DD213670A5 - Verfahren zur herstellung von methylendiphosphonsaeurederivaten - Google Patents

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Georges Garcia
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der FormelI, in der R tief1 H oder Alkyl ist, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 10 bedeutet u.R tief2 ausgewaehlt wird unter Wasserstoff ,gegebenenf.substituierten Alkylradikalen, einer Gruppe einem gegebenenfalls substituierten Phenylradikal, einer Gruppe wo X Sauerstoff oder Schwefel ist oder einem Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls mit einem Benzolkern kondensiert ist und R tief 3H oder OH bezeichnet, wobei d.Verfahren darin besteht, als Ausgangsprodukt einen niedrigen Alkylester des Methylendiphosphonsaeure zu verwenden, den man in sein Natrium-Derivat umwandelt u.man dieses Derivat mit einem Produkt der Formel R tief2-S-S-R tief 2 oder Hal-(CH tief2) n-S-R tief 2 zur Reaktion bringt.

Description

Berlin, den 10. 12. 1983 AP G 07 F/ 253 536 0 62 769 11
Verfahren zur Herstellung von Methylendiphosphonsäure-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Methylendiphosphonsäure-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere anti-inflammatorischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als anti-inflammatorische und anti-rheumatische Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung arthritischer Zustände, wie beispielsweise von rheuinatoider Polyarthritis
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der Umschau "Synthesis" vom Februar 1980, Seiten 127 129 beschreiben die Autoren unter anderem die Verbindung der Formel I, wo E, = C2H1-, E3 = H> S? = C6% 1^ n = ° sind, ohne irgendeine therapeutische Eigenschaft zu nennen.
Die japanische Patentanmeldung 8 098 193 (Chemical Abstracts 93 , 23648z, (1980) zitiert als Herbizide die Verbindungen der Formel I, wo IL = H, H0 = Pyridyl, R-, = H und η = 0 sind.
Das Journal für praktische Chemie, 1970 (3), 475 - 482, beschreibt die Verbindung der Formel I, wo R^ = H,
ι η η α η Γ\
AP C 07 F/ 253 536/0 62 769 11
R2 = GH.,» Eo = H und η = 0 sind. Es handelt sich dabei um einen reinen chemischen Stoff.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologisehen, insbesondere anti· inflammatorischen und'anti-rheumatischen Eigenschaften, die für die Behandlung von beispielsweise rheumatoider Polyarthritis geeignet sind und die keine oder nur geringe 'Toxisität aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen formel I
O R0
ρ Q ρ V-J-'i
Η.Ο (?Η2}η 1 3
hergestellt, in' der
*- R^ Wasserstoff oder eine, gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
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- 1b -
Wasserstoff;
eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, Thiolgruppe, ein oder mehrere Pialogenatome, eine Älkosycarbonylgruppe oder eine
2 Gruppe ,,y" 1
"V.
wo 2 und Zp unabhängig betrachtet, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sind; eine Pheny!gruppe, gegebenenfalls ein- oder mehrmals substituiert durch.Halogen, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, oder durch eine KHp-Gruppe, eine COOH-Gruppe oder eine COO-Alkyl-Gruppe;
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X Z1
tt /Λ
eine Gruppe -C-M , wo ζ Sauerstoff oder Schwefel
ist und Z^ und Z2 wie oben definiert sind} einen Heterocyclus mit 5 oder β Ringgliedern, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff und Schwefel, enthält\
oder einen Heterocyclic mit'5 Ringgliedern bedeutet, der mit einem Benzolkern kondensiert ist und der Formel
entspricht, wo χ Sauerstoff, eine NH-Gruppe oder Schwefel sein kann und E, Wasserstoff oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bezeichnet j
-R« Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt und schließlich
-n eine ganze Zahl zwischen 0 und 10 bedeutet, unter der Bedingung, daß η nicht 0 sein kann, wenn R-, OH ist»
Wenn R.. Wasserstoff bedeutet, sind die Säuren der Formel I geeignet, Salze mit Mineralbaaen oder organischen Basen au liefern. Diese Salze bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung,
Einige der "Verbindungen der !Formel I wurden schon beschrieben, aber in keinem "Fall ihre therapeutischen Eigenschaften erwähnt♦
So beschreibt das US-Patent 4 071 584» ohne sie zu beanspruchen, die Verbindungen der Formel I, wo R^ CE, oder CpHc ist, Ro bedeutet Wasserstoff und R2 bezeichnet
AB G 07 F/ 253 536/0 62 769 11
OP
Gruppe-/' Λ in der P gleich CEU ist und Q1 Brom oder
bedeutet, oder P ist Wasserstoff und Q bedeutet Brom» EfOp, Chlor und η ist gleich 0.
Dieses Patent beschreibt ebenfalls die Säure der Formel I: R^ = H, P = H, Q= Cl. Diese~ Produkte sind Umwandlungsprodukte der Phosphor-Derivate selbst, beansprucht als Korrosionsinhibitoren, Öl-Additive oder "Flammenversögerer",
Die anderen Verbindungen der Formel I sind neu.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Wenn R. Wasserstoff ist, wendet man das folgende Verfahren an:
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° ΛΡ! Pin O M O
t1 03· ft'°^^ ti ι ti
' ^ P-GH-P
OR» RJjO ^ ORJ
R^ = niederes Alkyl M = Ha oder k
(I)
R] = niederes Alkyl
Man verwendet als Ausgangsprodukt einen niederen Alkylester der Methylendiphosphonsäure J_ von dem man das entsprechende latrium-Derivat durch Reaktion eines Natrium-Mittels wie Hatrium-Hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Benzolkohlenstoff, vorzugsweise Toluol, oder auch in Dimethylformamid, herstellt«
Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0° und 50 °0, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur (20 0G) durchgeführt« Man kann auch das Metall-Derivat durch Einwirkung von Kaliumhydroxid in Toluol herstellen^
Anschließend ni mt man die Substitution durch die Gruppe -(GHg)n-S-Rp vor, ausgehend von dem oben erhaltenen und nicht isolierten Metall-Derivat»
Έβηη. η gleich 0 ist, setzt man das iiatrium-Derivat mit dem Disulfid RoS-S-R2 in einem Lösungsmittel um, das man auch für
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die Herstellung des Uatrium-Berivats verwendet» Temperatur und Reaktionsdauer schwanken je nach Art der verwendeten Reaktionapartner, Die Temperatur der Reaktion beträgt ' zwischen 20 0G und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, während die Dauer der Reaktion von einigen Stunden bia zu mehreren Tagen variiert·
Man kann das Disulfid ebenfalls durch das entsprechende Sulfenylchlorid RpS-Gl ersetzen«
Wenn η etwas anderes als 0 bedeutet, setzt man das latrium-Derivat mit einer Halogen-Verbindung HaI(CR-O-S-R2 bei einer Temperatur um, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt· Sine Variante dieses Verfahrens besteht darin, ein Dihalogen-Derivat Hai-(CH2)_-Hal zu verwenden, wonach man die erhaltene Zwischenverbindung mit dem Thiol R9SH umsetzt.
C.
Schließlich, wenn η gleich 3 ist, besteht eine Variante des Verfahrens darin, den Diphosphonester, wie gezeigt, durch ein Allvlhalogenid zu substituieren, anschließend setzt man dann das Thiol R2SH mit dem auf diese Weise erhaltenen Allyldiphosphonat um· Wenn das verwendete Thiol RoSH flüchtig ist, kann in einem Autoklaven gearbeitet werden, bei einer Temperatur zwischen 80° und 150 °G·
Wenn die eingeführte Gruppe-(CH ) -S-R2 für die Reaktion geeignete Substituenten trägt,'so müssen sie in allen Fällen vorher durch ein geeignetes Reagenz blockiert werden,, das anschließend leicht wieder entfernt werden kann« Daher können beispielsweise die OH-Gruppen durch Bildung eines Dihydropyranethers und die Carboxylgruppen in Form des Natriumsalzes blockiert werden.
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R^OH ist, stellt man die Verbindungen der Formel I gemäß dem. folgenden Reaktionsschema her:
««MV 0 OR}
a σ I ΠΐΙ "i /TS ΓΠ ' ^ Tj ο / ηττ \ /ι τι ^^****^
2 2 η ' ά 2 η „ - Χ.
0 ORJj
HOP(OR')9
' **>- —ι ~ _ ~ ^** Ii ^**" W1.I.J -η /-\ττ
Λ- = 'JM
Man setzt das Säurechlorid 2 mit einem Trialkylphosphit bei einer Temperatur zwischen 20° und 50 0G unu Man erhält auf diese Weise die Verbindung 2t <üe» nicht gesondert isoliert, mit einem Dialkylphosphit in Anwesenheit eines sekundären Amins, wie Dibutylamin bei einer Temperatur zwischen 0° und 20 0C behandelt wird.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, die Verbindung durch ein halogeniertes Säurechlorid HaI-(CH2) -COCl (4;) zu ersetzen, das in zv/ei Etappen in gleicher Weise zu"der folgenden Verbindung flihrt:
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Diese führt, behandelt mit einem Thiol R2SH in einem Lösungsmittel wie Acetonitril und in Anwesenheit von 1,5-Uiaza-(5,4O)bicyclo-5-undecan bei niedriger Temperatur au den Verbindungen der Formel I: R~ = OH, R,. = Alkyl.
Ausgehend von den Verbindungen.der Formel I, wo R. Alkyl ist, gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, wo R Wasserstoff bedeutet,, durch Verseifung. Man arbeitet unter Erhitzen des Esters am Rückfluß in verdünnter Salzsäure innerhalb einer variablen Zeitdauer von einigen bis 24 Stunden, je nach Fall. Nach Isolierung durch Verdampfen des Lösungsmittels, kann die so erhaltene Säure nach bekannten Methoden in eines ihrer Salze überführt werden. Man arbeitet in einem warmen Lösungsmittel in der weise, daß das Salz bei Abkühlung kristallisiert.
Die Verseifung der aster kann ebenfalls mittels Einwirkung von Trimethylsilylbromid in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff bei einer wenig erhöhten Temperatur, meistens bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele, v^erden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
Ausführungsbeisp iel 3eispiel 1 2-Benzoazolyl-tetramethyl-thiomethylendiphosphonat (SR 41625)
(I) R. = CH3; η =: 0; R2 = ( U
In eine Mischung von 24· g Tetramethyl-methylen-diphosphonat und 50 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoffatmosphäre und bei 15 0C 2,5 S Natriumhydrid. Man läßt 1 Stunde lang bei 15 0C rühren und gibt anschließend bei
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20 0G 44 g 2-Dibenzoxazolyl-disulfid zu.
Man setzt das Rühren für 68 Stunden bei 25 0G fort und verdampft anachiießend das Dimethylformamid bei 20 0G unter Vakuum. Der in Methylenchlorid aufgelöste Rückstand wird über eine Kolonne von 500 g Silicagel chromatographiert.
Indem man mit Methylenchlorid eluiert, entfernt man die nicht umgesetzten Ausgangsprodukte und anschließend eluiert man mit einer Methylenchlorid-Sthanol-Mischung (96/4, vol/vol), um das noch unreine, erwartete Produkt zu erhalten.
Man reinigt durch erneute Chromatographie über 16O g Silicagel. Mit der Lösungsmittelmischung Methylenchlorid/Ethanol (97/3, vol/vol) erhält man ein Produkt, das bei Abkühlung der" Lösung auf 0 0C kristallisiert; Pp: 76° bis 78 0G.
Man verfährt in der gleichen Weise mit dem Methylendiphosphonsaure-tetraisopropylester und erhält unter Abänderung des verwendeten Disulfids die verschiedenen 3sters die in der Tabelle I zusammengefaßt sind.
Tabelle 1
H3C ^CH3
GH 0 0 —
3,
CH — P
IL1C \ 0 n
GH O^ i 0 — GH
H-G * XH
3 &9 ->
-9-
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Gοde-Ur.
Reaktionsbe- Physikalische dingungen Baten
(Temperatur
und Zeit
der Brh.itζung
SR-41265
GOOH
90 °C - 5 h HO oG
(Acetonitril)
SR-41452
Gl
~ b
Gelbes öl Dünnschicht chromato« graphie auf Silicagel ACOST-St OH 8-2 (vol/vol) Rf = 0,7
3eisplel 2
4-ghenylthio-tetra-isopropyl-i,1~but^lendip.hosphonat (SR 41341)
Formel I
= - CH
η = 3;
-J/
'CH-
Man stellt das Hatrium-Derivat dea Tetraiaopropylmethylendiphosphcnats (34,4 g) wie in Beispiel 1 her, gibt anschliessend 28,7 g i-Brom-3-phenylthiopropan zu und erhitzt eine Stunde lang auf 100 0C.
Man verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne, nimmt den Rückstand anschließend in 500 ml Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid· Man trennt die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum» Der Rückstand wird unter hohem Vakuum auf 130 0C erhitatj um die flüchtigen Produkte zu entfernen und anschließend über eine Silicagel-Solonne chroma-"
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tographiert, wobei man mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (99/1, vol/vol) eluiert.
Man erhält auf diese Weise ein öl (23 g)» das man von neuem durch Chromatographie über Silicagel mit dem gleichen Losungsmittelsystem reinigt. Durch DünnschichtChromatographie auf Silicagel mit dem System Butanow-2/Wasser (95/5, vol/vol) erhält man einen Fleck von Rf 0,57·
Beispiel 3 Tetraisopropvl-n-octylthiomethylendiphosphonat (SR 41454)
GiL, S 3
Formel I R1 = -CH \ η = Oj R2 = -()
Man verfährt gemäß der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung einer Mischung von.wasserfreiem Toluol und Dimethylformamid als Lösungsmittel»
Nach 16-stündigem Srhitsen auf 100 0C erhalt man nach der gleichen Behandlung das erwartete Produkt in Porm eines Öls, charakterisiert mittels DünnschichtChromatographie auf Silicagel in dem Lösungsmittelsystem Bthylacetat/Ethanol (8/2, vol/vol) durch einen Rf-Wert von 0,65.
Ebenso erhält man unter Austausch des Dioctyldisulfids durch eine äquivalente Menge an Di-p-tolyldisulfid das Tetraisopropyl-p-tolyl-thiomethylendiphosphonat (SR 41455) in Form eines Öls, charakterisiert mittels DünnschichtChromatographie auf Silicagel in dem Lösungsmittelaystem Ethylacetat (Ethanol (8/2, vol/vol) ) durch einen Rf-Wert von 0,57.
Ebenso erhält man mit Di-(3-trifluormeth;yl-phenyl)-disuifid
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das Tetraisopropyl-(3-trifluormethyl-4-nitro-phenylthio)-methylendiphosphonatj Rf : 0,51 (Sthylacetat/Sthanol, 95/5, vol/vol), (SR 42248).
Schließlich erhält man unter Verwendung von Di-(3-Trifluormethvl-4-iiitro-phenyl)disulfid in gleicher Weise das Tetraisopropyl-(3-trifluormethyl-4-nitro-phenvlthio)-methylendiphosphonatj Rf : 0,51 (Bthylacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol), (SR 42247).
Beispiel 4
7~(4~Nitro-phenylthio)-tetraisopropyl-1,1-heptvlidendiphos-Phonat (SR 42147)
/CH3
Formel I R1 = -CH j η = 6j R- = H, R2 =
Zu einer Lösung von 27 g Tetraisopropyl-methylendiphosphonat in 200 ml Toluol fügt man portionsweise 3»8 g einer 50%igen Suspension von Hatriumhydrid in Öl. Nach Beendigung der Zugabe beläßt man 1 Stunde lang unter Rühren, gibt anschließend 27 g 1-(4-Hitro-phenylthio)-6-brom-hexan zu und erhitzt 3 Stunden lang auf 80 0C.
Man dampft unter Vakuum bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Hexan auf. Dann wäscht man die Lösung zweimal mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne und chromatographiert den Rückstand über eine Silicagel-Solonne, wobei man mit einer Mischung Methylenchlorid/Methanol (98/2, vol/voi) eluiert.
Man erhält auf diese Weise 8,5 g eines Öls, charakterisiert mittels DünnschichtChromatographie auf Silicagel in dem
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Lösungsmittelsvstem Ethvlacetat/Ethanol (95/5» vol/vol) durch einen Rf-Wert von 0,37.
Man verfährt in der gleichen Weise, jedoch unter Abänderung des verwendeten Brom-Derivats und erhält;
- 7-(4-Methox3'-phenylthio)-tetraisopropyl-1,1-heptylidendiphosphonat (SR 42306)
Rf:0,37 (Ethylacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol);
- 7~(4~Chlor-phenylthio)-tetraisopropyl-1,1-heptylidendiphosphenat (SR 4-1964)
Rf t 0,37 (Sthylacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol)*,
- 7-(3»4-Dichlor-phenvlthio)-tetraisopropvl-1,1-heptyliden-.. diphoaphonat (SR 42146)
Rf : 0,37 (Bthylacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol)\
- 7-(4-0hlor-phenylthio)-tetraisopropvl-1,1-undecvlidendiphosphonat (SR 42 145)
Rf : 0,37 (Ethvlacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol),
Beispiel 5
(3-Phen:;l-prop?/lthio)-tetraisopropyl-caeth:/ldipho3phonat (SR 41907)
Man rührt.eine Mischung von 29,2 g Tetraisopropvl-methylendiphoaphonat, 80 ml Toluol, 11,2 g Kaliumbydroxid und 23,2 g Di-(3-phenyl-propyl)disulfid 20 Stunden lang bei 25 0G.
Man wäscht die Mischung fünfmal mit 50 ml Wasser, trocknet anschließend die Lösung über Natriumsulfat und dampft unter Yakuum bis aur Trockne ein»
Man erhält ein Öl, chromatographiert über eine Kolonne von
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500 g Silicagel. iiach. Entfernung der Verunreinigungen durch. Bluieren rait Methylenchlorid, erhalt man durch Slut ion mit einer Methylenchlorid-Ethanol-Mischung (95/5, vol/vol) das erwartete Produkt (11,2 g), das nach DünnschichtChromatographie einen Sf-Wert von 0,5 ergibt (Ethylacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol). In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Di-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-disulfid erhält man das (2-Methoxycarbonyl-ethylthioi-tetraisopropyl-methylendiphosphonat (SR 42250); Rf : 0,37 (Ethylacetat/Ethanol, 95/5, vol/ vol)·
Beispiel 6
i(n tJSr-Diethylthiocarbanioylthi.o)-tetraethvl-fliethylendipho3-phonat (SR 41 905)
Man verfährt wie in Beispiel 3j ausgehend von Tetraethylmethylendiphosphonat und Bis-(diethylthiocarbamoyl)-disulfid. Man erhält auf die gleiche Weise ein öl vom Rf : 0,5 (Ethylacetat/Ethanol, 8/2, vol/vol) in DünnschichtChromatographie auf Silicagel·
Beispiel 7
(Perfluorhesvlthio)-tetraisopropvl-{neth:;lendiphosphonat (SR 42 327)
Man rührt eine Mischung von 16 g Tetraisopropyl-methylendiphoaphonat und 1,05 g Hairiumhydrid bei 25 0G unter Stickstoff atmosphäre. Dann gibt man nach 1 Stunde 10 ml ?erfluorhexylsulfenylchlorid zu» Die Temperatur steigt spontan auf 80 0C.
Man hält die Mischung 3 Stunden lang bei dieser Temperatur, gießt sie anschließend in 50 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 100 ml Hexan auf» Dann wäscht man die Lösung fünf-
-H- 62 769/11
mal ait 100 oil Wasser, trocknet anschließend und konzentriert die Lösung unter Yakuum bis zur Trockne.
Man chroniatographiert den Rückstand über eine Silicagel-Kolonne. Dann entfernt man die nicht umgesetzten Produkte mit Methylenchlorid und eluiert anschließend das erwartete Produkt mit.einer Methylenchlorid-Ethanol-Eischung (97/3, vol/vol)·
Das Produkt wird in Porm eines Öls erhalten« Rf : 0,60 (Bthylacetat/Bthanol, 95/5, vol/vol).
Beispiel 8
Hethylthiomethylendiphosphonsäure-Trisalz von tert»-Butyl-; ärnin (SR 41 036)
Formel I R1 = Η} η - 0} R2 = OH-
In eine Mischung von 8,8 g Tetraisopropyl-methvlendiphosphonat und 25 ml Toluol gibt man bei 0 0G 0,65 g Hatriumhydrid und rührt anschließend 1 Stunde lang bei 15 0C. Dann gibt man 25 ml Dimethyldisulfid hinzu und erhitzt 24 Stunden lang auf 60 0C*
Man konzentriert unter Vakuum bis. zur Trockne und nimmt den Rückstand dann in 250 ml Isopropylether auf,» Man filtriert den unlöslichen Teil ab und konzentriert bis zur Trockne. Dann chromatographiert man über eine Tonerde-Kolonne (150 g). Man eluiert zuerst mit Isoprop-ylether, um die Verunreinigungen zu entfernen und anschließend mit Methvlenchlorid, v/o durch, das erv/artete Produkt geliefert wird«
Man erhitzt 3 g des wie oben erhaltenen Ssters in 12 oil einer wäßrigen 6iI-0hlorwasserstoffsäure-Lösung 5 Stunden
-15-
62 769/11
lang unter Rückfluß. Dann wäscht man die Lösung dreimal mit 30 ml Pentan, entfärbt die wäßrige Phase anschließend mit Aktivkohle und konzentriert unter Vakuum bis zur Trockne«
Man bildet das Salz der auf diese Weise erhaltenen rohen Säure, indem man 2,4 g tert.-Butylamin in 200 ml siedenden, absolutem Ethanol hinzufügt. Uach'Abkühlung erhält man das tert.-Butylamin-Trisalz in Form eines farblosen Peststoffs; Pp: 212 0C,
An gleicher Weise, jedoch unter Abänderung der verwendeten Disulfide, stellt man die Säuren der Pormel I her, die in der Tabelle 2 zusammengefaßt sind«
Tabelle 2
HO
HO
0 η
.0H
•OH
Code-iür. η
Reaktionsbedingungen isoliertes Substitution Hydroiy- Produkt Temperatur se,konz, und Dauer EGl und Dauer
SU 41100 0 -GH
,CH-
CH-
110 0G HCl 63J Disalz von
24 h tert.-Butyl
5 h amin
5R 41179 0
20 0G 16 h
EGl 6 H 24 h
Eydrochlorid
-16-
62 769/11
Tabelle 2 (Fortsetzung)
SR 41344 0 (GH2)2H
Gode-Er· η R2 Reaktionsbedingungen Substitution Hydroiyse- Temperatur konz, HGl und Dauer und Dauer HGl 61T 8 ii isoliertes Produkt
SR 41264 0 Έ^ 20 0G 3 Ji HCl 8F 18 h Hydro- chlorid Pp > 300 0C
SR 41266 0 (C 20 0G 2 h Hydro- " chlorid Fp:285- 290 0G
20 0G 20 h
GH,
HCl 83J h
Hydrocfalorid Fp: 176 0C
SR 41482 0
3 41 688 0
110 0G
48 h
20 G 16 h
HCl 6U h
HGl 6N h
Trisalz von tert,-Butylamin Fp:24 C (mit 1/2
freie Säure Fp> 26O0G
Cl
SR 41 689 0
20 0G 16 b.
HCl 6 N h
freie Säure Pp: 226°C
Gl
SR 41690 0
20 0G
HCl 61Ϊ
jJiaalz
von tert»"
Butyl-
arnin
Fp: 270 0
-17- 62 769/11
Beispiel 9
(4"0üIor-pheii:/l)-tb.ioiiiethylendiphoaphon3äiire-Disalz von_ tert.-But:/lamin (SR 41319)
Formel I R1 = Hj η = O5 R2 = -<^A. Gl
Man verfährt wie in 3eiapiel 4, jedoch unter Austausch von Toluol durch Dimethylformamid als Lösungsmittel·
Um die Substitution durchzuführen, erhitzt man mit dem Diaulfid 6 Stunden -lang auf 25 0G. Man isoliert den wie in Beispiel 4 bezeichneten Eater und verseift ihn anschließend 18 Stunden lang mit 12 IT Salzsäure»
Man erhält auf die gleiche Weise die Säure, die man wie in Beispiel 4 gezeigt, in das t-Butylamin-Bisala umwandelt♦ Pp; 253 0G (Zersetzung).
In. der gleichen Weise, jedoch unter Abänderung der verwendeten Disulfide, erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die in der Tabelle 3 zusammengefaßt sind.
Tabelle 3
-18-
62 769/11
Göde-lTr. η R2 Reaktiönäbedins;uiis;en- konz, HCl isoliertes
C Sabatitation,Hydrolyse, and Dauer Produkt
Ietnperatar
and Daaer
SR 41263 O
20 0C
24 ii
HCl 61? Jti
ireie Säure
Fp > 300 UC
SR 41388 0
HH,
20 0C 4 h
HCl 1ON Jb.
freie Säu-
re on
P: 272 G
(Zers.)
(kristallisiert mit 1 MoI Wasaer)
SR 41480 0 Cl
20 0C 16 h
HCl 61T Ji
freie
26O0C
SR 41552 0 CU3-CCH2)6-
20 0C 18 h
HCl 12H ii
tert»-
Butylaniin~
Salz
Fp: 218 0C
Beispiel
3-Meth.yltiaio-i, 1-propylidendip]iosphonsäure~Sal2 von tert.· BatFlamin (SR 41273)
Formel I
= Hj η = 2$
R2 =
Man verfährt wie in Beispiel 4 unter Austausch des Disulfids durch i-Brom-2-Methylthio-ethan, lach 20-stündigetn Erhitzen auf 30 0C isoliert man den Bster und hydrolysiert ihn anschließend wie in Beispiel 4 gezeigt mittels SH-SaIzsäure innerhalb von 7 Stunden unter Rückfluß.
-19- 67 769/11
Schließlich handelt man die Säure durch Einwirkung von tert,-Butylamin in das Salz um. Fp: 212°-214 0G.
Beispiel 11
4-Phenylthio-1,i-butylidendiphoaphonaäure-Disalz von tert,-Butylamin (SR 41342)
Formel I R1 = Hj ü = 3i H0 =
Man erhitzt eine Lösung von 5 g 3ster SR 41.341 (Beispiel 1) in 18 ml GiJ-SaI ζ sä ure 7 Stunden lang unter Rückfluß. Man dampft bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 25 ml Wasser auf. Man zentrifugiert und trocknet den Niederschlag, kristallisiert ihn aus Acetonitril und wandelt ihn anschließend durch tert.-Butylamin in das entsprechende Salz um. Fp: 223 0G
In der gleichen Weise, jedoch unter Abänderung der Ausganga-Ester, erhält man die Produkte, die in der Tabelle 4 zusammengefaßt sind.
Tabelle 4
HO 0 0 OH
P CH P
HO' (|H2}n OH
R2
-20-
67 769/11
Gode-Sfr. η Hydrolyse isoliertes konz.HCl Produkt und Dauer
SR 41421 0 HGl 12U freie Säure h Pp:155-i6O 0G
SR 41456 O -//X^-CH, HCl 1 ja
Disalz von tert, -Butylatnin Pp:255-26O 0G (Zers.)
8R 41272 0
GOOH HGl 6 Ii h
Trisalz von tbuty!amine Pp:198-202 0C
SR 41 908 0 -
HCl 12 U b.
freie Säure Pp:176-178 0C
SR 41960 0 J^ HCl 12 £1 Jb.
Disalz von t-butylamine Pp: 235 C (Zera.) ._
SR 42249 0
HCl 12 IT h
freie Säure Pp-.202-204 G
SR 41959 6
HCl 6üT
h
Diaalz von tbutylamin Pp:220-224 C
SR 42143 6
HGl 12 H b.
Disalz von
tert.-ßutyl-
aniin
Beispiel
Hexadecyltnionethylendiphospb-onaaure-Amnioniuni-Monosalz (SR 41453)
Porrnel I
= H; n=0?
= -(CH2).
-21- 67 769/11
Man verfährt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung einer Mischung von Toluol/Dimethylformamid (40/2, vol/vol) als Lösungsmittel.
ifach 20-stündigem Erhitzen auf 100 0C erhält man den entsprechenden Ester, der mittels Erhitzen mit 12J:T-Salzsäure 15 Stunden lang unter Rückfluß hydrolysiert wird. Die in Ammoniak gelöste rohe Säure liefert ein Ammonium-Monosalzj Fp: 103° bis 110 0C.
In der gleichen Weise, jedoch unter Abänderung des verwendeten Di3ulfids, erhält man die Decylthiomethylendiphosphonsäure, isoliert in Form des tert.-Butylamin-Disalz (SR 41457). Fp:170°bis 175 0C.
Beispiel 13
(2-Hydroxy-ethylthio)-meth;ylendiphosphonsäure-Disal2i von terte-Butylamin (SR 41 31B)
Formel I R^ = Hj η = Oj R2 = HQ-CH2-CH2-
a) Man erhitzt die Mischung von 35 g Di-(2-hydroxy-ethyl)-disulfidj 80 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 0,1 g Paratoluolsulfonsäure 1 Stunde lang auf 70 0C.
Dann kühlt man auf 40 0C ab und rührt 10 Minuten lang. Man gießt die Mischung in 200 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Man trocknet die etherische Lösung und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne, um .71 g des Disulfids zu erhalten, das seine zwei Alkoholfunkt ionen blockiert in Form des 3»4-Dihydro-2H-pyranyl-E'thers enthält.'
-22- 67 769/11
b) Man führt die Kondensation des obigen Disulfids mit dein Tetraisopropvl-methylendiphosphonat gemäß der Methode von Beispiel 5"durch, wobei man 3 Stunden lang unter Temperatur von 20 0C aufrechterhält.
c) Das nach der vorstehenden Stufe erhaltene Produkt (18 g) wird in 150 ml Methanol gelöst, wonach man 2 ml konzentrierte Salzsäure hinzufügte
Man erhitzt 1 Stunde lang unter Rückfluß, verdampft anschließend das Methanol und gießt die Mischung in 200 ml Wasser. Man extrahiert zweimal mit Methylenchlori-d, trocknet die Lösung und konzentriert bis zur Trockne. Man erhält auf diese Weise 13 g des Esters ohne Scb.utzgru.ppen.
d) Man verseift den Ester wie in Beispiel 4 gezeigt, indem man ihn. unter Ruckfluß mit 6lT-3alzsäure 16 Stunden lang erhitzt.
Die auf diese Weise erhaltene Säure führt nach Behandlung mit tert.-Butvlamin in Ethanol zu dem Disalz SR 41313; Pp: 168 0CY
Beispiel 14
Methylthio-methT/lendiphosOhonsäure-Jlatrlum-Disalz (SR 41 553) Formel I R^ = H; η = Qj R2 = CH^
Man löst 5 g Methvlthio-methylendiphosphonsäure (Beispiel 4) in 50 ml destilliertem Wasser, das 1,8 g Hatriumhydroxid-Lösung enthält.
Man filtriert die Lösung, fügt 200 ml Methanol und läßt kristallisieren* Man zentrifugiert den liederschlag und v/äscht ihn mit Methanol. Man trocknet bei 80 0G unter Vakuum und erhält so das Matrium-Disaiz, das mit 1/2 Molekül Wasser kristallisiert} . 51P ^ 270 0C.
-23- 67 769/11
Beispiel 15
2-Benzolthiazolyl~thiometh;;;lendiphosOhQnsäure-Trisalz von tert.-Butvlamin (SR 41481)
Formel I H1 = Hj η = 0; S9 =
a) Di-(2-benzothiazol;yl)-disulfid
Zu einer Lösung von 30 g 2-Mercapto-benzothiazol und 1,6 g Natriumhydroxid in 800 ml absolutem Ethanol gibt man tropfenweise die Lösung von 20 g Jod und 115 g Kaliumiodid in 400 ml Wasser. Bach Beendigung der Zugabe rührt man 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, zentrifugiert anschließend den Niederschlag, den man mit Ethanol und dann mit Ester wäscht.
Nach Trocknung erhält man 28 g Disulfid; Pp: 174 0C
b) Man kondensiert das obige' Disulfid mit Tetramethyl-Methylendiphosphonat nach der Methode von Beispiel 5 (2 Stunden Erhitzung bei 20 0G).
c) Zu einer Lösung von 6,5 g des wie oben erhaltenen Tetramethylesters in SO ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 10 0C 7 ml Trimethylsilylbromid und rührt 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Man gibt 10 ml Wasser zu, trennt die wäßrige Phase und wäscht sie mit Ether. Nach Eindampfen der wäßrigen Phase erhält m©n 4 g der erwarteten Säure. Diese wird in das Trisalz umgewandelt durch Einwirkung von tert,-Butylamin in Ethanol; Pp 202 ° bis 204 0G.
In der gleichen Weise erhält man schließlich unter Verwendung von Di»(2-thienyl)-diaulfid die 2-Thienyl-thio-
-24- 67 769/11
.methylendiphoaphonsäure, isoliert in Porm des tert.-Butyl amin-Trisalses, das mit 2 Mol Wasser kristallisiert. (SR 41549): Fp. 210 0G0
Beispiel 16
4-(Methylthio)-1,i-butylidendiphosphonsäure-tert .-Butylasiin-SaIz (SR 41177)
Pormel I R1 = H; η = 3i R0 =
a) 3-Buten~tetraisopropyl-1,1-ylidiendiphosphonat
In eine Mischung von 6,8 g Tetraisopropvl-niethylendiphosphonat und 20 ml Toluol gibt man bei 10 0G innerhalb von 5 Minuten 0,5 g latriumhvdrid« Man rührt- 1 Stunde lang bei 15 0G, trägt anschließend 15,5 ml Allylbromid ein und rührt 20 Stunden lang bei 20 0G.
Man nimmt die Reaktionsmischung in 100 ml Isopropvlether . und 50. ml Wasser auf. Man dekontiert die organische Phase, die man dreimal mit 50 ml Wasser wäscht, anschließend trocknet und bis zur Trockne eindampft. Man erhält ein Öl (4»5 g)j das man im Vakuum destilliert, kp/Q02 mm : 108° bis 110 0C.
b) 4-(methvlthio)~tetraisopropyl-1»1-but-/liden-diphosphonat
Man erhitzt eine Mischung von 4,5 g des wie oben erhaltenen Produkts, 50 ml Methvlmercaptan und 0,1 g Benzovlperoxid ' 20 Stunden lang in einem Autoklaven auf 130 0G.
ITach Beendigung der Reaktion destilliert man die Reaktionsmischung unter sehr hohem Vakuum und sammelt die Fraktion (3,6 g) die zwischen 120° und 130 0C bei 2 χ 10~5 mrnllg destilliert.
-25- 67 769/11
c) Man erhitzt eine Mischung von 3,6 g des wie oben erhaltenen Esters und 14 ml 8H-Salzsäure 14 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man unter Vakuum bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 30 ml Wasser und 30 ml Ether auf.
Man trennt die wäßrige Phase, behandelt sie mit Aktivkohle und dampft von neuem bis zur Trockne ein. Der in 20 ml Ethanol aufgenommene Rückstand wird mit 2,5 ml tert,-Butylam in behandelt, Hach Zugabe von 20 ml Ether erhält man 1,4 g des erwarte'ten Salzes; Fp: 190 0G,
Beispiel 17
5-Mercapto-1, 1-pentylidendiphosphonsäure-Disalz von tert,-Butylamin (SR 41527)
Man verfährt wie in Beispiel 4 und stellt ausgehend von Tetraethyl-methylendiphosphonat und 4-Acetylthio-1-brombutan das 5-Acetylthio-tetraethyl-i,1-pentylidendiphosphonat in Form eines Öls her.
Der auf diese Weise erhaltene Ester wird mit 12H-3alzsäure 7 Stunden lang, wie in Beispiel 9 gezeigt, behandelt. Man hydrolysiert so die Bster-Funktionen und die Acetylgruppe, des Thiols, um zur Verbindung SR 41527 zu kommen, die in Form des tert,-Butylamin-Disalzes isoliert wird: Fp: 160 0G.
Beispiel 18
-thio)-1»1-heptyliden-diphosphon-
säüre-Disalz von tert.-Butvlasitn (SR. 42132)
a) Man stellt das 7-Brom-tetraisopropyl-1,1-heptylidendiphosphonat wie in Beispiel 16a) gezeigt her, unter Verwendung von 1.6-Dibromhesan,
-26- 67 769/11.
b) Man erhitzt die Lösung von 10 g des vorstehenden Brom-Derivats, 2 g 2-Mercapto-1-methyl-imidazol und 0,8 g Natriumhydroxid in 50 ml 96%igem Ethanol 2 Stunden lang auf 80 0G.
Dann dampft man bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Lösung mit einer 3N~lTatriumhydroxid-Lö'sung und anschließend mit Wasser. Dann trocknet man die Lösung über Natriumsulfat and dampft bis zur Trockne ein. Man chromatographiert über eine Silicagel-Kolonne, indem man auf einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (98/2, vol/vol) eluiert* Man erhält auf diese Weise· 4 g des erwarteten Esters·
c) Man hydrolysiert mittels 12U-Saizsäure unter i6-stündigem Erhitzen am Rückfluß. Man isoliert die erwartete.Verbindung in SOroi de3 tert,-Butylamin-Disalzes5 Pp. 158° bis 162 0G.
Beispiel 19
5-(4-?luoro-phenylthio)-1-hydro:gy-tetraethyl-1,1-pentylidendiphosphonat (SR 41906)
Zu 12,1 g 5—(4-i1luor-phenylthio)-valerylchlorid gibt man unter 3tickatoffatmosphäre bei 30 0G und unter Rühren 8,8 g Triethyiphosphit. Man rührt 3 Stunden lang bei 35 °G,. kühlt die Reaktionsmischung auf 0 0G und trägt innerhalb von 10 Minuten eine Mischung 0,45 ml Dibutylamin und 6,5 ml Diethylphosphit ein. Man rührt 1 Stunde lang bei 5 0G und gibt anschließend 20 ml 1H-SaIζsäure und 100 ml Ethylether zu· Uach Rühren trennt man die etherische Schicht und extrahiert die wäßrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid» Man vereinigt die organische Extrakte, trocknet über Uatriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum.
-27-
62 769/11
Man chromatographiert den Rückstand über eine Silicagelliolonne, indem nian mit einer Methylenchlorid-EthaJiol-Mischung (95/5, vol/vol) eluiert.
Man erhält auf diese Weise aas erwartete Produkt in Form, eines
farblosen QIs (8,7 g)· DünnschichtChromatographie}
Rf: 0,40 (Sthylacetat/Sthahol, 95/5, vol/vol)
In der gleichen Weise, jedoch unter Abänderung des verwendeten Säurechlorids und/oder Phosphits, stellt man die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Produkte der Formel I her.
Tabelle 5
Code-Hr. R
η Charakteristische " Daten Dünnschicht-Chromatographie auf Silicagel
R 41962 -GH3 -(CH2)4-CH3
farbloses öl Rf = 0,40 (Ethylacetat-Bthanol,80-20, vol/ vol)
SR 41963 -C2H^ -V
farbloses Öl Ef = 0,3)3thylacetat--Ethanol, 95-5, vol/ vol)
-28-62 769/11
Tabelle 5 (Fortsetzung) Code-Hr. R
-erz η Charakteristische Daten Dünnschichtchromatographie auf Silicagel
SR 42292 -
farbloses öl Rf = 0,3 (Ethylacetat·^ Ethanol, 95-5, vol/ vol)
SR 41940 -C2H5
farbloses Öl Rf = 0,5 (Ethylacetat-Stiianol. 90-10, vol/vol)
SR 41876 -G2H5 -/^ Öl Rf = 0,34 (Sthylacetat-Sthanol.95-5, vol/vol)
SR 42295 -C2H5
farbloses Öl Rf = 0,25 (Bthylacetat/ Ethanol, 95-5, vol/vo IJ
42014 -G2H5 -(CH2)2-GH3 farbloses öl Rf = 0,30 (Sthylacetat/ Ethanol. 95-5, vol/vol)
SR 42089 -<
CH farbloses Öl Rf = 0,25 (Sthvlacetat-Bthanol,95-5»vol/ vol)
Beispiel 20
-1,1-pentylidendi-
phosphonat (SR 42090) "
a) Man stellt das 5-Brom-1-hydroxy-tetraetJ2yl-pentyliden-
phosphonat gemäß der Methode von Beispiel 19 unter Verwendung von 5-Brom—valerylchlorid als Säurechlorid hera Dann isoliert man das Produkt in Porm. von Gl, DünnschichtChromatographie auf Silicagelj Rf: 0,4· (Ethylacetat/Ethanol, 80/20, vol/vol)
-29- 62 769/11
b) Zu einer Lösung von 4,4 g des vorstehenden Produkts in 5 Ei Acetonitril, gekühlt auf 0 0C, gibt man innerhalb von 15 Minuten die Mischung von 2,2 g 2-Mercapto-pyridin und 2 g 1,5-Diaza-(5,4-0)bicyclo-5-undecen in 6 ml Acetonitril, Man rührt 1 Stunde lang bei 0 0G und chroinatographiert über eine Silicagel-Kolonne (150 g). IiJach Waschen mit Methylenchlorid eluiert man mit einer Mischung Methylenchlorid/Sthanol (95/5, vol/vol). Man erhält das erwartete"Produkt in Form eines gelblichen Öls,
Dünnschicht Chromatographie auf Silicageli Rf:0,15 (Sthylacetat/Ethanol, 95/5, vol/vol).
In der gleichen Weise, jedoch unter Austausch des 5-BromvalerylChlorids durch 6-Brom-hesanoylchlorid bei Stufe a), erhält man das 6-Brom-1-hydroxydiethyl-1,1-hexyliden.diphosphonat.
Dieses führt, behandelt, wie in Stufe b) gezeigt, mit 5-Chlor-2-mercapto-benzothiazol zu dem 6-L(5-Chlor~2-benzothiazolyl)-thioj-i-hydrozy-tetraethyl-i,1-hesylidendiphosphonat (SR 42 294) in Porm eines farblosen Pest stoffsj Pp; 72 0C (Isopropylether)·
Beispiel 21
4^(4-Chlor-phen?7lthio)-1-h:;drox:7--1,1-butyl iden-diphosphonsäüre-Disalz von tert.-Butylaciin (SR 41903)
Man erhitzt die Mischung von 5 g 4-(4-Chlor-phenylthio)-1-hydrozy-tetraethyl-1,1-butylidendiphosphonat und 50 ml 12H-Salzsäure unter Stickstoffatmosphäre 12 Stunden lang am RücKfluß. Man dampft unter Vakuum bis zur Trockne ein, lost den Rückstand dann in 100 ml destilliertem Wasser und wäscht zweimal mit 100 oil Ether, Dann dampft man die wäßrige Phase bis zur Trockne ein, Ss verbleibt ein farbloser Pest-
-30- 62 769/11
stoff, den man in 30 nil Isopropanol löst und mit 3,6 ml tert.-Butylamia behandelt· Man zentrifugiert den Niederschlag und wäscht ihn mit Isopropanol, Aceton und schließlich mit Ether. IJach Trocknung unter Vakuum erhalt man einen farblosen Peststoff (4 g)| Fp: 202° bis 205 0C (Zers.)
In der gleichen Weise erhält man, ausgehend von dem Ester SR 42090 (Beispiel 20) die 5-(2-Pyrid;ylthio)-1,1-pentvlidendiphosphonsäure, isoliert in Form.der freien Säure (SE 42099); Fp:' 194° bis 197 0G (Isopropanol).
Beispiel 22
5-.(4-H)luor-phen:/lthio)-»1-hydrox:/~1., 1-pentylidendiphosphonsäure-Disalz von tert.-ButvIamin (SR 41909)
Zu einer gerührten und auf 10 °C gekühlten Lösung des Esters SR 41906 (Beispiel 19) in 15 nil Tetrachlorkohlenstoff gibt man 5 nil Trimethylbromsilan und beläßt 40 Stunden lang bei 25 0G. Man gibt 40 nil Wasser zu und rührt eine Stunde lang*
Man dekantiert die wäßrige Phase, die man zweimal mit 30 ml Methylenchlorid wäscht* Dann dampft man die wäßrige Phase unter Vakuum bis zur Trockne ein« Man nimmt den Rückstand in 30 ml Wasser auf und dampft von neuem unter Vakuum bis zur Trockne ein·
Der sirupöse Rückstand wird in das Dibutvlaminsalz, wie in Beispiel 21 gezeigt, unigewandelt. Man erhält schließlich einen farblosen Feststoff} Fp: 211° bis 215 0G,
In der gleichen Weise erhält man, ausgehend von verschiedenen, vorstehend erhaltenen Estern, die in der folgenden Tabelle dargestellten Säuren,
62 769/11
Tabelle 6
HO
Code-iir. n
Isolierungs-Form Gharakteriatisehe Daten
SR 42142 10
Disalz von tert.-Butyl-amin Fp : 242-246 0G(Zers.]
SR 42097 10 Disalz von terti-Butyl arnin Fp: 195-200 0G (Zers.)
SR 42304
freie Säure, kristalli siert mit 1 Mol Wasser Fp: 205-208 0C
SR 42015
-CH2GH2GH3 Salz mit 2,5 Mol tert Butylamin
Fp: 202-205 G (Zers.)
SR 42 296 4
freie Säure Fp: 165-168 °<
SR 42016 4
Hatrium-Disalz Fp ^ 300 0G
SR 42 293 1 _g^h3 tert .-Butyla&in-Salz
(1,75 Mol) n
Fp: 220-225 0G (Zers.)
SR 41961 3 tert .-Butylaniin-Salz (1,5 Mol)
: 175-178 0G
SR 42017 2 -VV freie Säure Fp: 145-148 0G
-32- 62 769/11
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorteilhaft als antiinflammatorische und anti-rheumatische Arzneimittel angewendet und ihre pharmakologischen Eigenschaften wurden durch die folgenden Methoden hervorgehoben.
Versuch in vitro
Der Versuch in vitro beruht auf der Tatsache, daß die Chondrozyten in knetur neutrale Proteinasen nach Stimulation durch einen synthetischen Faktor, durch peritoneale Makrophagen und durch mononukleare Blut zellen absondern.
Die Einbeziehung dieses Typs der Stimulation in rheumatische Erkrankungen wurde in zahlreichen Publikationen deutlich gezeigt.
Das Prinzip des Tests besteht deshalb darin, die Absonderung von neutralen Proteinasen durch die stimulierten Ghondrczyten zu untersuchen, und zwar im Vergleich der mit den Produkten behandelten stimulierten Ghondrozyten au den unbehandelten Stimulierten,
Ss-wurde das folgende Versuchsprotokoll angewendet*
Preparation der Ghondrozyten
Die Ghondrozyten v/erden aus dem. Knorpel dea nasalen Septums vom Kalb oder aus dem Gelenkknorpel des Kaninchens durch enzymatisch^ Digestion isoliert und in dem Kneturmedium BMSM (10%ig von Kälberserum) mit einer Dichte von 5 χ 10 ° Zellen pro Petrischale von 10 cm in Kultur gebracht. Das Kulturmedium wird alle 43 Stunden erneuerte
ITach einer Woche Kultur werden die Zellen durch Behandlung mit Trypsin SDTA subknetiuiert. Die Zellen werden in ein Kulturmedium DMEM (10%ig von Serum von Kälberföten) mit einer
-33- 62 769/11
Dichte von 2 χ IO Zellen pro Gefäß von 16 mm gebracht· Die Konfluenz wird nach 3 Tagen Kultur vorgenommen»
Preparation dea konditionierten Mediums der peritonealen Makroρhagen
Die peritonealen Makrophagen des Kaninchens werden gemäß der von DB3HMTJKH-PHADKB et Coll., Biochemical Biophysical Research Communication, 8_5, 490-6 (1978) beschriebenen Methode erhalten»
Die mononuklearen Zellen von Human-Blut.werden hergestellt und kultiviertgemäß der Verfahrensweise von DAYlR et Coil· (The Journal of Immunology. 124, 1712 - 1720 (1980) ).
iiach Kultur wird das Medium, das den "Chondroayten-Stimulations-Faktor" enthält, gesammelt, filtriert über Millipore 0,22/i und bei -20 C eingefroren.
Stimulation der Chondrozyten
Bei Konfluenz wird das Kulturmedium der Chondrozyten durch das Medium DMSM (1%ig von Serum von Kälberföten) ausgetauscht, das 20 % des Mediums enthält, das den "Chondrozyten-Akti- ^ierungs-Faktor" aufweist.
Die zu testenden Produkte werden in das Kulturmedium in der gleichen Zeit eingebracht, wie das Aktivierungsinedium, au einer Konzentration, die eine Cytotoxizität des Produkts . oder seine Unlöslichkeit ausschließt. Nach 3 Tagen Kultur wird das Medium hinsichtlich der Bestimmung seines Gehaltes an neutralen Proteinasen gesammelt,
Bestimmung; der neutralen Proteinasen
Man verwandet das Versuchsprotokoll von VASS öt»Coll» Biochemical Journal, 172, 261 (1978).
-34-
62 769/11
Die mit den verschiedenen Produkten der Erfindung erhaltenen Resultate sind in der Tabelle 7 zusammengefaßt· Sie sind ausgedrückt im Prosentsata der Inhibiertmg der Absonderung neutraler Proteinasen durch die mit' den Testprodukten behandelten stimulierten Chondrozvten im Verhältnis zu den stimulierten Chondrozyten, die nicht mit den Produkten behandelt wurden.
Code-lir
des Produkts
Chondrozyt
in_Kultur
% Inhibierung
Code-Hr. des Produkts
Ghondrozyt in_£ultur
% Inhibieruns
SR 41036 72 + 8 SR 41319 85 + 1
SR 41100 20 i 1 SR 41179 75 + 7
SR. 41421 97 2 SR 41264 50 + 10
SR 41 457 95 3 - SR 41263 9° ± 1
SR 41453 40 ± 2 SR 41480 . 56 + 9
SR 41266 68 + 8 SR 41481 74 + 9
SR 41344 31 + 6 SR 41177 69 ± 4
SR 41482 83 ± 6 SR 41342 99 + 1
SR 41456 98 + 2 SR 41388 90 + 1
SR 41908 82 + 2 SR 41960 55 + 4
SR 41689 90 3 SR 41690 97 + 1
SR 41688 94 1 SR 42249 92 + 4
SR 41549 58 4 SR 41687 89 ± 2
SR 41527 54 ± 3 SR 41959 79 + 2
SR 41625 92 + O SR 42099 50 + 5
Versuch in vivo: zusätzliche Arthr it is -
Die Injektion von EIy cobact eri um. ruft bei der Ratte eine Polyarthritis hervor, die bei einigen Aspekten an die rheumatoide Human-Arthritis erinnert»
Versuchsprotokoll
Bine Suspension von Mvcobacterium tuberculosis (0,4 mg pro 0,05 ml Paraffinöl) wird auf intradermalem Weg in den Schwanz
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von männlichen Sprague-Dawley-Ratten- mit einem mittleren Gewicht von 150 g injiziert,
STa eh. 15 Tagen sortiert man die Tiere aus, die am meisten ausgeprägte Arthritis-Symptome aufweisen» Diese Ratten werden in Gruppen von je 5 Tieren eingeteilt und anschließend jede Gruppe mit dem zu untersuchenden Produkt in einer Dosierung von 10 mg/kg pro Tag innerhalb von sechs Tagen pro Woche auf kutanem Weg behandelt. Sine der Gruppen erhält nur das Lösungsmittel und dient als Kontrolle,
Ua eh. 3 Wochen Behandlung werden die Tiere getötet, die rechte hintere Pfote wird in Höhe des Schienbein-Puß-Gelenkes abgetrennt und dann gewogen.
Pur jede Gruppe bestimmt man das Mittel und den Standardfehler dieser Gewichte.
Die Wirksamkeit von jedem Produkt wird, ausgedrückt durch die prozentuale Veränderung des mittleren Gewichts der Pfoten der behandelten arthritischen Ratten im Verhältnis zu dem Gewicht der arthritischen Pfoten der Kontroll-Ratten,
Die mit den verschiedenen Produkten der Erfindung erhaltenen Resultate sind in der Tabelle 8 zusammengefaßt.
Tabelle 8 __
Code-Ur. zusätzliche Arthritis Code-Kr, zusätzliche
des Produkts Gewicht der Pfote des Arthritis Ge-
% Inhibierung Produkts wicht der Pfote % Inhibierung
SR41O36 23
SR 41100 37
SR 41421 55
SR 41454 33
SR 41453 58
SR 41319 29
SR 41452 15
SR 41272 25
SR 41179 25
SR 41264 43
-36-
62 769/11
Tabelle 8 (Portsetzung)
Gode-lr« zusätzliche Arthritis Co&e-ür· des Gewicht der Pfote des Produkts % Inhibierung . Produkts
zusätzliche Arthritis Gewicht der Pfote % Inhibierung
SR 41266 29
SR 41344 ' 35
SR 41388 42
SR 41482 41
SR 41690 35
SR 41688 38
SR 41480 40
SR 41342 38
SR 41527 34
SR 41341 24
SR 41961 53
SR 41903 55
SR 41909 53
SR 42015 47
SR 41263 19
SR 41273 39
SR 41552 36
SR 41689 31
SR 41319 35
SR 41549 34
SR 41481 ' 40
SR 41687 38
' SR 41959 60
SR 42017 49
SR'41903 55
SR 42016 48
SR 42099 44
SR 42097 50
Außerdem sind die Produkte gemäß der Erfindung wenig-toxisch.«
Sie können in der Human-Therapeutik bei der Behandlung von ernsthaften Erkrankungen, insbesondere von inflaaaniatorischen Phänomenen und Tor allem zur Behandlung arthritiseher Zustände verwendet werden, Insbesondere können die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von rheuinatoider Polyarthritis angewendet werden«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in für eine Verabreichung auf oralem, endorectalem und parenteralem Weg ' geeigneten Formen vorliegen»
-37- 62 769/11
Sa kann sich inabesondere um Gele oder Tabletten handeln, die eine Wirkatoffmenge von 10 bis 500 mg/Einheit enthalten. Die tägliche Dosierung dieser Produkte beim Erwachsenen kann in der Größenordnung von 100 mg bis 5 g pro Tag liegen, aufgeteilt in mehrere Sinseldosen«
Als Beispiel kann man die folgende galenische Zusammensetzung angeben:
CM"41421 ' 200 mg
Aerosil 1 mg
Magneaiumstearat 3 ag
Stärke STAHX 1500 96 mg
300 mg"

Claims (4)

-'^ , 62 769/11 Erfindungsanspruch .
1. Verfahren zur Herstellung von Produkten der -Formel I ' , .
'in der ': _'"'.. · , -R1 Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere, Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; ,
-R2' Wasserstoff j! eine Alkylgruppev gegebenenfalls .substituiert:' durch eine- Hydroxylgruppe» Thiol gruppe> ein oder mehrere Halogenatome, eine Aikoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -
N t wo Z1 und
Z- unabhängig betrachtet»;, Wasserstoff oder eine niedere Alky !gruppe, sind;
eine Phenylgruppe, gegebenenfalls ein- oder mehrmals substituiert durch Halogen- eine Nitrogruppen eine niedere Alkylgruppe, eine niedere l Alkoxygruppe»; eine TrifIvormethyigruppe* oder durch eine NH„-Gruppe» eine COOH-Gruppe oder eine
COO-Alkyl-Gruppej eine Gruppe μ—Ήχ^'Ί.. ,! wo
X Sauerstoff oder Schwefel ist und Z^ und Z-vvie oben definiert sind;
einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern t der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff und Schwefel, enthält;
oder einen Heterocyclus mit 5 Ringgliedern bedeutet, der mit einem Benzolkern kondensiert ist und der Formel
entspricht, wo X Sauerstoff- eine NH-Gruppe oder Schwefel sein kann und R, Wasserstoff oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bezeichnet ;
— R, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt und
- η * eine ganze Zahl zwischen 0 und 10 bedeutet,
unter der Bed-dngung , daß η nicht O sein kann» ; wenn R., OH ist,
gekennzeichnet dadurch, daß man als- Ausgangsprodukt einen niederen Alkylester der Methylendiphosphon^ säure verwendet 9 den man durch Reaktion mit einem Natrium-Mittel wie Natrium-Hydriid in das entsprechende Natrium-Oerivat umwandelt und man dieses Natrium-Produkt mit einer Verbindung umsetzt* ausgewählt unter den Produkten der Formel R2-S-S- R und Hai "(CHo^n~ S *" R2* ^0 Ha^" ein Ha^-°9en ist» s0 daß man zu einem Produkt der Formel I gelangt, das gegebenenfalls anschließend als Produkt der Formel das in Form des Esters vorliegt, verseift wird.
2, Verfahren nach Punkt- 1» gekennzeichnet dadurch, daß das Natrium-Produkt mit R0- S - S - R0 in einem
CL C.
Lösungsmittel wie Tolnol oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 C und aer Siedetempera des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht wird.
3. Verfahren'nach. Punkt 1*. gekennzeichnet.dadurch* daB das Natrium-Produkt mit HaI-(CH2) -S-R2 in einem Lösungsmittel wie Tolnol oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 200C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht wird,
4» Verfahrenyzur Herstellung von Produkten der Formel I, in der η gleich 3 ist,; gekennzeichnet dadurch, daS man als Ausgangsprodukt einen niederen Alkylester Methylendiphosphonsäure verwendet, den man mit einem Ally!halogenid umsetzt und man anschließend das erhaltene Produkt mit einem Thiol der Formel SHR- zur Reaktion bringt, .
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