CS223538B1

CS223538B1 - 4-(Aminoacylamidci)-e-hydrindaceny a jejich hydrochloridy

Info

Publication number: CS223538B1
Application number: CS255682A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva; Vaclav Trcka
Original assignee: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva; Vaclav Trcka
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1982-04-09
Publication date: 1983-10-28

Abstract

Vynález se týká oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem jsou 4-(amoniacylamido)-s-hydrindaceny obecného vzorce I, <XK> Γ (T \ NHCO-X-R. ve kterém X značí -CH^-, -CH- nebo ch3 -CHgCHg- a R je zbytek dietbýlamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, a jejich hydrochloridy. Tyto látky lze připravit zahříváním příslušných 4-(chloracylamido)-s-hydrindacenů s přebytečnými aminy R-H (R je totéž jako ve vzorci I). Hydrochloridy látek I se vyznačují intensivní lokálně anestetickou, antiarytmickou, zčást též protikřečovou a centrálně tlumivou účinností. Lze jich použít k místnímu znecitlivění při chirurgických zákrocích, dále jako léčiv při poruchách srdečního rytmu a konečně též léčiv proti epilepsii

Description

Vynález se týká oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem jsou 4-(amoniacylamido)-s-hydrindaceny obecného vzorce I, <XK>

Γ (T \

NHCO-X-R.

ve kterém X značí -CH^-, -CH- nebo ch₃

-CHgCHg- a R je zbytek dietbýlamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, a jejich hydrochloridy. Tyto látky lze připravit zahříváním příslušných 4-(chloracylamido)-s-hydrindacenů s přebytečnými aminy R-H (R je totéž jako ve vzorci I). Hydrochloridy látek I se vyznačují intensivní lokálně anestetickou, antiarytmickou, zčást též protikřečovou a centrálně tlumivou účinností. Lze jich použít k místnímu znecitlivění při chirurgických zákrocích, dále jako léčiv při poruchách srdečního rytmu a konečně též léčiv proti epilepsii.

223 538

- 1 223 538

Vynález se týká 4-(aminoacylamido)-s-hydrindacenú obecného vzorce I,

NHCO-X-R (I) ve kterém X značí -CHg-, -CH- nebo -CHgCHg a R je zbytek

diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, a jejich hydrochloridů.

Látky podle vynálezu vzorce I a jejich hydrochloridy se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která je činí použitelnými jako léčiva. Nejtypičtější účinností látek podle vynálezu je účinnost lokálně anestetická, pro kterou jsou použitelné k místnímu znecitlivění při operačních zásazích. Tato účinnost je spojena s vysokým stupněm antiarytmické účinnosti, pro kterou jsou látky podle vynálezu použitelné při léčbě poruch srdečního rytmu. Z tohoto hlediska jsou významné z látek/podle vynálezu zvláště N-(s-hydrindacen-4-yl)-2-piperidinoacetaniidhydroehlorid (akutní toxicita u myší, LD^₀ « 35 mg/kg i.v.), N-(s-hydrindacen-4-yl)-2~diethyTaminopropionamid-hydrochlorid (LD^q β 30 mg/kg i.v.) a N-(s-hydrindacen-4«yl)-2-piperidinopropionamidhydrochlorid (LD^₀ » 35 mg/kg i.v·)· Jako nejtypičtější lze uvést N-(s-hydrindacen-4-yl)-2-piperidinoacetamid-hydrochlorid, pro který byly v prvním stadiu testování zjištěny střední účinné koncentrace 0,01 až 0,05 % a to jak v testu infiltrační anestesie (morčata), tak i korneální anestesie (králičí oko).

V druhém stadiu testování byly nalezeny hodnoty 0,1 % pro infil2

223 338 trační anestesii a 0,5 % pro korneální anestesii. Jde tedy o

tesie) a nejméně dvakrát účinnější než prokain (rohovková anestesie). Tato látka byla hodnocena též na antiarytmický účinek zjišťováním refrakterní fáze elektricky drážděných králičích srdečních předsíní. Její účinná koncentrace ED^g je 5,3 x 10*“ M/ml. Je tedy prakticky stejně účinná jako chinidin (ED^g »

5,0 x 10“⁸ M/ml).

Jiná látka podle vynálezu, totiž N-(s-hydrindacen-4-yl)~ 2-morfolinoacetamid-hydrochlorid (LD^g « 2,0 g/kg p.o·), působí v orálních dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. protikřečově u myší vůči pentetrazolu. Lze ji tedy považovat za potenciální léčivo proti epilepsii. Další látky podle vynálezu, totiž N-(s-hydrindacen-4-yl)-2-diethylaminoacetamid-hydrochlorid (LD^g = 30 mg na kg i.v.), N-(s-hydrindacen-4-yl)-2-pyrrolidinopropionamidhydrochlorid(hemihydrát) (LD^q « 25 mg/kg i.v.) a N-(s-hydrindaeen-4-yl)-3-pyrrolidinopropionamid-hydrochlorid (LD^g a 35 mg/kg i.v.), v subkutánních dávkách 5 až 7 mg/kg mírně tlumí motilitu myší ve známém prostředí; mají tedy charakter účinků mírných trankvilizérů.

Látky podle vynálezu lze připravit z 4-(chloracylamido)s-hydrindacenů obecného vzorce IX, (II) ve kterém X značí totéž jako ve vzorci I, zahříváním s přebyteč nými aminy R-H (R^otéž jako ve vzorci I), tj. s diethylaminem, pyrrolidinem, piperidinem nebo morfolinem. Ve většině případů lze reakci provést ve vroucím benzenu jako prostředí. V nekte-

ko prostředí přebytečný amin a reakci provést při teplotě varu tohoto aminu. Konečně při kombinaci X » -CH- a R = diethylamino ch₃ je účelné zahřívat reakční směs bez prostředí v autoklavu na 140 až 150 °C. Další podrobnosti provedení přípravy látek podle vynálezu jsou patrné z příkladů provedení.

223 538

Výchozí látky vzorce II jsou látky nové, jejichž příprava je rovněž popsána v příkladech provedení. Získávají se ze známého 4-amino-s-hydrindacenu (Z.J.Vejdělek, M.Bartošová a M.Protiva, Collect.Czech.Chem.Commun. 42, 1992, 1977) reakcemi s chloracetylchloridem, 2-chlorpropionylchloridem (R.Leirau, Ber. Deut. Chem.Ges. 20, 1040. 1937; J.P.Greenstein, V.E.Price a P.M.Leuthardt, J.Biol.Chem. 175. 953, 1948; Chem.Abstr. 43.

257, 1949) a 3-chlopropionylchloridem (R.Wolffenstein a J.Rolle, Ber.Deut.Chem.Ges. 41» *736, 1908) ve vroucím chloroformu za přítomnosti uhličitanu draselného.

Všechny látky vzorce I podle vynálezu jsou krystalické sloučeniny a krystalické jsou rovněž jejich hydrochloridy, z nichž některé jsou solvatovány vodou. Base jsou ve vodě nerozpustné, hydrochloridy jsou více nebo méně ve vodě rozpustné a jsou tedy vhodnější než base k provádění farmakologických testů i k přípravě lékových forem. Všechny nové látky ve vynálezu popisované, tj. konečné látky vzorce I, jejich hydrochloridy i meziprodukty vzorce II, byly z hlediska identity zajištěny analysami a dále spektry, zvláště infračervenými spektry a NMR spektry.

Příklad 1

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-2-piperidinoacetamid. Směs 7,0 g N-(s-hydrÍndacen-4-yl)chloracetamidu, 280 ml benzenu a 5,2 g piperidinu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený hydrochlorid piperidinu (3,0 g) odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 8,0 g (96 %) surové base tající při 89 až 92 °C. Analyticky čistá látka se získá krystalisací ze směsi benzenu a hexanu a taje při 119 až 120 °C. Neutralisací base rozpuštěné v etheru pomocí ethanoliokého roztoku chlorovodíku se získá hydrochlorid, který krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 253 až 254 °C.

Výchozí N-(s-hydrindacen-4-yl)chloracetamid, který je látkou novou, se získá tímto postupem : K roztoku 21,6 g 4-aminos-hydrindacenu (literatura' citována) ve 100 ml chloroformu se přidá 20,7 g uhličitanu draselného a k míchané suspensi se během 50 min přikápe roztok 14,2 g chloracetylchloridu ve 140 ml chloroformu. Směs se potom vaří 90 min pod zpětným chladičem.

223 538

Po ochlazení se přidá 180 ml vody a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se

27,8 g (89 %) surového produktu tajícího při 212 až 215 °C, Krystalisací z benzenu se získá čistá látka s t.t. 237 až 238 °C. Příklad 2

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-2-diethylaminoacetamid. Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 7,0 g N-(s-hydrindacen-4-yl)chloracetamidu (viz příklad 1) se 7,5 g diethylaminu ve 280 ml vroucího benzenu. Získá se 6,0 g (75 %) surové base, která je zprvu olejovitá, avšak záhy krystaluje. Čistá base se získá krystalisací z hexanu a taje při 81 až 82 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v Čistém stavu taje při 175 až 176 °C,

Příklad 3

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-2-pyrrolidinoa©etamid. Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g N-(s-hydrindacen-4-yl)chloracetamidu (viz příklad 1) s 5,0 g pyrrolidinu v 280 ml vroucího benzenu. Získá se 8,0 g (88 %) surové base tající při 138 až 141 °C. Čistá base se získá krystalisací ze směsi benzenu a hexanu a taje při 151 až 152 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 254 až 255 °C.

Příklad 4

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-2-morfolinoacetamid, Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 7,0 g N-(s-hydrindacen-4-yl)chloracetamidu (viz příklad 1) s 5,3 g morfolinu ve 280 ml vroucího benzenu. Získá se 6,4 g (76 %) surové base, která po krystal isaci ze směsi benzenu a hexanu taje při 148 až 149 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 220 až 221 °C.

Příklad 5

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-3-diethylaminopropionamid· Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g N-(s-hydrindacen-4yl)-3-chlorpropionamidu se 7,3 g diethylaminu ve 300 ml vroucího benzenu. Získá se 6,8 g (76 %) surové base, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 153 až 154 C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje jako monohydrát

223 538 5 ze směsi vodného ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 182 až 183 °C.

Použitý výchozí N-(s-hydrindacen-4-yl)-3-chlorpropionamid je látkou novou a získá se např. tímto postupem : Podobně jak to bylo popsáno v příkladu 1 se provede reakce 21,6 g 4-aminos-hydrindacenu s 19,0 g 3-chlorpropionylchloridu (literatura citována) a 20,7 g uhličitanu draselného ve 230 ml chloroformu. Získá se 32,1 g (97 %) surového produktu tajícího při 201 až 204 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka tající při 211 až 212 °C.

Příklad 6

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-3-pyrrolidinopropionamid. Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g K-(s-hydrindacen-4yl)-3-chlorpropionamidu (viz příklad 5) se 4,7 g pyrrolidinu ve 280 ml vroucího benzenu. Získá se 8,2 g (91 %) surové base tající při 176 až 178 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá base tající při 193 až 194 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 242 až 243 °C«

Příklad 7

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-3-piperidinopropionamid. Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g N-(s-hydrindacen-4yl)-3-chlorpropionamidu (viz příklad 5) s 5,6 g piperidinu ve 300 ml vroucího benzenu. Získá se 9,1 g (97 %) surové base, kte rá krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 189 až 190 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 216 až 217 °C Příklad 8

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-2-piperidinopropionamid. Směs 6,1 g K-(_s-hydrindacen-4-yl)-2-chlorpropionamidu a 15 ml piperidinu se vaří 5 h pod zpětným chladičem (teplota lázně 130 až 150 °C) Potom se nalije do 150 ml vody, vyloučený produkt se zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 6,50 g (91 %) surové base tající při 122 až 124 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka tající při 139 až 140 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu ta je při 219 až 220 °C.

223 538

Použitý výchozí N-(s-hydrindacen-4-yl)-2-chlorpropionamid je látkou novou a připraví se např. tímto způsobem i Podobně, jak je to popsáno v příkladu 1, se provede reakce 21,6 g 4-aminos-hydrindacenu (literatura citována) s 19,0 g 2-chlorpropionylchloridu (literatura citována) ve 230 ml chloroformu za přítomnosti 20,7 g uhličitanu draselného. Získá se 19,3 g (59 %) surového produktu tajícího při 208 až 210 °C. Čistá látka se získá krystalisací z dioxanu, t.t. 218 až 219 °C,

Příklad 9

N-(s-Hydrindac en-4-yl)-2-pyrrolidinoprop ionamid. Podobně jako v příkladu 8 se provede reakce 6,5 g N-fe-hydrindacen-4-yl)2-chlorpropionamidu (viz příklad 8) s 15 ml vroucího pyrrolidinu (lázeň 130 až 140 °C), Získá se 6,70 g (91 %) surové base tající při 156 až 158 °C, Krystalisací z ethanolu se získá Čistá látka s t.t. 171 až 172 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru jako hemihydrát a v čistém stavu taje při 184 až 185 °C.

Příklad 10

N-(s-Hydrindacen-4-yl)~2-morfolinopropionamid. Podobně jako v příkladu 8 se provede reakce 5,9 g N-(s-hydrindacen-4-yl)2- chlorpropionamidu (viz příklad 8) a 15 ml vroucího morfolinu (lázeň 140 až 150 °C)·.Získá se 6,5 g (92 %) surové base tající při 149 až 152 °C, Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka tající při 168 až 169 °C. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 228 až 229 °C.

Příklad 11

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-3-morfolinopropionamid. Podobně jako v příkladu 8 se provede reakce 8,0 g I-(s-hydrindacen-4-yl)3- chlorpropionamidu (viz příklad 5) s 25 ml vroucího morfolinu. Získá se 8,2 g (87 %) surové base tající při 154 až 155 °C· Krystalisací ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá látka tající při 190 až 191 °G. Poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z vodného ethanolu a taje v čistém stavu při 219 až 220 °C, Příklad 12

N-(s-Hydrindacen-4-yl)-2-diethylaminopropionamid. Směs

6,5 g N-(s-hydrindacen-4-yl)-2-chlorpropionamidu (viz příklad

223 538 γ

8) a 15 ml diethylaminu se zahřívá 5 h v autoklavu na 140 až 150 °C. Podobným zpracováním jako v příkladu 8 se získá 6,2 g (88 %) surové base tající při 70 až 73 °C. Rekrystalisací z hexanu se získá čistá látka s t.t. 96 až 97 °C, Poskytuje hydroehlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 229 až 230 °C.

Claims

4-(Amin.oacylamido)-s-hydrindaceny obecného vzorce I, hmco-X-K ve kterém X značí -CHg-, -CH- nebo -CHgCHg- a R je zbytek ch₃ diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, a jejich hydrochloridy·