FI57757B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57757B FI57757B FI3395/74A FI339574A FI57757B FI 57757 B FI57757 B FI 57757B FI 3395/74 A FI3395/74 A FI 3395/74A FI 339574 A FI339574 A FI 339574A FI 57757 B FI57757 B FI 57757B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- thioxanthene
- trifluoromethyl
- compound
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Γβ1 KUULUTUSjULKAISU ennen yggr· .m <11) utläggningsskaift 5 f ' 57 C un Patentti uyJi.r.cily 10 10 1920 ^ Patent meddelat ^—v ^ (51) Kv.ik.3/htt.a.3 C 07 D 335/20, 409/06
SUOMI—FINLAND <*0 3395/7U
(22) Hukumltpilvt—AmOknlnptfag 22.11.7U
(23) Alkupttvl—CUtithMsd·! 22.11.7U
(41) Tullut julMaebl — BlJylt offuncllg 31.05.75
Patentti- I» rekisterihallitus /44) Nihttvtk*ipm» }· kuutjulkabun pvm.—
Patani och registerstyrelsen Aieaktn utligd och utl.*krtfc*n publicured 30.06.80 (32)(33)(31) Pyjr4uttjf «tuuUuui—Bugird pHoiim 30.11.73 Englanti-England(GB) 55759/73 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7“9» 2500 Ktfbenhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) Georg Ujvari, Nyk^bing Sj., Peter Bregnedal Hansen, H^rsholm, Tanska-Danmark (DK) (71*) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tioksanteenijohdannaisten valmis-tamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tioxantenderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien tioksanteenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R1
fS
/*3
\=/ N
R2 2 57757 1 ..... . 2 jossa R on kloonatomi tai tnfluonmetyyliryhma, R on vety- tai fluoriatomi,
. 3 . 2| . . . . . 3 . U
ja R ja R ovat kumpikin metyyliryhmiä tai R ja R muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa piperatsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on mahdollisesti substi- tuoitu U-asemässä metyyliryhmällä tai 2-hydroksietyyliryhmällä, joka haluttaessa on esteröity alifaattisella karboksyylihapolla, jossa on 16 hiiliatomia, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja.
Nyt on yllättäen havaittu, että kun esillä olevan keksinnön menetelmän 1 2 mukaisesti kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R ja R ovat yllä määritellyn mukaiset, käsitellään kaavan
NH'' III
V
mukaisella amiinilla noin huoneen lämpötilassa ja poissulkien valo, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka voidaan eristää vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happo-additiosuolana, ja siinä tapauksessa, että kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan hydroksyyliryhmän, yhdiste haluttaessa saatetaan reaktioon alifaattisen 16 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa ja muodostunut esteri eristetään vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana. Lisäys suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, ja käyttäen ylimäärin kaavan III mukaista amiinia.
Jo joitakin vuosia on sellaisten aminoalkylideenisubstituoitujen tioksan-teenien, joissa on substituentti fenyylirenkaiden 2-asemassa, tiedetty olevan käyttökelpoisia trankviloivina ja neuroleptisina aineina psykoosien käsittelyssä. Näistä voidaan mainita klorprotikseeni (trans~9~(3-dimetyyliaminopropylideeni)-2-klooritioksanteeni), klopentiksoli (9-Z3-(^“(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli-(1)-propylideeni7~2-klooritioksanteeni) ja flupentiksoli (9~T3~(h-{2-hydroksi-etyyli)piperatsinyyli-(1))-propylideeni7-2-trifluorimetyylitioksanteeni. Edullinen menetelmä näiden tioksanteenien valmistamiseksi käsittää amiinin lisäämisen 9~allylideenitioksanteeniin, jolloin saadaan aminopropylideenitioksanteeneja tyydyttävällä saannolla, kun reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa. Reaktiota voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: |i1 R1 0 ,.Ö S 10 9 C>CH.CH=CH2 B ) ?q-CH-CH2CH2I. R n o
'2 R
R II
3 57757
Kaavein II mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan IV
R1 O*
/ C=0 IV
0 R2 , . . 1.2.
mukainen tioksanteeni, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reaktioon ailyy1imagnesiumbromidin kanssa, hydrolysoimalla muodostunut Grignard-komp-leksi ja dehydratoimalla tioksantenoli tunnetulla tavalla, esimerkiksi siten kuin " on kuvattu US-patentissa n:o 3 116 291.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia edullisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloori tai trifluorimetyyli, B2 on vety tai fluori ja ja R*1 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 2-hydroksi-etyylisubstituoidän piperatsllnirenkaan, joka on mahdollisesti esteröity alifaatti-sella, lfi hiiliatomia sisältävällä karhoksyylihappotähteellä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan myös kaavan I mukaisten emästen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaiset suolat valmistetaan helposti sinänsä tunnetuin menetelmin. Emäs saatetaan reaktioon joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa ja suola eristetään väkevöimällä ja jäähdyttämällä tai käytetään ylimäärin happoa veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin haluttu suola erkanee suoraan. Esimerkkejä näistä orgaanisista suoloista ovat seuraavien orgaanisten happojen suolat: maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmi-tiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapot sekä 8-teofylliinit, esimerkiksi 8-bromiteofylliini. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihappojen suolat. Tietenkin näitä suoloja voidaan myös valmistaa klassisella menetelmällä sopivien suolojen kaksoishajaantumis-reaktiolla sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditiosuoloja voidaan ottaa lääkkeeksi sekä oraalisti että parenteraalisti, esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai injektioliuosten muodossa.
57757
Valmistettaessa sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden estereitä, joissa 3 . L .
on hydroksiryhma, so. kun R ja R yhdessä typpiatomm kanssa muodostavat pipe-ratsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on l+-asemassa substituoitu 2-hydroksi-etyyliryhmällä, kyseinen alifaattisen karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen on edullisesti hapon happohalogenidi tai happoanhydridi.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden farmakologinen kokeilu suoritettiin julkaistulla luotettavalla standardikokeella, joka osoittaa yhdisteiden neuroleptisen aktiviteetin. Ne ovat antagonistisia sellaisia keskushermostoa stimuloivia yhdisteitä vastaan kuin amfetamiini ja metyylifenidaatti. Metyylifenidaattikoe valittiin, koska se oli osoittautunut luotettavaksi koemenetelmäksi useiden tunnettujen neuroleptien suhteen, viittaamme julkaisuun: Pedersen V ja Christensen A.V.: "Methylphenidate antagonism in mice as rapid screening test for neuroleptic drugs"; Acta pharmacol. et toxicol. 1971* 29, suppl.
Kokeen suoritus voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti:
Eläimiä käytettiin NMRI uroshiiriä, paino 18-25 g·
Kullakin annostasolla käytettiin 5x2 hiirtä.
30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia jne. koeaineen i.p. injektion jälkeen annettiin metyylifenidaattia 60 mg/kg injektiona s.c. tai p.o. Joka aikavälillä käytettiin eri hiiriryhmiä. Metyylifenidaatin antamisen jälkeen hiiret pannaan tarkkailuhäkkeihin, 2 kuhunkin häkkiin, jossa ne saavat olla tunnin ajan. Häkit asetetaan aaltopaperille epätasainen pinta ylöspäin. Tutkitaan, purevatko hiiret vai eivätkö ne pure aaltopaperia. Jos ne eivät pure, on aineella antagonistinen teho. Jos yksi tai useampi kontrollipareista ei myöskään ole purrut aaltopaperia, koe on suoritettava uudelleen uusilla hiirillä. Kutakin aikaväliä kohti käytettiin eri hiiriryhmiä. Kullakin kokeiltavalla aineella ja joukolla tunnettuja neurolepteja määritettiin huippuvaikutus.
Koe suoritettiin useilla uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja useilla lähisukuisilla tioksanteenijohdannaisilla. Vertailulääkkeinä käytettiin kolmea tunnettua neuroleptia klorprotikseenia, klopentiksolia ja flupentiksolia puhtaina ^-isomeereinä, jotka ovat aktiivisimmat isomeerit /^-isomeerien ollessa teholtaan heikompia.
Seuraavat yhdisteet kokeiltiin: 2-trifluorimetyyli-6-fluori~9-(3-(l*-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni (lyhyesti: Lu 10-153), 2-tri fluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyylipiperidiini)-1-prope-nyyli)-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 12-001), 57757 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-metyylipiperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 11-185), 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyyliamino-l-propenyyli)tioksanteeni (lyhyesti: Lu 11-186, 2-kloori-9-(3-dimetyyliamino-1-propenyyli)-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 8-030), 2-kloori-9~(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksan-teeni (lyhyesti: Lu 9~2hk) ja 2-trifluorimetyyli-9“(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperat sin-1-yyli)-1-propenyyli )-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 9-212).
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa:
MetyIfenidaatti-antagonismi yhdiste huipputeho huipputehon ED mg/kg huipputeho i.p. mg/kg kestoaika 2U h i η ED50 08/kg tunteja ,p‘ ' p.o.
Lu 10-153 0,02 30 0,06 0,03
Lu 12-001 0,1 72 0,1 0,2
Lu 11-185 0,3
Lu 11-186 0,05 8 0,08
Lu 8-030 3,1 3 > 20 5,5
Lu 9-2¾¾. 0,3 10 1¾, 1 0,22
Lu 9-212 0,11 10 >10 0,13 oi-klorprotikseeni 2,2 2 >20 2,6 <*-klopentiksoli 0,7 6 >20 1,3 «^-flupentiksoli 0,19 6 >20 0,22
Verrattaessa taulukossa olevia tuloksia huomataan, että yhdiste Lu 10-153 on omaa luokkaansa siinä yhdistyessä samalla korkein vaikutushuippu ja kauimmin kestävä vaikutus ilmoitettuna huipputehon kestoaikana ja ED^ 2k tuntia yhdisteen antamisen jälkeen. Kun verrataan yhdisteitä Lu 8-030, Lu 9~2hk ja Lu 9-212 parhaiten verrattavissa oleviin substansseihin havaitaan niillä taipumus, varsinkin verrattaessa yhdisteitä, joilla on 2-asemassa trifluorimetyyliryhmä, pitkitettyyn aktiviteettiin huipputehon pysyessä samantasoisena tai jonkin verran korkeampana.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditiosuoloja voidaan siten antaa lääkkeeksi eläimille, kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille tms. käsittäen myös ihmiset, sekä oraalisesti että parenteraalisesti, ja niitä voidaan.käyttää esim. tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai tavallisten steriilien injektioliuosten muodossa. Ihmisille annettuina niillä on saatu erittäin lupaavia tuloksia.
57757
Sopivimmin kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan oraalisti yksikköannoksina, kuten tabletteina tai kapseleina, jolloin kilkin yksikköannos sisältää jonkin esitetyn yhdisteen myrkytöntä happoadditiosuolaa määrinä noin 0,05 - noin 50 mg, edullisemmin kuitenkin noin 0,5-25 mg laskettuna vapaana amiinina. Kokonaispäiväännös on tavallisesti noin 0,5 - noin 300 mg. Tarkat yksilölliset annokset sekä päiväannokset kussakin tapauksessa määräytyvät tietenkin lääketieteellisten periaatteiden mukaan lääkärin johdolla,
Valmistettaessa tabletteja aktiiviaine useimmissa tapauksissa sekoitetaan tavallisten tablettilisäaineiden kanssa, kuten maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin, gelatiinin, laktoosin, kumien tms. kanssa.
Kun kaavan I mukainen yhdiste on palmitiinihappoesteri, koostumus voi edullisesti olla öljyliuos injektiota varten ja tällaisilla liuoksilla on usein erittäin pitkitetty vaikutus verrattuna vastaaviin esteröimättömiin yhdisteisiin.
Tyypillisiä lääkekoostumuksia, jotka sisältävät 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteenia (lyhyesti: Lu 10-153) aktiiviaineena, esitetään seuraavassa: 1) Tabletit, jotka sisältävät 1 mg Lu 10-153 laskettuna vapaana emäksenä dihydrokloridin muodossa:
Lu 10-153 1 mg
Laktoosi 37 mg perunatärkkelys 7^* mg gelatiini 2 mg talkki 8 mg 2) Injektioliuos, joka sisältää ml:aa kohti:
Lu 10-135 0,5 mg natriumkloridi 9,0 mg steriili vesi ad 1 ml 3) Siirappi, joka sisältää ml:aa kohti:
Lu 10-153 0,2 mg metyyliparabeeni 1,0 mg propyyliparabeeni 0,1 mg sakkaroosi UOO mg vesi ad 1 ml M Kapselit, jotka sisältävät kapselia kohti:
Lu 10-135 2 mg laktoosi U0 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg
Voidaan käyttää mitä tahansa muita tabletointilisäaineita, sillä edellytyksellä, että ne sopivat yhteen aktiiviaineen kanssa. Muut koostumukset ja annos-muodot voivat olla samankaltaisia kuin neurolepteilla, kuten tiotikseenilla, klopentiksolilla tai flupentiksolilla käytetyt.
7 57757
Kuten edellä esitettiin, kun kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään happo-additiosuolan muodossa, happo valitaan edullisesti siten, että sen anioni on myrkytön ja farmakologisesti hyväksyttävä ainakin tavallisina terapeuttisina annoksina. Edustavia suoloja edullisimpien suolojen ryhmästä ovat kaavan I mukaisten amiinien hydrokloridit, hydrohromidit, sulfaatit, asetaatit, fosfaatit, nitraatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, laktaatit, sitraatit, tartraatit tai bitartraatit, embonaatit ja maleaatit. Myös muut hapot ovat sopivia ja niitä voidaan haluttaessa käyttää. Esimerkiksi: fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, salisyyli-, bismetyleenisalisyyli-, propioni-, glukoni-, omena-, maloni-, manteli-, kaneli-, sintrakoni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, _ bentseenisulfoni- ja sulfamiinihappoja voidaan myös käyttää happoadditiosuolojen muodostamiseen.
Haluttaessa eristää keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste vapaana emäksenä tämä voidaan tehdä tavanomaisella menetelmällä liuottamalla eristetty tai eristämätön suola veteen, käsittelemällä sopivalla alkalilla, uuttamalla vapautunut emäs sopivalla orgaanisella liuottimena, kuivaamalla uutos ja haihdutte-, maila kuiviin.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)pipe- ratsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni ja sen dihydrokloridi 60 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia liuotettiin 200 ml:aan N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia ja liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 100 tunniksi. Seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin 1 litralla eetteriä. Eetterifaasi erotettiin, pestiin 3 kertaa 200 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen dihydrokloridi saos-— tettiin suoraan eetterifaasista kuivalla kloorivedyn eetteriliuoksella. Eetteri dekantoitiin ja dihydrokloridi kiteytettiin 2-propanoli/asetonista (1:1). Kiteytyksen jälkeen 99 £:inen etanoli-eetteriseoksesta (1:1) sulamispiste oli 199-202°C. _ Saanto 16,5 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)-piperatsin- 1-yyli)-1-propeenyyli)tioksanteenidihydrokloridia.
8 57757 Lähtöaine, 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~allylideenitioksanteeni valmistettiin seuraavasti: 200 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-tioksantonia lisättiin Grignard-1luokseen, joka oli valmistettu 160 g:sta allyylibromidia ja 192 g:sta magnesiumia 1 litrassa eetteriä. Seosta keitettiin palauttaen 15 minuuttia, sen annettiin jäähtyä ja se kaadettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen. Eetterifaasi erotettiin, uutettiin 300 ml:lla vettä 3 kertaa ja eetterifaasi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 mlcaan bentseeniä ja liuokseen lisättiin JO ml etikkahappo-anhydridiä, 3 ml asetyylikloridia ja 1 tippa väkevää rikkihappoa. Seosta kuumennettiin höyryhauteella noin 60°C:ssa, kunnes dehydrataatio alkoi ja sen jälkeen vielä 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jäämurskalle, se tehtiin - alkaliseksi natriumhydroksidilla, uutettiin 1 litralla eetteriä, pestiin 3 kertaa 100 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Saanto: 210 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia keltaisena öljynä.
Esimerkki 2: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(U-metyylipiperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni ja sen dihydrokloridi 50 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia sekoitettiin N-metyylipiperatsiinin (50 g) kanssa ja jätettiin 150 tunniksi pimeään, huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin 1 litralla eetteriä, eetterifaasi pestiin 3 kertaa 200 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja suodatettiin. Dihydrokloridi saostettiin lisäämällä kuivalla kloorivetykaasulla kyllästettyä eetteriä ja eetterifaasi dekantoitiin. 99 5»:nen etanoli/asetoniseoksesta (1:1) kiteytettiin 9 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-(3-(l4-metyylipiperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteenidihydrokloridia, jolla oli sulamispiste 268-270°C.
Esimerkki 3: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3_dimetyyliamino-1-propenyyli)-tioksanteeni ja sen hydrokloridi 50 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia liuotettiin dimetyyliamiinin 30 #:seen etanoliliuokseen ja liuos jätettiin huoneen lämpötilaan pimeään 150 tunniksi. Seoksen jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, paitsi että eetteristä saostettu 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyy-liamino-1-propenyyli)-tioksanteeni hydrokloridi kiteytettiin asetoni/eetteristä (1:1). Sulamispiste 177-180°C. Saanto: 1U g.
9 57757
Esimerkki U: 2-kloori-9-(3-dimetyyliamino-1-propenyyli)-tioksanteeni, sen hydrokloridi ja oksalaatti
Kun esimerkki 3 suoritettiin käyttäen 50 g 2-kloori-9~allylideenitioksan-teenia 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~(2-propenylideeni)-tioksanteenin (50 g) sijasta, saatiin 2-kloori-9-(3’-dimetyyliamino-2-propenyyli)tioksanteeni hydro-kloridia värittöminä kiteinä, jotka sulivat 191~193°C:ssa. Saanto: 20 g. Vastaava oksalaatti sulaa 157“160°C:ssa.
Esimerkki 5: 2-kloori-9~(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteeni ja sen dihydrokloridi
Kun esimerkki 1 suoritettiin käyttäen 60 g 2-kloori-9-allylideenitioksan-^ teenia 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~allylideenitioksanteenin sijasta, saatiin 2-kloori-9~(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-propenyyli)tioksanteeni hydrokloridia, joka suli 250-260°C:ssa. Saanto: 8 g.
Esimerkki 6: 2-trifluorimetyyli-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni ja sen dihydrokloridit
Kun esimerkki 1 suoritettiin käyttäen 60 g 2-trifluorimetyyli-9-allylidee-nitioksanteenia 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~allylideenitioksanteenin sijasta, saatiin 2-trifluorimetyyli-9-(3“(U-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-prope-nyyli)tioksanteeni-dihydrokloridia värittöminä kiteinä, jotka sulivat 205-209°C:ssa.
Esimerkki J: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(1*-(2-hydroksietyyli)pipe-ridiini)-1-propenyyli)-tioksanteeni ja sen sulfaatti
Kun esimerkki 1 suoritettiin käyttäen U-(2-hydroksietyyli)piperidiiniä N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinin sijasta ja käyttäen rikkihappoa kloorivedyn sijasta, saatiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(1+-(2-hydroksietyyli)piperidiini)-1-propenyyli)-tioksanteeni-sulfaattia valkean kiteisenä aineena, jolla oli epätarkka sulamispiste noin 100°C:ssa.
-- Esimerkki 8: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(l+-(2-hydroksietyyli)pipe- ratsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteenin palmitiinihappo-esteri 9 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(U-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1- yyli)-propenyyliä liuotettiin 50 ml:aan kuivaa asetonia ja liuos jäähdytettiin 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisättiin 10 g palmitoyylikloridia ja seos jätettiin pimeään ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin ylimäärin kuivaa kloorivetyä eetterissä ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Lisättiin ,0 57757 kuivaa eetteriä, ja seos suodatettiin. Vahamainen sakka kuivattiin eksikkaattoris-sa, jauhettiin ja muutettiin emäkseksi uuttamalla 200 ml:lla eetteriä kylmästä alkalisesta liuoksesta. Eetterifaasi ravisteltiin hyvin 1-n natriumhydroksidiliuok-sen (100 ml) kanssa, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. 8,3 g painava öljymäinen jäännös oli 2-trifluorimetyyli - 6-fluori-9-(3-(U-(2-hydroksietyyliJpiperatsin-1-yyli)-1-propenyyliHioksanteenin palmitiinihappoesteriä.
UV-spektri osoitti maksimiekstinktion a 156 278 pm:ssä.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tioksanteenijohdannaisten ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on R1 0 / \ r3 yä=CH'CH V . ' . 1 K . . 2 jossa kaavassa R on kloonatami tai tnfluorimetyyliryhmä, R on vety- tai fluori- . . 3 . H . . . . . 3 . b atomi, ja R ja R ovat kumpikin metyyliryhmia tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperatsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on mahdollisesti substituoitu 4-asemassa metyyliryhmällä tai 2-hydroksietyyliryhmällä, joka on haluttaessa esteröity alifaattisella 16 hiiliatomia sisältävällä karboksyylihapolla, tunnettu siitä, että kaavan R1 /A S \= CH-CH=CH II \—/ 0 2 R^ 1.2 mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 3 kaavan -R ΗΝ0 k III mukaisen amiinin kanssa noin huoneen lämpötilassa ja valolta suojattuna, jossa 3 . 1+ kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja kaavan I mukainen yhdiste eris- 57757 12 tetään vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana ja siinä tapauksessa, että kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan hydroksiryhmän, yhdiste hilluttaessa saatetaan reaktioon alifaattisen 16 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa ja muodostunut esteri eristetään vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1 . . . > 2 ..3.1 R on tnfluorimetyyliryhma, R on fluori ja R ja R muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa piperatsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on 1-asemassa substi- tuoitu 2-hydroksietyyliryhmällä. 57757
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5575973 | 1973-11-30 | ||
| GB55759/73A GB1480593A (en) | 1973-11-30 | 1973-11-30 | Xanthene and thioxanthene derivatives having pharmaceutical activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI339574A FI339574A (fi) | 1975-05-31 |
| FI57757B true FI57757B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57757C FI57757C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=10474807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3395/74A FI57757C (fi) | 1973-11-30 | 1974-11-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3951961A (fi) |
| JP (1) | JPS5093973A (fi) |
| AT (1) | AT336013B (fi) |
| BE (1) | BE822710A (fi) |
| CA (1) | CA1048038A (fi) |
| CH (1) | CH605895A5 (fi) |
| DE (1) | DE2456098C3 (fi) |
| DK (1) | DK137575B (fi) |
| ES (1) | ES432439A1 (fi) |
| FI (1) | FI57757C (fi) |
| FR (1) | FR2253510B1 (fi) |
| GB (1) | GB1480593A (fi) |
| IE (1) | IE40261B1 (fi) |
| NL (1) | NL7415177A (fi) |
| NO (1) | NO140795C (fi) |
| SE (1) | SE415659B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE409860B (sv) * | 1977-07-04 | 1979-09-10 | Astra Laekemedel Ab | En ny mellanprodukt for framstellning av terapeutiskt aktiva pyridinforeningar |
| SE7909514L (sv) * | 1979-11-16 | 1981-05-17 | Astra Laekemedel Ab | Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat |
| CZ114199A3 (cs) * | 1996-10-04 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny |
| CN102786511B (zh) * | 2011-05-18 | 2014-10-15 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备盐酸氟哌噻吨中间体的改进方法 |
| EP2998303B1 (en) | 2014-09-17 | 2018-06-13 | B & G Partners, LLC | Phenothiazine derivatives and methods for treating tumors |
| CN115850232B (zh) * | 2023-02-16 | 2023-05-26 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE557002A (fi) * | 1956-07-09 | |||
| US3192204A (en) * | 1960-03-07 | 1965-06-29 | Smith Kline French Lab | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives |
| US3282930A (en) * | 1962-08-17 | 1966-11-01 | Smith Kline French Lab | Hydroxyalkylenepiperazine derivatives and analogs thereof |
| US3310553A (en) * | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
| US3157658A (en) * | 1963-07-05 | 1964-11-17 | Searle & Co | 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds |
| US3681346A (en) * | 1969-06-20 | 1972-08-01 | Kefalas As | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions |
-
1973
- 1973-11-30 GB GB55759/73A patent/GB1480593A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-11-19 IE IE2383/74A patent/IE40261B1/en unknown
- 1974-11-21 US US05/525,967 patent/US3951961A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-21 NL NL7415177A patent/NL7415177A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-22 FI FI3395/74A patent/FI57757C/fi active
- 1974-11-27 DE DE2456098A patent/DE2456098C3/de not_active Expired
- 1974-11-28 JP JP49135963A patent/JPS5093973A/ja active Pending
- 1974-11-28 BE BE150952A patent/BE822710A/xx unknown
- 1974-11-28 AT AT952174A patent/AT336013B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-29 CH CH1588074A patent/CH605895A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-29 SE SE7414983A patent/SE415659B/xx unknown
- 1974-11-29 CA CA214,934A patent/CA1048038A/en not_active Expired
- 1974-11-29 ES ES432439A patent/ES432439A1/es not_active Expired
- 1974-11-29 NO NO744310A patent/NO140795C/no unknown
- 1974-12-02 DK DK624774AA patent/DK137575B/da unknown
- 1974-12-02 FR FR7439427A patent/FR2253510B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE40261B1 (en) | 1979-04-25 |
| NO140795C (no) | 1979-11-14 |
| FI339574A (fi) | 1975-05-31 |
| IE40261L (en) | 1975-05-30 |
| DK137575C (fi) | 1978-09-11 |
| NL7415177A (nl) | 1975-06-03 |
| FR2253510B1 (fi) | 1977-12-09 |
| CH605895A5 (fi) | 1978-10-13 |
| BE822710A (fr) | 1975-05-28 |
| AT336013B (de) | 1977-04-12 |
| JPS5093973A (fi) | 1975-07-26 |
| NO140795B (no) | 1979-08-06 |
| DE2456098A1 (de) | 1975-06-05 |
| DK624774A (fi) | 1975-07-28 |
| FR2253510A1 (fi) | 1975-07-04 |
| DE2456098B2 (de) | 1978-04-27 |
| US3951961A (en) | 1976-04-20 |
| ATA952174A (de) | 1976-08-15 |
| DK137575B (da) | 1978-03-28 |
| SE415659B (sv) | 1980-10-20 |
| FI57757C (fi) | 1980-10-10 |
| CA1048038A (en) | 1979-02-06 |
| NO744310L (fi) | 1975-06-23 |
| SE7414983L (fi) | 1975-06-02 |
| GB1480593A (en) | 1977-07-20 |
| ES432439A1 (es) | 1976-11-16 |
| AU7561574A (en) | 1976-05-27 |
| DE2456098C3 (de) | 1979-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| NO138565B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-propyl-1,2,4-triazolinonderivater | |
| DE1470125C3 (de) | 4-Oxo-13,8-triazaspiro [4,5] decane | |
| US4282222A (en) | 3-Piperidino or apiperazino-1-phenyl or 1-substituted phenyl isoquinoline and antidepressant compositions thereof | |
| FI57757B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat | |
| EP0005607A1 (en) | Xanthone and thioxanthone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3586411T2 (de) | Dopamin-antagoniste. | |
| HUT58316A (en) | Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3734911A (en) | Dialkyl-xanthine derivatives | |
| DE2426149B2 (de) | 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| US4042695A (en) | Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith | |
| US3699104A (en) | 8-chloro-10-(1-piperazinyl) - 10,11 - dihydro-dibenzo(b,f)thiepin as a central nervous depressant | |
| US3535315A (en) | Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine | |
| DE2707270A1 (de) | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| US4029790A (en) | 1-Benzoyl-2 or 4 [2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl]-piperidines | |
| US3657440A (en) | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents | |
| US2928835A (en) | New esters | |
| DE2757422A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten 2-phenyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen- 3-amin-derivaten | |
| US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| US4022896A (en) | Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating | |
| US3205134A (en) | Antidepressant benzilates of piperazinoalkanols |