CS262293B1 - 4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy - Google Patents
4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy Download PDFInfo
- Publication number
- CS262293B1 CS262293B1 CS878560A CS856087A CS262293B1 CS 262293 B1 CS262293 B1 CS 262293B1 CS 878560 A CS878560 A CS 878560A CS 856087 A CS856087 A CS 856087A CS 262293 B1 CS262293 B1 CS 262293B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thioxanthone
- ethanol
- mixture
- xanthone
- hydrochlorides
- Prior art date
Links
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- -1 dialkylaminoalkyl chlorides Chemical class 0.000 abstract description 24
- KBQFPPUAIJHDCO-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxyxanthone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC=C2 KBQFPPUAIJHDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- MFZQDMVFXIZESQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC=C2 MFZQDMVFXIZESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMGXVYPFQHHLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(methylamino)propoxy]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCCNC)=CC=C2 HUMGXVYPFQHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKJCUGGYKBAXSR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(methylamino)butoxy]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCCCNC)=CC=C2 IKJCUGGYKBAXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIISVKQUIUNQLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 BIISVKQUIUNQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYEHHMRXODULBY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyxanthen-9-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 SYEHHMRXODULBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKXXDVKDFQSCE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C2 IKKXXDVKDFQSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DVZCOQQFPCMIPO-UHFFFAOYSA-N Me ether-2-Hydroxyxanthone Natural products C1=CC=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3OC2=C1 DVZCOQQFPCMIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ešeni spadá do oboru syntetických
léčiv. Jeho předmětem jsou 4-(aminoalkoxy)deriváty
thioxanthonu a xanthonu a
dále jejich hydrochloridy. Látky podle
řešení prokázaly antimikrobiální aktivitu
v testech in vitro, přicházejí proto
y.úvahu jako chemotherapeutika infekčních
onemocnění. Jsou synteticky přístupné
zejména těmito postupy: (a) reakci 4-hydroxythioxanthonu,
resp. 4-hydroxyxanthonu
s dialkylaminoalkylchloridy v roztoku
ethoxidu sodného v ethanolu, (b, reakcemi
4-(bromalkoxy)thioxanthonů nebo -xanthonů
s primárními nebo sekundárními aminy, (c)
parciální demethylací 4-(dimethylaminoalkoxy)thioxanthonů
nebo -xanthonů reakcí
s chlormravenčanem ethylnatým a následující
alkalickou hydrolýzou produktů a
(d) reakcí 4-(2,3-epoxypropoxy)thioxanthonu
nebo -xanthonu s primárními nebo sekundárními
aminy. Látky podle řešení jsou
oazické povahy, které neutralizací chlorovodíkem
poskytují hydrochloridy.
Description
Vynález se týká 4-(aminoalkoxy)derivátů thioxanthonu a xanthonu obecného vzorce I
ve kterém X značí atom síry nebo atom kyslíku, n je hydroxylovou skupinu, R^ je atom vodíku nebo methyl cyklohexyl, jakož i jejich hydrochloridú.
0, 1 nebo 2, R značí atom vodíku nebo 2 a R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
Látky obecného vzorce I a jejich hydrochloridy se vyznačují antimikrobiální účinností v testech in vitro, což dává předpoklad pro jejich praktické využití v chemoterapii infekčních onemocněni. Zvláště typický je jejich inhibični účinek vůči růstu některých patogenních koků, které jsou zvláště častým zdrojem běžných infekcí. Jejich akutní toxicita je současně celkem mírná.
Dále jsou uvedena biologická data pro tyto sloučeniny podle vynálezu:
(A) 4-(4-methylaminobutoxy)thioxanthon (B) 4-(4-methylaminobutoxy)xanthon (C) 4-(2-dimethylaminoethoxy)thioxanthon (D) 4-(3-dimethylaminopropoxy)thioxanthon (E) 4-(4-cyklohexylamincbutoxy)thioxanthon (F) 4-(2-hydroxy-3-(2-propylamino,propoxy)thioxanthon (G) 4-(3-methylaminopropoxy)thioxanthon
V antimikrobiálnioh testech in vitro byly pro jednotlivé látky vůči dále uvedeným mikroorganismům stanoveny uvedené minimální inhibični koncentrace (MIC v <ug/ml):
Streptococcus beta-haemolyticus: A, 25; B, 50; D, 25; E, 25.
Streptococcus faecalis: A, 25; B, 6,25; C, 2; D, 25; E, 25; F, 50.
Staphylococcus pyogenes aureus: A, 25; B, 50; C, 4; D, 25; E, 25; F, 6,25.
Pseudomonas aeruginosa: C, 128.
Escherichia coli: C, 8.
Próteus vulgaris: A, 100; B, 50; C, 16; D, 100; F, 50.
Trichophyton mentagrophytes: B, 50; C, 50; F, 50.
Akutní toxicity několika látek podle vynálezu u myší při intravenosním podání (LDj0 v mg/kg): A, 50; D, 75; G, 76,2.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné syntetickými postupy, které vycházejí z 4-hydroxythioxanthonu (II) nebo 4-hydroxyxanthonu (III) -. Příprava obou těchto výchozích látek novým postupem je popsána v příkladech, přičemž látka II zatím nebyla v literatuře popsána. Látka III byla již v literatuře uvedena (Ullmann F., Zlokosoff H.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 38, 2 111, 1905; Finnegan R. A. et al.: Tetrahedron Lett. 1966, 6 087; Finnegan R. A., Patel J. K.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1972, 1896), avšak byla získána jiným způsobem než jak je tomu dále popsáno.
Základním postupem přípravy látek podle vynálezu je reakce sodných solí látek II a III s dialkylaminoalkylchloridy v ethanolu. Při jiném postupu se provádí reakce 4-(broroalkoxy)derivátů thioxanthonu a xanthonu s primárními nebo sekundárními aminy; výchozí 4 -(bromalkoxy)deriváty thioxanthonu a xanthonu jsou látky nové, jejichž příprava je popsána v příkladech. Další variantou syntézy monoalkylaminoderivátů, která je zvláště vhodná pro monomethylamino“ alkoxyderlváty, je parciální demethylace dimethylaminoalkoxyderivátů reakci s ohlormravenčanem ethylnatým a následující alkalickou hydrolýzou vzniklých N-ethoxykaibony7 - ii-methyl-amino3 alkoxysloučenin. Konečně pro látky, v jejichž molekulách R je hydroxylová skupina a n = 1, je metodou volby reakce příslušných 2,3-epoxypropoxy-sloučenin s primárními nebo sekundárními aminy. Výchozí epoxysloučeniny jsou nové a příprava jedné z nich je v příkladu popsána. Všechny látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou bazické povahy a neutralizací kyselinou solnou nebo chlorovodíkem poskytují hydrochloridy, které jsou rovněž předmětem vynálezu. Tyto hydrochloridy jsou vesměs rozpustné ve vodě a jsou vhodnější než báze k provádění biologických zkoušek a k přípravě lékových forem.
Další podrobnosti přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech, které jsou ovšem jen ilustrací možností preparativních přístupů k látkám podle vynálezu. Všechny látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami.
Příklad 1
4-(2-dimethylaminoethoxy)thioxanthon
Hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (7,0 g) se přidá k roztoku ethoxidu sodného, který se předem připraví rozpuštěním 2,0 g sodíku ve 100 ml ethanolu. Směs se míchá 10 min a potom se přidá 7,3 g 4-hydroxythioxanthonu. Za míchání se potom směs vaří 10 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se vyloučená pevná látka odfiltruje, promyje se trochou ethanolu a benzenu, a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučí se surový hydrochlorid produktu, který se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K zbytku se připojí odsátý hydrochlorid, směs se rozpustí ve vodě, roztok se promyje benzenem, vodným amoniakem se uvolní báze, která se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,0 g (63 %) žádané báze, která krystalizuje z ethanolu a taje při 93 až 95 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi methanolu a etheru poskytuje hydrochlorid, který krystalizuje z methanolu a v čistém stavu taje při 258 až 262 °C.
Použitý výchozí 4-hydroxythioxanthon je látkou novou, která se nejlépe připraví tímto postupem ze známého 4-methoxythioxanthonu (NSR zveřejňovací spis 2 504 642):
Směs 21,6 g 4-methoxythioxanthonu a 67,5 g pyridiniumchloridu se zahříváním roztaví a potom se za míchání zahřívá 45 min v lázni o teplotě 230 °C (vnitřní teplota směsí je .
207 °C). Po ochlazení na 100 °C se směs rozloží přidáním 400 ml vody, vzniklá suspenze se ponechá v klidu 2 h při teplotě místnosti, žlutý produkt se potom odsaje, promyje vodou a krystalizuje z 1,4 1 methanolu. Získaá se 18,0 g žádaného 4-hydroxythioxanthonu, který taje při 280 °C až 285 °C. Zpracováním matečného louhu se získají ještě 2,0 g vyhovujícího produktu, takže celkový výtěžek je 20,0 g (98 %) .
Příklad 2
4-(3-dimethylaminopropoxy)thioxanthon
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí 9,7 g hydroohloridu 3-dimethylaminopropylohloridu s roztokem ethoxidu sodného (z 2,6 g sodíku a 300 ml ethanolu) a dále s 10,3 g 4-hydroxythioxanthonu připraví 10,9 g (77 %) žádané báze, která krystalizuje z cyklohexanu a taje při 97 až 99 °C. Neutralizací chlorovodíkem v ethanol-etheru poskytuje hydrochlorid, který krystalizuje z ethanolu a taje při 207 až 209 °C.
Příklad 3
4-(3-methylaminopropoxy)thioxanthon
K roztoku 10,2 g 4-(3-dimethylaminopropoxy)thioxanthonu (viz příklad 2) v 65 ml benzenu se přidá roztok 7,2 g chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu, směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a potom se vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se filtrací odstraní vyloučený hydrochlorid výchozí báze (2,9 g) filtrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Nemohogenní zbytek (7,3 g) se chromatografuje přes kolonu 215 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem a směsí benzenu a chloroformu se eluují méně polární podíly a potom se chloroformem vymyje 4,8 g (40 %) homogenního 4-(3-(N-ethoxykarbonyl-N-methylamino)propoxy)thioxanthonu, který po odpaření chloroformu tuhne na krystalickou látku tající při 82 až 85 °c.
Směs 4,8 g této látky, 3,8 g hydroxidu draselného a 7,5 ml ethanolu se za míchání vaří 11 h pod zpětným chladičem (teplota lázně 120 °C). Ethanol se odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a benzen a benzenový roztok se protřepe s přebytečnou 3M-HC1. Získaný vodný roztok hydro chloridu se oddělí, zalkalizuje se vodným amoniakem a báze se získá izolací benzenem: 3,8 g (100 %), t.t. 98 až 101 °C (cyklohexan). Neutralizaci chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá hydrochlorid žádané látky tající při 205 až 208 °C.
Příklad 4
4-(4-methylaminobutoxy)thioxanthon
K roztoku 11,0 g 4-(4-brombutoxy)thioxanthonu ve směsi 400 ml ethanolu a 40 ml benzenu se přidá 50 ml 40% vodného roztoku methylaminu a směs se míchá 5 h při teplotě místnosti.
Po 48 h stání se přidá dalších 50 ml 40% roztoku methylaminu a směs se míchá dalších 5 h při teplotě místnosti. Odpaří se potom za sníženého tlaku, k zbytku se přidá 100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje směsí benzenu a etheru. Zpracováním extraktu se získá surový produkt, který krystalizuje z cyklohexánu: 7,0 g (74 %), t.t. 94 až 97 °C (benzenhexan). Neutralizací chlorovodíkem ve směsi methanolu a etheru poskytuje hydrochlorid, který byl identifikován jako hemihydrát, t.t. 214 až 218 °C.
Potřebný výchozí 4-(4-brombutoxy)thioxanthon, který zatím nebyl v literatuře popsán, se připraví tímto postupem: K míchanému roztoku 2,8 g hydroxidu draselného ve 100 ml methanolu se přidá 9,1 g 4-hydroxythioxanthonu a potom během 10 min se přikape roztok 17,3 g 1,4-dibrombutanu ve 20 ml methanolu. Směs se vaří 9 h pod zpětným chladičem, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 2M-MaOH a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek poskytuje krystalizaci z 90 ml ethanolu 8,4 g (58 %) žádaného meziproduktu, který v čistém stavu taje při 101 až 103 °C.
Přiklad 5
4-(4-methylaminobutoxy)xanthon
Podobnou reakcí jako v předešlém příkladu se z 29 g 4-(4-brombutoxy)xanthonu a 40% roztoku methylaminu (230 a potom 200 ml) v 1,5 1 methanolu připraví 20,0 g (80 %) olejovité žádané báze, která se převede na hydrochlorid. Tato sůl krystalizuje ze směsi ethanolu a petroletheru jako 2:1 solvát s ethanolem, t.t. 195 až 198 °C.
Výchozí, až dosud neznámý, 4-(4-brombutoxy)xanthon se získá reakcí 5,3 g 4-hydroxyxanthonu (literatura citována) s 11,2 g 1,4-dibrombutanu v roztoku 1,7 g hydroxidu draselného ve 100 ml methanolu podobně, jak je to pro podobnou látku popsáno v předchozím příkladu. Žádaný meziprodukt se získá ve výtěžku 4,9 g (57 %), t.t. 95 až 98 °C (ethanol).
Výchozí 4-hydroxyxanthon lze novým způsobem získat takto: Směs 7,7 g 4-methoxyxanthonu (Ullmann F., Zlokosoff H.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 38, 2 111, 1905) a 26 g pyridiniumohloridu se za míchání zahřívá 45 min v lázni o teplotě 230 °C, Podobným zpracováním, jako je to popsá no v 1. příkladu, se získá 6,9 g surového produktu, který se rozpustí ve 400 ml vroucího ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se zčásti odpaří: stáním vykrystaluje 5,8 g (81 %) 4-hydroxyxanthonu, který taje při 243 až 245 °C.
Příklad 6
4-(4-(n-butylamino)butoxy)thioxanthon
K roztoku 3,6 g 4-(4-brombutoxy)thioxanthonu ve směsi 50 ml ethanolu a 5 ml benzenu se přidá 3,3 g n-butylaminu a směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se ve vakuu odpaří, k zbytku se přidá 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 3,3 g surové látky, která se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se okyselí roztokem chlorovodíku v etheru. Ve výtěžku 3,5 g se získá hydrochlorid žádané látky, který krystalizuje ze směsi methanolu a etheru a taje při 174 až 177 °C.
Příklad 7
4-(4-cyklohexylaminobutoxy)thioxanthon
K teplému roztoku 3,6 g 4-(4-brombutoxy)thioxanthonu ve 40 ml ethanolu se přidá 5,0 g cyklohexylaminu a směs se za míchání vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po několika dnech stání se směs zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Z organického rozpouštědla se báze převede do vodného roztoku třepáním s přebytkem 3M-HC1, získaný roztok hydrochloridu se oddělí, rozloží se vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá surový produkt, který krystalizuje stáním; 3,2 g (84 %), t.t. 83 až 85 °C (cyklohexan). Neutralizací chlorovodíkem poskytuje hydrochlorid, který krystalizuje z methanolu a taje při 210 až 213 °C.
Příklad 8
4-(2-hydroxy-3-(2-propylamino)propoxy)thioxanthon
K roztoku 1,2 g isopropylaminu v 15 ml ethanolu se při 60 až 70 °C přikape roztok 1,8 g 4-(2,3-epoxypropoxy)thioxanthonu v 80 ml ethanolu. Směs se míchá a vaří 2 h pod zpětným chladičem, odpaří se ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a teplý benzen a oddělený benzenový roztok se protřepe s přebytečnou 3M-HC1. Získaný vodný roztok hydrochloridu se oddělí a alkalizuje vodným amoniakem, báze se extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu se získá surový produkt, který krystalizuje z 20 ml ethanolu; 1,6 g (74 %), t.t. 139 až 141 °C. Hydrochlorid, získaný neutralizací báze chlorovodíkem ve směsi methanolu a etheru, krystalizuje z této směsi rozpouštědel a taje při 203 až 206 °C.
Použitý výchozí 4-(2,3-epoxypropoxy)thioxanthon je látkou dosud nepopsanou a lze jej připravit takto: Směs 6,8 g 4-hydroxythioxanthonu, 21,6 g l-chlor-2,3-epoxypropanu, 6,4 g uhličitanu draselného a 15 ml toluenu se míchá 2 h při 80 °C a potom pod zpětným chladičem 1 h v lázni o teplotě 135 °C. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform, chloroformový roztok se vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se rozpustí ve směsi 300 ml ethanolu a 50 ml benzenu, roztok se zfiltruje vrstvou aktivního uhlí, filtrát se zčásti odpaří a ponechá se krystalizací v chladničce: 6,7 g (80 %), t.t. 136 až 138 °C (ethanol).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU ve Jcterém X značí atom síry nebo atom kyslíku, n je 0, 1 nebo
- 2, R značí atom vodíku nebo i 2 hydroxylovou skupinu, R je atom vodíku nebo methyl a R je alkyl s 1 až'4 atomy uhlíku nebo cyklohexýl, jakož.i jejich hydrochloridy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS878560A CS262293B1 (cs) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | 4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS878560A CS262293B1 (cs) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | 4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS856087A1 CS856087A1 (en) | 1988-07-15 |
| CS262293B1 true CS262293B1 (cs) | 1989-03-14 |
Family
ID=5436331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878560A CS262293B1 (cs) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | 4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS262293B1 (cs) |
-
1987
- 1987-11-26 CS CS878560A patent/CS262293B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS856087A1 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
| SE425488B (sv) | Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat | |
| EP0148725A1 (en) | Sulfonamido-benzamide derivatives | |
| US4829058A (en) | Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| EP0087655B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acemetacin | |
| JPS6254786B2 (cs) | ||
| JPS6237628B2 (cs) | ||
| CN103030608B (zh) | 一种n-(5-脱氢枞基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-芳酰胺衍生物、其制备方法及其应用 | |
| CS262293B1 (cs) | 4-(Aminoalkoxy)derivátythioxanthonu a xanthonu. jakož i jejich hydrochloridy | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| US2786845A (en) | Isomeric mixtures of 6-methyl-5-chloro-and 7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquino-line derivatives | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| US4086244A (en) | Amidines | |
| JPS5817758B2 (ja) | 新規な２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物 | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2809052C1 (ru) | Применение (z)-1,2-ди([1,1':3',1''-терфенил]-5'-ил)диазен-1-оксида в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| CN112645885B (zh) | 亚氨基哒嗪类衍生物及其制备方法、应用和杀虫剂 | |
| US2775595A (en) | Chzohz | |
| SU692562A3 (ru) | Способ получени рацемических, или оптически активных производных дибензо (в,е) тиепина или их солей | |
| RU2092480C1 (ru) | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( ω -АМИНОАЦИЛ)-5Н-ДИБЕНЗ [B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
| KR810001651B1 (ko) | 7-(치환된)-7H-피롤로[3, 2-f]퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법 |