CS236340B1 - Piperazinoethylethery 10,ll-dihydrodibenzo(b,f)- thiepinové řady a jejich soli - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou piperazinoethylethery 10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinové řady obecného vzorce I, 'N-P. ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxykarbonyl nebo atom vodíku, a jejich soli. Látky vzorce I a jejich soli mají vlastnosti málo toxických a mírně kataleptických neuroleptik, což je předpokladem jejich praktického použití v therapii schizofrenie. Látka vzorce I se připravuje substitučními reakcemi ll-(2-bromethoxy)-2 chlor-10,11- dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s příslušnými piperazinovými deriváty. Látku I (R = H) lze připravit též alkalickou hydrolýzou příslušného karbamátu vzorce I(R= COOCpH,-). Získané olejovité base vzorce I se převedou neutralizaci farmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na krystalické soli, s výhodou ijialeináty nebo methansulfonáty.

Description

Vynález se týká piperazinoethyletherů 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinové řady obecného vzorce I

CL· (i ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxykařbonyl nebo atom vodíku, a jejich solí s farmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

DheatuksÍ

Látky [vzorce 1 a jejich soli jsou neuroleptiky s výhodným profilem účinku : jsou málo toxické, značně tlumivě a antiapomorfinově účinné, mírně kataleptické, intenzívně zvyšují metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku a jsou téměř prosté periferního adrenolytického působení. Tyto vlastnosti jsou dobrým předpokladem jejich praktického použití v therapii schizofrenie, přičemž lze u nich očekávat nižší výskyt extrapyramidových vedlejších účinků než u běžně používaných preparátů. Některé z látek podle vynálezu mají též antihistaminovou, spasmolytickou, lokálně anestetickou, antiarytmickou, anorektickou, antitusickou a antimikrobiální aktivitu, takže jejich praktická použitelnost přichází v úvahu též v therapii dalších onemocnění, jak je to dáno jmenovanými efekty. Uvedené účinky lze ověřit v testech na zvířatech, v biochemických testech a antimikrobiálních testech in vitro, jak je to dále pro jednotlivé látky konkrétně uvedeno.

2-Chlor-11-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-10,11-dihydrodibenzoib,f)thiepin (I, R « CH^) byl testován jednak ve formě

236 340 bis(hydrogenmaleinátu), jednak dimethansulfonátu. Byl testován výhradně při orálním podání a uvedené dávky jsou přepočty na basi. Akutní toxicita u myší, LI>₅₀ « 354 mg/kg. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^₀ « 20,5 mg/kg; účinek odeznívá do 24 h. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u krys, ED^q » 3,4 mg/kg; odeznívá rovněž do 24 h. Tiumivý účinek na lokomotorickou aktivitu u myší sledovaný paprskovou metodou; D₅₀ v intervalu 1 h po podání je 1,8 mg/kg; při podání dávky 8 mg/kg se za 24 h po podání již účinek neprojevuje. Kataleptický účinek u krys, ΕΏ^θ β 11,9 mg/kg; za 24 h ED^q = mg/kg. Antitiporaorfinový účinek u krys Vucči stereotypiím;

D^q » 32,6 mg/kg (dávka 80 mg/kg má efeKt ještě za 24 h po aplikaci). V dávce 2,5 mg/kg neovlivňuje toxicitu adrenalinu u myší a v dávce 50 mg/kg neovlivňuje toxicitu noradrenalinu u krys (toto je výrazná výhoda před neuroleptiky typu chlorpromazinu, perfenazinu a chiorothepinu, které v těchto dávkách působí již výrazně adrenolyticlsy) · V dávce 80 mg/kg vyvolává výrazné zvýšení Koncentrace kyseliny homovanilové ve striatu krysího mo?ku, které v plné míře přetrvává i v 24 h intervalu : za 3 h zvýšení na 1023 % vůči Kontrole, za 24 h na 1465 DávKa 5 mg/kg zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové v 3 h intervalu na 392 V koncentracích 50 až 100 yUg/ml působí látka inhibičně vůči růstu těchto miKroorganismů v testu in vitro i Streptococcus pí>-haemolyticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli a Trichophyton mentagrophytes.

2-Chlor-11-(2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R « CHgCHgOH) byl testován jednak ve formě bis(hydrogenmaleinátu), jednak dimethansulfonátu. Akutní toxicita u myší, LD^q = 233 mg/kg p.o., 50 mg/kg i.v. Diskoordinační účinnost v testu rotující tyčky u myší, ED^_Q = 25 mg/kg p.o.; účinek odeznívá do 48 h po podání. Diskoordinační účinek v těmže testu u krys, ED^₀ 1,2 mg/kg p.o.; za 24 h ED^₀ =

4,9 mg/kg p.o. Tiumivý účinek na lokomotorickou aktivitu myší v paprskovém testu v 1 h intervalu, =1,9 mg/kg p.o.; za 24 h působí statisticky významně tlumivě dávka 5 mg/kg p.o.

Látka vykazuje značný antagonistický účinek vůči apomorfinovým stereotypiím u krys, D^_o = 1,6 mg/kg p.o.; do 24 h účinek odeznívá. Kataleptický účinek u krys, ED^₀ = 11,9 mg/kg p.o.; účinek doznívá do 24 h. V dávkách 2,5, 5,0, 10 a 25 mg/kg p.o. mírně

236 340 a bez vztahu k podané dávce antagonisuje toxicitu adrenalinu u myší, V dávkovém rozmezí 5 až 50 mg/kg p.o. neovlivňuje toxicitu noradrenalinu u krys· Adrenolytické působení této látky je tedy rovněž minimální· V dávce 5 mg/kg p.o· za 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 570 % vůči kontrole· V koncentracích 0,1 až 0,5 % vykazuje lokálně anestetický účinek na rohovce králičího oka. v intravenosní dávce 10 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních krys. V koncentracích 10 ^ng/ml tlumí kontrakce izolovaného krysího duodenu vyvolávané standardními dávkami acetylcholinu a chloridu barnatého na 50 V dávce 10 mg/kg s.c· vykazuje antihistaminový účinek na morčatech (chrání 50 % zvířat před letálním efektem dávky 5 mg/kg intrajugulárně podaného histaminu). V dávkách 0,p až 1,0 mg/kg s.c. prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V dávkách 1 až 5 mg/kg i·v. má antiamfetaminový účinek (chrání 100 % zvířat před letálním účinkem standardní dávky amfetaminu)· V dávce 10 až 50 mg/kg p.o. vykazuje anorektický účinek (snižuje příjem potravy u myší o 50 %). V koncentracích 25 až 100yj.g/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorganismům : Streptococcus ^-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes

2-Chlor-11-(2-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/ethoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = CH^CH^CE^OH) byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu)· Akutní toxicita u myší, =

526 mg/kg p.o., 50 mg/kg i.v. Diskoordinační účinek u myší v testu rotující tyčky, - 19 mg/kg p.o. (účinek odeznívá do

h). Tlumivý účinek na lokomotorickou aktivitu myší při použití paprskové metody, D^_o = 4,3 mg/kg p.o. Antiapomorfinový účinek u krys vůči stereotypiím, D^_o =4,1 mg/kg p.o. Kataleptický účinek u krys, ΕΏ^θ « 15,5 mg/kg p.o. V dávce 25 mg/kg vykazuje jen náznak antagonistického účinku vůči letálnímu pusohení adrenalinu u myší. Podooný efekt má dávka 50 mg/kg u krys vůči toxicitě noradrenalinu. V dávce 5 mg/kg p.o. ve 3. hodině po podání zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 392 %. V dávce 10 mg/kg s.c. vykazuje antihistaminový účinek u morčat. V dávkách 1 až 2,5 mg/kg i.v. signifikantně prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší. V dávkách 1 až 5 mg/kg i.v. má účinek antiamfetaminový. V dávce 50 mg/kg p.o. tlumí kašel

236 340 u morčat (snižuje počet záchvatů kašle vyvolávaného aerosolem kyseliny citrónové na 50 kontrolní hodnoty). V koncentracích 50 až 100jug/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorga»

Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes.

2-Chlor-11-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R β uOOOgH^) byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. akutní toxicita u myší, Ιϋ^θ « 2500 mg/kg p.o. Na rotující tyčce vyvolává ataxii u myší v dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. V těchže dávkách působí hypotheiraicky u krys a prodlužuje thiopentalový spánek u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty. Rovněž v těchže dávkách signifikantně snižuje spontánní motilitu myší. antiamfetaminový účinek byl zaznamenán v dávkách 50 až 100 mg/kg p.o.

2-Chlor-11-/2-(, 1-piperazinyl) ethoxy/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R H) byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita u myší, LD^q « 2000 mg/kg p.o. V testu rotující tyčky u myší vyvolává ataxii v dávce 300 mg/kg p.o.

V dávkách 100 až 30U mg/kg p.o. prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V dávkách 50 až 100 mg/kg p.o. vykazuje antiamfetaminový účinek u myší. V těchže dávkách má antiarytmický účinea u krys (statisticky signifikantně prodlužuje latenci ventrikulárních extrasystol vyvolávaných akonitinem). V koncentracích 50 až 100 yUg/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorganismům : Streptococcus

-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli, Próteus vulgaris a Trichophyton mentagrophytes, _t

Základním postupem, kterým lze připravit látky fvzorce I podle tohoto vynálezu, je substituční reakce 11-(2-bromethoxy)2-chlor-lu,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce II

- 5 β piperazinovými deriváty obecného vzorce III, 236 340 (III) ve kterém I? značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl nebo ethoxykarbonyl. Tyto substituční reakce lze provádět bud zahříváním s přebytečným piperazinovým derivátem na 100 °C, přičemž tento piperazinový derivát slouží jako reakční komponenta, dále jako kondensační činidlo a konečně též jako reakční médium. Substituční reakce lze též provést v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného při 100 °C. Výchozí bromderivát vzorce II je látkou novou, jejíž příprava je popsána v příkladu. Látka vzorce I, kde R = H se získá hydrolyzou karbamátu vzorce I (R COOCgH^) vroucím alkoholickým hydroxidem draselným. Konečné base I jsou vesměs olejovité a lze je čistit ve formě krystalických male inátů, které jsou jen mírně ve vodě rozpustné. Neutralizací basí, uvolněných z maleinátu alkalisací, kyselinou methansulfonovou lze připravit krystalické methansulfonáty, které jsou ve vodě výborně rozpustné.

Popisované produktyyvzorce I, jejich soli, jakož i meziprodukt vzorce II jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna pomocí analýz i spekter. Podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I jsou uvedeny v následujících příkladech, jejichž účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak v žádném případě nepopisují všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem.

Příklad 1

2-Chlor-11-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = CHp

Směs 11,0 g 11—(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11—dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 11,0 g 1-methylpiperazinu se míchá a zahřívá 3 h na 100 °C. Potom se směs zředí 10 ml chloroformu a roztok se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi benzen a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 10,8 g (93 #») surové olejovité base_o Tato se rozpustí ve 40 ml ethanolu a roztok se neutralizuje přídavkem roztoku 6,5 g kyseliny malelnové v 60 ml ethanolu. Stáním přes noc vykrystaluje

15,3 g bis(hydrogenmaleinátu), který taje při 182 až 187 °C.

236 340

- 6 Zcela čistá sůl se získá krystalizaci z 90% ethanolu, t.t. Ϊ97 až 200 °C. Rozkladem čistého maleinátu vodným amoniakem a extrakcí benzenem se získá čistá olejovitá base, která neutralizací kyselinou methansulfonovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický dimethansulfonát, tající při 164 až 166 °C (ethanolether).

Výchozí 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (II) je látkou novou, která se připraví např, tímto postupem : K míchanému roztoku 25 g 8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu (J.O.Jílek et al.i Collect.Czech.Chem.Commun. 33. 1831, 1968) a 18,0 g 2-bromethanolu ve 250 ml benzenu se během 30 min přikape 13,0 ml bortrifluorid-etherátu a směs se míchá ještě 45 min při teplotě místnosti. Potom se rozloží přídavkem 200 ml vody, organická vrstva se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku· Surový produkt se získá ve výtěžku 33,7 g (96 %) jako téměř homogenní olej, který se pro další práci používá v tomto stavu. Chromatografií vzorku na neutrálním oxidu hlinitém (aktivita II) se získá zcela homogenní olejovitý produkt, přičemž ztráty činí pouze 10 >.

Příklad 2

2-Chlor-11-(2-/4-l2-hy droxy ethy1)p iperazino/ethoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R » CHgCHgOH)

Směs 15,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-.aihydrodiDenzo(b,f)thiepinu, 6,4 g 1-(2-hydróxyethyl)piperazinu, 6,4 g uhličitanu draselného a 60 ml dimethylforraamidu se míchá a zahřívá 5 h na 100 °C. Po ochlazení se směs zředí 150 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (16,6 g) se neutralizuje

8,8 g kyseliny maleinové ve 100 ml ethanolu a krystalizaci získaný maleinát se přečistí krystalizaci ze směsi 150 ml ethanolu a 15 ml vody. Získaný čistý maleinát se rozloží vodným amoniakem a čistá base (13,1 g, 76 %) se izoluje extrakcí benzenem. Neutralizací čisté base kyselinou maleinovou ve vodném ethanolu se získá krystalický biskhydrogenmaleinát) tající při 168 až 170 °C. Analogickou neutralizací base kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá krystalický dimethansulfonát tající při 182 až 183 °C.

Příklad 3

236 340

2-Chlor-11—C2-/4- (3-hydroxypropy1)p ip era zino/e thoxy)-10,11dihydrodibenzo(b,f) thiepin Cl, R « Ch^CH^CHgOH)

Směs 7,3 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-dihydrodibenzoCb,f) thiepinu, 3,6 g 1-(3-hydroxypropyl)piperazinu CJ.Zawisza et al·, Acta Pol.Pharm· 22. 477, 1965). 3,b g uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu se míchá a zahřívá 5 h na 100 °C. Podobným zpracováním jako v předešlém příkladu se získá 10,5 g »80 %) bis(hydrogenmaleinátu) tajícího při 168 až 169 °C· Zcela čistá substance se získá krystalizaci z 90% ethanolu, t.t.

170 °C.

Příklad 4

2-Chlor-11-/2-C4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-10,11dihydrodibenzoCb,ť)thiepin (I, R « COOCgH.^)

Směs 10,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-1U,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 9,0 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, 8,0 g uhličitanu draselného a 50 ml dimethylformamidu se míchá 3 h při 6u °U a zpracuje podobně jako v předešlých dvou příkladech. Surový produkt se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního oxidu hli nitého (aktivita II). Chloroformem se eluuje nejdříve 0,9 g méně polární komponenty a potom 11,9 g (98 $>) žádané olej ovité base. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu se získá krystalický hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 118 až 120 °C.

Příklad 5

2-Chlor-11-/2-C1-piperazinyl)ethoxy/-1u,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin CI, R = H)

Směs 5,3 g předešlé base cbase se získá rozkladem popisovaného maleinátu vodným amoniakem a extrakcí etherem), 5,0 g hydroxidu draselného a 15 ml ethanolu se míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem (teplota lázně 120 °C). Po stání přes noc se směs zředí 50 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou^ vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (3,b g, 81 %) se rozpustí v 15 ml ethanolu a neutralizuje se roztokem 2,4 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Stáním do druhého dne vykrystaluje 4,9 g his(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z ethanolů a taje při 157 až 158 °C.

236 340

Claims (1)

1. Piperazinoethylethery řady obecného vzorce I,

   1u,11-dihydrodibenzo(0,f)thiep inové ve kterém R značí methyl, 2-hydroxy ethyl, 3-hydrozypropyl, ethoxykarbonyl nebo atom vodíku, a jejich soli s farmakodynamic ky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.