CS245898B1 - Způsob přípravy 6-cblor-10-piperazino-10,ll-dlhydrodibenzo(b,f)thiepinu a jeho dí(methansulfonátu) - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 6-chlor-lQ-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepinu vzorce I

(O a jeho dimethansulfiomátu.

Látka vzorce I a její diinethiansulfonát jsou psychotropně a neurotropně účinné látky, u nichž převládá charakter nekataleptických neuroleptik a trankvtlizérů. Při farmakologickém hodnoceni bylo použito dimethansulfonátu látky vzorce I, který je výborně rozpustný ve vodě. Jeho akutní toxicita při intravenosntm podání u myší, LD_5o — 80 mg/kg. V testu notující tyčky u myší vyvolává orální dávka 10 mig/kg ataxii u 30 % zvířat.

V intraperitoneální dávce 15 mg/kg je látka prostá kaitaleptiekého působení u krys. V orální dávce 10 mg/kg blokuje u 60 % zvířat apoimorfinem vyvolávanou vertikalisaci (šplhání); v dávce 30 mg/kg je tato blokáda totální (u všech 100 % zvířat). Má hypotermický účinek u krys (v dávkách 1 až 5 mg/kg i. p. snižuje tělesnou teplotu, měřenou rektálně, o 1,0 °Cj. Potemcuje thiopemtalový spánek u myší (v dávkách 0,1 až 1,0 mg/kg i. v. prodlužuje trvání thiopentalového spánku na 200 % kontrolní hodnoty). Vykazuje dále antíamfetaminový účinek u myší (dávka 15 mg/kg i. v. chrání 100 % zvířat před letálním efektem standardní dávky amfetaminu). Dále má antihistaminový účinek u morčat (dávka 1 mg/kg s. c. chrání 50 % zvířat před letálním, účinkem intrajugulárně podané dávky 5 mg/kg histamlnuj.

Má též účinek spasmolytický in vitro na izolovaném krysími duodenu (v koncentna^ cích 1 až 10 ^g/ml tlumí aeetylchollnové i baryumchloridové kontrakce na 50 %);jde převážně o efekt papaverinového typu. Látka vykazuje antitusický účinek u krys (v orální dávce 75 mg/kg snižuje aktivitu kašle, vyvolaného vdechnutím aerosolu roztoku kyseliny citrónové, na 57 % — ve srovnání se 100 % kontrolní skupiny). Iinitrave245898 nosní dávka, 5 mg/kg vyvolává krákodoibý -a hluboký pokles krevního- tlaiku u norm-otensních krys. Tento- účinek patrně souvisí s α-adreinolytickými efekty látky : dávk-a 0,05 mg/kg i. v. iinh-ibu-je -adrenalinovou presorickou reakci u krys na 50 %; orální dávka 25 mg/kg totálně blokuje letální působení adrena-linu u -myší. Kon-e-čně látka vykazuje též antiarytmickiou účinnost u krys vůči akonitin-u : dávky 5 až 15 mg/kg i. v. signifikantně prodlužují 1-a-tenci ventrikulárních extrasysto-1 po ako-nitinu. Jde tedy o látku s polyvalentní neutropní laktivi-tou s některými prvky ovlivnění kardiovaskulárního systému. Většina vedlejších centrálních a vegetativních, jakož i cirkulačních efektů však nebrání použití látky jako nekaitalep-tického neuroleptikia v léčbě schizofrenních psychos.

Látka I podle vynálezu se připravuje ze známého 6,10-dichlo-r-10,ll-dihydrodibenzo (z,f jth-iepinu (P-elz K. et al., Goillect, Czech. Chem. Gormmum. 33, 1 852, 1968) dvoustupňovým procesem-, který tvoří podstatu tohoto- vynálezu. Spočívá v prvém stupni v reakci s l-(ethⁱoxykarbonyl)iplperazinem, kterou vzniká kairb-amát vzorce II.

Tento karbamát se ve druhém stupni hydrolyzuje na žádanou sloučeninu I. Tento dvoustupňový proces je prepar-ativně výhodnější než dříve ιρ-ro podobné látky popsaný postup, -který spočívá v přímé reakci 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzoi(b,f )thíepinu s pip-erazmem (čs, pat. 121 337). Tato konkrétní reakce v citovaném spise sice popsána nebyla (je pouze zahrnuta v předmětu patentu), avšak z -analogických případů je známé, že substituční reakce piperazmu s analogickými chlor-deriváty vedou vždy ke směsem, v nichž kromě žádaného monosubstituovianého' -piperazinu figuruje též příslušný N,N‘-disubstituo-vaný plperazin, což vede k nutnosti dělení směsí a m-á za následek nízkou výtěžnost. Látka vzorce I podle vynálezu konkrétně v literatuře popsána nebyla a je tedy podle vědeckého pojetí látkou novioiu. Jí nejbližší popsanou látkou je 6-chlor-10-[4-miethylp-iiperiázin o) -10,11 -dih-ydr odibenzo (b ,f) thi-ep in (Pelz K., citováno], pro- kterou byla uvedena pouze relativně slabá inkoordinační účinnoist v -testu rotující tyčky u myší a látka nevzbudila bližší zájem.

Při uvedeném způsobu přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu tedy první stupeň spočívá v substituční -reakci 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f Jthiepinu s l-(ethoKykarbcinyl)piperazinem. Tato reakce se provede nejlépe za použití 100 až 200% přebytku 1- (e-tho-xyka-rbooyl J piperazinu, který slouží potom nejen jako reakční komponenta, -ale též jako kondenzační činidlo, které váže vznikající chlorovodík. Reakce probíhá dostatečně rychle při 60 až 120 °C a výhodno-u variantou postupu je práce za přítomnosti relativně malého množství vroucího chloroformu. Vzniklý karbamát vzorce II se ze směsi izoluje jako zásaditá substance, přebytečný 1- (ethoxykarbonyl jpiperazin s-e vymyje vodou -a karbamát vzorce II se izoluje a čistí krystializa-cí. Ve druhém stupni, ve kterém se karbamát vzorce II hydrolyzuje, se s výhodou použije vroucí ethanolický roztok -alkalického hydroxidu, nejlépe hydroxidu draselného. Za použití vysoké koncentrace eth-aino-lického roztoku hydroxidu probíhá reakce -dostatečně rychle -a ve vysokém výtěžku se získá krystalická báze vzorce I. Její neutralizací kyselinou methansulfo-novou v ethanolu se získá» dimethansulfonát, který krystaluje po přídavku etheru. Jeho- příprava je součástí předmětu vynálezu. Tato sůl je výhodnější než báze, která je ve vodě nerozpustná, k provádění farmakologických testů a k výrobě lékových forem.

Další podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu vyplývají z příkladu, který pouze ilustruje některé možnosti vynálezu, aniž by je však vyčerpávajícím způsobem popisoval. Látky v-zorců I -a II nebyly v. literatuře dosud popsány. Jejich identita byla zajištěna analýzami a běžnými spektrálními metodami.

Smě-s 9,8 g 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodiben-zo-(b,f Jthiepinu, 15 ml chloroformu a 15 gramů l-( ethoxykarbonyl) piperazinu se míchá a vaří 10 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku, k zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje benzenem. Z benzenu se bazický produkt extrahuje do přebytečné 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se kyselá vodná vrstva, zalkalizuje se vodným amoniakem a báze se znovu extrahuje benzenem. Extrakt se několikrát promyje vo-d-ou, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a cdpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 70 ml ethanolu a ponechá 24 h krystalovat. Odsátím a vysušením se získá 9,6 g (68 %) 6-chlor-10-(4-ethoxykarbonylpiperazino)-10,11-dihydr odibenzoj b,f) thlepinu (II), který je priaikti-cky čistý a t-aje při 138 až 140 °C.

K .roztoku 5,5 g hydroxidu draselného- ve 12 ml ethanolu se přidá 8,2 g předešlého karbamátu vzorce II a směs se míchá ia vaří 6 h p-od zpětným chladičem (teplota lázně 115 až 1-20 °C).

Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou -a báze se extrahuje benzenem. Z benzenu se báze extrahuje do přebytečné 1 : 1 zředěné -kyseliny chlorovodíkové, roztok hydrochloridu se alkalizuje vodným amoniakem a báze znovu izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 6,4 g (95 %) žádaného 6-chloir-lO-piperazino-lOjll-dihydrodibenzo(b,fJthiepinu (I), který se krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 102 až 104 °C. Neutralizací kyselinou methansulfo-novou v ethanolu a přídavkem etheru se získá dimethansulfonát, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru a taje při 234 až 236 ^CC.

Claims (1)

1. Způsob přípravy 6-ehlor-10-piperazmo-10,ll-dihydrodibenzo-(b,fjthiepinu vzorce I

   -(ethoxykarbonyljpiperazittem a vzniklý karbamát vzorce II a jeho dimethansulfonátu vyznačující se tím, že 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepin se podrobí substituční reakci s 1- (Π) se hydrolyzuje vroucím ethanodickým roztokem alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu draselného, načež se získaná báze vzorce I převede neutralizací kyselinou methansulfonovou na dimethansulfonát.