CS235613B1 - Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin obecného vzorce I, /V ve kterém R značí atom vodíku, methyl, atom chloru nebo hydroxymethyl v o- nebo p-poloze jádra, a jejich maleinátů. Látky podle vynálezu jsou meziprodukty přípravy dalších farmakodynamicky účinných piperazinových derivátů a jejich maleináty mají zčásti samy o sobě určité použitelné farmakodynamické účinky, například centrálně stimulační, antitusický, hypotensivní a adrenolytický. Způsob přípravy látek I podle vynálezu spočívá v reakcích 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové s příslušnými thiofenoly za přítomnosti dimethylformamidu, uhličitanu draselného a malých množství mědi a jodidu mědného jako katalyzátoru. Získané báze I se neutralizací kyselinou maleinovou převedou na krystalické maleináty.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 4-methylpiperazičů 2-arylthiobenzoových kyselin obecného vzorce I,

/1/ ve kterém R značí atom vodíku, methyl, atom chloru nebo hydroxymethyl v o- nebo p-poloze jádra, a jejich maleinátů.

Látky podle vynálezu jsou v prvé řadě meziprodukty syntézy dalších piperazinových derivátů, které mají terapeuticky použitelné farmakodynamické nebo obecně biologické vlastnosti. Některé z látek podle vynálezu vykazují též samy o sobě určité účinky, které naznačují možnost praktického využití. Tak například 4-methylpiperazid kyseliny 2-/2-tolylthio/benzoové byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Při intravenózním podání myším vykazuje akutní toxicitu danou střední smrtnou dávkou LD<j₀ = 50 mg/kg. V dávce 10 mg/kg s.c. má stimulační účinnost, protože signifikantně zvyšuje spontánní motilitu myší. V orální dávce 25 mg/kg má antitusický účinek u morčat při použití modelu kašle dosaženého chemickým drážděním dýchacího traktu morčat aerosolem kyseliny citrónové. V uvedené dávce došlo ke snížení záchvatů kašle přibližně na 50 8 /za 1 h po aplikaci/ ve srovnání s kontrolou; odpovídá to přibližně účinku 10 mg/kg p.o. kodeinu.

Dále lze uvést 4-methylpiperazid kyseliny 2-/2-hydroxymethylfenylthio/benzoové, který byl rovněž testován ve formě hydrogenmaleinátu. Jeho akutní toxicita při intravenózním podání, LDjq = 175 mg/kg /u myší/. V dávce 35 mg/kg i.v. vyvolává látka signifikantní snížení krevního tlaku u normotensních krys. V téže dávce snižuje o 40 % presorickou odpověS na standardní dávku adrenalinu u krys. Látka má tedy hypotensivní a adrenolytickou aktivitu.

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci známého 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové /Přikulíš A. et al., Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1976, 450; Chem. Abstr. 85, 155 678, 1976/ s thiofenoly obecného vzorce II, /11/

SH ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I.

Tato reakce se provede s výhodou za přítomnosti dimethylformamidu jako ředidla, dále uhličitanu draselného jako kondenzačního činidla, které váže uvolněný jodovodík a konečně za přítomnosti malých množství mědi a jodidu mědného jako katalyzátorů.

Reakce se provádějí pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 150 až 160 °C. Dále podrobně popsaným izolačním postupem se získají olejovité nebo krystalické báze vzorce I, které se převedou neutralizací kyselinou maleinovou na dobře krystalizující hydrogenmaleináty. Výchozí thiofenoly jsou většinou komerčně dostupné a vesměs jsou známé. Pokud je nutné je připravovat, je v příkladech uveden odkaz na literaturu. Identita nových látek podle vynálezu byla zjištěna analyticky a pomocí spektrálních metod. Dále uvedené příklady jsou ilustrací možností vynálezu, avšak není jejich účelem tyto možnosti v plném rozsahu popisovat.

Příklad 1

1—methy1-4-/2-fenyIthio/benzoyl/piperazin

Směs 4,0 g thiofenolu, 10 ml dimethylformamidu, 9,9 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, 6,4 g uhličitanu draselného, 0,2 g mědi a 0,2 g jodidu měclného se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 8 h v lázni vyhřáté na 150 až 160 °C. Po ochlazení se směs rozdělí třepáním mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se zfiltruje, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,4 g surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 3,5 g kyseliny maleinové ve 13 ml vroucího ethanolu. Stáním vykrystaluje 10,7 g /83 %/ žádaného hydrogenmaleinátu, který krystaluje z ethanolu a taje při 178 až 180 °C.

Použitý výchozí 4-methylpiperazid kyseliny 2-jodbenzoové sice byl v literatuře popsán /citováno/, avšak popis jeho přípravy je velmi nedokonalý a rovněž charakterizace je nedostatečná. Z toho důvodu je uveden i použitý způsob přípravy této výchozí látky:

K míchané směsi 75 ml 1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se zvolna přikape směs 133 g 2-jodbenzoylchloridu /Raiford L.C., Lankelma H.P., J. Amer. Chem. Soc. 47, 1 121,

1925/ a 30 ml chloroformu a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Potom se další 1 h zahřívá pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 120 °C. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid žádaného 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové odsaje a překrystaluje z ethanolu. Získá se ve výtěžku 143 g /78 %/ a taje při 245 až 250 °C. Po další krystalizaci z ethanolu je látka analyticky čistá a taje při 248 až 252 °C. Citovaná literatura uvádí pro hydrochlorid teplotu tání 163 až 165 °C, což není ve shodě s nálezem nyní učiněným. Rozkladem hydrochloridu vodným amoniakem se uvolní báze 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, která se izoluje extrakcí benzenem. Po odpaření se získá jako krystalická látka tající při 104 až 106 °C /benzen-petrolether/.

Příklad 2

1- methyl-4-/2-/2-methylfenyIthio/benzoyl/piperazin

Preparace se provede podobně jako v předchozím případě za použití 2,6 g 2-methylthiofenolu /Leuckart R., J. Prakt. Chem. /2/ 41, 188, 1890? Bourgeois E., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 18, 426, 1899; Chem. Zentralbl. 1900, I, 252/ a 5,75 g 4-methylpiperazidu kyseliny

2- jodbenzoové za přítomnosti 5 ml dimethylformamidu, 3,7 g uhličitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu měSného. Získá se 5,7 g surové olejovité báze, která neutralizací pomocí 2,3 g kyseliny maleinové ve 13 ml ethanolu poskytne 6,3 g /82 %/ krystalického hydrogenmaleinátu tajícího při 179 až 181 °C /ethanol/.

Příklad 3 l-methyl-4-/2-/4-methylfenyIthio/benzoyl/piperazin

Podobnou reakcí jako v předchozích případech se připraví z 2,24 g 4-methylthiofenolu a 4,95 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové za přítomnosti 5 ml dimethylformamidu, 3,2 g uhličitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu mědného 4,8 g surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 1,75 g kyseiiny maleinové v 35 ml ethanolu. Stáním vykrystaluje 5,3 g /80 %/ hydrogenmaleinátu, který taje při 146 až 149 °C /ethanol-ether/. Rozkladem čistého maleinátu 10% roztokem hydroxidu sodného a extrakcí směsí etheru a benzenu se získá čistá báze, která krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 87 až 89 °C.

Příklad4

1-/2-/4-chlorfenylthio/benzoy1/-4-methylpiperazin

Podobnou reakcí 2,6 g 4-ohlorthiofenolu se 4,95 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové za přítomnosti 6 ml dimethylformamidu, 3,2 g uhličitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu mědného při 140 až 150 °C se získá 5,2 g surové olejovité báze, která se přečistí přes krystalický maleinát podobně jako v předešlém případě. Potom se získá krystalická báze, tající při 87 až 89 °C /hexan/. Hydrogenmaleinát krystaluje z ethanolu a taje při 145 až 149 °C.

Příklad 5 l-/2-/2-hydroxymethylfenylthio/benzoyl/-4-methylpiperazin

Směs 11,2 g 2-hydroxymethylthiofenolu /Grice R., Owen L.N., J. Chem. Soc. 1963, 1947; Pelz K. et al., Collect., Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1895, 1968/, 19,8 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, 12 ml dimethylformamidu, 12,8 g uhličitanu draselného,

0,1 g mědi a 0,1 g jodidu měéného se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 200 ml benzenu, pevná látka se odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 20,5 g surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 6,8 g kyseliny maleinové ve 400 ml vroucího ethanolu. Ochlazením roztoku a přídavkem etheru se vyloučí krystalický hydrogenmaleinát, který se odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se ve výtěžku 23,3 g /85 i/ a v čistém stavu taje při 147 až 150 °C /ethanol-ether/.

Claims (1)

1. Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin obecného vzorce I, /1/ ve kterém R značí atom vodíku, methyl, atom chloru nebo hydroxymethyl v o- nebo p-poloze jádra, a jejich maleinátů, vyznačující se tím, že se 4-methylpiperazid kyseliny 2-jodbenzo• ové podrobí reakci s thiofenoly obecného vzorce II, ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, za přítomnosti dimethylformamidu, uhličitanu draselného a malých množství mědi a jodidu mědného jako katalyzátoru při 150 až 160 °C a získané báze vzorce I se převedou neutralizací kyselinou maleinovou na maleináty.