CS220189B1 - ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli - Google Patents
ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS220189B1 CS220189B1 CS937781A CS937781A CS220189B1 CS 220189 B1 CS220189 B1 CS 220189B1 CS 937781 A CS937781 A CS 937781A CS 937781 A CS937781 A CS 937781A CS 220189 B1 CS220189 B1 CS 220189B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- salts
- dihydrodibenzo
- methyl
- thiepine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- -1 radical pyrrolidino, piperidino, morpholino, 2-aminoethylamino- Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- IBVJSEWWLDSASW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methylphenyl)sulfanylmethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(SCC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 IBVJSEWWLDSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových 11-amino-ll-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,ejthiepinů,
substituovaných
případně v poloze 2 nebo v
poloze 3 methylovou skupinou, přičemž aminoskupina
je tvořena zbytkem pyrrolidinu,
piperidinu, morfolinu, ethylendiaminu, N,N-
-dlmethylethylendiaminu, N,N-diethylethylendlaminu
nebo N-(3-aminopropyl)rnorfolinu.
Týká se dále solí těchto látek s farmaceuticky
nezávadnými kyselinami. Látky podle
vynálezu vykazují antimikrobiální účinky
v testech in vitro, dále účinky protizánětlivé,
antitusické, centrálně tlumivé a anthelmintické.
Na základě toho přicházejí v
úvahu k použití jako léčiva. Jejich příprava
se provádí substitučními reakcemi 11-
-fenyl-ll-chlior-6,ll-dihydriodibenzo(b,e)-
thiepinu a jeho 2-methyl- nebo 3-methylderivátu
se jmenovanými aminy. Soli se připravují
neutralizací bází kyselinami, přičemž
je výhodnější použít slabých organických
kyselin (s výhodou kyseliny maleinová),
protože silné minerální kyseliny produkty
štěpí za vzniku solí výchozích aminů.
Description
Vynález se týká nových 11-amino-ll-fenyl-6,ll-dihydr odibenzo· {b,e)thiepinů obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí zbytek pyrrolidino-, piperidino-, morfolino, 2-aminoethylamino-, 2-dimethylaminoethy lamino-, 2-diethylaminoethylamino nebo 3-m|orfolinioprlopylam,inio,skupinu,
R2 značí atom, vodíku nebo methyl a rovněž R3 značí atom vodíku nebo methyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky vzorce I a jejich soli vykazují v testech in vitro· antimikrobiální účinky, přičemž jsou vesměs velmi málo toxické a prosté jiných farmakodynamických účinků. Ojediněle se u nich objevuje ve vyšších dávkách protizánětlivý, antitusický nebo centrálně tlumivý účinek, což by vesměs nebylo na závadu jejich použití v chemoterapii. U jedné z látek byl zjištěn anthelmintický úěinek. V dalším jsou uvedeny pro vybrané látky koncetrace v /íg/ml, které působí inhibičně vůči jednotlivým druhům mikroorganismů. Dále jsou uvedeny výsledky testů akutní toxicity a zmíněné účinky farmakodynamické.
ll-Fenyl-ll-piperidino-6,ll-dihydrodibenzo:(b,e jthiepin byl testován jako báze. Antimikrobiální aktivita: Streptococcus /3-haemolyticus, 12,5; Staphylococcus pyogenes aureus, 25. Akutní toxicita při orálním podání myším, je velmi nízká, LDso je vyšší než 2500 mg/kg. V orální dávce 300 mg/kg vykázala látka antitusický účinek u morčat v testu s aerosolem kyseliny citrónové.
ll-Fenyl-ll-miorfolino-6,ll-dihydnodibenzo(b,e jthiepin byl testován rovněž jako· báze. Antimikrobiální aktivita: Trichophyton mentagrophytes, 50. Akutní toxicita u myší při orálním podání je opět velmi nízká; LDso je vyšší než 2500 mg/kg.
ll-(2-Aminoethylaminoj-ll-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepin byl testovánu ve formě maleinátu (hemihydrát). Antimikrobiální aktivita: Streptococcus /J-haemolyticus, 25; Streptococcus faecalis, 50; Staphylococcus pyogenes aureus, 50; Escherichia coli, 50; Trichophyton mentagrophytes, 50. Akutní toxicita u myší při orálním podání je opět velmi nízká; LDso je vyšší než 2500 miligramů na kilogram. Látka vykázala anthelmiintickiou účinnost vůči tasemnici Hymenolepis nana.
11-Fenyl-ll- (2-dimethylaminoetbylamino)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e]thiepin byl testován ve formě maleinátu. Antimikrobiální aktivita: Streptococcus /5-haemolyticus, 25; Streptococcus faecalis, 50; Staphylococcus pyogenes aureus, 50; Escherichia coli, 50. Akutní toxicita u myší při orálním podání je velmi nízká; LDso je vyšší než 2500 mg/kg. V orální dávce 300 mg/kg vykazuje protizánětlivý účinek v testu kaolinové arthritidy u krys.
11-Fenyl-ll-(2-diethylaminoethy lamino)-6,ll-dihydrodibenzo(b,ejthiepin byl testován jako maleinát. Antimikrobiální aktivita: Strteptococcus /5-haemolyticus, 25; Streptococcus faecalis, 50; Staphylococcus1 pyogenes aureus, 25; Escherichia coli, 25; Mycobacterium tuberculosis, 50. Akutní toxicita u myší při intravenosním podání, LDso = 50 mg/kg; při orálním plodání je LDso vyšší než 2500 mg/kg. Subkutánní dávka 10 mg/kg vyvolává mírný centrální útlum u myší projevující se snížením motility ve známém prostředí.
Orální dávka 300 mg/kg vyvolává protizánětlivý účinek v testu kaolinové arthritidy u krys.
11-Fenyl-ll- (3-miorf olinopr opy lamino) -6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepin byl testován jako maleinát. Akutní toxicita u myší při orálním podání je velmi nízká; LDso = = 2500 mg/kg. Látka vykázala anthelmintický účinek vůči červu Nippostrongylus brasiliensis.
Látky obecného: vzorce I lze připravit substitučními reakcemi chlorderivátů obecného vzorce II
ve kterém
R2 a R3 značí totéž jako ve vzorci I, s aminy obecného· vzorce III
H-R1 (III), ve kterém
R1 značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Tyto substituční reakce probíhají za použití nejméně 100% přebytku aminu III ve vhodných netečných rozpouštědlech při teplotách 50 až 100 °C. Zvláště výhodnými rozpouštědly se ukázaly být chloroform a dichlormethan a reakce se pak provádějí při teplotě varu reakčních směsí. Ve většině případů jsou tyto normální substituční reakce provázeny reakcemi s přesmykem, jejichž produkty je nutné od žádaných látek
S oddělovat krystalizací nebo chromatografií. Výchozí chloridy vzorce II jsou bud látky známé a v příkladové části je citována příslušná literatura, nebo jsou to látky nové, jejichž příprava je v příkladové části popsána.
Látky vzorce I jsou zcela obecně nestálé za přítomnosti silných minerálních kyselin. Ve vodném prostředí dochází k solvolýze za vzniku příslušných ll-hydro;xyderivátů a solí výchozích aminů III. V ethanolicksm prostředí dochází rovněž k solvolýze, jejíž produkty jsou příslušné ll-ethoxyderivátý a soli výchozích aminů vzorce ílí. K přípravě solí látek vzorce I jsou tedy vhodné slabší anorganické, a zejména organické kyseliny a zvláště diaminy vzorce I poskytují dobře krystalující soli, např. s kyselinou maleinovou. Tyto. maleináty jsou vhodnější než volné báze k provádění biologických testů a přípravě lékových forem. Soli jsou zahrnuty do předmětu tohoto vynálezu. Příklady provedení
1. ll-Fenyl-ll-pyrrolidino-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepin
Směs 4,85 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dlhydrodibenzojb,e)thlepinu (M. Hoři a spol., Yakugaku Zasshi 98, 1195, 1978), 10 ml chloroformu a 17,4 g pyrrolidinu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po. ochlazení se zředí 60 ml chloroformu, zfiltruje se s karborafinem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 120 ml benzenu a roztok se několikrát promyje vodou. Benzenový roztok se potom vysuší uhličitanem; draselným a znovu se odpaří. Zbytek krystaluje po rozpuštění v 15 ml benzenu a po přídavku 15 ml petroletheru. Získá sfe 2,3 g (43 %) žádané báze s teplotou tání 234 až 238 °C. Rekrystalizací z téže směsi rozpouštědel se získá čistá látka s t. t. 243 až 244 °C.
2. ll-Fenyl-ll-piperidino-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepin
Směs 25,5 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydr|odibenzo!(b,e)thíepinu (literatura citována), 55 ml chloroformu a 30 g píiperidinu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Zředí se 250 ml benzenu a 100 ml etheru a opakovaně se promyje vodou. Organická fáze se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml benzenu a 50 ml petroletheru a roztok se chromatografuje na sloupci 500 gramů neutrálního1 kysličníku hlinitého· (aktivita ÍI). Po oddělení menšího množství méně polární látky se eluuje 14,15 g směsi bází, která se postupně vyváří 50 ml dávkami ethanolu a jednotlivé získané rozto:ky se ponechávají krystalizací. První tři frakce obsahují převážně nežádoucí polohový isomer produktu. Z dalších frakcí se získá krystalizací 5,3 g homogenní báze s t. t. 192 až 195 °C, která je podle analýzy a podle íH-NMR spektra žádanou látkou.
3. ll-Fenyl-ll-morfolino-6,ll-dihydrodibenzo>(b,e)thlepin
Směs 4,85 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzio(b,e)thiepinu (literatura citována), 10 mil chloroformu a 15 ml morfolinu se vaří 13 hodin pod zpětným chladičem. Potom se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se důkladně promyje vodou. Vysuší se uhličitanem draselným a zfiltruje s karborafinem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Polopevný odparek poskytne krystalizací z 15 ml benzenu 3,1 g (55 °/o) surového produktu s t. t. 200 až 204 °C. Rekrystalizací z benzenu se získá čistá substance tající při 211 až 212 stupních Celsia.
4. 11- (2-Aminoiethylamino) -ll-fenyl-6,11-dihydrodibenzio (b,e) thiepin
Směs 3,35 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (literatura citována), 9,0 g ethylendiaminu a 25 ml chloroformu se vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se odpaří přibližně 20 ml chloroformu, zbytek se zředí toluenem, roztok se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne krystalizací z 6 ml benzenu 3,2 g surové báze (62 %) tající neostře při 105 až 112 °C. Neutralizací této báze kyselinou maleinovou v ethanolu se získá krystalický maleinát, který se přečistí rekrystalizací z 95% ethanolu, t. t. 172 až 172,5 °C.
5. ll-Fenyl-ll-(2-dimethylaininoethylaminu)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepin
Smiěs 4,85 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (literatura citována), 8 ml chloroformu a 4,9 g 2-dimethylaminoethylaminu se vaří 6,5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se těkavé podíly odpaří za sníženého tlaku, zbylá olejovitá báza (5,7 g, 100 %) se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se neutralizuje pomocí 3,5 g kyseliny maleinové v 8 ml ethanolu. Přídavkem 40 ml etheru se vyloučí 4,7 g krystalického: maleinátu, který se vyčistí krystalizací ze směsi ethanolu a etheru, t. t. 190 až 191 °C.
6. 11- (2-Diethylaminoethylamino') -11-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo (b,e) thiepin
K roztoku 4,85 g ll-fenyl-ll-chlor-6,11-dihydrodibsnzo(b,e)thiepinu (literatura citována) ve 12 ml chloroformu se přidá 17,5 g 2-diethylaminoethylamínu a směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se chloroform odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a roztok se důkladně promyje vodou. Potom ss bazický produkt vytřepe do 150 ml 1M-HC1. Kyselý vodný roztok se oddělí a ihned se zalkalizuje 50 mililitry 5M-NaOH. Uvolněná báze se extrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylá olejovitá báze (5,0 g 83 %) se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se neutralizuje přídavkem roztoku 2,9 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí krystalický maleinát, který se vyčistí krystalizací z ethanolu; t. t. 167 až 169 °C.
7. ll-Fenyl-ll-(3-morfolinopropylamino)-6,ll-dihydro-dibenzio(b,e jthiepin
K roztoku 4,85 g ll-fenyl-ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo-(b,e jthiepinu (literatura citována) v 10 ml chloroformu se přidá 14,4 g N-(3-aminopropyl)miorfolinu a směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se chloroform odpaří, zbytek se zředí 100 ml toluenu a roztok se důkladně promyje vodou. Potom se z něj bazický produkt vyextrahuje třepáním do 150 ml 1M-HC1. Oddělený kyselý vodný roztok se ihned zalkalizuje 50 ml 5M-NaOH a báze se izoluje extrakcí etherem·. Po vysušení extraktu uhličitanem draselným ste ether odpaří. Zbylá báze (4,3 g, 67 _°/o) stáním krystaluje, t. t. 160 až 170 °C. Cista báze se získá rekrystalizací ze směsi benzenu, cyklohexanu a petroletheru; t. t. 171,5 až 174,4 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje neutrální maleínan, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 166,5 až 167,5 °C.
8. ll-F-enyl-2-methyl-ll-piperidino-6,ll-dihydro-dibenzof b,e jthiepin
K roztoku 5,05 g ll-fenyl-ll-chlor-2-miethyl-6,ll-dihy.drnriibenz!o(b,e)thiepinu (K. Onogi a M. Nagakura, Jpn. Kokai Tokkyo Koho 79/125 662; Chem. Abstr. 92, 198 397, 1980) v 10 ml chloroformu se přidá 18 ml piperidinu a směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Potom se rozpustí ve 300 mililitrech benzenu a roztok se důkladně promyje vodou. Vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 30 ml benzenu a 30 ml petroletheru a roztok se chromatografuje na sloupci 300 gramů neutrálního kysličníku hlinitého(aktivita II). Uvedenou směsí rozpouštědel se eluuje frakce 4,68 g neostře tající krystalické báze, která se opakovanou krystalizací z ethanolu získá v čistém stavu a taje p-oto-m při 215 až 218 °C.
9. ll-Fenyl-3-methyl-ll-piperidino-6,ll-dihydrodibenzo (b,e ] thiepin
K roztoku 3,0 g ll-fenyl-ll-chlor-3-methyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu v 10 mililitrech dichlormethanu se při 20 °C přikape za míchání roztok 2,6 g piperidinu v ml dichlormethanu a směs se míchá 20 hodin při 20 až 23 °C. Potom se přidá 1,0 g piperidinu a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 100 ml benzenu -a roztok se důkladně vymyje vodou. Vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml cyklohexanu a roztok se ponechá v ledničce krystalizaci. Po- 3 dnech stání se vyloučí 1,1 g (32 %) krystalické báze, která se odsaje a vyčistí krystalizací z cyklohexanu, t. t. 182 až 185 °C.
Použitý výchozí ll-fenyl-ll-chlor-3-methyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepin je látkou novou, která se připraví dále uvedeným postupem;
Rozpuštěním 5,15 g sodíku v 75 ml absolutního ethanolu se připraví roztok natriumetho-xidu, přidá se 27,8 g m-íhickresolu a potom 30 g ftalidu a směs se za míchání vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zředí 100 ml horké vody, ethanol se o-dpaří, zředí se dalšími 100 ml horké vody a roztok se zfiltruje za horka s karborafinem. Filtrát se ochladí a za míchání se zvolna okyselí přídavkem 45 ml 5M-HC1. Po stání do druhého dne se vyloučená kyselina 2- (3-methylf enylthiomethyl j benzoová odsaje, promyje vo-dou a vysuší ve vakuu. Získá se 51,1 g (88 %) surového produktu s t. t. 90 až 94 °C. Krystalizací z vo-dného ethanolu se získá čistá látka s t. t. 97 až 99 °C.
Smísením 110 ml 85% kyseliny fosforečné se 180 g kysličníku fosforečného· a zahříváním směsi 1,5 hodiny na 125 °C za míchání se připraví kyselina polyfo-sforečná. Po částech se za míchání přidá 50,0 g předešlé kyseliny a směs se míchá 1,5 hodiny při 110 až 120 °C. Po ochlazení na 30 °C se rozloží 600 ml ledové vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, lM-NaOH a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Pevný zbytek se krystaluje ze 180 ml ethanolu. Získá se 34,1 g (73 %) 3-methyldibenzo (b,-e) thiepin-11 (6H j -onu s t. t. 67 až 68 °C.
Reakcí 4,15 g hořčíku s 29,5 g brombenzenu ve 130 ml etheru se připraví obvyklým způsobem Grlgnardovo- činidlo, ke kterému se za míchání při 25 až 29 °C přikape během 40 min. roztok 20,4 g předešlého keto-nu v 90 ml benzenu. Směs se potom vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží přikapáním 140 ml 20% roztoku chloridu amonného a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt s-e překystaluje z 90 ml toluenu. Získá se 21,9 g (81 %) 11-fenyl-3-methyl-6,ll-dihydrodibenzo' (b,e) thiepin-11-o'lu s t. t. 183 až 186 °C. Zcela čistý produkt s t. t. 184,5 až 186 °C se získá další krystalizací z toluenu.
K roztoku 4,8 g předešlého alkoholu v 50 mil dichlormethanu se za míchání při až 20 °C přikape během 3 hodin roztek 1,78 g thionylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá další 3 hodiny při uvedené teplotě a po- stání přes noc se odpaří ve vakuu při maximální teplotě 22 °C. Pevný zbytek (4,9 g, 97 %) se při 20 °C roz10 míchá si 50 ml petroletheru a po 30 min. se nerozpuštěný produkt odsaje. Tato operace se ještě jednou zopakuje, čímž se získá 3,9 gramu (77 %) žádaného ll-fenyl-ll-chlor-3-methyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,ej thiepinu tajícího· za rozkladu při 111 až 113 °C.
Claims (1)
- ll-Amino-ll-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny obecného vzorce IVYNÁLEZU ve kterémR1 značí zbytek pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, 2-aminoethylamino-, 2-dimethylaminoiethylamino-, 2-diethylaminoethylamino- nebo 3-morfoIintoprtopyIaminnskupinu,R2 značí atom vodíku nebo methyl a rovněž R3 značí atom vodíku nebo methyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo’ organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS937781A CS220189B1 (cs) | 1981-12-06 | 1981-12-06 | ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS937781A CS220189B1 (cs) | 1981-12-06 | 1981-12-06 | ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS220189B1 true CS220189B1 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5444296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS937781A CS220189B1 (cs) | 1981-12-06 | 1981-12-06 | ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS220189B1 (cs) |
-
1981
- 1981-12-06 CS CS937781A patent/CS220189B1/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3635982A (en) | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines | |
PL115756B1 (en) | Process for preparing novel 1,1-dioxid-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxyamides | |
NO145761B (no) | Benzodiazocinderivater for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av benzodiazepinderivater, og en ny fremgangsmaate for fremstilling av disse benzodiazocinderivater | |
PL95166B1 (cs) | ||
IL33473A (en) | History of 1,3-dihydro-5-phenyl-H2-thiano] E-2,3 [and] E-3,2 [-1,4-diazipin-2-one | |
CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
GB1569039A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)-pyrazolo(4,3-e)-pyridine-5(1h)one | |
US2694705A (en) | Nx c c ox a a | |
EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US4539412A (en) | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs | |
CS220189B1 (cs) | ll-Amino-ll-fenyl-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)thicpiny a jejich soli | |
EP0014390B1 (de) | 2-Amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d) pyrimidin-6-carbonsäuren, sie enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
US3357982A (en) | 1-(5h-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl)-4-alkylpiperazines | |
US3268533A (en) | 4-aminophenylcyclopropyl ketones | |
US3812182A (en) | S-bis-(2-lower alkyl amino hydroxy-methylethoxy)-methanes | |
US3081305A (en) | Phenthiazine derivatives | |
US3043839A (en) | Substituted phenoselenazine compounds | |
US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
PL94559B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirydyny | |
US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
CS197224B2 (en) | Method of producing substituted 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine | |
CS197191B1 (cs) | 8-Chlor-10-(N4-alkylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepiny s kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu | |
EP0127423A2 (en) | 1-(4'-Branched alkylsulfonylphenyl)-6-chloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
US4195179A (en) | 5-(Indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylamino-4-imidazolidinone |