NO137900B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO137900B NO137900B NO3153/73A NO315373A NO137900B NO 137900 B NO137900 B NO 137900B NO 3153/73 A NO3153/73 A NO 3153/73A NO 315373 A NO315373 A NO 315373A NO 137900 B NO137900 B NO 137900B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- theophylline
- methyl
- mol
- general formula
- aminopropyl
- Prior art date
Links
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- -1 halogen hydrogen salt Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 3
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000001558 histaminolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XOSGKJSNVLAMGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC=C1Cl XOSGKJSNVLAMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIYKSLWXLFGGR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC#N)=C1 JOIYKSLWXLFGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopropyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCN)C=N2 OUXJEIJLXKFDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000394605 Viola striata Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXJLQQRZZGAIGT-UHFFFAOYSA-N benzyl(methyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 XXJLQQRZZGAIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye basisk substituerte teofyllin-derivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det er kjent at bestemte, basisk substituerte xantin-derivater har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således er f.eks.
i DBP 1.237.578 beskrevet 1-[N-metyl-N-(3<1>,4',-dimetoksybenzyl)-P-aminoetyl]-teobromin, som har corona-utvidende og blodtrykk-senkende virkninger.
Det er nå blitt rfunnet at basisk substituerte teofyllin-derivater med den generelle formel
hvor R^betyr kloratom, et fluoratom, en trifluormetyl, hydroksyl eller lavere alkoksygruppe, og 1*2 et hydrogenatom, et kloratom, en hydroksyl- eller lavere alkoksylgruppe med en begrensing at R-^ og R2 ikke samtidig betyr lavere alkoksygruppe ;har sterke antiallergiske såvel som bronchodilatoriske egenskaper . ;De nye forbindelser med formelen I oppnås ved at man ;a) omsetter teofyllin med halogenalkylaminer med den gene- ;;hvor Hal er et halogenatom, og ;R^ og R2 har foran angitte betydninger, ;i nærvær av halogenhydrogenbindende middel, eller ;b) kondenserer 7-(3-halogenpropyl)- teofyllin med kjernesubstituerte N-metyl-&-fenyletylaminer med den generelle formel ;;c) bringer 7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin til omsetning med kjernesubstituerte £-fenyltylhalogenider med den generelle ;formel ;;eller ;d) metylerer sekundære aminer med den generelle formel ;;på kjent måte ved det basiske nitrogen, oller • ;e) når det ønskes å fremstille forbindelser hvor en eller ;begge av R^ og R2 betegner hydroksy underkastes en forbindelse ;med formel I hvor en eller begge R^ eller R2 er lave"re alkoksygrupper en eteravspaltning, fortrinnsvis ved koking med vandig bromhydrogensyre. ;Ved fremgangsmåte a) arbeider man hensiktsmessig i ;alkoholisk oppløsning med alkalialkoholater som kondensasjons-middel eller i alkoholisk-vandig oppløsning med natronlut, ;idet man oppvarmer reaksjonspartnerne noen tid under omrøring ved tllbakeløpstemperatur. Som særlig fordelaktig har det vist seg å røre om en suspensjon av teofyllin, tørrt kaliumkarbonat og forbindelsen II i et inert oppløsningsmiddel - fortrinnsvis aceton eller butanon - ved koketemperatur. ;Ved fremgangsmåte b) har det vist seg fordelaktig som halogenhydrogenbindende middel å tilsette et annet mol av basen III ;og oppvarme blandingen av de to reaksjonspartnere noen tid i oljebad til ca. 1A0°C. Tilsetter man derpå et egnet oppløs-ningsmiddel (f.eks. toluen eller xylen) i varmen, så skiller et mol halogenhydrogensalt av basen III seg ut krystallinsk og kan skilles fra. Filtratet inneholder da det basiske frem-gangsmåteprodukt. Det er også mulig å gjennomføre omsetningen i kokende xylen, eller ved reaksjonsdyktlg halogen i toluen. Man kan i dette tilfelle i stedet for et ytterligere mol av basen III også anvende tørt kaliumkarbonat eller tertiære ;baser som pyridin eller trietylamin som syrebindende middel. ;De samme arbeidsbetingelser gjelder for fremgangsmåte c). ;Innføringen av metylgruppen i de sekundære baser med formelen ;V for overføring til forbindelsene I ifølge oppfinnelsen kan ifølge fremgangsmåte d) skje ved behandling med metylhalogenider eller dimetylsulfat, dessuten ved kokning med formalin henholdsvis paraformaldehyd og maursyre. Metyleringen kan også foretas på den måte at man ryster den med formaldehyd tilsatte alkoholiske oppløsning av der. sekundære base V i nærvær av palladium-eller nikkelkatalysator med hydrogen, eller behandler med amal-gamert aluminium eller natriumboranat eller ét annet egnet re-duksjonsmiddel . ;ila. annen mulighet for gjennomføring av fremgangsmåten består i anvendelsen av bundne halogenhydrogensyrer i form av salter som. f.eks. pyridin-hydroklorid. Derved går man frem på den måte at man smelter sammen reaksjonskomponentene, eventuelt under tilsetning av et egnet oppløsningsmiddel som iseddik eller ed-dlksyreanhydrid ved forhøyet temperatur. ;Man kan også gjennomføre eteravspaltningen med organiske syre-halogenider ved fravær eller i nærvær av katalysatorer, hvorved reaksjonsevnen tiltar i rekkefølgen syreklorid - syrebromid-syrejodid. Som katalysatorer anvender man metall- henholdsvis ikke-metall-halogenider. Sinkklorid, tinn-(IV)-klorid og bor-trifluorid er særlig godt egnede. En ytterligere mulighet består i anvendelsen av elektrofile metallhalogenider som f.eks ;aluminiumklorid eller -bromid. ;De nye forbindelser har et bredt histaminolytisk virkningsspek-trum, som retter seg mot endogene (anafylaktlske) og eksogene hlstamlnreaksjoner. Til dette kommer at forholdet nellom akutt toksisitet (sammenlign tabell 2, spalte C) og histaminolytisk virkning (sammenlign tabell 1, spalte A) og dermed den terapeutiske bredde for de nye substanser (se tabell 2, C:A) 1 sammen-ligning med de kjente substanser er mange ganger bedre. Dertil kommer at de nye forbindelser i motsetning til de hittil kjente antihistaminika ikke har noen sederende bivirkninger. Disse egenskaper gjør dem til verdifulle legemidler ved behandlingen av en hell rekke sykdommer, f.eks. Astma bronchiale, Urticaria, høysnue, hudsykdommer og allergoser. ;Den histaminolytiske virkning ble prøvet etter metoden av Konzett H., Rflssler R., Arch. exp. Path. Pharm. 19£, 71 (1940) på Bronchospasmus av.marsvin. I tabell 1 under (A) er den dose oppført som nedsetter Bronchospasmus-utgangsverdien etter sub-stansangivelse med det halve (ED^q). ;Ved isolert marsvinileum viser de nye forbindelser likeledes en sterk histaminolytisk virkning, som det kan vises etter metoden av Magnus Pflflgers Arch. ges. Physiol. 102, 123 (19042/. I spalten (B) i tabell 1 er konsentrasjonene oppført i /ig/ml badvæske, som bevirker en fullstendig hemning av ut-gangsspasmus. ;Por den terapeutiske anvendelse kan de nye stoffer anvendes som ampuller, tabletter, dragéer og inhalat. Dosen er ca. ;0,1 - 1,0 mg/kg oralt henholdsvis 0,01 - 0,1 mg/kg parenteralt pr. dag. ;;De for fremstillingen av de- nye forbindelser nødvendige ut-gangsstoffer er delvis ikke beskrevet ennå. De lar seg fremstille som følger: ;Halogenalkylaminene med formel II får man ved kondensasjon ;av de tilsvarende kjernesubstituerte p-fenyletylaminer med 3-klorpropanol. De oppståtte sekundære aminoalkoholer metyleres derpå på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av formaldehyd og maursyre, ved nitrogen, og derpå byttes den alkoholiske hy-droksylgruppe ut mot klor ved behandling med tionylklorid. Anvender man i stedet for p.-fenyletylaminene deres N-mono-metyl-derivater (formel III), så kommer man i én arbeidsgang til de tertiære aminoalkoholer, og metyleringen ved nitrogen faller bort. ;Fremstillingen av 7-(3-halogenpropyl)-teofylliner såvel som 7-(3-aminopropyl)-teofyllinet er allerede beskrevet i litte-raturen. ;7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin som fri base lar seg fremstille fra 7-(3-halogenpropyl)-teofyllln. Dette kondenseres først med N-metyl-benzylamin til 7-^3-(N-metyl-N-benzyl)-amlnopropyl7-teofyllin og derpå fjernes benzylgruppen med Pd/H^. ;Forbindelsene med formel III er tilgjengelige på forskjellige måter. Således kan man hyppig.overføre kjernesubstituerte ben-zener ved behandling med formaldehyd og saltsyre (klonnetyle-ring) til de analoge benzylklorider. Disse benzylklorider kan også fremstilles fra aromatiske karboksylsyrer eller deres estere ved reduksjon med lltiumalanat eller fra kjernesubstituerte aldehyder ved katalytisk hydrogenering eller behandling med reduksjonsmidler og etterfølgende klorerlng av benzylalko-holene. Fra benzylkloridene lar de tilsvarende benzylcyanider seg lett oppnå, f.eks. ved omsetning med alkalicyanider i di-metylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fra disse utvinner man derpå på kjent måte ved katalytisk hydrogenering p- fenyletyl-aminene. Fra de på denne måte oppnådde primære p- fenyletylaminer kommer man derpå ved behandling av deres benzalforbindel-ser med dimetylsulfat eller jodmetan eller også ved reduksjon av deres N-formylforbindelser med litiumalanat til aminene med formel III. ;Forbindelsene med formel IV oppnår man fra de foran beskrevne kjernesubstituerte benzylcyanider. Disse forsåpes til fenyl-eddlksyrene som ved reduksjon med litiumalanat gir p-fenyl-etanoler, som f.eks. med tionylklorid overføres til de ønske-de forbindelser. ;Forbindelsene med formel V for fremgangsmåte d) lar seg oppnå på forskjellig måte. De lar seg f.eks. fremstille fra kjernesubstituerte p- tenyletylaminer ved omsetning med 7-(3-halogen-propyl)-teofyllin. ;Fremstillingsmåten forklares av de etterfølgende eksempler. ;Temperaturene er angitt i °Celsius. Smeltepunktene er korri-gerte verdier. ;EKSEMPEL 1 ;7-/ N- metyl- N-( p- 3, 4- diklorfenyletyl)- 3- amlnopropyl7- teofyllln A) Fremstilling av utgangsmaterlalet ;I. N- met;yl- p- 3, 4- dlklorfenyletylamin ;in oppløsning av 41,2 g (0,217 mol) p-3,4-diklorfenyletylamin (F. ienington et al. J. Org. Chem. 25 (1960)", 2*066) tilset'tes' 12,0 g (1,2 x 0,217 mol) maursyre og kokes 4 timer på<;>'vannav-skiller under tllbakeløpskjøling. Ved dette fjernes 8,4'-ml vann. Man fordamper toluenet, destillerer resten i vakuum og får 41,0 g (90■% av det teoretiske) av N-formyl-forblridelsen med kokepunkt 168"- 171°/o,02 torr. 41,0 g (0,188 mol)- av det slik oppnådde formamid oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis til en i en tre-halset kolbe kokende suspensjon på 11 g (2 x 0,75 x 0,188 mol) litiumalanat i 200 ml tetrahydrofuran under omrøring. Man koker videre i. 4...timer og spalter ved inndrypning av vann og natronlut. Man suger av fra aluminiumhydroksyd, damper filtratet inn, løser resten 1 - 2 H saltsyre og ryster med toluen. Den vandige oppløsning tilsettes-konsentrert natronlut, basen tas opp i toluen, oppløs-ningsmidlet, fordampes og resten destilleres i vakuum., Ved 96 - 97° - 0,3 torr. går. 32,3 g (86 % av det teoretiske) N-metyl-p-3>4-diklorfenyletylamin av n^ 25 1,5489 over. Hydrokloridet (fra alkohol og. et.er) smelter ved 197 - 200°.
II. N- metyl- N-( B- 3, 4- diklorfenyletyl)- 3- aminoklorpropan
133.5 g (2 x 0,328 mol) N-metyl-(3-3, 4-diklorf enyletylamin kokes med 31 g (0,328 mol) 3-klorpropanol i toluen i 24 timer under tilbakelopskjoling og omroring. Etter fraskilling av det utskilte N-metyl-(3-3,4-diklorfenyletylamin-hydroklorid tas N-metyl-N- (3-hydroksypropyl) -(3-3, 4-diklorf enyletylaminet, som blir tilbake som en olje etter avdampning av opplosnings-midlet, opp i kloroform, tilsettes dråpevis 43,0 g (1,1 x 0,328 mol) tionylklorid og kokes 2 timer under tilbakelopskjoling. Man tar reaksjonsproduktet etter avdampning av kloro-formen opp i varm aceton. Ved avkjoling faller hydrokloridet av N-metyl-N-((3-3, 4-diklorf enyletyl)-3-aminoklorpropan med sm.p. = 145-146° ut. Utbytte 73,9 g = 76,2% av teorien.
Den fri base koker ved 112-116°/0,2 torr. Brytningsindeksen
er n^<5> 1,5392.
B) Fremstilling av sluttproduktet
158.6 g (0,5 mol) N-mety l-n-((3-3, 4-diklorf enyletyl)-3-aminoklorpropan-hydroklorid overfores til den fri base, denne loses i 100 ml toluen og tilsettes dråpevis i lopet av 30 minutter til en under tilbakelopskjoling kokende blanding av 250 ml isopropanol, 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd, 14 ml vann og 90,5 g (0,5 mol) teofyllin. Man koker ytterligere i 3 timer, suger av fra utskilt natriumklorid og inndamper filtratet.
Den oljeaktige rest loses i toluen. Klorhydrogengass innfores inntil sterkt sur reaksjon. 7-[N-metyl-N-((3-3, 4-diklorf enyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-hydroklorid skiller seg ut som hvitt krystallinsk pulver. Etter gjenopplbsning fra isopropanol får man 200 g (83,4 % av teorien) av saltet med sm.p. 225-228°„ Dette salt inneholder 1,5 mol HC1 pr. mol base og dets vandige opplosning reagerer sterkt surt. Unngår man ved fremstillingen av saltet overskudd av klorhydrogen men noytrali-serer noyaktig, så skiller saltet seg ut i sammensetningen base x 1 HC1, som har det samme smeltepunkt og hvis vandige opplosning reagerer noytralt.
Den foran beskrevne kondensasjon av teofyllin med N-metyl-N-(3-
(3,4-diklorfenyletyl)-3-aminoklorpropan lar seg ogsa gjennom-fore ved at man som opplosningsmiddel anvender aceton eller butanon og som halogenhydrogen-bindende middel anvender tort kaliumkarbonat.
EKSEMPEL 2
7-[ N- metyl- N-( 3- fluor- 4- metoksv- fenyletyl)- 3- aminopropvll-teofyllin A) Fremstilling av utgangsmaterialet
N- metyl- p- 3- fluor- 4- metoksy- fenyletylamin
477,7 g (2,82 mol) (3-3-fluor-4-metoksy-fenyletylamin
(K. Kraft, Ber. 84, 150 (1951)) og 146,g (1,1 x 2,82 mol)
98 %'ig maursyre opploses ill toluen, og ved koking under tilbakelopskjoling fjernes reaksjonsvannet. Avdampningsresten av toluenopplosningen gir etter destillasjon 532 g (96% av teorien) N-formyl-(3-3-f luor-4-metoksy-fenyletylamin med kp. = 162°/0,03 torr og n^<5> 1,5288.
Av dette opploses 265,0 g (1,343 mol) ill tetrahydrofuran. Opplosningen tilsettes dråpevis i lopet av 1 time under en nitrogenatmosfære og under omroring til en blanding av 69 g
(1,8 x 0,75 x 1,343 mol) litiumalanat i 3 1 tetrahydrofuran, hvilken koker under tilbakelopskjoling. Man holder den ved koking i 6 timer og spalter reaksjonsopplosningen deretter ved tilsetning dråpevis av vann og natronlut. Aluminium-hydroksydet suges fra, filtratet dampes inn, resten tas opp i. saltsyre og befris for forurensninger ved rystning med toluen.
Ved tilsetning av 40 %'ig natronlut skiller basen seg ut igjen, hvilken tas opp i benzen og destilleres etter fradampning av opplosningsmiddelet. Ved 139-14o°/16 torr går 206 g (84% av teorien) N-metyl-(3-3-fluor-4-metoksy-fenyletylamin over som
25
fargelos olje av n^ 1,5051. Hydrokloridet, oppnådd fra isopropanol og gjenopplost fra isopropanol og etanol (5 + 1), smelter ved 181-182,5°.
B) Fremstilling av sluttproduktet
Hvis man kondenserer 189,5 g (0,63 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin med 231 g (2 x 0,63 mol) N-mety1-^-3-fluor-4-metoksy-fenyletylamin etter den i eksempel 4 beskrevne arbeidsmåte,
så oppnår man ved siden av 152 g N-mety1-^-3-fluor-4-metoksy-fenyletylamin-hydrobromid 182 g (74% av teorien) 7-[N-mety1-N-(p-3-fluor-4-metoksy-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin med kp. 231°/0,4 torr, n£<5> 1,5527.
Det fra etanolopplosningen av basen med klorhydrogengass oppnådde hygroskopiske hydroklorid smelter etter gjenopplos-ningen fra metanol og etanol (5 + 1) ved 217-218,5°.
EKSEMPEL 3
7-[ N- metyl- N-( 3- 3- trifluormetyl- fenyletyl)- 3- aminopropyl1-teofyllin A) Fremstilling av utgangsmaterialet
I. ( 3- 3- trif luormetyl- f enyletylamin
233 g (1,26 mol) 3-trifluormetyl-benzylcyanid (B.E. Rosenkranz et al., J. Chem. Eng. Data 8, 237 (1963)) opploses i 1,2 1 metanol, som inneholder ca. 80 g ammoniakk, og hydrogeneres med Raney-kobolt ved 100°/100 at hydrogen. Den av katalysatoren fraskilte opplosning inndampes, resten tas opp i saltsyre og befris for forurensninger ved rystning med toluen. Man tilsetter opplosningen natronlut, tar den oppstående base opp i benzen, fradamper opplosningsmiddelet og destillerer resten. Forbindelsen er en vannklar olje med kp. = 88°/14 torr og n^5 1,4609. Utbytte: 195 g (82% av teorien).
II. N- metyl-[ 3- 3- trif luormetyl- fenyletylamin
204 g (1,08 mol) (3-3-trif luormetyl-fenyletylamin opploses i 500 ml toluen, tilsettes 55 g (1,1 x 1,08 mol) maursyre og overfores ved azeotrop destillasjon til N-formylforbindelsen. Etter opparbeiding og destillasjon får man 211 g (91% av teorien) N-f ormyl-(3-3-trif luormetyl-f enyletylamin med kp. = 179°/14 torr og n£<5> 1,4795.
172,8 g (0,8 mol) av den foranstående N-formylforbindeIse opploses ill tetrahydrofuran og reduseres ifolge eksempel 1 A) I med 45,5 g (2 x 0,75 x 0,8 mol) litiumalanat i 2 1 tetrahydrofuran. Etter opparbeidelsen får man 131,5 g (81% av teorien) N-metyl-p-3-trifluormetyl-fenyletylamin med kp. = 96-100°/14 torr og n^<5> 1,4598. Hydrokloridet, oppnådd fra etanol/eter og omkrystallisert fra etylacetat, smelter ved 143-144°.
B) Fremstilling av sluttproduktet
Omsetningen av 80,1 g (0,27 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin
med 108,3 g (2 x 0,27 mol) av det foran oppnådde N-metyl-p-3-trifluormetyl-fenyletylamin analogt eksempel 4 gir 85,1 g
(75,6% av teorien) 7- [N-metyl-N- (|3-3-trif luormetyl-f enyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin som blek-gul seig olje med kp. = 210°/0,05 torr og n^<5> 1,5373. Omkrystallisert fra dietyl-
eter smelter basen ved 74,5-76°. Fra etanolopplosningen av basen skiller det hvite hydrokloridet seg ut etter noytralisasjon med klorhydrogengass. Det smelter etter gjenopplosning fra isopropanol og etylacetat (1 + 1) ved 169-171°. Bioksalatet fra etanol smelter ved 161-162°.
EKSEMPEL 4
7-[ N- metyl- N-( p- 3, 4- diklorfenyletyl)- 3- aminopropyll- teofyllin
42,2 g (0,14 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin og 28,7 g (0,14 mol) n-metyl-p-3,4-diklorfenyletylamin (Fremstilling eksempel IA) I) kondenseres og opparbeides på den ifolge eksempel 9 beskrevne måte i nærvær av trietylamin. Man oppnår 7-[N-metyl-N-.
(p-3,4-diklorfenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-hydroklorid med smp. = 225-228°. Uttbyttet utgjor etter gjenopplosning fra isopropanol 42,3 g (63% av teorien).
EKSEMPEL 5
,7- [N-metyl-N- (p_3-k3 or-4-mPtoksv-f pnv! ^y i) _3.amj nnnrnpy1, teofyllin
50,0 g (0,17 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin og 33,2 g (o 17 mol) N-metyl-p-3-klor-4-metoksy-fenyietylamin (M. Julia et al Bull. soc. Chim. France 1966, 1335) kondenseres analogt eksempel 9 ved hjelp av trietylamin. Etter opparbeidelse noytraliseres toluenopplosningen av det onskede produkt ved innforing av klorhydrogengass og det utskilte hydroklorid omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 47,4 g (62,6% av teorien) smp. = 245-248°.
EKSEMPKT, 6
7-rN-metVl-N-(p-3-metoksy-4-klorf.nYl^yl)_3.aminnprnpy.,1. teof<y>llin
A) Fremstilling av utgangsmaterialet
I | 3- 3- metoksy- 4- klorf enyletylamin
150 g (0,83 mol) 3-metoksy-4-klorbenzylcyanid (S. Munavalli et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1966 (10) 3311-18) opploses i 600 ml metanol som inneholder 50 g ammoniakk og hydrogeneres med Raney-kobolt ved 50°/70 at I^. Etter opparbeidelsen ifolge eksempel 8 A) I oppnår man 202 g (91% av teorien) (3-3-metoksy-4-klor-fenyletylamin-hydroklorid med smp. = 164-166°.
II. N- metyl-( 3- 3- metoksy- 4- klorf enyletylamin
155, 5 g (0, 7 mol) av det foran oppnådde (3-3-metoksy-4-klorfenyl-etylamin-hydroklorid overfores til basen og metyleres ifolge forskriftene i eksempel 1 A) I ved behandling med maursyre og etterfolgende reduksjon av det oppnådde formamid med litiumalanat ved nitrogen. Man oppnår 147 g (89% av teorien) N-metyl-p-3-metoksy-4-klorfenyletylamin-hydroklorid med smp. 147-148°.
B) Fremstilling av sluttproduktet
150,6 g (0,5 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin og den fra 111,0 g (0,5 mol) N-metyl-(3-3-metoksy-4-klorfenyletylamin-hydroklorid frigjorte base kondenseres analogt eksempel 9 ved hjelp av trietylamin og opparbeides. Man nøytraliserer toluenopplosningen av sluttproduktet med klorhydrogengass og omkrystalli-serer det fraskilte salt fra etanol.
Utbytte: 152,5 g (67% av teorien) 7-[N-metyl-N-(p-3-metoksy-4-klorfenyletyl)-3-aminopropyl"]-teofyllin-hydroklorid med smp.
= 232-235°.
EKSEMPEL 7
7-[ N- metyl- N-( p- 3, 4- diklorfenyletyl)- 3- aminopropyl1- teofyllin A) Fremstilling av utgangsmaterialet
I. 7-[ 3-( N- metyl- N- benzyl)- aminopropyl]- teofyllin
301,2 g (1 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin og 242,3 g (2 x 1 mol) N-mety1-benzylamin varmes opp i nitrogenatmosfære i 2
timer under omroring til 145°. Etterat temperaturen er sunket til ca. 110° lar man 2 1 toluten stromme til og oppvarmer blandingen 30 minutter under tilbakelopskjoling. Det skiller seg ut en fin krystallinsk felling på 202 g N-metyl-benzylamin-hydrobromid (smp. = 160°C), som skilles fra. Toluenopplosningen vaskes med vann, og deretter trekkes basen ut fra denne ved rystning med 1050 ml 1 N-saltsyre. Den vandig-saltsure fase skiller igjen ut basen ved tilsetning av 40 %'ig natronlut.
Den tas opp i toluen og destilleres etter avdampning av opplosningsmiddelet i vakuum. Ved 220°/o,03 torr går 311 g (91%
av teorien) 7-[3-(N-metyl-N-benzyl)-aminopropyl]-teofyllin over som tykk, lys-gul olje av nD 25 1,5748. Basen skiller seg krystallinsk fra etanol og smelter ved 86-88°. Hydrokloridet, oppnådd
fra etanol, smelter etter gjenopplosning fra etanol ved 214,5-216°.
II. 7-( 3- metylaminopropyl)- teofyllin
10 g palladiumkull-katalysator (10%) hydrogeneres på forhånd
i 100 ml etanol. Man tilfbyer deretter opplbsningen av 204,6 g (0,6 mol) 7-[3-(N-metyl-N-benzyl)-aminopropyl]-teofyllin i 400 ml etanol og ryster ved 40° med hydrogen. Den beregnede hydrogenmengde tas opp i lbpet av 6 timer. Etter avbrytning av hydrogentilfbrselen og avdampning av etanol blir en olje tilbake, som man destillerer i vakuum. Ved 192-194°/0,03 torr går 137 g (91% av teorien) 7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin av n^ 25 1,558<8>
over. Smp = 62,5-64,5°. Hydroklorid smp. = 265°.
III. 3- 3, 4- diklorfenyletylklorid
Til en opplosning av 424,0 g (1,1 x 3,24 mol) tionylklorid i
300 ml dietyleter tilsetter man dråpevis under omrbring i lbpet av 2 timer blandingen av 618,5 g (3,24 mol) (3-3,4-diklorfenyl-
etanol (R. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 78, 5612 (1956)), 256,2 g (3,24 mol) tort pyridin og 300 ml dietyleter. Blandingen blir derved oppvarmet til koking, hvorved eter samtidig destilleres fra. Man varmer deretter opp i vannbad inntil ca. 500 ml destillat er gått over, hvorved den indre temperatur stiger til ca. 85°. Etter tilsetning av 42 g tionylklorid etterrbrer man ved denne temperatur fremdeles 2 timer. Det avkjblte reaksjons-
gods opploses ill eter, helles ill isvann og det vandige sjikttrek-kes ut med eter enda to ganger etter fraskilling av eteropplbs-ningen. De forenede eteruttrekk vaskes med vann og natrium-hydrogenkarbonat-opplbsning, tbrkes med kalsiumklorid og dampes inn. Resten går ved 142-145°/11 torr over som fargelbs olje av n^<5> 1,5631. Utbyttet utgjor 602 g (89% av teorien).
B) Fremstilling av sluttproduktet
158,8 g (2 x 0,316 mol) av det etter II oppnådde 7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin og 66,1 g (0,316 mol) (3-3,4-diklorfenyletylklorid (etter III) blandes sammen og varmes opp i en nitrogenatmosfære under omroring i 3 timer ved 145°. Man lar avkjole til 110°, tilfoyer 1 1 toluen og koker 30 minutter under tilbakelopskjoling. Det utskilte 7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin-hydroklorid (90 g) suges fra.
Det smelter ved 263-265°. Toluen-filtratet vaskes forst
med vann og fra dette trekkes deretter sluttproduktet ut under utroring med 2,7 1 varm N/10-saltsyre. Man tilsetter den vandige-saltsyreopplosning 4o %'ig natronlut, opptar den fraskilte base i toluen og torker over kaliumkarbonat. Etter avdampning av opplosningsmiddelet tilbakeblir 103 g 7-[N-metyl-N-(p-3,4-diklorfenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin.
En prove går ved destillasjon i kuleror ved 210-220°/0,OOl torr luftbadtemperatur over som blek-gul, meget seig olje. nD 25 1,5840.
Hydroklorid: Hvis man loser opp 92 g av basen i en varm blanding av 150 ml etanol og 300 ml etylacetat og innforer klorhydrogengass inntil svak sur reaksjon, så skiller 95 g av saltet seg ut. Man gjenopploser fra metanol og oppnår 91 g hydroklorid av smp. 226-228°, som viser seg å være kromato-grafisk ren.
EKSEMPEL 8
7-[ N- metyl- N-( p- 3- klor- 4- metoksv- fenyletyl)- 3- aminopropyl1-teofyllin
A) Fremstilling av utgangsmaterialet
I. p- 3- klor- 4- metoksv- fenyletylklorid
750 g (4,02 mol) p-3-klor-4-metoksy-fenyletanol (L.S. Fosdick et al., J. Org. Chem. 68, 842 (1946)) kloreres ifolge arbeids-forskriftene i eksempel 17 A) III ved behandling med tionylklorid og pyridin i dietyleter-opplosning. Etter opparbeidelsen
får man 770,6 g (94% av teorien) 0-3-klor-4-metoksy-fenyletylklorid med kp. 102°/0,005 torr og n^<5>, 1,5555.
B) Fremstilling av sluttproduktet
132,2 g (2 x 0,27 mol) 7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin og 55,6 g (0,27 mol) (3-3-klor-4-metoksy-fenyletylklorid kondenseres og opparbeides ifolge eks. 17 B). Man får 111 g 7-[N-metyl-N-(0-3-klor-4-metoksyfenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin. En prove av substansen går ved 225-230°/0,001 torr luftbadtemperatur over
25
som blek-gul olje av nD 1,5774.
Hydroklorid: Ved noytralisasjon av opplosningen av 100 g av substansen i 500 ml. etanol med klorhydrogengass skiller 82,4 g hvitt salt seg ut, som etter omkrystallisasjon fra metanol smelter ved 240-245°. Utbyttet av reaksjonen utgjor 74% av det teoretiske.
EKSEMPEL 9
7-[ N- metyl- N-( p- 3, 4- diklorfenyletyl)- 3- aminopropyl1- teofyllin A) Fremstilling av for-produktet
7- fN-( p- 3, 4- diklorfenyletyl)- 3- aminopropyl1- teofyllin I en tre-halset kolbe blandes 38,0 g (0,2 mol) p-3,4-diklor-fenyletylamin (F. Bennington et al., J. Org. Chem. 25, 2066
(1960)) og 20,2 g (0,2 mol) trietylamin sammen med 100 ml
toluen. Under omroring lar man nå ved romtemperatur i lopet av 90 minutter suspensjonen av 60,2 g (0,2 mol) 7-(3-brompropyl)-teofyllin og 300 ml toluen tilstromme og koker den deretter
16 timer under tilbakelopskjoling. Man suger av fra det fraskilte trietylamin-hydrobromid (eventuelt fra p-3,4-diklor-fenyletylamin-hydrobromid), vasker filtratet med vann og damper inn i vakuum. Den oljeaktige rest loses opp i 100 ml isopropanol. Etter tilsetning av 15 ml 48%'ig vandig bromhydrogensyre skiller krystaller seg ut, hvilke isoleres og gjenopploses fra metanol. Man oppnår 57,5 g (59% av teorien) 7-[N- ((3-3,4-diklor-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-hydrobromid med smp. 243-245°.
B) Fremstilling av sluttproduktet
40, 4 g (0,1 mol) 7- [N- ((3-3, 4-diklorf enyletyl) ^3-amino-propyl]-teofyllin (frigjort fra det foran oppnådde hydrobromid) opploses i 370 ml etanol og tilsettes 7,4 g (1,6 x 0,1 mol) maursyre.
Man tilsetter derpå 11,1 g (1,3 x 0,1 mol) 35%'ig vandig forma-linopplosning til denne og koker blandingen 2 timer under tilbakelopskjoling. Avdampningsresten av reaksjonsopplosningen tas opp i fortynnet saltsyre og rystes med toluen. Fra den vandig-saltsure opplosning skiller man basen fra med natronlut, som tas opp i toluen og torkes. Ved innledning av klorhydrogengass i toluenopplosningen skiller 7-[N-metyl-N- ((3-3, 4-diklor-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-hydrokloridet seg ut. Det omkrystalliseres fra isopropanol. Man oppnår 39,3 g (82% av teorien) av saltet med smp. = 225-228°.
Det samme resultat får man når man tilsetter den alkoholiske opplosning av 7-[N- ((3-3, 4-diklorf enyletyl)-3-aminopropyl ]-teofyllin den beregnede mengde formalin-opplosning og oppvarmer med natriumboranat 2 timer på vannbad, eller rystes med palladiumkull-katalysator ved 40° med hydrogen.
EKSEMPEL 10
7- [ N- metyl- N- (( 3- 3- klor- 4- hydroksy- f enyletyl) - 3- aminopropyl]-teofyllin
56,1 g (0,13 mol) 7[N-metyl-N-(0-3-klor-4-metoksy-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin (fremstilling se eksempel 14 og 18)
kokes under tilbakelopskjoling med 120 ml 48%'ig vandig bromhydrogensyre (D = 1,5) tilsvarende 96,4 g HBr (2,18 x 2 x 0,13 mol) i 2 timer. Man tilsetter ytterligere 60 ml 48%'ig bromhydrogensyre (4,1 x 0,13 mol) og koker ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen helles ill isvann og noytraliseres noye
med 40%'ig natronlut. Fenolbasen skiller seg derved ut som olje, som krystalliserer ved henstand. Man opploser substansen i 2 N-saltsyre, hvorved hydrokloridet skiller seg ut i form av hvite krystaller. Etter gjenopplosning fra aceton får man 25,2 g (41% av teorien) 7-'[N-metyl-N- (0-3-klor-4-hydroksy-f enyletyl) -3-aminopropyl]-teofyllin-hydroklorid med smp. = 114-116 .
EKSEMPEL 11
7-[ N- metyl- N-( 3- 3- hvdroksy- 4- klor- fenyletyl)- 3- aminopropyl1-teofyllin
Analogt eksempel 20 underkastes 10,7 g (0,03 mol) 7-(N-mety1-N-(3-3-metoksy-4-klor-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin (fremstilling se eks. 15) eter spaltning med 34,4 ml 48%'ig vandig bromhydrogensyre. Den etter opparbeidelsen oppnådde rå fenolbase tas opp i aceton og tilsettes opplosningen av 3,5 g maleinsyre i aceton. De etter kort tid fraskilte krystaller gjenopploses fra aceton. Man oppnår 43 g (32 % av teorien) 7-[N-metyl-N-(3-3-hydroksy-4-klor-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-maleinat med smp. = 190-193°.
EKSEMPEL 12
7-[N-metyl-N-(3-3,4-dihvdrok sy- fenvletvl)- 3- aminopropvl]-teofyllin
I en tre-halset kolbe tilsetter man 226 g <o,5 mol) 7-(N-metyl-N-homoveratryl-3-aminopropyl)-teofyllin-hydroklorid (fremstilt etter DBP 1 237 578) med 672 ml 48%'ig vandig bromhydrogen-
syre (D =1,5) = 484 g HBr (4 x 3 x 0,5 mol) og bringer blandingen i nitrogenatmosfære til kokning. Allerede ved 80° begynner en livlig brommetanutvikling, som stanser etter 3
timers kokning under tilbakelopskjoling. Deretter avspaltes 96% av den beregnede brommetan-mengde. Den klare opplosning stivner etter avkjoling til en tykk krystallgrot som suges av og vaskes med isopropanol. Man oppnår 248 g krystallvann-
holdig hydrobromid av fenolbasen. Ved gjenopplosning av en prove fra metanol danner det vannfrie salt seg med smp. = 238°.
Hydroklorid: 100 g av det foranstående hydrobromid opploses i 2,5 1 varmt vann. Etter avkjoling tilsetter man ved romtemperatur under nitrogen 500 ml 2 N-ammoniakk, hvorpå en svak rosa-farget substans skiller seg oljeaktig ut. Man avdekanterer den vandige fase, vasker substansen med vann og opploser den i 2 1 varm etanol. I den klar-filtrerte opplosning innforer man klorhydrogengass i overskudd, hvorpå 78 g 7-[N-metyl-N-(0-3,4-dihydroksy-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-dihydroklorid skiller seg ut som hvitt krystallpulver med smp. = 208-213°. Utbyttet fra reaksjonen utgjor 84% av teorien. Hvis man tilsetter den 5%'ige vandige opplosning av dihydrokloridet (pH 1,0)
1 ekvivalent natronlut, så oppnår man den vandige opplosning av monohydrokloridet (pH 6,7). Monohydrokloridet gir i vann eller metanol med jern (III)-klorid en dyp mork-gronn farge, som slår over i fiolett ved tilsetning av natronlut. EKSEMPEL 13 7-[ N- metyl- N-( 0- 3- fluor- 4- hydroksy- fenyletyl)- 3- aminopropyl]-teofyllin 60,3 g (0,137 mol) 7-[N-metyl-N-(0-3-fluor-4-metoksy-fenyl-etyl) -3-aminopropyl ]- teof yllin-hydroklorid (fremstilling se eksempel 7) og 123 ml 48%'ig vandig bromhydrogensyre (D=l,5) = 89 g HBr (4 x 2 x 0,137 mol) holdes i rundkolben og i nitrogenatmo sfære i 10 timer under tilbakelopskjoling ved kokning.
Allerede etter 3 timer spaltes den beregnede brommetan-mengde
av. Man blander den avkjblte fargelose opplosning med det samme volum dietyleter, hvorpå 7-[N-metyl-N-(0-3-fluor-4-hydroksy-fenyletyl)-3-aminopropyl]-teofyllin-hydrobromid skiller seg krystallinsk ut. Etter gjenopplosning fra isopropanol oppnår man 59,4 g (92 % av teorien) av saltet som hvitt krystallpulver med smp. = 72,5 - 75°. Ved ytterligere oppvarmning stivner smeiten ved ca„ 145° og smelter således ved 225-227°
på ny.
53,6 g (0,11 mol) av det foranstående hydrobromid opploses i 1,3 1 varmt vann og innstilles på pH-verdien 7,0 i nitrogenat-
mosfære ved tilsetning dråpevis av 114 ml 1 N-natronlut. 43,5 g base skiller seg ut som hvitt krystallpulver med smp. =
130-132,5°, som ikke forandrer seg etter gjenopplosning fra isopropanol. Losningen av basen i metanol gir med jern(III)-
klorid en gul-rod garge.
Hvis man opploser den tbrkede base i metanol og innforer klor-
hydrogengass inntil svak-sur reaksjon, så skiller hydrokloridet seg ut som hvitt krystallpulver. Det smelter etter gjenopp-
losning fra vann/etanol (1 + 5) ved 234,5-237°. Jern(lll)-
klorid-reaksjonen i vann er gul, i metanol blek-fiolett.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskaktive, basisk substituerte teofyllin-derivater med den gene- relle formel hvor betyr ot kloratom, at fluoratom, en trifluormetyl, hydroksyl- eller lavere alkoksygruppe, og R_ et hydrogenatom, et kloratom, en hydroksyl- eller lavere alkoksygruppe med den begrensning at R, og R2 ikke samtidig betyr lavere alkoksygruppekarakterisert ved at man a) omsetter teofyllin med halogenalkylaminer med den generelle formel hvor Hal er et halogenatoai, og R-^ og Rp har foran angitte betydninger, i nærvær av halogenhydrogenbindende middel, eller b) kondenserer 7-(3-halogenpropyi)-teofyllin med kjernesubstituerte ri-metyl-p-f enylatylamj ner med den generelle formel eller c) bringer 7-(3-metylarjinopropyl )-teof yllin til omsetning med kj ernesubstituerte p-fenyletylhalogenlder tred den generelle formel eller d) metylerer sekundære aminer med den generelle formel på kjent måte ved det basiske nitrogen, eller e) når det ønskes å fremstille forbindelser hvor en eller begge av Rj^ og R2 betegner hydroksy underkastes en forbindelser med formel I hvor én eller begge R1 og R2 er. lavere alkoksygrupper en eteravspatlning, fortrinnsvis ved koking med vandig bromhydrogensyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2239012A DE2239012A1 (de) | 1972-08-08 | 1972-08-08 | Basisch substituierte theophyllinabkoemmlinge |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137900B true NO137900B (no) | 1978-02-06 |
| NO137900C NO137900C (no) | 1978-05-16 |
Family
ID=5853037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3153/73A NO137900C (no) | 1972-08-08 | 1973-08-07 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3926995A (no) |
| JP (1) | JPS5714350B2 (no) |
| KR (1) | KR780000273B1 (no) |
| AR (4) | AR206915A1 (no) |
| AT (3) | AT327218B (no) |
| AU (1) | AU473294B2 (no) |
| BE (1) | BE801893A (no) |
| CA (1) | CA998669A (no) |
| CH (4) | CH591484A5 (no) |
| CS (1) | CS189616B2 (no) |
| DD (1) | DD107044A5 (no) |
| DE (1) | DE2239012A1 (no) |
| DK (1) | DK131187B (no) |
| ES (1) | ES415782A1 (no) |
| FI (1) | FI58640C (no) |
| FR (1) | FR2195441B1 (no) |
| GB (1) | GB1431587A (no) |
| HU (1) | HU170289B (no) |
| IE (1) | IE37899B1 (no) |
| IL (1) | IL42698A (no) |
| NL (1) | NL7310951A (no) |
| NO (1) | NO137900C (no) |
| SE (1) | SE400081B (no) |
| SU (5) | SU504490A3 (no) |
| YU (3) | YU206473A (no) |
| ZA (1) | ZA735400B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49121524U (no) * | 1973-02-12 | 1974-10-17 | ||
| JPS5242609U (no) * | 1975-09-20 | 1977-03-26 | ||
| JPS62277347A (ja) * | 1986-02-25 | 1987-12-02 | Microbial Chem Res Found | 新規生理活性物質ア−ブスタチン類縁化合物 |
| JPS6332704A (ja) * | 1986-07-26 | 1988-02-12 | Sony Corp | 回転磁気ヘツド装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3245994A (en) * | 1966-04-12 | Theophylline derivatives | ||
| US3036083A (en) * | 1959-05-15 | 1962-05-22 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-pyridyl lower alkyl guanidines |
| FR1352320A (fr) * | 1963-02-13 | 1964-02-14 | Degussa | Procédé de préparation de dérivés alcoylxanthiniques à substituants basiques |
| DE1237578B (de) * | 1963-05-10 | 1967-03-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate |
| NL6708305A (no) * | 1966-06-23 | 1967-12-27 | ||
| DE2021620C3 (de) * | 1970-05-02 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1972
- 1972-08-08 DE DE2239012A patent/DE2239012A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-06-09 ES ES415782A patent/ES415782A1/es not_active Expired
- 1973-07-04 BE BE133097A patent/BE801893A/xx unknown
- 1973-07-10 IL IL42698A patent/IL42698A/en unknown
- 1973-07-10 IE IE1167/73A patent/IE37899B1/xx unknown
- 1973-07-11 GB GB3306073A patent/GB1431587A/en not_active Expired
- 1973-07-25 SU SU1952731A patent/SU504490A3/ru active
- 1973-07-30 YU YU02064/73A patent/YU206473A/xx unknown
- 1973-08-02 AT AT678473A patent/AT327218B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 AT AT257875*7A patent/AT328464B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 AT AT257975*7A patent/AT328465B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-03 CH CH1635476A patent/CH591484A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-03 CH CH1131073A patent/CH591483A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-03 CH CH1635676A patent/CH591485A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-03 CH CH1635576A patent/CH590865A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-03 US US385320A patent/US3926995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-07 CA CA178,272A patent/CA998669A/en not_active Expired
- 1973-08-07 HU HUKO2608A patent/HU170289B/hu unknown
- 1973-08-07 DK DK432873AA patent/DK131187B/da unknown
- 1973-08-07 NO NO3153/73A patent/NO137900C/no unknown
- 1973-08-07 SE SE7310820A patent/SE400081B/xx unknown
- 1973-08-07 DD DD172740A patent/DD107044A5/xx unknown
- 1973-08-08 KR KR7301292A patent/KR780000273B1/ko active
- 1973-08-08 FR FR7329014A patent/FR2195441B1/fr not_active Expired
- 1973-08-08 CS CS735619A patent/CS189616B2/cs unknown
- 1973-08-08 AU AU59028/73A patent/AU473294B2/en not_active Expired
- 1973-08-08 ZA ZA735400A patent/ZA735400B/xx unknown
- 1973-08-08 FI FI2480/73A patent/FI58640C/fi active
- 1973-08-08 JP JP8916873A patent/JPS5714350B2/ja not_active Expired
- 1973-08-08 NL NL7310951A patent/NL7310951A/xx not_active Application Discontinuation
-
1974
- 1974-10-09 SU SU2065458A patent/SU526291A3/ru active
- 1974-10-09 SU SU2066925A patent/SU507243A3/ru active
- 1974-10-09 SU SU2065457A patent/SU507241A3/ru active
- 1974-10-09 SU SU2065464A patent/SU507242A3/ru active
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257922A patent/AR206915A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257921A patent/AR206914A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257920A patent/AR206913A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257923A patent/AR206916A1/es active
-
1979
- 1979-09-07 YU YU02176/79A patent/YU217679A/xx unknown
- 1979-09-07 YU YU02177/79A patent/YU217779A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| JPS6152155B2 (no) | ||
| WO2010110231A1 (ja) | 置換された３－ヒドロキシ－４－ピリドン誘導体 | |
| NO760993L (no) | ||
| EP2297099A1 (de) | 3-cyanoalkyl- und 3-hydroxyalkyl-indole und ihre verwendung | |
| JPH0216308B2 (no) | ||
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| HU180219B (en) | Process for producing substituted xantine derivatives and salts | |
| WO2004016605A1 (en) | 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists | |
| NO137900B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater | |
| Small et al. | The catalytic hydrogenation of the halogenomorphides: Dihydrodesoxymorphine-D1 | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| DK147004B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenerede alkylxanthinderivater | |
| JPH07502007A (ja) | 治療用のベンズアザピン化合物 | |
| JPS6139288B2 (no) | ||
| EP1440075A1 (fr) | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| US3818090A (en) | Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation | |
| JPH0559117B2 (no) | ||
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| JPS6245864B2 (no) | ||
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| JPS6330917B2 (no) | ||
| JPS633866B2 (no) |