CS212115B1

CS212115B1 - 2,4-dichlor-1%-piperazino-1%, 11-dihydrobenzo/b,f/thiepins and the salts thereof

Info

Publication number: CS212115B1
Application number: CS652580A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Antonin Dlabac
Original assignee: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Antonin Dlabac
Priority date: 1980-09-29
Filing date: 1980-09-29
Publication date: 1982-02-26

Description

farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Látky podle vynálezu se vyznačují mírnou centrálně tlumivou účinností, která není provázena kataleptickou nebo antiapomorfinovou aktivitou. Lze na ně tedy pohlížet jednak jako na nekataleptická neuroleptika, jednak jako na mírné trankvilizéry. Jejich therapeutické po užití leží tedy v oborech psychiatrie a neurologie, konkrétně v therapii schizofrenních psychos a dále neuros, vyznačených neklidem a anxiositou. Vzhledem k absenci kataleptických efektů lze předpokládat absenci extrapyramidových reakcí u pacientů.The compounds according to the invention are characterized by moderate central depressant activity which is not accompanied by cataleptic or antiapomorphine activity. Thus, they can be viewed both as non-cataleptic neuroleptics and as mild tranquillizers. Their therapeutic use, therefore, lies in the fields of psychiatry and neurology, specifically in the therapy of schizophrenic psychoses and neuroses, characterized by restlessness and anxiety. In the absence of cataleptic effects, the absence of extrapyramidal reactions in patients can be expected.

V testech na zvířatech byly s látkami podle vynálezu dosaženy tyto konkrétní výsledkyIn animal tests, these specific results have been achieved with the compounds of the invention

2,4-Dichlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován ve formě maleinátu. Je velmi málo toxický, protože orální dávka 600 mg/kg ještě není vůbec letální pro myši. V testu rotující tyčky na myších vykazuje inkoordinační působení; střední účinná dávka vyvolávající ataxii, ED^q = 70 mg/kg orálně. V orální dávce 100 mg/kg ne2121152,4-Dichloro-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as the maleate. It is very toxic since an oral dose of 600 mg / kg is not yet lethal to mice at all. In the mouse rotating rod test, it exhibits an incoordinating action; mean effective dose inducing ataxia, ED? q = 70 mg / kg orally. At an oral dose of 100 mg / kg ne212115

212115 2 působí katalepticky u krys a v orální dávce 50 mg/kg nemá antiapomorfinový efekt u krys.212115 2 acts cataleptically in rats and has no antiapomorphine effect in rats at an oral dose of 50 mg / kg.

2,4,8-Trichlor-l0-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován rovněž ve formě maleinátů. Opět je velmi málo toxický; LD^q je vySSí než 500 mg/kg při orálním podání. Na rotující tyčce vyvolává ataxii při EDj₀ = 31,9 mg/kg orálně. Orální dávka 100 mg/kg není kataleptická pro krysy.2,4,8-Trichloro-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was also tested in the form of maleate. Again, it is very little toxic; LD 50 is greater than 500 mg / kg when administered orally. On a rotating rod, it induces ataxia at ED _{0 0} = 31.9 mg / kg orally. An oral dose of 100 mg / kg is not cataleptic to rats.

2,4-Dichlor-10-(4-/2-hydroxyethyl/piperazino) -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). Jeho toxicita je velmi nízká; LD^q je vyšší než 600 mg/kg orálně. Ka rotující tyčce vyvolává ataxii při ED^q = 158 mg/kg orálně. V orální dávce 100 mg/kg nemá katalepticky efekt u krys a v orální dávce 50 mg/kg nepůsobí antiapomorfinově u krys.2,4-Dichloro-10- (4- (2-hydroxyethyl) piperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine was tested as bis (hydrogen maleate). Its toxicity is very low; LD 50 is greater than 600 mg / kg orally. To the rotating rod, it induces ataxia at ED? Q = 158 mg / kg orally. At an oral dose of 100 mg / kg it has no cataleptic effect in rats and at an oral dose of 50 mg / kg it does not have an anti-apomorphine effect in rats.

Látky podle vynálezu se připravují způsobem, který je podrobně popsán v příkladech provedení. Principem je substituční reakce chlorderivátů obecného vzorce II,The compounds of the invention are prepared in the manner described in detail in the Examples. The principle is the substitution reaction of chloro derivatives of formula II,

ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru, s 1-methylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyethyl)piperazinem. Aminy se používají s výhodou v nejméně 100 % přebytku, takže slouží současně jako činidlo, které váže vznikající chlorovodík. Pracuje se při teplotách 60 až 100 °C bu3 bez prostředí nebo v prostředí vhodného netečného rozpouštědle; zvláště se osvědčilo pracovat ve vroucím chloroformu. Výchozí chlorderiváty obecného vzorce II jsou látky nové a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladech provedení.wherein R is hydrogen or chlorine, with 1-methylpiperazine or 1- (2-hydroxyethyl) piperazine. The amines are preferably used in at least 100% excess, so that they also serve as an agent which binds the resulting hydrogen chloride. The reaction is carried out at temperatures of from 60 to 100 ° C, either without or in a suitable inert solvent; especially in boiling chloroform. The starting chloro derivatives of the general formula (II) are novel and the processes for their preparation are described in the examples.

Látky podle vynálezu jsou bázického charakteru a neutralisací farmaeeuticky nezávadnými kyselinami poskytují krystalické soli, které jsou součástí předmětu vynálezu. Tyto soli jsou výhodnější než volně báze k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem.The compounds of the invention are basic in nature and provide neutralization of the pharmaceutically acceptable acids with the crystalline salts of the present invention. These salts are preferable to the free bases for performing pharmacological tests and for preparing dosage forms.

Identita látek podle vynálezu byla zajištěna jednak analyticky, jednak spektry (UF,The identity of the substances according to the invention was ensured both analytically and by spectra (UF,

IČ, 'h-NMR, MS).IR (1 H-NMR, MS).

Příklady provedení:Examples:

1. 2,4-Dichlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin1. 2,4-Dichloro-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 9,5 g 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thieplnu, 30 g 1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Směs se zředí 200 ml benzenu, promyje se vodou a báze se vyextrahuje do přebytečné 5 N-HC1. Oddělená suspense pevného hydrochloridu ve vodné vrstvě se zalkalisuje 20% hydroxidem sodným a báze se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 7,1 g (63 %) olejovitého produktu, který krystaluje po smísení s trochou cyklohexanu, t. t. ,24 až 125 °C (cyklohexan-petrolether). Neutralisací kyselinou maleinovou v acetonu a přidáním etheru se získá krystalický maleinát, t. t. 97 až 101 °C (aceton-ether).A mixture of 9.5 g of 2,4,10-trichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiophene, 30 g of 1-methylpiperazine and 25 ml of chloroform is refluxed for 8 h. The mixture was diluted with 200 mL of benzene, washed with water, and the base was extracted into excess 5 N-HCl. The separated solid hydrochloride suspension in the aqueous layer was made alkaline with 20% sodium hydroxide and the base was extracted with benzene. Workup of the extract yielded 7.1 g (63%) of an oily product which crystallized upon mixing with a little cyclohexane, m.p. 24-125 ° C (cyclohexane-petroleum ether). Neutralization with maleic acid in acetone and addition of ether gives a crystalline maleate, m.p. 97-101 ° C (acetone-ether).

Použitý výchozí 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou a lze jej připravit tímto postupem ze známých výchozích látek:The starting 2,4,10-trichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine used is a novel substance and can be prepared by the following procedure from known starting materials:

Roztok 103 g kyseliny 3,5-dichloranthranilové (Μ. M. Endicott a spol., J. Amer. Chem. Soc. 68 1303, 1946), 35 g dusitanu sodného a ,00 ml 5 N-NaOH v 800 ml vody se zvolna přikape za intensivního vnějšího chlazení k míchanému roztoku ,65 ml kyseliny solné v 650 mlA solution of 103 g of 3,5-dichloroanthranilic acid (M. Endicott et al., J. Amer. Chem. Soc. 68 1303, 1946), 35 g of sodium nitrite and, 00 ml of 5 N-NaOH in 800 ml of water was slowly add dropwise, with vigorous external cooling, a stirred solution, 65 ml of hydrochloric acid in 650 ml

2,2115 vody (teplota 0 až 5 °C). Vzniklý roztok diazoniové soli se míchá za chlazení ještě 30 min a potom se během 30 min přidá k míchanému roztoku 125 g jodidu draselného a 37,5 ml kyseliny sírové ve 200 ml vody.2.2115 water (temperature 0-5 ° C). The resulting diazonium salt solution was stirred under cooling for a further 30 min and then 125 g of potassium iodide and 37.5 ml of sulfuric acid in 200 ml of water were added to the stirred solution over 30 minutes.

Směs se zvolna vyhřeje na 50 °C, míchá se 30 min při této teplotě, která se potom zvýší na 100 °C a jod se odstraní destilací s vodní parou. Po 2 h se směs ochladí, přidá se 7,0 Ě pyrosiřišitanu sodnéhcTa ponechá se přes noc v klidu. Vyloučený produkt se potom zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 148 g (94 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-jodbenzoové, t. t. 175 až 180 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. 183,5 až 185 °C.The mixture was slowly heated to 50 ° C, stirred for 30 min at this temperature, which was then raised to 100 ° C and the iodine was removed by distillation with steam. After 2 h the mixture was cooled, 7.0 µl sodium pyrosulfite was added and allowed to stand overnight. The precipitated product is then filtered, washed with water and dried in vacuo. There was obtained 148 g (94%) of crude 3,5-dichloro-2-iodobenzoic acid, m.p. 175-180 ° C. Crystallization from aqueous ethanol gave an analytically pure material, mp 183.5-185 ° C.

K míchanému roztoku 63,4 g předešlé jodkyseliny a 26,6 g thiofenolu ve 40 ml dimethylformamidu se zvolna přidá 31,5 g bezvodého uhličitanu draselného a potom 5,0 g chloridu měňného. Směs se zahřívá 4 h na ,30 až 140 °C. Po ochlazení na 80 °C se směs zředí 500 ml vody a okyselí 50 ml 5 N-HC1. Po ochlazení a stání přes noc se vyloučený produkt odsaje a překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 46,4 g (78 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzoové, t. t. 135 až 138 °C. Krystalisací z benzenu se získá analyticky čistá látka s t. t. 141 až 143 °C.To a stirred solution of 63.4 g of the preceding iodoacid and 26.6 g of thiophenol in 40 ml of dimethylformamide was slowly added 31.5 g of anhydrous potassium carbonate and then 5.0 g of cuprous chloride. The mixture was heated at 30 to 140 ° C for 4 h. After cooling to 80 ° C, the mixture was diluted with 500 mL of water and acidified with 50 mL of 5 N-HCl. After cooling and standing overnight, the precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from aqueous ethanol. 46.4 g (78%) of crude 3,5-dichloro-2- (phenylthio) benzoic acid are obtained, m.p. 135-138 ° C. Crystallization from benzene gave an analytically pure material, mp 141-143 ° C.

Roztok 61,5 g předešlé kyseliny ve 400 ml etheru se zvolna přidá k míchané suspensi ,6 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml etheru a směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem.A solution of 61.5 g of the preceding acid in 400 ml of ether is slowly added to the stirred suspension, 6 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of ether and the mixture is refluxed for 2.5 hours.

Po ochlazení se rozloží pomalým přikapáním 16 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody. Přidá se ,6 g uhličitanu draselného a po , h stání se směs zfiltruje. Pevná látka se promyje etherem a filtrát se odpaří. Zbytek krystaluje stáním. Získá se 49,6 g (87 %) surového 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzylalkoholu, t. t. 53 až 57 °C. Krystalisací ze směsi cyklo hexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 58 až 60 °C.After cooling, 16 ml of a 20% sodium hydroxide solution and 50 ml of water are slowly added dropwise. 6 g of potassium carbonate are added and, after standing, the mixture is filtered. The solid was washed with ether and the filtrate was evaporated. The residue crystallizes on standing. 49.6 g (87%) of crude 3,5-dichloro-2- (phenylthio) benzyl alcohol, m.p. 53-57 ° C, are obtained. Crystallization from a mixture of cyclohexane and petroleum ether gave an analytically pure substance, mp 58-60 ° C.

K míchanému roztoku 44,4 g předešlého alkoholu v 80 ml benzenu se během 20 min přikape roztok 37 g thionylchloridu ve 25 ml benzenu při 25 až 30 °C. Směs se míchá 1 h při 50 až 60 °C a vaří se 1,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a produkt krystaluje stáním. Zís.<á se 45,1 g (96 %) surové.ho 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzylchloridu s t. t. 6ó až 70 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 66 až 68 °C.To a stirred solution of 44.4 g of the preceding alcohol in 80 mL of benzene was added dropwise a solution of 37 g of thionyl chloride in 25 mL of benzene at 25-30 ° C over 20 min. The mixture was stirred at 50-60 ° C for 1 h and refluxed for 1.5 h. The solvent and excess thionyl chloride were evaporated under reduced pressure and the product crystallized on standing. 45.1 g (96%) of crude 3,5-dichloro-2- (phenylthio) benzyl chloride are obtained, m.p. Crystallization from a mixture of cyclohexane and petroleum ether gave an analytically pure substance, mp 66-68 ° C.

K roztoku 73,1 g předešlého chloridu ve 105 ml dimethylformamidu se přidá 13,8 g kyanidu sodného a směs se míchá 2 h při 35 °C. Zředí se potom 1 litrem vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje při 60 až 70 °C 400 ml ethanolu. Nerozpuštěná látka se odstraní filtrací a ethanolický filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 34,1 g (50 %) krystalického (3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)acetonitrilu, t. t. 106 až 1,1 °C. Krystalisací z eyklohexanu se .získá analyticky čistá substance tající při 111 až 114 °C.To a solution of 73.1 g of the preceding chloride in 105 ml of dimethylformamide was added 13.8 g of sodium cyanide and the mixture was stirred at 35 ° C for 2 h. It is then diluted with 1 liter of water and extracted with benzene. The extract was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is extracted at 60-70 ° C with 400 ml of ethanol. The insoluble material was removed by filtration and the ethanolic filtrate was evaporated under reduced pressure. 34.1 g (50%) of crystalline (3,5-dichloro-2- (phenylthio) phenyl) acetonitrile are obtained, m.p. 106 DEG-1.1 DEG. Crystallization from cyclohexane yields an analytically pure substance melting at 111-114 ° C.

K roztoku 34,1 g předchozího nitrilu ve ,35 ml ethanolu se přidá roztok 38,2 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody.a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří a zbytek se ochladí na -3 °C. Vykrystaluje draselná sůl vzniklé kyseliny. Po 30 min stání se tato sůl odsaje, rozpustí ve vodě a roztok se okyselí 55 ml 2,5 N-HC1. Vyloučený produkt se odsaje po vychlazeni a stání přes noc. Získá se 35,4 g (98 %) surové kyseliny (3,5-diohlor-2/fenylthio/fenyDoctové, t. t. 178 až 190 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá substance, t. t. 197 až 198 °C.To a solution of 34.1 g of the previous nitrile in 35 ml of ethanol was added a solution of 38.2 g of potassium hydroxide in 40 ml of water, and the mixture was refluxed for 3 hours. The ethanol was evaporated and the residue was cooled to -3 ° C. The potassium salt of the resulting acid crystallizes. After standing for 30 min, the salt is filtered off with suction, dissolved in water and the solution is acidified with 55 ml of 2.5 N-HCl. The precipitated product is aspirated after cooling and standing overnight. There was obtained 35.4 g (98%) of crude (3,5-diohloro-2 / phenylthio) phenyl acetic acid, m.p. 178-190 ° C.

Ze 110 ml 85% kyseliny fosforečné a 185 g kysličníku fosforečného se připraví kyselina polyfosforečná, přidá se 47,6 g předešlé kyseliny a směs se míchá a zahřívá 7,5 h na 130 °C. Po ochlazení na 60 °C se směs rozloží 500 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5 N-NaOH a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 43,8 g (97 %) surového krystalického 2,4-dichlordibenzo(b,f)thiepin-10(11 H)-onu, t. t. 154 až ,65 °g. Krystalisací že směsi cyklohexanu a ethanolu se získá analyticky čistá substance tající při* 164 až 166 °CPolyphosphoric acid was prepared from 110 ml of 85% phosphoric acid and 185 g of phosphorus pentoxide, 47.6 g of the previous acid was added and the mixture was stirred and heated to 130 ° C for 7.5 h. After cooling to 60 ° C, the mixture is quenched with 500 ml of water and extracted with benzene. The extract was washed with 5 N-NaOH and water, dried over potassium carbonate and evaporated. 43.8 g (97%) of crude crystalline 2,4-dichlorodibenzo (b, f) thiepin-10 (11H) -one, m.p. 154-65 ° g, are obtained. Crystallization of a mixture of cyclohexane and ethanol yields an analytically pure substance, m.p. 164-166 ° C.

Směs 43,9 g předešlého ketonu, 550 ml ethanolu a 20 g hydridu sodnoboritého se míchá a vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Ethaňol se odpaří, zbytek zředí 300 ml vody a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 40,1 g (91 %) surového 2,4-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, t. t. ,46 až 149 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 147 až 150 °C.A mixture of 43.9 g of the previous ketone, 550 ml of ethanol and 20 g of sodium borohydride is stirred and refluxed for 3.5 hours. Ethanol is evaporated, the residue is diluted with 300 ml of water and extracted with benzene. Workup of the extract yielded 40.1 g (91%) of crude 2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-10-ol, m.p. 46-149 ° C. Crystallization from a mixture of cyclohexane and petroleum ether gave an analytically pure substance, m.p. 147-150 ° C.

Roztok 40,1 g předešlého alkoholu ve 2 litrech benzenu se sytí 6 h bezvodým chlorovodíkem při 20 °C za přítomnosti 40 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého. Po 12 h stání se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek krystaluje z malého množství směsi cyklohexanu a petroletheru. Získá se 30,2 g (71 %) 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, t. t. 118 až 124 °C. Krystalisací z téže směsi rozpouštědel se získá analyticky čistáilétka s t. t. 122 až 124 °C.A solution of 40.1 g of the preceding alcohol in 2 liters of benzene was saturated with anhydrous hydrogen chloride at 20 ° C for 6 h in the presence of 40 g of powdered anhydrous calcium chloride. After standing for 12 h, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue crystallized from a small amount of a mixture of cyclohexane and petroleum ether. 30.2 g (71%) of 2,4,10-trichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine are obtained, m.p. 118-124 ° C. Crystallization from the same solvent mixture gives an analytically pure compound having a m.p. of 122-124 ° C.

2. 2,4-Dichlor-10-(4-/2-hydroxyethyl/piperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin2. 2,4-Dichloro-10- (4- (2-hydroxyethyl) piperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 9,5 g 2,4,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (jeho příprava popsána v 1. příkladu), 40 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 25 ml chloroformu se zpracuje podobně jako v předešlém případě a poskytne 8,7 g (71 %) olejóvité báze, která krystaluje z cyklohexanu a v čistém stavu taje při 105 až ,07 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát, t. t. 152 až 153 °C.A mixture of 9.5 g of 2,4,10-trichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (its preparation is described in Example 1), 40 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine and 25 ml of chloroform is treated. as in the previous case, yielding 8.7 g (71%) of an oil-like base which crystallizes from cyclohexane and melts in the pure state at 105 to 07 ° C. Neutralization with maleic acid in ethanol and addition of ether gives crystalline maleate, m.p. 152-153 ° C.

3. 2,4,8-Trlchlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin3. 2,4,8-Trlchloro-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine

Směs 3,5 g 2,4,8,10-tetrachlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, ,0 ml ,-methylpiperazinu a ,0 ml chloroformu se vaří 11 h pod zpětným chladičem a potom se zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 1,5 g (36 %) olejovité báze, která se neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát), t. t. 150,5 až 152,5 °C (2-propanol).A mixture of 3,5 g 2,4,8,10-tetrachloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, .0 ml, -methylpiperazine and .0 ml of chloroform is refluxed for 11 h and then treated similarly. as in the previous cases. 1.5 g (36%) of an oily base are obtained, which is converted to crystalline bis (hydrogen maleate), m.p. 150.5-152.5 ° C (2-propanol) by neutralization with maleic acid in ethanol and addition of ether.

Výchozí 2,4,8,1O-tetrachlor-10,11-djhydrodibenzoíb,f)thiepin je novou látkou; připraví se s výhodou dále uvedeným postupem, při kterém je v jednotlivých stupních většinou používáno podobných podmínek, jak to bylo popsáno v 1. příkladu provedení pro analogický trichlor derivát.Starting 2,4,8,1O-tetrachloro-10,11-dihydrodibenzoib, f) thiepine is a novel substance; they are preferably prepared by the following procedure, in which similar conditions as described in Example 1 for the analogous trichloro derivative are generally used in the individual steps.

Směs 94,8 g kyseliny 3,5-diohlor-2-jodbenzoové (popsána v 1.příkladu), 52,5 g 4-chlorthiofenolu, 70 ml dimethylformamidu, 52 g uhličitanu draselného a 8,25 g chloridu měčného se zpracuje podobně jako v příkladu. Získá se 83,2 g (83 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthio)benzoové, t. t. ,57 až 1ó1 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá substance tající při 158 až 161 °C'A mixture of 94.8 g of 3,5-diohloro-2-iodobenzoic acid (described in Example 1), 52.5 g of 4-chlorothiophenol, 70 ml of dimethylformamide, 52 g of potassium carbonate and 8.25 g of cuprous chloride is treated in a similar manner to in the example. 83.2 g (83%) of crude 3,5-dichloro-2- (4-chlorophenylthio) benzoic acid are obtained, m.p. 57-110 ° C. Crystallization from aqueous ethanol yields an analytically pure substance, melting at 158-161 ° C.

Získaná kyselina (33,3 g) se redukuje pomoci 7,6 g hydridu lithnohlinitého ve 270 ml etheru podobně, jak je to popsáno v 1. příkladu provedení, Získá se 29,5 g (92 %) surovéhoThe obtained acid (33.3 g) is reduced with 7.6 g of lithium aluminum hydride in 270 ml of ether similarly as described in Example 1 to give 29.5 g (92%) of crude.

3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthío)benzylalkoholu tajícího při 98 až 105 °C. Krystalisací z cyklohexanu se získá analyticky čistá substance, t. t. 110 až 112 °C.3,5-dichloro-2- (4-chlorophenylthio) benzyl alcohol melting at 98-105 ° C. Crystallization from cyclohexane gave an analytically pure substance, m.p. 110-112 ° C.

Reakcí 28,7 g předešlého alkoholu s 25 g thionylchloridu v 65 ml benzenu, provedenou podobně jako v 1. příkladu provedení, se získá 24,0 g (80 %) surového 3,5-dichlor-2-(4-chlor fenylthio)benzylchloridu tajícího při 50 až 55 °C. Krystalisací z petroletheru se získá analyticky čistá látka s t. t. 57 až 60 °C.Reaction of 28.7 g of the preceding alcohol with 25 g of thionyl chloride in 65 ml of benzene, carried out as in Example 1, afforded 24.0 g (80%) of crude 3,5-dichloro-2- (4-chlorophenylthio). benzyl chloride melting at 50-55 ° C. Crystallization from petroleum ether gave an analytically pure material, mp 57-60 ° C.

Směs 20,4 g předešlého chlorderivátu, 6,0 g kyanidu sodného, 40 ml dimethylformamidu a 16 ml vody se míchá 1 h při 60 °C a potom 4 h při 35 až 40 °C. Potom se zředí vodou, vyloučená pevná látka se odsaje a extrahuje 500 ml vroucího ethanolu. Po ochlazení na 30 °C se nerozpuštěná část odstraní filtrací, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ponechá krystalisací. Získá se 10,2 g (52 %) surového (3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)acetonitrilu tajícího při 108 až ,14 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheruA mixture of 20.4 g of the preceding chloro derivative, 6.0 g of sodium cyanide, 40 ml of dimethylformamide and 16 ml of water is stirred for 1 hour at 60 ° C and then for 4 hours at 35-40 ° C. It is then diluted with water, the precipitated solid is filtered off with suction and extracted with 500 ml of boiling ethanol. After cooling to 30 ° C, the undissolved portion was removed by filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was left to crystallize. 10.2 g (52%) of crude (3,5-dichloro-2- (4-chlorophenylthio) phenyl) acetonitrile melting at 108 DEG-14 DEG C. is obtained. Crystallization from a mixture of cyclohexane and petroleum ether

2121,52121.5

3e získá analyticky čistá látka, t. t. 118 až 120 °C. Hydrolysa 44 g předešlého nitrilu pomocí 40 g hydroxidu draselného ve směsí 130 ml ethanolu a 40 ml vody se provede podobně, jak je to popsáno v 1, příkladu. Získá se 44,5 g surové kyseliny (3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)octové tající při ,30 až 152 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá čistá substance s t. t. 165 až 168 °C.3e gives an analytically pure material, m.p. 118-120 ° C. Hydrolysis of 44 g of the previous nitrile with 40 g of potassium hydroxide in a mixture of 130 ml of ethanol and 40 ml of water was carried out similarly as described in Example 1. 44.5 g of crude (3,5-dichloro-2- (4-chlorophenylthio) phenyl) acetic acid are obtained, melting at 30 to 152 ° C. Crystallization from a mixture of benzene and petroleum ether gave a pure substance with a melting point of 165-168 ° C.

' Předešlá kyselina (44,0 g) se cyklisuje pomocí kyseliny polyfosforečné (ze 100 ml 88% kyseliny fosforečné a 170 g kysličníku fosforečného) zahříváním na 130 °C po dobu 10,5 h. Směs se zpracuje podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v 1. příkladu. Získá se 40,9 g (97 %) surového 2,4,8-irichlordibenzol(b,f)thiepin-10(11 H)-onu, t. t. ,88 až 198 °C. Krystalisací ze směsi toluenu a ethanolu se získá analyticky čistá substance s t. Ί. 201,5 až 202,5 °C.The previous acid (44.0 g) was cyclized with polyphosphoric acid (from 100 ml of 88% phosphoric acid and 170 g of phosphorous pentoxide) by heating at 130 ° C for 10.5 h. case described in example 1. 40.9 g (97%) of crude 2,4,8-irichlorodibenzol (b, f) thiepin-10 (11H) -one, m.p. 88-198 ° C, are obtained. Crystallization from toluene / ethanol yields an analytically pure substance with m.p. 201.5 - 202.5 ° C.

Tento keton (28 g) se redukuje pomocí 15 g hydridu sodnoboritého ve 400 ml vroucího ethanolu podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v 1. příkladu. Získá se 27,2 g (97 %) surového 2,4,8-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, t. t. 150 až 156 °C. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a ethanolu se získá analyticky čistý produkt tající při 158 až ,60 °C.'This ketone (28 g) was reduced with 15 g of sodium borohydride in 400 ml of boiling ethanol similarly to that described in Example 1, by analogy. 27.2 g (97%) of crude 2,4,8-trichloro-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-10-ol are obtained, m.p. 150-156 ° C. Crystallization from a mixture of cyclohexane and ethanol gave an analytically pure product melting at 158-60 ° C.

Roztok 8,7 g předešlého alkoholu v 35 ml benzenu se míchá a během 45 min se k němu přikape roztok 5,5 ml thionylchloridu v 5 ml benzenu při teplotě 50 až 60 °C. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, zfiltruje s karborafinem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek krystaluje z 20 ml benzenu. Získá se 4,7 g (52 %) čistého 2,4,8,,0-tetraehlor-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu tajícího při 148 áž 150 °C. Analytický vzorek taje při 148,5 až 150,5 °C (benzen).A solution of 8.7 g of the preceding alcohol in 35 ml of benzene is stirred and a solution of 5.5 ml of thionyl chloride in 5 ml of benzene is added dropwise over 45 minutes at a temperature of 50 to 60 ° C. The mixture was refluxed for 1 h, filtered with carboraffin and the filtrate evaporated under reduced pressure. The residue crystallized from 20 ml of benzene. 4.7 g (52%) of pure 2,4,8,10-tetrahydro-, 0,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine melting at 148-150 ° C are obtained. The analytical sample melted at 148.5-150.5 ° C (benzene).

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

2,4-Dichloro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines of general formula I Cl (I)

Cl in which R is hydrogen or a chlorine atom and R ¹ is methyl or 2-hydroxyethyl, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.