CZ419191A3 - Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised - Google Patents

Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ419191A3
CZ419191A3 CS914191A CS419191A CZ419191A3 CZ 419191 A3 CZ419191 A3 CZ 419191A3 CS 914191 A CS914191 A CS 914191A CS 419191 A CS419191 A CS 419191A CZ 419191 A3 CZ419191 A3 CZ 419191A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl group
lower alkyl
acid
Prior art date
Application number
CS914191A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Breliere
Emonds-Alt Xavier
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CZ419191A3 publication Critical patent/CZ419191A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Oblast techniky ί 3 i !>o !
® 5 <= í co 5 »í m >*o c r· α
IM «<
cr.
«0 sj t£>
Vynález se týká nových derivátů kyseliny methylendifosfonové, které ma terapeutické vlastnosti umožňující použi tí těchto derivátů při léčení zánětových projevů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I
0
ve kterém
R^ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n je rovno 0, 1, 2 nebo 3 a
I?2 znamená
- alkylovou skupinu případně substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou
-N /R3 , kde a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, skupinou NH^ nebo skupinou COOH,
5-nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující dva heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku a atom síry, nebo
5-člennou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým jádrem obecného vzorce
ve kterém X znamená atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry a R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, výhodně atom chloru.
V případě, že R^ znamená atom vodíku, jsou kyseliny obecného vzorce I poskytovat soli s minerálními nebo organickými bázemi. Tyto soli tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny postupem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem.
(1) = nižší alkyl
(I) R^ = nižší alkyl
Jako výchozí produkt se použije nižší alkylester kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce 1, z něhož se připra ví odpovídající sodný derivát působením sodík-zavádějícího činidla, jakým je hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je benzenový uhlovodík, výhodně toluen, nebo dimethylformamid.
Uvedená reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při okolní teplotě (20 °C).
Potom se provede substituce neizolovaného získaného sodného derivátu skupinou -(CHjÍh-S-Rj.
V případě, že n je rovno 0, potom se na uvedený sodný derivát působí disulfidem obecného vzorce R2S-S-R2 v rO2P°u® tědle, které bylo použito pro přípravu sodného derivátu. Použitá teplota a doba trvání reakce se mění v závislosti na použitých reakčních složkách. Reakční teplota se pohybuje v teplotním rozmezí od 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, zatímco doba trvání reakce se pohybuje od několika hodin do několika dnů.
V případě, že n je jiné než 0, potom se na uvedený sodný derivát působí halogenovanou sloučeninou obecného vzorce Hal(CH2)nrS R2 teplotě z teplotního rozmezí od okolní teploty do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Konečně v případě, kdy n « 3, spočívá alternativní varianta výše uvedeného způsobu v tom, že se výše uvedený ester kyseliny difosfonové substituuje allylhalogenidem, načež se na takto získaný allyldifosfonát působí thiolem obecného vzorce R2‘SH. V případě, že použitý thiol R2SH je těkavý, potom může být uveden v reakci v autoklávu při teplotě 80 až 150 °C.
Ve všech uvedených případech, jestliže skupina —(CH^)n -s-R2' ^terá se zavádí do difosfonové struktury, obsahuje reakce schopné substituenty, potom musí být tyto substituenty předběžně blokovány ochrannými skupinami, které mohou být potom snadno odstraněny.
Tak skupiny OH mohou být například blokovány vytvořením* dihydropyranového etheru, zatímco karboxylové zbytky mohou být blokované ve formě sodné soli.
Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu, mohou být zmýdelněním získány sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku.
Uvedený ester se zahřívá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou k varu pod zpětným chladičem po dobu pohybující se pro každý daný případ od několika hodin do 24 hodin. Po izolaci odpařením může být takto získaná kyselina převedena známým způsobem na některou z jejích solí. Pracuje se v teplém rozpouštědle tak, aby sůl po ochlazení vykrystalizovala.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pokocí příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynalezu
Příklad 1
Tetramethylbenzoxazolyl-2-thiomethylendifosfonát (SR 41625)
Obecný vzórec I: = CH^, n - 0,
Ke směsi 24 g tetramethylmethylendifosfonátu a 50 ml dimethylformamidu se přidá pod atmosférou dusíku při teplotě 15 °C 2,5 g hydridu sodného. Tato reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 15 °C, načež se při teplotě 20 °C přidá 44 g dibenzoxazolyl-2-disulfidu. V míchání směsi se potom pokračuje při teplotě 25 °C po dobu 68 hodin, načež se dimethylf ormamid odpaří za vakua při teplotě 20 °C. Zbytek rozpuštěný v methylenchloridu se chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu.
Elucí methylenchloridem se odstraní výchozí produkty, které během reakce nezreagovaly a následnou elucí směsí methylen .chloridu a ethanolu v objemovém poměru 96:4 se získá ještě nečistý požadovaný produkt.
Za účelem vyčištění uvedeného produktu se provede další chromatografické čištění na sloupci 160 g silikagelu. V tomto případě se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a ethanolu v objemovém poměru 97:3, načež se po ochlazení příslušné frakce eluátu na teplotu 0 °C získá požadovaný čistý krystalický produkt.
Teplota tání: 76-78 °C.
Jestliže se postupuje stejným způsobem, přičemž se však použije tetraisopropylester kyseliny methylendifosfonové a obměňuje se použitý disulfid, potom se získají estery, které jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1 H3C\
-CH.
CH-Q O h3c \l
O O-CH •CH·
II/
CH.
H3C\ :h.
CH-O (CH,)n , 2 n
O — CH
H3C' •ch.
R.
Číslo n Rj kódu
Pracovní podmiň- Fyzikální ky(teplota a do- charakteba zahřívání) ristiky
SR41265 0
°C, 5 hodin
140 °C (acetonitril)
SR41452 0
°C, 6 hodin žlutý olej, chromatografie na tenké vrstvě sxlikagelu:ethylacetát/ethanol 8:2 obj.. Rf=0,7
SBBSBíBiBBsmHBnssOTfflssjra
Příklad 2
Tetraisopropyl-4-fenylthiobutylen-1,1-difosfonát (SR 41341 )
Sodný derivát tetraisopropylmethylendifosfonátu (34,4 g) se připraví stejně jako v příkladu 1. K tomuto sodnému derivátu se přidá 28,7 g 1-brom-3-fenylthiopropanu a směs se zahřívá na teplozu 100 °C po dobu jedné hodiny.
Rozpouštědlo se odpaří za vakua k suchu a zbytek se vyjme 500 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za vakua. Zbytek se potom zahřeje za hlubokého vaku na teplotu 130 °C za účelem odstranění těkavých produktů a potom se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 99:1.
Tímto způsobem se získá 23 g oleje, který se opětovně přečistí chromatografií na silikagelu za použití stejné eluční soustavy. Při chromatografií získaného produktu na tenké vrstvě silikagelu a za použití eluční soustavy tvořené směsí 2-butanonu a vody v objemovém poměru 95:5 se získá jediná skvrna mající Rf = 0,57.
Přiklad 3
Tetraisopropyl-n-oktylthiomethylendifosfonát (SR 41454)
Obecný vzorec I:
0, r2 - -(ch2)7-ch3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se jako rozpouštědlo použije směs bezvodého toluenu a dimethylformamidu.
Po 16 hodinovém zahřívání na teplotu 100 °C se stejným zpracováním získá požadovaný produkt ve formě oleje, který má při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu a za použití eluční soustavy,tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 8:2, Rf rovné 0,65.
Jestliže se nahradí dioktyldisulfid ekvivalentním množstvím di-p-tolyldišulfidu, potom se stejným způsobem získá tetraisopropyl-p-tolylthiomethylendifosfonát (SR 41455), který má formu oleje a při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu a za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 8:2, má hodnotu Rf rovnou 0,57.
Příklad 4
Triterc.butylaminová sůl kyseliny methylthiomethylendifosfonové (SR 41036)
Obecný vzorec I: R1 » H, n - 0, , ·*2· = ch3 . Ke směsi 8,8 g tetraisopropylmethylendifosfonátu a 25 ml toluenu se přidá při teplotě 0 °C 0,65 g hydridu sodné·* t ho, načež se takto získaná směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 15 °C. Přidá se 25 ml dimethyldisulfidu a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Směs se potom zahustí k suchu za vakua a zbytek se vyjme 250 ml isopropyletheru. Nerozpustný podíl se odfiltruje a zahustí k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci aluminy (150 g). Sloupec se nejdříve eluuje isopropyletherem 2a účelem odstranění nečistot a potom methylenchloridem, přičemž se z požadované frakce eluátu získá požadovaný produkt.· g výše uvedeným způsobem získaného esteru s 12 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získaný roztok se třikrát promyje 30 ml pentanu, načež se vodná fáze odbarví aktivním uhlím a zahustí za vakua k suchu.
Takto získaná surová kyselina se potom převede na sůl přidáním 2,4 g terc.butylaminu ve 200 ml vroucího absolutního ethanolu. Po ochlazení se získá tri-terc.butylaminová sůl ve formě bezbarvého pevného produktu.
Teplota tání: 212 °C.
Stejným způsobem, avšak obměňováním použitého disulfidu se připraví kyseliny obecného vzorce I, které jsou uvedené v následující tabulce 2.
Tabulka 2
-CH(CH,) i z n
Číslo n kódu
SR
41100
SR
41179
SR
41264
o
II
P .OH
OH
Pracovní podmínky
Substituční teplota a doba
Hydrolýza konc.HC1 a doba
110 °C 6N HC1 hodin 5 hodin °C 6N HC1 hodin °C 6N HC1 hodiny 8 hodin
Izolovaný produkt diterc.butylaminová sůl,t.t.: 252 °C hydrochlorid, t.t. vyšší než 280 °C hydrochlorid t.t. vyšší než 300 °C
SR 0 (CH2)2NH2 20 °C 8N HC1 hydrochlorid,
41266 2 hodiny 18 hodin t.t. :285-290 °C
Tabulka 2 (pokračování)
SR ^H3
41344 0 (CH-)-N 20 °C 8N HCl hydrochlorid
2 \ hodin 18 hodin t.t.:176 C
SR
41482
110 °C 6N HCl 48 hodin 6 hodin triterc.butylaminová sůl,t.t.:24 °C (s 1/2H2O)
Příklad 5 piterc.butylaminová sůl kyseliny (4-chlorfenyl)thiomethylendifosfonové (SR 41319) Obecný vzorec X
Postupuje se stejně jako v příkladu 4, přičemž se v roli rozpouštědla toluen nahradí dimethylformamidem.
Za účelem provedení substituce se příslušný produkt zahřívá s disulfidem na teplotu 25 °C po dobu 6 hodin. Výše uvedeným způsobem se izoluje ester (viz příklad 4), který se potom zmýdelní působením 12N kyseliny chlorovodíkové po dobu 18 hodin. Kyselina se potom převede na diterc.butylaminovou sůl způsobem, který je rovněž uveden v příkladu 4.
Jestliže se obměňuje použitý disulfid, potom se stejným způsobem získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
HO
HO
II
ΡΟΗ· (CH«)
I 2 n
S
I
R_
OH
OH
Číslo
Pracovní podmínky
Substituč- Hydrolýza ní teplota konc.HCl a reakční reakční doba doba
Izolovaný produkt
SR
41263
-N
H °C 24 hodin
6N HC1 12 hodin volná kyšena,t.t.vyšší než 300 °C
SR
41388
°C 4 hodiny
10N HC1 12 hodin
volná kyselina, t.t .=
272 °C(za rozkl.) (krystalizuje s 1 molekulou vody)
SR
41480
°C 16 hodin
H
6N HC1 volná kyse16 hodin lina, t.t. vyšší než 260 °C
Tabulka 3 (pokračování)
SR
41552 0 CH3-{CH2)g- 20 °C 12N HC1 terc.butylami18 hodin 20 hodin nová sůl,
t.t.: 218 °C
Příklad 6
Terc.butylaminová sůl kyseliny 3-methylthiopropyliden-1,1-difosfonové (SR 41273)
Obecný vzorec I: R1 = H, n = 2, r2= ch3
Postupuje se stejně jako příkladu 4, přičemž se disulfid nahradí 1-brom-2-methylthioethanem. Po 20 hodinovém zahřívání na teplotu 30 °C se izoluje ester, který se potom hydrolyzuje postupem, podle., příkladu 4 zahříváním s 8N kyselinou chlorovodíkovou na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Nakonec se kyselina převede na sůl· působením terc.butylaminu.
Teplota tání: 212-214 °C.
Příklad 7
Diterc.butylaminová sůl kyseliny 4-fenylthiobutyliden-1,1difosfonové •(SR 41342
Obecný vzorec I: R1 = H, n = 3,
R„ =
Roztok 5 g esteru SR 41341 (příklad 1) v 18 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Roztok se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme 25 ml vody. Směs se odstředí, sraženina se vysuší a rekrystalizuje z acetonitrilu, načež se převede na sůl působením terc.butylaminu.
Teplota tání: 223 °C.
Jestliže se obměňuje výchozí ester, potom se stejným způsobem získají produkty, které jsou uvedeny v následující tabulce 4.
Tabulka 4
Čísle . n R2 Hydrolýza konc.HCl a reakční doba Izolovaný produkt
SR 41421 0 -(CH2)?CH3 12N HC1 16 hodin volná kyselina, t.t . : 1 55160 °C
SR // \
41456 0 \ =H3 12N HC1 16 H dibutylaminová sůl,t.t.:255260 °c(za rozk
nRB9B9B9Rffnflnn
Tabulka 4 (pokračování)
SR
41272
6N HC1 8 hodin triterc.butylaminová sůl, t.t.; 198-202 °C
Přiklad 8
Monoamonná sůl kyseliny hexadecylthiomethylendifosfonové (SR 41453)
Obecný vzorec I: R^ = H, n = 0,
R2 = (ch2)15ch3.
postupuje se stejně jako v příkladu 4, přičemž se však jako rozpouštědlo použije směs toluenu a dimethylformamidu v objemovém poměru 40:2. Po 20 hodinovém zahřívání na teplotu 100 °C se získá odpovídající ester, který se hydrolyzuje zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem s 12N kyselinou chlorovodíkovou. Surová kyselina se potom rozpustí v amoniaku za' vzniku monoamonné soli.
Teplota tání: 103-110 °C.
Jestliže se obměňuje použitý disulfid, potom se stejným způsobem získá kyselina decylthiomethylendifosfonová, izolovaná ve formě dibutylaminové soli (SR 41457).
Teplota tání: 170-175 °C.
Přiklaď 9
Diterc.butylaminová sůl kyseliny (2-hydroxyethylthio)methylendifosfonové (SR 41318)
Obecný vzorec I: R1 = H, n = 0, r2= ho-ch2ch2a) Směs 35 g di(2-hydroxyethyl)disulfidu, 80 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu a 0,1 g kyseliny paratoluensulfonové se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné minuty. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 40 °C a míchá se po dobu 10 minut. Směs se potom nalije do 200 ml vody a extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší a odpaří k suchu, přičemž se získá 71 g disulfidu, jehož dvě alkoholové funkce jsou blokovány ve formě 3,4-dihydro-2H-pyranyletheru.
b) Potom se provede kondenzace výše uvedeného disulfidu s tetraisopropylmethylendifosfonátem postupem popsaným v příkladu 5, přičemž se směs zahřívá na teplotu 20 °C po dobu tří hodin.
c) Produkt získaný v předcházejícím stupni (18 g) se rozpustí ve 150 ml methanolu a k získanému roztoku se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se odežene methanol a zbytek se nalije do 20.0 ml vody.
Směs se dvakrát extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší a zahustí k suchu. Tímto způsobem se získá 13 g esteru prostého ochranných skupin.
d) Uvedený ester se zmýdelní postupem uvedeným v příkladu 4, přičemž se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 6N kyselinou chlorovodíkovou po dobu 16 hodin.
Takto získaná kyselina se převede terc.butylaminem v ethanolu na diterc.butylaminovou sůl SR 41318.
Teplota tání: 168 °C.
Přiklad 10
Dvojsodná sůl kyseliny methylthiomethylendifosfonové (SR 41553)
Obecný vzorec I: R^ = H, n = 0,
R2= CH3 g kyseliny methylthiomethylendifosfonové (příklad
4) se rozpustí v 50 ml destilované vody obsahující 1,8 g 1,8 g rozpuštěného hydroxidu sodného. Roztok se potom zfiltruje, načež se přidá methanol (200 ml) a roztok se nechá vykrystalizovat. Pevný podíl se odstředí a promyje methanolem, načež se vysuší při teplotě 80 °C za vakua. Tímto způsobem se získá uvedená dvojsodná sůl krystalizující s 1/2 molekuly vody. Teplota tání: vyšší než 270 °C.
Příklad 11
Triterc.butylaminová sůl kyseliny benzothiazolyl-2-thiomethylendifosfonové (SR 41481)
a) Di(benzothiazolyl-2)disulfid , K roztoku 30 g 2-merkaptobenzothiazolu a 1,6 g hydroxidu sodného v 800 ml ethanolu (absolutního) se po kapkách přidá roztok 20 g jodu a 115 g jodidu draselného ve 400 ml vody... Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se odstředí sraženina, která se promyje ethanolem a potom etherem. Po vysušení se získá 28 g disulfidu.
Teplota tání: 174 °C.
b) Výše uvedený disulfid se potom kondenzuje s tetramethylmethylendifosfonátem postupem podle příkladu 5 (zahřívání na teplotu 20 °C po dobu 2 hodin).
c) K roztoku 6,5 g výše uvedeným způsobem získaného tetramethylesteru v 80 ml tetrachlormethanu se pod atmosférou dusíku při teplotě 10 °C přidá 7 ml trimethylsilylbromidu a směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut. Přidá se 10 ml vody, oddělí se vodná fáze a tato fáze se promyje etherem. Odpařením vodné fáze se získají 4 g požadované kyseliny. Tato kyselina se potom převede na triterc.butylaminovou sůl působením terč.butylaminu v ethanolu.
Teplota tání: 202-204 °C.
Za použití di(thienyl-2)disulfidu se stejným způsobem nakonec získá kyselina thienyl-2-thiomethylendifosfonová, izo lovaná ve formě triterc.butylaminové soli krystalizující se 2 molekulami vody (SR 41549).
Teplota tání: 210 °C.
Příklad 12
Terč.butylamonná sůl kyseliny 4-{methylthio)butyliden-1,1-difosfonové (SR 41177)
Obecný vzorec I: R1 = H, n = 3,
R2= CH3
a) Tetraisopropyl-3-butenylidien-1,1-difosfonát
Ke směsi 6,8 g tetraisopropylmethylendifosfonátu a 20 ml toluenu se přidá v průběhu 5 minut při teplotě 10 °C 0,5 g hydridu sodného. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 15 °C, načež se ke směsi přidá 15,5 ml allylbromi du a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin.
Reakční směs se potom vyjme 100 ml isopropyletheru a 50 ml vody. Organická fáze se dekantuje, třikrát promyje 50 ml vody, vysuší a odpaří k suchu. Získá se olejovítý produkt (4,5 g), který se destiluje za vakua.
Teplota varu (2,66 Pa): 108-110 °C.
b) Tetraisopropyl-4(methylthio)butyliden-l,1-difosfonát
Směs 4,5 g produktu získaného výše uvedeným způsobem, 50 ml methylmerkaptanu a 0,1 g benzoylperoxidu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 20 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs destiluje za hlubokého vakua, přičemž se jímá frakce, která destiluje mezi 120 a 130 °C (2,66 mPa) (3,6 g).
c) Směs 3,6 g esteru získaného výše uvedeným způsobem a 14 ml 8N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu za vakua a zbytek se vyjme ve 30 ml vody a 30 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, přečistí se aktivním uhlím a znovu se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme ve 20 ml ethanolu, načež se přidá 2,5 ml terč.butylaminu. Po přidání 20 ml etheru se získá 1,4 g požadované soli.
Teplota tání: 190 °C.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou používají jako protizánětová a protirevmatická léčiva, přičemž jejich farmakologické vlastnosti byly stanoveny následujícím způsobem.
Test in vitro
Tento test in vitro je založen na skutečnosti spočívající v tom, že kultivované chondrocyty vylučují po stimulaci faktorém,nazývaným faktor stimulující chondrocyty (chondrocyte stimulating factor) a syntetizbvanýnpeřitoneálními makrofágy, neutrální proteinázy.
Uplatnění tohoto typu stimulace při revmatických one- 21 mocněních bylo jednoznačně prokázáno v četných publikacích. Princip testu tedy spočívá ve srovnání sekrece neutrálních proteináz stimulovanými chondrocyty ošetřenými testovanými produkty a sekrece takto neošetřených stimulovaných choncrocy tů.
Při tomto testu byla použita následující metodika.
Příprava chondrocytů
Chondrocyty použité při tomto testu se izolují z nosní přepážky telete enzymatickou digescí a takto získané chondrocyty se kultivují v kultivačním prostředí DMEM s 10% obsahem telecího séra v množství 5 x 101^ buněk na 10 cm Petriho misku. Kultivační prostředí se obnovuje každých 48 hodin.
Po týdenní kultivaci se buňky subkultivují působením trypsin-EDTA. Buňky se potom kultivují v kultivačním prostředí DMEM s 10% obsahem fetálního telecího séra v množství 2 x1O^ buněk na 16 mm jamku. Slití se provede po 3 dnech kultivace.
Příprava kondicionovaného prostředí s peritoneálními makroPeritoneální makrofágy králíka se získají postupem, který je popsán Deshmukh-Phadke-m a kol. v Biochemical Biophysical Research Communication, 85, 490-6 (1978). Po kultivací se prostředí obsahující faktor stimulující chondrocy ty rekuperuje, zfiltruje přes Millipore 0,22yUm a zmrazí při teplotě -20 °C.
Stimulace chondrocytů
Použije se protokol, který je popsán Phadke-m a kol. v Biochemical Pharmacology, 28, 3671-3 (1979).
Testované produkty se zavedou do kultivačního prostře
dí současně s aktivačním prostředím v koncentraci 5 x 10 Sl.
Stanovení neutrálních proteináz
Při tomto stanovení se použije metodika, která je popsána Vaes-em a kol. v Biochemical Journal, 172, 261 (1978).
Výsledky získané pro různé produkty jsou shrnuty v následující tabulce 5. Tyto výsledky jsou vyjádřené jako procentická inhibice sekrece neutrálních proteináz stimulovanými chondrocyty ošetřenými testovanými produkty, vztažená na sekreci neutrálních proteináz stimulovanými chondrocyty, které nebyly ošetřeny testovanými produkty.
Tabulka 5
Číslo kódu produktu
Inhibice sekrece neutrálních proteináz stimulovanými chondrocyty (%)
SR 41036 72 + 8
SR 41100 20 + 1
SR 41421 97 + 2
SR 41457 95 + 3
SR 41453 40 + 2
SR 41266 68 + 8
SR 41344 31+6
SR 41482 83+ 6
SR -41456 98 + 2
SR 41319 85 + 1
SR 41179 75 + 7
Tabulka 5 (pokračování)
SR 41264 50 + 10
SR 41263 90 + 1
SR 41480 56 + 9
SR 41481 74 + 9
SR 41177 69 + 4
SR 41342 99 + 1
SR 41388 90 + 1
Test in vivo
Indukovaná artritida ______
Injekce mikroorganismu Mycobakterium aplikovaná kryse vyvolá u pokusného zvířete polyartrítídu, která v některých aspektem.připomíná lidskou revmatoidní artritidu.
Metodika
Krysím samečkům Sprague-Dawlwy s průměrnou tělesnou hmotností 150 g se nitrokožně injikuje do ocasu suspense Mycobacterium tuberculosis (0,4 mg v 0,05 ml parafinového oleje). Po 15 dnech se vytřídí pokusná zvířata, u kterých jsou symptomy, artritidy nejmarkantnější. Tato pokusná zvířata se potom rozdělí do skupin po 5 jedincích, načež se každé skupině nitro kožně podává dávka testovaného produktu10 mg/kg po dobu 6 dnů v týdnu. Kontrolní skupině pokusných zvířat se podává pouze rozpouštědlo.
Po třech týdnech se pokusná zvířata utratí, načež se jim oddělí pravá zadní tlapka v úrovni v úrobni tibiotarsiálního kloubu a tato tlapka se zváží. Pro každou testovanou skupinu se stanoví střední standardní odchylka zjištěných hmotností.
Účinnost každého testovaného produktu je vyjádřena jako procentická změna střední hmotnosti tlapek ošetřených artritic· kých krys vzhledem ke střední hmotnosti tlapek kontrolních artritických krys. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6.
Tabulka 6
Číslo kódu produktu
Indukovaná artritida (hmotnost tlapky) Procentická inhibice (%)
SR 41036 23
SR 41100 37
SR 41421 55
SR 41454 33
SR 41453 58
SR 41266 29
SR 41344 35
SR 41388 42
SR 41319 29
SR 41452 -·- 15
SR 41272 25
SR 41179 25
SR 41 264 43
Tabulka 6 (pokračování)
SR 41263 19
SR 41273 39
Sloučeniny podle vynálezu jsou jen málo toxické..
Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v humánní terapii při léčení nemocí zahrnujících zánětové symptomy a zejména při léčení artritických stavů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být zejména použity při léčení revmatoidní polyartritidy.
Sloučeniny mohou mít libovolnou vhodnou galenickou formu použitelnou pro perorální, endorektální a parenterální podání. Zejména se může jednat o želatinové tobolky nebo tablety obsahující 10 až 500 mg účinné látky. Denní dávkování těchto produktů u dospělých osob se bude pohybovat od 100 mg do 5 g, přičemž tato denní dávka bude rozdělena na několik dílčich dávek. ·
Jakožto příklad těchto galenických forem lze uvést následující složení želatinových tobolek:
CM 41421 200 mg Aerosil 1 mg Stearát hořečnatý 3 mg Škrob STA RX 1500 96 mg
300 mg.
.rnrFx- - 'V.. - ;·”’···&
Λ* •váu áv&á .ts

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Deriváty- kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I
    R^.
    OR.
    CH (I)
    Κ,Ο (CH2)n
    OR.
    ve kterém
    R n
    R.
    znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, je rovno 0, 1, 2 nebo 3 a znamená
    - ’ 'alkylovou skupinu případně substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou ^R3
    -N.^ ^R4 ve které Rg a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    - fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, skupinou NHO nebo skupinou COOH,
    5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku a atom síry,
    5-člennou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým jádrem obecného vzorce kde X může znamenat atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry a R, znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, za předpokladu, že když n = 0 a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, potom R2 nemůže znamenat případně substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu, a soli kyselin obecného vzorce I.
  2. 2. Kyselina (4-chlorfenyl)thiomethylendifosfonová a její farmaceticky přijatelné soli.
  3. 3. Léčivo s protizánětovým účinkem, vyznačené tím, že obsahuje derivát kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I'
    R^O.
    CH
    OR.
    ď)
    R^
    Wn
    OR.
    ve kterém znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou niž ší alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n je rovno 0, 1, 2 nebo 3a
    R2 . znamená alkylovou skupinu případně substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou ve které R^ a R4 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, skupinou NH2 nebo skupinou COOH,
    5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku a atom síry,
    5-člennou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým jádrem obecného vzorce kde X může znamenat atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry a R^ znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a soli kyselin obecného vzorce I'.
  4. 4. Léčivo podle nároku 6,vyznačené tím, že obsahuje 10 až 500 mg produktu obecného vzorce i'.
    Zastupuje:
    zorec oro anotaci nad
    ΑΛ3Γ30 V AZ31VNAA OdJ avgn »' < ' - I
CS914191A 1982-07-29 1991-12-31 Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised CZ419191A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ419191A3 true CZ419191A3 (en) 1993-10-13

Family

ID=9276447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914191A CZ419191A3 (en) 1982-07-29 1991-12-31 Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (cs)
EP (1) EP0100718B1 (cs)
JP (1) JPS5942395A (cs)
KR (1) KR910000726B1 (cs)
AR (2) AR242394A1 (cs)
AT (1) ATE30235T1 (cs)
AU (1) AU566880B2 (cs)
CA (1) CA1267650A (cs)
CS (1) CS252463B2 (cs)
CZ (1) CZ419191A3 (cs)
DD (1) DD213670A5 (cs)
DE (1) DE3374062D1 (cs)
DK (1) DK170342B1 (cs)
DZ (1) DZ562A1 (cs)
EG (1) EG15968A (cs)
ES (1) ES524495A0 (cs)
FI (1) FI75830C (cs)
FR (1) FR2531088B1 (cs)
GR (1) GR79597B (cs)
HU (1) HU190454B (cs)
IE (1) IE56343B1 (cs)
IL (1) IL69347A (cs)
LU (1) LU88723I2 (cs)
MA (1) MA19858A1 (cs)
NL (1) NL960007I2 (cs)
NO (2) NO164712C (cs)
NZ (1) NZ205061A (cs)
OA (1) OA07507A (cs)
PH (1) PH22082A (cs)
PL (2) PL142022B1 (cs)
PT (1) PT77122B (cs)
SG (1) SG18588G (cs)
SU (2) SU1333240A3 (cs)
YU (1) YU45143B (cs)
ZA (1) ZA835578B (cs)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (cs) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3021035B2 (ja) * 1988-11-01 2000-03-15 アーク・デベロップメント・コーポレーション ホスホン酸及び分離におけるその使用
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
AU8495091A (en) * 1990-08-21 1992-03-17 Upjohn Company, The Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents
EP0561948B1 (en) * 1990-12-07 1995-04-05 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE164163T1 (de) * 1991-06-19 1998-04-15 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
CA2095128C (en) * 1991-09-05 1998-01-06 Norio Kawabe Methanediphosphonate derivative, its manufacturing process and its pharmaceutical applications
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0642519B1 (en) * 1992-05-29 2000-08-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ295994A3 (en) * 1992-05-29 1995-10-18 Procter & Gamble Pharma Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
HUT72437A (en) * 1992-06-30 1996-04-29 Procter & Gamble Pharma Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids
EP0603401B1 (en) * 1992-07-10 2001-04-11 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonate derivative, production thereof, and pharmaceutical use thereof
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0654035B1 (en) * 1992-08-07 1997-08-20 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
EP0663919A1 (en) * 1992-10-09 1995-07-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine bisphosphonate esters as anti-inflamatories
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
CN1038033C (zh) * 1993-02-25 1998-04-15 东丽株式会社 甲基二膦酸化合物的制备方法
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
CA2174435A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Norio Kawabe Process for production of methanediphosphonic acid
EP0831756A1 (en) 1995-06-06 1998-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
ATE290871T1 (de) * 1995-09-29 2005-04-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
PT1112275E (pt) 1998-09-09 2003-12-31 Metabasis Therapeutics Inc Novos inibidores heteroaromaticos da frutose-1,6-bisfosfatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
EP1057488A4 (en) * 1998-12-25 2003-10-22 Toray Industries INTERLEUKIN-6 PRODUCTION INHIBITORS
ATE426628T1 (de) 1999-07-23 2009-04-15 Philadelphia Children Hospital Polyurethanderivatzusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
AR021347A1 (es) * 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
AU2583901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
CZ301401B6 (cs) * 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
WO2002083150A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
AU2002360619B2 (en) * 2001-12-21 2006-10-05 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for the treatment of bone disorders
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
CA2480814A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
PL399493A1 (pl) 2002-05-10 2012-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Kwasy bisfosfonowe do leczenia i profilaktyki osteoporozy
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
AU2003276990A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
WO2005007034A1 (en) 2003-07-08 2005-01-27 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
NZ545804A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Wisconsin Alumni Res Found Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2921141T3 (es) 2004-05-24 2022-08-18 Theramex Hq Uk Ltd Forma farmacéutica oral sólida entérica de un bisfosfonato que contiene un agente quelante
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070225259A1 (en) * 2004-08-18 2007-09-27 Qun Dang Novel Thiazole Inhibitors of Fructose 1,6-Bishosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
ATE430771T1 (de) * 2005-03-24 2009-05-15 Medtronic Inc Modifizierung von thermoplastischen polymeren
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2324041A4 (en) 2008-08-13 2012-06-13 Targanta Therapeutics Corp PHOSPHONIZED RIFAMYCINS AND ITS APPLICATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
DK2731591T3 (da) 2011-07-13 2020-09-21 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Liposomer, der samindkapsler et bisphosphonat og et amfifilt middel
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (cs) * 1963-04-09 1971-08-26
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
NO164712C (no) 1990-11-07
PH22082A (en) 1988-05-20
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
DK336783A (da) 1984-01-30
HU190454B (en) 1986-09-29
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
IL69347A0 (en) 1983-11-30
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
IE56343B1 (en) 1991-07-03
YU45143B (en) 1992-03-10
AU1732483A (en) 1984-02-02
NZ205061A (en) 1987-08-31
ZA835578B (en) 1984-04-25
FI75830C (fi) 1988-08-08
DD213670A5 (de) 1984-09-19
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
AR242394A1 (es) 1993-03-31
US4876248A (en) 1989-10-24
PT77122B (fr) 1986-01-24
JPH0429676B2 (cs) 1992-05-19
FI832758A (fi) 1984-01-30
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
NO164712B (no) 1990-07-30
IE831716L (en) 1984-01-29
CS568883A2 (en) 1987-01-15
SG18588G (en) 1988-09-30
PT77122A (fr) 1983-08-01
PL142022B1 (en) 1987-09-30
PL141316B1 (en) 1987-07-31
IL69347A (en) 1987-02-27
DK336783D0 (da) 1983-07-22
AU566880B2 (en) 1987-11-05
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
EG15968A (en) 1989-01-30
YU160083A (en) 1986-08-31
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
ES524495A0 (es) 1984-04-16
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
NO832701L (no) 1984-01-30
AR242393A1 (es) 1993-03-31
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
FI75830B (fi) 1988-04-29
KR840005459A (ko) 1984-11-12
CA1267650A (en) 1990-04-10
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
CS252463B2 (en) 1987-09-17
GR79597B (cs) 1984-10-31
DK170342B1 (da) 1995-08-07
OA07507A (fr) 1985-03-31
PL243229A1 (en) 1984-07-16
US4746654A (en) 1988-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ419191A3 (en) Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised
AU640289B2 (en) New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
WO1996001267A1 (en) Phosphonic acid compounds, their production and use
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
EP0346882B1 (en) Hydroxyalkylcysteine derivative and expectorant containing the same
IE44280B1 (en) 2,3-dihydro-imidazo/2,1-b-thiazole derivatives and process for their preparation
CS247192B2 (en) Methylendiphosphonium acid&#39;s new derivatives production method
EP0316820B1 (en) Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4464384A (en) 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them
US5364846A (en) N-cycloalkylaminoethane-1,1-bis (phosphonic acid) useful for the treatment of osteoporosis and degenerative joint disease
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US4312869A (en) Monosubstituted piperazines
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
HUT75341A (en) New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
US5338746A (en) Thiosemicarbazonic acid esters
JPH0248587A (ja) 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬
IE51727B1 (en) Pyridine derivatives as immunoregulatory agents
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
US5242923A (en) 3-amino-2-hydroxpyridine
KR890002638B1 (ko) 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
JPH03148260A (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する肝疾患治療剤
DK149626B (da) Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse
JPH0390073A (ja) チアジアゾール誘導体及びこれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤