CS245898B1

CS245898B1 - Method of 6-chlorine-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepine and its di(methanesulphonate)preparation

Info

Publication number: CS245898B1
Application number: CS424185A
Authority: CS
Inventors: Irena Cervena; Miroslav Protiva; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Original assignee: Irena Cervena; Miroslav Protiva; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Priority date: 1985-06-12
Filing date: 1985-06-12
Publication date: 1986-10-16

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 6-chlor-lQ-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepinu vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of 6-chloro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine of the formula I

(O a jeho dimethansulfiomátu.(O and its dimethanesulfiomate.

Látka vzorce I a její diinethiansulfonát jsou psychotropně a neurotropně účinné látky, u nichž převládá charakter nekataleptických neuroleptik a trankvtlizérů. Při farmakologickém hodnoceni bylo použito dimethansulfonátu látky vzorce I, který je výborně rozpustný ve vodě. Jeho akutní toxicita při intravenosntm podání u myší, LD_5o — 80 mg/kg. V testu notující tyčky u myší vyvolává orální dávka 10 mig/kg ataxii u 30 % zvířat.The compound of formula (I) and its diinethiansulfonate are psychotropic and neurotrophic active substances which are predominantly non-cataleptic neuroleptics and tranquilizers. In the pharmacological evaluation, the dimethanesulfonate of the compound of formula I, which is excellent in water solubility, was used. Its acute toxicity when administered intravenously in mice, LD ₅₀ - 80 mg / kg. In the mouse notation test, an oral dose of 10 µg / kg induced ataxia in 30% of the animals.

V intraperitoneální dávce 15 mg/kg je látka prostá kaitaleptiekého působení u krys. V orální dávce 10 mg/kg blokuje u 60 % zvířat apoimorfinem vyvolávanou vertikalisaci (šplhání); v dávce 30 mg/kg je tato blokáda totální (u všech 100 % zvířat). Má hypotermický účinek u krys (v dávkách 1 až 5 mg/kg i. p. snižuje tělesnou teplotu, měřenou rektálně, o 1,0 °Cj. Potemcuje thiopemtalový spánek u myší (v dávkách 0,1 až 1,0 mg/kg i. v. prodlužuje trvání thiopentalového spánku na 200 % kontrolní hodnoty). Vykazuje dále antíamfetaminový účinek u myší (dávka 15 mg/kg i. v. chrání 100 % zvířat před letálním efektem standardní dávky amfetaminu). Dále má antihistaminový účinek u morčat (dávka 1 mg/kg s. c. chrání 50 % zvířat před letálním, účinkem intrajugulárně podané dávky 5 mg/kg histamlnuj.At an intraperitoneal dose of 15 mg / kg, the substance is free of caitaleptic action in rats. At an oral dose of 10 mg / kg, 60% of animals block apoimorphine-induced verticalization (climbing); at a dose of 30 mg / kg, this blockade is total (in all 100% animals). It has a hypothermic effect in rats (at doses of 1 to 5 mg / kg ip decreases body temperature measured rectally by 1.0 ° C). Potentiates thiopemtal sleep in mice (at doses of 0.1 to 1.0 mg / kg iv prolongs duration thiopental sleep at 200% of control value) It also exhibits an anti-amphetamine effect in mice (a dose of 15 mg / kg iv protects 100% of animals from the lethal effect of a standard amphetamine dose). of animals prior to the lethal effect of an intra-jugular dose of 5 mg / kg histamine.

Má též účinek spasmolytický in vitro na izolovaném krysími duodenu (v koncentna^ cích 1 až 10 ^g/ml tlumí aeetylchollnové i baryumchloridové kontrakce na 50 %);jde převážně o efekt papaverinového typu. Látka vykazuje antitusický účinek u krys (v orální dávce 75 mg/kg snižuje aktivitu kašle, vyvolaného vdechnutím aerosolu roztoku kyseliny citrónové, na 57 % — ve srovnání se 100 % kontrolní skupiny). Iinitrave245898 nosní dávka, 5 mg/kg vyvolává krákodoibý -a hluboký pokles krevního- tlaiku u norm-otensních krys. Tento- účinek patrně souvisí s α-adreinolytickými efekty látky : dávk-a 0,05 mg/kg i. v. iinh-ibu-je -adrenalinovou presorickou reakci u krys na 50 %; orální dávka 25 mg/kg totálně blokuje letální působení adrena-linu u -myší. Kon-e-čně látka vykazuje též antiarytmickiou účinnost u krys vůči akonitin-u : dávky 5 až 15 mg/kg i. v. signifikantně prodlužují 1-a-tenci ventrikulárních extrasysto-1 po ako-nitinu. Jde tedy o látku s polyvalentní neutropní laktivi-tou s některými prvky ovlivnění kardiovaskulárního systému. Většina vedlejších centrálních a vegetativních, jakož i cirkulačních efektů však nebrání použití látky jako nekaitalep-tického neuroleptikia v léčbě schizofrenních psychos.It also has an in vitro spasmolytic effect on isolated rat duodenum (at concentrations of 1 to 10 µg / ml suppresses both acetylcholine and barium chloride contractions to 50%), predominantly of the papaverine type effect. The substance shows an antitussive effect in rats (at an oral dose of 75 mg / kg, it reduces the activity of cough induced by inhalation of an aerosol of citric acid solution to 57% - compared to 100% of the control group). The iinitrave245898 nasal dose, 5 mg / kg, induces a rhombic and a profound fall in blood pressure in normotensive rats. This effect appears to be related to the α-adreinolytic effects of the substance: doses of 0.05 mg / kg i.v. iinh-ibu is an adrenaline presoric reaction in rats of 50%; an oral dose of 25 mg / kg totally blocks the lethal action of adrenaline in mice. Finally, the compound also exhibits antiarrhythmic activity in rats against aconitine: doses of 5-15 mg / kg i.v. significantly increase the 1-attitude of ventricular extrasysto-1 to asnitin. It is therefore a substance with a polyvalent neutrophic lactivity with some elements affecting the cardiovascular system. However, most central and vegetative as well as circulatory side effects do not prevent the use of the substance as a non-capitalist neuroleptic in the treatment of schizophrenic psychoses.

Látka I podle vynálezu se připravuje ze známého 6,10-dichlo-r-10,ll-dihydrodibenzo (z,f jth-iepinu (P-elz K. et al., Goillect, Czech. Chem. Gormmum. 33, 1 852, 1968) dvoustupňovým procesem-, který tvoří podstatu tohoto- vynálezu. Spočívá v prvém stupni v reakci s l-(ethⁱoxykarbonyl)iplperazinem, kterou vzniká kairb-amát vzorce II.Compound (I) according to the invention is prepared from the known 6,10-dichloro-η 10,11-dihydrodibenzo [z, β-γ-β 1 (β-elz K. et al., Goillect, Czech. Chem. Gormmum. 33, 1852) 1968) two step procesem- which forms the basis tohoto- invention. It consists in the first stage reacted with l- ⁽ⁱ eth oxycarbonyl) iplperazinem which arises kairb-sulfamate of formula II.

Tento karbamát se ve druhém stupni hydrolyzuje na žádanou sloučeninu I. Tento dvoustupňový proces je prepar-ativně výhodnější než dříve ιρ-ro podobné látky popsaný postup, -který spočívá v přímé reakci 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzoi(b,f )thíepinu s pip-erazmem (čs, pat. 121 337). Tato konkrétní reakce v citovaném spise sice popsána nebyla (je pouze zahrnuta v předmětu patentu), avšak z -analogických případů je známé, že substituční reakce piperazmu s analogickými chlor-deriváty vedou vždy ke směsem, v nichž kromě žádaného monosubstituovianého' -piperazinu figuruje též příslušný N,N‘-disubstituo-vaný plperazin, což vede k nutnosti dělení směsí a m-á za následek nízkou výtěžnost. Látka vzorce I podle vynálezu konkrétně v literatuře popsána nebyla a je tedy podle vědeckého pojetí látkou novioiu. Jí nejbližší popsanou látkou je 6-chlor-10-[4-miethylp-iiperiázin o) -10,11 -dih-ydr odibenzo (b ,f) thi-ep in (Pelz K., citováno], pro- kterou byla uvedena pouze relativně slabá inkoordinační účinnoist v -testu rotující tyčky u myší a látka nevzbudila bližší zájem.This carbamate is hydrolyzed to the desired compound I in the second step. This two-step process is preparatively more advantageous than the previously described procedure, which consists in direct reaction of 6,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzoate (b, f) Pipiphasin thiepine (U.S. Pat. No. 121,337). Although this particular reaction has not been described in the cited publication (it is only included in the subject matter of the patent), it is known from analogous cases that substitution reactions of piperazine with analogous chloro derivatives always lead to mixtures in which besides the desired monosubstituted 'piperazine the corresponding N, N'-disubstituted plperazine, which leads to the necessity of separating the mixtures and results in a low yield. In particular, the compound of the formula I according to the invention has not been described in the literature and is therefore a novel substance according to the scientific concept. The closest reported substance is 6-chloro-10- [4-methylpiperidinazin-10,11-di-dibenzo [b, f] thi-epine (Pelz K., cited), for which only the relatively weak incoordination efficiency in the rotating rod test in mice and the substance did not raise any closer interest.

Při uvedeném způsobu přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu tedy první stupeň spočívá v substituční -reakci 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f Jthiepinu s l-(ethoKykarbcinyl)piperazinem. Tato reakce se provede nejlépe za použití 100 až 200% přebytku 1- (e-tho-xyka-rbooyl J piperazinu, který slouží potom nejen jako reakční komponenta, -ale též jako kondenzační činidlo, které váže vznikající chlorovodík. Reakce probíhá dostatečně rychle při 60 až 120 °C a výhodno-u variantou postupu je práce za přítomnosti relativně malého množství vroucího chloroformu. Vzniklý karbamát vzorce II se ze směsi izoluje jako zásaditá substance, přebytečný 1- (ethoxykarbonyl jpiperazin s-e vymyje vodou -a karbamát vzorce II se izoluje a čistí krystializa-cí. Ve druhém stupni, ve kterém se karbamát vzorce II hydrolyzuje, se s výhodou použije vroucí ethanolický roztok -alkalického hydroxidu, nejlépe hydroxidu draselného. Za použití vysoké koncentrace eth-aino-lického roztoku hydroxidu probíhá reakce -dostatečně rychle -a ve vysokém výtěžku se získá krystalická báze vzorce I. Její neutralizací kyselinou methansulfo-novou v ethanolu se získá» dimethansulfonát, který krystaluje po přídavku etheru. Jeho- příprava je součástí předmětu vynálezu. Tato sůl je výhodnější než báze, která je ve vodě nerozpustná, k provádění farmakologických testů a k výrobě lékových forem.Thus, in the process for the preparation of the compound of formula (I) according to the invention, the first step consists in the substitution reaction of 6,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine with 1- (ethoxycarbinyl) piperazine. up to 200% of an excess of 1- (ε-thoxycarboyoyl) piperazine, which then serves not only as a reaction component but also as a condensation agent which binds the resulting hydrogen chloride. In a variant of the process, the reaction is carried out in the presence of a relatively small amount of boiling chloroform, the resulting carbamate of formula II is isolated from the mixture as a basic substance, the excess 1- (ethoxycarbonyl) piperazine is washed out with water, and the carbamate of formula II is isolated and purified by crystallization. in which the carbamate of formula II is hydrolyzed, preferably boiling ethanolic solution of alkali hydroxide, preferably potassium hydroxide, is used. The reaction is carried out at a sufficiently high concentration and the high yield yields the crystalline base of formula I. Neutralization with methanesulfonic acid in ethanol yields dimethanesulfonate, which crystallizes upon addition of ether. Its preparation is part of the invention. This salt is preferable to a water-insoluble base for pharmacological testing and for the manufacture of dosage forms.

Další podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu vyplývají z příkladu, který pouze ilustruje některé možnosti vynálezu, aniž by je však vyčerpávajícím způsobem popisoval. Látky v-zorců I -a II nebyly v. literatuře dosud popsány. Jejich identita byla zajištěna analýzami a běžnými spektrálními metodami.Further details of the process according to the invention follow from an example which merely illustrates some of the possibilities of the invention without, however, exhaustively describing them. The compounds of formula I and II have not been described in the literature. Their identity was assured by analyzes and common spectral methods.

Smě-s 9,8 g 6,10-dichlor-10,ll-dihydrodiben-zo-(b,f Jthiepinu, 15 ml chloroformu a 15 gramů l-( ethoxykarbonyl) piperazinu se míchá a vaří 10 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku, k zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje benzenem. Z benzenu se bazický produkt extrahuje do přebytečné 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se kyselá vodná vrstva, zalkalizuje se vodným amoniakem a báze se znovu extrahuje benzenem. Extrakt se několikrát promyje vo-d-ou, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a cdpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 70 ml ethanolu a ponechá 24 h krystalovat. Odsátím a vysušením se získá 9,6 g (68 %) 6-chlor-10-(4-ethoxykarbonylpiperazino)-10,11-dihydr odibenzoj b,f) thlepinu (II), který je priaikti-cky čistý a t-aje při 138 až 140 °C.A mixture of 9.8 g of 6,10-dichloro-10,11-dihydrodibenazo (b, f) thiepine, 15 ml of chloroform and 15 g of 1- (ethoxycarbonyl) piperazine was stirred and refluxed for 10 h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the product was extracted with benzene, the benzene was extracted with excess 1: 1 dilute hydrochloric acid, the acidic aqueous layer was separated, basified with aqueous ammonia and the base extracted again with benzene. The mixture was washed several times with water, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 70 ml of ethanol and left to crystallize for 24 hours to give 9.6 g (68%) of 6-chloro by suction and drying. -10- (4-ethoxycarbonylpiperazino) -10,11-dihydrobenzoyl b, f) thlepin (II), which is princitically pure and is at 138-140 ° C.

K .roztoku 5,5 g hydroxidu draselného- ve 12 ml ethanolu se přidá 8,2 g předešlého karbamátu vzorce II a směs se míchá ia vaří 6 h p-od zpětným chladičem (teplota lázně 115 až 1-20 °C).To a solution of 5.5 g of potassium hydroxide in 12 ml of ethanol, 8.2 g of the preceding carbamate of formula II are added and the mixture is stirred and refluxed for 6 hours (bath temperature 115-120 ° C).

Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou -a báze se extrahuje benzenem. Z benzenu se báze extrahuje do přebytečné 1 : 1 zředěné -kyseliny chlorovodíkové, roztok hydrochloridu se alkalizuje vodným amoniakem a báze znovu izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 6,4 g (95 %) žádaného 6-chloir-lO-piperazino-lOjll-dihydrodibenzo(b,fJthiepinu (I), který se krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 102 až 104 °C. Neutralizací kyselinou methansulfo-novou v ethanolu a přídavkem etheru se získá dimethansulfonát, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru a taje při 234 až 236 ^CC.The ethanol was evaporated under reduced pressure, the residue was decomposed with water and the base was extracted with benzene. The base is extracted from benzene into excess 1: 1 dilute hydrochloric acid, the hydrochloride solution is basified with aqueous ammonia, and the base is again isolated by extraction with benzene. The extract was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. 6.4 g (95%) of the desired 6-chloro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine (I) are obtained, which crystallizes from a mixture of benzene and hexane and melts in the pure state at 102-104 ° C. Neutralization with methanesulfonic acid in ethanol and addition of ether gave the dimethanesulfonate, which crystallized from a mixture of 95% ethanol and ether and melted at 234-236 ^° C.

Claims

Process for the preparation of 6-chloro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo- (b, phthiepine of the formula I)

- (ethoxycarbonyl) piperazite and the resulting carbamate of formula II and its dimethanesulfonate, characterized in that 6,10-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine is subjected to a substitution reaction with 1- (Π) is hydrolyzed by boiling ethanolic solution of alkaline hydroxide , preferably potassium hydroxide, whereupon the base of the formula I obtained is converted into methanesulfonate by neutralization with methanesulfonic acid.