CS212115B1 - 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli - Google Patents
2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS212115B1 CS212115B1 CS652580A CS652580A CS212115B1 CS 212115 B1 CS212115 B1 CS 212115B1 CS 652580 A CS652580 A CS 652580A CS 652580 A CS652580 A CS 652580A CS 212115 B1 CS212115 B1 CS 212115B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- dichloro
- acid
- dihydrodibenzo
- crystallization
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 4- (2-hydroxyethyl) piperazino Chemical group 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- VOQQYZVHMWHIOE-UHFFFAOYSA-N 1,3,6-trichloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound ClC1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2SC2=CC=CC=C12 VOQQYZVHMWHIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- IXMJGOFUYQPENP-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-3-(chloromethyl)-2-phenylsulfanylbenzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1SC1=CC=CC=C1 IXMJGOFUYQPENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTHTXLUIEAIGCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(O)=O KTHTXLUIEAIGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- DJTJHMZDOREVFA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1I DJTJHMZDOREVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUMITKYGIFGIQN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-phenylsulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1SC1=CC=CC=C1 RUMITKYGIFGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OHZQJGLADABZGF-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 OHZQJGLADABZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu se vyznačují mírnou centrálně tlumivou účinností, která není provázena kataleptickou nebo antiapomorfinovou aktivitou. Lze na ně tedy pohlížet jednak jako na nekataleptická neuroleptika, jednak jako na mírné trankvilizéry. Jejich therapeutické po užití leží tedy v oborech psychiatrie a neurologie, konkrétně v therapii schizofrenních psychos a dále neuros, vyznačených neklidem a anxiositou. Vzhledem k absenci kataleptických efektů lze předpokládat absenci extrapyramidových reakcí u pacientů.
V testech na zvířatech byly s látkami podle vynálezu dosaženy tyto konkrétní výsledky
2,4-Dichlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován ve formě maleinátu. Je velmi málo toxický, protože orální dávka 600 mg/kg ještě není vůbec letální pro myši. V testu rotující tyčky na myších vykazuje inkoordinační působení; střední účinná dávka vyvolávající ataxii, ED^q = 70 mg/kg orálně. V orální dávce 100 mg/kg ne212115
212115 2 působí katalepticky u krys a v orální dávce 50 mg/kg nemá antiapomorfinový efekt u krys.
2,4,8-Trichlor-l0-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován rovněž ve formě maleinátů. Opět je velmi málo toxický; LD^q je vySSí než 500 mg/kg při orálním podání. Na rotující tyčce vyvolává ataxii při EDj0 = 31,9 mg/kg orálně. Orální dávka 100 mg/kg není kataleptická pro krysy.
2,4-Dichlor-10-(4-/2-hydroxyethyl/piperazino) -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). Jeho toxicita je velmi nízká; LD^q je vyšší než 600 mg/kg orálně. Ka rotující tyčce vyvolává ataxii při ED^q = 158 mg/kg orálně. V orální dávce 100 mg/kg nemá katalepticky efekt u krys a v orální dávce 50 mg/kg nepůsobí antiapomorfinově u krys.
Látky podle vynálezu se připravují způsobem, který je podrobně popsán v příkladech provedení. Principem je substituční reakce chlorderivátů obecného vzorce II,
ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru, s 1-methylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyethyl)piperazinem. Aminy se používají s výhodou v nejméně 100 % přebytku, takže slouží současně jako činidlo, které váže vznikající chlorovodík. Pracuje se při teplotách 60 až 100 °C bu3 bez prostředí nebo v prostředí vhodného netečného rozpouštědle; zvláště se osvědčilo pracovat ve vroucím chloroformu. Výchozí chlorderiváty obecného vzorce II jsou látky nové a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladech provedení.
Látky podle vynálezu jsou bázického charakteru a neutralisací farmaeeuticky nezávadnými kyselinami poskytují krystalické soli, které jsou součástí předmětu vynálezu. Tyto soli jsou výhodnější než volně báze k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem.
Identita látek podle vynálezu byla zajištěna jednak analyticky, jednak spektry (UF,
IČ, 'h-NMR, MS).
Příklady provedení:
1. 2,4-Dichlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin
Směs 9,5 g 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thieplnu, 30 g 1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Směs se zředí 200 ml benzenu, promyje se vodou a báze se vyextrahuje do přebytečné 5 N-HC1. Oddělená suspense pevného hydrochloridu ve vodné vrstvě se zalkalisuje 20% hydroxidem sodným a báze se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 7,1 g (63 %) olejovitého produktu, který krystaluje po smísení s trochou cyklohexanu, t. t. ,24 až 125 °C (cyklohexan-petrolether). Neutralisací kyselinou maleinovou v acetonu a přidáním etheru se získá krystalický maleinát, t. t. 97 až 101 °C (aceton-ether).
Použitý výchozí 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou a lze jej připravit tímto postupem ze známých výchozích látek:
Roztok 103 g kyseliny 3,5-dichloranthranilové (Μ. M. Endicott a spol., J. Amer. Chem. Soc. 68 1303, 1946), 35 g dusitanu sodného a ,00 ml 5 N-NaOH v 800 ml vody se zvolna přikape za intensivního vnějšího chlazení k míchanému roztoku ,65 ml kyseliny solné v 650 ml
2,2115 vody (teplota 0 až 5 °C). Vzniklý roztok diazoniové soli se míchá za chlazení ještě 30 min a potom se během 30 min přidá k míchanému roztoku 125 g jodidu draselného a 37,5 ml kyseliny sírové ve 200 ml vody.
Směs se zvolna vyhřeje na 50 °C, míchá se 30 min při této teplotě, která se potom zvýší na 100 °C a jod se odstraní destilací s vodní parou. Po 2 h se směs ochladí, přidá se 7,0 Ě pyrosiřišitanu sodnéhcTa ponechá se přes noc v klidu. Vyloučený produkt se potom zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 148 g (94 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-jodbenzoové, t. t. 175 až 180 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. 183,5 až 185 °C.
K míchanému roztoku 63,4 g předešlé jodkyseliny a 26,6 g thiofenolu ve 40 ml dimethylformamidu se zvolna přidá 31,5 g bezvodého uhličitanu draselného a potom 5,0 g chloridu měňného. Směs se zahřívá 4 h na ,30 až 140 °C. Po ochlazení na 80 °C se směs zředí 500 ml vody a okyselí 50 ml 5 N-HC1. Po ochlazení a stání přes noc se vyloučený produkt odsaje a překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 46,4 g (78 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzoové, t. t. 135 až 138 °C. Krystalisací z benzenu se získá analyticky čistá látka s t. t. 141 až 143 °C.
Roztok 61,5 g předešlé kyseliny ve 400 ml etheru se zvolna přidá k míchané suspensi ,6 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml etheru a směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se rozloží pomalým přikapáním 16 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody. Přidá se ,6 g uhličitanu draselného a po , h stání se směs zfiltruje. Pevná látka se promyje etherem a filtrát se odpaří. Zbytek krystaluje stáním. Získá se 49,6 g (87 %) surového 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzylalkoholu, t. t. 53 až 57 °C. Krystalisací ze směsi cyklo hexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 58 až 60 °C.
K míchanému roztoku 44,4 g předešlého alkoholu v 80 ml benzenu se během 20 min přikape roztok 37 g thionylchloridu ve 25 ml benzenu při 25 až 30 °C. Směs se míchá 1 h při 50 až 60 °C a vaří se 1,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a produkt krystaluje stáním. Zís.<á se 45,1 g (96 %) surové.ho 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzylchloridu s t. t. 6ó až 70 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 66 až 68 °C.
K roztoku 73,1 g předešlého chloridu ve 105 ml dimethylformamidu se přidá 13,8 g kyanidu sodného a směs se míchá 2 h při 35 °C. Zředí se potom 1 litrem vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje při 60 až 70 °C 400 ml ethanolu. Nerozpuštěná látka se odstraní filtrací a ethanolický filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 34,1 g (50 %) krystalického (3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)acetonitrilu, t. t. 106 až 1,1 °C. Krystalisací z eyklohexanu se .získá analyticky čistá substance tající při 111 až 114 °C.
K roztoku 34,1 g předchozího nitrilu ve ,35 ml ethanolu se přidá roztok 38,2 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody.a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří a zbytek se ochladí na -3 °C. Vykrystaluje draselná sůl vzniklé kyseliny. Po 30 min stání se tato sůl odsaje, rozpustí ve vodě a roztok se okyselí 55 ml 2,5 N-HC1. Vyloučený produkt se odsaje po vychlazeni a stání přes noc. Získá se 35,4 g (98 %) surové kyseliny (3,5-diohlor-2/fenylthio/fenyDoctové, t. t. 178 až 190 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá substance, t. t. 197 až 198 °C.
Ze 110 ml 85% kyseliny fosforečné a 185 g kysličníku fosforečného se připraví kyselina polyfosforečná, přidá se 47,6 g předešlé kyseliny a směs se míchá a zahřívá 7,5 h na 130 °C. Po ochlazení na 60 °C se směs rozloží 500 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5 N-NaOH a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 43,8 g (97 %) surového krystalického 2,4-dichlordibenzo(b,f)thiepin-10(11 H)-onu, t. t. 154 až ,65 °g. Krystalisací že směsi cyklohexanu a ethanolu se získá analyticky čistá substance tající při* 164 až 166 °C
Směs 43,9 g předešlého ketonu, 550 ml ethanolu a 20 g hydridu sodnoboritého se míchá a vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Ethaňol se odpaří, zbytek zředí 300 ml vody a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 40,1 g (91 %) surového 2,4-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, t. t. ,46 až 149 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 147 až 150 °C.
Roztok 40,1 g předešlého alkoholu ve 2 litrech benzenu se sytí 6 h bezvodým chlorovodíkem při 20 °C za přítomnosti 40 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého. Po 12 h stání se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek krystaluje z malého množství směsi cyklohexanu a petroletheru. Získá se 30,2 g (71 %) 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, t. t. 118 až 124 °C. Krystalisací z téže směsi rozpouštědel se získá analyticky čistáilétka s t. t. 122 až 124 °C.
2. 2,4-Dichlor-10-(4-/2-hydroxyethyl/piperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Směs 9,5 g 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (jeho příprava popsána v 1. příkladu), 40 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 25 ml chloroformu se zpracuje podobně jako v předešlém případě a poskytne 8,7 g (71 %) olejóvité báze, která krystaluje z cyklohexanu a v čistém stavu taje při 105 až ,07 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát, t. t. 152 až 153 °C.
3. 2,4,8-Trlchlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Směs 3,5 g 2,4,8,10-tetrachlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, ,0 ml ,-methylpiperazinu a ,0 ml chloroformu se vaří 11 h pod zpětným chladičem a potom se zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 1,5 g (36 %) olejovité báze, která se neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát), t. t. 150,5 až 152,5 °C (2-propanol).
Výchozí 2,4,8,1O-tetrachlor-10,11-djhydrodibenzoíb,f)thiepin je novou látkou; připraví se s výhodou dále uvedeným postupem, při kterém je v jednotlivých stupních většinou používáno podobných podmínek, jak to bylo popsáno v 1. příkladu provedení pro analogický trichlor derivát.
Směs 94,8 g kyseliny 3,5-diohlor-2-jodbenzoové (popsána v 1.příkladu), 52,5 g 4-chlorthiofenolu, 70 ml dimethylformamidu, 52 g uhličitanu draselného a 8,25 g chloridu měčného se zpracuje podobně jako v příkladu. Získá se 83,2 g (83 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthio)benzoové, t. t. ,57 až 1ó1 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá substance tající při 158 až 161 °C'
Získaná kyselina (33,3 g) se redukuje pomoci 7,6 g hydridu lithnohlinitého ve 270 ml etheru podobně, jak je to popsáno v 1. příkladu provedení, Získá se 29,5 g (92 %) surového
3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthío)benzylalkoholu tajícího při 98 až 105 °C. Krystalisací z cyklohexanu se získá analyticky čistá substance, t. t. 110 až 112 °C.
Reakcí 28,7 g předešlého alkoholu s 25 g thionylchloridu v 65 ml benzenu, provedenou podobně jako v 1. příkladu provedení, se získá 24,0 g (80 %) surového 3,5-dichlor-2-(4-chlor fenylthio)benzylchloridu tajícího při 50 až 55 °C. Krystalisací z petroletheru se získá analyticky čistá látka s t. t. 57 až 60 °C.
Směs 20,4 g předešlého chlorderivátu, 6,0 g kyanidu sodného, 40 ml dimethylformamidu a 16 ml vody se míchá 1 h při 60 °C a potom 4 h při 35 až 40 °C. Potom se zředí vodou, vyloučená pevná látka se odsaje a extrahuje 500 ml vroucího ethanolu. Po ochlazení na 30 °C se nerozpuštěná část odstraní filtrací, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ponechá krystalisací. Získá se 10,2 g (52 %) surového (3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)acetonitrilu tajícího při 108 až ,14 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheru
2121,5
3e získá analyticky čistá látka, t. t. 118 až 120 °C. Hydrolysa 44 g předešlého nitrilu pomocí 40 g hydroxidu draselného ve směsí 130 ml ethanolu a 40 ml vody se provede podobně, jak je to popsáno v 1, příkladu. Získá se 44,5 g surové kyseliny (3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)octové tající při ,30 až 152 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá čistá substance s t. t. 165 až 168 °C.
' Předešlá kyselina (44,0 g) se cyklisuje pomocí kyseliny polyfosforečné (ze 100 ml 88% kyseliny fosforečné a 170 g kysličníku fosforečného) zahříváním na 130 °C po dobu 10,5 h. Směs se zpracuje podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v 1. příkladu. Získá se 40,9 g (97 %) surového 2,4,8-irichlordibenzol(b,f)thiepin-10(11 H)-onu, t. t. ,88 až 198 °C. Krystalisací ze směsi toluenu a ethanolu se získá analyticky čistá substance s t. Ί. 201,5 až 202,5 °C.
Tento keton (28 g) se redukuje pomocí 15 g hydridu sodnoboritého ve 400 ml vroucího ethanolu podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v 1. příkladu. Získá se 27,2 g (97 %) surového 2,4,8-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, t. t. 150 až 156 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a ethanolu se získá analyticky čistý produkt tající při 158 až ,60 °C.'
Roztok 8,7 g předešlého alkoholu v 35 ml benzenu se míchá a během 45 min se k němu přikape roztok 5,5 ml thionylchloridu v 5 ml benzenu při teplotě 50 až 60 °C. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, zfiltruje s karborafinem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek krystaluje z 20 ml benzenu. Získá se 4,7 g (52 %) čistého 2,4,8,,0-tetraehlor-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu tajícího při 148 áž 150 °C. Analytický vzorek taje při 148,5 až 150,5 °C (benzen).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU
- 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce I Cl (I)Cl ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru a R1 značí methyl nebo 2-hydroxyethyl, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652580A CS212115B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652580A CS212115B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212115B1 true CS212115B1 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=5412486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS652580A CS212115B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212115B1 (cs) |
-
1980
- 1980-09-29 CS CS652580A patent/CS212115B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD213670A5 (de) | Verfahren zur herstellung von methylendiphosphonsaeurederivaten | |
| PL93130B1 (cs) | ||
| JPH0548221B2 (cs) | ||
| US3337554A (en) | Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin | |
| US4367238A (en) | Phenyl-alkanoic acid derivative and preparation thereof | |
| CS212115B1 (cs) | 2,4-Dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| CA1138449A (en) | 4-aminopyridines, process for their preparation and medicaments containing the same | |
| King et al. | 248. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part III. Carbinolamines derived from naphthalene and quinoline | |
| US3301874A (en) | Thienocyclopentanone antibacterial agents | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| US3910916A (en) | 1-(4-Methanesulfonyl phenacyl)-4-phenyl piperazine | |
| SE460904B (sv) | Pyridinderivat, ett foerfarande foer framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande derivaten | |
| CS217949B1 (cs) | Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli | |
| CS262293B1 (cs) | 4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy | |
| McEvoy et al. | 2-Trifluoromethoxydibenz [b, e][1, 4] diazepine and 2-trifluoromethoxydibenz [b, f][1, 4]-oxazepine derivatives | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| CS247595B1 (cs) | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli | |
| CS235613B1 (cs) | Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů | |
| US3435071A (en) | Process for preparing troponeimines | |
| CS220189B1 (cs) | ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli | |
| CS213292B1 (cs) | Způsab přípravy navých derivátů 2-chler-10-piperazina-10,ll-dihydradibenza (b,f) thiepinu s kyslíkatau funkcí v peloze 6 a jejich solí. | |
| CS257316B1 (en) | 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts | |
| CS202239B1 (cs) | Způsob přípravy nového HH-dibenzo(b, e) -1,4-dithiepinu |