JPS62277347A - 新規生理活性物質ア−ブスタチン類縁化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規生理活性物質に関し、より具体的にはチロ
シン特異的プロティンキナーゼ阻害活性並びに抗腫瘍活
性及び抗腫瘍性物質に関する。

〔発明の背景〕

抗腫瘍性物質に関しては、既に多数の化合物が医薬品と
して実用化されているが、これらは薬効及び（また、は
）副作用の点で必ずしも満足できるものではない。その
ため、より優れた抗腫瘍性物質を開発すべく多角的な研
究がなされている。

たとえば、ビショノプ（Ｂｉｓｈｏｐ、Ｊ、Ｈ）は、あ
る種のガン遺伝子産物がチロシン特異的プロティンキナ
ーゼ性を有することを報告している（アンニュアル・レ
ビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａ。

Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　５２３０１〜３５４（１
９８３））。またコーエン（Ｃｏｈｅｎ、Ｓ、）らは、
チロシン特異的プロティンキナーゼが多くの細胞増殖因
子による細胞増殖の過程にシグナル物質として関与して
いると報告している（ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ）　２５７
　１５２３１５３１（１９８２））。

一方、本発明者らは、かかる現象に着目して、チロシン
特異的プロティンキナーゼ活性の阻害物質を広く自然界
からスクリーニングし、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅ　
ｔｏｍ　ｃｅｓ）属に属する微生物が生産する 式 で示される物質が低濃度で該プロティンキナーゼ活性を
阻害し、さらに抗菌活性及び抗腫瘍性活性を示すことを
見い出しＭＨ４３５−Ａと命名して先に提案した（特願
昭６０−１４７０３９号出願明細書参照）。

また、本発明者らは更により高い生理活性を有する化合
物を検索すべく、各種のＭＨ４３５−Ａ物質類縁体の化
学合成を行ったところ、ヘンゼン環にイソニトリルビニ
ル基、ホルムアミドビニル基、ホルムアミドエチレン基
、低級アルカノイルアミノビニル基または低級アルカイ
ノルアミノエチレン基が置換し、かつ、保護されていて
もよい水酸基またはハロゲン原子が核置換した化合物の
中に、前記Ｍ１１４３５−Ａ物質に優るとも劣らない生
理活性を示すものがあることを見い出し、本発明を完成
した。

〔発明の構成〕

しかして、本発明はチロシン特異的プロティンキナーゼ
（以下、ｒＴＰＫＪという）に対して阻害活性を示し、
かつ抗菌性膜よび（または）抗腫瘍活性を有する一般式
、 式中、ｌｉｔ　は水素原子、低級アルカノイル基、又は
低級アルキル基を表わし、ｎは１ないし３の正の整数を
表わし： Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し；Ｙは式−ＣＨ，
ＣＨ−ＮＧ、−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−ＮＨＲ２又は−ＣＨＮ−
ＣＨ，−ＮＨＲ”を表わす。（咳式中、Ｒ２はホルミル
基若しくは低級フルカッイル基を表わす。） 但し、Ｘが水素原子、（Ｒ’Ｏ）、基が２．５−ジヒド
ロキシ基を表し、かつ、Ｙが式−Ｃ）ｌ・ＣＩ（−ＮＨ
ＣＩＩＯ及び−ＣＨｚ−Ｃ１ｈ−ＮＨＣＨＯを表わす場
合を除く、で示される化合物が提供される。

従って、本発明はヘンゼン環にイソニトリルビニル基、
ホルムアミドビニル基、ホルムアミドエチレン基、低級
アルカノイルアミノビニル基または低級アルカイノルア
ミノエチレン基が置換し、かつ、保護されてもよい水酸
基および（または）ハロゲン原子が核置換した化合物が
提供される。

なお、これらの化合物のうち、イソニトリルビニル基を
有するものは特に強い抗菌活性を有するばかりでなく、
ホルムミドビニル基及びホルムアミドエチレン基を有す
る化合物の合成中間体としても重要である。またその他
の化合物のうちホルムアミドビニル基若しくは低級アル
カノイルアミドビニル基を有するものは、強いＴＰＫに
対する阻害活性（以下ｒＴＰＫ−ＩＪという）および抗
腫瘍活性を示す特徴を有する。

本発明にいう低級アルカノイル基、低級アルキル基は、
そのアルキル基部分が炭素数１ないし５個の分岐しても
よいアルキル基を表わす。これらの具体的なものとして
は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１ｓｏ−
ブチリル、ｔ−ブチリル、ペンチニル、メチル、エチル
、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−
ブチル、ペンチル基等が挙げられる。

これらのうち、水Ｍ基の保２！！基としては特にアセチ
ル基またはメチル基が好適であるが、試験管内試験（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ）の活性の観点からは、フリーの水酸基
を有するものが望ましい。

また、かかる水酸基の置換数としては、１ないし３個の
ものが挙げられるが、就中、２個、すなわち、水酸基の
ジ置換体が好適である。

また、Ｎ−アシル基は主に本発明の化合物の安定性を高
める上で意義があり、基本となる化合物の種類によって
好適なものが定まるため酸基の選択は限定的でない。し
かしながらＮ−アシル誘導体においても芳香核水酸基は
上述と同様の理由でフリーのものが望ましい。

ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子の
いずれをも包含されるが、好適なものとしては臭素原子
による置換体が挙げられる。

従って、本発明の好適な化合物の具体的なものとしては
、 （２−イソニトリルビニル）−２，５−ジヒドロキシベ
ンゼン、 （２−イソニトリルビニル）　−２，３−ジヒドロキシ
ベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）　−２，４−ジヒドロキシ
ベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）　−２，６−ジヒドロキシ
ベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）　−３，４−ジヒドロキシ
ベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）　−３，５−ジヒドロキシ
ベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）　−２，５−ジメトキシベ
ンゼン、 （２−イソニトリルビニル’Ｉ　−２，５−ジアセトキ
シベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−２−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−２−ジヒドロキシベンゼ
ン、 （２−イソニトリルビニル）−２−ヒドロキシ−３−ブ
ロモベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−２，３，４−トリヒドロ
キシベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−２，４，５−トリヒドロ
キシベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−２，３，５−）ジヒドロ
キシベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−２，３，６−）ジヒドロ
キシベンゼン、 （２−イソニトリルビニル）−３＋４＋５−トリヒドロ
キシベンゼン、 または、（２−ホルムアミドビニル）−２，５−ジヒド
ロキシベンゼン及び（２−ホルムアミドエチル）−２，
５−ジヒドロキシベンゼンを除く上述の化合物に対応す
る２−ホルムアミドビニル、２−ホルムアミドエチレン
若しくは２−アルカノイルアミノビニル誘導体が挙げら
れる。

次に本発明の化合物は式 式中、Ｒ’、　　ｎ及びＸは前記と同し意味を表わす、
で示される化合物と、式 で示されるイソシアノメチル亜リン酸ジエチルを塩基物
質存在下、それ自体公知のウィ、テ、ヒ（Ｗｉｔｔｉｚ
）型反応を行ない、必要に応じて酸加水分解に付し更に
水素添加することにより製造することができる。

該ウイッテソヒ型反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（以下ｒＴＨＦＪという）等の実質的に不活性な極性
溶媒を用いて、約−７８〜０℃で数時間実施すればよい
。

なお、反応は無水系で行うのがよく、また塩基物質とし
ては、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナ
トリウムヒドリド、ブチルリチウム、Ｌ−ブトキシカリ
ウム等の金属塩基が用いられる。

かかる反応によって、式 式中、Ｒ１，ｎ及びＸは前記と同じ意味を表わす、で示
される本発明の化合物の一部が製造できる。

また、上記式（Ｉ　−ａ　）で示される化合物は反応混
合物から常法により単離し、または単離することなく酸
加水分解に付すことにより、式式中、Ｒ’、　　ｎ及び
Ｘは前記と同じ意味を表わす、で示される本発明の他の
化合物を製造することができる。

かかる加水分解反応は、酢酸エチル、ジエチルエーテル
、ベンゼン、メチルアルコール、エチルアルコール、Ｔ
ＨＦ、ジオキサン、クロロホルム等の有ｍ溶媒と水の共
存下、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸等
の有機酸または塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸を触媒と
して、約−１０〜４０℃の条件下で実施することができ
る。なお、反応時間は用いる溶媒、酸触媒、反応温度に
よって異なり臨界的でないが、一般に数時間から数日間
で完了することができる。

また、式（、ｒ−ｂ）で示される化合物は、触媒の共存
下で水素を付加させることにより式式中、Ｒ’、　　ｎ
及びＸは前記と同じ意味を表わす、で示される、さらに
本発明の他の化合物を製造することができる。この水素
付加は、エチレン鎖の水素付加に用いられるそれ自体公
知の反応によって行うことができ、例えば、メチルアル
コール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等
の低級アルカノール又は水素の溶媒を用いて、酸化白金
、パラジウム−炭素等の触媒の共存下水素と反応される
ことにより実施することができる。

以上の各工程で製造される本発明の化合物は、それ自体
公知の単離・精製法によって単離することができる０例
えば、シリカゲル等を用いるクロマトグラフィーによる
のが合理的である。

更に、式（１−ｂ）又は（１−ｃ）で示される化合物の
うち、式中のＲ１が低級アルカノイル基又は低級アルキ
ル基で表わされる化合物は、次の反応工程により、それ
ぞれ対応する本発明のＮ−アシル誘導体とすることがで
きる。

反応工程 但し、反応工程の式中、１７目　は低級アルカノイル基
、または低級アルキル基を表わし、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ
−または−Ｃ１（２−Ｃ１１，−を表し、Ｉｉ”、　Ｘ
及びｎは前述したものと同じ意味を表わす。

該反応工程中の各反応は、それ自体公知の方法に準じて
実施できるが具体的には次のごとき処理によることがで
きる。

（ｉ）Ｎ−アシル化 本反応は、式（１−ｄ）の化合物を低級脂肪酸酸無水物
、酸ハロゲン化物等のアシル化剤と反応せしめることに
より、完結することができる。本反応はそれ自体公知の
アシル化方法１例えば塩基性物質等を共存せしめて行う
ことができる。

（ｉｉ）脱ホルミル化 本工程における反応は式（１−ｄ−１）の化合物のＮ−
ホルミル基を脱離する反応であり、それ自体公知の脱ホ
ルミル化により実施できる。例えばメタノール、エタノ
ール等の低級アルコールを溶媒とし、塩酸、硫酸等の無
機酸を用いて室温下、数時間反応を行えばよい。

（ｉｉｉ　）水酸基の脱保護化 本工程の反応は式（［−ｄ−２）の化合物のフエノ−ル
性水酸基の低級アルカノイル基を選択的に脱離する方法
であるが、上記（ｉｉ）より使用する酸の濃度を高める
他は、同様に行うことができる。

なお、上記反応工程において、反応混合物から目的化合
物を分離、精製する方法もそれ自体公知のクロマトグラ
フィー、溶媒抽出方法等により実施することができる。

かくして得られる本発明の化合物は、以下に示すごとく
、興味深い生理活性を示し、生化学的試薬または、抗菌
活性物質もしくは抗腫瘍性物質としてを用である。

〔作用・効果〕

（Ａ）ＴＰＫ４活性 チロシン特異的プロティンキナーゼ活性は、エビダーマ
ル・グロース・ファクター受容体のもつチロシン特異的
プロティンキナーゼ活性としてヒト上皮性カルシノーマ
細胞＾−４３１の膜画分を用い、カーペンタ−等（Ｇ、
Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ）　　（（ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）　、２５４４８７４〜４８９１　（１９
７９）　）記載の酵素活性測定法を改良して行った。す
なわち、１ｍＭ　Ｍｎ（Ｊｚ　、１１００ｎエビダーマ
ル・グロース・ファクター、４０μｇ　Ａ−４３１膜両
分、７．５μｇアルブミン、３μｇヒストン及び−Ｈ４
３５−ＡもしくはＭＨ４３５−８を含む５０μｌの２０
１ヘペス緩衝液（ｐＨ７，４）を０℃７１０分間でブレ
インキュベーション後、〔ガンマ−〇ｐ　）アデノシン
三リン酸（０，２５彌Ｃ１１０，１２５ｍ）を１０μｌ
添加し、０℃で３０分間反応を行った。５０μ！をサン
プリングし、ワットマンＮｏ３ＭＭ濾紙に吸着させ、水
冷したＴＣＡ中に浸漬し、３０分間放置後、濾紙をとり
だし、ＴＣＡ、エタノール、エーテルを洗浄し、濾紙に
付着した３２Ｐのカウントを測定した（ａ）。

同時に検体だけを除いて同様に反応・処理した時のカラ
ン）（ｂ）、またそれぞれ膜画分を除いた測定値を（ａ
ｏ）および（ｂ゛）として、エビダーマル・グロース・
ファクター・レセプターキナーゼの阻害率を式（（ａ−
ａ　’　）　／（ｂ−ｂ　’　）　）　Ｘ１００により
計算した。

本発明の代表的な化合物（７）ＴＰＫＩ活性は下記表に
示すごとく低濃度で極めて高い活性を示す。

表−１ Ｌ　１２１０白血病細胞、１ＭＣカルシノーマ細胞、に
１−ＮＲに、ｔｓＳｒｅ−ＮＲＫ　５Ａ−４３１細胞の
各細胞をディツシュにまき（３〜５　Ｘ　１０’ｃｅｌ
ｌｓ／ｄｉｓｈ）、１日培養（３７°Ｃ，ＣＯ□濃度５
％）後、旧！４３５−Ａを添加し、さらに同条件で３日
間培養後、細胞数を計数することにより測定した。

本発明の代表的な化合物が上記細胞の増殖を５０％阻止
する濃度（ＩＣｓ。）は下記表に示す通りであり、抗腫
瘍性物質としての有用性が明らかである。

表−２ （Ｃ）五ｌ蛮ユ ミューラーヒントン培地を用いた寒天希釈法による各種
細菌に対する本発明の化合物の最低発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を次表に示す。

表−３ 以上で示すごとく、本発明の化合物は、低濃度で高いＴ
ＰＫ−１活性、培養ガン細胞に対する増殖阻止活性及び
抗菌活性を示し、生化学的試薬として有用であるばかり
でなく、抗腫瘍性剤または抗菌剤として有用である。

〔実施例〕

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ ヱ土エヱ坦ｐ盟遺 ＯＩ＋ υＮ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１３７．３
■の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２−？８液に一
７８℃で撹を牢しな力（らイソシアノメチル亜リン酸ジ
エチル１３２．８■の無水ＴＨＦ２＋ｎｌ溶液を窒素ガ
ス置換下に滴加した。同温度で２０分間撹拌した後、２
．５−ジヒドロキシベンズアルデヒド２０．７＋ｗの無
水ＴＨＦ１ｍ／を加え、３時間反応した。

次に酢酸１００μｌを加え、反応混合物を酢酸エチル２
０−で希釈し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で
分液洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下壇媒量が３艷になるまで濃縮し、プレパラテ
ィブＴ、Ｌ、Ｃ（）ルエンーアセトン、２：ｌ）で精製
し、目的物１４．０曙（収率５９％）を得た。

１？ｆ＝ｏ、１７　（）ルエンーアセトン、２：１）Ｉ
ＲνＨＨ：　ｃ＋ｍ−’　：　３２８０，２１４０．１
５９０．１５０５実施例２ 一丑四イ」じこＡ丈並」３這（社）１遺ｌ ｒ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド３４２ｍｇ
、イソシアノ亜リン酸ジエチル３３１■および５−ブロ
モ−２−ヒドロキシヘンズアルデヒド１４９暉を用い実
施例１と同様に反応処理し、プレバラティブＴ几、Ｃ（
トルエン−アセトン、３：２）により精製し、目的物１
０６．８■（収率６５．０％）で得た。

Ｒｆ＝０．６９　（トルエン−アセトン、３；２）ＩＲ
Ｖ　Ｗａｓ　ｃｍ−’　：　３１９０．２１４０．１５
９５．１４９５Ｎ門Ｒ（ＣＤＣ１＊）δ： ５．５２（ＬＨ，ｓ） ６．５５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１５１１ｚ）６．７０（
Ｉｌｌ、ｄ、　　Ｊ＝　９１１ｚ）７．０２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１５Ｈｚ） ７．３５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝　９　）１ｚ）７．４０
（ＬＨ，ｓ） 実施例３ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１３７．３
■、イソシアノメチル亜リン酸ジエチル１３２．８＋ｎ
ｇおよび２，５−ジメトキシヘンズアルデヒド６２■を
用い実施例１と同様に反応処理し、プレバラティプＴ、
Ｌ、Ｃ（トルエン−酢酸エチル、８：１）により精製し
、目的物４４．５■（収率６３．０％）を得た。

Ｒｆ＝０．７３　（１−ルエンー酢酸エチル、８：１）
実施例４ ビニルイソシアナイド（４）のｌＩＩ ｎＦ ３トリウムビス（トリメチルシリル）アミド１３７．３
■、イソシアノメチル亜リン酸ジエチル１３２．８■お
よび２−ハイドロキン−５−メトキシベンズアルデヒド
５０■を用い実施例１と同様に反応処理しプレパラティ
ブＴ、Ｌ、Ｃ（）ルエンーアセトン、１：１）により晴
製し目的物３８．２■（収率６７．０％）を得た。

Ｒｆ＝０．７９　（１−ルエンーアセトン、１：１）実
施例５ 乙上班勿贅這 Ｈ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１１４■、
イソシアノメチル亜リン酸ジエチルｉｌｌ■および２−
ヒドロキンヘンズアルデヒド４０μｌを用い実施例１と
同様に反応処理し、プレバラティブＴ、Ｌ、Ｃ（トルエ
ン−酢酸エチル、ｌｌ：１）により精製し、目的物３７
．ＬＬＩｖ（収率６８．５％）を得た。

Ｒｆ＝０．４４　（）ルエンー酢酸エチル、８１）実施
例６ シアナイド（６）の−１１゛告 Ｉ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド３４２曙、
イソシアノ亜リン酸ジエチル３３１曙および２．３−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒド６４．２■を用い実施例１
と同様に反応処理し、プレパラティブＴ、Ｌ、Ｃ（クロ
ロホルム−メタノール、１０：１）により精製し、目的
物４６．８■（収率６２．５％）を得た。

＋ｕ＝０．３３　（クロロホルム−メタノール、１０：
１）実施例７ ２ヱ去随上辺至（遣 ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド６４．２３１ｒ
ヲ用い実施例６と同様に反応精製し、目的物４９．０ｇ
（収率６５．５％）を得た。

Ｒｆ＝ｏ、４６（クロロホルム−メタノール、１０：１
）実施例日 シヘンゼン（８）の’Ａ遣 Ｈ ２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）ビニルイソシア
ナイド１０．０■の酢酸エチル５ｄ溶液に０．ＩＮ塩酸
水溶液を５−を加え２日間激しく撹拌した。

この有ａ層を飽和塩化ナトリウム水Ｌ８液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次
に、この残渣をプレパラティプＴ、Ｌ、（：　　（トル
エン−アセトン、ｌ：１）で精製し、目的物４．７曙（
収率４２．４％）を得た。

１１ｆ＝０．３７　（トルエン−アセトン、１：Ｌ）ｍ
、ｐ、　：　７８〜８２℃ ＩＲｙ　Ｗａｓ　ｃＩｍ−’　：　１６５０．１５４０
．１５１０．１４００゜１３２０、１２６０．１２０Ｏ ＮＭＲδｐｐｍ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｈ）６．６４（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）６．５１　（ｉｌｌ、　
ｄｄ、　Ｊ　＝　３．０）１ｚ、　９．０Ｈｚ）６．６
８（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ＝９．０ＩＩｚ）６．８０（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ）７．６３（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ
　＝　１５．０）１ｚ、Ｊ　＝　１１．ｏｌＩｚ）７．
７２（ＩＨ，ｓ） ８．０２．ＬＨ，ｓ） ８、１７．　ＬＨ，ｓ） ９．３０（ＬＨ，ｂｒ） 実施例９ ヒドロキシフェニル（９）の１１′告 ＩＪ １ｒ ２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）ビニルイ
ソシアナイド２０■を用い、実施例８と同様に反応処理
し、プレパラティブＴ、Ｌ、Ｃ（トルエン−アセトン、
３：２）により精製し、目的物９．７ａｖ（収率４５％
）を得た。

Ｒｆ＝０．３７　（トルエン−アセトン、３：２）ｍ、
ｐ、　１４６．５〜１４８．０℃ ＩＲｖ　ＷＯＷ　ｅ３ｌ−’　：　３３７０，３２００
，１６８５，１６７５゜１６４０、１５１５．１４８５
．１４０５ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄａ）δｐｐｍ　
　：６．４６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．０ＩＩｚ）６．
８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０）Ｉｚ）７．１７（１）
１．ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）７．４
８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．９０（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、　　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）８、１４
　（ＩＩＩ、　ｓ） ８．９９（１）１．ｓ） ９．３５　（ＬＨ，ｂｒ） 実施例１０ ２−（２，５−ジメトキシフェニル）ビニルイソシアナ
イド２０．０１１１ｒを用い実施例８と同様に反応処理
し、プレパラティブＴ、Ｌ、Ｃ（）ルエンーアセトン、
ｔ：ｉ）により精製し、目的物１０．１＋＋ｗ（収率４
６５５％）を得た。

Ｒｆ−０，５８（トルエン−アセトン、１１）鋼、９．
７８３．５〜８５．０℃ ＩＲシ二；；ロー’　：　３３００．１７１０．１６８
５．１６６５゜１５３０、１５１０．１２３Ｏ ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｆｘ） ３．７８（ｓｌ、　　３．８０ｓｌ、　　３．８２ｆｓ
ｌ、　　６．２３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）。

６．４３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．７９（！ｌ、
　　６．９３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

８．２２＋３１ 実施例１１ 一メトキシヘンゼンａυの一１１′告 ＋１１１ ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ビニル
イソシアナイド３０■を用い、実施例８と同様に反応処
理し、プレパラティブＴ、Ｌ、Ｃ（１−ルエンーアセト
ン、１：ｌ）により精製し、目的物１３．７ｍ＋ｒ　（
収率４１．３％）を得た。

Ｒｆ＝０．５０　Ｃトルエン−７セト／、１：１）ｍ、
ｐ、　：　１２７．５〜１２９．０℃［ＲＬｌ二！ニロ
伺：　３２９０，３２００．１６９５．１６５５゜１５
２０、１４４５．１２２５ ＮＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤｃｌｌ　＋ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６
）３．７６（３Ｈ，ｓ） ６．５０（１８，ｄ、　　Ｊ＝１５．０Ｉｌｚ）６．６
１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）６．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）６．８８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−３，０Ｈｚ）７．７０（ＩＨ，ｓ） ７．７２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１５．０ＩＩｚ）８．２
２（ＩＨ，ｓ） ８．９２（ＩＩＩ、ｂｒ） 実施例１２ ヱ亙ｌ竺■星遺 ｌｌ ２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニルイソシアナイド
２５■を用い、実施例８と同様に反応処理し、プレパラ
ティブＴ、Ｌ、Ｃ（トルエン−酢酸エチル。

３：１）により精製し、目的物１３．６■（収率４８．
５％）を得た。

Ｒｆ−０，１２（トＪＬｔ：Ｌ　７−酢酸エチ／Ｌｚ、
３：ｌ）ｍ、ｐ、　：　１１８．０　〜１１９．０　　
℃ＩｌｌνＨｅ：　ｃｓ”　：　３３５０，３２００，
１６６０．１６４５．１６４０１５３０．１４５５．１
３８５．１２５５ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｒｙ　　＋ａｃｅＬ
ｏｎｅ　−ｄｈ）　　δｐｐｍ　　：６．５０（ＬＨ，
ｄ、Ｊ　　：　１５．０Ｈｚ）６．８２（ＩＨ，ｄｔ、
　　Ｊ　　＝２．０Ｈｚ、　　Ｊ＝８．０）１ｚ）６．
８８（１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）６．９８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）７．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ−８
，０Ｈｚ）７．７２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、
Ｊ＝１１．０Ｈｚ）８．０１（ＩＨ，ｂｒ） ８．２１（ＩＨ，ｓ） ８．６０（ＩＨ，ｂｒ） 実施例１３ ２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ビニルイソシア
ナイド２５■を用い実施例８と同様に反応、処理し、プ
レバラティプＴ几、Ｃ（クロロホルム−メタノール、１
０　　二ｌ）により精製し、目的物１２．２■（収率４
４．２％）を得た。

Ｒｆ−０，１２（クロロホロムーメタノール、　１０　
：　１）ＵｖλＭ：（ＩＮｎＩｌｌ（δ）　　：　２８
２（１８６００）ＩＲν！！Ｓ　ｃｓ−’　：　３３５
０．１６７０．１６５５．１４８５．１３９０゜２９Ｏ ＮＭＲ（アセトン−ｄＳ）δｐｐｍ ６．５１（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）６．６〜
７．０（３Ｈ，ｍ） ７．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　１５．０Ｈｚ、Ｊ　＝
　１０．５Ｈｚ）８．２２（ＩＨ，ｓ） ７．６０（ＩＨ，ｂｒ） ８．５０（ＩＨ，ｂｒ） ９．２５（Ｉｌｌ、ｂｒ） 実施例１４ 之丘ｌ叉ｌ笠■ｌ遺 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ビニルイソシア
ナイド２５■を用い実施例８と同様に反応処理し、プレ
パラティブＴ、Ｌ、Ｃ（クロロホルム−メタノール、１
０：１）により精製し、目的物１５．８■（収率４６，
３％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９　（りｏｏホルム−メタノール、ｔｏ：
　１）ｍ、ｐ、　：　１８５〜１８７°Ｃ ＩＲｖ　二ｇ’、　ｃｒａ　−’　：　３３４０．３１
５０．１６７０．１６４０．１６００１５００、１３９
０．１２８０．１２０ＯＮＭＲ（アセトン−ａｉ）δｐ
ｐｍ ６．２０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）６．７〜６
．９（３ｔｌ、ｍ） ７．３５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１５．０１１ｚ）８、
１９（ＩＨ，ｓ） 実施例１５ （２−ホルムアミドビニル’）−２，３−ジヒドロベン
ゼン４．５　ｍｇのメタノール２ｍ１ｌ容ｌ夜に酸化白
金５■を添加し、水素雰囲気下２時間かきまぜた。

触媒をろ別した後、減圧下に濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴ、Ｌ、Ｃ（）ルエンーアセトン、ｌ：１）で精製
し、目的物４．２曙（収率９２．３％）を得た。

Ｒｆズ０．３５　（１−ルエンーアセトン、１：１）１
１ＭＲ（アセトン−ｄ、−メタノール−ｄ、）　　δ：
２．８２（２８，ｔ） ３．４８（２）１．　Ｄ ６．５〜６．９（３Ｈ，翔） ８、１５（ＩＨ，ｓ＞ 実施例１６ （２−ホルムアミドビニル）−２，５−ジアセトキシヘ
ンゼン１４■の無水塩化メチレン２−溶液に無水酢酸Ｉ
ｏｎ／、トリエチレンアミン３０Ｔｎｌおよび４−ジメ
チルアミノピリジン５Ｉｎｇを加え、室温で４時間、攪
拌した後、反応混合物を酢酸エチル２０−に注加し、０
．０ＩＮ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で分液、
洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下、溶媒を留去して得た残渣をプレパラティブＴ
、Ｌ、Ｃ（トルエン−アセトン、１１）で↑り製し、目
的物１５．０■（収率９２％）を得た。

１７ｆ＝０．８２　（クロロホルム−メタノール、１０
：１）ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｚ）δ： ２．２８（３Ｈ，ｓ） ２．３２（３Ｈ，ｓ） ２．４３（３Ｈ，ｓ） ６．９〜７．３（５）１．ｍ） ９．３０（ＩＨ，ｓ） 実施例１７ 化合物叫１５ｎｒのメタノール２−溶液に０．ＩＮ塩酸
２０μｌを加え室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル２
０−を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で分液、洗浄し
た。

有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、得られた残渣をプレパラティブＴ、Ｌ、Ｃ（クロ
ロホルム−メタノール、１０　　：　１）で精製し、目
的物１２，５■（収率９１．７％）を得た。

ＲＦ＝０．５３（クロロホルム−メタノール、１０：１
）実施例１８ シベンゼンα印の一１′告 ＯＬ＋ 化合物０７１１２．！ｌ＋ｖのメタノール２−溶液に０
．ＩＮ塩酸５０μｌを加え、室温で４時間撹拌した後、
酢酸エチル３０−を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で
分液、洗浄した。

この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、得られた残渣を、プレパラティブＴ、Ｌ、Ｃ（クロ
ロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、目的物１
．３ｍｇ　（収率８４％）を得た。

ＲＦ＝０．１　　（クロロホルム−メタノール、１０：
１）バＮＲ（アセトン−ｄ、）δ； １．９９（３１，ｓ） ６．３５（ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）６．５０（ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ＝３１１ｚ）６．７０（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） ６．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３１１ｚ）７．６０　（Ｉ
ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ　＝　１５Ｈｚ、　Ｊ　＝　１０．５
Ｈｚ）９．２（ＬＨ，ｂｒ） 〔発明の効果〕 本発明の化合物はチロソン特異的プロティンキナーゼ活
性を阻害し、抗菌性及び抗腫瘍性活性の優れた新規物質
である。本発明はこれら有用な性質を有する新規物質を
提供するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルカノイル基、又は低
   級アルキル基を表わし、ｎは１ないし３の正の整数を表
   わし： Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし： Ｙは式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＮＣ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＲ＾２又は−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨＲ＾２を表わす。（該式中、
   Ｒ＾２はホルミル基若しくは低級アルカノイル基を表わ
   す。） 但し、Ｘが水素原子、（Ｒ＾１Ｏ）＿ｎ基が２，５−ジ
   ヒドロキシ基を表わし、かつ、Ｙが式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ
   ＨＣＨＯ及び−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨＣＨＯを表わ
   す場合を除く、で示される化合物。 ２、Ｙが式−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＣを表わす特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｙが式−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＨＯを表わす特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｙが式−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ＿３を表わす特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、ｎが２の正の整数を表わす特許請求の範囲第１項か
   ら第４項のいずれかに記載された化合物。