CS247595B1

CS247595B1 - 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli

Info

Publication number: CS247595B1
Application number: CS664385A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vojtech Kmonicek; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Original assignee: Miroslav Protiva; Vojtech Kmonicek; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1987-01-15

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 2-(terč.amino)- -9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Jako terciární aminoskupina se uvádí skupina dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino a 4-methylpiperazino. Látky podle vynálezu vykazují vlastnosti mírných trankvilizérů použitelných k zklidňování některých psychiatrických a neurologických pacientů. Kromě toho vykazují též antimikrobiální aktivitu v testech in vitro. Jsou přístupné kysele .katalysovanou dehydratací příslušných 2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olů, nejlépe vařením se zředěnou kyselinou sírovou. Resultuji jako směsi geometrických isomerů, v nichž zřejmě převládají (Z)-isomery, protože ty lze separovat, nebo alespoň obohatit krystalisací surových basí nebo solí.

Description

Vynález se týká 2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenů obecného vzorce I,

ve kterém R značí skupinu dimethylamino, pyrrolidino (= 1-pyrrolidinyl), piperidíno (= 1-piperidinyl), morfolino ( = 4-morfolinyl) a 4-methylpiperazino (- 4-methyl-l-piperazinyl), jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Vynález zahrnuje (E)- i (Z)-isomery látek vzorce I, jakož i jejich směsi.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou nové a vykazují vlastnosti trankvilizérů použitelných k zklidňování některých typů psychiatrických i neurologických pacientů. Kromě toho vykazují též antimikrobiální aktivitu in vitro, takže jsou zčásti potenciálními chemotherapeutiky. Farmakologická a antimikrobiální aktivita, prokázaná v testech na zvířatech in vitro a na mikrobiálních kulturách in vitro je uvedena pro tři typické látky podle vynálezu:

2-dimethylamino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = dimethylamino) byl testován jako dihydrochlorid (solvát s vodou 2 : 3) směsi geometrických isomerů, ve které převažovala (Z)— forma. Akutní toxicita u myší, LD^^ - Ιθθ mg/kg p. o. Tato látka, jakož i další uváděné substance, byly testovány vesměs při orálním podání. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší jako kriterium centrálně tlumivého působení, - 11,4 mg/kg.

Látka nepůsobí katalepticky u krys ani v dávce 50 mg/kg. V koncentracích 50 a 100 yug/ml působí inhibičně vůči růstu Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes.

2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = piperidino) byl testován ve formě maleinátu; také v tomto případě převažoval v použité směsi isomerů (Z)-isomer. Inkoordinační působení v testu rotující tyčky u myší, ED_5Q = 12,3 mg/kg. Dávka 50 mg/kg vyvolává katalepsii pouze u 10 % krys v pokuse. V koncentracích, uvedených v závorkách (vesměs v Aig/ml)-, působí inhibičně vůči růstu těchto mikroorganismů: Streptococcus beta-haemolyticus (25), Streptococcus faecalis (25), Staphylococcus pyogenes aureus (12,5), Pseudomanas aeruginosa (100), Proeus vulgaris (50), saccharomyces pasterianus (50), Trichophyton mentagrophytes (50) .

2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = morfolino) (směs s převládajícím Z-isomerem) byl testován rovněž jako meleinát. Akutní toxicita u myší, LD^^ = 750 až 1 000 mg/kg. Hypothermický účinek u krys; dávka 150 mg/kg snižuje rektálně měřenou teplotu o 1 °C. Potenciace thiopentalového účinku u myší; dávky 10 až 25 mg/kg prodlužují thiopentalový spánek na dvojnásobek kontrolní hodnoty . Antihistaminový účinek u morčat; dávky 10 až 25 mg/kg chrání 50 % morčat před letálním efektem dávky 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně.

2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny podle vynálezu se svými účinky řadí k jiným 2-substitučním derivátům 9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenu (prothixenu); viz např. Jílek J. O. et al., Cesk. Farm. 14, 294, 1965; Metyš J. et al., Cesk. Farm. 15,

526, 1966; Jílek J. O. et al·., Collect. Czech. Chem. Commun. 21, 269, 1966; Pelz K., Protiva

M. , Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2 161 , 19 67 ; Pelz K. et al·., Collect. Czech. Chem.

Commun. 35, 2 623, 1970; KmoníČek V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 1 722, 1984.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné kysele katalysovanou dehydratací terciárních aminoalkoholů obecného vzorce II,

z\ ^rHO (CH₂)₃N(CH₃)₂ (II) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, provedenou s výhodou varem se zředěnou kyselinou sírovou (1,25 až 2,5 M-H.,SO₄) . Base se získají bud jako oleje a potom jde o směsi geometrických isomerů, nebo jako krystalické látky a v tom případě se obvykle daří získat jeden homogenní geometrický isomer nebo alespoň látku na jednom isomeru značně obohacenou. Je překvapující, že získané látky přísluší převážně farmakodynamicky účinné řadě (Z)-isomerů. Soli basi vzorce I jsou obvykle krystalické, aniž by však jejich opakovaná krystalisace vždy nutně vedla k dokonalé separaci směsi isomerů. Výchozí aminoalkoholy obecného vzorce II jsou vesměs látky nové a jejich příprava je popsána v příkladech. Tyto příklady mají za účel ilustrovat možnosti přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Všechny nové krystalické látky v tomto vynálezu popsané byly po stránce identity zajištěny analysami a spektry. K určení konfigurace na dvojné vazbě bylo použito zejména infračervených spekter a to oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb (viz Čs. pat. 110 116).

Příklad 1

2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = dimethylamino)

V 50 ml 2,5M-H₂SO₄ se rozpustí 5,1 g 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxant hen-9-olu a směs se za míchání zahřívá 2 h na 100 °C. Po ochlazení se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (4,4 g, 91 %) je olejovitá směs geometrických isomerů žádané látky I. Po rozpuštění v 10 ml 95% ethanolu se neutralisuje roztokem chlorovodíku v etheru a přídavkem etheru se vyloučí dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako solvát s vodou 2:3a taje při 178 až 181 °C.

Dosud nepopsaný 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 4-(dimethylamino)thiofenolu (Banfield J. E., J. Chem. Soc. 1960, 456, dále uvedeným postupem:

κ roztoku 22,8 g hydroxidu draselného ve 240 ml vody se za míchání postupně přidá 18,2 g 4-(dimethylamino)thiofenolu, 1,0 g dithioničitanu sodného, 30,0 g kyseliny 2-jodbenzoo vé a 0,8 g čerstvě vyredukované mědi a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Za horka se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Po stání přes noc se vyloučený produkt zfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získá se 26,5 g (79 %) surové kyseliny 2-(4-dimethylaminofenylthio)benzoové tající při 240 až 250 °C. Krystalisací z dimethylformamidu se získá čistá substance tající při 261 až 263 °C.

K míchané kyselině fosforečné (71 g) se postupně přidá 84 g oxidu fosforečného a směs se zahřívá 1 h na 130 °C. K takto připravené polyfosforečné kyselině se přidá 15,6 g předešlé kyseliny a směs se zahřívá za míchání 2 h na 130 °C. Potom se rozloží nalitím do směsi 600 g ledu a 1,2 1 vody, postupně se přidá mírný přebytek uhličitanu sodného a vyloučený 2-(dimethylamino)thioxanthon se isoluje filtrací; 13,0 g (90 %). Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka tající při 122 až 124 °C.

Reakcí 1,1 g hořčíku s 4,9 g 3-dimethylaminopropylchloridu ve 40 ml tetrahydrofuranu (reakce se nastartuje zrnkem jodu a několika kapkami 1,2-dibrommethanu) se připraví roztok Grignardova činidla (vaří se 3 h do zreagování hořčíku). Po částečném ochlazení se za míchání přikape roztok 5,1 g předešlého ketonu v 10 ml benzenu a po odeznění exothermní reakce se směs vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží přikapáním 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, zředí se 30 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a protřepáním s 30 ml 5% kyseliny chlorovodíkové se basický produkt převede do vodní fáze. Po oddělení se z vodného roztoku uvolní base vodným amoniakem a isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,1 g (79 %) 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-olu, který taje při 145 až 150 °C. Rekrystalisací vzorku z ethanolu se získá čistá látka, t. t. 147 až 149 °C.

Příklad 2

2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = pyrrolidino)

Roztok 7,9 g 2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu ve 100 ml 1,25M-H₂SO^ se vaří 36 h pod zpětným chladičem. Zpracuje se analogicky jako v předešlém příkladu a získá se 6,5 g olejovité směsi geometrických isomerů base I (R = pyrrolidino).

Směs se chromatografuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (aktivita II) a homogenní frakce, eluovaná benzenem, se použije přímo k přípravě roztoku methansulfonátu pro testování.

Dosud nepopsaný 2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 1-fenylpyrrolidinu (Braun J. V., Lemke G., Ber. Deut. Chem. Ges. 55, 3 536, 1922) dále uvedeným postupem:

Připraví se roztok 6,0 g 1-fenylpyrrolidinu a 8,4 g thiokyanatanu draselného ve 25 ml kyseliny octové, ochladí se na 10 °C a za míchání se přikape roztok 6,6 g bromu^v 10 ml kyseliny octové tak, aby teplota nepřesáhla 20 °C. Směs se míchá ještě 1 h bez chlazení a potom se nalije do 250 ml vody. Vyloučený surový 1-(4-thiokyanofenyl)pyrrolidin se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu; 7,0 g (84 %), t. t. 96 až 98 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá substance tající při 101 až 102 °C.

K roztoku 1,6 g hydroxidu sodného v 70 ml ethanolu se přidá 6,4 g předešlého thiokyanofenylpyrrolidinu a 13,0 g sulfidu sodného (nonahydrátu) a směs se za míchání vaří 4 h v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nalije do směsi 500 ml vody a 100 g ledu, ve které bylo rozpuštěno 35 g chloridu amonného. Vyloučený surový 4-(pyrrolidino) thiofenol se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 5,0 g (89 %) polotuhého produktu (t. t. přibližně 30 °C), který se v této formě používá do další reakce. Charakterisuje se převedením vzorku na 2,4-dinitro-4'-pyrrolidinodifenylsulfid: Směs 1,0 g surového thiolu, 1,0 g 2,4-dinitrofluorbenzenu, 20 ml acetonu a 8 ml triethylaminu se vaří 30 min pod zpětným chladičem. Potom se nalije do 500 ml vody, vyloučený sulfid se odsaje, promyje vodou a ethanolem a krystaluje z pyridinu, t. t. 213 až 215 °C,

V míchaném roztoku 10,0 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody se rozpustí 11,0 g předešlého thiolu, přidá se 9,92 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,5 g měděného katalysátoru a směs se za míchání vaří 6 h pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním jako v 1. příkladu se získá 10,0 g (84 %) surové kyseliny 2-(4-pyrrolidinofenylthio)benzoové tající při 265 až 270 °C. Krystalisací vzorku z dimethylformamidu se získá čistá substance tající při 274 až 276 °C.

K polyfosforečné kyselině, připravené z 25 g kyseliny fosforečné a 25 g oxidu fosforečného, se přidá 5,0 g předešlé kyseliny a směs se za míchání zahřívá 1 h na 130 °C. Zpracováním jako v 1. příkladu se získá 3,8 g 2-(pyrrolidino)thioxanthonu (81 %), t. t. 140 až

145 °C. Krystalisací vzorku z vodného ethanolu se získá čistá látka tající při 153 až 155 °C.

Jako v 1. příkladu se připraví roztok Grinardova činidla reakcí 0,6 g hořčíku a 3,0 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se suspense 3,4 g předešlého ketonu v 30 ml benzenu a po odeznění exothermní reakce se vaří ještě 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se za míchání rozloží přikapáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná se extrahuje. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek rychle krystaluje? 4,0 g (90 %) 2-(pyrrolidino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 160 až 162 °C. Krystalisací z toluenu se získá čistá látka tající při 168 až 170 °C.

Příklad 3

2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R - piperidino)

Ve 210 g 1,25M-H₂SO^ se rozpustí 21,0 g 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu a roztok se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněné base se extrahují benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 19 g olejovité směsi geometrických isomerů. Tato se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a eluci směsí 1 : 1 benzenu a petroletheru se získá 13,3 g čisté směsi isomerů. Po rozpuštění v hexanu vykrystaluje 5,1 g čisté (Z)-base, která taje při 108 až 110 °C. Neutralisací kyselinou jantarovou v ethanolu poskytuje krystalický sukcinát tající při 162 až 164 °C. Analogicky neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje maleinát, t. t. 156 až 158 °C (ethanol-ether).

Dosud nepopsaný 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 1- (4-aminofenyl) piperidinu (LuValle J. E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, 2 223 , 1948) dále uvedeným postupem:

Míchaný roztok 54,4 g 1-(4-aminofenyl)piperidinu ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové, ke kterému se přidá 100 g drceného ledu, se diazotuje při 0 až 5 °C přikapáváním roztoku 22,5 g dusitanu sodného v 60 ml vody a získaný roztok diazoniové soli se po částech přidá k míchanému roztoku 86 g xanthogenanu draselného a 10 g uhličitanu sodného ve 10,0 ml vody, který se zahřívá na 60 °C. Po skončeném přidávání se míchá ještě 2 h při 60 °C a ponechá při teplotě místnosti přes noc. Potom se vyloučený olej vyextrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu, za míchání se přidá roztok 68,5 g hydroxidu draselného v 70 ml vody a směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Ethanol se oddestiluje, zbytek se zředí vodou a promyje se benzenem.

Vodná fáze se po ochlazení okyselí kyselinou octovou a surový 4-(piperidino)thiofenol se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a benzen se odpaří. Získá' se 39,6 g (65 %) surového thiolu, který se používá v této formě k další práci. Vzorek k analyse lze přečistit destilací t. v. 172 až 175 °C/2,27 kPa. Pro charakterisaci se připraví podobně jako v předešlém příkladu reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem krystalický 2,4-dinitro-4'-piperidinodifenylsulfid, b. t. 190 až 191 °C (piridin).

K roztoku 10,0 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody se za míchání rozpustí 9,0 g předešlého surového thiolu, přidá se 12,4 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,2 g měděného katalysátoru a směs se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po přidání aktivního uhlí se za horka zfiltruje a filtrát se po ochlazení okyselí kyselinou octovou. Vyloučená kyselina 2-(4-piperidinofenylthio)benzoová se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu; 10,5 g (72 %) , t. t.

220 až 225 °C. Analytický vzorek se získá krystalisací z ethanolu, t. t. 236 až 238 °C.

Jako v předešlých příkladech se provede cyklisace 9,6 g předešlé kyseliny zahříváním s polyfosforečnou kyselinou (připravena z 50 g kyseliny fosforečné a 50 g oxidu fosforečného) na 130 °C po dobu 1 h. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (88 %) surového 2-pi.peridinothioxanthonu, t. t. 102 až 105 °C. Analytický vzorek, t. t. 108 až 110 °C (methanol).

Jako v předešlých příkladech se provede příprava Grignardova činidla reakcí 1,0 g hořčíku s 4,86 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 45 ml tetrahydrofuranu. K činidlu se za míchání přikape roztok 5,9 g předešlého ketonu ve 20 ml benzenu a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje benzenem a organické fáze se spojí. Promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje z malého množství petroletheru; 5,6 g (76 %) 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 125 až 132 °C. Analytický vzorek, t. t. 138 až 140 °C (toluen).

Příklad4

2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = morfolino)

Roztok 4,8 g 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu ve 150 ml 1,25M-HjSO^ se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 4,6 g olejovitého zbytku, který se chromatografuje na sloupci 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se eluuje 4,0 g olejovité base, která po smísení s hexanem poskytuje krystalický produkt (2,6 g), který taje při 100 až 102 °C (heptan). Podle IČ spektra jde převážně o (Z)-isomer, NMR spektrum naznačuje/ 7*^ -látka není zcela homogenní (obsahuje určité množství (E)-isomeru). Neutralisací kyselinou jantarovou poskytuje krystalický sukcinát, který taje při 162 až 164 °C (ethanol-ether). Analogicky neutralisací kyselinou maleinovou a krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru se získá maleinát tající při 163 až 165 °C.

Dosud nepopsaný 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 4-(4-aminofenyl)morfolinu (LuValle J. E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, ² 223,

1948) dále uvedeným postupem;

Roztok 65,8 g 4-(4-aminofenyl)morfolinu (t. t. 133 až 134 °C) ve 110 ml kyseliny chlorovodíkové se po přídavku 110 g ledu za míchání diazotuje při 0 až 5 °C přikapáváním roztoku 26,2 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Míchá se 1,5 h pří uvedené teplotě a potom se roztok diazoniové soli po částech přidá k míchanému roztoku 102,6 g xanthogenanu draselného a 12 g uhličitanu sodného ve 110 ml vody, který se zahřívá na 60 °C, Směs se míchá ještě 2 h při 60 °C a ponechá se při teplotě místnosti přes noc. Potom se vyloučený olej extrahuje benzenem, extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Zbylý olej (105,8 g) se rozpustí ve 260 ml ethanolu, přikape se roztok 85 g hydroxidu draselného v 90 ml vody a směs.se vaří v dusíkové atmosféře 16 h. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a promyje benzenem. Vodná fáze se za chlazení okyselí kyselinou octovo^r. Zpracováním extraktu se získá 57,8 g (80 %) surového 4-(morfolino)thiofenolu, který j'e použitelný k další práci. Analytický vzorek se předestiluje; t. v. 202 až 205 °C/3,73 kPa. Pro charakterisaci se připraví reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem krystalický 2,4-dinitro-4'-morfo\ linodifenylsulfid, t. t. 283 až 285 °C (pyridin).

Analogicky jako v předešlých příkladech se reakcí 27,0 g kyseliny 2-jodbenzoové a 21,3 g předešlého thiolu ve vroucím roztoku 19,2 g hydroxidu draselného ve 200 ml vody za přítomnosti 1 g mědi a dalším zpracováním získá 13,8 g kyseliny 2-(4-morfolinofenylthio)benzoové (40 %), t, t. 225 až 232 °C. Analytický vzorek se získá krystalisaci z ethanolu, t. t. 244 až 246 °C.

Jako v předešlých příkladech se 13,8 g předešlé kyseliny cyklisuje pomocí polyfosforečné kyseliny (ze 70 g kyseliny fosforečné a 70 g oxidu fosforečného) při 130 °C. Zpracováním se získá 11,6 g (89 %) 2-(piperidino)thioxanthonu, t. t. 172 až 176 °C. Analytický vzorek,

!. t. 177,5 až 178,5 °C (ethanol).

Ί

Jako v předešlých příkladech se připraví reakcí 1,0 g hořčíku s 4,86 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 35 ml tetrahydrofuranu Grignardovo činidlo, které se přivede k reakci s roztokem 6,0 g předešlého ketonu ve 20 ml benzenu. Zpracováním se získá 6,4 g (83 %) 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 135 až 137 °C. Analytický vzorek, t. t. 139 až 141 °C (vodný ethanol).

Příklad 5

2-(4-methylpiperazino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = 4-methylpiperazino)

Jako v předešlých příkladech se provede reakce 2-(4-methylpiperazino)thioxantholu s 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem ve směsi tetrahydrofuranu a benzenu a získaný surový 2-(4-methylpiperazino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se podrobí dehydrataci varem s l^SM-ř^SO^. Analogickým zpracováním jako v předešlých příkladech se získá olejovitá base I (R = 4-methylpiperazino) jako směs geometrických isomerů, přečistí se chromatografii na sloupci neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a použije přímo k přípravě roztoků methansulfonátu pro farmakologické testy.

Dosud nepopsaný 2-(4-methylpiperazino)thioxanthon se připraví ze známého 1-(4-aminofenyl) -4-methylpiperazinu (Wagner Jauregg T., Zirngibl L., Justus Liebegs Ann. Chem. 668,

38, 1963) dále uvedeným postupem:

Jako v předešlých příkladech se provede-diazotace roztoku 95,5 g 1-(4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu ve 160 ml kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 250 g ledu pomocí roztoku 35 g dusitanu sodného v 50 ml vody. Diazoniový roztok se rozloží přidáním k roztoku 120 g xanthogenanu draselného a 15 g uhličitanu draselného ve 150 ml vody při 60 °C. Extrakcí získaný olej se podrobí hydrolyse pomocí roztoku 82 g hydroxidu draselného ve směsi 95 ml vody a 220 ml ethanolu. Zpracováním se získá 31,4 g surového 4-(4-methylpiperazino)thiofenolu (30 %), který se v surovém stavu použije dále. V malém lze provést destilaci látky ve vakuu; t. v. 185 až 188 °C/1,87 kPa. Za účelem charakterisace lze surový produkt převést reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem na krystalický 2,4-dinitro-4'-(4-methylpiperazino)difenylsulfid, t. t. 211 až 213 °C (pyridin). Tato látka neutralisaci kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát tající při 174 až 176 °C (ethanol-ether).

Reakce 12,9 g předešlého thiolu a 12,4 g kyseliny 2-jodbenzoové ve vroucím roztoku 13,2 g 85% hydroxidu draselného ve 130 ml vody za přítomnosti 0,5 g mědi se provede podobně jako v předešlých příkladech. Získá se 12,0 g (61 %) surové kyseliny 2-/4-(4-methylpiperazino)fenylthio/benzoové, t. t. 285 až 290 °C. Čistá látka se získá krystalisací z dimethylformamidu, t. t. 293 až 295 °C.

Cyklisací 5,0 g předešlé kyseliny pomocí kyseliny polyfosforečné (z 35 g 85% kyseliny fosforečné a 25 g oxidu fosforečného) při 140 °C (1 h), následujícím rozložením směsi ledem a vodou, alkalisací uhličitanem sodným a extrakcí benzenem se získá 3,3 g (70 %) surového 2-(4-methylpiperazino)thioxanthonu, který krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 97 až 99 °C. Neutralisaci kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický maleinát, t. t. 177 až 179 °C (ethanol-ether) .

Severografla, n. p., MOST

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí skupinu dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino a 4-methylpiperazino, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami.