CS268626B1 - Způsob přípravy basických 2-chlor-10,11- dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl-sulfidů a jejich solí - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Oeho předmětem je způsob přípravy 2-chlor-10T(S-substituovaných thio)-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinů, kde S-juljstituentem je skupina-CH(R ) (Ct-L) NR R , kde R značí atom^vgdíku nebo tenyl, n je 2 nebo 3 a NR R^ je zbytek dimethylaminu, diethylaminu, cyklohexylaminu, í-benzylpiperazinu nebo l-(ethoxykarbonyl)piperazinu, a jejich solí. Způsob přípravy podle řešení spočívá v S-alkylaci 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo /b,f/thiepin-10-thiolu chloridy vzorce (C1CH(R) (CH2)nNR R , kde obecné symboly mají stejnou platnost, jak výše uvedeno a v následujícím převedení získaných basí na soli neutralisacními reakcemi. Látky podle řešení jsou potenciálními chemotherapeutiky (antimikrobiální účinnost in vitro) a dále mají některé rysy účinnosti antidepresiv, anorektik, antítusik, antiarytmik a spasmolytik.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy basických 2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-10-yl-sulfidů obecného vzorce I.

^S /¾¾.

Γ ň Ύ i (υ.

SCFT(CH_O) NR¹R^ | 2 Π

R

2 ve kterém R značí atom vodíku nebo renyl, n značí 1 nebo 2 a NR R je zbytek dimethylaminu, diethylaminu, cyklohexylamí nu, 1-benzylpiperazinu nebo 1-(ethoxykarbony1)piperazinu, a jejich solí s farmacsuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyse1inami.

Látky obecného vzorce I ve formě solí vykazuji v testech ir. vitro značnou antimikrobiální účinnost, takže je lze považovat za potenciální chemotherapeutika. Některé z .nich vykazuji kromě toho mírnou účinnost ataxickou, anti re serpinovou účinnost v testech hypothermie a ptosy u myší, potencují jedovatost yohimbinu, snižují krátkodobě krevní tlak normotensríích krys, mají účinek anorektický, antitusický a antiarytmický. Na isolovaném střevě vykazují spasmolytické účinky vůči acetylcholinu i baryumchloridu. Naznačuji tedy použitelnost i v dalších směrech jako antidepresiva, anorektika, antitusika, antiarytmika a spasmolytika.

O jednotlivých látkách podle vynálezu lze uvést tato konkrétní biologická data:

N,N-Dimethyl-2-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)ethylamin byl testován jako hydrogenmaleinát. Působí mírně ataxicky v testu rotující tyčky u myší; ED^q = 126 mg/kg p.o. V testu reserpinové hypothermie u myší má látka v orální dávce 25 mg/kg významný antireserpinový účinek. V dávce 100 mg/kg p.o. potencuje toxicitu yohimbinu u 10 % myší. Minimální inhibiční koncentrace (v pg/ml) vůči některým mikroorganismů.^-.: Streptococcus β-haemolyticus 50, Streptococcus faecalis 25, Staphylococcus pyogenes aureus 3,1, Escherichia coll 25, Proteus vulgaris 50, Saccharomyces pasterianus 50, Trichophyton mentagrophytes 25.

N,N-Oimethyl-3-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lC-ylthio)propylamin byl testován jako hydrogenmaleinát. Akutní toxicita u myší při i.v. podání LD^₀ = 60 mg/kg. Ataxický účinek u myší, ΕΟ^θ = 145 mg/kg p.o. V dávce 50 mg/kg p.o. potencuje jedovatost yohimbinu u 40 % myší. V i.v. dávkách 5 až 12 mg/kg antagonisuje akonitinové arytmie na krysím srdci. V koncentracích 1 až 10 pg/ml tlumí o 50 % kontrakce isolovaného krysího duodenu. V i.v. dávce 12 mg/kg vyvolává krátkodobé hluboké poklesy krevního tlaku anestetisovaných normotensních krys. Minimální inhibiční koncentrace (v pg/ml) pro antimikrobiální působeni in vitro: Streptococcus β-haemolyticus 50, Streptococcus faecalis 25, Staphylococcus pyogenes aureus 6,2, Pseudomonas aeruginosa 100, Escherichia coli 50, Proteus vulgaris 100, Saccharomyces pasterianus 50, Trichophyton mentagrophytes 25. .

N,N-Diethyl-2-(2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)ethylamin byl testován jako hydrogenoxalát. Ataxický účinek v testu rotující tyčky u myši, ΕΟ^θ 129 mg/kg p.o. v orální dávce 100 mg/kg potencuje toxicitu yohimbinu u 30 % myši. Minimální inhibiční koncentrace (v pg/ml) pro qntimikrobiální působení in vitro: Streptococcus β-haemolyticus 50, Streptococcus faecalis 50, Staphylococcus pyogenes aureus

6,25, Pseudomonas aeruginosa 100, Saccharomyices pasterianus 50, Trichophython mentathon mentagrophytes 25.

l-(-2(2-Chlo r-10,11-dihyd rodibenzo/b, f/thiepin-10-ylthio)-ethyl)-4-( ethoxykarbonyl) piperazin byl testován jako hydrochlorid. Potencuje toxicitu yohimbinu u myši v orální dávce 500 mg/kg p.p. (ΕΟ^θ). V dávce 1 g/kg p.p. významně antagonisuje reserpinovou

CS 268626 Bl prosu u myši. Akutní toxicita u myši (LD_5Q) je výši než 2,5 g/kg orálně. V orální dávce 300 mg/kg mírně snižuje lokomotorickou aktivitu myši.

N,N-Dimethyl-3-fenyl-3-(2-chlor-10_|ll-dihydrodibenzo/b_lf/-thiepin-10-ylthio) propylamin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, L0₅₀ = 1 500 mg/kg p.o. u myší. Ataxický účinek v testu rotující tyčky u myši, E0₅₀ = 204 mg/kg p.o. V dávce 100 mg/kg p.o. potencuje toxicitu yohimbinu u 40 % myší. V orálních dávkách 50 až 100 mg/kg snižuje příjem potravy u myší na 50 % (anorektický účinek). Minimální inhibični koncentrace (v pg/ml) pro antimikrobiální působeni in vitro : Streptococcus - heemolyticus 100, Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 3,1, Pseudomonas aeruginosa 100, Saccharomyces pasterianus 25, Trichophyton mentagrophytes 25, Candia albicans 25, Aspergillus niger 50.

Racemat A N-cyklohexyl-2-(2-chlor-10₁ll-dihydrodibenzo/b,f/-thiepin-10-ylthio)2-fenylethylaminu byl testován Jako monohydrát hydrogenoxalátu. Ataxický účinek v testu rotující tyčky u myši, Ε0₅θ = 562 mg/kg p.o. V dávce 250 mg/kg p.o. potencuje toxicitu yohimbinu u 40 % myši.

Racemat b N-cyklohexy1-2-(2-chLor-10,11-dihydrodibenzo-/b,r/thiepin-lO-ylthio-2-fenylethy laminu byl testován jako hydrogenoxalát. Atexický účinek v testu rotující tyčky u myší, EP^q = 500 mg/kg p.o.

l-Benzyl-4-(3-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)-3-fenylpropyl) piperazin byl testován jako bis(hydrogenoxalát). Akutní toxicita LD^q u myší je vyšší než 2 500 mg/kg p.o. V testu na morčatech, u nichž byl vyvoláván kašel aerosolem roztoku kyseliny citrónové, působí antitusicky; orální dávka 300 mg/kg tlumí záchvaty kašle na 18 % kontrolní hodnoty. .

Látky obecného vzorce I se připraví podle vynálezu alkylaci 2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu chloridy obecného vzorce II.

CÍCH (CH_)„NR¹R² । 2 n

R (II)

1_2 ve kterém R, n a NR R znáči totéž, jako ve vzorci I. Výchozí thiol je látkou novou, jejíž příprava je popsána v přikladu 1. Chloridy obecného vzorce II jsou zčásti přístupné komerčně, zčásti Je nutné je připravit podle literatury; příslušná literatura je citována v příslušných příkladech. Alkylaci je možno provést různým způsobem. S výhodou je možno používat hydrochloridů výchozích aminoalkylchloridů obecného vzorce II místo volných a nestálých basi. Je třeba pracovat za přítomnosti alkalických činidel, s výhodou ethoxidu sodného nebo uhličitanu draselného, jejichž účelem Je (1) převést výchozí thiol na alkalickou sůl, (2) uvolnit volnou basi vzorce II z použitého hydrochloridů a (3) vázat reakcí vzniklou molekulu chlorovodíku.. Jako rozpouštědel lze použít ethanolu ( v tom případě slouží ethoxid sodný jako base), 2-propanolu, acetonu, butan-2-onu, dimethylformamidu atd. Reakce probíhají Již při teplotě místnosti, avšak většinou je výhodnější pracovat při teplotách 70 až 80 °C, tj. při použiti ethanolu a acetonu při teplotách varu těchto rozpouštědel. Z reakčni směsi se isoluji basické podíly představující viskosni oleje, které se nautralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami převedou na krystalické soli. Tyto se čisti krystalisaci. Z Čistých soli lze uvolnit homogenní base a použít jich pro měření spekter. Pokud R fenyl, obsahují molekuly příslušných látek vzorce I dvě centra chirality a vzniklé produkty Jsou směsi dvou racemátů, které lze případně dělit chromatografií basi nebo kryatalisaci solí. Všechny látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálhími metodami. Další podrobnosti provedeni způsobu přípravý látek vzorce X podle vynálezu vyplýveji z příkladů, které jaou ovšem Jen ilustraci možnosti vynálezu.

Příklad 1 ‘ , N,N-Dimethyl-2v(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-ylthio)ethylamin K roztoku ethoxidu sodného, připraveného z 0,35 g eodiku a 30 ml ethanolu, se přidá 4,2 g 2-chlor-lO,ll-dihydrodibenzo-/b,f/thiepin-10-thiolu, roztok se míchá 10 min.

CS 268626 81 3 >

přidá se 3,5 bezvodého uhličitanu draselného, 2,16 g hydrochloridu 2-dimethylaminoethyl-j chloridu a 35 ml ethanolu. Směs se míchá 1 h při 60 °C a potom se vaří 1 h pod zpětným' chladičem. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí třepáním mezi benzen a vodu. Z benzenového roztoku se base vyextrahuje do 20 ml 2,5M-HC1, kyselý vodný roztok se zalkalisuje vodným amoniakem a surová base se isoluje extrakci benzenem. Zpra-<

csvánim extraktu se získá 4,9 g (93 %) olejovlté base. Neutralised pomoci 1,8 g kyselí-:

ny maleinové v 15 ml ethanolu s přídavkem 30 ml etheru se připraví 4,6 g krystalického hydrogenmaleinátu, který krystalizuje z ethanolu a v čistém stavu taje při 108 až 110 °C.<:

Výchozí 2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiol, který zatím nebyl v li-j teratuře popsán, se připraví ze známého 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (Plez K. a spol., Collect, Czech.Chem.Commun. 33, 1852 (1968) dále popsaným způsobem:j

Směs 4,2 g 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo /b,f/thiepinu, 1,3 g thiomočoviny a ml dimethylformamidu se míchá 3,5 h při 80 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.:

Zbytek krystalisuje ze směsi ethanolu a acetonu a vyčisti se krystalisací z 2-propanolu. Ve výtěžku 5,0 g (94 %) se získá forma A S-(2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-10-y1)isothiuroniumchloridu tající při 137 až 140 C. Krystalisací ze směsi .

ethanolu a etheru se získá forma B tající při 183,5 až 184 °C.

Směs 4,4 g předešlé látky (formy A nebo B) a 6 ml 6M-Na0H se míchá a vaří pod.

zpětným chladičem 2 h v dusíkové atmosféře. Zředí se 15 ml vody, okyselí 5M—H^SO^.

na pH 2 a produkt se isoluje extrakci benzenem. Zpracováním extraktu se získá 3,3 gj (99 %) surového thiolu tajícího při 90 až 110 °C. Krystalisací z cyklohexanu se získá čistá látka s t.t, 100 až 102 °C.

Příklad 2

N, N-Dime thy1-3-(2-chlor-10,11-dihydrcdibenzo/b,f/1hiepin-10-ylthio)propylaminj

Podobná reakce (jako v příkladu 1) 4,2 g 2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu, ethoxidu sodného (0,35 g sodíku a 30 ml ethanolu), 3,5 g uhličitanů draselného a 2,4 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylehloridu (var 3 h) poskytne 5,1 g (94 %) surové olejovité base, která se podobným způsobem převede na krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 73,5 až 76 °C (ethanol-ether).

Přiklad 3

N,N-Die thy1-2-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepi n-10-ylthio)ethylamin

K míchanému roztoku 4,2 g 2-chlor-lO, 11-dihydrodibenzo/b,f/-thiepin-lO-thiolu:

v 70 ml acetonu se přidá 4,5 g uhličitanu draselného a potom 2,8 g hydrochloridu:

2-diethylaminoethylchloridu. Aceton se odpaří a nahradí se 10 ml dimethylformamidu.:

Směs se míchá 2 h při 60 °C a 40 min při 100 °C. Zředí se 60 ml benzenu, promyje se vodou abase se extrahuje do 30 ml 2,5M-HC1. Roztok hydrochloridu se zalkalisuje vodným amoniakem a base se isoluje extrakcí benzenem. Oako hustý olej se získá ve výtěžku 4,6 g (81 %). Neutralisaci dihydrátem kyseliny oxalové ve vodném ethanolu se získá krystalický hydrogenoxalát, t.t. 162 až 165 °C (vodný ethanol).

Přiklad 4:

N,N-0imethyl-3-fenyl-3-(2-chlor-ll,11-dihydrodibenzo/b,f/-thiepin-10-ylthio)i propylamin .,

Rozpuštěním 0,92 g sodíku v 25 ml ethanolu se připraví roztok ethoxidu sodného,;

přidá se 5,6 g 2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b.f/thiepin-10-thiolu, k roztoku se přidá:

teplý roztok 4,7 g hydrochloridu 3-(dimethylamino)-l-fenylpropylchloridu (U.S. 4,018,;

895; Ger.Offen. 2,500,100) v 50 ml ethanolu a směs se vaři 4 h pod zpětným chladičem.i

Po stáni přes noc se vyloučený chlorid sodný odfiltruje, promyje se ethanolem a filtrát se odpaří. Zbytek (8,8 g), který je směsí dvou racemických basí, se neutralisuje pornocí 2,8 g dihydrátu kyseliny oxalové v 60 ml ethylacetátu pří 70 °C. Krystalisací stá-;

nim při teplotě místnosti se získá 7,6 g (72 %) nehomogenního hydrogenoxalátu, který:

taje při 107 až 108 °C. >

»v

CS 268626 Bl

Příklad 5

N-Cyklohexyl-2-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-ylthio)-2-fenylethylamin

K roztoku ethoxidu sodného (z 20 ml ethanolu a 0,7 g sodíku) se přidá 4,5 g 2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu, po 10 min mícháni 0,6 g uhličitanu draselného a teplý roztok ,4,1 g hydrochloridu 2-(cyklohexalamino)-1-fenylethylchloridu (Chapman N.B., Triglie D.3., J.Chem.Soc. 1963, 1385) ve 20 ml ethanolu. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem a potom se ponechá přes noc v klidu. Vyloučený chlorid sodný se odsaje, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbylá olejovítá směs racemických basi se neutralisuje pomoci 1,9 g dihydrátu kyseliny oxalové v 55 ml ethylacetátu. Stáním se vyloučí 6,05 g (70 %) směsi hydrogenoxalátů tající při 96 až 99 °C. Rozloží se vodným amoniakem, base se isoluji extrakci benzenem a chromatografuji se na 120 g silikagelu. Elucí benzenem a potom chloroformem se získají 3,3 g homogenní racemické base A, která poskytuje hydrogonoxalát krystalisujici z vlhkého ethylacetátu jako monohydrát, t.t. 110,5 až 112 °C.

Pokračováním eluce chloroformem, který obsahuje 5 % ethanolu, se získá 1,2 g homogenní racemické base B, odlišné od isomeru A (prokázáno chromatografií na tenké vrstvě silikagelu). Tato poskytuje hydrogenoxalát, krystalující ze směsi acetonu a etheru a tající při 99 až 102 °C.

Příklad 6 · l-Benzyl-4-(3-fony1-3-(2-chlor-lO, 11-dihydrodibonzo/b,f/-thtopín-10-ylthio )propyl )piperazin

2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin-lG-thiol (4,2 g), roztok ethoxidu sodného (1,1 g sodíku, 25 ml ethanolu), 6,0 g hydrochloridu 3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l-fenylpropylchloridu (Valenta V. et aí., Collect.Czech.Chem.Commun. 46, 1280 (1981)) a 60 ml ethanolu se zpracuje podobně jako v přikladu 4 (var pod zpětným chladičem 10,5 h). Nehomogenní base se převede na krystalický bis(hydrogenoxalát) (9,5 g, 83 %), který se vyčisti krystalisaci ze směsi dimethylformamidu, ethanolu a acetonu, t.t. 214 až 214,5 °C.

Přiklad 7 . l-(Ethoxykarbonyl)-4-(2-( 2-chlor-lO, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)ethyl) piperazin .

K roztoku ethoxidu sodného (0,95 g sodíku, 40 ml ethanolu) se přidá 5,6 g 2-chlor10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thíolu a po 10 min míchání roztok 5,14 g hydrochloridu l-(ethoxykarbonyl)-4-(2-chlorethyl)piperazinu (Harfenist M., O.Am.Chem.Soc. 76, 4991 (1954) ve 40 ml ethanolu. Směs se michá a vaří''3,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Zpracováním extraktu se získá 9,26 g surové olejovítá base, která se ve směsi ethanolu, acetonu a etheru převede na hydrochlorid; 8,3 g (83 %). Krystalisace z 95% ethanolu vede k čisté látce, t.t. 202 až 203,5 °C. ‘ :

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy basických 2-chlor-lO,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl-sulfidů obecného vzorce I. * ' ;

   (I)

   CS 268626 Bl

   1 2 ve kterém R znáči atom vodíku nebo fenyl, n značí 1 nebo 2 a NR R je zbytek dimethylaminu, diethylaminu, cyklohexylaminu, 1-benzylpiperazinu nebo 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 2-chlor-XO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiol přivede k reakci s chloridy obecného vzorce II. ' (II) ve kterém R, n a NR R značí totéž, jako ve vzorci I, načež se získané base vzorce

   I převedou neutralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na soli.