PL142022B1 - Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid Download PDF

Info

Publication number
PL142022B1
PL142022B1 PL1983259142A PL25914283A PL142022B1 PL 142022 B1 PL142022 B1 PL 142022B1 PL 1983259142 A PL1983259142 A PL 1983259142A PL 25914283 A PL25914283 A PL 25914283A PL 142022 B1 PL142022 B1 PL 142022B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
sulfur
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL1983259142A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL142022B1 publication Critical patent/PL142022B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o ogólnym wzorze 1, w ktprya: R. oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe proste lub roz¬ galezione o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru; grupe alkilowe ewentualnie podstawione grupe hydroksylowe, grupe tiolowe, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupe alkoksykarbo- nylowe lub grupe -NZ.Zp, w której Z. 1 Z2, jednakowe lub rózne, oznaczaje atom wodoru lub nizsze grup^ alkilowe; grupe fenylowe ewentualnie podstawione raz lub kilka razy atomem chlo¬ rowca, grupe nitrowe, nizsze grupe^alkilowe, nizsze grupe alkoksylowe lub grupe trójfluorome- tylowe, grupe NH2, grupe COOH lub grupe COOalkilowe; grupe o wzorze -C/»X/-NZ1Z2, w którym X oznacza atom tlenu siarki a Z. i Z. maje znaczenie podane wyzej; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajecy 1 lub 2 heteroatomy takie jak azot lub siarka; pierscien hete¬ rocykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym i odpowiadajecy wzorowi 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe NH a R, oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom chloru; R, oznacza grupe hydroksylowe; n oznacza liczbe calkowite 1-10 z tym, ze R2 nie oznacza grupy metylowej gdy n»l. Gdy R, oznacza atom wodoru, kwasy o wzorze 1 moge tworzyc sole z zasadami mineralnymi lub organicznymi. Sole te wchodze w zakres wynalazku.Niektóre zwiezki odpowiadajece wzorowi 1 byly juz opisane, jednakze w zadnym przypadku nie wskazano na ich wlasnosci lecznicze. I tak, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 071 584 wymienia zwiezki o wzorze 1, w których R. oznacza grupe CH_ lub CpH_, R_ oznacza H a R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym P oznacza grupe CH_ a Q oznacza 3r lub N0_ bedz P oznacza H a Q oznacza Br, N02, Cl i n*0. Opisano tam równiez kwas o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, P oznacza H, Q oznacza Cl. Wymienione zwiezki se produktami przeksztalcenia pochod¬ nych fosforowych stosowanymi jako inhibitory korozji, dodatki do olejów lub opózniacze zaplonu* W czasopismie Synthesis z lutego 1980 r., str. 127-129, opisano m.in. zwiezek o wzorze 1, w którym R, oznacza grupe C2H5* R3 oznacza H» R2 oznacza grupe cgH5» n*0, bez wskazania jakich¬ kolwiek wlasciwosci leczniczych.2 142 022 Zgloszenie patentowe japonskie nr 8 098 193 ^"Chem. Abstr. 93, 23648z /1930/.7 wymienia zwiezek o wzorze 1, w którym R* oznacza H, R oznacza pirydyl, R- oznacza H i n=0, jako herbicyd, Journal Fur Praktische Chemie, 1970/3/, 475-482 opisuje zwiezek o wzorze 1, w którym R. oznacza H, R2 oznacza CH , R, oznacza H, n»0. Praca ma charakter czysto chemiczny.Pozostale zwiezki o wzorze 1 sa nowe.Sposobem wedlug wynalazku zwiezki o wzorze ogólnym 1, zdefiniowanym powyzej, wytwarza si poddajec reakcji chlorek kwasowy o wzorze R2S-/CH / -C0C1, w którym R ma znaczenie podane powyzej, lub o wzorze Hal-/CH2/ -C0C1 z trialkilofosforynem, w temperaturze 20-50°C i zadaje otrzymany produkt dialkilofosforynem w obecnosci drugorzedowej aminy, w temperaturze 0-20°C, ewentualnie otrzymany produkt traktuje sie tiolem o wzorze R?3H w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecnosci diaza-l,5bicyklo/5,4,0/ undecenu-5 w niskiej temperaturze i ewentual¬ nie zmydla sie tak otrzymany produkt o wzorze 1.Reakcja przebiega tak, jak przedstawiono na schemacie.Na trialkilofosforyn dziala sie chlorkiem kwasowym o wzorze 4 w temperaturze 20-50°C.Otrzymuje sie zwiezek o wzorze 5, na który bez wyodrebniania dziala sie dialkilofosforynem w obecnosci aminy.drugorzedowej, takiej Jak dibutyloamina, w temperaturze 0-20°C.Wariant tego sposobu polega na zastapieniu zwiazku o wzorze 4 chlorkiem chlorowcokwasu Hal/CH2/ -C0C1, który w dwóch etapach prowadzi take sarne droga rlo zwiezku o wzorze 6. Ten ostatni poddaje sie reakcji z tiolem R2SH w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl i w obec¬ nosci l,5-dlaza-bicyklo/5,4,0/-undecenu-5, w niskiej temperaturze. Otrzymuje sie zwiezki o wzorze 1, w których R_ oznacza grupe hydroksylowe a Rl grupe alkilowe.Ze zwiezków o wzorze 1, w których R. oznacza grupe alkilowe otrzymuje 9ie przez zmydlanie zwiezku o wzorze 1, w których R, oznacza atom wodoru. Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie estru w rozcienczonym kwasie solnym, w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne, w ciegu kilku do 24 godzin. Po wydzieleniu przez odparowanie, tak otrzymany kwas moze byc przeksztal¬ cony znanym sposobem w jedne z jego soli. Reakcje prowadzi sie w gorecyn rozpuszczalniku, tak, aby sól krystalizowala przy ochlodzeniu* Zmydlanie estrów mozna równiez prowadzic dzialaniem bromku trimetylosililu w rozpuszczal¬ niku takim jak czterochlorek wegla, w niezbyt wysokiej temperaturze, najczesciej w tempera¬ turze pokojowej.Zwiezki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie Jako leki przeciwza¬ palne 1 przeciwreumatyczne. Wlasciwosci farmakologiczne tych zwiezków zostaly wykazane w sposób nastepujecy: Badanie in vitro. Badanie in vitro opiera sie na fakcie, ze komórki chrzastki /chondro¬ cyty/ w hodowli po stymulacji czynnikiem syntetyzowanym przez makrofagi otrzewnowe i przez komórki raonocytowe krwi wydzielaje obojetne proteinazy. Wyjasnienie stymulacji tego typu w chorobach reumatycznych bylo jasno wykazane w licznych publikacjach. Zasada testu polega na badaniu wydzielania obojetnych proteinaz przez stymulowane chondrocyty potraktowane produk¬ tami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku, w porównaniu z wydzielaniem stymulowanych chon- drocytów niczym nie traktowanych.Postepowano w sposób nastepujecy. Wytwarzanie chondrocytów: Chondrocyty wyizolowano z chrzestki przegrody nosa cielecia lub z chrzestki stawowej królika przez ekstrakcje enzyma¬ tyczne i poddano hodowli w srodowisku OMEM o stezeniu 10% surowicy cielecej , o gestosci 5x10 komórek na szalke Petriego o srednicy 10 cm. Srodowisko hodowlane odnawiano co 48 godzin.Po tygodniu hodowli komórki podhodowano dzialaniem trypsyny EDTA. Komórki wstawiono do hodowli w srodowisku OMEM o stezeniu 10% surowicy cielecej plodowej, o gestosci 2x10 komórek na zaglebienie 16 mm. Zlanie przeprowadzono po 3 dniach hodowli.142 022 3 Wytwarzanie kondycJonowanego srodowiska makrofagów otrzewnowych: Makrofagi otrzewnowe kró¬ lika otrzymano metode opisane przez Oesmukh-Phadke i wspólprac, Biochemical Biophyslcal Re¬ search Communicetion, 85, 490-6 /1978/.Komórki monocytowe krwi ludzkiej sporzadzono i hodowano sposobem wedlug Dayer'a 1 wspólprac, /"The Journal of Immunology. 124, 1712-1720 /1980/ /.Po hodowli, srodowisko zawierajece chondrocytowy czynnik stymulujacy odzyskano* przeseczono Millipore 0,22 ja i zamrozono do temperatury -20°C.Stymulowanie chondrocytów: Przy zlewaniu, srodowisko hodowlane chondrocytów zastepicno srodowiskiem DMEM o stezeniu 1% 3urowicy cielecej plodowej zawierajecym 20% srodowiska z czyn¬ nikiem aktywujecym chondrocyty.Badane produkty wprowadzono do srodowiska hodowli równoczesnie ze srodowiskiem aktywacji, w stezeniu nie powodujacym cytotoksycznosci produktu lub jego nierozpuszczalnosci. Po trzech dniach hodowli srodowisko odzyskano w celu oznaczenia w nim zawartosci obojetnych proteinaz.Oznaczenie obojetnych proteinaz: Zastosowano metode Vaes%a i wspólprac, Biochemical Journal, 172, 261 /1978/ % inhibitowania wydzielania obojetnych proteinaz przez stymulowane chondrocyty potraktowane produktem SR 42099 w stosunku do wydzielania stymulowanych chondro¬ cytów nie traktowanych produktami wynosi 50 ± 5;s.Badanie in vivo: zapalenie stawów pod wplywem srodka pomocniczego: Wstrzykniecie Mycobac- terium szczurowi powoduje zapalenie wielostawowe przypominajece, pod pewnymi wzgledami, gos¬ ciec przewlekly u czlowieka.Postepowanie. Zawiesine Mycobacterium tuberculosis /0,4 mg w 0,05 ml oleju parafinowego/ wstrzyknieto droge sródskórne w ogon samców szczurów Sprague-Dawley o srednim ciezarze 150 g.Po 15 dniach wybrano zwierzeta wykazujece najsilniejsze objawy zapalenia stawów. Szczury te podzielono na grupy po 5 zwierzet, po czym kazde grupe potraktowano badanym produktem w daw¬ ce 10 mg/kg dziennie, w ciegu 6 dni na tydzien, droge skórne. Jedna z grup otrzymala tylko rozpuszczalnik i sluzyla jako grupa kontrolna. Po 3 tygodniach zabiegów zwierzeta usmiercono i odcieto tylne prawe lape na poziomie stawu skokowo-goleniowego, po czym zwazono je. Ola kazdej grupy oznaczono srednie oraz bled standardowy dla otrzymanych ciezarów.Aktywnosc kazdego zwiezku wyrazono zmiane, w % sredniego ciezaru lap szczurów z zapaleniem stawów potraktowanych w stosunku do ciezaru takich lap u szczurów kontrolnych, Rezultaty otrzymane dla róznych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 1 Nr kodowy produktu SR 41961 SR 41903 SR 41909 SR 42015 SR 42017 SR 41903 SR 42016 SR 42099 SR 42097 Zapalenie lapy pod wplywem srodka pomocniczego, ciezar lapy, % inhibitowania 53 55 53 47 49 55 48 44 50 1 Z drugiej strony, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku se malo toksyczne.Moge one byc stosowane w terapeutyce ludzkiej do leczenia chorób wywolanych zjawiskami zapalnymi a zwlaszcza do leczenia stanów zapalnych stawów. Zwiezki te moge byc stosowane zwlaszcza do leczenia goscca przewleklego.4 142 022 Ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna sporzadzac kompozycje nadajace sie do podawania droge doustne, doodbytnicze i pozajelitowa. Zwlaszcza moge one miec postac kapsulek zelatynowych lub tabletek zawierajecych skladnik aktywny w ilosci 10-500 mg/jed¬ nostke.Dzienna dawka tych produktów dla doroslego moze wynosic od 100 mg do 5 g, i byc podzie¬ lona na kilka dawek pojedynczych.Ponizsze przyklady ilustruje sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 5-/4-Fluoro-fenylotio/-l-hydroksy-l,1-pentylidenodifosfonian tetra- etylu /nr kodowy SR 41906/.Do 12,1 g chlorku 5-/4-fluoro-fenylotio/walerylu umieszczonego w atmosferze azotu dodano w temperaturze 30°C, mieszajec, 8,8 g trietylofosforynu. Mieszano w ciegu 3 godzin w tempe¬ raturze 35°C, po czym oziebiono do temperatury 0°C i wprowadzono w ciagu 10 minut mieszanine 0,45 ml dibutyloaminy i 6#5 dietylofosforynu. Mieszajec utrzymywano w temperaturze 5°Z w cia.ru 1 godziny, po czym dodano 20 ml In roztworu kwasu solnego i 100 ml eteru etylowego* Po wy¬ mieszaniu oddzielono warstwe eterowe a warstwe wodne ekstrahowano 100 ml chlorku metylenu.Poleczono ekstrakty organiczne, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano na kolumnie z krzemionke, eluujec 4 mieszanina chlorek metylenu - etanol 95-5 obj./obj. Otrzymano 8,7 g oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju* Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce: R,«0,40 / octan etylu - etanol 95-5 obj./obj./.Postepujac podobnie, lecz zmienlajec stosowany chlorek kwasowy i/lub fosforyn, sporzedzono produkty o wzorze 1, zestawione w tablicy 2 ponizej.Tablica 2 wzór 1 /R. w kazdym przypadku oznacza grupe OH/ [Nr kodowy SR 41962 SR 41963 SR 42292 SR 41940 1 SR 41876 SR 42295 SR 42014 1 SR 42089 |«1 "CH3 "C2H5 "C2H5 -C2H5 -C2H5 "C2H5 -C2H5 1 -C2H5 2 -/CH2/4-CH3 C6H5" -C/CH3/3 p-CH3C6H4- p-Cl C6H4- I wzór 7 -/CH2/2-CH3 CH3 n 3 2 1 4 3 4 5 10 1 Charakterystyka cienkowarstwowa na krzemionce bezbarwny olej R*» 0,40 /octan etylu- -etanol, 80-20,obj./ obj./ | bezbarwny olej R.=0,3 /octan etylu - etanol, 95-5. obl./obl./ bezbarwny olej R*»0,3 /octan etylu - etanol, 95-5. obl./obl./ bezbarwny olej Rf»0,5 /octan etylu - etanol,! 90-10. obi./obi./. olej Rf»0,34 /octan I etylu - etanol, 95-5, 1 obi./obi./ bezbarwny olej Rr-0,25J /octan etylu - etanol,! 95-5. ob1./ob1./ bezbarwmy olej Rr»0,30J /octan etylu - etanol,! 95,5. obl./obl./ bezbarwny olej Rx»0,25J /octan etylu - etanol, 95-5. obl./obl./ |142 022 5 Przyklad II. 5-/2-pirydylotio/-l-hydroksy-l,1-pentylidenodifosfonian tetraetylu /nr kodowy Si* 42090/ a/ Postepujec jak w przykladzie I i stosujac jako chlorek kwasowy chlorek 5-chlorowale- rylu sporzedzono 5-bromo-l-hydroksy-pentylidenodifosfonian tetraetylu* Produkt ten wyodreb¬ niono w postaci oleju. Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce: Rr»0,4 /octan etylu- etanol, 80-20, obj./obj./. b/ Do roztworu 4,4 g produktu otrzymanego powyzej w 5 ml acetonitrylu oziebionego do temperatury 0 C dodano w ci^gu 15 minut mieszanine 2,2 g 2-merkaptopirydyny i 2 g 1,5-diaza- bicyklo /5,4-0/ undecenu-5 w 6 ml acetonitrylu. Mieszano w ciegu 1 godziny w temperaturze 0°C i chromatografowano na kolumnie z krzemionka /150 g/. Po przemyciu chlorkiem metylenu eluowano mieszanine chlorek metylenu - etanol, 95-5, obj./obj ./Otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju barwy zóltawej. Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce: *r»0,15 /octan etylu - etanol, 95-5, obj./obj./.Postepujec w sposób analogiczny, lecz zastepujec w a/ chlorek 5-bromowalerylu chlorkiem 6-bromoheksanoilu, otrzymano 6-bromo-l-hydroksy-l,1-heksylidenodifosfonian dietylu. Dzialanie 5-chloro-2-merkaptobenzotiazolu na otrzymany zwiezek, zgodnie ze sposobem opisanym w b/, doprowadzilo do 6-^" /5-chloro-2-benzotiazolilo/tio ^-l-hydroksy-l,l-heksylidenodifosfonianu tetraetylu /nr kodowy SR 42294/ w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 72°C /z eteru izopropylowego/.Przyklad III. Podwójna sól t-butyloaminowa kwasu 4-/4-chloro-fenylotio/-l-hydroksy- 1,1-butylidenodifosfonowego /nr kodowy SR 41903/.Mieszanine 5 g 4-/4-chloro-fenylotio/-l-hydroksy-l,l-butylidenodifosfonianu tetraetylu i 50 ml 12N kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne w atmosferze azotu w ciegu 12 godzin. Odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszczono w 100 ml wody destylowanej 1 przemyto 2x100 ml eteru* Faze wodne odparowano do sucha. Pozostalo bezbarwne cialo stale, które rozpuszczono w 30 ml izopropanolu 1 potrakto¬ wano 3,6 ml t-butyloaminy. Odcisnieto osad i przemyto go kolejno izopropanolem, acetonem 1 eterem. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 4 g bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 202-205°C /z rozkladem/.Postepujec analogicznie, z eetru SR 42090 /przyklad 11/ otrzymano kwas 5-/2-pirydylotio/ -1,1-pentylidenodifosfonowy, wyodrebniony w postaci wolnego kwasu /SR 42099/ o temperaturze topnienia 194-197°C /z izopropanolu/.Przyklad IV. Podwójna sól t-butyloaminowa kwasu 5-/4-fluoro-fenylotio/-l-hydrokay- 1,1-pentylidenodifosfonowego /nr kodowy SR 41909/.Do mieszanego i oziebionego do temperatury 10°C roztworu eetru SR 41906 /przyklad 1/ w 15 ml czterochlorku wegla dodano 5 ml trimetylobromoeilanu i utrzymywano w ciagu ^0 godzin w temperaturze 25°C. Dodano 40 ml wody i mieszano w ciegu 1 godziny. Zdekantowano faze wodne i przemyto je 2 x 30 ml chlorku metylenu. Faze wodne odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml wody i ponownie odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc, o konsystencji syropu, przeksztalcono w sól dibutyloaainowe postepujec jak w przykladzie III* Otrzymano bezbarwne cialo stale o temperaturze topnienia 211-215°C.Postepujec w sposób analogiczny, stosujec rózne estry otrzymane poprzednio, sporzedzono kwasy zeetawlone w tablicy 3 ponizej.142 022 Tablica 3 Wzór 8 Nr kodowy SR 42142 SR 42097 SR 42304 SR 42015 SR 42296 SR 42016 SR 42293 SR 41961 SR 42017 n 10 10 5 5 4 4 1 3 2 R2 1 P-CH3C 6H4 "CH3 wzór 7 -CH2CH2CH3 wzór 7 ' P"CH3C 6H4 -C/CH3/3 -/CH2/4-CH3 C6H5 Forma wyodrebniona 1 Charakterystyka 1 podwójna sól t-butyl- 1 aminowa j t.t, : 242-246°C podwójna sól t-butyl- aminowa t.t.: 195-200°C /rozkl./ wolny kwas krystalizuje z 1 czesteczka wody t.t. : 205-208°C sól z 2,5 czesteczkami t-butylaminy t.t. :202-205°C /rozkl./ wolny kwaa t.t.: 165-168°C podwójna sól sodowa t. t. 300°C ' sól t-butylaminowa /l,75 mola/ t.t.: 220-225°C /rozkl./ sól z t-butylamine /l,5 mola/ t.t. : 175-178°C wolny kwas t.t. : 145-148°C Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe proste lub rozgalezione o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru; grupe alkilowe- ewentualnie podstawione grupe hydroksylowe, tlolowe.Jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupe alkoksykarbonylowe lub grupe -NZ1Z2# w której Z. i Z2, jednakowe lub rózne, oznaczaje atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe; grupe feny- lowe ewentualnie podstawione jeden lub kilka razy atomem chlorowca, grupe nitrowe, nizsze grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometyIowa, grupa NH^, grupa COOH lub grupa COOalkil; grupe -C/=X/-NZ.Z2, w której X oznacza atom tlenu lub siarki a Z1i Z2 maje znaczenie podane powyzej ; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajecy 1 lub 2 heteroatomy takie Jak atom azotu lub siarki; pierscien hetero¬ cykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym 1 odpowiadajecy wzorowi 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe NH a R4 oznacza atom wodoru lub chlorów-142 022 7 ca, korzystnie chloru; R, oznacza grupe hydroksylowe; n oznacza liczbe calkowite zawarte pomiedzy 1 i 10 pod warunkiem, ze R2 nie oznacza grupy metylowej, gdy n-l# Jak równiez 9oli pochodnych, w których R, oznacza atom wodoru z zasadami organicznymi i nieorganicznymi znamienny tym, ze chlorek kwasowy o wzorze R2S-/CH2/n""C0C1# w którym R_ ma znacze¬ nie podane powyzej lub o wzorze Hal-/CH2/n-COCl poddaje sie reakcji z trialkilofosforynem w temperaturze 20-50°C i zadaje otrzymany produkt dialkilofosforynem w obecnosci drugorze- dowej aminy, w temperaturze 0-20°C, ewentualnie otrzymany produkt traktuje sie tiolem o wzo¬ rze R^SH w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecnosci diaza-l,5bicyklo/5,4,0/unde- cenu-5, w niskiej temperaturze i ewentualnie zmydla si? tak otrzymany produkt o wzorze 1.R,0- R,0 0 R30 nR S I Rz Wzór! Wior2 Wz0r3 0 OR' R§- (CH2)p COClffik R^CH^i C-F^ ' 0 ORi Wzór 4 Rjo 0 0H0 nDl HOPORDz °c<°r: ' R<° (CH2)n 0R{ s R2 Wzór la Schemat Wzór 5142 022 RiO- O OHO li l u ^ :p-c-p- (CH2)n Hal Wzór e or; ORi Wzór 7 HO HO O OHO II . T li :P-C-PC (CH2)n S R2 Wzór 8 -OH OH Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu metylenodifosfonowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe proste lub rozgalezione o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru; grupe alkilowe- ewentualnie podstawione grupe hydroksylowe, tlolowe. Jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupe alkoksykarbonylowe lub grupe -NZ1Z2# w której Z. i Z2, jednakowe lub rózne, oznaczaje atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe; grupe feny- lowe ewentualnie podstawione jeden lub kilka razy atomem chlorowca, grupe nitrowe, nizsze grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometyIowa, grupa NH^, grupa COOH lub grupa COOalkil; grupe -C/=X/-NZ.Z2, w której X oznacza atom tlenu lub siarki a Z1i Z2 maje znaczenie podane powyzej ; pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawierajecy 1 lub 2 heteroatomy takie Jak atom azotu lub siarki; pierscien hetero¬ cykliczny o 5 czlonach skondensowany z pierscieniem benzenowym 1 odpowiadajecy wzorowi 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe NH a R4 oznacza atom wodoru lub chlorów-142 022 7 ca, korzystnie chloru; R, oznacza grupe hydroksylowe; n oznacza liczbe calkowite zawarte pomiedzy 1 i 10 pod warunkiem, ze R2 nie oznacza grupy metylowej, gdy n-l# Jak równiez 9oli pochodnych, w których R, oznacza atom wodoru z zasadami organicznymi i nieorganicznymi znamienny tym, ze chlorek kwasowy o wzorze R2S-/CH2/n""C0C1# w którym R_ ma znacze¬ nie podane powyzej lub o wzorze Hal-/CH2/n-COCl poddaje sie reakcji z trialkilofosforynem w temperaturze 20-50°C i zadaje otrzymany produkt dialkilofosforynem w obecnosci drugorze- dowej aminy, w temperaturze 0-20°C, ewentualnie otrzymany produkt traktuje sie tiolem o wzo¬ rze R^SH w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecnosci diaza-l,5bicyklo/5,4,0/unde- cenu-5, w niskiej temperaturze i ewentualnie zmydla si? tak otrzymany produkt o wzorze
1. R,0- R,0 0 R30 nR S I Rz Wzór! Wior2 Wz0r3 0 OR' R§- (CH2)p COClffik R^CH^i C-F^ ' 0 ORi Wzór 4 Rjo 0 0H0 nDl HOPORDz °c<°r: ' R<° (CH2)n 0R{ s R2 Wzór la Schemat Wzór 5142 022 RiO- O OHO li l u ^ :p-c-p- (CH2)n Hal Wzór e or; ORi Wzór 7 HO HO O OHO II . T li :P-C-PC (CH2)n S R2 Wzór 8 -OH OH Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL
PL1983259142A 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid PL142022B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL142022B1 true PL142022B1 (en) 1987-09-30

Family

ID=9276447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983259142A PL142022B1 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid
PL1983243229A PL141316B1 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983243229A PL141316B1 (en) 1982-07-29 1983-07-29 Method of obtaining novel derivatives of methyldiphosphonic acids

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (pl)
EP (1) EP0100718B1 (pl)
JP (1) JPS5942395A (pl)
KR (1) KR910000726B1 (pl)
AR (2) AR242394A1 (pl)
AT (1) ATE30235T1 (pl)
AU (1) AU566880B2 (pl)
CA (1) CA1267650A (pl)
CS (1) CS252463B2 (pl)
CZ (1) CZ419191A3 (pl)
DD (1) DD213670A5 (pl)
DE (1) DE3374062D1 (pl)
DK (1) DK170342B1 (pl)
DZ (1) DZ562A1 (pl)
EG (1) EG15968A (pl)
ES (1) ES524495A0 (pl)
FI (1) FI75830C (pl)
FR (1) FR2531088B1 (pl)
GR (1) GR79597B (pl)
HU (1) HU190454B (pl)
IE (1) IE56343B1 (pl)
IL (1) IL69347A (pl)
LU (1) LU88723I2 (pl)
MA (1) MA19858A1 (pl)
NL (1) NL960007I2 (pl)
NO (2) NO164712C (pl)
NZ (1) NZ205061A (pl)
OA (1) OA07507A (pl)
PH (1) PH22082A (pl)
PL (2) PL142022B1 (pl)
PT (1) PT77122B (pl)
SG (1) SG18588G (pl)
SU (2) SU1333240A3 (pl)
YU (1) YU45143B (pl)
ZA (1) ZA835578B (pl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (pl) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3021035B2 (ja) * 1988-11-01 2000-03-15 アーク・デベロップメント・コーポレーション ホスホン酸及び分離におけるその使用
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
AU8495091A (en) * 1990-08-21 1992-03-17 Upjohn Company, The Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents
EP0561948B1 (en) * 1990-12-07 1995-04-05 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE164163T1 (de) * 1991-06-19 1998-04-15 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
CA2095128C (en) * 1991-09-05 1998-01-06 Norio Kawabe Methanediphosphonate derivative, its manufacturing process and its pharmaceutical applications
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0642519B1 (en) * 1992-05-29 2000-08-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ295994A3 (en) * 1992-05-29 1995-10-18 Procter & Gamble Pharma Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
HUT72437A (en) * 1992-06-30 1996-04-29 Procter & Gamble Pharma Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids
EP0603401B1 (en) * 1992-07-10 2001-04-11 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonate derivative, production thereof, and pharmaceutical use thereof
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0654035B1 (en) * 1992-08-07 1997-08-20 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
EP0663919A1 (en) * 1992-10-09 1995-07-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine bisphosphonate esters as anti-inflamatories
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
CN1038033C (zh) * 1993-02-25 1998-04-15 东丽株式会社 甲基二膦酸化合物的制备方法
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
CA2174435A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Norio Kawabe Process for production of methanediphosphonic acid
EP0831756A1 (en) 1995-06-06 1998-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
ATE290871T1 (de) * 1995-09-29 2005-04-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
PT1112275E (pt) 1998-09-09 2003-12-31 Metabasis Therapeutics Inc Novos inibidores heteroaromaticos da frutose-1,6-bisfosfatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
EP1057488A4 (en) * 1998-12-25 2003-10-22 Toray Industries INTERLEUKIN-6 PRODUCTION INHIBITORS
ATE426628T1 (de) 1999-07-23 2009-04-15 Philadelphia Children Hospital Polyurethanderivatzusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
AR021347A1 (es) * 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
AU2583901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
CZ301401B6 (cs) * 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
WO2002083150A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
AU2002360619B2 (en) * 2001-12-21 2006-10-05 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for the treatment of bone disorders
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
CA2480814A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
PL399493A1 (pl) 2002-05-10 2012-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Kwasy bisfosfonowe do leczenia i profilaktyki osteoporozy
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
AU2003276990A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
WO2005007034A1 (en) 2003-07-08 2005-01-27 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
NZ545804A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Wisconsin Alumni Res Found Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2921141T3 (es) 2004-05-24 2022-08-18 Theramex Hq Uk Ltd Forma farmacéutica oral sólida entérica de un bisfosfonato que contiene un agente quelante
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070225259A1 (en) * 2004-08-18 2007-09-27 Qun Dang Novel Thiazole Inhibitors of Fructose 1,6-Bishosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
ATE430771T1 (de) * 2005-03-24 2009-05-15 Medtronic Inc Modifizierung von thermoplastischen polymeren
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2324041A4 (en) 2008-08-13 2012-06-13 Targanta Therapeutics Corp PHOSPHONIZED RIFAMYCINS AND ITS APPLICATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
DK2731591T3 (da) 2011-07-13 2020-09-21 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Liposomer, der samindkapsler et bisphosphonat og et amfifilt middel
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (pl) * 1963-04-09 1971-08-26
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
NO164712C (no) 1990-11-07
PH22082A (en) 1988-05-20
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
DK336783A (da) 1984-01-30
HU190454B (en) 1986-09-29
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
IL69347A0 (en) 1983-11-30
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
IE56343B1 (en) 1991-07-03
YU45143B (en) 1992-03-10
AU1732483A (en) 1984-02-02
NZ205061A (en) 1987-08-31
ZA835578B (en) 1984-04-25
FI75830C (fi) 1988-08-08
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
DD213670A5 (de) 1984-09-19
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
AR242394A1 (es) 1993-03-31
US4876248A (en) 1989-10-24
PT77122B (fr) 1986-01-24
JPH0429676B2 (pl) 1992-05-19
FI832758A (fi) 1984-01-30
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
NO164712B (no) 1990-07-30
IE831716L (en) 1984-01-29
CS568883A2 (en) 1987-01-15
SG18588G (en) 1988-09-30
PT77122A (fr) 1983-08-01
PL141316B1 (en) 1987-07-31
IL69347A (en) 1987-02-27
DK336783D0 (da) 1983-07-22
AU566880B2 (en) 1987-11-05
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
EG15968A (en) 1989-01-30
YU160083A (en) 1986-08-31
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
ES524495A0 (es) 1984-04-16
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
NO832701L (no) 1984-01-30
AR242393A1 (es) 1993-03-31
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
FI75830B (fi) 1988-04-29
KR840005459A (ko) 1984-11-12
CA1267650A (en) 1990-04-10
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
CS252463B2 (en) 1987-09-17
GR79597B (pl) 1984-10-31
DK170342B1 (da) 1995-08-07
OA07507A (fr) 1985-03-31
PL243229A1 (en) 1984-07-16
US4746654A (en) 1988-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL142022B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of methylenediphosphonic acid
AU640289B2 (en) New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
KR100220157B1 (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
EP0769015A1 (en) Phosphonic acid compounds, their production and use
Margida et al. Direct condensation of [hydroxy (tosyloxy) iodo] arenes with thiophenes. A convenient, mild synthesis of aryl (2-thienyl) iodonium tosylates
PL142493B1 (en) Process for preparing novel derivatives of methylenediphosphonic acid
EP0541037A2 (en) Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
FI75560B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner.
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
US4537962A (en) Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them
CA2058012A1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
JPS55133366A (en) Thiazole derivative
DE3505576A1 (de) Vorwirkstoffe entzuendungshemmender oxicame und solche vorwirkstoffe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
PL142254B1 (en) Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
FI73437B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar.
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0107165B1 (en) Substituted 9h-8-oxo-pyrimido(2,1-f)purine-2,4-diones, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU652384B2 (en) Novel benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids
FI66858B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
KR810000810B1 (ko) 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법
SU1243623A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола
JPS62212378A (ja) ジアリ−ルスルフイド誘導体
EP0007326A1 (en) Amidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
CS235153B1 (en) 2-(substituted)-4,5-dichlor-3-oxo-2h-pyridazines