SK286080B6 - Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny - Google Patents

Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK286080B6
SK286080B6 SK316-2001A SK3162001A SK286080B6 SK 286080 B6 SK286080 B6 SK 286080B6 SK 3162001 A SK3162001 A SK 3162001A SK 286080 B6 SK286080 B6 SK 286080B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
aryl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK316-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3162001A3 (en
Inventor
Qun Dang
Srinivas Rao Kasibhatla
K. Raja Reddy
Mark D. Erion
M. Rami Reddy
Atul Agarwal
Original Assignee
Metabasis Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics, Inc. filed Critical Metabasis Therapeutics, Inc.
Publication of SK3162001A3 publication Critical patent/SK3162001A3/sk
Publication of SK286080B6 publication Critical patent/SK286080B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a (X), spôsob ich prípravy, použitie na prípravu liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a (X) sú inhibítormi fruktóza-1,6-bisfosfatázy a sú vhodné na prevenciu alebo liečenie diabetu, glykogenózy, zhoršenejtolerancie na glukózu, inzulínovej rezistencie, hyperglykémie, obezity, zrýchlenej glukoneogenézy azvýšenej produkcie hepatickej glukózy.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových heteroaromatických zlúčenín, ktoré obsahujú fosfonátovú skupinu a ktoré sú inhibítormi fruktóza-1,6-bisfosfatázy. Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy a použitia týchto zlúčenín pri liečbe diabetu a ďalších ochorení, pri ktorých je výhodná inhibícia glukoneogenézy, kontrola hladiny glukózy v krvi, zníženie ukladania glykogénu alebo zníženie hladiny inzulínu.
Doterajší stav techniky
Diabetes mellitus (alebo diabetes) je jedno z najčastejších ochorení dnešného sveta. Diabetickí pacienti sa delia do dvoch skupín, a to na pacientov s diabetes mellitus typu I (závislým od inzulínu) a na pacientov s diabetes mellitus typu II, ktorý nie je závislý od inzulínu (NIDDM). NIDDM tvorí asi 90 % všetkých diabetikov a odhaduje sa, že postihuje 12-14 miliónov dospelých, a to len v USA (6,6 % populácie). NIDDM sa vyznačuje tak trvalou hyperglykémiou, ako aj nadbytočným postprandiálnym nárastom hladiny glukózy v krvi. NIDDM je spojený s rôznymi dlhodobými komplikáciami vrátane mikrovaskulárnych ochorení, ako je retinopatia, nefropatia a neuropatia a makrovaskulámych ochorení, ako sú koronárne ochorenia srdca. Mnohé štúdie na zvieratách ukazujú, že existuje blízky vzťah medzi dlhodobou hyperglykémiou a komplikáciami. Test kontroly a komplikácii diabetu (DCCT) a Štokholmská štúdia demonštrujú po prvé tento vzťah u človeka tým, že preukazujú, že diabetici závislí od inzulínu s prísnejšou glykenúckou kontrolou sú podstatne menej ohrození vývojom a postupom týchto komplikácií. Očakáva sa tiež, že prísnejšia kontrola bude výhodná tiež pre pacientov s NIDDM.
Súčasná liečba používaná na liečenie NIDDM pacientov zahŕňa tak kontrolu ohrozujúcich faktorov súvisiacich so životným štýlom, ako aj farmaceutickú liečbu. Prvým spôsobom liečby pacientov s NIDDM je obvykle prísne kontrolovaný režim diéty a cvičenia, pretože veľký počet pacientov s NIDDM má nadváhu alebo je obéznych (67 %) a pretože úbytok hmotnosti môže zlepšiť vylučovanie inzulínu, citlivosť na inzulín a viesť k normoglykémii. Kvôli zlému dodržiavaniu a zlej reakcii sa normalizácia hladiny glukózy v krvi vyskytuje u menej ako 30 % týchto pacientov. Pacienti s hyperglykémiou nekontrolovanou len diétou sa následne liečia orálnymi hypoglykemikami alebo inzulínom. Donedávna boli sulfonylmočoviny jedinou triedou orálnych hypoglykemických činidiel vhodných pre NIDDM. Liečba sulfonylmočovinami vedie k účinnému zníženiu hladiny glukózy v krvi len u 70 % pacientov a len u 40 % pacientov po 10 rokoch liečby. Aby sa dosiahla zodpovedajúca glykemická kontrola, pacienti, ktorí nemajú reakciu na diétu a sulfonylmočoviny sa potom liečia denným injekčným podávaním inzulínu.
Aj keď predstavujú sulfonylmočoviny pre pacientov s NIDDM hlavný spôsob liečby, obmedzujú úspech tejto liečby štyri faktory. Ako je uvedené skôr, prvým faktorom je to, že veľká časť NIDDM populácie nemá zodpovedajúcu reakciu na liečbu sulfonylmočovinami (to znamená primárny neúspech) alebo sa stane proti tejto liečbe odolnými (to znamená sekundárny neúspech). K tomuto dochádza najmä u NIDDM pacientov s pokročilým NIDDM, pretože títo pacienti majú závažne zhoršenú sekréciu inzulínu. Po druhé je liečba sulfonylmočovinami spojená so zvýšeným nebezpečím vážnych hypoglykemických príhod. Po tretie je chronická hyperinzulinémia spojená so zvýšením výskytu kardiovaskulárneho ochorenia, aj keď sa tento vzťah považuje za sporný a neoverený. Po štvrté sú sulfonylmočoviny spojené so zvýšením hmotnosti, čo vedie k zhoršeniu periférnej citlivosti na inzulín a môže sa teda urýchliť priebeh ochorenia.
Výsledky štúdie diabetu vo Veľkej Británii tiež ukazujú, že u pacientov, u ktorých je uskutočňovaná maximálna terapia sulfonylmočovinou, metforminom alebo kombináciou týchto dvoch látok, sa nemohla udržať trvalo normálna glykémia počas šiestich rokov trvania štúdie. U.K. Prospective Diabetes Study 16, Diabetes, 44:1249-158 (1995). Z týchto výsledkov ďalej vyplýva potreba nájsť alternatívny spôsob liečby.
Glukoneogenéza z pyruvátu a ďalších trojuhlíkových prekurzorov je vysoko regulovanou biosyntetickou cestou, pri ktorej sa využíva jedenásť enzýmov. Sedem enzýmov katalyzuje vratné reakcie a sú spoločné pre glukoneogenézu a glykolýzu. Štyri enzýmy katalyzujú reakcie jedinečné pre glukoneogenézu. Ide konkrétne o pyruvátkarboxylázu, fosfoenolpyruvátkarboxykinázu, fruktóza-1,6-bisfosfatázu a glukóza-6-fosfatázu. Celkový tok tejto cesty sa kontroluje špecifickými aktivitami týchto enzýmov, enzýmov, ktoré katalyzujú zodpovedajúce kroky riadenia glykolýzy a prostredníctvom dostupnosti substrátu. Dietetické faktory (glukóza, tuk) a hormóny (inzulín, glukagón, glukokortikoidy, epinefrín) súčasne regulujú aktivity enzýmov pri glukoneogenéze a glykolytickej ceste prostredníctvom génovej expresie a posttranslačných mechanizmov.
Zo štyroch enzýmov špecifických pre glukoneogenézu je na základe účinnosti a bezpečnostných úvah najvhodnejším cieľom inhibítora glukoneogenézy fruktóza-1,6-bisfosfatáza (ďalej označovaná ako „FBPáza“). Štúdie ukazujú, že príroda používa cyklus FBPáza/PFK ako hlavný kontrolný bod (metabolický spínač) zodpovedný za určenie toho, či metabolický tok prebieha v smere glykolýzy alebo glukoneogenézy. Claus a kol., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. vydavateľ, str. 305-321, Elsevier Science 1992; Regen akol., J. Theor. Biol., 111:635-658 (1984); Pilkis akol., Annu. Rev. Biochem, 57:755-783 (1988). FBPáza
D sa inhibuje fruktóza-2,6-bisfosfátom v bunke. Fruktóza-2,6-bisfosfát sa viaže na substrátové miesto enzýmu. AMP sa viaže na alosterické miesto enzýmu.
Zverejnené sú tiež syntetické inhibítory FBPázy. McNiel uvádza, že analógy fruktóza-2,6-bisfosfátu inhibujú FBPázu väzbou na substrátové miesto. J. Am. Chem. Soc., 106: 7851-7853 (1984); U.S. patent č. 4 968 790 (1984). Tieto zlúčeniny sú však relatívne slabé a neinhibujú vznik glukózy v hepatocytoch pravdepodobne následkom zlej penetrácie do buniek.
Gruber uvádza, že niektoré nukleozidy môžu znížiť hladinu glukózy v krvi u živočíchov prostredníctvom inhibície FBPázy. Tieto zlúčeniny prejavujú svoju aktivitu najskôr tým, že sa fosforylujú na zodpovedajúci monofosfát. EP 0 427 799 BI.
Gruber a kol., U.S. patent č. 5 658 889 opisuje použitie inhibítorov AMP miesta FBPázy na liečenie diabetu. Medzinárodné patentové prihlášky WO 98/39344, WO/39343 a WO 98/39342 opisujú špecifické inhibítory FBPázy na liečenie diabetu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nových heteroaromatických zlúčenín, ktoré obsahujú fosfonátovú skupinu, ktoré sú účinnými inhibitormi FBPázy. V jednom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob prípravy tohto typu zlúčenín a in vitro a in vivo testy inhibičnej aktivity týchto zlúčenín vzhľadom na FBPázu. V ďalšom aspekte predložený vynález ponúka klinické použitie týchto inhibítorov FBPázy ako spôsob liečenia alebo prevencie ochorení citlivých na inhibíciu glukoneogenézy a ochorení citlivých na zníženie hladiny glukózy v krvi.
Zlúčeniny sú výhodné tiež pri liečení alebo prevencii ochorení nadbytočného ukladania glykogénu a ochorení, ako sú kardiovaskulárne ochorenia vrátane aterosklerózy, ischemických príhod myokardu a ochorení, ako sú metabolické poruchy, ako je hypercholesterolémia, hyperlipidémia, ktoré sa vyvolajú hyperinzulinémiou a hyperglykémiou.
Predložený vynález sa týka tiež nových zlúčenín a spôsobov ich použitia, ako je definované ďalej vo všeobecných vzorcoch (I) a (X). Vynález tiež zahŕňa preliečivá zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (X).
Vzorec (X)
Vzorec (I)
Pretože tieto zlúčeniny obsahujú asymetrické centrá, predložený vynález sa týka nielen racemických zmesí týchto zlúčenín, ale tiež jednotlivých stereoizomérov. Predložený vynález tiež zahŕňa farmaceutický prijateľné a/alebo využiteľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (X) vrátane kyslých adičných solí. Predložený vynález tiež zahŕňa preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (X).
Definícia
Pokiaľ nie je uvedené inak, používajú sa v celom rozsahu predloženého vynálezu termíny definované ďalej.
Nomenklatúra skupín X a X2 používaná pri zlúčeninách IaX opisuje skupinu viazanú na fosfonát a končiacu skupinou viazanou na heteroaromatický kruh. Napríklad, keď je X alkylaminoskupina, myslí sa tým nasledujúca štruktúra:
(heteroaromatický kruh)-NR-alk-P(O)(OR’ )2.
Takisto sú skupiny A, B, C, D, E, A”, B, C, D'', E, A2, L2, E2 a J2 a ďalšie substituenty heteroaromatického kruhu opísané tak, že názov končí skupinou viazanou na heteroaromatický kruh. Všeobecne sú substituenty pomenované tak, že názov končí skupinou v mieste pripojenia.
Termín „arylová skupina“ znamená aromatické skupiny, ktoré majú 5 až 14 atómov v kruhu a najmenej jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektrónový systém a zahŕňajú karbocyklickú arylovú skupinu, hetero cyklickú arylovú skupinu a biarylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované. Medzi vhodné arylové skupiny patrí fenylová skupina a furán-2,5-diylová skupina.
Karbocyklické arylové skupiny sú skupiny, kde kruhovými atómami aromatického kruhu sú atómy uhlíka. Karbocyklické arylové skupiny zahŕňajú monocyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické alebo kondenzované zlúčeniny, ako sú prípadne substituované naftylové skupiny.
Heterocyklická arylová skupina alebo heteroarylová skupina sú skupiny, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy ako kruhové atómy v aromatickom kruhu a zostávajúce kruhové atómy sú atómy uhlíka. Medzi vhodné heteroatómy patrí atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm selénu. Medzi vhodné heteroarylové skupiny patrí furanylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, N-alkylpyrolylová skupina ktorá obsahuje nižšiu alkylovú skupinu, pyridyl-N-oxidová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina a podobne, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
Termín „anelácia“ alebo „anelovaný“ znamená vznik ďalšej cyklickej skupiny na existujúcej arylovej alebo heteroarylovej skupine. Novovzniknutý kruh môže byť karbocyklický alebo heterocyklický, nasýtený alebo nenasýtený a obsahuje 2 až 9 nových atómov, z ktorých môžu byť 0 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Anelácia môže obsahovať atómy zo skupiny X ako súčasť novovzniknutého kruhu. Napríklad výraz „L2 a E2 spolu tvoria anelovanú cyklickú skupinu“ znamená:
Termín „biarylová skupina“ znamená arylovú skupinu, ktorá obsahuje viac ako jeden aromatický kruh, ktorý obsahuje tak kondenzované kruhové systémy, ako aj arylové skupiny substituované inými arylovými skupinami. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované. Medzi vhodné biarylové skupiny patrí naftylová skupina a bifenylová skupina.
Termín „alicyklický“ znamená zlúčeniny, v ktorých sú kombinované vlastnosti alifatických a cyklických zlúčenín. Medzi tieto cyklické zlúčeniny patria aromatické, cykloalkylová a premostené cykloalkylové skupiny, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Cyklická zlúčenina zahŕňa heterocykly. Vhodnými alicyklickými skupinami sú cyklohexenyletylová skupina a cyklohexyletylová skupina. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované.
Termín „prípadne substituovaný“ alebo „substituovaný“ zahŕňa skupiny substituované jedným až štyrmi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia aryloxyskupina, perhalogénalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atóm halogénu, nižšia alkyltioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylaminoskupina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, -karboxamidoalkylarylová skupina, -karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižšia alkoxyalkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina. „Substituovaná arylová skupina“ a „substituovaná heteroarylová skupina“ sú výhodne arylová skupina a heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi. Výhodne sú tieto substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina. Termín „substituovaný“ pri opise skupiny R5 nezahŕňa aneláciu.
Termín „arylalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou. Medzi vhodné arylalkylová skupiny patrí benzylová skupina, pikolylová skupina a podobne a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované. Termín ,,-arylalkyl-“ znamená dvojväzbovú skupinu -aryl-alkylcn-. „Heteroarylalkylová skupina“ je alkylénová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou.
Termín „alkylaryl-“ znamená skupinu -alk-aryl-, kde „alk“ je alkylénová skupina. „Nižší -alkylaryl-“ je skupina definovaná skôr, ktorá obsahuje nižšiu alkylénová skupinu.
Termín „nižší“ znamená podľa predloženého vynálezu v súvislosti s organickou skupinou alebo zlúčeninou to, že táto skupina alebo zlúčenina obsahuje až 10, výhodne až 6 a výhodnejšie jeden až štyri atómy uhlíka. Tieto skupiny môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické.
Termíny „arylaminoskupina“ (a) a „arylalkylaminoskupina“ (b) znamenajú v tomto poradí skupinu -NRR', kde (a) R je arylová skupina a R' je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atóm vodíka alebo arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina.
Termín „acylová skupina“ znamená skupinu -C(O)R, kde R- je alkylová skupina alebo arylová skupina.
Termín „estery karboxylových kyselín alebo karboxyestery“ znamená skupinu -C(O)OR, kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, keď všetky tieto skupiny môžu byť prípadne substituované.
Termín „karboxylová skupina“ znamená skupinu -C(O)OH.
Termín „oxoskupina“ znamená skupinu =0 na alkylovej skupine.
Termín „aminoskupina“ znamená skupinu -NRR', kde R a R' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka môžu byť prípadne substituované; a R a R' môžu tvoriť cyklický kruhový systém.
Termín „karbonylaminoskupina“ a ,,-karbonylaminoskupina“ znamenajú v tomto poradí skupinu RCONR- a -CONR, kde každá skupina R je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina.
Termín „atóm halogénu“ alebo „halo“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Termín „oxyalkylamino-“ znamená skupinu -O-alk-NR-, kde „alk“ je alkylénová skupina a Rje atóm vodíka alebo alkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminoalkylkarboxy-“ znamená skupinu -alk-NR-alk-C(O)-O-, kde „alk“ je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminokarbonyl-“ znamená skupinu -alk-NR-C(O)-, kde „alk“ je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín ,,-oxyalkyl-“ znamená skupinu -Ο-alk-, kde „alk“ je alkylénová skupina.
Termín ,,-alkylkarboxyalkyl-“ znamená skupinu -alk-C(O)-O-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle alkylénová skupina.
Termín „alkylová skupina“ znamená nasýtenú alifatickú skupinu zahŕňajúcu priame, rozvetvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Medzi vhodné alkylové skupiny patrí metylová skupina, izopropylová skupina a cyklopropylová skupina.
Termín „cyklická alkylová skupina“ alebo „cykloalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu, ktorá je cyklická. Medzi vhodné cyklické skupiny patrí norbomylová skupina a cyklopropylová skupina. Tieto skupiny môžu byť substituované.
Termín „heterocyklická“ a „heterocyklická alkylová skupina“ znamená cyklické skupiny ktoré obsahujú 3 až 10 atómov, výhodnejšie 3 až 6 atómov, ktoré obsahujú najmenej jeden heteroatóm, výhodne 1 až 3 heteroatómy. Medzi vhodné heteroatómy patrí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Heterocyklické skupiny môžu byť viazané prostredníctvom atómu dusíka alebo prostredníctvom kruhových atómov uhlíka. Medzi vhodné heterocyklické skupiny patrí pyrolidmylová skupina, morfolinoskupina, morfolinoetylová skupina a pyridylová skupina.
Termín „fosfonoskupina“ znamená skupinu -PO3R2, kde Rje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „sulfonylová skupina“ znamená skupinu -SO3R, kde Rje atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „alkenylová skupina“ znamená nenasýtenú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a zahŕňa priame, rozvetvené alebo cyklické skupiny. Alkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Medzi vhodné alkenylové skupiny patrí alylová skupina. „1-alkenylová skupina“ znamená alkenylovú skupinu, kde sa dvojitá väzba vyskytuje medzi prvým a druhým atómom uhlíka. Ak je 1-alkenylová skupina viazaná na inú skupinu, napríklad je to substituent W viazaný na cyklický fosf(oramid)át, je viazaná na prvý uhlík.
Termín „alkinylová skupina“ znamená nenasýtenú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a zahŕňa priame, rozvetvené a cyklické skupiny. Alkinylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodnou alkinylovou skupinou je etinylová skupina. „1-alkinylová skupina“ znamená alkinylovú skupinu, kde sa trojitá väzba vyskytuje medzi prvým a druhým atómom uhlíka. Ak je 1-alkinylová skupina viazaná na inú skupinu, napríklad je to substituent W viazaný na cyklický fosf(oramid)át, je viazaná na prvý uhlík.
Termín „alkylénová skupina“ znamená dvojväzbovú priamu, rozvetvenú alebo cyklickú nasýtenú alifatickú skupinu.
Termín ,,-cykloalkylén-COOR3“ znamená dvojväzbová cyklickú alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov v kruhu, s 0 až 1 heteroatómom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry. Cyklická alkylová skupina alebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR3.
Termín „acyloxyskupina“ znamená esterovú skupinu -O-C(O)R, kde Rje atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylovú skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina.
Termín „aminoalkyl-“ znamená skupinu NR2-alk-, kde „alk“ je alkylénová skupina a R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „-alkyl(hydroxy)-“ znamená skupinu OH okrem alkylovej skupiny. Ak je takto definovaná skupina X, -OH je v polohe a vzhľadom na atóm fosforu.
Termín „alkylaminoalkyl-“ znamená skupinu alkyl-NR-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. „Nižší alkylaminoalkyl-“ znamená skupinu, kde každá alkylénová skupina je nižšia alkylénová skupina.
Termín „arylaminoalkyl-“ znamená skupinu aryl-NR-alk-, kde „alk“ je alkylénová skupina a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. V „nižší arylaminoalkyl-“, je alkylénovou skupinou nižšia alkylénová skupina.
Termín „alkylaminoarylová skupina“ znamená skupinu alkyl-NR- -aryl-, kde „aryl“ je dvojväzbová skupina a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. V „nižšej alkylaminoarylovej skupine“ je alkylénovou skupinou nižšia alkylová skupina.
Termín „alkyloxyarylová skupina“ znamená arylovú skupinu substituovanú alkyloxyskupinou. V „nižšej alkyloxyarylovej skupine“ je alkylovou skupinou nižšia alkylová skupina.
Termín „aryloxyalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou.
Termín „arylalkyloxyalkylová skupina“ znamená skupinu aryl-alk-O-alk-, kde „alk“ je alkylénová skupina. „Nižšia arylalkyloxyalkylová skupina“ znamená takú skupinu, kde alkylcnovc skupiny sú nižšie alkylénové skupiny.
Termín „-alkoxyskupina-“ alebo ,,-alkyloxyskupina-“ znamená skupinu -alk-Ο-, kde „alk“ je alkylénová skupina. Termín „alkoxy-“ znamená skupinu alkyl-O-.
Termín ,,-alkoxyalkyl-“ alebo ,,-alkyloxyalkyl-“ znamená skupinu -alk-O-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle vybraná z alkylénových skupín. V skupine „nižší -alkoxyalkyl-“, je každá alkylénová skupina nižšia alkylénová skupina.
Termíny „alkyltio-“ a ,,-alkyltio-“ znamenajú skupiny alkyl-S- a -alk-S-, v tomto poradí, kde „alk“ je alkylénová skupina.
Termín ,,-alkyltioalkyl-“ znamená skupinu -alk-S-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle vybraná z alkylénových skupín. V skupine „nižší -alkyltioalkyl-“ je každá alkylénová skupina nižšia alkylénová skupina.
Termín „alkoxykarbonyloxy-“ znamená skupinu alkyl-O-C(O)-O-.
Termín „aryloxykarbonyloxy-“ znamená skupinu aryl-O-C(O)-O-.
Termín „alkyltiokarbonyloxy-“ znamená skupinu alkyl-S-C(O)- -O-.
Termín ,,-alkoxykarbonylamino-“ znamená skupinu -alk-O-C(O)- -NR1-, kde „alk“ je alkylénová skupina a R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminokarbonylamino-“ znamená skupinu -alk-NR1- -C(O)-NR'-. kde „alk“ je alkylénová skupina a R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termíny „amidoskupma“ alebo „karboxamidoskupina“ znamenajú skupinu NR2-C(O)- aRC(O)-NR'-, kde R a R1 sú atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Termíny nezahŕňajú močovinu, -NRC(O)-NR-.
Termíny „karboxamidoalkylarylová skupina“ a „karboxamidoarylová skupina“ znamenajú skupinu arylalk-NR'-C(O)-, a -NR’-C(O)- -alk-, v tomto poradí, kde „aryl“ je arylová skupina a „alk“ je alkylénová skupina, R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín ,,-alkylkarboxamido-“ alebo ,,-alkylkarbonylamino-“ znamená skupinu -alk-C(O)N(R)-, kde „alk“ je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminokarbonyl-“ znamená skupinu -alk-NR-C(O)-, kde „alk“ je alkylénová skupina a Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín „aminokarboxamidoalkyl-“ znamená skupinu NR2-C(O)-N(R)-alk-, kde R je alkylová skupina alebo atóm vodíka a „alk“ je alkylénová skupina. „Nižší aminokarboxamidoalkyl-“ znamená také skupiny, kde „alk“ je nižšia alkylénová skupina.
Termín „tiokarbonátová skupina“ znamená skupinu -O-C(S)-O- buď v reťazci alebo v cyklickej skupine.
Termín „hydroxyalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu substituovanú jednou hydroxylovou skupinou.
Termín „halogénalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu substituovanú jedným atómom halogénu vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm j ódu, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru.
Termín „kyanoskupina“ znamená skupinu -C^N.
Termín „nitroskupina“ znamená skupinu -NO2.
Termín „acylalkylová skupina“ znamená skupinu alkyl-C(O)- -alk-, kde „alk“ je alkylénová skupina.
Termín „heteroarylalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou.
Termín ,,-1,1-dihalogénalkyl-“ znamená skupinu X, kde poloha 1 a teda atómy halogénu sú a k atómu fosforu.
Termín „perhalogeno“ znamená skupiny, kde každá väzba C-H v alifatickej alebo aromatickej skupine je nahradená väzbou C-halogén. Medzi vhodné perhalogenoskupiny patrí skupina -CF3 a skupina -CFC12.
Termín „guanidinoskupina“ znamená skupinu -NR-C(NR)-NR2 a tiež skupinu -N=C(NR2)2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované.
Termín „amidinoskupina“ znamená skupinu -C(NR)-NR2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich preliečiv odvodených od kombinácie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a organické alebo anorganické kyseliny alebo zásady. Medzi vhodné kyseliny patrí kyselina chlorovodíková.
Termín „proliečivo“ znamená podľa predloženého vynálezu akúkoľvek zlúčeninu, ktorá po podávaní do biologického systému generuje „liečebnú“ látku (biologicky aktívnu zlúčeninu) ako výsledok spontánnej chemickej reakcie (reakcií), enzýmovo katalyzovanej chemickej reakcie (reakcií), a/alebo metabolickej chemickej reakcie (reakcií). Štandardné preliečivá vznikajú s použitím skupín viazaných na funkčné skupiny, napríklad na hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo skupinu R2N-, asociovaných s inhibítorom FBPázy a štiepi sa in vivo. Medzi štandardné proliečivá patria estery karboxylátu, kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina acyloxyalkyloá skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a tiež estery hydroxylu, tiolu a amínov, kde viazanou skupinou je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, fosfát alebo sulfát, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Sú tiež zahrnuté štandardné proliečivá fosfónovej kyseliny a môžu predstavovať R1 vo všeobecných vzorcoch (I) a (X). Skupiny sú uvedené len formou príkladov a odborník pracujúci v tejto oblasti môže pripraviť iné známe druhy preliečiv. Tieto proliečivá zlúčenín I a X patria do rozsahu podľa predloženého vynálezu. Proliečivá musia podliehať určitej forme chemickej transformácie, pričom vzniká zlúčenina, ktorá je biologicky aktívna alebo je prekurzorom biologicky aktívnej zlúčeniny. V niektorých prípadoch je preliečivo biologicky aktívne, obvykle menej, ako liečivo samotné a slúži na zlepšenie účinnosti alebo bezpečnosti prostredníctvom zlepšenej orálnej biologickej využiteľnosti, farmakodynamický polčas rozpadu, a tak ďalej.
Termín „esterové proliečivo“ znamená podľa vynálezu nasledujúce skupiny a kombinácie týchto skupín, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady:
[1] Acyloxyalkylestery, ktoré sú opísané v literatúre (Farquhar a kol., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)) a majú vzorec (A)
Vzorec (A), kde R, R' a R sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina; (pozri Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] Ďalšími acyloxyalkylestermi sú také zlúčeniny, v ktorých je alicyklický kruh tvorený tak, ako je uvedené vo vzorci (B). Ukázalo sa, že tieto estery generujú nukleotidy obsahujúce fosfor vnútri buniek prostredníctvom predpokladanej postupnosti reakcií začínajúcich deesterifikáciou s pokračujúcou sériou eliminačných reakcií (napríklad Freed a kol., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989)).
Vzorec (B), kde Rje atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, cykloalkylová skupina alebo alicyklická skupina.
[3] Ďalšia trieda týchto dvojnásobných esterov je známa ako alkyloxykarbonyloxymetylestery, ako je uvedené vo vzorci (A), kde Rje alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkylaminoskupina a arylaminoskupina; R' a R sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina, a študovala sa v oblasti laktámových antibiotík (Tatsuo Nishimura a kol. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; prehľad pozri Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). Pred časom Cathy, M.S., a kol. (abstrakt z AAPS Westem Regional Meeting, apríl, 1997) preukázal, že tieto alkyloxykarbonyloxymetylesterové proliečivá na (9-[(7?)-2-fosfonometoxy)propyl]adeníne (PMPA) sú u psov biologicky využiteľné až do 30 %.
[4] Arylestery sa používajú tiež ako fosfonátové proliečivá (napríklad Erion, DeLambert a kol., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Fenylové a tiež monoa polysubstituované fenylové proestery generujú materskú fosfónovú kyselinu pri štúdiách uskutočňovaných na zvieratách a človeku (vzorec C). Je opísaný ďalší prístup, kde Y je ester karboxylovej skupiny v polohe orto vzhľadom na fosfonát. Khamnei a Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996).
Vzorec (C), kde Y je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina a alicyklická skupina.
[5] Uvádza sa tiež, že benzylestery generujú materskú fosfónovú kyselinu. V niektorých prípadoch, s použitím substituentov v polohe para, sa môže urýchliť hydrolýza. Benzylové analógy so 4-acyloxy alebo
4-alkyloxyskupinami [vzorec D, X = H, OR alebo O(CO)R alebo O(CO)OR] môžu generovať 4-hydroxyzlúčeninu pôsobením enzýmov, napríklad exidáz, esterát a tak ďalej, ľahšie. Príklady tejto triedy proliečiv sú opísané v Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook a kol.WO 91/19721.
Vzorec (D), kde X a Y sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu alebo alkyloxykarbonylová skupina; a
R' a R sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, atóm halogénu a alicyklická skupina.
[6] Opísané sú fosfonátové proestery obsahujúce tioskupinu, ktoré sú vhodné na doničenie inhibítorov FBPázy do hepatocytov. Ako je zrejmé zo vzorca (E), obsahujú tieto proestery chránenú tioetylovú skupinu. Môže byť esterifikovaný jeden alebo viac atómov kyslíka fosfonátu. Pretože mechanizmus, ktorý vedie k deesteri fikácii vyžaduje vznik voľného tiolátu, je možné použiť rôzne ochranné skupiny. Disulfid sa napríklad redukuje procesom sprostredkovaným reduktázou (Puech a kol., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Tioestery budú tiež po hydrolýze sprostredkovanej esterázou generovať voľné tioláty. Benzaria, a kol., J. Med. Chem., 39:4958 (1996). Sú tiež možné cyklické analógy a ukázalo sa, že uvoľňujú fosfonát v izolovaných hepatocytoch krýs. Tieto cyklické disulfidy uvedené ďalej neboli skôr opísané a sú nové.
ľ~\ P í s o \_7
Vzorec (E), kde Zje alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina alebo alkyltioskupina.
Medzi ďalšie príklady vhodných prliečiv patrí trieda proesterov, ktorých príklady sú uvedené v Biller a Magnin (U.S. Patent č. 5 157 027); Serafinowska a kol. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett a kol. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin a kol., J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987)); Alexander a koľ, Collects. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)); a EPO patentovej prihlášky 0 632 048 Al. Niektoré opísané štruktúrne triedy sú prípadne substituované, a patria medzi ne kondenzované laktóny viazané v polohe ω (vzorca (E-l) a (E-2)) a prípadne substituované 2-oxo-l,3-dioxolény viazané prostredníctvom metylénovej skupiny k atómu kyslíka na fosfore (vzorec (E-3)), ako sú:
O 0 A O A
/ K O-P— I A í? O-P— 1 R O-P— 1
omega
3-ftalidyl 2-oxotetrahydrofuran-5-yl 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolanemetyl
(E-l) (E-2) (E-3),
kde Rje atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a kde Y je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, kyanoskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alicyklická skupina a alkoxykarbonylová skupina.
Proliečivá vzorca (E-3) sú príkladom „prípadne substituovanej alicyklickej skupiny, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát“.
[7] Na doručenie inhibitorov FBPázy do hepatocytov sa môžu tiež použiť proestery propylfosfonátu. Tieto proestery obsahujú hydroxylovú skupinu a hydroxylové deriváty v polohe 3 propylovej skupiny sú uvedené vo vzorci (F). Skupiny R a X môžu tvoriť cyklický kruhový systém, ako je uvedené vo vzorci (F). Môže sa esterifikovať jeden alebo viac atómov kyslíka.
Vzorec (F), kde Rje alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina;
X je atóm vodíka, alkylkarbonyloxyskupina, alkyloxykarbonyloxyskupina; a
Y je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, atóm halogénu, atóm vodíka, hydroxylová skupina, acyloxyskupina, aminoskupina.
[8] Ako fosfátové proliečivá sa našli deriváty fosforamidátu (napríklad McGuigan a kol., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 a odkazy tu citované) a majú vzorec (G).
Vzorec (G)
Ako fosfonátové proliečívá sa tiež študovali cyklické fosforamidáty, pretože sa predpokladá, že budú stabilnejšie v porovnaní s necyklickými fosforamidátmi (napríklad Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857).
Ďalší typ nukleotidového proliečívá je uvedený ako kombinácia S-acyl-2-tioetylesteru a fosforamidátu (Egron a kol., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981), ako je uvedené vo vzorci (H).
O O
HN
CO2-alkyl
Vzorec (H)
Ďalšie proliečívá môžu byť založené na zlúčeninách známych z literatúry a sú to napríklad substituované etyly, napríklad bis(trichlóretyl)estery ako je uvedené v McGuigan, a kol. Bioorg Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993), a fenylové abenzylové kombinované nukleotidy, ako je uvedené v Meier, C. a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 99-104 (1997).
Štruktúra
R5
R6 má rovinnú symetriu prebiehajúcu cez dvojitú väzbu fosfor-kyslík, keď R6=R6, V=W, W'=H, a V a W sú buď obidve otočené hore alebo obidve otočené dole. To isté platí o štruktúrach, kde každá skupina -NR6 je nahradená skupinou -O-.
Termín „cyklický ľ,3'-propánester“, „cyklický 1,3-propánester“, „cyklický ľ,3'-propanylester“ a „cyklický 1,3-propánylester“ znamená nasledujúcu štruktúru:
Výraz „V a Z sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov za vzniku cyklickej skupiny, ktorá obsahuje 5 až 7 atómov, ktorá prípadne obsahuje 1 heteroatóm, substituovanej hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou viazanou na atóm uhlíka, ktorý je tri atómy od obidvoch skupín Y viazaných na fosfor“ zahŕňa nasledujúce skupiny:
Štruktúra uvedená (vľavo) má ďalšie 3 atómy uhlíka, ktoré tvoria päťčlennú cyklickú skupinu. Tieto cyklické skupiny musia mať opísanú substitúciu, aby sa mohli oxidovať.
Výraz „V a Z sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca jeden heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovú skupinu viazanú na β a γ polohe k 5 Y viazanej k fosforu“ zahŕňajú nasledujúce skupiny:
Výraz „V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazané na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý 10 leží tri atómy od Y viazanej k fosforu“ zahŕňa nasledujúcu skupinu:
Uvedená štruktúra má acyloxysubstituent, ktorý je tri atómy uhlíka od Y a prípadný substituent, skupinu CH3, na novom, šesťčlennom kruhu. V každej z nasledujúcich polôh musí byť prítomný najmenej jeden atóm vodíka: uhlík viazaný na Z; obidva atómy uhlíka v polohe a vzhľadom na uhlík označený číslom „3“; a atóm uhlíka viazaný na „OC(O)CH3“.
Výraz „W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina“ zahŕňajú nasledujúce štruktúry:
Uvedená štruktúra obsahuje ako V arylovú skupinu a spiro-kondenzovanú cyklopropylovú skupinu ako
Wa W'.
Termín „cyklický fosf(oramid)át znamená skupinu
kde Y je nezávisle skupina -O- alebo skupina -NR6-. Atóm uhlíka viazaný na V musí obsahovať C-H väzbu. Atóm uhlíka viazaný na Z musí tiež obsahovať C-H väzbu.
Termín „pečeň“ znamená pečeň a podobné tkanivo a bunky, ktoré obsahujú izoenzým CYP3A4 alebo akýkoľvek iný izoenzým P450, o ktorom sa zistilo, že oxiduje fosf(oramid)átestery podľa vynálezu. Na základe príkladu F sa zistilo, že proliečivá všeobecného vzorca (VI) a (VIII) sa selektívne oxidujú izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450. Podľa DeWaziers a kol. (J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990)), sa CYP3A4 nachádza u človeka v nasledujúcich tkanivách (určené imunofarbením a enzymatickými meraniami):
Tkanivo % aktivity pečene
Pečeň 100
Dvanástnik 50
Lačnik 30
Kýčelnik 10
Hrubé črevo < 5 (nájdený len izoenzým P450)
Žalúdok <5
Pažerák < 5
Obličky nedetegovateľné
Termín „pečeň“ teda výhodne znamená pečeň, dvanástnik, lačnik, kýčelnik, hrubé črevo, žalúdok a pažerák. Najvýhodnejšie znamená termín „pečeň“ orgán pečeň.
Termín „zlepšujúci“ znamená zvyšujúci alebo zlepšujúci špecifickú vlastnosť.
Termín „pečeňová špecifickosť“ znamená pomer:
riíečivo alebo metabolit liečiva v pečeňovom tkanive] [liečivo alebo metabolit liečiva v krvi alebo inom tkanive] a meria sa na zvieratách liečených liečivom alebo proliečivom. Pomer sa môže určiť meraním hladiny v tkanive v špecifickom čase alebo môže reprezentovať AUC založené na hodnotách meraných v troch alebo viacerých časových bodoch.
Termín „zvýšená alebo zlepšená pečeňová špecifickosť“ znamená nárast pomeru pečeňovej špecifickosti u zvierat liečených proliečivom vzhľadom na zvieratá liečené materským liečivom.
Termín „zlepšená orálna biologická využiteľnosť“ znamená nárast absorpcie dávky materského liečiva alebo proliečivá (ktoré nie je podľa vynálezu) najmenej o 50 % z gastrointestinálneho traktu. Výhodnejšie je táto hodnota najmenej 100 %. Merame orálnej biologickej využiteľnosti znamená obvykle meranie hladiny proliečivá, liečiva alebo metabilitu liečiva v krvi, tkanive alebo v moči po orálnom podaní v porovnaní s meraniami uskutočnenými po systémovom podávaní.
Termín „materské liečivo“ znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá poskytuje rovnakú biologicky aktívnu zlúčeninu. Formou materského liečiva je R5-X-P(O)(OH)2 a štandardné proliečivá, ako sú estery.
Termín „metabolit liečiva“ znamená akúkoľvek zlúčeninu produkovanú in vivo alebo in vitro z materského liečiva, ktorá môže obsahovať biologicky aktívne liečivo.
Termín „farmakodynamický polčas rozpadu“ znamená čas po podávaní liečiva alebo proliečivá, za ktorý sa pozoruje úbytok jednej polovice meranej farmakologickej reakcie.
Farmakodynamický polčas rozpadu sa zlepší, keď sa polčas rozpadu zvýši výhodne o najmenej 50 %.
Termín „farmakokinetický polčas rozpadu“ znamená čas po podávaní liečiva alebo proliečivá, za ktorý sa pozoruje úbytok jednej polovice koncentrácie liečiva v plazme alebo tkanive.
Termín „terapeutický index“ znamená pomer dávky liečiva alebo proliečivá, ktorý poskytne terapeuticky prospešnú reakciu vzhľadom na dávku, ktorá poskytne nežiaducu reakciu, ako je smrť, zvýšenie ukazovateľov, ktoré naznačujú toxicitu a/alebo farmakologické vedľajšie účinky.
Termín „predĺžené dodanie“ znamená predĺženie času, počas ktorého je v krvi prítomná zodpovedajúca hladina biologicky aktívneho liečiva na dosiahnutie terapeutického efektu.
Termín „obídenie odolnosti proti liečivu“ znamená stratu alebo čiastočnú stratu terapeutickej účinnosti liečiva (odolnosť proti liečivu) spôsobenú zmenami biochemických ciest a bunkových aktivít dôležitých pre vznik a udržanie biologicky aktívnej formy liečiva na požadovanom mieste tela a schopnosť činidla obísť túto odolnosť prostredníctvom použitia alternatívnych ciest a bunkových aktivít.
Termín „biologicky aktívne liečivo alebo činidlo“ znamená chemický objekt, ktorý poskytuje biologický účinok. Aktívne liečivá alebo činidlá teda zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú ako R5-X-P(O)(OH)2 biologicky aktívne.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo, ktoré má akýkoľvek výhodný účinok pri liečení ochorení alebo stavu.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Vhodné alkylové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné arylové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné arylalkylové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 2 až 21 atómov uhlíka. Vhodné acyloxyskupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné alkylénové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 3 až 20 atómov uhlíka. Vhodné heteroarylové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy, výhodne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm fosforu a atóm síry. Vhodné heteroalicyklické skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 2 až 20 atómov uhlíka a 1 až 5 heteroatómov, výhodne nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm fosforu a atóm síry.
V nárokoch na použitie sú výhodné nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
J
D kde:
každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna zo skupín G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu;
každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde maximálne dve skupiny G' sú atóm dusíka;
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkmylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH% skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc a nula;
každá skupina B a D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R'', skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina a nula, pričom všetky skupiny, okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny a atómu halogénu, sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42> skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, keď všetky skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
X je prípadne substituovaný mostík, ktorý spája R5 s atómom fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry okrem toho, keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, mostík sa meria ako najkratšia cesta medzi R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný na atóm fosforu je atóm uhlíka a kde sa v mostíku nevyskytuje žiadny atóm dusíka, ak nie je pripojený priamo na karbonyl alebo v kruhu heterocyklu; a kde X nie je dvojuhlíkatá skupina
-alkyl- alebo skupina -alkenyl-; s podmienkou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, alebo skupinou -PO3R1,:
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O-, a skupina -NR6-;
ak Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupinu -O-je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2. -OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina;
ak Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď buď Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-, potom sú spolu R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina alebo sú spolu R1 a R1 skupina
kde
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo sú V a Z viazané spolu prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 5 až 7 atómov, prípadne 1 heteroatóm, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou, viazané na atóm uhlíka, ktorý je 3 atómy od skupín Y viazaných na atóm fosforu; alebo sú V a Z viazané spolu prostredníctvom ďalších 3-5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina prípadne, ktorá obsahuje 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovej skupine v β a γ polohách vzhľadom na Y viazané na fosfor;
V a W sú viazané spolu prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka aje substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazané na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od
Y viazané na fosfor;
Z a W sú viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2;
p je celé Číslo 2 alebo 3;
q je celé číslo 1 alebo 2;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmienkou, že:
1. keď G' je atóm dusíka, potom príslušné A, B, D alebo E je nula;
2. najmenej jedna zo skupín A a B, alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
3. keď R5 je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómový mostík, prípadne substituovaná skupina -alkyl-, prípadne substituovaná skupina -alkenyl-, prípadne substituovaná skupina -alkoxy-, alebo prípadne substituovaná skupina -alkyltio-;
4. keď G je atóm dusíka, potom príslušné A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;
5. R1 nie je nesubstituovanú alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka;
6. keď X nie je skupina -aryl-, potom R5 nie je substituovaná dvoma alebo viacerými arylovými skupinami; a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.
V spôsoboch použitia týchto zlúčenín patria medzi výhodné skupiny R5 pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina,
1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3.4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selénazolylová skupina, pričom všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R5 je:
kde A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
B1' a D'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R:I, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a
C je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, keď všetky tieto skupiny sú prípadne substituované;
R4 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka. Zvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R5 je:
kde A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SRJ, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
B” a D'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
V spôsoboch patria medzi výhodné skupiny X skupina -alkyl-(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihaloalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino-, a skupina -alkenyl-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
V nárokoch na zlúčeninu a spôsob sú výhodné nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
O (I),
RS-X-P-OR'
I
OR' kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: J
D kde:
každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a nanajvýš jedna skupina G je atóm dusíka;
každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde nie viac, ako dve skupiny G' sú atóm dusíka;
Aje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinyiová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4,, skupina -NHAc, a nula;
každá skupina B a D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinyiová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RH, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9,, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, a nula, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované:
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinyiová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, nitroskupina, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, a nula, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
X je prípadne substituovaný mostík, ktorý spája skupinu R5 a atóm fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov vrátane 0 až 1 heteroatómu zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry okrem toho, že keď X je močovina alebo karbamát, sú prítomné 2 heteroatómy, keď sa dĺžka meria najkratšou cestou medzi R5 a atómom fosforu a kde atóm viazaný na fosfor je atóm uhlíka a kde v môstiku nie je prítomný žiadny atóm dusíka, ak nie je pripojený priamo na karbonylovú skupinu alebo v kruhu heterocyklu; a kde X nie je dvojuhlíkatá skupina -alkyl- alebo skupina -alkenyl-; s podmienkou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R', alebo skupinou -POsR^;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O-, a skupina -NR6-;
keď Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupinu -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)R3, skupina -C(R2)2-OC-(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina;
keď Y jc skupina -NR6-, potom skupina R1 viazaná na -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom sú R1 a R1 spolu skupina -alkyl-S-S-alkyl- a vzniká cyklická skupina, sú R1 a R1 spolu skupina
kde:
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinyiová skupina; alebo spolu sú V a Z viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 5 až 7 atómov, prípadne jeden heteroatóm, substituovaná hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou viazanou na atóm uhlíka, ktorý je tri atómy od obidvoch skupín Y viazaných na fosfor; alebo spolu sú V a Z viazané prostredníctvom ďalších 3-5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovú skupinu v polohách β a y vzhľadom na Y viazané na fosfor;
V a W sú viazané spolu prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka aje substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazané na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y viazané na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(C.H-CR22)OH, skupina -CH(C^CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NH arylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2;
p je celé číslo 2 alebo 3;
q je celé číslo 1 alebo 2; s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu:
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmienkou, že:
1. keď G' je atóm dusíka, potom príslušná skupina A, B, D alebo E je nula;
2. najmenej jedna zo skupín A a B, alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
3. keď R5 je šesťčlenný kruh, potom X nie je žiadny dvojatómový mostík, prípadne substituovaná skupina -alkyl-, prípadne substituovaná skupina -alkenyl-, prípadne substituovaná skupina -alkyloxy-, alebo prípadne substituovaná skupina -alkyltio-;
4. keď G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;
5. R1 nie je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka;
6. keď X nie je skupina -aryl-, potom R5 nie je substituovaná dvoma alebo viacerými arylovými skupinami; a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.
Medzi výhodné skupiny Rs patrí pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selénazolylová skupina, keď všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
V jednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
Aje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc a nula;
každá skupina B a D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylovä skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RH, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina
-NR2,, skupina -ORJ, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, al5 kenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a nula, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
V inom výhodnom aspekte je R5:
V inom výhodnom aspekte je R5:
D
V inom výhodnom aspekte je R5 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
kde A” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
B a D sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SOjR11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
a
Výhodnejšie sú tiež také zlúčeniny, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
Medzi výhodné skupiny X patrí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihaloalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina 5 -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, a skupina -alkylaminokarbonylamino-, keď všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
Medzi výhodnejšie skupiny X patrí skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.
Medzi zvlášť výhodné skupiny X patrí skupina -heteroaryl-, a skupina -alkoxykarbonyl-. Výhodné sú najmä furán-3,5-diylová skupina, skupina -metylaminokarbonyl- a skupina metyloxykarbonyl-.
Zvlášť výhodné sú tiež zlúčeniny, kde X je taká, ako je uvedené vo všeobecných vzorcoch (II), (III) alebo (IV)
(II) (ΙΠ)
Oo
IIII
R^C-NH-CH^P-YR1,
I
YR!
OO
IIII
R5-C-OCH,-P-YR' ‘ I
YR1 (IV).
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde X je rovnaké, ako je uvedené vo všeobecných vzorcoch (II) a (IV).
Medzi výhodné skupiny A patrí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, nula a skupina -NHAc. Medzi výhodnejšie skupiny A patrí skupina -NH2, skupina -CONH2, atóm halogénu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-halogén, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, nula a atóm vodíka. Medzi zvlášť výhodné skupiny A patrí skupina -NH2, skupina -Cl, -Br, nula a skupina -CH3.
Medzi výhodné skupiny A” patrí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc. Medzi výhodnejšie skupiny A patrí skupina -NH2, skupina -CONH2, atóm halogénu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-halogén, skupina -CN, skupina-OCH3, skupina -SCH3, a atóm vodíka. Medzi zvlášť výhodné skupiny A patrí skupina -NH2, skupina -Cl, skupina -Br a skupina -CH3.
Medzi výhodné skupiny B patrí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)RH, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, nuly a atómu halogénu sú prípadne substituované. Medzi výhodnejšie skupiny B patrí atóm vodíka, skupina -C(O)RH, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -NR9 2, skupina -OR3, nula a skupina -SR3. Medzi zvlášť výhodné skupiny B patrí atóm vodíka, skupina -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, nula a skupina -SR3.
Medzi výhodné skupiny B patrí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RH, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované. Výhodnejšie patrí medzi skupiny B atóm vodíka, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -NR9 2, skupina -OR3 a skupina -SR3. Zvlášť výhodne patrí medzi skupiny B atóm vodíka, skupina -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina a skupina -SR3.
Medzi výhodné skupiny D patri atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R’', skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, keď všetky skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhaloalkylovej skupiny, nuly a atómu halogénu sú prípadne substituované. Medzi výhodnejšie skupiny D patrí atóm vodíka, skupina -C(O)R”, alkylová skupina, skupina -C(O)SR3, arylová skupina, alicyklická sku23 pina, atóm halogénu, skupina -NR9 2, nula a skupina -SR3. Medzi zvlášť výhodné skupiny D patrí atóm vodíka, skupina -C(O)OR3, nižšia alkylová skupina, alicyklická skupina, nula a atóm halogénu.
Medzi výhodné skupiny D patrí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R’', skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované. Medzi výhodnejšie skupiny D patrí atóm vodíka, skupina -C(O)RH, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -NR92 a skupina SR3. Medzi zvlášť výhodné skupiny D” patrí atóm vodíka, skupina -C(O)OR3, nižšia alkylová skupina, alicyklická skupina a atóm halogénu.
Medzi výhodné skupiny E patrí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a nula, keď všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, nuly a atómu halogénu sú prípadne substituované. Medzi výhodnejšie skupiny E patri atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, skupina -SR3, skupina -CONR4 2 a nula. Medzi zvlášť výhodné skupiny E patri atóm vodíka, skupina -Br, skupina -Cl, a nula.
Medzi výhodné skupiny E” patrí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a atóm halogénu, všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované. Medzi výhodnejšie skupiny E patrí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, -SR3, a skupina -CONR4 2. Medzi zvlášť výhodné skupiny E patrí atóm vodíka, skupina -Br a skupina -Cl.
V jednom výhodnom aspekte
A” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NH2, skupina -CONH2, atóm halogénu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-halogén, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atóm vodíka;
B” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -SRJ, skupina -OR3 a skupina -Nr9 2;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9 2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu a skupina -SR3;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3 a skupina -SR3.
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, keď všetky tieto skupiny sú prípadne substituované;
keď sú obidve skupiny Y skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina C(R2)2OC(O)OR3, a atóm vodíka; alebo keď jedna skupina Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupinu -O- je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6-je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2COOR3, a skupina -C(R')2COOR3; alebo keď Y je skupina -O- alebo skupina -NR6-, potom spolu R1 a R1 tvoria skupinu
kde V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalky lová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y viazané na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3' skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR , skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
Vo zvlášť výhodnom aspekte je R5
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylénoxykarbonylová skupina a furán-2,5-diylová skupina; najmenej jedna skupina Y je -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde keď Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr; keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, alebo keď Y je skupina -O- alebo skupina -NR6-, a najmenej jedna skupina Y je -O-, potom spolu R1 a R1 tvoria skupinu
kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka; a
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny a ich soli:
1. A je skupina -NH2, X je íurán-2,5-diylová skupina a B” je skupina -CH2-CH(CH3)2;
2. A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B” je skupina -COOEt;
3. A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B” je skupina -SCH3;
4. A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B'' je skupina -SCH2CH2SCH3;
5. A je skupina -NH2, X je metylénoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH3)2.
V inom zvlášť výhodnom aspekte je R5
X je furán-2,5-diylová skupina a metylénoxykarbonylová skupina a A'' je skupina -NH2; najmenej jedna zo skupín Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde keď Y je skupina -0-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, pripadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
alebo keď Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;
alebo keď Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom spolu R1 a R1 sú
kde:
V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka. Zvlášť výhodné sú tiež také zlúčeniny, kde B'' je skupina -SCH2CH2CH3.
V inom zvlášť výhodnom uskutočnení je R5
A” je skupina -NH2, E” a D” sú atóm vodíka, B je «-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina a metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna zo skupín Y je -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
alebo keď Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;
alebo keď každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, a najmenej jedna skupina Y je -0-, potom R1 a R1 spolu tvoria
kde
V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná hete5 roarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka.
V inom, zvlášť výhodnom aspekte je Rs
A je skupina -NH2, D je atóm vodíka, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je íúrán-2,5-diylová skupina a metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde keď Y je skupina -0-, potom R1 je vybraná 10 zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
alebo keď jedna skupina Y je -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH(Me)C(O)OEt, alebo keď najmenej jedna skupina Y je skupina -0-, potom sú spolu R1 a R1
kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (X):
kde:
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -S-;
Λ2, L2, E2 a J2 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR42, skupina -NO2, atóm vodíka, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)RJ, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylovú skupina, ktorá obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a nižšia alicyklická skupina, alebo spolu L2 a E2 alebo E2 a J2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu;
X2 je prípadne substituovaný mostík, ktorý spája R5 a atóm fosforu prostredníctvom 1 až 3 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry a kde atómom viazaným na atóm fosforu je atóm uhlíka;
s podmienkou, že X2 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R’ alebo skupinou -PO3R'2;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O-, a skupina -NR6-;
keď Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupinu -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -alkylaryl, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2),- -OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina;
keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 sú spolu skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina alebo R1 a R1 sú spolu skupina
kde V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo spolu sú V a Z viazané prostredníctvom ďalších 3-5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 5 až 7 atómov, prípadne jeden heteroatóm, substituovaná hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou viazanou na atóm uhlíka, ktorý je tri atómy od obidvoch skupín Y viazaných na fosfor; alebo sú V a Z spolu viazane prostredníctvom ďalších 3-5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovú skupinu v polohách β a γ vzhľadom na Y viazané na fosfor;
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazané na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od
Y viazanej na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR2 2)OH, skupina
-CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR2 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NH arylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2- a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3; q je celé číslo 1 alebo 2; s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka; alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.
Výhodnou skupinou G je skupina -S-.
Výhodnými skupinami A2, L2, E2 a J2 sú atóm vodíka, -NR42, skupina -S-C=N, atóm halogénu, skupina -OR3, hydroxylová skupina, skupina -alkyl(OH), arylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina -SR3, nižšia perhalogénalkylová skupina a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka alebo spolu L a E tvoria anelovanú cyklickú skupinu. Výhodnejšie sú A , L , E a J atóm vodíka, skupina -NR 2, skupina -S-C=N, atóm halogénu, nižšia alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nižšia alkyl(hydroxy) skupina, nižšia arylová skupina a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu. Zvlášť výhodnými skupinami J2 sú atóm vodíka a nižšia alkylová skupina. Zvlášť výhodnými skupinami A2 sú aminoskupina, atóm vodíka, atóm halogénu a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde L2 a E2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -S-C=N, nižšia alkoxyskupina, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, nižšia alkyl(hydroxy) skupina, nižšia arylová skupina a atóm halogénu alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu, ktorá obsahuje ďalšie 4 atómy uhlíka.
Medzi výhodné skupiny X2 patrí skupina -alkyl-, skupina -alkenyl-, skupina -alkinyl-, skupina -alkylén-NR4-, skupina -alkylén-O-, skupina alkylén-S-, skupina -C(O)-alkylén- a skupina -alkylén-C(O)-. Výhodnejšie medzi X2 patrí skupina -alkylén-O-, skupina alkylén-S- a skupina -alkyl-. Zvlášť výhodne je skupinou X2 skupina -metylénoxy-.
Vjednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (X), kde A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, aminoskupina, metylová skupina, atóm chlóru a atóm brómu;
L2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkyloxyskupina, hydroxylová skupina, skupina -alkenylén-OH, alebo spolu so skupinou E2 tvoria cyklickú skupinu zahŕňajúcu arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklickú alkylovú skupinu;
E2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, skupina SCN, nižšia alkyloxykarbonylová skupina, nižšia alkyloxyskupina, alebo spolu s L2 tvoria cyklickú skupinu zahŕňajúcu arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklickú alkylovú skupinu;
J2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina; G je skupina -S-;
X2 je skupina -CH2O-; a najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá. Zvlášť výhodné sú tiež zlúčeniny, kde A2 je skupina NH2, G'' je skupina -S-, L2 je Et, E2 je skupina SCN a J2 je atóm vodíka. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je prípadne substituovaná fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH-, a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(R2)2-COOR3. Keď R1 je skupina -CHR3COOR3, potom zodpovedajúca skupina -NR6-’CHR3COOR3, má výhodne stereochémiu L.
Výhodnejšie sú tiež zlúčeniny, kde jedna skupina Y je -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a (X) výhodne obidve skupiny Y sú -O-; alebo jedna skupina Y je -O- a druhá skupina Y je skupina -NR6-. Keď je len jedna skupina Y skupina -NR6-, výhodne skupina Y bližšia k W a W' je skupina -O-. Najvýhodnejšie sú proliečivá, kde sú obidve skupiny Y skupina -O-.
V inom zvlášť výhodnom aspekte sú obidve skupiny Y skupina -O- a R1 a R1 sú spolu skupina
a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu. Zvlášť výhodné sú 3-bróm-4-fluórfenylová skupina. 3-chlórfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina a 3,5-dichlórfenylová skupina.
V inom zvlášť výhodnom aspekte je jedna skupina Y skupina -O- a zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NHC(O)CH3, skupina -F, skupina -Cl, skupina -Br, skupina -C(O)OCH2CH3 a skupina -CH3; zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NR6- a zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(R2)COOR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina a skupina -CH2CH3. Výhodnejšie je R6 atóm vodíka a R1 viazaná na -NH- je skupina -CH(Me)CO2Et.
Všeobecne sú výhodné substituenty V, Z, W a W' vo všeobecnom vzorci (I) a (X) vybrané tak, že majú jednu alebo viac z nasledujúcich vlastností:
1. podporujú oxidačnú reakciu, pretože táto reakcia je pravdepodobne krokom určujúcim rýchlosť a preto musí konkurovať procesu eliminácie liečiva;
2. zvyšujú stabilitu vo vodnom roztoku a v prítomnosti iných non-p450 enzýmov;
3. zvyšujú prienik do buniek, napríklad substituenty nie sú nabité alebo nemajú vysokú molekulovú hmotnosť, pretože obidve tieto vlastnosti môžu obmedzovať orálnu biologickú využiteľnosť a tiež prienik do buniek;
4. podporujú β-elirmnačnú reakciu nasledujúcu po oxidácii tým, že produkujú produkty s otvoreným kruhom, ktoré majú jednu alebo viac nasledujúcich vlastností:
a) nerecyklizujú;
b) podliehajú obmedzenej kovalentnej hydratácii;
c) podporujú β-elimináciu tým, že napomáhajú odštiepeniu protónu;
d) zabraňujú adičným reakciám, ktoré tvoria stabilné adukty, napríklad tiolom na začiatočný hydroxylovaný produkt alebo nukleofilnej adícii na karbonyl generovaný po otvorení kruhu; a
e) obmedzujú metabolizmus reakčných medziproduktov (napríklad ketóny s otvoreným kruhom);
5. vedú k netoxickým a nemutagénnym vedľajším produktom s jednou alebo viacerými nasledujúcimi charakteristikami. Obidve vlastnosti sa môžu minimalizovať s použitím substituentov, ktoré obmedzujú Michaelove adície, reakcie, napríklad
a) elektrónová donácia Z skupín, ktorá zvyšuje polarizáciu dvojitej väzby;
b) W skupiny, ktoré stéricky blokujú nukleofilnú adíciu na β-uhlík;
c) Z skupiny, ktoré eliminujú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii buď prostredníctvom retautomerizácie (enol > keto) alebo hydrolýzy (napríklad énamín);
d) V skupiny, ktoré obsahujú skupiny, ktoré sa adujú na α,β-nenasýtený ketón, pričom vzniká kruh;
e) Z skupiny, ktoré tvoria stabilný kruh prostredníctvom Michaelovej adície na dvojitú väzbu; a
f) skupiny, ktoré zvyšujú detoxifikáciu vedľajšieho produktu prostredníctvom jednej alebo viacerých nasledujúcich vlastností:
(i) neprenikajú do pečene; a (ii) umožňujú detoxifikačné reakcie (napríklad redukciu ketónu);
a umožňujú vznik farmakologicky aktívneho produktu
V inom aspekte je výhodné, keď Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2-OC(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-SC(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR3, skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a -NR6-, potom spolu R1 a R1 sú
kde
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazané na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý j e tri atómy od
Y viazanej na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-; p je celé číslo 2 alebo 3;
q je celé číslo 1 alebo 2;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde keď obidve skupiny Y sú skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pripadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2OC- -(O)OR3 a atóm vodíka; a keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na túto skupinu -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2-COOR3 a skupina -C(R2)2COOR3; a druhá skupina Y je skupina -O- a potom R1 viazaná na túto skupinu -O- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.
V inom aspekte, keď jedna skupina Y je -O-, potom jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH-, a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CHjCC+Et.
V inom výhodnom aspekte, keď jedna skupina Y je -O-, jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.
V inom výhodnom aspekte, keď jedna skupina Y je -0-, jej zodpovedajúca skupina R1 je 4-NHC(O)CH3-fenylová skupina a druhá skupina Y je -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2COOEt.
V inom výhodnom aspekte, keď jedna skupina Y je -0-, jej zodpovedajúca skupina R1 je 2-CO2Et-fenylová skupina a druhá skupina Y je -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
V inom výhodnom aspekte, keď jedna skupina Y je -0-, potom jej zodpovedajúca skupina R1 je 2-CH3-fenylová skupina, druhá skupina Y je -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
V inom aspekte sú výhodné zlúčeniny, kde obidve skupiny Y sú -O- a R1 je arylová skupina alebo -C(R~)2-arylová skupina.
Výhodné sú tiež zlúčeniny, kde obidve skupiny Y sú -O- a najmenej jedna skupina R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2-OC(O)R3 a skupina -C(R2)2-OC(O)OR3.
V inom aspekte sú výhodné zlúčeniny, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a najmenej jedna skupina R1 je -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina alebo spolu R1 a R1 sú skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina.
V jednom aspekte sú zvlášť výhodné zlúčeniny, kde obidve skupiny Y sú -O- a R1 je atóm vodíka.
V inom aspekte sú výhodné zlúčeniny, kde obidve skupiny Y sú -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde najmenej jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 sú spolu skupina
kde
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazané najeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od
Y viazané na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne, ktorá obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne, ktorá obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-; p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
V jednom aspekte sú výhodnejšie zlúčeniny, kde jedna skupina Y je -O- a R1 je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 na uvedenej skupine -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -C(R2)2C(O)OR3. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R1 viazaná na -O- je -fenylová skupina a R1 viazaná na -NH- je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et je v konfigurácii L.
Zvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R1 viazaná na -O- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina NHAc, skupina -F, skupina -Cl, skupina -Br, skupina -COOEt a skupina -CH3; a R1 viazaná na -NR6 je skupina -C(R2)2COOR3, kde R2 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, metylová skupina a etylová skupina. Z týchto zlúčenín, keď R1 viazaná na -O-je fenylová skupina substituovaná skupinou -NHAc alebo skupinou -COOEt, potom výhodne každá skupina -NHAc je v polohe 4 a každá skupina -COOEt je v polohe 2. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde substituenty na substituovanej fenylovej skupine sú skupina 4-NHC(O)CH3, skupina -Cl, skupina -Br, skupina 2-C(O)OCH2CH3 alebo skupina -CH3.
Výhodnejšími skupinami V vo všeobecnom vzorci (VI) sú arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. Výhodne je Y skupina -O-. Medzi zvlášť výhodné arylové skupiny a substituované arylové skupiny patrí fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu. Zvlášť výhodné sú 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
Je tiež zvlášť výhodné, keď V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí monocyklická heteroarylová skupina a monocyklická substituovaná heteroarylová skupina, ktorá obsahuje najmenej jeden atóm dusíka. Najvýhodnejšie je, keď táto heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina je 4-pyridylová skupina a
3-brómpyridylová skupina.
Je tiež výhodné, keď sú V a Z viazané spolu prostredníctvom 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne, ktorá obsahuje 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovú skupinu v polohe β a γ vzhľadom na Y viazané na atóm fosforu. V takých zlúčeninách uvedená arylová skupina je prípadne substituovaná monocyklická arylová skupina a spojenie medzi Z a γ polohou arylovej skupiny je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, skupina CH2, skupina CH2CH2, skupina OCH2 alebo skupina CH2O.
V inom aspekte je výhodné, keď V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vzniká pripadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a monosubstituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na uvedený atóm uhlíka, ktorý je tri atómy od Y viazané na atóm fosforu. V týchto zlúčeninách je výhodnejšie, keď V a W tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)-CH2-, skupina CH2CH(OCOR3)-CH2- a skupina -CH2CH(OCO2)R3-CH2-.
Inou výhodnou skupinou V je 1-alkénová skupina. O oxidácii enzýmami p450 je známe, že prebieha na benzylových a alylových atómoch uhlíka.
V jednom aspekte je výhodnou skupinou V atóm vodíka, keď Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OCOR3 a skupina -CHR2OCO2R3·
V inom aspekte je V arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina, výhodné skupiny Z zahŕňajú skupinu -OR2, skupinu -SR2-, skupinu -CHR2N3, skupinu -R2, skupinu -NR22, skupinu -OCOR2, skupinu -OCO2R3, skupinu -SCOR3, skupinu -SCO2R3, skupinu -NHCOR2-, skupinu -NHCO2R3, -CH2NHarylovú skupinu, skupinu -(CH2)POR2 a skupinu -(CH2)p-SR2. Medzi výhodnejšie skupiny Z patrí skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OCOR2, skupina -OCO2R3, skupina -CH3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2. Medzi najvýhodnejšie skupiny Z patrí skupina -OR2, atóm vodíka, skupina -OCOR2, skupina -OCO2Ŕ3 a skupina -NHCOR2.
Medzi výhodné skupiny W a W' patrí atóm vodíka, skupina R3, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. Výhodne sú W a W' rovnaká skupina. Výhodnejšie je, keď W a W' sú atóm vodíka.
V jednom aspekte je výhodné proliečivo všeobecného vzorca (VI):
kde:
V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina. Výhodnejšími skupinami V vo všeobecnom vzorci (VI) sú arylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. Výhodne je Y skupina -O-. Zvlášť výhodná arylová skupina a substituovaná arylová skupina je fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina. Zvlášť výhodnými heteroarylovými skupinami sú monocyklická substituovaná a nesubstituovaná heteroarylová skupina. Zvlášť výhodne je to 4-pyridylová skupina a 3-brómpyridylová skupina.
V jednom aspekte zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) výhodne obsahujú skupinu Z, ktorou je atóm vodíka, alkylová skupina, alicyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, skupina OC(O)R, skupina OC(O)OR alebo skupina NHCOR. Výhodné sú také skupiny, kde Zje skupina znižujúca sklon k tvorbe vedľajšieho produktu, vinylarylketónu, ktorý podlieha Michaelovej adícii. Výhodnými skupinami Z sú skupiny, ktoré poskytujú elektróny vinylovej skupine, čo je známa stratégia na potlačenie sklonu α,β-nenasýtených karbonylových zlúčenín podliehať Michaelovej adícii. Napríklad metylová skupina v podobnej polohe na akrylamide nevedie k žiadnej mutagénnej aktivite, zatiaľ čo nesubstituovaný vinylový analóg je vysoko mutagénny. Ďalšie skupiny môžu slúžiť podobným spôsobom, napríklad Z = OR, NHAc atak ďalej. Ďalšie skupiny môžu tiež predchádzať Michaelovej adícii, pričom ide najmä o skupiny, ktoré vedú k odstráneniu dvojitej väzby ako celku, ako keď Z = OH, -OC(O)R, -OCO2R a NH2, ktoré budú po eliminačnej reakcii rýchlo podliehať retautomerizácii. Určité skupiny W a W' sú v tejto súvislosti tiež výhodné, pretože tieto skupiny bránia adičnej reakcii na atóm uhlíka β alebo destabilizujú produkt. Ďalšou výhodnou skupinou Zje skupina, ktorá obsahuje nukleofilnú skupinu schopnú adície na α,β-nenasýtenú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii, to znamená skupina (CH2)PSH alebo skupina (CH2)nOH, kde p je 2 alebo 3. Ešte inou výhodnou skupinou je skupina viazaná na V, ktorá je schopná adície na α,β-nenasýtenú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii:
V inom aspekte sú výhodné preliečivá všeobecného vzorca (VII):
(VII), kde:
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OCOR3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC(O)SR3 a skupina -CHR2OC(S)OR3. Výhodne je Y skupina -O-. Medzi výhodnejšie skupiny patrí skupina -CHR2- -OH, skupina -CHR2OC(O)R3 a skupina -CHR2OCO2R3.
V ďalšom aspekte sú výhodné preliečivá všeobecného vzorca (VIII):
(VIII), kde:
Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2RJ a skupina -OC(O)SR3;
D4 a D3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3; s podmienkou, že najmenej jedna skupina D4 a D3 je atóm vodíka. Výhodne je Y skupina -O-.
V jednom výhodnom uskutočnení sú W' a Z atóm vodíka, W a V sú obidve rovnaká arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina tak, že fosfonátová skupina proliečiva:
má rovinnú symetriu. Výhodne je Y skupina -O-.
V inom výhodnom uskutočnení sú W a W' atóm vodíka, V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina a Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina OR2 a skupina -NHCOR2. Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde Zje atóm vodíka.
Výhodne je orálna biologická využiteľnosť najmenej 5 %. Výhodnejšie je orálna biologická využiteľnosť najmenej 10 %.
Oxidácia p450 môže byť citlivá na stereochémiu, ktorá môže byť buď na fosfore alebo na atóme uhlíka nesúcom aromatickú skupinu. Proliečivá podľa predloženého vynálezu majú dve izomérne formy na atóme fosforu. Výhodná je stereochémia, ktorá umožňuje tak oxidačnú, ako aj eliminačnú reakciu. Výhodná je stereochémia cis.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) využívajú skupinu Z', ktorá je schopná podľahnúť oxidačnej reakcii, ktorá vedie k nestabilnému medziproduktu, ktorý sa prostredníctvom eliminačnej reakcie štiepi na zodpovedajúci R5-X-PO32’, R5-X-P(O)(NHR6)2, alebo R5-X-P(O)(O’)-(NHR6). Zvlášť výhodne je Z’ hydroxylová skupina. Skupiny D4 a D3 sú výhodne atóm vodíka, alkylová skupina a skupina -OR2, skupina -OC(O)R3, ale najmenej jedna zo skupín D4 alebo D3 musí byť atóm vodíka.
V nasledujúcich príkladoch výhodných zlúčenín sú výhodné nasledujúce proliečivá: acyloxyalkylestery;
alkoxykarbonyloxyalkylestery;
arylestery;
benzyl a substituované benzylestery;
estery obsahujúce disulfid;
substituované (1,3 -dioxolen-2-ón)metylestery;
substituované 3-ftalidylestery;
cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl)diestery a formy chránené na hydroxylovej skupine; cyklické [2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl]diestery a formy chránené na hydroxylovej skupine; cyklické (1 -arylpropán-1,3 -diyl)y;
monoarylester-monofosforamidáty substituované na atóme dusíka;
bis-ω substituované laktónestery; a všetky zmesové estery, ktoré vznikajú možnými kombináciami esterov uvedených skôr;
Výhodnejšie sú nasledujúce látky: bis-pivaloyloxymetylestery; bis-izobutyryloxymetylestery; cyklické [ 1 -(3 -chlórfenyljpropán-1,3 -diyl] diestery; cyklický [1 -(3,5-dichlórfenyl)propán-1,3-diyl]diester; cyklický [ 1 -(3-bróm-4-fluórfenyl)propán-1,3-diyl]diester; cyklický [2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl]diester; cyklický [2-acetoxymetylpropán-1,3-diyl]diester; cyklický [2-metyloxykarbonyloxymetylpropán-l,3-diyl]diester; cyklické [ 1 -fenylpropán-1,3-diyl]diestery;
cyklické [l-(2-pyridyl)propán-l,3-diyl]diestery;
cyklické [ 1 -(3-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;
cyklické [ 1 -(4-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery; cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a formy chránené na hydroxylovej skupine; bis-benzoyltiometylestery;
bis-benzoyltioetylestery; bis-benzoyloxymetylestery; bis-^-fluórbenzoyloxymetylestery; bis-6-chlórnikotinoyloxymetylestery; bis-5-brómnikotinoyloxymetylestery; bis-tiofénkarbonyloxymetylestery;
bis-2-íuroyloxymetylestery; bis-3-furoyloxymetylestery; difenylestery;
bis-(4-metoxyfenyl)estery; bis-(2-metoxyfenyl)estery;
bis-(2-etoxyfenyl)estery; mono-(2-etoxyfenyl)estery;
bis-(4-acetamidofenyl)estery; bis-(4-acetoxyfenyl)estery;
bis-(4-hydroxyfenyl)estery; bis-(2-acetoxyfenyl)estery; bis-(3-acetoxyfenyl)estery;
bis-(4-morfolinofenyl)estery;
b is-[4-( 1 -triazolofenyl)]estery; bis-(3-N,N-dimetylaminofenyl)estery; bis-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)estery;
bis-(3-chlór-4-metoxy)benzylestery;
bis-(3-bróm-4-metoxy)benzylestery;
bis-(3-kyano-4-metoxy)benzylestery;
bis-(3-chlór-4-acetoxy)benzylestery;
bis-(3-bróm-4-acetoxy)benzylestery;
bis-(3-kyano-4-acetoxy)bcnzylestery;
bis-(4-chlór)benzylestery;
bis-(4-acetoxy)benzylestery;
bis-(3,5-dimetoxy-4-acetoxy)benzylestery;
bis-(3-metyl-4-acetoxy)benzylestery;
bis-(benzyl)estery; bis-(3-metoxy-4-acetoxy)benzylestery;
bis-(6'-hydroxy-3',4'-ditia)hexylestery;
bis-(6' -acetoxy-3' ,4 ’-ditia)hexylestery;
(3,4-ditiahexán-l ,6-diyl)estery;
bis-(5-metyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery; bis-(5-etyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;
bis-(5-ŕerc-butyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;
bis-3-(5,6,7-trimetoxy)ftalidylestery; bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(izopropyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(etyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(metyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(izopropyltiokarbonyloxymetyl)estery; bis-(fenyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(benzyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(fenyltiokarbonyloxymetyl)estery;
bis-(p-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(m-metoxyfenoxykarbonyloxyrnetyl)estery;
bis-(o-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery; bis-(o-metylfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(p-chlórfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-( 1,4-bifenoxykarbonyloxymetyl)estery; bis-[(2-ftalimidoetyl)oxykarbonyloxymetyl]estery; bis-(N-fenyl-N-metylkarbamoyloxymetyl)estery;
bis-(2,2,2-trichlóretyl)estery;
bis-(2-brómetyl)estery;
bis-(2-jódetyl)estery;
bis-(2-azidoetyl)estery;
bis-(2-acetoxyetyl)estery;
bis-(2-aminoetyl)estery;
bis-(2-N,N-dimetylaminoetyl)estery;
bis-(2-aminoetyl)estery;
bis-(metoxykarbonylmetyl)estery;
bis-(2-aminoetyl)estery;
bis-[N,N-di(2-hydroxyetyl)]karbamoylmetylestery;
bis-(2-aminoetyl)estery;
bis-(2-metyl-5-tiazolometyl)estery;
bis-(bis-2-hydroxyetylkarbamoylmetyl)estery;
0-fenyl-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(N(H)-CH(Me)CO2Et);
O-fenyl-[N-(l-metoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(N(H)CH(Me)CO2Me);
O-(3-chlórfenyl)-[N-( 1 -etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-3-Cl)(NHCH(Me)CO2Et);
O-(2-chlórfenyl)-[N-( 1 -etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-2-Cl)(NHCH(Me)CO2Et);
0-(4-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-4-Cl)(NHCH(Me)CO2Et);
O-(4-acetamidofenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et); 0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforainidáty (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et);
O-fenyl-(N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh)(NHC(Me)2CO2Et);
0-fenyl-[N-(l-metoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh)(NHC(Me)2CO2Me);
0-(3-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et);
O-(2-chlórfenyl)- [N-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et); O-(4-chlórfenyl)- [N-(1 -etoxykarbonyl-1 -metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et); O-(4-acetamidofenyl)-[N-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et);
0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty(P(0)(OPh-2-C02Et)(NH-C(Me)2CO2Et);
0-fenyl-[N-(etoxykarbonyl)metyljfosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et); 0-fenyl-[N-(metoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(NH-CH2CO2Me); 0-(3-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-3-Cl)(NHCH2CO2Et); 0-(2-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-2-Cl)(NHCH2CO2Et); 0-(4-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-4-Cl)(NHCH2CO2Et); 0-(4-acetamidofenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2C02Et); O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et);
Najvýhodnejšie sú nasledujúce: bis-pivaloyloxymetylestery; bis-izobutyryloxymetylestery; cyklické [ 1 -(3-chlórfenyl)propán-1,3-diyl]diestery; cyklický [ 1 -(3,5-dichlórfenyl)propán-1,3-diyl]diester; cyklický [ 1 -(3-bróm-4-fluórfenyl)propán-1,3-diyl]diester; cyklický (2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl)ester; cyklický (2-acetoxymetylpropán-l,3-diyl)ester; cyklický (2-metyloxykarbonyloxymetylpropán-l,3-diyl)ester; cyklický (2-cyklohexylkarbonyloxymetylpropán-1,3 -diyljester; cyklické [fenylpropán-1,3-diyl]diestery; cyklické [l-(2-pyridyl)propán-l,3-diyl]diestery; cyklické [l-(3-pyridyl)propán-l ,3-diyl]diestery; cyklické [l-(4-pyridyl)propán-l,3-diyl]diestery; cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a formy chránené na hydroxylovej skupine; bis-benzoyltiometylestery; bis-benzoyltioetylestery; bis-benzoyloxymetylestery;
bis-^-fluórbenzoyloxymetylestery; bis-6-chlómikotinoyloxymetylestery; bis-5-brónmikotinoyloxymetylestery;
bis-tiofénkarbonyloxymetylestery; bis-2-furoyloxymetylestery;
bis-3-furoyloxymetylestery;
difenylestery;
bis-(2-metylfenyl)estery; bis-(2-metoxyfenyl)estery;
bis-(2-etoxyfenyl)estery; bis-(4-metoxyfenyl)estery;
bis-(3-bróm-4-metoxybenzyl)estery; bis-(4-acetoxybenzyl)estery;
bis-(3,5-dimetoxy-4-acetoxybenzyl)estery; bis-(3-metyl-4-acetoxybenzyl)estery;
bis-(3-metoxy-4-acetoxybenzyl)estery; bis-(3-chlór-4-acetoxybenzyl)estery;
bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymetyl)estery; bis-(izopropyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(etyloxykarbonyloxymetyl)estery; bis-(metyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(izopropyltiokarbonyloxymetyl)estery; bis-(fenyloxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(benzyloxykarbonyloxymetyl)estery; bis-(fenyltiokarbonyloxymetyl)estery;
bis-(p-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery; bis-(m-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(o-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery; bis-(o-metylfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(p-chlórfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
bis-(1,4-bifenoxykarbonyloxymetyl)estery; bis-[(2-ftalimidoetyl)oxykarbonyloxymetyl]estery; bis-(6-hydroxy-3,4-ditia)hexylestery; cyklické (3,4-ditiahexán-1,6-diyl)estery;
bis-(2-brómetyl)estery; bis-(2-aminoetyl)estery; bis-(2-N,N-diaminoetyl)estery;
O-fenyl-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(NH-*CH(Me)CO2Et); O-fenyl-[N-(l-metoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(NH-*CH(Me)CO2Me); 0-(3-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et); 0-(2-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et); 0-(4-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-4-Cl)(NH-’CH(Me)CO2Et); O-(4-acetamidofenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et);
O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et);
O-fenyl-(N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh)(NHC(Me)2CO2Et); 0-fenyl-(N-(l-metoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh)(NHC(Me)2CO2Me); O-(3-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et); O-(2-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et); O-(4-chlórfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et); O-(4-acetamidofenyl)- [N-( 1 -etoxykarbonyl-1 -metyl)etyl] fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NH Ac)(NH-C(Me)2CO2Et);
O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(l-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et);
V uvedených proliečivách znamená hviezdička (*) pri atóme uhlíka konfiguráciu L. 0-fenyl-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH- -CH2CO2Et); 0-fenyl-[N-(metoxykarbonyl)metyl]fosforamídáty (-P(O)(OPh)-(NH-CH2CO2Me); 0-(3-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-3-Cl)(NHCH2CO2Et); O-(2-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl] fosforamidáty (-P(O)-(OPh-2-Cl)(NHCH2CO2Et); 0-(4-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)-(OPh-4-Cl)(NHCH2CO2Et); 0-(4-acetamidofenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et); O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et);
Výhodné sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je tiazolylová skupina alebo oxazolylová skupina alebo selénazolylová skupina alebo pyrazolylová skupina alebo imidazolylová skupina alebo izoxazolylová skupina 1,2,4-triazolylová skupina alebo 1,2,4-tiadiazolylová skupina 1,2,4-oxadiazolylová skupina a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá. Tieto výhodné zlúčeniny sú uvedené v štruktúrach (i) až (iv) ďalej:
O
N^, | j X—P(OH)2
A-< J c
y··^ S
(iv) .
Výhodné zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1 pomocou uvedených čísel priradených skupinám A, B, X a Y' v uvedených vzorcoch (i) až (iv) podľa nasledujúceho pravidla: A.B.X.Y'. Pre každú skupinu sú priradené štruktúry číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre A, B, X a Y'. Používajú sa nasledujúce termíny:
Pr-c je cyklopropylová skupina, Pr-n je n-propylová skupina, Pr-i je izopropylová skupina, Bu-n je n-butylová skupina, Bu-I je izobutylová skupina, Bu-c je cyklobutylová skupina, Bu-s je sek-butylová skupina, Bu-t je terc-butylová skupina a hexyl-c je cyklohexylová skupina.
Premenná A je vybraná zo siedmich rôznych substituentov:
Skupiny A sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka A
1 2 3 4 5 6 7
A = H nh2 Br Cl F Me cf3
Premenná B je rozdelená do 4 skupín, keď každá uvádza deväť rôznych substituentov.
Substituenty skupiny 1 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = H Me Et Pr-n Pr-i Pr-c Br Cl I
Substituenty skupiny 2 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = F Cn CH2Pr-c CH2OMe neopentyl C(O)OMe OEt SMe C(O)SMe
Substituenty skupiny 3 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = SEt 4-pyridyl Bu-c C(O)OEt NMe2 SPr-n cf3 Bu-n Bu-i
Substituenty skupiny 4 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i 2-furanyl 2-tienyl OMe CH2SMe Bn
Premenná X je vybraná z deviatich rôznych substituentov. Skupiny X sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
X = furán-2,5- -diyl pyridín-2,6-diyl oxazol- -2,5-diyl C(O)-OCH2 C(O)NH-CH2 C(O)S- -CH2 C(O)N-(Me)-ch2 NHC(O)-CH2 CH2O-CH2
Orientácia skupín X je definovaná tak, že smeruje od heterocyklu k atómu fosforu tak, ako je uvedené vo vzorci (i), (ii), (iii) a (iv).
Premenná Y1 je vybraná zo šiestich rôznych substituentov.
Substituenty Y' sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka Y:
1 2 3 4 5 6
Y' = S O Se NH NMe NEt
Tabuľka 1
1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.2,1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4
1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.4.1 1.1.4.2
1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.6
1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4
1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 i.1.8.6 1.1.9.1 1.1.9.2
1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6
1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4
1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.5.1 1.2.5.2
1.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.6
1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.5 1.2.7.6 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.9.3 1.2.8.4
1.2.8.5 1.2.8.6 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.3.1.1 1.3.1.2
1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6
1.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.4.1 1.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4
1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.6.1 1.3.6.2
1.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 1.3.7.6
1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4
1.3.9.5 1.3.9.6 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.2.1 1.4.2.2
1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6
1.4.4.1 1.4.4.2 l.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.5.1 1.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4
1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.7.1 1.4.7.2
1.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.4 1.4.8.5 1.4.8.6
1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4
1.5.1.5 1.5.1.6 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.3.1 1.5.3.2
1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6
1.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4
1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.7.1 1.5.7.2 1.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.8.1 1.5.8.2
1.5.8.3 1.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4 1.5.9.5 1.5.9.6
1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.2.1 1.6.2.2 1.6.2.3 1.6.2.4
1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.4.1 1.6.4.2
1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6
1.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.7.1 1.6.7.2 1.6.7.3 1.6.7.4
1.6.7.5 1.6.7.6 1.6.8.1 1.6.8.2 1.6.8.3 1.6.8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1.6.9.1 1.6.9.2
1.6.9.3 1.6.9.4 1.6.9.5 1.6.9.6 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.4 1.7.1.5 1.7.1.6
1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 1.7.2.6 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.3.3 1.7.3.4
1.7.3.5 1.7.3.6 1.7.4.1 1.7.4.2 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.5.1 1.7.5.2
1.7.5.3 1.7.5.4 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.6.1 1.7.6.2 1.7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.6
1.7.7.1 1.7.7.2 1.7.7.3 1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.8.1 1.7.8.2 1.7.8.3 1.7.8.4
1.7.8.5 1.7.8.6 1.7.9.1 1.7.9.2 1.7.9.3 1.7.9.4 1.7.9.5 1.7.9.6 1.8.1.1 1.8.1.2
1.8.1.3 1.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.8.2.1 1.8.2.2 1.8.2.3 1.8.2.4 1.8.2.5 1.8.2.6
1.8.3.1 1.8.3.2 1.8.3.3 1.8.3.4 1.8.3.5 1.8.3.6 1.8.4.1 1.8.4.2 1.8.4.3 1.8.4.4
1.8.4.5 1.8.4.6 1.8.5.1 1.8.5.2 1.8.5.3 1.8.5.4 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.6.1 1.8.6.2
1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.6.5 1.8.6.6 1.8.7.1 1.8.7.2 1.8.7.3 1.8.7.4 1.8.7.5 1.8.7.6
1.8.8.1 1.8.8.2 1.8.8.3 1.8.8.4 1.8.8.5 1.8.8.6 1.8.9.1 1.8.9.2 1.8.9.3 1.8.9.4
1.8.9.5 1.8.9.6 1.9.1.1 1.9.1.2 1.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.1.6 1.9.2.1 1.9.2.2
1.9.2.3 1.9.2.4 1.9.2.5 1.9.2.6 1.9.3.1 1.9.3.2 1.9.3.3 1.9.3.4 1.9.3.5 1.9.3.6
Tabuľka 1 - pokračovanie
1.9.4.1 1.9.4.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.4.5 1.9.4.6 1.9.5.1 1.9.5.2 1.9.5.3 1.9.5.4
1.9.5.5 1.9.5.6 1.9.6.1 1.9.6.2 1.9.6.3 1.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.7.1 1.9.7.2
1.9.7.3 1.9.7.4 1.9.7.5 1.9.7.6 1.9.8.1 1.9.8.2 1.9.8.3 1.9.8.4 1.9.8.5 1.9.8.6
1.9.9.1 1.9.9.2 1.9.9.3 1.9.9.4 1.9.9.5 1.9.9.6 2.1.1.1 2.1.1.2 2.1-1.3 2.1.1.4
2.1.1.5 2.1.1.6 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.2.3 2.1.2.4 2.1.2.5 2.1.2.6 2.1.3.1 2.1.3.2
2.1.3.3 2.1.3.4 2.1.3.5 2.1.3.6 2.1.4.1 2.1.4.2 2.1.4.3 2.1.4.4 2.1.4.5 2.1.4.6
2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.5.3 2.1.5.4 2.1.5.5 2.1.5.6 2.1.6.1 2.1.6.2 2.1.6.3 2.1.6.4
2.1.6.5 2.1.6.6 2.1.7.1 2.1.7.2 2.1.7.3 2.1.7.4 2.1.7.5 2.1.7.6 2.1.8.1 2.1.8.2
2.1.8.3 2.1.8.4 2.1.8.5 2.1.8.6 2.1.9.1 2.1.9.2 2.1.9.3 2.1.9.4 2.1.9.5 2.1.9.6
2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.2.3 2.2.2.4
2.2.2.5 2.2.2.6 2.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.3 2.2.3.4 2.2.3.5 2.2.3.6 2.2.4.1 2.2.4.2
2.2.4.3 2.2.4.4 2.2.4.5 2.2.4.6 2.2.5.1 2.2.5.2 2.2.5.3 2.2.5.4 2.2.5.5 2.2.5.6
2.2.6.1 2.2.6.2 2.2.6.3 2.2.6.4 2.2.6.5 2.2.6.6 2.2.7.1 2.2.7.2 2.2.7.3 2.2.7.4
2.2.7.5 2.2.7.6 2.2.8.1 2.2.8.2 2.2.8.3 2.2.8.4 2.2.8.5 2.2.8.6 2.2.9.1 2.2.9.2
2.2.9.3 2.2.9.4 2.2.9.5 2.2.9.6 2.3.1.1 2.3.1.2 2.3.1.3 2.3.1.4 2.3.1.5 2.3.1.6
2.3.2.1 2.3.2.2 2.3.2.3 2.3.2.4 2.3.2.5 2.3.2.6 2.3.3.1 2.3.3.2 2.3.3.3 2.3.3.4
2.3.3.5 2.3.3.6 2.3.4.1 2.3.4.2 2.3.4.3 2.3.4.4 2.3.4.5 2.3.4.6 2.3.5.1 2.3.5.2
2.3.5.3 2.3.5.4 2.3.5.5 2.3.5.6 2.3.6.1 2.3.6.2 2.3.6.3 2.3.6.4 2.3.6.5 2.3.6.6
2.3.7.1 2.3.7.2 2.3.7.3 2.3.7.4 2.3.7.5 2.3.7.6 2.3.8.1 2.3.8.2 2.3.8.3 2.3.8.4
2.3.8.5 2.3.8.6 2.3.9.1 2.3.9.2 2.3.9.3 2.3.9.4 2.3.9.5 2.3.9.6 2.4.1.1 2.4.1.2
2.4.1.3 2.4.1.4 2.4.1.5 2.4.1.6 2.4.2.1 2.4.2.2 2.4.2.3 2.4.2.4 2.4.2.5 2.4.2.6
2.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3 2.4.3.4 2.4.3.5 2.4.3.6 2.4.4.1 2.4.4.2 2.4.4.3 2.4.4.4
2.4.4.5 2.4.4.6 2.4.5.1 2.4.5.2 2.4.5.3 2.4.5.4 2.4.5.5 2.4.5.6 2.4.6.1 2.4.6.2
2.4.6.3 2.4.6.4 2.4.6.5 2.4.6.6 2.4.7.1 2.4.7.2 2.4.7.3 2.4.7.4 2.4.7.5 2.4.7.6
2.4.8.1 2.4.8.2 2.4.8.3 2.4.8.4 2.4.8.5 2.4.8.6 2.4.9.1 2.4.9.2 2.4.9.3 2.4.9.4
2.4.9.5 2.4.9.6 2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1.3 2.5.1.4 2.5.1.5 2.5.1.6 2.5.2.1 2.5.2.2
2.5.2.3 2.5.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 2.5.3.1 2.5.3.2 2.5.3.3 2.5.3.4 2.5.3.5 2.5.3.6
2.5.4.1 2.5.4.2 2.5.4.3 2.5.4.4 2.5.4.5 2.5.4.6 2.5.5.1 2.5.5.2 2.5.5.3 2.5.5.4
2.5.5.5 2.5.5.6 2.5.6.1 2.5.6.2 2.5.6.3 2.5.6.4 2.5.6.5 2.5.6.6 2.5.7.1 2.5.7.2
2.5.7.3 2.5.7.4 2.5.7.5 2.5.7.6 2.5.8.1 2.5.8.2 2.5.8.3 2.5.8.4 2.5.8,5 2.5.8.6
2.5.9.1 2.5.9.2 2.5.9.3 2.5.9.4 2.5.9.5 2.5.9.6 2.6.1.1 2.6.1.2 2.6.1.3 2.6.1.4
2.6.1.5 2.6.1.6 2.6.2.1 2.6.2.2 2.6.2.3 2.6.2.4 2.6.2.5 2.6.2.6 2.6.3.1 2.6.3.2
2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 2.6.3.6 2.6.4.1 2.6.4.2 2.6.4.3 2.6.4.4 2.6.4.5 2.6.4.6
2.6.5.1 2.6.5.2 2.6.5.3 2.6.5.4 2.6.5.5 2.6.5.6 2.6.6.1 2.6.6.2 2.6.6.3 2.6.6.4
2.6.6.5 2.6.6.6 2.6.7.1 2.6.7.2 2.6.7.3 2.6.7.4 2.6.7.5 2.6.7.6 2.6.8.1 2.6.8.2
2.6.8.3 2.6.8.4 2.6.8.5 2.6.8.6 2.6.9.1 2.6.9.2 2.6.9.3 2.6.9.4 2.6.9.5 2.6.9.6
2.7.1.1 2.7.1.2 2.7.1.3 2.7.1.4 2.7.1.5 2.7.1.6 2.7.2.1 2.7.2.2 2.7.2.3 2.7.2.4
2.7.2.5 2.7.2.6 2.7.3.1 2.7.3.2 2.7.3.3 2.7.3.4 2.7.3.5 2.7.3.6 2.7.4.1 2.7.4.2
2.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 2.7.4.6 2.7.5.1 2.7.5.2 2.7.5.3 2.7.5.4 2.7.5.5 2.7.5.6
2.7.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 2.7.6.4 2.7.6.5 2.7.6.6 2.7.7.1 2.7.7.2 2.7.7.3 2.7.7.4
2.7.7.5 2.7.7.6 2.7.8.1 2.7.8.2 2.7.8.3 2.7.8.4 2.7.8.5 2.7.8.6 2.7.9.1 2.7.9.2
2.7.9.3 2.7.9.4 2.7.9.5 2.7.9.6 2.8.1.1 2.8.1.2 2.8.1.3 2.8.1.4 2.8.1.5 2.8.1.6
2.8.2.1 2.8.2.2 2.8.2.3 2.8.2.4 2.8.2.5 2.8.2.6 2.8.3.1 2.8.3.2 2.8.3.3 2.8.3.4
2.8.3.5 2.8.3.6 2.8.4.1 2.8.4.2 2.8.4.3 2.8.4.4 2.8.4.5 2.8.4.6 2.8.5.1 2.8.5.2
2.8.5.3 2.8.5.4 2.8.5.5 2.8.5.6 2.8.6.1 2.8.6.2 2.8.6.3 2.8.6.4 2.8.6.5 2.8.6.6
2.8.7.1 2.8.7.2 2.8.7.3 2.8.7.4 2.8.7.5 2.8.7.6 2.8.8.1 2.8.8.2 2.8.8.3 2.8.8.4
pokračovanie
Tabuľka 1 ·
2.8.8.5 2.8.8.6
2.9.1.3 2.9.1.4
2.9.3.1 2.9.3.2
2.9.4.5 2.9.4.6
2.9.6.3 2.9.6.4
2.9.8.1 2.9.8.2
2.9.9.5 2.9.9.6
3.1.2.3 3.1.2.4
3.1.4.1 3.1.4.2
3.1.5.5 3.1.5.6
3.1.7.3 3.1.7.4
3.1.9.1 3.1.9.2
3.2.1.5 3.2.1.6
3.2.3.3 3.2.3.4
3.2.5.1 3.2.5.2
3.2.6.5 3.2.6.6
3.2.8.3 3.2.8.4
3.3.1.1 3.3.1.2
3.3.2.5 3.3.2.6
3.3.4.3 3.3.4.4
3.3.6.1 3.3.6.2
3.3.7.5 3.3.7.6
3.3.9.3 3.3.9.4
3.4.2.1 3.4.2.2
3.4.3.5 3.4.3.6
3.4.5.3 3.4.5.4
3.4.7.1 3.4.7.2
3.4.8.5 3.4.8.6
3.5.1.3 3.5.1.4
3.5.3.1 3.5.3.2
3.5.4.5 3.5.4.6
3.5.6.3 3.5.6.4
3.5.8.1 3.5.8.2
3.5.9.5 3.5.9.6
3.6.2.3 3.6.2.4
3.6.4.1 3.6.4.2
3.6.5.5 3.6.5.6
3.6.7.3 3.6.7.4
3.6.9.1 3.6.9.2
3.7.1.5 3.7.1.6
3.7.3.3 3.7.3.4
3.7.5.1 3.7.5.2
3.7.6.5 3.7.6.6
3.7.8.3 3.7.8.4
3.8.1.1 3.8.1.2
3.8.2.5 3.8.2.6
2.8.9.1 2.8.9.2
2.9.1.5 2.9.1.6
2.9.3.3 2.9.3.4
2.9.5.1 2.9.5.2
2.9.6.5 2.9.6.6
2.9.8.3 2.9.8.4
3.1.1.1 3.1.1.2
3.1.2.5 3.1.2.6
3.1.4.3 3.1.4.4
3.1.6.1 3.1.6.2
3.1.7.5 3.1.7.6
3.1.9.3 3.1.9.4
3.2.2.1 3.2.2.2
3.2.3.5 3.2.3.6
3.2.5.3 3.2.5.4
3.2.7.1 3.2.7.2
3.2.8.5 3.2.8.6
3.3.1.3 3.3.1.4
3.3.3.1 3.3.3.2
3.3.4.5 3.3.4.6
3.3.6.3 3.3.6.4
3.3.8.1 3.3.8.2
3.3.9.5 3.3.9.6
3.4.2.3 3.4.2.4
3.4.4.1 3.4.4.2
3.4.5.5 3.4.5.6
3.4.7.3 3.4.7.4
3.4.9.1 3.4.9.2
3.5.1.5 3.5.1.6
3.5.3.3 3.5.3.4
3.5.5.1 3.5.5.2
3.5.6.5 3.5.6.6
3.5.8.3 3.5.8.4
3.6.1.1 3.6.1.2
3.6.2.5 3.6.2.6
3.6.4.3 3.6.4.4
3.6.6.1 3.6.6.2
3.6.7.5 3.6.7.6
3.6.9.3 3.6.9.4
3.7.2.1 3.7.2.2
3.7.3.5 3.7.3.6
3.7.5.3 3.7.5.4
3.7.7.1 3.7.7.2
3.7.8.5 3.7.8.6
3.8.1.3 3.8.1.4
3.8.3.1 3.8.3.2
2.8.9.3 2.8.9.4
2.9.2.1 2.9.2.2
2.9.3.5 2.9.3.6
2.9.5.3 2.9.5.4
2.9.7.1 2.9.7.2
2.9.8.5 2.9.8.6
3.1.1.3 3.1.1.4
3.1.3.1 3.1.3.2
3.1.4.5 3.1.4.6
3.1.6.3 3.1.6.4
3.1.8.1 3.1.8.2
3.1.9.5 3.1.9.6
3.2.2.3 3.2.2.4
3.2.4.1 3.2.4.2
3.2.5.5 3.2.5.6
3.2.7.3 3.2.7.4
3.2.9.1 3.2.9.2
3.3.1.5 3.3.1.6
3.3.3.3 3.3.3.4
3.3.5.1 3.3.5.2
3.3.6.5 3.3.6.6
3.3.8.3 3.3.8.4
3.4.1.1 3.4.1.2
3.4.2.5 3.4.2.6
3.4.4.3 3.4.4.4
3.4.6.1 3.4.6.2
3.4.7.5 3.4.7.6
3.4.9.3 3.4.9.4
3.5.2.1 3.5.2.2
3.5.3.5 3.5.3.6
3.5.5.3 3.5.5.4
3.5.7.1 3.5.7.2
3.5.8.5 3.5.8.6
3.6.1.3 3.6.1.4
3.6.3.1 3.6.3.2
3.6.4.5 3.6.4.6
3.6.6.3 3.6.6.4
3.6.8.1 3.6.8.2
3.6.9.5 3.6.9.6
3.7.2.3 3.7.2.4
3.7.4.1 3.7.4.2
3.7.5.5 3.7.5.6
3.7.7.3 3.7.7.4
3.7.9.1 3.7.9.2
3.8.1.5 3.8.1.6
3.8.3.3 3.8.3.4
2.8.9.5 2.8.9.6
2.9.2.3 2.9.2.4
2.9.4.1 2.9.4.2
2.9.5.5 2.9.5.6
2.9.7.3 2.9.7.4
2.9.9.1 2.9.9.2
3.1.1.5 3.1.1.6
3.1.3.3 3.1.3.4
3.1.5.1 3.1.5.2
3.1.6.5 3.1.6.6
3.1.8.3 3.1.8.4
3.2.1.1 3.2.1.2
3.2.2.5 3.2.2.6
3.2.4.3 3.2.4.4
3.2.6.1 3.2.6.2
3.2.7.5 3.2.7.6
3.2.9.3 3.2.9.4
3.3.2.1 3.3.2.2
3.3.3.5 3.3.3.6
3.3.5.3 3.3.5.4
3.3.7.1 3.3.7.2
3.3.8.5 3.3.8.6
3.4.1.3 3.4.1.4
3.4.3.1 3.4.3.2
3.4.4.5 3.4.4.6
3.4.6.3 3.4.6.4
3.4.8.1 3.4.8.2
3.4.9.5 3.4.9.6
3.5.2.3 3.5.2.4
3.5.4.1 3.5.4.2
3.5.5.5 3.5.5.6
3.5.7.3 3.5.7.4
3.5.9.1 3.5.9.2
3.6.1.5 3.6.1.6
3.6.3.3 3.6.3.4
3.6.5.1 3.6.5.2
3.6.6.5 3.6.6.6
3.6.8.3 3.6.8.4
3.7.1.1 3.7.1.2
3.7.2.5 3.7.2.6
3.7.4.3 3.7.4.4
3.7.6.1 3.7.6.2
3.7.7.5 3.7.7.6
3.7.9.3 3.7.9.4
3.8.2.1 3.8.2.2
3.8.3.5 3.8.3.6
2.9.1.1 2.9.1.2
2.9.2.5 2.9.2.6
2.9.4.3 2.9.4.4
2.9.6.1 2.9.6.2
2.9.7.5 2.9.7.6
2.9.9.3 2.9.9.4
3.1.2.1 3.1.2.2
3.1.3.5 3.1.3.6
3.1.5.3 3.1.5.4
3.1.7.1 3.1.7.2
3.1.8.5 3.1.8.6
3.2.1.3 3.2.1.4
3.2.3.1 3.2.3.2
3.2.4.5 3.2.4.6
3.2.6.3 3.2.6.4
3.2.8.1 3.2.8.2
3.2.9.5 3.2.9.6
3.3.2.3 3.3.2.4
3.3.4.1 3.3.4.2
3.3.5.5 3.3.5.6
3.3.7.3 3.3.7.4
3.3.9.1 3.3.9.2
3.4.1.5 3.4.1.6
3.4.3.3 3.4.3.4
3.4.5.1 3.4.5.2
3.4.6.5 3.4.6.6
3.4.8.3 3.4.8.4
3.5.1.1 3.5.1.2
3.5.2.5 3.5.2.6
3.5.4.3 3.5.4.4
3.5.6.1 3.5.6.2
3.5.7.5 3.5.7.6
3.5.9.3 3.5.9.4
3.6.2.1 3.6.2.2
3.6.3.5 3.6.3.6
3.6.5.3 3.6.5.4
3.6.7.1 3.6.7.2
3.6-8.5 3.6.8.6
3.7.1.3 3.7.1.4
3.7.3.1 3.7.3.2
3.7.4.5 3.7.4.6
3.7.6.3 3.7.6.4
3.7.8.1 3.7.8.2
3.7.9.5 3.7.9.6
3.8.2.3 3.8.2.4
3.8.4.1 3.8.4.2
Tabuľka 1 - pokračovanie
3.8.4.3 3.8.4.4 3.8.4.5 3.8.4.6 3.8.5.1 3.8.5.2 3.8.5.3 3.8.5.4 3.8.5.5 3.8.5.6
3.8.6.1 3.8.6.2 3.8.6.3 3.8.6.4 3.8.6.5 3.8.6.6 3.8.7.1 3.8.7.2 3.8.7.3 3.8.7.4
3.8.7.5 3.8.7.6 3.8.8.1 3.8.8.2 3.8.8.3 3.8.8.4 3.8.8.5 3.8.8.6 3.8.9.1 3.8.9.2
3.8.9.3 3.8.9.4 3.8.9.5 3.8.9.6 3.9.1.1 3.9.1.2 3.9.1.3 3.9.1.4 3.9.1.5 3.9.1.6
3.9.2.1 3.9.2.2 3.9.2.3 3.9.2.4 3.9.2.5 3.9.2.6 3.9.3.1 3.9.3.2 3.9.3.3 3.9.3.4
3.9.3.5 3.9.3.6 3.9.4.1 3.9.4.2 3.9.4.3 3.9.4.4 3.9.4.5 3.9.4.6 3.9.5.1 3.9.5.2
3.9.5.3 3.9.5.4 3.9.5.5 3.9.5.6 3.9.6.1 3.9.6.2 3.9.6.3 3.9.6.4 3.9.6.5 3.9.6.6
3.9.7.1 3.9.7.2 3.9.7.3 3.9.7.4 3.9.7.5 3.9.7.6 3.9.8.1 3.9.8.2 3.9.8.3 3.9.8.4
3.9.8.5 3.9.8.6 3.9.9.1 3.9.9.2 3.9.9.3 3.9.9.4 3.9.9.5 3.9.9.6 4.1.1.1 4.1.1.2
4.1.1.3 4.1.1.4 4.1.1.5 4.1.1.6 4.1.2.1 4.1.2.2 4.1.2.3 4.1.2.4 4.1.2.5 4.1.2.6
4.1.3.1 4.1.3.2 4.1.3.3 4.1.3.4 4.1.3.5 4.1.3.6 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.4.3 4.1.4.4
4.1.4.5 4.1.4.6 4.1.5.1 4.1.5.2 4.1.5.3 4.1.5.4 4.1.5.5 4.1.5.6 4.1.6.1 4.1.6.2
4.1.6.3 4.1.6.4 4.1.6.5 4.1.6.6 4.1.7.1 4.1.7.2 4.1.7.3 4.1.7.4 4.1.7.5 4.1.7.6
4.1.8.1 4.1.8.2 4.1.8.3 4.1.8.4 4.1.8.5 4.1.8.6 4.1.9.1 4.1.9.2 4.1.9.3 4.1.9.4
4.1.9.5 4.1.9.6 4.2.1.1 4.2.1.2 4.2.1.3 4.2.1.4 4.2.1.5 4.2.1.6 4.2.2.1 4.2.2.2
4.2.2.3 4.2.2.4 4.2.2.5 4.2.2.6 4.2.3.1 4.2.3.2 4.2.3.3 4.2.3.4 4.2.3.5 4.2.3.6
4.2.4.1 4.2.4.2 4.2.4.3 4.2.4.4 4.2.4.5 4.2.4.6 4.2.5.1 4.2.5.2 4.2.5.3 4.2.5.4
4.2.5.5 4.2.5.6 4.2.6.1 4.2.6.2 4.2.6.3 4-.2.6.4 4.2.6.5 4.2.6.6 4.2.7.1 4.2.7.2
4.2.7.3 4.2.7.4 4.2.7.5 4.2.7.6 4.2.8.1 4.2.8.2 4.2.8.3 4.2.8.4 4.2.8.5 4.2.8.6
4.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.9.4 4.2.9.5 4.2.9.6 4.3.1.1 4.3.1.2 4.3.1.3 4.3.1.4
4.3.1.5 4.3.1.6 4.3.2.1 4.3.2.2 4.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.3.3.1 4.3.3.2
4.3.3.3 4.3.3.4 4.3.3.5 4.3.3.6 4.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.4 4.3.4.5 4.3.4.6
4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.3 4.3.5.4 4.3.5.5 4.3.5.6 4.3.6.1 4.3.6.2 4.3.6.3 4.3.6.4
4.3.6.5 4.3.6.6 4.3.7.1 4.3.7.2 4.3.7.3 4.3.7.4 4.3.7.5 4.3.7.6 4.3.8.1 4.3.8.2
4.3.8.3 4.3.8.4 4.3.8.5 4.3.8.6 4.3.9.1 4.3.9.2 4.3.9.3 4.3.9.4 4.3.9.5 4.3.9.6
4.4.1.1 4.4.1.2 4.4.1.3 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.4.2.1 4.4.2.2 4.4.2.3 4.4.2.4
4.4.2.5 4.4.2.6 4.4.3.1 4.4.3.2 4.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 4.4.3.6 4.4.4.1 4.4.4.2
4.4.4.3 4.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4.5.1 4.4.5.2 4.4.5.3 4.4.5.4 4.4.5.5 4.4.5.6
4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.4.6.5 4.4.6.6 4.4.7.1 4.4.7.2 4.4.7.3 4.4.7.4
4.4.7.5 4.4.7.6 4.4.8.1 4.4.8.2 4.4.8.3 4.4.8.4 4.4.8.5 4.4.8.6 4.4.9.1 4.4.9.2
4.4.9.3 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.1.5 4.5.1.6
4.5.2.1 4.5.2.2 4.5.2.3 4.5.2.4 4.5.2.5 4.5.2.6 4.5.3.1 4.5.3.2 4.5.3.3 4.5.3.4
4.5.3.5 4.5.3.6 4.5.4.1 4.5.4.2 4.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.5.1 4.5.5.2
4.5.5.3 4.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.3 4.5.6.4 4.5.6.5 4.5.6.6
4.5.7.1 4.5.7.2 4.5.7.3 4.5.7.4 4.5.7.5 4.5.7.6 4.5.8.1 4.5.8.2 4.5.8.3 4.5.8.4
4.5.8.5 4.5.8.6 4.5.9.1 4.5.9.2 4.5.9.3 4.5.9.4 4.5.9.5 4.5.9.6 4.6.1.1 4.6.1.2
4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.6 4.6.2.1 4.6.2.2 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 4.6.2.6
4.6.3.1 4.6.3.2 4.6.3.3 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6.4.1 4.6.4.2 4.6.4.3 4.6.4.4
4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.5.1 4.6.5.2 4.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.5 4.6.5.6 4.6.6.1 4.6.6.2
4.6.6.3 4.6.6.4 4.6.6.5 4.6.6.6 4.6.7.1 4.6.7.2 4.6.7.3 4.6.7.4 4.6.7.5 4.6.7.6
4.6.8.1 4.6.8.2 4.6.8.3 4.6.8.4 4.6.8.5 4.6.8.6 4.6.9.1 4.6.9.2 4.6.9.3 4.6.9.4
4.6.9.5 4.6.9.6 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.2.1 4.7.2.2
4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4.7.2.6 4.7.3.1 4.7.3.2 4.7.3.3 4.7.3.4 4.7.3.5 4.7.3.6
4.7.4.1 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5 4.7.4.6 4.7.5.1 4.7.5.2 4.7.5.3 4.7.5.4
4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.6.1 4.7.6.2 4.7.6.3 4.7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6 4.7.7.1 4.7.7.2
4.7.7.3 4.7.7.4 4.7.7.5 4.7.7.6 4.7.8.1 4.7.8.2 4.7.8.3 4.7.8.4 4.7.8.5 4.7.8.6
Tabuľka 1
- pokračovanie
4.7.9.1 4.7.9.2 4.7.9.3
4.8.1.5 4.8.1.6 4.8.2.1
4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5
4.8.5.1 4.8.5.2 4.8.5.3
4.8.6.5 4.8.6.6 4.8.7.1
4.8.8.3 4.8.8.4 4.8.8.5
4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3
4.9.2.5 4.9.2.6 4.9.3.1
4.9.4.3 4.9.4.4 4.9.4.5
4.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3
4.9.7.5 4.9.7.6 4.9.8.1
4.9.9.3 4.9.9.4 4.9.9.5
5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3
5.1.3.5 5.1.3.6 5.1.4.1
5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5
5.1.7.1 5.1.7.2 5.1.7.3
5.1.8.5 5.1.8.6 5.1.9.1
5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.1.5
5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3
5.2.4.5 5.2.4.6 5.2.5.1
5.2.6.3 5.2.6.4 5.2.6.5
5.2.8.1 5.2.8.2 5.2.8.3
5.2.9.5 5.2.9.6 5.3.1.1
5.3.2.3 5.3.2.4 5.3.2.5
5.3.4.1 5.3.4.2 5.3.4.3
5.3.5.5 5.3.5.6 5.3.6.1
5.3.7.3 5.3.7.4 5.3.7.5
5.3.9.1 5.3.9.2 5.3.9.3
5.4.1.5 5.4.1.6 5.4.2.1
5.4.3.3 5.4.3.4 5.4.3.5
5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3
5.4.6.5 5.4.6.6 5.4.7.1
5.4.8.3 5.4.8.4 5.4.8.5
5.5.1.1 5.5.1.2 5.5.1.3
5.5.2.5 5.5.2.6 5.5.3.1
5.5.4.3 5.5.4.4 5.5.4.5
5.5.6.1 5.5.6.2 5.5.6.3
5.5.7.5 5.5.7.6 5.5.8.1
5.5.9.3 5.5.9.4 5.5.9.5
5.6.2.1 5.6.2.2 5.6.2.3
5.6.3.5 5.6.3.6 5.6.4.1
5.6.5.3 5.6.5.4 5.6.5.5
5.6.7.1 5.6.7.2 5.6.7.3
5.6.8.5 5.6.8.6 5.6.9.1
5.7.1.3 5.7.1.4 5.7.1.5
5.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3
4.7.9.4 4.7.9.5 4.7.9.6
4.8.2.2 4.8.2.3 4.8.2.4
4.8.3.6 4.8.4.1 4.8.4.2
4.8.5.4 4.8.5.5 4.8.5.6
4.8.7.2 4.8.7.3 4.8.7.4
4.8.8.6 4.8.9.1 . 4.8.9.2
4.9.1.4 4.9.1.5 4.9.1.6
4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.4
4.9.4.6 4.9.5.1 4.9.5.2
4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6.6
4.9.8.2 4.9.8.3 4.9.8.4
4.9.9.6 5.1.1.1 5.1.1.2
5.1.2.4 5.1.2.5 5.1.2.6
5.1.4.2 5.1.4.3 5.1.4.4
5.1.5.6 5.1.6.1 5.1.6.2
5.1.7.4 5.1.7.5 5.1.7.6
5.1.9.2 5.1.9.3 5.1.9.4
5.2.1.6 5.2.2.1 5.2.2.2
5.2.3.4 5.2.3.5 5.2.3.6
5.2.5.2 5.2.5.3 5.2.5.4
5.2.6.6 5.2.7.1 5.2.7.2
5.2.8.4 5.2.8.5 5.2.8.6
5.3.1.2 5.3.1.3 5.3.1.4
5.3.2.6 5.3.3.1 5.3.3.2
5.3.4.4 5.3.4.5 5.3.4.6
5.3.6.2 5.3.6.3 5.3.6.4
5.3.7.6 5.3.8.1 5.3.8.2
5.3.9.4 5.3.9.5 5.3.9.6
5.4.2.2 5.4.2.3 5.4.2.4
5.4.3.6 5.4.4.1 5.4.4.2
5.4.5.4 5.4.5.5 5.4.5.6
5.4.7.2 5.4.7.3 5.4.7.4
5.4.8.6 5.4.9.1 5.4.9.2
5.5.1.4 5.5.1.5 5.5-1.6
5.5.3.2 5.5.3.3 5.5.3.4
5.5.4.6 5.5.5.1 5.5.5.2
5.5.6.4 5.5.6.5 5.5.6.6
5.5.8.2 5.5.8.3 5.5.8.4
5.5.9.6 5.6.1.1 5.6.1.2
5.6.2.4 5.6.2.5 5.6.2.6
5.6.4.2 5.6.4.3 5.6.4.4
5.6.5.6 5.6.6.1 5.6.6.2
5.6.7.4 5.6.7.5 5.6.7.6
5.6.9.2 5.6.9.3 5.6.9.4
5.7.1.6 5.7.2.1 5.7.2.2
5.7.3.4 5.7.3.5 5.7.3.6
4.8.1.1 4.8.1.2 4.8.1.3
4.8.2.5 4.8.2.6 4.8.3.1
4.8.4.3 4.8.4.4 4.8.4.5
4.8.6.1 4.8.6.2 4.8.6.3
4.8.7.5 4.8.7.6 4.8.8.1
4.8.9.3 4.8.9.4 4.8.9.5
4.9.2.1 4.9.2.2 4.9.2.3
4.9.3.5 4.9.3.6 4.9.4.1
4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5
4.9.7.1 4.9.7.2 4.9.7.3
4.9.8.5 4.9.8.6 4.9.9.1
5.1.1.3 5.1.1.4 5.1-1.5
5.1.3.1 5.1.3.2 5.1.3.3
5.1.4.5 5.1.4.6 5.1.5.1
5.1.6.3 5.1.6.4 5.1.6.5
5.1.8.1 5.1.8.2 5.1.8.3
5.1.9.5 5.1.9.6 5.2.1.1
5.2.2.3 5.2.2.4 5.2.2.5
5.2.4.1 5.2.4.2 5.2.4.3
5.2.5.5 5.2.5.6 5.2.6.1
5.2.7.3 5.2.7.4 5.2.7.5
5.2.9.1 5.2.9.2 5.2.9.3
5.3.1.5 5.3.1.6 5.3.2.1
5.3.3.3 5.3.3.4 5.3.3.5
5.3.5.1 5.3.5.2 5.3.5.3
5.3.6.5 5.3.6.6 5.3.7.1
5.3.8.3 5.3.8.4 5.3.8.5
5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.1.3
5.4.2.5 5.4.2.6 5.4.3.1
5.4.4.3 5.4.4.4 5.4.4.5
5.4.6.1 5.4.6.2 5.4.6.3
5.4.7.5 5.4.7.6 5.4.8.1
5.4.9.3 5.4.9.4 5.4.9.5
5.5.2.1 5.5.2.2 5.5.2.3
5.5.3.5 5.5.3.6 5.5.4.1
5.5.5.3 5.5.5.4 5.5.5.5
5.5.7.1 5.5.7.2 5.5.7.3
5.5.8.5 5.5.8.6 5.5.9.1
5.6.1.3 5.6.1.4 5.6.1.5
5.6.3.1 5.6.3.2 5.6.3.3
5.6.4.5 5.6.4.6 5.6.5.1
5.6.6.3 5.6.6.4 5.6.6.5
5.6.8.1 5.6.8.2 5.6.8.3
5.6.9.5 5.6.9.6 5.7.1.1
5.7.2.3 5.7.2.4 5.7.2.5
5.7.4.1 5.7.4.2 5.7.4.3
4.8.1.4
4.8.3.2
4.8.4.6
4.8.6.4
4.8.8.2
4.8.9.6
4.9.2.4
4.9.4.2
4.9.5.6
4.9.7.4
4.9.9.2
5.1.1.6
5.1.3.4
5.1.5.2
5.1.6.6
5.1.8.4
5.2.1.2
5.2.2.6
5.2.4.4
5.2.6.2
5.2.7.6
5.2.9.4
5.3.2.2
5.3.3.6
5.3.5.4
5.3.7.2
5.3.8.6
5.4.1.4
5.4.3.2
5.4.4.6
5.4.6.4
5.4.8.2
5.4.9.6
5.5.2.4
5.5.4.2
5.5.5.6
5.5.7.4
5.5.9.2
5.6.1.6
5.6.3.4
5.6.5.2
5.6.6.6
5.6.8.4
5.7.1.2
5.7.2.6
5.7.4.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
5.7.4.5 5.7.4.6 5.7.5.1 5.7.5.2 5.7.5.3 5.7.5.4 5.7.5.5 5.7.5.6 5.7.6.1 5
5.7.6.3 5.7.6.4 5.7.6.5 5.7.6.6 5.7.7.1 5.7.7.2 5,7.7.3 5.7.7.4 5.7.7.5 5
5.7.8.1 5.7.8.2 5.7.8.3 5.7.8.4 5.7.8.5 5.7.8.6 5.7.9.1 5.7.9.2 5.7.9.3 5
5.7.9.5 5.7.9.6 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5.8.1.4 5.8.1.5 5.8.1.6 5.8.2.1 5
5.8.2.3 5.8.2.4 5.8.2.5 5.8.2.6 5.8.3.1 5.8.3.2 5.8.3.3 5.8.3.4 5.8.3.5 5
5.8.4.1 5.8.4.2 5.8.4.3 5.8.4.4 5.8.4.5 5.8.4.6 5.8.5.1 5.8.5.2 5.8.5.3 5
5.8.5.5 5.8.5.6 5.8.6.1 5.8.6.2 5.8.6.3 5.8.6.4 5.8.6.5 5.8.6.6 5.8.7.1 5
5.8.7.3 5.8.7.4 5.8.7.5 5.8.7.6 5.8.8.1 5.8.8.2 5.8.8.3 5.8.8.4 5.8.8.5 5
5.8.9.1 5.8.9.2 5.8.9.3 5.8.9.4 5.8.9.5 5.8.9.6 5.9.1.1 5.9.1.2 5.9.1.3 5
5.9.1.5 5.9.1.6 5.9.2.1 5.9.2.2 5.9.2.3 5.9.2.4 5.9.2.5 5.9.2.6 5.9.3.1 5
5.9.3.3 5.9.3.4 5.9.3.5 5.9.3.6 5.9.4.1 5.9.4.2 5.9.4.3 5.9.4.4 5.9.4.5 5
5.9.5.1 5.9.5.2 5.9.5.3 5.9.5.4 5.9.5.5 5.9.5.6 5.9.6.1 5.9.6.2 5.9.6.3 5
5.9.6.5 5.9.6.6 5.9.7.1 5.9.7.2 5.9.7.3 5.9.7.4 5.9.7.5 5.9.7.6 5.9.8.1 5
5.9.8.3 5.9.8.4 5.9.8.5 5.9.8.6 5.9.9.1 5.9.9.2 5.9.9.3 5.9.9.4 5.9.9.5 5
6.1.1.1 6.1.1.2 6.1.1.3 6.1.1.4 6.1.1.5 6.1.1.6 6.1.2.1 6.1.2.2 6.1.2.3 6
6.1.2.5 6.1.2.6 6.1.3.1 6.1.3.2 6.1.3.3 6.1.3.4 6.1.3.5 6.1.3.6 6.1.4.1 6
6.1.4.3 6.1.4.4 6.1.4.5 6.1.4.6 6.1.5.1 6.1.5.2 6.1.5.3 6.1.5.4 6.1.5.5 6
6.1.6.1 6.1.6.2 6.1.6.3 6.1.6.4 6.1.6.5 6.1.6.6 6.1.7.1 6.1.7.2 6.1.7.3 6
6.1.7.5 6.1.7.6 6.1.8.1 6.1.8.2 6.1.8.3 6.1-8.4 6.1.8.5 6.1.8.6 6.1.9.1 6
6.1.9.3 6.1.9.4 6.1.9.5 6.Í.9.6 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1.4 6.2.1.5 6
6.2.2.1 6 2 2 2 6.2.2.3 6.2.2.4 6.2.2.5 6.2.2.6 6.2.3.1 6.2.3.2 6.2.3.3 6
6.2.3.5 6.2.3.6 6.2.4.1 6.2.4.2 6.2.4.3 6.2.4.4 6.2.4.5 6.2.4.6 6.2.5.1 6
6.2.5.3 6.2.5.4 6.2.5.5 6.2.5.6 6.2.6.1 6.2.6.2 6.2.6.3 6.2.6.4 6.2.6.5 6
6.2.7.1 6.2.7.2 6.2.7.3 6.2.7.4 6.2.7.5 6.2.7.6 6.2.8.1 6.2.8.2 6.2.8.3 6
6.2.8.5 6.2.8.6 6.2.9.1 6.2.9.2 6.2.9.3 6.2.9.4 6.2.9.5 6.2.9.6 6.3.1.1 6
6.3.1.3 6.3.1.4 6.3.1.5 6.3.1.6 6.3.2.1 6.3.2.2 6.3.2.3 6.3.2.4 6.3.2.5 6
6.3.3.1 6.3.3.2 6.3.3.3 6.3.3.4 6.3.3.5 6.3.3.6 6.3.4.1 6.3.4.2 6.3.4.3 6
6.3.4.5 6.3.4.6 6.3.5.1 6.3.5.2 6.3.5.3 6.3.5.4 6.3.5.5 6.3.5.6 6.3.6.1 6
6.3.6.3 6.3.6.4 6.3.6.5 6.3.6.6 6.3.7.1 6.3.7.2 6.3.7.3 6.3.7.4 6.3.7.5 6
6.3.8.1 6.3.8.2 6.3.8.3 6.3.8.4 6.3.8.5 6.3.8.6 6.3.9.1 6.3.9.2 6.3.9.3 6
6.3.9.5 6.3.9.6 6.4.1.1 6.4.1.2 6.4.1.3 6.4.1.4 6.4.1.5 6.4.1.6 6.4.2.1 6
6.4.2.3 6.4.2.4 6.4.2.5 6.4.2.6 6.4.3.1 6.4.3.2 6.4.3.3 6.4.3.4 6.4.3.5 6
6.4.4.1 6.4.4.2 6.4.4.3 6.4.4.4 6.4.4.5 6.4.4.6 6.4.5.1 6.4.5.2 6.4.5.3 6
6.4.5.5 6.4.5.6 6.4.6.1 6.4.6.2 6.4.6.3 6.4.6.4 6.4.6.5 6.4.6.6 6.4.7.1 6
6.4.7.3 6.4.7.4 6.4.7.5 6.4.7.6 6.4.8.1 6.4.8.2 6.4.8.3 6.4.8.4 6.4.8.5 6
6.4.9.1 6.4.9.2 6.4.9.3 6.4.9.4 6.4.9.5 6.4.9.6 6.5.1.1 6.5.1.2 6.5.1.3 6
6.5.1.5 6.5.1.6 6.5.2.1 6.5.2.2 6.5.2.3 6.5.2.4 6.5.2.5 6.5.2.6 6.5.3.1 6
6.5.3.3 6.5.3.4 6.5.3.5 6.5.3.6 6.5.4.1 6.5.4.2 6.5.4.3 6.5.4.4 6.5.4.5 6
6.5.5.1 6.5.5.2 6.5.5.3 6.5.5.4 6.5.5.5 6.5.5.6 6.5.6.1 6.5.6.2 6.5.6.3 6
6.5.6.5 6.5.6.6 6.5.7.1 6.5.7.2 6.5.7.3 6.5.7.4 6.5.7.5 6.5.7.6 6.5.8.1 6
6.5.8.3 6.5.8.4 6.5.8.5 6.5.8.6 6.5.9.1 6.5.9.2 6.5.9.3 6.5.9.4 6.5.9.5 6
6.6.1.1 6.6.1.2 6.6.1.3 6.6.1.4 6.6.1.5 6.6.1.6 6.6.2.1 6.6.2.2 6.6.2.3 6
6.6.2.5 6.6.2.6 6.6.3.1 6.6.3.2 6.6.3.3 6.6.3.4 6.6.3.5 6.6.3.6 6.6.4.1 6
6.6.4.3 6.6.4.4 6.6.4.5 6.6.4.6 6.6.5.1 6.6.5.2 6.6.5.3 6.6.5.4 6.6.5.5 6
6.6.6.1 6.6.6.2 6.6.6.3 6.6.6.4 6.6.6.5 6.6.6.6 6.6.7.1 6.6.7.2 6.6.7.3 6
6.6.7.5 6.6.7.6 6.6.8.1 6.6.8.2 6.6.8.3 6.6.8.4 6.6.8.5 6.6.8.6 6.6.9.1 6
Tabuľka 1 - pokračovanie
6.6.9.3 6.6.9.4 6.6.9.5 6.6.9.6 6.7.1.1 6.7.1.2 6.7.1.3 6.7.1.4 6.7.1.5 6.7.1.6
6.7.2.1 6.7.2.2 6.7.2.3 6.7.2.4 6.7.2.5 6.7.2.6 6.7.3.1 6.7.3.2 6.7.3.3 6.7.3.4
6.7.3.5 6.7.3.6 6.7.4.1 6.7.4.2 6.7.4.3 6.7.4.4 6.7.4.5 6.7.4.6 6.7.5.1 6.7.5.2
6.7.5.3 6.7.5.4 6.7.5.5 6.7.5.6 6.7.6.1 6.7.6.2 6.7.6.3 6.7.6.4 6.7.6.5 6.7.6.6
6.7.7.1 6.7.7.2 6.7.7.3 6.7.7.4 6.7.7.5 6.7.7.6 6.7.8.1 6.7.8.2 6.7.8.3 6.7.8.4
6.7.8.5 6.7.8.6 6.7.9.1 6.7.9.2 6.7.9.3 6.7.9.4 6.7.9.5 6.7.9.6 6.8.1.1 6.8.1.2
6.8.1.3 6.8.1.4 6.8.1.5 6.8.1.6 6.8.2.1 6.8.2.2 6.8.2.3 6.8.2.4 6.8.2.5 6.8.2.6
6.8.3.1 6.8.3.2 6.8.3.3 6.8.3.4 6.8.3.5 6.8.3.6 6.8.4.1 6.8.4.2 6.8.4.3 6.8.4.4
6.8.4.5 6.8.4.6 6.8.5.I 6.8.5.2 6.8.5.3 6.8.5.4 6.8.5.5 6.8.5.6 6.8.6.1 6.8.6.2
6.8.6.3 6.8.6.4 6.8.6.5 6.8.6.6 6.8.7.1 6.8.7.2 6.8.7.3 6.8.7.4 6.8.7.5 6.8.7.6
6.8.8.1 6.8.8.2 6.8.8.3 6.8.8.4 6.8.8.5 6.8.8.6 6.8.9.1 6.8.9.2 6.8.9.3 6.8.9.4
6.8.9.5 6.8.9.6 6.9.1.1 6.9.1.2 6.9.1.3 6.9.1.4 6.9.1.5 6.9.1.6 6.9.2.1 6.9.2.2
6.9.2.3 6.9.2.4 6.9.2.5 6.9.2.6 6.9.3.1 6.9.3.2 6.9.3.3 6.9.3.4 6.9.3.5 6.9.3.6
6.9.4.1 6.9.4.2 6.9.4.3 6.9.4.4 6.9.4.5 6.9.4.6 6.9.5.1 6.9.5.2 6.9.5.3 6.9.5.4
6.9.5.5 6.9.5.6 6.9.6.1 6.9.6.2 6.9.6.3 6.9.6.4 6.9.6.5 6.9.6.6 6.9.7.1 6.9.7.2
6.9.7.3 6.9.7.4 6.9.7.5 6.9.7.6 6.9.8.1 6.9.8.2 6.9.8.3 6.9.8.4 6.9.8.5 6.9.8.6
6.9.9.1 6.9.9.2 6.9.9.3 6.9.9.4 6.9.9.5 6.9.9.6 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1-1.3 7.1.1.4
7.1.1.5 7.1.1.6 7.1.2.1 7.1.2.2 7.1.2.3 7.1.2.4 7.1.2.5 7.1.2.6 7.1.3.1 7.1.3.2
7.1.3.3 7.1.3.4 7.1.3.5 7.1.3.6 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 7.1.4.4 7.1.4.5 7.1.4.6
7.1.5.1 7.1.5.2 7.1.5.3 7.1.5.4 7.1.5.5 7.1.5.6 7.1.6.1 7.1.6.2 7.1.6.3 7.1.6.4
7.1.6.5 7.1.6.6 7.1.7.1 7.1.7.2 7.1.7.3 7.1.7.4 7.1.7.5 7.1.7.6 7.1.8.1 7.1.8.2
7.1.8.3 7.1.8.4 7.1.8.5 7.1.8.6 7.1.9.1 7.1.9.2 7.1.9.3 7.1.9.4 7.1.9.5 7.1.9.6
7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.3 7.2.1.4 7.2.1.5 7.2.1.6 7.2.2.1 7 7 7 7 7 9 7 T 7.2.2.4
7.2.2.5 7.2.2.6 7.2.3.1 7.2.3.2 7.2.3.3 7.2.3.4 7.2.3.5 7.2.3.6 7.2.4.1 7.2.4.2
7.2.4.3 7.2.4.4 7.2.4.5 7.2.4.6 7.2.5.1 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.5.4 7.2.5.5 7.2.5.6
7.2.6.1 7.2.6.2 7.2.6.3 7.2.6.4 7.2.6.5 7.2.6.6 7.2.7.1 7.2.7.2 7.2.7.3 7.2.7.4
7.2.7.5 7.2.7.6 7.2.8.1 7.2.8.2 7.2.8.3 7.2.8.4 7.2.8.5 7.2.8.6 7.2.9.1 7.2.9.2
7.2.9.3 7.2.9.4 7.2.9.5 7.2.9.6 7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.3 7.3.1.4 7.3.1.5 7.3.1.6
7.3.2.1 7.3.2.2 7.3.2.3 7.3.2.4 7.3.2.5 7.3.2.6 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3.3 7.3.3.4
7.3.3.5 7.3.3.6 7.3.4.1 7.3.4.2 7.3.4.3 7.3.4.4 7.3.4.5 7.3.4.6 7.3.5.1 7.3.5.2
7.3.5.3 7.3.5.4 7.3.5.5 7.3.5.6 7.3.6.1 7.3.6.2 7.3.6.3 7.3.6.4 7.3.6.5 7.3.6.6
7.3.7.1 7.3.7.2 7.3.7.3 7.3.7.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.8.1 7.3.8.2 7.3.8.3 7.3.8.4
7.3.8.5 7.3.8.6 7,3.9.1 7.3.9.2 7.3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.5 7.3-9.6 7.4.1.1 7.4.1.2
7.4.1.3 7.4.1.4 7.4.1.5 7.4.1.6 7.4.2.1 7.4.2.2 7.4.2.3 7.4.2.4 7.4.2.5 7.4.2.6
7.4.3.1 7.4.3.2 7.4.3.3 7.4.3.4 7.4.3.5 7.4.3.6 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.4
7.4.4.5 7.4.4.6 7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5 7.4.5.6 7.4.6.1 7.4.6.2
7.4.6.3 7.4.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.4.7.1 7.4.7.2 7.4.7.3 7.4.7.4 7.4.7.5 7.4.7.6
7.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3 7.4.8.4 7.4.8.5 7.4.8.6 7.4.9.1 7.4.9.2 7.4.9.3 7.4.9.4
7.4.9.5 7.4.9.6 7.5.1.1 7.5.1.2 7.5.1.3 7.5.1.4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.2.1 7.5.2.2
7.5.2.3 7.5.2.4 7.5.2.5 7.5.2.6 7.5.3.1 7.5.3.2 7.5.3.3 7.5.3.4 7.5.3.5 7.5.3.6
7.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.5 7.5.4.6 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.4
7.5.5.5 7.5.5.6 7.5.6.1 7.5.6.2 7.5.6.3 7.5.6.4 7.5.6.5 7.5.6.6 7.5.7,1 7.5.7.2
7.5.7.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 7.5.8.6
7.5.9.1 7.5.9.2 7.5.9.3 7.5.9.4 7.5.9.5 7.5.9.6 7.6.1.1 7.6.1.2 7.6.1.3 7.6.1.4
7.6.1.5 7.6.1.6 7.6.2.1 7.6.2.2 7.6.2.3 7.6.2.4 7.6.2.5 7.6.2.6 7.6.3.1 7.6.3.2
7.6.3.3 7.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.4.1 7.6.4.2 7.6.4.3 7.6.4.4 7.6.4.5 7.6.4.6
Tabuľka 1 - pokračovanie
7.6.5.1 7.6.5.2
7.6.6.5 7.6.6.6
7.6.8.3 7.6.8.4
7.7.1.1 7.7.1.2
7.7.2.5 7.7.2.6
7.7.4.3 7.7.4.4
7.7.6.1 7.7.6.2
7.7.7.5 7.7.7.6
7.7.9.3 7.7.9.4
7.8.2.1 7.8.2.2
7.8.3.5 7.8.3.6
7.8.5.3 7.8.5.4
7.8.7.1 7.8.7.2
7.8.8.5 7.8.8.6
7.9.1.3 7.9.1.4
7.9.3.1 7.9.3.2
7.9.4.5 7.9.4.6
7.9.6.3 7.9.6.4
7.9.8.1 7.9.8.2
7.9.9.5 7.9.9.6
7.6.5.3 7.6.5.4
7.6.7.1 7.6.7.2
7.6.8.5 7.6.8.6
7.7.1.3 7.7.1.4
7.7.3.1 7.7.3.2
7.7.4.5 7.7.4.6
7.7.6.3 7.7.6.4
7.7.8.1 7.7.8.2
7.7.9.5 7.7.9.6
7.8.2.3 7.8.2.4
7.8.4.1 7.8.4.2
7.8.5.5 7.8.5.6
7.8.7.3 7.8.7.4
7.8.9.1 7.8.9.2
7.9.1.5 7.9.1.6
7.9.3.3 7.9.3.4
7.9.5.1 7.9.5.2
7.9.6.5 7.9.6.6
7.9.8.3 7.9.8.4
7.6.5.5 7.6.5.6
7.6.7.3 7.6.7.4
7.6.9.1 7.6.9.2
7.7.1.5 7.7.1.6
7.7.3.3 7.7.3.4
7.7.5.1 7.7.5.2
7.7.6.5 7.7.6.6
7.7.8.3 7.7.8.4
7.8.1.1 7.8.1.2
7.8.2.5 7.8.2.6
7.8.4.3 7.8.4.4
7.8.6.1 7.8.6.2
7.8.7.5 7.8.7.6
7.8.9.3 7.8.9.4
7.9.2.1 7.9.2.2
7.9.3.5 7.9.3.6
7.9.5.3 7.9.5.4
7.9.7.1 7.9.7.2
7.9.8.5 7.9.8.6
7.6.6.1 7.6.6.2
7.6.7.5 7.6.7.6
7.6.9.3 7.6.9.4
7.7.2.1 7.7.2.2
7.7.3.5 7.7.3.6
7.7.5.3 7.7.5.4
7.7.7.1 7.7.7.2
7.7.8.5 7.7.8.6
7.8.1.3 7.8.1.4
7.8.3.1 7.8.3.2
7.8.4.5 7.8.4.6
7.8.6.3 7.8.6.4
7.8.8.1 7.8.8.2
7.8.9.5 7.8.9.6
7.9.2.3 7.9.2.4
7.9.4.1 7.9.4.2
7.9.5.5 7.9.5.6
7.9.7.3 7.9.7.4
7.9.9.1 7.9.9.2
7.6.6.3 7.6.6.4
7.6.8.1 7.6.8.2
7.6.9.5 7.6.9.6
7.7.2.3 7.7.2.4
7.7.4.1 7.7.4.2
7.7.5.5 7.7.5.6
7.7.7.3 7.7.7.4
7.7.9.1 7.7.9.2
7.8.1.5 7.8.1.6
7.8.3.3 7.8.3.4
7.8.5.1 7.8.5.2
7.8.6.5 7.8.6.6
7.8.8.3 7.8.8.4
7.9.1.1 7.9.1.2
7.9.2.5 7.9.2.6
7.9.4.3 7.9.4.4
7.9.6.1 7.9.6.2
7.9.7.5 7.9.7.6
7.9.9.3 7.9.9.4
Preto sú zlúčeninami uvedenými v tabuľke 1 vzorca (i) obsahujúcimi ako Y' skupinu -S- zlúčeniny s tiazolylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (I). Napríklad s použitím skupiny 1 za premennú B, zlúčenina nazvaná 2.6.1.1 udáva -NH2 ako A, -Pr-c ako B, furán-2,5-diylovú skupinu ako X a -S- ako Y' a touto zlúčeninou je 2-amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol pripravený v príklade 3 ako zlúčenina 3.27. Analogicky zlúčeninami uvedenými v tabuľke 1 vzorca (i), ktoré obsahujú -O- ako Y', sú zlúčeniny s oxazolylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (I). Napríklad s použitím skupiny 1 za premennú B, zlúčenina nazvaná 2.4.1.2 v tabuľke 1 vzorca (i) je 2-ammo-5-propyl-4-[2-(fosfono)furanyl]oxazol pripravený v príklade 10 ako zlúčenina 10.2. Podobne zlúčeninami uvedenými v tabuľke (i), ktoré obsahujú -Se- ako Y' sú zlúčeniny so selénazoylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (I). Teda, s použitím skupiny 1 pre premennú B, zlúčenina označená ako 2.3.1.3 v tabuľke 1 vzorca (i) je 2-amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selénazol pripravený v príklade 3 ako zlúčenina 3.72.
Podobne s použitím skupiny 2 pre premennú B, zlúčenina označená v tabuľke 1 vzorca (i) ako 2.8.1.1 je 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol pripravený v príklade 3 ako zlúčenina 3.26. S použitím skupiny 3 pre premennú B, zlúčenina označená v tabuľke 1 vzorca (i) ako 2.9.1.1 je 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol pripravený v príklade 3 ako zlúčenina 3.1.
S použitím skupiny 4 pre premennú B, zlúčenina označená v tabuľke 1 vzorca (i) ako 2.6.1.1 je 2-amino-5-(2-tienyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol pripravený v príklade 6 ako zlúčenina 6.3.
Niektoré príkladné uskutočnenia zlúčenín označených v tabuľke 1 s použitím skupín 1-4 pre premennú B v zlúčeninách vzorca (i), (ii), (iii) a (iv) sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Číslo zlúčeniny podľa ABX.Y Príklad fislo Vzorec A Skupiny zlúč., kde je vybrané B í B : • ί > í t i i X* y
2.1.1.1 343 (<) NH2 l H ! furan-2,5-diyl t s
2.24.1 3.16 (i) NH2 I Me < furan-2.S-diyl * s
2344 3.21 (D NH2 1 Et ; furan-2,S-dtyl 1 s
2.444 3.24 (i) 1 NH2 l Pr-n : furan-2.5-diyl : s
2.544 3.2 (i) 1 NH2 1 Pr-i 1 furan-2,5-diy! t s
2.644 3.27 (Π NH2 1 Pr-c 1 fúran-2,5-diyl ί s
2.944 34 (i) NH2 3 * Bu-i i furan-2,5-diyl I s
2.544 6.2 (i) I NH2 4 1 2-fúranyl 1 fúran-2,5-diyl 1 s
2344 3.30 (i) NH2 3 ; Bu-c 1 fiiran-2,5-diyl 1 s
2.6.14 63 (i) NH2 4 1 2-thienyl ! furan-2,5*díyl 1 s
2.844 4.2 (í) 1 NH2 1 1 Cl 1 furan-2,5-diyl | s
2.744 44 (i) ί NH2 1 Br i ŕútan-2.5-diyl 1 s
2.94.1 43 (Í) 1 NH2 I 1 ! furan-2,5-diyl 1 s
2.844 3.26 (i) 1 NH2 2 SMe i furan-2.5-diyl < s
2444 3.59 (i) 1 NH2 3 SEi ; fiiran-2.5-diyl 1 s
2.6.14 3.58 (i) NH2 3 S P r-n furan-2,5-dÍyl ! s
2.444 3.55 (i) 1 NH2 4 SPr-t t furan-2,5-diyl 1 s
2.944 336 (i) í NH2 4 Bn fuTan-2,5*diyl 1 s
2.644 333 (i) 1 NH2 2 ,C(O)OMel fijran-2,5-diyl i s
2.444 3.25 (i) NH2 3 : C(O)OEt i furan-2,5-diyl ! s
1444 33 (i) H 1 : H i fútan-2,5-diyl 1 s
1.944 3.7 (i) H 3 Bu-i í furan-2,5-diyl J s
6.844 3.50 (i) Me 2 ; SMe ·. fiiran-2,5-diyl i s
4.944 5.2 (i) Cl 3 Bu-i i furan-2,5-diyl 1 s
3.744 4.4 (i) Br 1 Br furan-2,5-diyl 1 s
3.944 54 (i) Br 3 Bu-i : furan-2,5-diyl ‘ s
6.644 3.42 (i) Me l Pr-c : furan-2,5-díyl * s
6444 3.4 (i) Me 1 H ! furan-2,5-diyl j s
6.244 347 (i) Me 1 Me s furan-2,5-diy! i s
6.744 4.5 (i) Me 1 Br : furan-2.5-diyl ; s
6.944 3.2 (i) Me 3 Bu-i furan-2.5-diyl ‘ s
6344 ' 3.41 (i) Me i Et I ftiran-2,5-diyl i s
6.444 3.43 (í) Me 3 C(O)OEt 1 furan-2,5-diyl i s
1.444 3.65 (0 H 3 1 ClOlOEt i furan-23-diyl i s
64.94 84 (í) Me 1 / H · CH2OCH2 j s
6.7.94 8.2 (i) Me 1 ' Br CH2OCH2 1 s
2.9.44 1846 (i) NM2 4 Bn l C(0)OCH2 I s
24.94 83 (i) NH2 1 H · CH2OCH2 ' s
2.2.44 18.27 (i) 1 NH2 1 Me CfO)OCH2 : s
2.1.44 1837 (í) NH2 1 H C(O)OCH2 ‘ s
23.4.1 18.3 (0 NH2 1 El i CÍ01OCH2 s
2.5.44 18.20 (i) NH2 l Pr-i · CÍ01OCH2 1 s
2.5.54 1849 (i) ΝΉ2 1 • Pr-i : C(O)NHCH2 s
23.54 18.18 (i) NH2 1 Et C(O)NHCH2 s
2.2.54 18.24 (i) NH2 l Me C(0)NHCH2 s
2.1.54 18.6 (i) NH2 1 H ' C(O)NHCH2 s
Tabuľka 2 - pokračovanie
Číslo zlúčeniny podľa A.B.X.Y i Príklad ! číslo 1 Vzorec | 1 1 1 A i : 1 i 1 Skupiny zlúč., kde je vybrané B 1 1 ; b 1 X* Y
2.1.4.1 18.1 (i) NH2 1 . H C(O)OCH2 S
2.7.5.1 18.11 (i) 1 NH2 : 1 1 Br C(O)NHCH2 S
2.7.4.1 18.2 (i) i NH2 : l Br C(O)OCH2 S
2.6.4.1 18.15 (i) 1 NH2 . 4 ! 2-thienyl C(O)OCH2 S
2.6.5.1 18.12 (i) 1 NH2 1 4 1 2-thienyl C(O)NHCH2 S
2.13.1 1 3.67 (i) 1 NH2 1 H pyridin-2,6-diyl s
6.2.8.1 18.7 (iii) 1 Me : 1 Me NHC(O)CH2 s
2.1.1.2 10.5 (i) 1 NH2 i 1 í H furan-2,5-diyl . 0
2.2.1.2 i 10.4 (i) 1 NH2 ' 1 Me furan-2,5-diyl 0
23.1.2 103 (i) 1 NH2 1 1 Et furan-2,5-diyl 0
2.4.1.2 i 10.2 (t) 1 NH2 : 1 : Pr-n furan-2,5-diyl 0
2.8.1.2 10.12 0) 1 NH2 1 3 i Bu-n furan-2,5-diyl 0
2.9.1.2 10.1 (i) l NH2 I 3 ! Bu-i furan-2,5-diyl 0
2.6.1.2 1037 (i) 1 NH2 : 2 1 C(O)OMe furan-2,5-diyl 0
2.1.4.2 18.22 (i) I NH2 : 1 H C(O)OCH2 0
2.5.4.2 i 1830 (i) 1 NH2 : I Pr-i C(O)OCH2 0
2.2.4.2 ! 1833 (i) i NH2 · 1 Me C(O)OCH2 0
2.8.4.2 í 18.38 (i) 1 NH2 ! 3 Bu-n C(O)OCH2 0
2.4.43 18.40 (i) 1 NH2 ! 1 i Pr-n C(O)OCH2 0
2.9.1.2 10.8 (i) 1 NH2 ! 4 ! Bn furan-2,5-diyl 0
2.8.1.2 : 1034 (i) i NH2 ! 2 SMe furan-2,5-diyl 0
2.1.1.2 10.42 (i) 1 NH2 1 3 i SEt furan-2,5-diyl 0
2.6.1.2 1 10.43 (i) 1 NH2 i 3 1 SPr-n furan-2,5-diyl 0
2.4.1.2 10.40 (i) 1 NH2 1 4 “ SPr-i furan-2,5-diyl 0
2.4.1.2 10.27 (i) 1 NH2 : 3 l C(O)OEt furan-2,5-diyl 0
1.9.1.2 10.11 (i) 1 H : 3 1 Bu-i furan-2,5-diyl 0
6.9.1.2 10.19 (i) ! Me : 2 Bu-i furan-2,5-diyl 0
7.1.1.4 10.22 (i) i CF3 1 H furan-2,5-diyl NH
6.9.1.4 10.21 (i) ! Me ! 3 Bu-i furan-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) I Me 3 Bu-i furan-2,5-diyl NMe
6.4.1.4 10.2 (i) i Me 1 Pr-n furan-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) 1 Me ' 3 Bu-i furan-2,5-diyl NMe
6.2.1.4 1034 (iii) ! Me ! 1 Me furan-2,5-diyl NH
2.4.1.2 26.4 (ii) t NH2 i 3 1 C(O)OEt furan-2,5-diyl O
1.9.1.5 25.2 (ii) 1 H 3 1 Bu-i furan-2,5-diyl NMe
1.9.1.4 25.1 (ii) 1 H : 3 Bu-i furan-2,5-diyl H
1.7.8.1 i (iii) ! H i 1 i Br NHC(O)CH2 S
1.1.8.1 i (iii) I H i 1 H NHC(O)CH2 S
! 1 ' : 1
! ! ! 1 i 1
• Orientácia skupín X je od R5 k atómu fosforu.
Výhodné sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je pyridinylová skupina alebo pyrimidinylová skupina alebo pyrazinylová skupina alebo pyridazinylová skupina a ich farmaceutický prijateľné soli a proliečívá. Tieto výhodné zlúčeniny sú uvedené prostredníctvom štruktúr (v) až (ix) ďalej:
Výhodné zlúčeniny vzorca (v) až (ix) sú uvedené v tabuľke 3 pomocou stanovených čísel priradených skupinám A, B, X, D a E v uvedených vzorcoch (v) až (ix) podľa nasledujúceho pravidla: A.B.X.D.E. Pre zlúčeniny vzorca (vi) je D nula a je označená číslom 0, pre zlúčeniny vzorca (vii) je E nula a je označená číslom 0 a pre zlúčeniny vzorca (viii) jc B nula a je označená číslom 0. Napríklad všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 vzorca (vi) sú označené ako A.B.X.0.E, všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 vzorca (vii) sú označené ako A.B.X.D.0, všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 vzorca (viii) sú označené ako A.0.X.D.E a všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 vzorca (ix) sú označené ako O.B.X.D.E. Pre každú skupinu sú priradené štruktúry číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre A, B, X, D a E.
Premenná A je vybraná z ôsmich rôznych substituentov.
Skupinám A sú priradené nasledujúce čísla:
Tabuľka A
1 2 3 4 5 6 7 8
A = H NH2 Br Cl F Me cf3 C(O)NH2
Premenná B je rozdelená do štyroch skupín, keď každá uvádza osem rôznych substituentov.
Substituenty skupiny 1 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B = H Me Et Pr-n Pr-i Pr-c Br Cl
Substituenty skupiny 2 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B = F CN CH2Pr-c Bu-i C(O)SMe C(O)OMe OEt SMe
Substituenty skupiny 3 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B = SEt 4-pyridyl Bu-c C(O)OEt NMe, SPr-n cf3 OPr-n
SK 286080 Β6
Substituenty skupiny 4 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B = SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i 2-furanyl 2-tienyl OMe Bn
Premenná X je rozdelená do dvoch skupín, keď každá uvádza štyri rôzne substituenty.
Substituenty skupiny 1 pre premennú X sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4
X = furán-2,5-diyl pyridín-2,6-diyl C(O)NHCH2 C(O)OCH,
Orientácia skupín X je definovaná ako smerujúca od heterocyklu k atómu fosforu, ako je uvedené vo vzorcoch (v), (vi), (vii), (viii) a (ix).
Substituenty skupiny 2 pre premennú X sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
x = NHC(O)CH2 C(O)N(Me)CH2 etín-l,2-diyl CH2OCH2
Premenná D je rozdelená do dvoch skupín, keď každá uvádza osem rôznych substituentov. Skupinám D sú priradené nasledujúce čísla:
Tabuľka D
1 2 3 4 5 6 7 8
D = H Me Et C(O)OEt SMa Pr-c Br Cl
Substituenty skupiny 2 pre premennú D sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
D = F I CN CH2Pr-c CH2OMe C(O)NH2 OMe cf3
Premenná E je rozdelená do troch skupín, kde každá uvádza štyri rôzne substituenty. Substituenty skupiny 1 pre premennú E sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka E
1 2 3 4
E = H Me Et Pr-n
Substituenty skupiny 2 pre premennú E sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
E = Br Cl F CN
Substituenty skupiny 3 pre premennú E sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
E = C(O)OMe Pr-c SMe OMe
Tabuľka 3
1.1.1.1.1
1.1.1.3.1
1.1.1.5.1
1.1.1.7.1
1.1.2.1.1
1.1.2.3.1
1.1.2.5.1
1.1.2.7.1
1.1.3.1.1
1.1.3.3.1
1.1.3.5.1
1.1.3.7.1
1.1.4.1.1
1.1.4.3.1
1.1.4.5.1
1.1.4.7.1
1.2.1.1.1
1.2.1.3.1
1.2.1.5.1
1.2.1.7.1
1.2.2.1.1
1.2.2.3.1
1.2.2.5.1
1.2.2.7.1
1.2.3.1.1
1.2.3.3.1
1.2.3.5.1
1.2.3.7.1
1.2.4.1.1
1.2.4.3.1
1.2.4.5.1
1.2.4.7.1
1.3.1.1.1
1.3.1.3.1
1.3.1.5.1
1.3.1.7.1
1.3.2.1.1
1.3.2.3.1
1.3.2.5.1
1.3.2.7.1
1.3.3.1.1
1.3.3.3.1
1.3.3.5.1
1.3.3.7.1
1.3.4.1.1
1.3.4.3.1
1.1.1.1.2
1.1.1.3.2
1.1.1.5.2
1.1.1.7.2
1.1.2.1.2
1.1.2.3.2
1.1.2.5.2
1.1.2.7.2
1.1.3.1.2
1.1.3.3.2
1.1.3.5.2
1.1.3.7.2
1.1.4.1.2
1.1.4.3.2
1.1.4.5.2
1.1.4.7.2
1.2.1.1.2
1.2.1.3.2
1.2.1.5.2
1.2.1.7.2
1.2.2.1.2
1.2.2.3.2
1.2.2.5.2
1.2.2.7.2
1.2.3.1.2
1.2.3.3.2
1.2.3.5.2
1.2.3.7.2
1.2.4.1.2
1.2.4.3.2
1.2.4.5.2
1.2.4.7.2
1.3.1.1.2
1.3.1.3.2
1.3.1.5.2
1.3.1.7.2
1.3.2.1.2
1.3.2.3.2
1.3.2.5.2
1.3.2.7.2
1.3.3.1.2
1.3.3.3.2
1.3.3.5.2
1.3.3.7.2
1.3.4.1.2
1.3.4.3.2
1.1.1.1.3
1.1.1.3.3
1.1.1.5.3
1.1.1.7.3
1.1.2.1.3
1.1.2.3.3
1.1.2.5.3
1.1.2.7.3
1.1.3.1.3
1.1.3.3.3
1.1.3.5.3
1.1.3.7.3
1.1.4.1.3
1.1.4.3.3
1.1.4.5.3
1.1.4.7.3
1.2.1.1.3
1.2.1.3.3
1.2.1.5.3
1.2.1.7.3
1.2.2.1.3
1.2.2.3.3
1.2.2.5.3
1.2.2.7.3
1.2.3.1.3
1.2.3.3.3
1.2.3.5.3
1.2.3.7.3
1.2.4.1.3
1.2.4.3.3
1.2.4.5.3
1.2.4.7.3
1.3.1.1.3
1.3.1.3.3
1.3.1.5.3
1.3.1.7.3
1.3.2.1.3
1.3.2.3.3
1.3.2.5.3
1.3.2.7.3
1.3.3.1.3
1.3.3.3.3
1.3.3.5.3
1.3.3.7.3
1.3.4.1.3
1.3.4.3.3
1.1.1.1.4
1.1.1.3.4
1.1.1.5.4
1.1.1.7.4
1.1.2.1.4
1.1.2.3.4
1.1.2.5.4
1.1.2.7.4
1.1.3.1.4
1.1.3.3.4
1.1.3.5.4
1.1.3.7.4
1.1.4.1.4
1.1.4.3.4
1.1.4.5.4
1.1.4.7.4
1.2.1.1.4
1.2.1.3.4
1.2.1.5.4
1.2.1.7.4
1.2.2.1.4
1.2.2.3.4
1.2.2.5.4
1.2.2.7.4
1.2.3.1.4
1.2.3.3.4
1.2.3.5.4
1.2.3.7.4
1.2.4.1.4
1.2.4.3.4
1.2.4.5.4
1.2.4.7.4
1.3.1.1.4
1.3.1.3.4
1.3.1.5.4
1.3.1.7.4
1.3.2.1.4
1.3.2.3.4
1.3.2.5.4
1.3.2.7.4
1.3.3.1.4
1.3.3.3.4
1.3.3.5.4
1.3.3.7.4
1.3.4.1.4
1.3.4.3.4
1.1.1.2.1
1.1.1.4.1
1.1.1.6.1
1.1.1.8.1
1.1.2.2.1
1.1.2.4.1
1.1.2.6.1
1.1.2.8.1
1.1.3.2.1
1.1.3.4.1
1.1.3.6.1
1.1.3.8.1
1.1.4.2.1
1.1.4.4.1
1.1.4.6.1
1.1.4.8.1
1.2.1.2.1
1.2.1.4.1
1.2.1.6.1
1.2.1.8.1
1.2.2.2.1
1.2.2.4.1
1.2.2.6.1
1.2.2.8.1
1.2.3.2.1
1.2.3.4.1
1.2.3.6.1
1.2.3.8.1
1.2.4.2.1
1.2.4.4.1
1.2.4.6.1
1.2.4.8.1
1.3.1.2.1
1.3.1.4.1
1.3.1.6.1
1.3.1.8.1
1.3.2.2.1
1.3.2.4.1
1.3.2.6.1
1.3.2.8.1
1.3.3.2.1
1.3.3.4.1
1.3.3.6.1
1.3.3.8.1
1.3.4.2.1
1.3.4.4.1
1.1.1.2.2
1.1.1.4.2
1.1.1.6.2
1.1.1.8.2
1.1.2.2.2
1.1.2.4.2
1.1.2.6.2
1.1.2.8.2
1.1.3.2.2
1.1.3.4.2
1.1.3.6.2
1.1.3.8.2
1.1.4.2.2
1.1.4.4.2
1.1.4.6.2
1.1.4.8.2
1.2.1.2.2
1.2.1.4.2
1.2.1.6.2
1.2.1.8.2
1.2.2.2.2
1.2.2.4.2
1.2.2.6.2
1.2.2.8.2
1.2.3.2.2
1.2.3.4.2
1.2.3.6.2
1.2.3.8.2
1.2.4.2.2
1.2.4.4.2
1.2.4.6.2
1.2.4.8.2
1.3.1.2.2
1.3.1.4.2
1.3.1.6.2
1.3.1.8.2
1.3.2.2.2
1.3.2.4.2
1.3.2.6.2
1.3.2.8.2
1.3.3.2.2
1.3.3.4.2
1.3.3.6.2
1.3.3.8.2
1.3.4.2.2
1.3.4.4.2
1.1.1.2.3
1.1.1.4.3
1.1.1.6.3
1.1.1.8.3
1.1.2.2.3
1.1.2.4.3
1.1.2.6.3
1.1.2.8.3
1.1.3.2.3
1.1.3.4.3
1.1.3.6.3
1.1.3.8.3
1.1.4.2.3
1.1.4.4.3
1.1.4.6.3
1.1.4.8.3
1.2.1.2.3
1.2.1.4.3
1.2.1.6.3
1.2.1.8.3
1.2.2.2.3
1.2.2.4.3
1.2.2.6.3
1.2.2.8.3
1.2.3.2.3
1.2.3.4.3
1.2.3.6.3
1.2.3.8.3
1.2.4.2.3
1.2.4.4.3
1.2.4.6.3
1.2.4.8.3
1.3.1.2.3
1.3.1.4.3
1.3.1.6.3
1.3.1.8.3
1.3.2.2.3
1.3.2.4.3
1.3.2.6.3
1.3.2.8.3
1.3.3.2.3
1.3.3.4.3
1.3.3.6.3
1.3.3.8.3
1.3.4.2.3
1.3.4.4.3
1.1.1.2.4
1.1.1.4.4
1.1.1.6.4
1.1.1.8.4
1.1.2.2.4
1.1.2.4.4
1.1.2.6.4
1.1.2.8.4
1.1.3.2.4
1.1.3.4.4
1.1.3.6.4
1.1.3.8.4
1.1.4.2.4
1.1.4.4.4
1.1.4.6.4
1.1.4.8.4
1.2.1.2.4
1.2.1.4.4
1.2.1.6.4
1.2.1.8.4
1.2.2.2.4
1.2.2.4.4
1.2.2.6.4
1.2.2.8.4
1.2.3.2.4
1.2.3.4.4
1.2.3.6.4
1.2.3.8.4
1.2.4.2.4
1.2.4.4.4
1.2.4.6.4
1.2.4.8.4
1.3.1.2.4
1.3.1.4.4
1.3.1.6.4
1.3.1.8.4
1.3.2.2.4
1.3.2.4.4
1.3.2.6.4
1.3.2.8.4
1.3.3.2.4
1.3.3.4.4
1.3.3.6.4
1.3.3.8.4
1.3.4.2.4
1.3.4.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
1.3.4.5.4
1.3.4.5.1
1.3.4.7.1
1.4.1.1.1
1.4.1.3.1
1.4.1.5.1
1.4.1.7.1
1.4.2.1.1
1.4.2.3.1
1.4.2.5.1
1.4.2.7.1
1.4.3.1.1
1.4.3.3.1
1.4.3.5.1
1.4.3.7.1
1.4.4.1.1
1.4.4.3.1
1.4.4.5.1
1.4.4.7.1
1.5.1.1.1
1.5.1.3.1
1.5.1.5.1
1.5.1.7.1
1.5.2.1.1
1.5.2.3.1
1.5.2.5.1
1.5.2.7.1
1.5.3.1.1
1.5.3.3.1
1.5.3.5.1
1.5.3.7.1
1.5.4.1.1
1.5.4.3.1
1.5.4.5.1
1.5.4.7.1
1.6.1.1.1
1.6.1.3.1
1.6.1.5.1
1.6.1.7.1
1.6.2.1.1
1.6.2.3.1
1.6.2.5.1
1.6.2.7.1
1.6.3.1.1
1.6.3.3.1
1.6.3.5.1
1.6.3.7.1
1.3.4.5.2
1.3.4.7.2
1.4.1.1.2
1.4.1.3.2
1.4.1.5.2
1.4.1.7.2
1.4.2.1.2
1.4.2.3.2
1.4.2.5.2
1.4.2.7.2
1.4.3.1.2
1.4.3.3.2
1.4.3.5.2
1.4.3.7.2
1.4.4.1.2
1.4.4.3.2
1.4.4.5.2
1.4.4.7.2
1.5.1.1.2
1.5.1.3.2
1.5.1.5.2
1.5.1.7.2
1.5.2.1.2
1.5.2.3.2
1.5.2.5.2
1.5.2.7.2
1.5.3.1.2
1.5.3.3.2
1.5.3.5.2
1.5.3.7.2
1.5.4.1.2
1.5.4.3.2
1.5.4.5.2
1.5.4.7.2
1.6.1.1.2
1.6.1.3.2
1.6.1.5.2
1.6.1.7.2
1.6.2.1.2
1.6.2.3.2
1.6.2.5.2
1.6.2.7.2
1.6.3.1.2
1.6.3.3.2
1.6.3.5.2
1.6.3.7.2
1.3.4.5.3
1.3.4.7.3
1.4.1.1.3
1.4.1.3.3
1.4.1.5.3
1.4.1.7.3
1.4.2.1.3
1.4.2.3.3
1.4.2.5.3
1.4.2.7.3
1.4.3.1.3
1.4.3.3.3
1.4.3.5.3
1.4.3.7.3
1.4.4.1.3
1.4.4.3.3
1.4.4.5.3
1.4.4.7.3
1.5.1.1.3
1.5.1.3.3
1.5.1.5.3
1.5.1.7.3
1.5.2.1.3
1.5.2.3.3
1.5.2.5.3
1.5.2.7.3
1.5.3.1.3
1.5.3.3.3
1.5.3.5.3
1.5.3.7.3
1.5.4.1.3
1.5.4.3.3
1.5.4.5.3
1.5.4.7.3
1.6.1.1.3
1.6.1.3.3
1.6.1.5.3
1.6.1.7.3
1.6.2.1.3
1.6.2.3.3
1.6.2.5.3
1.6.2.7.3
1.6.3.1.3
1.6.3.3.3
1.6.3.5.3
1.6.3.7.3
1.3.4.7.4
1.4.1.1.4
1.4.1.3.4
1.4.1.5.4
1.4.1.7.4
1.4.2.1.4
1.4.2.3.4
1.4.2.5.4
1.4.2.7.4
1.4.3.1.4
1.4.3.3.4
1.4.3.5.4
1.4.3.7.4
1.4.4.1.4
1.4.4.3.4
1.4.4.5.4
1.4.4.7.4
1.5.1.1.4
1.5.1.3.4
1.5.1.5.4
1.5.1.7.4
1.5.2.1.4
1.5.2.3.4
1.5.2.5.4
1.5.2.7.4
1.5.3.1.4
1.5.3.3.4
1.5.3.5.4
1.5.3.7.4
1.5.4.1.4
1.5.4.3.4
1.5.4.5.4
1.5.4.7.4
1.6.1.1.4
1.6.1.3.4
1.6.1.5.4
1.6.1.7.4
1.6.2.1.4
1.6.2.3.4
1.6.2.5.4
1.6.2.7.4
1.6.3.1.4
1.6.3.3.4
1.6.3.5.4
1.6.3.7.4
1.3.4.6.1
1.3.4.8.1
1.4.1.2.1
1.4.1.4.1
1.4.1.6.1
1.4.1.8.1
1.4.2.2.1
1.4.2:4.1
1.4.2.6.1
1.4.2.8.1
1.4.3.2.1
1.4.3.4.1
1.4.3.6.1
1.4.3.8.1
1.4.4.2.1
1.4.4.4.1
1.4.4.6.1
1.4.4.8.1
1.5.1.2.1
1.5.1.4.1
1.5.1.6.1
1.5.1.8.1
1.5.2.2.1
1.5.2.4.1
1.5.2.6.1
1.5.2.8.1
1.5.3.2.1
1.5.3.4.1
1.5.3.6.1
1.5.3.8.1
1.5.4.2.1
1.5.4.4.1
1.5.4.6.1
1.5.4.8.1
1.6.1.2.1
1.6.1.4.1
1.6.1.6.1
1.6.1.8.1
1.6.2.2.1
1.6.2.4.1
1.6.2.6.1
1.6.2.8.1
1.6.3.2.1
1.6.3.4.1
1.6.3.6.1
1.6.3.8.1
1.3.4.6.2
1.3.4.8.2
1.4.1.2.2
1.4.1.4.2
1.4.1.6.2
1.4.1.8.2
1.4.2.2.2
1.4.2.4.2
1.4.2.6.2
1.4.2.8.2
1.4.3.2.2
1.4.3.4.2
1.4.3.6.2
1.4.3.8.2
1.4.4.2.2
1.4.4.4.2
1.4.4.6.2
1.4.4.8.2
1.5.1.2.2
1.5.1.4.2
1.5.1.6.2
1.5.1.8.2
1.5.2.2.2
1.5.2.4.2
1.5.2.6.2
1.5.2.8.2
1.5.3.2.2
1.5.3.4.2
1.5.3.6.2
1.5.3.8.2
1.5.4.2.2
1.5.4.4.2
1.5.4.6.2
1.5.4.8.2
1.6.1.2.2
1.6.1.4.2
1.6.1.6.2
1.6.1.8.2
1.6.2.2.2
1.6.2.4.2
1.6.2.6.2
1.6.2.8.2
1.6.3.2.2
1.6.3.4.2
1.6.3.6.2
1.6.3.8.2
1.3.4.6.3
1.3.4.8.3
1.4.1.2.3
1.4.1.4.3
1.4.1.6.3
1.4.1.8.3
1.4.2.2.3
1.4.2.4.3
1.4.2.6.3
1.4.2.8.3
1.4.3.2.3
1.4.3.4.3
1.4.3.6.3
1.4.3.8.3
1.4.4.2.3
1.4.4.4.3
1.4.4.6.3
1.4.4.8.3
1.5.1.2.3
1.5.1.4.3
1.5.1.6.3
1.5.1.8.3
1.5.2.2.3
1.5.2.4.3
1.5.2.6.3
1.5.2.8.3
1.5.3.2.3
1.5.3.4.3
1.5.3.6.3
1.5.3.8.3
1.5.4.2.3
1.5.4.4.3
1.5.4.6.3
1.5.4.8.3
1.6.1.2.3
1.6.1.4.3
1.6.1.6.3
1.6.1.8.3
1.6.2.2.3
1.6.2.4.3
1.6.2.6.3
1.6.2.8.3
1.6.3.2.3
1.6.3.4.3
1.6.3.6.3
1.6.3.8.3
1.3.4.6.4
1.3.4.8.4
1.4.1.2.4
1.4.1.4.4
1.4.1.6.4
1.4.1.8.4
1.4.2.2.4
1.4.2.4.4
1.4.2.6.4
1.4.2.8.4
1.4.3.2.4
1.4.3.4.4
1.4.3.6.4
1.4.3.8.4
1.4.4.2.4
1.4.4.4.4
1.4.4.6.4
1.4.4.8.4
1.5.1.2.4
1.5.1.4.4
1.5.1.6.4
1.5.1.8.4
1.5.2.2.4
1.5.2.4.4
1.5.2.6.4
1.5.2.8.4
1.5.3.2.4
1.5.3.4.4
1.5.3.6.4
1.5.3.8.4
1.5.4.2.4
1.5.4.4.4
1.5.4.6.4
1.5.4.8.4
1.6.1.2.4
1.6.1.4.4
1.6.1.6.4
1.6.1.8.4
1.6.2.2.4
1.6.2.4.4
1.6.2.6.4
1.6.2.8.4
1.6.3.2.4
1.6.3.4.4
1.6.3.6.4
1.6.3.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
1.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.1.4 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2 1.6.4.2.3 1.6.4.2.4
].6.4.3.1 1.6.4.3.2 1.6.4.3.3 1.6.4.3.4 1.6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.4.3 1.6.4.4.4
1.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.5.3 1.6.4.5.4 1.6.4.6.1 1.6.4.6.2 1.6.4.6.3 1.6.4.6.4
1.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.7.3 1.6.4.7.4 1.6.4.8.1 1.6.4.8.2 1.6.4.8.3 1.6.4.8.4
1.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.1.4 1.7.1.2.1 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3 1.7.1.2.4
1.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.1.3.3 1.7.1.3.4 1.7.1.4.1 1.7.1.4.2 1.7.1.4.3 1.7.1.4.4
1.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.5.3 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.6.2 1.7.1.6.3 1.7.1.6.4
1.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.7.3 1.7.1.7.4 1.7.1.8.1 1.7.1.8.2 1.7.1.8.3 1.7.1.8.4
1.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.1.4 1.7.2.2.1 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3 1.7.2.2.4
1.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.2.3.3 1.7.2.3.4 1.7.2.4.1 1.7.2.4.2 1.7.2.4.3 1.7.2.4.4
1.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.7.2.5.4 1.7.2.6.1 1.7.2.6.2 1.7.2.6.3 1.7.2.6.4
1.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.7.3 1.7.2.7.4 1.7.2.8.1 1.7.2.8.2 1.7.2.8.3 1.7.2.8.4
1.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.1.4 1.7.3.2.1 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3 1.7.3.2.4
1.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.7.3.3.3 1.7.3.3.4 1.7.3.4.1 1.7.3.4.2 1.7.3.4.3 1.7.3.4.4
1.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.5.3 1.7.3.5.4 1.7.3.6.1 1.7.3.6.2 1.7.3.6.3 1.7.3.6.4
1.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.7.3.7.3 1.7.3.7.4 1.7.3.8.1 1.7.3.8.2 1.7.3.8.3 1.7.3.8.4
1.7.4.1.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.1.4 1.7.4.2.1 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3 1.7.4.2.4
1.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.4.3.3 1.7.4.3.4 1.7.4.4.1 1.7.4.4.2 1.7.4.4.3 1.7.4.4.4
1.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.5.3 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.6.2 1.7.4.6.3 1.7.4.6.4
1.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.7.3 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.8.3 1.7.4.8.4
1.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.1.3 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2.2 1.8.1.2.3 1.8.1.2.4
1.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.1.3.3 1.8.1.3.4 1.8.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.4.3 1.8.1.4.4
1.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.6.3 1.8.1.6.4
1.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.7.3 1.8.1.7.4 1.8.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.8.3 1.8.1.8.4
1.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.8.2.1.3 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2.2.2 1.8.2.2.3 1.8.2.2.4
1.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.2.3.3 1.8.2.3.4 1.8.2.4.1 1.8.2.4.2 1.8.2.4.3 1.8.2.4.4
1.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.5.3 1.8.2.5.4 1.8.2.6.1 1.8.2.6.2 1.8.2.6.3 1.8.2.6.4
1.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8.2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.4
1.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8.3.1.4 1.8.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.2.4
1.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1.8.3.4.2 1.8.3.4.3 1,8.3.4.4
1.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.4
1.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.4
1.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8.4.2.2 1.8.4.2.3 1.8.4.2.4
1.8.4.3.1 1.8.4.3.2 I.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.4
1.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.4
1.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.4
2.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.4
2.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.4
2.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 2.1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.4
2.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1.1.8.3 2.1.1.8.4
2.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.4
2.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2.4.1 ? 1 7 4 Ί 2.1.2.4.3 2.1.2.4.4
2.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.4
2.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.4
2.1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3.1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.4
2.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3.4.2 2.1.3.4.3 2.1.3.4.4
TabulKa 3 - pokračovanie
2.1.3.5.1
2.1.3.7.1
2.1.4.1.1
2.1.4.3.1
2.1.4.5.1
2.1.4.7.1
2.2.1.1.1
2.2.1.3.1
2.2.1.5.1
2.2.1.7.1
2.2.2.1.1
2.2.2.3.1
2.2.2.5.1
2.2.2.7.1
2.2.3.1.1
2.2.3.3.1
2.2.3.5.1
2.2.3.7.1
2.2.4.1.1
2.2.4.3.1
2.2.4.5.1
2.2.4.7.1
2.3.1.1.1
2.3.1.3.1
2.3.1.5.1
2.3.1.7.1
2.3.2.1.1
2.3.2.3.1
2.3.2.5.1
2.3.2.7.1
2.3.3.1.1
2.3.3.3.1
2.3.3.5.1
2.3.3.7.1
2.3.4.1.1
2.3.4.3.1
2.3.4.5.1
2.3.4.7.1
2.4.1.1.1
2.4.1.3.1
2.4.1.5.1
2.4.1.7.1
2.4.2.1.1
2.4.2.3.1
2.4.2.5.1
2.4.2.7.1
2.1.3.5.2
2.1.3.7.2
2.1.4.1.2
2.1.4.3.2
2.1.4.5.2
2.1.4.7.2
2.2.1.1.2
2.2.1.3.2
2.2.1.5.2
2.2.1.7.2
2.2.2.1.2
2.2.2.3.2
2.2.2.5.2
2.2.2.7.2
2.2.3.1.2
2.2.3.3.2
2.2.3.5.2
2.2.3.7.2
2.2.4.1.2
2.2.4.3.2
2.2.4.5.2
2.2.4.7.2
2.3.1.1.2
2.3.1.3.2
2.3.1.5.2
2.3.1.7.2
2.3.2.1.2
2.3.2.3.2
2.3.2.5.2
2.3.2.7.2
2.3.3.1.2
2.3.3.3.2
2.3.3.5.2
2.3.3.7.2
2.3.4.1.2
2.3.4.3.2
2.3.4.5.2
2.3.4.7.2
2.4.1.1.2
2.4.1.3.2
2.4.1.5.2
2.4.1.7.2
2.4.2.1.2
2.4.2.3.2
2.4.2.5.2
2.4.2.7.2
2.1.3.5.3
2.1.3.7.3
2.1.4.1.3
2.1.4.3.3
2.1.4.5.3
2.1.4.7.3
2.2.1.1.3
2.2.1.3.3
2.2.1.5.3
2.2.1.7.3
2.2.2.1.3
2.2.2.3.3
2.2.2.5.3
2.2.2.7.3
2.2.3.1.3
2.2.3.3.3
2.2.3.5.3
2.2.3.7.3
2.2.4.1.3
2.2.4.3.3
2.2.4.5.3
2.2.4.7.3
2.3.1.1.3
2.3.1.3.3
2.3.1.5.3
2.3.1.7.3
2.3.2.1.3
2.3.2.3.3
2.3.2.5.3
2.3.2.7.3
2.3.3.1.3
2.3.3.3.3
2.3.3.5.3
2.3.3.7.3
2.3.4.1.3
2.3.4.3.3
2.3.4.5.3
2.3.4.7.3
2.4.1.1.3
2.4.1.3.3
2.4.1.5.3
2.4.1.7.3
2.4.2.1.3
2.4.2.3.3
2.4.2.5.3
2.4.2.7.3
2.1.3.5.4
2.1.3.7.4
2.1.4.1.4
2.1.4.3.4
2.1.4.5.4
2.1.4.7.4
2.2.1.1.4
2.2.1.3.4
2.2.1.5.4
2.2.1.7.4
2.2.2.1.4
2.2.2.3.4
2.2.2.5.4
2.2.2.7.4
2.2.3.1.4
2.2.3.3.4
2.2.3.5.4
2.2.3.7.4
2.2.4.1.4
2.2.4.3.4
2.2.4.5.4
2.2.4.7.4
2.3.1.1.4
2.3.1.3.4
2.3.1.5.4
2.3.1.7.4
2.3.2.1.4
2.3.2.3.4
2.3.2.5.4
2.3.2.7.4
2.3.3.1.4
2.3.3.3.4
2.3.3.5.4
2.3.3.7.4
2.3.4.1.4
2.3.4.3.4
2.3.4.5.4
2.3.4.7.4
2.4.1.1.4
2.4.1.3.4
2.4.1.5.4
2.4.1.7.4
2.4.2.1.4
2.4.2.3.4
2.4.2.5.4
2.4.2.7.4
2.1.3.6.1
2.1.3.8.1
2.1.4.2.1
2.1.4.4.1
2.1.4.6.1
2.1.4.8.1
2.2.1.2.1
2.2.1.4.1
2.2.1.6.1
2.2.1.8.1
2.2.2.2.1
2.2.2.4.1
2.2.2.6.1
2.2.2.8.1
2.2.3.2.1
2.2.3.4.1
2.2.3.6.1
2.2.3.8.1
2.2.4.2.1
2.2.4.4.1
2.2.4.6.1
2.2.4.8.1
2.3.1.2.1
2.3.1.4.1
2.3.1.6.1
2.3.1.8.1
2.3.2.2.1
2.3.2.4.1
2.3.2.6.1
2.3.2.8.1
2.3.3.2.1
2.3.3.4.1
2.3.3.6.1
2.3.3.8.1
2.3.4.2.1
2.3.4.4.1
2.3.4.6.1
2.3.4.8.1
2.4.1.2.1
2.4.1.4.1
2.4.1.6.1
2.4.1.8.1
2.4.2.2.1
2.4.2.4.1
2.4.2.6.1
2.4.2.8.1
2.1.3.6.2
2.1.3.8.2
2.1.4.2.2
2.1.4.4.2
2.1.4.6.2
2.1.4.8.2
2.2.1.2.2
2.2.1.4.2
2.2.1.6.2
2.2.1.8.2
2.2.2.2.2
2.2.2.4.2
2.2.2.6.2
2.2.2.8.2
2.2.3.2.2
2.2.3.4.2
2.2.3.6.2
2.2.3.8.2
2.2.4.2.2
2.2.4.4.2
2.2.4.6.2
2.2.4.8.2
2.3.1.2.2
2.3.1.4.2
2.3.1.6.2
2.3.1.8.2
2.3.2.2.2
2.3.2.4.2
2.3.2.6.2
2.3.2.8.2
2.3.3.2.2
2.3.3.4.2
2.3.3.6.2
2.3.3.8.2
2.3.4.2.2
2.3.4.4.2
2.3.4.6.2
2.3.4.8.2
2.4.1.2.2
2.4.1.4.2
2.4.1.6.2
2.4.1.8.2
2.4.2.2.2
2.4.2.4.2
2.4.2.6.2
2.4.2.8.2
2.1.3.6.3
2.1.3.8.3
2.1.4.2.3
2.1.4.4.3
2.1.4.6.3
2.1.4.8.3
2.2.1.2.3
2.2.1.4.3
2.2.1.6.3
2.2.1.8.3
2.2.2.2.3
2.2.2.4.3
2.2.2.6.3
2.2.2.8.3
2.2.3.2.3
2.2.3.4.3
2.2.3.6.3
2.2.3.8.3
2.2.4.2.3
2.2.4.4.3
2.2.4.6.3
2.2.4.8.3
2.3.1.2.3
2.3.1.4.3
2.3.1.6.3
2.3.1.8.3
2.3.2.2.3
2.3.2.4.3
2.3.2.6.3
2.3.2.8.3
2.3.3.2.3
2.3.3.4.3
2.3.3.6.3
2.3.3.8.3
2.3.4.2.3
2.3.4.4.3
2.3.4.6.3
2.3.4.8.3
2.4.1.2.3
2.4.1.4.3
2.4.1.6.3
2.4.1.8.3
2.4.2.2.3
2.4.2.4.3
2.4.2.6.3
2.4.2.8.3
2.1.3.6.4
2.1.3.8.4
2.1.4.2.4
2.1.4.4.4
2.1.4.6.4
2.1.4.8.4
2.2.1.2.4
2.2.1.4.4
2.2.1.6.4
2.2.1.8.4
2.2.2.2.4
2.2.2.4.4
2.2.2.6.4
2.2.2.8.4
2.2.3.2.4
2.2.3.4.4
2.2.3.6.4
2.2.3.8.4
2.2.4.2.4
2.2.4.4.4
2.2.4.6.4
2.2.4.8.4
2.3.1.2.4
2.3.1.4.4
2.3.1.6.4
2.3.1.8.4
2.3.2.2.4
2.3.2.4.4
2.3.2.6.4
2.3.2.8.4
2.3.3.2.4
2.3.3.4.4
2.3.3.6.4
2.3.3.8.4
2.3.4.2.4
2.3.4.4.4
2.3.4.6.4
2.3.4.8.4
2.4.1.2.4
2.4.1.4.4
2.4.1.6.4
2.4.1.8.4
2.4.2.2.4
2.4.2.4.4
2.4.2.6.4
2.4.2.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
2.4.3.1.1
2.4.3.3.1
2.4.3.5.1
2.4.3.7.1
2.4.4.1.1
2.4.4.3.1
2.4.4.5.1
2.4.4.7.1
2.5.1.1.1
2.5.1.3.1
2.5.1.5.1
2.5.1.7.1
2.5.2.1.1
2.5.2.3.1
2.5.2.5.1
2.5.2.7.1
2.5.3.1.1
2.5.3.3.1
2.5.3.5.1
2.5.3.7.1
2.5.4.1.1
2.5.4.3.1
2.5.4.5.1
2.5.4.7.1
2.6.1.1.1
2.6.1.3.1
2.6.1.5.1
2.6.1.7.1
2.6.2.1.1
2.6.2.3.1
2.6.2.5.1
2.6.2.7.1
2.6.3.1.1
2.6.3.3.1
2.6.3.5.1
2.6.3.7.1
2.6.4.1.1
2.6.4.3.1
2.6.4.5.1
2.6.4.7.1
2.7.1.1.1
2.7.1.3.1
2.7.1.5.1
2.7.1.7.1
2.7.2.1.1
2.7.2.3.1
2.4.3.1.2
2.4.3.3.2
2.4.3.5.2
2.4.3.7.2
2.4.4.1.2
2.4.4.3.2
2.4.4.5.2
2.4.4.7.2
2.5.1.1.2
2.5.1.3.2
2.5.1.5.2
2.5.1.7.2
2.5.2.1.2
2.5.2.3.2
2.5.2.5.2
2.5.2.7.2
2.5.3.1.2
2.5.3.3.2
2.5.3.5.2
2.5.3.7.2
2.5.4.1.2
2.5.4.3.2
2.5.4.5.2
2.5.4.7.2
2.6.1.1.2
2.6.1.3.2
2.6.1.5.2
2.6.1.7.2
2.6.2.1.2
2.6.2.3.2
2.6.2.5.2
2.6.2.7.2
2.6.3.1.2
2.6.3.3.2
2.6.3.5.2
2.6.3.7.2
2.6.4.1.2
2.6.4.3.2
2.6.4.5.2
2.6.4.7.2
2.7.1.1.2
2.7.1.3.2
2.7.1.5.2
2.7.1.7.2
2.7.2.1.2
2.7.2.3.2
2.4.3.1.3
2.4.3.3.3
2.4.3.5.3
2.4.3.7.3
2.4.4.1.3
2.4.4.3.3
2.4.4.5.3
2.4.4.7.3
2.5.1.1.3
2.5.1.3.3
2.5.1.5.3
2.5.1.7.3
2.5.2.1.3
2.5.2.3.3
2.5.2.5.3
2.5.2.7.3
2.5.3.1.3
2.5.3.3.3
2.5.3.5.3
2.5.3.73
2.5.4.1.3
2.5.4.3.3
2.5.4.5.3
2.5.4.7.3
2.6.1.1.3
2.6.1.3.3
2.6.1.5.3
2.6.1.7.3
2.6.2.1.3
2.6.2.3.3
2.6.2.5.3
2.6.2.7.3
2.6.3.1.3
2.6.3.3.3
2.6.3.5.3
2.6.3.7.3
2.6.4.1.3
2.6.4.3.3
2.6.4.5.3
2.6.4.7.3
2.7.1.1.3
2.7.1.3.3
2.7.1.5.3
2.7.1.7.3
2.7.2.1.3
2.7.2.3.3
2.4.3.1.4
2.4.3.3.4
2.4.3.5.4
2.4.3.7.4
2.4.4.1.4
2.4.4.3.4
2.4.4.5.4
2.4.4.7.4
2.5.1.1.4
2.5.1.3.4
2.5.1.5.4
2.5.1.7.4
2.5.2.1.4
2.5.2.3.4
2.5.2.5.4
2.5.2.7.4
2.5.3.1.4
2.5.3.3.4
2.5.3.5.4
2.5.3.7.4
2.5.4.1.4
2.5.4.3.4
2.5.4.5.4
2.5.4.7.4
2.6.1.1.4
2.6.1.3.4
2.6.1.5.4
2.6.1.7.4
2.6.2.1.4
2.6.2.3.4
2.6.2.5.4
2.6.2.7.4
2.6.3.1.4
2.6.3.3.4
2.6.3.5.4
2.6.3.7.4
2.6.4.1.4
2.6.4.3.4
2.6.4.5.4
2.6.4.7.4
2.7.1.1.4
2.7.1.3.4
2.7.1.5.4
2.7.1.7.4
2.7.2.1.4
2.7.2.3.4
2.4.3.2.1
2.4.3.4.1
2.4.3.6.1
2.4.3.8.1
2.4.4.2.1
2.4.4.4.1
2.4.4.6.1
2.4.4.8.1
2.5.1.2.1
2.5.1.4.1
2.5.1.6.1
2.5.1.8.1
2.5.2.2.1
2.5.2.4.1
2.5.2.6.1
2.5.2.8.1
2.5.3.2.1
2.5.3.4.1
2.5.3.6.1
2.5.3.8.1
2.5.4.2.1
2.5.4.4.1
2.5.4.6.1
2.5.4.8.1
2.6.1.2.1
2.6.1.4.1
2.6.1.6.1
2.6.1.8.1
2.6.2.2.1
2.6.2.4.1
2.6.2.6.1
2.6.2.8.1
2.6.3.2.1
2.6.3.4.1
2.6.3.6.1
2.6.3.8.1
2.6.4.2.1
2.6.4.4.1
2.6.4.6.1
2.6.4.8.1
2.7.1.2.1
2.7.1.4.1
2.7.1.6.1
2.7.1.8.1
2.7.2.2.1
2.7.2.4.1
2.4.3.2.2
2.4.3.4.2
2.4.3.6.2
2.4.3.8.2
2.4.4.2.2
2.4.4.4.2
2.4.4.6.2
2.4.4.8.2
2.5.1.2.2
2.5.1.4.2
2.5.1.6.2
2.5.1.8.2
2.5.2.2.2
2.5.2.4.2
2.5.2.6.2
2.5.2.8.2
2.5.3.2.2
2.5.3.4.2
2.5.3.6.2
2.5.3.8.2
2.5.4.2.2
2.5.4.4.2
2.5.4.6.2
2.5.4.8.2
2.6.1.2.2
2.6.1.4.2
2.6.1.6.2
2.6.1.8.2
2.6.2.2.2
2.6.2.4.2
2.6.2.6.2
2.6.2.8.2
2.6.3.2.2
2.6.3.4.2
2.6.3.6.2
2.6.3.8.2
2.6.4.2.2
2.6.4.4.2
2.6.4.6.2
2.6.4.8.2
2.7.1.2.2
2.7.1.4.2
2.7.1.6.2
2.7.1.8.2
2.7.2.2.2
2.7.2.4.2
2.4.3.2.3
2.4.3.4.3
2.4.3.6.3
2.4.3.8.3
2.4.4.2.3
2.4.4.4.3
2.4.4.6.3
2.4.4.8.3
2.5.1.2.3
2.5.1.4.3
2.5.1.6.3
2.5.1.8.3
2.5.2.2.3
2.5.2.4.3
2.5.2.6.3
2.5.2.8.3
2.5.3.2.3
2.5.3.4.3
2.5.3.6.3
2.5.3.8.3
2.5.4.2.3
2.5.4.4.3
2.5.4.6.3
2.5.4.8.3
2.6.1.2.3
2.6.1.4.3
2.6.1.6.3
2.6.1.8.3
2.6.2.2.3
2.6.2.4.3
2.6.2.6.3
2.6.2.8.3
2.6.3.2.3
2.6.3.4.3
2.6.3.6.3
2.6.3.8.3
2.6.4.2.3
2.6.4.4.3
2.6.4.6.3
2.6.4.8.3
2.7.1.2.3
2.7.1.4.3
2.7.1.6.3
2.7.1.8.3
2.7.2.2.3
2.7.2.4.3
2.4.3.2.4
2.4.3.4.4
2.4.3.6.4
2.4.3.8.4
2.4.4.2.4
2.4.4.4.4
2.4.4.6.4
2.4.4.8.4
2.5.1.2.4
2.5.1.4.4
2.5.1.6.4
2.5.1.8.4
2.5.2.2.4
2.5.2.4.4
2.5.2.6.4
2.5.2.8.4
2.5.3.2.4
2.5.3.4.4
2.5.3.6.4
2.5.3.8.4
2.5.4.2.4
2.5.4.4.4
2.5.4.6.4
2.5.4.8.4
2.6.1.2.4
2.6.1.4.4
2.6.1.6.4
2.6.1.8.4
2.6.2.2.4
2.6.2.4.4
2.6.2.6.4
2.6.2.8.4
2.6.3.2.4
2.6.3.4.4
2.6.3.6.4
2.6.3.8.4
2.6.4.2.4
2.6.4.4.4
2.6.4.6.4
2.6.4.8.4
2.7.1.2.4
2.7.1.4.4
2.7.1.6.4
2.7.1.8.4
2.7.2.2.4
2.7.2.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
2.7.2.5.1 2.7.2.5.2 2.7.2.5.3 2.7.2.5.4 2.7.2.6.1 2.7.2.6.2 2.7.2.63
2.7.2.7.1 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.4 2.7.2.8.1 2.7.2.8.2 2.7.2.83
2.7.3.1.1 2.7.3.1.2 2.7.3.1.3 2.7.3.1.4 2.73.2.1 2.73.2.2 2.7.3.23
2.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4 2.73.4.1 2.73.4.2 2.7.3.43
2.7.3.5.1 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.7.3.5.4 2.73.6.1 2.73.6.2 2.7.3.63
2.7.3.7.1 2.7.3.7.2 2.7.3.7.3 2.7.3.7.4 2.73.8.1 2.73.8.2 2.73.8.3
2.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.1.3 2.7.4.1.4 2.7.4.2.1 2.7.4.2.2 2.7.4.23
2.7.4.3.1 2.7.4.3.2 2.7.4.3.3 2.7.4.3.4 2.7.4.4.1 2.7.4.4.2 2.7.4.43
2.7.4.5.1 2.7.4.5.2 2.7.4.5.3 2.7.4.5.4 2.7.4.6.1 2.7.4.6.2 2.7.4.63
2.7.4.7.1 2.7.4.7.2 2.7.4.7.3 2.7.4.7.4 2.7.4.8.1 2.7.4.8.2 2.7.4.83
2.8.1.1.1 2.8.1.1.2 2.8.1.1.3 2.8.1.1.4 2.8.1.2.1 2.8.1.2.2 2.8.1.23
2.8.1.3.1 2.8.1.3.2 2.8.1.3.3 2.8.1.3.4 2.8.1.4.1 2.8.1.4.2 2.8.1.43
2.8.1.5.1 2.8.1.5.2 2.8.1.5.3 2.8.1.5.4 2.8.1.6.1 2.8.1.6.2 2.8.1.63
2.8.1.7.1 2.8.1.7.2 2.8.1.7.3 2.8.I.7.4 2.8.1.8.1 2.8.1.8.2 2.8.1.83
2.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.1.3 2.8.2.1.4 2.8.2.2.1 2.8.2.2.2 2.8.2.23
2.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.4 2.8.2.4.1 2.8.2.4.2 2.8.2.43
2.8.2.5.1 2.8.2.5.2 2.8.2.5.3 2.8.2.5.4 2.8.2.6.1 2.8.2.6.2 2.8.2.63
2.8.2.7.1 2.8.2.7.2 2.8.2.7.3 2.8.2.7.4 2.8.2.8.1 2.8.2.8.2 2.8.2.83
2.8.3.1.1 2.8.3.1.2 2.8.3.1.3 2.8.3.1.4 2.83.2.1 2.83.2.2 2.83.23
2.8.3.3.1 2.8.3.3.2 2.8.3.3.3 2.8.3.3.4 2.83.4.1 2.83.4.2 2.83.4.3
2.8.3.5.1 2.8.3.5.2 2.8.3.5.3 2.8.3.5.4 2.83.6.1 2.83.6.2 2.83.63
2.8.3.7.1 2.8.3.7.2 2.8.3.7.3 2.8.3.7.4 2.83.8.1 2.83.8.2 2.83.8.3
2.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.4.2.2 2.8.4.23
2.8.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.4.3.3 2.8.4.3.4 2.8.4.4.1 2.8.4.4.2 2.8.4.43
2.8.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.5.3 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.6.2 2.8.4.63
2.8.4.7.1 2.8.4.7.2 2.8.4.7.3 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.8.2 2.8.4.83
3.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.1.3 3.1.1.1.4 3.1.1.2.1 3.1.1.2.2 3.1.1.23
3.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.1.3.3 3.1.1.3.4 3.1.1.4.1 3.1.1.4.2 3.1.1.43
3.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.5.3 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.6.2 3.1.1.63
3.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.7.3 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.8.2 3.1.1.83
3.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.1.3 3.1.2.1.4 3.1.2.2.1 3.1.2.2.2 3.1.2.23
3.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.2.3.3 3.1.2.3.4 3.1.2.4.1 3.1.2.4.2 3.1.2.43
3.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.1.2.5.3 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 3.1.2.6.2 3.1.2.63
3.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.7.3 3.1.2.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.8.2 3.1.2.83
3.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.1.3.1.3 3.1.3.1.4 3.13.2.1 3.13.2.2 3.13.23
3.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.3.3.3 3.1.3.3.4 3.13.4.1 3.13.4.2 3.13.4.3
3.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.5.3 3.13.5.4 3.13.6.1 3.13.6.2 3.13.63
3.1.3.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.7.3 3.13.7.4 3.13.8.1 3.13.8.2 3.1.3.83
3.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.1.3 3.1.4.1.4 3.1.4.2.1 3.1.4.2.2 3.1.4.23
3.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.43.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.43
3.1.4.5.1 3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.63
3.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.83
3.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.23
3.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.13.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.43
3.2.1.5.1 3.2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.63
3.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.83
2.7.2.6.4
2.7.2.8.4
2.7.3.2.4
2.7.3.4.4
2.7.3.6.4
2.7.3.8.4
2.7.4.2.4
2.7.4.4.4
2.7.4.6.4
2.7.4.8.4
2.8.1.2.4
2.8.1.4.4
2.8.1.6.4
2.8.1.8.4
2.8.2.2.4
2.8.2.4.4
2.8.2.6.4
2.8.2.8.4
2.8.3.2.4
2.8.3.4.4
2.8.3.6.4
2.8.3.8.4
2.8.4.2.4
2.8.4.4.4
2.8.4.6.4
2.8.4.8.4
3.1.1.2.4
3.1.1.4.4
3.1.1.6.4
3.1.1.8.4
3.1.2.2.4
3.1.2.4.4
3.1.2.6.4
3.1.2.8.4
3.1.3.2.4
3.1.3.4.4
3.1.3.6.4
3.1.3.8.4
3.1.4.2.4
3.1.4.4.4
3.1.4.6.4
3.1.4.8.4
3.2.1.2.4
3.2.1.4.4
3.2.1.6.4
3.2.1.8.4
SK 286080 Β6
Tabuľka 3 - pokračovanie
3.2.2.1.1
3.2.2.3.1
3.2.2.5.1
3.2.2.7.1
3.2.3.1.1
3.2.3.3.1
3.2.3.5.1
3.2.3.7.1
3.2.4.1.1
3.2.4.3.1
3.2.4.5.1
3.2.4.7.1
3.3.1.1.1
3.3.1.3.1
3.3.1.5.1
3.3.1.7.1
3.3.2.1.1
3.3.2.3.1
3.3.2.5.1
3.3.2.7.1
3.3.3.1.1
3.3.3.3.1
3.3.3.5.1
3.3.3.7.1
3.3.4.1.1
3.3.4.3.1
3.3.4.5.1
3.3.4.7.1
3.4.1.1.1
3.4.1.3.1
3.4.1.5.1
3.4.1.7.1
3.4.2.1.1
3.4.2.3.1
3.4.2.5.1
3.4.2.7.1
3.4.3.1.1
3.4.3.3.1
3.4.3.5.1
3.4.3.7.1
3.4.4.1.1
3.4.4.3.1
3.4.4.5.1
3.4.4.7.1
3.5.1.1.1
3.5.1.3.1
3.2.2.1.2
3.2.2.3.2
3.2.2.5.2
3.2.2.7.2
3.2.3.1.2
3.2.3.3.2
3.2.3.5.2
3.2.3.7.2
3.2.4.1.2
3.2.4.3.2
3.2.4.5.2
3.2.4.7.2
3.3.1.1.2
3.3.1.3.2
3.3.1.5.2
3.3.1.7.2
3.3.2.1.2
3.3.2.3.2
3.3.2.5.2
3.3.2.7.2
3.3.3.1.2
3.3.3.3.2
3.3.3.5.2
3.3.3.7.2
3.3.4.1.2
3.3.4.3.2
3.3.4.5.2
3.3.4.7.2
3.4.1.1.2
3.4.1.3.2
3.4.1.5.2
3.4.1.7.2
3.4.2.1.2
3.4.2.3.2
3.4.2.5.2
3.4.2.7.2
3.4.3.1.2
3.4.3.3.2
3.4.3.5.2
3.4.3.7.2
3.4.4.1.2
3.4.4.3.2
3.4.4.5.2
3.4.4.7.2
3.5.1.1.2
3.5.1.3.2
3.2.2.1.3
3.2.2.3.3
3.2.2.5.3
3.2.2.7.3
3.2.3.1.3
3.2.3.3.3
3.2.3.5.3
3.2.3.7.3
3.2.4.1.3
3.2.4.3.3
3.2.4.5.3
3.2.4.7.3
3.3.1.1.3
3.3.1.3.3
3.3.1.5.3
3.3.1.7.3
3.3.2.1.3
3.3.2.3.3
3.3.2.5.3
3.3.2.7.3
3.3.3.1.3
3.3.3.3.3
3.3.3.5.3
3.3.3.7.3
3.3.4.1.3
3.3.4.3.3
3.3.4.5.3
3.3.4.7.3
3.4.1.1.3
3.4.1.3.3
3.4.1.5.3
3.4.1.7.3
3.4.2.1.3
3.4.2.3.3
3.4.2.5.3
3.4.2.7.3
3.4.3.1.3
3.4.3.3.3
3.4.3.5.3
3.4.3.7.3
3.4.4.1.3
3.4.4.3.3
3.4.4.5.3
3.4.4.7.3
3.5.1.1.3
3.5.1.3.3
3.2.2.1.4
3.2.2.3.4
3.2.2.5.4
3.2.2.7.4
3.2.3.1.4
3.2.3.3.4
3.2.3.5.4
3.2.3.7.4
3.2.4.1.4
3.2.4.3.4
3.2.4.5.4
3.2.4.7.4
3.3.1.1.4
3.3.1.3.4
3.3.1.5.4
3.3.1.7.4
3.3.2.1.4
3.3.2.3.4
3.3.2.5.4
3.3.2.7.4
3.3.3.1.4
3.3.3.3.4
3.3.3.5.4
3.3.3.7.4
3.3.4.1.4
3.3.4.3.4
3.3.4.5.4
3.3.4.7.4
3.4.1.1.4
3.4.1.3.4
3.4.1.5.4
3.4.1.7.4
3.4.2.1.4
3.4.2.3.4
3.4.2.5.4
3.4.2.7.4
3.4.3.1.4
3.4.3.3.4
3.4.3.5.4
3.4.3.7.4
3.4.4.1.4
3.4.4.3.4
3.4.4.5.4
3.4.4.7.4
3.5.1.1.4
3.5.1.3.4
3.2.2.2.1
3.2.2.4.1
3.2.2.6.1
3.2.2.8.1
3.2.3.2.1
3.2.3.4.1
3.2.3.6.1
3.2.3.8.1
3.2.4.2.1
3.2.4.4.1
3.2.4.6.1
3.2.4.8.1
3.3.1.2.1
3.3.1.4.1
3.3.1.6.1
3.3.1.8.1
3.3.2.2.1
3.3.2.4.1
3.3.2.6.1
3.3.2.8.1
3.3.3.2.1
3.3.3.4.1
3.3.3.6.1
3.3.3.8.1
3.3.4.2.1
3.3.4.4.1
3.3.4.6.1
3.3.4.8.1
3.4.1.2.1
3.4.1.4.1
3.4.1.6.1
3.4.1.8.1
3.4.2.2.1
3.4.2.4.1
3.4.2.6.1
3.4.2.8.1
3.4.3.2.1
3.4.3.4.1
3.4.3.6.1
3.4.3.8.1
3.4.4.2.1
3.4.4.4.1
3.4.4.6.1
3.4.4.8.1
3.5.1.2.1
3.5.1.4.1
3.2.2.2.2
3.2.2.4.2
3.2.2.6.2
3.2.2.8.2
3.2.3.2.2
3.2.3.4.2
3.2.3.6.2
3.2.3.8.2
3.2.4.2.2
3.2.4.4.2
3.2.4.6.2
3.2.4.8.2
3.3.1.2.2
3.3.1.4.2
3.3.1.6.2
3.3.1.8.2
3.3.2.2.2
3.3.2.4.2
3.3.2.6.2
3.3.2.8.2
3.3.3.2.2
3.3.3.4.2
3.3.3.6.2
3.3.3.8.2
3.3.4.2.2
3.3.4.4.2
3.3.4.6.2
3.3.4.8.2
3.4.1.2.2
3.4.1.4.2
3.4.1.6.2
3.4.1.8.2
3.4.2.2.2
3.4.2.4.2
3.4.2.6.2
3.4.2.8.2
3.4.3.2.2
3.4.3.4.2
3.4.3.6.2
3.4.3.8.2
3.4.4.2.2
3.4.4.4.2
3.4.4.6.2
3.4.4.8.2
3.5.1.2.2
3.5.1.4.2
3.2.2.2.3
3.2.2.4.3
3.2.2.6.3
3.2.2.8.3
3.2.3.2.3
3.2.3.4.3
3.2.3.6.3
3.2.3.8.3
3.2.4.2.3
3.2.4.4.3
3.2.4.6.3
3.2.4.8.3
3.3.1.2.3
3.3.1.4.3
3.3.1.6.3
3.3.1.8.3
3.3.2.2.3
3.3.2.4.3
3.3.2.6.3
3.3.2.8.3
3.3.3.2.3
3.3.3.4.3
3.3.3.6.3
3.3.3.8.3
3.3.4.2.3
3.3.4.4.3
3.3.4.6.3
3.3.4.8.3
3.4.1.2.3
3.4.1.4.3
3.4.1.6.3
3.4.1.8.3
3.4.2.2.3
3.4.2.4.3
3.4.2.6.3
3.4.2.8.3
3.4.3.2.3
3.4.3.4.3
3.4.3.6.3
3.4.3.8.3
3.4.4.2.3
3.4.4.4.3
3.4.4.6.3
3.4.4.8.3
3.5.1.2.3
3.5.1.4.3
3.2.2.2.4
3.2.2.4.4
3.2.2.6.4
3.2.2.8.4
3.2.3.2.4
3.2.3.4.4
3.2.3.6.4
3.2.3.8.4
3.2.4.2.4
3.2.4.4.4
3.2.4.6.4
3.2.4.8.4
3.3.1.2.4
3.3.1.4.4
3.3.1.6.4
3.3.1.8.4
3.3.2.2.4
3.3.2.4.4
3.3.2.6.4
3.3.2.8.4
3.3.3.2.4
3.3.3.4.4
3.3.3.6.4
3.3.3.8.4
3.3.4.2.4
3.3.4.4.4
3.3.4.6.4
3.3.4.8.4
3.4.1.2.4
3.4.1.4.4
3.4.1.6.4
3.4.1.8.4
3.4.2.2.4
3.4.2.4.4
3.4.2.6.4
3.4.2.8.4
3.4.3.2.4
3.4.3.4.4
3.4.3.6.4
3.4.3.8.4
3.4.4.2.4
3.4.4.4.4
3.4.4.6.4
3.4.4.8.4
3.5.1.2.4
3.5.1.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
3.5.1.5.1
3.5.1.7.1
3.5.2.1.1
3.5.2.3.1
3.5.2.5.1
3.5.2.7.1
3.5.3.1.1
3.5.3.3.1
3.5.3.5.1
3.5.3.7.1
3.5.4.1.1
3.5.4.3.1
3.5.4.5.1
3.5.4.7.1
3.6.1.1.1
3.6.1.3.1
3.6.1.5.1
3.6.1.7.1
3.6.2.1.1
3.6.2.3.1
3.6.2.5.1
3.6.2.7.1
3.6.3.1.1
3.6.3.3.1
3.6.3.5.1
3.6.3.7.1
3.6.4.1.1
3.6.4.3.1
3.6.4.5.1
3.6.4.7.1
3.7.1.1.1
3.7.1.3.1
3.7.1.5.1
3.7.1.7.1
3.7.2.1.1
3.7.2.3.1
3.7.2.5.1
3.7.2.7.1
3.7.3.1.1
3.7.3.3.1
3.7.3.5.1
3.7.3.7.1
3.7.4.1.1
3.7.4.3.1
3.7.4.5.1
3.7.4.7.1
3.5.1.5.2
3.5.1.7.2
3.5.2.1.2
3.5.2.3.2
3.5.2.5.2
3.5.2.7.2
3.5.3.1.2
3.5.3.3.2
3.5.3.5.2
3.5.3.7.2
3.5.4.1.2
3.5.4.3.2
3.5.4.5.2
3.5.4.7.2
3.6.1.1.2
3.6.1.3.2
3.6.1.5.2
3.6.1.7.2
3.6.2.1.2
3.6.2.3.2
3.6.2.5.2
3.6.2.7.2
3.6.3.1.2
3.6.3.3.2
3.6.3.5.2
3.6.3.7.2
3.6.4.1.2
3.6.4.3.2
3.6.4.5.2
3.6.4.7.2
3.7.1.1.2
3.7.1.3.2
3.7.1.5.2
3.7.1.7.2
3.7.2.1.2
3.7.2.3.2
3.7.2.5.2
3.7.2.7.2
3.7.3.1.2
3.7.3.3.2
3.7.3.5.2
3.7.3.7.2
3.7.4.1.2
3.7.4.3.2
3.7.4.5.2
3.7.4.7.2
3.5.1.5.3
3.5.1.7.3
3.5.2.1.3
3.5.2.3.3
3.5.2.5.3
3.5.2.7.3
3.5.3.1.3
3.5.3.3.3
3.5.3.5.3
3.5.3.7.3
3.5.4.1.3
3.5.4.3.3
3.5.4.5.3
3.5.4.7.3
3.6.1.1.3
3.6.1.3.3
3.6.1.5.3
3.6.1.7.3
3.6.2.1.3
3.6.2.3.3
3.6.2.5.3
3.6.2.7.3
3.6.3.1.3
3.6.3.3.3
3.6.3.5.3
3.6.3.7.3
3.6.4.1.3
3.6.4.3.3
3.6.4.5.3
3.6.4.7.3
3.7.1.1.3
3.7.1.3.3
3.7.1.5.3
3.7.1.7.3
3.7.2.1.3
3.7.2.3.3
3.7.2.5.3
3.7.2.7.3
3.7.3.1.3
3.7.3.3.3
3.7.3.5.3
3.7.3.7.3
3.7.4.1.3
3.7.4.3.3
3.7.4.5.3
3.7.4.7.3
3.5.1.5.4
3.5.1.7.4
3.5.2.1.4
3.5.23.4
3.5.2.5.4
3.5.2.7.4
3.5.3.1.4
3.5.3.3.4
3.5.3.5.4
3.5.3.7.4
3.5.4.1.4
3.5.4.3.4
3.5.4.5.4
3.5.4.7.4
3.6.1.1.4
3.6.1.3.4
3.6.1.5.4
3.6.1.7.4
3.6.2.1.4
3.6.2.3.4
3.6.2.5.4
3.6.2.7.4
3.6.3.1.4
3.6.3.3.4
3.6.3.5.4
3.6.3.7.4
3.6.4.1.4
3.6.4.3.4
3.6.4.5.4
3.6.4.7.4
3.7.1.1.4
3.7.1.3.4
3.7.1.5.4
3.7.1.7.4
3.7.2.1.4
3.7.2.3.4
3.7.2.5.4
3.7.2.7.4
3.7.3.1.4
3.7.3.3.4
3.7.3.5.4
3.7.3.7.4
3.7.4.1.4
3.7.4.3.4
3.7.4.5.4
3.7.4.7.4
3.5.1.6.1
3.5.1.8.1
3.5.2.2.1
3.5.2.4.1
3.5.2.6.1
3.5.2.8.1
3.5.3.2.1
3.5.3.4.1
3.5.3.6.1
3.5.3.8.1
3.5.4.2.1
3.5.4.4.1
3.5.4.6.1
3.5.4.8.1
3.6.1.2.1
3.6.1.4.1
3.6.1.6.1
3.6.1.8.1
3.6.2.2.1
3.6.2.4.1
3.6.2.6.1
3.6.2.8.1
3.6.3.2.1
3.6.3.4.1
3.6.3.6.1
3.6.3.8.1
3.6.4.2.1
3.6.4.4.1
3.6.4.6.1
3.6.4.8.1
3.7.1.2.1
3.7.1.4.1
3.7.1.6.1
3.7.1.8.1
3.7.2.2.1
3.7.2.4.1
3.7.2.6.1
3.7.2.8.1
3.7.3.2.1
3.7.3.4.1
3.7.3.6.1
3.7.3.8.1
3.7.4.2.1
3.7.4.4.1
3.7.4.6.1
3.7.4.8.1
3.5.1.6.2
3.5.1.8.2
3.5.2.2.2
3.5.2.4.2
3.5.2.6.2
3.5.2.8.2
3.5.3.2.2
3.5.3.4.2
3.5.3.6.2
3.5.3.8.2
3.5.4.2.2
3.5.4.4.2
3.5.4.6.2
3.5.4.8.2
3.6.1.2.2
3.6.1.4.2
3.6.1.6.2
3.6.1.8.2
3.6.2.2.2
3.6.2.4.2
3.6.2.6.2
3.6.2.8.2
3.6.3.2.2
3.6.3.4.2
3.63.6.2
3.6.3.8.2
3.6.4.2.2
3.6.4.4.2
3.6.4.6.2
3.6.4.8.2
3.7.1.2.2
3.7.1.4.2
3.7.1.6.2
3.7.1.8.2
3.7.2.2.2
3.7.2.4.2
3.7.2.6.2
3.7.2.8.2
3.73.2.2
3.73.4.2
3.73.6.2
3.73.8.2
3.7.4.2.2
3.7.4.4.2
3.7.4.6.2
3.7.4.8.2
3.5.1.63
3.5.1.83
3.5.2.23
3.5.2.43
3.5.2.63
3.5.2.83
3.5.3.23
3.5.3.43
3.53.6.3
3.53.8.3
3.5.4.23
3.5.4.43
3.5.4.63
3.5.4.83
3.6.1.23
3.6.1.43
3.6.1.63
3.6.1.83
3.6.2.23
3.6.2.43
3.6.2.63
3.6.2.83
3.63.2.3
3.63.4.3
3.6.3.63
3.6.3.83
3.6.4.23
3.6.4.43
3.6.4.63
3.6.4.83
3.7.1.23
3.7.1.43
3.7.1.63
3.7.1.83
3.7.2.23
3.7.2.43
3.7.2.63
3.7.2.83
3.7.3.23
3.7.3.43
3.73.6.3
3.73.8.3
3.7.4.23
3.7.4.43
3.7.4.63
3.7.4.83
3.5.1.6.4
3.5.1.8.4
3.5.2.2.4
3.5.2.4.4
3.5.2.6.4
3.5.2.8.4
3.53.2.4
3.53.4.4
3.53.6.4
3.53.8.4
3.5.4.2.4
3.5.4.4.4
3.5.4.6.4
3.5.4.8.4
3.6.1.2.4
3.6.1.4.4
3.6.1.6.4
3.6.1.8.4
3.6.2.2.4
3.6.2.4.4
3.6.2.6.4
3.6.2.8.4
3.63.2.4
3.63.4.4
3.63.6.4
3.63.8.4
3.6.4.2.4
3.6.4.4.4
3.6.4.6.4
3.6.4.8.4
3.7.1.2.4
3.7.1.4.4
3.7.1.6.4
3.7.1.8.4
3.7.2.2.4
3.7.2.4.4
3.7.2.6.4
3.7.2.8.4
3.73.2.4
3.73.4.4
3.73.6.4
3.73.8.4
3.7.4.2.4
3.7.4.4.4
3.7.4.6.4
3.7.4.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
3.8.1.1.1
3.8.1.3.1
3.8.1.5.1
3.8.1.7.1
3.8.2.1.1
3.8.2.3.1
3.8.2.5.1
3.8.2.7.1
3.8.3.1.1
3.8.3.3.1
3.8.3.5.1
3.8.3.7.1
3.8.4.1.1
3.8.4.3.1
3.8.4.5.1
3.8.4.7.1
4.1.1.1.1
4.1.1.3.1
4.1.1.5.1
4.1.1.7.1
4.1.2.1.1
4.1.2.3.1
4.1.2.5.1
4.1.2.7.1
4.1.3.1.1
4.1.3.3.1
4.1.3.5.1
4.1.3.7.1
4.1.4.1.1
4.1.4.3.1
4.1.4.5.1
4.1.4.7.1
4.2.1.1.1
4.2.1.3.1
4.2.1.5.1
4.2.1.7.1
4.2.2.1.1
4.2.2.3.1
4.2.2.5.1
4.2.2.7.1
4.2.3.1.1
4.2.3.3.1
4.2.3.5.1
4.2.3.7.1
4.2.4.1.1
4.2.4.3.1
3.8.1.1.2
3.8.1.3.2
3.8.1.5.2
3.8.1.7.2
3.8.2.1.2
3.8.2.3.2
3.8.2.5.2
3.8.2.7.2
3.8.3.1.2
3.8.3.3.2
3.8.3.5.2
3.8.3.7.2
3.8.4.1.2
3.8.4.3.2
3.8.4.5.2
3.8.4.7.2
4.1.1.1.2
4.1.1.3.2
4.1.1.5.2
4.1.1.7.2
4.1.2.1.2
4.1.2.3.2
4.1.2.5.2
4.1.2.7.2
4.1.3.1.2
4.1.3.3.2
4.1.3.5.2
4.1.3.7.2
4.1.4.1.2
4.1.4.3.2
4.1.4.5.2
4.1.4.7.2
4.2.1.1.2
4.2.1.3.2
4.2.1.5.2
4.2.1.7.2
4.2.2.1.2
4.2.2.3.2
4.2.2.5.2
4.2.2.7.2
4.2.3.1.2
4.2.3.3.2
4.2.3.5.2
4.2.3.7.2
4.2.4.1.2
4.2.4.3.2
3.8.1.1.3
3.8.1.3.3
3.8.1.5.3
3.8.1.7.3
3.8.2.1.3
3.8.2.3.3
3.8.2.5.3
3.8.2.7.3
3.8.3.1.3
3.8.3.3.3
3.8.3.5.3
3.8.3.7.3
3.8.4.1.3
3.8.4.3.3
3.8.4.5.3
3.8.4.7.3
4.1.1.1.3
4.1.1.3.3
4.1.1.5.3
4.1.1.7.3
4.1.2.1.3
4.1.2.3.3
4.1.2.5.3
4.1.2.7.3
4.1.3.1.3
4.1.3.3.3
4.1.3.5.3
4.1.3.7.3
4.1.4.1.3
4.1.4.3.3
4.1.4.5.3
4.1.4.7.3
4.2.1.1.3
4.2.1.3.3
4.2.1.5.3
4.2.1.7.3
4.2.2.1.3
4.2.2.3.3
4.2.2.5.3
4.2.2.7.3
4.2.3.1.3
4.2.3.3.3
4.2.3.5.3
4.2.3.7.3
4.2.4.1.3
4.2.4.3.3
3.8.1.1.4
3.8.1.3.4
3.8.1.5.4
3.8.1.7.4
3.8.2.1.4
3.8.2.3.4
3.8.2.5.4
3.8.2.7.4
3.8.3.1.4
3.8.3.3.4
3.8.3.5.4
3.8.3.7.4
3.8.4.1.4
3.8.4.3.4
3.8.4.5.4
3.8.4.7.4
4.1.1.1.4
4.1.1.3.4
4.1.1.5.4
4.1.1.7.4
4.1.2.1.4
4.1.2.3.4
4.1.2.5.4
4.1.2.7.4
4.1.3.1.4
4.1.3.3.4
4.1.3.5.4
4.1.3.7.4
4.1.4.1.4
4.1.4.3.4
4.1.4.5.4
4.1.4.7.4
4.2.1.1.4
4.2.1.3.4
4.2.1.5.4
4.2.1.7.4
4.2.2.1.4
4.2.2.3.4
4.2.2.5.4
4.2.2.7.4
4.2.3.1.4
4.2.3.3.4
4.2.3.5.4
4.2.3.7.4
4.2.4.1.4
4.2.4.3.4
3.8.1.2.1
3.8.1.4.1
3.8.1.6.1
3.8.1.8.1
3.8.2.2.1
3.8.2.4.1
3.8.2.6.1
3.8.2.8.1
3.8.3.2.1
3.8.3.4.1
3.8.3.6.1
3.8.3.8.1
3.8.4.2.1
3.8.4.4.1
3.8.4.6.1
3.8.4.8.1
4.1.1.2.1
4.1.1.4.1
4.1.1.6.1
4.1.1.8.1
4.1.2.2.1
4.1.2.4.1
4.1.2.6.1
4.1.2.8.1
4.1.3.2.1
4.1.3.4.1
4.1.3.6.1
4.1.3.8.1
4.1.4.2.1
4.1.4.4.1
4.1.4.6.1
4.1.4.8.1
4.2.1.2.1
4.2.1.4.1
4.2.1.6.1
4.2.1.8.1
4.2.2.2.1
4.2.2.4.1
4.2.2.6.1
4.2.2.8.1
4.2.3.2.1
4.2.3.4.1
4.2.3.6.1
4.2.3.8.1
4.2.4.2.1
4.2.4.4.1
3.8.1.2.2
3.8.1.4.2
3.8.1.6.2
3.8.1.8.2
3.8.2.2.2
3.8.2.4.2
3.8.2.6.2
3.8.2.8.2
3.8.3.2.2
3.8.3.4.2
3.8.3.6.2
3.8.3.8.2
3.8.4.2.2
3.8.4.4.2
3.8.4.6.2
3.8.4.8.2
4.1.1.2.2
4.1.1.4.2
4.1.1.6.2
4.1.1.8.2
4.1.2.2.2
4.1.2.4.2
4.1.2.6.2
4.1.2.8.2
4.1.3.2.2
4.1.3.4.2
4.1.3.6.2
4.1.3.8.2
4.1.4.2.2
4.1.4.4.2
4.1.4.6.2
4.1.4.8.2
4.2.1.2.2
4.2.1.4.2
4.2.1.6.2
4.2.1.8.2
4.2.2.2.2
4.2.2.4.2
4.2.2.6.2
4.2.2.8.2
4.2.3.2.2
4.2.3.4.2
4.2.3.6.2
4.2.3.8.2
4.2.4.2.2
4.2.4.4.2
3.8.1.2.3
3.8.1.4.3
3.8.1.6.3
3.8.1.8.3
3.8.2.2.3
3.8.2.4.3
3.8.2.6.3
3.8.2.8.3
3.8.3.2.3
3.8.3.4.3
3.8.3.6.3
3.8.3.8.3
3.8.4.2.3
3.8.4.4.3
3.8.4.6.3
3.8.4.8.3
4.1.1.2.3
4.1.1.4.3
4.1.1.6.3
4.1.1.8.3
4.1.2.2.3
4.1.2.4.3
4.1.2.6.3
4.1.2.8.3
4.1.3.2.3
4.1.3.4.3
4.1.3.6.3
4.1.3.8.3
4.1.4.2.3
4.1.4.4.3
4.1.4.6.3
4.1.4.8.3
4.2.1.2.3
4.2.1.4.3
4.2.1.6.3
4.2.1.8.3
4.2.2.2.3
4.2.2.4.3
4.2.2.6.3
4.2.2.8.3
4.2.3.2.3
4.2.3.4.3
4.2.3.6.3
4.2.3.8.3
4.2.4.2.3
4.2.4.4.3
3.8.1.2.4
3.8.1.4.4
3.8.1.6.4
3.8.1.8.4
3.8.2.2.4
3.8.2.4.4
3.8.2.6.4
3.8.2.8.4
3.8.3.2.4
3.8.3.4.4
3.8.3.6.4
3.8.3.8.4
3.8.4.2.4
3.8.4.4.4
3.8.4.6.4
3.8.4.8.4
4.1.1.2.4
4.1.1.4.4
4.1.1.6.4
4.1.1.8.4
4.1.2.2.4
4.1.2.4.4
4.1.2.6.4
4.1.2.8.4
4.1.3.2.4
4.1.3.4.4
4.1.3.6.4
4.1.3.8.4
4.1.4.2.4
4.1.4.4.4
4.1.4.6.4
4.1.4.8.4
4.2.1.2.4
4.2.1.4.4
4.2.1.6.4
4.2.1.8.4
4.2.2.2.4
4.2.2.4.4
4.2.2.6.4
4.2.2.8.4
4.2.3.2.4
4.2.3.4.4
4.2.3.6.4
4.2.3.8.4
4.2.4.2.4
4.2.4.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
4.2.4.5.1
4.2.4.7.1
4.3.1.1.1
4.3.1.3.1
4.3.1.5.1
4.3.1.7.1
4.3.2.1.1
4.3.2.3.1
4.3.2.5.1
4.3.2.7.1
4.3.3.1.1
4.3.3.3.1
4.3.3.5.1
4.3.3.7.1
4.3.4.1.1
4.3.4.3.1
4.3.4.5.1
4.3.4.7.1
4.4.1.1.1
4.4.1.3.1
4.4.1.5.1
4.4.1.7.1
4.4.2.1.1
4.4.2.3.1
4.4.2.5.1
4.4.2.7.1
4.4.3.1.1
4.4.3.3.1
4.4.3.5.1
4.4.3.7.1
4.4.4.1.1
4.4.4.3.1
4.4.4.5.1
4.4.4.7.1
4.5.1.1.1
4.5.1.3.1
4.5.1.5.1
4.5.1.7.1
4.5.2.1.1
4.5.2.3.1
4.5.2.5.1
4.5.2.7.1
4.5.3.1.1
4.5.3.3.1
4.5.3.5.1
4.5.3.7.1
4.2.4.5.2
4.2.4.7.2
4.3.1.1.2
4.3.1.3.2
4.3.1.5.2
4.3.1.7.2
4.3.2.1.2
4.3.2.3.2
4.3.2.5.2
4.3.2.7.2
4.3.3.1.2
4.3.3.3.2
4.3.3.5.2
4.3.3.7.2
4.3.4.1.2
4.3.4.3.2
4.3.4.5.2
4.3.4.7.2
4.4.1.1.2
4.4.1.3.2
4.4.1.5.2
4.4.1.7.2
4.4.2.1.2
4.4.2.3.2
4.4.2.5.2
4.4.2.7.2
4.4.3.1.2
4.4.3.3.2
4.4.3.5.2
4.4.3.7.2
4.4.4.1.2
4.4.4.3.2
4.4.4.5.2
4.4.4.7.2
4.5.1.1.2
4.5.13.2
4.5.1.5.2
4.5.1.7.2
4.5.2.1.2
4.5.23.2
4.5.2.5.2
4.5.2.7.2
4.53.1.2
4.533.2
4.53.5.2
4.53.7.2
4.2.4.53
4.2.4.73
4.3.1.13
4.3.1.33
43.1.53
43.1.73
4.3.2.13
43.2.3.3
43.2.53
4.3.2.73
4.33.1.3
43333
433.5.3
4.3.3.73
43.4.1.3
43.433
43.4.5.3
4.3.4.73
4.4.1.13
4.4.13.3
4.4.1.53
4.4.1.73
4.4.2.13
4.4.2.33
4.4.2.53
4.4.2.73
4.4.3.13
4.433.3
4.43.5.3
4.43.7.3
4.4.4.13
4.4.433
4.4.4.53
4.4.4.73
4.5.1.13
4.5.1.33
4.5.1.53
4.5.1.73
4.5.2.13
4.5.233
4.5.2.53
4.5.2.73
4.5.3.13
4.533.3
4.53.5.3
4.53.73
4.2.4.5.4
4.2.4.7.4
43.1.1.4
4.3.13.4
43.1.5.4
43.1.7.4
43.2.1.4
43.23.4
43.2.5.4
43.2.7.4
43.3.1.4
4333.4
433.5.4
433.7.4
43.4.1.4
43.43.4
43.4.5.4
43.4.7.4
4.4.1.1.4
4.4.13.4
4.4.1.5.4
4.4.1.7.4
4.4.2.1.4
4.4.23.4
4.4.2.5.4
4.4.2.7.4
4.43.1.4
4.4.33.4
4.43.5.4
4.43.7.4
4.4.4.1.4
4.4.43.4
4.4.4.5.4
4.4.4.7.4
4.5.1.1.4
4.5.13.4
4.5.1.5.4
4.5.1.7.4
4.5.2.1.4
4.5.23.4
4.5.2.5.4
4.5.2.7.4
4.53.1.4
4.533.4
4.53.5.4
4.53.7.4
4.2.4.6.1
4.2.4.8.1
43.1.2.1
43.1.4.1
43.1.6.1
43.1.8.1
43.2.2.1
43.2.4.1
43.2.6.1
43.2.8.1
4.33.2.1
4.33.4.1
4.33.6.1
4.33.8.1
43.4.2.1
43.4.4.1
43.4.6.1
43.4.8.1
4.4.1.2.1
4.4.1.4.1
4.4.1.6.1
4.4.1.8.1
4.4.2.2.1
4.4.2.4.1
4.4.2.6.1
4.4.2.8.1
4.43.2.1
4.43.4.1
4.43.6.1
4.43.8.1
4.4.4.2.1
4.4.4.4.1
4.4.4.6.1
4.4.4.8.1
4.5.1.2.1
4.5.1.4.1
4.5.1.6.1
4.5.1.8.1
4.5.2.2.1
4.5.2.4.1
4.5.2.6.1
4.5.2.8.1
4.53.2.1
4.53.4.1
4.53.6.1
4.53.8.1
4.2.4.6.2
4.2.4.8.2
43.1.2.2
43.1.4.2
43.1.6.2
43.1.8.2
43.2.2.2
43.2.4.2
43.2.6.2
43.2.8.2
43.3.2.2
4.33.4.2
43.3.6.2
4.33.8.2
43.4.2.2
43.4.4.2
43.4.6.2
43.4.8.2
4.4.1.2.2
4.4.1.4.2
4.4.1.6.2
4.4.1.8.2
4.4.2.2.2
4.4.2.4.2
4.4.2.6.2
4.4.2.8.2
4.43.2.2
4.43.4.2
4.43.6.2
4.43.8.2
4.4.4.2.2
4.4.4.4.2
4.4.4.6.2
4.4.4.8.2
4.5.1.2.2
4.5.1.4.2
4.5.1.6.2
4.5.1.8.2
4.5.2.2.2
4.5.2.4.2
4.5.2.6.2
4.5.2.8.2
4.53.2.2
4.53.4.2
4.53.6.2
4.53.8.2
4.2.4.63
4.2.4.83
43.1.23
4.3.1.43
43.1.63
43.1.83
43.2.23
43.2.43
43.2.63
43.2.83
4.33.2.3
433.4.3
433.6.3
433.8.3
4.3.4.23
43.4.43
43.4.6.3
4.3.4.83
4.4.1.23
4.4.1.43
4.4.1.63
4.4.1.83
4.4.2.23
4.4.2.43
4.4.2.63
4.4.2.83
4.43.2.3
4.43.43
4.43.63
4.43.8.3
4.4.4.23
4.4.4.43
4.4.4.63
4.4.4.83
4.5.1.23
4.5.1.43
4.5.1.63
4.5.1.83
4.5.2.23
4.5.2.43
4.5.2.63
4.5.2.83
4.5.3.23
4.5.3.43
4.53.6.3
4.53.83
4.2.4.6.4
4.2.4.8.4
43.1.2.4
43.1.4.4
43.1.6.4
43.1.8.4
43.2.2.4
43.2.4.4
43.2.6.4
43.2.8.4
4.33.2.4
43.3.4.4
4.33.6.4
433.8.4
43.4.2.4
43.4.4.4
43.4.6.4
43.4.8.4
4.4.1.2.4
4.4.1.4.4
4.4.1.6.4
4.4.1.8.4
4.4.2.2.4
4.4.2.4.4
4.4.2.6.4
4.4.2.8.4
4.43.2.4
4.43.4.4
4.43.6.4
4.43.8.4
4.4.4.2.4
4.4.4.4.4
4.4.4.6.4
4.4.4.8.4
4.5.1.2.4
4.5.1.4.4
4.5.1.6.4
4.5.1.8.4
4.5.2.2.4
4.5.2.4.4
4.5.2.6.4
4.5.2.8.4
4.53.2.4
4.53.4.4
4.53.6.4
4.53.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
4.5.4.1.1
4.5.4.3.1
4.5.4.5.1
4.5.4.7.1
4.6.1.1.1
4.6.1.3.1
4.6.1.5.1
4.6.1.7.1
4.6.2.1.1
4.6.2.3.1
4.6.2.5.1
4.6.2.7.1
4.6.3.1.1
4.6.3.3.1
4.6.3.5.1
4.6.3.7.1
4.6.4.1.1
4.6.4.3.1
4.6.4.5.1
4.6.4.7.1
4.7.1.1.1
4.7.1.3.1
4.7.1.5.1
4.7.1.7.1
4.7.2.1.1
4.7.2.3.1
4.7.2.5.1
4.7.2.7.1
4.7.3.1.1
4.7.3.3.1
4.7.3.5.1
4.7.3.7.1
4.7.4.1.1
4.7.4.3.1
4.7.4.5.1
4.7.4.7.1
4.8.1.1.1
4.8.1.3.1
4.8.1.5.1
4.8.1.7.1
4.8.2.1.1
4.8.2.3.1
4.8.2.5.1
4.8.2.7.1
4.8.3.1.1
4.8.3.3.1
4.5.4.1.2
4.5.4.3.2
4.5.4.5.2
4.5.4.7.2
4.6.1.1.2
4.6.1.3.2
4.6.1.5.2
4.6.1.7.2
4.6.2.1.2
4.6.2.3.2
4.6.2.5.2
4.6.2.7.2
4.6.3.1.2
4.6.3.3.2
4.6.3.5.2
4.6.3.7.2
4.6.4.1.2
4.6.4.3.2
4.6.4.5.2
4.6.4.7.2
4.7.1.1.2
4.7.1.3.2
4.7.1.5.2
4.7.1.7.2
4.7.2.1.2
4.7.2.3.2
4.7.2.5.2
4.7.2.7.2
4.7.3.1.2
4.7.3.3.2
4.7.3.5.2
4.7.3.7.2
4.7.4.1.2
4.7.4.3.2
4.7.4.5.2
4.7.4.7.2
4.8.1.1.2
4.8.1.3.2
4.8.1.5.2
4.8.1.7.2
4.8.2.1.2
4.8.2.3.2
4.8.2.5.2
4.8.2.7.2
4.8.3.1.2
4.8.3.3.2
4.5.4.1.3
4.5.4.3.3
4.5.4.5.3
4.5.4.7.3
4.6.1.1.3
4.6.1.3.3
4.6.1.5.3
4.6.1.7.3
4.6.2.1.3
4.6.2.3.3
4.6.2.5.3
4.6.2.7.3
4.6.3.1.3
4.6.3.3.3
4.6.3.5.3
4.6.3.7.3
4.6.4.1.3
4.6.4.3.3
4.6.4.5.3
4.6.4.7.3
4.7.1.1.3
4.7.1.3.3
4.7.1.5.3
4.7.1.7.3
4.7.2.1.3
4.7.2.3.3
4.7.2.5.3
4.7.2.7.3
4.7.3.1.3
4.7.3.3.3
4.7.3.5.3
4.7.3.7.3
4.7.4.1.3
4.7.4.3.3
4.7.4.5.3
4.7.4.7.3
4.8.1.1.3
4.8.1.3.3
4.8.1.5.3
4.8.1.7.3
4.8.2.1.3
4.8.2.3.3
4.8.2.5.3
4.8.2.7.3
4.8.3.1.3
4.8.3.3.3
4.5.4.1.4
4.5.4.3.4
4.5.4.5.4
4.5.4.7.4
4.6.1.1.4
4.6.1.3.4
4.6.1.5.4
4.6.1.7.4
4.6.2.1.4
4.6.2.3.4
4.6.2.5.4
4.6.2.7.4
4.6.3.1.4
4.6.3.3.4
4.6.3.5.4
4.6.3.7.4
4.6.4.1.4
4.6.4.3.4
4.6.4.5.4
4.6.4.7.4
4.7.1.1.4
4.7.1.3.4
4.7.1.5.4
4.7.1.7.4
4.7.2.1.4
4.7.2.3.4
4.7.2.5.4
4.7.2.7.4
4.7.3.1.4
4.7.3.3.4
4.7.3.5.4
4.7.3.7.4
4.7.4.1.4
4.7.4.3.4
4.7.4.5.4
4.7.4.7.4
4.8.1.1.4
4.8.1.3.4
4.8.1.5.4
4.8.1.7.4
4.8.2.1.4
4.8.2.3.4
4.8.2.5.4
4.8.2.7.4
4.8.3.1.4
4.8.3.3.4
4.5.4.2.1
4.5.4.4.1
4.5.4.6.1
4.5.4.8.1
4.6.1.2.1
4.6.1.4.1
4.6.1.6.1
4.6.1.8.1
4.6.2.2.1
4.6.2.4.1
4.6.2.6.1
4.6.2.8.1
4.6.3.2.1
4.6.3.4.1
4.6.3.6.1
4.6.3.8.1
4.6.4.2.1
4.6.4.4.1
4.6.4.6.1
4.6.4.8.1
4.7.1.2.1
4.7.1.4.1
4.7.1.6.1
4.7.1.8.1
4.7.2.2.1
4.7.2.4.1
4.7.2.6.1
4.7.2.8.1
4.7.3.2.1
4.7.3.4.1
4.7.3.6.1
4.7.3.8.1
4.7.4.2.1
4.7.4.4.1
4.7.4.6.1
4.7.4.8.1
4.8.1.2.1
4.8.1.4.1
4.8.1.6.1
4.8.1.8.1
4.8.2.2.1
4.8.2.4.1
4.8.2.6.1
4.8.2.8.1
4.8.3.2.1
4.8.3.4.1
4.5.4.2.2
4.5.4.4.2
4.5.4.6.2
4.5.4.8.2
4.6.1.2.2
4.6.1.4.2
4.6.1.6.2
4.6.1.8.2
4.6.2.2.2
4.6.2.4.2
4.6.2.6.2
4.6.2.8.2
4.6.3.2.2
4.6.3.4.2
4.6.3.6.2
4.6.3.8.2
4.6.4.2.2
4.6.4.4.2
4.6.4.6.2
4.6.4.8.2
4.7.1.2.2
4.7.1.4.2
4.7.1.6.2
4.7.1.8.2
4.7.2.2.2
4.7.2.4.2
4.7.2.6.2
4.7.2.8.2
4.7.3.2.2
4.7.3.4.2
4.7.3.6.2
4.7.3.8.2
4.7.4.2.2
4.7.4.4.2
4.7.4.6.2
4.7.4.8.2
4.8.1.2.2
4.8.1.4.2
4.8.1.6.2
4.8.1.8.2
4.8.2.2.2
4.8.2.4.2
4.8.2.6.2
4.8.2.8.2
4.8.3.2.2
4.8.3.4.2
4.5.4.2.3
4.5.4.4.3
4.5.4.6.3
4.5.4.8.3
4.6.1.2.3
4.6.1.4.3
4.6.1.6.3
4.6.1.8.3
4.6.2.2.3
4.6.2.4.3
4.6.2.6.3
4.6.2.8.3
4.6.3.2.3
4.6.3.4.3
4.6.3.6.3
4.6.3.8.3
4.6.4.2.3
4.6.4.4.3
4.6.4.6.3
4.6.4.8.3
4.7.1.2.3
4.7.1.4.3
4.7.1.6.3
4.7.1.8.3
4.7.2.2.3
4.7.2.4.3
4.7.2.6.3
4.7.2.8.3
4.7.3.2.3
4.7.3.4.3
4.7.3.6.3
4.7.3.8.3
4.7.4.2.3
4.7.4.4.3
4.7.4.6.3
4.7.4.8.3
4.8.1.2.3
4.8.1.4.3
4.8.1.6.3
4.8.1.8.3
4.8.2.2.3
4.8.2.4.3
4.8.2.6.3
4.8.2.8.3
4.8.3.2.3
4.8.3.4.3
4.5.4.2.4
4.5.4.4.4
4.5.4.6.4
4.5.4.8.4
4.6.1.2.4
4.6.1.4.4
4.6.1.6.4
4.6.1.8.4
4.6.2.2.4
4.6.2.4.4
4.6.2.6.4
4.6.2.8.4
4.6.3.2.4
4.6.3.4.4
4.6.3.6.4
4.6.3.8.4
4.6.4.2.4
4.6.4.4.4
4.6.4.6.4
4.6.4.8.4
4.7.1.2.4
4.7.1.4.4
4.7.1.6.4
4.7.1.8.4
4.7.2.2.4
4.7.2.4.4
4.7.2.6.4
4.7.2.8.4
4.7.3.2.4
4.7.3.4.4
4.7.3.6.4
4.7.3.8.4
4.7.4.2.4
4.7.4.4.4
4.7.4.6.4
4.7.4.8.4
4.8.1.2.4
4.8.1.4.4
4.8.1.6.4
4.8.1.8.4
4.8.2.2.4
4.8.2.4.4
4.8.2.6.4
4.8.2.8.4
4.8.3.2.4
4.8.3.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
4.8.3.5.1 4.8.3.5.2 4.8.3.5.3 4.83.5.4 4.83.6.1 4.83.6.2 4.83.6.3 4.83.6.4
4.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.3.7.3 4.83.7.4 4.83.8.1 4.83.8.2 4.8.3.83 4.83.8.4
4.8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1.3 4.8.4.1.4 4.8.4.2.1 4.8.4.2.2 4.8.4.23 4.8.4.2.4
4.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.43.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.43 4.8.4.4.4
4.8.4.5.1 4.8.4.5.2 4.8.4.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.6.1 4.8.4.6.2 4.8.4.63 4.8.4.6.4
4.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.83 4.8.4.8.4
5.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.23 5.1.1.2.4
5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.13.4 5.1.1.4.1 5.1.1.4.2 5.1.1.43 5.1.1.4.4
5.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.63 5.1.1.6.4
5.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.83 5.1.1.8.4
5.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.23 5.1.2.2.4
5.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.23.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.43 5.1.2.4.4
5.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.63 5.1.2.6.4
5.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.83 5.1.2.8.4
5.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 5.13.1.4 5.13.2.1 5.13.2.2 5.13.2.3 5.13.2.4
5.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.13.3.4 5.13.4.1 5.13.4.2 5.1.3.43 5.13.4.4
5.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.13.5.4 5.13.6.1 5.13.6.2 5.13.6.3 5.13.6.4
5.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.13.7.4 5.13.8.1 5.13.8.2 5.13.8.3 5.13.8.4
5.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.23 5.1.4.2.4
5.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.43.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.43 5.1.4.4.4
5.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.63 5.1.4.6.4
5.1.4.7.1 5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 5.1.4.8.1 5.1.4.8.2 5.1.4.83 5.1.4.8.4
5.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.23 5.2.1.2.4
5.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.13.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.43 5.2.1.4.4
5.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.63 5.2.1.6.4
5.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.83 5.2.1.8.4
5.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.23 5.2.2.2.4
5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.23.3 5.2.23.4 5.2.2.4.1 5.2.2.4.2 5.2.2.43 5.2.2.4.4
5.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.53 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.63 5.2.2.6.4
5.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.73 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.83 5.2.2.8.4
5.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.23.13 5.23.1.4 5.23.2.1 5.23.2.2 5.2.3.23 5.23.2.4
5.2.3.3.1 5.2.3.3.2 5.2333 5.2.33.4 5.23.4.1 5.23.4.2 5.23.4.3 5.23.4.4
5.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.23.5.3 5.23.5.4 5.23.6.1 5.23.6.2 5.2.3.63 5.23.6.4
5.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5.23.7.3 5.23.7.4 5.23.8.1 5.23.8.2 5.2.3.83 5.23.8.4
5.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.13 5.2.4.1.4 5.2.4.2.1 5.2.4.2.2 5.2.4.23 5.2.4.2.4
5.2.4.3.1 5.2.4.3.2 5.2.43.3 5.2.43.4 5.2.4.4.1 5.2.4.4.2 5.2.4.43 5.2.4.4.4
5.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.53 5.2.4.5.4 5.2.4.6.1 5.2.4.6.2 5.2.4.63 5.2.4.6.4
5.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.73 5.2.4.7.4 5.2.4.8.1 5.2.4.8.2 5.2.4.83 5.2.4.8.4
5.3.1.1.1 5.3.1.1.2 53.1.1.3 53.1.1.4 53.1.2.1 53.1.2.2 5.3.1.23 53.1.2.4
5.3.1.3.1 5.3.1.3.2 53.1.3.3 5.3.13.4 53.1.4.1 53.1.4.2 5.3.1.43 53.1.4.4
5.3.1.5.1 5.3.1.5.2 5.3.1.53 53.1.5.4 53.1.6.1 53.1.6.2 5.3.1.63 53.1.6.4
5.3.1.7.1 5.3.1.7.2 53.1.7.3 53.1.7.4 53.1.8.1 53.1.8.2 53.1.8.3 53.1.8.4
5.3.2.1.1 5.3.2.1.2 53.2.1.3 53.2.1.4 53.2.2.1 53.2.2.2 5.3.2.23 53.2.2.4
5.3.2.3.1 5.3.2.3.2 53.2.3.3 53.2.3.4 53.2.4.1 53.2.4.2 5.3.2.43 53.2.4.4
5.3.2.5.1 5.3.2.5.2 53.2.5.3 53.2.5.4 53.2.6.1 53.2.6.2 5.3.2.63 53.2.6.4
5.3.2.7.1 5.3.2.7.2 53.2.7.3 53.2.7.4 53.2.8.1 53.2.8.2 53.2.83 53.2.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
5.3.3.1.1
5.3.3.3.1
5.3.3.5.1
5.3.3.7.1
5.3.4.1.1
5.3.4.3.1
5.3.4.5.1
5.3.4.7.1
5.4.1.1.1
5.4.1.3.1
5.4.1.5.1
5.4.1.7.1
5.4.2.1.1
5.4.2.3.1
5.4.2.5.1
5.4.2.7.1
5.4.3.1.1
5.4.3.3.1
5.4.3.5.1
5.4.3.7.1
5.4.4.1.1
5.4.4.3.1
5.4.4.5.1
5.4.4.7.1
5.5.1.1.1
5.5.1.3.1
5.5.1.5.1
5.5.1.7.1
5.5.2.1.1
5.5.2.3.1
5.5.2.5.1
5.5.2.7.1
5.5.3.1.1
5.5.3.3.1
5.5.3.5.1
5.5.3.7.1
5.5.4.1.1
5.5.4.3.1
5.5.4.5.1
5.5.4.7.1
5.6.1.1.1
5.6.1.3.1
5.6.1.5.1
5.6.1.7.1
5.6.2.1.1
5.6.2.3.1
5.3.3.1.2
5.3.3.3.2
5.3.3.5.2
5.3.3.7.2
5.3.4.1.2
5.3.4.3.2
5.3.4.5.2
5.3.4.7.2
5.4.1.1.2
5.4.1.3.2
5.4.1.5.2
5.4.1.7.2
5.4.2.1.2
5.4.2.3.2
5.4.2.5.2
5.4.2.7.2
5.4.3.1.2
5.4.3.3.2
5.4.3.5.2
5.4.3.7.2
5.4.4.1.2
5.4.4.3.2
5.4.4.5.2
5.4.4.7.2
5.5.1.1.2
5.5.1.3.2
5.5.1.5.2
5.5.1.7.2
5.5.2.1.2
5.5.2.3.2
5.5.2.5.2
5.5.2.7.2
5.5.3.1.2
5.5.3.3.2
5.5.3.5.2
5.5.3.7.2
5.5.4.1.2
5.5.4.3.2
5.5.4.5.2
5.5.4.7.2
5.6.1.1.2
5.6.1.3.2
5.6.1.5.2
5.6.1.7.2
5.6.2.1.2
5.6.2.3.2
5.3.3.1.3
5.3.3.3.3
5.3.3.5.3
5.3.3.7.3
5.3.4.1.3
5.3.4.3.3
5.3.4.5.3
5.3.4.7.3
5.4.1.1.3
5.4.1.3.3
5.4.1.5.3
5.4.1.7.3
5.4.2.1.3
5.4.2.3.3
5.4.2.5.3
5.4.2.7.3
5.4.3.1.3
5.4.3.3.3
5.4.3.5.3
5.4.3.7.3
5.4.4.1.3
5.4.4.3.3
5.4.4.5.3
5.4.4.7.3
5.5.1.1.3
5.5.1.3.3
5.5.1.5.3
5.5.1.7.3
5.5.2.1.3
5.5.2.3.3
5.5.2.5.3
5.5.2.7.3
5.5.3.1.3
5.5.3.3.3
5.5.3.5.3
5.5.3.7.3
5.5.4.1.3
5.5.4.3.3
5.5.4.5.3
5.5.4.7.3
5.6.1.1.3
5.6.1.3.3
5.6.1.5.3
5.6.1.7.3
5.6.2.1.3
5.6.2.3.3
5.3.3.1.4
5.3.3.3.4
5.3.3.5.4
5.3.3.7.4
5.3.4.1.4
5.3.4.3.4
5.3.4.5.4
5.3.4.7.4
5.4.1.1.4
5.4.1.3.4
5.4.1.5.4
5.4.1.7.4
5.4.2.1.4
5.4.2.3.4
5.4.2.5.4
5.4.2.7.4
5.4.3.1.4
5.4.3.3.4
5.4.3.5.4
5.4.3.7.4
5.4.4.1.4
5.4.4.3.4
5.4.4.5.4
5.4.4.7.4
5.5.1.1.4
5.5.1.3.4
5.5.1.5.4
5.5.1.7.4
5.5.2.1.4
5.5.2.3.4
5.5.2.5.4
5.5.2.7.4
5.5.3.1.4
5.5.3.3.4
5.5.3.5.4
5.5.3.7.4
5.5.4.1.4
5.5.4.3.4
5.5.4.5.4
5.5.4.7.4
5.6.1.1.4
5.6.1.3.4
5.6.1.5.4
5.6.1.7.4
5.6.2.1.4
5.6.2.3.4
5.3.3.2.1
5.3.3.4.1
5.3.3.6.1
5.3.3.5.1
5.3.4.2.1
5.3.4.4.1
5.3.4.6.1
5.3.4.8.1
5.4.1.2.1
5.4.1.4.1
5.4.1.6.1
5.4.1.8.1
5.4.2.2.1
5.4.2.4.1
5.4.2.6.1
5.4.2.8.1
5.4.3.2.1
5.4.3.4.1
5.4.3.6.1
5.4.3.3.1
5.4.4.2.1
5.4.4.4.1
5.4.4.6.1
5.4.4.8.1
5.5.1.2.1
5.5.1.4.1
5.5.1.6.1
5.5.1.8.1
5.5.2.2.1
5.5.2.4.1
5.5.2.6.1
5.5.2.8.1
5.5.3.2.1
5.5.3.4.1
5.5.3.6.1
5.5.3.8.1
5.5.4.2.1
5.5.4.4.1
5.5.4.6.1
5.5.4.8.1
5.6.1.2.1
5.6.1.4.1
5.6.1.6.1
5.6.1.8.1
5.6.2.2.1
5.6.2.4.1
5.3.3.2.2
5.3.3.4.2
5.3.3.6.2
5.3.3.8.2
5.3.4.2.2
5.3.4.4.2
5.3.4.6.2
5.3.4.8.2
5.4.1.2.2
5.4.1.4.2
5.4.1.6.2
5.4.1.8.2
5.4.2.2.2
5.4.2.4.2
5.4.2.6.2
5.4.2.8.2
5.4.3.2.2
5.4.3.4.2
5.4.3.6.2
5.4.3.8.2
5.4.4.2.2
5.4.4.4.2
5.4.4.6.2
5.4.4.8.2
5.5.1.2.2
5.5.1.4.2
5.5.1.6.2
5.5.1.8.2
5.5.2.2.2
5.5.2.4.2
5.5.2.6.2
5.5.2.8.2
5.5.3.2.2
5.5.3.4.2
5.5.3.6.2
5.5.3.8.2
5.5.4.2.2
5.5.4.4.2
5.5.4.6.2
5.5.4.8.2
5.6.1.2.2
5.6.1.4.2
5.6.1.6.2
5.6.1.8.2
5.6.2.2.2
5.6.2.4.2
5.3.3.2.3
5.3.3.4.3
5.3.3.6.3
5.3.3.8.3
5.3.4.2.3
5.3.4.4.3
5.3.4.6.3
5.3.4.8.3
5.4.1.2.3
5.4.1.4.3
5.4.1.6.3
5.4.1.8.3
5.4.2.2.3
5.4.2.4.3
5.4.2.6.3
5.4.2.8.3
5.4.3.2.3
5.4.3.4.3
5.4.3.6.3
5.4.3.8.3
5.4.4.2.3
5.4.4.4.3
5.4.4.6.3
5.4.4.8.3
5.5.1.2.3
5.5.1.4.3
5.5.1.6.3
5.5.1.8.3
5.5.2.2.3
5.5.2.4.3
5.5.2.6.3
5.5.2.8.3
5.5.3.2.3
5.5.3.4.3
5.5.3.6.3
5.5.3.8.3
5.5.4.2.3
5.5.4.4.3
5.5.4.6.3
5.5.4.8.3
5.6.1.2.3
5.6.1.4.3
5.6.1.6.3
5.6.1.8.3
5.6.2.2.3
5.6.2.4.3
5.3.3.2.4
5.3.3.4.4
5.3.3.6.4
5.3.3.8.4
5.3.4.2.4
5.3.4.4.4
5.3.4.6.4
5.3.4.8.4
5.4.1.2.4
5.4.1.4.4
5.4.1.6.4
5.4.1.8.4
5.4.2.2.4
5.4.2.4.4
5.4.2.6.4
5.4.2.8.4
5.4.3.2.4
5.4.3.4.4
5.4.3.6.4
5.4.3.8.4
5.4.4.2.4
5.4.4.4.4
5.4.4.6.4
5.4.4.8.4
5.5.1.2.4
5.5.1.4.4
5.5.1.6.4
5.5.1.8.4
5.5.2.2.4
5.5.2.4.4
5.5.2.6.4
5.5.2.8.4
5.5.3.2.4
5.5.3.4.4
5.5.3.6.4
5.5.3.8.4
5.5.4.2.4
5.5.4.4.4
5.5.4.6.4
5.5.4.8.4
5.6.1.2.4
5.6.1.4.4
5.6.1.6.4
5.6.1.8.4
5.6.2.2.4
5.6.2.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
5.6.2.5.1
5.6.2.7:1
5.6.3.1.1
5.6.3.3.1
5.6.3.5.1
5.6.3.7.1
5.6.4.1.1
5.6.4.3.1
5.6.4.5.1
5.6.4.7.1
5.7.1.1.1
5.7.1.3.1
5.7.1.5.1
5.7.1.7.1
5.7.2.1.1
5.7.2.3.1
5.7.2.5.1
5.7.2.7.1
5.7.3.1.1
5.7.3.3.1
5.7.3.5.1
5.7.3.7.1
5.7.4.1.1
5.7.4.3.1
5.7.4.5.1
5.7.4.7.1
5.8.1.1.1
5.8.1.3.1
5.8.1.5.1
5.8.1.7.1
5.8.2.1.1
5.8.2.3.1
5.8.2.5.1
5.8.2.7.1
5.8.3.1.1
5.8.3.3.1
5.8.3.5.1
5.8.3.7.1
5.8.4.1.1
5.8.4.3.1
5.8.4.5.1
5.8.4.7.1
6.1.1.1.1
6.1.1.3.1
6.1.1.5.1
6.1.1.7.1
5.6.2.5.2
5.6.2.7.2
5.6.3.1.2
5.6.3.3.2
5.6.3.5.2
5.6.3.7.2
5.6.4.1.2
5.6.4.3.2
5.6.4.5.2
5.6.4.7.2
5.7.1.1.2
5.7.1.3.2
5.7.1.5.2
5.7.1.7.2
5.7.2.1.2
5.7.2.3.2
5.7.2.5.2
5.7.2.7.2
5.7.3.1.2
5.7.3.3.2
5.7.3.5.2
5.7.3.7.2
5.7.4.1.2
5.7.4.3.2
5.7.4.5.2
5.7.4.7.2
5.8.1.1.2
5.8.1.3.2
5.8.1.5.2
5.8.1.7.2
5.8.2.1.2
5.8.2.3.2
5.8.2.5.2
5.8.2.7.2
5.8.3.1.2
5.8.3.3.2
5.8.3.5.2
5.8.3.7.2
5.8.4.1.2
5.8.4.3.2
5.8.4.5.2
5.8.4.7.2
6.1.1.1.2
6.1.1.3.2
6.1.1.5.2
6.1.1.7.2
5.6.2.5.3
5.6.2.7.3
5.6.3.1.3
5.6.3.3.3
5.6.3.5.3
5.6.3.7.3
5.6.4.1.3
5.6.4.3.3
5.6.4.5.3
5.6.4.7.3
5.7.1.1.3
5.7.1.3.3
5.7.1.5.3
5.7.1.7.3
5.7.2.1.3
5.7.2.3.3
5.7.2.5.3
5.7.2.7.3
5.7.3.1.3
5.7.3.3.3
5.7.3.5.3
5.7.3.7.3
5.7.4.1.3
5.7.4.3.3
5.7.4.5.3
5.7.4.7.3
5.8.1.1.3
5.8.1.3.3
5.8.1.5.3
5.8.1.7.3
5.8.2.1.3
5.8.2.3.3
5.8.2.5.3
5.8.2.7.3
5.8.3.1.3
5.8.3.3.3
5.8.3.5.3
5.8.3.7.3
5.8.4.1.3
5.8.4.3.3
5.8.4.5.3
5.8.4.7.3
6.1.1.1.3
6.1.1.3.3
6.1.1.5.3
6.1.1.7.3
5.6.2.5.4
5.6.2.7.4
5.6.3.1.4
5.6.3.3.4
5.6.3.5.4
5.6.3.7.4
5.6.4.1.4
5.6.4.3.4
5.6.4.5.4
5.6.4.7.4
5.7.1.1.4
5.7.1.3.4
5.7.1.5.4
5.7.1.7.4
5.7.2.1.4
5.7.2.3.4
5.7.2.5.4
5.7.2.7.4
5.7.3.1.4
5.7.3.3.4
5.7.3.5.4
5.7.3.7.4
5.7.4.1.4
5.7.4.3.4
5.7.4.5.4
5.7.4.7.4
5.8.1.1.4
5.8.1.3.4
5.8.1.5.4
5.8.1.7.4
5.8.2.1.4
5.8.2.3.4
5.8.2.5.4
5.8.2.7.4
5.8.3.1.4
5.8.3.3.4
5.8.3.5.4
5.8.3.7.4
5.8.4.1.4
5.8.4.3.4
5.8.4.5.4
5.8.4.7.4
6.1.1.1.4
6.1.1.3.4
6.1.1.5.4
6.1.1.7.4
5.6.2.6.1
5.6.2.8.1
5.6.3.2.1
5.6.3.4.1
5.6.3.6.1
5.6.3.8.1
5.6.4.2.1
5.6.4.4.1
5.6.4.6.1
5.6.4.8.1
5.7.1.2.1
5.7.1.4.1
5.7.1.6.1
5.7.1.8.1
5.7.2.2.1
5.7.2.4.1
5.7.2.6.1
5.7.2.8.1
5.7.3.2.1
5.7.3.4.1
5.7.3.6.1
5.7.3.8.1
5.7.4.2.1
5.7.4.4.1
5.7.4.6.1
5.7.4.8.1
5.8.1.2.1
5.8.1.4.1
5.8.1.6.1
5.8.1.8.1
5.8.2.2.1
5.8.2.4.1
5.8.2.6.1
5.8.2.8.1
5.8.3.2.1
5.8.3.4.1
5.8.3.6.1
5.8.3.8.1
5.8.4.2.1
5.8.4.4.1
5.8.4.6.1
5.8.4.8.1
6.1.1.2.1
6.1.1.4.1
6.1.1.6.1
6.1.1.8.1
5.6.2.6.2
5.6.2.8.2
5.6.3.2.2
5.6.3.4.2
5.6.3.6.2
5.6.3.8.2
5.6.4.2.2
5.6.4.4.2
5.6.4.6.2
5.6.4.8.2
5.7.1.2.2
5.7.1.4.2
5.7.1.6.2
5.7.1.8.2
5.7.2.2.2
5.7.2.4.2
5.7.2.6.2
5.7.2.8.2
5.7.3.2.2
5.7.3.4.2
5.7.3.6.2
5.7.3.8.2
5.7.4.2.2
5.7.4.4.2
5.7.4.6.2
5.7.4.8.2
5.8.1.2.2
5.8.1.4.2
5.8.1.6.2
5.8.1.8.2
5.8.2.2.2
5.8.2.4.2
5.8.2.6.2
5.8.2.8.2
5.8.3.2.2
5.8.3.4.2
5.8.3.6.2
5.8.3.8.2
5.8.4.2.2
5.8.4.4.2
5.8.4.6.2
5.8.4.8.2
6.1.1.2.2
6.1.1.4.2
6.1.1.6.2
6.1.1.8.2
5.6.2.6.3
5.6.2.8.3
5.6.3.2.3
5.6.3.4.3
5.6.3.6.3
5.6.3.8.3
5.6.4.2.3
5.6.4.4.3
5.6.4.6.3
5.6.4.8.3
5.7.1.2.3
5.7.1.4.3
5.7.1.6.3
5.7.1.8.3
5.7.2.2.3
5.7.2.4.3
5.7.2.6.3
5.7.2.8.3
5.7.3.2.3
5.7.3.4.3
5.7.3.6.3
5.7.3.8.3
5.7.4.2.3
5.7.4.4 3
5.7.4.6.3
5.7.4.8.3
5.8.1.2.3
5.8.1.4.3
5.8.1.6.3
5.8.1.8.3
5.8.2.2.3
5.8.2.4.3
5.8.2.6.3
5.8.2.8.3
5.8.3.2.3
5.8.3.4.3
5.8.3.6.3
5.8.3.8.3
5.8.4.2.3
5.8.4.4.3
5.8.4.6.3
5.8.4.8.3
6.1.1.2.3
6.1.1.4.3
6.1.1.6.3
6.1.1.8.3
5.6.2.6.4
5.6.2.8.4
5.6.3.2.4
5.6.3.4.4
5.6.3.6.4
5.6.3.8.4
5.6.4.2.4
5.6.4.4.4
5.6.4.6.4
5.6.4.8.4
5.7.1.2.4
5.7.1.4.4
5.7.1.6.4
5.7.1.8.4
5.7.2.2.4
5.7.2.4.4
5.7.2.6.4
5.7.2.8.4
5.7.3.2.4
5.7.3.4.4
5.7.3.6.4
5.7.3.8.4
5.7.4.2.4
5.7.4.4.4
5.7.4.6.4
5.7.4.8.4
5.8.1.2.4
5.8.1.4.4
5.8.1.6.4
5.8.1.8.4
5.8.2.2.4
5.8.2.4.4
5.8.2.6.4
5.8.2.8.4
5.8.3.2.4
5.8.3.4.4
5.8.3.6.4
5.8.3.8.4
5.8.4.2.4
5.8.4.4.4
5.8.4.6.4
5.8.4.8.4
6.1.1.2.4
6.1.1.4.4
6.1.1.6.4
6.1.1.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
6.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.13 6.1.2.1.4
6.1.23.1 6.1.23.2 6.1.23.3 6.1.23.4
6.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.53 6.1.2.5.4
6.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.73 6.1.2.7.4
6.13.1.1 6.13.1.2 6.13.13 6.13.1.4
6.133.1 6.133.2 6.1333 6.133.4
6.13.5.1 6.13.5.2 6.13.5.3 6.13.5.4
6.13.7.1 6,13.7.2 6.13.73 6.13.7.4
6.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.13 6.1.4.1.4
6.1.43.1 6.1.43.2 6.1.433 6.1.43.4
6.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.53 6.1.4.5.4
6.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.73 6.1.4.7.4
6.2.1.1.1 6.2.1.13 6.2.1.13 6.2.1.1.4
6.2.13.1 6.2.13.2 6.2.1.33 6.2.13.4
6.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.53 6.2.1.5.4
6.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.73 6.2.1.7.4
6.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.13 6.2.2.1.4
6.2.23.1 6.2.23.2 6.2.233 6.2.23.4
6.2.2.5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.53 6.2.2.5.4
6.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.73 6.2.2.7.4
6.23.1.1 6.23.1.2 6.2.3.13 6.23.1.4
6.233.1 6.233.2 6.2.333 6.2.33.4
6.23.5.1 6.23.5.2 6.2.3.53 6.23.5.4
6.23.7.1 6.23.7.2 6.2.3.73 6.23.7.4
6.2.4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.13 6.2.4.1.4
6.2.43.1 6.2.43.2 6.2.4.33 6.2.43.4
6.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.53 6.2.4.5.4
6.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.73 6.2.4.7.4
63.1.1.1 63.1.1.2 6.3.1.13 63.1.1.4
6.3.13.1 63.13.2 63.133 63.13.4
63.1.5.1 63.1.5.2 63.1.5.3 63.1.5.4
63.1.7.1 63.1.7.2 6.3.1.73 63.1.7.4
63.2.1.1 63.2.1.2 63.2.13 63.2.1.4
63.23.1 63.2.3.2 63.2.3.3 63.23.4
63.2.5.1 63.2.5.2 63.2.53 63.2.5.4
63.2.7.1 63.2.7.2 63.2.7.3 63.2.7.4
63.3.1.1 63.3.1.2 633.13 63.3.1.4
6333.1 6.3.33.2 63333 63.33.4
633.5.1 6.33.5.2 6.3.3.53 633.5.4
63.3.7.1 633.7.2 633.73 6.33.7.4
63.4.1.1 63.4.1.2 63.4.13 63.4.1.4
63.43.1 63.4.3.2 6.3.4.33 6.3.43.4
63.4.5.1 63.4.5.2 6.3.4.53 63.4.5.4
63.4.7.1 63.4.7.2 63.4.7.3 63.4.7.4
6.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.13 6.4.1.1.4
6.4.13.1 6.4.13.2 6.4.1.33 6.4.13.4
6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.23 6.1.2.2.4
6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.43 6.1.2.4.4
6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.63 6.1.2.6.4
6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.83 6.1.2.8.4
6.13.2.1 6.13.2.2 6.1.3.23 6.13.2.4
6.13.4.1 6.13.4.2 6.13.43 6.13.4.4
6.13.6.1 6.13.6.2 6.13.63 6.13.6.4
6.13.8.1 6.13.8.2 6.1.3.83 6.13.8.4
6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.23 6.1.4.2.4
6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.43 6.1.4.4.4
6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6.1.4.63 6.1.4.6.4
6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.83 6.1.4.8.4
6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.23 6.2.1.2.4
6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.43 6.2.1.4.4
6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.63 6.2.1.6.4
6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.83 6.2.1.8.4
6.2.2.2.1 6.2.2.2.2 6.2.2.23 6.2.2.2.4
6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.43 6.2.2.4.4
6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.63 6.2.2.6.4
6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.83 6.2.2.8.4
6.23.2.1 6.23.2.2 6.23.23 6.23.2.4
6.23.4.1 6.23.4.2 6.2.3.43 6.23.4.4
6.23.6.1 6.23.6.2 6.2.3.63 6.23.6.4
6.23.8.1 6.23.8.2 6.23.8.3 6.23.8.4
6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.23 6.2.4.2.4
6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.43 6.2.4.4.4
6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.63 6.2.4.6.4
6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.83 6.2.4.8.4
63.1.2.1 63.1.2.2 63.1.2.3 63.1.2.4
63.1.4.1 63.1.4.2 63.1.4.3 63.1.4.4
63.1.6.1 63.1.6.2 6.3.1.63 63.1.6.4
63.1.8.1 63.1.8.2 63.1.8.3 63.1.8.4
63.2.2.1 63.2.2.2 6.3.2.23 63.2.2.4
63.2.4.1 63.2.4.2 6.3.2.43 63.2.4.4
63.2.6.1 63.2.6.2 63.2.63 63.2.6.4
63.2.8.1 63.2.8.2 63.2.8.3 63.2.8.4
6.33.2.1 63.3.2.2 6.33.23 63.3.2.4
633.4.1 63.3.4.2 6.33.4.3 633.4.4
63.3.6.1 6.33.6.2 6.3.3.63 63.3.6.4
6.33.8.1 6.33.8.2 6.3.3.83 63.3.8.4
63.4.2.1 63.4.2.2 63.4.23 63.4.2.4
63.4.4.1 63.4.4.2 6.3.4.43 63.4.4.4
63.4.6.1 63.4.6.2 6.3.4.63 63.4.6.4
63.4.8.1 63.4.8.2 63.4.S3 63.4.8.4
6.4.1.2.1 6.4.1.2.2 6.4.1.23 6.4.1.2.4
6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.43 6.4.1.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
6.4.1.5.1
6.4.1.7.1
6.4.2.1.1
6.4.2.3.1
6.4.2.5.1
6.4.2.7.1
6.4.3.1.1
6.4.3.3.1
6.4.3.5.1
6.4.3.7.1
6.4.4.1.1
6.4.4.3.1
6.4.4.5.1
6.4.4.7.1
6.5.1.1.1
6.5.1.3.1
6.5.1.5.1
6.5.1.7.1
6.5.2.1.1
6.5.2.3.1
6.5.2.5.1
6.5.2.7.1
6.5.3.1.1
6.5.3.3.1
6.5.3.5.1
6.5.3.7.1
6.5.4.1.1
6.5.4.3.1
6.5.4.5.1
6.5.4.7.1
6.6.1.1.1
6.6.1.3.1
6.6.1.5.1
6.6.1.7.1
6.6.2.1.1
6.6.2.3.1
6.6.2.5.1
6.6.2.7.1
6.6.3.1.1
6.6.3.3.1
6.6.3.5.1
6.6.3.7.1
6.6.4.1.1
6.6.4.3.1
6.6.4.5.1
6.6.4.7.1
6.4.1.5.2
6.4.1.7.2
6.4.2.1.2
6.4.2.3.2
6.4.2.5.2
6.4.2.7.2
6.4.3.1.2
6.4.3.3.2
6.43.5.2
6.43.7.2
6.4.4.1.2
6.4.43.2
6.4.4.5.2
6.4.4.7.2
6.5.1.1.2
6.5.13.2
6.5.1.5.2
6.5.1.7.2
6.5.2.1.2
6.5.23.2
6.5.2.5.2
6.5.2.7.2
6.53.1.2
6.5.33.2
6.53.5.2
6.53.7.2
6.5.4.1.2
6.5.43.2
6.5.4.5.2
6.5.4.7.2
6.6.1.1.2
6.6.13.2
6.6.1.5.2
6.6.1.7.2
6.6.2.1.2
6.6.23.2
6.6.2.5.2
6.6.2.7.2
6.63.1.2
6.63.3.2
6.63.5.2
6.63.7.2
6.6.4.1.2
6.6.43.2
6.6.4.5.2
6.6.4.7.2
6.4.1.5.3
6.4.1.73
6.4.2.13
6.4.2.33
6.4.2.53
6.4.2.73
6.43.1.3
6.43.3.3
6.4.3.53
6.43.7.3
6.4.4.13
6.4.4.33
6.4.4.53
6.4.4.73
6.5.1.13
6.5.13.3
6.5.1.53
6.5.1.7.3
6.5.2.1.3
6.5.23.3
6.5.2.53
6.5.2.7.3
6.5.3.1.3
6.5.3.33
6.53.5.3
6.5.3.73
6.5.4.13
6.5.43.3
6.5.4.53
6.5.4.73
6.6.1.13
6.6.13.3
6.6.1.5.3
6.6.1.73
6.6.2.13
6.6.2.33
6.6.2.53
6.6.2.73
6.63.1.3
6.6.3.33
6.63.5.3
6.63.7.3
6.6.4.13
6.6.4.33
6.6.4.53
6.6.4.73
6.4.1.5.4
6.4.1.7.4
6.4.2.1.4
6.4.23.4
6.4.2.5.4
6.4.2.7.4
6.43.1.4
6.43.3.4
6.43.5.4
6.43.7.4
6.4.4.1.4
6.4.43.4
6.4.4.5.4
6.4.4.7.4
6.5.1.1.4
6.5.13.4
6.5.1.5.4
6.5.1.7.4
6.5.2.1.4
6.5.23.4
6.5.2.5.4
6.5.2.7.4
6.53.1.4
6.5.33.4
6.53.5.4
6.53.7.4
6.5.4.1.4
6.5.43.4
6.5.4.5.4
6.5.4.7.4
6.6.1.1.4
6.6.13.4
6.6.1.5.4
6.6.1.7.4
6.6.2.1.4
6.6.23.4
6.6.2.5.4
6.6.2.7.4
6.63.1.4
6.6.33.4
6.63.5.4
6.63.7.4
6.6.4.1.4
6.6.43.4
6.6.4.5.4
6.6.4.7.4
6.4.1.6.1
6.4.1.8.1
6.4.2.2.1
6.4.2.4.1
6.4.2.6.1
6.4.2.8.1
6.43.2.1
6.43.4.1
6.43.6.1
6.43.8.1
6.4.4.2.1
6.4.4.4.1
6.4.4.6.1
6.4.4.8.1
6.5.1.2.1
6.5.1.4.1
6.5.1.6.1
6.5.1.8.1
6.5.2.2.1
6.5.2.4.1
6.5.2.6.1
6.5.2.8.1
6.53.2.1
6.53.4.1
6.53.6.1
6.53.8.1
6.5.4.2.1
6.5.4.4.1
6.5.4.6.1
6.5.4.8.1
6.6.1.2.1
6.6.1.4.1
6.6.1.6.1
6.6.1.8.1
6.6.2.2.1
6.6.2.4.1
6.6.2.6.1
6.6.2.8.1
6.63.2.1
6.63.4.1
6.63.6.1
6.63.8.1
6.6.4.2.1
6.6.4.4.1
6.6.4.6.1
6.6.4.8.1
6.4.1.6.2
6.4.1.8.2
6.4.2.2.2
6.4.2.4.2
6.4.2.6.2
6.4.2.8.2
6.43.2.2
6.43.4.2
6.43.6.2
6.43.8.2
6.4.4.2.2
6.4.4.4.2
6.4.4.6.2
6.4.4.8.2
6.5.1.2.2
6.5.1.4.2
6.5.1.6.2
6.5.1.8.2
6.5.2.2.2
6.5.2.4.2
6.5.2.6.2
6.5.2.8.2
6.53.2.2
6.53.4.2
6.53.6.2
6.53.8.2
6.5.4.2.2
6.5.4.4.2
6.5.4.6.2
6.5.4.8.2
6.6.1.2.2
6.6.1.4.2
6.6.1.6.2
6.6.1.8.2
6.6.2.2.2
6.6.2.4.2
6.6.2.6.2
6.6.2.8.2
6.63.2.2
6.63.4.2
6.63.6.2
6.63.8.2
6.6.4.2.2
6.6.4.4.2
6.6.4.6.2
6.6.4.8.2
6.4.1.63
6.4.1.83
6.4.2.23
6.4.2.43
6.4.2.63
6.4.2.83
6.4.3.23
6.43.43
6.43.63
6.43.83
6.4.4.23
6.4.4.43
6.4.4.63
6.4.4.83
6.5.1.23
6.5.1.43
6.5.1.63
6.5.1.83
6.5.2.23
6.5.2.43
6.5.2.63
6.5.2.83
6.53.2.3
6.53.4.3
6.53.6.3
6.53.8.3
6.5.4.23
6.5.4.43
6.5.4.63
6.5.4.83
6.6.1.23
6.6.1.43
6.6.1.63
6.6.1.83
6.6.2.23
6.6.2.43
6.6.2.63
6.6.2.83
6.6.3.23
6.6.3.43
6.6.3.63
6.6.3.83
6.6.4.23
6.6.4.43
6.6.4.63
6.6.4.83
6.4.1.6.4
6.4.1.8.4
6.4.2.2.4
6.4.2.4.4
6.4.2.6.4
6.4.2.8.4
6.43.2.4
6.43.4.4
6.43.6.4
6.43.8.4
6.4.4.2.4
6.4.4.4.4
6.4.4.6.4
6.4.4.8.4
6.5.1.2.4
6.5.1.4.4
6.5.1.6.4
6.5.1.8.4
6.5.2.2.4
6.5.2.4.4
6.5.2.6.4
6.5.2.8.4
6.53.2.4
6.53.4.4
6.53.6.4
6.53.8.4
6.5.4.2.4
6.5.4.4.4
6.5.4.6.4
6.5.4.8.4
6.6.1.2.4
6.6.1.4.4
6.6.1.6.4
6.6.1.8.4
6.6.2.2.4
6.6.2.4.4
6.6.2.6.4
6.6.2.8.4
6.63.2.4
6.63.4.4
6.63.6.4
6.63.8.4
6.6.4.2.4
6.6.4.4.4
6.6.4.6.4
6.6.4.8.4
TaDUixa j - poKracovame
6.7.1.1.1
6.7.1.3.1
6.7.1.5.1
6.7.1.7.1
6.7.2.1.1
6.7.2.3.1
6.7.2.5.1
6.7.2.7.1
6.7.3.1.1
6.7.3.3.1
6.7.3.5.1
6.7.3.7.1
6.7.4.1.1
6.7.4.3.1
6.7.4.5.1
6.7.4.7.1
6.8.1.1.1
6.8.1.3.1
6.8.1.5.1
6.8.1.7.1
6.8.2.1.1
6.8.2.3.1
6.8.2.5.1
6.8.2.7.1
6.8.3.1.1
6.8.3.3.1
6.8.3.5.1
6.8.3.7.1
6.8.4.1.1
6.8.4.3.1
6.8.4.5.1
6.8.4.7.1
7.1.1.1.1
7.1.1.3.1
7.1.1.5.1
7.1.1.7.1
7.1.2.1.1
7.1.2.3.1
7.1.2.5.1
7.1.2.7.1
7.1.3.1.1
7.1.3.3.1
7.1.3.5.1
7.1.3.7.1
7.1.4.1.1
7.1.4.3.1
6.7.1.1.2
6.7.1.3.2
6.7.1.5.2
6.7.1.7.2
6.7.2.1.2
6.7.2.3.2
6.7.2.5.2
6.7.2.7.2
6.7.3.1.2
6.7.3.3.2
6.7.3.5.2
6.7.3.7.2
6.7.4.1.2
6.7.4.3.2
6.7.4.5.2
6.7.4.7.2
6.8.1.1.2
6.8.1.3.2
6.8.1.5.2
6.8.1.7.2
6.8.2.1.2
6.8.2.3.2
6.8.2.5.2
6.8.2.7.2
6.8.3.1.2
6.8.3.3.2
6.8.3.5.2
6.8.3.7.2
6.8.4.1.2
6.8.4.3.2
6.8.4.5.2
6.8.4.7.2
7.1.1.1.2
7.1.1.3.2
7.1.1.5.2
7.1.1.7.2
7.1.2.1.2
7.1.2.3.2
7.1.2.5.2
7.1.2.7.2
7.1.3.1.2
7.1.3.3.2
7.1.3.5.2
7.1.3.7.2
7.1.4.1.2
7.1.4.3.2
6.7.1.1.3
6.7.1.3.3
6.7.1.5.3
6.7.1.7.3
6.7.2.1.3
6.7.2.3.3
6.7.2.5.3
6.7.2.7.3
6.7.3.1.3
6.7.3.3.3
6.7.3.5.3
6.7.3.7.3
6.7.4.13
6.7.4.33
6.7.4.53
6.7.4.73
6.8.1.13
6.8.1.33
6.8.1.53
6.8.1.73
6.8.2.13
6.8.233
6.8.2.53
6.8.2.73
6.8.3.13
6.833.3
6.8.3.53
6.83.73
6.8.4.13
6.8.433
6.8.4.53
6.8.4.73
7.1.1.13
7.1.1.33
7.1.1.53
7.1.1.73
7.1.2.13
7.1.233
7.1.2.53
7.1.2.73
7.1.3.13
7.1.333
7.1.3.53
7.13.73
7.1.4.13
7.1.4.33
6.7.1.1.4
6.7.13.4
6.7.1.5.4
6.7.1.7.4
6.7.2.1.4
6.7.23.4
6.7.2.5.4
6.7.2.7.4
6.73.1.4
6.733.4
6.73.5.4
6.73.7.4
6.7.4.1.4
6.7.43.4
6.7.4.5.4
6.7.4.7.4
6.8.1.1.4
6.8.13.4
6.8.1.5.4
6.8.1.7.4
6.8.2.1.4
6.8.23.4
6.8.2.5.4
6.8.2.7.4
6.83.1.4
6.83.3.4
6.83.5.4
6.83.7.4
6.8.4.1.4
6.8.43.4
6.8.4.5.4
6.8.4.7.4
7.1.1.1.4
7.1.13.4
7.1.1.5.4
7.1.1.7.4
7.1.2.1.4
7.1.23.4
7.1.2.5.4
7.1.2.7.4
7.13.1.4
7.133.4
7.13.5.4
7.13.7.4
7.1.4.1.4
7.1.43.4
6.7.1.2.1
6.7.1.4.1
6.7.1.6.1
6.7.1.8.1
6.7.2.2.1
6.7.2.4.1
6.7.2.6.1
6.7.2.8.1
6.73.2.1
6.73.4.1
6.73.6.1
6.73.8.1
6.7.4.2.1
6.7.4.4.1
6.7.4.6.1
6.7.4.8.1
6.8.1.2.1
6.8.1.4.1
6.8.1.6.1
6.8.1.8.1
6.8.2.2.1
6.8.2.4.1
6.8.2.6.1
6.8.2.8.1
6.83.2.1
6.83.4.1
6.83.6.1
6.83.8.1
6.8.4.2.1
6.8.4.4.1
6.8.4.6.1
6.8.4.8.1
7.1.1.2.1
7.1.1.4.1
7.1.1.6.1
7.1.1.8.1
7.1.2.2.1
7.1.2.4.1
7.1.2.6.1
7.1.2.8.1
7.13.2.1
7.13.4.1
7.13.6.1
7.13.8.1
7.1.4.2.1
7.1.4.4.1
6.7.1.2.2
6.7.1.4.2
6.7.1.6.2
6.7.1.8.2
6.7.2.2.2
6.7.2.4.2
6.7.2.6.2
6.7.2.8.2
6.73.2.2
6.73.4.2
6.73.6.2
6.73.8.2
6.7.4.2.2
6.7.4.4.2
6.7.4.6.2
6.7.4.8.2
6.8.1.2.2
6.8.1.4.2
6.8.1.6.2
6.8.1.8.2
6.8.2.2.2
6.8.2.4.2
6.8.2.6.2
6.8.2.8.2
6.83.2.2
6.83.4.2
6.83.6.2
6.83.8.2
6.8.4.2.2
6.8.4.4.2
6.8.4.6.2
6.8.4.8.2
7.1.1.2.2
7.1.1.4.2
7.1.1.6.2
7.1.1.8.2
7.1.2.2.2
7.1.2.4.2
7.1.2.6.2
7.1.2.8.2
7.13.2.2
7.13.4.2
7.13.6.2
7.13.8.2
7.1.4.2.2
7.1.4.4.2
6.7.1.23
6.7.1.43
6.7.1.63
6.7.1.83
6.7.2.23
6.7.2.43
6.7.2.63
6.7.2.83
6.73.2.3
6.73.43
6.7.3.63
6.73.8.3
6.7.4.23
6.7.4.43
6.7.4.63
6.7.4.83
6.8.1.23
6.8.1.43
6.8.1.63
6.8.1.83
6.8.2.23
6.8.2.43
6.8.2.63
6.8.2.83
6.83.2.3
6.83.4.3
6.83.6.3
6.83.8.3
6.8.4.23
6.8.4.43
6.8.4.63
6.8.4.83
7.1.1.23
7.1.1.43
7.1.1.63
7.1.1.83
7.1.2.23
7.1.2.43
7.1.2.63
7.1.2.83
7.13.2.3
7.1.3.43
7.13.6.3
7.13.8.3
7.1.4.23
7.1.4.43
6.7.1.2.4
6.7.1.4.4
6.7.1.6.4
6.7.1.8.4
6.7.2.2.4
6.7.2.4.4
6.7.2.6.4
6.7.2.8.4
6.73.2.4
6.73.4.4
6.73.6.4
6.73.8.4
6.7.4.2.4
6.7.4.4.4
6.7.4.6.4
6.7.4.8.4
6.8.1.2.4
6.8.1.4.4
6.8.1.6.4
6.8.1.8.4
6.8.2.2.4
6.8.2.4.4
6.8.2.6.4
6.8.2.8.4
6.83.2.4
6.83.4.4
6.83.6.4
6.83.8.4
6.8.4.2.4
6.8.4.4.4
6.8.4.6.4
6.8.4.8.4
7.1.1.2.4
7.1.1.4.4
7.1.1.6.4
7.1.1.8.4
7.1.2.2.4
7.1.2.4.4
7.1.2.6.4
7.1.2.8.4
7.13.2.4
7.13.4.4
7.13.6.4
7.13.8.4
7.1.4.2.4
7.1.4.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
7.1.4.5.1
7.1.4.7.1
7.2.1.1.1
7.2.1.3.1
7.2.1.5.1
7.2.1.7.1
7.2.2.1.1
7.2.2.3.1
7.2.2.5.1
7.2.2.7.1
7.2.3.1.1
7.2.3.3.1
7.2.3.5.1
7.2.3.7.1
7.2.4.1.1
7.2.4.3.1
7.2.4.5.1
7.2.4.7.1
7.3.1.1.1
7.3.1.3.1
7.3.1.5.1
7.3.1.7.1
7.3.2.1.1
7.3.2.3.1
7.3.2.5.1
7.3.2.7.1
7.3.3.1.1
7.3.3.3.1
7.3.3.5.1
7.3.3.7.1
7.3.4.1.1
7.3.4.3.1
7.3.4.5.1
7.3.4.7.1
7.4.1.1.1
7.4.1.3.1
7.4.1.5.1
7.4.1.7.1
7.4.2.1.1
7.4.2.3.1
7.4.2.5.1
7.4.2.7.1
7.4.3.1.1
7.4.3.3.1
7.4.3.5.1
7.4.3.7.1
7.1.4.5.2
7.1.4.7.2
7.2.1.1.2
7.2.1.3.2
7.2.1.5.2
7.2.1.7.2
7.2.2.1.2
7.2.2.3.2
7.2.2.5.2
7.2.2.7.2
7.2.3.1.2
7.2.3.3.2
7.2.3.5.2
7.2.3.7.2
7.2.4.1.2
7.2.4.3.2
7.2.4.5.2
7.2.4.7.2
7.3.1.1.2
7.3.1.3.2
7.3.1.5.2
7.3.1.7.2
7.3.2.1.2
7.3.2.3.2
7.3.2.5.2
7.3.2.7.2
7.3.3.1.2
7.3.3.3.2
7.3.3.5.2
7.3.3.7.2
7.3.4.1.2
7.3.4.3.2
7.3.4.5.2
7.3.4.7.2
7.4.1.1.2
7.4.1.3.2
7.4.1.5.2
7.4.1.7.2
7.4.2.1.2
7.4.2.3.2
7.4.2.5.2
7.4.2.7.2
7.4.3.1.2
7.4.3.3.2
7.4.3.5.2
7.4.3.7.2
7.1.4.5.3
7.1.4.7.3
7.2.1.1.3
7.2.1.3.3
7.2.1.5.3
7.2.1.7.3
7.2.2.1.3
7.2.2.3.3
7.2.2.5.3
7.2.2.7.3
7.2.3.1.3
7.2.3.3.3
7.2.3.5.3
7.2.3.7.3
7.2.4.1.3
7.2.4.3.3
7.2.4.5.3
7.2.4.7.3
7.3.1.1.3
7.3.1.3.3
7.3.1.5.3
7.3.1.7.3
7.3.2.1.3
7.3.2.3.3
7.3.2.5.3
7.3.2.7.3
7.3.3.1.3
7.3.3.3.3
7.3.3.5.3
7.3.3.7.3
7.3.4.1.3
7.3.4.3.3
7.3.4.5.3
7.3.4.7.3
7.4.1.1.3
7.4.1.3.3
7.4.1.5.3
7.4.1.7.3
7.4.2.1.3
7.4.2.3.3
7.4.2.5.3
7.4.2.7.3
7.4.3.1.3
7.4.3.3.3
7.4.3.5.3
7.4.3.7.3
7.1.4.5.4
7.1.4.7.4
7.2.1.1.4
7.2.1.3.4
7.2.1.5.4
7.2.1.7.4
7.2.2.1.4
7.2.2.3.4
7.2.2.5.4
7.2.2.7.4
7.2.3.1.4
7.2.3.3.4
7.23.5.4
7.23.7.4
7.2.4.1.4
7.2.43.4
7.2.4.5.4
7.2.4.7.4
73.1.1.4
7.3.13.4
73.1.5.4
73.1.7.4
73.2.1.4
73.23.4
73.2.5.4
73.2.7.4
73.3.1.4
73.33.4
7.33.5.4
733.7.4
73.4.1.4
73.43.4
73.4.5.4
73.4.7.4
7.4.1.1.4
7.4.13.4
7.4.1.5.4
7.4.1.7.4
7.4.2.1.4
7.4.23.4
7.4.2.5.4
7.4.2.7.4
7.43.1.4
7.4.33.4
7.43.5.4
7.43.7.4
7.1.4.6.1
7.1.4.8.1
7.2.1.2.1
7.2.1.4.1
7.2.1.6.1
7.2.1.8.1
7.2.2.2.1
7.2.2.4.1
7.2.2.6.1
7.2.2.8.1
7.23.2.1
7.23.4.1
7.23.6.1
7.23.8.1
7.2.4.2.1
7.2.4.4.1
7.2.4.6.1
7.2.4.8.1
73.1.2.1
73.1.4.1
73.1.6.1
73.1.8.1
73.2.2.1
73.2.4.1
73.2.6.1
73.2.8.1
7.33.2.1
7.33.4.1
733.6.1
733.8.1
73.4.2.1
73.4.4.1
73.4.6.1
73.4.8.1
7.4.1.2.1
7.4.1.4.1
7.4.1.6.1
7.4.1.8.1
7.4.2.2.1
7.4.2.4.1
7.4.2.6.1
7.4.2.8.1
7.43.2.1
7.43.4.1
7.43.6.1
7.43.8.1
7.1.4.6.2
7.1.4.8.2
7.2.1.2.2
7.2.1.4.2
7.2.1.6.2
7.2.1.8.2
7.2.2.2.2
7.2.2.4.2
7.2.2.6.2
7.2.2.8.2
7.23.2.2
7.23.4.2
7.23.6.2
7.23.8.2
7.2.4.2.2
7.2.4.4.2
7.2.4.6.2
7.2.4.8.2
73.1.2.2
73.1.4.2
73.1.6.2
73.1.8.2
73.2.2.2
73.2.4.2
73.2.6.2
73.2.8.2
733.2.2
73.3.4.2
733.6.2
73.3.8.2
73.4.2.2
73.4.4.2
73.4.6.2
73.4.8.2
7.4.1.2.2
7.4.1.4.2
7.4.1.6.2
7.4.1.8.2
7.4.2.2.2
7.4.2.4.2
7.4.2.6.2
7.4.2.8.2
7.43.2.2
7.43.4.2
7.43.6.2
7.43.8.2
7.1.4.6.3
7.1.4.8.3
7.2.1.2.3
7.2.1.4.3
7.2.1.6.3
7.2.1.83
7.2.2.23
7.2.2.43
7.2.2.63
7.2.2.83
7.2.3.23
7.23.43
7.23.6.3
7.23.8.3
7.2.4.23
7.2.4.43
7.2.4.63
7.2.4.83
7.3.1.23
7.3.1.43
7.3.1.63
73.1.8.3
73.2.2.3
7.3.2.43
73.2.6.3
7.3.2.83
7.33.23
7.3.3.43
733.6.3
7.33.83
7.3.4.23
73.4.43 •7.3.4.63
73.4.8.3
7.4.1.23
7.4.1.43
7.4.1.63
7.4.1.83
7.4.2.23
7.4.2.43
7.4.2.63
7.4.2.83
7.43.23
7.43.43
7.43.6.3
7.43.8.3
7.1.4.6.4
7.1.4.8.4
7.2.1.2.4
7.2.1.4.4
7.2.1.6.4
7.2.1.8.4
7.2.2.2.4
7.2.2.4.4
7.2.2.6.4
7.2.2.8.4
7.23.2.4
7.23.4.4
7.23.6.4
7.23.8.4
7.2.4.2.4
7.2.4.4.4
7.2.4.6.4
7.2.4.8.4
73.1.2.4
73.1.4.4
73.1.6.4
73.1.8.4
73.2.2.4
73.2.4.4
73.2.6.4
73.2.8.4
733.2.4
733.4.4
733.6.4
733.8.4
73.4.2.4
73.4.4.4
73.4.6.4
73.4.8.4
7.4.1.2.4
7.4.1.4.4
7.4.1.6.4
7.4.1.8.4
7.4.2.2.4
7.4.2.4.4
7.4.2.6.4
7.4.2.8.4
7.43.2.4
7.43.4.4
7.43.6.4
7.43.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
7.4.4.1.1
7.4.4.3.1
7.4.4.5.1
7.4.4.7.1
7.5.1.1.1
7.5.1.3.1
7.5.1.5.1
7.5.1.7.1
7.5.2.1.1
7.5.2.3.1
7.5.2.5.1
7.5.2.7.1
7.5.3.1.1
7.5.3.3.1
7.5.3.5.1
7.5.3.7.1
7.5.4.1.1
7.5.4.3.1
7.5.4.5.1
7.5.4.7.1
7.6.1.1.1
7.6.1.3.1
7.6.1.5.1
7.6.1.7.1
7.6.2.1.1
7.6.2.3.1
7.6.2.5.1
7.6.2.7.1
7.6.3.1.1
7.6.3.3.1
7.6.3.5.1
7.6.3.7.1
7.6.4.1.1
7.64.3.1
7.6.4.5.1
7.6.4.7.1
7.7.1.1.1
7.7.1.3.1
7.7.1.5.1
7.7.1.7.1
7.7.2.1.1
7.7.2.3.1
7.7.2.5.1
7.7.2.7.1
7.7.3.1.1
7.7.3.3.1
7.4.4.1.2
7.4.4.3.2
7.4.4.5.2
7.4.4.7.2
7.5.1.1.2
7.5.1.3.2
7.5.1.5.2
7.5.1.7.2
7.5.2.1.2
7.5.2.3.2
7.5.2.5.2
7.5.2.7.2
7.5.3.1.2
7.5.3.3.2
7.5.3.5.2
7.5.3.7.2
7.5.4.1.2
7.5.4.3.2
7.5.4.5.2
7.5.4.7.2
7.6.1.1.2
7.6.1.3.2
7.6.1.5.2
7.6.1.7.2
7.6.2.1.2
7.6.2.3.2
7.6.2.5.2
7.6.2.7.2
7.6.3.1.2
7.6.3.3.2
7.6.3.5.2
7.6.3.7.2
7.6.4.1.2
7.6.4.3.2
7.6.4.5.2
7.6.4.7.2
7.7.1.1.2
7.7.1.3.2
7.7.1.5.2
7.7.1.7.2
7.7.2.1.2
7.7.2.3.2
7.7.2.5.2
7.7.2.7.2
7.7.3.1.2
7.7.3.3.2
7.4.4.1.3
7.4.4.3.3
7.4.4.5.3
7.4.4.7.3
7.5.1.1.3
7.5.1.3.3
7.5.1.5.3
7.5.1.7.3
7.5.2.1.3
7.5.2.3.3
7.5.2.5.3
7.5.2.7.3
7.5.3.1.3
7.5.3.3.3
7.5.3.5.3
7.5.3.7.3
7.5.4.1.3
7.5.4.3.3
7.5.4.5.3
7.5.4.7.3
7.6.1.1.3
7.6.1.3.3
7.6.1.5.3
7.6.1.7.3
7.6.2.1.3
7.6.2.3.3
7.6.2.5.3
7.6.2.7.3
7.6.3.1.3
7.6.3.3.3
7.6.3.5.3
7.6.3.7.3
7.6.4.1.3
7.6.4.3.3
7.6.4.5.3
7.6.4.7.3
7.7.1.1.3
7.7.1.3.3
7.7.1.5.3
7.7.1.7.3
7.7.2.1.3
7.7.2.3.3
7.7.2.5.3
7.7.2.7.3
7.7.3.1.3
7.7.3.3.3
7.4.4.1.4
7.4.4.3.4
7.44.5.4
7.4.4.7.4
7.5.1.1.4
7.5.1.3.4
7.5.1.5.4
7.5.1.7.4
7.5.2.1.4
7.5.2.3.4
7.5.2.5.4
7.5.2.7.4
7.5.3.1.4
7.5.3.3.4
7.5.3.5.4
7.5.3.7.4
7.5.4.1.4
7.5.4.3.4
7.5.4.5.4
7.5.4.7.4
7.6.1.1.4
7.6.1.3.4
7.6.1.5.4
7.6.1.7.4
7.6.2.1.4
7.6.2.3.4
7.6.2.5.4
7.6.2.7.4
7.6.3.1.4
7.6.3.3.4
7.6.3.5.4
7.6.3.7.4
7.6.4.1.4
7.6.4.3.4
7.6.4.5.4
7.6.4.7.4
7.7.1.1.4
7.7.1.3.4
7.7.1.5.4
7.7.1.7.4
7.7.2.1.4
7.7.2.3.4
7.7.2.5.4
7.7.2.7.4
7.7.3.1.4
7.7.3.3.4
7.4.4.2.1
7.4.4.4.1
7.4.4.6.1
7.4.4.8.1
7.5.1.2.1
7.5.1.4.1
7.5.1.6.1
7.5.1.8.1
7.5.2.2.1
7.5.2.4.1
7.5.2.6.1
7.5.2.8.1
7.5.3.2.1
7.5.3.4.1
7.5.3.6.1
7.5.3.8.1
7.5.4.2.1
7.5.4.4.1
7.5/4.6.1
7.5.4.8.1
7.6.1.2.1
7.6.1.4.1
7.6.1.6.1
7.6.1.8.1
7.6.2.2.1
7.6.2.4.1
7.6.2.6.1
7.6.2.8.1
7.6.3.2.1
7.6.3.4.1
7.6.3.6.1
7.6.3.8.1
7.6.4.2.1
7.6.4.4.1
7.6.4.6.1
7.6.4.8.1
7.7.1.2.1
7.7.1.4.1
7.7.1.6.1
7.7.1.8.1
7.7.2.2.1
7.7.2.4.1
7.7.2.6.1
7.7.2.8.1
7.7.3.2.1
7.7.3.4.1
7.4.4.2.2
7.4.4.4.2
7.4.4.6.2
7.4.4.8.2
7.5.1.2.2
7.5.1.4.2
7.5.1.6.2
7.5.1.8.2
7.5.2.2.2
7.5.2.4.2
7.5.2.6.2
7.5.2.8.2
7.5.3.2.2
7.5.3.4.2
7.5.3.6.2
7.5.3.8.2
7.5.4.2.2
7.5.4.4.2
7.5.4.6.2
7.5.4.8.2
7.6.1.2.2
7.6.1.4.2
7.6.1.6.2
7.6.1.8.2
7.6.2.2.2
7.6.2.4.2
7.6.2.6.2
7.6.2.8.2
7.6.3.2.2
7.6.3.4.2
7.6.3.6.2
7.6.3.8.2
7.6.4.2.2
7.6.4.4.2
7.6.4.6.2
7.6.4.8.2
7.7.1.2.2
7.7.1.4.2
7.7.1.6.2
7.7.1.8.2
7.7.2.2.2
7.7.2.4.2
7.7.2.6.2
7.7.2.8.2
7.7.3.2.2
7.7.3.4.2
7.4.4.2.3
7.4.4.4.3
7.4.4.6.3
7.4.4.8.3
7.5.1.2.3
7.5.1.4.3
7.5.1.6.3
7.5.1.8.3
7.5.2.2.3
7.5.2.4.3
7.5.2.6.3
7.5.2.8.3
7.5.3.2.3
7.5.3.4.3
7.5.3.6.3
7.5.3.8.3
7.5.4.2.3
7.5.4.4.3
7.5.4.6.3
7.5.4.8.3
7.6.1.2.3
7.6.1.4.3
7.6.1.6.3
7.6.1.8.3
7.6.2.2.3
7.6.2.4.3
7.6.2.6.3
7.6.2.8.3
7.6.3.2.3
7.6.3.4.3
7.6.3.6.3
7.6.3.8.3
7.6.4.2.3
7.6.4.4.3
7.6.4.6.3
7.6.4.8.3
7.7.1.2.3
7.7.1.4.3
7.7.1.6.3
7.7.1.8.3
7.7.2.2.3
7.7.2.4.3
7.7.2.6.3
7.7.2.8.3
7.7.3.2.3
7.7.3.4.3
7.4.4.2.4
7.4.4.4.4
7.4.4.6.4
7.4.4.8.4
7.5.1.2.4
7.5.1.4.4
7.5.1.6.4
7.5.1.8.4
7.5.2.2.4
7.5.2.4.4
7.5.2.6.4
7.5.2.8.4
7.5.3.2.4
7.5.3.4.4
7.5.3.6.4
7.5.3.8.4
7.5.4.2.4
7.5.4.4.4
7.5.4.6.4
7.5.4.8.4
7.6.1.2.4
7.6.1.4.4
7.6.1.6.4
7.6.1.8.4
7.6.2.2.4
7.6.2.4.4
7.6.2.6.4
7.6.2.8.4
7.6.3.2.4
7.6.3.4.4
7.6.3.6.4
7.6.3.8.4
7.6.4.2.4
7.6.4.4.4
7.6.4.6.4
7.6.4.8.4
7.7.1.2.4
7.7.1.4.4
7.7.1.6.4
7.7.1.8.4
7.7.2.2.4
7.7.2.4.4
7.7.2.6.4
7.7.2.8.4
7.7.3.2.4
7.7.3.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
7.7.3.5.1
7.7.3.7.1
7.7.4.1.1
7.7.4.3.1
7.7.4.5.1
7.7.4.7.1
7.8.1.1.1
7.8.1.3.1
7.8.1.5.1
7.8.1.7.1
7.8.2.1.1
7.8.2.3.1
7.8.2.5.1
7.8.2.7.1
7.8.3.1.1
7.833.1'
7.8.3.5.1
7.8.3.7.1
7.8.4.1.1
7.8.4.3.1
7.8.4.5.1
7.8.4.7.1
8.1.1.1.1
8.1.1.3.1
8.1.1.5.1
8.1.1.7.1
8.1.2.1.1
8.1.2.3.1
8.1.2.5.1
8.1.2.7.1
8.1.3.1.1
8.1.3.3.1
8.1.3.5.1
8.1.3.7.1
8.1.4.1.1
8.1.4.3.1
8.1.4.5.1
8.1.4.7.1
8.2.1.1.1
8.2.1.3.1
8.2.1.5.1
8.2.1.7.1
8.2.2.1.1
8.2.2.3.1
8.2.2.5.1
8.2.2.7.1
7.7.3.5.2
7.7.3.7.2
7.7.4.1.2
7.7.4.3.2
7.7.4.5.2
7.7.4.7.2
7.8.1.1.2
7.8.1.3.2
7.8.1.5.2
7.8.1.7.2
7.8.2.1.2
7.8.2.3.2
7.8.2.5.2
7.8.2.7.2
7.8.3.1.2
7.8.3.3.2
7.8.3.5.2
7.8.3.7.2
7.8.4.1.2
7.5.4.3.2
7.8.4.5.2
7.8.4.7.2
8.1.1.1.2
5.1.1.3.2
8.1.1.5.2
8.1.1.7.2
8.1.2.1.2
8.1.2.3.2
8.1.2.5.2
8.1.2.7.2
8.1.3.1.2
8.1.3.3.2
8.1.3.5.2
8.1.3.7.2
S. 1.4.1.2
8.1.4.3.2
8.1.4.5.2
8.1.4.7.2
8.2.1.1.2
8.2.1.3.2
8.2.1.5.2
8.2.1.7.2
8.2.2.1.2
8.2.2.3.2
8.2.2.5.2
8.2.2.7.2
7.7.3.53
7.7.3.7.3
7.7.4.1.3
7.7.4.3.3
7.7.4.5.3
7.7.4.7.3
7.8.1.1.3
7.8.1.3.3
7.8.1.5.3
7.8.1.7.3
7.8.2.1.3
7.8.2.3.3
7.8.2.5.3
7.8.2.7.3
7.8.3.1.3
7.8.3.3.3
7.8.3.5.3
7.5.3.7.3
7.8.4.1.3
7.8.4.3.3
7.5.4.5.3
7.8.4.7.3
8.1.1.1.3
8.1.1.3.3
8.1.1.5.3
8.1.1.7.3
8.1.2.1.3
8.1.2.3.3
8.1.2.5.3
8.1.2.7.3
8.1.3.1.3
8.1.3.3.3
8.1.3.5.3
8.1.3.7.3
8.1.4.1.3
8.1.4.3.3
8.1.4.5.3
8.1.4.7.3
8.2.1.1.3
8.2.1.3.3
8.2.1.5.3
8.2.1.7.3
8.2.2.1.3
8.2.2.3.3
8.2.2.5.3
8.2.2.7.3
7.7.3.5.4
7.7.3.7.4
7.7.4.1.4
7.7.4.3.4
7.7.4.5.4
7.7.4.7.4
7.8.1.1.4
7.8.1.3.4
7.8.1.5.4
7.8.1.7.4
7.8.2.1.4
7.8.2.3.4
7.8.2.5.4
7.8.2.7.4
7.8.3.1.4
7.8.3.3.4
7.5.3.5.4
7.5.3.7.4
7.8.4.1.4
7.8.4.3.4
7.8.4.5.4
7.8.4.7.4
8.1.1.1.4
8.1.1.3.4
8.1.1.5.4
8.1.1.7.4
8.1.2.1.4
8.1.2.3.4
8.1.2.5.4
8.1.2.7.4
8.1.3.1.4
8.1.3.3.4
8.1.3.5.4
8.1.3.7.4
8.1.4.1.4
8.1.4.3.4
8.1.4.5.4
8.1.4.7.4
8.2.1.1.4
8.2.1.3.4
8.2.1.5.4
8.2.1.7.4
8.2.2.1.4
8.2.2.3.4
8.2.2.5.4
8.2.2.7.4
7.7.3.6.1
7.7.3.8.1
7.7.4.2.1
7.7.4.4.1
7.7.4.6.1
7.7.4.8.1
7.8.1.2.1
7.8.1.4.1
7.8.1.6.1
7.8.1.8.1
7.8.2.2.1
7.8.2.4.1
7.8.2.6.1
7.8.2.8.1
7.8.3.2.1
7.8.3.4.1
7.8.3.6.1
7.8.3.8.1
7.8.4.2.1
7.8.4.4.1
7.8.4.6.1
7.8.4.8.1
8.1.1.2.1
8.1.1.4.1
8.1.1.6.1
8.1.1.8.1
8.1.2.2.1
8.1.2.4.1
8.1.2.6.1
8.1.2.8.1
8.1.3.2.1
8.1.3.4.1
8.1.3.6.1
8.1.3.8.1
8.1.4.2.1
8.1.4.4.1
8.1.4.6.1
8.1.4.8.1
8.2.1.2.1
8.2.1.4.1
8.2.1.6.1
8.2.1.8.1
8.2.2.2.1
8.2.2.4.1
8.2.2.6.1
8.2.2.8.1
7.7.3.Ó.2
7.7.3.8.2
7.7.4.2.2
7.7.4.4.2
7.7.4.6.2
7.7.4.8.2
7.8.1.2.2
7.8.1.4.2
7.8.1.6.2
7.8.1.8.2
7.8.2.2.2
7.8.2.4.2
7.8.2.6.2
7.8.2.8.2
7.8.3.2.2
7.8.3.4.2
7.8.3.6.2
7.8.3.8.2
7.8.4.2.2
7.8.4.4.2
7.8.4.6.2
7.8.4.8.2
8.1.1.2.2
8.1.1.4.2
8.1.1.6.2
8.1.1.8.2
8.1.2.2.2
8.1.2.4.2
8.1.2.6.2
8.1.2.8.2
8.1.3.2.2
8.1.3.4.2
8.1.3.6.2
8.1.3.8.2
8.1.4.2.2
8.1.4.4.2
8.1.4.6.2
8.1.4.8.2
8.2.1.2.2
8.2.1.4.2
8.2.1.6.2
8.2.1.8.2
8.2.2.2.2
8.2.2.4.2
8.2.2.6.2
83.2.8.2
7.7.3.6.3
7.7.3.8.3
7.7.4.2.3
7.7.4.4.3
7.7.4.6.3
7.7.4.8.3
7.8.1.2.3
7.8.1.4.3
7.8.1.6.3
7.8.1.8.3
7.8.2.2.3
7.8.2.4.3
7.8.2.6.3
7.8.2.8.3
7.8.3.2.3
7.8.3.4.3
7.8.3.6.3
7.8.3.8.3
7.8.4.2.3
7.8.4.4.3
7.8.4.6.3
7.8.4.8.3
8.1.1.2.3
8.1.1.4.3
8.1.1.6.3
8.1.1.83
8.1.2.2.3
8.1.2.4.3
8.1.2.6.3
8.1.2.8.3
8.1.3.2.3
8.1.3.4.3
8.1.3.6.3
8.1.3.8.3
8.1.4.2.3
8.1.4.4.3
8.1.4.6.3
8.1.4.83
8.2.1.2.3
8.2.1.4.3
8.2.1.6.3
8.2.1.8.3
8.2.2.2.3
8.2.2.4.3
8.2.2.6.3
8.2.2.8.3
7.7.3.6.4
7.7.3.8.4
7.7.4.2.4
7.7.4.4.4
7.7.4.6.4
7.7.4.8.4
7.8.1.2.4
7.8.1.4.4
7.8.1.6.4
7.8.1.8.4
7.8.2.2.4
7.8.2.4.4
7.8.2.6.4
7.8.2.8.4
7.8.3.2.4
7.8.3.4.4
7.8.3.6.4
7.8.3.8.4
7.8.4.2.4
7.8.4.4.4
7.8.4.6.4
7.8.4.8.4
8.1.1.2.4
8.1.1.4.4
8.1.1.6.4
8.1.1.8.4
8.1.2.2.4
8.1.2.4.4
8.1.2.6.4
8.1.2.8.4
8.1.3.2.4
8.1.3.4.4
8.1.3.6.4
8.13.8.4
8.1.4.2.4
8.1.4.4.4
8.1.4.6.4
8.1.4.8.4
8.2.1.2.4
8.2.1.4.4
8.2.1.6.4
8.2.1.8.4
8.2.2.2.4
8.2.2.4.4
8.2.2.6.4
8.2.2.8.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
8.2.3.1.1
8.2.3.3.1
8.2.3.5.1
8.2.3.7.1
8.2.4.1.1
8.2.4.3.1
8.2.4.5.1
8.2.4.7.1
8.3.1.1.1
8.3.1.3.1
8.3.1.5.1
8.3.1.7.1
8.3.2.1.1
8.3.2.3.1
8.3.2.5.1
8.3.2.7.1
8.3.3.1.1
8.3.3.3.1
8.3.3.5.1
8.3.3.7.1
8.3.4.1.1
8.3.4.3.1
8.3.4.5.1
8.3.4.7.1
8.4.1.1.1
8.4.1.3.1
8.4.1.5.1
8.4.1.7.1
8.4.2.1.1
8.4.2.3.1
8.4.2.5.1
8.4.2.7.1
8.4.3.1.1
8.4.3.3.1
8.4.3.5.1
8.4.3.7.1
8.4.4.1.1
8.4.4.3.1
8.4.4.5.1
8.4.4.7.1
8.5.1.1.1
8.5.1.3.1
8.5.1.5.1
8.5.1.7.1
8.5.2.1.1
8.5.2.3.1
8.2.3.1.2
8.2.3.3.2
8.2.3.5.2
8.2.3.7.2
8.2.4.1.2
8.2.4.3.2
8.2.4.5.2
8.2.4.7.2
8.3.1.1.2
8.3.1.3.2
8.3.1.5.2
8.3.1.7.2
8.3.2.1.2
8.3.2.3.2
8.3.2.5.2
8.3.2.7.2
8.3.3.1.2
8.3.3.3.2
8.3.3.5.2
8.3.3.7.2
8.3.4.1.2
8.3.4.3.2
8.3.4.5.2
8.3.4.7.2
8.4.1.1.2
8.4.1.3.2
8.4.1.5.2
8.4.1.7.2
8.4.2.1.2
8.4.2.3.2
8.4.2.5.2
8.4.2.7.2
8.4.3.1.2
8.4.3.3.2
8.4.3.5.2
8.4.3.7.2
8.4.4.1.2
8.4.4.3.2
8.4.4.5.2
8.4.4.7.2
8.5.1.1.2
8.5.1.3.2
8.5.1.5.2
8.5.1.7.2
8.5.2.1.2
8.5.2.3.2
8.2.3.1.3
8.2.3.3.3
8.2.3.5.3
8.2.3.7.3
8.2.4.1.3
8.2.4.3.3
8.2.4.5.3
8.2.4.7.3
8.3.1.1.3
8.3.1.3.3
8.3.1.5.3
8.3.1.7.3
8.3.2.1.3
8.3.2.3.3
8.3.2.5.3
8.3.2.7.3
8.3.3.1.3
8.3.3.3.3
8.3.3.5.3
8.3.3.7.3
8.3.4.1.3
8.3.4.3.3
8.3.4.5.3
8.3.4.7.3
8.4.1.1.3
8.4.1.3.3
8.4.1.5.3
8.4.1.7.3
8.4.2.1.3
8.4.2.3.3
8.4.2.5.3
8.4.2.7.3
8.4.3.1.3
8.4.3.3.3
8.4.3.5.3
8.4.3.7.3
8.4.4.1.3
8.4.4.3.3
8.4.4.5.3
8.4.4.7.3
8.5.1.1.3
8.5.1.3.3
8.5.1.5.3
8.5.1.7.3
8.5.2.1.3
8.5.2.3.3
8.2.3.1.4
8.2.3.3.4
8.2.3.5.4
8.2.3.7.4
8.2.4.1.4
8.2.4.3.4
8.2.4.5.4
8.2.4.7.4
8.3.1.1.4
8.3.1.3.4
8.3.1.5.4
8.3.1.7.4
8.3.2.1.4
8.3.2.3.4
8.3.2.5.4
8.3.2.7.4
8.3.3.1.4
8.3.3.3.4
8.3.3.5.4
8.3.3.7.4
8.3.4.1.4
8.3.4.3.4
8.3.4.5.4
8.3.4.7.4
8.4.1.1.4
8.4.1.3.4
8.4.1.5.4
8.4.1.7.4
8.4.2.1.4
8.4.2.3.4
8.4.2.5.4
8.4.2.7.4
8.4.3.1.4
8.4.3.3.4
8.4.3.5.4
8.4.3.7.4
8.4.4.1.4
8.4.4.3.4
8.4.4.5.4
8.4.4.7.4
8.5.1.1.4
8.5.1.3.4
8.5.1.5.4
8.5.1.7.4
8.5.2.1.4
8.5.2.3.4
8.2.3.2.1
8.2.3.4.1
8.2.3.6.1
8.2.3.8.1
8.2.4.2.1
8.2.4.4.1
8.2.4.6.1
8.2.4.8.1
8.3.1.2.1
8.3.1.4.1
8.3.1.6.1
8.3.1.8.1
8.3.2.2.1
8.3.2.4.1
8.3.2.6.1
8.3.2.8.1
8.3.3.2.1
8.3.3.4.1
8.3.3.6.1
8.3.3.8.1
8.3.4.2.1
8.3.4.4.1
8.3.4.6.1
8.3.4.8.1
8.4.1.2.1
8.4.1.4.1
8.4.1.6.1
8.4.1.8.1
8.4.2.2.1
8.4.2.4.1
8.4.2.6.1
8.4.2.8.1
8.4.3.2.1
8.4.3.4.1
8.4.3.6.1
8.4.3.8.1
8.4.4.2.1
8.4.4.4.1
8.4.4.6.1
8.4.4.8.1
8.5.1.2.1
8.5.1.4.1
8.5.1.6.1
8.5.1.8.1
8.5.2.2.1
8.5.2.4.1
8.2.3.2.2
8.2.3.4.2
8.2.3.6.2
8.2.3.8.2
8.2.4.2.2
8.2.4.4.2
8.2.4.6.2
8.2.4.8.2
8.3.1.2.2
8.3.1.4.2
8.3.1.6.2
8.3.1.8.2
8.3.2.2.2
8.3.2.4.2
8.3.2.6.2
8.3.2.8.2
8.3.3.2.2
8.3.3.4.2
8.3.3.6.2
8.3.3.8.2
8.3.4.2.2
8.3.4.4.2
8.3.4.6.2
8.3.4.8.2
8.4.1.2.2
8.4.1.4.2
8.4.1.6.2
8.4.1.8.2
8.4.2.2.2
8.4.2.4.2
8.4.2.6.2
8.4.2.8.2
8.4.3.2.2
8.4.3.4.2
8.4.3.6.2
8.4.3.8.2
8.4.4.2.2
8.4.4.4.2
8.4.4.6.2
8.4.4.8.2
8.5.1.2.2
8.5.1.4.2
8.5.1.6.2
8.5.1.8.2
8.5.2.2.2
8.5.2.4.2
8.2.3.2.3
8.2.3.4.3
8.2.3.6.3
8.2.3.8.3
8.2.4.2.3
8.2.4.4.3
8.2.4.6.3
8.2.4.8.3
8.3.1.2.3
8.3.1.4.3
8.3.1.6.3
8.3.1.8.3
8.3.2.2.3
8.3.2.4.3
8.3.2.6.3
8.3.2.8.3
8.3.3.2.3
8.3.3.4.3
8.3.3.6.3
8.3.3.8.3
8.3.4.2.3
8.3.4.4.3
8.3.4.6.3
8.3.4.8.3
8.4.1.2.3
8.4.1.4.3
8.4.1.6.3
8.4.1.8.3
8.4.2.2.3
8.4.2.4.3
8.4.2.6.3
8.4.2.8.3
8.4.3.2.3
8.4.3.4.3
8.4.3.6.3
8.4.3.8.3
8.4.4.2.3
8.4.4.4.3
8.4.4.6.3
8.4.4.8.3
8.5.1.2.3
8.5.1.4.3
8.5.1.6.3
8.5.1.8.3
8.5.2.2.3
8.5.2.4.3
8.2.3.2.4
8.2.3.4.4
8.2.3.6.4
8.2.3.8.4
8.2.4.2.4
8.2.4.4.4
8.2.4.6.4
8.2.4.8.4
8.3.1.2.4
8.3.1.4.4
8.3.1.6.4
8.3.1.8.4
8.3.2.2.4
8.3.2.4.4
8.3.2.6.4
8.3.2.8.4
8.3.3.2.4
8.3.3.4.4
8.3.3.6.4
8.3.3.8.4
8.3.4.2.4
8.3.4.4.4
8.3.4.6.4
8.3.4.8.4
8.4.1.2.4
8.4.1.4.4
8.4.1.6.4
8.4.1.8.4
8.4.2.2.4
8.4.2.4.4
8.4.2.6.4
8.4.2.8.4
8.4.3.2.4
8.4.3.4.4
8.4.3.6.4
8.4.3.8.4
8.4.4.2.4
8.4.4.4.4
8.4.4.6.4
8.4.4.8.4
8.5.1.2.4
8.5.1.4.4
8.5.1.6.4
8.5.1.8.4
8.5.2.2.4
8.5.2.4.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
8.5.2.5.1
8.5.2.7.1
8.5.3.1.1
8.5.3.3.1
8.5.3.5.1
8.5.3.7.1
8.5.4.1.1
8.5.4.3.1
8.5.4.5.1
8.5.4.7.1
8.6.1.1.1
8.6.1.3.1
8.6.1.5.1
8.6.1.7.1
8.6.2.1.1
8.6.2.3.1
8.6.2.5.1
8.6.2.7.1
8.6.3.1.1
8.6.3.3.1
8.6.3.5.1
8.6.3.7.1
8.6.4.1.1
8.6.4.3.1
8.6.4.5.1
8.6.4.7.1
8.7.1.1.1
8.7.1.3.1
8.7.1.5.1
8.7.1.7.1
8.7.2.1.1
8.7.2.3.1
8.7.2.5.1
8.7.2.7.1
8.7.3.1.1
8.7.3.3.1
8.7.3.5.1
8.7.3.7.1
8.7.4.1.1
8.7.4.3.1
8.7.4.5.1
8.7.4.7.1
8.8.1.1.1
8.9.1.3.1
8.8.1.5.1
8.8.1.7.1
8.8.2.1.1
8.8.2.3.1
8.8.2.5.1
8.5.2.5.2
8.5.2.7.2
8.5.3.1.2
8.5.3.3.2
8.5.3.5.2
8.5.3.7.2
8.5.4.1.2
8.5.4.3.2
8.5.4.5.2
8.5.4.7.2
8.6.1.1.2
8.6.1.3.2
8.6.1.5.2
8.6.1.7.2
8.6.2.1.2
8.6.2.3.2
8.6.2.5.2
8.6.2.7.2
8.6.3.1.2
8.6.3.3.2
8.6.3.5.2
8.6.3.7.2
8.6.4.1.2
8.6.4.3.2
8.6.4.5.2
8.6.4.7.2
8.7.1.1.2
8.7.1.3.2
8.7.1.5.2
8.7.1.7.2
8.7.2.1.2
8.7.2.3.2
8.7.2.5.2
8.7.2.7.2
8.7.3.1.2
8.7.3.3.2
8.7.3.5.2
8.7.3.7.2
8.7.4.1.2
8.7.4.3.2
8.7.4.5.2
8.7.4.7.2
8.8.1.1.2
8.8.1.3.2
8.8.1.5.2
8.8.1.7.2
8.8.2.1.2
8.8.2.3.2
8.8.2.5.2
8.5.2.5.3
8.5.2.7.3
8.5.3.13
8.5.3.3.3
8.5.3.5.3
8.5.3.73
8.5.4.1.3
8.5.4.3.3
8.5.4.5.3
8.5.4.7.3
8.6.1.1.3
8.6.1.3.3
8.6.1.5.3
8.6.1.7.3
8.6.2.1.3
8.6.2.3.3
8.6.2.5.3
8.6.2.7.3
8.6.3.1.3
8.6.3.3.3
8.6.3.5.3
8.6.3.7.3
8.6.4.1.3
8.6.4.3.3
8.6.4.5.3
8.6.4.7.3
8.7.1.1.3
8.7.1.3.3
8.7.1.5.3
8.7.1.7.3
8.7.2.1.3
8.7.2.33
8.7.2.53
8.7.2.73
8.73.1.3
8.7.3.33
8.73.53
8.73.73
8.7.4.13
8.7.43.3
8.7.4.53
8.7.4.73
8.8.1.13
8.8.133
8.8.1.53
8.8.1.73
8.8.2.13
8.8.23.3
8.8.2.53
8.5.2.5.4
8.5.2.7.4
8.53.1.4
8.53.3.4
8.53.5.4
8.53.7.4
8.5.4.1.4
8.5.43.4
8.5.4.5.4
8.5.4.7.4
8.6.1.1.4
8.6.13.4
8.6.1.5.4
8.6.1.7.4
8.6.2.1.4
8.6.23.4
8.6.2.5.4
8.6.2.7.4
8.63.1.4
8.6.33.4
8.63.5.4
8.63.7.4
8.6.4.1.4
8.6.43.4
8.6.4.5.4
8.6.4.7.4
8.7.1.1.4
8.7.13.4
8.7.1.5.4
8.7.1.7.4
8.7.2.1.4
8.7.23.4
8.7.2.5.4
8.7.2.7.4
8.73.1.4
8.73.3.4
8.73.5.4
8.73.7.4
8.7.4.1.4
8.7.43.4
8.7.4.5.4
8.7.4.7.4
8.8.1.1.4
8.8.13.4
8.8.1.5.4
8.8.1.7.4
8.8.2.1.4
8.8.23.4
8.8.2.5.4
8.5.2.6.1
8.5.2.8.1
8.53.2.1
8.53.4.1
8.53.6.1
8.53.8.1
8.5.4.2.1
8.5.4.4.1
8.5.4.6.1
8.5.4.8.1
8.6.1.2.1
8.6.1.4.1
8.6.1.6.1
8.6.1.8.1
8.6.2.2.1
8.6.2.4.1
8.6.2.6.1
8.6.2.8.1
8.63.2.1
8.63.4.1
8.63.6.1
8.63.8.1
8.6.4.2.1
8.6.4.4.1
8.6.4.6.1
8.6.4.8.1
8.7.1.2.1
8.7.1.4.1
8.7.1.6.1
8.7.1.8.1
8.7.2.2.1
8.7.2.4.1
8.7.2.6.1
8.7.2.8.1
8.73.2.1
8.73.4.1
8.73.6.1
8.73.8.1
8.7.4.2.1
8.7.4.4.1
8.7.4.6.1
8.7.4.8.1
8.8.1.2.1
8.8.1.4.1
8.8.1.6.1
8.8.1.8.1
8.8.2.2.1
8.8.2.4.1
8.8.2.6.1
8.5.2.6.2
8.5.2.8.2
8.53.2.2
8.53.4.2
8.53.6.2
8.53.8.2
8.5.4.2.2
8.5.4.4.2
8.5.4.6.2
8.5.4.8.2
8.6.1.2.2
8.6.1.4.2
8.6.1.6.2
8.6.1.8.2
8.6.2.2.2
8.6.2.4.2
8.6.2.6.2
8.6.2.8.2
8.63.2.2
8.63.4.2
8.63.6.2
8.63.8.2
8.6.4.2.2
8.6.4.4.2
8.6.4.6.2
8.6.4.8.2
8.7.1.2.2
8.7.1.4.2
8.7.1.6.2
8.7.1.8.2
8.7.2.2.2
8.7.2.4.2
8.7.2.6.2
8.7.2.8.2
8.73.2.2
8.73.4.2
8.73.6.2
8.73.8.2
8.7.4.2.2
8.7.4.4.2
8.7.4.6.2
8.7.4.8.2
8.8.1.2.2
8.8.1.4.2
8.8.1.6.2
8.8.1.8.2
8.8.2.2.2
8.8.2.4.2
8.8.2.6.2
8.5.2.63
8.5.2.83
8.5.3.23
8.5.3.43
8.5.3.63
8.53.83
8.5.4.23
8.5.4.43
8.5.4.63
8.5.4.83
8.6.1.23
8.6.1.43
8.6.1.63
8.6.1.83
8.6.2.23
8.6.2.43
8.6.2.63
8.6.2.83
8.63.2.3
8.63.4.3
8.6.3.63
8.63.83
8.6.4.23
8.6.4.43
8.6.4.63
8.6.4.83
8.7.1.23
8.7.1.43
8.7.1.63
8.7.1.83
8.7.2.23
5.7.2.43
8.7.2.63
8.7.2.83
8.73.23
8.7.3.43
8.73.63
8.7.3.83
8.7.4.23
8.7.4.43
8.7.4.63
8.7.4.83
8.8.1.23
8.8.1.43
8.8.1.63
8.8.1.83
8.8.2.23
8.8.2.43
8.8.2.63
8.5.2.6.4
8.5.2.8.4
8.53.2.4
8.53.4.4
8.53.6.4
8.53.8.4
8.5.4.2.4
8.5.4.4.4
8.5.4.6.4
8.5.4.8.4
8.6.1.2.4
8.6.1.4.4
8.6.1.6.4
8.6.1.8.4
8.6.2.2.4
8.6.2.4.4
8.6.2.6.4
8.6.2.8.4
8.63.2.4
8.63.4.4
8.63.6.4
8.63.8.4
8.6.4.2.4
8.6.4.4.4
8.6.4.6.4
8.6.4.8.4
8.7.1.2.4
8.7.1.4.4
8.7.1.6.4
8.7.1.8.4
8.7.2.2.4
8.7.2.4.4
8.7.2.6.4
8.7.2.8.4
8.73.2.4
8.73.4.4
8.73.6.4
8.73.8.4
8.7.4.2.4
8.7.4.4.4
8.7.4.6.4
8.7.4.8.4
8.8.1.2.4
8.8.1.4.4
8.8.1.6.4
8.8.1.8.4
8.8.2.2.4
8.8.2.4.4
8.8.2.6.4
Tabuľka 3 - pokračovanie
8.8.2.7.1
8.8.3.1.1
8.8.3.3.1
8.8.3.5.1
8.8.3.7.1
8.8.4.1.1
8.8.4.3.1
8.8.4.5.1
8.8.4.7.1
8.8.2.7.2
8.8.3.1.2
8.8.3.3.2
8.5.3.5.2
8.8.3.7.2
8.8.4.1.2
8.8.4.3.2
8.8.4.5.2
8.8.4.7.2
8.8.2.7.3
8.8.3.1.3
8.8.3.3.3
8.8.3.5.3
8.8.3.7.3
8.8.4.1.3
8.8.4.3.3
8.8.4.5.3
8.8.4.7.3
5.8.2.7.4
8.8:3.1.4
8.8.3.3.4
8.8.3.5.4
8.8.3.7.4
8.8.4.1.4
8.8.4.3.4
8.8.4.5.4
8.8.4.7.4
8.8.2.8.1
8.8.3.2.1
8.8.3.4.1
8.8.3.6.1
8.8.3.8.1
8.8.4.2.1
8.8.4.4.1
8.8.4.6.1
8.8.4.8.1
-8.8.2.8.2
8.8.3.2.2
8.8.3.4.2
8.8.3.6.2
8.8.3.8.2
8.8.4.2.2
8.8.4.4.2
8.8.4.6.2
8.8.4.8.2
8.8.2.8.3
8.8.3.2.3
8.8.3.4.3
8.8.3.6.3
8.8.3.8.3
8.8.4.2.3
8.8.4.4.3
8.8.4.6.3
8.8.4.8.3
8.8.2.8.4
8.8.3.2.4
8.8.3.4.4
8.8.3.6.4
8.8.3.8.4
8.8.4.2.4
8.8.4.4.4
8.8.4.6.4
8.8.4.8.4
Zlúčenina uvedená v tabuľke 3 vzorca (v), ktorá obsahuje substituenty zo skupiny 1 každej premennej B, X, D a E označená 2.4.EE1 špecifikuje -NH2 ako A, -Pr-n ako B, furán-2,5-diylovú skupinu ako X, -H ako D a -H ako E, a touto zlúčeninou je 2-amino-5-propyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín pripravený v príklade 15 ako zlúčeniny 15.14. Zlúčeninami uvedenými v tabuľke 3 vzorca (v) sú zlúčeniny s pyridinylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (1). Analogicky, zlúčenina označená 2.1.1.1.3 v tabuľke 3 vzorca (v) s použitím substituentov skupiny 1 pre každú premennú B, X, D a E je 2-amino-3-etyl-6-[2-(5-fosfono)furanyljpyridín a pripraví sa v príklade 15 ako zlúčenina 15.12.
Zlúčeninami označenými v tabuľke 3 vzorca (vi) sú zlúčeniny s pyrazinylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (I). Jedna výhodná pyrazinylová zlúčenina označená v tabuľke 3 vzorca (vi) je 2.1.1.0.4. S použitím skupiny 1 pre všetky premenné, 2.1.1.0.4 je 2-amino-3-propyl-6-[2-(fosfono)furanyl]pyrazín a pripraví sa podľa príkladu 17 ako zlúčenina 17.3. Podobne sú zlúčeninami uvedenými v tabuľke 3 vzorca (vii) zlúčeniny s pyrimidinylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (I). Zlúčenina vzorca (vii) označená 2.4.1.1.0 v tabuľke 3 s použitím všetkých premenných zo skupiny 1, je 2-amino-5-propyl-6-(2-(fosfono)furanyl]pyrimidín a pripraví sa podľa príkladu 16, ako zlúčenina 16.1. Podobne sú zlúčeninami uvedenými v tabuľke 3 vzorca (viii) zlúčeniny s pyrimidinylovou skupinou ako R5 vo všeobecnom vzorci (I). S použitím premenných zo skupiny 1, zlúčenina označená 1.0.1.1.1 v tabuľke 3 je 2-[2-(5-fosfono)furanyljpyrimidín a pripraví sa v príklade 16 ako zlúčenina 16.5.
Niektoré príkladné uskutočnenia zlúčenín uvedených v tabuľke 3 s použitím skupín 1-4 pre premennú B, skupín 1-2 pre premennú X, skupín 1-2 pre premennú D a skupín 1-3 pre premennú E v zlúčeninách vzorca (v), (vi), (vii), (viii) a (ix) sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
f Céfo áäč. Pnklad foáľa ČÍSlO Ä.B.X.D E Vtorec A Skúp. {.· B Skúp, í.· x- Skúpí. * D Skúp. &· E
l.l.l.l.l 15.6 N) H 1 H 1 furan-2.5-diyl. 1 H l H
1.1.2.IJ. 12,1 ty) H I H 1 pyridín-2,6-dÍyl 1 H 1 H
6.1.4.2.1 13.1 tyl Me 1 H 5 CH2OCH2 2 Me 1 H
6.1.1.11 15.15 ty) Me 1 H I fuun-2.5-diyl 1 Me 2 Br
4.1,1.1J 15.9 ty) Cl 1 H J íurin-2,5-diyl 1 H J H
1.8.1.1.2 15.10 ty) H 1 Cl 1 furan-2,5-diyl 1 H 2 Cl
6.7.1.E! 15-5 (v) Me 1 Br 1 njran-2.S-diyl t H 1 H
ll.l-l.l 15.1 M NH2 1 H i funn-2,5-diyl l H 1 H
2.7, L 1.1 15.2 ty) NH2 1 Br 1 íuran-2,5-diyl 1 H t H
Tabuľka 4 - pokračovanie
2.7.1.1.1 153 (v) NH2 1 Br 1 íuran-2,5-diyl I H 2 Br
23.1.13 15.4 (V) NH2 1 Et 1 furan-2.5-diyl 1 H 1 Et
2.1.).1.3 15.12 (v) NH2 1 H 1 íurar,-2.5-dtyi 1 H 1 Et
23.1.1-1 15.13 ω NH2 1 Et 1 furan-2,5-diyl 1 H 1 H
2.4.1.1.) 15.14 (V) NH2 1 Pr-n l furan-2,5-diyl 1 H 1 H
2.4.1.1.0 16.1 (vii) NH2 1 Pr-n 1 ŕuran-2,5-diyl 1 H nula
2.4.1.1.Ô 16.2 (vii) NH2 1 Bu-i ! furin-25-diyl 1 H nula
2.4.4,2.0 13.2 (vii) NH2 1 Pt-íi 2 CH2OCH2 1 Mt nula
2.I.1.XQ 16.6 (vii) ΝΉ2 1 H 1 furan-2,5“diyl 1 Me nula
6.1.1.1.0 16.8 (vii) M: 1 H 1 furan-2,5-diyl 1 H nula
2.1.1.1.0 16.3 (vii) NH2 1 H 1 fuwi-23-diyl 1 H nula
23.1.1.0 16.4 (vil) NH2 1 Et 1 furan-ZJ-dlyl 1 H nula
1.0.1.7.2 16.5 (viii) H nula 1 ľuran-2,S-diyl I H 1 H
6.0.1.7.2 16.9 (viii) Mc nula 1 furan-25-diyl 1 Br 1 Mc
6.11.0.1 17.1 (vi) Me 1 Me 1 íuran-2,5-diy 1 nula 1 H
43,1,0.1 17.2 (vi) Cl 1 H i farw-2,54iyl nula 1 H
2.M.04 17.3 (vi) NH2 1 H 1 furan-2,5*diyl nula 1 Pr*n
28.1.0.1 15.19 (vii) NH2 1 Cl 1 fiinw-2,5*diyl 1 H nula
2.1.1.5.0 16.11 (vii) NH2 1 H 1 furan-2,5-diyl 1 SMe nula
1.8.I.0.1 17.6 (vi) H i SMe 1 furan-2.5-diyl nula 1 H
2.7.1.5.0 16.12 (vii) NH2 1 Br 1 furan-2,5-diyl 1 SMe nula
2.8.1.0.1 17.7 (vi) NH2 2 SMe 1 furan-2,5-diyl nula 1 H
2.1.1.03 17.8 (vi) NH2 1 H 1 furan-2.5-diyl nula 3 SMe
2.8.I.O.I 17.9 (VI) NH2 1 Cl 1 furan-2,5-diy! nula! 3 CO2Me
1.13.1.1 18.8 (v) H 1 H 1 CÍO1NHCH2 1 H 1 H
Tabuľka 4 - pokračovanie
1.1.1.1.1 18.9 (v) H 1 H n NHC(O)CH2 1 H 1 H
2.1.1.1.2 15.19 (v) NH2 I H I furan-2.5-diyl 1 H 3 Pr-c
2.6.1.1.1 15.20 (v) NH2 1 Pr-c 1 furan-2,5-diyl 1 H 1 H.
2.8.1.0.1 17.10 (vi) NH2 2 SMe 1 furan-2,5-diyl nula 1 H
6.2.1.1.1 15.22 (v) Me 2 CN 1 furan-2,5-diyl l H 1 H
2.2.1.2.4 15.23 (v) NH2 2 CN 1 furan-2,5-diyl 1 Me 2 CN
1.1.3.1.1 30.1 (V) H 1 H 2 ethyn-1 ,2-diyl 1 H 1 H
2.1.1.1.1 18.23 (V) NH2 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
4.1.1.3.1 15.24 (V) Cl 1 H 1 furan-2,5-diyl 2 CN 1 H
2.0.1.8.1 16.14 (viii) NH2 nula 1 furan-2,5-diyl 1 Cl 1 H
2.1.1.1.1 18.25 (V) NH2 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
2.7.1.1.1 18.26 (v) NH2 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
2.3.1.1.3 18.28 (V) NH2 1 Et 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Et
2.8.1.2.0 33.1 (vii) NH2 1 Cl 1 furan-2,5-diyl 1 Me nula
2.0.1.7.I 33.13 (viii) NH2 nula 1 furan-2,5-diyI 2 OMe 1 H
1.7.1.0.1 33.14 (vi) H 4 OMe 1 furan-2,5-diyl nula 1 H
1.7.1.0.1 33.27 (vi) H 2 OEt 1 furan-2,5-diyl nula 1 H
4.1.1.3.1 33.36 (V) Cl 1 H 1 furan-2,5-diyl 2 CN 1 H
4.1.1.6.1 33.38 (v) Cl 1 H 1 furan-2,5-diyl 2 C(O)NH 2 1 H
4.1.1.4.1 33.39 (V) Cl 1 H 1 furan-2,5-diyl 1 CO2Et 1 H
4.1.1.2.4 33.41 (V) Cl 1 H 1 furan-2,5-diyl 1 Me 2 CN
4.1.1.8.4 33.43 (V) Cl 1 H 1 furan-2,5-diyl 2 CF3 2 CN
Tabuľka 4 - pokračovanie
túb sďúč. podT» ÄíBXDE Mrkd číslo Viorcť A Skúp. t* B Skúp- ť.» X’* Skúp, e.· · D Skúp. '' t· ' E
0 2.1.2.1 33.44 (ix) nula 1 Me 1 fum-2,$-diyl l Me 2 Br
0.2.112 33,45 (ix) nula 1 Me l furan-15-díyl 1 Me 2 Cl
111.1.0 33.46 (vii) Br 1 Me 1 ľunn-2,5-diyl 1 H nula
3.7.1.1.0 33.47 (vii) Br 1 Br 1 funui-2.5-dtyl 1 H nula
3.1.12.0 13.48 (Vii) Br 1 H l furan-LS-diyl 1 Me nula
3.8.I.7.0 33.50 (vii) Br 1 Cl 1 furm-2,5-4iyl 1 Br nula
2.11.7.0 33.52 (vii) NH2 ! H 1 ľuran-Ž.S-diy! 1 Br nula
3.1.1.7.0 33.54 (vii) Br 1 H 1 funn-2,5-diyi 1 Br nula
3.1.1.8.0 33.55 (vii) Br 1 H 1 furan-2,5-diyl 1 a nula
I.7.1.0.I 33.56 (vi) H 1 Br 1 furan*2,5«díy) nul* 1 H
18.1.0.1 13.57 (vi) NH2 1 Cl 1 furan-2,5-diyl nula 3 CO2M e
1.8.10.1 33.59 (vi) H 3 OPr-n l íurart-2,5-diyl nuli J H
6.1i .1.1 Íl?’ r«> Me 1 H 2 NHC(O1CH2 I H 1 H
12.11.1 33.98 f vi H I Me 2 NHQO)CH2 1 H 1 H
ll.l.t.2 33.99 (V) NH2 1 H 2 NHC(O)CH2 l H 2 a
2.8.11.1 33.100 (V) NH2 1 C) 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
614-2-1 33.102 M Me 1 H 2 NHCÍO3CH2 I Me 1 H
1.1.1.12 33403 (v) H 1 H 2 NWC(O)CH2 l R 2 Cl
11.1,1.1 33.104 <V) H 1 H 2 NHCÍOICH2 1 H 2 Br
54444 33.105 ÍV1 Me 1 H 2 NHCÍO3CH2 1 H 2 Br
11.1.11 33.106 M H 1 H 2 NHCfÓ’)CH2 1 H 1 H
1111.2 33.107 M R 1 H 2 NHCÍO1CH2 1 H 1 Me
111.2.1 33.108 M H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 Me l H
6X12.0 33.109 íviil Me 1 a 2 NHCÍO1CH2 1 Me nula
4.110.1 31)10 {vi) Cl 1 H 2 N H CO CH 2 1 nule 1 H
17.112 311)1 M H 1 Br 2 NHCÍO1CH2 1 H i Me
14.134 31114 M H 1 H 2 NHCfO)CH2 1 Et 1 H
6.111.1 33.115 M Me 1 Et 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
6.1111 33.116 M Me 1 K 2 NHCfO)CH2 t H 2 Br
1.744.2 33.117 (vi H t Br 2 ŇHGO3CH2 1 H 1 Me
12.1.1.1 31118 fv) H 1 Me 2 NHC(O1CH2 1 H 2 Br
6.7.1.1.1 31119 M Me 1 Br 2 NHaox:H2 1 H 2 Br
14X14 33420 M H 1 H 1 CÍO1NHCH2 1 H 1 H
6.1.3.11 31121 M Me 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 Γ H
3.1.3.1.1 33.123 [v) Br 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
44-3.14 33.124 (V) Cl 1 H 1 CÍO1NHCH2 1 H l H
14.3.84 31125 N) H 1 H 1 C/O1NHCH2 1 Cl 1 H
1.1.3.0.1 33.127 t vil H 1 H 1 CfOWHCHS nula 1 H
LSJ.M .......................... 33430 (v) H 3 OPr-n 1 C(O)NHCH2 l H 1 H
4.83.1.1 33.131 (v) Cl 1 Cl 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
4.73.1.1 33.132’ (V) Cl 3 CF3 1 CíO)NHCH2 1 H 1 H
1.83.8.2 33.134 (V) H 1 Cl 1 C(O)NHCH2 1 Cl 2 Cl
1.13.0.2 33.140 (vi) H 1 H 1 C(O)NHCH2 nula 1 Me
1.23.1.1 33.141 (v) H 1 Me 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
4.83.8.2 33.142 (V) Cl 1 Cl 1 C(OľNHCH2 1 Cl 2 Cl
* číslo ski ipinv pred B, X, D a lebo E znamei rá skúp nu zlúč enín, z ktorej je vyb ané
zodpovedajúce B, X, D alebo E
<. Orientácia skupín X je od R k atómu fosforu
Čísla uvedené v tabuľke 3 sa týkajú tiež výhodných benzotiazolových a benzoxazolových zlúčenín všeobecného vzorca (X). Tieto výhodné zlúčeniny majú štruktúry (x) a (xi) ďalej:
Výhodné zlúčeniny vzorca (x) a (xi) sú uvedené v tabuľke 3 pomocou uvedených čísel priradených skupinám B, X, A, D a E v uvedených vzorcoch (x) a (xi) podľa nasledujúceho pravidla: B.X.A.D.E. Pre každú skupinu sú priradené štruktúry číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre B, X, A, D a E.
Premenná B je rozdelená do dvoch skupín, keď každá uvádza osem rôznych substituentov. Substituenty pre premennú B vzorca (x) a vzorca (xi) v tabuľke 3 sú označené nasledujúcimi číslami.
Substituenty skupiny 1 pre premennú B v tabuľke 3 pre vzorce (x) a (xi) sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B- H Me Et Pr-n Pr-c Pr-i Br Cl
Substituenty skupiny 2 pre premennú B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 n J 4 5 6 7 8
B = CN F OMe OEt SMe SEt ch2oh C(O)OEt
Premenná X je vybraná z ôsmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4 5 6 7 8
X = och2 sch2 ch2ch2 CH2CH2CH2 CH2CF2 NH2CH2 OC(O) SC(O)
Orientácia skupín X je definovaná tak, že vedie od heterocyklu k atómu fosforu, ako je uvedené vo vzorcoch (x) a (xi).
Premenná A je vybraná zo štyroch rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka A
1 2 3 4
A = H nh2 Br Cl
Premenná D je vybraná z ôsmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka D
1 2 3 4 5 6 7 8
D = H Me Et C(O)OMe CH2OMe SMe SEt OMe
Premenná E je vybraná zo štyroch rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka E
1 2 3 4
E = H Me Et F
S použitím skupiny 1 pri premennej B, zlúčenina vzorca (x) uvedená v tabuľke 3 ako 1.1.2.1.1 špecifikuje -H ako B, -OCH2 ako X, -NH2 ako A, -H ako D a -H ako E, touto zlúčeninou je 2-amino-4-fosfonometoxybenzotiazol pripravený v príklade 34 ako zlúčenina 34.2. Podobne s použitím skupiny 1 pri premennej B, zlúčenina uvedená v tabuľke 3 vzorca (x) ako 1.2.2.1.1 špecifikuje -H ako B, -SCH2- ako X, -NH2 ako A, -H ako D a -H ako E a touto zlúčeninou je 2-amino-4-fosfonometyltiobenzotiazol pripravený v príklade 46 ako zlúčenina 46.1.
Podobne s použitím skupiny 2 pri premennej B je zlúčeninou označenou 8.1.2.1.1 v tabuľke 3 vzorca (x) 2-amino-7-etoxykarbonyl-4-fosfonometoxybenzotiazol pripravený v príklade 37 ako zlúčenina 37.4.
Príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (X) zahŕňajú tiež farmaceutický prijateľné soli a proliečivá zlúčenín uvedených v tabuľke 5 (vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady):
Tabuľka 5
»A, 9 C 0
Pr č A Y B D E X
36.1 NH2i S C7(CH2)4Č6 C7(CH2)4C6 H OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2HC6 Me OCH2
NH2 s C7CCH2HC6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
NH2 s Č7(CH2)4Č6 C7{CH2)4C6 Pf-n OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr*c OCH2
NH2 s C7ÍCH2)4C6 C7(CH2HC6 Ph OC112
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4CÓ C(O)OMe OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(0)OEt OCH2
NH2 s C7ÍCH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)NH2 OCH2
NH2 s C7fCH2MC6 C7ÍCH2HC6 OMe OCH2
ΝΉ2 s Č7fCH2MCS C7ľCH2)4C6 Br OCH2
NH2 s C7fCH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
NH2 s C7ÍCH2HC6 C7(CH2)4C6 i OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 CF3 OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 CN OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 SMe OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C?(CH2)4C6 SEt OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NEt2 OCH2
5JH2 s C7(CH2)4Č6 C7(CH2)4C6 NMe2 OCH2
NH2 0 C7(CH2)4C6 C7ÍCH2)4C6 H OCH2
NH2 0 C7(CH2)4C6 C7fCH2)4C6 Me OCH2
NH2 0 Č7(CH2)4Č6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
NH2 0 C7(CH2)4C6 C7/CH2MC6 Pr-n OCH2
Tabuľka 5
,Á, Y 9 C * — *Ä*»»
Pr č A Y B D E X
NH2 0 C7ÍCH2MC6 C7(CH2)4C6 Sr OCH2
NH2 0 Č7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
WH2 0 C7(CH2}<C6 C7(CH2}4C6 í OCH2
NH2 0 C7{CH2HC6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
NH2 □ C7(CH2)4C6 C7(CH2)4CÍ F OCH2
NH2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4CÍ NMe2 OCH2
NH2 □ C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
45.1 H S C7ÍCH2J4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
H S C7(CH2HC« C7(CH2)4Cfi Me OCH2
H S C7(CH2)4CS C7(CH2)4C6 El OCH2
H S Č7(CH2HCÍ C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
H S C7(CH2>4C6 C7(CH2MC6 Br OCH2
H 5 Č7(CH2)4C6 C7(CH2WC6 Cl OCH2
H 5 C7íCH2H« C7(CH2)4C6 i OCH2
H J C7CCH2HC6 C7(CH2)4C6 F OCH2
H J C7ÍCH2HC6 C7(CH2MC6 Ph OCH2 OCH2
H C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Γ NMe2
H C C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H OCH2
NH2 í C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Me OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Et OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Ph OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-i OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-c OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Cl OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 F OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 I OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 NMe2 OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C(O)OEt OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C(O)NH2 OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OMe OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Me OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Et OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Ph OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OMc OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C(O)OMe OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
36.2 ΝΉ2 S 27(CH=CH=CH=CH)C6 C7( CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
SH2 S 27(CH-CH“CH-CH)Cé C7fCH’CH=CH“CH)C6 Me OCH2
SIH2 S 27(CH=CH=CH=CHiC6 C7(CH=CH-CH=CH)C6 Et OCH2
\Ή2 S ľ7(CH-CH=CH=CH )C6 C7ÍCH=CH-CH=CH)C6 Pr-i OCH2
vH2 S 27(CH=CH=CH=CH)C6 C7( CH=CH=CH“CH)C 6 Pr-c OCH2
VH2 S ľ7(CH-=CH=CH»CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 OMe OCH2
\Ή2 S 27(CH-CH“CH=CH)C6 C7(CH=CH-CH=CH)C6 Br OCH2
4H2 S 27(CH=CH-CH=CH1C6 C7( CH=CH-CH-CH)C6 I OCH2
VH2 S 27(CH=CH=CH“CH1C6 C7(CH-=CH-CH-CH)C6 Cl OCH2
SH2 S 37(CH-CH“CH-CH;C6 C7(CH-CH=CH=CH)C6 F OCH2
4H2 S 27(CH=-CH-CH=CH)CS C7(CH=CH-CH=CH)C6 NMe2 OCH2
YH2 S 27(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH-CH=CH-CH)C6 C(O)OMe OCH2
'4H2 S 27(CH-CH-CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH-=CH)C6 C(O)OEt OCH2
sľH2 S 27(CH-CH-CH-CH)C6 C7(CH=CH-CH>CH)C6 Ph OCH2
ΜΉ2 S 27(CH-CH-CH“CH)C6 C7(CH-CH-CH“CH)C6 CF3 OCH2
4H2 S 27(CH-CH-CH=CH)C6 C7(CH=CH-CH=CH)C6 CN OCH2
4H2 S 27(CH=CH-CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CÍO)NH2 OCH2
MH2 S 27(CH=CH=CH=CH )C6 C7(CH-CH=CH=CH)C6 SMe OCH2
ΊΗ2 S 77(CH”CH=CH-CH)C6 C7fCH-CH“CH=CH)C6 SEt OCH2
Tabuľka 5
Pr. č. A Y B D E X
NH2'S :7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CO2H OCH2
NH21S ľ7(CH=CH=CH=CH)Cä C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
H S ľ7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H s 77(CH=CH=CH=CH)Cá C7(CH=CH=CH=CH)C6 Me OCH2
H s 37(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H s 27(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH-CH-CH=CH)C6 Me OCH2
H s 27(CH=CH=CH=CH)Cá C7(CH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
H s 37(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH«CH=CH)C6 OMe OCH2
H s 27(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Ph OCH2
H s 37(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Br . OCH2
H s Z7(CH=CH=CH=CH)Cä C7(CH=CH=CH=CH)C6 Cl OCH2
H s C7(CH=CH=CH=CH)Cä C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
NH2IS C7OCH=CHC6 C7OCH=CHC6 H OCH2
NH2S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Me OCH2
NH2!S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Ph OCH2
NH2IS C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Br OCH2
NH21S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 OH OCH2
NH2IS C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 OMe OCH2
NH2IS C7CH-CH-OC6 C7CH=CH-OC6 H OCH2
NH2S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Me OCH2
NH2S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Br OCH2
NH2|S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Ph OCH2
NH2|S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-GC6 OH OCH2
NH2IS C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 OMe OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 H OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 Me OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 Ph OCH2
NH2IS C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 OH OCH2
NH21S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 OMe OCH2
NH2IS C7S-CH=CHC6 C7S-CHCHC6 isobutyl OCH2
NH2IS Me C6(CH=CH“CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2S Et C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH“CH)C5 OCH2
NH2S Pr-n C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH21S OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH«CH=CH)C5 OCH2
NH2IS OH C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CHCH)C5 OCH2
NH2ÍS OCH3 C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH-CH-CH=CH)C5 OCH2
NH2S Cl C6(CH=CH“CH=CH)C5 C6(CH-CH-CH=CH)C5 OCH2
NH2S Br C6(CH=CH-CH=CH)C5 C6(CH=CH“CH“CH)C5 OCH2
NH2S F C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2!S CH2OH C6(CH=CH-CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2IS H C6(CH=CH=CH-CH)C5 C6(CH=CH-CH-CH)C5 OCH2
NH2IS C(O)OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH-CH-CH)C5 OCH2
NH2S H C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH21S Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
Tabuľka 5
Pr. č. A Y B D E X
NH2 S Et C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
ÍNH2 S OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S CH2OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Br C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Cl C6(CH2)4C5 C6( CH2)4C5 OCH2
NH2 S C(O)OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S H C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Me C6O-CH-CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Et C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s CH2OH C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Br C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Cl C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Ph C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s OMe C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Pr-n C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2I s C(O)OMe C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s H C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Me C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Et C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s OH C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s OMe C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s CH2OH C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Br C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Cl C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s C(O)OMc C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
ΝΉ2 s Ph C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H s Me C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
H s Br C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
H s Me C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H s Br C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H s H C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
Me s C7(CH2)4Có C7(CH2)4C6 H OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
Tabuľka 5
Pr. č. A Y B D E X
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 OCH2
NH2 s H C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Et C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Pr-n C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Br C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Cl C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s CF3 C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s C(O)OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Ph C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s NMe2 C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
44.1 Br s C7ÍCH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Čísla uvedené v tabuľke 1 predstavujú tiež výhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je uvedené vo vzorcoch (xii) a (xiii) ďalej:
Vo vzorcoch (xii) a (xiii) Ar znamená arylovú skupinu vrátane heteroarylovej skupiny aje substituovaná skupinou R25. Výhodné zlúčeniny vzorca (xii) a vzorca (xiii) sú uvedené v tabuľke 1 označené číslami pridelenými X, R5, R25 a Ar vo vzorcoch (xii) a (xiii) uvedených skôr podľa nasledujúceho pravidla: X.R5.R25.Ar.
Premenná X je vybraná zo siedmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4 5 6 7
X = furán-2,5-diyl C(O)OC2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2 pyridín-2,6- -diyl CH2OCH2 C(O)SCH2
Premenná R5 je vybraná z deviatich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R5
1 -1 M 4
R5= /f y
SMe 1 S—X SPr-n
5 ó 7 8 9
R5= sa n. / .-Yjč τ' Ο-Λ SPr-n
Premenná R25 je vybraná z deviatich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
r2> = F Cl Br CN CFj Me Et OMe NHAc
Premenná Ar je vybraná zo šiestich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka Ar:
1 2 3 4 5 6
Ar= R25 xi o2S Xr Ό., Q, R25 Ť1. XT
Pri zlúčeninách uvedených v tabuľke 1 vzorca (xii) alebo vzorca (xiii) sú všetky čísla uvedené v tabuľke 1 vzorca (xii) alebo (xiii) uvedené bez vyznačenia stereochémie, pretože zlúčeniny sú biologicky aktívne ako diastereoméme zmesi alebo ako jednotlivé stereoizoméry.
S použitím premennej pre X, R5, R25 a Ar, zlúčenina vzorca (xii) označená 1.2.2.2 v tabuľke 1 špecifikuje furán-2,5-diylovú skupinu ako X, 4-(2-amino-5-izobutyl)tiazolylovú skupinu ako R5, atóm chlóru ako R25 a
3-chlórfenylovú skupinu ako Ar, a táto zlúčenina je diastereoizomérom 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-chlórfenyl)-l,3-propyl)fbsfono]furanyl}tiazolu pripraveného v príklade 19 ako zlúčenina 19.46 (prevládajúci izomér) a 19.45 (minoritný izomér).
Čísla uvedené v tabuľke 3 znamenajú tiež výhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je uvedené v nasledujúcich vzorcoch (xiv) a (xv):
(Xiv)
(XV)
V zlúčeninách vzorca (xiv) a (xv) znamená Ar arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu aje substituovaná R25. Výhodné zlúčeniny vzorca (xiv) a (xv) sú uvedené v tabuľke 3 označenými číslami priradenými R5, R23, Ar, R25 a X vo vzorcoch (xiv) a (xv) podľa nasledujúceho pravidla: R5.R23.Ar.R25.X. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre R’, R23, Ar, R25 a X.
Premenná R5 je vybraná z ôsmich rôznych substituentov priradených nasledujúcim číslam:
Tabuľka R5:
1 2 3 4
r5= SMe 1 XX SPr-n
5 6 7 8
r5= sa XX XX SPr-n X i
Premenná R23 je vybraná z ôsmich rôznych substituentov priradených nasledujúcim číslam:
Tabuľka R23
1 2 3 4
r23= X^C02Et Me \^Υ0,ρΓ-ί Me \xCO,Et Χμθ Me \/C02Et
5 6 7 8
r23= X\^CO,Et CO2Et Me ^C02Et
Premenná Ar je vybraná zo štyroch rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka Ar
Premenná R25 je vybraná z ôsmich substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R25
1 2 3 4 5 6 7 8
r2> = F Cl Br NHAc cf3 Me CO2Et OMe
Premenná X je vybraná zo štyroch rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4
X = furán-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2
S použitím premenných R5, R23, Ar, R25 a X, zlúčenina vzorca (viv) uvedená v tabuľke 3 ako 2.7.2.2.1 špecifikuje 4-(2-amino-5-izobutyl)tiazolylovú skupinu ako R5, -CH(Me)CO2Me ako R23, 3-chlórfenylovú skupinu ako Ar, atóm chlóru ako R25 a furán-2,5-diylovú skupinu ako X, a je to 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(l-(l-metoxykarbonyl)etyl)fosfono]furanyl}tiazol pripravený v príklade 31 ako zlúčenina 31.6.
Čísla uvedené v tabuľke 3 predstavujú tiež výhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú uvedené v nasledujúcich vzorcoch (xvi) a (xvii):
Vo vzorcoch (xvi) a (xvii) znamená Ar arylovú skupinu vrátane heteroarylovej skupiny a je substituovaná skupinou R24 a R25. Výhodné zlúčeniny vzorca (xvi) a (xvii) sú uvedené v tabuľke 3 uvedenými číslami priradenými R24, R25, Ar, R5 a R23 v skôr uvedených vzorcoch podľa nasledujúceho pravidla: R24.R25.Ar.R5.R23. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre R24, R25, Ar, R5 „23 a R .
Premenná R24 je vybraná z ôsmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R24
1 2 3 4 5 6 7 8
Ŕ2^ F Cl Br NHAc cf3 Me CO2Et OMe
Premenná R25 je vybraná z ôsmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R25
1 2 3 4 5 6 7 8
R25 = F Cl Br NHAc cf3 Me CO2Et OMe
Premenná Ar je rozdelená do dvoch skupín, keď každá uvádza štyri rôzne substituenty. Substituenty skupiny 1 pre premennú Ar sú označené nasledujúcimi číslami:
Substituenty skupiny 2 pre premennú Ar sú označené nasledujúcimi číslami:
Premenná R5 je vybraná z ôsmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R’
1 2 3 4
7° II SMe SPr-n
5 6 7 8
r5= sa N. ^SPr-n
Premenná R23 je rozdelená do dvoch skupín, keď každá obsahuje štyri rôzne substituenty. Substituenty skupiny 1 pri R23 sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
R23= \^CO:Et Me 'Χ^ΟΟ,Ργ-ϊ M e \/CO2Et > Me Me '^Xx'COjEt
Substituenty skupiny 2 pri R23 sú označené nasledujúcimi číslami:
5 6 7 8
R23= ^co:E, χ,ΟΟ,ΕΙ CO2Et \^/CO2 Me Me \^CO2Et
Premenná R5 je vybraná z ôsmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R5:
1 2 3 4
r5= SMe ^-ťY NL Ύ SPr-n
5 6 7 8
r5= '‘SEt XX SPr-n •νγΥ
Premenná X je vybraná zo štyroch rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4
x = furán-2,5-diyl C(O)OCH2 C(0)NHCH2 NHC(0)CH2
Príklady výhodných preliečiv zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú uvedené v tabuľke 6 a ide o proliečivá vzorca (xix):
R5-X-P' (xix).
Výhodné zlúčeniny vzorca (xix) sú uvedené v tabuľke 6 označenými číslami priradenými P', R5 a X vo vzorci (xix) podľa nasledujúceho pravidla: P'.R5.X. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené číslam v nasledujúcich tabuľkách pre P', R5 a X.
Premenná P’ je rozdelená do dvoch skupín, keď každá uvádza sedem rôznych substituentov. Substituenty 15 skupiny 1 pri premennej P' sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka P'
1 2 3
P’= v 0 A> 0 II —P—OPh I HN^,CO2Et A
4 5 6 7
P'= 0 II —P-OPh I 0 II —P-C OCO „E t I 2 s A —P-0^ OCO,Et 0 —P-OPh
HN^COjEt O-^OCO.Et o^oco^t HN^-CO-ŕt
Substituenty skupiny 2 pri premennej P' sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
P’= A OH 0 n —P—0 AC(O)Bu-t Ck^OC/OJBu-t 0 II —P—OPh I HR,CO2B Δ 0 II — P—OPh ΗΝχχΧΛχ002Β
5 6 7
P'= 0 II /X —P—0 OC(O)Pr- é^^oqojPr-i AC(O)Bu-t 0 1IXO. Ά
Premenná R5 je vybraná z deviatich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R5
1 2 3 4
r5= N. K.N--ip s—k SMe AT Á aX SPr-n
5 6 7 8 9
r5= H:NAA Ss Ί/ V XX SPr-n haX At i
Premenná X je vybraná zo šiestich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka X
1 2 3 4 5 6
x = furán-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2 pyridín-2,6-diyl CH2OCH2
Tabuľka 6
1.1.1 1.1.2
1.3.11.3.2
1.5.11.5.2
1.7.11.7.2
1.9.11.9.2
2.2.12.2.2
2.4.12.4.2
2.6.12.6.2
2.8.1 2.8.2
3.1.13.1.2
3.3.13.3.2
3.5.13.5.2
3.7.13.7.2
3.9.13.9.2
4.2.14.2.2
4.4.14.4.2
4.6.14.6.2
4.8.14.8.2
5.1.15.1.2
5.3.15.3.2
5.5.15.5.2
5.7.15.7.2
5.9.15.9.2
6.2.16.2.2
6.4.16.4.2
6.6.16.6.2
6.8.1 6.8.2
7.1.1 .7.1.2
7.3.17.3.2
7.5.17.5.2
7.7.17.7.2
7.9.17.9.2
1.1.31.1.4
1.3.31.3.4
1.5.31.5.4
1.7.31.7.4
1.9.31.9.4
2.2.32.2.4
2.4.32.4.4
2.6.32.6.4
2.8.32.8.4
3.1.33.1.4
3.3.33.3.4
3.5.33.5.4
3.7.33.7.4
3.9.33.9.4
4.2.34.2.4
4.4.34.4.4
4.6.34.6.4
4.8.34.8.4
5.1.35.1.4
5.3.35.3.4
5.5.35.5.4
5.7.35.7.4
5.9.35.9.4
6.2.36.2.4
6.4.36.4.4
6.6.36.6.4
6.8.36.8.4
7.1.37.1.4
7.3.37.3.4
7.5.37.5.4
7.7.37.7.4
7.9.37.9.4
1.1.51.1.6
1.3.51.3.6
1.5.51.5.6
1.7.51.7.6
1.9.51.9.6
2.2.52.2.6
2.4.52.4.6
2.6.52.6.6
2.8.52.8.6
3.1.53.1.6
3.3.53.3.6
3.5.53.5.6
3.7.53.7.6
3.9.53.9.6
4.2.54.2.6
4.4.54.4.6
4.6.54.6.6
4.8.54.8.6
5.1.55.1.6
5.3.55.3.6
5.5.55.5.6
5.7.55.7.6
5.9.55.9.6
6.2.56.2.6
6.4.56.4.6
6.6.56.6.6
6.8.56.8.6
7.1.57.1.6
7.3.57.3.6
7.5.57.5.6
7.7.57.7.6
7.9.57.9.6
1.2.1 1.2.2
1.4.11.4.2
1.6.11.6.2
1.8.1 1.8.2
2.1.1 2.1.2
2.3.12.3.2
2.5.12.5.2
2.7.12.7.2
2.9.12.9.2
3.2.13.2.2
3.4.13.4.2
3.6.13.6.2
3.8.13.8.2
4.1.14.1.2
4.3.14.3.2
4.5.14.5.2
4.7.14.7.2
4.9.14.9.2
5.2.15.2.2
5.4.15.4.2
5.6.15.6.2
5.8.15.8.2
6.1.16.1.2
6.3.16.3.2
6.5.16.5.2
6.7.16.7.2
6.9.16.9.2
7.2.17.2.2
7.4.17.4.2
7.6.17.6.2
7.8.17.8.2
1.2.31.2.4
1.4.31.4.4
1.6.31.6.4
1.8.31.8.4
2.1.32.1.4
2.3.32.3.4
2.5.32.5.4
2.7.32.7.4
2.9.32.9.4
3.2.33.2.4
3.4.33.4.4
3.6.33.6.4
3.8.33.8.4
4.1.34.1.4
4.3.34.3.4
4.5.34.5.4
4.7.34.7.4
4.9.34.9.4
5.2.35.2.4
5.4.35.4.4
5.6.35.6.4
5.8.35.8.4
6.1.36.1.4
6.3.36.3.4
6.5.36.5.4
6.7.36.7.4
6.9.36.9.4
7.2.37.2.4
7.4.37.4.4
7.6.37.6.4
7.8.37.8.4
1.2.51.2.6
1.4.51.4.6
1.6.51.6.6
1.8.51.8.6
2.1.52.1.6
2.3.52.3.6
2.5.52.5.6
2.7.52.7.6
2.9.52.9.6
3.2.53.2.6
3.4.53.4.6
3.6.53.6.6
3.8.53.8.6
4.1.54.1.6
4.3.54.3.6
4.5.54.5.6
4.7.54.7.6
4.9.54.9.6
5.2.55.2.6
5.4.55.4.6
5.6.55.6.6
5.8.55.8.6
6.1.56.1.6
6.3.56.3.6
6.5.56.5.6
6.7.56.7.6
6.9.56.9.6
7.2.57.2.6
7.4.57.4.6
7.6.57.6.6
7.8.57.8.6
Čísla uvedené v tabuľke 1 predstavujú tiež výhodné proliečivá zlúčeniny všeobecného vzorca (X), ktoré sú uvedené pomocou nasledujúceho vzorca (xx):
O .0. II A r x—P-OAr (χχ) HNXR23
V uvedenom vzorci (xx) znamená Ar arylovú skupinu vrátane heteroarylovej skupiny aje substituovaná R25. Výhodné zlúčeniny vzorca (xx) sú uvedené v tabuľke 1 označenými číslami priradenými Ar', R“ , R aAr podľa nasledujúceho pravidla: Ar'.R25.R23.Ar. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené číslam v nasledujúcich tabuľkách pre Ar’, R25, R23 a Ar, kde R25 je substituent viazaný na Ar.
Premenná Ar' je vybraná zo siedmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Premenná R25 je vybraná z deviatich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
r25 = F Cl Br NHAc cf3 Me Et OMe CO2Et
Premenná R23 je vybraná z deviatich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R23
1 2 3 4
R23= x^CO.Et Me x^^CO.Pr-i Me \zCO.Et Me x^CO.Et
5 6 7 8 9
R23= X/CO2E1 CO2Et Me Kc°!El -yCO2Et P H
Premenná Ar je vybraná zo šiestich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka Ar
1 2 3 4 5 6
Ar= R25 xi D25 XX ΊΑ, /a.. R“ Ô d2í XX
Čísla uvedené v tabuľke 6 predstavujú tiež výhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (X), ako je uvedené v nasledujúcom vzorci (xxi):
Vo vzorci (xxi) znamená Ar arylovú skupinu vrátane heteroarylovej skupiny a je substituovaná skupinou
R25. Výhodné zlúčeniny vzorca (xxi) sú uvedené v tabuľke 6 označenými číslami priradenými Ar', R2’ a Ar podľa nasledujúceho pravidla: Ar'.R25.Ar. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené číslam v nasledujúcich tabuľkách pre Ar', R25 a Ar.
Premenná Ar' je vybraná zo siedmich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka Ar'
1 2 3 4
Ať Me Me χψ, Et CN
5 6 7
Ar’ Ηηψα Me OMe CN 1 z
Premenná R23 je vybraná z deviatich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
r25 = F Cl Br NHAc cf3 Me Et OMe CN
Premenná Ar je vybraná zo šiestich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka Ar
1 2 3 4 5 6
Ar= R25 xi X Ό Ό., Ra J. D25
1 2 3
P'= O rs 0 II 0 II —P—OPh I HN^-CO^t
4 5 6 7
P'= 0 II —P-OPh 1 HNXjXC02Et 0 n —P-0 OCOjEt Q^^OCOjEt i? Λ —P-0 OCOjEt O^OCO^t í? —P-OPh 1 HN^zCOjEt
Čísla uvedené v tabuľke 6 predstavujú tiež výhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (X), ako je
uvedené v nasledujúcom vzorci (xxii): 0^ I
Φ KR (xxii)
1 R'
Výhodné zlúčeniny vzorca (xxii) sú uvedené v tabuľke 6 označenými číslami priradenými P', R' a R podľa nasledujúceho pravidla: P'.R'.R. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené číslam v nasledujúcich ta5 buľkáchpre P', R'a R”.
Premenná P' je rozdelená do dvoch skupín, keď každá obsahuje sedem rôznych substituentov. Substituenty skupiny 1 pre premennú P' sú označené nasledujúcimi číslami:
Tabuľka P'
Substituenty skupiny 2 pre premennú P' sú označené nasledujúcimi Číslami:
1 2 3 4
P’= A OH 0 n —P—0 OC(O)Bu-t Cc^OC^Bu-t 0 I! —P—OPh 1 HN CO2Et Δ 0 II —P-OPh ΗΝχ^^ΟΟ2Β
5 6 7
P'= 0 —P-0 OC(O)Pr- (k^OC(O)Pr-i 0 i ” SC(O)Bu-t 0 llxO.
Premenná R' je vybraná z deviatich substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R'
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R' = H Me Et OMe Br Cl CO2Et Pr-i Pr-c
Premenná R je vybraná zo šiestich rôznych substituentov označených nasledujúcimi číslami:
Tabuľka R
1 2 3 4 5 6 |
R = H Br Cl SCN Me OMe 1
Oddiel 1
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I)
Syntéza zlúčenín podľa predloženého vynálezu typicky zahŕňa niektoré alebo všetky nasledujúce všeobecné kroky: (1) príprava fosfonátového proliečivá; (2) odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu;
(3) modifikácia heterocyklu; (4) kondenzácia heterocyklu s fosfonátovou zložkou; (5) výstavba heterocyklu; (6) uzatvorenie kruhu, pričom vzniká heterocyklus s prítomnou fosfonátovou skupinou a (7) príprava vhod10 ných medziproduktov. Tieto kroky sú ilustrované v nasledujúcej schéme pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je päťčlenný heteroaromatický kruh. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je šesťčlenný heteroaromatický kruh alebo iné heteroaromatické kruhy sa pripravia analogickým spôsobom. Spôsoby sú tiež všeobecne využiteľné pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde obidve skupiny Y nie sú -O-.
(1) Príprava fosfonátového proliečivá
Preliečivá sa môžu pripravovať v rôznych krokoch syntézy. Najčastejšie sa tieto proliečivá pripravujú z fosfónových kyselín všeobecného vzorca (2), pretože sú náchylné na túto reakciu. Výhodne sa tieto preliečivá môžu pripravovať v skoršom kroku s podmienkou, že môžu odolať reakčným podmienkam použitým v následných krokoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sa môžu alkylovať elektrofilmi (ako sú alkylhalogenidy, alkylsulfonáty a tak ďalej) za podmienok nukleofilnej substitučnej reakcie, pričom sa získajú estery fosfonátu. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je acyloxyalkylová skupina, sa môžu syntetizovať prostredníctvom priamej alkylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (2) vhodným acyloxyhalogenidom (napríklad chloridom, bromidom, jodidom; Elhaddadi a kol., Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad N,N'-dicyklohexyl-4-morfolínkarboxamidínu, trietylamínu, Hunigovej zásady atak ďalej) vo vhodných rozpúšťadlách, ako je 1,1-dimetylformamid (DMF) (Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994 1857). Karboxylátová zložka týchto acyloxyalkylhalogenidov zahŕňa acetát, propionát, izobutyrát, pivalát, benzoát a ďalšie karboxyláty. Ak je to vhodné, môže sa uskutočniť po vzniku týchto acyloxyalkylfosfonátesterov ďalšia modifikácia, ako je redukcia nitroskupiny. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (3), kde A je nitroskupina, sa môže za vhodných redukčných podmienok previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (3), kde Aje aminoskupina (Dickson a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; lyer a kol., Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva a kol., Bioorg. Chem., 1984,12: 118). Tieto spôsoby sa môžu rozšíriť o syntézu iných typov proliečiv, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je 3-ftalidylová skupina, 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolánmetylová skupina alebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylová skupina (Biller a kol., US 5 157 027; Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). Na alkyláciu fosfónových kyselín sa môžu tiež použiť Ν,Ν-dimetylformamiddialkylacetaly (Alexander, D., a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59,
1853). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je cyklický karbonát, laktón alebo ftalidylová skupina, sa môže tiež syntetizovať pomocou priamej alkylácie voľnej fosfónovej kyseliny vhodným halogenidom v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydridu sodného alebo diizopropyletylamínu, Biller a kol., US 5 157 027; Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048 Al).
Alternatívne sa môžu tieto fosfonátové proliečivá tiež syntetizovať reakciou zodpovedajúcich dichlórfosfonátov s alkoholom (Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun.,1994, 59 : 1853). Napríklad reakcia dichlórfosfonátu so substituovanými fenolmi a arylalkylalkoholmi v prítomnosti zásady (napríklad pyridínu, trietylaminu, a tak ďalej) vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R1 je arylová skupina (Khamnei a koľ, J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska a kol., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; DeLombaert a kol., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) alebo arylalkylová skupina (Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 38: 2345). Proliečivá, ktoré obsahujú disulfidovú skupinu (Puech a kol., Antiviral res., 1993, 22: 155) sa môžu tiež pripraviť z dichlórfosfonátu a 2-hydroxyetyldisulfidu za štandardných podmienok. Dichlórfosfonáty sú tiež vhodné na prípravu rôznych fosforamidov ako proliečiv. Napríklad reakcia dichlórfosfonátu s amoniakom poskytne monofosfónamid a difosfónamid; reakcia dichlórfosfonátu s l-amino-3-propanolom poskytne cyklický 1,3-propylfosfónamid; reakcia chlórfosfonátmonofenylesteru s esterom aminokyseliny v prítomnosti vhodnej zásady poskytne substituovaný monofenylmonofosfónamidát.
Také reaktívne dichlórfosfonáty sa môžu generovať zo zodpovedajúcich fosfónových kyselín chloračným činidlom (napríklad tionylchloridom: Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalylchloridom: Stowell a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261, a chloridom fosforečným: Quast a kol., Synthesis, 1974, 490). Alternatívne sa môže dichlórfosfonát generovať tiež zo zodpovedajúceho disilylfosfonátesteru (Bhongle a koľ, Synth. Commun., 1987, 17: 1071) alebo dialkylfosfonátesteru (Still a kol., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
Chlórfosfonátmonofenylestery sa môžu pripraviť tiež z monofenylfosfonátesterov s použitím skôr opísaných spôsobov na syntézu dichlórfosfonátov a monofenylfosfonátestery sa ľahko pripravia zo zodpovedajúcich difenylfosfonátesterov pomocou hydrolýzy zásad (napríklad hydroxidom sodným). Alternatívne sa reakciou dichlórfosfonátu s jedným ekvivalentom fenolu, po ktorej nasleduje pridanie amínu (napríklad etylesteru alanínu) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad pyridínu alebo trietylaminu) získa tiež monofenylmonofosfónamidát. Keď sa namiesto fenolu použijú substituované fenoly alebo iné aryl-OH, potom sú tieto spôsoby vhodné na prípravu rôznych monoarylmonofosfónamidátov ako proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Ďalej sa môžu tieto proliečivá pripraviť s použitím Mitsunobuho reakcie (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331), a ďalších kondenzačných reakcií (napríklad pomocou karbodiimidov: Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi a kol., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189 a benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfóniových solí: Campagne a kol., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743).
R1 sa môže tiež zaviesť v rannom štádiu syntézy s podmienkou, že je kompatibilná s ďalšími reakčnými krokmi. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je arylová skupina, sa môžu tiež pripraviť metaláciou 2-furanylového heterocyklu (napríklad pomocou lítiumdiizopropylamidu) a potom reakciou aniónu s diarylchlórfosfátom.
Predpokladá sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť zmiešané estery (napríklad fenyl a benzylestery, alebo fenyl a acyloxyalkylestery) vrátane chemicky kombinovaných zmesových esterov, ako sú fenylové a benzylové kombinované proliečivá zverejnené v Meier a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.
Cyklické propylfosfonátestery sa môžu syntetizovať buď reakciami zodpovedajúceho dichlórfosfonátu so substituovaným 1,3-propándiolom alebo kondenzačnou reakciou s použitím vhodných kondenzačných činidiel (napríklad DCC, EDCI, pyBOP: Hoffman, Synthesis, 1988, 62). Niektoré z týchto spôsobov vhodných na prípravu 1,3-propándiolov sú diskutované ďalej.
Syntéza 1,3-propándiolu
Na prípravu 1,3-propándiolov, ako sú (i) 1-substituované, (ii) 2-substituované, (iii) 1,2- alebo 1,3-anelované 1,3-propándioly, sa môžu použiť rôzne spôsoby. Substituenty na skupine proliečivá zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (to znamená substituenty na 1,3-propándiolovej skupine) sa môžu tiež zaviesť alebo modifikovať buď v priebehu syntézy týchto diolov, alebo po syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (2).
(i) 1-Substituované 1,3-propándioly
1,3-Propándioly vhodné na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť pomocou rôznych syntetických spôsobov. Adícia arylového Grignardovho činidla na 1-hydroxypropan-2-al poskytne
1,3-propándioly substituované 1-arylovou skupinou (cesta a). Tento spôsob je vhodný na konverziu rôznych arylhalogenidov na 1,3-propándioly substituované 1-arylovou skupinou (Coppi a kol., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Konverzia arylhalogenidov na 1-substituované 1,3-propándioly sa môže tiež uskutočniť s použitím
Hečkovej reakcie (napríklad kondenzácia s l,3-diox-4-énom) a následnou redukciou a hydrolýzou (Sakamoto a kol., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Rôzne aromatické aldehydy sa môžu tiež previesť na 1-substituované 1,3-propándioly s použitím alkenylovej Grignardovej adičnej reakcie, po ktorej nasleduje hydroboračno-oxidačná reakcia (cesta b).
O
H—
W
O-metal
Xc=OR, NR(R')
Aldolové reakcie medzi enolátom (napríklad enolátom lítnym, boritým, cínatým) derivátu karboxylovej kyseliny (napríklad terc-butylacetátom) a aldehydom (napríklad Evansova aldolová reakcia) sú zvlášť vhodné na asymetrickú syntézu chirálnych 1,3-propándiolov. Napríklad reakcia kovového enolátu terc-butylacetátu s aromatickým aldehydom nasledovaná redukciou esteru (cesta e) poskytne 1,3-propándiol (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55, 4744). Alternatívne, epoxidácia cínnamylalkoholu s použitím známych spôsobov (Sharplessova epoxidácia a ďalšie asymetrické epoxidačné reakcie) nasledovaná redukčnou reakciou (napríklad s použitím Red-Al) poskytne rôzne 1,3-propándioly (cesta c). Enantioméme čisté 1,3-propándioly sa môžu získať prostredníctvom asymetrickej redukcie (napríklad redukcia chirálnym bóranom) 3-hydroxyketónov (Ramachandran a kol., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 761). Alternatívne môže rozštiepenie racemických 1,3-propándiolov s použitím rôznych spôsobov (napríklad enzymatických alebo chemických spôsobov) poskytnúť tiež enantioméme čistý 1,3-propándiol. Propan-3-oly s 1-heteroarylovým substituentom (napríklad pyridylovou skupinou, chinolinylovou skupinou alebo izochinolinylovou skupinou) sa môžu oxidovať, pričom sa získajú 1,3-propándioly substituované v polohe 1 pomocou vzniku N-oxidu, po ktorom nasleduje prešmyk v prostredí anhydridu kyseliny octovej (cesta d) (Yamamoto a kol., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
(ii) 2-Substituované 1,3-propándioly
Rôzne 1,3-propándioly substituované v polohe 2 vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť z rôznych iných 1,3-propándiolov (napríklad 2-hydroxymetyl)-1,3-propándiolov) s použitím bežných postupov (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989).
Napríklad redukcia trialkoxykarbonylmetánu za známych podmienok poskytne triol prostredníctvom úplnej redukcie (cesta a) alebo bis(hydroxymetyl)octovú kyselinu prostredníctvom selektívnej hydrolýzy jednej z esterových skupín nasledovanej redukciou zostávajúcich dvoch esterových skupín. O nitrotrioloch je tiež známe, že poskytujú trioly prostredníctvom reduktívnej eliminácie (cesta b) (Latour a kol., Synthesis, 1987, 8, 742). Ďalej sa 2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiol môže s použitím známych postupov previesť na monoacylovaný derivát (napríklad acetyl, metoxykarbonyl) s použitím acylchloridu alebo alkylchloroformiátu (napríklad acetylchloridu alebo metylchloroformiátu) (cesta d) (Greene a kol., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Na prípravu 1,3-propándiolov sa môžu tiež použiť ďalšie manipulácie s funkčnými skupinami, ako je oxidácia jednej hydroxymetylovej skupiny v 2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiole na aldehyde, po ktorej nasleduje adičná reakcia s arylovým Grignardovým činidlom (cesta c). Aldehydy sa môžu tiež previesť prostredníctvom reduktívnej aminácie na alkylamíny (cesta e).
(iii) Anelované 1,3-propándioly
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde V a Z alebo V a W sú viazané štyrmi atómami uhlíka, pričom vzniká kruh, sa môžu pripraviť z 1,3-cyklohexándiolu. Napríklad crí,<ľrí-l,3,5-cyklohexántriol sa môže modifikovať (ako je opísané v odseku (ii)), pričom sa získajú rôzne iné 1,3,5-cyklohexántrioly, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 a R1 spolu tvoria
kde V a W sú spolu viazané prostredníctvom 3 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou. Predpokladá sa, že tieto modifikácie sa môžu previesť buď pred vznikom alebo po vzniku cyklického fosfonátesteru 1,3-propándiolu. Rôzne 1,3-cyklohexándioly sa môžu tiež pripraviť pomocou Diels-Alderovej reakcie (napríklad s použitím pyrónu ako diénu: Posner a kol., 15 Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 2-Hydroxymetylcyklohexanoly a 2-hydroxymetylcyklopentanoly sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 a R1 sú spolu
kde V a Z sú spolu viazané prostredníctvom 2 alebo 3 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 5 alebo 6 atómov uhlíka. Deriváty 1,3-cyklohexándiolu sa pripravia tiež prostredníctvom iných metodológií cykloadičných reakcií. Napríklad cykloadukty z cykloadičných reakcií nitriloxidu a olefínu sa môžu previesť na deriváty 2-ketoetanolu, ktoré sa môžu s použitím známych postupov ďalej previesť na 1,3-propándioly (vrátane 1,3-cyklohexándiolu, 2-hydroxymetylcyklohexanolu a 2-hydroxymetylcyklopentanolu) (Curran a kol., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternatívne sa môžu prekurzory 1,3-cyklohexándiolu pripraviť z kyseliny chĺnovej (Rao a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
(2) Odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka, sa môžu pripraviť z esterov fosfonátu s použitím podmienok známych na štiepenie esterov fosfátu a fosfonátu. Na štiepeme rôznych esterov fosfonátu sa všeobecne používajú silylhalogenidy a následná hydrolýza vznikajúceho esteru silylfosfonátu za miernych podmienok poskytne požadovanú fosfónovú kyselinu. Ak je to vhodné, môžu sa pri syntéze zlúčenín citlivých na kyseliny použiť látky viažuce kyseliny (napríklad 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazán, 2,6-lutidín, a tak ďalej). Medzi tieto silylhalogenidy patrí chlórtrimetylsilán (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975) a brómtrimetylsilán (McKenna a kol., Tetrahedron Lett., 1977, 155) ajódtrimetylsilán (Blackbum a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternatívne sa môžu estery fosfonátu štiepiť za silne kyslých podmienok (napríklad kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou chlorovodíkovou; Moffatt a kol., U.S. patent 3 524 846, 1970). Tieto estery sa môžu tiež štiepiť prostredníctvom dichlórfosfonátov, pripravených reakciou esterov s halogenačnými činidlami (napríklad chlorid fosforečný, tionylchlorid, BBr3: Pelchowicz a kol., J. Chem. Soc., 1961, 238), po ktorej nasleduje vodná hydrolýza, pričom sa získajú fosfónové kyseliny.
Aryl a benzylfosfonátestery sa môžu štiepiť za podmienok hydrogenolýzy (Lejczak a kol., Synthesis, 1982, 412; Elliott a kol., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley a kol., Náture, 1953, 171: 76) alebo za podmienok redukcie kovmi (Shafer a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Na štiepenie rôznych esterov fosfonátu sa používajú tiež elektrochemické (Shono a kol., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) a pyrolýzne (Gupta a kol., Synth. Commun., 1980, 10: 299) podmienky.
(3) Modifikácia existujúceho heterocyklu
Syntéza heterocyklov zahŕňajúcich zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je dobre preštudovaná a je uvedená v mnohých prehľadných článkoch (pozri odsek 4). Aj keď je výhodné, aby tieto heterocykly obsahovali požadované substituenty pred syntézou zlúčenín všeobecného vzorca (4), nie sú v niektorých prípadoch požadované substituenty kompatibilné s následnými reakciami, a preto sa modifikácia existujúceho heterocyklu uskutočňuje s použitím známych postupov v neskorších krokoch (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991). Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A, A alebo B je atóm halogénu alebo kyanoskupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich aminoskupín prevedením na diazóniovú skupinu a reakciou s rôznymi meďnými soľami (napríklad Cul, CuBr, CuCI, CuCN). Halogény sa môžu tiež zaviesť priamou halogenáciou rôznych heterocyklov. Napríklad 2-aminotiazoly nesubstituované v polohe 5 sa môžu s použitím rôznych činidiel previesť na 2-amino-5-halogéntiazoly (napríklad NIS, NBS, NCS). Heteroarylhalogenidy sú tiež vhodnými medziproduktami a často je ich možné ľahko previesť na iné substituenty (ako je A, A, B, B, C, D, D, E a E”) prostredníctvom kondenzačnej reakcie pomocou prechodného kovu, ako je Suzukiho reakcia, Hečkova reakcia alebo Stilleho reakcia (Farina a kol., Organic Reactions, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je karbamoylová skupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich esterov alkylkarboxylátu prostredníctvom aminolýzy s rôznymi amínmi a bežné modifikácie funkčných skupín esteru alkylkarboxylátu sú vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A je skupina -CH2OH alebo skupina -CH2-halogén. Substitučné reakcie halogénheterocyklov (napríklad 2-brómtiazolu, 5-brómtiazolu) rôznymi nukleofilmi (napríklad HSMe, HOMe a tak ďalej) predstavujú ešte ďalší spôsob zavedenia substituentov, ako sú A, A, B a B. Napríklad, substitúcia 2-chlórtiazolu metántiolom poskytne zodpovedajúci 2-metyltiotiazol.
Predpokladá sa, že potrebná alkylácia atómov dusíka v heterocykle (napríklad imidazole, 1,2,4-triazole a
1,2,3,4-tetrazole) sa môže ľahko previesť s použitím napríklad štandardných podmienok na alkylačnú reakciu (alkylhalidom, arylalkylhalidom, alkylsulfonátom alebo arylalkylsulfonátom), alebo pomocou Mitsunobuho reakcie (s alkoholom).
(4) Kondenzácia heterocyklu s fosfonátovou zložkou
Táto reakcia sa uskutočňuje, keď sa vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výhodne pripravia pomocou konvergenčného syntetického prístupu, ktorý vyžaduje kondenzáciu heterocyklu s fosfonátdiesterovou zložkou.
Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zvlášť vhodné kondenzačné reakcie katalyzovaná prechodnými kovmi, ako je Stilleho reakcia alebo Suzukiho reakcia. Kondenzačná reakcia medzi heteroarylhalogenidom alebo triflátom (napríklad 2-brómpyridínom) a M-PO3R', kde M je 2-(5-tributylstanyl)furanylová skupina alebo 2-(5-boronyl)furanylová skupina, za podmienok katalýzy paládiom (Farina a kol., Organic Reactions, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diylová skupina. Predpokladá sa, že povaha kondenzačných partnerov pri týchto reakciách sa môže tiež prevrátiť (napríklad kondenzácia trialkylstanyl alebo boronylheterocyklov s halogén-X-P(O)(O-alkyl)2). Sú známe tiež ďalšie kondenzačné reakcie medzi organostanánmi a alkenylhalogenidom alebo alkenyltriflátom, ktoré sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je alkenylová skupina. Hečkova reakcia sa môže použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je alkinylová skupina (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Tieto reakcie sú zvlášť vhodné na prípravu rôznych heteroaromátov ako R5 v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), čo je dané dostupnosťou rôznych halogénovaných heterocyklov, a tieto reakcie sú zvlášť vhodné na paralelnú syntézu (napríklad kombinačnú syntézu na pevnej fáze (Bunin, B.A., The Combinatorial Index; Academic press: San Diego, 1998)) alebo v roztoku (Flynn, D.L. a kol., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)), pričom sa získajú veľké kombinačné knihovne. Napríklad etyl-5-jód-2-furanylfosfonát sa môže za vhodných kondenzačných podmienok kondenzovať k Wangovej živici. K živici kondenzovaný 5-jód-2-[5-(O-etyl-O-Wangova živica)fosfono]íurán sa môže potom reagovať pomocou Suzukiho a Stilleho reakcií katalyzovaných prechodným kovom (ako je opísané skôr) s organobóranmi a organocínmi paralelným spôsobom, pričom sa získajú knihovne zlúčenín všeobecného vzorca (3), kde X je furán-2,5-diylová skupina.
Substitučné reakcie sú vhodné na kondenzáciu heterocyklu s fosfonátdiesterovou zložkou. Napríklad kyanurylchlorid sa môže substituovať dialkylmerkaptoalkylfosfonátmi alebo dialkylaminoalkylfosfonátmi, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je 1,3,5-triazín, X je alkyltioskupina alebo alkylaminoskupina. Alkylačné reakcie sa používajú tiež na kondenzáciu heterocyklu s fosfonátdiesterovou zložkou. Napríklad heteroaromatický tiol (napríklad 1,3,4-tiadiazol-2-tiol) sa môže alkylovať derivátom dialkylmetylfosfonátu (napríklad ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2), pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je alkyltioskupina. V inom aspekte alkylačné reakcie hetcroaromatickej karboxylovej kyseliny (napríklad tiazol-4-karboxylovej kyseliny) derivátom dialkylmetylfosfonátu (napríklad ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P-(O)(OEt)2) vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde X je alkoxykarbonylová skupina, zatiaľ čo alkylačná reakcia heteroaromatickej tiokarboxylovej kyseliny (napríklad tiazol-4-tiokarboxylovej kyseliny) derivátom dialkylmetylfosfonátu (napríklad ÍCH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde X je alkyltiokarbonylová skupina. Substitúcia halogénalkylheterocyklov (napríklad 4-halogénalkyltiazolu) nukleofilmi, ktoré obsahujú fosfonátovú skupinu (dietylhydroxymetylfoslbnát) sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je alkoxyalkylová skupina alebo alkyltioalkylová skupina. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina -CH2OCH2-, sa môžu pripraviť z 2-chlórmetylpyridínu alebo 4-chlórmetyltiazolu s použitím dialkylhydroxymetylfosfonátu a vhodnej zásady (napríklad hydridu sodného). Pri substitučnej reakcii je možné obrátiť povahu nukleofilu a elektrofilu, to znamená halogénalkyl- a/alebo sulfonylalkylfosfonátestery sa môžu substituovať heterocyklami, ktoré obsahujú nukleofil (napríklad 2-hydroxyalkylpyridín, 2-merkaptoalkylpyridín alebo 4-hydroxyalkyloxazol).
Na kondenzáciu heteroaromatickej karboxylovej kyseliny s fosfonátdiesterovou zložkou, ktorá vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde X je alkylaminokarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina sa môžu tiež použiť známe reakcie na prípravu amidovej väzby (napríklad acylhalogenidový spôsob, zmesový anhydridový spôsob, karbodiimidový spôsob). Napríklad kondenzácia tiazol-4-karboxylovej kyseliny s dialkylaminoalkylfosfonátom alebo dialkylhydroxyalkylfosfonátom poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je tiazol a X je alkylaminokarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina. Alternatívne sa môže povaha kondenzačných partnerov otočiť, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je alkylkarbonylaminoskupina. Napríklad 2-aminotiazoly sa môžu kondenzovať s (RO)2P(O)-alkyl-CO2H (napríklad dietylfosfonooctovou kyselinou) za týchto podmienok, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je tiazol a X je alkylkarbonylaminoskupina. Tieto reakcie sú vhodné na paralelnú syntézu knihovní zlúčenín prostredníctvom kombinačnej chémie na pevnej fáze alebo v roztoku. Napríklad
100
HOCH2P(O)(OEt)(O-živica), H2NCH2P(O)(OEt)(O-živica) a HOOCCH2P(O)- -(OEt)(O-živica) (pripravené známymi spôsobmi) sa môžu kondenzovať k rôznym heterocyklom s použitím reakcii opísaných skôr, pričom sa získajú knihovne zlúčenín všeobecného vzorca (3), kde X je skupina C(O)OCH2- alebo skupina -C(O)NHCH2- alebo skupina -NHC(O)CH2-.
Na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť rôzne prešmyky. Napríklad Curtiusov prešmyk tiazol-4-karboxylovej kyseliny v prítomnosti dialkylhydroxyalkylfosfonátu alebo dialkylaminoalkylfosfonátu vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde X je alkylaminokarbonylaminoskupina alebo alkoxykarbonylaminoskupina. Tieto reakcie sa môžu tiež adaptovať na kombinačnú syntézu rôznych knihovní zlúčenín všeobecného vzorca (3). Napríklad, Curtiusov prešmyk medzi heterocyklickou karboxylovou kyselinou a HOCH2P(O)(OEt)(O-živica) alebo H2NCH2P-(O)(OEt)(O-živica) môže viesť ku knihovniam zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je -NHC(O)OCH2- alebo -NHC(O)NHCH2-.
Pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde X je alkylová skupina sa fosfonátová skupina môže zaviesť s použitím bežných spôsobov na prípravu fosfonátu, ako je Michaelis-Arbuzovova reakcia (Bhattacharya akol., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis-Beckerova reakcia (Blackbum akol., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) a adičná reakcia fosforu na elektrofíly (ako sú aldehydy, ketóny, acylhalogenidy, imíny a ďalšie karbonylové deriváty).
Fosfonátová zložka sa môže tiež zaviesť prostredníctvom lítiačnej reakcie. Napríklad lítiacia 2-etinylpyridínu s použitím vhodnej zásady nasledovaná reakciou generovaného aniónu s dialkylchlórfosfonátom, vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R5 je pyridyl, Xje 1-(2-fosfono)etinylová skupina.
(5) Príprava heterocyklu
Aj keď sú existujúce heterocykly vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ak je to potrebné, môžu sa tiež pripraviť heterocykly, ktoré vedú k zlúčeninám podľa predloženého vynálezu a v niektorých prípadoch môžu byť výhodné na prípravu určitých zlúčenín. Príprava heterocyklov je opísaná v literatúre s použitím rôznych reakčných podmienok (Joule a kol., Heterocyclic Chemistry; Chapman halí, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academic Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome a kol., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reacúon and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Niektoré spôsoby, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, sú uvedené ako príklady v nasledujúcej diskusii.
(i) Príprava tiazolového kruhového systému
Tiazoly vhodné podľa predloženého vynálezu sa môžu ľahko pripraviť s použitím rôznych opísaných reakcií na prípravu kruhu (Metzger, Thiazole and its derivatives, part I and part 2; Wiley and Sons, New York, 1979). Cyklizačné reakcie tioamidov (napríklad tioacetamidu, tiomočoviny) a α-halogénkarbonylových zlúčenín (ako sú a-halogénketóny, α-halogénaldehydy) sú zvlášť vhodné na prípravu tiazolového kruhového systému. Napríklad, cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a -dietylfosfono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]fúránmi sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je tiazolová skupina, Aje aminoskupina a X je fúrán-2,5-diylová skupina; cyklizačná reakcia medzi tiomočovinou a brómpyruvátalkylesterom poskytne 2-amino-4-alkoxykarbonyltiazol, ktorý je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je tiazolová skupina a X je alkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylaminoskupina alebo alkoxykarbonylaminoskupina. Tioamidy sa môžu pripraviť s použitím reakcií opísaných v literatúre (Trost, Comprehensive organic synthesis, diel 6; Pergamon press, New York, 1991, strany 419-434) a α-halogénkarbonylové zlúčeniny sú ľahko dostupné prostredníctvom bežných reakcií (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Napríklad, amidy sa môžu previesť na tioamidy s použitím Lawessonovho činidla alebo sulfidu fosforečného a ketóny sa môžu halogenovať s použitím rôznych halogenančných činidiel (napríklad NBS, CuBr2).
(ii) Príprava oxazolového kruhového systému
Oxazoly vhodné podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť s použitím rôznych spôsobov opísaných v literatúre (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakcie medzi izokyanidmi (napríklad tosylmetylizokyanidmi) a karbonylovými zlúčeninami (napríklad aldehydmi a acylchloridmi) sa môžu použiť na prípravu oxazolového kruhového systému (van Leusen a kol., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternatívne, cyklizačné reakcie amidov (napríklad močoviny, karboxamidov) a α-halogénkarbonylových zlúčenín sa všeobecne používajú na prípravu oxazolového kruhového systému. Napríklad reakcie močoviny a 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]furánov sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je oxazolová skupina, Aje aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Reakcie medzi amínmi a imidátmi sa tiež používajú na prípravu oxazolového kruhového systému (Meyers a kol., J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111).
101 (iii) Príprava pyridínového kruhového systému
Pyridíny vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť pomocou rôznych známych syntetických postupov (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984). 1,5-Dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty sa môžu reagovať s amoniakom alebo zlúčeninami, ktoré generujú amoniak, pričom vznikajú 1,4-dihydropyridíny, ktoré sa ľahko dehydrogenujú na pyridíny. Keď sa nenasýtené 1,5-dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty (napríklad pyryliové ióny) použijú na reakciu s amoniakom, môžu sa pyridíny pripraviť priamo. 1,5-Dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty sa môžu pripraviť s použitím bežných postupov. Napríklad 1,5-diketóny sú dostupné prostredníctvom mnohých spôsobov, ako je Michaelova adícia enolátu na enón (alebo prekurzor Mannichovej zásady (Gill a kol., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74,4923)), ozonolýza cyklopenténového prekurzora alebo reakcia silylenoléterov s 3-metoxyalylovými alkoholmi (Duhamel akol., Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Ak je jeden z karbonylových atómov uhlíka v oxidačnom stave kyseliny, potom tento typ reakcie poskytne 2-pyridóny, ktoré sa môžu ľahko previesť na 2-halogénpyridíny (Isler a kol., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) alebo 2-aminopyridíny (Vorbruggen akol., Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternatívne sa môže pyridín pripraviť z aldehydu, 1,3-dikarbonylovej zlúčeniny a amoniaku prostredníctvom klasickej Hantzschovej syntézy (Bossart akol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reakcia 1,3-dikarbonylových zlúčenín (alebo ich ekvivalentov) s 3-aminoenónmi alebo 3-aminonitrilmi sa môže tiež použiť na prípravu pyridínov (ako je napríklad Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coli. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-Dikarbonylové zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť prostredníctvom oxidačných reakcií na zodpovedajúce 1,3-dioly alebo produkty aldolovej reakcie (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Na prípravu pyridínov sa môžu tiež použiť cykloadičné reakcie, napríklad cykloadičná reakcia medzi oxazolmi a alkénmi (Naito akol., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) aDiels-Alderové reakcie medzi 1,2,4-triazinmi a énamínmi (Boger akol., J. Org. Chem., 1981,46,2179).
(iv) Príprava pyrimidínového kruhového systému
Pyrimidínový kruhový systém vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je ľahko dostupný (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Jeden spôsob syntézy pyrimidmov zahŕňa kondenzáciu
1,3-dikarbonylovej zložky (alebo jej ekvivalentu) s fragmentom N-C-N. Výber zložky N-C-N - močovina (Sherman akol., Org. Synth., Coli. Vol. IV, 1963, 247), amidín (Kenner akol., J. Chem. Soc., 1943, 125) alebo guanidín (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coli. vol. IV, 1963, 245) riadi substitúciu na uhlíku 2 v pyrimidínovom produkte . Tento spôsob je zvlášť vhodný na syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s rôznymi skupinami A. V inom spôsobe sa môžu pyrimidíny pripraviť pomocou cykloadičnej reakcie, ako je aza-Diels-Alderova reakcia medzi 1,3,5-triazínom a énamínom alebo maminom (Boger a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 a odkazy tu uvedené).
(v) Príprava imidazolového kruhového systému
Imidazoly vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa ľahko pripravia pomocou rôznych syntetických prístupov. Na syntézu imidazolov sa obvykle používajú rôzne cyklizačné reakcie medzi amidínmi a α-halogénketónmi (Mallick akol., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) alebo α-hydroxyketónmi (Shi a kol., Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623), reakcie medzi močovinou a α-halogénketónmi a reakcie medzi aldehydmi a 1,2-dikarbonylovými zlúčeninami v prítomnosti amínov.
(vi) Príprava izoxazolového kruhového systému
Izoxazoly vhodne na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú ľahko dostupné pomocou rôznych prístupov (ako sú cykloadičné reakcie medzi nitriloxidom a alkínmi alebo aktívnymi metylénovými zlúčeninami, oximácia 1,3-dikarbonylových zlúčenín alebo a, β-acetylenických karbonylových zlúčenín alebo α,β-dihalokarbonylových zlúčenín atak ďalej), Grunanger akol., Izoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Napríklad, reakcie medzi alkínmi a 5-dietylfosfono-2-chloroximidofiiránom v prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu, Hunigovej zásady, pyridínu) sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je izoxazolová skupina a X je furán-2,5-diylová skupina.
(vii) Príprava pyrazolového kruhového systému
Pyrazoly vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa ľahko pripravia pomocou rôznych prístupov (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), ako sú reakcie medzi hydrazínmi a 1,3-dikarbonylovými zlúčeninami alebo 1,3-dikarbonylovými zlúčeninami alebo 1,3-dikarbonylovými ekvivalentmi (napríklad jedna z karbonylových skupín je chránená ako énamin alebo ketal alebo acetal), a adícia hydrazínov na akrylonitrily, po ktorej nasleduje cyklizačná reakcia (Dom akol., Org. Synth. 1973, Coli. Vol. v, 39). Reakcie 2-(2-alkyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-5-dietylfosfonofuránov s hydrazínmi sú vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je pyrazolová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.
102 (viii) Príprava 1,2,4-triazolového kruhového systému
1,2,4-Triazoly vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú ľahko dostupné prostredníctvom rôznych prístupov (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Na syntézu 1,2,4-triazolov sa používajú napríklad reakcie medzi hydrazidmi a imidátmi alebo tioimidátmi (Sui a kol., Biorg. Med. Chem. Lett.. 1998, 8, 1929; Catarzi akol., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), reakcie medzi 1,3,5-triazmom a hydrazínmi (Grundmann a kol., J. Org. Chem., 1956, 21,1037) a reakcie medzi aminoguanidínom a estermi karboxylových zlúčenín (Ried a kol., Chem. Ber., 1968, 101, 2117).
(6) Uzatvorenie kruhu, pričom vzniká heterocyklus s fosfonátom
Zlúčeniny všeobecného vzorca (4) sa môžu tiež pripraviť s použitím reakcie uzatvárajúcej kruh, pričom vzniká heterocyklus z prekurzorov, ktoré obsahujú fosfonátovú zložku. Napríklad cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]furánov sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je tiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Oxazoly podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež pripraviť s použitím reakcie uzatvárajúcej kruh. V tomto prípade sú reakcie močoviny a 5-dietylfosťono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]furánov vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R’je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Reakcie medzi 5-dietylfosfono-2-furaldehydom, alkylamínom, 1,2-diketónom a octanom amónnym sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 je imidazolová skupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Tento typ reakcií uzatvárajúcich kruh sa môže tiež použiť na syntézu pyridínov alebo pyrimidínov využiteľných podľa predloženého vynálezu. Napríklad, reakcie 5-dietylfosfono-2-[3-dimetylamino-2-alkyl)akryloyljfuránov a kyanoacetamidu v prítomnosti zásady poskytujú 5-alkyl-3-kyano-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-pyridóny (Jain a kol., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné prevedenie týchto 2-pyridónov na zodpovedajúce 2-halogenpyridíny (pozri odkazy uvedené v oddieli 3 na modifikáciu heterocyklov) povedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R5 je pyridínová skupina, A je atóm halogénu, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina. Reakcie 5-dietylfosfono-2-[3-dimetylamino-2-alkyl)akryloyl]furánov a amidínov v prítomnosti zásady poskytnú 5-alkyl-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidíny, ktoré povedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R5 je pyrimidínová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.
(7) Príprava rôznych prekurzorov vhodných na cyklizačné reakcie
Medziprodukty potrebné na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa obvykle pripravia buď s použitím existujúcich postupov opísaných v literatúre, alebo modifikáciou už existujúcich spôsobov. Syntéza niektorých medziproduktov vhodných na syntézu zlúčenín podľa predloženého vynálezu je opísaná ďalej.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zvlášť vhodné rôzne arylfosfonátdialkylestery. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diylová skupina, sa môžu pripraviť z rôznych furanylových prekurzorov. Predpokladá sa, že syntéza iných prekurzorov môže zahŕňať niektoré alebo všetky tieto reakčné kroky a na prípravu rôznych prekurzorov môžu byť nutné niektoré modifikácie týchto reakcií. 5-Dialkylfosfono-2-furánkarbonylové zlúčeniny (napríklad 5-dietylfosfono-2-furaldehyd, 5-dietylfosfono-2-acetylfurán) sú veľmi vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diylová skupina. Tieto medziprodukty sa pripravia z furánu alebo derivátov furánu s použitím bežných postupov, ako je litiačná reakcia, chránenie karbonylovej skupiny a odstránenie ochrannej skupiny z karbonylovej skupiny. Napríklad litiácia furánu s použitím známych postupov (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1) nasledovaná adíciou fosforylačného činidla (napríklad CIPO3R2) poskytne 2-dialkylfosfonofurány (napríklad 2-dietylfosfonofurán). Tento spôsob sa môže tiež použiť na prípravu furánu substituovaného v polohe 2 (napríklad 2-furoovej kyseliny), pričom sa získa 5-dialkylfosfono-2-substituovaný furán (napríklad 5-dietylfosfono-2-furoovej kyseliny). Je možné predpokladať, že sa iné arylfosťonátestery môžu tiež pripraviť s použitím tohto prístupu alebo modifikáciou tohto prístupu. Alternatívne sa na prípravu arylfosfonátov môžu použiť iné spôsoby, ako sú reakcie arylhalogenidov alebo triflátov katalyzované prechodným kovom (Baithazar a kol., J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis a kol., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu a kol., Synthesis, 1987, 726). Arylfosfonátestery sa môžu tiež pripraviť z arylfosfátov za podmienok aniónového prešmyku (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel akol., Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyarylové soli s derivátmi alkalických kovov dialkylfosfonátu poskytujú iný všeobecný prístup k syntéze heteroaryl-2-fosfonátesterov (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).
Na zavedenie druhej skupiny, ako je aldehydová skupina, trialkylstanylová skupina alebo atóm halogénu, na arylfosfonátdialkylester sa môže použiť druhý litiačný krok, aj keď je možné na zavedenie týchto funkčných skupín (napríklad aldehydových skupín) použiť aj iné známe postupy (napríklad Vilsmeier-Hackova reakcia alebo Reimar-Teimann reakcia na prípravu aldehydov). Pri druhom lítiačnom kroku lítiovaný aromatický kruh reaguje s činidlami, ktoré buď priamo generujú požadovanú funkčnú skupinu (napríklad na prípravu aldehydu s použitím dimetylformamidu, HCO2R, atď.), alebo s činidlami, ktoré vedú k skupine, ktorá sa následne transformuje pomocou známych spôsobov na požadovanú skupinu (napríklad alkoholy, estery,
103 nitrily, alkény sa môžu previesť na aldehydy). Napríklad, litiácia 2-dialkylfosfonofuránu (napríklad 2-dietylfosfonofuránu) za normálnych podmienok (napríklad LDA v THF) nasledovaná reakciou takto vznikajúceho aniónu s elektrofilom (napríklad tributylcínchloridom alebo jodidom) poskytne 5-funkcionalizovaný 2-dialkylfosfonofurán (napríklad 5-tributylstanyl-2-dietylfosfonofurán alebo 5-jód-2-dietylfosfonofurán). Tiež sa predpokladá, že sa sled týchto reakcií môže obrátiť, to znamená aldehydová skupina sa môže zaviesť najskôr a potom nasleduje fosforylačná reakcia. Usporiadanie reakcie bude závisieť od reakčných podmienok a ochranných skupín. Pred fosforyláciou môže byť tiež výhodné chrániť niektoré tieto funkčné skupiny s použitím mnohých známych spôsobov (napríklad chránenie aldehydov vo forme acetalov, aminalov; chránenie ketónov vo forme ketalov). Z chránených funkčných skupín sa potom po fosforylácii odstránia ochranné skupiny (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, New York). Napríklad po chránení 2-furaldehydu ako acetalu 1,3-propándiolu sa uskutočni litiačný krok (napríklad s použitím lítiumdiizopropylamidu) a anión reaguje s dialkylchlórfosfátom (napríklad dietylchlórfosfátom) a po odstránení ochrannej skupiny z acetylovej funkčnej skupiny za normálnych podmienok sa získa 5-dialkylfosfono-2-furaldehyd (napríklad 5-dietylfosfono-2-furaldehyd). Iným príkladom je príprava 5-keto-2-dialkylfosfonofuránov, ktorá zahŕňa nasledujúce kroky: acyláciu furánu za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie, pričom sa získa 2-ketofurán, následné chránenie ketónu ako ketalu (napríklad cyklického ketalu 1,3-propándiolu), potom nasleduje litiačný krok, ktorý je opísaný skôr a získa sa 5-dialkylfosfono-2-furánketón s ketónom chráneným vo forme cyklického ketalu 1,3-propándiolu, a nakoniec sa odstráni ketalová ochranná skupina, napríklad za kyslých podmienok, a získa sa 2-keto-5-dialkylfosfonofurán (napríklad 2-acetyl-5-dietylfosfonofurán). Alternatívne sa môžu 2-ketofurány syntetizovať prostredníctvom paládiom katalyzovanej reakcie medzi 2-trialkylstanylfuránmi (napríklad 2-tributylstanylfuránom) a acylchloridom (napríklad acetylchloridom, izobutyrylchloridom). Je výhodné, aby v 2-trialkylstanylfuráne bola prítomná fosfonátová skupina (napríklad 2-tributylstanyl-5-dietylfosfonofurán). 2-Keto-5-dialkylfosfonofurány sa môžu tiež pripraviť z 5-dialkylfosfono-2-furoovej kyseliny (napríklad 5-dietylfosfono-2-furoovej kyseliny) konverziou kyseliny na zodpovedajúci acylchlorid a následnou adíciou Grignardovho činidla.
Niektoré zo skôr opísaných medziproduktov sa môžu tiež použiť na syntézu iných vhodných medziproduktov. Napríklad 2-keto-5-dialkylfosfonofurán sa môže ďalej previesť na 1,3-dikarbonylový derivát, ktorý je vhodný na prípravu pyrazolov, pyridínov alebo pyrimidínov. Reakcia 2-keto-5-dialkylfosfonofuránu (napríklad 2-acetyl-5-dietylfosfonofuránu) s dialkylformamiddialkylacetalom (napríklad dimetylformamiddimetylacetalom) poskytne 1,3-dikarbonylový ekvivalent, ako je 2-(3-dialkylamino-2-alkylakryloyl)-5-dialkylfosfonofurán (napríklad 2-(3-dimetylaminoakryloyl)-5-dietylfosfonofurán).
Predpokladá sa, že skôr opísané spôsoby syntézy derivátov furánu sa môžu priamo alebo po malých úpravách použiť na syntézu rôznych iných vhodných medziproduktov, ako sú arylfosfonátestery (napríklad tienylfosfonátestery, fenylfosfonátestery alebo pyridylfosfonátestery).
Dá sa očakávať, že keď vhodné, skôr opísané syntetické spôsoby je možné upraviť na paralelnú syntézu buď na pevnej fáze, alebo v roztoku pri dosiahnutí rýchleho SAR (vzťahu medzi aktivitou a štruktúrou) pri vývoji inhibítorov FBPázy podľa vynálezu, budú poskytované spôsoby vývoja týchto reakcii úspešné.
Oddiel 2
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (X)
Syntéza zlúčenín podľa predloženého vynálezu typicky zahŕňa niektoré alebo všetky nasledujúce všeobecné kroky: (1) prípravu fosfonátového preliečiva; (2) odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu;
(3) prípravu heterocyklu; (4) zavedenie fosfonátovej zložky; (5) syntézu derivátu anilínu. Krok (1) a krok (2) sú diskutované v oddieli 1 a diskusia kroku (3), kroku (4) a kroku (5) je uvedená ďalej. Tieto spôsoby sú tiež všeobecne využiteľné na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (X), kde obidve skupiny Y nie sú skupina -O-.
(D
104
(3) Príprava heterocyklu
i. Benzotiazolový kruhový systém
Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde G je S, to znamená benzotiazoly, sa môžu pripraviť s použitím rôznych syntetických prístupov opísaných v literatúre. Ako príklady sú uvedené dva z nich, ktoré sú diskutované ďalej. Jedným spôsobom je modifikácia komerčne dostupných derivátov benzotiazolu, pričom sa získajú vhodné funkčné skupiny na benzotiazolovom kruhu. Iným spôsobom je anelácia rôznych anilínov (napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (4)), pričom vzniká tiazolová časť benzotiazolového kruhu. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde G'-S, A=NH2, L2, E2, J2=H, X2=CH2O a R-Et sa môžu pripraviť z komerčne dostupného 4-metoxy-2-aminotiazolu prostredníctvom dvojkrokovej sekvencie: konverzia 4-metoxy-2-aminobenzotiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzotiazol s činidlom, ako je BBr3 (Node, M., a kol., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) alebo A1C13 v prítomnosti tiolu (napríklad EtSH) (McOmie, J.F.W., a kol., Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), po ktorej nasleduje alkylácia fenolovej skupiny dietylfosfonometyltrifluórmetylsulfonátom (Phillion, D.P., a kol., Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydridu lítneho) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (napríklad dimetylformamide), pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Niektoré spôsoby sa môžu použiť na prevedenie rôznych anilínov na benzotiazoly (Sprague, J.M., Land, A.H., Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957). Napríklad, 2-aminobenzotiazoly (všeobecný vzorec (3), kde A = NH2) sa môžu pripraviť aneláciou zlúčenín všeobecného vzorca (4), kde W2 = H, s použitím rôznych bežných spôsobov. Jeden spôsob zahŕňa reakciu vhodne substituovaného anilínu so zmesou KSCN a CuSO4 v metanole, pričom sa získa substituovaný 2-aminobenzotiazol (Ismail, I.A.; Sharp, D.E.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternatívne, 2-aminobenzotiazol sa môže tiež pripraviť reakciou brómu v prítomnosti KSCN v kyseline octovej (Pätil, D.G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Napríklad reakcia substituovaných fenyltiomočovín s brómom v dichlórmetáne poskytne substituované 2-aminobenzotiazoly (Pätil, D.G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzotiazoly sa môžu tiež pripraviť kondenzáciou orto-jód-anilínov s tiomočovinou v prítomnosti niklového katalyzátora (NiCl2(PPh3)2) (Takagi, K., Chem. Lett. 265-266, 1986).
Benzotiazoly môžu podliehať elektrofilnej aromatickej substitúcii, pričom sa získajú benzotiazoly substituované v polohe 6 (Sprague, J.M., Land, A.H., Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957). Napríklad bromácia zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde G=S, A=NH2, L2, E2, J2 = H, X2 = CH2O a R' = Et, brómom v polárnych rozpúšťadlách, ako je kyselina octová, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (3), kde E2 = Br.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde A je atóm halogénu, atóm vodíka, alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo alkylová skupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich aminozlúčenín (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trast, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991).
105 ii. Benzoxazoly
Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde G” = O, to znamená benzoxazoly, sa môžu pripraviť aneláciou orto-aminofenolov vhodným činidlom (napríklad kyanogénhalogenidom (A=NH2; Alt, K. O.; a kol., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) alebo kyselinou octovou (A = CH3; Saa, J.M., J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) alebo trialkylortoformiátom (A = H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, (1990)).
(4) Zavedenie fosfonátovej zložky
Zlúčeniny všeobecného vzorca (4) (kde X2=CH2O a R' = alkylová skupina) sa môžu pripraviť rôznymi spôsobmi (napríklad pomocou alkylácie a nukleofilnej substitúcie). Typicky sa zlúčeniny všeobecného vzorca (5), kde M' je hydroxylová skupina, reagujú s vhodnou zásadou (napríklad hydridom sodným) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (napríklad dimetylformamide, dimetylsulfoxide) a získaný fenoxidový anión sa môže alkylovať vhodným elektrofilom výhodne s prítomnou fosfonátovou zložkou (napríklad dietyljódmetylfosfonátom, dietyltrifluórmetylsulfonometylfosfonátom, dietyl-p-metyltoluénsulfonometylfosfonátom). Alkylačný spôsob sa môže použiť pri prekurzomých zlúčeninách všeobecného vzorca (5), kde je prítomná fenolová skupina a tá sa môže alkylovať zložkou, ktorá obsahuje fosfonát. Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (4) môžu tiež pripraviť nukleofilnou substitúciou prekurzomých zlúčenín na zlúčeniny všeobecného vzorca (5), (kde je v orto polohe vzhľadom na nitroskupinu prítomná halogénová skupina, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (4) (kde X2=CH2O a R'=Et) sa môže pripraviť z derivátu 2-chlór-l-nitrobenzénu reakciou s NaOCH2P(O)-(OEt)2 v dimetylformamide. Podobne sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (4), kde X2 = -alkyl-S- alebo -alkyl-N-.
(5) Syntéza derivátu anilínu
Je známych veľa syntetických spôsobov na prípravu derivátov anilínu a tieto spôsoby sa môžu použiť na syntézu vhodných medziproduktov, ktoré môžu viesť k zlúčenine všeobecného vzorca (X). Napríklad rôzne alkenylové skupiny alebo arylové skupiny sa môžu zaviesť na benzénový kruh prostredníctvom reakcií katalyzovaných prechodnými kovmi (Kasibhatla, S.R., a kol. WO 98/39343 a odkazy tu citované); anilíny sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich nitroderivátov pomocou redukčných reakcií (napríklad hydrogenačných reakcií v prítomnosti 10 % paládia na uhlí alebo redukciou s použitím chloridu cínatého v chlorovodíku (Pätil, D.G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, (1984)).
Oddiel 3
Syntéza substituovaných 1,3-hydroxamínov a 1,3-diamínov
Je známych veľa syntetických spôsobov prípravy substituovaných 1,3-hydroxyamínov a 1,3-diamínov vďaka častému výskytu týchto funčných skupín v prírodných zlúčeninách. Ďalej sú uvedené niektoré z týchto spôsobov: 1. syntéza substituovaných 1,3-hydroxyamínov; 2. syntéza substituovaných 1,3-diamínov a
3. syntéza chirálnych substituovaných 1,3-hydroxyaminov a 1,3-diaminov.
i. Syntéza substituovaných 1,3-hydroxyamínov
1,3-Dioly opísané skôr sa môžu selektívne previesť buď na hydroxyamíny alebo na zodpovedajúce diamíny prevedením hydroxylových funkčných skupín na odstupujúce skupiny a reakciou s bezvodým amoniakom alebo požadovaným primárnym alebo sekundárnym amínom (Corey, a kol., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, a kol., J. Org. Chem., 1988, 53, 4081). Podobné transformácie je možné dosiahnuť priamo z alkoholov za podmienok typu Mitsunobeho reakcie (Hughes, D.L., Org. React., 1992, 42). Všeobecný spôsob syntézy 3-aryl-3-hydroxy-propán-l-amínového typu proliečiv zahŕňa kondenzáciu aldolového typu arylesterov s alkylnitrilmi, nasledovanou redukciou vznikajúceho substituovaného benzoylacetonitrilu (Shih a kol., Heterocycles, 1986, 24, 1599). Spôsob sa môže tiež upraviť na prípravu aminopropanolov substituovaných v polohe 2 s použitím substituovaného alkylnitritu. V inom prístupe sa proliečivo typu 3-aryl-3-amino-propan-l-olu syntetizuje z arylaldehydov kondenzáciou kyseliny malónovej v prítomnosti octanu amónneho, nasledovanej redukciou vznikajúcej substituovanej aminokyseliny. Obidva tieto spôsoby umožňujú zavedenie mnohých substituentov na arylovú skupinu (Shih a kol., Heterocycles., 1978, 9, 1277). V alternatívnom prístupe substituované organolitne zlúčeniny 1-amino-1-aryletylového dianiónu generované zo zlúčenín styrénového typu podliehajú adícii karbonylovými zlúčeninami, pričom sa získajú rôzne W, W' substitúcie pomocou rôznych karbonylových zlúčenín (Barluenga a kol., J. Org. Chem., 1979,44,4798).
ii. Syntéza substituovaných 1,3-diamínov
Substituované 1,3-diaminy sa syntetizujú z rôznych substrátov. Arylglutaronitrily sa môžu tiež transformovať na diamíny substituované v polohe 1 pomocou hydrolýzy na amid a Hoffmanovým prešmykom (Bertochio a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1809). Substitúcia malononitrilu umožní rôzne substitúcie Z elektrofilným zavedením nasledovaným hydridovou redukciou na zodpovedajúce diamíny. V inom prístupe reaguje cínamaldehyd s hydrazínmi alebo substituovanými hydrazínmi na zodpovedajúce pyrazolíny, kto
106 ré po katalytickej hydrogenácii vedú k substituovaným 1,3-diamínom (Weinhardt a kol., J. Med. Chem., 1985, 28, 694). Vysokú trans-diastereoselektivitu 1,3-substitúcie tiež možno dosiahnuť pomocou Grignardovej adície na pyrazolíny, po ktorej nasleduje redukcia (Alexakis a kol., J. Org. Chem., 1992, 576, 4563). 1-Aryl-l,3-diaminopropány sa tiež pripravia diboránovou redukciou 3-amino-3-arylakrylonitrilov, ktoré sa pripravia z aromatických zlúčenín substituovaných nitrilom (Domow a kol., Chem. Ber., 1949, 82, 254). Redukcie 1,3-diimínov získaných zo zodpovedajúcich 1,3-karbonylových zlúčenín sú iným zdrojom 1,3-diamínových proliečiv, ktoré poskytujú celý rad aktivačných skupín V a/alebo Z (Barluenga a kol., J. Org. Chem., 1983,48, 22S5).
iii. Syntéza chirálnych substituovaných 1,3-hydroxyamínov a 1,3-diamínov
Enantioméme čisté 3-aryl-3-hydroxypropán-l-amíny sa syntetizujú CBS enantioselektívnou katalytickou reakciou -chlórpropiofenónu nasledovanou zámenou halogénovej skupiny, pričom vznikajú sekundárne alebo primárne amíny (Corey a kol., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Chirálne proliečívá typu 3-aryl-3-aminopropan-l-olu sa môžu získať 1,3-dipolámou adíciou chirálne čistého olefínu a substituovaného nitrónu arylaldehydu nasledovanou redukciou získaného izoxazolidínu (Koizumi a kol., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Chirálne uskutočnenie 1,3-polárnej adície, pričom vznikajú substituované izoxazolidíny sa tiež dosiahne chirálnymi fosfínpaládiovými komplexami vznikajúcimi enentioselektívnou prípravou aminoalkoholov (Horí a kol., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternatívne sa opticky čisté substituované aminoalkoholy substituované v polohe 1 arylovou skupinou získajú selektívnym otvorením kruhu zodpovedajúcich chirálnych epoxyalkoholov požadovanými amínmi (Canas a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).
Známe sú niektoré spôsoby diastereoselektívnej syntézy 1,3-disubstituovaných aminoalkoholov. Napríklad reakcia (£)-N-cínnamyltrichlóracetamidu s kyselinou chlómou vedie k Zra/«-dihydrooxazínu, ktorý je možné ľahko hydrolyzovať na erytro-chlórhydroxy-fenylpropánamín s vysokou diastereoselektivitou (Commcrcon a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). Diastereoselektivny vznik 1,3-aminoalkoholov sa tiež dosiahne reduktívnou amináciou opticky čistých 3-hydroxyketónov (Haddad a kol., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981). Pri alternatívnom prístupe sa 3-aminoketóny transformujú na 1,3-disubstituované aminoalkoholy s vysokou stereoselektivitou pomocou selektívnej hydridovej redukcie (Barluenga a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).
Všetky skôr uvedené spôsoby sa môžu použiť pri príprave zodpovedajúcich V-Z alebo V-W anelovaných chirálnych aminoalkoholov. Ďalej sú tieto opticky čisté aminoalkoholy tiež zdrojom opticky čistých diaminov, ktoré je možné získať pomocou spôsobov, ktoré sú opísané v skoršom oddieli.
Prostriedky
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa podávajú orálne v celkovej dennej dávke asi 0,01 mg/kg/dávka až 100 mg/kg/dávka, výhodne 0,1 mg/kg/dávka až 10 mg/kg/dávka. Pre kontrolu rýchlosti uvoľňovania aktívnej zložky môže byť vhodné použiť prostriedky s predĺženým uvoľňovaním. Ak je to vhodné, môže sa dávka podávať ako rozdelená dávka. Keď sa použijú iné spôsoby (napríklad vnútrožilové podávanie), zlúčeniny sa podávajú do postihnutého tkaniva v množstve 0,05 až 10 mg/kg/hodina, výhodne 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tieto dávky sa ľahko udržia, keď sa tieto zlúčeniny podávajú vnútrožilovo tak, ako je uvedené skôr.
Pre ciele podľa predloženého vynálezu sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávať rôznymi spôsobmi vrátane orálneho, parenterálneho podávania, pomocou inhalačného spreja, miestne alebo rektálne v prostriedkoch, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné nosiče, prísady a vehikulá. Termín parenterálny, zahŕňa podľa vynálezu subkutánne, vnútrožilové, medzisvalové a intraarteriálne injekcie pomocou rôznych infúznych techník. Intraarteriálne a vnútrožilové injekcie zahŕňajú podľa vynálezu podávanie pomocou katétra. Všeobecne je výhodné orálne podávanie.
Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú aktívnu zložku môžu byť v akejkoľvek forme vhodnej na zamýšľaný spôsob podávania. Keď sa napríklad použije na orálne podávanie, ide výhodne o tablety, pastilky, zdravotné bonbóny, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo franuly, emulzie, tvrdé alebo mäkké tobolky, sirupy alebo elixíry. Kompozície určené na orálne podávanie sa môžu pripraviť podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe na prípravu farmaceutických kompozícií a tieto kompozície môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel vrátane sladidiel, príchutí, farbív a konzervačných látok, aby sa získal chutný prostriedok. Prijateľné sú tablety, ktoré obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickou farmaceutický prijateľnou prísadou, ktorá je vhodná na prípravu tabliet. Týmito prísadami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan sodný alebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo sodný; granulačné činidlá a činidlá, ktoré uľahčujú rozpad, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spojivá, ako je škrob, želatína alebo arabská guma; a lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami vrátane mikroopuzdrovania na oneskorenie rozpadu a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte, čím sa dosiahne predĺžené pôsobenie po dlhší čas. Medzi oneskorujúce látky patrí napríklad glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát,
107 ktorý sa môže použiť samotný alebo s voskom.
Prostriedky na orálne podávanie môžu byť tiež vo forme tvrdých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo vo forme mäkkých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna látka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, akoje arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.
Vodné suspenzie podľa predloženého vynálezu obsahujú aktívne látky v zmesi s prísadami vhodnými na prípravu vodných suspenzií. Medzi tieto prísady patria suspendujúce činidlá, ako je karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakant, arabská guma a dispergačné činidlá alebo zvlhčujúce činidlá, akoje prírodný fosfatid (napríklad Íecitín), produkt kondenzácie alkylénoxidu s mastnou kyselinou (napríklad polyoxyetylénstearát), produkt kondenzácie etylénoxidu s alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom (napríklad heptadekaetylénoxycetanol), produkt kondenzácie etylénoxidu s čiastočným esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolánhydridu (napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát). Vodná suspenzia môže obsahovať tiež jednu alebo viac konzervačných látok, akoje etyl alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbív, jednu alebo viac príchutí a jedno alebo viac sladidiel, akoje sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie sa môžu pripraviť suspendovaním aktívnej látky v rastlinnom oleji, ako je arašidový olej, olivový olej, sézamový olej alebo kokosový olej alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Orálne suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, ako je včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlami sú látky uvedené skôr a príchuti sa môžu pridať, aby sa získal chutný prípravok. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidantu, ako jc kyselina askorbová.
Dispergovateľné prášky a granuly podľa predloženého vynálezu vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody sa získajú zmiešaním aktívnej látky s dispergačným alebo zvlhčujúcim činidlom, suspendujúcim činidlom a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Vhodnými dispergačnými alebo zvlhčujúcimi činidlami a suspendujúcimi činidlami sú látky uvedené skôr. Ďalšími prísadami, ktoré môžu byť prítomné, sú napríklad sladidlá, príchuti a farbivá.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, akoje olivový olej alebo arašidový olej, minerálny olej, akoje kvapalný parafín, alebo zmesi týchto látok. Medzi vhodné emulgačné činidlá patria prírodné gumy, ako je arabská guma a tragakant, prírodné fosfatidy, ako je sójový Íecitín, estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je sorbitan monooleát a produkty kondenzácie týchto čiastočných esterov s etylénoxidom, akoje polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchuti.
Sirupy a elixíry sa môžu pripraviť so sladidlami, ako je glycerol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto prípravky môžu obsahovať tiež tíšiace látky, konzervačné látky, príchuti a farbivá.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vo forme sterilných injektovateľných prípravkov, ako sú sterilné injektovateľné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu pripraviť pomocou známych spôsobov, s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré sú uvedené skôr. Sterilné injektovateľné prípravky môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických, parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, ako sú roztoky v 1,3-butándiole alebo sa môžu pripraviť vo forme lyofilizovaných práškov. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce médiá môžu bežne použiť sterilné fixované oleje. Pre tento cieľ sa môže použiť akýkoľvek zmesový olej vrátane syntetických mono- a diglyceridov. Okrem toho sa môžu v injektovateľných prípravkoch použiť mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosičom, pričom vzniká jednotková dávková forma, sa môže meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Napríklad prostriedky s predĺženým uvoľňovaním určené na orálne podávanie človeku môžu obsahovať asi 1 až 1000 mg aktívnej látky spolu s vhodným množstvom nosiča, ktoré sa môže pohybovať v rozsahu 5 až 95 % celkovej hmotnosti prostriedku. Je výhodné, keď sa pripraví farmaceutická kompozícia, ktorá pri podávaní poskytuje ľahko merateľné množstvo. Napríklad vodný roztok určený na vnútrožilovú infúziu môže obsahovať 3 až 330 pg aktívnej látky na mililiter roztoku, aby sa mohla uskutočňovať infúzia vhodného objemu rýchlosťou 30 ml/hodina.
Ako je uvedené skôr, prostriedky podľa predloženého vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť prítomné ako oddelené jednotky, ako sú tobolky, oblátky alebo tablety, keď každá obsahuje vopred určené množstvo aktívnej látky; ako prášky alebo granuly; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia oleja vo vode alebo emulzia vody v oleji. Aktívna látka sa môže tiež podávať formou bolu, sirupu alebo pasty.
Tableta sa môže pripraviť stlačením alebo tvárnením, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými látkami. Stlačené tablety sa môžu pripraviť stlačením aktívnej zložky vo vhodnom zariadení vo voľne tečúcej forme, ako je prášok alebo granuly, prípadne v zmesi so spojivom (napríklad povidónom, želatínou, hydro
108 xypropyl metylcelulózou), lubrikantom, inertným riedidlom, konzervačnou látkou, rozvoľňovadlom (napríklad sodnou soľou glykolátu sodného, zosieteným povidónom, zosietenou sodnou soľou karboxymetylcelulózy), povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Tvarované tablety sa môžu pripraviť pomocou tvarovania zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom zariadení. Tablety môžu byť prípadne potiahnuté alebo so zárezom a môžu sa fomulovať tak, že poskytnú pomalé alebo kontrolované uvoľnenie aktívnej zložky s použitím napríklad hydroxypropylmetylcelulózy v rôznych pomeroch, pričom sa získa požadovaný profil uvoľňovania. Tablety sa môžu prípadne pripraviť s enterickým povlakom za dosiahnutia uvoľnenia v častiach čreva alebo v žalúdku. Táto forma je zvlášť vhodná v prípade, keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (X) citlivé na kyslú hydrolýzu.
Prostriedky vhodné na miestne podávanie v ústach zahŕňajú liečebné bonbóny, ktoré obsahujú aktívnu látku v príchuťovej báze, obvykle sacharóze alebo arabskej gume alebo tragakante; pastilky, ktoré obsahujú aktívnu látku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody, ktoré obsahujú aktívnu látku vo vhodnom inertnom nosiči.
Prostriedky na rektálne podávanie môžu byť prítomné ako čapíky, ktoré obsahujú vhodnú zásadu zahŕňajúcu kakaové maslo alebo salicylát.
Prostriedky vhodné na vaginálne podávanie môžu byť prítomné vo forme pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, peny alebo sprejových prostriedkov, ktoré obsahujú okrem aktívnej látky zložku, ako je nosič, ktorý je v oblasti takých prostriedkov známy.
Prostriedky vhodné na parenterálne podávanie zahŕňajú vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a soluty, ktoré robia prostriedok izotonickým s krvou uvažovaného príjemcu; a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspendujúce činidlá a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť prítomné vo forme jednotlivých dávok alebo viacerých dávok uzatvorených v nádobách, napríklad ampuliach a liekovkách a môžu sa skladovať v lyofilizovanom stave, keď sa pridá sterilný kvapalný nosič, napríklad voda na injekčné účely, tesne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie sa môžu pripraviť zo sterilných práškov, granúl a tabliet takého druhu, ako je uvedené skôr.
Výhodné jednotkové dávkovacie prostriedky sú také prostriedky, ktoré obsahujú dennú dávku alebo jednotku, menšiu, ako dennú dávku, alebo vhodnú frakciu zlúčeniny inhibujúcu fruktóza-1,6-bisfosfatázu.
Je potrebné poznamenať, že presné dávkovacie hladiny pre konkrétneho pacienta budú závisieť od rôznych faktorov vrátane aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny; veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a diéty pacienta, ktorý sa má liečiť; času a spôsobu podávania; rýchlosti vylučovania; iných liekov, ktoré sa skôr podávali; a závažnosti konkrétneho ochorenia, ktoré sa má liečiť, pričom tieto faktory sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti zrejmé.
Využiteľnosť
Inhibítory FBPázy sa môžu použiť na liečenie diabetes mellitus, zníženie hladiny glukózy v krvi a inhibíciu glukoneogenézy.
Inhibítory FBPázy sa tiež môžu použiť na liečenie nadbytočného ukladania glykogénu. Nadbytočné ukladanie glykogénu v pečeni sa zistilo u pacientov s niektorými ochoreniami ukladania glykogénu. Pretože k syntéze glykogénu významne prispievajú nepriame cesty (Shulman, G.I., Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)), inhibícia nepriamej cesty (glukoneogenézneho toku) znižuje nadprodukciu glykogénu.
Inhibítory FBPázy sa tiež môžu použiť na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich so zvýšenou hladinou inzulínu. Zvýšená hladina inzulínu súvisí so zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárnych komplikácií a aterosklerózy (Folsom a kol., Stroke, 25: 66-73 (1994); Howard, G. a kol., Circulation 93: 1809-1817 (1996)). Predpokladá sa, že inhibítory FBPázy znižujú postprandiálne hladiny glukózy zvýšením absorpcie glukózy v pečeni. O tomto efekte je známe, že sa vyskytuje u pacientov, ktorí nie sú diabetickí (alebo prediabetickí, to znamená bez zvýšenej produkcie glukózy v pečeni „ďalej HGO“ alebo trvalej hladiny glukózy v krvi). Zvýšená absorpcia glukózy v pečeni bude znižovať vylučovanie inzulínu a teda znižovať nebezpečie ochorení alebo komplikácií, ktoré vyplývajú zo zvýšenej hladiny inzulínu v krvi.
Jedným aspektom podľa predloženého vynálezu je použitie novej metodológie cyklických 1,3-propanylesterov, ktorá vedie k účinnej konverzii cyklického fosf(oramid)átu. Zlúčeniny, ktoré obsahujú fosfonát prostredníctvom enzýmov p45O sa nachádzajú vo veľkom množstve v pečeni a ďalších tkanivách, ktoré obsahujú tieto špecifické enzýmy.
V aspekte podľa predloženého vynálezu sa môže tento prístup založený na proliečive tiež použiť na predĺženie farmakodynamického polčasu rozpadu, pretože fosf(oramid)áty podľa predloženého vynálezu môžu preventívne pôsobiť proti pôsobeniu enzýmov, ktoré degradujú materské liečivo.
V aspekte podľa predloženého vynálezu sa môže tento prístup založený na proliečive tiež použiť na dosiahnutie predĺženého dodávania materského liečiva, pretože rôzne nové proliečivá sa pomaly oxidujú v pečeni rôznymi rýchlosťami.
Nový prístup prostredníctvom cyklického 1,3-propánylesteru podľa predloženého vynálezu sa môže tiež použiť na zvýšenie distribúcie príslušného liečiva v pečeni, ktorá obsahuje veľké množstvo izoenzýmu p450
109 zodpovedného za oxidáciu cyklického 1,3-propanylesteru podľa predloženého vynálezu, takže vznikne voľný fosf(oramid)át.
V inom aspekte podľa predloženého vynálezu môžu proliečivá založené na fosf(oramid)áte zvýšiť orálnu biologickú využiteľnosť liečiva.
Tieto aspekty sú podrobnej šie opísané ďalej.
Dôkaz o pečeňovej špecifičnosti sa môže tiež podať in vivo po orálnom a i.v. podaní liečiv tak, ako je opísané v príklade E.
Liečivo sa tiež deteguje v pečeni po podávaní liečiva všeobecného vzorca (VI) až (VIII), ako je uvedené ďalej:
(VI)
Proliečivá všeobecného vzorca (VI), (VII) a (VIII) sú zvlášť výhodné.
Mechanizmus štiepenia môže prebiehať nasledujúcimi mechanizmami. Ďalší dôkaz týchto mechanizmov je možné uskutočniť analýzou vedľajších produktov štiepenia. Proliečivá všeobecného vzorca (VI), kde Y je skupina -0-, generujú fenylvinylketón, zatiaľ čo sa ukázalo, že proliečivá všeobecného vzorca (VIII) generujú fenol (príklad H).
-------'--P(OH)2 ’
Aj keď sa estery podľa predloženého vynálezu neobmedzujú mechanizmom uvedeným skôr, všeobecne každý ester obsahuje skupinu alebo atóm schopný mikrozomálnej oxidácie (napríklad alkohol, benzylový
110
SK 286080 Β6 metínový protón), ktorý generuje medziprodukt, ktorý sa štiepi na materskú zlúčeninu vo vodnom roztoku prostredníctvom β-eliminácie fosf(oramid)átovej kyseliny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I)
Príklad 1
Príprava 5-dietylfosfbno-2-furaldehydu (1)
Krok A
Roztok 1 mmol dietylacetalu 2-furaldehydu v tetrahydrofuráne pri -78 °C reaguje s 1 mmol w-BuLi. Po 1 hodine sa pridá 1,2 mmol dietylchlórfosfátu a reakčná zmes sa mieša 40 minút. Po extrakcii a odparení sa získa hnedý olej.
Krok B
Získaný hnedý olej reaguje pri 90 °C 4 hodiny s 80 % kyselinou octovou. Po extrakcii a chromatografii sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme číreho žltého oleja. Alternatívne sa môže tento aldehyd získať podľa postupu opísaného ďalej.
Krok C
Roztok 1 mmol furánu vdietyléteri 0,5 hodiny pri -78 °C reaguje s 1 mmol TMEDA (N,N,N',N'-tetrametyletyléndiamín) a 2 mmol n-BuLi. K reakčnej zmesi sa pridá 1,2 mmol dietylchlórfosfátu a reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Po extrakcii a destilácii sa získa dietyl-2-furánfosfonát vo forme číreho oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol dietyl-2-furánfosfonátu v tetrahydrofuráne 20 minút reaguje pri teplote -78 °C s 1,12 mmol LDA (litium-Ν,Ν- -diizopropylamid). Pridá sa 1,5 mmol metylformiátu a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Po extrakcii a chromatografii sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme číreho žltého oleja. Výhodne sa môže tento aldehyd pripraviť z 2-furaldehydu.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-furaldehydu a 1 mmol Ν,Ν'-dimetyletyléndiamínu v toluéne sa zahrieva do varu pod spätným chladičom a voda, ktorá vzniká sa odoberá pomocou Dean-Starkovho zariadenia. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa destiluje, pričom sa získa furán-2-(N,N'-dimetylimidazolidín) vo forme bezfarebného oleja. Teplota varu 59 až 61 °C (0,4 kPa).
Krok F
Roztok 1 mmol furán-2-(N,N'-dimetylimidazolidínu) a 1 mmol TMEDA v tetrahydrofuráne reaguje pri teplote -40 až -48 °C s 1,3 mmol n-BuLi. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa ochladí na -55 °C a reaguje s roztokom 1,1 mmol dietylchlórfosfátu v tetrahydrofuráne. Po 12 hodinách miešania pri 25 °C sa reakčná zmes odparí a extrahuje sa, pričom sa získa 5-dietylfosfonofurán-2-(N,N'-dimetylimidazolidín) vo forme hnedého oleja.
Krok G
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfonofurán-2-(N,N'-dimetylimidazolidmu) vo vode reaguje s koncentrovanou kyselinou sírovou pri pH 1. Po extrakcii a chromatografii sa získa zlúčenina 1 vo forme číreho, žltého oleja.
Príklad 2
Príprava 5-dietylfosfono-2-[(l-oxoalkyl)]furánov a 6-dietylfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]pyridínov
Krok A
Roztok 1,3 mmol furánu v toluéne 3,5 hodiny reaguje pri 56 °C s 1 mmol 4-metylpentánovej kyseliny,
1,2 mmol anhydridu trifluóroctovej kyseliny a 0,1 mmol éterátu fluoridu boritého. Reakčná zmes sa po ochladení rozloží 1,9 mmol vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, filtruje sa cez kremelinu. Po extrakcii, odparení a destilácii sa získa 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furán vo forme hnedého oleja (teplota varu 77 °C pri 13,3 Pa).
111
Krok B
Roztok 1 mmol 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu v benzéne reaguje s 2,1 mmol etylénglykolu a 0,05 mmol /i-toluénsulfónovej kyseliny za varu pod spätným chladičom 60 hodín, a voda ktorá vzniká sa odoberá pomocou Dean-Starkovej aparatúry. Pridá sa 0,6 mmol trietylortoformiátu a získaná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom ďalšiu hodinu. Po extrakcii a odparení sa získa 2-(2-furanyl)-2-[(3-metyl)butyl]-l,3-dioxolán vo forme oranžovej kvapaliny.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-(2-furanyl)-2-[(3-metyl)butyl]-l,3-dioxolánu v tetrahydrofuráne pri -45 °C reaguje s 1 mmol TMEDA a 1,1 mmol π-BuLi a získaná reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -5 až 0 °C. Získaná reakčná zmes sa ochladí na -45 °C a pomocou kanyly sa pri -45 °C pridá k roztoku dietylchlórfosfátu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa postupne, v priebehu 1,25 hodiny zahreje na teplotu miestnosti. Po extrakcii a odparení sa získa 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-[(3-metyl)butyl]-l,3-dioxolán vo forme tmavého oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-[(3-metyl)butyl]-l,3-dioxolánu v metanole 18 hodín pri 60 °C reaguje s 0,2 mmol IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii a destilácii sa získa 5-dietylfosfono-2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furán (2.1) vo forme svetlooranžového oleja (teplota varu 152 - 156 °C,
13,3 Pa).
Podľa tohto postupu sa pripravia tiež nasledujúce zlúčeniny:
(2.2) 5-dietylfosfono-2-acetylfurán: teplota varu 125 - 136 °C, 13,3 Pa.
(2.3) 5-dietylfosfono-2-[(l-oxo)butyl]furán: teplota varu 130 - 145 °C, 10,7 Pa.
Alternatívne sa môžu tieto zlúčeniny pripraviť pomocou nasledujúcich postupov:
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu (pripraveného podľa kroku A) v benzéne reaguje s
2,1 mmol Ν,Ν-dimetylhydrazínu a 0,05 mmol kyseliny trifluóroctovej 6 hodín za varu pod spätným chladičom. Po extrakcii a odparení sa získa Ν,Ν-dimetylhydrazón 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu vo forme hnedej kvapaliny.
Krok F
Ν,Ν-Dimetylhydrazón 2-[(4-metyl-I-oxo)pentyl]furánu reaguje podľa postupu opísaného v kroku C a získa sa Ν,Ν-dimetylhydrazón 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]-5-dietylfosfonofurán vo forme hnedej kvapaliny, ktorá reaguje s 1,1 ekvivalentu chloridu meďnatého 6 hodín pri 25 °C v zmesi etanolu a vody. Po extrakcii a destilácii sa ziska zlúčenina 2.1 vo forme svetlooranžového oleja.
Niektoré 5-dietylfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]furány sa pripravia podľa nasledujúceho postupu:
Krok G
Roztok 1 mmol zlúčeniny 1 a 1,1 mmol 1,3-propánditiolu v chloroforme reaguje s 0,1 mmol éterátu fluoridu boritého 24 hodín pri teplote 25 °C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-l,3-ditian vo forme svetložltého oleja.
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-l,3-ditianu v tetrahydrofuráne sa ochladí na -78 °C a reaguje s 1,2 mmol n-BuLi. Po 1 hodine pri -78 °C reakčná zmes reaguje s cyklopropánmetylbromidom a reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri -78 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-cyklopropánmetyl-l,3-ditian vo forme oleja.
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-cyklopropánmetyl-l,3-ditianu v zmesi acetonitrilu a vody reaguje s 2 mmol [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu 24 hodín pri teplote 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-dietylfosfono-2-(2-cyklopropylacetyl)fiirán vo forme oranžového oleja.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(2.4) 5-Dietylfosfono-2-(2-etoxykarbonylacetyl)furán;
(2.5) 5-Dietylfosfono-2-(2-metyltioacetyl)furán;
(2.6) 6-Dietylfosfono-2-acetylpyridín.
Príklad 3
Príprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu, 4-[2-(6-fosfono)pyridyl]tiazolu a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]selénazolov
Krok A
Roztok 1 mmol zlúčeniny 2.1 v etanole reaguje s 2,2 mmol bromidu meďnatého 3 hodiny za varu pod
112 spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný tmavý olej sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyI-l-oxo)pentyl]furán vo forme oranžového oleja.
Krok B
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu a 2 mmol tiomočoviny v etanole sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa odparí do sucha a získaná žltá pena sa suspenduje v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (pH = 8). Získaná žltá pevná látka sa odfiltruje a získa sa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dichlórmetáne reaguje 8 hodín pri 25 °C s 10 mmol brómtrimetylsilánu. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa suspenduje vo vode. Získaná pevná látka sa odfiltruje a získa sa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (3.1) vo forme belavej pevnej látky. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H15N2O4P5 + + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Nájdené: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
Podľa postupu opísaného skôr alebo v niektorých prípadoch po miernych úpravách s použitím bežných spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(3.2) 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C|2H|6NO4PS + +HBr + 0,1 CH2C12: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Nájdené: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.
(3.3) 4-[2-(5-Fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6NO4PS + 0,65 HBr: C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Nájdené: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
(3.4) 2-Metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 235-236 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H8NO4PS + + 0,25 H2O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61. Nájdené: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.
(3.5) 2-Fenyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7H18NO4PS + + HBr; C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Nájdené: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-Izopropyl-4-[2-(5-fosfono)ftiranyl]tiazol. Teplota topenia 194 - 197 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10HI2NO4PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Nájdené: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.
(3.7) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 164 - 166 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Nájdené: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.
(3.8) 2-Aminotiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 189 - 191 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4PS2: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Nájdené: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.
(3.9) 2-(l-Piperidyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ClsH23N2O4PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89. Nájdené: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.10) 2-(2-Tienyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
C15HI6NO4PS2 + 0,75 H2O: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Nájdené: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.
(3.11) 2-(3-Pyridyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre CI6H]7N2O4PS + 3,75 HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Nájdené: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
(3.12) 2-Acetamido-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 179 - 184 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3H|7N2O5PS + 0,25 H2O: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Nájdené: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.
(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H7N2O4PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Nájdené: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.
(3.14) 2-Metylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 202 - 205 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O4PS + 0,5 H2O: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60. Nájdené: C: 44,67; H: 5,27; N:
8,43.
(3.15) 2-(N-amino-N-metyl)amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 179 - 181 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi8N3O4PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72. Nájdené: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.
(3.16) 2-Amino-5-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 200 - 220 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS + 0,65 HBr: C:30,72; H: 3,11; N: 8,96. Nájdené: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-Dimetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 195 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9Hi0NO4PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Nájdené: C: 34,06; H: 3,54; N: 4,12.
(3.18) 2-Aminotiokarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12Hl5N2O4PS2+0,l HBr + 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nájdené: C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.
(3.19) 2-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)íuranyl]tiazol. Teplota topenia 163 - 165 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CloH10NO6PS + 0,5 H2O: C:38,47; H: 3,55; N: 4,49. Nájdené: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.
(3.20) 2-Amino-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H13N2O4PS + 1 HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59. Nájdené: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.
113 (3.21) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O4PS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22. Nájdené: C: 39,02; H: 4,15; N:9,92.
(3.22) 2-Kyanometyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 204 - 206 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. Nájdené: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.
(3.23) 2-Aminotiokarbonylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 177 - 182 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H|6N3O4PS21 0,2 hexán + 0,3 HBr: C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Nájdené: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.
(3.24) 2-Amino-5-propyI-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 235 - 237 CC. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H13N2O4PS + 0,3 H2O: C: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nájdené: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.
(3.25) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 248 - 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H|)N2O6PS + 0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58. Nájdené: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.
(3.26) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 181 - 184 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS2 + 0,4 H2O: C:32,08; H: 3,30; N: 9,35. Nájdené: C: 32,09; H: 3,31; N: 9,15.
(3.27) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10HnN2O4PS + 1 H2O + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Nájdené: C: 33,10; H: 3,80; N: 7,34.
(3.28) 2-Amino-5-rnetánsulfmyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O5PS2 + 0,35 NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52. Nájdené: C: 29,37; H: 2,52; N:
8,44.
(3.29) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfbno)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C15H13N2O6PS + 0,2 H2O: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Nájdené: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.
(3.30) 2-Aniino-5-cyklobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ChH13N2O4PS + 0,15 HBr + 0,15 H2O: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Nájdené: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.
(3.31) Hydrobromid 2-amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H1iN2O4PSBr + 0,73 HBr + 0,15 MeOH + 0,5 H2O: C: 33,95; II: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Nájdené: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.
(3.32) Dihydrobromid 2-amino-5-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C|oH16N304Br2PS + 0,8 CH2C12: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Nájdené: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.
(3.33) 2-Amino-5-metoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 227 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O6PS + 0,1 H2O + 0,2 HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69. Nájdené: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
(3.34) 2-Amino-5-etyltiokarbonyl-4-[2-(5-fosfbno)furanyl]tiazol. Teplota topenia 245 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CioHnN205PS2: C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Nájdené: C: 35,98; H: 3,13; N:
8,17.
(3.35) 2-Amino-5-propyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 245 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnH|3N2O6PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nájdené: C: 39,77; H: 3,72; N:
8,19.
(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C[4H13N2O4PS + H2O: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Nájdené: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.
(3.37) Dihydrobromid 2-amino-5-[(N,N-dietyl)aminometyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H2oN304Br2PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: C: 29,47; H: 4,74; N: 7,69. Nájdené: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.
(3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dimetyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfbno)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C,0H12N3O5PS + 1,3 HBr + 1,0 H2O + 0,3 Acetón: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Nájdené: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.
(3.39) 2-Amino-5-karboxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1 H2O: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nájdené: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 240 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnH^N^PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nájdené: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.
(3.41) 2-Metyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C|0H]2O4PNS + + 0,75 HBr + 0,35 H2O: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Nájdené: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69.
(3.42) 2-Metyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ChHI2NO4PS + 0,3 HBr - 0,5 CHC13: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Nájdené: C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.
(3.43) 2-Metyl-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CHH12NO6PS: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Nájdené: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.
(3.44) 2-[(N-acetyl)amino]-5-metoxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C„H13N2O6PS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Nájdené: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.
(3.45) Dihydrobromid 2-amino-5-(4-morfolinyl)metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza
114 vypočítaná pre C12H18Br2N3O5PS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 7,97. Nájdené: C: 27,55; H: 3,75; N:
7,62.
(3.46) 2-Amino-5-cyklopropylmetoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 238 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H[3N2O6PS: C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Nájdené: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
(3.47) Ν,Ν-dicyklohexylamóniová soľ 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)íuranyl]tiazolu. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS2 + 1,15 C12H23N: C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81. Nájdené: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.
(3.48) 2-[(N-Dansyl)amino]-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H26N3O6PS2 + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29. Nájdené: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.
(3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluóretyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8N2F3O4PS: C: 32,94; H: 2,46; N: 8,54. Nájdené: C: 32,57; H: 2,64; N: 8,14.
(3.50) 2-Metyl-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10NO4PS2: C: 37,11; H: 3,46; N: 4,81. Nájdené: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3.51) Amóniová soľ 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H12N3O4PS2: C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Nájdené: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.
(3.52) 2-Kyano-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H9N2O4PS: C: 42,26; H: 3,19; N: 9,86. Nájdené: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) 2-Amino-5-hydroxymetyl-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nájdené: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.
(3.54) 2-Kyano-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi3N2O4PS + 0,09 HBr: C: 46,15; H: 4,20; N: 8,97. Nájdené: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.
(3.55) Hydrobromid 2-amino-5-izopropyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C1oHi4BrN204PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nájdené: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.
(3.56) 2-Amino-5-fenyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C13HnN2O4PS2: C: 44,07; H: 3,13; N: 7,91. Nájdené: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.
(3.57) 2-Amino-5-terc-butyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CliH15N2O4PS2 + 0,6 CH2C12: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27. Nájdené: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.
(3.58) Hydrobromid 2-amino-5-propyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H14BrN2O4PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nájdené: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.
(3.59) 2-Ammo-5-etyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O4PS2 + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nájdené: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60) 2-[(N-Zerc-butyloxykarbonyl)amino]-5-metoxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Nájdené: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.
(3.61) 2-Hydroxyl-4-[2-(5-fosfono)ftiranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6NO5PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nájdené: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.
(3.62) 2-Hydroxyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10NO5PS: C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nájdené: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
(3.63) 2-Hydroxyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H12NO5PS + 0,1 HBr: C:40,39; H: 4,10; N: 4,71. Nájdené: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.
(3.64) 2-Hydroxyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ChHuNOjPS: C: 43,57; H:4,65; N: 4,62. Nájdené: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.
(3.65) 5-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C]oH]oN06PS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Nájdené: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.
(3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4PS + + 0,28 HCI: C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nájdené: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
(3.67) Hydrobromid 2-amino-4-[2-(6-fosfono)pyridyl]tiazolu.
(3.68) 2-Metyltio-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
CI2H16NO4PS2: C: 43,24; H:4,84; N: 4,20. Nájdené: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.
(3.69) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(3-fbsfbno)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
CIIHI5N2O4PS + 0,1 H2O: C: 43,45; H: 5,04; N: 9,21. Nájdené: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.
(3.70) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selénazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
CnH)5N2O4PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc: C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78. Nájdené: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.
(3.71) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selénazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
CgH9N2O4PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; N: 6,78. Nájdené: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.
(3.72) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selénazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O4PSe + HBr: C: 26,89; H:3,01; N: 6,97. Nájdené: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.
115
Príklad 4
Príprava 5-halogén-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného ako v kroku B príkladu 3) v chloroforme 1 hodinu pri 25 °C reaguje s 1,5 mmol N-brómsukcínimidu (NBS). Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol vo forme hnedej pevnej látky.
Krok B
2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa kroku C opísaného v príklade 3 a získa sa 2-amino-5-bróm-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (4.1) vo forme žltej, pevnej látky. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CyHjNjO'PSBr: C: 25,86; H: 1,86; N: 8,62. Nájdené: C: 25,93; H: 1,64; N: 8,53.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(4.2) 2-Amino-5-chlór-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6N2O4PSC1: C: 29,96; H: 2,16; N:9,98. Nájdené: C: 29,99; H: 1,97; N: 9,75.
(4.3) 2-Amino-5-jód-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6N2O4PSI: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70. Nájdené: C: 22,32; H: 2,10; N: 6,31.
(4.4) 2,5-Dibróm-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H4NO4PSBr2: C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Nájdené: C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66.
Príklad 5
Príprava 2-halogén-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 3) v acetonitrile sa 1 hodinu pri 0 °C reaguje s 1,2 mmol bromidu meďnatého a
1,2 mmol izoamylnitritu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol vo forme hnedej, pevnej látky.
Krok B
2-Bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (5.1) vo forme žltej, hygroskopickej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre CuHl3NO4PSBr: C: 36,08; H: 3,58; N: 3,83. Nájdené: C: 36,47; H: 3,66; N: 3,69.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(5.2) 2-Chlór-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol: Elementárna analýza vypočítaná pre CnHuNQŕSCl: C: 41,07; H: 4,07; N: 4,35. Nájdené: C: 40,77; H: 4,31; N: 4,05.
(5.3) 2-Bróm-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol: Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7NO4PS2Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93. Nájdené: C: 27,21; H: 1,82; N: 3,84.
Príklad 6
Príprava rôznych 2- a 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 5) v dimetylformamide pod dusíkovou atmosférou, pri 100 °C reaguje s 5 mmol tributyl(vinyl)cínu (5 mmol) a 0,05 mmol paládiumbis(trifenylfosfm)dichloridu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes ochladí a zvyšok sa chromatograficky čistí, pričom sa získa 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol vo forme žltej, pevnej látky.
Krok B
2-Vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (6.1) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C)3H16NO4PS+ + 1 HBr + 0,1 H2O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54. Nájdené: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.
Tento spôsob sa môže tiež použiť na prípravu rôznych 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyljtiazolov zo zodpovedajúcich halogenidov.
116
SK 286080 Β6
Krok C
2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku A s použitím 2-tributylstanylfúránu ako kondenzačného partnera a získa sa 2-amino-5-(2-fúranyl)-4-[2-(5-dietylfos fono)furanyl] tiazol.
Krok D
2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (6.2). Teplota topenia 190 - 210 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CHH9N2O5PS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Nájdené: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.
Podľa tohto postupu sa pripraví tiež nasledujúca zlúčenina:
(6.3) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)fúranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ChHsNzCLPSz + 0,3 EtOAc + + 0,11 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nájdené: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.
Príklad Ί
Príprava 2-etyl-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podľa kroku A príkladu 6) v etanole 12 hodín reaguje s 0,05 mmol paládia na uhlí pri tlaku vodíka 100 kPa. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)fúranyl]tiazol vo forme žltej peny.
Krok B
2-Etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (7.1) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C|3Hi8NO4PS + 1 HBr: C: 39,41; H: 4,83; N: 3,53. Nájdené: C: 39,65; H: 4,79; N: 3,61.
Príklad 8
Príprava 4-fosfonometoxymetyltiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol dietylhydroxymetylfosfonátu v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s 1,2 mmol hydridu sodného a potom s 1 mmol 2-metyl-4-chlórmetyltiazolu a zmes sa mieša 12 hodín pri 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-metyl-4-(dietylfosfonometoxymetyl)tiazol.
Krok B
2-Metyl-4-dietylfosfonometoxymetyltiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-metyl-4-fosfonometoxymetyltiazol (8.1). Elementárna analýza vypočítaná pre C6H|oN04PS + 0,5 HBr + + 0,5 H,O: C: 26,43; H: 4,25; N: 5,14. Nájdené: C: 26,52; H: 4,22; N: 4,84.
Krok C
2-Metyl-4-dietylfosfonometoxymetyltiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 4 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príklade 3 a získa sa 5-bróm-2-metyl-4-fosfonometoxymetyltiazol (8.2). Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9NO4PSBr + 0,5 HBr: C: 21,04; H: 2,80; N: 4,09. Nájdené: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.
Krok D
Roztok 1 mmol etyl-2-[(N-Boc)amino]-4-tiazolkarboxylátu v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na -78 °C a reaguje s 5 ml (IM) DIBAL-H. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri -60 °C a rozloží sa pridaním suspenzie fluoridu sodného vo vode (1 g/1 ml). Získaná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymetyltiazolu vo forme pevnej látky.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymetyltiazolu v 10 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0 °C a reaguje s 1,1 mmol hydridu sodného. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá
1,1 mmol fosfonometyltrifluórmetánsulfonátu. Po 4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha. Po chromatografii zvyšku sa získa 2-[(N-Boc)amino]-4-dietylfosfonometoxylmetyltiazol vo forme pevnej látky.
117
Krok F
2-[(N-Boc)amino]-4-dietylfosfonometoxylmetyltiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxymetyltiazol (8.3) vo forme pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H9N2O4PS + 0,16 HBr +0,1 MeOH: C: 25,49; H: 4,01; N: 11,66. Nájdené: C: 25,68; H: 3,84; N: 11,33.
Príklad 9
Príprava 2-karbamoyl-4-[2-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-etoxykarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu sa mieša 12 hodín pri 25 °C v nasýtenom metanolickom roztoku amoniaku. Po odparení a chromatografii sa získa 2-karbamoyl-5-izobuty]-4-[2-(5-dietylfosfono)fiiranyl]tiazol vo forme bielej pevnej látky.
Krok B
2-Karbamoyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-karbamoyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)foranyl]tiazol (9.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 185 - 186 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C|2HI5N2O5PS: C: 43,64; H; 4.58; N: 8,48. Nájdené: C: 43,88; H: 4,70; N: 8,17.
Podľa tohto postupu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(9.2) 2-Karbamoyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 195-200 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O5PS + 0,25 H2O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Nájdené: C: 34,67; H: 2,44; N: 9,84. 2-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazoly sa môžu tiež previesť na iné 2-substituované 4-(2-(5-fosfono)furanyl]tiazoly.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-etoxykarbonyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v metanole 12 hodín pri 25 °C reaguje s 1,2 mmol tetrahydridoboritanu sodného. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-hydroxymetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok D
2-Hydroxymetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-hydroxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.3). Teplota topenia 205 - 207 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8HsNO5PS + + 0,25 H2O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27. Nájdené: C: 35,98; H: 2,84; N: 5,15.
Podľa tohto postupu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(9.4) 2-Hydroxymetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 160 - 170 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H16NO5PS + 0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Nájdené: C: 37,90; H: 4,08; N:
3,60.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-hydroxymetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dichlórmetáne reaguje 2 hodiny pri 25 °C s 1,2 mmol bromidu fosforitého. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)foranyi]tiazol.
Krok F
2-Brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu a získa sa 2-brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.5). Teplota topenia 161 - 163 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CjiH^BrNCLPS - 0,25 HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 3,50. Nájdené: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.
Podľa tohto postupu sa pripraví tiež nasledujúca zlúčenina:
(9.6) 2-Brómmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7BrNO4PS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32. Nájdené: C: 29,47; H: 1,99; N: 4,16.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-hydroxymetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dichlórmetáne reaguje 2 hodiny pri 25 °C s 1,2 mmol tionylchloridu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-chlórmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)foranyl]tiazol.
118
Krok H
2-Chlórmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-chlórmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.7). Teplota topenia 160 -162 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C]2H]5C1NO4PS + 0,45 HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76. Nájdené: C: 38,78, H: 4,14; N; 3,73.
Krok I
Roztok 1 mmol 2-brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dimetylformamide reaguje 12 hodín pri 25 °C s 1,2 mmol ftalimidu draselného. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-ftalimidometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok J mmol 2-Ftalimidometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v etanole, 12 hodín reaguje pri 25 °C s 1,5 mmol hydrazínu. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 2-aminometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok K
2-Aminometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-aminometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.8). Teplota topenia 235 - 237 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H17N2O4PS + 0,205 HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41. Nájdené: C: 43,66; H: 4,83; N: 8,02.
Podľa postupov opísaných skôr alebo v niektorých prípadoch s malými úpravami, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(9.9) 2-Karbamoyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CuHuNzOsPS + 0,15 HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58. Nájdené: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34.
(9.10) 2-Karbamoyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
C.oHuNAPS + 0,75 H2O: C: 38,04; H: 3,99; N: 8,87. Nájdené: C: 37,65; H: 3,93; N: 8,76.
Príklad 10
Príprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]fúránu v/erc-BuOH za varu pod spätným chladičom reaguje 72 hodín s 10 mmol močoviny. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-oxazol a 2-hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)íúranyljimidazol.
Krok B
2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu (10.1). Teplota topenia 250 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre ChH|5N2O5P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Nájdené: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.
Krok C
2-Hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] imidazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (10.14). Teplota topenia 205 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnANiOsP: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Nájdené: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73. Alternatívne sa môžu 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok D
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu v kyseline octovej, 4 hodiny pri 100 °C reaguje s 2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanu amónneho. Po odparení a chromatografii sa získa 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol, 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol a 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol.
Krok E
2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol, 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)íuranyljoxazol a 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol reagujú podľa postupu opísaného v kroku C príkladu a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
119 (10.18) Hydrobromid 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CJH -BrNOSP + 0,4 H2O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Nájdené: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.
(10.19) Hydrobromid 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17BrNO5P: C:39,36; H: 4,68; N: 3,83. Nájdené: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.
(10.21) Hydrobromid 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H18BrN2O4P + + 0,2 NH4Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01. Nájdené: C: 37,12; H: 5,11; N: 8,28. Alternatívne sa môžu 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok F
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-(brómacetyl)furánu v etanole, 4 hodiny pri 80 °C reaguje s 2 mmol trifluóracetamidínu. Po odparení a chromatografii sa získa 2-trifluórmetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol vo forme oleja.
Krok G
2-Trifluórmetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-trifluórmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (10.22). Teplota topenia 188 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H6F3N2O4P + 0,5 HBr: C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Nájdené: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternatívne sa môže 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok H
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-furaldehydu, 1,4 mmol octanu amónneho, 3 mmol 3,4-butándiónu a 3 mmol izobutylamínu v ľadovej kyseline octovej sa 24 hodín zahrieva na 100 °C. Po odparení a chromatografii sa získa 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-dietylfosfono)fiiranyl]imidazol vo forme žltej pevnej látky.
Krok I
4,5-Dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (10.23); Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3H|9N2O4P + 1,35 HBr: C: 38,32; II: 5,03; N: 6,87. Nájdené: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.
Podľa postupov opísaných skôr alebo po ich malých úpravách sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(10.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 250 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H13N2O5P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Nájdené: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.
(10.3) 2-Ämino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHnNjOsP + + 0,4 H2O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56. Nájdené: C: 40,85; H: 4,10; N: 10,21.
(10.4) 2-Amino-5-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O5P + + 0,1 H2O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,39. Nájdené: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.
(10.5) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H7N2O5P + 0,6 H2O: C: 34,90; H: 3,43; N: 11,63. Nájdené: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Hydrobromid 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHieNzOsBrP + 0,4H2O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48. Nájdené: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
(10.7) 2-Amino-5-fenyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CJTNLOsP: C: 50,99; H: 3,62; N: 9,15. Nájdené: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10.8) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CuIIh^OsP + 1,1 H2O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24. Nájdené: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.
(10.9) 2-Amino-5-cyklohexylmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O5P + 0,3 H2O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45. Nájdené: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) 2-Amino-5-alyl-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CjoHn^OsP + + 0,4 HBr + 0,3 H2O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10. Nájdené: C: 39,31; H: 3,83; N: 8,76.
(10.11) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyljoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C||HI4NO5P: C: 48,72; H: 5,20; N: 5,16. Nájdené: C: 48,67; H: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ChH^N^P + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nájdené: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.
(10.13) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol-2-ón. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHuNO^P + + 0,39 HBr: C: 41,45; H: 4,55; N: 4,39. Nájdené: C: 41,79; II: 4,22; N: 4,04.
(10.15) 5-Cyklohexylmetyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O5P + 0,05 HBr: C: 50,90; H: 5,81; N: 8,48. Nájdené: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,25.
(10.16) 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHl5N2O5P + + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nájdené: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.
120 (10.17) 5-Benzyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)fÚTanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C|4H13N2O5P: C: 52,51; H: 4,09; N: 8,75. Nájdené C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(10.20) Hydrobromid 2-metyl-5-propyl-4-[2-(5-fosfbno)furanyl]imidazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH16BrN2O5P + 0,5 H2O: C: 36,69; H: 4,76; N: 7,78. Nájdené:C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42.
(10.24) 2-Amino-5-(2-tienylmetyl)-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C^HuNzOsPS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02. Nájdené: C: 36,37; H: 2,72; N: 7,01.
(10.25) Hydrobromid 2-Dimetylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)-fúranyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C]3H2oBrN205P + 0,05 HBr; C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02. Nájdené: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66.
(10.26) 2-Izopropyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H20NO5P + 0,8 HBr: C: 44,48; H: 5,55; N: 3,71. Nájdené: C: 44,45; H: 5,57; N: 3,73.
(10.27) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]oxazol. Teplota topenia 245 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0HhN2O7P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27. Nájdené: C: 39,45; H: 3,71; N: 8,87.
(10.28) Hydrobromid 2-metylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Cl2H18BrN2O5P + 0,7 H2O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11. Nájdené:C: 36,50; H: 5,09; N: 7,04.
(10.29) Hydrobromid 2-etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Cl3Hl9BrNO5P: C: 41,07; H: 5,04; N: 3,68. Nájdené: C: 41,12; H: 4,84; N: 3,62.
(10.30) Hydrobromid 2-etylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C13H20BrN2O5P: C: 39,51; H: 5,10; N: 7,09. Nájdené: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.
(10.31) 2-Vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C|3H16NO5P + 0,25 HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41. Nájdené: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.
(10.32) 2-Amino-5-pentyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O5P + 0,5 H2O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Nájdené: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
(10.33) 5-Pentyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C,2H17N2O5P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33. Nájdené: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.
(10.45) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 196 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nájdené: C: 34,60; H: 2,97; N: 10,00.
(10.35) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]oxazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci5Hi3N2O7P + 0,7 H2O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43. Nájdené: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 221 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre ChHI3N2O7P + 0,9 H2O: C: 39,75; H: 4,49; N: 8,43. Nájdené: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.
(10.37) 2-Amino-5-metoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]oxazol. Teplota topenia 240 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O7P + 0,3 H2O + 0,.. acetón: C: 37,31; H: 3,43; N: 9,36. Nájdené: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) 2-Amino-5-[(N-metyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 235 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H1()N3O6P: C: 37,64; H: 3,51; N: 14,63. Nájdené: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.
(10.39) 2-Amino-5-etyltiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]oxazol. Teplota topenia 225 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CioHnN206PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80. Nájdené: C: 37,67; H: 3,27; N:
8,46.
(10.40) 2-Amino-5-izopropyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H13N2O5PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74. Nájdené: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.
(10.41) 2-Amino-5-fenyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
C9HnN2O5PS + 0,25 HBr: C: 43,55; H: 3,16; N: 7,81. Nájdené: C: 43,82; H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-Amino-5-etyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre
C9HhN2O5PS + 0,85 HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Nájdené: C: 30,18; H: 3,44; N: 7,60.
(10.43) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-(5-fbsfbno)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Cl0H13N2O5+ H2O: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H2O: 5,59. Nájdené: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H2O: 5,66.
(10.44) 2-Amino-5-íerc-butyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre ChH15N2O5PS + 0,25 HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 8,28. Nájdené: C: 39,04; H: 4,62; N: 8,06.
(10.34) 4,5-Dimetyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HhN2O4P + + 1,25 H2O: C: 40,84; H: 5,14; N: 10,58. Nájdené: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.
Príklad 11
Príprava N-alkylovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolov
Krok A
Suspenzia 1,5 mmol uhličitanu cézneho a 1 mmol 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imi
121 dazolu v dimetylformamide reaguje 15 hodín pri 25 °C s 1,5 mmol metyljodidu. Po extrakcii a chromatografii sa získa l,2-dimetyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol a l,2-dimetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfonojfuranyljimidazol.
Krok B l,2-Dimetyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol a l,2-dimetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfonojfuranyl]imidazol reagujú podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
(11.1) Hydrobromid l,2-dimetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C|3H20N2O4PBr + + 0,8 H2O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Nájdené: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16.
Príklad 12
Príprava 2-[2-(6-fosfonopyridyľ)]pyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2,2'-bipyridylu v dichlórmetáne pri 0 °C reaguje s 2 mmol m-chlórperoxybenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2,2'-bipyridyl-N-oxid.
Krok B (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114). Roztok 1 mmol metyléteru 2,2'-bipyridyl-N-oxidu (pripraveného z dimetylsulfátu a 2,2'-bipyridyl-N-oxidu v dietylfosfite) sa pomaly pri -30 °C pridá k roztoku 1 mmol n-butyllítia v dietylfosfite. Získaná reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[2-(6-dietylfosfono)pyridyl]pyridín.
Krok C
2-[2-(6-Dietylfosfono)pyridyl]pyridín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-[2-(6-fosfono)pyridyl]pyridín (12.1). Teplota topenia 158 - 162 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H9N2O3P + 0,5 H2O + 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Nájdené: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.
Príklad 13
Príprava 4,6-dimetyl-2-(fosfonometoxymetyl)pyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2,4,6-kolidínu v tetrachlórmetáne 12 hodín pri 80 °C reaguje s 5 mmol NBS a 0,25 mmol dibenzoylperoxidu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a zrazenina sa filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu. Po chromatografii sa získa 2-brómmetyl-4,6-dimetylpyridín.
Krok B
Roztok 1 mmol dietylhydroxymetylfosfonátu v toluéne pri 0 °C reaguje s 1,1 mmol hydridu sodného a po 15 minútach sa pridá 1 mmol 2-brómmetyl-4,6-dimetylpyridínu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes extrahuje a čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-dietylfosfonometyl-4,6-dimetylpyridín.
Krok C
2-Dietylfosfonometyl-4,6-dimetylpyridín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4,6-dimetyl-2-(fosfonometoxymetyl)pyridín (13.1). Teplota topenia 109-112 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H14NO4P + 1,0 H2O + 0,5 HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84. Nájdené: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.
Podobne sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(13.2) 2-Ammo-4-metyl-5-propyl-6-fosfonometoxymetylpyrimidín. Teplota topenia 153-156 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H19N3O4P + 1,25 H2O + 1,6 HBr: C: 28,11; H: 5,21; N: 9,84. Nájdené: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.
Príklad 14
Príprava dietyl-5-tributylstanyl-2-furánfosfonátu (14)
Roztok 1 mmol dietyl-2-furánfosfonátu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 1) v tetrahydrofuráne sa ochladí na -78 °C a pomocou kanyly sa v priebehu 15 minút pri -78 °C pridá k roztoku lítium-N-izopropyl-N-cyklohexylamidu v tetrahydrofuráne. Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78 °C a pomocou kanyly sa v priebehu 20 minút pri -78 °C pridá k roztoku 1 mmol tributylcínchloridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri -78 °C a 12 hodín pri 25 °C. Po extrakcii
122 a chromatografii sa získa zlúčenina 14 vo forme svetložltého oleja.
Príklad 15
Príprava 6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridínov
Krok A
Roztok 120 mmol 2,6-dichlórpyridínu v etanole v uzatvorenej nádobe reaguje 60 hodín pri 160 - 165 °C s vodným roztokom amoniaku (28 %, prebytok). Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-6-chlórpyridín vo forme bielej, pevnej látky.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-amino-6-chlórpyridínu a 1 mmol zlúčeniny 14 v p-xyléne reaguje 12 hodín za varu pod spätným chladičom v 0,05 mmol tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-6-[2-(5-dietylfosfono)íuranyl]pyridín vo forme svetložltej pevnej látky.
Krok C
2-Amino-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín (15.1). Teplota topenia 186 - 187 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4P + 0,4 HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28. Nájdené: C: 39,95; H: 3,36; N: 10,04.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-amino-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu v kyseline octovej reaguje 0,5 hodiny pri 25 °C s roztokom brómu v kyseline octovej (IN, 1 mmol). Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-5-bróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridína 2-amino-3,5-dibróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín.
Krok E
2-Amino-5-bróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín a 2-amino-3,5-dibróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyljpyridin reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
(15.2) 6-Amino-3-bróm-2-[2-(5-fosfono)fiiranyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8BrN2O4P + 0,7 H2O + 0,9 HBr + 0,12 PhCH3: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74. Nájdené: C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31.
(15.3) 6-Amino-3,5-dibróm-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 233-235 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHyBrjNjC^P + 1,2 HBr: C: 21,84; H: 1,67; N: 5,66. Nájdené: C: 21,90; H: 1,52; N:
5,30.
Krok F
Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-dibróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu v dimetylformamide 4 hodiny pri 85 °C reaguje s 1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,2 mmol tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu v etylacetáte 12 hodín pri 25 °C a tlaku vodíka 100 kPa reaguje s 10 % paládiom na uhlí. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 2-amino-3,5-dietyl-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín.
Krok H
2-Amino-3,5-dietyl-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridm reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-3,5-dietyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín (15.4). Teplota topenia 217 - 218 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C13H]7N2O4P + 0,7 H2O + 1,0 HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19. Nájdené: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.
Krokl
Roztok 1 mmol 2-amino-6-pikolinu v 4,4 mmol 48 % kyseliny bromovodíkovej, 1 hodinu pri 0 °C reaguje s 3 mmol brómu. Potom sa pridá 2,5 mmol roztoku dusitanu sodného a reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá 9,4 mmol vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2,3-dibróm-6-pikolín a 2,3,5-tribróm-6-pikolín.
Krok J
2,3-Dibróm-6-pikolín reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 15 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-bróm-2-metyl-6-[2-(5-fosfono)fiiranyl]pyridín (15.5). Teplota topenia 207 - 208 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CioH9BrN04P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64; N:
123
3,88. Nájdené: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Podľa postupov opísaných skôr alebo po ich miernych úpravách sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(15.6) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 220 - 221 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8NO4P + 0,1 H2O + + 0,45 HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32. Nájdené: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10.
(15.7) 2-Amino-3-nitro-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 221-222 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HgN3O6P + 0,55 HBr + 0,02 PhCH3: C: 33,12; H: 2,65; N: 12,68. Nájdené: C: 33,22; H: 2,43; N: 12,26.
(15.8) 2,3-Diamino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 150-153 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH3: C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02. Nájdené: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.
(15.9) 2-Chlór-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridm. Teplota topenia 94-96 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7C1NO4P + 0,25 HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Nájdené: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.
(15.10) 3,5-Dichlór-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 180-181 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H6C12NO4P + 0,7 HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94. Nájdené: C: 31,69; H: 2,09; N: 3,89.
(15.11) 3-Chlór-5-trifluórmetyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 253-254 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CioH6C1F3N04P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Nájdené: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30.
(15.12) 2-Amino-3-etyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 220-221 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi3N2O5P + 0,6 HBr + 0,2 H2O: C: 41,24; H: 4,40; N: 8,74. Nájdené: C: 41,02; H: 4,57; N: 8,68.
(15.13) 6-Amino-3-etyl-2-[2-(5-fosfono)fiiranyl]pyridin. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH]3N2O4P + + 1,0 HBr + 0,3 H2O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90. Nájdené: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.
(15.14) 6-Amino-3-propyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 252 - 253 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hl5N2O4P + 1,0 HBr + 1,0 H2O + 0,32 PhCH3: C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82. Nájdené: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.
(15.15) 2,4-Dimetyl-3-bróm-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 232-233 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CHHnBrNO4P + 0,45 HBr: C: 35,85; H: 3,13; N: 3,80. Nájdené: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71.
(15.16) 2-Chlór-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8N2O4PC1 + HBr + 0,5 H2O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23. Nájdené: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.
(15.17) 3-Hydroxyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8NO5P + + 1,1 HBr + 0,3 CH3Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91. Nájdené: C: 37,66; H: 3,55; N: 3,84.
(15.19) 2-Amino-3-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre
CI2H13N2O4PC1 + HBr + 0,4 H2O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61. Nájdené: C: 39,06; H: 3,85; N: 7,37.
(15.20) 2-Amino-5-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre
C12H13N2O4P + HBr + 0,7 CH3Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58. Nájdené: C: 47,99; H: 4,62; N: 6,91.
(15.21) 5-Amino-2-metoxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre CI0HhN2O5P + 0,2 H2O: C: 43,87; H: 4,20; N: 10,23. Nájdené: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2-Metyl-5-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C|iH9N2O4P + 0,75 HBr + 0,5 H2O + 0,5 MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37. Nájdené: 45,93; H: 3,56; N: 7,36.
(15.23) 2-Amino-3,5-bis(kyano)-4-metyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H9N4O4P + 0,7 H2O: C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Nájdené: C: 45,48; H: 3,06; N: 17,51.
(15.24) 2-Chlór-4-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre CioH6N204PC1: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84. Nájdené: C: 41,95; H: 2,10; N: 9,47.
Príklad 16
Príprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidmov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrímidínov
Krok A
Roztok 5-dietylfosfono-2-[(l-oxo)pentyl]íuránu v dimetylacetale Ν,Ν-dimetylformamidu sa 12 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po odparení a chromatografii sa získa dietyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonát.
Krok B
Roztok 1 mmol dietyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonátu v etanole 12 hodín reaguje pri 80 °C s 1,2 mmol hydrochloridu guanidínu a 1 mmol etoxidu sodného. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa neutralizuje 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa odparí s toluénom a získa sa 2-amino-5-propyl-4-[2-(5-etylfosfono)furanyl]pyrimidín vo forme žltej, pevnej látky.
124
Krok C mmol 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-etylfosfono)íuranyl]pyrimidinu a tionylchlorid sa 2 hodiny zahrievajú do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a reaguje 12 hodín pri 25 °C s prebytkom pyridínu a etanolu. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-5 -propyl-4- [2-(5 -diéty lfosfono)furanyl]pyrimidín.
Krok D
2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín (16.1). Teplota topenia 258 - 259 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH14N3O4P + 1,33 H2O: C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68. Nájdené: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.
Podľa tohto postupu sa pripraví tiež nasledujúca zlúčenina:
(16.2) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidm. Teplota topenia 218 - 220 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C|2Hi6N3O4P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH3: C: 43,92; H: 5,01; N: 10,90. Nájdené: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.
Alternatívne sa môžu podľa nasledujúcich postupov pripraviť ďalšie 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidíny:
Krok E
Zlúčenina 2.2 reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 16 a získa sa dietyl-5-(3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonát vo forme oranžovej pevnej látky.
Krok F
Roztok 1 mmol dietyl-5-(3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonátu, roztoku 2 mmol etoxidu sodného v etanole a 1,1 mmol hydrochloridu guanidínu reaguje 2 hodiny pri 55 °C. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a neutralizuje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín vo forme žltej pevnej látky.
Krok G
2-Amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín (16.3). Teplota topenia >230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H8N3O4P + 0,75 H2O + 0,5 HBr: C: 35,48; H: 3,61; N: 15,51. Nájdené: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.
Krok H
Roztok 1 mmol 2-amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidínu v metanole a chlórforme 1 hodinu pri 25 °C reaguje s 1,5 mmol NBS. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín vo forme žltej pevnej látky.
Krokl
2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín reaguje podľa postupu opísaného v krokoch F a G príkladu 15 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín (16.4). Teplota topenia > 225 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Cl0Hl2N3O4P + 1,4 H2O + 0,2 HBr + 0,25 PhCH3: C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59. Nájdené: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.
Podľa postupov opísaných skôr alebo podľa mierne upravených postupov, sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(16.5) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyrimidm. Teplota topenia 194 - 196 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4P + 0,1 H2O + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Nájdené: C: 35,26; H: 2,83; N: 9,89.
(16.6) 2-Amino-6-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidm. Teplota topenia 238-239 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HI()N3O4P + 0,9 HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12,81. Nájdené C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.
(16.7) 2-Metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 228-229 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4PS + 0,5 H2O: C: 38,44; H: 3,58; N: 9,96. Nájdené: C: 38,19; H: 3,25; N: 9,66.
(16.8) 2-Metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 206-212 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4P + 0,9 H2O + 0,25 HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82. Nájdené: C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-Dimetyl-5-bróm-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 251-252 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H|0BrN2O4P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41. Nájdené: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.
(16.10) 2-Amíno-5-chlór-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7C1N,O4P + 0,5 H,O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nájdené: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.
(16.11) 2-Amino-6-metyltio-4-[2-(5-fosfono)fúranyl]pyrimidín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41. Nájdené: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.
125 (16.12) 2-Amino-5-bróm-6-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N3O4PSBr + 0,8 HBr + 0,2 MePh: C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35. Nájdené: C: 27,74; H: 2,40; N: 8,94.
(16.13) 2-Amino-(4-morfolino)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CI2Hi5N4O5P + HBr + 0,05 MePh: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61. Nájdené: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
(16.14) 6-Amino-4-chlór-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N3O4PC1 + 0,5 H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nájdené: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.
Príklad 17
Príprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazónov a 2-[2-(5-fosfono)furanyl]triazínov
Krok A
Postup opísaný v príklade 16 sa môže tiež použiť na syntézu analógov 2-[2-(5-fosfono)furanyl]triazínu a v niektorých prípadoch sa tento postup mierne upraví s použitím bežných postupov obvyklých v organickej syntéze. Takto sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(17.1) 2,5-Dimetyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota topenia 212-213 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0HhN2O4P + 0,75 HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90. Nájdené: C: 38,41; H: 3,93; N: 8,76.
(17.2) 2-Chlór-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota topenia 204-205 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H6C1N2O4P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH3: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77. Nájdené: C: 34,36; H: 2,07; N:
9,39.
(17.3) 2-Amino-3-propyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota topenia 227-228 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre ChH14N3O4P+ 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. Nájdené: C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.
(17.4) 2-Amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota topenia 235-236 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8HgN3O4P+ 1,15 H2O+ 0,03 PhCH3; C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88. Nájdené: C: 37,09; H: 3,67; N: 15,51.
(17.5) 2-Amino-3-bróm-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N3O4PBr + 1 HBr: C: 23,97; H: 2,01; N: 10,48. Nájdené: C: 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6) 3-Metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4PS + + 0,3 H2O: C: 38,94; H: 3,49; N: 10,09. Nájdené: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
(17.7) 6-Amino-3-metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4PS + 1,5 H2O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Nájdené; C: 27,10; H: 3,85; N: 8,49.
(17.8) 6-Amino-5-metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4PS + 1,1 HBr +0,05 MePh: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03. Nájdené: C: 29,23; H: 2,79; N: 10,87.
(17.9) 6-Amino-5-metoxykarbonyl-3-chlór-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H9N3O6PCl + 0,3 IIBr + 4,04 MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62. Nájdené: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.
(17.10) Amónna soľ 6-amino-3-metyltio-2-[2-(5-fosfono)fiiranyl]pyrazinu. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H13N4O4PS + 0,8HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18. Nájdené: C: 29,03; H: 3,88; N: 15,08.
(17.11) 2-Amino-4-fenyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]triazín. Elementárna analýza vypočítaná pre C,3HnN4O4P + HBr + 0,1 EtOAc: C: 39,45; H: 3,16; N: 13,73. Nájdené: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.
Príklad 18
Príprava analógov s X ako metoxykarbonylová skupina metyltiokarbonylová skupina, metylaminokarbonylová skupina a metylkarbonylaminoskupina
Príprava 4-fosfonometoxykarbonyltiazolov a 4-fosfonometoxykarbonyloxazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-etoxykarbonyltiazolu v 5 ml 1,4-dioxánu reaguje pri teplote miestnosti s
1,2 mmol di-terc-butyldikarbonátu, 0,1 mmol TMEDA a 0,1 mmol DMAP. Po 20 hodinách miešania sa reakčná zmes odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje a získa sa 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxykarbonyltiazolu vo forme žltej pevnej látky.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxykarbonyltiazolu v 10 ml zmesi etanolu a vody 2:1, reaguje s 3 mmol 3N roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a neutralizuje sa 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 5 a získaná pevná látka sa filtruje, pričom sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyltiazolu vo forme bielej, pevnej látky.
126
Krok C
Suspenzia 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyltiazolu v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti reaguje so 4 mmol tionylchloridu. Po 4 hodinách miešania sa reakčná zmes odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a pridá sa pri 0 °C k roztoku 1,5 mmol dietyl(hydroxymetyl)fosfonátu a 2 mmol pyridínu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje sa, pričom sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme hustého, žltého oleja.
Alternatívne sa môže s použitím spôsobu s využitím zmesového anhydridu, ako je uvedené ďalej, pripraviť esterová väzba:
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyltiazolu v 5 ml pyridínu 4 hodiny pri teplote miestnosti reaguje s 2 mmol paratoluénsulfonylchloridu a potom s 2 mmol dietyl(hydroxymetyl)fosfonátu. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-[N-Boc-(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme hustého, žltého oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu a 0,1 mmol anizolu v 5 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme pevnej látky.
Krok E
2-Amino-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-amino-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 240 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N2O5PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Nájdené: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77.
Krok F
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu v 5 ml dichlórmetánu 4 hodiny pri teplote miestnosti reaguje s 2 mmol brómu. Po odparení a extrakcii sa získa 2-[N-Boc(amino)-5-bróm-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme oranžového oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-bróm-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.2) vo forme pevnej látky. Teplota topenia >230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H6NjO5PSBr: C: 18,94; H: 1,91; N: 8,84. Nájdené: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-5-bróm-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu a 0,1 mmol dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II) v 5 ml dimetylformamidu, 2 hodiny pri 60 °C reaguje s 2,5 mmol tributyl(vinyl)cínu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prevedie do etylacetátu a mieša sa s 2 mmol fluoridu sodného 1 hodinu v 5 ml vody. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme žltej, pevnej látky.
Krok H
Suspenzia 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu a 0,5 mmol 10 % paládia na uhlí v 5 ml metanolu sa mieša vo vodíkovej atmosfére (balón) 15 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii a odparení sa získa 2-[N-Boc(amino)]-5-etyl-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme žltej, pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 18 a potom podľa postupu opísaného v kroku C, príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-etyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.3) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C7H41N5O5PS: C: 31,58; H: 4,16; N: 10,52. Nájdené: C: 31,80; H: 4,04; N: 10,18.
Krok I
Roztok 1 mmol metylesteru N-[Bis(metyltio)metylén]glycínu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pridá k roztoku 1,4 mmol te/c-BuOK v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá roztok 1 mmol etylizotiokyanátu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C a 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží vodou. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-metyltio-5-(N-etylamino)-4-metoxykarbonyltiazol vo forme žltej, pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku B a C príkladu 18 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-metyltio-5-(N-etylamino)-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.4) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 200 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CsH^N^OjPSi- 0,1 HBr: C: 29,99; H: 4,12; N: 8,74. Nájdené: C: 29,71; H: 4,10; N: 8,60.
127
II. Príprava 4-fosfonometyltiokarbonyltiazolu
Krok J
Roztok 1 mmol chloridu 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolkarboxylovej kyseliny a 2 mmol pyridínu v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na -78 °C a roztokom sa 10 minút prebubláva plynný sírovodík. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C a potom sa zahreje na teplotu miestnosti. Zmes sa premyje 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, suší sa a odparí, pričom sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazoltiokarboxylová kyselina vo forme žltej, pevnej látky.
Krok K
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazoltiokarboxylovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C a reaguje po malých dávkach s 2 mmol hydridu sodného. Po 10 minútach reakčná zmes reaguje s roztokom dietylfosfonometyltriflátu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 °C a potom sa rozloží vodou. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[N-Boc-(amino)]-4-dietylfosfonometyltiokarbonyltiazol vo forme hustého oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 18 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-fosfonometyltiokarbonyltiazolu (18.5) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Nájdené: C: 23,77; H: 2,61; N: 10,73.
Príprava 4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazolu, 3-[N-fosfonometyl)karbamoyl]izotiazolu a 2-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]pyridínu
Krok L
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolkarboxylovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu reaguje 24 hodín pri teplote miestnosti s 1,5 mmol hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a 1,5 mmol hydrátu 1-hydroxylbenzotriazolu (HOBt) a potom sa pridá 1,5 mmol dietylaminometylfosfonátu. Reakčná zmes sa odparí, extrahuje a chromatograficky čistí a získa sa 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-dietylfosfonometyl)karbamoyl]tiazol vo forme bielej, pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol (18.6) vo forme svetlohnedej, pevnej látky. Teplota topenia > 245 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5HsN3O4PS + 1,05 HBr: C: 18,64; H: 2,83; N: 13,04. Nájdené: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,97.
Príprava 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]tiazolu a 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridinu
Krok M
Roztok 2 mmol hydrochloridu 2-amino-4,5-dimetyltiazolu a 1 mmol dietylfosfonooctovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu, 24 hodín pri teplote miestnosti reaguje s 1,5 mmol EDCI, 1,5 mmol HOBt a 2 mmol trietylamínu. Reakčná zmes sa odparí, extrahuje a chromatograficky čistí a získa sa 2-[(N-dietylfosfonoacetyl)amino]-4,5-dimetyltiazolu vo forme pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 18 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príklad 3 a získa sa 4,5-dimetyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]tiazol (18.7) vo forme svetlohnedej pevnej látky. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C^hNjOíPS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20. Nájdené: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.
S použitím niektorých zo skôr uvedených postupov alebo podobných, mierne upravených postupov, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny;
(18.8) 2-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H9N2O4P + HBr + + 0,67 H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nájdené: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H9N2O4P + HBr + + 0,67 H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nájdené: C: 27,05; H: 3,59; N: 8,86.
(18.10) 4-Etoxykarbonyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8HnN2O6PS: C: 32,66; H: 3,77; N: 9,52. Nájdené: C: 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-Amino-5-bróm-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia 232 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N3O4PSBr + 0,15 HBr + 0,1 hexán: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48. Nájdené: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.
(18.12) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia 245 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4PS2 + HBr + 0,1 EtOAc: C: 27,60; H: 2,91; N: 10,27. Nájdené: C: 27,20; H: 2,67; N: 9,98.
(18.13) 4,5-Dichlór-3-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]izotiazol. Teplota topenia 189-191 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H5N2O4PSC12: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62. Nájdené: C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.
(18.14) 2-Amino-5-bróm-4-{[N-(l-fosfono-l-fenyl)metyl]karbamoyl}tiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHnNjO^SBr: C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71. Nájdené: C: 33,85; H: 2,63;
128
N: 10,85.
(18.15) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O5PS2: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,7.. Nájdené: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C12HBN2O5PS: C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53. Nájdené: C: 43,77; H: 4,03; N: 8,25.
(18.17) 2-Metyltio-5-metylamino-4-fosfonometoxykarbonyltíazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7HnN2O5PS2 + 0,2 HBr: C: 26,74; H: 3,59; N: 8,91. Nájdené: C: 26,79; H: 3,89; N: 8,89.
(18.18) 2-Amino-5-etyl-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia 180 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C7Hi2N3O4PS + ElBr + 0,4 CH2C12: C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18. Nájdené: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2-Amino-5-izopropyl-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia 247-250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H|4N3O4PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05. Nájdené: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.
(18.20) 2-Amino-5-izopropyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H13N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nájdené: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.
(18.21) 2-Amino-5-fenyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CuHhNjOsPS: C: 42,04; H: 3,53; N: 8,91. Nájdené: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2-Amino-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N2O6P + + 0,09 HBr: C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Nájdené: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.
(18.23) 2-Amino-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7Hk>N3O4P +1,1 HBr + 0,25 MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Nájdené: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.
(18.24) 2-Amino-5-metyl-A-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H|0N3O4PS + 0,06 EtOAc: C: 29,22; H: 4,12; N: 16,38. Nájdené: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.
(18.25) 2-Amino-3-bróm-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H9N3O4PBr + 0,8 EtOAc: C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Nájdené: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.
(18.26) 2-Amino-3,5-dibróm-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H8N3O4PBr2 + HBr + 0,5 EtOAc: C: 21,03; H: 2,55; N: 8,18. Nájdené: C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.
(18.27) 2-Amino-5-metyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O5PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11. Nájdené: C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.
(18.28) 2-Amino-3,5-dietyl-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Hmotnostné spektrum vypočítané pre CnHjgNjOíP + H: 288. Nájdené 288.
(18.29) 2-Amino-3,5-dibróm-6-{[N-(2,2-dibróm-2-fosfono)acetyl]amino}pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6N3O4PBr4 + 0,5 HBr + EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. Nájdené: C:19,26; H: 2,29; N:
5,91.
(18.30) 2-Amino-5-izopropyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H13N2O6P + 0,2 HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99. Nájdené: C: 34,47; H: 4,84; N: 9,83.
(18.31) 2-Amino-5-[l-(2-cyklohexylmetyl)etinyl]-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C]4H19N2O5PS + 0,1 HBr: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,64. Nájdené: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.
(18.32) 2-Amino-5-[l-(4-kyano)butinyl]-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H10N3O5PS + 0,25 HBr: C: 35,80; H: 3,08; N: 12,53. Nájdené: C: 35,92; H: 2,99; N: 12,20.
(18.33) 2-Amino-5-metyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O6P + 0,15 HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28. Nájdené: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.
(18.34) 2-Amino-5-[l-(4-kyano)butyl]-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CioH14N305PS·. C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16. Nájdené: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.
(18.35) 2-Amino-5-pentyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CwH17N2O6P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59. Nájdené: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.
(18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-fosfono)etoxykarbonyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH17N2O7PS: C: 37,50; H:4,86; N: 7,95. Nájdené: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
(18.37) Hydrobromid 2-amino-4-[(2-fosfono)etoxykarbonyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O5PS + HBr: C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41. Nájdené: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2-Amino-5-butyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H15N2O6P: C: 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Nájdené: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.
(18.39) 2-Amino-5-[l-(l-oxo-2,2-dimetyl)propyl]-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10Hi5N2O6PS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69. Nájdené: C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.
(18.40) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H13N2O6P + 0,35 EtOAc + 0,05 HBr: C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Nájdené: C: 37,69; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 134 °C (rozklad). Elementárna
129 analýza vypočítaná pre CgHuNjOsPS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nájdené: C: 33,90; H: 4,30; N: 9,61.
(18.42) 2-Amino-5-pentyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 130 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H17N2O5PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09. Nájdené: C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-Amino-5-bróm-4-fosfonometyltiokarbonyltiazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H6N2O5PS2Br: C: 18,03; H: 1,82; N: 8,41. Nájdené: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O6PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21. Nájdené: C: 35,78; H: 3,05; N: 8,11.
(18.45) 2-Amino-5-etyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Teplota topenia 141 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C7H| ,N2O6P: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20. Nájdené: C: 33,7.;H:4,47; N: 11,09.
(18.46) 5-Metyl-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H|0N3O4P: C: 32,89; H: 4,60; N: 19,18. Nájdené: C: 33,04; H: 4,65; N: 18,84.
Príklad 19
Príprava rôznych diesterov fosfonátu ako proliečiv
Suspenzia 1 mmol 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu v 5 ml tionylchloridu sa 4 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa odparí do sucha a získaný žltý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a reaguje s roztokom 4 mmol zodpovedajúceho benzylalkoholu a 2,5 mmol pyridínu v dichlórmetáne. Po 24 hodinách miešania pri 25 °C sa reakčná zmes extrahuje a chromatograficky čistí, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(19.1) 2-Mctyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(4-pivaloyloxybenzyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C36H44NO8PS + 0,4 H2O: C: 62,76; H: 6,55; N: 2,03. Nájdené: C: 62,45; H: 6,44; N: 2,04.
(19.2) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C34H36NO12PS + 0,8 H2O: C: 56,09; H: 5,21; N: 1,92. Nájdené: C: 55,90; H: 4,98; N: 1,94.
(19.3) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-metoxybenzyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C32H36NOi0PS: C: 58,44; H: 5,52; N: 2,13. Nájdené: C: 58,16; H: 5,34; N: 2,13.
(19.4) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-metylbenzyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C32H36NO8PS: C: 61,43; H: 5,80; N: 2,24. Nájdené:C: 61,34; H:5,89; N: 2,25.
(19.5) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C33H35N2O)2- PS: C: 55,46; H: 4,94; N: 3,92. Nájdené: C: 55,06; H: 4,96; N: 3,79.
(19.6) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxybenzyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C29lI3|N2O8PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68. Nájdené: C: 57,82; H: 4,83; N: 4,50.
Tento spôsob je tiež vhodný na prípravu esterov fenylfosfonátov ako preliečiv a môžu sa pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
(19.7) 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H24NO4PS + 0,1 H2O: C:63,31; H: 5,36; N: 3,08. Nájdené: C: 63,22; H: 5,34; N: 3,14.
(19.63) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 128-129 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H23N2O4PS: C: 60,78; H: 5,10; N: 6,16. Nájdené: C; 60,68; H: 4,83; N: 6,17.
(19.64) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7H19N2O4PS: C: 53,96; H: 5,06; N: 7,40. Nájdené: C: 53,81; H: 4,87; N: 7,41.
(19.65) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-bis(3-chlórfenyl)fosfono)ftiranyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H21N2O4PSC12 + 0,5 H2O: C: 51,89; H: 4,17; N: 5,26. Nájdené: C: 51,55; H: 3,99; N: 5,22.
(19.67) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-bis(4-metoxyfenyl)fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C25H27N2O6PS + 0,5 H2O: C: 57,35; H: 5,39; N: 5,35. Nájdené: C: 57,11; H: 5,36; N: 5,75.
Tento spôsob je tiež vhodný na prípravu esterov fosfonátov, ktoré obsahujú tioskupinu, ako proliečiv a môžu sa pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
(19.8) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(2-metylkarbonyltioetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H28NO6PS3: C: 47,51; H: 5,58; N: 2,77. Nájdené: C: 47,32; H: 5,56; N: 2,77.
(19.9) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(tiobenzoylmetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C29H29NO6PS3: C: 55,89; H: 4,69; N: 2,33. Nájdené: C: 55,73; H: 4,72; N: 2,28.
Tento spôsob je tiež vhodný na prípravu cyklických esterov fosfonátu (napríklad cyklických 1,3propándiolfosfonátesterov) ako proliečiv, pomocou kondenzácie fosfónovej kyseliny s rôznymi diolmi (napríklad 1,3-propándiolmi, syntéza niektorých 1,3-propándiolov, pozri napríklad príklad 21) a pripravia sa nasledujúce zlúčeniny:
(19.10) 5-Izobutyl-2-metyl-4-{2-[5-(l-hydroxy-3,5-cyklohexyl)fosfono]furanyl}tiazol (minoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C|8H24NO5PS + 0,33 H2O: C: 53,60; H: 6,16; N: 3,47. Nájdené: C: 53,75; H: 6,53; N: 3,45.
(19.11) 5-Izobutyl-2-metyl-4-{2-[5-(l-hydroxy-3,5-cyklohexyl)fosfono]furanyl}tiazol (majoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci8H24NO5PS: C: 54,40; H: 6,09; N: 3,52. Nájdené: C: 54,44; H: 6,11; N: 3,63.
(19.12) 5-Izobutyl-2-metyl-4-{2-[5-(2-hydroxymetyl-1,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza
130 vypočítaná pre C16H22NO5PS + 0,3 CH2C12 + 0,5 H2O: C: 48,24; H: 5,86; N: 3,45. Nájdené: C: 47,94; H: 5,59; N: 3,57.
(19.13) 5-Izobutyl-2-metyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, (minoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C2]H24NO4PS + 0,25 H2O: C: 59,77; H: 5,85; N: 3,32. Nájdené: C: 59,76; H: 5,69; N: 3,38.
(19.14) 5-Izobutyl-2-metyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]fúranyl}tiazol, (majoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C2|H24NO4PS + 0,5 H2O: C: 59,14; H: 5,91; N: 3,28. Nájdené: C: 59,27; H: 5,85; N: 3,38.
(19.15) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-[2-(metoxykarbonyloxymetyl)-propan-l,3-yl]fosfono)furanyl]tiazol (minoritný izomér). Teplota topenia 170 - 173 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CJHJ^CbPS: C: 47,44; H: 5,39; N: 6,51. Nájdené: C: 47,28; H: 5,27; N: 6,47.
(19.16) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-[2-(metoxykarbonyloxymetyl)-propan-1,3-yl]fosfono)fúranyl]tiazol (majoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C17H23N2O7PS + 0,5 H2O: C: 46,47; H: 5,51; N: 6,38. Nájdené: C: 46,38; H: 5,29; N: 6,20.
(19.17) 5-Izobutyl-2-metyl-4- {2-[5-( 1 -(4-pyridyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl] tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H23N2O4PS + 2 H2O + 0,4 CH2C12: C: 50,16; H: 5,74; N: 5,74. Nájdené: C: 50,36; H: 5,36; N: 5,80.
(19.18) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-{5-[l-(4-pyridyl)-propan-l,3-yl]fosfono}furanyl)tiazol. Teplota topenia 101 - 106 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C19H22N3O4PS + 0,75 H2O: C: 52,71; H: 5,47; N: 9,71. Nájdené: C: 52,59; H: 5,49; N: 9,65.
(19.20) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol (minoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH23N204PS + 0,33 HC1: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Nájdené: C: 55,95; H: 5,36; N: 6,46.
(19.21) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol (majoritný izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C20H23N2O4PS + 0,33 HC1: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Nájdené: C: 55,77; H: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-Amino-5-etyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol (menej polárny izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci8Hi9N2O4P5 + 0,2 HC1 + 0,25 H2O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Nájdené: C: 53,86; H: 4,70; N: 6,87.
(19.23) 2-Amino-5-etyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]íúranyl}tiazol (polámejší izomér). Elementárna analýza vypočítaná pre C|8H|9N2O.(PS + 0,2 HC1 + 0,25 H2O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Nájdené: C: 53,92; H: 4,82; N: 6,92.
(19.24) 2-Amino-5-etyl-4-{2-[5-(l-{4-pyridyl}-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C17H18N3O4PS + 0,1 HC1 + 0,5 H2O: C: 50,54; H: 4,76; N: 10,40. Nájdené: C: 50,38; H: 4,53; N: 10,25.
(19.25) 2-Metyl-4-{2-[5-(2-acetoxymetylpropan-l,3-diyl)fosfono]fiiranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci4Hi6NO6PS + 0,5 H2O: C: 45,90; H: 4,68; N: 3,82. Nájdené: C: 45,50; H:4,55; N: 3,45.
(19.26) 2-Metyl-4-(2-{5-[l-(4-pyridyl)propan-l,3-diyl]fosfono}furanyl)tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6H15N2O4PS + 0,75 H2O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7,45. Nájdené: C: 50,86; H: 4,72; N: 7,11.
(19.27) 2-Amino-5-metyltio-4-(2-{5-[l-{4-pyridyl)propan-l,3-diyl]fosfono}furanyl)tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C16H16N3O4PS2 + 0,4 HC1: C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91. Nájdené: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2-Amino-5-izobutyl-4-{5-(l-(3-brómfenyl)propan-l,3-diyl]fosfono]íuranyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PBrS: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nájdené: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33.
(19.29) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(l-(Ä)-fenyl-l,3-propyl)fosfono]fúranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Cl7Hi7N2O4PS + HC1: C: 49,46; H: 4,39; N: 6,79. Nájdené: C: 49,77; H: 4,13; N: 6,54.
(19.30) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-brómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PSBr + 0,25 HC1: C: 47,43; H: 4,43; N: 5,53. Nájdené: C: 47,58; H: 4,16; N: 5,31.
(19.31) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-benzyl-l,3-propyl)fosfbno]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C2IH25N2O4PS: C: 58,32; H: 5,83; N: 6,48. Nájdené: C: 57,98; H: 5,65; N: 6,47.
(19.32) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-{2-[5-(l-(4-pyridyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C18H18N3O4PS + 0,5 H2O: C: 52,42; H: 4,64; N: 10,19. Nájdené: C: 52,62; H: 4,51; N:
9,89.
(19.33) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(S)-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH24NO4PS: C: 60,42; H: 5,79; N: 3,36. Nájdené: C: 60,10; El: 5,58; N: 3,32.
(19.34) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(S)-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH24NO4PS + 0,33 H2O: C: 59,57; H: 5,87; N: 3,31. Nájdené: C: 59,45;
131
H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) 2-Azido-5-etyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C|8H|7N4O4PS + 0,25 H2O + 0,1 izoamylalkohol (C5H12O): C: 51,71; H: 4,39; N: 13,04. Nájdené: C: 51,80; H: 4,20; N: 12,78.
(19.36) 2-Azido-5-etyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C18H17N4O4PS + 0,15 izoamylalkohol (C5Hi2O): C: 52,42; H: 4,41; N: 13,04. Nájdené: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1 -(1 -naftyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H25N2O4PS; C: 61,53; H: 5,38; N: 5,98. Nájdené: C: 61,40; H: 5,12; N: 6,11.
(19.38) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(2-brómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H22N2O4PSBr + 0,1 C5H5N: C: 48,73; H: 4,49; N: 5,82. Nájdené: C: 48,63; H: 4,26; N: 5,70.
(19.39) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-(5-(1-(4-brómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nájdené: C: 48,23; H: 4,30; N: 5,77.
(19.40) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-brómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl} tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nájdené: C: 48,20; H: 4,63; N: 5,41.
(19.41) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-fluór-3-brómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H2|N2O4PSBrF + 0,1 C5H5N: C: 47,06; H: 4,14; N: 5,62. Nájdené: C: 47,00; H: 3,84; N: 5,48.
(19.42) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-(5-(l-(4-fluór-3-brómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH2iN204PSBrF: C: 46,61; H: 4,11; N:5,44, P: 6,01. Nájdené: C: 46,81; H: 4,23; N: 5,65; P: 5,65.
(19.43) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-trifluórmetylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2IH22N2O4PSF3 + 0,1 H2O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Nájdené: C: 51,54; H: 4,28; N: 5,46.
(19.44) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-trifluórmetylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH22N2O4PSF3 + 0,1 H2O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Nájdené: C: 51,48; H: 4,62; N: 5,81.
(19.45) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1 -(3-chlórfenyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PSCl + 0,5 H2O: C: 52,01; H: 5,02; N: 6,06. Nájdené: C: 52,10; H: 4,92; N: 5,82.
(19.46) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-chlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PSCl + 0,25 H2Ó: C: 52,52; H: 4,96; N: 6,12. Nájdené: C: 52,70; H: 4,79; N: 5,91.
(19.47) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-(5-(1-(3,5-dichlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl} tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH2iN204PSCl2: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Nájdené: C: 49,47; H: 4,60; N: 5,89.
(19.48) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dichlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH2|N204PSC12: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75; Cl: 14,55. Nájdené: C: 49,26; H: 4,36; N: 5,71; Cl: 14,66.
(19.49) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-(5-(2-(4-metoxybenzyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Teplota topenia
185 - 188 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H27N2O5PS: C: 57,13; H: 5,88; N: 6,06. Nájdené: C: 56,86; H: 5,71; N: 5,73.
(19.50) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-metánsulfonyloxymetyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C16H23N2O7PS2 + 0,2 H2O: C: 42,32; H: 5,19; N: 6,17. Nájdené: C: 42,15; H: 4,94; N: 5,95.
(19.51) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-azidometyl-l,3-propyl)fosfono]fiiranyl}tiazol. Teplota topenia 187 - 189 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C15EE0N5O4PS: C: 45,34; H: 5,07; N: 17,62. Nájdené: C: 45,09; H: 4,82; N: 17,72.
(19.52) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-aminometyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CI5H22N3O4PS + 0,3 H2O 1 0,1 HCI: C: 47,36; H: 6,01; N: 11,04. Nájdené: C: 47,55; H: 5,62; N: 10,64.
(19.53) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-terc-butylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Teplota topenia 141 - 143 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H3|N2O4PS + 1,5 HCI: C: 54,47; H; 6,19; N; 5,29. Nájdené: C: 54,44; H: 5,85; N: 4,92.
(19.54) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-terc-butylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl} tiazol, majoritný izomér. Teplota topenia 178 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C24H3|N2O4PS + H2O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69. Nájdené: C: 58,20; H: 6,31; N: 5,29.
132 (19.55) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-chlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Teplota topenia 102 - 104 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H22N2O4PSCI + IEO + 0,2 EtOAc: C: 51,14; H: 5,28; N: 5,73. Nájdené: C: 50,86; H: 5,09; N: 5,34.
(19.56) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(2,4-dichlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Teplota topenia 173 - 174 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H21N2O4PSCI2: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Nájdené: C: 49,55; H: 4,32; N: 5,46.
(19.57) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l,3-(5,S)-difenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol. Teplota topenia 105 - 107 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C26H27N2O4PS + 0,5 H2O + 0,5 HCl: C: 59,85; H: 5,51; N:
5,37. Nájdené: C: 59,83; H: 5,18; N: 5,27.
(19.58) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(l-(4-chlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Teplota topenia 102 - 104 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N204PSCl: C: 53,04; H: 4,90; N:
6,19. Nájdené: C: 52,80; H: 4,70; N: 6,07.
(19.59) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-difluórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Teplota topenia 152 - 154 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H2iN2O4PSF2 + 0,5 H2O + 0,3 EtOAc: C: 51,98; H: 5,02; N: 5,72. Nájdené: C: 51,67; H: 4,77; N: 5,42.
(19.60) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-difluórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Teplota topenia 94 - 95 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH2|N204PSF2: C: 52,86; H: 4,66; N: 6,16. Nájdené: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
(19.61) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dibrómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Teplota topenia 113-115 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H21N2O4PSBr2 + 0,3 EtOAc: C: 42,25; H: 3,91; N: 4,65. Nájdené: C: 42,52; H: 3,91; N: 4,96.
(19.62) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dibrómfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Teplota topenia 209 - 210 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C20H21N2O4PSBr2: C: 41,69; H: 3,67; N: 4,86. Nájdené: C: 41,93; H: 3,71; N: 4,74.
(19.66) Dihydrochlorid 2-amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(l-(3-pyridyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci9H22N3O4PS + 2 HCl + 2 H2O: C: 43,19; H: 5,34; N: 7,95. Nájdené: C: 43,10; H: 5,25; N: 7,85.
(19.68) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-oxo-l-fosfa-2,5,8-trioxa-3,4-benzo)cyklooktan-l-yl]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci9H21N2O5PS + 0,75 H2O: C: 52,59; H: 5,23; N: 6,46. Nájdené: C: 52,38; H: 4,85; N: 6,08.
Výhodne sa cyklické 1,3-propándiolfosfátestery pripravia s použitím kondenzačnej reakcie pomocou 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) podľa nasledujúceho postupu:
Suspenzia 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu v 10 ml zmesi dimetylformamidu apyridínu 5 : 1 reaguje s 2 mmol DCC a potom s 1,1 mmol 3-(3,5-dichlór)fenyl-l,3-propándiolu. Získaná zmes sa zahrieva na 80 °C 1 hodinu. Po odparení a čistení pomocou chromatografie sa získa 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dichlórfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}tiazol, čo je majoritný izomér, (19.48) vo forme pevnej látky.
Tento spôsob je tiež vhodný na prípravu (5-substituovaných 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metyl a (5-substituovaných 2-tiokarbonyl-l,3-dioxolen-4-yl)metylfosfonátových preliečiv pomocou kondenzácie fosfónových kyselín s 5-metyl-4-hydroxymetyl-2-oxo-l,3-dioxolénom a 5-metyl-4-hydroxymetyl-2-tiokarbonyl-l,3-dioxolénom (pripraveným zo 4,5-dimetyl-2-oxo-l,3-dioxolénu tak, ako je opísané v príklade 23). Pomocou tohto spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(19.19) 2-Metyl-5-izobutyl-4-(2-[5-(bis(5-metyl-2-tioxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H24NO8PS3: C: 47,39; H: 4,34; N: 2,51. Nájdené: C: 47,42; H: 4,30; N: 2,52.
Alternatívne sa môžu tieto zlúčeniny pripraviť podľa postupov opísaných v literatúre (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241) reakciou fosfónových kyselín s 5-metyl-4-brómmetyl-2-oxo-l,3-dioxolénom v dimetylformamide v prítomnosti hydridu sodného pri 25 °C.
2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3-ftalidyl-2-etyl)fosfono]furanyl}tiazol sa tiež pripraví podľa postupov opísaných skôr s použitím 2-(3-ftalidyl)etanolu, ktorý sa pripraví z ftalid-3-octovej kyseliny podľa postupu opísaného v príklade 22.
Príklad 20
Príprava acyloxyalkyl a alkyloxykarbonyloxyalkylfosfonátdiesterov ako proliečiv
Roztok 1 mmol 2-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu v acetonitrile a 5 mmol Ν,Ν,Ν-diizopropyletylamínu, 24 hodín pri 0 °C reaguje so 4 mmol pivaloyloxymetyljodidu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-metyl-4-[2-(5-dipivaloyloxymetylfosfono)furanyl]tiazol (20.1). Elementárna analýza vypočítaná pre C20H28NO8PS: C: 50,59; H: 6,03; N: 2,65. Nájdené: C: 50,73; H: 5,96; N: 2,96.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(20.2) 2-Metyl-5-izobutyl-4-(2-[5-(O-izobutyryloxymetyl-O-pivaloyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Ele
133 mentáma analýza vypočítaná pre C23H34NO8PS: C: 53,58; H; 6,65; N: 2,72. Nájdené: C; 53,81; H: 6,83; N:
2,60.
(20.3) 2-Metyl-5-izobutyl-4-(2-[5-(dipivaloyloxymetyl)fosfono]furanyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H36NO8PS: C: 54,43; H: 6,85; N: 2,64. Nájdené: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55.
(20.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H35N2O8PS: C: 52,07; H: 6,65; N: 5,28. Nájdené: C: 52,45; H: 6,78; N: 5,01.
(20.5) 2-Bróm-5-izobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H33NO8PSBr: C: 47,00; H: 5,75; N: 2,32. Nájdené: C: 47,18; H: 5,46; N: 2,30.
Cyklické acyloxyalkylfosfonátestery sa môžu tiež pripraviť podobným spôsobom podľa postupu opísaného Farquharom (Farquhar, D. a kol., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 655).
(20.13) 2-Amino-5 -izobutyl-4- {2- [5 -(1 -benzoyloxypropan-1,3 -diyljfosfono] furanyl} tiazol, polárnej ší izomér. MS vypočítané pre C21H23N2O6PS + H: 463, nájdené 463.
(20.14) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1-benzoyloxypropan-1,3-diyl)fosfono]furanyl}tiazol, menej polárny izomér. MS vypočítané pre C2|H23N2O6PS + H: 463, nájdené 463.
Alkyloxykarbonyloxyalkylfosfonátestery sa tiež pripravia podľa postupov opísaných skôr po miernych úpravách opísaných ďalej:
Roztok 1 mmol 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu v dimetylformamide reaguje s 5 mmol N,N'-dicyklohexyl-4-morfolínkarboxamidínu a 5 mmol etylpropyloxykarbonyloxymetyljodidu, ktorý sa pripraví z chlórmetylchloroformiátu podľa postupu opísaného v (Nishimura a kol., J. Antibiotics, 1987, 40 (I), 81-90). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 25 °C, odparí sa a chromatograficky sa čistí, pričom sa získa 2-metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(etoxykarbonyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol (20.6). Elementárna analýza vypočítaná pre C20H2gNOi0PS: C: 47,52; H:5,58; N: 2,77. Nájdené: C: 47,52; H: 5,67; N: 2,80.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(20.7) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(izopropyloxykarbonyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H32NOi0PS: C: 49,53; H: 6,05; N: 2,63. Nájdené: C: 49,58; H: 6,14; N: 2,75.
(20.8) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(fenoxykarbonyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C27H27N2O10PS: C: 53,82; H: 4,52; N: 4,65. Nájdené: C: 54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(etoxykarbonyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C19H27N2O10PS: C: 45,06; H: 5,37; N: 5,53. Nájdené: C: 45,11; H: 5,30; N: 5,43.
(20.10) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(izopropyltiokarbonyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H32NO8PS3 + 0,2 EtOAc: C: 46,95; H: 5,81; N: 2,40. Nájdené: C: 47,06; H: 5,86; N: 2,73.
(20.11) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(izopropyloxykarbonyloxymetyl)fosfono]furanyl) tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH3|N2Ol0PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24. Nájdené: C: 47,33; H: 5,66; N: 5,57.
(20.12) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(benzoyloxymetyl)fosfono]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C28H28NO8PS + + 0,2 CH,C12: C: 59,31; FI: 5,40; N: 2,64. Nájdené: C: 59,25; H: 5,27; N: 2,44.
(20.15) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(l-(l-etoxykarbonyloxy)etyl)fosfono]furanyl}tiazol. Teplota topenia 76 - 78 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C2|H31N2O10PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,42. Nájdené: C: 48,06; H: 5,80; N: 5,16.
2-Amino-5-izobutyl-4- {2-[5-bis(3-(5,6,7-trimetoxy)ftalidyl)fosfono]furanyl}tiazol sa tiež syntetizuje podľa tohto postupu s použitím 3-bróm-5,6,7-trimetoxyftalidu ako alkylačného činidla.
Príklad 21
Príprava 3-(2-pyridyl)propán-l,3-diolu
Krok A (J. Org. Chem., 1957, 22, 589)
Roztok 3-(2-pyridyl)propanolu v kyseline octovej, 16 hodín pri 80 °C reaguje s 30 % roztokom peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v anhydride kyseliny octovej a zahrieva sa 12 hodín na 110 °C. Po odparení a chromatografii sa získa diacetát 3-(2-pyridyl)-l,3-propándiolu.
Krok B
Roztok 1 mmol diacetátu 3-(2-pyridyl)-1,3-propándiolu v zmesi metanolu a vody 3 : 1, 3 hodiny pri 25 °C reaguje s 5 mmol uhličitanu draselného. Po odparení a chromatografii sa získa 3-(2-pyridyl)-l,3-propándiol vo forme pevnej látky.
Príklad 22
Príprava 3-(2-hydroxyetyl)ftalidu
Roztok 1 mmol ftalid-3-octovej kyseliny v tetrahydrofuráne, 1 hodinu pri 0 °C a 24 hodín pri 25 °C reaguje s 1,5 mmol borándimetylsulfidu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-(3-ftalidyl)etanol vo forme svetložltého oleja: Rf = 0,25, 50 % etylacetát - hexán.
134
Príklad 23
Príprava 5-metyl-4-hydroxymetyl-2-oxo-l,3-dioxolénu
Roztok 1 mmol 4,5-dimetyl-2-oxo-l,3-dioxolénu a 2,5 mmol oxidu seléničitého vdioxáne sa 1 hodinu zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 5-metyl-4-hydroxymetyl-2-oxo-l,3-dioxolén vo forme žltého oleja. TLC: Rf = 0,5, 5 % metanol-dichlórmetán.
Roztok 1 mmol 5-metyl-4-hydroxymetyl-2-oxo-l,3-dioxolénu v dimetylformamide, 24 hodín pri 25 °C reaguje s 1,2 mmol Zerobutyldimetylsilánu a 2,2 mmol imidazolu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-metyl-4-terc-butyldimetylsilyloxymetyl-2-oxo-l,3-dioxolén.
Roztok 1 mmol 5-metyl-4-terc-butyldimetylsilyloxymetyl-2-oxo-l,3-dioxolénu a 1,2 mmol Lawessonovho činidla v toluéne sa 12 hodín zahrieva na 120 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-metyl-4-ŕerc-butyldimetylsilyloxymetyl-2-tio-1,3 -dioxolén.
Roztok 5-metyl-4-terc-butyldimetylsilyloxymetyl-2-tio-l,3-dioxolénu v metanolickom roztoku chlorovodíka sa 1 hodinu mieša pri 0 °C a 12 hodín pri 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-metyl-4-hydroxymetyl-2-tio-1,3 -dioxolén.
Príklad 24
Príprava hydroxyetyldisulfidyletylfosfonátdiesteru
Suspenzia 1 mmol 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu v 5 ml tionylchloridu sa 4 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa odparí do sucha a získaný žltý zvyšok reaguje s roztokom 4 mmol 2-hydroxyetyldisulfidu, 2,5 mmol pyridín v dichlórmetáne. Po 4 hodinách miešania pri 25 °C sa reakčná zmes extrahuje a chromatografícky čistí, pričom sa získajú dve zlúčeniny: 2-metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis-(6'-hydroxy-3',4'-disulfid)hexylfosfono]furanyl}tiazolu a 2-metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(3',4'-disulfíd)nonacyklofosfono]furanyl}tiazolu.
Príklad 25
Príprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazolov
Krok A
Roztok 1 mmol dietyl-5-(2-izobutyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonátu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 17) v etanole, 12 hodín pri 80 °C reaguje s 1,2 mmol hydrazínu. Po odparení a chromatografii sa získa 4-izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyľ]pyrazolu.
Krok B
4-Izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4-izobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (25.1). Teplota topenia 210 - 215 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi5N2O4P: C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37. Nájdené: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Krok C
4-Izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)fiiranyl]pyrazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 11 a získa sa l-metyl-4-izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)íúranyl]pyrazol.
Krok D l-Metyl-4-izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa l-metyl-4-izobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (25.2). Elementárna analýza vypočítaná pre C)2H17N2O4P + 0,85 HBr + 0,75 H2O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Nájdené: C: 39,59; H: 5,30; N:
7,47.
Príklad 26
Príprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-furaldehydu v etanole, 12 hodín pri 25 °C reaguje s 1,1 mmol hydroxylamínu a 2,2 mmol octanu sodného. Po extrakcii a chromatografii sa získa oxím 5-dietylfosfono-2-furaldehydu.
Krok B
Roztok 1 mmol oxímu 5-dietylfosfono-2-furaldehydu v dimetylformamide, 12 hodín pri 25 °C reaguje s
1,1 mmol N-chlórsukcínimidu. Po extrakcii sa získa 5-dietylfosfono-2-chlóroximidofuránu.
135
Krok C
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-chlóroximidofuránu a 5 mmol etylpropiolátu v dietyléteri, 12 hodín pri 25 °C reaguje s 2 mmol trietylamínu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-etoxykarbonyl-3-[2-(5-dietylfosfonojfuranyljizoxazol.
Krok D
5-Etoxykarbonyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]izoxazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-karbamoyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol (26.1). Teplota topenia 221 - 225 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O6P - 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39. Nájdené: C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(26.2) 5-Etoxykarbonyl-4-metyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia 150 - 152 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H12NO7P + 0,25 H2O + 0,15 HBr: C: 41,57; H: 4,01; N: 4,41. Nájdené: C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.
(26.3) 4,5-Bís(etoxykarbonyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C13H14NO9P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90. Nájdené: C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.
(26.4) 5-Amino-4-etoxykarbonyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia 190 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre ΟιοΗϋΝΌγΡ + 0,25 HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69. Nájdené: C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(26.5) 4,5-Bis(karbamoyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia > 220 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8N3O7P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95. Nájdené: C: 35,67; H:2,55; N: 13,62.
(26.6) 4-Etoxykarbonyl-5-trifluórmetyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHgFjNOvP + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Nájdené: C: 35,25; H: 2,34; N: 3,98.
(26.7) 5-Amino-4-(2-furyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia > 220 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H9N2O7P + 0,1 AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41. Nájdené: C: 45,10; H: 2,58; N: 8,73.
(26.8) 4-Amino-5-kyano-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H6N3O5P + 0,1 H2O + 0,2 HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39. Nájdené: C: 35,34; H: 2,50; N: 15,08.
(26.9) 4-Kyano-5-fenyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CI4H9N2O5P + 0,15 HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53. Nájdené: C: 51,24; H: 3,09; N: 8,33.
Príklad 27
Príprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Dietyl 5-tributylstanyl-2-furánfosfonát (14) a 2-bróm-4-etoxykarbonyltiazol reagujú podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 6 a získa sa 4-etoxykarbonyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok B
4-Etoxykarbonyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 9 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4-karbamoyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (27.1), teplota topenia 239 - 240 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O5PS + + 0,2 H2O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Nájdené: C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84.
Príklad 28
Príprava 4-(3,3-difluór-3-fosfono-l-propyl)tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 3-(Zerc-butyl-difenylsilyloxy)-l-propanolu v 7 ml dichlórmetánu, pri 0 °C reaguje s 0,5 % hmotnostnými molekulových sít (4 A) a 1,5 mmol pyridíniumchlorochromátu. Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a zriedi sa 7 ml dietyléteru a mieša sa ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 3-(íerc-butyldifenylsilyloxy)-l-propanol vo forme číreho oleja.
Krok B
Roztok 1,06 mmol LDA v tetrahydrofuráne, 45 minút pri -78 °C reaguje s roztokom 1 mmol dietyldifluórmetylfosfonátu. Reakčná zmes potom reaguje s 1,07 mmol 3-(ierc-butyldifenylsilyloxy)-l-propanolu v tetrahydrofuráne a reakčný roztok sa mieša 4 hodiny pri -78 °C. Reakcia sa skončí pridaním 2,14 mmol fenylchlórtioformiátu a reakčná zmes sa extrahuje a chromatograficky čistí, pričom sa získa dietyl 4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-3-fenoxytiokarbonyloxy-2,2-difluórbutylfosfonátu vo forme číreho oleja.
136
Krok C
Roztok 1 mmol dietyl-4-(Zerc-butyldifenylsilyloxy)-3-fenoxytiokarbonyloxy-2,2-difluórbutylfosfonátu v 1 ml toluénu reaguje s 1,5 mmol tri-n-butylcínhydridu a 0,1 mmol AIBN a získaná reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po odparení a chromatografii sa získa 4-(/erc-butyldifenylsilyloxy)-2,2-difluórbutylfosfonátu vo forme číreho oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol dietyl-4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-2,2-difluórbutylfosfonátu v 1 ml metanolu, pri 0 °C reaguje so 4 mmol 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení a chromatografii sa získa dietyl-4-hydroxy-2,2-difluórbutylfosfonát vo forme číreho oleja.
Krok E
Roztok 1 mmol dietyl-4-hydroxy-2,2-difluórbutylfosfonátu v 10 ml acetónu reaguje 30 minút pri 0 °C s 10 mmol Jonesovho činidla. Reakcia sa skončí pridaním 10 ml 2-propanolu a získaná zmes sa filtruje cez lôžko z kremeliny. Po odparení sa filtrát extrahuje a získa sa dietyl-3-karboxyl-2,3-difluórpropylfosfonát vo forme oleja.
Krok F
Roztok 1 mmol dietyl-3-karboxyl-2,3-difluórpropylfosfonátu v 3 ml tionylchloridu sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 1 ml dietyléteru a reaguje 30 minút pri 0 °C s éterickým roztokom 10 mmol diazometánu. K reakčnej zmesi sa pridá 1 ml 30 % roztoku bromovodíka v kyseline octovej a získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 5 ml zmesi tetrahydrofuránu a etanolu 1:1a reaguje s 1 mmol tiomočoviny. Získaná reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 75 °C. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-4-[l-(3-dietylfosfono-3,3-difluór)propyl]tiazol vo forme pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-[l-(3-fosfono-3,3-difluórjpropyljtiazol (28.1) vo forme pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre CsH9N2O3PSF2 + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Nájdené: C: 21,24; H: 3,25; N: 8,21.
Podobným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina: 2-Amino-5-metyltio-4-[l-(3-fosfono-3,3-difluór)propyl]tiazol (28.2). MS m/e 305 (M+H).
Príklad 29
Príprava 2-metyltio-5-fosfonometyltio-l,3,4-tiadiazolu a 2-fosfonometyltiopyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-metyltio-l,3,4-tiadiazol-5-tiolu v 5 ml tetrahydrofuránu reaguje pri 0 °C s 1,1 mmol 60 % disperzie hydridu sodného a získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0 °C a reaguje s 1,1 mmol dietylfosfonometyltrifluórmetánsulfonátu. Po 12 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakcia skončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-metyltio-5-dietylfosfonometyltio-l,3,4-tiadiazol vo forme oleja.
Krok B
2-Metyltio-5-dietylfosfonometyltio-l,3,4-tiadiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-metyltio-5-fosfonometyltio-l,3,4-tiadiazol (29.1) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C4H7N2O3PS + 0,2 HBr: C: 17,50; H: 2,64; N: 10,21. Nájdené: C: 17,64; H: 2,56; N: 10,00.
Alternatívne sa pripravia fosfonometyltioskupinou substituované heteroaromáty s použitím nasledujúceho postupu, v ktorom je ako príklad uvedená syntéza 2-fosfonometyltiopyridmu:
Krok C
Roztok 1 mmol 2,2'-dipyridyldisulfidu v tetrahydrofuráne reaguje pri 0 °C s 1 mmol tri-u-butylfosfínu a dietylhydroxymetylfosfonátom. Získaný reakčný roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyltiopyridín vo forme žltého oleja.
Krok D
2-Dietylfosfonomctyltiopyridín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-fosfonometyltiopyridín (29.2) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H8NO3PS + + 0,62 HBr: C: 28,22; H: 3,40; N: 5,49. Nájdené: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
137
Príklad 30
Príprava 2-[(2-fosfono)etinyl]pyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-etinylpyridinu v 5 ml tetrahydrofuránu, 40 minút pri 0 °C reaguje s 1,2 mmol LDA. (1,2 mmol) pri 0 °C 40 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 1,2 mmol dietylchlórfosfátu a získaný reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa skončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa zmes extrahuje a chromatografícky čistí, pričom sa získa 2-[(2-dietylfosfono)etinyl]pyridín vo forme žltého oleja.
Krok B
2-[(2-Dietylfosfono)etinyl]pyridín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-[l-(2-fosfono)etinyl]pyridín (30.1) vo forme hnedej, pevnej látky. Teplota topenia 160 °C (rozklad). MS m/e 184(M + H).
Príklad 31
A. Príprava rôznych fosforamidov ako proliečiv
Krok A
Roztok 1 mmol dichloridátu 2-metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 19) v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C a reaguje s 0,9 mmol benzylalkoholu v 0,5 ml dichlórmetánu a 0,3 ml pyridínu. Získaný reakčný roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa pridá prebytok roztoku amoniaku v tetrahydrofuráne. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]tiazol (31.1) vo forme tvrdej, žltej gumy a 2-metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonodiamido)furanyl]tiazol (31.2) vo forme tvrdej, žltej gumy.
(31.1) 2-Metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]tiazol: MS m/e 299 (M-H).
(31.2) 2-Metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]tiazol: MS m/e 298 (MH).
Alternatívne sa na prípravu iných fosforamidátov použije napríklad nasledujúci postup:
Krok B
Suspenzia 1 mmol dichloridátu 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 19) v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C a reakčným roztokom sa 10 minút prebubláva prebytok amoniaku. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie, pričom sa získa 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]tiazol (31.3) vo forme peny. Elementárna analýza vypočítaná pre CsHnN^PS? + 1,5 HC1 + 0,2 EtOH: C: 28,48; H: 3,90; N: 15,82. Nájdené: C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.
Podľa postupov opísaných skôr alebo po ich miernych úpravách sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(31.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]tiazol. Teplota topenia 77-81 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH16N3O3PS + H2O + 0,8 Et3N: C: 47,41; H: 7,55; N: 13,30. Nájdené: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHl7N4O2PS +0,5 H2O + 0.75HC1: C: 39,24; H: 5,61; N: 16,64. Nájdené: C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.
(31.28) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N,N'-diizobutyl)fosfordiamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 182 - 183 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C19H33N4O2PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Nájdené: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.
(31.29) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N,N'-(l,3-bis(etoxykarbonyl)-l-propyl)fosfor)diamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C29H45N4OioPS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Nájdené: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(31.30) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N,N'-(l-benzyloxykarbonyl)-l-etyl)fosfordiamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C31H37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nájdené: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(31.31) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(2-metoxykarbonyl-l-aziridinyl)fosfordiamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C19H25N4O6PS + 0,3 CH2C12: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Nájdené: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(31.39) 2-Amino-5-izobutyl-4- {2-[5-(N,N'-2-( 1 -etoxykarbonyl)propyl)fosfordiamido]furanyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H37N4O6PS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH2C12: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50. Nájdené: C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.
Monofenyl-monofosfónamidové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť tiež podľa postupov opísaných skôr:
138
Krok C
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 19) v 9 ml acetonitrilu a 4 ml vody, 4 hodiny pri teplote miestnosti reaguje s 1,5 mmol IN roztoku hydroxidu lítneho. Reakčný roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 10 ml vody, ochladí sa na 0 °C a pH roztoku sa pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej upraví na 4. Získaná biela, pevná látka sa odfiltruje a získa sa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]tiazol (19.64).
Krok D
Suspenzia 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]tiazolu v 3 ml tionylchloridu sa zahrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 2 ml bezvodého dichlórmetánu a získaný roztok sa pri 0 °C pridá k roztoku 1,2 mmol hydrochloridu metylesteru L-alanínu v 0,8 ml pyridinu a 3 ml dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-[5-(0-fenyl-N-(l-metoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol (31.6) vo forme oleja. Elementárna analýza vypočítaná pre C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nájdené: C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.
Podľa postupov opísaných skôr sa pripravia tiež nasledujúce zlúčeniny:
(31.7) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenylfosfónamido)]furanyl}tiazol. Teplota topenia 205 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C17H2oN303PS + 0,3 H2O + 0,3 HCI: C: 51,86; H: 5,35; N: 10,67. Nájdené: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.
(31.8) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-N-etoxykarbonylmetyl)fosfónamido]íuranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nájdené: C: 54,78; H: 5,83; N: 8,67.
(31.9) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-N-izobutyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 151 - 152 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH28N3O3PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Nájdené: C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.
(31.18) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(l-(l-etoxykarbonyl-2-fenyl)etyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C28H32N3O5PS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,59. Nájdené: C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.
(31.19) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-( 1 -etoxykarbonyl-2-metyl)propyl)fosfónamido)]furanyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nájdené: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-N-(l-(l,3-bis(etoxykarbonyl)propyl)fosfónamido)]furanyl)tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C26H34N3O7PS + 0,2 CH2C12: C: 54,20; H: 5,97; N: 7,24. Nájdené: C: 54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) 2-amino-5-izobutyl-4- {2-[5-(O-(3-chlórfenyl)-N-( 1 -(1 -metoxykarbonyl)etyl)propyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH25N3O5PSCl: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44. Nájdené: C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.
(31.22) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-(4-chlórfenyl)-N-( 1 -(1 -metoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C21H25N3O5PSC1 + 1 HCI - 0,2 H2O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81. Nájdené: C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36.
(31.23) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(l-(l-bis(etoxykarbonyl)metyl)fosfónamido)]fiiranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H30N3O7PS: C: 53,83; H: 5,65; N: 7,85. Nájdené: C: 53,54; H: 5,63; N: 7,77.
(31.24) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(l-morfolmyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C2IH26N3O4PS: C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Nájdené: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.
(31.25) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(l-(l-benzyloxykarbonyl)etyl)fosfónamido)]fiiranyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C27H3oN305PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79. Nájdené: C: 59,80; H: 5,23; N: 7,53.
(31.32) 2-amino-5-izobutyl-4- {2-[5-(O-fenyl-N-benzyloxykarbonylmetyl)fosfónamido)]fiiranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C26H28N3O5PS: C: 59,42; H: 5,37; N: 8,00. Nájdené: C:59,60; H: 5,05; N:
7,91.
(31.36) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-(4-metyloxyfenyl)-N-(l-(l-metoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)]furanyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H28N3O6PS + 0,1 CHC13 + 0,1 MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52. Nájdené: C: 52,77; H: 5,23; N: 8,87.
(31.37) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-2-metoxykarbonyl)propyl)fosfónamido)]fiiranyl} tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H28N3O5PS + 0,6 H2O: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60. Nájdené: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.
(31.38) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-N-(2-(l-etoxykarbonyl)propyl)fosfónamido)]fiiranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nájdené: C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.
Reakcia dichlórfosfonátu s l-amino-3-propanolom v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad pyridinu,
139 trietylamínu)sa môže tiež použiť na prípravu cyklických fosforamidátov ako preliečiv fosfonátov. Týmto spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(31.10) 2-Metyl-5-izobutyl-4-(2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH25N2O3PS + 0,25 H2O + 0,1 HCI: C: 59,40; H: 6,08; N: 6,60. Nájdené: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.
(31.11) 2-Metyl-5-izobutyl-4-(2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfónamido]furanyl)tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2iH25N2O3PS + 0,25 H2O: C: 59,91; H; 6,11; N: 6,65. Nájdené: C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.
(31.12) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH24N303PS + 0,25 H2O + 0,1 CH2C12: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Nájdené: C: 55,03; H: 5,42; N: 9,37.
(31.13) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(l-fenyl-l ,3-propyl)fosfónamido]furanyl)tiazol, minoritný izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH24N303PS + 0,15 CH2C12: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77. Nájdené: C: 56,36; H: 5,46; N: 9,59.
(31.14) 2-Amino-5-metyltio-4-(2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, menej polárny izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre C|7HiSN3O3PS2 + 0,4 HCI: C: 48,38; H: 4,39; N: 9,96. Nájdené: C: 48,47; H: 4,21; N: 9,96.
(31.15) 2-Amino-5-metyltio-4-(2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, menej polárny izomér. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7H18N3O3PS2: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Nájdené: C: 49,84; H: 4,19; N: 10,13.
(31.16) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(N-metyl-l-fenyl-l,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C|gH2oN303PS2 + 0,25 HCI: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Nájdené: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
(31.17) 2-Amino-5-metyltio-4-(2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)-N-acetylfosfónamido]fiiranyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C22H26N3O4PS + 1,25 H2O; C: 54,82; H: 5,96; N: 8,72. Nájdené: C: 55,09; H: 5,99; N: 8,39.
(31.26) 2-amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(l-oxo-l-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benocykloheptan-l-yl)]furanyl}tiazol, majoritný izomér. Teplota topenia 233-234 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C21H24N3O5PS + 0,2 CHC13: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66. Nájdené: C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.
(31.27) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l -oxo-1 -fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benocykloheptan-l-yl)]furanyl}tiazol, minoritný izomér. MS vypočítané pre C21II2YO5PS + H: 462, nájdené 462.
(31.34) 2-amino-5-izobutyl-4-(2-(5-(3-(3,5-dichlórfenyl)-l,3-propyl)fosfónamido]fiiranyl(tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22N303PSCl2: C: 49,39; H: 4,56; N: 8,64. Nájdené: C: 49,04; H: 4,51; N:
8,37.
(31.35) 2-amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(4,5-benzo-l-oxo-l-fosfa-2-oxa-6-aza)cyklohexan-l-yl]furanyl}tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci8H2oN303PS + 0,7 H2O: C: 53,78; H: 5,37; N: 10,45. Nájdené: C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.
Príklad 32
Príprava 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu
Krok A
K zmesi 1 mmol tetrazolu a 1,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimetylformamidu, ochladenej na 0 °C, sa pridá 1,2 mmol benzylchlórmetyléteru a získaná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou a éterom. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-benzyloxymetyltetrazol vo forme bezfarebného oleja.
Krok B
K roztoku 1 mmol 2-benzyloxymetyltetrazolu a 2 mmol TMEDA v 3 ml dietyléteru sa pri -78 °C pridá 1 mmol n-BuLi v hexáne. Táto zmes sa nechá miešať 5 minút pri -78 °C a potom sa pridá k vopred ochladenému (-78 °C) roztoku 1 mmol (n-Bu)3SnCl v 2 ml dietyléteru. Po 30 minútach miešania pri -78 °C sa zmes zriedi vodou a dietyléterom. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-benzyloxymetyl-5-(tributylstanyljtetrazol vo forme bezfarebného oleja.
Krok C
Zmes 1 mmol 5-jód-2-dietylfosfonofuránu, 1,05 mmol 2-benzyloxymetyl-5-(tributylstanyl)tetrazolu, 0,03 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) a 0,07 mmol jodidu med’ného v 3 ml toluénu sa 20 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom na 110 °C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-benzyloxymetyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol vo forme oleja.
140
Krok D
Zmes 1 mmol 2-benzyloxymetyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazolu a 1 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej v 10 ml etanolu sa 20 hodín zahrieva na 70 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí, pH sa upraví na zásadité pomocou IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa odparí a získa sa 5-[2-(5-dietylfosfono)fúranyl]tetrazol vo forme pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-[2-(5-fosfono)fúranyljtetrazol (32.1) vo forme pevnej látky: teplota topenia 186 - 188 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H5N4O4P + 1,5 H2O: C: 24,70; H: 3,32; N: 23,05. Nájdené: C: 24,57; H: 2,57; N: 23,05.
Krok E
Krok 1
Zmes 1 mmol 5-[2-(5-dietylfosfono)fúranyl]tetrazolu, 2 mmol l-jód-2-metylpropánu a 2 mmol práškového uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu sa mieša 48 hodín pri 80 °C a potom sa zriedi dichlórmetánom a vodou a vrstvy sa oddelia. Dichlórmetánová vrstva sa odparí a spojí sa s produktom nasledujúceho kroku a čistí sa pomocou chromatografíe.
Krok 2
Vodná vrstva z kroku 1 sa okyslí a extrahuje sa etylacetátom. Tento extrakt sa odparí a zvyšok sa zahrieva na 80 °C v 2 ml SOC12 3 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,3 ml trietylamínu a 0,5 ml etanolu. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa zmes zriedi dichlórmetánom a vodou. Tento organický extrakt sa spojí s produktom kroku 1 a chromatografícky sa čistí, pričom sa získa l-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)íuranyl]tetrazol a 2-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)fúranyljtetrazol, keď obidve tieto látky sú vo forme oleja.
Krok 3 l-Izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa l-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)fúranyl]tetrazol (32.2) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 200 - 202 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H13N4O4P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58. Nájdené: C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
Krok F
Zmes 1 mmol 2-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazolu a 10 mmol TMSBr v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi 10 : 1 acetonitrilu a vody, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zráža z acetónu pridaním 2 mmol dicyklohexylamínu a získa sa Ν,Ν-dicyklohexylamóniová soľ 2-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)fúranyl]tetrazolu.
(32.3) ako pevná látka: teplota topenia 226 - 228 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H13N4O4P + + C12H23N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15,44. Nájdené: C: 55,55; H: 8,03; N: 15,07.
Príklad 33
Veľmi výhodná syntéza rôznych heteroaromatických zlúčenín substituovaných 2-(5-fosfono)furanylovou skupinou
Krok A
Podobným spôsobom, ako je opísané v kroku B príkladu 15, sa pripravia rôzne heteroaromatické zlúčeniny substituované 2-(5-dietylfosfono)fúranylovou skupinou a niektoré tieto zlúčeniny sa použijú na vysoko účinnú syntézu zlúčenín uvedených v tabuľke 33.1a tabuľke 33.2.
Krok B
Zmes 0,01 mmol 2-chlór-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlórmetánu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí a zriedi sa 0,5 ml zmesi acetonitrilu a vody 9:1. Po odparení sa získa 2-chlór-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.
Krok C
Zmes 0,01 mmol 2-chlór-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu a 0,4 ml čerstvo pripraveného 0,25M roztoku propoxidu sodného v propanole sa nechá 14 hodín stáť pri 85 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 33 a získa sa 2-propyloxy-6-[2-(5-fosfono)furanyljpyridín.
Krok D
Zmes 0,01 mmol 2-chlór-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu a 0,2 ml 1-metylpiperazínu v 0,2 ml ety141 lénglykolu sa zahrieva 24 hodín na 145 °C. Zmes sa ďalej zriedi 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody a pridá sa 150 mg formiátovej živice Dowex 12-100. Po 30 minútach miešania sa táto zmes filtruje a živica sa premýva dimetylformamidom (210 minút), acetonitrilom (210 minút) a potom zmesou acetonitrilu a vody 9 : 1 (110 minút). Nakoniec sa živica mieša so zmesou kyseliny trifluóroctovej a vody 30 minút, filtruje sa a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok reaguje podľa postupu opísaného v kroku B a získa sa 2-[l-(4-metyl)piperazinyl]-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín.
Krok E
Zmes 0,01 mmol 3-chlór-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazínu, 0,04 mmol 5-tributylstanyltiofénu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu meďného v 0,5 ml dioxánu sa 16 hodín zahrieva na 85 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlórmetánu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí a zriedi 0,5 ml zmesi acetonitrilu a vody 9 : 1. K tomuto roztoku sa pridá 150 ml formiátovej živice Dowex 12-100 a po 30 minútach miešania sa zmes filtruje a živica sa premýva dimetylformamidom (210 minút), acetonitrilom (210 minút) a potom zmesou acetonitrilu a vody 9 : 1 (110 minút). Nakoniec sa živica mieša 30 minút so zmesou kyseliny trifluóroctovej a vody 9 : 1, filtruje sa a filtrát sa odparí a získa sa 3-(2-tienyl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín.
Krok F
Zmes 0,01 mmol 3-chlór-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazínu, 0,04 mmol 1-hexínu, 0,1 mmol diizopropyletylamínu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu meďného v 0,5 ml dioxánu sa 16 hodín zahrieva na 85 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok reaguje podľa postupu opísaného v kroku B a získa sa 3-(l-hexin-l-yl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín.
Príprava karboxymetylfosfonátovej živice
Krok G
Roztok 30,9 mmol trimetylfosfonoacetátu, 10,4 mmol 2-(trimetylsilyl)etanolu a 3,1 mmol DMAP v 25 ml toluénu sa v dusíkovej atmosfére zahrieva 46 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa roztok zriedi etylacetátom a premyje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou. Organický roztok sa suší nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu a získa sa olej. Zvyšok reaguje s 10,4 mmol jodidu lítneho v 30 ml 2-butanónu a zahrieva sa pod dusíkom do varu pod spätným chladičom cez noc. Roztok sa zriedi etylacetátom, premyje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu a získa sa SEM chránený karboxymonometylfosfonát vo forme bezfarebného oleja.
Krok H
2,35 mmol hydroxymetylpolystyrénu sa pripraví na kondenzáciu zmiešaním so 40 ml tetrahydrofuránu, 20 minút sa mierne pretrepáva a potom sa odstráni zvyšok rozpúšťadla pomocou kanyly. Tento postup sa zopakuje trikrát. Napučaná živica sa potom suspenduje v 40 ml tetrahydrofuránu a 21,2 ml DIPEA. K tejto zmesi sa pomocou kanyly pridá roztok 7,1 mmol SEM chráneného karboxymonometylfosfonátu (pripraveného v kroku G), 7,1 mmol DIAD a 7,1 mmol tris(4-chlórfenyl)fosfínu v 15 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa pred pridaním 15 minút miešal. Po pretrepávaní zmesi cez noc pod dusíkom sa živica filtruje, premyje sa trikrát 40 ml tetrahydrofuránu, trikrát 40 ml dimetylformamidu a znova trikrát 40 ml tetrahydrofuránu a suší sa vo vákuu a získa sa 3,8 g kondenzovanej fosfonátovej živice.
Krokl
K 2,41 g kondenzovanej fosfonátovej živice v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá f 2 ml IM roztoku TBAF v tetrahydrofuráne. Zmes sa trepe cez noc, filtruje sa a živica sa premyje trikrát 40 ml tetrahydrofuránu a získa sa požadovaná karboxymetylfosfonátová živica vo forme tetrabutylamóniovej soli.
Kondenzácia karboxymetylfosfonátovej živice k heteroaromatickému amínu
Krok J
V 2 ml jamke sa zmieša 0,14 mmol heteroaromatického amínu, 0,014 mmol živice, 0,14 mmol PyBOP a 0,36 mmol TEA v 1,45 ml dimetylformamidu a trepe sa 48 hodín pri teplote miestnosti. Zreagovaná živica sa filtruje, premyje sa trikrát dimetylformamidom a trikrát dichlórmetánom. Izolovaná živica sa suspenduje v 900 ml dichlórmetánu, zmieša so 100 ml TMSBr a mieša sa 6 hodín. Zmes sa filtruje, živica sa premyje 500 ml bezvodého dichlórmetánu a filtrát sa odparí vo vákuu. K izolovanému zvyšku sa pridá 300 ml roztoku acetonitrilu a vody 9 : 1. Po 30 minútach trepania sa rozpúšťadlo odstráni a získa sa požadovaný [{N142
-(fosfono)acetyl}amino]substituovaný heteroaromatický analóg. Zlúčeniny 33.97 - 33.119 a 33.146 - 33.164 sa syntetizujú podľa tohto postupu a sú uvedené v tabuľkách 33.1 a 33.2.
Príprava aminometylfosfonátovej živice
Krok K
K roztoku 37 mmol dimetylftalimidometylfosfonátu v 150 ml 2-butanónu sa pridá 38,9 mmol jodidu litneho. Po zahrievaní do varu cez noc v dusíkovej atmosfére sa roztok zriedi etylacetátom, premyje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu a získa sa monometylftalimidometylfosfonát vo forme bielej, pevnej látky.
Krok L
Ako je opísané v kroku H, monometylftalimidometylfosfonát sa kondenzuje s hydroxymetylpolystyrénom a získa sa ftalimidometylfosfonátmonometylester kondenzovaný k polystyrénu.
Krok M
K 6,8 mmol ftalimidometylfosfonátmonometylesteru kondenzovaného k polystyrénu v 7 ml dimetylformamidu sa pridajú 3 ml bezvodého hydrazínu. Po 24 hodinách trepania pri teplote miestnosti sa živica filtruje, premyje sa trikrát 10 ml dimetylformamidu, trikrát 10 ml dichlórmetánu a potom sa suší vo vákuu a získa sa 832 mg požadovaného aminometylfosfonátmonometylesteru kondenzovaného so živicou.
Kondenzácia rôznych heteroaromatických karboxylových kyselín k aminometylfosfonátmonometylesteru kondenzovanému so živicou
Krok N
V 2 ml jamke sa zmieša 0,2 mmol heteroaromatickej karboxylovej kyseliny, 0,02 mmol živice, 0,2 mmol EDC a 0,2 mmol HOBT v 0,5 ml dimetylformamidu a zmes sa trepe 24 hodín pri teplote miestnosti. Zreagovaná živica sa filtruje, premyje sa trikrát dimetylformamidom a trikrát dichlórmetánom. Izolovaná živica sa suspenduje v 500 ml dichlórmetánu, zmieša sa s 50 ml TMSBr a mieša sa 6 hodín. Zmes sa filtruje, živica sa premyje 500 ml bezvodého dichlórmetánu a filtrát sa odparí vo vákuu. K izolovanej živici sa pridá 300 ml roztoku acetonitrilu a vody 9 : 1. Po 30 minútach trepania sa rozpúšťadlá odparia a získa sa požadovaný (N-fosfonometyljkarbamoylovou skupinou substituovaný heteroaromatický analóg. Zlúčeniny 33.120 až 33.145 sa pripravia podľa tohto postupu a sú uvedené v tabuľke 33.2.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa niektorých alebo všetkých postupov opísaných skôr. Tieto zlúčeniny sú charakterizované pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (ako je opísané ďalej) a hmotnostnej spektroskopie (APCl negatívny ión) a tieto charakterizujúce údaje sú uvedené v tabuľkách
33.1 a 33.2.
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje s použitím YMC ODS-Aq, Aq-3035, 250 4,6 mm ID, S-5 pm, 120 A kolóny s UV detektorom nastaveným na 280 nm.
HPLC elučný program: prietok 1,5 ml/min.
Čas (minúty) % acetonitrilu (A) % pufra3 (B)
0 10 90
7,5 90 10
12,4 90 10
12,5 10 90
15 10 90
a pufor = 95:5:0,1 voda : metanol: kyselina octová
143
Tabuľka 33.1
ľ 0 II h-X-PR
Príklad číslo A B x Y' HPLC R.č. (min.) M-l nái.
33.146 H Br NHC(O)CH2 S 6.58 299/301
33.147 H Ph NHC(O)CH2 S 6.57 297
33.148 Ph H NHC(O)CH2 s 6.06 297
33.149 Čh Et NHC(O)CH2 0 309
-33.150 H H NHC(O)CH2 s 4.22 í 221
”33.151 adamantyl Me NHC(O)CH2 s 6.59 369
33.152 Bu-t Br NHC(O)CH2 s 6.62 355/357
33.153 H Ph(-4-Br) NHC(O)CH2 s 6.62 375/377
Príklad číslo A· B* X Y’ HPLC R.Č. (min.) Μ·1 náj.
33.154 H H NHC(0)CH2 0 6.68 205
33.155 nula. NH2 NHC(O)CH2 0 6.6 221
33.156 NHMe nula NHC(O)CH2 s 3.82 251
33.157 íte H NHC(O)CH2 NH
33.158 H H NHC(O)CH2 NH
33.159 ÔH H NHC(O)CH2 NH
33.160 Bu-t H NHC(0)CH2 o 6.62 261
33.161 nula 3-pyridyl NHC(O)CH2 0 6.58 283
33.162 CH2Ph(2,6- dichlór) nula NHC(O)CH2 0
34.163 Br nula furan-2,5-diyl NH 4.46 292/294
34.164 Br nula fuxan-2,5-diyl S 5.96 309/311
* keď A alebo B je nula, potom zodpovedajúce G je N.
144
Tabuľka 33.2
r'V'a D
Príklad číslo A’ B* x D’ E· HPLC R.č. (min.)í Μ-Ϊ náj.
33.1 NH2 Cl fuTan-2.5-diyl Me nula 11.061 288
33.2 H OC(O)(Ph-2,6- dichlór) furan-2,5-diyl H H 3.99 413
33.3 OMe H furan-2.5-diyl CH2OH H 834 284
33.4 OMe H fuTan-2,5-diyl C(O)NH2 H 8.23 297
33.5 ÔMÍ H furan-2,5-diyl CO2H H 9.54 298
33.6 OH H furan-2,5-diyl CF3 1 C(O)NH2 3.91 351
33.7 OMe H furan-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 1 9.14 365
33.8 nula H furan-2,5-diyl H OMe 9.72 255
33.9 nula H furan-2,5-diyl H OH 4.52 241
33.10 OH H fuTan-2,5-diyl Me nula 3.79 255
33.11 OMe H furan-2,5-diyl Me nula 6.44 269
33.12 NH2 nula furan-2.5-diyl OH H 3.96 256
33.13 NH2 nula furan-2.5-diyl OMe H 8.02 270
33.14 H OMe furan-2.5-diyl nula H 7.22 255
33.15 H OH furan-2.5-diyi nula H 4.82 241
33.16 OMe H furan-2,5-diyl nula H *7.48 255
33.17 OEt H furan-2,5-diyl H H 9.72 268
33.18 OEt H furan-2,5-diyl CH2OH H 516 298
33.19 nula H fijran-2.5-divl Me OEt 7.80 283
33.20 nula H furan-2.5-diyl Me ΌΗ 3.80 255
33.21 OH H furan-2.5-diyl Me nula 3.77 255
33.22 OEt H furan-2,5-diyl Me i nula 733 283
3313 NH2 nula furan-2,5-diyl OH H 3.94 256
33.24 NH2 nula furan-2,5-diyl OEt H 5.66 284
33.25 NH2 H furan-2,5-díyl OEt nulq 5.90 284
33.26 NH2 H furan-2,5-diyl OH i nula 3.78 256
33.27 H OEt furan-2,5-diyl nula H 9.74 269
33.28 H OH furan-2,5-diyl I nula H 4.81 241
33.29 OEt H furan-2,5-diyl nula H 9.78 269
33.30 Br H fiiran-2.5-diyl H NO2 7.78 347/
33.31 Cl H furan-2.5-dÍyl H C(O)OEt 9.69 330
33.32 Br H furan-2,5-diyl H C(O)OEt 9.69 374/37 6
33.33 Cl H furan-2,5-diyl Me C(O)NH2 3.72 315
3334 Cl CF3 furan-2,5-diyl H CF3 9.04 394
33.35 Cl H furan-2,5-diyl NH2 H 4.89 273
33.36 a 1 H furan-2,5-diyl CN H 7.93 283
33.37 Cl 1 H fijran-2,5-diyl CH2OH H 538 288
3338 Cl 1 H fiiran-2,5-diyl C(O)NH2 H 5.57 301
3339 Cl H furan-2,5-diyl C(O)OEt H 8.54 330
33.40 Cl l*triazinyl(3amino 5-' metyltio) furan-2,5-diy) H H b 8.91 398
33.41 Cl 1 H furan-2.5-diyl 1 Me CN 8.22 1 297
33.42 Cl 1 H furan-2,5-diyl 1 CF3 NH2 8.60 1 341
33.43 i Cl 1 H furan-2.5-diyl 1 CF3 CN 8.66 1 351
33.44 nula CH3 furan-2,5-diyl Me Br 9.25 331/33 3
33.45 1 nula 1 CH3 furan-2.5-diyl 1 Me Cl 9.25 1 287
33.46 Br CH3 furan-2,5-diyl H nula 5.62 317/31 9
145
Tabuľka 33.2
33.47 Br Br furan-2,5-diyl H nula 3.54 381/38 3/385
33.48 Br H furan-2,5-diyl Me nula 5.55 317/ 319
33.49 H ΝΉ2 furan-2,5-diyl Br nula 4.78 318/ 320
33.50 Br Cl furan-2,5-diyl Br nula 8.38 417/ • 419
33.51 SMe Ph furan-2,5-diyl Br nula 9.26 425/ 427
33.52 NH2 H furan-2,5-diyl Br nula 4.87 318/ 320
. 33.53 NH2 H furan-2,5-diyl OH nula 3.70 256
33.54 Br H furan-2,5-diyl Br nula 9.64 381/38 3/385
33.55 Br H fiiran-2,5-diyl Cl nula 9.64 337/33 9
33.56 H Br furan-2,5-diyl nula H 5.08 303/ 305
33.57 NH2 Cl furan-2,5-diyl nula C(O)OMe 3.34 332
33.58 OPr-n H furan-2,5-diyl Me nula 8.14 297
33.59 H OPr-n furan-2.5-diyl nula H 8.45 283
33.60 H O(CH2)2OEt furan-2,5-diyl ruli H 7.82 313
33.61 NH2 nula furan-2,5-diyl OH H 3.97 256
33.62 NH2 nula furan-2.5-diyl OPr-n H 7.84 298
33.63 OPr-n H furan-2.5-diyl CH2OH H 4.36 312
33.64 OBu-n H furan-2,5-diyl CH2OH H 8.58 326
33.65 O(CH2)2OEt H furan-2,5-diyl CH2OH H 4.13 342
33.66 NH2 H furan-2,5-diyl ΟΡτ-η nula 7.96 298
33.67 NH2 H furan-2,5-diyl OBu-n nula 3.86 312
33.68 H OBu-i furan-2,5-diyl nula H 8.80 297
33.69 H 0(CH2)20Et furan-2,5-diyl nula H 7.14 299
33.70 H O(CH2)2NMc2 furan-2,5-diyl nula' H 4.57 312
33.71 NH2 nula furan-2,5-diyl OBu-i H 8.06 312
33.72 NH2 nula furan-2.5-diyl O(CH2)2OMe H 4.84 314
33.73 NH2 H furan-2,5-diyl OBu-i nula 8.70 312
33.74 Br H furan-2,5-diyl C(O)NH2 H 7.68 346/34 8
33.75 NH2 nula furan-2,5-diyl Cl H 4.77 274
33.76 NH(CH2)2OH H furan-2,5-diyl Me nula 4.56 298
33.77 H NH(CH2)2OH furan-2.5-diyl nula H 4.55 284
33.78 NH2 nula furan-2,5-diyl NH(CH2)2OH H 4.58 299
33.79 NH(CH2)2OHI H furan-2.5-diyl NH2 nula 4.58 299
33.80 NH(CH2)2OH H furan-2,5-diyl CH2OH H 4.44 313
33.81 NH2 H furan-2,5-diyl NH(CH2)2OHl nula 4.33 299
33.82 NHCH2CH(OH)Me H furan-2,5-diyl CH3 nula 4.65 312
33.83 NH2 nula furan-2,5-diyl NHCH2CH(OH)Me H 4.63 313
33.84 NHCH2CH(OH)Me H furan-2,5-diyl NH2 nula 4.63 313
33.85 NHCH2CH(OH)Me H furan-2,5-diyl CH2OH H 4.52 327
33.86 NH2 H furan-2,5-diyl NHCH2CH(OH)Me nula 4.65 313
33.87 1NH(CH2)3OHI H furan-2.5-diyl Me nula 4.62 312
33.88 1 NH2 ] nula furan-2,5-diy1 NH(CH2)3OH H 4.48 313
33.89 INH1CH213OH 1 H 1 furan-2.5-divl NH2 nula 4.48 1 313
146
Tabuľka 33.2
» Príklad číslo A· B· X D· E* HPLC R.Č. (min.) M-l náj.
33.90 NH2 NH(CH2)3OH fíiran-2,5-diyl nula C(O)NH(CH2)3OH 4.76 414
33.91 H 4-morfolinyl ·, furan-2,5-diyl mula H 6.46 1 310
33.92 4-morfolinyl H furan-2,5-diyl Me . nula 6.53 ' 324
33.93 ŇH2 nula furan-2,5-diyl 4-morfolinyl H 6.15 325
33.94 4-morfolinyl H furan-2,5-diyl NH2 nula 4.84 325
33.95 NH2 4-morfolinyl furan-2,5-diyl pula C(O)(4- morfolinyl) 7.47 438
33.96 NH2 H furan-2,5-diyl 4-morfolinyl rTUTä 5.30 325
33.97 Me H NHC(O)CH2 H H 638 229
33.98 H Me NHC(O)CH2 H H 6.60 229
33.99 ŇH2 H NHC(O)CH2 H Cl 6.63 264
33.100 NH2 Cl NHC(O)CH2 H H 6.63 264
33.101 H OH NHC(O)CH2 H H 6.54 231
33.102 Me H NHC(O)CH2 Me H 6.59 243
33.103 H H NHC(O)CH2 H Cl 7.02 249
33.104 H H NHC(O)CH2 H Br 8.01 293/29 5
33.105 Me H NHC(O)CH2 H Br 6.64 307/30 9
33.106 H H NHC(O)CH2 H H 6.72 215
33.107 H H NHC(O)CH2 H Me 6.54 229
33.108 H H NHC(O)CH2 Me H 6.53 229
33.109 Me Cl NHC(O)CH2 Me nula 3.93 279
33.110 Cl H NHC(O)CH2 nula H 4.20 251
33.111 H Br NHC(O)CH2 H Me 6.44 307/30 9
33.112 NH2 H NHC(O)CH2 NH(Ph-4-Br) nula 4.42 401/40 3
33.113 NH2 Bn NHC(0)CH2 H Bn 6.49 410
33.114 H H NHC(O)CH2 Et H 6.57 243
33.115 Me Et NHC(O)CH2 H H 6.54 257
33.116 Me H NHC(O)CH2 H Br 635 307/30 9
33.117 H Br NHC(O)CH2 H Me 631 307/30 9
33.118 H Me NHC(O)CH2 H Br 632 307/30 9
33.119 Me Br NHC(O)CH2 H Br 6.19 385/38 7/389
33.120 H H C(O)NHCH2 H H 3.74 215
33.121 Me H C(O)NHCH2 H H 229
33.122 OH H C(O)NHCH2 H H 3.72 231
33.123 Br H C(O)NHCH2 H H 5.02 293/29 5
33.124 Cl H C(O)NHCH2 H H 4.60 249/25 1
33.125 H H C(O)NHCH2 Cl H 1 5.18 249/25 1
33.126 H Br C(O)NHCH2 OH í H 3.60 310/31 2
33.127 H H CÍOÍNHCH2 nula H 3.70 216
147
Tabuľka 33.2
33.128 H H C(O)NHCH2 NO2 H 5.00 260
33.129 H H C(O)NHCH2 1 H Bu-n 8.35 271
33.130 H OPr-n C(O)NHCH2 H H 7.46 273
33.131 Cl Cl C(O)NHCH2 H H 4.23 283/28 5/287
33.132 Cl CF3 C(O)NHCH2 H H 8.05 317/31 9
33.133 H Cl C(O)NHCH2 H CF3 6.49 317/31 9
33.134 H Cl C(O)NHCH2 Cl Cl 7.20 318Z32 0/322
33.135 H C(O)Ph C(O)NHCH2 H H 7.00 319
. 33.136 H OEt C(O)NHCH2 H CF3 6.65 327
33.137 SMc Cl C(O)NHCH2 H nula 5.82 296/29 8
33.138 SMe Br C(O)NHCH2 H nula 5.40 340/34 2
Príklad číslo A* B· X D’ E· HPLC R.č. (min.) M-l naj.
33.139 H O(Ph-3-CF3) C(O)NHCH2 nula H 376
33.140 H H C(O)NHCH2 nula Me 3.75 230
33.141 H Me C(O)NHCH2 H H 4.96 229
351/35
33.142 Cl Cl C(O)NHCH2 Cl C) 9.18 3 /355/35 7
33.143 H F C(O)NHCH2 OH nula | 250
33.144 Me F C(O)NHCH2 OH nula 264
33.145 OH F C(O)NHCH2 OH nula 3.93 266
II i 1 1 i I
” keď A, B, D alebo E je nula, potom zodpovedajúce U je N.
Oddiel 2
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (X)
Príklad 34
Príprava 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-brómbenzotiazolu
Krok A
Roztok 5 mmol chloridu hliného v 10 ml etántiolu sa ochladí na 0 °C a reaguje s 1 mmol 2-amino-4-metoxybenzotiazolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 5 °C. Po odparení a extrakcii sa získa 2-amino-4-hydroxybenzotiazol vo forme bielej, pevnej látky.
Krok B
Zmes 1 mmol 2-amino-4-hydroxybenzotiazolu a 1,3 mmol hydridu sodného v 5 ml dimetylformamidu sa mieša 10 mimít pri 0 °C a potom reaguje s 1,2 mmol dietylfosfonometyltrifluórmetylsulfonátu. Po 8 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes extrahuje a chromatografícky čistí a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxybenzotiazol vo forme oleja.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-amino-4-(dietylfosfonometyloxy)benzotiazolu v 6 ml kyseliny octovej sa ochladí na 10 °C a reaguje s 1,5 mmol brómu v 2 ml kyseliny octovej. Po 5 minútach sa reakčná zmes mieša 2,5 hodiny
148 pri teplote miestnosti. Žltá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-brómbenzotiazol.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-brómbenzotiazol v 4 ml dichlórmetánu pri 0 °C reaguje s 10 mmol TMSBr. Po 8 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa prevedie do 5 ml vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a získa sa 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-brómbenzotiazol (34.1) vo forme bielej, pevnej látky. Teplota topenia > 220 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CsH8N2O.|PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26. Nájdené: C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.
Podobne sa podľa postupov opísaných skôr pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(34.2) 2-Amino-4-fosfonometyloxybenzotiazol. Teplota topenia > 250 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS + 0,4 H2O: C: 35,93; H: 3,69; N: 10,48. Nájdené: C: 35,90; H: 3,37; N: 10,37.
Príklad 35
Príprava 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol l-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-2-tiomočoviny v 10 ml chloroformu sa ochladí na 10 °C a reaguje s 2,2 mmol brómu v 10 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 10 °C a 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa 0,5 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a získa sa 2-amino-4-metoxy-7-chlórbenzotiazol, ktorý reaguje podľa postupov opísaných v krokoch A, B, C a D príkladu 34 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazol (35.1). Teplota topenia > 220 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4PSClBr: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50. Nájdené: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.
Podobným spôsobom sa podľa postupov opísaných skôr pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(35.2) 2-Amino-4-fosfonometoxy-6-bróm-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia > 220 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N2O4PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93. Nájdené: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.
(35.3) 2-Amino-4-fosfonometoxy-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia > 220 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O4PS + 1,0 H2O: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59. Nájdené: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.
(35.4) 2-Amino-4-fosfonometoxy-7-chlórbenzotiazol. Teplota topenia > 220 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H8N2O4PSC1 + 0,1 H2O: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45. Nájdené: C: 32,21; H: 2,74; N: 9,22.
Príklad 36
Príprava 2-amino-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]tiazolu
Krok A
3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalén reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 34 a získa sa 3-amino-2-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalén.
Krok B
Roztok 16 mmol KSCN a 7,7 mmol síranu meďnatého v 10 ml metanolu, pri teplote miestnosti reaguje s 1 mmol 3-amino-2-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaflalénu v 5 ml metanolu. Zmes sa zahrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po filtrácii, extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazol vo forme hnedej, pevnej látky.
Krok C
2-Amino-4-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1.2-í/]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-J]tiazol (36.1). Teplota topenia > 220 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C|2H15N2O4PS + 0,5 H2O: C: 45,86; H: 4,81; N: 8,91. Nájdené: C: 44,68; H: 4,77; N: 8,73.
Podľa postupov opísaných skôr sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(36.2) 2-Amino-4-fosfonometoxy-[l,2-d]naftotiazol. Teplota topenia > 240 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2HhN2O4PS + 0,2 HBr: C: 44,15; H: 3,46; N: 8,58. Nájdené: C: 44,13; H: 3,46; N: 8,59.
(36.3) 2-Amino-5,7-dimetyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 240 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi2N3O4PS2 + 0,2 CH2C12: C: 37,13; H: 3,45; N: 11,60. Nájdené: C: 37,03; H: 3,25; N: 11,65.
149
Príklad 37
Príprava 2-amino-7-metoxy-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
2-Hydroxy-5-metoxynitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 34 a získa sa 2-dietylfosfonometyloxy-5-metoxynitrobenzén.
Krok B
Roztok 4 mmol chloridu cínatého v 10 ml čerstvo pripraveného metanolického roztoku chlorovodíka sa pri 0 °C pridá k roztoku 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-metoxynitrobenzénu v 5 ml metanolu. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 3 hodiny. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-metoxyanilín.
Krok C
2-Dietylfosfonometyloxy-5-metoxyanilín reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 36 a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-tiokyano-7-metoxybenzotiazol, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-7-metoxy-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol (37.1). Teplota topenia > 170 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CrjHioNjCLPSj: C: 34,58; H: 2,90; N: 12,10. Nájdené: C: 34,23; H: 2,68; N: 11,77.
Podobným spôsobom sa podľa postupov opísaných skôr pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(37.2) 2-Amino-5,6-difluór-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 240 (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4PSF2: C: 32,44; H: 2,38; N: 9,46. Nájdené: C: 32,30; H: 2,26; N: 9,17.
(37.3) 2-Amino-5-fluór-7-bróm-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 190 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4PSBrF: C: 26,91; H: 1,98; N: 7,84. Nájdené: C: 27,25; H: 1,92; N: 7,54.
(37.4) 2-Amino-7-etoxykarbonyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 240 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnH13N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: C: 38,15; H: 3,94; N: 8,27. Nájdené: C: 38,51; H: 3,57; N: 8,66.
Príklad 38
Príprava 2-amino-7-bróm-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-fluór-5-brómnitrobenzénu v 5 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0 °C a reaguje s čerstvo pripraveným roztokom 1,2 mmol sodnej soli dietylhydroxymetylfosfonátu v 5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzén.
Krok B
2-Dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 37, v kroku B príkladu 36 a v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-7-bróm-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol (38.1). Teplota topenia > 250 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7N3O4PS2Br: C: 27,29; H: 1,78; N: 10,61. Nájdené: C: 26,90; H: 1,58; N: 10,54.
Podobným spôsobom sa s použitím postupov opísaných skôr pripraví nasledujúca zlúčenina:
(38.2) 2-Amino-7-fluór-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 136 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7N3O4PFS2 + 0,3 IIBr: C: 30,07; H: 2,05; N: 11,69. Nájdené: C: 30,27; H: 2,01; N: 11,38.
Príklad 39
Príprava 2-amino-7-hydroxymetyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybeiizotiazol
Krok A
2-Chlór-5-formylnitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 38 a získa sa 2-dietylfosfonometyloxy-5-formylnitrobenzén.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-formylnitrobenzénu v 5 ml metanolu reaguje s 0,05 mmol 10 % paládia na uhlí pri tlaku vodíka 100 kPa pri teplote miestnosti 12 hodín. Po filtrácii a odparení sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-hydroxymetylanilin, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 36 a potom podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-7-hydroxymetyl-6-tio
150 kyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol (39.1). Teplota topenia 181 až 184 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H10N3O5PS2 + 0,35 H2O: C: 33,97; H: 3,05; N: 11,88. Nájdené: C: 33,76; H: 2,66; N: 11,61.
Priklad 40
Príprava 2-amino-6-bróm-7-fluór-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-4-bróm-5-fluóranilínu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 4) a 2 mmol KSCN v 8 ml kyseliny octovej sa ochladí na 10 °C a reaguje s roztokom 2 mmol brómu v 5 ml kyseliny octovej. Po 0,5 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe a získa sa 2-amino-7-fluór-6-bróm-4-dietylfosfonometyloxybenzotiazol, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-6-bróm-7-fluór-4-fosfonometoxybenzotiazol (40.1). Elementárna analýza vypočítaná pre CgIlyNiCLPSBrF + + 0,1 HBr: C: 26,31; H: 1,96; N: 7,67. Nájdené: C: 25,96; H: 1,94; N: 7,37.
Príklad 41
Príprava 2-amino-7-etyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzénu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 37) v 5 ml dimetylformamidu reaguje s 1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,1 mmol paládiumbis(trifenylfbsfín)dichloridu a zmes sa zahrieva 6 hodín pod dusíkom na 60 °C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-vinylnitrobenzén vo forme oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 38, kroku B príkladu 36 a kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-7-etyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazol (41.1). Teplota topenia > 167 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnH^NjO^S,: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17. Nájdené: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.
Príklad 42
Príprava 2-ammo-7-cyklopropyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Suspenzia 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-vinylnitrobenzénu (pripraveného v kroku A príkladu 40) a 0,1 mmol Pd(OAc)2 v 8 ml éteru pri 0 °C reaguje s roztokom diazometánu (generovaným z 3,0 g l-metyl-3-nitro-l-nitrózoguanidínu) v éteri. Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe a získa sa 2-dietylfosfonometyloxy-5-cyklopropylnitrobenzén, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 37, kroku B príkladu 36 a kroku D príkladu 34 a získa sa hydrobromid 2-amino-7-cyklopropyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu (42.1). Elementárna analýza vypočítaná pre Cl2H13N3O4PS2Br + 0,1 HBr: C: 27,76; H: 2,72; N: 8,09. Nájdené: C: 27,54; H: 3,05; N: 7,83.
Príklad 43
Príprava 2-amino-4-fosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazolu
Krok A
2-Metoxy-4-chlór-5-metylanilín reaguje podľa postupu opísaného v kroku A a B príkladu 34, kroku B príkladu 36 a kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol (43.1). Teplota topenia > 250 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H1()N2O4PS2C1 + 0,3 H2O + 0,4 HBr: C: 31,20; H: 3,20; N: 8,09. Nájdené: C: 31,37; H: 2,87; N: 7,89.
Podobne sa podľa postupov opísaných skôr pripraví nasledujúca zlúčenina:
(43.2) 2-Amino-7-fenyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250 °C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C|5H|2N3O4PS2 + 0,2 H2O: C: 45,38; H: 3,15; N: 10,58. Nájdené: C: 45,25; H: 3,21; N: 10,53.
Príklad 44
Príprava 2-bróm-4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-J]tiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazolu v 4 ml acetonitrilu sa ochladí na 0 °C a po kvapkách reaguje s 1,2 mmol bromidu meďnatého a 1,5 mmol izoamylnitritu. Získaná tmavá zmes sa mieša 3,5 hodiny. Po odparení a chromatografii sa získa 2-bróm-4-dietylfosfonometoxy151
-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazol vo forme oleja.
Krok B
2-Bróm-4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-<Z]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 34 a získa sa 2-bróm-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto-[l,2-rf]tiazol (44.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 220 - 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H13NO4PSBr: C: 38,11; H: 3,46; N: 3,70. Nájdené: C: 37,75; H: 3,26; N: 3,69.
Príklad 45
Príprava 4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazolu
Krok A
Roztok 1,5 mmol izoamylnitritu v 1 ml dimetylformamidu pri 65 °C reaguje s 2-amino-4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazolu v 3 ml dimetylformamidu. Po 30 minútach sa ochladený reakčný roztok odparí a chromatograficky sa čistí, pričom sa získa 4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto-[l,2-ri]tiazolu vo forme oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazol (45.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 215 - 220 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2HwNO4PS + 1,3 HBr: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Nájdené: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Príklad 46
Príprava 2-amino-4-fosfonometyltiobenzotiazol
Krok A
2-Dietylfosfonometyltioanilín, pripravený podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 34, reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 36 a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyltiobenzotiazol.
Krok B
2-Amino-4-dietylfosfonometyltiobenzotiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-4-fosfonometyltiobenzotiazol (46.1) vo forme peny. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H10N2O3PS2 + 0,4 H2O: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Nájdené: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Príklad 47
Príprava rôznych benzotiazolov ako proliečiv
Krok A
Suspenzia 1 mmol 2-amino-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-c/]tiazolu v 10 ml dimetylformamidu reaguje s 3 mmol DCC a potom s 1,1 mmol 3-(3,5-dichlór)fenyl-l,3-propándiolu. Získaná zmes sa zahrieva 8 hodín na 80 °C. Po odparení po kolónovej chromatografii sa získa 2-amino-4-{[3-(3,5-dichlórfenyl)propan-l,3-diyl]fosfonometoxy}-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazol (47.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C2|H2|N2O4PSC12: C: 50,51; H: 4,24; N: 5,61. Nájdené: C: 50,83; H: 4,34; N: 5,25.
Krok B
Roztok 1 mmol dichloridátu 4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydro[l,2-<7]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 19) v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C a reaguje s roztokom 0,9 mmol benzylalkoholu v 0,5 ml dichlórmetánu a 0,3 ml pyridínu. Získaný reakčný roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa pridá prebytok roztoku amoniaku v tetrahydrofuráne. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 4-fosfonomonoamidometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-<7]tiazol.
Alternatívne sa môže na prípravu iných fosforamidov použiť iný spôsob uvedený ďalej:
Krok C
Suspenzia 1 mmol dichloridátu 4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]tiazolu (generovaného podľa postupu opísaného v príklade 19) v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C a reakčným roztokom sa 10 minút prebubláva prebytok amoniaku. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 4-(fosforodiamido)metoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto [ 1,2-í/]tiazol.
Monofenyl-monofosfónamidové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (X) sa môžu tiež pripraviť podľa postupov opísaných skôr:
152
Krok D
Roztok 1 mmol 4-difenylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-ď]tiazolu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 19) v 9 ml acetonitrilu a 4 ml vody pri teplote miestnosti 24 hodín reaguje s
1,5 mmol IN roztoku hydroxidu lítneho. Reakčný roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 10 ml vody, ochladí sa na 0 °C a pH roztoku sa upraví pridaním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na 4. Získaná biela pevná látka sa filtruje a získa sa 4-fenylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto-[l,2-ŕZ]tiazol.
Krok E
Suspenzia 1 mmol 4-fenylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-ď]tiazolu v 3 ml tionylchloridu sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 2 ml bezvodého dichlórmetánu a získaný roztok sa pri 0 °C pridá k roztoku 1,2 mmol hydrochloridu etylesteru L-alanínu v 0,8 ml pyridínu a 3 ml dichlórmetánu. Získaný reakčný roztok sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení a chromatografii sa získa 4-[O-fenyl-N-(l-etoxykarbonyl)-etylfosfónamido]metoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-<7]tiazol.
Krok F
Roztok 1 mmol 4-fosfbnometoxy-5,6,7,8-tetrahydronaíto[L2-<7]tiazolu v dimetylformamide reaguje s 5 mmolN,N'-dicyklohexyl-4-morfolínkarboxamidínu a 5 mmol etylpropyloxykarbonyloxymetyljodidu, ktorý sa pripraví z chlórmetylchloroformiátu podľa známeho postupu (Nishimura a kol. J. Antibiotics, 1987, 40, 81). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C. Po odparení a chromatografii sa získa 4-bis(etoxykarbonyloxymetyl)fosfonomctoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-ŕ/]tiazol,
4-(Dipivaloyloxymetyl)fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto-[l ,2-ŕ/J tiazol a 4-bis(izobutyryloxymetyl)fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-ňŕ]tiazol sa tiež pripraví podobným spôsobom.
Príklady použitia spôsobu podľa vynálezu zahŕňajú nasledujúce. Je zrejmé, že sú tieto príklady uvedené len na ilustráciu a že sa teda predložený vynález neobmedzuje len na tieto príklady.
Kvôli jasnosti a stručnosti, sú chemické zlúčeniny v biologických príkladoch ďalej označené číslami použitými v príkladoch syntézy.
Okrem nasledujúcich príkladov môžu byť vhodné na identifikáciu zlúčenín, ktoré inhibujú glukoneogenézu, nasledujúce modely diabetu.
i) Živočíchy s pankreatickými bunkami b zničenými špecifickými chemickými cytotoxínmi, ako je Alloxan alebo Streptozotocín (napríklad Streptozotocínom ošetrené myši, krysy, psy a opice). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66 331-336 (1994) (myši); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A. Diabetes 43 564-571 (1994) (krysy); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., a kol., Diabetes 27 1182-88 (1978) (psy); a Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (opice).
ii) Mutantné myši, ako C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob a C57BL/6J ob/ob kmene Jackson Laboratory, Bar Harbor a ďalšie, ako Yellow Obese, TKK a New Zealand Obese. Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetológia 3, 238-248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D.L., Diabetológia 4 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73 109-123 (1973) Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetológia 6, 317-323 (1970) (T-KK); a Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31 (1953) (New Zealand Obese).
iii) Mutantné krysy, ako „cukrové“ fa/fa krysy diabetizované Streptozotocínom alebo Dexametazónom, cukrové diabetické obézne krysy a Wistar Kyoto obézne krysy. Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal ofNutrition 112. 997-1002 (1982) (Streptozotocín); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90, 497-504 (1992) (Dexametazon); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicíne 173 68-75 (1983) („cukrové“ diabetické obézne krysy); a Idida, J., Shino, A., Maisuo, T., a kol., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto obézne krysy).
iv. ) Živočíchy so spontánnym diabetom, ako čínske škrečky, morčatá, novozélandské biele králiky a nehumánne primáty, ako je opica Rhesus a opice Squirrel. Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237-245 (1981) (škrečky); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25, 434-443 (1976) (morčatá); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. a kol., Journal of Heredity 71, 179-186 (1980) (novozélandské biele králiky); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetológia 29, 713-719 (1986) (opice Rhesus); a Davidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 6 395-401 (1967) (opice Squirrel).
v. ) Živočíchy s nutrične vyvolaným diabetom, ako sú piesočné krysy, „špiny“ myši, mongolský pieskomil aCohenove krysy s diabetom vyvolaným sacharózou. Schmidt-Nielsen, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Science 143, 689-690 (1964) (piesočné krysy); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., a kol. Diabetológia 1 162-171 (1965) („špiny“ myši); Boquist, L., Diabetológia 8, 274-282 (1972) (mongolský pieskomil); aCohen, A.M., Teitebaum, A., Salitemik, R., Metabolism 21 235-240 (1972) (Cohenove krysy s diabetom vyvolaným sacharózou).
vi) Akýkoľvek iný živočích s jednou alebo viacerými vlastnosťami uvedenými ďalej, vyvolanými genetickou
153 predispozíciou, genetickým inžinierstvom, selektívnym chovaním, alebo chemickou alebo nutričnou indukciou: zhoršená tolerancia ku glukóze, odolnosť proti inzulínu, hyperglykémia, obezita, urýchlená glukoneogenéza, zvýšená hepatická produkcia glukózy.
Príklady biologického testovania
Príklad A
Inhibícia FBPázy z pečene človeka
E.coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim humánnu pečeňovú FBPázu sa získa od Dr.
M.R. El-Maghrabi zo State University of New York v Stony Brook. Enzým sa typicky čistí z 10 litrov rekombinantnej kultúry E.coli tak, ako je opísané v (M. Gidh-Jain akol., 1994, The Joumal of Biological Chemistry 269, str. 27732 - 27738). Enzymatická aktivita sa meria spektrofotometricky pri reakciách, pri ktorých je spojený vznik produktu (fruktóza-6-fosfatázy) a redukcia dimetyltiazoldifenyltetrazóliumbromidu (MTT) prostredníctvom NADP+ a fenazínmetosulfátu (PMS), s použitím izomerázy fosfoglukózy a dehydrogenázy 6-fosfátu ako kondenzačných enzýmov. 200 μΐ reakčnej zmesi sa pripraví do 96 jamkových mikrotitračných doštičiek, ktoré obsahujú 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml izomerázy fosfoglukózy, 2jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fosfátu a 0,150mM substrátu (fruktóza-1,6-bisfosfátu). Koncentrácia inhibítora sa mení v rozsahu 0,01 μΜ až 10 μΜ. Reakcia sa začne pridaním 0,002 jednotiek čistej hlFBPázy a monitoruje sa 7 minút pri 590 nm v zariadení Molecular Devices Plate Reader (37 °C).
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty IC50 pre niektoré pripravené zlúčeniny. Hodnota IC50 pre AMPje 1 μΜ.
Zlúčenina # IC50 (hlFBPáza), μΜ
3.1 0,025
3.2 0,1
3.25 0,014
3.26 0,015
3.58 82
3.67 2
3.69 1
3.70 0,04
6.3 0,044
10.1 0,12
10.27 0,038
10.43 0,07
15.20 0,04
15.14 0,032
16.1 0,06
17.6 0,62
17.11 0,78
18.3 0,05
18.11 0,33
18.20 0,039
18.25 2
25.2 0,4
28.2 2,8
41.1 0,022
Inhibícia FBPázy pečene krýs
E.coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim pečeňovú FBPázu krýs sa získa od Dr. M. R. EI-Maghrabi zo State University of New York v Stony Brook. Rekombinantná FBPáza sa čistí podľa postupu opísaného v El-Maghrabi, M.R., a Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137 - 144). Enzýmový test je rovnaký, ako je opísané skôr pre FBPázu z pečene človeka.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty IC50 pre niektoré pripravené zlúčeniny. Hodnota IC50 pre AMPje 20 μΜ.
154
Zlúčenina # ICS0 (hlFBPáza), μΜ
3.1 0,18
3.2 2,5
3.25 0,5
3.26 0,25
3.70 0,15
6.3 0,5
10.1 2
10.2 2,5
10.27 2,9
10.43 0,8
15.2 1,3
15.4 4,1
15.6 7
15.20 0,6
15.14 0,68
16.1 1,8
18.20 0,28
18.3 0,49
41.1 0,16
Príklad B
Väzba na väzbové miesto AMP
S cieľom testovať, či sa zlúčeniny viažu k allostérickému AMP väzbového miestu hlFBPázy, sa enzým inkubuje s radiooznačeným AMP v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Reakčná zmes obsahuje 25 mM 3H-AMP (54mCi/mmol) a 0 - 1000 mM testovanej zlúčeniny 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 mM MgCl2. Nakoniec sa pridá 1,45 mg homogénnej FBPázy (± 1 mmol). Po 1 minúte inkubácie sa AMP viazaná k FBPáze oddelí od neviazanej AMP pomocou odstred’ovacej ultrafiltračnej jednotky („Ultrafree- -MC“, Millipore), ktorá sa použije podľa návodu výrobcu. Rádioaktivita v alikvotných dieloch (100 μΐ) horného oddelenia jednotky (retenát obsahujúci enzým a označenie) a dolného oddelenia jednotky (filtrát, ktorý obsahuje neviazanú označenú látku) sa kvantifikuje s použitím Beckmanovho kvapalinového scintilačného počítadla. Množstvo AMP viazané k enzýmu sa určí porovnaním impulzov filtTátu (neviazaná označená látka) a celkového počtu impulzov v retenáte.
Príklad C
Selektivita AMP miesto/enzým
Na určenie selektivity zlúčenín vzhľadom na FBPázu sa merajú vplyvy inhibítorov FBPázy na 5 kľúčových AMP väzbových enzýmov s použitím testov opísaných ďalej:
Adenozínkináza: Humánna adenozínkináza sa čistí z E. coli expresného systému, ako je opísané v Spychala a kol. (Spychala, J., Datta, N.S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I.H., Gribbin, T. aMitchell, B.S. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232- -1237)). Aktivita sa meria v podstate tak, ako je opísané v Yamada a kol. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43) s malými modifikáciami. Testovaná zmes obsahuje 50 mM TRIS-maleátového pufra, pH 7,0, 0,1 % BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 1,0 μΜ [U-l4C]adenozínu (400-600 mCi/mmol) a rôzne koncentrácie inhibítora v dvojnásobnom uskutočnení. 14C-AMP sa oddelí od nezreagovaného 14C-adenozŕnu pomocou absorpcie na aniónový ionexový papier (Whatman) a kvantifikuje sa pomocou scintilačného počítadla.
Adenozínmonofosfátdeamináza: AMPDA zo srdca ošípanej sa v podstate čistí podľa postupu opísaného v Smiley a kol. (Smiley, K. L., Jr., Berry, A.J., a Suelter, C.H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502-2506) pomocou fosfocelulózového kroku. Inhibícia aktivity AMPDA sa určí pri 37 °C v 0,1 ml testovacej zmesi obsahujúcej inhibítor, ~0,005 U AMPDA, 0,1 % bovinuého sérového albumínu, 10 mM ATP, 250 mM KC1 a 50 mM MOPS pri pH 6,5. Koncentrácia substrátu AMP sa mení v rozsahu 0,125 až 10,0 mM. Katalýza sa vyvolá pridaním enzýmu k inak hotovej reakčnej zmesi a skončí sa po 5 minútach nastrieknutím do HPLC systému. Aktivity sa určia z množstva IMP, ktoré vzniká v priebehu 5 minút. IMP sa oddelí od AMP pomocou HPLC s použitím aniónovej ionexovej kolóny Beckman Ultrasil-SAX (4,6 mm x 25 cm) s izokratickým pufrovacím systémom (12,5 mM fosforečnanu draselného, 30 mM KC1, pH 3,5) a deteguje sa spektrofotometricky pri absorbancii 254 nm.
Fosfofruktokináza: Enzým (králičia pečeň) sa získa od spoločnosti Sigma. Aktivita sa meria pri 30 °C pri reakciách, pri ktorých je vznik fruktóza-l,6-bisfosfátu spojený s oxidáciou NADH prostredníctvom pôsobenia aldolázy, triozafosfátizomerázy a a-glycerofosfátdehydrogenázy. 200 μΐ reakčnej zmesi sa pripraví do 96 jamkových mikrotitračných doštičiek a odpočíta sa na zariadení na čítanie mikrotitračných doštičiek od Mo
155 lecular Devices. Zmes obsahuje 200 mM Tris-HCl, pH 7,0, 2 mM DTT, 2 mM MgCb, 0,2 mM NADH, 0,2 mM ATP, 0,5 mM fruktóza-6-fosfátu, 1 jednotku aldolázy/ml, 3 jednotky/ml triozafosfátizomerázy a 4 jednotky/ml α-glyccrofosfátdehydrogenázy. Koncentrácia testovaných zlúčenín sa pohybuje v rozsahu 1 až 500 μΜ. Reakcia sa začne pridaním 0,0025 jednotiek fosfofruktokinázy a monitoruje sa 15 minút.
Glykogénfosforylýza: Enzým (svaly králikov) sa získa od spoločnosti Sigma. Aktivita sa meria pri 37 °C pri reakcii, pri ktorej je vznik glukóza-1-fosfátu spojený s redukciou NADP prostredníctvom fosfoglukomutázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Testy sa uskutočňujú v 96 jamkových mikrotitračných doštičkách a vyhodnocujú sa na zariadení na odčítanie mikrotitračných doštičiek od Molecular Devices. Reakčná zmes obsahuje 20 mM imidazolu, pH 7,4, 20 mM MgCb, 150 mM octanu draselného, 5 mM fosforečnanu draselného, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 0,1 mM NADP, 1 jednotku/ml fosfoglukomutázy, 1 jednotku/ml glukóza6-fosfátdehydrogenázy, 0,5 % glykogénu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny sa pohybuje v rozsahu 1 až 500 μΜ. Reakcia sa začne pridaním 17 pg enzýmu a monitoruje sa 20 minút.
Adenylátkináza: Enzým (svaly králikov) sa získa od spoločnosti Sigma. Aktivita sa meria pri 37 °C v 100 μΐ reakčnej zmesi, ktorá obsahuje 100 mM Hepes, pH 7,4, 45 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM KC1, 2 mg/ml BSA, 1 mM AMP a 2 mM ATP. Reakcia sa začne pridaním 4,4 ng enzýmu a skončí sa po 5 minútach pridaním 17 μΐ kyseliny chloristej. Vyzrážaný proteín sa odstredí a supematant sa neutralizuje pridaním 33 μΐ 3M hydroxidu draselného/3M hydrogenuhličitanu draselného. Neutralizovaný roztok sa vyčistí odstredením a analyzuje sa na obsah ADP (aktivita enzýmu) pomocou HPLC s použitím YMC ODS AQ kolóny (25 x 4,6 cm). Použije sa gradient od 0,1 M dihydrogenfosforečnanu draselného, pH 6, 8 mM tetrabutylamóniumhydrogensulfátu do 75 % acetonitrilu. Absorbancia sa sleduje pri 254 nM.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje o selektivite zlúčenín 10.1 a 3.1.
10.1 (μΜ) 3.1 (μΜ)
FBPáza (inh.) 0,1 0,025
Adenozínkináza (inh.) »10 »10
AMP Deamináza (inh.) »10 »10
Adenylátkináza (inh.) >500 >500
Glykogénfosforyláza (akt.) >100 >100
Fosfofruktokináza (akt.) >500 >500
Príklad D
Inhibícia glukoneogenézy v hepatocytoch krýs
Hepatocyty sa získajú od krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g, ktoré sa cez noc nekŕmili podľa postupu opísaného v Berry a Friend (Berry, M.N., Friend, D.S., 1969, J. Celí. Biol. 43, 506-520) upraveného v Groen (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoom, R.C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Hepatocyty (75 mg hmotnosť za vlhka/ml) sa inkubujú v 1 ml Krebs-bikarbonátového pufra, ktorý obsahuje 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu, 1 mg/ml BSA a testovanú zlúčeninu pri koncentráciách 1 až 500 μΜ. Inkubácia sa uskutočňuje v atmosfére 95 % kyslíka, 5 % oxidu uhličitého v uzatvorenej 50 ml skúmavke Falcon poloponorenej do rýchlo miešaného vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Po 1 hodine sa odoberie alikvotný diel 0,25 ml, prevedie sa do Eppendorfovej skúmavky a odstredí sa. 50 μΐ supematantu sa potom testuje na obsah glukózy pomocou súpravy Sigma Glucose Oxidase podľa návodu výrobcu.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty ICS0 pre vybrané zlúčeniny.
Zlúčenina ICäo produkcia glukózy, μΜ
3.1 2,5
3.2 26
3.26 10
3.58 1,2
10.1 15
10.2 16
16.1 10
19.18 10
19.48 6,5
20.9 2,2
31.6 2,3
31.8 3
156
Príklad E
Inhibícia produkcie glukózy a akumulácia fruktóza- 1,6-bisfosfátu v hepatocytoch krýs
Izolované hepatocyty krýs sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade D a inkubujú sa za rovnakých podmienok. Reakcia sa skončí odobratím alikvotného dielu (250 μΐ) bunkovej suspenzie ajeho centrifugáciou cez vrstvu oleja (0,8 ml silikón'mmerálny olej, 4/1) do vrstvy 10 % kyseliny chloristej (100 μΐ). Po odstránení olejovej vrstvy sa vrstva kyslého extraktu buniek neutralizuje pridaním jednej tretiny objemu 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Po dôkladnom premiešaní a odstredení sa supematant analyzuje na obsah glukózy tak, ako je opísané v príklade D a tiež na obsah fruktóza-1,6-bisfosfátu. Fruktóza-1,6-bisfosfát sa testuje spektrofotometricky spojením jeho enzymatickej konverzie na glycerol-3-fosfát s oxidáciou NADH, čo sa sleduje pri 340 nm. Reakčné zmesi (1 ml) obsahujú 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednotky/ml glycerol-3-fosfátdehydrogenázy, 2 jednotky/ml triozafosfátizomerázy a 50 - 100 μΐ bunkového extraktu. Po 30 minútach preinkubácie pri 37 °C sa pridá 1 jednotka/ml aldolázy a meria sa zmena absorbancie, pokiaľ sa nedosiahne stabilná hodnota. Pri tejto reakcii sa oxidujú 2 móly NADH na mol fruktóza-1,6-bisfosfátu prítomného v bunkovom extrakte.
Inhibícia produkcie glukózy závislá od dávky, sprevádzaná akumuláciou fruktóza-l,6-bisfosfátu (substrátu FBPázy) závislej na, je ukazovateľom toho, že sa inhibuje cieľový enzým v glukoneogenickej ceste, a to FBPáza.
Príklad F
Zníženie hladiny glukózy v krvi po vnútrožilovom podávaní nekŕmeným krysám
Krysy Sprague Dawley s hmotnosťou 250-300 g sa nekŕmili 18 hodín a potom sa im vnútrožilovo podal buď salin alebo 10 mg/kg inhibítora FBPázy. Inhibítory sa rozpustili vo vode a roztok sa pomocou hydroxidu sodného neutralizoval. Vzorky krvi sa odobrali zo žily chvosta zvierat pri vedomí, tesne pred injekciou a po 1 hodine. Hladina glukózy v krvi sa merala s použitím glukózového analyzátora od HemoCue Inc. podľa návodu výrobcu.
Nasledujúca tabuľka obsahuje percentuálne zníženie hladiny glukózy vyvolané zlúčeninami vzhľadom na kontrolné zvieratá liečené salínom.
Zlúčenina # i.v. zníženie glukózy, %
3.1 65
3.2 55 (30 mg/kg)
3.25 76
3.26 73
3.58 82
3.71 72
6.3 24
10.1 51
10.43 61
15.20 24
18.2 80
18.3 75
35.3 65
41.1 80
Niektoré zlúčeniny sa testovali tiež pri dávke menšej ako 10 mg/kg. Zlúčenina 3.26 sa napríklad testovala pri dávke 3 mg/kg a zistilo sa, že znižuje hladinu glukózy o 52 %.
Príklad G
Analýza hladiny liečiva a akumulácia v pečeni zvierat
Krysy Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g sa nekŕmili 18 hodín apotom sa im vnútrožilovo podal buď salin (n = 3) alebo 10 mg/kg buď zlúčeniny 10.1 alebo 3.1 (n = 3/skupina). Zlúčeniny sa rozpustia vo vode a roztok sa neutralizuje hydroxidom sodným. Jednu hodinu po injekcii sa krysy anestetizujú halotanom a uskutoční sa biopsia pečene (asi 1 g) a odoberie sa vzorka krvi (2 ml) z dolnej dutej žily. Na odobratie krvi sa použila striekačka a ihla s heparínom. Vzorka pečene sa okamžite homogenizuje v 3 ml ľadovo studenej 10 % kyseliny chloristej, odstredí sa a supematant sa neutralizuje jednou tretinou objemu 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odstredení a filtrácii sa 50 μΐ neutralizovaného extraktu analyzuje na obsah zlúčeniny 10.1 pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Použije sa kolóna YMC ODS AQ (250x4,6 cm) a eluuje sa gradientom 10 mM fosforečnanu sodného, pH 5,5 až 75 % acetonitrilu. Absorbancia sa sleduje pri 310 až 325 nm. Plazma sa pripraví z krvných vzoriek odstredením a extrahuje sa pridaním metanolu do 60 % (objemovo). Metanolický extrakt sa čistí odstredením
157 a filtráciou a potom sa analyzuje pomocou HPLC tak, ako je opísané skôr. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Zlúčenina # Kone, v plazme, μΜ Kone, v pečeni, nrnoVg
10.1 18 + 2,8 35,6 + 4,2
10.2 22 ± 1,5
5.1 100 ±5,7 6,7 ± 0,7
3.21 25 ±1
15.20 66,3 ± 3,9 13,1 ±2,3
3.26 56+2
Príklad H
Zníženie hladiny glukózy po orálnom podávaní nekŕmeným krysám
Zlúčeniny sa podávajú pomocou orálnej sondy krysám Sprague Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g, nekŕmeným 18 hodín (n = 3/4/skupina). Fosfónová kyselina sa pripraví v deionizovanej vode a roztok sa neutralizuje hydroxidom sodným. Proliečivo sa rozpustí v polyetylénglykole (moláma hmotnosť 400). Hladina glukózy v krvi sa meria tesne pred podávaním a potom v jednohodinových intervaloch pomocou glukózového analyzátora HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty maximálneho zníženia obsahu glukózy v krvi, dosiahnuté vzhľadom na kontrolné zvieratá dávkované salínom.
Zlúčenina # % zníženia glukózy Dávka, mg/kg Čas, hod.
3.26 70 30 2
3.27 61 60 3
10.1 55 90 3
10.2 36 90 3
19.42 26 30 3
19.48 63 30 2
19.46 53 30 2
20.9 67 90 3
31.6 60 10 3
Príklad I
Hodnotenie orálnej biologickej využiteľnosti fosfónových kyselín a ich proliečiv
Fosfónové kyseliny sa rozpustia vo vode a roztok sa neutralizuje hydroxidom sodným. Proliečivá sa rozpustia v 10 % etanole/90 % polyetylénglykole (molárna hmotnosť 400). Zlúčeniny sa podávajú pomocou orálnej sondy krysám Sprague-Dawley s hmotnosťou 220 až 250 g nekŕmeným 18 hodín pri dávkach 10 až 50 mg/kg. Krysy sa potom umiestnia do metabolických klietok a 24 hodín sa zhromažďuje moč. Množstvo fosfónovej kyseliny vylúčenej do moču sa urči pomocou HPLC analýzy tak, ako je opísané v príklade G. Pri inej štúdii sa obsah v moči určí po vnútrožilovom podávaní (žila chvosta) zlúčeniny (v prípade preliečivá sa
i.v. podáva materská fosfónová kyselina). Percentuálna biologická využiteľnosť sa hodnotí porovnaním množstva zlúčeniny vylúčenej do moču 24 hodín po orálnom podaní vzhľadom na množstvo zlúčeniny vylúčenej v moči 24 hodín po vnútrožilovom podaní.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené orálne biologické využiteľnosti vybraných fosfónových kyselín a proliečiv fosfónových kyselín.
Zlúčenina # 3.1 3.26 3.27 10.1 10.2 19.42 19.9 19.17 19.48 20.1 20.3 20.4 % Orálna biol. využiteľnosť 4 18 32 21 22 10 18.5 16,2 12 46 17.5 11
158
Zlúčenina # 20.9 31.6 31.8 % Orálna biol. využiteľnosť 17,4 19 14
Príklad J
Zníženie hladiny glukózy v krvi u „cukrových“ diabetických obéznych krýs, orálne „Cukrové“ diabetické obézne krysy sa získajú od Genetics Models Inc. (Indiannapolis, Indiana) vo veku 8 týždňov a kŕmia sa odporúčanou diétou Purina 5008. Vo veku 12 týždňov sa vyberie 16 zvierat s hladinou glukózy v krvi 500 až 700 mg/dl a rozdelia sa do dvoch skupín (n = 8) so štatisticky ekvivalentnou priemernou hladinou glukózy v krvi. Jednej skupine sa pomocou orálnej sondy podáva zlúčenina 3.26 o 1 hodine odpoludnia. Roztok liečiva sa na tento účel pripraví pri 25 mg/ml v deionizovanej vode a neutralizuje sa prikvapkaním 5N roztoku hydroxidu sodného. Druhej skupine krýs (n = 8) sa paralelne orálne podá salín. Hladina glukózy v krvi sa meria u každej krysy tesne pred podaním liečiva alebo salínu a 6 hodín po podaní. Na toto merame sa použije analyzátor glukózy v krvi HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) podľa návodu výrobcu. Ako je zrejmé z nasledujúcej tabuľky, liečba zlúčeninou 3.26 vedie k 15,4 % zníženiu hladiny glukózy v krvi vzhľadom na kontrolnú skupinu liečenú salínom (p = 0,01).
Liečená skupina Glukóza v krvi, mg/dl
1 hodina 7 hodín
Salín 575 ±28 587 ±26
3.26 573 +26 497 +14
Údaje naznačujú, že zlúčenina 3.26 je účinným činidlom znižujúcim hladinu glukózy po orálnom podaní na modeli cukrových diabetických obéznych krýs s diabetom typu II.
Príklad K
Zníženie krvnej hladiny glukózy u „cukrových“ diabetických obéznych krýs, vnútrožilovo týždňov staré „cukrové“ diabetické obézne krysy (Genetics Models Inc., Indiannapolis, Indiana) sa kŕmia diétou Purina 5008 a inštrumentuje sa u nich artéria chvosta a žila chvosta pomocou katétra o ôsmej hodine ráno v deň uskutočňovania štúdie. Počas zvyšku dňa sa krysám odoberie potrava. Od 12 hodín sa zaháji šesťhodinová infúzia prostredníctvom žily chvosta buď salínom alebo zlúčeninou 3.26 pri 1, 3 alebo 30 mg/kg/hod. Krvné vzorky sa odoberú z katétra v tepne chvosta na začiatku infúzie a potom v hodinových intervaloch. Glukóza sa meria vo vzorkách pomocou analyzéra HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) podľa návodu výrobcu.
Po 6 hodinách vedie infúzia zlúčeniny 3.26 pri 3 a 30 mg/kg/hod. k výraznému zníženiu hladiny glukózy o 29 % a 39 % (v tomto poradí) vzhľadom na kontrolnú skupinu dávkovanú salínom. Štúdia ukazuje, že zlúčenina 3.26 je účinným činidlom, ktoré znižuje hladinu glukózy pri vnútrožilovom podávaní cukrovým diabetickým obéznym krysám s diabetom typu II.
Príklad L
Inhibícia glukoneogenézy pomocou inhibítora FBPázy u „cukrových“ diabetických obéznych krýs
Po šesťhodinovej infúzii zlúčeniny 3.26 pri 3 mg/kg/hod. alebo salínu cukrovým diabetickým obéznym krysám (n = 3/skupina) podľa postupu opísaného v príklade K, sa pomocou katétra v žile chvosta podá bolus l4C-bikarbonátu (40 pCi/100 g telesnej hmotnosti). Po 20 minútach sa prostredníctvom tepny chvosta odoberie vzorka krvi (0,6 ml). Krv (0,5 ml) sa zriedi na 6 ml deionizovanou vodou a protein sa zráža pridaním 1 ml síranu zinočnatého (0,3N) a 1 ml hydroxidu bárnatého (0,3N). Zmes sa odstredí (20 minút, 1000 x g) a 5 ml získaného supematantu sa potom zmieša s lg zmiešanej ionexovej živice (1 diel AG50W-X8, 100-200 mesh, vodíková forma a 2 diely AG 1 X8, 100-200 mesh, acetátová forma), aby sa oddelil I4C-bikarbonát od l4C-glukózy. Suspenzia sa trepe pri teplote miestnosti štyri hodiny a potom sa nechá usadiť. Alikvot supematantu (0,5 ml) sa potom odpočíta v 5 ml scintilačného kokteilu. Percentuálna inhibícia glukoneogenézy u krýs liečených liečivom sa vypočíta delením priemerného cpm l4C-glukózy vo vzorkách od zvierat liečených liečivom, hodnotou získanou u kontrolných zvierat injektovaných salínom.
Ukázalo sa, že produkcia 14C-glukózy sa inhibuje zo 75 % u krýs liečených infúziou zlúčeniny 3.26. Tento výsledok poskytuje dôkaz, že aktivita zlúčeniny 3.26 na zníženie hladiny glukózy u cukrových diabetických obéznych krýs (príklad K) je spôsobené inhibíciou glukoneogenézy.
Príklad M
Zníženie hladiny glukózy v krvi u krýs ošetrených streptozotocínom
Diabetes sa vyvolá u samcov krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g intraperitoneálnou injek
159 ciou 55 mg/kg streptozotocínu (Sigma Chemical Co.). O šesť dní neskôr sa meria hladina glukózy v krvi podľa postupu opísaného v príklade F. Vyberú sa zvieratá s hladinou glukózy v krvi 350 až 600 mg/dl (8 hodín dopoludnia) a rozdelia sa do dvoch skupín. Jednej skupine sa orálne podáva zlúčenina (10 až 100 mg/kg) a druhej skupine sa podáva ekvivalentný objem salínu. Zvieratám sa odoberie potrava. Hladina glukózy v krvi sa meria 2 a 4 hodiny po podávaní liečiva/salínu.
Príklad N
Určenie orálnej absorpcie preliečiv u krýs
Proliečivá 19.42, 19.48, 31.6 a 31.8 sa podávajú normálnym, nakŕmeným krysám pri 30 mg/kg pomocou intraperitoneálnej injekcie a orálnej sondy (n = 3 krysy/zlúčenina/spôsob podávania). Krysy sa potom umiestnia do metabolických klietok a 24 hodín sa odoberá moč. V moči sa kvantifikuje materská zlúčenina
3.1 pomocou HPLC na reverznej fáze tak, ako je opísané v príklade G. Porovnaním množstva materskej zlúčeniny vylúčenej v moči po orálnom podaní s množstvom vylúčeným po intraperitoneálnom podaní, sa vypočíta percentuálna orálna absorpcia pre každé proliečivo. Výsledky sú uvedené ďalej:
Zlúčenina % vylúčené p.o. % vylúčené i.p. % absorpcie
19.42 8,1 15,4 52
19.48 11,6 11,3 100
31.6 16,5 38,9 43
31.8 12,3 28,4 43
Všetky štyri testované preliečivá sa po orálnom podaní ľahko absorbujú (43 - 100 %).
Príklad O
Liečba inhibítorom FBPázy vedie k normalizácii hepatickej hladiny glykogénu u myší db/db
Db/db myši a nediabetické db/+ jedince z toho istého vrhu sa získajú vo veku 8 týždňov (Jackson Labs., Bar Harbor, Maine) a do štúdie sa zahrnú vo veku 11 týždňov. Db/db myši sa liečia orálne buď salínom alebo zlúčeninou 3.26 (100 mg/kg) o ôsmej hodine ráno a o 2 hodinách odpoludnia v deň uskutočňovania štúdie. Db/+ myši sa liečia salínom podľa rovnakého rozvrhu. O šiestej hodine odpoludnia sa myši anestetizujú halotanom a odoberie sa im malá časť pečene (0,5 g) metódou zmrazených vzoriek. Vzorky pečene sa úplne zmrazia ponorením do kvapalného dusíka a potom sa homogenizujú v 5 objemoch studenej 0,6N kyseliny chloristej. Obsah glykogénu sa urči v homogenátoch enzymaticky spôsobom opísaným Kepplerom a Dečke rom (Keppler D. a Decker K., Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer, HU, vyd. Verlag Chemie Intemational, Deerfield Beach, FI, 1974). Výsledky vzhľadom na stav pred liečbou (8 hodín ráno) určené pri oddelených skupinách myší sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Liečená skupina Glykogén v pečeni, pmol glukózy/'g
8 hodín ráno 6 hodín večer
db/db, kontrola 102 + 1,9 (n=3) 83,2 ±22,5 (n=7)
db/db, 3.26 - 34,4 ±7,1 (n=3)
db/+, kontrola 120,2 ± 6,7 (n=3) 15,7 ±7,2 (n=3)
Údaje ukazujú, že ukladanie glykogénu v pečeni sa významne neznížilo v priebehu dňa u kontrolných (liečených salínomjdiabetických db/db myší, zatiaľ čo došlo k výraznému pohybu glykogénu u kontrolných, nediabetických myší db/+. Akútna liečba db/db myší zlúčeninou 3.26 viedla k zníženiu ukladania glykogénu na hladinu, ktorá sa blíži hladine u nediabetických db/+ myší.

Claims (227)

1. Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu všeobecného vzorca (I):
O
R5-X-P-YR* (i)’
I
YR* kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
160
J
D kde:
každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna zo skupín G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde maximálne dve skupiny G' sú atóm dusíka;
A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, a skupina -NHAc, alebo A nie je prítomné;
každá skupina B, D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, a nitroskupina, alebo B a/alebo D nie je prítomné, pričom všetky skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny a atómu halogénu, sú prípadne substituované;
E je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, a atóm halogénu, alebo E nie je prítomné, pričom všetky skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
J je atóm vodíka, alebo J nie je prítomné;
X je prípadne substituovaný mostík, ktorý spája R5 s atómom fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry s výnimkou, že keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný na atóm fosforu je atóm uhlíka a kde sa v mostíku nevyskytuje žiadny atóm dusíka, ak nie je pripojený priamo na karbonyl alebo v kruhu heterocyklu; a kde X nie je dvojuhlíkatá skupina -alkylalebo skupina -alkenyl-; s podmienkou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R', alebo skupinou -PO3R‘2;
Y je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O-, a skupina -NR6-;
ak Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupinu -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2- -OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina;
ak Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6-je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR3 a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď každá Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-, potom sú spolu R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina alebo sú spolu R1 a R1 skupina
161 kde
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo sú V a Z spojené spolu prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 5 až 7 atómov, prípadne 1 heteroatóm, substituovaná hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou, viazanou na atóm uhlíka, ktorý je 3 atómy od obidvoch skupín Y viazaných na atóm fosforu; alebo sú V a Z viazané spolu prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá pripadne obsahuje 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovú skupinu v β a γ polohách vzhľadom na Y viazané na fosfor;
V a W sú viazané spolu prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C^CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2;
p je celé číslo 2 alebo 3;
q je celé číslo 1 alebo 2;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) keď Z je skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvori alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmienkou, že:
1. keď G' je atóm dusíka, potom príslušné A, B, D alebo E nie je prítomné;
2. najmenej jedna zo skupín A a B, alebo A, B, D a Eje prítomná a nie je atóm vodíka;
3. keď Rs je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómový mostík, prípadne substituovaná skupina -alkyl-, prípadne substituovaná skupina -alkenyl-, prípadne substituovaná skupina -alkyloxy-, alebo prípadne substituovaná skupina -alkyltio-;
4. keď G je atóm dusíka, potom príslušné A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;
5. R1 nie je nesubstituovaná alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka;
6. keď X nie je skupina -aryl-, potom R5 nie je substituovaná dvoma alebo viacerými arylovými skupinami; kde substituovaná skupina predstavuje uvedené skupiny substituované jedným až štyrmi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia aryloxyskupina, perhalogénalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atóm halogénu, nižšia alkyltioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, kar
162
SK 286080 Β6 boxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylaminoskupina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, -karboxamidoalkylarylová skupina, -karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižšia alkoxyalkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina;
kde arylová skupina predstavuje aromatické skupiny, ktoré majú 5 až 14 atómov v kruhu a najmenej jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektrónový systém a zahŕňajú karbocyklickú arylovú skupinu, heterocyklickú arylovú skupinu a biarylovú skupinu; pričom môžu byť prípadne substituované;
kde nižšia znamená uvedenú skupinu obsahujúcu až 10 atómov uhlíka;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina,
1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selénazolylová skupina, pričom všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde
Aje vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktoTá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, a skupina -NHAc, alebo A nie je prítomné;
každá skupina B, D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RH, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, a atóm halogénu, alebo B a/alebo D nie je prítomné, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina,ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a atóm halogénu, alebo E nie je prítomné, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je:
5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je:
163
6. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí.
D kde
A'1 je vyhraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová sku
164 pina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, a skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B a D sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová 5 skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SOiR11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina
-NR’j, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, 10 alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a
15 každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
7. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
8. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
165
9. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
10. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, a skupina -alkylaminokarbonylamino-, pričom všetky tieto skupiny sú pripadne substituované.
11. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
12. Zlúčeniny podľa nároku 5, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
13. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.
14. Zlúčeniny podľa nároku 13, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl- a skupina -alkoxykarbonyl-.
15. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde uvedená zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca (II), (III) alebo (IV)
166 (Π) oo
IIIi
RS-C-NH-CH,-P-YR\
I
YR’
OO
IIII
R<C-OCH.-P-YR! ‘ I
YR1 (III) (IV).
16. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alko-
5 xykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
17. Zlúčeniny podľa nároku 16, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.
18. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde uvedenými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo 10 (IV)
O
I I R5-C-OCH2YR1
19. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, skupina -CONHj, atóm halogénu, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -CH2-halogén, kyanoskupina, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atóm vodíka.
20. Zlúčeniny podľa nároku 19, kde A” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, aminoskupina, 15 atóm brómu a metylová skupina.
21. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde každá skupina B” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka,
167 skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina -SR3, skupina -NR9 2 a skupina -OR3.
22. Zlúčeniny podľa nároku 21, kde každá skupina B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina a skupina -SR3.
23. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde skupina D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)R' ’, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -NR9 2 a skupina -SR3.
24. Zlúčeniny podľa nároku 23, kde skupina D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)OR3, nižšia alkylová skupina, alicyklická skupina a atóm halogénu.
25. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde skupina E” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alicyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina -C(O)OR3, skupina -SR3, skupina -CONR4 2
26. Zlúčeniny podľa nároku 25, kde E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm brómu a atóm chlóru.
27. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde obidve skupiny Y sú skupina -O-.
28. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde obidve skupiny Y sú skupina -O-.
29. Zlúčeniny podľa nároku 5, kde obidve skupiny Y sú skupina -O-.
30. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je -O-.
31. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je -O-.
32. Zlúčeniny podľa nároku 5, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je -O-.
33. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde ak Y je skupina -O-, potom R1 viazaná k -O-je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C-(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
keď Y je skupina -NR6-, potom skupina R1 viazaná k -NR6-je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR3, skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom sú R1 a R1 spolu kde:
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CII2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3;
q jc celé číslo 1 alebo 2;
168 s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
34. Zlúčeniny podľa nároku 33, kde keď obidve skupiny Y sú skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R , skupina -C(R2)2OC- -(O)OR3 a atóm vodíka; a keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná k tejto skupine -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2-COOR3 a skupina -C(R2)2COOR3; a druhá skupina Y je skupina -O- a potom R1 viazaná k tejto skupine -O-je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)7OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.
35. Zlúčenina podľa nároku 34, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je atóm vodíka.
36. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je arylová skupina alebo skupina -C(R2)2-aryl.
37. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a najmenej jedna skupina R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(0)OR3.
38. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a najmenej jedna skupina R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina alebo sú spolu R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina.
39. Zlúčeniny podľa nároku 17, kde najmenej jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 sú kde
V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorýje tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3’ skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina RJ a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová
169 skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
40. Zlúčeniny podľa nároku 34, kde jedna skupina Y je -O- a R1 je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 viazaná na uvedenú skupinu -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -C(R2)2C- -(O)OR3.
41. Zlúčeniny podľa nároku 40, kde R1 viazaná na skupinu -O- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NHC(O)CH3, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina -C(O)OCH2CH3 a metylová skupina; a kde R1 viazaná na skupinu -NR6- je skupina -C(R2)2C(O)OR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina a atóm vodíka.
42. Zlúčeniny podľa nároku 41, kde substituenty uvedenej substituovanej fenylovej skupiny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NHC(O)CH3, atóm chlóru, atóm brómu, skupina 2-C(O)OCH2CH3 a metylová skupina.
43. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NH2, skupina -CONH2, atóm halogénu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2. -halogén, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atóm vodíka;
B” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)Rn' skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -SR3, skupina -OR3 a skupina -NR9 2;
D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C(O)RH, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9 2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu a skupina -SR3;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3 a skupina -SR3;
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované;
keď sú obidve skupiny Y skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC- -(O)R3, skupina C(R2)2OC(O)OR3 a atóm vodíka; alebo keď jedna skupina Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupinu -O- je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -C(R2)2COOR3; alebo keď Y je skupina -O- alebo skupina -NR6-, potom spolu R1 a R1 tvoria skupinu
V
K’ kde V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
170
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR , skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Z je skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina:
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
44. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5 je
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylénoxykarbonylová skupina a furán-2,5-diylová skupina; najmenej jedna skupina Y je -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli.
45. Zlúčeniny podľa nároku 44, kde keď Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, alebo keď Y je skupina -O- alebo skupina -NR6-, a najmenej jedna skupina Y je -O-, potom spolu R1 a R1 tvoria skupinu kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka; a
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
46. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B je skupina -CH2-CH(CH3)2.
47. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B je skupina -COOEt.
48. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B” je skupina -SCH3.
49. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde A” je skupina -NH2, X je metylénoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH3)2.
50. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je atóm vodíka.
51. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je skupina CH2OC(O)OEt.
52. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 a R1 sú spolu skupina
171 a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu.
53. Zlúčeniny podľa nároku 47, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 a R1 sú spolu skupina V a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu.
54. Zlúčeniny podľa nároku 48, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 a R1 sú spolu skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu.
55. Zlúčeniny podľa nároku 49, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 a R1 sú spolu skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu.
56. Zlúčeniny podľa nároku 52, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
57. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a -NH*CH(Me)CO2Et je v konfigurácii L.
58. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5 je
X je ftirán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina a A je skupina NH2; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli.
59. Zlúčeniny podľa nároku 58, kde keď Y je skupina -O-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a -CH2OC(O)-iPr; alebo keď Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;
172 alebo keď Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom spolu R1 a R1 sú kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka.
60. Zlúčeniny podľa nároku 59, kde B je skupina -SCH2CH2CH3; a X je furán-2,5-diylová skupina.
61. Zlúčeniny podľa nároku 60, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je atóm vodíka.
62. Zlúčeniny podľa nároku 60, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH-, a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH CH(Me)CO2Et je v konfigurácii L.
63. Zlúčeniny podľa nároku 60, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.
64. Zlúčeniny podľa nároku 60, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 a R1 sú spolu
V ti' a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu.
65. Zlúčeniny podľa nároku 64, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-
A je skupina -NH2, E a D sú atóm vodíka, B” je «-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli.
67. Zlúčeniny podľa nároku 66, kde keď Y je skupina -O-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
alebo keď Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;
alebo keď Y je nezávisle vybraná z -O- a -NR6-, potom sú spolu R1 a R1 skupina
V
K' kde
V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka.
68. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R5je
173
A je skupina -NH2, D je atóm vodíka, B je n-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli.
69. Zlúčeniny podľa nároku 68, kde keď Y je skupina -O-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
alebo keď Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;
alebo keď Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom spolu R1 a R1 sú
V
10' kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka.
70. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde A” je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B” je skupina -SCH2CH2CH3.
71. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
72. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.
73. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-4-NHC(O)-CH3) a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
74. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-4-NHC(O)- CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.
75. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CO2Et) a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
76. Zlúčeniny podľa nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
77. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
78. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.
79. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-4-NHC(O)- -CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
80. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-4-NHC(O)-CH3) a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.
81. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CO2Et), a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina
174
-CH2CO2Et.
82. Zlúčeniny podľa nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
83. Zlúčeniny podľa nároku 47, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je atóm vodíka.
84. Zlúčeniny podľa nároku 47, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je skupina -CH20C(O)OEt.
85. Zlúčeniny podľa nároku 48, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je atóm vodíka.
86. Zlúčeniny podľa nároku 48, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.
87. Zlúčeniny podľa nároku 49, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je atóm vodíka.
88. Zlúčeniny podľa nároku 49, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.
89. Zlúčeniny podľa nároku 53, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
90. Zlúčeniny podľa nároku 47, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguráciu L.
91. Zlúčeniny podľa nároku 54, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
92. Zlúčeniny podľa nároku 48, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguráciu L.
93. Zlúčeniny podľa nároku 55, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3 bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
94. Zlúčeniny podľa nároku 49, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguráciu L.
95. Zlúčeniny podľa nároku 60, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH, a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina CH2CO2Et.
96. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde R5 je kde A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)RH, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina alebo atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované.
97. Zlúčeniny podľa nároku 96, kde A je -NH2, -Cl, -Br, alebo -CH3; B je -H, -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, -CjOjR11, alicyklická skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina alebo skupina -SR3, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka a atómu halogénu sú prípadne substituované.
98. Zlúčeniny podľa nároku 97, kde A” je -NH2; B” je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina.
99. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu.
100. Zlúčeniny podľa nároku 99, kde X je furán-2,5-diyl.
175
101. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde keď obe skupiny Y sú -0-, potom R1 jc nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substitovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substitovanej alebo nesubstituovanej benzylovej skupiny, skupiny -C(R2)2OC(O)R3, skupiny -C(R2)2OC(O)OR3, a atómu vodíka.
102. Zlúčeniny podľa nároku 101, kde obe skupiny Y sú -O- a R1 je atóm vodíka.
103. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde keď ak Y je skupina NR6, R6 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina alebo nižšia acylová skupina; a
R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]n-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR3 a skupina -cykloalkylén-COOR3, pričom R je nezávisle alkylová skupina alebo atóm vodíka a R3 je alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina alebo arylalkylová skupina.
104. Zlúčeniny podľa nároku 103, kde Y je skupina NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
105. Zlúčeniny podľa nároku 96, kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)R‘', pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu.
106. Zlúčeniny podľa nároku 96, kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)R'', pričom R11 je alkylová skupina; a YR1 je hydroxy skupina.
107. Zlúčeniny podľa nároku 96, kde A” je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
108. Zlúčeniny podľa nároku 99, kde X je furán-2,5-diyl a YR1 je hydroxy skupina.
109. Zlúčeniny podľa nároku 99, kde X je furán-2,5-diyl; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
110. Zlúčeniny podľa nároku 96, kde A” je -NH2; B” je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)R”, pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu; a YR1 je hydroxy skupina.
111. Zlúčeniny podľa nároku 110, kde X je furán-2,5-diyl.
112. Zlúčeniny podľa nároku 96, kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina; a X jc vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
113. Zlúčeniny podľa nároku 112, kde X je furán-2,5-diyl.
114. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna zo skupín G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu;
a v ktorom substituenty R1, R5, G’, A, B, D, E, J, X a Y, a podmienky sú definované v nároku 1, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie ochorenia alebo stavu závislého od fruktóza-1,6-bisfosfatázy.
115. Použitie podľa nároku 114, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina,
1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selénazolylová skupina, pričom všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
116. Použitie podľa nároku 114, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
176
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinyiová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B a D” sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinyiová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R”, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinyiová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
C je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, pričom všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
R4 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka; a R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
117. Použitie podľa nároku 114, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
177
A” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B” a D sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú pripadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
118. Použitie podľa nároku 117, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, pričom všetky tieto skupiny sú pripadne substituované.
119. Použitie podľa nároku 118, kde Xje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.
120. Použitie podľa nároku 119, kde R5 je
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylénoxykarbonylová skupina a furán-2,5-diylová skupina; najmenej jedna skupina Y je -O-; ajej farmaceutický prijateľných solí.
121. Použitie podľa nároku 119, kde R5 je
178
X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová sku-pina a A je skupina -NH2; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-;
a jej farmaceutický prijateľných solí.
122. Použitie podľa nároku 119, kde R5 je
A je skupina -NH2, E a D sú atóm vodíka, B'1 je n-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
123. Použitie podľa nároku 119, kde R5 je
A je -NH2, D je atóm vodíka, B je «-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
124. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom:
každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna zo skupín G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu; a v ktorom substituenty R1, R5, G', A, B, D, E, J, X, a Y, a podmienky sú definované v nároku 1, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie diabetu.
125. Použitie podľa nároku 124, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina,
1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selénazolylová skupina, pričom všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
126. Použitie podľa nároku 124, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
179
A” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NHZ, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
B a D sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
C je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, pričom všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
R4 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka; a R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
127. Použitie podľa nároku 124, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
180
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B” a D sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
128. Použitie podľa nároku 127, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
129. Použitie podľa nároku 128, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.
130. Použitie podľa nároku 129, kde že R5 je
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylénoxykarbonylová skupina a furán-2,5-diylová skupina; najmenej jedna skupina Y je -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
131. Použitie podľa nároku 129, kde R5 je
181
X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina a A” je skupina -NH2; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľných soli.
132. Použitie podľa nároku 129, kde R5 je
A” je skupina -NH2, E a D sú atóm vodíka, B je n-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
133. Použitie podľa nároku 129, kde R5 je
A je -NH2, D je atóm vodíka, B je w-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
134. Použitie podľa nároku 129, pričom diabetes je diabetes typu I.
135. Použitie podľa nároku 129, pričom diabetes je diabetes typu II.
136. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna zo skupín G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu; a v ktorom substituenty R1, R5, G', A, B, D, E, J, X, a Y, a podmienky sú definované v nároku 1, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie glykogenózy.
137. Použitie podľa nároku 136, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina,
1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selénazolylová skupina, pričom všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
138. Použitie podľa nároku 136, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
182
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B a D” sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a C je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, pričom všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
R4 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka; a R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
139. Použitie podľa nároku 136, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
183
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2. skupina -ORJ, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
B a D'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina, ktorá obsahuje 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
140. Použitie podľa nároku 139, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
141. Použitie podľa nároku 140, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.
142. Použitie podľa nároku 141, kde R5 je
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylénoxykarbonylová skupina a furán-2,5-diylová skupina; najmenej jedna skupina Y je -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
143. Použitie podľa nároku 141, kde R5 je
184
A je skupina -NH2, E a D sú atóm vodíka, B” je n-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
145. Použitie podľa nároku 141, kde R5 je
A je -NH2, D je atóm vodíka, B” je n-propylová skupina alebo cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina alebo metylénoxykarbonylová skupina; najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľných solí.
146. Použitie podľa nároku 114, kde uvedené ochorenie alebo stav je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí ateroskleróza, hyperinsulinémia, hypercholesterolémia a hyperlipidémia.
147. Použitie podľa nároku 114, na výrobu liečiva na prevenciu ischemického poškodenia myokardu.
148. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom významy substituentov sú uvedené v nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení responzívnych na inhibíciu glukoneogenézy alebo liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení responzívnych na znížené hladiny glukózy v krvi.
149. Použitie podľa nároku 148, kde ochorenie je zo skupiny, ktorú tvorí zhoršená tolerancia na glukózu, rezistencia na inzulín, hyperglykémia, obezita, zrýchlená glukoneogenéza a zvýšená produkcia hepatickej glukózy.
150. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom významy substituentov sú uvedené v nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorenia alebo stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí hyperlipidémia, ateroskleróza, ischemická príhoda a hypercholesterolémia.
151. Použitie podľa nárokov 117, 127, 139, 148, 150, kde R5je kde A'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B” je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rh, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR’, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu,
185 pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované.
152. Použitie podľa nároku 151, kde A” je -NH2, -Cl, -Br, alebo -CH3; B” je -H, -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, -C(O)RI], alicyklická skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina alebo skupina -SR3, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka a atómu halogénu sú pripadne substituované.
153. Použitie podľa nároku 152, kde A” je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina.
154. Použitie podľa nároku 117, 127, 139, 148, 150, kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu.
155. Použitie podľa nároku 154, kde X je furán-2,5-diyl.
156. Použitie podľa nároku 117, 127, 139, 148, 150, kde keď obe skupiny Y sú -O-, potom R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substitovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substitovanej alebo nesubstituovanej benzylovej skupiny, skupiny -C(R2)2OC(O)R3, skupiny -C(R2)2OC(O)OR3, a atómu vodíka.
157. Použitie podľa nároku 156, kde obe skupiny Y sú -O- a R1 je atóm vodíka.
158. Použitie podľa nároku 117, 127, 139, 148, 150, kde keď ak Y je skupina NR6, R6 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina alebo nižšia acylová skupina; a
R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2L-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SRJ a skupina -cykloalkylén-COOR3, pričom R je nezávisle alkylová skupina alebo atóm vodíka a R3 je alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
159. Použitie podľa nároku 158, kde Y je skupina NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričomR4je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
160. Použitie podľa nároku 151, kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)R, pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu.
161. Použitie podľa nároku 151, kde A” je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina; a YR1 je hydroxy skupina.
162. Použitie podľa nároku 151, kde A” je -NH2; B” je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
163. Použitie podľa nároku 154, kde X je furán-2,5-diyl a YR1 je hydroxy skupina.
164. Použitie podľa nároku 154, kde X je furán-2,5-diyl; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
165. Použitie podľa nároku 151, kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -CjOjR11, pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu; a YR1 je hydroxy skupina.
166. Použitie podľa nároku 165, kde X je furán-2,5-diyl.
167. Použitie podľa nároku 151, kde A je -NH2; B” je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rh, pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R° je alkylová skupina.
168. Použitie podľa nároku 167, kde X je furán-2,5-diyl.
169. Heterocyklická aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu všeobecného vzorca (X):
kde:
186
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -S-;
A2, L2, E2 a J2 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR42, skupina -NO2, atóm vodíka, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, alkinyiová skupina, ktorá obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a nižšia alicyklická skupina, alebo spolu L2 a E2 alebo E2 a J2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu;
X2 je prípadne substituovaný mostík obsahujúci 1 až 3 atómy vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry a v ktorom atómom viazaným na atóm fosforu je atóm uhlíka;
s podmienkou, že X2 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1 alebo skupinou -PO3R*2;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O-, a skupina -NR6-;
keď Y je skupina -O-, potom R1 viazaná na skupine -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -alkylaryl, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)20-C(0)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina alkyl-S-C-(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina;
keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupine -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR3 a skupina -cykloalkylén-COOR3;
alebo keď každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 sú spolu skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina alebo R1 a R1 sú spolu skupina kde V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo sú V a Z spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá obsahuje 5 až 7 atómov, pripadne jeden heteroatóm, substituovaná hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou viazanou na atóm uhlíka, ktorý je tri atómy od obidvoch skupín Y viazaných na fosfore; alebo sú V a Z spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná na arylovej skupine v polohách β a γ vzhľadom na Y viazané na fosfor;
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka aje substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
187 p je celé číslo 2 alebo 3; q je celé číslo 1 alebo 2; s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) keď Z je skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
kde substituovaná skupina predstavuje uvedené skupiny substituované jedným až štyrmi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia aryloxyskupina, perhalogénalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atóm halogénu, nižšia alkyltioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylaminoskupina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, -karboxamidoalkylarylová skupina, -karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižšia alkoxyalkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina;
kde arylová skupina predstavuje aromatické skupiny, ktoré majú 5 až 14 atómov v kruhu a najmenej jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektrónový systém a zahŕňajú karbocyklickú arylovú skupinu, heterocyklickú arylovú skupinu a biarylovú skupinu; pričom môžu byť pripadne substituované;
kde nižšia znamená uvedenú skupinu obsahujúcu až 10 atómov uhlíka;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
170. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde G je skupina -S-.
171. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde A2, L2, E2 a J2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, -NR4 2, skupina -S-ON, atóm halogénu, skupina -OR3, hydroxylová skupina, skupina -alkyl(OH), arylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina -SR3, nižšia perhalogénalkylová skupina a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu.
172. Zlúčeniny podľa nároku 171, kde A2, L2, E2 a J2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR4 2, skupina -S-CfeN, atóm halogénu, nižšia alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nižšia alkyl(hydroxy) skupina, nižšia arylová skupina a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu.
173. Zlúčeniny podľa nároku 172, kde A2 je aminoskupina, atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka.
174. Zlúčeniny podľa nároku 172, kde L2 a E2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -S-C=N, nižšia alkoxyskupina, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, nižšia alkyl(hydroxy) skupina, nižšia arylová skupina a atóm halogénu alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu, ktorá obsahuje ďalšie 4 atómy uhlíka.
175. Zlúčeniny podľa nároku 174, kde J2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka.
176. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde X2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl-, skupina -alkenyl-, skupina -alkinyl-, skupina -alkylén-NR4-, skupina -alkylén-Ο-, skupina alkylén-S-, skupina -C(O)-alkylén- a skupina -alkylén-C(O)-.
177. Zlúčeniny podľa nároku 176, kde X2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylén-Ο-, skupina alkylén-S- a skupina -alkyl-.
178. Zlúčeniny podľa nároku 177, kde X2 j e skupina -metylénoxy-.
179. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde obidve skupiny Y sú skupina -O-.
180. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je skupina -O-.
188
181. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde keď skupina Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -O-je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2-OC(O)-OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupine -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR3, skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -cykloalkylén-COORJ;
alebo keď ktorákoľvek skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 sú spolu skupina kde V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Zje vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3;
q je celé číslo 1 alebo 2;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) keď Zje skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R“ je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
182. Zlúčeniny podľa nároku 181, kde keď obidve skupiny Y sú skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2OC- -(O)OR3 a atóm vodíka; a a keď Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na uvedenú skupinu -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2-COOR3, skupina -C(R2)2COOR3 a atóm vodíka; a druhá skupina Y je skupina -O- a R1 viazaná na uvedenú skupinu -O- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.
183. Zlúčeniny podľa nároku 181, kde obidve skupiny Y sú -O-, a R1 je atóm vodíka.
184. Zlúčeniny podľa nároku 181, kde obidve skupiny Y sú -O-, a R1 je arylová skupina alebo -C(R2)2-arylová skupina.
189
185. Zlúčeniny podľa nároku 181, kde obidve skupiny Y sú -0-, a najmenej jedna skupina R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.
186. Zlúčeniny podľa nároku 181, kde obidve skupiny Y sú -O-, a najmenej jedna skupina R1 je -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 alebo -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina alebo R1 a R1 sú spolu skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vzniká cyklická skupina.
187. Zlúčeniny podľa nároku 181, kde najmenej jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 sú spolu skupina v
A-h
W' kde V, W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; alebo
V a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších atómov uhlíka, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina, ktorá obsahuje 6 atómov uhlíka a je substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorýje tri atómy od Y naviazaného na fosfor;
Z a W sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' sú spolu viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá prípadne obsahuje 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkou, že:
a) V, Z, W, W’ nie sú všetky atóm vodíka;
b) keď Z je skupina -R2, potom najmenej jedna zo skupín V, W a W' nie je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina; a
c) obidve skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
188. Zlúčeniny podľa nároku 177, kde R1 je alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát.
189. Zlúčeniny podľa nároku 182, kde jedna skupina Y je -O- a R1 je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 viazaná na uvedenú skupinu -NR6-je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -C(R2)2C(O)OR3.
190. Zlúčeniny podľa nároku 189, kde R1 viazaná na -O- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NHC(O)CH3, atóm chlóru, atóm brómu, skupina -C(O)OCH2CH3 a metylová skupina; a kde R1 viazaná na -NR6- je skupina -C(R2)2COOR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina a etylová skupina.
191. Zlúčeniny podľa nároku 190, kde substituenty uvedenej substituovanej fenylovej skupiny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina 4-NHC(O)CH3, atóm chlóru, atóm brómu, skupina 2-C(O)OCH2CH3 a metylová skupina.
192. Zlúčeniny podľa nároku 169, kde A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, aminoskupina, metylová skupina, atóm chlóru a atóm brómu;
L2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkyloxyskupina, hydroxylová skupina, skupina -alkenylén-OH, alebo spolu s E2 tvorí cyklickú skupinu, vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, heterocyklickej alkylovej skupiny;
190
E2 je vybraná z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, skupiny SCN, nižšej alkyloxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyloxyskupiny, alebo spolu s L2 tvorí cyklickú skupinu vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny, heteroarylovej skupiny alebo heterocyklickej alkylovej skupiny;
J2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina;
G” je skupina -S-;
X2 je skupina -CH2O-; a najmenej jedna skupina Y je skupina -O-; a ich farmaceutický prijateľné soli.
193. Zlúčeniny podľa nároku 192, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je pripadne substituovaná fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH-, a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina C(R2)2-COOR3.
194. Zlúčeniny podľa nároku 193, kde keď druhá skupina Y je skupina -NH-, potom zodpovedajúca R1 je skupina -CHR2COOR3, a skupina -NH-*CHR2COOR3 má stereochémiu L.
195. Zlúčeniny podľa nároku 192, kde A2 je skupina NH2, L2 je skupina -Et, E2 je skupina -SCN a J2 je atóm vodíka.
196. Zlúčeniny podľa nároku 195, kde keď obidve skupiny Y sú skupina -O-, potom R1 je atóm vodíka.
197. Zlúčeniny podľa nároku 195, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 je skupina -CH20C(O)OEt.
198. Zlúčeniny podľa nároku 195, kde obidve skupiny Y sú skupina -O- a R1 a R1 sú spolu skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu.
199. Zlúčeniny podľa nároku 198, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina,
3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
200. Zlúčeniny podľa nároku 195, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je -fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguráciu L.
201. Zlúčeniny podľa nároku 195, kde jedna skupina Y je skupina -O- a jej zodpovedajúca skupina R1 je fenylová skupina, zatiaľ čo druhá skupina Y je skupina -NH, a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
202. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (X) podľa nároku 169, kde významy substituentov sú uvedené v nároku 169, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie ochorenia alebo stavu závislého od fruktóza-1,6-bisfosfatázy.
203. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (X) podľa nároku 169, kde významy substituentov sú uvedené v nároku 169, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie diabetu.
204. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (X) podľa nároku 169, kde významy substituentov sú uvedené v nároku 169, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie glykogenózy.
205. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (X) podľa nároku 169, kde významy substituentov sú uvedené v nároku 169, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení responzívnych na inhibiciu glukoneogenézy alebo liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení responzívnych na znížené hladiny glukózy v krvi.
206. Použitie podľa nároku 205, kde ochorenie je zo skupiny, ktorú tvorí zhoršená tolerancia na glukózu, rezistencia na inzulín, hyperglykémia, obezita, zrýchlená glukoneogenéza a zvýšená produkcia hepatickej glukózy.
207. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (X) podľa nároku 169, kde významy substituentov sú uvedené v nároku 169, a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorenia alebo stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí hyperlipidémia, ateroskleróza, ischemická príhoda a hypercholesterolémia.
208. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom významy substituentov sú uvedené v nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
209. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 208, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je
191 kde A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, perhalogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, kyanoskupiny, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované.
210. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je -NH2, -Cl, -Br, alebo -CH3; B je -H, -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, -C(O)Rn, alicyklická skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina alebo skupina -SR3, pričom všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka a atómu halogénu sú prípadne substituované.
211. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina.
212. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 208, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu.
213. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 212, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diyl.
214. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 208, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde keď obe skupiny Y sú -O-, potom R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substitovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substitovanej alebo nesubstituovanej benzylovej skupiny, skupiny -C(R2)2OC(O)R3, skupiny -C(R2)2OC(O)OR3, a atómu vodíka.
215. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 214, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde obe skupiny Y sú -O- a R1 je atóm vodíka.
216. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 208, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde keď ak Y je skupina NR6, R6 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina alebo nižšia acylová skupina; a
R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -[C(R2)2L-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR3 a skupina -cykloalkylén-COOR3, pričom R3 je nezávisle alkylová skupina alebo atóm vodíka a R3 je alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
217. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 216, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je skupina NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
218. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu.
219. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je -NH2; B je alkylová skupina,
192 ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -QOjR11, pričom R je alkylová skupina; a YR1 je hydroxy skupina.
220. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A” je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)R, pričom R11 je alkylová skupina; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
221. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 212, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diyl a YR1 je hydroxy skupina.
222. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 212, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je íurán-2,5-diyl; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
223. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je -NH2; B je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu; a YR1 je hydroxy skupina.
224. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 223, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diyl.
225. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 209, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je -NH2; B” je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -C(O)Rn, pričom R11 je alkylová skupina; a X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylénoxykarbonylu a furán-2,5-diylu; Y je NR6 a R6 je atóm vodíka; a R1 je skupina -C(R4)2COOR3, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina; a R3 je alkylová skupina.
226. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 225, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je furán-2,5-diyl.
227. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (X) podľa nároku 169 a ich farmaceutický prijateľné soli.
228. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu fruktóza-1,6-bisfosfatázy u zvieraťa alebo človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nosič a zlúčeninu vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 113.
229. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu fruktóza-1,6-bisfosfatázy u zvieraťa alebo človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nosič a zlúčeninu vzorca (X) podľa niektorého z nárokov 169 až 201.
SK316-2001A 1998-09-09 1999-09-03 Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny SK286080B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13550498P 1998-09-09 1998-09-09
US11107798P 1998-12-07 1998-12-07
PCT/US1999/020346 WO2000014095A1 (en) 1998-09-09 1999-09-03 Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3162001A3 SK3162001A3 (en) 2002-02-05
SK286080B6 true SK286080B6 (sk) 2008-03-05

Family

ID=26808618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK316-2001A SK286080B6 (sk) 1998-09-09 1999-09-03 Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6489476B1 (sk)
EP (1) EP1112275B9 (sk)
JP (1) JP2002524463A (sk)
KR (2) KR100818845B1 (sk)
CN (1) CN1215076C (sk)
AT (1) ATE246197T1 (sk)
AU (1) AU761267C (sk)
BR (1) BR9913532A (sk)
CA (1) CA2343027A1 (sk)
CZ (1) CZ297264B6 (sk)
DE (1) DE69910045T2 (sk)
DK (1) DK1112275T3 (sk)
ES (1) ES2204170T3 (sk)
HK (1) HK1042496B (sk)
HU (1) HUP0103143A3 (sk)
NO (1) NO20011174L (sk)
NZ (1) NZ510308A (sk)
PL (1) PL205184B1 (sk)
PT (1) PT1112275E (sk)
SK (1) SK286080B6 (sk)
WO (1) WO2000014095A1 (sk)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
CN1321999C (zh) * 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CZ20035A3 (cs) * 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
JP4476811B2 (ja) * 2002-05-13 2010-06-09 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ
CA2485597C (en) * 2002-05-13 2013-07-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
EP1535630A1 (en) * 2002-07-23 2005-06-01 Sankyo Company, Limited Preventive for the onset of diabetes
WO2004041837A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel cytarabine monophosphate prodrugs
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
US20040254228A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
DK1611112T3 (da) * 2003-02-11 2012-11-19 Cancer Res Inst Isoxazolforbindelser som hæmmere af varmechokproteiner
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
DK1700856T3 (en) 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
JP2007531773A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 レキシコン・ジェネティクス・インコーポレーテッド プロテインキナーゼ変調剤としての２−アミノメチルチアゾール−５−カルボキサミド
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
CN1964967B (zh) * 2004-06-08 2014-04-16 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
KR20070086007A (ko) * 2004-12-13 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물
KR20070086137A (ko) * 2004-12-15 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ＦＢＰａｓｅ 저해제를 함유하는 의약 조성물
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
KR20090020585A (ko) 2006-05-19 2009-02-26 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 흑색종 및 기타암 치료용 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 함유 포스포러스 화합물
EP2394647A1 (en) 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
US20080218127A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 O2Micro Inc. Battery management systems with controllable adapter output
US7973515B2 (en) * 2007-03-07 2011-07-05 O2Micro, Inc Power management systems with controllable adapter output
US8222870B2 (en) * 2007-03-07 2012-07-17 O2Micro, Inc Battery management systems with adjustable charging current
MX2010001784A (es) 2007-08-13 2010-03-15 Metabasis Therapeutics Inc Activadores novedosos de la glucocinasa.
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
US8111038B2 (en) * 2008-06-12 2012-02-07 O2 Micro, Inc Vehicle electronic systems with battery management functions
WO2010036613A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
BRPI1008651B1 (pt) 2009-02-09 2020-01-21 Univ Illinois compostos ativadores de procaspase, medicamento que os compreende e uso dos mesmos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
DK3366686T3 (da) 2009-03-20 2020-11-23 Metabasis Therapeutics Inc Inhibitorer af diacylglycerol-o-acyltransferase 1 (dgat-1) og anvendelser deraf
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2771352A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
RU2598849C2 (ru) * 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012138845A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20140088124A1 (en) 2011-06-02 2014-03-27 Robert J. DeVita Imidazole derivatives
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
WO2013074581A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Weihua Zhang Fructose-1,6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
MX2014012465A (es) 2012-04-16 2015-01-12 Kaneq Pharma Inc Derivados de fosfonato aromaticos fusionados como precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteina 1b.
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2888008B1 (en) 2012-08-22 2018-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014031441A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
BR112015003109A2 (pt) 2012-08-22 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
EP2931734B1 (en) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
PT3110418T (pt) 2014-02-25 2020-01-22 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos de arilo, heteroarilo e heterocíclicos para tratamento de distúrbios mediados por complemento
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177282B1 (en) 2014-08-08 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
AU2015335828B2 (en) 2014-10-24 2018-08-23 Merck Sharp & Dohme Llc Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
EP3701969A1 (en) 2014-10-31 2020-09-02 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
KR20180084754A (ko) * 2015-09-22 2018-07-25 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 글루코스 생산 억제제에 의한 합동 요법
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US20190382363A1 (en) 2015-11-30 2019-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
US10414775B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3515891B1 (en) 2016-09-20 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
RU2019117958A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Производные индола, полезные в качестве ингибиторов диацилглицерид-о-ацилтрансферазы 2
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
US20190038623A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
CA3111810A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of dancopan
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
US11807627B2 (en) 2018-09-25 2023-11-07 Achillon Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor D inhibitors
KR102691198B1 (ko) 2019-03-28 2024-08-05 백동민 로봇청소기 및 그 제어방법
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
AR122092A1 (es) 2020-05-18 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de diacilglicerol o-aciltransferasa 2
AR123700A1 (es) 2020-10-08 2023-01-04 Merck Sharp & Dohme Preparación de derivados de benzoimidazolona como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2
KR20240050369A (ko) 2021-08-19 2024-04-18 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Pcsk9 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물
TW202404574A (zh) 2022-06-15 2024-02-01 美商默沙東有限責任公司 用於捕捉介白素-1 β之環狀肽
US20240254114A1 (en) 2022-12-02 2024-08-01 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride 0-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL27320C (sk) 1929-01-17
US3551422A (en) 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3657282A (en) * 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
US3822296A (en) * 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
GB1343022A (en) 1970-04-19 1974-01-10 British Oxygen Co Ltd Phosphorus-containing guanamines
GB1428137A (en) * 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4000305A (en) * 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1516347A (en) 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
US4092323A (en) 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
DE2855659A1 (de) 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
ATE16799T1 (de) 1980-01-10 1985-12-15 Nyegaard & Co As Pyrimidin-2-sulfide und ihre s-oxide zur verwendung in der medizin, die verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen an sich, sofern sie neu sind.
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DE3770982D1 (de) 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
JPS636089A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 石炭−水スラリ−用分散剤
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
EP0275821B1 (de) 1986-11-21 1992-02-26 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
JPS63250290A (ja) 1987-04-06 1988-10-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子スチルカメラ
US4912175A (en) 1988-08-01 1990-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst
US4943629A (en) * 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
DE69014562T2 (de) 1989-01-24 1995-06-22 Gensia Pharma Verfahren und verbindungen zur verabreichung von aica ribosiden und zur erniedrigung des blutglucose gehaltes.
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE4029444A1 (de) 1989-09-19 1991-03-28 Ciba Geigy Ag Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren
DE59107135D1 (de) * 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
US5116919A (en) 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
FI89366C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5194616A (en) 1991-01-24 1993-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives
WO1992019629A1 (en) 1991-04-27 1992-11-12 Japat Ltd. Triazole compounds
EP0528760A1 (en) 1991-08-09 1993-02-24 Japat Ltd Novel triazoles
US5142000A (en) 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) * 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9202779D0 (en) 1992-02-10 1992-03-25 Ici Plc Novel compounds
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
GB2271113A (en) 1992-10-02 1994-04-06 Japat Ltd Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates
DE4303648A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
JPH06298779A (ja) 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
IT1266570B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
AU691527B2 (en) 1993-09-17 1998-05-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5728650A (en) 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
GB9324143D0 (en) 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE19501843A1 (de) 1994-12-16 1996-06-20 Bayer Ag Substituierte Sulfonylharnstoffe
CA2241679C (en) 1995-12-27 2002-02-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic acid diester derivatives
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6110903A (en) * 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6107274A (en) 1998-03-16 2000-08-22 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN100352505C (zh) 1998-12-24 2007-12-05 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
US6284672B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CZ20035A3 (cs) 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
CN101005847A (zh) 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2343027A1 (en) 2000-03-16
HK1042496A1 (en) 2002-08-16
JP2002524463A (ja) 2002-08-06
US20080015195A1 (en) 2008-01-17
US7312219B2 (en) 2007-12-25
US20070232571A1 (en) 2007-10-04
DE69910045T2 (de) 2004-04-22
NO20011174D0 (no) 2001-03-07
HK1042496B (zh) 2006-01-27
PT1112275E (pt) 2003-12-31
CN1215076C (zh) 2005-08-17
ES2204170T3 (es) 2004-04-16
ATE246197T1 (de) 2003-08-15
AU761267B2 (en) 2003-05-29
EP1112275B9 (en) 2004-03-10
PL205184B1 (pl) 2010-03-31
CZ297264B6 (cs) 2006-10-11
DK1112275T3 (da) 2003-11-24
HUP0103143A2 (hu) 2002-04-29
EP1112275A1 (en) 2001-07-04
KR100818845B1 (ko) 2008-04-01
DE69910045D1 (de) 2003-09-04
WO2000014095A1 (en) 2000-03-16
KR20010085776A (ko) 2001-09-07
US20040058892A1 (en) 2004-03-25
AU761267C (en) 2007-08-09
PL346520A1 (en) 2002-02-11
CZ2001840A3 (cs) 2001-09-12
KR20070053264A (ko) 2007-05-23
EP1112275B1 (en) 2003-07-30
BR9913532A (pt) 2001-10-02
HUP0103143A3 (en) 2003-01-28
CN1326459A (zh) 2001-12-12
US6489476B1 (en) 2002-12-03
NZ510308A (en) 2003-06-30
SK3162001A3 (en) 2002-02-05
AU1090500A (en) 2000-03-27
NO20011174L (no) 2001-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1112275B1 (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
KR100875335B1 (ko) 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
KR100689943B1 (ko) 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
US20080004226A1 (en) Combination of FBPase Inhibitors and Insulin Sensitizers for the Treatment of Diabetes
AU2003242500B2 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
MXPA01002542A (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU2006202624B2 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs
EP1552850A2 (en) A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110903