HU178272B - Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives - Google Patents

Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU178272B
HU178272B HU79LA954A HULA000954A HU178272B HU 178272 B HU178272 B HU 178272B HU 79LA954 A HU79LA954 A HU 79LA954A HU LA000954 A HULA000954 A HU LA000954A HU 178272 B HU178272 B HU 178272B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
yield
piperazine
defined above
Prior art date
Application number
HU79LA954A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Pascal
Henri Pinhas
Original Assignee
Laroche Navarron Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laroche Navarron Sa filed Critical Laroche Navarron Sa
Publication of HU178272B publication Critical patent/HU178272B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új piperazin-metán-imino-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. A vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekben
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, továbbá benziloxi- vagy hidroxicsoport,
Rs, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes, vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy egy vegyérték.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló származékokat ismertet a 859 439 számú belga szabadalmi leírás.
Savaddíciós sókat képezhetünk hidrogén-halogenidekkel, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, tejsavval, borostyánkösavval, borkősavval, valamint savas fémsókkal, így például dinátrium-foszfáttal vagy kálium-hidrogén-szulfáttal. A szabad bázisok hidratált formában vagy vízmentes termékként fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyek az alábbi szubsztituensekkel rendelkeznek:
Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, * · trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy hidroxil-csoport, — R5, R6, R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, — R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, — m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, — X jelentése oxigénatom, szénatom vagy egy vegyértékkötés.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű rövid szénláncú karbonsav-imino-alkilésztert, ahol R jelentése rövid szénláncú alkil-csoport, célszerűen 1—2 szénatomos alkil-csoport, továbbá R] és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, valamely (III) általános képletű piperazin-származékkal, ahol R4, R5, R6, R7, m és n jelentése a fenti, reagáltatjuk. A reakciót hőkezeléssel alkoholos oldatban végezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket ismert módon valamely (IV) általános képletű nitril-vegyületből kiindulva, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, nyerhetjük. Az átalakítást alkoholos oldatban, célszerűen metanolos vagy etanolos oldatban, sósav jelenlétében végezzük.
A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű halogén-származékot, ahol R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamint Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, piperazinnal reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben, így például dimetil-ketonban, etil-metil-ketonban, vízben vagy etanol178272 bán végezzük. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával valamely savmegkötőanyag, célszerűen alkáli-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
Abban az esetben, ha X jelentése oxigén- vagy kénatom, az (V) általános képletű vegyületeket valamely (VI) általános képletű fenolból vagy tiofenolból kiindulva állítjuk elő. A (VI) általános képletben R5, R8, R7 és X jelentése a fenti. A (VI) általános képletű vegyilletet valamely (VII) általános képletű vegyülettel, ahol R4, m és n jelentése a fenti, továbbá Hal jelentése halogénatom, valamely oldószerben, célszerűen vízben, alkoholban vagy vizes alkoholos elegyben, valamely alkálikus anyag, célszerűen nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk.
Az X helyében vegyértéket tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítása az irodalomból ismeretes.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű imino-benzoesav-származékot, ahol Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (III) általános képletű piperazinnal, ahol R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatunk. A műveletet visszafolyató hűtő alkalmazásával valamely oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy izopropanolban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű tiobenzimidát-S-metil-észter hidrogén-jodid sóját, ahol Rj, R2 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű piperazinnal, ahol R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése fenti, alkoholos oldószerben reagáltatunk. Az S-metilésztereket ismert módon állítjuk elő, oly módon, hogy valamely benzotioamid-szárrnazékot acetonban metiljodiddal reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (Vili) általános képletű szerves magnézium-vegyületet, ahol R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a fenti, valamely (IV) általános képletű nitril-vegyülettel, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott terméket az A reakcióvázlat szerint hidroiizáljuk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket ismert módon a (III) általános képletű vegyületekból kiindulva állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik:
Az A)—K) példák a (III) általános képletű vegyületek előállítását mutatják be. Az 1—41. jelzésű példák viszont az (I) általános képletű vegyületek előállítását írják le.
2-fenil-propil-piperazint ledesztilláljuk. Forráspont: 163—165 °C/15 Hgmm. Hozam: 65%.
NMR (CC14):
s (1 H) 1,1 ppm m (6 H) 2,3 ppm
Összehasonlító anyag: TMS d (3 H) 1,2 ppm m (5 H) 2,7 ppm s (5 H) 7,2 ppm.
B) példa l-[2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazin
a) 2-(2,6-dimetil-fenoxi)-l-bróm-etán g nátrium-hidroxidot 1 liter víz és 0,5 liter etanolban oldunk, ehhez az oldathoz 245 g 2,6-dimetil-fenolnak 0,5 liter etanollal készült oldatát, majd 750 g dibróm-etánt adunk. Az elegyet 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával erélyes keverés közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyület forráspontja 148—150 °C/25 Hgmm.
b) 1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazin liter metil-etil-ketonhoz 132 g 2-(2,6-dimetil-fenoxi)-l-bróm-etánt, 85 g nátrium-jodidot, 80 g kálium-karbonátot és 200 g piperazint adunk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd szűrjük, ezt követően háromszor 300 ml benzollal mossuk. A benzolt lepároljuk, majd a piperazin-származékot ledesztilláljuk. Forráspont: 190 °C/25 Hgmm. Hozam: 24%.
Az A) és B) példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
C) példa
1-(3-(2,6-dimetil-fenoxi)-pcopil]-piperazin Forráspont: 195 °C/13 Hgmm. Hozam: 15%.
D) példa
-(2-fenoxi-etil)-piperazin Forráspont: 190 °C/13 Hgmm. Hozam: 18%.
E) példa
-(3-fenoxi-propil)-piperazin Forráspont: 190 °C/13 Hgmm. Hozam: 25%.
F) példa l-[2-(2-metil-fenoxi)-etil]-piperazin Forráspont: 114—116 °C/0,2 Hgmm. Hozam: 27%.
G) példa l-(2-fenil-etil)-piperazin
Forráspont: 160—165 °C/13 Hgmm. Hozam: 19%.
H) példa
-(3-fenil-propil)-piperazin
Forráspont: 185—190 °C/25 Hgmm. Hozam: 25%.
I) példa
-(2-feniltio-etil)-piperazin
Forráspont: 140—141 °C/0,05 Hgmm. Hozam: 18%.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása
A) példa l-(2-fenil-propil)-piperazin
344 g piperazinnak és 199 g (i-bróm-izopropil-benzolnak 1 liter vízzel és 0,35 liter etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtve a kapott amint háromszor
0,5 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott
J) példa l-(2-fenoxi-1 -metil-etil)-piperazin
Forráspont: 104—105 °C/0,l Hgmm. Hozam: 15%.
K) példa l-(2-fenoxi-2-hidroxi-propil)-piperazin
Forráspont: 205—207 °C/13 Hgmm. Hozam: 17%.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(3-trifluormetil-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
5,4 g 3-trifluormetil-fenil-íminokarbonsav-etílészter-hidrokloridot 5 g 1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazinnak 50 ml metanolban készült oldatát 24 óra hoszszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. Lehűtés után a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Abszolút etanolból átkristályosítva fehér kristályok formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 202—204 °C. Hozam: 10%. NMR (DMSO d6, összehasonlító anyag: TMS) s (6 H) 2,35 ppm, m (10 H) 3,8 ppm, t (2 H) 4,3 ppm, s (3 H) 7,15 ppm, m (4 H) 8,15 ppm, s (1 H)10,2 ppm, s (1 H) 10,4 ppm, s (1 H) 12,7 ppm.
2. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
1. módszer
1,2 g magnéziumot 10 ml etiléterben oldunk, majd ehhez 7,5 ml etil-bromidot adunk. A magnézium feloldódása után az oldathoz 0,03 mól 1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazinnak 100 ml etiléterrel készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után
10,3 g benzonitrilnek 100 ml éterrel készült oldatát adjuk az elegyhez, majd 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően 100 ml vizes ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez, az éteres fázist vízzel mossuk, majd éteres-hidrogén-kloriddal a cím szerinti vegyületet lecsapjuk. A kapott vegyületet metanolból átkristályosítjuk. Op.: 231—232°C. Hozam: 15%.
NMR (DMSO dg):
s (6 H) 2,35 ppm, m (10 H) 3,7 ppm, t (2 H) 4,35 ppm, s (3 H) 7,15 ppm, s (5 H) 7,8 ppm, s (1 H) 10,2; 10,4;
12,7 ppm.
2. módszer
0,1 mól benzamidin-hidrokloridot 0,1 mól 1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazint 300 ml izopropanolban oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben az elegyen nitrogén gázt áramoltatunk át. A forralást 72 óra hosszat folytatjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet metanolos-hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. Az oldószert betöményítjük, a csapadékot leszűrjük, majd vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Az 1. módszer szerint előállított termékkel azonos anyagot kapunk. Hozam: 38%.
3. módszer
0,1 mól tio-imino-benzoesav-S-metil-észter-hidrogén-jodid-sót 100 ml vízmentes etanolban oldunk, majd ehhez 0,1 mól 1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazint adunk. A kapott anyagot 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az alkoholt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml n nátrium-hidroxidoldatot adunk. Az oldatot éterrel extraháljuk, majd vízzel mossuk. Az éteres fázist megsavanyítjuk, a keletkező csapadékot leszűrjük és vízmentes metanolból átkristályosítjuk. A kapott anyag az 1. és 2. módszer szerint előállított termékkel azonos. Hozam: 24%.
Az 1. és 2. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
3. példa l-(2-fenil-etiI)-4-(4-klór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 244—245 °C. Hozam: 12%.
NMR (D2O):
s (4 H) 7,7 ppm, m (12 H) 3,5 ppm, s (5 H) 7,3 ppm.
4. példa l-(2-fenoxi-etil)-4-(4-klór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 217-218 °C. Hozam: 10%.
NMR (DMSO d6, D2O):
s (4 H) 7,85 ppm, m (12 H) 3,8 ppm, m (5 H) 7,3 ppm.
5. példa l-(2-fenoxi-etil)-4-(3-trifluormetil-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 217—218 °C. Hozam: 10%.
NMR (D2O):
m (4 H) 8,15 ppm, m (5 H) 7,4 ppm, t (5 H) 4,55 ppm, t (2 H) 4,4 ppm, m (10 H) 3,90 ppm.
6. példa l-(2-fenil-propil)-4-benzimidoil-piperazin-dihidroklorid
Op.: 216-217 °C. Hozam: 18%.
NMR (D2O):
d (3 H) 1,5 ppm, s (5 H) 7,9 ppm, s (5 H) 7,6 ppm, t (2 H) 4,25 ppm, m (9 H) 3,8 ppm.
7. példa l-(3-fenoxi-propil)-4-(2,6-diklór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 210—211 °C. Hozam: 17%.
NMR (D2O):
m (2 H) 2,4 ppm, m (4 H) 4,4 ppm, s (3 H) 7.9 ppm, m (8 H) 3,8 ppm, m (5 H) 7,4 ppm.
13. példa
1-(3-(2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-4-(3-trifluormetíl-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 250 °C. Hozam: 17%.
NMR (D2O):
s (6 H) 2,35 ppm, m (14 H) 3,8 ppm, s (3 H) 7,3 ppm, m (4 H) 8,2 ppm.
8. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2,6-diklór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 250 °C. Hozam: 10%.
NMR(D2O):
s (6 H) 2,35 ppm, t (2 H) 4,3 ppm, m (10 H) 3,85 ppm, s (3 H) 7,9 ppm, s (3 H) 7,3 ppm.
14. példa l-(3-fenil-propü)-4-(3-trifluormetil-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 223—225 °C. Hozam: 10%.
NMR(D2O):
s (5 H) 7,6 ppm, m (2 H) 2,5 ppm, s (4 H) 8,2 ppm, m (12 H) 3,8 ppm-
9. példa l-(2-fenoxi-etil)-4-(2,6-diklór-benzimidoil)-piperazm-dihidroklorid
Op.: 250 °C. Hozam: 11%.
NMR (DjO):
s (3 H) 7,8 ppm, m (12 H) 3,7 ppm, m (5 H) 7,4 ppm.
10. példa
1-(3-(2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-4-(2,6-diklór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 245—246 °C. Hozam: 10%.
NMR (DMSO dg):
s (6H) 2,35 ppm, s (3H) 7,15 ppm, s (1 H) 11,6;
10,8; 11 ppm, s (3 H) 7,9 ppm, m (14 H) 3,7 ppm.
15. példa l-(3-fenil-propil)-4-(benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 245—247 °C. Hozam: 10%.
NMR (MeOH d4):
s (5 H) 7,75 ppm, m (2 H) 2,2 ppm, t (2 H) 4,25 ppm, s (5 H) 7,3 ppm, t (2 H) 2,7 ppm, m (8 H) 3,5 ppm.
16. példa
1-(3-(2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-4-benzimidoíl-piperazin-dihidroklorid
Op.: 228—230 °C. Hozam: 12%.
NMR (DMSO dg):
s (6 H) 2,35 ppm, s (5 H) 7,9 ppm, s (3 H) 7,3 ppm, m (14 H) 4,0 ppm, s (1 H) 10,0; 10,3; 12,5 ppm.
11. példa l-[2-(2-metil-fenoxi)-etil]-4-(benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 240—241 °C. Hozam: 10%.
NMR (D2O):
s (3 H) 2,35 ppm, m (10 H) 3,85 ppm, t (2 H) 4,3 ppm, s (5 H) 7,9 ppm, m (4 H) 7,3 ppm.
17. példa l-(3-fenoxi-propíl)-4-(4-klór-benzimidoil)-piperazin-díhidroklorid
Op..· 245—246 °C. Hozam: 16%.
NMR (DMSO dg):
s (1 H) 12,0 ppm, s (4 H) 7,5 ppm, s (1 H) 10,1 ppm, m (5 H) 6,8 ppm, s (1 H) 9,8 ppm.
12. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-e:il]-4-(4-klór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 214—215 °C. Hozam: 15%.
NMR (DMSO dg):
s (6 H) 2,35 ppm, m (10 H) 3,85 ppm. t (2 H) 4,3 ppm, s (3 H) 7,3 ppm, s (4 H) 7,9 ppm, s (1 H) 10; 10,3;
12,5 ppm.
18. példa l-(2-fenoxi-etil)-4-(benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 250 °C. Hozam: 11%.
NMR (DMSO dg):
s (5 H) 7,7 ppm, m (5 H) 7,1 ppm, t (2 H) 4,0 ppm, m (10 H) 3,5 ppm, s (1 H) 9,8 ppm, s (1 H) 10,3 ppm, s (1 H) 11,5 ppm.
19. példa l-(3-feniltio-propil)-4-(benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 245 °C. Hozam: 15%.
NMR (D2O):
s (5 H) 7,8 ppm, t (2 H) 4,5 ppm, m (10 H) 3,9 ppm, s (5 H) 8,1 ppm, t (2 H) 3,4 ppm, m (2 H) 2,4 ppm.
25. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(4-metil-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 270 °C. Hozam: 12%.
NMR(D20):
s (4 H) 7,7 ppm, s (6 H) 2,4 ppm, s (3 H) 7,15 ppm, s (3 H) 2,6 ppm, m (12 H) 4,3 ppm.
20. példa l-(3-fenoxi-propil)-4-(benzimidoil>piperazin-dihidroklorid
Op.: 255 °C. Hozam: 15%.
NMR (DMSO dg):
s (5 H) 7,7 ppm, t (2 H) 4,0 ppm, m (10 H) 3,5 ppm, m (5 H) 7,1 ppm, m (2H) 2,2 ppm, s (1 H) 9,9 ppm;
10,3 ppm; 11,5 ppm.
21. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2-klór-benzimidoil)-piperazm-dihidroklorid
Op.: 270 °C. Hozam: 10%.
NMR(D2O):
s (6 H) 2,4 ppm, m (12 H) 4,2 ppm, s (4 H) 7,9 ppm, s (3 H) 7,3 ppm.
26. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(3-metil-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 260 °C. Hozam: 10%.
NMR(D2O):
s (4 H) 7,7 ppm, s (6 H) 2,4 ppm, s (3 H) 7,1 ppm, s (3 H) 2,5 ppm.
27. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2-metil-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 264 °C. Hozam: 15%.
NMR (D2O):
s (4 H) 7,7 ppm, s (3 H) 7,3 ppm, s (6 H) 2,4 ppm, s (3 H) 2,6 ppm.
22. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(3-klór-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 170 °C. Hozam: 15%.
NMR(D2O):
s (6 H) 2,6 ppm, m (4 H) 8,1 ppm, s (3 H) 7,5 ppm.
23. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2-klór-6-metoxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 265 °C. Hozam: 10%.
NMR (DaO):
s (3 H) 7,3 ppm, m (12 H) 4 ppm, s (6 H) 2,6 ppm, s (3 H) 4,2 ppm, m (3 H) 7,7 ppm.
28. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(4-benziloxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 260 °C. Hozam: 10%.
29. példa
-(2-fenil-propil)-4-(4-benziloxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 280 °C. Hozam: 10%.
30. példa l-[2-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-etil]-4-benzimidoil-piperazin-dihidroklorid
Op.: 263 °C. Hozam: 13%.
31. példa
1-(2-(3,5-dimetil-4-klór-fenoxi)-etil]-4-benzimidoil-piperazin-dihidroklorid
Op.: 250 °C. Hozam: 6%.
24. példa l-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2-klór-6-metil-benzimidoilT-piperazin-dihidroklorid
Op.: 250 °C. Hozam: 10%.
NMR (D2O):
s (6 H) 2,4 ppm, m (12 H) 4,2 ppm, s (3 H) 2,5 ppm, s (3 H) 7,2 ppm, s (3 H) 7,8 ppm.
32. példa
1-(3-(3,5-dimetil-4-klór-fenoxi)-propil]-benzimidoil-piperazin-dihidroklorid
Op.: 265 °C. Hozam: 5%.
33. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(4-hidroxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 235 °C. Hozam: 5%.
34. példa l-(2-fenil-propil)-4-(4-hidroxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 210 °C. Hozam: 6%.
35. példa l-(2-fenil-propil)-4-(2-benziloxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 254 °C. Hozam: 5°/o.
36. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(3-benziloxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 245 °C. Hozam: 11%.
37. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2-benziloxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 210 °C. Hozam: 9%.
38. példa l-(2-fenil-propil)-4-(3-benziloxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 240 °C. Hozam: 5%.
39. példa l-(2-fenil-propil)-3-(3-hidroxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 270 °C. Hozam: 5%.
40. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(2-hidroxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 200 °C. Hozam: 5°%.
41. példa
1-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(3-hidroxi-benzimidoil)-piperazin-dihidroklorid
Op.: 200 °C. Hozam: 6%.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és a vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói hatásos cardiovascularis anyagok. Elsősorban az arrhythmiát befolyásoló tulajdonságuk folytán nyernek a gyógyászatban alkalmazást.
A szívritmus rendellenességeire kifejtett hatás vizsgálata
A vizsgálatot pentobarbitallal érzéstelenített kutyákon végeztük. Az állatoknak 40—100 γ/kg ouabaint adva, arrhythmiát és ventriculáris tachycardiát idéztünk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek közül különösen a 2., 6., 28., 29., 33., 36., 38., 39., 40. és 41. példákban előállított anyagok 0,5—5 mg/kg dózisban intravénásán adva, védőhatást fejtenek ki az ouabain által létrehozott arrhythmiával szemben.
Az állatoknak a találmány szerinti vegyületeket 1 mg/kg dózisban adva, majd az injekció beadása után 1 óra hosszat a szívritmust figyelve ellenőrizzük az ouabain által okozott arrhythmia elleni védőhatást. A 100%-os eredmény az 1 óra alatt teljesen normalizált . szívritmus beállását jelenti.
3—3 állaton végzett kísérlet eredményét az alábbiakban adjuk meg:
a 2. példa vegyülete 100%-os hatást biztosít a beadást követő 1 órán belül, a 18. példa vegyülete 95%-os hatást biztosít a beadást követő 1 órán belül, a 28. példa vegyülete 94%-os hatást biztosít a beadást követő 1 órán belül, a 36. példa vegyülete 65%-os hatást biztosít a beadást követő 1 órán belül, a 38. példa vegyülete 93%-os hatást biztosít a beadást követő 1 órán belül, a 39. példa vegyülete 100%-os hatást biztosíta beadást követő 1 órán belül, a 41. példa vegyülete 100%-os hatást biztosit a beadást követő 1 órán belül.
Az (I) általános képletű vegyületek orális toxicitásának értéke (LD50) patkányok esetében 400 és 1100 mg/kg között volt.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezen kívül mentesek minden káros mellékhatástól.
A találmány szerinti vegyületeket a humán gyógyászatban orálisan vagy parenterálisan adhatjuk. A vegyületeket általában kapszula, tabletta vagy injekció formájában készíthetjük el.
A gyógyszer formától és az alkalmazástól függően a készítmények 1—60 súly% hatóanyagot tartalmazha*13 nak; a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmas vivőanyagok lehetnek jelen.
Felnőtt betegek esetében a napi dózis értéke 50 mg— 1000 mg, orális alkalmazás esetében; parenterális beadásnál a napi dózis értéke 30—600 mg.
A gyógyszerformákat az alábbi példák szemléltetik.
a) Injekció
2. példa szerinti vegyület 30 mg
puffer oldat ad 5 ml
b) Kapszula
a 2. példa szerinti vegyület 40 mg
laktóz 153 mg
talkum 5 mg
magnézium-sztearát 2 mg
Szabadalmi igénypontok

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok
1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol Rb R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal, gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyászati segédanyagokkal, továbbá adott esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetíkus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
1. Eljárás az (I) általános képletű piperazinmetán-imino vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására — ahol a képletben
R| és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, továbbá benziloxi- vagy hidroxicsoport,
Rs» ^6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes, vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy egy vegyérték, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű piperazin-származékot, ahol R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a fenti,
a) valamely (II) általános képletű iminokarbonsav-alkilészterrel, ahol R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
b) valamely (IX) általános képletű imino-benzoesavszármazékkal, ahol R] és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy
c) valamely (X) általános képletű tiobenzimidát-S-metilészter hidrogén-jodid sójával, ahol R! és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy
d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a fenti, valamely (IV) általános képletű nitril vegyülettel, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás cardiovascularis hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 1 -[2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-(benzimidoil)-piperazint, vagy e vegyület savaddíciós sóját, alkalmazunk.
HU79LA954A 1978-04-27 1979-04-25 Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives HU178272B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1674478 1978-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178272B true HU178272B (en) 1982-04-28

Family

ID=10082882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79LA954A HU178272B (en) 1978-04-27 1979-04-25 Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4259334A (hu)
EP (1) EP0005385B1 (hu)
JP (1) JPS55370A (hu)
AT (1) AT375358B (hu)
AU (1) AU521238B2 (hu)
CA (1) CA1127156A (hu)
CS (1) CS226185B2 (hu)
DE (1) DE2963600D1 (hu)
ES (2) ES480637A0 (hu)
FI (1) FI69841C (hu)
HU (1) HU178272B (hu)
IE (1) IE47950B1 (hu)
NZ (1) NZ190293A (hu)
OA (1) OA06247A (hu)
PH (1) PH15270A (hu)
ZA (1) ZA791944B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400381A (en) * 1981-07-31 1983-08-23 Laroche-Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theophylline
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4515947A (en) * 1982-08-11 1985-05-07 Eastman Kodak Company Cyanoalkylpiperazines and methods for their preparation and use
US4713382A (en) * 1985-05-30 1987-12-15 Syntex (U.S.A.) Inc. N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
EP1216988A4 (en) * 1999-09-28 2005-04-20 Nihon Nohyaku Co Ltd THIOALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1810836A1 (de) * 1967-12-28 1970-01-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Neue Benzamidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
SE397088B (sv) * 1972-06-17 1977-10-17 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av nya 2-propanolderivat
US3793322A (en) * 1972-12-15 1974-02-19 Usv Pharma Corp 1,4-disubstituted piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1127156A (en) 1982-07-06
AU4633179A (en) 1979-11-01
JPS55370A (en) 1980-01-05
ZA791944B (en) 1980-04-30
IE47950B1 (en) 1984-07-25
ES8100282A1 (es) 1980-11-01
ES480637A0 (es) 1980-11-01
AT375358B (de) 1984-07-25
AU521238B2 (en) 1982-03-25
EP0005385A1 (fr) 1979-11-14
ES488835A0 (es) 1981-03-16
FI69841B (fi) 1985-12-31
EP0005385B1 (fr) 1982-09-01
OA06247A (fr) 1981-06-30
US4259334A (en) 1981-03-31
CS226185B2 (en) 1984-03-19
PH15270A (en) 1982-11-02
DE2963600D1 (en) 1982-10-28
FI791350A (fi) 1979-10-28
IE790872L (en) 1978-10-27
FI69841C (fi) 1986-05-26
ES8103740A1 (es) 1981-03-16
ATA291379A (de) 1983-12-15
NZ190293A (en) 1980-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US3962238A (en) Ethers of n-propanol amine
EP0134124A1 (en) Piperidine derivatives
US4704382A (en) Phenylpiperazine phosphonates
US4983633A (en) Amide compounds, process for preparing the same, and composition for activating gastric motor function containing the same
JPS6215062B2 (hu)
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
US4342782A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
US3873620A (en) Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof
US4390537A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
CA1185604A (en) Phenethanolamine derivatives
HU189574B (en) Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
JP2003508381A (ja) 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用
US5244895A (en) Anti-ulcer agent
DK150197B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf
US3505404A (en) 3,3-dialkyl-1-phenyl-1-indanalkylamines
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
HU212415B (en) Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US3793322A (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4656175A (en) Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates
US3038901A (en) Phenylpiperazinylalkyl esters
US3523120A (en) Piperonyl-piperazine compounds
RU2142453C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[ω-(3,4-ДИГИДРО-2-НАФТАЛИНИЛ)АЛКИЛ]ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ