CS235613B1 - Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů - Google Patents
Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS235613B1 CS235613B1 CS640683A CS640683A CS235613B1 CS 235613 B1 CS235613 B1 CS 235613B1 CS 640683 A CS640683 A CS 640683A CS 640683 A CS640683 A CS 640683A CS 235613 B1 CS235613 B1 CS 235613B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- maleates
- arylthiobenzoic
- acid
- methylpiperazide
- copper
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ONFGSSYCLILTIH-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1I ONFGSSYCLILTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- -1 2- (2-tolylthio) benzoic acid 4-methylpiperazide Chemical compound 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FEHQENHYNXKHON-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanylphenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1CO FEHQENHYNXKHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N (2-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1S FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIVDSWUOGNODP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1I MVIVDSWUOGNODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- WMUVQWLPJIFRAV-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1 WMUVQWLPJIFRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález spadá do oboru syntézy léčiv.
Jeho předmětem je způsob přípravy 4-methylpiperazidů
2-arylthiobenzoových kyselin
obecného vzorce I,
/V
ve kterém R značí atom vodíku, methyl, atom
chloru nebo hydroxymethyl v o- nebo p-poloze
jádra, a jejich maleinátů. Látky podle
vynálezu jsou meziprodukty přípravy dalších
farmakodynamicky účinných piperazinových
derivátů a jejich maleináty mají zčásti samy
o sobě určité použitelné farmakodynamické
účinky, například centrálně stimulační,
antitusický, hypotensivní a adrenolytický.
Způsob přípravy látek I podle vynálezu spočívá
v reakcích 4-methylpiperazidu kyseliny
2-jodbenzoové s příslušnými thiofenoly za
přítomnosti dimethylformamidu, uhličitanu
draselného a malých množství mědi a jodidu
mědného jako katalyzátoru. Získané báze I
se neutralizací kyselinou maleinovou převedou
na krystalické maleináty.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 4-methylpiperazičů 2-arylthiobenzoových kyselin obecného vzorce I,
/1/ ve kterém R značí atom vodíku, methyl, atom chloru nebo hydroxymethyl v o- nebo p-poloze jádra, a jejich maleinátů.
Látky podle vynálezu jsou v prvé řadě meziprodukty syntézy dalších piperazinových derivátů, které mají terapeuticky použitelné farmakodynamické nebo obecně biologické vlastnosti. Některé z látek podle vynálezu vykazují též samy o sobě určité účinky, které naznačují možnost praktického využití. Tak například 4-methylpiperazid kyseliny 2-/2-tolylthio/benzoové byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Při intravenózním podání myším vykazuje akutní toxicitu danou střední smrtnou dávkou LD<j0 = 50 mg/kg. V dávce 10 mg/kg s.c. má stimulační účinnost, protože signifikantně zvyšuje spontánní motilitu myší. V orální dávce 25 mg/kg má antitusický účinek u morčat při použití modelu kašle dosaženého chemickým drážděním dýchacího traktu morčat aerosolem kyseliny citrónové. V uvedené dávce došlo ke snížení záchvatů kašle přibližně na 50 8 /za 1 h po aplikaci/ ve srovnání s kontrolou; odpovídá to přibližně účinku 10 mg/kg p.o. kodeinu.
Dále lze uvést 4-methylpiperazid kyseliny 2-/2-hydroxymethylfenylthio/benzoové, který byl rovněž testován ve formě hydrogenmaleinátu. Jeho akutní toxicita při intravenózním podání, LDjq = 175 mg/kg /u myší/. V dávce 35 mg/kg i.v. vyvolává látka signifikantní snížení krevního tlaku u normotensních krys. V téže dávce snižuje o 40 % presorickou odpověS na standardní dávku adrenalinu u krys. Látka má tedy hypotensivní a adrenolytickou aktivitu.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci známého 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové /Přikulíš A. et al., Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1976, 450; Chem. Abstr. 85, 155 678, 1976/ s thiofenoly obecného vzorce II, /11/
SH ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I.
Tato reakce se provede s výhodou za přítomnosti dimethylformamidu jako ředidla, dále uhličitanu draselného jako kondenzačního činidla, které váže uvolněný jodovodík a konečně za přítomnosti malých množství mědi a jodidu mědného jako katalyzátorů.
Reakce se provádějí pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 150 až 160 °C. Dále podrobně popsaným izolačním postupem se získají olejovité nebo krystalické báze vzorce I, které se převedou neutralizací kyselinou maleinovou na dobře krystalizující hydrogenmaleináty. Výchozí thiofenoly jsou většinou komerčně dostupné a vesměs jsou známé. Pokud je nutné je připravovat, je v příkladech uveden odkaz na literaturu. Identita nových látek podle vynálezu byla zjištěna analyticky a pomocí spektrálních metod. Dále uvedené příklady jsou ilustrací možností vynálezu, avšak není jejich účelem tyto možnosti v plném rozsahu popisovat.
Příklad 1
1—methy1-4-/2-fenyIthio/benzoyl/piperazin
Směs 4,0 g thiofenolu, 10 ml dimethylformamidu, 9,9 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, 6,4 g uhličitanu draselného, 0,2 g mědi a 0,2 g jodidu měclného se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 8 h v lázni vyhřáté na 150 až 160 °C. Po ochlazení se směs rozdělí třepáním mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se zfiltruje, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,4 g surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 3,5 g kyseliny maleinové ve 13 ml vroucího ethanolu. Stáním vykrystaluje 10,7 g /83 %/ žádaného hydrogenmaleinátu, který krystaluje z ethanolu a taje při 178 až 180 °C.
Použitý výchozí 4-methylpiperazid kyseliny 2-jodbenzoové sice byl v literatuře popsán /citováno/, avšak popis jeho přípravy je velmi nedokonalý a rovněž charakterizace je nedostatečná. Z toho důvodu je uveden i použitý způsob přípravy této výchozí látky:
K míchané směsi 75 ml 1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se zvolna přikape směs 133 g 2-jodbenzoylchloridu /Raiford L.C., Lankelma H.P., J. Amer. Chem. Soc. 47, 1 121,
1925/ a 30 ml chloroformu a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Potom se další 1 h zahřívá pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 120 °C. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid žádaného 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové odsaje a překrystaluje z ethanolu. Získá se ve výtěžku 143 g /78 %/ a taje při 245 až 250 °C. Po další krystalizaci z ethanolu je látka analyticky čistá a taje při 248 až 252 °C. Citovaná literatura uvádí pro hydrochlorid teplotu tání 163 až 165 °C, což není ve shodě s nálezem nyní učiněným. Rozkladem hydrochloridu vodným amoniakem se uvolní báze 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, která se izoluje extrakcí benzenem. Po odpaření se získá jako krystalická látka tající při 104 až 106 °C /benzen-petrolether/.
Příklad 2
1- methyl-4-/2-/2-methylfenyIthio/benzoyl/piperazin
Preparace se provede podobně jako v předchozím případě za použití 2,6 g 2-methylthiofenolu /Leuckart R., J. Prakt. Chem. /2/ 41, 188, 1890? Bourgeois E., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 18, 426, 1899; Chem. Zentralbl. 1900, I, 252/ a 5,75 g 4-methylpiperazidu kyseliny
2- jodbenzoové za přítomnosti 5 ml dimethylformamidu, 3,7 g uhličitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu měSného. Získá se 5,7 g surové olejovité báze, která neutralizací pomocí 2,3 g kyseliny maleinové ve 13 ml ethanolu poskytne 6,3 g /82 %/ krystalického hydrogenmaleinátu tajícího při 179 až 181 °C /ethanol/.
Příklad 3 l-methyl-4-/2-/4-methylfenyIthio/benzoyl/piperazin
Podobnou reakcí jako v předchozích případech se připraví z 2,24 g 4-methylthiofenolu a 4,95 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové za přítomnosti 5 ml dimethylformamidu, 3,2 g uhličitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu mědného 4,8 g surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 1,75 g kyseiiny maleinové v 35 ml ethanolu. Stáním vykrystaluje 5,3 g /80 %/ hydrogenmaleinátu, který taje při 146 až 149 °C /ethanol-ether/. Rozkladem čistého maleinátu 10% roztokem hydroxidu sodného a extrakcí směsí etheru a benzenu se získá čistá báze, která krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 87 až 89 °C.
Příklad4
1-/2-/4-chlorfenylthio/benzoy1/-4-methylpiperazin
Podobnou reakcí 2,6 g 4-ohlorthiofenolu se 4,95 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové za přítomnosti 6 ml dimethylformamidu, 3,2 g uhličitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu mědného při 140 až 150 °C se získá 5,2 g surové olejovité báze, která se přečistí přes krystalický maleinát podobně jako v předešlém případě. Potom se získá krystalická báze, tající při 87 až 89 °C /hexan/. Hydrogenmaleinát krystaluje z ethanolu a taje při 145 až 149 °C.
Příklad 5 l-/2-/2-hydroxymethylfenylthio/benzoyl/-4-methylpiperazin
Směs 11,2 g 2-hydroxymethylthiofenolu /Grice R., Owen L.N., J. Chem. Soc. 1963, 1947; Pelz K. et al., Collect., Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1895, 1968/, 19,8 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, 12 ml dimethylformamidu, 12,8 g uhličitanu draselného,
0,1 g mědi a 0,1 g jodidu měéného se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 200 ml benzenu, pevná látka se odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 20,5 g surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 6,8 g kyseliny maleinové ve 400 ml vroucího ethanolu. Ochlazením roztoku a přídavkem etheru se vyloučí krystalický hydrogenmaleinát, který se odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se ve výtěžku 23,3 g /85 i/ a v čistém stavu taje při 147 až 150 °C /ethanol-ether/.
Claims (1)
- Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin obecného vzorce I, /1/ ve kterém R značí atom vodíku, methyl, atom chloru nebo hydroxymethyl v o- nebo p-poloze jádra, a jejich maleinátů, vyznačující se tím, že se 4-methylpiperazid kyseliny 2-jodbenzo• ové podrobí reakci s thiofenoly obecného vzorce II, ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, za přítomnosti dimethylformamidu, uhličitanu draselného a malých množství mědi a jodidu mědného jako katalyzátoru při 150 až 160 °C a získané báze vzorce I se převedou neutralizací kyselinou maleinovou na maleináty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS640683A CS235613B1 (cs) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS640683A CS235613B1 (cs) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235613B1 true CS235613B1 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=5411016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS640683A CS235613B1 (cs) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235613B1 (cs) |
-
1983
- 1983-09-02 CS CS640683A patent/CS235613B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| US3299072A (en) | Thebaine derivatives | |
| CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
| US4559349A (en) | Carboxamides | |
| JPS60112793A (ja) | ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物 | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| US5023256A (en) | Pharmacologically active aminoimidazopyridines | |
| US4008232A (en) | 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines | |
| CS235613B1 (cs) | Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| US4204998A (en) | N-Amino indole derivatives having pharmacological activity | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US3875176A (en) | 2-benzoyl -3-amino-pyridines | |
| US3142679A (en) | Pipejazino alkylamevo quinoline deriva- | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4124711A (en) | Derivatives of dithiepino[1,4][2,3-C]pyrrole | |
| HU194245B (en) | Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives | |
| US3975389A (en) | Caffeine derivatives | |
| JPS6017789B2 (ja) | ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法 | |
| CS240698B1 (cs) | Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily | |
| CA1055939A (en) | Process for preparing diesters of 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid | |
| US3424748A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |