CS247595B1 - 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli - Google Patents
2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS247595B1 CS247595B1 CS664385A CS664385A CS247595B1 CS 247595 B1 CS247595 B1 CS 247595B1 CS 664385 A CS664385 A CS 664385A CS 664385 A CS664385 A CS 664385A CS 247595 B1 CS247595 B1 CS 247595B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- water
- acid
- dimethylaminopropylidene
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- -1 salts acids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- VDQQJMHXZCMNMU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=C1 VDQQJMHXZCMNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPZZYRGPNRJKMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)thioxanthen-9-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)C2=O)C2=C1 WPZZYRGPNRJKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSBRHXGVPVYFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzenethiol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S)C=C1 PQSBRHXGVPVYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- JJSMYTSEKDSFKK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-thioxanthen-9-ylidenepropan-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(=CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JJSMYTSEKDSFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- REZQWRKSGJBACC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound N1(CCCC1)C1=CC=C(C=C1)SC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 REZQWRKSGJBACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOCZAOBYEKFCED-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)thioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(N(C)C)=CC=C3SC2=C1 DOCZAOBYEKFCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJUXYABKQYEJH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound CN(C1=CC=C(C=C1)SC1=C(C(=O)O)C=CC=C1)C VTJUXYABKQYEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKBHZYUIWYILA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzenethiol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(S)C=C1 QLKBHZYUIWYILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIYSQIBVUOZMOU-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1N1CCOCC1 CIYSQIBVUOZMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAJPURQMMOKCTK-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1N1CCCCC1 XAJPURQMMOKCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAAIPBKIPVXNA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1N1CCCC1 UYAAIPBKIPVXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SWXKJUCRMUIVAV-UHFFFAOYSA-N S(C#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCCC1 Chemical compound S(C#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCCC1 SWXKJUCRMUIVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229950004922 prothixene Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[S-2] ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických
léčiv. Jeho předmětem jsou 2-(terč.amino)-
-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny
a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými
kyselinami. Jako terciární aminoskupina
se uvádí skupina dimethylamino,
pyrrolidino, piperidino, morfolino a
4-methylpiperazino. Látky podle vynálezu
vykazují vlastnosti mírných trankvilizérů
použitelných k zklidňování některých
psychiatrických a neurologických pacientů.
Kromě toho vykazují též antimikrobiální
aktivitu v testech in vitro. Jsou přístupné
kysele .katalysovanou dehydratací příslušných
2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olů,
nejlépe
vařením se zředěnou kyselinou sírovou.
Resultuji jako směsi geometrických isomerů,
v nichž zřejmě převládají (Z)-isomery,
protože ty lze separovat, nebo alespoň
obohatit krystalisací surových basí nebo
solí.
Description
Vynález se týká 2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenů obecného vzorce I,
ve kterém R značí skupinu dimethylamino, pyrrolidino (= 1-pyrrolidinyl), piperidíno (= 1-piperidinyl), morfolino ( = 4-morfolinyl) a 4-methylpiperazino (- 4-methyl-l-piperazinyl), jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Vynález zahrnuje (E)- i (Z)-isomery látek vzorce I, jakož i jejich směsi.
Látky vzorce I podle vynálezu jsou nové a vykazují vlastnosti trankvilizérů použitelných k zklidňování některých typů psychiatrických i neurologických pacientů. Kromě toho vykazují též antimikrobiální aktivitu in vitro, takže jsou zčásti potenciálními chemotherapeutiky. Farmakologická a antimikrobiální aktivita, prokázaná v testech na zvířatech in vitro a na mikrobiálních kulturách in vitro je uvedena pro tři typické látky podle vynálezu:
2-dimethylamino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = dimethylamino) byl testován jako dihydrochlorid (solvát s vodou 2 : 3) směsi geometrických isomerů, ve které převažovala (Z)— forma. Akutní toxicita u myší, LD^^ - Ιθθ mg/kg p. o. Tato látka, jakož i další uváděné substance, byly testovány vesměs při orálním podání. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší jako kriterium centrálně tlumivého působení, - 11,4 mg/kg.
Látka nepůsobí katalepticky u krys ani v dávce 50 mg/kg. V koncentracích 50 a 100 yug/ml působí inhibičně vůči růstu Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes.
2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = piperidino) byl testován ve formě maleinátu; také v tomto případě převažoval v použité směsi isomerů (Z)-isomer. Inkoordinační působení v testu rotující tyčky u myší, ED5Q = 12,3 mg/kg. Dávka 50 mg/kg vyvolává katalepsii pouze u 10 % krys v pokuse. V koncentracích, uvedených v závorkách (vesměs v Aig/ml)-, působí inhibičně vůči růstu těchto mikroorganismů: Streptococcus beta-haemolyticus (25), Streptococcus faecalis (25), Staphylococcus pyogenes aureus (12,5), Pseudomanas aeruginosa (100), Proeus vulgaris (50), saccharomyces pasterianus (50), Trichophyton mentagrophytes (50) .
2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = morfolino) (směs s převládajícím Z-isomerem) byl testován rovněž jako meleinát. Akutní toxicita u myší, LD^^ = 750 až 1 000 mg/kg. Hypothermický účinek u krys; dávka 150 mg/kg snižuje rektálně měřenou teplotu o 1 °C. Potenciace thiopentalového účinku u myší; dávky 10 až 25 mg/kg prodlužují thiopentalový spánek na dvojnásobek kontrolní hodnoty . Antihistaminový účinek u morčat; dávky 10 až 25 mg/kg chrání 50 % morčat před letálním efektem dávky 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně.
2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny podle vynálezu se svými účinky řadí k jiným 2-substitučním derivátům 9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenu (prothixenu); viz např. Jílek J. O. et al., Cesk. Farm. 14, 294, 1965; Metyš J. et al., Cesk. Farm. 15,
526, 1966; Jílek J. O. et al·., Collect. Czech. Chem. Commun. 21, 269, 1966; Pelz K., Protiva
M. , Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2 161 , 19 67 ; Pelz K. et al·., Collect. Czech. Chem.
Commun. 35, 2 623, 1970; KmoníČek V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 1 722, 1984.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné kysele katalysovanou dehydratací terciárních aminoalkoholů obecného vzorce II,
z\ r HO (CH2)3N(CH3)2 (II) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, provedenou s výhodou varem se zředěnou kyselinou sírovou (1,25 až 2,5 M-H.,SO4) . Base se získají bud jako oleje a potom jde o směsi geometrických isomerů, nebo jako krystalické látky a v tom případě se obvykle daří získat jeden homogenní geometrický isomer nebo alespoň látku na jednom isomeru značně obohacenou. Je překvapující, že získané látky přísluší převážně farmakodynamicky účinné řadě (Z)-isomerů. Soli basi vzorce I jsou obvykle krystalické, aniž by však jejich opakovaná krystalisace vždy nutně vedla k dokonalé separaci směsi isomerů. Výchozí aminoalkoholy obecného vzorce II jsou vesměs látky nové a jejich příprava je popsána v příkladech. Tyto příklady mají za účel ilustrovat možnosti přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Všechny nové krystalické látky v tomto vynálezu popsané byly po stránce identity zajištěny analysami a spektry. K určení konfigurace na dvojné vazbě bylo použito zejména infračervených spekter a to oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb (viz Čs. pat. 110 116).
Příklad 1
2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = dimethylamino)
V 50 ml 2,5M-H2SO4 se rozpustí 5,1 g 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxant hen-9-olu a směs se za míchání zahřívá 2 h na 100 °C. Po ochlazení se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (4,4 g, 91 %) je olejovitá směs geometrických isomerů žádané látky I. Po rozpuštění v 10 ml 95% ethanolu se neutralisuje roztokem chlorovodíku v etheru a přídavkem etheru se vyloučí dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako solvát s vodou 2:3a taje při 178 až 181 °C.
Dosud nepopsaný 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 4-(dimethylamino)thiofenolu (Banfield J. E., J. Chem. Soc. 1960, 456, dále uvedeným postupem:
κ roztoku 22,8 g hydroxidu draselného ve 240 ml vody se za míchání postupně přidá 18,2 g 4-(dimethylamino)thiofenolu, 1,0 g dithioničitanu sodného, 30,0 g kyseliny 2-jodbenzoo vé a 0,8 g čerstvě vyredukované mědi a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Za horka se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Po stání přes noc se vyloučený produkt zfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získá se 26,5 g (79 %) surové kyseliny 2-(4-dimethylaminofenylthio)benzoové tající při 240 až 250 °C. Krystalisací z dimethylformamidu se získá čistá substance tající při 261 až 263 °C.
K míchané kyselině fosforečné (71 g) se postupně přidá 84 g oxidu fosforečného a směs se zahřívá 1 h na 130 °C. K takto připravené polyfosforečné kyselině se přidá 15,6 g předešlé kyseliny a směs se zahřívá za míchání 2 h na 130 °C. Potom se rozloží nalitím do směsi 600 g ledu a 1,2 1 vody, postupně se přidá mírný přebytek uhličitanu sodného a vyloučený 2-(dimethylamino)thioxanthon se isoluje filtrací; 13,0 g (90 %). Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka tající při 122 až 124 °C.
Reakcí 1,1 g hořčíku s 4,9 g 3-dimethylaminopropylchloridu ve 40 ml tetrahydrofuranu (reakce se nastartuje zrnkem jodu a několika kapkami 1,2-dibrommethanu) se připraví roztok Grignardova činidla (vaří se 3 h do zreagování hořčíku). Po částečném ochlazení se za míchání přikape roztok 5,1 g předešlého ketonu v 10 ml benzenu a po odeznění exothermní reakce se směs vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží přikapáním 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, zředí se 30 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a protřepáním s 30 ml 5% kyseliny chlorovodíkové se basický produkt převede do vodní fáze. Po oddělení se z vodného roztoku uvolní base vodným amoniakem a isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,1 g (79 %) 2-(dimethylamino)-9-(3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-olu, který taje při 145 až 150 °C. Rekrystalisací vzorku z ethanolu se získá čistá látka, t. t. 147 až 149 °C.
Příklad 2
2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = pyrrolidino)
Roztok 7,9 g 2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu ve 100 ml 1,25M-H2SO^ se vaří 36 h pod zpětným chladičem. Zpracuje se analogicky jako v předešlém příkladu a získá se 6,5 g olejovité směsi geometrických isomerů base I (R = pyrrolidino).
Směs se chromatografuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (aktivita II) a homogenní frakce, eluovaná benzenem, se použije přímo k přípravě roztoku methansulfonátu pro testování.
Dosud nepopsaný 2-pyrrolidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 1-fenylpyrrolidinu (Braun J. V., Lemke G., Ber. Deut. Chem. Ges. 55, 3 536, 1922) dále uvedeným postupem:
Připraví se roztok 6,0 g 1-fenylpyrrolidinu a 8,4 g thiokyanatanu draselného ve 25 ml kyseliny octové, ochladí se na 10 °C a za míchání se přikape roztok 6,6 g bromu^v 10 ml kyseliny octové tak, aby teplota nepřesáhla 20 °C. Směs se míchá ještě 1 h bez chlazení a potom se nalije do 250 ml vody. Vyloučený surový 1-(4-thiokyanofenyl)pyrrolidin se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu; 7,0 g (84 %), t. t. 96 až 98 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá substance tající při 101 až 102 °C.
K roztoku 1,6 g hydroxidu sodného v 70 ml ethanolu se přidá 6,4 g předešlého thiokyanofenylpyrrolidinu a 13,0 g sulfidu sodného (nonahydrátu) a směs se za míchání vaří 4 h v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nalije do směsi 500 ml vody a 100 g ledu, ve které bylo rozpuštěno 35 g chloridu amonného. Vyloučený surový 4-(pyrrolidino) thiofenol se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 5,0 g (89 %) polotuhého produktu (t. t. přibližně 30 °C), který se v této formě používá do další reakce. Charakterisuje se převedením vzorku na 2,4-dinitro-4'-pyrrolidinodifenylsulfid: Směs 1,0 g surového thiolu, 1,0 g 2,4-dinitrofluorbenzenu, 20 ml acetonu a 8 ml triethylaminu se vaří 30 min pod zpětným chladičem. Potom se nalije do 500 ml vody, vyloučený sulfid se odsaje, promyje vodou a ethanolem a krystaluje z pyridinu, t. t. 213 až 215 °C,
V míchaném roztoku 10,0 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody se rozpustí 11,0 g předešlého thiolu, přidá se 9,92 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,5 g měděného katalysátoru a směs se za míchání vaří 6 h pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním jako v 1. příkladu se získá 10,0 g (84 %) surové kyseliny 2-(4-pyrrolidinofenylthio)benzoové tající při 265 až 270 °C. Krystalisací vzorku z dimethylformamidu se získá čistá substance tající při 274 až 276 °C.
K polyfosforečné kyselině, připravené z 25 g kyseliny fosforečné a 25 g oxidu fosforečného, se přidá 5,0 g předešlé kyseliny a směs se za míchání zahřívá 1 h na 130 °C. Zpracováním jako v 1. příkladu se získá 3,8 g 2-(pyrrolidino)thioxanthonu (81 %), t. t. 140 až
145 °C. Krystalisací vzorku z vodného ethanolu se získá čistá látka tající při 153 až 155 °C.
Jako v 1. příkladu se připraví roztok Grinardova činidla reakcí 0,6 g hořčíku a 3,0 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se suspense 3,4 g předešlého ketonu v 30 ml benzenu a po odeznění exothermní reakce se vaří ještě 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se za míchání rozloží přikapáním 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná se extrahuje. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek rychle krystaluje? 4,0 g (90 %) 2-(pyrrolidino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 160 až 162 °C. Krystalisací z toluenu se získá čistá látka tající při 168 až 170 °C.
Příklad 3
2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R - piperidino)
Ve 210 g 1,25M-H2SO^ se rozpustí 21,0 g 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu a roztok se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněné base se extrahují benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 19 g olejovité směsi geometrických isomerů. Tato se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a eluci směsí 1 : 1 benzenu a petroletheru se získá 13,3 g čisté směsi isomerů. Po rozpuštění v hexanu vykrystaluje 5,1 g čisté (Z)-base, která taje při 108 až 110 °C. Neutralisací kyselinou jantarovou v ethanolu poskytuje krystalický sukcinát tající při 162 až 164 °C. Analogicky neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje maleinát, t. t. 156 až 158 °C (ethanol-ether).
Dosud nepopsaný 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 1- (4-aminofenyl) piperidinu (LuValle J. E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, 2 223 , 1948) dále uvedeným postupem:
Míchaný roztok 54,4 g 1-(4-aminofenyl)piperidinu ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové, ke kterému se přidá 100 g drceného ledu, se diazotuje při 0 až 5 °C přikapáváním roztoku 22,5 g dusitanu sodného v 60 ml vody a získaný roztok diazoniové soli se po částech přidá k míchanému roztoku 86 g xanthogenanu draselného a 10 g uhličitanu sodného ve 10,0 ml vody, který se zahřívá na 60 °C. Po skončeném přidávání se míchá ještě 2 h při 60 °C a ponechá při teplotě místnosti přes noc. Potom se vyloučený olej vyextrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu, za míchání se přidá roztok 68,5 g hydroxidu draselného v 70 ml vody a směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Ethanol se oddestiluje, zbytek se zředí vodou a promyje se benzenem.
Vodná fáze se po ochlazení okyselí kyselinou octovou a surový 4-(piperidino)thiofenol se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a benzen se odpaří. Získá' se 39,6 g (65 %) surového thiolu, který se používá v této formě k další práci. Vzorek k analyse lze přečistit destilací t. v. 172 až 175 °C/2,27 kPa. Pro charakterisaci se připraví podobně jako v předešlém příkladu reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem krystalický 2,4-dinitro-4'-piperidinodifenylsulfid, b. t. 190 až 191 °C (piridin).
K roztoku 10,0 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody se za míchání rozpustí 9,0 g předešlého surového thiolu, přidá se 12,4 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,2 g měděného katalysátoru a směs se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po přidání aktivního uhlí se za horka zfiltruje a filtrát se po ochlazení okyselí kyselinou octovou. Vyloučená kyselina 2-(4-piperidinofenylthio)benzoová se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu; 10,5 g (72 %) , t. t.
220 až 225 °C. Analytický vzorek se získá krystalisací z ethanolu, t. t. 236 až 238 °C.
Jako v předešlých příkladech se provede cyklisace 9,6 g předešlé kyseliny zahříváním s polyfosforečnou kyselinou (připravena z 50 g kyseliny fosforečné a 50 g oxidu fosforečného) na 130 °C po dobu 1 h. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (88 %) surového 2-pi.peridinothioxanthonu, t. t. 102 až 105 °C. Analytický vzorek, t. t. 108 až 110 °C (methanol).
Jako v předešlých příkladech se provede příprava Grignardova činidla reakcí 1,0 g hořčíku s 4,86 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 45 ml tetrahydrofuranu. K činidlu se za míchání přikape roztok 5,9 g předešlého ketonu ve 20 ml benzenu a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje benzenem a organické fáze se spojí. Promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje z malého množství petroletheru; 5,6 g (76 %) 2-piperidino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 125 až 132 °C. Analytický vzorek, t. t. 138 až 140 °C (toluen).
Příklad4
2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = morfolino)
Roztok 4,8 g 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu ve 150 ml 1,25M-HjSO^ se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 4,6 g olejovitého zbytku, který se chromatografuje na sloupci 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se eluuje 4,0 g olejovité base, která po smísení s hexanem poskytuje krystalický produkt (2,6 g), který taje při 100 až 102 °C (heptan). Podle IČ spektra jde převážně o (Z)-isomer, NMR spektrum naznačuje/ 7*^ -látka není zcela homogenní (obsahuje určité množství (E)-isomeru). Neutralisací kyselinou jantarovou poskytuje krystalický sukcinát, který taje při 162 až 164 °C (ethanol-ether). Analogicky neutralisací kyselinou maleinovou a krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru se získá maleinát tající při 163 až 165 °C.
Dosud nepopsaný 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se připraví ze známého 4-(4-aminofenyl)morfolinu (LuValle J. E. et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, 2 223,
1948) dále uvedeným postupem;
Roztok 65,8 g 4-(4-aminofenyl)morfolinu (t. t. 133 až 134 °C) ve 110 ml kyseliny chlorovodíkové se po přídavku 110 g ledu za míchání diazotuje při 0 až 5 °C přikapáváním roztoku 26,2 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Míchá se 1,5 h pří uvedené teplotě a potom se roztok diazoniové soli po částech přidá k míchanému roztoku 102,6 g xanthogenanu draselného a 12 g uhličitanu sodného ve 110 ml vody, který se zahřívá na 60 °C, Směs se míchá ještě 2 h při 60 °C a ponechá se při teplotě místnosti přes noc. Potom se vyloučený olej extrahuje benzenem, extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Zbylý olej (105,8 g) se rozpustí ve 260 ml ethanolu, přikape se roztok 85 g hydroxidu draselného v 90 ml vody a směs.se vaří v dusíkové atmosféře 16 h. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a promyje benzenem. Vodná fáze se za chlazení okyselí kyselinou octovo^r. Zpracováním extraktu se získá 57,8 g (80 %) surového 4-(morfolino)thiofenolu, který j'e použitelný k další práci. Analytický vzorek se předestiluje; t. v. 202 až 205 °C/3,73 kPa. Pro charakterisaci se připraví reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem krystalický 2,4-dinitro-4'-morfo\ linodifenylsulfid, t. t. 283 až 285 °C (pyridin).
Analogicky jako v předešlých příkladech se reakcí 27,0 g kyseliny 2-jodbenzoové a 21,3 g předešlého thiolu ve vroucím roztoku 19,2 g hydroxidu draselného ve 200 ml vody za přítomnosti 1 g mědi a dalším zpracováním získá 13,8 g kyseliny 2-(4-morfolinofenylthio)benzoové (40 %), t, t. 225 až 232 °C. Analytický vzorek se získá krystalisaci z ethanolu, t. t. 244 až 246 °C.
Jako v předešlých příkladech se 13,8 g předešlé kyseliny cyklisuje pomocí polyfosforečné kyseliny (ze 70 g kyseliny fosforečné a 70 g oxidu fosforečného) při 130 °C. Zpracováním se získá 11,6 g (89 %) 2-(piperidino)thioxanthonu, t. t. 172 až 176 °C. Analytický vzorek,
!. t. 177,5 až 178,5 °C (ethanol).
Ί
Jako v předešlých příkladech se připraví reakcí 1,0 g hořčíku s 4,86 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 35 ml tetrahydrofuranu Grignardovo činidlo, které se přivede k reakci s roztokem 6,0 g předešlého ketonu ve 20 ml benzenu. Zpracováním se získá 6,4 g (83 %) 2-morfolino-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 135 až 137 °C. Analytický vzorek, t. t. 139 až 141 °C (vodný ethanol).
Příklad 5
2-(4-methylpiperazino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = 4-methylpiperazino)
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 2-(4-methylpiperazino)thioxantholu s 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem ve směsi tetrahydrofuranu a benzenu a získaný surový 2-(4-methylpiperazino)-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol se podrobí dehydrataci varem s l^SM-ř^SO^. Analogickým zpracováním jako v předešlých příkladech se získá olejovitá base I (R = 4-methylpiperazino) jako směs geometrických isomerů, přečistí se chromatografii na sloupci neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a použije přímo k přípravě roztoků methansulfonátu pro farmakologické testy.
Dosud nepopsaný 2-(4-methylpiperazino)thioxanthon se připraví ze známého 1-(4-aminofenyl) -4-methylpiperazinu (Wagner Jauregg T., Zirngibl L., Justus Liebegs Ann. Chem. 668,
38, 1963) dále uvedeným postupem:
Jako v předešlých příkladech se provede-diazotace roztoku 95,5 g 1-(4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu ve 160 ml kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 250 g ledu pomocí roztoku 35 g dusitanu sodného v 50 ml vody. Diazoniový roztok se rozloží přidáním k roztoku 120 g xanthogenanu draselného a 15 g uhličitanu draselného ve 150 ml vody při 60 °C. Extrakcí získaný olej se podrobí hydrolyse pomocí roztoku 82 g hydroxidu draselného ve směsi 95 ml vody a 220 ml ethanolu. Zpracováním se získá 31,4 g surového 4-(4-methylpiperazino)thiofenolu (30 %), který se v surovém stavu použije dále. V malém lze provést destilaci látky ve vakuu; t. v. 185 až 188 °C/1,87 kPa. Za účelem charakterisace lze surový produkt převést reakcí s 2,4-dinitrofluorbenzenem na krystalický 2,4-dinitro-4'-(4-methylpiperazino)difenylsulfid, t. t. 211 až 213 °C (pyridin). Tato látka neutralisaci kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát tající při 174 až 176 °C (ethanol-ether).
Reakce 12,9 g předešlého thiolu a 12,4 g kyseliny 2-jodbenzoové ve vroucím roztoku 13,2 g 85% hydroxidu draselného ve 130 ml vody za přítomnosti 0,5 g mědi se provede podobně jako v předešlých příkladech. Získá se 12,0 g (61 %) surové kyseliny 2-/4-(4-methylpiperazino)fenylthio/benzoové, t. t. 285 až 290 °C. Čistá látka se získá krystalisací z dimethylformamidu, t. t. 293 až 295 °C.
Cyklisací 5,0 g předešlé kyseliny pomocí kyseliny polyfosforečné (z 35 g 85% kyseliny fosforečné a 25 g oxidu fosforečného) při 140 °C (1 h), následujícím rozložením směsi ledem a vodou, alkalisací uhličitanem sodným a extrakcí benzenem se získá 3,3 g (70 %) surového 2-(4-methylpiperazino)thioxanthonu, který krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 97 až 99 °C. Neutralisaci kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický maleinát, t. t. 177 až 179 °C (ethanol-ether) .
Severografla, n. p., MOST
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU
- 2-(terč.amino)-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí skupinu dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino a 4-methylpiperazino, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS664385A CS247595B1 (cs) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS664385A CS247595B1 (cs) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247595B1 true CS247595B1 (cs) | 1987-01-15 |
Family
ID=5413977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS664385A CS247595B1 (cs) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS247595B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077899A3 (en) * | 2004-02-04 | 2005-12-01 | Abbott Lab | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
-
1985
- 1985-09-18 CS CS664385A patent/CS247595B1/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077899A3 (en) * | 2004-02-04 | 2005-12-01 | Abbott Lab | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
| EP2258682A3 (en) * | 2004-02-04 | 2011-03-09 | Abbott Laboratories | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0350846B1 (de) | Neue kondensierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung für Heilmittel | |
| FI91860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten stilbeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| US3948894A (en) | 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines | |
| US3379729A (en) | Piperazinyldibenzothiepins | |
| Erickson et al. | (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands | |
| CS247595B1 (cs) | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli | |
| Muren et al. | Thioxanthene psychopharmacological agents. II. 9-(3-aminopropylidene)-N, N-dimethylthioxanthene-2-sulfonamides | |
| US3657276A (en) | Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds | |
| EP0014390B1 (de) | 2-Amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d) pyrimidin-6-carbonsäuren, sie enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Birch et al. | Syntheses of flosequinan: a novel 4-quinolone shown to be useful in congestive heart failure | |
| TenBrink et al. | 1-[(Ethoxyamino) methyl]-1, 3, 4, 5-tetrahydro-7, 8-dimethoxy-2-benzoxepins: a new class of antianaphylactic agents | |
| US3436391A (en) | Dihydroanthracene compounds | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
| DE2712045A1 (de) | Dibenzothiophen-derivate | |
| US3557098A (en) | Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives | |
| EP0488008A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Piperazinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| HU192726B (en) | Process for preparing benzthiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such substances as active ingredients | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| Kmoníček et al. | Synthesis of potential neuroleptics and tranquillizers: 2-(tert. Amino)-9-(3-dimethylaminopropylidene) thioxanthenes | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 | |
| US3260717A (en) | Novel substituted phenothiazines | |
| US3673176A (en) | Substituted -7,12, dihydropleialine derivatives | |
| CS212115B1 (cs) | 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |