CS208442B1 - 3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí - Google Patents
3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CS208442B1 CS208442B1 CS92680A CS92680A CS208442B1 CS 208442 B1 CS208442 B1 CS 208442B1 CS 92680 A CS92680 A CS 92680A CS 92680 A CS92680 A CS 92680A CS 208442 B1 CS208442 B1 CS 208442B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- thiepin
- methylpiperazino
- salts
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- -1 4- methylpiperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nového 3-trifluormethyl-ll-(4-
meťhylpiperazino)-40,ll-Tlihydrodibertzo(b,f)
thiepinu a jeho solí. Látka má vlastnosti mírného
neuroleptika; při shodné toxicitě je ve srovnání
s chlorpromazinemponěkud účinnější katalepticky
a poněkud méně účinná centrálně tlumivě. Vykazuje
značnou antituberulosní aktivitu in vitro.
Příklad provedení popisuje způsob přípravy produktu,
který vychází ze známého 7-trifluormethyldibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-onu
a k cfli dochází
ve třech stupních.
Description
(54) 3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí
Vynález se týká nového 3-trifluormethyl-ll-(4meťhylpiperazino)-40,ll-Tlihydrodibertzo(b,f) thiepinu a jeho solí. Látka má vlastnosti mírného neuroleptika; při shodné toxicitě je ve srovnání s chlorpromazinem poněkud účinnější katalepticky a poněkud méně účinná centrálně tlumivě. Vykazuje značnou antituberulosní aktivitu in vitro. Příklad provedení popisuje způsob přípravy produktu, který vychází ze známého 7-trifluormethyldibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-onu a k cfli dochází ve třech stupních.
Tento vynález se týká nového 3-trifluormethyl11 -(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepinu vzorce I
3-trif luorme thy 1-11 -chlor-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin vzorce IV, který se v posledním stupni podrobí
a jeho farmaceuticky nezávadných solí.
Jmenovaná látka vzorce I má vlastnosti mírného neuroleptika a jako taková je použitelná v therapii schizofrenních psychos. Při intravenosním podání myším je její akutní toxicita LDS0 = 51 mg/kg; je tedy přibližně stejně toxická jako chlorpromazin (LDSO = 52,2 mg/kg). Rovněž při intravenosním: podání vyvolává látka vzorce f. (testovaná ve formě maleinátu, avšak uvedené hódnóty jsou přepočty· na 6’asi) v testu rotující tyčky na myších ataxii při střední účinné dávce EDS0 = 0,85 mg/kg. Tento účinek, který koresponduje centrálně tlumivému efektu, je poněkud nižší než u chlorpromazinu' (ED50 = 0,58 mg/kg). V testu na krysách vyvolává látka vzorce I katalepsii při intraperitoneálním podání, přičemž střední účinná dávka ED50 = 6,4 mg/kg. V tomto testu je tedy látka vzorce I poněkud účinnější než chlorpromazin (ED50 = 8,6 1 mg/kg). Celkově lze tedy látku vzorce I charakterisovat jako neuroleptikum chlorpromazinového typu, avšak s poněkud posunutým spektrem účinků: má nižší centrálně tlumivý účinek a vyšší účinek kataleptický. Kromě uvedených efektů vykazuje značný antituberkulosní účinek v testu in vitro: v koncentraci 3 pg/ml tlumí růst kultury Mycobacteria tuberculosis R37Rv.
Látka vzorce I je přístupná synthetickým postupem, který vychází ze známého 7-trifluormethyldibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-onu vzorce II.
Tento keton byl popsán v publikaci K. Pelže et al. (Collect. Czech. Chem. Commun. 34,3936,1969). Jeho redukcí borohydridem sodným ve vodném ethanolu nebo směsi ethanolu a dioxanu se získá
7-trifluormethyl-10,11 -dihydrodibenzo(b,f) thiepin-10-ol vzorce III.
substituční reakci s 1-methylpiperazinem. Tato reakce se provede nejlépe za použití přebytku 1-methylpiperazinu v malém množství vroucího chloroformu. Další podrobnosti výhodného způsobu provedení jsou patrné z příkladu provedení.
Látka vzorce I se získá jako olejovitá base, která se neutralisací farmaceuticky nezávadnými kyselinami převádí na soli, z nichž příklad provedení popisuje maleinát.
Příklad provedení:
K roztoku 8,2 g 7-trifluormethyJdibenzo(b,f)- . thiepin-10(l lH)-onu ve směsi 50 ml ethanolu a 50 ml dioxanu se za míchání přikape roztok 1,1 g borohydridu sodného ve 3 ml vody obsahující ; 1 kapku 20 % roztoku hydroxidu sodného. Směs se j míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po stání přes ! nác se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,7 g surového 7-triflurmethyl-10,ll-dihydrodiben- í zo(b,f)thiepin-10-olu s b.t. 86 až 87,5 °C. Stejný ' bod tání má i analytický produkt, který se připraví krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru.
’ K roztoku 7,6 g předešlého alkoholu ve 100 ml benzenu se přidá 7,0 g bezvodého práškovitého chloridu vápenatého a suspense se sytí 2 hodiny plynným Chlorovodíkem při teplotě místnosti. Po stání přes noc se chlorid vápenatý odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek žkrystaluje po smísen^ s rpalým množstvím petroletheru. Odsátím se získá 7,9 g (98 %) 3-trifluormethyl-ll-chlor10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s b.t. 61 až 63 °C. j Krystalisací z petroletheru lze bod tání upravif na 62 až 63 °C.
Směš 7,8 g předešlého chlorderivátu, 10 ml
1-methylpiperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po zředění 100 ml benzenů se promyje několikrát vodou a potom se roztok protřepe se 100 ml 5 % kyseliny solné. Vyloučený hydrochlorid produktu se odsaje, přidá se k vodné fázi filtrátu a suspense se zalkalisuje hydroxidem amonným. Uvolněná base 3-trifluormethyl-1 l-(4-methylpiperazino)-10,l 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 6,65 g (71 %) jmenované olejovité base. Tato se rozpustí v 50 ml acetonu a roztok se neutralisuje přidáním roztoku
4,4 g kyseliny maleinové v dalších 50 ml acetonu. Krystalisací se získá 7,7 g maleinátu s b.t. 193 až 195 °C (aceton-ether).
Tento alkohol se převede působením bezvodého chlorovodíku v benzenu při teplotě místnosti na
Rozkladem krystalického maleinátu hydroxidem amonným se získá čistá olejovitá base vzorce I, která je vhodná k měření spekter. Zvláště charakteristické je ‘H-NMR spektrum, které po tvrzuje identitu produktu.
Claims (2)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU
- 3-trifluormethyl-1 1 -(4-methylpiperazino)10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepiň vzorce I a jeho farmaceuticky nezávadné soli s ‘kyselí námi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS92680A CS208442B1 (cs) | 1980-02-12 | 1980-02-12 | 3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS92680A CS208442B1 (cs) | 1980-02-12 | 1980-02-12 | 3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208442B1 true CS208442B1 (cs) | 1981-09-15 |
Family
ID=5342358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92680A CS208442B1 (cs) | 1980-02-12 | 1980-02-12 | 3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS208442B1 (cs) |
-
1980
- 1980-02-12 CS CS92680A patent/CS208442B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS224646B2 (en) | Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine | |
| CS199591B2 (en) | Process for preparing 8-thimethylergolines | |
| SE442403B (sv) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepiner och additionssalter derav | |
| CS208442B1 (cs) | 3-trífluormethyl-ll-(4-inethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin a jeho solí | |
| HU189601B (en) | Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds | |
| DK170733B1 (da) | Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| US4632928A (en) | Pyrazole derivatives with an ergoline skeleton, their acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| KR950008970B1 (ko) | t-부틸 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| CH622777A5 (cs) | ||
| EP0000716A2 (en) | Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0176182A2 (en) | Indolo (6,5,4-cd) indole derivatives and procecces for their preparation | |
| US4703057A (en) | Beta-blocking thiochroman derivatives, compositions and method of use therefor | |
| DE3538063A1 (de) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| DE2333262A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten | |
| EP0002263B1 (en) | 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| US4195091A (en) | Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| CS224988B1 (cs) | Derivát oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazinu a jeho methansulfonát | |
| CS197191B1 (cs) | 8-Chlor-10-(N4-alkylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepiny s kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu | |
| Corral et al. | Mass spectra of heterocyclic compounds. IV–2, 4, 5‐Trioxoimidazolidines | |
| CS227530B1 (cs) | Estery 8-substituovaných 10-/4-( hydroxyalkyl piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů a jejich soli | |
| CS217949B1 (cs) | Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli | |
| CS217879B1 (cs) | 2-Substituované 11-(1 -methyl-4-piperidyl)-11 H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepiny a způsob jejich přípravy | |
| CS252325B1 (cs) | Substituované 5,7-dihydrodibenzo(c,e)thiepiny a jejich soli | |
| CS211324B1 (cs) | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli |