CS269646B1 - Způsob přípravy nových 2,3z-dichlorbenzi hydrylaminů a jejich solí - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oblasti synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 2,3 -dichlorbenzhydrylaminu vzorce I, kde X značí -CH2CH2-, >NCH3, >N(CH2)2 OH, > N(CH2)3oh a jejích solí. Látky podle řešení jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných sloučenin a jejich soli samy o sobě mají některé použitelné farmakodynamické efekty (např. spasmolytický, hypoglykemický, analgetlcký, antitusický, protikřečový), takže jsou potenciálními léčivy. Způsob přípravy látek podle řešení spočívá v substitučních reakcích 2,3'-dichlorbenzhydrylchloridu s hexamethylenlminem, l-methylpiperazinem, 2-(l- -piperazinyljethanolem a 3-(l-piperazinyl) propanolem, nejlépe ve vroucím dioxanu. Neutralisací basí kyselinami se získají příslušné solí.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 2,3'-dichlorbenzhydrylaminu obecného vzorce I,

(I) ve kterém X značí -CH₂CH₂~, _χΝΟΗ₃, ^C^Cf^OH nebo ^Ν(ΟΗ₂)₃ΟΗ, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou meziprodukty syntézy farmakodynamicky účinných látek a jejich soli - samy o sobě - vykazují některé použitelné farmykodynamické efekty (spasmolytlcký, hypoglýkemický, analgetický, antitusický, protikřečový), kte ré z nich činí potenciální léčiva. Dále jsou uvedeny některé látek vzorce I, které byly podávány orálně nebo intravenozně v mg/kg.

N-(2,3'-0ichlorbenzhydryl)hexamethylenimin byl testován □eho akutní toxicita při i. v. podání LD„ « 100 mg/kg. V i.

Ov volává látka krátkodobé, hluboké poklesy krevního tlaku normotensních, anestetizovaných krys, v orální dávce 125 mg/kg má mírný analgetický účinek v tzv. peritoneálním testu u myší, kdy bolestivý podnět je navozen intraperitoneální injekcí zředěného roztoku kyseliny octové.

l-(2,3'-Dichlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita u myší LD_gc je 326 mg/kg orálně a 40 mg/kg i. v. V. orální dávce 40 mg/kg signifikantně snižuje hladinu krevního cukru (hypoglýkemický účinek). V orálních dávkách 25 až 40 mg/kg působí protizánětlivě v testu kaolinového zánětu krysí tlapy. Působí spasmolyticky na izolovaném krysím duodenu v koncentracích 1 až 10 mg/1, a to jak vůči acetylcholinovým kontrakcím, tak i proti kontrakcím ba ry ume hlor i dovým.

l-(2,3'-0ichlorbenzhydryl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin byl testován jako dihy drochlorid. Akutní toxicita u myší LD_g0 je 245 mg/kg orálně a 30 mg/kg i tu maximálního elektrošoku u myší má látka mírný protektivní účinek vůči křečovým projevům (chráněno 30 % myší) v dávce 50 mg/kg orálně (tato dávka plně chrání myši proti hynutí). V i dávce 6 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních, anestetizovaných krys. Působí spasmolyticky na izolovaném krysím duodenu v koncentracích 1 až 10 mg/1, a to jak vůči acetylcholinovým, tak i baryumchloridovým spasmům. V orální dávce 30 mg/kg působí antitusticky u morčat : snižuje počet záchvatů kašle, vyvolávaného aerosolem roztoku kyseliny citrónové, na 50 %. Při orálním podání dávky 30 mg/kg vyvolává mírnou hypoglykemii u krys (za 2 h snížení hladiny cukru o 20 %).

l-(2,3^x-Oichlorbenzhydryl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin byl testován jako maleinát. Akutní toxicita u myší LD₅₀ je 326 mg/kg orálně a 30 mg/kg i. v. V i. v. dávce 6 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních, anestetizovaných krys. Podobně jako předchozí látky působí spasmolyticky vůči acetylcholinu i chloridu barnatému na izolovaném krysím duodenu. V dávkách 10 až 30 mg/kg snižuje signifikantně hladinu krevního cukru u krys. V orální dávce 30 mg/kg působí z 26 % antltueicky u morčat (kašel vyvolávaný aerosolem roztoku kyseliny citrónové).

CS 269646 Bl

Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné substitučními reakcemi 2,3'-dichlorbenzhydryIchloridu s aminy obecného vzorce II (II), ve kterém X značí totéž jako ve vzorci I. Reakce se provedou s výhodou ve vroucím dioxanu nebo ve vroucí směsi dioxanu a chloroformu. Výchozí 2,3- dichlorbenzhydry1chlorid je látkou novou a její příprava je popsána v 1. příkladu. Aminy vzorce li, s výjimkou jediného (literatura citována v příkladu), jsou přístupné komerčně. Uvedenými reakcemi se získají olejovlté báze vzorce I, které se převedou neutralizačními reakcemi a farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na příslušné krystalické soli, což je rovněž součástí vynálezu, všechny látky v příkladech popsané jsou nové? jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami. Dále uvedené příklady, které uvádějí více podrobností, jsou samozřejmě jen znázorněním možností tohoto vynálezu.

Příklad 1

1-(2,3'-D ich iorbenzhydry1Jhexamethylen imin

Směs 9,0 g 2,3'-dichlorbenzhydryIchloridu, 16,5 g hexamethyleniminu a 30 ml dioxanu se vaří 11 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 5% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se etherem. Z organické vrstvy se basický produkt převede do zředěné kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se z&lkalizuje vodným amoniakem a žádaná báze se izoluje extrakcí etherem. Zpracováním extraktu se získá 4,4 g (40 %) žádané olejovlté báze. Ta se neutralizuje chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru) získá se krystalický hydrochlorid, t. t. 188 až 191 °C (ethanol-ether).

Potřebný výchozí 2,3'~dichlorbenzhydryIchlorid se připraví z 2,3'- dichlorbenzhydrolu (Faith Η. E. et al., 3. Am. chem. Soc. 77, 543 (1955) tímto způsobem:

Směs 20 g 2,3'-dichlorbenzhydrolu, 40 ml toluenu a io g thionyIchloridu se míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se směs zpracuje destilací, □ako produkt se získá 18,3 g (85 %) oleje vroucího při 104 až 106 °C/66 pa.

příklad 2 l-(2,3'- DichIorbenzhydryl)-4-methylpiperazin

Podobnou reakcí 8,0 g 2,3'-dichlorbenzhydryIchloridu s 13,0 g 1-methylpiperazinu ve vroucí směsi 20 ml chloroformu a 10 ml dioxanu (24 h varu) se získá 9,4 g (95 %) olejovité žádané báze. Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 252 až 255 °C (ethanol). Bis-(hydrogenmaleinát), t. t. 108 až 110 °C (ethanol-ether).

Příklad 3

1-(2,3'-DichIorbenzhydryl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin .

Podobnou reakcí 9,2 g 2,3'-dichlorbenzhydryIchloridu a 18 g 2-(l-piperazinyl) ethanolu ve 30 ml vroucího dioxanu (23 h) se získá 10,6 g (86 %) olejovité báze. . Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 221,5 až 222,5 °C (ethanol-ether).

Příklad 4 nch₃,

CS 268646 Bl

U obecného vzorce I,

X nebo

N(CH₂)₃0H, a je-

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZ

   NCH₂CH₂ OH l-(2,3-Dichlorbenzhydry1)-4-(3-hydroxypropyl)piperaz in podobnou reakcí 9,0 g 2,3'-dichlorbenzhydryIchloridu s 19,2 g 3-(l-piperaziny 1) propanolu (Zawisza Z. et al., Acta pol. pharm. 22, 477 (1965) ) ve 30 ml vroucího dioxanu (19 h) se získá 12,1 g (96 %) olejovité báze, která neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hemihydrát bis(hydroO ' genmaleinátu), t. t. 130,5 až 132,5 C (ethanol-ether).

   Způsob ve kterém X jich solí a přípravy nových 2,3'-dichlorbenzhydrylaminu značí -CH₂CH₂- , farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, vyzna čující se tím, že se 2,3*~dichlorbenzhydrylchlorid podrobí substitučním reakcím s aminy obecného vzorce II,

   HN ve kterém X značí totéž jako ve vzorci I, s výhodou v prostředí vroucího dioxanu, načež se získané báze I převedou neutralizačními reakcemi s anorganickými nebo organickými kyselinami na přísluSné soli.