CS226185B2 - Method of preparig new piperazinemethanimine derivatives - Google Patents

Method of preparig new piperazinemethanimine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS226185B2
CS226185B2 CS792952A CS295279A CS226185B2 CS 226185 B2 CS226185 B2 CS 226185B2 CS 792952 A CS792952 A CS 792952A CS 295279 A CS295279 A CS 295279A CS 226185 B2 CS226185 B2 CS 226185B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ppm
piperazine
formula
dihydrochloride
compounds
Prior art date
Application number
CS792952A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Claude Pascal
Henri Ing Pinhas
Original Assignee
Laroche Navarron Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laroche Navarron Sa filed Critical Laroche Navarron Sa
Publication of CS226185B2 publication Critical patent/CS226185B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Výnález se týká způsobu výroby nových derivátů piperazinmethaniminu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů piperazinmethaniminu obecného vzorce I
(I) kde
Rg a R^ R$» R6 a Βγ
A
X stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylový zbytek, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená ethylenovou, trimethylenovou nebo propylenovou skupinu, znamená atom kyslíku, atom síry nebo přímou chemickou vazbu, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci s piperazinem obecného vzorce III (III)
kde
R5, Kg, Βγ, A a X mají význam uvedený v obecném vzorci I, benzamldin obecného vzorce . II
(II) kde
R, Rg a R^ mají význam uvedený v obecném vzorce I, při teplotě varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu·
Vynález se týká i způsobu výroby z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Tyto adiční soli jsou vytvořeny například s halogenovodíkovými kyselinami, s kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou, mravenU, octovou, maleinovou, fumarovou, methansulfonovou, . mléčnou, jantarovou, vinnou nebo jde o komplexy s kovovými solemi kyselin, například dihndrogenorthofosf□tčlnlnem sočným nebo hydrogensÍraném draselrým. Volné zásady mohou existovat v hydratováné formě nebo v bezvodé formě.
Sloučeniny obecného vzorce III je. . možno získat reakcí halogenovaného derivátu obecného vzorce V к
R7 kde
Rj, . Rg, Rp A a X maaí význam uvedený v obecném vzorce I, a
Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu,
S'PPpeааzltθm.
Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, například v dimeehylacetonu, ethylmethylketonu, vodě, popřípadě ethanolu. Postup se -s výhodou provádí při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například uhličitanu alkalického kovu.
V.případě, že X znamená atom kyslíku nebo atom síry, je možno získat sloučeniny obecného vzorce V reakcí fenolu nebo thiofenolu obecného vzorce VI
«7 kde
Rj, Rg, Βγ a X maaí shora uvedený význam, s dihalogenovarým deriváeem obecného vzorce VII (VI)
Hal-A-Hal (VII) kde' .
A a Hal mají shora uvedený význam, / v rozpouštědle, nap příklad ve vodě, alkoholu, ve · vody a alkoholu za přítomnosti zásady, obvykle hydroxidu sodného. ,
Vynniez bude osvětlen následujícími příklady.
Příklady A až K znázorňují způsob výroby sloučenin obecného vzorce III. Příklady až 41 ilustrují způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
I. Příprava sloučenin obecného vzorce III
Příklad A · .
1-(2-fenylpropyl)piperazin f
hodin se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem roztok 344 g piperazinu, 199 g beta-bromisopropylbenzenu v 1 litru vody a 0,35·litrech ethanolu. Po zchlazení se vzniklý amin třikrát extrahuje vždy 0,5 litry metthy.enchhoridu. Po promt-í · vodou a · odpaření rozpouštědla ve vakuu se 2-fenylpropylpiperazin destiluje. Tato sloučenina má teplotu varu 163 až 165 °C při tlaku 2 kPa. ·
Nffi-sppktrum (CCl^) Ref: TMS: s(1H) 1,1 ppm, m(6H) 2,3 ·ppm, d(3H) 1,2 ppm, s(5H)
1,2 ppm.
Příklad B
1-[2-(2,6-dime thylfenoxy)ethyl^piperazin
a) 2-(2,6-dimethylfenoxy)-1-bromethan
K roztoku 80 · g hydroxidu sodného v 1 1 vody, 0,5 litrech ethanolu se přidá 245 g 2,6-dimethylfsnolu v roztoku v 0,5 litrech ethanolu a pak 750 g dibrommethanu. Směs se · zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za energického míchání 48 hodin a pak se extrahuje methylenchloridem. Po · prostí zředěrým roztokem hydroxidu sodného a vodou se rozpouštědlo odpaří ve vakuu-. Tímto způsobem se získá 2-(2,6-dimethylfenoxy)-1-bromethan o teplotě varu 148 až 150 °C při tlaku 3,3 kPa.
b) 1---2-(2l6-dimeShyУleno)χ)eeth''Уllpipeгazin
K 1 litru meeihy.eihylkétónu .se přidá 132 g 2-(2,6-dimethylfenoxy)-1-bromethanu, 85 g jodidu sodíku, 80 g uhličitanu draselného a 200 g piperazinu. Směs se zahřívá za stálého míchání ne teplotu varu pod zpětným chladíČem 24 hodin.
Po zchlazení se směs zliltrjjs, třikrát se promyje vždy 400 ml benzenu, benzen se odpaří a piperazinový derivát se oddesStlujs. Tento produkt má teplotu varu 190·°C při tlaku 3,5 kPa.
Způsobem popsaným v příkladech a) a b) je možno získat i sloučeniny z následujících příkladů C až K.
PříkladC '
1-[ 3-(2j6-dimethylfenoxy)propyl]pipe.razin o teplotě varu 195 °C při tlaku 1,75 kPa.
Příklad D
1- (fenoxyeehyl).piperazin o teplotě varu 190 °C · při tlaku 1,75 kPa.
Příklad E
2- (3-fenoxypropyllpiperazin o teplotě varu 190 °C při tlaku· 1,75 kPa.
Příklad F.
1-r2-(2-meetylfenopy)pthyllpiperazin o teplotě varu 114 až 116 °C při tlaku 0,02 kPa.
Příklad G“
1-(2-fenylety)l)piperazin o teplotě varu 160 až 165 °C při tlaku 1,75 kPa.
P ř í k 1 a d H ^Ο-^η/Ιρ^ργΠρΙ^ΓβΖ.ίη o · teplotě varu 185 až 190 °C při ds^u 3,5 kPa.
P řík 1θ a.l
1-(2-fenyltyioethilPpiperazin o teplotě varu 140 až 141 °C při tlaku 0,007 kPa.
Příkladů
1-(2-f^e^noxj^~1^i^mtt^yllt}y^l)piperazin o teplotě varu 104 až 105 °C při tlaku 0,013 kPa.
Příklad K
1-(3-ftnρχy-2-УyIrpχypropyl·)pPperazin o teplotě varu 205 až 207 °C při tlaku 1,75 kPa.
Příklad 1
Dihyddoohlorid 1-[2-(2,6-dimetУllftnoxy)ttУyl] -4-(btnzimidoyl)piptrazinu
0,1 molu a 0,1 · molu 1-[3*(2,6-dimethylftnoxy)ttУyl]piptrazinu ve 300 ml isopropanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem,· přičemž se·smisí nechává probublávat dusík. Var trvá 72 hodin. Po zchlazení se reakční · směs okynseí m^e^ly^l.chloridem.
Po odpaření rozpouštědla se vzniklá sraženina odcHěí filtrací za odsávání a nechá se překrystalovat z bezvodého ethanolu. Teplota tání 231 až 232 °C.
Nffi-sppktrum CDMSO dg): s(6H), 2,35, m(10H) 3,7 ppm, t(2H) 4,35 ppm, s(3H) 7,15 ppm, s(5H) 7,8 ppm, s(1H) 10,2, 10,4, 12,7 ppm.
Způsobem podle příkladu 1 lze získat sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 2
Dihydrochlorid 1-^2-(2,6-dirae thylfenoxy) ehyl]-4-3 (trifluormethylbenzimidoyl) piperazinu
NMR spektrum (DMSO άθ, Ref: TMS): s(6H) 2,35 ppm, m(10H) 3,8 ppm, t(2H) 4,3 ppm, s(3H) . 7,15 ppm, m(4H) 8,15 ppm, s(1H) 10,2 ppm, s(1H) 10,4 ppm, s(1H) 12,7 ppm.
Teplota tání 202 až 204 °C.
Příklad 3
Dihydrochlorid 1-(2-fenyl-ethyl)-4-(4-chlorbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 244 až 245 °C.
NMR-spektrum (DgO): s(4H) 7,7 ppm, m(12H) 3,5 ppm, s(5H) 7,3 ppm.
Příklad 4
Dihydrochlorid 1-(2-fenoxyethyl)-4-(4-chlorbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 217 až 218 °C.
NMR-spektrum (DMSO d^, DgO): s(4H) 7,85 ppm, m(12H) 3,8 ppm, m(5H) 7,3 ppm.
Příklad 5
Dihydrochlorid 1-(2-fenoxyethyl)-4-(3-trifluormethylbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 217 až 218 °C.
NMR-spektrum (DgO): m(4H) 8,15 ppm, m(5H) 7,4 ppm, t(5H) 4,55 ppm, t(2H) 4,4 ppm, m(10H) 3,90 ppm.
Příklad 6
Dihydrochlorid 1-(2-fenylpropyl)-4-(benzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 216 až 217 °C.
NMR-spektrum (DgO): d(3H) 1,5 ppm, s(5H) 7,9 ppm, s(5H) 7,6 ppm, t(2H) 4,25 ppm, m(9H)
3,8 ppm.
Příklad 7
Dihydrochlorid 1-(3-fenoxypropyl)-4-(2,6-dichlorbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 210 až 211 °C.
NMR-spektrum (DgO): m(2H), 2,4 ppm, m(4H) 4,4 ppm, s(3H) 7,9 ppm, m(5H) 7,4 ppm, m(8H)
3,8 ppm.
Příklad 8
Dihydrochlorid 1 -f 2- (2,6-dimethylf enoxy) ethyl]-4- (2,6-dichlorbenzimidoyl) piperazin o teplotě tání 250 °C.
NMR-spektrum (DgO): s(6H) 2,35 ppm, t(2H) 4,3 ppm, m(10H) 3,85 ppm, sČ3H) 7,9 ppm, s(3H) 7,3 ppm·
P^.íklíd 9
DiltydíOChlorid 1-(2-fenoxyithhl)-4-(2i6-dichlorbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 250 °C.
Nffi-sppktium (DgO): s(3H) 7,8 ppm, m(12H) 3,7 ppm, m( 5H) 7,4 ppm.
Příklad 10
Dilhfdro cCih orid 1-Q3-( 2,6-dimethilfenoxy)propyl]-4-( 2,6-dichlorbenzimidoyl) piperazinu o teplotě tání 245 °C.
NM-spektrum (DMSO dg): s(6H) 2,35 ppm, s(3H) 7,15 ppm, s(1H) · 11,6, 10,8, 11 ppm, s(3H)
7,9 ppm, m(14H) 3,7 ppm.
Příklad 11
Diihydroohlorid 1-[2-(2-methylfenoxy)etlhrl]-4-(benzimidool)piperazinu · o teplotě tání 240 až 241 °C.
NM-j-s^6^l^1ti^um (DgO): b(3H) 2,35 ΡΡΦ, m(10H) 3,85 ppm, t,(2H) 4,3 ppm, s(5H) 7,9 ppm, m(4H) 7,3 ppm.
P ř í k 1 a d 12
Dilh)drocM.orid 1-£2-(2,6-dimethllfenoxi)ftthy5“4-(4-chlorbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 214 až 215 °C.
NM-(DSMO dg): s.(6H) 2,35 ppm, in(IOH) 3,85 ppm, t(2H) 4,3 ppm, s(3H) 7,3 ppm, s(4H) 7,9 ppm, s(1H) 10, 10,3,12,5 ppm.
Příklad· 3
Dihhiddochlorid 1 -[3-( 2,6-dimethylf enoxy) propyl] -4- (3-trif luormehlyrlbenaimidoyl )piperazinu o teplotě tání 250 °C.
NM-sρektrlm (DgO): s(6H) 2,35 ppm, m(14H) 3,8 ppm, s(3H) 7,3 ppm, m(4H) 8,2 ppm.
Příklad 14
DUhydrocHhorid 1’-(3-feцllpropyl)-4-(3-trifluommellyrlbenzimidoyl)piperazinl o · teplotě tání 223 až 225 °C.
ЮM-зpektrlm (DgO): s(5H) 7,6 ppm, m(2H) 2,5 ·. ppm, s(4H) 8,2 ppm, m(l2H) 3,8 ppm.
P ř í · k 1 a d 15
Diihllrochlorid 1-(3-fenilpropyl)-4-(benzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 245 až
247 °C. '
NM-spektrum (MeOH d^): a(5H) 7,75 ppm, m(2H) , · 2,2 ppm,' t,(2H) 4,25 ppm, s(5H) 7,3 ppm, t(2H) 2,7 ppm, m(8H) 3,5 ppm.
Příklad 16
Dihyddoohlorid 1-r3-(2j6-dimethylfenoxy)propyl]-4-benzimidoorlpiperazinu o teplotě tání 228 až 230 °C. .
NMS-sppktrim (DMSO dg): s(6H) 2,35 ppm, s(5H) 7,9 ppm, s(3H)7,3 ppm, ,m(14H) 4,0 ppm, s(1H) 10,0, 10,3, 12,5 ppm.
Příklad 17
DUh/clrocHlorid 1-(3-fenoxxyprcyyi-4-(4-chlorbenzimidooylpiperazinu o teplotě tání 245 až 246 °C.
Nffi-sppktrum (DMSO dg): s(1H), 12,0 ppm, s(-H) 7,5 ppm, s(1H) 10,1 ppm, s(1H) 9,8 ppm, m (5H) 6,8 ppm,
Příklad 18 ,
Dihyddoohlorid 1-^sfenoxyptlyl^-sbenzimidoylpiperazinu o teplotě tání 250 °C.
NM-spektrum((MMSO dg): s(5H) 7,7 ppm, m(5H) 7,1 ppm, t(2H) 4,0 ppm, m(10H) 3,5 ppm, s(1H) 9,8 ppm, s(1H) 10,3 ppm, s(1H) 11,5 ppm.
Příklad 19 (ijl/cldocHlorid 1-(3-fenylth0opгopyl)-4~benzinidoylyiperazinu o· teplotě tání 245 °C.
NM-sppktrum (DgO): s(5H) 7,8 ppm, t(2H) -,5 ppm, m(10H) 3,9 ppm, s(5H) 8,1 ppm, t(2H) 3,- ppm, m(2H) 2,- ppm.
Příklad 20
Dihydroohlorid 1-(3-fenoxypropyУ)s-.-benzimidoyУpiyerazinu o teplotě tání 255 °C. .
NhM~spektrim (DMSO dg): s(5H) 7,7 ppm, t(2H) -,0 ppm, m(10H) 3,5 ppm, m(5H) 7,1 ppm, m(2H) 2,2 ppm, p(1H) 9,9, 10,3, 11,5 ppm.
Příklad 21
Ditydrochlorid 1“[2-(2,6«dimethylfenoxy)ethyl] --•(2-chlorbenzimidoyy)piperazinu o teplotě tání 270 °C.
N^RRas^p^e^ti^i^m (D^O): s(6H),· 2,- ppm, m(12H) -,2 ppm, s(4H) 7,9 ppm, s (3H) 7,3 ' ppm.
Příklad 22
D^í^;^c^i^c^^C^ll^rid 1-[2-(2,6-dimethylfencxy)ethyl]s-s(3-chlodb®nzimidoyl)yiyerazinu o teplotě tání Í70 °C.
NM-spyktгum (DjO : s(8H) 2,6 ppm, mUH) 8,1 ppm, s(3H) 7,5 ppm.
Příklad 23
Dityddochlodid 1 -[ 2- (2,6sdimetly lf enoxy) e tlyl])~4-.( 2-chlcd“6“methcxybenжimidoyУ) -piperaZinu o teplotě tání 265 °C.
NMR-spektrum: (D20): s(3H) 7,3 ppm, m(12H) 4 ppm, s(6H) 2,6 ppm, s(3H) 4,2 ppm, m(3H)
7,7 ppm.
Příklad 24
Dihydrochlorid 2-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl] -4-(2-chlor-6-methylbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 250 GC.
NMR-spektrum (D20): s(6H) 2,4 ppm, m(Г2Н) 4,2 ppm, s(3H) 2,5 ppm, s(3H) 7,2 ppm, s(3H) 7,8 ppm.
Příklad 25
Dihydrochlorid 1-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl] -4-(4-mehylbenzimidóyl)piperazinu o teplotě tání 270 °C.
NMR-spektrum (D^O): s(4H) 7,7 ppm, s(6H) 2,4 ppm, s(3H) 7,15 ppm, s(3H) 2,6 ppm, m(12H) 4,3 ppm.
Příklad 26
Dihydrochlorid í-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-4-(3-methylbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 260 °C.
NMR-spektrum (D2O): s(4H) 7,7 ppm, s(6H) 2,4 ppm, s(3H) 7,1 ppm, s(3H) 2,5 ppm.
Příklad 27
Dihydrochlorid 1-Г2“(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-4-(2-methylbenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 264 °C.
NMR-spektrum (D20): s(4H) 7,7 ppm, s(3H) 7,3 ppm, s(6H) 2,4 ppm, a(3H) 2,6 ppm.
Příklad 28
Dihydrochlorid 1-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-4-(4-benzyloxybenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 260 °C.
Příklad 29
Dihydrochlorid 1-(2-fenylpropyl)-4-(4-benzyloxybenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 280 °C.
Příklad 30 ‘ Dihydrochlorid 1 -(2-( 2-chlor-5-metho xyf enoxy) ethyl ]-4-benzimidoy lpi per azinu o teplotě tání 263 °C.
Příklad 31
Dihydrochlorid 1-(2-(3,$-dimethyl-4-chlorfenoxy)ethyl]-4-benzimidoylpiperazinu o teplotě tání 250 °G.
Příklad 32
Dihydrochlorid 1-(2-(3,5-dimethyl-4-chlorÉenoxy)propyl]-4-benzimidoylpiperazinu o teplotě tání 265 °C.
Příklad 33
Dilh/drochlorid 1-(2-fenylpropyl)-4-(4-ly/droxybenzimidoyl)piperazinu o teplotě tání 210 °C.
Příklad 34
Dihydrochlorid 1-(2-f enylpropyD-^^-hydroxybbnnimiidyl)ppperazinu o teplotě tání 210 °C.
P ř í kl a d 35
Dihydroohlorid 1-(2-fenylpropyl)-4-(2-bnnzyloxybbnlimidoyllρPperazinu o teplotě tání 254 °C.
Příklad 36
Dihyddoohhorid 1-^2-(2, á-dimethylfenoxy P ethy 1J-4- (J-benziloxibenziiidoyl P piperazinu o teplotě tání 245 °C.
Příklad 37
Dihydroohlorid 1 -['2-(2>64díiethylfenoxy le thylj-^ (2-benzyloxy benzZmiidollpiperazinu o teplotě tání 210 °C.
Příklad 38
Dihydroohlorid 1-(24felylpropyl)-4·((4-nlnzyloxybelziiidoyl)pipnrazinu o teplotě tání 240 °C.
Příklad 39
Diih/ddoohlorid 1-(24fenylpropyl)-4~(4íiψdroxybnlziiidoyl)plperezilu o teplotě tání 270 °C.
Příklad 4 .
.DibyldO ohloirid 1-[2-(2, 6-dimethlyfenoxy) ethyl] -4- (24hydroxybbnziiidoyl) piperazinu o teplotě tání 200 °C.
Příklad 41
D±>ndvo oHloirid 1 - ^2-(2,6-diiethylf enoxy)etlyl']-4- (3“hydroxybenziiio(ldl) piperazinu o teplotě tání 200 °C.
Sloučenny obecného vzorce I a jejich adiění soli s přijaeelnýii z farmaceutického hlediska iijí zajímavé účinky na srdeční a cévní soustavu, zejména antiarytiické vlastnosti a je možno je užít k léčbě přísluSrých srdečních onemoonění.
Příznivý účinek na úpravu enommilí srdečního- rytmu byl prokázán u psů v pentobarbitalové narkóze s c^l^1^:rállí arytmii a tachikarddí, vyvolanou inejkčí uabainu v dávce 40 až 100yog/kga '
Sloučeniny obecného vzorce I zejména sloučeniny z příkladů 1, 6, 28, 29, 33, 36, 38, 39, 40, 41 při ι^^ζι^ί^ podaní v dávce 0,5 až 5 mg/kg chrání proti arytmii, vyvolané uabainem.
Toxicita těchto látek je poměrně nízká. DL^q pro tyto látky ú krys je 400 až 1 100 mg/kg. Mimoto nemají sloučeniny obecného vzorce I nepříznivé vedlejší účinky.
Sloučeniny vzorce I je možno podávat lidem perorálně nebo parenterálně.
Sloučeniny vzorce I je možno zpracovávat na dražé, tablety, kapsle nebo ukládat do ampulí pro injekční použití.
Přípravky obsahují podle způsobu podání 1 až 60 hmotnostních % účinné látky ve směsi s příslušným nosičem.
Denní dávka pro dospělého je 50 až 1 000 mg účinné látky při perorálním podání a 30 až 600 mg účinné látky při parenterálním podání.
Příkladem mohou být následující farmaceutické přípravky
a) Ampule s injekčním roztokem
sloučenina z příkladu 1 pufrovaný roztok do 20 mg 5 ml
Želatinové dražé
sloučenina z příkladu 1 40 mg
laktóza 153 mg
mastek 5 mg
stearan hořečnatý 2 mg
Antiarytmická účinnost
V následující tabulce je procentuálně shrnuta úprava srdečního rytmu jako funkce podané dávky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálézu.
Pokusy byly prováděny následujícím způsobem.
Test byl prováděn ne.psech při anestezii pentobarbltalem 35 mg/kg nitrožílně při umělém dýchání, pentobarbital byl dodáván trvale v infuzí. Arytmie byla vyvolána podáním uabainu v základní dávce 40 /ag/kg snásledným přidáváním ló^ig/kg až do vzniku arytmie. Pak byl podáván vzorek účinné látky v roztoku ve fyztologickétfi roztoku30 minút po stabilizaci komorové tachykardie v dávce 0,5 až 1 mg/kg nitrožilně jedinou injekčí.
Účinnost sloučenin byla vyhodnocována jako funkce intenzity a trvání ochrany proti arytmii:
% žádná ochrana, % úprava rytmu, avšak přítomnosti abnormálních komplexů, % trvání ochrany kratší než 30 minut, % ochrana v rozmezí 30 až 60 minut,
100 % ochrana delší než 1 hodina.
Údaje, uvedené v následující tabulce jsou vždy průměrem ze tří pokusů.
Za stejných podmínek poskytoval mexiletin v dávce 1 mg/kg nitrožílně ochranu pouze 25 %·
Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu
Číslo příkladu Dávka v mg/kg nitrožílně % úpravy srdečního rytmu
2 0,5 100
3 1 75
6 1 75
8 0,5 75
9 1 75
11 1 25
12 1 25
15 0,5 75
16 0,5 25
18 1 75
20 1 50
23 1 75
24 1 75
25 1 75
26 1 75
28 1 100'
29 1 75
33 1 75
34 1 25
36 1 75
38 1 75
39 1 100
40 1 100
41 1 100
Mexiletin, sloučenina Ко 1173, který byl užit jako srovnávací látka je nová antiarytmická sloučenina, účinná při léčbě komorových arytmií, vznikajících například při předávkování kardiotonik nebo při podvazu koronárních arterií.
Jde o místní účinek, klidový potenciál není změněn, změněna je pouze maxiální rychlost depolarizace, která se snižuje, stejně jako amplituda akčního potenciálu. Trvání akčního potenciálu je prodlouženo. Sloučenina má krátký účinek, podává se v dávkách 0,250 g každých 8 hodin nitrožílně nebo 0,600 g třikrát denně.

Claims (2)

1. Způsob výroby nových derivátů piperazinmethaniminu obecného vzorce I kde , Rg a
Rj> Rg a Ry
A
X stejné nebo různé znamennjí atom vodíku, atom halogenu, triflurrmetlylový zbytek, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, stené nebo různé znamennjí atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až
4 aoomech uhlíku, znamená ethylenovou, trimettylenovou nebo propylenovou skupinu, znamená atom kyslíku, atom síry nebo přímou chemickou vazbu, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, při^eenými z farmaceutického hlediska, vyznačuje! se tím, že se uvede v reakci s piperazínem obecného vzorce III r7 kde
Rj, Rg, Ry, A a X maaí význam uvedený v obecném vzorci I, benzamidin obecného vzorce II (II) kde
Rp Rg a Rj maaí význam uvedený v obecném vzorci I, při teplotě varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, například methrnnoíu, ethanolu, nebo piperazirmethaiiminu obecného vzorce I,
Rg,
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů v němž Rp Rg a Rj mají význam, uvedený v bodu 1 s výjimkou benzyloKyskupiny a Rj, Ry, A a X ma^í význam, uvedený v bodu 1, jakož i edičních solí těchto sloučenin s ' kyselinami, přija^nými z farmaceutického hlediska, vyzničulící se tím, že se . uvede v reakci piperazin obecného vzorce III, kde Rj, Rg, Ry, A a X maaí význam, uvedený v bodu 1 s benzami*dinem obecného vzorce II, v. němž Rp Rg a Rj maaí význam, uvedený v bodu 1 s výjimkou benzyloxyskupiny, při teplotě varu pod zpětiýfa chladl čem v rozpouštědle, například ethanolu nebo isopropanolu. .
Severografia, n. p., MOST
CS792952A 1978-04-27 1979-04-27 Method of preparig new piperazinemethanimine derivatives CS226185B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1674478 1978-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226185B2 true CS226185B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=10082882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792952A CS226185B2 (en) 1978-04-27 1979-04-27 Method of preparig new piperazinemethanimine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4259334A (cs)
EP (1) EP0005385B1 (cs)
JP (1) JPS55370A (cs)
AT (1) AT375358B (cs)
AU (1) AU521238B2 (cs)
CA (1) CA1127156A (cs)
CS (1) CS226185B2 (cs)
DE (1) DE2963600D1 (cs)
ES (2) ES480637A0 (cs)
FI (1) FI69841C (cs)
HU (1) HU178272B (cs)
IE (1) IE47950B1 (cs)
NZ (1) NZ190293A (cs)
OA (1) OA06247A (cs)
PH (1) PH15270A (cs)
ZA (1) ZA791944B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400381A (en) * 1981-07-31 1983-08-23 Laroche-Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theophylline
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4515947A (en) * 1982-08-11 1985-05-07 Eastman Kodak Company Cyanoalkylpiperazines and methods for their preparation and use
US4713382A (en) * 1985-05-30 1987-12-15 Syntex (U.S.A.) Inc. N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
EP1216988A4 (en) * 1999-09-28 2005-04-20 Nihon Nohyaku Co Ltd THIOALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1810836A1 (de) * 1967-12-28 1970-01-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Neue Benzamidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
SE397088B (sv) * 1972-06-17 1977-10-17 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av nya 2-propanolderivat
US3793322A (en) * 1972-12-15 1974-02-19 Usv Pharma Corp 1,4-disubstituted piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1127156A (en) 1982-07-06
AU4633179A (en) 1979-11-01
JPS55370A (en) 1980-01-05
HU178272B (en) 1982-04-28
ZA791944B (en) 1980-04-30
IE47950B1 (en) 1984-07-25
ES8100282A1 (es) 1980-11-01
ES480637A0 (es) 1980-11-01
AT375358B (de) 1984-07-25
AU521238B2 (en) 1982-03-25
EP0005385A1 (fr) 1979-11-14
ES488835A0 (es) 1981-03-16
FI69841B (fi) 1985-12-31
EP0005385B1 (fr) 1982-09-01
OA06247A (fr) 1981-06-30
US4259334A (en) 1981-03-31
PH15270A (en) 1982-11-02
DE2963600D1 (en) 1982-10-28
FI791350A (fi) 1979-10-28
IE790872L (en) 1978-10-27
FI69841C (fi) 1986-05-26
ES8103740A1 (es) 1981-03-16
ATA291379A (de) 1983-12-15
NZ190293A (en) 1980-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0154969B1 (en) Piperazine derivatives and their acid addition salts
US4704382A (en) Phenylpiperazine phosphonates
DE2707048C2 (de) 2-Alkyl-3-Benzoyl-Indolizinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Zusammensetzungen
US4202892A (en) Biocidal methyladamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them
DK174878B1 (da) Anvendelse af N-aryl-piperazinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
CZ30694A3 (en) Novel 4-oxocyclic ureas usable as anti-arrhythmic and anti-fibrilating agents
CS226185B2 (en) Method of preparig new piperazinemethanimine derivatives
US4390537A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
DE2702537A1 (de) Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
KR950001040B1 (ko) 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제
US4983620A (en) Pharmacologically active alkylthiobenzimidazole derivatives and process for the preparation thereof
NO148451B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere.
EP0339878A2 (en) Propanamine derivatives
CS214841B2 (en) Method of making the tetrahydrochinolines
DK158518B (da) Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US4707499A (en) 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia
CA1041098A (en) 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
SK16994A3 (en) Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents
HU192625B (en) Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols
CS198157B2 (en) Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof
US4148898A (en) N-oxy-ajmaline and the use thereof in treating cardiovascular disorders
IL36487A (en) Derivatives of phenyl-imidazolyl (or 1,2,4-triazolyl) fatty acids,their production and their use as medicines