CS225593B1

CS225593B1 - Substituted n-octylisopropylamines and their preparation

Info

Publication number: CS225593B1
Application number: CS765682A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Vanecek; Jitka Muratova
Original assignee: Miroslav Vanecek; Jitka Muratova
Priority date: 1982-10-27
Filing date: 1982-10-27
Publication date: 1984-02-13

Description

Vynález se týká substituovaných N-oktylisopropylaminů obecného vzorce IThe present invention relates to substituted N-octylisopropylamines of formula I

CH₃ CH ₃

CH₃(CH₂)₆CH₂—NH—CHCH₂—X—/ R _(IJj ve kterém X=O, S, SO nebo SO₂ a R=H nebo Cl, jejich edičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.CH ₃ (CH ₂ ) ₆ CH ₂ —NH — CHCH ₂ —X— / R _(IJj in which X = O, S, SO or SO ₂ and R = H or Cl, their editoral salts with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and a process for their preparation.

Aminy obecného vzorce I vykazují při farmakologických testech zajímavé kardioprotektivní a koronárně vasodilatační účinky, což lze prokázat na anestezovaných psech nebo v zátěžovém testu na křečcích s myokardem poškozeným aplikací isoprenalinu, při kterém se měří čas, po který testovaná zvířata vydrží plavat ve srovnání s nepremedikovanými zvířaty. Perorální toxicita aminů obecného vzorce I je nízká.The amines of formula (I) exhibit interesting cardioprotective and coronary vasodilatory effects in pharmacological tests, as evidenced by anesthetized dogs or an isoprenaline-impaired myocardial stress test in which time the animals are allowed to swim compared to non-medicated animals. . The oral toxicity of amines of formula I is low.

Zvláště výhodná látka podle vynálezu je l-fenylthio-2-oktylaminopropan vzorce I, ve kterém X = S a R = H. Tato látka ve svrchu uvedeném zátěžovém testu na křečcích je účinná již v perorální dávce 35 mg/kg aplikované 1 až 4 h před zátěží plaváním. Na anestezovaných psech v dávce 5 X 10~⁸ mol/ /kg snižuje mírně systolický i diastolický tlak krve i tlak v levé komoře a zvyšuje výtok krve z koronárního sinu a pO₂ v této krvi. Na krysách s myokardem poškozeným aplikací isoprenalinu v perorální dávce 2 X X 70 mg/kg denně příznivě ovlivňuje změny EKG po podání vasopresinu s ergometrinem. Akutní toxicita této látky na myších je nízká (LD 50 = 1100 mg/kg p. o.J. U psů týdenní aplikace dávky 75 mg/kg denně neovlivnila chování zvířat. Uvedené výsledky naznačují možnost využití této látky při léčení ischemické choroby srdeční u lidí.A particularly preferred compound of the present invention is 1-phenylthio-2-octylaminopropane of formula I wherein X = S and R = H. This compound is effective at an oral dose of 35 mg / kg administered for 1 to 4 hours in the hamster stress test above. before the swimming load. In anesthetized dogs at a dose of 5 X 10 ^-8 mol / kg, it lowers slightly systolic and diastolic blood pressure as well as left ventricular pressure, and increases blood flow from coronary sinus and pO ₂ in this blood. In rats with myocardium impaired by administration of isoprenaline at an oral dose of 2 XX, 70 mg / kg daily has a beneficial effect on ECG changes after administration of vasopressin with ergometrine. The acute toxicity of this substance in mice is low (LD 50 = 1100 mg / kg poJ). In dogs, weekly administration of 75 mg / kg daily did not affect animal behavior. The results indicate the potential for use in the treatment of ischemic heart disease in humans.

Vynález se týká též způsobů přípravy aminů obecného vzorce I. Aminy obecného vzorce I, ve kterém X — O, S, SO₂ a R = H nebo Cl, se podle vynálezu připravují redukční alkylací oktylaminu deriváty acetonu obecného vzorce II ch₃coch₂-x-( ;-r (ií), ve kterém X = O, S nebo SO₂ a R = Η nebo Cl, působením natriumborhydridu v methanolu nebo ethanolu při teplotě 0 až 40 °C. Po oddestilování rozpouštědla se odparek rozmíchá mezi vodu a organické rozpouš225593 tědlo nemísitelné s vodou, například ether, při čemž produkt přejde do rozpouštědla. Odpařením se získá olejovitá báze obecného vzorce I, která se převádí neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodném organickém rozpouštědle, například ethanolu nebo etheru na krystalické adiční soli.The invention also relates to methods of preparing amines of the general formula I. Amines of general formula I wherein X - O, S, SO _2, and R = H or Cl, according to the invention are prepared by reductive alkylation of acetone octylamine derivative of the formula II CH ₃ COCH ₂ - x - (; -r (ii)) in which X = O, S or SO ₂ and R = Η or Cl, by treatment with sodium borohydride in methanol or ethanol at 0 to 40 ° C. After distilling off the solvent, the residue is stirred between water and evaporation to give an oily base of formula (I) which is converted by neutralization with inorganic or organic acids in a suitable organic solvent, for example ethanol or ether, to crystalline addition salts.

Při přípravě aminů obecného vzorce I, ve kterém X = O a R = H nebo Cl, se může podle vynálezu redukční alkylace oktylaminu deriváty acetonu obecného vzorce II, ve kterém X = O a R = H nebo Cl, provádět též hydrogenaci v prostředí methanolu nebo ethanolu za přítomnosti katalyzátoru, například kysličníku platičitého, při teplotě 15 až 30 °C. Katalyzátor se po skončené hydrogenaci odsaje a surový produkt se získá odpařením rozpouštědla. Čistí se převedením na krystalickou adiční sůl s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se napřed čistí ve formě báze chromatografií na sloupci kysličníku hlinitého. Získá se elucí benzenem a odpařením.For the preparation of amines of formula I in which X = O and R = H or Cl, the reductive alkylation of octylamine with acetone derivatives of formula II in which X = O and R = H or Cl can also be carried out in methanol medium or ethanol in the presence of a catalyst, for example platinum oxide, at a temperature of 15 to 30 ° C. The catalyst was filtered off with suction after completion of the hydrogenation and the crude product obtained by evaporation of the solvent. It is purified by conversion to a crystalline addition salt with a suitable inorganic or organic acid or is first purified in the form of a base by chromatography on an alumina column. It is obtained by elution with benzene and evaporation.

Aminy obecného vzorce I, ve kterém X — = SO a R = H nebo Cl, se podle vynálezu připraví oxidací příslušných sulfidů obecného vzorce I, ve kterém X = S a R = H nebo Cl. Oxidace se s výhodou provádí vodným roztokem peroxidu vodíku v prostředí kyseliny octové při teplotě 15 až 40 °C.The amines of the formula I in which X = SO and R = H or Cl are prepared according to the invention by oxidation of the corresponding sulfides of the formula I in which X = S and R = H or Cl. The oxidation is preferably carried out with an aqueous solution of hydrogen peroxide in an acetic acid medium at a temperature of 15 to 40 ° C.

Podrobnosti způsobů příprav podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The details of the methods of preparation according to the invention are given in the following non-limiting examples.

Příklad 1 l-Fenoxy-2-oktylaminopropanExample 1 1-Phenoxy-2-octylaminopropane

K roztoku 5,2 g oktylaminu a 9 g fenoxyacetonu (Ch. D. Hurd a P. Perletz, J. Am. Chem. Soc. 68,38, 1946) v 80 ml methanolu se přidá 0,3 g kysličníku platičitého a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti asi 3 h do skončení spotřeby vodíku. Reakční směs še zfiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci 390 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se získá 6 g (57 % teorie) olejovité báze l-fenoxy-2-oktylaiminopropanu, která se převede na tartarát rozpuštěním v etheru a přidáním ethanolického roztoku 1,7 g kyseliny vinné. Vykrystaluje čistý tartarát s t. t. 105 až 107 °C. Může se překrystalovat z isopropylalkoholu.To a solution of 5.2 g octylamine and 9 g phenoxyacetone (Ch.D.D. Hurd and P. Perletz, J. Am. Chem. Soc. 68.38, 1946) in 80 ml methanol is added 0.3 g platinum oxide and the mixture is hydrogenated at room temperature for about 3 hours until the hydrogen uptake is complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The crude product was purified by column chromatography (390 g) of alumina. Elution with benzene gave 6 g (57% of theory) of the oily base of 1-phenoxy-2-octylaiminopropane, which was converted to the tartrate by dissolving in ether and adding 1.7 g of tartaric acid in an ethanolic solution. Pure tartrate crystallizes with m.p. 105-107 ° C. It can be recrystallized from isopropyl alcohol.

Příklad 2 l-Fenylthio-2-oktylamlnopropanExample 2 1-Phenylthio-2-octylaminopropane

Směs 15,5 g oktylaminu a 24,9 g fenylthioacetonu (E. G. G. Werner, Rec. trav. chim. 68, 509, 1949) v 240 ml methanolu se ponechá v klidu 3 h při teplotě místnosti. Za míchání a chlazení na 10 až 15 °C se k ní přidá po částech 10,5 g natrlumborhydridu během hodiny. Směs se pak ponechá při teplotě místnosti 12 h. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá s vodou a etherem. Etherový roztok se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a ether se odpaří. Destilací olejovitého odparku za sníženého tlaku se získá 23,7 g (70,7 % teorie) l-fenylthio-2-oktylaminopropanu, t. varu 118 až 121 °C při 13,3 Pa. Olejovitá báze se převede neutralizací kyselinou vinnou v ethanolu na krystalický tartanát s t. t. 95 až 98 °C. Analyticky čistá látka po překrystalování z isopropylalkoholu taje při 96 až 98 °C.A mixture of 15.5 g of octylamine and 24.9 g of phenylthioacetone (E.G. Werner, Rec. Trav. Chim. 68, 509, 1949) in 240 ml of methanol is allowed to stand at room temperature for 3 h. With stirring and cooling to 10-15 ° C, 10.5 g of sodium borohydride are added in portions over an hour. The mixture is then left at room temperature for 12 h. Methanol is distilled off under reduced pressure and the residue is stirred with water and ether. The ether solution was separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and the ether was evaporated. Distillation of the oily residue under reduced pressure gave 23.7 g (70.7% of theory) of 1-phenylthio-2-octylaminopropane, b.p. 118-121 ° C at 13.3 Pa. The oily base was converted to crystalline tartanate, m.p. 95-98 ° C by neutralization with tartaric acid in ethanol. The analytically pure material melts at 96-98 ° C after recrystallization from isopropyl alcohol.

Příklad 3Example 3

1- (4-Chlorf enylthio) -2-oktylaminopropan Směs 5,2 g oktylaminu a 10 g 4-chlorf énylthioacetonu (Brit, pat. 1174411; Chem. Abstr. 72, 100493, 1970) se analogickým postupem jako v příkladu 2 redukuje 3,5 g natriumborhydridu. Olejovitá báze produktu (t. varu 130 až 135 °C při 13,3 Pa) se převede v etheru neutralizací kyselinou fumarovou na fumarát 1- (4-chlorf enylthio) -2-okty laminopropanu, t. t. 115 až 116 °C.1- (4-Chlorophenylthio) -2-octylaminopropane A mixture of 5.2 g octylamine and 10 g 4-chlorophenylthioacetone (Brit. Pat. 1174411; Chem. Abstr. 72, 100493, 1970) was reduced in a manner analogous to Example 2. 3.5 g of sodium borohydride. The oily base of the product (b.p. 130-135 ° C at 13.3 Pa) was converted in ether into fumaric acid 1- (4-chlorophenylthio) -2-octyl laminopropane fumarate, m.p. 115-116 ° C in ether.

Příklad 4 l-Benzensulfinyl-2-oktylamlnopropan K roztoku 4,6 g tartarátu l-fenylthxo-2-oktylaminopropanu ve 20 ml kyseliny octové se přidá za míchání 1,6 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti 12 h. Zředí se 20 ml vody a alkallzuje vodným amoniakem. Vyloučená báze se vytřepe do etheru, etherový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a ether se odpaří. Získaná surová báze l-benzensulfinyl-2oktylaminopropanu (3,8 g, 99% teorie) se převede neutralizací kyselinou fumarovou v ethanolu na fumarát, který po krystalizací ze směsi ethanolu a etheru taje při 111 až 113 °C.EXAMPLE 4 1-Benzenesulfinyl-2-octylaminopropane To a solution of 4.6 g of 1-phenylthxo-2-octylaminopropane tartrate in 20 ml of acetic acid is added under stirring 1.6 ml of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution and the mixture is left at room temperature. Dilute with 20 ml of water and basify with aqueous ammonia. The precipitated base was shaken into ether, the ether solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the ether was evaporated. The crude 1-benzenesulfinyl-2-octylaminopropane base (3.8 g, 99% of theory) was converted into fumarate by neutralization with fumaric acid in ethanol, which melted at 111-113 ° C after crystallization from ethanol-ether.

Příklad 5 l-Benzensulfonyl-2-oktylaminopropan Roztok 3,9 g oktylaminu a 8,9 g benzensulfonylacetonu (E. H. Holst a W. C. Fernellus, J. Org. Chem. 23, 1881, 1958) v 70 ml methanolu se ponechá v klidu při teplotě místnostiExample 5 1-Benzenesulfonyl-2-octylaminopropane A solution of 3.9 g of octylamine and 8.9 g of benzenesulfonylacetone (EH Holst and WC Fernellus, J. Org. Chem. 23, 1881, 1958) in 70 ml of methanol is allowed to stand at room temperature. rooms

1,5 h. Ochladí se ledem a vodou na asi 5 °C a za míchání se po částech asi během 30 minut přidají 2 g natriumborhydridu. Reakční směs se za míchání vyhřeje na asi 35 °C a při této teplotě se udržuje 1 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá mezi vodu a ether. Etherový roztok se oddělí, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením etheru se získá Surová olejovitá báze produktu, která se neutralizací kyselinou fumarovou v ethanolu převede na hydrogenfumarát. Výtěžek 11,1 g (86 % teorie), t. t. 129 až 130 °C (isopropylalkohol).Cool with ice and water to about 5 ° C and add 2 g of sodium borohydride in portions over about 30 minutes while stirring. The reaction mixture is heated with stirring to about 35 ° C and held at this temperature for 1 h. Methanol is evaporated under reduced pressure. The residue was stirred between water and ether. The ether solution was separated, washed with water, saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the ether yielded a crude oil base of the product which was converted to the hydrogen fumarate by neutralization with fumaric acid in ethanol. Yield: 11.1 g (86% of theory), m.p. 129 DEG-130 DEG C. (isopropyl alcohol).

Claims

Substituted N-octylisopropylamines of the general formula I

CH ₃

CH ₃ (CH ₂ ) 6 CH ₂ -NH-CHCH 2 - X - / - R v = / _(I)> in which X = O, S, SO or SO ₂ and R - H or Cl, and their addition salts with pharmaceutically acceptable salts thereof suitable inorganic and organic acids.

2. A process for preparing substituted N-oktylisopropylaminů of formula I wherein X = O, S or S, and R ₂ = H or Cl, according to claim 1, characterized in that the octylamine acetone reductively alkylated derivative of the formula II

CH ₃ COCH _{2 -} x - R (II) in which X - O, S or SO ₂ and R = H or Cl, using sodium borohydride in methanol or ethanol as reducing agent.

3. A process for the preparation of substituted N-octylisopropylamines of formula I wherein X = O and R = H or Cl according to items 1 and 2, characterized in that reductive alkylation of octylamine with an acetone derivative of formula II wherein X = O and R = H or Cl, carried out by hydrogenation in the presence of platinum oxide catalyst.

4. A process for the preparation of substituted N-octylisopropylamines of formula I wherein X = SO and R = H or Cl, according to claim 1, wherein the sulfides of formula I wherein X = S and R = H or Cl, prepared according to point 2, oxidize with hydrogen peroxide in acetic acid at a temperature of 15 to 40 ° C.