CZ297264B6 - Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy - Google Patents
Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297264B6 CZ297264B6 CZ20010840A CZ2001840A CZ297264B6 CZ 297264 B6 CZ297264 B6 CZ 297264B6 CZ 20010840 A CZ20010840 A CZ 20010840A CZ 2001840 A CZ2001840 A CZ 2001840A CZ 297264 B6 CZ297264 B6 CZ 297264B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- aryl
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 227
- 102000012195 Fructose-1,6-bisphosphatases Human genes 0.000 title claims description 6
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 title claims description 6
- 101710099475 3'-phosphoadenosine 5'-phosphate phosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 101710196411 Fructose-1,6-bisphosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 101710186733 Fructose-1,6-bisphosphatase, chloroplastic Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 101710109119 Fructose-1,6-bisphosphatase, cytosolic Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 101710198902 Fructose-1,6-bisphosphate aldolase/phosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 505
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 504
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 398
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 388
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 268
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 259
- -1 perhaloalkyl Chemical group 0.000 claims description 250
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 246
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 241
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 225
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 224
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 202
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 168
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 156
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 156
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 145
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 140
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 132
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 120
- 125000001543 furan-2,5-diyl group Chemical group O1C(=CC=C1*)* 0.000 claims description 107
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 106
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 90
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 83
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 83
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 80
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 69
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 48
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 47
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 47
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006366 methylene oxy carbonyl group Chemical group [H]C([H])([*:1])OC([*:2])=O 0.000 claims description 22
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 17
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 17
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 183
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 2
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 claims 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 claims 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000003748 selenium group Chemical group *[Se]* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 81
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 70
- OENWRUJQHNQBRU-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphorylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=C(C=O)O1 OENWRUJQHNQBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 43
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 37
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- YXWOAJXNVLXPMU-ZXXMMSQZSA-N Fructose 2,6-diphosphate Chemical compound OP(=O)(O)O[C@]1(CO)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O YXWOAJXNVLXPMU-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical group O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-NMQOAUCRSA-N O1C(=CC=C1[2H])[2H] Chemical compound O1C(=CC=C1[2H])[2H] YLQBMQCUIZJEEH-NMQOAUCRSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032393 negative regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SPGZPTSASOVBOO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-benzothiazol-4-yl)oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1OCP(O)(O)=O SPGZPTSASOVBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZJEQSSOCHNLD-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-benzothiazol-4-yl)sulfanylmethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1SCP(O)(O)=O LNZJEQSSOCHNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVFRBIAXHMBPB-KKFHFHRHSA-N (3s)-3-amino-4-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)-4-oxobutanamide Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 JMVFRBIAXHMBPB-KKFHFHRHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazole Chemical compound C1=C[se]C=N1 ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 307496-19-1 Chemical group C1CC=CCC1CC[Si](O1)(O2)O[Si](O3)(C4CCCC4)O[Si](O4)(C5CCCC5)O[Si]1(C1CCCC1)O[Si](O1)(C5CCCC5)O[Si]2(C2CCCC2)O[Si]3(C2CCCC2)O[Si]41C1CCCC1 KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100478179 Mus musculus Spatc1 gene Proteins 0.000 description 1
- QWZRZYWLWTWVLF-UHFFFAOYSA-N O.OP(O)=O Chemical group O.OP(O)=O QWZRZYWLWTWVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010053763 Pyruvate Carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100039895 Pyruvate carboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101150101467 SPRN gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical class CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUWPPSVVWSOEKU-UHFFFAOYSA-N [3-(2-amino-5-propyl-1,3-oxazol-4-yl)furan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound O1C(N)=NC(C2=C(OC=C2)P(O)(O)=O)=C1CCC PUWPPSVVWSOEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINNOYSQOCDCLB-UHFFFAOYSA-N [5-(2-amino-5-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)furan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C=1SC(N)=NC=1C1=CC=C(P(O)(O)=O)O1 BINNOYSQOCDCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007833 carbon precursor Substances 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-K phosphonatoenolpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=C)OP([O-])([O-])=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N tricarbon Chemical compound [C]=C=[C] NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
- C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
- C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Inhibitory FBPázy vzorce I a X, které jsou vhodnépri lécení diabetu a dalsích onemocnení souvisejících se zvýsenou hladinou glukózy v krvi.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových heteroaromatických sloučenin, které obsahují fosfonátovou skupinu a které jsou inhibitory fruktóza-l,6-bisfosfatázy. Vynález se také týká způsobu přípravy a použití těchto sloučenin při léčbě diabetů a dalších onemocnění, při kterých je výhodná inhibice glukoneogeneze, kontrola hladiny glukózy v krvi, snížení ukládání glykogenu nebo snížení hladiny inzulínu.
Dosavadní stav techniky
Následující popis oblasti techniky se uvádí proto, aby mohl být vynález lépe pochopen, ale není určený ktomu, aby vymezoval nebo popisoval dosavadní stav techniky. Všechny citované publikace jsou zde celé uvedeny jako odkazy.
Diabetes mellitus (nebo diabetes) je jedno z nejčastějších onemocnění dnešního světa. Diabetičtí pacienti se dělí do dvou skupin, a to na pacienty s diabetem mellitem typu I (závislým na inzulínu) a na pacienty s diabetem mellitem typu II, který není závislý na inzulínu (NIDDM). NIDDM tvoří asi 90 % všech diabetiků a odhaduje se, že postihuje 12 až 14 milionů dospělých, a to jenom v USA (6,6 % populace). NIDDM se vyznačuje jak trvalou hyperglykemií, tak nadbytečným postprandiálním vzrůstem hladiny glukózy v krvi. NIDDM je spojen s různými dlouhodobými komplikacemi, včetně mikrovaskulámích onemocnění, jako je retinopathie, nefropatie a neuropatie a makrovaskulámích onemocnění, jako jsou koronární onemocnění srdce. Mnohé studie na zvířatech ukazují, že existuje blízký vztah mezi dlouhodobou hyperglykemií a komplikacemi. Test kontroly a komplikací diabetů (DCCT) a Stockholmská studie demonstrují poprvé tento vztah u člověka tím, že prokazují, že diabetici závislí na inzulínu s přísnější glykemickou kontrolou jsou podstatně méně ohroženi vývojem a postupem těchto komplikací. Očekává se také, že přísnější kontrola bude výhodná také pro pacienti s NIDDM.
Současná léčba používaná pro léčení NIDDM pacientů zahrnuje jak kontrolu ohrožujících faktorů souvisejících s životním stylem, tak farmaceutickou léčbu. Prvním způsobem léčby pacientů s NIDDM je obvykle přísně kontrolovaný režim diety a cvičení, protože velký počet pacientů s NIDDM má nadváhu nebo je obézních (67 %) a protože úbytek hmotnosti může zlepšit vylučování inzulínu, citlivost na inzulín a vést k normoglykémii. Kvůli špatnému dodržování a špatné odezvě se normalizace hladiny glukózy v krvi vyskytuje u méně, než 30 % těchto pacientů. Pacienti s hyperglykemií nekontrolovanou pouze dietou se následně léčí orálními hypoglykemiky nebo inzulínem. Do nedávné doby byly sulfonylmočoviny jedinou třídou orálních hypoglykemických činidel vhodných pro NIDDM. Léčba sulfonylmočovinami vede k účinnému snížení hladiny glukózy v krvi pouze u 70 % pacientů a pouze u 40 % pacientů po 10 letech léčby. Aby se dosáhlo odpovídající glykemické kontroly, pacienti, kteří nemají odezvu na dietu a sulfonylmočoviny se potom léčí denním injekčním podáváním inzulínu.
Ačkoli představují sulfonylmočoviny pro pacienti s NIDDM hlavní způsob léčby, omezují úspěch této léčby čtyři faktory. Jak bylo uvedeno výše, prvním faktorem je to, že velká část NIDDM populace nemá odpovídající odezvu na léčbu sulfonylmočovinami (tj. primární neúspěch) nebo se stane vůči této léčbě odolnými (tj. sekundární neúspěch). K tomuto dochází zejména u NIDDM pacientů s pokročilým NIDDM, protože tito pacienti mají závažně zhoršenou sekreci inzulínu. Za druhé je léčba sulfonylmočovinami spojena se zvýšeným nebezpečím vážných hypoglykemických příhod. Za třetí je chronická hyperinzulinemie spojená se zvýšením výskytu kardiovaskulárního onemocnění, ačkoli se tento vztah považuje za sporný a neověřený. Za čtvrté jsou sulfonylmočoviny spojené se zvýšením hmotnosti, což vede ke zhoršení periferní citlivosti k inzulínu a může se tedy urychlit průběh onemocnění.
- 1 CZ 297264 B6
Výsledky studie diabetů ve Velké Británii také ukazují, že u pacientů, u kterých je prováděna maximální terapie sulfonylmočovinou, metforminem nebo kombinací těchto dvou látek, nebylo možné udržet trvale normální glykémii po dobu šesti let trvání studie. U.K. Prospective Diabetes Study 16, Diabetes, 44:1249-158 (1995). Z těchto výsledků dále vyplývá nutnost nalézt alternativní způsoby léčby.
Glukoneogeneze z pyruvátu a dalších tříuhlíkatých prekurzorů je vysoce regulovanou biosyntetickou cestou, při které se využije jedenáct enzymů. Sedm enzymů katalyzuje vratné reakce a jsou společné pro glukoneogenezi a glykolýzu. Čtyřmi enzymy katalyzují reakce jedinečné pro glukoneogenezi. Jedná se konkrétně o pyruvátkarboxylázu, fosfoenolpyruvátkakarboxykinázu, fruktóza-l,6-bisfosfatázu a glukóza-6-fosfatázu. Celkový tok této cesty se kontroluje specifickými aktivitami těchto enzymů, enzymů, které katalyzují odpovídající kroky řízení glykolýzy a prostřednictvím dostupnosti substrátu. Dietetické faktory (glukóza, tuk) a hormony (inzulín, glukagon, glukokortikoidy, epinefrin) současně regulují aktivity enzymů při glukoneogenezi a glykolytické cestě prostřednictvím genové exprese a posttranslačních mechanismů.
Ze čtyř enzymů specifických pro glukoneogenezi je na základě účinnosti a bezpečnostních úvah nejvhodnějším cílem inhibitoru glukoneogeneze fruktóza-1,6-bisfosfatáza (dále označovaná jako „FBPáza“). Studie ukazují, že příroda používá cyklus FBPáza/PFK jako hlavní kontrolní bod (metabolický spínač) odpovědný za určení toho, zda metabolický tok probíhá ve směsu glykolýzy nebo glukoneogeneze. Claus, a kol., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. vydavatel, str. 305-321, Elsevie Science 1992; Regan, a kol. J. Theor. Biol., 111:635-658 (1984); Pilkis, a kol Annu. Rev. Biochem, 57:755-783 (1988). FBPáza se inhibuje fruktóza-2,6-bisfosfátem v buňce. Fruktóza-2,6-bisfosfát se váže k substrátovému místu enzymu. AMP se váže k allosterickému místu enzymu.
Také jsou zveřejněné syntetické inhibitoiy FBPázy. McNiel uvádí, že analoga fruktóza-2,6-bisfosfátu inhibují FBPázu vazbou k substrátovému místu. J. Am. Chem. Soc., 106: 7851-7853 (1984); patent US 4 968 790 (1984). Tyto sloučeniny jsou však relativně slabé a neinhibují vznik glukózy v hepatocytech pravděpodobně následkem špatné penetrace do buněk.
Gruber uvádí, že některé nukleosidy mohou snížit hladinu glukózy v krvi u živočichů prostřednictvím inhibice FBPázy. Tyto sloučeniny projevují svou aktivitu nejprve tím, že se fosforylují na odpovídající monofosfát. EP 0 427 799 Bl.
Gruber a kol. patent US 5 658 889 popisuje použití inhibitorů AMP místa FBPázy pro léčení diabetů. Mezinárodní patentové přihlášky WO 98/39344, WO/39343 a WO 98/39342 popisují specifické inhibitory FBPázy pro léčení diabetů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových heteroaromatických sloučenin obsahujících fosfonátovou skupinu, které jsou účinnými inhibitory FBPázy. V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy tohoto typu sloučenin a in vitro a in vivo testy inhibiční aktivity těchto sloučenin vzhledem k FBPáze. V dalším aspektu předkládaný vynález nabízí klinické použití těchto inhibitorů FBPázy jako způsobu léčeni nebo prevence onemocnění citlivých na inhibici glukoneogeneze a onemocnění citlivých na snížení hladiny glukózy v krvi.
Sloučeniny jsou také vhodné při léčení nebo prevenci onemocnění nadbytečného ukládání glykogenu a onemocnění, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, včetně atherosklerózy, ischemických příhod myokardu a onemocnění, jako jsou metabolické poruchy, jako je hypercholesterolémie, hyperlipidemie, která se vyvolají hyperinzulinemií a hyperglykemií.
-2CZ 297264 B6
Předkládaný vynález se také týká nových sloučenin a způsobů jejich použití, jak je definováno níže ve vzorcích I a X.
Vzorec I Vzorec X
Protože tyto sloučeniny obsahují asymetrická centra, předkládaný vynález se týká nejen racemických směsí těchto sloučenin, ale také jednotlivých stereoizomerů. Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné a/nebo využitelné soli sloučenin vzorce I a X, včetně kyselých adičních solí. Předkládaný vynález také zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce I a X.
Definice
Pokud není uvedeno jinak, používají se v celém rozsahu předkládaného vynálezu termíny definované dále.
Nomenklatura skupin X a X2 používaná u sloučenin I a X popisuje skupinu vázanou k fosfonátu a končící skupinou vázanou k heteroaromatickému kruhu. Například, když je X alkylaminoskupina, míní se tím následující struktura:
(heteroaromatický kruh)-N R-alk-P(O)(OR’ )2
Stejně jako skupiny A, B, C, D, E, A, B”, C, D, E”, A2, L2, E2 a J2 a další substituenty heteroaromatického kruhu popsány tak, že název končí skupinou vázanou k heteroaromatickému kruhu. Obecně jsou substituenty pojmenovány tak, že název končí skupinou v místě připojení.
Termín „arylová skupina“ znamená aromatické skupiny, které mají 5 až 14 atomů v kruhu a nejméně jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektronový systém a zahrnují karbocyklickou arylovou skupinu, heterocykličkou arylovou skupinu a biarylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované. Mezi vhodné arylové skupiny patří fenylová skupina a furan2,5-diylová skupina.
Karbocyklické arylové skupiny jsou skupiny, kde kruhovými atomy aromatického kruhu jsou atomy uhlíku. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují monocyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické nebo kondenzované sloučeniny, jako jsou popřípadě substituované naftylové skupiny.
Heterocyklická arylová skupina nebo heteroarylová skupina jsou skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy jako kruhové atomy v aromatickém kruhu a zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku. Mezi vhodné heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a atom selenu. Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, N-alkylpyrrolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, pyridyl-JV
-3CZ 297264 B6 oxidová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina a podobně, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
Termín „anelace“ nebo „anelovaný“ znamená vznik další cyklické skupiny na existující arylové nebo heteroarylové skupině. Nově vzniklý kruh může být karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený nebo nenasycený a obsahuje 2 až 9 nových atomů, ze kterých mohou být 0 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Anelace může obsahovat atomy ze skupiny X jako součást nově vzniklého kruhu. Například výraz „L2 a E2 společně tvoří anelovanou cyklickou skupinu“ znamená:
Termín „biarylová skupina“ znamená arylovou skupinu obsahující více, než jeden aromatický kruh obsahující jak kondenzované kruhové systémy, tak arylové skupiny substituované jinými arylovými skupinami. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituované. Mezi vhodné biarylové skupiny patří naftylová skupina a bifenylová skupina.
Termín „alicyklický“ znamená sloučeniny, ve kterých jsou kombinované vlastnosti alifatických a cyklických sloučenin. Mezi tyto cyklické sloučeniny patří aromatické, cykloalkylové a přemostěné cykloalkylové skupiny, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Cyklická sloučenina zahrnuje heterocykly. Vhodným alicyklickými skupinami jsou cyklohexenylethylová skupina a cyklohexylethylová skupina. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituované.
Termín „popřípadě substituovaný“ nebo „substituovaný“ zahrnuje skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, nižší arylová skupina, nižší arylalkylová skupina, nižší alicyklická skupina, hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, perhalogenalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atom halogenu, nižší alkylthioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyaiylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylaminoskupina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, -karboxamidoalkylarylová skupina, -karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší perhalogenalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina. „Substituovaná arylová skupina“ a „substituovaná heteroarylová skupina“ jsou s výhodou arylová skupina a heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty. S výhodou jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina. Termín „substituovaný“ při popisu skupiny R5 nezahrnuje anelaci.
Termín „arylalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Mezi vhodné arylalkylové skupiny patří benzylová skupina, pikolylová skupina a podobně a tyto
-4CZ 297264 B6 skupiny mohou být popřípadě substituované. Termín ,,-arylalkyl-,, znamená dvouvaznou skupinu -aryl-alkylen-. „Heteroarylalkylová skupina“ je alkylenová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou.
Termín „alkylaryl-,, znamená skupinu -alk-aryl-, kde „alk“ je alkylenová skupina. „Nižší -alkylaryl-,, je skupina definovaná výše, která obsahuje nižší alkylenovou skupinu.
Termín „nižší“ znamená podle předkládaného vynálezu v souvislosti s organickou skupinou nebo sloučeninou to, že tato skupina nebo sloučenina obsahuje až 10, s výhodou až 6 a výhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické.
Termíny „arylaminoskupina“ (a) a „arylalkylaminoskupina“ (b) znamenají v tomto pořadí skupinu -NRR', kde (a) R je arylová skupina a R' je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atom vodíku nebo arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina.
Termín „acylová skupina“ znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina nebo arylová skupina.
Termín „estery karboxylových kyselin nebo karboxyestery“ znamená skupinu -C(O)OR, kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituované.
Termín „karboxylová skupina“ znamená skupinu -C(O)OH.
Termín „oxoskupina“ znamená skupinu =O na alkylové skupině.
Termín „aminoskupina“ znamená skupinu -NRR', kde R a R'jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku mohou být popřípadě substituované; a R a R' mohou tvořit cyklický kruhový systém.
Termín „karbonylaminoskupina“ a ,,-karbonylaminoskupina-“ znamenají v tomto pořadí skupinu RCONR- a -CONR, kde každá skupina R je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina.
Termín „atom halogenu“ nebo „halo“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termín „oxyalkylamino-,, znamená skupinu -Ο-alk-NR-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo alkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminoalkylkarboxy-“ znamená skupinu -alk-NR-alk-C(O)-O-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Termín „-alkylaminokarbonyl-,, znamená skupinu -alk-NR-C(O)-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Termín ,,-oxyalkyl-,, znamená skupinu -Ο-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina.
Termín ,,-alkylkarboxyalkyl-,, znamená skupinu -alk-C(O)-O-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle alkylenová skupina.
Termín „alkylová skupina“ znamená nasycenou alifatickou skupinu zahrnující přímé, rozvětvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina může být popřípadě substituovaná. Mezi vhodné alkylové skupiny patří methylová skupina, izopropylová skupina a cyklopropylová skupina.
-5CZ 297264 B6
Termín „cyklická alkylová skupina“ nebo „cykloalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu, která je cyklická. Mezi vhodné cyklické skupiny patří norbomylová skupina a cyklopropylová skupina. Tyto skupiny mohou být substituované.
Termín „heterocyklická“ a „heterocyklická alkylová skupina“ znamená cyklické skupiny obsahující 3 až 10 atomů, výhodněji 3 až 6 atomů, obsahující nejméně jeden heteroatom, s výhodou 1 až 3 heteroatomy. Mezi vhodné heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Heterocyklické skupiny mohou být vázány prostřednictvím atomu dusíku nebo prostřednictvím, kruhových atomů uhlíku. Mezi vhodné heterocyklické skupiny patří pyrrolidinylová skupina, morfolinoskupina, morfolinoethylová skupina a pyridylová skupina.
Termín „fosfonoskupina“ znamená skupinu -PO3R2, kde R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „sulfonylová skupina“ znamená skupinu -SO3R, kde R je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „alkenylová skupina“ znamená nenasycenou skupinu, která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík a zahrnuje přímé, rozvětvené nebo cyklické skupiny. Alkenylová skupina může být popřípadě substituovaná. Mezi vhodné alkenylové skupiny patří allylová skupina, „1-alkenylová skupina“ znamená alkenylovou skupinu, kde se dvojná vazba vyskytuje mezi prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je 1-alkenylová skupina vázána kjiné skupině, například je to substituent W vázaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je vázaná k prvnímu uhlíku.
Termín „alkinylová skupina“ znamená nenasycenou skupinu, která obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík a zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny. Alkinylové skupiny mohou být popřípadě substituované. Vhodnou alkinylovou skupinou je ethinylová skupina. „1-alkinylová skupina“ znamená alkinylovou skupinu, kde se trojná vazba vyskytuje mezi prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je 1-alkinylová skupina vázána kjiné skupině, například je to substituent W vázaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je vázaná k prvnímu uhlíku.
Termín „alkylenová skupina“ znamená dvouvaznou přímou, rozvětvenou nebo cyklickou nasycenou alifatickou skupinu.
Termín ,,-cykloalkylen-COOR3“ znamená dvouvaznou cyklickou alkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 atomů v kruhu, s 0 až 1 heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Cyklická alkylová skupina nebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR3.
Termín „acyloxyskupina“ znamená esterovou skupinu -O-C(O)R, kde R je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina.
Termín „aminoalkyl-,, znamená skupinu NR2-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín ,,-alkyl(hydroxy)-„ znamená skupinu OH mimo alkylovou skupinu. Pokud je takto definovaná skupina X, -OH je v poloze a vzhledem k atomu fosforu.
Termín „alkylaminoalkyl-,, znamená skupinu alkyl-NR-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. „Nižší alkylaminoalkyl-,, znamená skupinu, kde každá alkylenová skupina je nižší alkylenová skupina.
-6CZ 297264 B6
Termín „arylaminoalkyl-,, znamená skupinu aryl-NR-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
V „nižší arylaminoalkyl-,, je alkylenovou skupinou nižší alkylenová skupina.
Termín „alkylaminoarylová skupina“ znamená skupinu alkyl-NR-aryl-, kde „aryl“ je dvouvazná skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
V „nižší alkylaminoarylové skupině“ je alkylenovou skupinou nižší alkylová skupina.
Termín „alkyloxyarylová skupina“ znamená arylovou skupinu substituovanou alkyloxyskupinou.
V „nižší alkyloxyarylové skupině“ je alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
Termín „aryloxyalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou.
Termín „arylalkyloxyalkylová skupina“ znamená skupinu aryl-alk-O-alk-, kde „alk“ je alkylenová skupina. „Nižší arylalkyloxyalkylová skupina“ znamená takovou skupinu, kde alkylenové skupiny jsou nižší alkylenové skupiny.
Termín „-alkoxyskupina-“ nebo ,,-alkyloxyskupina-“ znamená skupinu -alk-Ο-, kde „alk“ je alkylenová skupina. Termín „alkoxy-“ znamená skupinu alkyl-O-.
Termín ,,-alkoxyalkyl-“ nebo ,,-alkyloxyalkyl-“ znamená skupinu -alk-O-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle vybraná z alkylenových skupin. Ve skupině „nižší -alkoxyalkyl-“, je každá alkylenová skupina nižší alkylenová skupina.
Termíny „alkylthio—“ a,,—alkylthio—“ znamenají skupiny alkyl-S- a-alk-S-, v tomto pořadí, kde „alk“ je alkylenová skupina.
Termín „-alkylthioalkyl-“ znamená skupinu -alk-S-alk-, kde každá skupina „alk“ je nezávisle vybraná z alkylenových skupin. Ve skupině „nižší -alkylthioalkyl-“ je každá alkylenová skupina nižší alkylenová skupina.
Termín „alkoxykarbonyloxy-“ znamená skupinu alkyl-O-C(O)-C)-.
Termín „aryloxykarbonyloxy-“ znamená skupinu aryl-O-C(0)-O-.
Termín „alkylthiokarbonyloxy-“ znamená skupinu alkyl-S-C(O}-O-.
Termín ,,-alkoxykarbonylamino-“ znamená skupinu -alk-O-QOj-NR1-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminokarbonylamino-“ znamená skupinu -alk-NR^CýOj-NR1-, kde „alk“ je alkylenová skupina a R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termíny „amidoskupina“ nebo „karboxamidoskupina“ znamenají skupinu NR2-C(O)- a RC(O)NR1-, kde R a R1 jsou atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Termíny nezahrnují močovinu, -NRC(O)-NR-.
Termíny „karboxamidoalkylarylová skupina“ a „karboxamidoarylová skupina“ znamenají skupinu aryl-aik-NR'-C(O)-, a -NR'-C(O)-alk-, v tomto pořadí, kde „aryl“ je arylová skupina a „alk“ je alkylenová skupina, R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
-7 CZ 297264 B6
Termín ,,-alkylkarboxamido-“ nebo ,,-alkylkarbonylamino-“ znamenají skupinu -alk-C(O)N(R)-, kde „alk“ je alkylenová skupina a Rje atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Termín ,,-alkylaminokarbonyl-,, znamená skupinu -alk-NR-C(O)-, kde „alk“ je alkylenová 5 skupina a Rje atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Termín „aminokarboxamidoalkyl-“ znamená skupinu NR2-C(O)-N(R)-alk-, kde Rje alkylová skupina nebo atom vodíku a „alk“ je alkylenová skupina. „Nižší aminokarboxamidoalkyl-“ znamená takové skupiny, kde „alk“ je nižší alkylenová skupina.
Termín „thiokarbonátová skupina“ znamená skupinu -O-C(S)-O- buď v řetězci, nebo v cyklické skupině.
Termín „hydroxyalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou jednou hydroxy15 lovou skupinou.
Termín „halogenalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním atomem halogenu vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom jodu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru.
Termín „kyanoskupina“ znamená skupinu -ON.
Termín „nitroskupina“ znamená skupinu -NO2.
Termín „acylalkylová skupina“ znamená skupinu alkyl-C(O)-alk-, kde „alk“ je alkylenová 25 skupina.
Termín „heteroarylalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou.
Termín ,,-1,1-dihalogenalkyl-“ znamená skupinu X, kde poloha 1 a tedy atomy halogenu jsou a k atomu fosforu.
Termín „perhalogeno“ znamená skupiny, kde každá vazba C-H v alifatické nebo aromatické skupině je nahrazena vazbou C- halogen. Mezi vhodné perhalogenoskupiny patří skupin a-CF3 a 35 skupina-CFCI2.
Termín „guanidinoskupina“ znamená skupinu -NR-C(NR)-NR2 a také skupinu -N=C(NR2)2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupin, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny 40 tyto skupiny kromě atomu vodíku jsou popřípadě substituované.
Termín „amidinoskupina“ znamená skupinu -C(NR)-NR2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku 45 jsou popřípadě substituované.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje soli sloučenin vzorce I a jejich proléčiv odvozených od kombinace sloučeniny podle předkládaného vynálezu a organické nebo anorganické kyseliny nebo báze. Mezi vhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková.
Termín „proléčivo“ znamená podle předkládaného vynálezu jakoukoli sloučeninu, která po podávání do biologického systému generuje „léčebnou“ látku (biologicky aktivní sloučeninu) jako výsledek spontánní chemické reakce (reakcí), enzymově katalyzované chemické reakce (reakcí), a/nebo metabolické chemické reakce (reakcí). Standardní proléčiva vznikají za použití skupin 55 vázaných k funkčním skupinám, například k hydroxylové skupině, thiolové skupině, karboxylové
-8CZ 297264 B6 skupině nebo skupině R2N-, asociovaných s inhibitorem FBPázy a štěpí se in vivo. Mezi standardní proléčiva patří estery karboxylátu, kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a také estery hydroxylu, thiolu a aminů, kde vázanou skupinou je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, fosfát nebo sulfát, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Jsou také zahrnuty standardní proléčiva fosfonové kyseliny a mohou představovat R1 ve vzorcích I a X. Skupiny jsou uvedeny pouze formou příkladů a odborník pracující v této oblasti může připravit jiné známé druhy proléčiv. Tato proléčiva sloučenin I a X patří do rozsahu podle předkládaného vynálezu. Proléčiva musí podléhat určité formě chemické transformace za vzniku sloučeniny, která je biologicky aktivní nebo je prekurzorem biologicky aktivní sloučeniny. V některých případech je proléčivo biologicky aktivní, obvykle méně, než léčivo samotné a slouží pro zlepšení účinnosti nebo bezpečnosti prostřednictvím zlepšené orální biologické využitelnosti, farmakodynamický poločas rozpadu, a tak dále.
Termín „esterové proléčivo“ znamená podle vynálezu následující skupiny a kombinace těchto skupin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady:
[1] Acyloxyalkylestery, které jsou popsány v literatuře (Farquhar a kol., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)) a mají vzorec A
Vzorec A kde R, R' a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina; (viz. Mezinárodní patentové přihlášky WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] Dalšími acyloxyalkylestery jsou takové sloučeniny, ve kterých je alicyklický kruh tvořen tak, jak je uvedeno ve vzorci B. Ukázalo se, že tyto estery generují nukleotidy obsahující fosfor uvnitř buněk prostřednictvím předpokládané posloupnosti reakcí začínající deesterifikací s pokračující sérií eliminačních reakcí (například Freed a kol., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989)).
Vzorec 3 kde R je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, cykloalkylová skupina nebo alicyklická skupina.
[3] Další třída těchto dvojnásobných esterů je známá jako alkyloxykarbonyloxymethylestery, jak je uvedeno ve vzorci A, kde R je alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina, alkylaminoskupina a arylaminoskupina; R' a R'' jsou nezávisle na sobě atom vodíku,
-9CZ 297264 B6 alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina, a byla studována v oblasti laktamových antibiotik (Tatsuo Nishimura a kol. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; přehled viz. Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). V nedávné době Cathy, M. S., a kol. (abstrakt z AAPS Western Regional Meeting, duben, 1997) prokázal, že tato alkyloxykarbonyloxymethylesterová proléčiva na (9-[(7?)-2-fbsfonomethoxy)propyl]adeninu (PMPA) jsou u psů biologicky využitelná až do 30 %.
[4] Arylestery se také používají jako fosfonátová proléčiva (například Erion, DeLambert a kol., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Fenylové a také mono-a poly-substituované fenylové proestery generují mateřskou fosfonovou kyselinu při studiích prováděných na zvířatech a člověku (vzorec C). Je popsán další přístup, kde Y je ester karboxylové skupiny v poloze ortho vzhledem k fosfonátu. Khamnei a Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996).
Vzorec C kde Y je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina a alicyklická skupina.
[5] Uvádí se také, že benzylestery generují mateřskou fosfonovou kyselinu. V některých případech, za použití substituentů v poloze para, se může urychlit hydrolýza. Benzylové analogy s 4-acyloxy nebo 4-alkyloxyskupinami [vzorec D, X = H, OR nebo O(CO)R nebo O(CO)OR) mohou generovat 4-hydroxysloučeninu působením enzymů, například exidáz, esterát a tak dále, snadněji. Příklady této třídy proléčiv jsou popsány v Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, a kol. WO 91/19721.
Vzorec D kde X a Y jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu nebo alkyloxykarbonylová skupina; a
R' a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, atom halogenu a alicyklická skupina.
[6] Jsou popsány fosfonátové proestery obsahující thioskupinu, které jsou vhodné pro doručení inhibitorů FBPázy do hepatocytů. Jak je zřejmé z vzorce E, obsahují tyto proestery chráněnou thioethylovou skupinu. Může být esterifikován jeden nebo více atomů kyslíku fosfonátu. Protože mechanismus, který vede k deesterifikaci vyžaduje vznik volného thiolátu, je možné použít různé chránící skupiny. Disulfid se například redukuje procesem zprostředkovaným reduktázou (Puech a kol., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Thioestery budou také po hydrolýze zprostředkované esterázou generovat volné thioláty. Benzaria, a kol., J. Med. Chem., 39:4958 (1996). Jsou také
- 10CZ 297264 B6 možné cyklické analogy a ukázalo se, že uvolňují fosfonát v izolovaných hepatocytech krys. Tyto cyklické disulfidy uvedené níže nebyly dříve popsány a jsou nové.
Vzorec E kde Z je alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo alkylthioskupina.
Mezi další příklady vhodných proléčiv patří třída proesterů, jejíž příklady jsou uvedeny v Biller a Magnin (Patent US 5 157 027); Serafinowska a kol. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett a kol. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin a kol. J. Pharm Sci. 76, 180 (1987); Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994); a EPO patentové přihlášce 0 632 048 AI. Některé popsané strukturní třídy jsou popřípadě substituované, a patří mezi ně kondenzované laktony vázané v poloze omega (vzorce E-l a E—2) a popřípadě substituované 2-oxo-l,3-dioxoleny vázané prostřednictvím methylenové skupiny k atomu kyslíku na fosforu (vzorec E-3),
jakojsou: | |||
0 | o | 0 | |
/ | u | Λ | |
<°°. O-P — I | Qř O-P— | O 0 R '—O-P— I | |
omega | 1 | 1 | 1 |
3-fchalidyl
E-l
2-oxotetrahydrofuran-5-yl
E-2
2-oxo-4,5-didehydro1,3-dioxolanemechyl E-3 kde R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo alicyklická skupina; a kde Y je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, kyanoskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alicyklická skupina a alkoxykarbonylová skupina.
Proléčiva vzorce E-3 jsou příkladem „popřípadě substituované alicyklické skupiny, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát“.
[7] Pro doručení inhibitorů FBPázy do hepatocytů se mohou také použít proestery propylfosfonátu. Tyto proestery obsahují hydroxylovou skupinu a hydroxylové deriváty v poloze 3 propylové skupiny jsou uvedeny ve vzorci F. Skupiny R a X mohou tvořit cyklický kruhový systém, jak je uvedeno ve vzorci F. Může být esterifíkováno jeden nebo více atomů kyslíku.
- 11 CZ 297264 B6
R.
Vzorec F kde R je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina;
X je atom vodíku, alkylkarbonyloxyskupina, alkyloxykarbonyloxyskupina; a
Y je alkylová skupina, aiylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, atom halogenu, atom vodíku, hydroxylová skupina, acyloxyskupina, aminoskupina.
[8] Jako fosfátová proléčiva byly nalezeny deriváty fosforamidátu (například McGuigan a kol., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 a odkazy zde citované) a mají vzorce G.
R'
Vzorec G
Jako fosfonátová proléčiva byly také studovány cyklické fosforamidáty, protože se předpokládá, že budou stabilnější ve srovnání s necyklickými fosforamidáty (například Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994,37: 1857).
Další typ nukleotidového proléčiva je uveden jako kombinace S-acyl-2-thioethyIesteru a fosforamidátu (Egron a kol., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981), jak je uvedeno ve vzorci H.
Vzorec H
- 12CZ 297264 B6
Další proléčiva mohou být založena na sloučeninách známých z literatury a jsou to například substituované ethyly, například bis(trichlorethyl)estery jak je uvedeno v McGuigan, a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993), a fenylové a benzylové kombinované nukleotidy, jak je uvedeno v Meier, C. a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:99-104 (1997).
Struktura
R3 \ v °\\ ρνγ..........
/ w
R5 má rovinovou symetrii probíhající přes dvojnou vazbu fosfor-kyslík, když R6=R6, V=W, W'=H, a V a W jsou buď obě otočeny nahoru, nebo obě otočeny dolů. Totéž platí o strukturách, kde každá skupina -NR6 je nahrazena skupinou -O-.
Termín „cyklický T,3'-propanester“, „cyklický 1,3-propanester“, cyklický 1',3'-propanylester“ a „cyklický 1,3-propanylester“ znamená následující strukturu:
Výraz „V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě obsahující 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu“ zahrnuje následující skupiny:
Struktura uvedená výše (vlevo) má další 3 atomy uhlíku, které tvoří pětičlennou cyklickou skupinu. Tyto cyklické skupiny musí mít popsanou substituci, aby se mohly oxidovat.
Výraz „V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině vázané v beta a gama poloze k Y vázané k fosforu“ zahrnují následující skupiny:
- 13 CZ 297264 B6
Výraz „V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných dalších atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu“ zahrnuje následující skupinu:
O
II —c—ch3
Struktura uvedená výše má acyloxysubstituent, který je tři atomy uhlíku od Y a případný substituent, skupinu CH3, na novém, šestičlenném kruhu. V každé z následujících poloh musí být přítomen nejméně jeden atom vodíku: uhlík vázaný k Z; oba atomy uhlíku v poloze alfa vzhledem k uhlíku označenému číslem „3“; a atom uhlíku vázaný k „OC(O)CH3“ výše.
Výraz „W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina“ zahrnují následující struktury:
Struktura výše obsahuje jako V arylovou skupinu a spiro-kondenzovanou cyklopropylovou skupinu jako W a W'.
Termín „cyklický fosf(oramid)át“ znamená skupinu
kde Y je nezávisle skupina -O- nebo skupina -NR6-. Atom uhlíku vázaný k V musí obsahovat C-H vazbu. Atom uhlíku vázaný k Z musí také obsahovat C-H vazbu.
Termín Játra“ znamená játra a podobnou tkáň a buňky, které obsahují izoenzym CYP3A4 nebo jakýkoli jiný izoenzym P450, o kterém bylo zjištěno, že oxiduje fosf(oramid)átestery podle vynálezu. Na základě příkladu F bylo zjištěno, že proléčiva vzorce VI a Vlil se selektivně oxidují izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450. Podle DeWaziers a kol. (J. Pharm. Exp. Ther., 253,
- 14CZ 297264 B6
387-394 (1990)), se CYP3A4 nachází u člověka v následujících tkáních (určeno imunobarvením a enzymatickými měřeními):
Tkáň
Játra Dvanáctník Lačník Kyčelník Tlusté střevo
Žaludek Jícen Ledviny % aktivity jater
100 < 5 (nalezen pouze izoenzym P450) <5 <5 nedetekovatelné
Termín „játra“ tedy s výhodou znamená játra, dvanáctník, lačník, kyčelník, tlusté střevo, žaludek 15 a jícen. Nej výhodněji znamená termín Játra“ orgán játra.
Termín „zlepšující“ znamená zvyšující nebo zlepšující specifickou vlastnost.
Termín Jatemí specifičnost“ znamená poměr:
[léčivo nebo metabolit léčiva v jatemí tkáni] [léčivo nebo metabolit léčiva v krvi nebo v jiné tkáni a měří se na zvířatech léčených léčivem nebo proléčivem. Poměr se může určit měřením hladiny v tkáni ve specifickém čase nebo může reprezentovat AUC založené na hodnotách měřených ve třech nebo více časových bodech.
Termín „zvýšená nebo zlepšená jatemí specifičnost“ znamená vzrůst poměru jatemí specifičnosti u zvířat léčených proléčivem vzhledem k zvířatům léčeným mateřským léčivem.
Termín „zlepšená orální biologická využitelnost“ znamená vzrůst absorpce dávky mateřského léčiva nebo proléčiva (které není podle vynálezu) nejméně o 50 % z gastrointestinálního traktu. Výhodněji je tato hodnota nejméně 100%. Měření orální biologické využitelnosti znamená 35 obvykle měření hladiny proléčiva, léčiva nebo metabolitu léčiva v krvi, tkáni nebo moči po orálním podání v porovnání s měřeními provedenými po systémovém podávání.
Termín „mateřské léčivo“ znamená jakoukoli sloučeninu, která poskytuje stejnou biologicky aktivní sloučeninu. Formou mateřského léčívaje R5-X-P(O) (OH)2) a standardní proléčiva, jako 40 jsou estery.
Termín „metabolit léčiva“ znamená jakoukoli sloučeniny produkovanou in vivo nebo in vitro z mateřského léčiva, která může obsahovat biologicky aktivní léčivo.
Termín „farmakodynamický poločas rozpadu“ znamená čas po podávání léčiva nebo proléčiva, za který se pozoruje úbytek jedné poloviny měřené farmakologické odezvy.
Farmakodynamické poločas rozpadu se zlepší, když se poločas rozpadu zvýší s výhodou o nejméně 50 %.
Termín „farmakokinetický poločas rozpadu“ znamená čas po podávání léčiva nebo proléčiva, za který se pozoruje úbytek jedné poloviny koncentrace léčiva v plazmě nebo tkáni.
- 15CZ 297264 B6
Termín „terapeutický index“ znamená poměr dávky léčiva nebo proléčiva, který poskytne terapeuticky prospěšnou odezvu vzhledem k dávce, která poskytne nežádoucí odezvu, jako je smrt, zvýšení ukazatelů, které naznačují toxicitu a/nebo farmakologické vedlejší účinky.
Termín „prodloužené dodání“ znamená prodloužení doby, po kterou je v krvi přítomna odpovídající hladiny biologicky aktivního léčiva pro dosažení terapeutického efektu.
Termín „obejití odolnosti vůči léčivu“ znamená ztrátu nebo částečnou ztrátu terapeutické účinnosti léčiva (odolnost vůči léčivu) způsobenou změnami biochemických cest a buněčných aktivit io důležitých pro vznik a udržení biologicky aktivní formy léčiva na požadovaném místě těla a schopnost činidla obejít tuto odolnost prostřednictvím použití alternativních cest a buněčných aktivit.
Termín „biologicky aktivní léčivo nebo činidlo“ znamená chemický objekt, který poskytuje 15 biologický účinek. Aktivní léčiva nebo činidla tedy zahrnují sloučeniny, které jsou jako
R5-X-P(O) (OH)2 biologicky aktivní.
Termín „terapeuticky účinné množství“ znamená množství, které má jakýkoli výhodný účinek při léčení onemocnění nebo stavu.
Výhodné sloučeniny vzorce I
Vhodné alkylové skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Vhodné arylové skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Vhodné ary laiky lové skupiny zahrnují 25 skupiny, které obsahují 2 až 21 atomů uhlíku. Vhodné acyloxyskupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. Vhodné alkylenové skupiny zahrnují skupiny obsahující 3 až 20 atomů uhlíku. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, s výhodou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom fosforu a atom síry. Vhodné heteroalicyklické skupiny zahrnují skupiny obsahující 30 2 až 20 atomů uhlíku a 1 až 5 heteroatomů, s výhodou nezávisle na sobě vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom fosforu a atom síry.
V nárocích jsou výhodné následující sloučeniny vzorce I
J
kde:
každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;
každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G' jsou atom dusíku;
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina 45 -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová sku
-16CZ 297264 B6 pina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 skupina -NHAc, a nula;
každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu, jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;
X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, můstek se měří jako nejkratší cesta mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojen přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -POíR^;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ο-, a skupina -NR6-;
pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná aiylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-€>-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-Salkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina-cykloalkylen-COOR3;
nebo když buď Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina
V
w·
- 17CZ 297264 B6 kde
V, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a l-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou, vázané k atomu uhlíku, který je 3 atomy od skupin Y vázaných k atomu fosforu; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tri atomy od Y vázané k fosforu;
jsou Z a W vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být aiylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -€HR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2aiylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OC02R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2;
p je celé číslo 2 nebo 3;
q je celé číslo 1 nebo 2;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
- 18CZ 297264 B6
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R je vybrána z skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR 2 a skupina -OR2; a s podmínkou, že:
1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;
2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;
4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;
5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
6) když X není skupina -aiyl-, potom R6 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;
a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
Ve způsobech použití těchto sloučeniny patří mezi výhodné skupiny R5 pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolyIová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent.
Výhodnější jsou sloučeniny, kde R5 je:
- 19CZ 297264 B6
Β·
kde A” je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová 5 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
-20CZ 297264 B6 perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;
B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a
C je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované;
R4 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, kde R5 je:
<
O“
-21 CZ 297264 B6 kde A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR4?, skupina -CONR4?, skupina -CO?R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH?OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CŇ, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4? a skupina-NHAc;
B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3 perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR4 2, skupina -CN, skupina -NR9?, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku. Ve způsobech patří mezi výhodné skupiny X skupina —alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina —alkiny 1—, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina —alkylthio—, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino-, a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
V nárocích na sloučeninu a způsob jsou výhodné nové sloučeniny vzorce I:
O
II
RS-X-P-OR'
I
OR! kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
(I) kde:
D
-22 CZ 297264 B6 každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nanejvýš jedna skupina G je atom dusíku;
každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde ne více, než dvě skupiny G' jsou atom dusíku;
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc, a nula;
každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3 perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, nitroskupina, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;
X je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje skupinu R5 a atom fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jsou přítomny 2 heteroatomy, kdy se délka měří nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu a kde atom vázaný k fosforu je atom uhlíku a kde v můstku není přítomen žádný atom dusíku, pokud není připojen přímo ke karbonylové skupině nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3Rj, nebo skupinou -ΡΟ^'ί;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NNR6-;
když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná-alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom skupina R1 vázaná k -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
-23CZ 297264 B6 nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom jsou R1 a R1 společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny, jsou R1 a R1 společně skupina
kde:
V, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo dohromady jsou V a Z vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo dohromady jsou V a Z vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO?R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CHúNHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -<CH2)p-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3;
q je celé číslo I nebo 2; pod podmínkou, že:
-24CZ 297264 B6
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, a alkylová skupina nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R6 * * je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmínkami, že:
1) když G' je atom dusíku, potom příslušná skupina A, B, D, nebo E je nula;
2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není žádný dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;
4) když G je atom dusíku, potom příslušná skupina A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;
5) R1 není alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;
a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
Mezi výhodné skupiny R5 patří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazotylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, kdy všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent.
V jednom aspektu jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde:
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogen-25CZ 297264 B6 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN,
-C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc a nula;
každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)RU, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina-SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
V jiném výhodném aspektu je R5:
V jiném výhodném aspektu je R5 vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
-26CZ 297264 B6
kde:
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina 5 -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, skupinu -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a io skupina-NHAc;
-27CZ 297264 B6
B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rh, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RH, skupina -(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR’, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina 5 a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 10 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
Výhodnější jsou takové sloučeniny, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
-28CZ 297264 B6
Výhodnější jsou také takové sloučeniny, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
Výhodnější jsou také takové sloučeniny, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
Mezi výhodné skupiny X patří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina-aryl-, skupina-karbonylalkyl-, skupina-1,1-dihalogenalkyl-, skupina-alkoxyalkylskupina -alkyloxy-, skupina —alkylthioalkyl—, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina —alky 1aryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, 10 a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
Mezi výhodnější skupiny X patří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-29CZ 297264 B6
Mezi zvláště výhodné skupiny X patří skupina -heteroaryl-, a skupina -alkoxykarbonyl-. Zejména výhodné jsou furan-3,5-diylová skupina, skupina -methylaminokarbonyl- a skupina methyloxykarbonylZvláště výhodné jsou také sloučeniny, kde X je taková, jak je uvedeno ve vzorcích II, III, nebo IV
OO iiII
R5-C-NH-CFL-P-YR',(III)
I
YR'a
OO
IIII
R5-C-OCH,-P-YR'(IV)
I YR1
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde X je stejné, jako je uvedeno ve vzorcích II a IV.
Mezi výhodné skupiny A patří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, nula a skupina -NHAc. Mezi výhodnější skupiny A patří skupina -NH2, skupina -CONH2, atom halogenu, skupina —CH3, skupina CF3, skupina -CH2- halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, nula a atom vodíku. Mezi zvláště výhodné skupiny A patří skupina -NH2, skupina -Cl, -Br, nula a skupina -CH3.
Mezi výhodné skupiny A patří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc. Mezi výhodnější skupiny A patří skupina -NH2, skupina -CONH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2- halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, a atom vodíku. Mezi zvláště výhodné skupiny A patří skupina -NH2, skupina -Cl, skupina -Br a skupina -CH3.
Mezi výhodné skupiny B patří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina,
-30CZ 297264 B6 skupina-C(O)R, skupina-C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina —NR92, skupina -OR3, skupina -SR’, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nuly a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější skupiny B patří atom vodíku, 5 skupina -C(O)Rh, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9 2, skupina -OR3, nula a skupina -SR3. Mezi zvláště výhodné skupiny B patří atom vodíku, skupina -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, nula a skupina -SR3.
Mezi výhodné skupiny B” patří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina-C(O)SR3, skupina -SO2R]1, skupina -S(O)R3, skupina-CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny 15 tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Výhodněji patří mezi skupiny B” atom vodíku, skupina -C(O)Rh, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9 2, skupina -OR3 a skupina -SR3. Zvláště výhodně patří mezi skupiny B atom vodíku, skupina -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 20 alicyklická skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina a skupina -SR3.
Mezi výhodné skupiny D patří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina-C(O)R, skupina-C(O)SR3, skupina-SO2Rh, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina 25 -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhaloalkylové skupiny, nuly a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější skupiny D patří atom vodíku, skupina -C(O)RU, alkylová skupina, skupina -C(O)SR3, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9 2, nula a skupina -SR3. Mezi zvláště výhodné skupiny D patří atom 30 vodíku, skupina -C(O)OR3, nižší alkylová skupina, alicyklická skupina, nula a atom halogenu.
Mezi výhodné skupiny D” patří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina-C(O)RU, skupina -C(O)SR3, skupina-SO2Rh, skupina-S(O)R3, skupina-CN, skupina 35 -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější skupiny D patří atom vodíku, skupina-C(O)RU, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9 2 a skupina SR3. Mezi zvláště výhodné skupiny D patří atom vodíku, skupina 40 -C(O)OR\ nižší alkylová skupina, alicyklická skupina a atom halogenu.
Mezi výhodné skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová 45 skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nuly a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, 50 skupina -CN, skupina -C(O)OR3, skupina -SR3, skupina -CONR4 2, a nula. Mezi zvláště výhodné skupiny E patří atom vodíku, skupina -Br, skupina -Cl, a nula.
Mezi výhodné skupiny E'' patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů
-31 CZ 297264 B6 uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, skupina-CN, skupina -C(O)OR3, -SR3, a skupina -CONR4 2. Mezi zvláště výhodné skupiny E patří atom vodíku, skupina -Br, a skupina -Cl.
V jednom výhodném aspektu
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH2, skupina -CONH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atom vodíku;
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -SR3, skupina -OR3 a skupina -NR9 2;
D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9 2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu a skupina -SR3;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, a skupina -SR3.
X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina —alkylthio—, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované;
když jsou obě skupiny Y skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina C(R2)2OC(O)OR3, a atom vodíku; nebo když jedna skupina Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2COOR3, a skupina -C(R2)2COOR3; nebo když Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, potom společně R1 a R1 tvoří skupinu
-32CZ 297264 B6 kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina nebo
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -€HR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina r3 a atom vodíku;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybrán a ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
Ve zvláště výhodném aspektu je R5
X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Výhodnější jsou sloučeniny, kde když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná k -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, nebo když Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, a nejméně jedna skupina Y je -O-, potom společně R1 a R1 tvoři skupinu
kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku; a
R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny a jejich soli:
1) A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -CH2-CH(CH3)2;
2) A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B” je skupina -COOEt;
3) A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH3;
4) A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH2CH2SCH3;
5) A” je skupina -NH2, X je methylenoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH3)2.
V jiném zvláště výhodném aspektu je R5
X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina a A je skupina -NH2; nejméně jedna ze skupin Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde když Y je skupina -O-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPr;
nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;
nebo když Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom společně R1 a R1 jsou
-34CZ 297264 B6
kde:
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku. Zvláště výhodné jsou také takové sloučeniny, kde B je skupina -SCH2CH2CH3.
V jiném zvláště výhodném provedení je R5
A je skupina -NH2, E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna ze skupin Y je -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC(O)-iPi·, nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-C(R2)2C(O)OR3 a skupina-C(R4)2COOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, a nejméně jedna skupina Y je -O-, potom R1 a R1 společně tvoří
kde
V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná aiylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku.
V jiném, zvláště výhodném aspektu je R5
-35CZ 297264 B6
A je skupina -NH2, D je atom vodíku, B” je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde když Y je skupina -0-, potom R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et, a skupina -CH2OC(O)-iPr;
nebo když jedna skupina Y je -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)C(O)OEt, nebo když nejméně jedna skupina Y je skupina-0-, potom jsou společně R1 a R1
W’ kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce X:
(X) kde:
G” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;
A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina,
-36CZ 297264 Β6 alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina-SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;
X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;
s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R' nebo skupinou -PO3R'2;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;
když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina
kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo dohromady jsou V a Z vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná karylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;
-37CZ 297264 B6
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu; Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3;
q je celé číslo 1 nebo 2;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
Výhodnou skupinou G je skupina -S-.
Výhodnými skupinami A2, L2, E2 a J2 jsou atom vodíku, -NR4 2, skupina -S-C=N, atom halogenu, skupina -OR3, hydroxylová skupina, skupina -alkyl(OH), arylová skupina, alkyloxy
-38CZ 297264 B6 karbonylová skupina, skupina -SR3, nižší perhalogenalkylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu. Výhodněji jsou A2, L2, E2 a J2 atom vodíku, skupina -NR4 2, skupina -S-C=N, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nižší alkyl(hydroxy)skupina, nižší arylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu. Zvláště výhodnými skupinami J2 jsou atom vodíku a nižší alkylová skupina. Zvláště výhodnými skupinami A2 jsou aminoskupina, atom vodíku, atom halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde L2 a E2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -S-C=N, nižší alkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nižší alkyl(hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a atom halogenu nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu obsahující další 4 atomy uhlíku.
Mezi výhodné skupiny X2 patří skupina -alkyl-, skupina -alkenyl-, skupina -alkinyl-, skupina -alkylen-NR4-, skupina -alkylen-Ο-, skupina alkylen-S-, skupina -C(O)-alkylen-, a skupina -alkylen-C(O)-. Výhodněji mezi X2 patří skupina -alkylen-Ο-, skupina alkylen-S- a skupina -alkyl-. Zvláště výhodně je skupinou X2 skupina -methylenoxy-
V jednom aspektu jsou výhodné sloučeniny vzorce X, kde A2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, methylová skupina, atom chloru a atom bromu;
L2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, hydroxylová skupina, skupina -alkenylen-OH, nebo společně se skupinou E2 tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylovou skupinu, cyklickou alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou alkylovou skupinu;
E2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nižší alkylová skupina, atom halogenu, skupina SCN, nižší alkyloxykarbonylová skupina, nižší alkyloxyskupina, nebo společně s L2 tvoří cyklickou skupinu zahrnující arylovou skupinu, cyklickou alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou alkylovou skupinu;
J2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a nižší alkylová skupina;
G je skupina -S-;
X2 je skupina -CH2O-; a nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Zvláště výhodné jsou také sloučeniny, kde A2 je skupina NH2, G je skupina -S-, L2 je Et, E2 je skupina SCN, a J2 je atom vodíku. Výhodnější jsou sloučeniny, kde Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH-, a její odpovídající skupina R1 je skupina -C(R2)2-COOR3. Když R1 je skupina -CHR3COOR3, potom odpovídající skupina-NR6-*CHR3COOR3, má s výhodou stereochemii L.
Výhodnější jsou také sloučeniny, kde jedna skupina Y je -O- a její odpovídající skupina R1 je fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et.
Ve sloučeninách vzorce I a X s výhodou obě skupiny Y jsou -O-; nebo jedna skupina Y je -O- a druhá skupina Y je skupina -NR6-. Když je pouze jedna skupina Y skupina -NR6-, s výhodou skupina Y bližší k W a W' je skupina -O-. Nej výhodnější jsou proléčiva, kde jsou obě skupiny Y skupina -O-.
V jiném zvláště výhodném aspektu jsou obě skupiny Y skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina
-39CZ 297264 B6
a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu. Zvláště výhodné jsou 3-brom-4fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 3-bromfenyIová skupina a 3,5-dichlorfenylová skupina.
V jiném zvláště výhodném aspektu je jedna skupina Y skupina -O- a odpovídající skupina R1 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři skupina -NHC(O)CH3, skupina -F, skupina -Cl, skupina -Br, skupina -C(O)OCH2CH3 a skupina -CH3; zatímco druhá skupina Y je skupina -NR5 6- a odpovídající skupina R1 je skupina -C(R2)COOR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina a skupina -CH2CH3. Výhodněji je R6 atom vodíku a R1 vázaná k -NH-je skupina -CH-(Me)CO2Et.
Obecně jsou výhodné substituenty V, Z, W, a W' ve vzorci I a X vybrány tak, že mají jednu nebo více z následujících vlastností:
(1) podporují oxidační reakci, protože tato reakce je pravděpodobně krokem určujícím rychlost a proto musí konkurovat procesu eliminace léčiva;
(2) zvyšuji stabilitu ve vodném roztoku a v přítomnosti jiných non-p450 enzymů;
(3) zvyšují průnik do buněk, například substituenty nejsou nabité nebo nemají vysokou molekulovou hmotnost, protože obě tyto vlastnosti mohou omezovat orální biologickou využitelnost a také průnik do buněk;
(4) podporují β-eliminační reakci následující po oxidaci tím, že produkují produkty s otevřeným kruhem, které mají jednu nebo více následujících vlastností:
a) nerecyklizují;
b) podléhají omezené kovalentní hydrataci;
c) podporují β-eliminaci tím, že napomáhají odštěpení protonu;
d) brání adiční reakcím, které tvoří stabilní adukty, například thiolům na počáteční hydroxylovaný produkt nebo nukleofílní adici na karbonyl generovaný po otevření kruhu; a
e) omezují metabolismus reakčních meziproduktů (například ketony s otevřeným kruhem);
(5) vedou k netoxickým a nemutagenním vedlejším produktům s jednou nebo více následujícími charakteristikami. Obě vlastnosti se mohou minimalizovat za použití substituentů, které omezují Michaelovy adice, reakce, například
a) elektronová donace Z skupin, která zvyšuje polarizaci dvojné vazby;
b) W skupiny, které stéricky blokují nukleofílní adici na β—uhlík;
c) Z skupiny, které eliminují dvojnou vazbu po eliminační reakci buď prostřednictvím retautomerizace (enol > keto), nebo hydrolýzy (například enamin);
-40CZ 297264 B6
d) V skupiny, které obsahují skupiny, které se adují na α,β-nenasycený keton za vzniku kruhu;
e) Z skupiny, které tvoří stabilní kruh prostřednictvím Michaelovy adice na dvojnou vazbu; a
f) skupiny, které zvyšují detoxifikaci vedlejšího produktu prostřednictvím jedné nebo více následujících vlastností:
(i) nepronikají do jater; a (ii) umožňují detoxifikační reakce (například redukci ketonu);
a (6) umožňují vznik farmakologicky aktivního produktu.
V jiném aspektu je výhodné, když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná k -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R\ skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-SC(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR3, skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -cykloalkylen-COOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a -NR6-, potom společně R1 a R1 jsou
kde
V, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina nebo
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Za W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
-41 CZ 297264 B6
W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHROH, skupina -CHR OC(O)R , skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3;
q je celé číslo 1 nebo 2;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;
b) když Z je skupina, -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina; a
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
Výhodnější jsou takové sloučeniny, kde když obě skupiny Y jsou skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2OC(O)OR3 a atom vodíku; a když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná k této skupině -NR6-je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2-COOR3, a skupina -C(R2)2COOR3; a druhá skupina Y je skupina -O- a potom R1 vázaná k této skupině -O-je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)2O-C(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.
V jiném aspektu když jedna skupina Y je -O-, potom její odpovídající skupina R1 je fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH-, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO,Et.
V jiném výhodném aspektu když jedna skupina Y je -O-, její odpovídající skupina R1 je fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.
V jiném výhodném aspektu když jedna skupina Y je -O-, její odpovídající skupina R1 je 4-NHC(O)CH3-fenylová skupina a druhá skupina Y je -NH-, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2COOEt.
V jiném výhodném aspektu když jedna skupina Y je -O-, její odpovídající skupina R1 je 2-CO2Et-fenylová skupina, a druhá skupina Y je -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2ČO2Et.
-42CZ 297264 B6
V jiném výhodném aspektu když jedna skupina Y je -0-, potom její odpovídající skupina R1 je 2-CH2-fenylová skupina, druhá skupina Y je -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou -O- a R1 je arylová skupina nebo -C(R2)2-arylová skupina.
Výhodné jsou také sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou -O- a nejméně jedna skupina R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2-OC(O)R3 a skupina -C(R2)2-OC(O)OR3.
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a nejméně jedna skupina R1 je -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-Salkylhydroxylová skupina nebo společně R1 a R1 jsou skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny.
V jednom aspektu jsou zvláště výhodné sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou -O- a R1 je atom vodíku.
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.
Výhodnější jsou sloučeniny, kde nejméně jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 jsou společně skupina
kde
V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina nebo
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
-43 CZ 297264 B6
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoři skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina 5 -(CH2)p-OR2 a skupina -<CH2)P-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;
b) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina; a
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
R je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
V jednom aspektu jsou výhodnější sloučeniny, kde jedna skupina Y je -0-, a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 na jmenované 25 skupině -NR6- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -C(R2)2C(O)OR3. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R1 vázaná k -O-je -fenylová skupina a R1 vázaná k -NH- je skupina -CH(Me)CO2Et, a skupina -NH*CH(Me)CO2Et je v konfiguraci L.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, kde R1 vázaná k -O-je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina NHAc, skupina -F, skupina -Cl, skupina -Br, skupina -COOEt, a skupina -CH3; a R1 vázaná k -NR6 je skupina -C(R2)2COOR3, kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina. Z těchto sloučenin, když R1 vázaná k -O- je 35 fenylová skupina substituovaná skupinou -NHAc nebo skupinou -COOEt, potom s výhodou každá skupina -NHAc je v poloze 4 a každá skupina -COOEt je v poloze 2. Výhodnější jsou sloučeniny, kde substituenty na substituované fenylové skupině jsou skupina 4-NHC(O)CH3, skupina -Cl, skupina -Br, skupina 2-C(O)OCH2CH3, nebo skupina -CH3.
Výhodnějšími skupinami V ve vzorci VI jsou arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. S výhodou je Y skupina -O-. Mezi zvláště výhodné arylové skupiny a substituované arylové skupiny patří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu. Zvláště výhodné jsou 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenyIová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.
Je také zvláště výhodné, když V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří monocyklická heteroarylová skupina a monocyklická substituovaná heteroarylová skupina obsahující nejméně jeden atom dusíku. Nejvýhodnější je, když tato heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina je 4-pyridylová skupina a 3-brompyridylová skupina.
Je také výhodné, když jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v poloze beta a gama vzhledem Y vázané k atomu fosforu. V takových sloučeninách jmenovaná arylová skupina je popřípadě substituovaná monocyklická arylová skupina a spojení mezi Z a
-44CZ 297264 B6 gama polohou arylové skupiny je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina CH2, skupina CH2CH2, skupina OCH2 nebo skupina CH2O.
V jiném aspektu je výhodné, když Va W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a monosubstituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným ke jmenovanému atomu uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k atomu fosforu. V těchto sloučeninách je výhodnější, když V a W tvoří cyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří skupina -CH2-CH(OH)-CH2-, skupina CH2CH(OCOR3)-CH2- a skupina -CH2CH(OCO2)R3)-CH2-.
Jinou výhodnou skupinou V je 1-alkenová skupina. O oxidaci enzymy p450 je známo, že probíhá na benzylových a allylových atomech uhlíku.
V jednom aspektu je výhodou skupinou V atom vodíku, když Z je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-CHR2OH, skupina-CHR2OCOR3 a skupina-CHR2OCO2R3.
V jiném aspektu je V arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina, výhodné skupiny Z zahrnují skupinu -OR2, skupinu -SR2-, skupinu -CHR2N3, skupinu -R2, skupinu -NR22, skupinu -OCOR2, skupinu -OCO2R3, skupinu -SCOR3, skupinu -SCO2R3, skupinu -NHCOR2-, skupinu -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupinu -(CH2)POR2 a skupinu -(CH2)P-SR2. Mezi výhodnější skupiny Z patří skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OCOR2, skupina -OCO2R3, skupina -CH3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina, -(CH2)P-SR2. Mezi nejvýhodnější skupiny Z patří skupina -OR2, atom vodíku, skupina -OCOR2, skupina -OCO2R3 a skupina -NHCOR2,
Mezi výhodné skupiny W a W' patří atom vodíku, skupina R3, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. S výhodou jsou W a W' stejná skupina. Výhodnější je, když W a W'jsou atom vodíku.
V jednom aspektu je výhodné proléčivo vzorce VI:
kde:
V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina. Výhodnějšími skupinami V ve vzorci VI jsou arylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. S výhodou je Y skupina -O-. Zvláště výhodná arylová skupina a substituovaná arylová skupina je fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina. Zvláště výhodnými heteroarylovými skupinami jsou monocyklická substituovaná a nesubstituovaná heteroarylová skupina. Zvláště výhodně je to 4-pyridylová skupina
3-brompyridylová skupina.
V jednom aspektu sloučeniny vzorce VI s výhodou obsahují skupinu Z, kterou je atom vodíku, alkylová skupina, alicyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, skupina OC(O)R, skupina OC(O)OR nebo skupina NHCOR. Výhodné jsou takové skupiny, kde Z je skupina snižující sklon k tvorbě vedlejšího produktu, vinylarylketonu, který podléhá Michaelově adici. Výhodnými skupinami Z jsou skupiny, které poskytují elektrony vinylové skupině, což je známá
-45CZ 297264 B6 strategie pro potlačení sklonu α,β-nenasycených karbonylových sloučenin podléhat Michaelově adici. Například methylová skupina v podobné poloze na akrylamidu nevede k žádné mutagenní aktivitě, zatímco nesubstituovaný vinylový analog je vysoce mutagenní. Další skupiny mohou sloužit podobným způsobem, například Z = OR, NHAc a tak dále. Další skupiny mohou také předcházet Michaelově adici, přičemž se jedná zejména o skupiny, které vedou k odstranění dvojné vazby jako celku, jako když Z = OH, -OC(Ó)R, -OCO2R a NH2, které budou po eliminační reakci rychle podléhat retautomerizaci. Určité skupiny W a W' jsou v této souvislosti také výhodné, protože tyto skupiny brání adiční reakci na atom uhlíku β nebo destabilizující produkt. Další výhodnou skupinou Z je skupina, která obsahuje nukleofilní skupinu schopnou adice na a,β-nenasycenou dvojnou vazbu po eliminační reakci, tj. skupina (CH2)PSH nebo skupina (CH2)nOH, kde p je 2 nebo 3. Ještě jinou výhodnou skupinou je skupina vázaná kV, která je schopná adice na a,β-nenasycenou dvojnou vazbu po eliminační reakci:
V jiném aspektu jsou výhodná proléčiva vzorce VII:
kde:
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OCOR3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC(O)SR3, a skupina -CHR2OC(S)OR3.
S výhodou je Y skupina -O-. Mezi výhodnější skupiny patří skupina -CHR2-OH, skupina -CHR2OC(O)R3 a skupina -CHR2OCO2R3.
V dalším aspektu jsou výhodná proléčiva vzorce VIII:
kde:
Z' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D4 a D3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, skupina OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3; pod podmínkou, že nejméně jedna skupina D4 a D3 je atom vodíku. S výhodou je Y skupina -O-.
-46CZ 297264 B6
V jednom výhodném provedení jsou W' a Z atom vodíku, W a V jsou obě stejná arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina tak, že fosfonátová skupina proléčiva:
má rovinnou symetrii. S výhodou je Y skupina -O-.
V jiném výhodném provedení jsou W a W' atom vodíku, V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina a Zje vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR2 a skupina -NHCOR2. Výhodnější jsou takové sloučeniny, kde Zje atom vodíku.
S výhodou je orální biologická využitelnost nejméně 5 %. Výhodněji je orální biologická využitelnost nejméně 10 %.
Oxidace p450 může být citlivá na stereochemii, která může být buď na fosforu, nebo na atomu uhlíku nesoucím aromatickou skupinu. Proléčiva podle překládaného vynálezu mají dvě izomerní formy na atomu fosforu. Výhodná je stereochemie, která umožňuje jak oxidační, tak eliminační reakci. Výhodná je stereochemie cis.
Výhodné sloučeniny vzorce VIII využívají skupinu Z', která je schopná podlehnout oxidační reakci, která vede k nestabilnímu meziproduktu, který se prostřednictvím eliminační reakce štěpí na odpovídající R5-X-PO2’3, R-X-P(O) (NHR6),, nebo R5-X-P(O) (O)-(NHR6). Zvláště výhodně je Z' hydroxylová skupina. Skupiny D4 a D3 jsou s výhodou atom vodíku, alkylová skupina a skupina -OR2, skupina -OC(O)R3, ale nejméně jedna ze skupin D4 nebo D3 musí být atom vodíku.
V následujících příkladech výhodných sloučenin jsou výhodná následující proléčiva:
Acyloxyalkylestery;
Alkoxykarbonyloxyalkylestery;
Arylestery;
Benzyl a substituované benzylestery;
estery obsahující disulfid;
Substituované (1,3-dioxolen-2-on)methylestery;
Substituované 3-ftalidylestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexan-l,3-diyl)diestery a formy chráněné na hydroxylové skupině; Cyklické [2-hydroxymethylpropan-l,3-diyl]diestery a formy chráněné na hydroxylové skupině; Cyklické (l-arylpropan-l,3-diyl)y;
Monoarylester-monofosforamidáty substituované na atomu dusíku;
Bis-omega substituované laktonestery; a všechny směsné estery vznikající možnými kombinacemi esterů uvedených výše;
Výhodnější jsou následující látky.
B i s-pi valoy loxymethy lestery;
Bis-izobutyryloxymethylestery;
Cyklické [l-(3-chlorfenyl)propan-l,3—diyljdiestery;
Cyklický [l-(3,5-dichlorfenyl)propan-l,3-diyl]diester;
-47CZ 297264 B6
Cyklický [l-(3-brom-4-fluorfenyl)propan-l,3-diyl]diester;
Cyklický [2-hydroxymethylpropan-l ,3—diyljdiester;
Cyklický [2-acetoxymethylpropan-1,3—diyljdiester;
Cyklický [2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-l ,3—diy 1]diester;
Cyklické [ 1 -fenylpropan-1,3—diyIJdiestery;
Cyklické [l-(2-pyridyl)propan-l ,3—diyIJdiestery;
Cyklické [l-(3-pyridyl)propan-l,3-diyl]diestery;
Cyklické [l-(4-pyridyl)propan-l ,3—diyljdiestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexan-l,3-diyl]diestery a formy chráněné na hydroxylové skupině; Bis-benzoylthiomethylestery;
Bis-benzoylthioethy testery;
Bis-benzoyloxymethylestery;
Bis-p-fluorbenzoyloxymethylester;
Bis-6-bromnikotinoyloxymethylestery;
Bis-5-bromnikotinoyloxymethylestery;
Bis-thiofenkarbonyloxymethylestery;
Bis-2-furoyloxymethylestery;
Bis-3-furoyloxymethylestery;
Difenylestery;
Bis-(4-methoxyfenyl)estery;
Bis-(2-methoxyfenyl)estery;
Bis-(2-ethoxyfenyl)estery;
Mono-(2-ethoxyfenyl)estery;
B i s-(4-acetam idofeny I )estery;
Bis-(4-acetoxyfenyl)estery;
Bis-(4—hydroxyfenyl)estery;
Bis-(2-acetoxyfenyl)estery;
Bis-(3-acetoxyfenyl)estery;
B is-(4-morfo 1 inofeny I )estery;
Bis-[4-( l-triazolofenyl)]estery;
Bis-(3-N,N-dimethylaminofenyl)estery;
Bis-l,2,3,4-tetrahydronapthalen-2-yl)estery;
Bis-(3-chlor-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-brom-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-kyano-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-chlor-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(3-brom-4-acetoxy)benzyIestery;
Bis-(3-kyano-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(4-chlor)benzylestery;
Bis-(4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(3,5-dimethoxy-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(3-methyl-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(benzyl)estery;
Bis-(3-methoxy-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(6'-hydroxy-3',4'-dithia)hexylestery;
B is-(6'-acetoxy-3 ',4'-dithia)hexy testery;
(3,4-dithiahexan-l ,6-diyl)estery;
Bis-(5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylestery;
Bis-(5-ethyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylestery;
Bis-(5-terc-butyl-l,3-dioxolen-2-on^l-yl)methylestery;
B i s-3-(5,6,7-trimethoxy )ftal idy lestery;
Bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(izopropyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(ethyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(methyloxykarbonyloxymethyl)estery;
-48CZ 297264 B6
B i s—(i zopropy lth iokarbony loxymethy 1 )estery;
Bis-(fenyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(benzyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(fenylthiokarbonyloxymethyl)estery;
B i s-(p-methoxyfenoxy karbony loxymethy 1 )estery;
B i s-(m-methoxyfenoxykarbony loxymethy 1 )estery;
Bis-(o-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery; Bis-(o-methylfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(p-chlorfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-( 1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-[(2-ftalimidoethyl)oxykarbonyloxymethyl]estery; Bis-(N-fenyl-N-methylkarbamoyloxymethyl)estery;
Bis-(2,2,2-trichlorethyl)estery;
Bis-(2-bromethyl)estery;
Bis-(2-jodethyl)estery;
Bis-(2-azidoethyl)estery;
Bis-(2-acetoxyethyl)estery;
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis-(2-A,jV-dimethylaminoethyl)estery;
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis-(methoxykarbonylmethyl)estery;
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis-[jV,Ar-di(2-hydroxyethyl)]karbamoylmethylestery;
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis-(2-methyl-5-thiazolomethyl)estery;
Bis-(bis-2-hydroxyethylkarbamoylmethyl)estery;
(7-fenyl-[ÝV-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(N(H)-CH(Me)CO2Et) O-fenyl-[A-(l-methoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)-(N(H)CH(Me)CO2Me) 0-(3-chlorfenyl)-[V--(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH(Me)CO2Et)
O-(2-chlorfenyl)-[V-( 1 -ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-Cl)(NHCH(Me)CO2Et)
CH4-chlorfěnyl)-|W-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fbsfbramidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)-[jV-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NHCH(Me)CO2Et)
O-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[AL-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-fenyl (7V-(I-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NHC(Me)2CO2Et) O-fenyl (A-(l-methoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NHC(Me)2CO2Et) O-(3-chlorfenyl)-[Ar-( 1 -ethoxykarbonyl-1 -methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-chlorfenyl)-[/V-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CI) (NH-C(Me)2CO2Et) č>-(4-chlorfenyl)-[/V-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-C(Me)2CO2Et) č>-(4-acetamidofenyl)-[jV-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh^lNHAc) (NH-C(Me)2CO2Et)
0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[A-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (P(O) (OPh2-CO2Et) (NH-C(Me)2CO2Et)
CMenyl-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)(NH-CH2CO2Et) O-fenyl-[N-(methoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)(NH-CH2CO2Et) č)-(3-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-CI) (NHCH2CO2Et)
-49CZ 297264 B6
O-(2-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH2CO2Et)
O-(4-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NHCH2CO2Et)
O-(4-acetamidofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NH-CH2CO2Et) 0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NH-CH2CO2Et)
Nejvýhodnější jsou následující:
Bis-pivaloyloxymethylestery;
Bis-izobutyryloxymethylestery;
Cyklické [l-(3-chlorfenyl)propan-l ,3-diyl]diestery;
Cyklický [l-(3,5-dichlorfenyl)propan-l,3-diyl]diester;
Cyklický [l-(3-brom-4-fluorfenyl)propan-l,3-diyl]diester;
Cyklický (2-hydroxymethylpropan-l ,3—d iy I ]ester;
Cyklický (2-acetoxymethylpropan-l ,3-diyl]ester;
Cyklický (2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-l ,3-diyl]ester;
Cyklický (2-cyklohexyIkarbonyloxymethylpropan-l ,3-diyl]ester;
Cyklické [fenylpropan-l,3-diyl]diestery;
Cyklické [l-(2-pyridyl)propan-l,3-diyl)]diestery;
Cyklické [l-(3-pyridyl)propan-l,3-diyl]diestery;
Cyklické [ l-(4-pyridyl)propan-l ,3-diyl]diestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexan-l,3-diyl]diestery a formy chráněné na hydroxylové skupině;
Bis-benzoylthiomethylestery;
Bis-benzoylthioethylestery;
Bis-benzoyloxymethylestery;
B is-p-fl uorbenzoy loxymethy testery;
Bis-6-chlomikotinoyloxymethylestery;
Bis-5-bromnikotinoyloxymethylestery;
Bis-thiofenkarbonyloxymethylesteiy;
Bis-2-furoyloxymethylestery;
Bis-3-furoyloxymethylestery;
Difenylestery;
Bis-(2-methylfenyl)estery;
Bis-(2-methoxyfenyl)estery;
Bis-(2-ethoxyfenyl)estery;
Bis-(4-methoxyfenyl)esteiy;
Bis-(3-brom-4-methoxybenzyl)estery;
Bis-(4-acetoxybenzyl)estery;
Bis-(3,5-dimethoxy-4-acetoxybenzyl)estery;
Bis-(3-methyM-acetoxybenzyl)estery;
Bis-(3-methoxy-4-acetoxybenzyl)esteiy;
Bis-(3-chIor-4-acetoxybenzyl)estery;
Bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(izopropyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(ethyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(methyloxykarbonyloxymethyl)estery;
B i s—(izopropy Ith iokarbony loxymethy 1 )estery;
Bis-(fenyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis~(benzyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(fenylthiokarbonyloxymethyl)estery;
B i s-(p-methoxyfenoxy karbony loxymethy 1 jestery;
Bis-(m-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
- 50CZ 297264 B6
Bis-(o-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery; Bis-(o-methylfenoxykarbonyloxymethyl)esteiy;
B i s—(p-chlorfenoxy karbony loxymethy l)estery;
Bis-( 1,4-bifenoxykarbony loxymethy l)estery;
Bis-[(2-ftalimidoethyl)oxykarbonyloxymethyl]estery; Bis-(6-hydroxy-3,4-dithia)hexylestery;
Cyklické (3,4-dithiahexan-l ,6-diyl)estery;
Bis-(2-bromethyl)estery;
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis-(2-N,N-diaminoethyl)estery;
□-fenyl-[jV-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-*CH(Me)CO2Et) 0-fenyl-[7V-(l-methoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-*CH(Me)CO2Me) 0-(3-chlorfényl)-[.'V-(l_ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-*CH(Me)CO2Et)
C>-(2-chlorfenyl)-[jV-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-*CH(Me)CO2Et)
0-(4-chlorfcnyl)-[?/-(l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-*CH(Me)CO2Et) <9-(4-acetamidofenyl)-[W-( 1 -ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NH-*CH(Me)CO2Et)
O-(2-ethoxykarbony)fenyl)-[/V-( l-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NH-*CH(Me)CO2Et)
CMenyl-[7V-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHC(Me)2CO2Et) 0-fenyl-[7V-(l-methoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosfbrarnidáty (-P(O) (OPh) (NHC(Me)2CO2Me)
O-(3-chlorfenyl)-[jV-( 1 -ethoxykarbonyl-1 -methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-chlorfenyl)-[iV-( 1 -ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-C(Me)2CO2Et) <9-(4-chlorfenyl)-[yV-( l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-CI) (NH-C(Me)2CO2Et) <7-(4-acetamidofěnyl)-[;V-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4NHAc) (NH-C(Me)2CO2Et) č/-(2-ethoxykarbonylfenyl)-|W-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (P(O) (OPh-2-CO2Et) (NH-C(Me)2CO2Et)
Ve výše uvedených proléčivech znamená hvězdička (*) u atomu uhlíku konfiguraci L.
O-fenyl-[A-(ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-CH2CO2Et) O-fenyl-[7V-(methoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-CH2CO2Me) □-(3-chlorfenyl)-[jV-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NHCH2CO2Et)
CH2-chlorfenyl)-[V-(ethoxykarbonyl)methy!]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH2CO2Et)
O-(4-chlorfenyl)-[7V-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-Cl) (NHCH2CO2Et)
Ct-(4-acetamidofenyl)-[7V-(ethoxykarbonyr)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NH-CH2CO2Et)
O-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[AHethoxykarbonyl)methyl]fbsforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO?Et) (NH-CH2CO2Et)
Výhodné jsou následující sloučeniny vzorce I, kde R’ je thiazolylová skupina nebo oxazolylová skupina nebo selenazolylová skupina nebo pyrazolylová skupina nebo imidazolylová skupina nebo izoxazolylová skupina 1,2,4-triazolylová skupina nebo 1,2,4-thiadiazolylová skupina,
-51 CZ 297264 B6
1,2,4-oxadiazolylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Tyto výhodné sloučeniny jsou uvedeny ve strukturách (i) až (iv) níže:
0 | |
N~ | X-P(OH)2 |
A—| | Z (i) |
Y- |
O
II X-P(OH)
Výhodné sloučeniny jsou uvedené v tabulce 1 pomocí uvedených čísel přiřazených skupinám A, 5 Β, X a Y' ve výše uvedených vzorcích i až iv podle následujícího pravidla: A.B.X.Y', Pro každou skupinu jsou přiřazeny struktury číslu uvedenému v následujícím tabulkách pro A, Β, X a Y'. Používají se následující termíny: Pr-c je cyklopropylová skupina, Pr-n je n-propylová skupina, Pr-i je izopropylová skupina, Bu-n je n-butylová skupina, Bu-I je izobutylová skupina, Bu-c je cyklobutylová skupina, Bu-s je sek.butylová skupina, Bu-t je terc-butylová skupina a hexyl-c je io cyklohexylová skupina.
Proměnná A je vybraná ze sedmi různých substituentů:
Skupiny A jsou označeny následujícími čísly:
Tabulka A
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
A = | H | nh2 | Br | Cl | F | Me | cf3 |
Proměnná B je rozdělena do 4 skupin, kdy každá uvádí devět různých substituentů.
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
B = | H | Me | Et | Pr-n | Pr-i | Pr-c | Br | Cl | 1 |
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
B = | F | CN | CH2Pr-C | CH2OMe | neopentyl | C(O)OMe | OEt | SMe | C(O)SMe |
Substituenty skupiny 3 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
B = | SEt | 4-pyridyl | Bu-c | C(O)OEt | NMe2 | SPr-n | CF3 | Bu-n | Bu-i |
Substituenty skupiny 4 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
B = | SPr-c | OPr-i | OPr-c | SPr-i | 2-furanyl | 2-thienyl | OMe | CH2SMe | Bn |
Proměnná X je vybraná z devíti různých substituentů.
-52CZ 297264 B6
Skupiny X jsou označeny následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
x = | furan- 2,5-diyl | pyridin- 2,6-diyl | oxazol- 2,5-diyl | C(OL och2 | C(O)NHCH2 | C(O)Sch2 | C(O)N(Me)-CH2 | NHC(O)- ch2 | CH2Och2 |
Orientace skupin X je definována tak, že směřuje od heterocyklu k atomu fosforu tak, jak je uvedeno ve vzorci (i), (ii), (iii) a (iv).
Proměnná Y' je vybraná ze šesti různých substituentů.
Substituenty Y'jsou označeny následujícími čísly:
Tabulka Y:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
Y' = | S | 0 | Se | NH | NMe | NEt |
-53CZ 297264 B6
Tabulka 1
1.1.1.l | 1.1.1.2 | 1.1.13 | 1.1.1.4 | 1.1.1.5 | 1.1.1.6 | 1.12.1 | 1.12.2 | 1.12.3 | 1.12.4 |
1.12.5 | I.1.2.6 | 1.13.1 | 1.1.32 | 1.1.33 | 1.13.4 | 1.13.5 | 1.13.6 | 13.43 | 13.42 |
1.1.4.3 | 1.1.4.4 | 13.4.5 | 1.1.4.6 | 1.1.5.1 | 1.1.52 | 1.1.53 | 1.1.5.4 | l.1.5.5 | 13.5.6 |
1.1.6.1 | 1.1.6.2 | 1.1.63 | i.1.6.4 | 1.1.6.5 | l.1.6.6 | 1.1.7.1 | 1.1.72 | 1.1.73 | 13.7.4 |
1.1.7.5 | 1.1.7.6 | 1.1.8.1 | 1.1.82 | 1.1.83 | l.1.8.4 | 1.1.8.5 | 1.1.8.6 | 1.1.9.1 | 13.92 |
1.1.9.3 | 1.1.9.4 | 1.1.9.5 | 1.1.9.6 | 12.1.1 | 12.12 | 12.1.3 | 12.1.4 | 12.1.5 | 123.6 |
1.2.2.1 | 1.2.2.2 | 1.2.23 | 1.22.4 | 122.5 | 1 ?. 7. 6 | 12.3.1 | 12.32 | 1233 | 123.4 |
1.2.3.5 | 1.23.6 | 12.4.1 | 12.4.2 | 12.43 | 12.4.4 | 12.4.5 | 12.4.6 | 12.5.1 | 12.5.2 |
1.2.53 | 13.5.4 | 12.5.5 | 12.5.6 | 12.6.1 | 12.62 | 12.63 | 12.6.4 | 12.6.5 | 12.6.6 |
1.2.7.I | 1.2.72 | 12.73 | 12.7.4 | 12.7.5 | 12.7.6 | 12.8.1 | 12.82 | 12.9.3 | 12.8.4 |
1.2.3.5 | 12.8.6 | 12.9.1 | 12.92 | 12,93 | 12.9.4 | 12.9.5 | 12.9.6 | 13.1.1 | 1.3.12 |
1.3.13 | 13.1.4 | 13.1.5 | 1.33.6 | 1.32.1 | 1.32.2 | 1.32.3 | 132.4 | 132.5 | 1.32.6 |
1.33.1 | 1332 | 133.3 | 13.3.4 | 1.3.3.5 | 1.33.6 | 13.4.1 | 1.3.42 | 1.3.43 | 13.4.4 |
13.4.5 | 13.4.6 | 13.5.1 | 1.3.52 | 1.3.53 | 13.5.4 | 13.5.5 | 13.5.6 | 13.6.1 | 13.62 |
13.63 | 13.6.4 | 13.6.5 | 1.3.6.6 | 13.7.1 | 13.7.2 | 1.3.73 | 13.7.4 | 13.7.5 | 13.7.6 |
13.3.1 | 13.82 | 13.83 | 13.8.4 | 13.8.5 | 13.8.6 | 13.9.1 | 13.92 | 13.93 | 13.9.4 |
13.9.5 | 13.9.6 | 1.4.1.1 | 1.4.1.2 | 1.4.13 | 1.4.1.4 | 1.4.1.5 | 1.4.1.6 | 1.42.1 | 1.42.2 |
1.4.23 | 1.42.4 | 1.42.5 | I.4.2.6 | 1.43.1 | 1.432 | 1.433 | 1.43.4 | 1.43.5 | 1.43.6 |
!.4.4.1 | 1.4.42 | l.4.4.3 | 1.4.4.4 | 1.4.4.5 | 1.4.4.6 | 1.4.5.1 | 1.4.52 | 1.4.53 | 1.4.5.4 |
1.4.5.5 | 1.4.5.6 | 1.4.6.1 | 1.4.62 | 1.4.63 | l.4.6.4 | l.4.6.5 | 1.4.6.6 | 1.4.7.1 | 1.4.72 |
1.4.73 | 1.4.7.4 | 1.4.7.5 | 1.4.7.6 | 1.4.8.1 | 1.4.82 | 1.4.83 | 1.4.8.4 | 1.4.8.5 | 1.4.8.6 |
l.4.9.1 | 1.4.9.2 | 1.4.9.3 | 1.4.9.4 | 1.4.9.5 | 1.4.9.6 | 1.5.1.1 | 1.5.12 | 1.5.13 | 1.53.4 |
1.5.1.5 | 1.5.1.6 | 1.52.1 | 1.5.22 | 1.523 | 1.52.4 | 1.52.5 | 1.52.6 | 1.53.1 | 1.53.2 |
1.533 | 1.53.4 | 1.53.5 | 1.53.6 | 1.5.4.1 | 1.5.42 | 1.5.43 | 1.5.4.4 | I.5.4.5 | 1.5.4.6 |
1.5.5.1 | 1.5.52 | 1.5.53 | 1.5.5.4 | 1.5.5.5 | 1.5.5.6 | I.5.6.1 | 1.5.62 | 1.5.63 | 1.5.6.4 |
1.5.6.5 | 1.5.6.6 | 1.5.7.1 | 1.5.72 | 1.5.7.3 | 1.5.7.4 | 1.5.7.5 | 1.5.7.6 | 1.5.8.1 | 1.5.82 |
1.5.83 | 1.5.8.4 | 1.5.8.5 | 1.5.8.6 | 1.5.9.1 | 1.5.92 | 1.5.93 | 1.5.9.4 | I.5.9.5 | 1.5.9.6 |
1.6.1.1 | 1.6.12 | 1.6.13 | 1.6.1.4 | 1.6.1.5 | 1.6.1.6 | 1.62.1 | 1.6.22 | 1.62.3 | 1.62.4 |
l.6.2.5 | 1.62.6 | 1.63.1 | 1.63.2 | 1.63.3 | 1.63.4 | 1.63.5 | 1.63.6 | 1.6.43 | 1.6.42 |
1.6.43 | 1.6.4.4 | 1.6.4.5 | 1.6.4.6 | 1.6.5.1 | 1.6.52 | 1.6.53 | 1.6.5.4 | 1.6.5.5 | 1.6.5.6 |
1.6.6.1 | 1.6.62 | 1.6.63 | 1.6.6.4 | 1.6.6.5 | 1.6.6.6 | 1.6.7.1 | 1.6.72 | 1.6.73 | 1.6.7.4 |
1.6.7.5 | 1.6.7.6 | 1.6.8.1 | 1.6.82 | 1.6.83 | 1.6.8.4 | 1.6.8.5 | 1.6.8.6 | 1.6.9.1 | 1.6.92 |
1.6.93 | 1.6.9.4 | 1.6.9.5 | 1.6.9.6 | 1.7.1.1 | 1.7.12 | 1.7.13 | 1.7.1.4 | 1.7.1.5 | 1.73 6 |
1.7.2.1 | 1.72.2 | 1.72.3 | 1.72.4 | 1.72.5 | 1.72.6 | 1.73.1 | 1.732 | 1.733 | 1.73.4 |
1.73.5 | 1.73.6 | l.7.4.1 | 1.7.42 | 1.7.43 | 1.7.4.4 | 1.7.4.5 | 1.7.4.6 | 1.7.5.1 | 1.7.52 |
1.7.53 | 1.7.5.4 | 1.7.5.5 | 1.7.5.6 | 1.7.6.1 | 1.7.62 | 1.7.63 | 1.7.6.4 | 1.7.6.5 | 1.7.6.6 |
1.7.7.1 | 1.7.72 | 1.7.7.3 | 1.7.7.4 | 1.7.7.5 | 1.7.7.6 | 1.7.8.1 | 1.7.S2 | 1.7.83 | l.7.8.4 |
1.7.8.5 | I.7.8.6 | 1.7.9.1 | 1.7.92 | 1.7.93 | 1.7.9.4 | 1.7.9.5 | 1.7.9.6 | 1.8.1.1 | 1.83.2 |
1.8.13 | 1.8.1.4 | 1.8.1.5 | 1.8.1.6 | 1.82.1 | 1.82.2 | 1.82.3 | 1.82.4 | 1.82.5 | 1.82.6 |
1.8.33 | 1.832 | 1.83.3 | 1.83.4 | 1.8.3 5 | 1.83.6 | 1.8.4.!. | 1.8.42 | 1.8.43 | 1.8.4.4 |
1.8.4.5 | 1.8.4.6 | I.8.5.1 | 1.8.52 | 1.8.53 | 1.8.5.4 | 1.8.5.5 | l.S.5.6 | 1.8.63 | 1.8.62 |
1.8.63 | 1.3.6.4 | 1.8.6.5 | 1.8.6.6 | 1.8.7.1 | 1.8.72 | 1.8.7.3 | 1.8.7.4 | 1.8.7.5 | 1.8.7.6 |
1.8.3.1 | 1.8.8.2 | 1.8.83 | l.S.8.4 | 1.8.8.5 | 1.8.8.6 | 1.8.9.1 | 1.8.92 | 1.8.93 | 1.8.9.4 |
1.8.9.5 | 1.8.9.6 | 1.9.1.1 | 1.9.12 | 1.9.13 | 1.9.1.4 | 1.9.1.5 | 1.9.1.6 | 1.9.2.1 | 1.9.22 |
1.9.23 | 1.92.4 | 1.92.5 | 1.92.6 | 1.93.1 | 1.932 | 1.933 | 1.93.4 | 1.93.5 | 1.93.6 |
-54CZ 297264 B6
Tabulka 1 - pokračování
1.9.4.1 | 1.9.4.2 | 1.9.4.3 | l.9.4.4 | 1.9.4.5 | 1.9.4.6 | 1.9.5.1 | 1.9.5.2 | 1.9.5.3 | 1.9.5.4 |
1.9.5.5 | 1.9.5.6 | 1.9.6.1 | 1.9.6.2 | 1.9.6.3 | 1.9.6.4 | 1.9.6.5 | 1.9.6.6 | I.9.7.1 | 1.9.7.2 |
1.9.7.3 | 1.9.7.4 | 1.9.7.5 | 1.9.7.6 | 1.9.8.1 | 1.9.8.2 | l.9.8.3 | 1.9.8.4 | 1.9.8.5 | 1.9.8.6 |
1.9.9.1 | 1.9.9.2 | 1.9.9.3 | 19.9.4 | l.9.9.5 | 1.9.9.6 | 2.1.1.1 | 2.1.1.2 | 2.1-1.3 | 2.1.1.4 |
2.1.1.5 | 2.1.1.6 | 2.1.2.1 | 2.1.2.2 | 2.1.2.3 | 2.1.2.4 | 2.1.2.5 | 2.1.2.6 | 2.1.3.I | 2.1.3.2 |
2.1.3.3 | 2.1.3.4 | 2.1.3.5 | 2.1.3.6 | 2.1.4.1 | 2.1.4.2 | 2.1.4.3 | 2.1.4.4 | 2.1.4.5 | 2.1.4.6 |
2.1.5.1 | 2.1.5.2 | 2.1.5.3 | 2.1.5.4 | 2.1.5.5 | 2.1.5.6 | 2.1.6.1 | 2.1.6.2 | 2.1.6.3 | 2.1.6.4 |
2.1.6.5 | 2.1.6.6 | 2.1.7.1 | 2.1.7.2 | 2.1.7.3 | 2.1.7.4 | 2.1.7.5 | 2.1.7.6 | 2.1.8.1 | 2.1.8.2 |
2.1.8.3 | 2.1.8.4 | 2.1.8.5 | 2.1.8.6 | 2.1.9.1 | 2.1.9.2 | 2.1.9.3 | 2.1.9.4 | 2.1.9.5 | 2.1.9.6 |
2.2.1.1 | 2.2.1.2 | 2.2.1.3 | 2.2.1.4 | 2.2.1.5 | 2.2.1.6 | > ni | 2.2.2.2 | 2.2.2.3 | nu |
7 7 7 5 | η?ή | 2.2.3.1 | 2.2.3.2 | 2.2.3.3 | 2.2.3.4 | 2.2.3.5 | 2.2.3.6 | 2.2.4.I | 2.2.4.2 |
2.2.4.3 | 2.2.4.4 | 2.2.4.5 | 2.2.4.6 | 2.2.5.1 | 2.2.5.2 | 2.2.5.3 | 2.2.5.4 | 2.2.5.5 | 2.2.5.6 |
2.2.6.1 | 2.2.6.2 | 2.2.6.3 | 2.2.6.4 | 2.2.6.5 | 2.2.6.6 | 2.2.7.1 | 2.2.7.2 | 2.2.7.3 | 2.2.7.4 |
2.2.7.5 | 2.2.7.6 | 2.2.8.1 | 2.2.8.2 | 2.2.8.3 | 2.2.8.4 | 2.2.3.5 | 2.2.8.6 | 2.2.9.1 | 2.2.9.2 |
2.2.9.3 | 2.2.9.4 | 2.2.9.5 | 2.2.9.6 | 2.3.l.l | 2.3.1.2 | 2.3.1.3 | 2.3.1.4 | 2.3.1.5 | 2.3.1.6 |
2.3.2.1 | 2.3.2.2 | 2.3.2.3 | 2.3.2.4 | 2.3.2.5 | 2.3.2.6 | 2.3.3.1 | 2.3.3.2 | 2.3.3.3 | 2.3.3.4 |
2.3.3.5 | 2.3.3.6 | 2.3.4.1 | 2.3.4.2 | 2.3.4.3 | 2.3.4.4 | 2.3.4.5 | 2.3.4.6 | 2.3.5.1 | 2.3.5.2 |
2.3.5.3 | 2.3.5.4 | 2.3.5.5 | 2.3.5.6 | 2.3.6.1 | 2.3.6.2 | 2.3.6.3 | 2.3.6.4 | 2.3.6.5 | 2-3.6.6 |
2.3.7.1 | 2.3.7.2 | 2.3.7.3 | 2.3.7.4 | 2.3.7.5 | 2.3.7.6 | 2.3.8.1 | 2.3.8.2 | 2.3.8.3 | 2.3.8.4 |
2.3.8.5 | 2.3.8.6 | 2.3.9.1 | 2.3.9.2 | 2.3.9.3 | 2.3.9.4 | 2.3.9.5 | 2.3.9.6 | 2.4. l.l | 2.4.1.2 |
2.4.1.3 | 2.4.1.4 | 2.4.1.5 | 2.4.I.6 | 2.4.2.1 | 2.4.2.2 | 2.4.2.3 | 2.4.2.4 | 2.4.2.5 | 2.4.2.6 |
2.4.3.1 | 2.4.3.2 | 2.4.3.3 | 2.4.3.4 | 2.4.3.5 | 2.4.3.6 | 2.4.4.1 | 2.4.4.2 | 2.4.4.3 | 2.4.4.4 |
2.4.4.5 | 2.4.4.6 | 2.4.5.1 | 2.4.5.2 | 2.4.5.3 | 2.4,5.4 | 2.4.5.5 | 2.4.5.6 | 2.4.6.1 | 2.4.6.2 |
2.4.6.3 | 2.4.6.4 | 2.4.6.5 | 2.4.6.6 | 2.4.7.1 | 2.4.7.2 | 2.4.7.3 | 2.4.7.4 | 2.4.7.5 | 2.4.7.6 |
2.4.8.1 | 2.4.8.2 | 2.4.8.3 | 2.4.8.4 | 2.4.8.5 | 2.4.8.6 | 2.4.9.1 | 2.4.9.2 | 2.4.9.3 | 2.4.9.4 |
2.4.9.5 | 2.4.9.6 | 2.5.1.1 | 2.5.1.2 | 2.5.1.3 | 2.5.1.4 | 2.5.1.5 | 2.5.1.6 | 2.5.2.1 | 2.5.2.2 |
2.5.2.3 | 2.5.2.4 | 2.5.2.5 | 2.5.2.6 | 2.5.3.1 | 2.5.3.2 | 2.5.3.3 | 2.5,3.4 | 2.5.3.5 | 2.5.3.6 |
2.5.4.1 | 2.5.4.2 | 2.5.4.3 | 2.5.4.4 | 2.5.4.5 | 2.5.4.6 | 2.5.5.1 | 2.5.5.2 | 2.5.5.3 | 2.5.5.4 |
2.5.5.5 | 2.5.5.6 | 2.5.6.1 | 2.5.6.2 | 2.5.6.3 | 2.5.6.4 | 2.5.6.5 | 2.5.6.6 | 2.5.7.1 | 2.5.7.2 |
2.5.7.3 | 2.5.7.4 | 2.5.7.5 | 2.5.7.6 | 2.5.8.1 | 2.5.8.2 | 2.5.8.3 | 2.5.8.4 | 2.5.8.5 | 2.5.8.6 |
2.5.9.1 | 2.5.9.2 | 2.5.9.3 | 2.5.9.4 | 2.5.9.5 | 2.5.9.6 | 2.6.1.1 | 2.6.1.2 | 2.6.1.3 | 2.6.1.4 |
2.6.1.5 | 2.6.1.6 | 2.6.2.1 | 2.6.22 | 2.6.2.3 | 2.6.2.4 | 2.6.2.5 | 2.6.2.6 | 2.6.3.1 | 2.6.3.2 |
2.6.3.3 | 2.6.3.4 | 2.6.3.5 | 2.6.3.6 | 2.6.4.1 | 2.6.4.2 | 2.6.4.3 | 2.6.4.4 | 2.6.4.5 | 2.6.4.6 |
2.6.5.1 | 2.6.5.2 | 2.6.5.3 | 2.6.5.4 | 2.6.5.5 | 2.6.5.6 | 2.6.6.1 | 2.6.6.2 | 2.6.6.3 | 2.6.6.4 |
2.6.6.5 | 2.6.6.6 | 2.6.7.I | 2.6.7.2 | 2.6.7.3 | 2.6.7.4 | 2.6.7.5 | 2.6.7.6 | 2.6.8.1 | 2.6.8.2 |
2.6.8.3 | 2.6.8.4 | 2.6.S.5 | 2.6.8.6 | 2.6.9.1 | 2.6.9.2 | 2.6.9.3 | 2.6.9.4 | 2.6.9.5 | 2.6.9.6 |
2.7.1.1 | 2.7.1.2 | 2.7.1.3 | 2.7.1.4 | 2.7.1.5 | 2.7.1.6 | 2.7.2.1 | 2.7.2.2 | 2.7.2.3 | 2.7.2.4 |
2.7.2.5 | 2.7.2.6 | 2.7.3.1 | 2.7.3.2 | 2.7.3.3 | 2.7.3.4 | 2.7.3.5 | 2.7.3.6 | 2.7.4.1 | 2.7.4.2 |
2.7.4.3 | 2.7.4.4 | 2.7.4.5 | 2.7.4.6 | 2.7.5.1 | 2.7.5.2 | 2.7.5.3 | 2.7.5.4 | 2.7.5.5 | 2.7.5.6 |
2.7.6.1 | 2.7.Ó.2 | 2.7.6.3 | 2.7.6.4 | 2.7.6.5 | 2.7.6.6 | 2.7.7.1 | 2.7.7.2 | 2.7.7.3 | 2.7.7.4 |
2.7.7.5 | 2.7.7.6 | 2.7.8.1 | 2.7.8.2 | 2.7.8.3 | 2.7.8.4 | 2.7.8.5 | 2.7.8.6 | 2.7.9.1 | 2.7.9.2 |
2.7.9.3 | 2.7.9.4 | 2.7.9.5 | 2.7.9.6 | 2.8.1.1 | 2.8.1.2 | 2.8.1.3 | 2.8.1.4 | 2.8.1.5 | 2.8.1.6 |
2.8.2.1 | 2.8.2.2 | 2.8.2.3 | 2.8.2.4 | 2.8.2.5 | 2.8.2.6 | 2.8.3.1 | 2.S.3.2 | 2.8.3.3 | 2.S.3.4 |
2.8.3.5 | 2.8.3.6 | 2.8.4.1 | 2.8.4.2 | 2.8.4.3 | 2.8.4.4 | 2.8.4.5 | 2.8.4.6 | 2.8.5.1 | 2.8.5.2 |
2.8.5.3 | 2.8.5.4 | 2.8.5.5 | 2.8.5.6 | 2.8.6.1 | 2.8.6.2 | 2.8.6.3 | 2.8.6.4 | 2.8.6.5 | 2.8.6.6 |
2.8.7.1 | 2.8.7.2 | 2.8.7.3 | 2.8.7.4 | 2.8.7.5 | 2.8.7.6 | 2.8.8.1 | 2.8.8.2 | 2.8.8.3 | 2.8.8.4 |
55CZ 297264 B6
'abulk | a 1 - | pokračování | |||||||
2.8.8.5 | 2.8.8.6 | 2.8.9.1 | 2.8.9.2 | 2.8.93 | 2.8.9.4 | 2.8.9.5 | 2.8.9.6 | 2.9.1.1 | 2.9.13 |
2.9.1.3 | 2.9.1.4 | 2.9.I.5 | 2.9.1.6 | 2.93.1 | 2.9.2.2 | 2.93.3 | 2.93.4 | 2.93.5 | 2.93.6 |
2.9.3.1 | 2.9.3.2 | 2.93.3 | 2.93.4 | 2.93.5 | 2.93.6 | 2.9.4.1 | 2.9.43 | 2.9.43 | 2.9.4.4 |
2.9.4.5 | 2.9.4.6 | 2.9.5.1 | 2.9.5.2 | 2.9.53 | 2.9.5.4 | 2.9.53 | 2.9.5.6 | 2.9.6.1 | 2.9.63 |
2.9.6.3 | 2.9.6.4 | 2.9.6.5 | 2.9.6,6 | 2.9.7.1 | 2.9.7.2 | 2.9.73 | 2.9.7.4 | 2.9.7.5 | 2.9.7.6 |
2.9.8.1 | 2.9.S.2 | 2.9.83 | 2.9.8.4 | 2.9.8.5 | 2.9.8.6 | 2.9.9.1 | 2.9.93 | 2.9.93 | 2.9.9.4 |
2.9.9.5 | 2.9.9.6 | 3.1.1.1 | 3.1.1.2 | 3.1.13 | 3.1.1.4 | 3.1.1.5 | 3.1.1.6 | 3.13.1 | 3.1.23 |
3.1.2.3 | 3.1.2.4 | 3.1.2.5 | 3.1.2.6 | 3.13.1 | 3.13.2 | 3.13.3 | 3.13.4 | 3.13.5 | 3.13.6 |
3.1.4.1 | 3.1.4.2 | 3.1.43 | 3.1.4.4 | 3.1.4.5 | 3.1.4.6 | 3.1.5.1 | 3.1.53 | 3.1.53 | 3.1.5.4 |
3.1.5.5 | 3.1.5.6 | 3.1.6.1 | 3.1.6.2 | 3,1.63 | 3.1.6.4 | 3.1.6.5 | 3.1.6.6 | 3.1.7.1 | 3.1.73 |
3.1.7.3 | 3.1.7.4 | 3.1.7.5 | 3.1.7.6 | 3.1.8.1 | 3.1.8.2 | 3.1.83 | 3.1.8.4 | 3.1.8.5 | 3.1.8.6 |
3.1.9.1 | 3.1.9.2 | 3.1.9.3 | 3.1.9.4 | 3.1.9.5 | 3.1.9.6 | 33.1.1 | 33.1.2 | 33.1.3 | 33.1.4 |
3.2.1.5 | 3.2.1.6 | 33.2.1 | 1 7 7 7 | 3.2.23 | 3.23.4 | 333.5 | 333.6 | 333.1 | 333.2 |
3.2.3.3 | 3.2.3.4 | 3.23.5 | 3.23.6 | 3.2.4.1 | 3.2.4.2 | 33.4.3 | 33.4.4 | 33.4.5 | 33.4.6 |
3.2.5.1 | 3.2.5.2 | 3.2.53 | 3.2.5.4 | 3.2.5.5 | 3.2.5.6 | 33.6.1 | 3.2.63 | 33.6.3 | 33.6.4 |
3.2.6.5 | 3.2.6.6 | 3.2.7.1 | 3.2.7.2 | 3.2.73 | 33.7.4 | 33.7.5 | 33.7.6 | 33.8.1 | 3.2.83 |
3.2.8.3 | 3.2.8.4 | 3.2.8.5 | 33.8.6 | 3.2.9.1 | 3.2.93 | 3.2.93 | 33.9.4 | 33.9.5 | 33.9.6 |
3.3.1.1 | 3.3.1.2 | 33.13 | 33.1.4 | 33.1.5 | 33.1.6 | 33.2.1 | 3.333 | 3333 | 333.4 |
3.3.2.5 | 3.3.2.6 | 3.33.1 | 33.3.2 | 3.3.33 | 3.33.4 | 333.5 | 33.3.6 | 33.4.1 | 33.4.2 |
33.43 | 3.3.44 | 33.4.5 | 33.4.6 | 33.5.1 | 33.53 | 33.53 | 33.5.4 | 33.5.5 | 33.5.6 |
3.3.6.1 | 3.3.6.2 | 33.63 | 33.6.4 | 33.6.5 | 33.6.6 | 33.7.1 | 3.3.73 | 33.73 | 33.7.4 |
3.3.7.6 | 33.8.1 | 33.8.2 | 33.8.3 | 33.8.4 | 33.8.5 | 33.8.6 | 33.9.1 | 33.9.2 | |
33.9.3 | 3.3.9.4 | 33.9.5 | 33.9.6 | 3.4.1.1 | 3.4.13 | 3.4.13 | 3.4.1.4 | 3.4.1.5 | 3.4.1.6 |
3.4.2.1 | 3.4.2.2 | 3.4.23 | 3.4.2.4 | 3.4.2.5 | 3.43.6 | 3.43.1 | 3.43.2 | 3.4.33 | 3.43.4 |
3.4.3.5 | 3.43.6 | 3.4.4.1 | 3.4.4.2 | 3.4.43 | 3.4.4.4 | 3.4.4.5 | 3.4.4.6 | 3.4.5.1 | 3.4.53 |
3.4.5.3 | 3.4.5.4 | 3.4.5.5 | 3.4.5.6 | 3.4.6.1 | 3.4.63 | 3.4.63 | 3.4.6.4 | 3.4.6.5 | 3.4.6.6 |
3.4.7.1 | 3.4.7.2 | 3.4.73 | 3.4.7.4 | 3.4.7.5 | 3.4.7.6 | 3.4.8.1 | 3.4.83 | 3.4.83 | 3.4.8.4 |
3.4.8.5 | 3.4.8.6 | 3.4.9.1 | 3.4.9.2 | 3.4.93 | 3.4.9.4 | 3.4.9.5 | 3.4.9.6 | 3.5.1.1 | 3.5.13 |
3.5.1.3 | 3.5.1.4 | 3.5.13 | 3.5.1.6 | 3.5.2.1 | 3.5.23 | 3.533 | 3.53.4 | 3.53.5 | 3.53.6 |
3.5.3.1 | 3.53.2 | 3.53.3 | 3.53.4 | 3.53.5 | 3.53.6 | 3.5.4.1 | 3.5.4.2- | 3.5.43 | 3.5.4.4 |
3.5.4.5 | 3.5.4.6 | 3.5.5.1 | 3.5.5.2 | 3.5.53 | 3.5.5.4 | 3.5.5.5 | 3.5.5.6 | 3.5.6.I | 3.5.63 |
3.5.6.3 | 3.5.6.4 | 33.6.5 | 3.5.6.6 | 3.5.7.1 | 3.5.73 | 3.5.73 | 3.5.7.4 | 3.5.7.5 | 3.5.7.6 |
3.5.8.1 | 3.5.8.2 | 3.5.83 | 3.5.8.4 | 3.5.8.5 | 3.5.8.6 | 3.5.9.1 | 3.5.93 | 3.5.93 | 3.5.9.4 |
3.5.9.5 | 3.5.9.6 | 3.6.1.1 | 3.6.1.2 | 3.6.13 | 3.6.1.4 | 3.6.1.5 | 3.6.1.6 | 3.63.1 | 3.6.23 |
3.6.2.3 | 3.6.2.4 | 3.6.2.5 | 3.6.2.6 | 3.63.1 | 3.633 | 3.63.3 | 3.63.4 | 3.63.5 | 3.63.6 |
3.6.4.1 | 3.6.4.2 | 3.6.43 | 3.6.4.4 | 3.6.4.5 | 3.6.4.6 | 3.6.5.1 | 3.6.53 | 3.6.53 | 3.6.5.4 |
3.6.5.5 | 3.6.5.6 | 3.6.6.1 | 3,6.6.2 | 3.6.63 | 3.6.6.4 | 3.6.6.5 | 3.6.6.6 | 3.6.7.1 | 3.6.73 |
3.6.73 | 3.6.7.4 | 3.6.7.5 | 3.6.7.6 | 3.6.8.1 | 3.6.83 | 3.6.83 | 3.6.8.4 | 3.6-8.5 | 3.6.8.6 |
3.6.9.1 | 3.6.9.2 | 3.6.93 | 3.6.9.4 | 3.6.9.5 | 3.6.9.6 | 3.7.1.1 | 3.7.1.2 | 3.7.13 | 3.7.1.4 |
3.7.1.5 | 3.7.1.6 | 3.7.2.1 | 3,7.2.2 | 3.7.23 | 3.73.4 | 3.73.5 | 3.73.6 | 3.73.1 | 3.7.33 |
3.7.33 | 3.73.4 | 3.73.5 | 3.73.6 | 3.7.4.1 | 3.7.43 | 3.7.43 | 3.7.4.4 | 3.7.4.5 | 3.7.4.6 |
3.7.5.1 | 3.7.5.2 | 3.7.53 | 3.7.5.4 | 3.7.5.5 | 3.7.5.6 | 3.7.6.1 | 3.7.63 | 3.7.63 | 3.7.6.4 |
3.7.6.5 | 3.7.6.6 | 3.7.7.1 | 3.7.7.2 | 3.7.73 | 3.7.7.4 | 3.7.7.5 | 3.7.7.6 | 3.7.8.1 | 3.7.83 |
3.7.8.3 | 3.7.8.4 | 3.7.8.5 | 3.7.S.6 | 3.7.9.1 | 3.7.93 | 3.7.93 | 3.7.9.4 | 3.7.9.5 | 3.7.9.6 |
3.8.1.1 | 3.8.1.2 | 3.8.13 | 3.8.1.4 | 3.8.1.5 | 3.8.1.6 | 3.83.1 | 3.833 | 3.83.3 | 3.83.4 |
3.8.2.5 | 3.S.2.6 | 3.83.1 | 3.83.2 | 3.8.33 | 3.83.4 | 3.83.5 | 3.83.6 | 3.8.4.1 | 3.8.43 |
-56CZ 297264 B6
Tabu! | ka 1 - | pokra | .čování | ||||||
3.8.4.3 | 3.8.4.4 | 3.8.4.5 | 3.8.4.6 | 3.8.5.1 | 3.8.5.2 | 3.8.55 | 3.85.4 | 3.8.55 | 3.85.6 |
3.8.6.1 | 3.8.6.2 | 3.8.6.3 | 3.8.6.4 | 3.8.6.5 | 3.8.6.6 | 3.S.7.1 | 3.8.7.2 | 3.8.75 | 3.8.7.4 |
3.8.7.5 | 3.8.7.6 | 3.8.8.1 | 3.8.8.2 | 3.8.83 | 3.S.8.4 | 3.8.8.5 | 3.8.8.6 | 3.8.9.1 | 3.8.9.2 |
3.8.95 | 3.8.9.4 | 3.8.9.5 | 3.8.9.6 | 3.9.1.1 | 3.9.1.2 | 3.9.15 | 3.9.I.4 | 3.9.1.5 | 3.9.1.6 |
3.9.2.1 | 3.9.2.2 | 3.9.23 | 3.9.2.4 | 3.9.2.5 | 3.9.2.6 | 3.95.1 | 3.95.2 | 3.955 | 3.95.4 |
3.9.35 | 3.95.6 | 3.9.4.1 | 3.94.2 | 3.9.4.3 | 3.9.4.4 | 3.9.4.5 | 3.9.4.6 | 3.95.1 | 3.95.2 |
3.9.5.3 | 3.9.5.4 | 3.9.5.5 | 3.9.5.6 | 3.9.6.1 | 3.9.6.2 | 3.9.65 | 3.9.6.4 | 3.9.6.5 | 3.9.6.6 |
3.9.7.1 | 3.9.7.2 | 3.9.7.3 | 3.9.7.4 | 3.9.7.5 | 3.9.7.6 | 3.9.8.I | 3.9.8.2 | 3.9.85 | 3.9.8.4 |
3.9.S.5 | 3.9.8.6 | 3.9.9.1 | 3.9.9.2 | 3.9.9.3 | 3.9.9.4 | 3.9.9.5 | 3.9.9.6 | 4.1.1.1 | 4.1.1.2 |
4.1.1.3 | 4.1.1.4 | 4.1.1.5 | 4.1.1.6 | 4.1.2.1 | 4.1.2.2 | 4.1.25 | 4.1.2.4 | 4.1.25 | 4.1.2.6 |
4.1.3.1 | 4.1.3.2 | 4.1.3.3 | 4.1.3.4 | 4.15.5 | 4,15.6 | 4.1.4.1 | 4.1.4.2 | 4.1.45 | 4.1.4.4 |
4.1.4.5 | 4.1.4.6 | 4.1.5.1 | 4.1.5.2 | 4.1.55 | 4.1.5.4 | 4.1.5.5 | 4.1.5.6 | 4.1.6.1 | 4.1.6.2 |
4.1.6.3 | 4.1.6,4 | 4.1.6.5 | 4.1.6.6 | 4.1.7.1 | 4.1.7.2 | 4.1.75 | 4.1.7.4 | 4.1.7.5 | 4.1.7.6 |
4.1.8.1 | 4.1.8.2 | 4.1.33 | 4.1.8.4 | 4.I.8.5 | 4.1.8.6 | 4.1.9.1 | 4.1.9.2 | 4.1.95 | 4.1.9.4 |
4.1.9.5 | 4.I.9.6 | 4.2.1.1 | 4.2.1.2 | 4.2.15 | 4.2.1.4 | 45.1.5 | 4.2.1.6 | 4.2.2.1 | 4 ? o ? |
4.2.2.3 | J 4 | 4.2.2.5 | 4.2.2.6 | 4.25.1 | 4.25.2 | 4.2.35 | 4.25.4 | 4.25.5 | 4.25.6 |
4.2.4.1 | 4.24.2 | 4.2.4.3 | 4.2.4.4 | 4.2.45 | 4.2.4.6 | 4.2.5.1 | 4.2.5.2 | 4.2.55 | 4.25.4 |
4.2.5.5 | 4.2.5.6 | 4.2.6.1 | 4.2.6.2 | 4.2.65 | 4-.2.6.4 | 4.2.6.5 | 4.2.6.6 | 4.2.7.1 | 4.2.7.2 |
4.2.7.3 | 4.2.7.4 | 4.2.7.5 | 4.2.7.6 | 4.2.8.1 | 4.2.8.2 | 4.2.85 | 4.2.8.4 | 4.2.85 | 4.2.8.6 |
4.2.9.1 | 4.2.9.2 | 4.2.9.3 | 4.2.9.4 | 4.2.9.5 | 4.2.9.6 | 45.1.1 | 45.1.2 | 45.15 | 45.1.4 |
4.3.1.5 | 4.3.1.6 | 4.3.2.1 | 4.3.2.2 | 45.25 | 45.2.4 | 45.2.5 | 45.2.6 | 4.35.1 | 4.35.2 |
4.3.3.3 | 4.3.3.4 | 4.3.3.5 | 4.3.3.6 | 45.4.1 | 45.4.2 | 4.3.45 | 45.4.4 | 45.4.5 | 45.4.6 |
4.3.5.1 | 4,3.5.2 | 4.3.5.3 | 4.3.5.4 | 45.5.5 | 45.5.6 | 45.6.1 | 45.6.2 | 45.65 | 45.6.4 |
4.3.6.5 | 4.3.6.6 | 4.3.7.1 | 4.3.7.2 | 45.7.3 | 45.7.4 | 45.7.5 | 45.7.6 | 4.3.8.! | 45.8.2 |
45.85 | 4.3.8.4 | 4.3.8.5 | 4.3.8.6 | 45.9.1 | 45.9.2 | 45.95 | 45.9.4 | 45.9.5 | 45.9.6 |
4.4.1.1 | 4.4.1.2 | 4.4.1.3 | 4.4.1.4 | 4.4.1.5 | 4.4.1.6 | 4.4.2.1 | 4.4.2.2 | 4.4.25 | 4.4.24 |
4.4.2.5 | 4.4.2.6 | 4.4.3.1 | 4,4.3.2 | 4.455 | 4.45.4 | 4.45.5 | 4.45.6 | 4.44.1 | 4.4.4.2 |
4.44.3 | 4.4.4.4 | 4.4.4.5 | 4.4.4.6 | 4.4.5.1 | 4.4.5.2 | 4.4.55 | 4.45.4 | 4.45.5 | 4.45.6 |
4.4.6.1 | 4.4.6.2 | 4.4.6.3 | 4.4.6.4 | 44.6.5 | 4.4.6.6 | 4.4.7.1 | 4.4.7.2 | 4.4.75 | 4.4.74 |
4.4.7.5 | 4.4.7.6 | 4.4.8.1 | 4.4.8.2 | 4.4.85 | 4.4.8.4 | 4.4.8.5 | 4.4.8.6 | 4.4.9.1 | 4.4.9.2 |
4.4.9.3 | 4.4.9.4 | 4.4.9.5 | 4.4.9.6 | 4.5.1.1 | 4.5.1.2 | 4.5.15 | 4.5.1.4 | 4.5.1.5 | 45.1.6 |
4.5.2.1 | 4.5.2.2 | 4.5.2.3 | 4.5.2.4 | 4.5.25 | 4.5.2.6 | 4.5.3.1 | 4.55.2 | 4.555 | 4.55.4 |
4.5.3.5 | 4.5.3.6 | 4.5.4.1 | 4.5.4.2 | 4.5.45 | 4.5.4.4 | 4.5.4.5 | 4.5.4.6 | 4.55.1 | 4.55.2 |
455.3 | 4.5.5.4 | 4.5.5.5 | 4.5.5.6 | 4.5.6.i | 45.6.2 | 4.5.65 | 4.5.6.4 | 4.5.65 | 45.6.6 |
4.5.7.i | 4.5.7.2 | 4.5.7.3 | 4.5.7.4 | 4.5.75 | 4.5.7.6 | 45.S.1 | 4.5.8.2 | 45.8.3 | 45.8.4 |
4.5.8.5 | 4.5.8.6 | 4.5.9.1 | 4.5.9.2 | 4.5.95 | 4.5.94 | 45.9.5 | 45.9.6 | 4.6.1. i | 4.6.15 |
4.6.1.3 | 4.6.1.4 | 4.6.1.5 | 4.6.1.6 | 4.62.1 | 4.6.2.2 | 4.6.25 | 4.6.2.4 | 4.6.25 | 4.6.2.6 |
4.6.3.i | 4.6.3.2 | 4.6.3.3 | 4.6.3.4 | 4.65.5 | 4.65.6 | 4.6.4.1 | 4.6.4.2 | 4.6.45 | 4.6.4.4 |
4.6.4.5 | 4.6.4.6 | 4.6.5.1 | 4.6.5.2 | 4.6.55 | 4.6.54 | 4.6.5.5 | 4.6.5.6 | 4.6.6.1 | 4.6.62 |
4.6.6.3 | 4.6.64 | 4.6.6.5 | 4.6.6.6 | 4.6.7.1 | 4.6.7.2 | 4.6.7.3 | 4.6.7.4 | 4.6.75 | 4.6.7.6 |
4.6.8.i | 4.6.S.2 | 4.6.8.3 | 4.6.8.4 | 4.6.S.5 | 4.6,8,6 | 4.6.9.1 | 4.6.9.2 | 4.6.95 | 4.6.9.4 |
4.6.9.5 | 4.6.9.6 | 4.7.1.1 | 4.7.1.2 | 4.7.15 | 4.7.1.4 | 4.7.1.5 | 4.7.1.6 | 4.7.2.i | 4.7.25 |
4.7.2.3 | 4.7.2.4 | 4.7.2.5 | 4.7.2.Ó | 4.75.1 | 4.75.2 | 4.7.35 | < 7 7 < “r, i , J . -r | 4.75.5 | 4.75.6 |
4.7.4.1 | 4.7.4.2 | 4.74.3 | 4.7.44 | 4.7.45 | 4.7.4.6 | 4.7.5.1 | 4.7.5.2 | 4.755 | 4.75.4 |
4.7.5.5 | 4.7.5.6 | 4.7.6.1 | 4.7.6.2 | 4.7.65 | 4.7.6.4 | 4.7.65 | 4.7.6.6 | 4.7.7.1 | 4.7.7.2 |
4.7.7.3 | 4.7.7.4 | 4.7.7.5 | 4.7.7.6 | 4.7.8.1 | 4.7.8.2 | 4.7.S5 | 4.7.8.4 | 4.7.85 | 4.7.8.6 |
-57CZ 297264 B6
Tabulka 1 - | pokračování | ||||||||
4.7.9.1 | 4.7.9.2 | 4.7.9.3 | 4.7.9.4 | 4.7.9.5 | 4.7.9.6 | 4.8.1.1 | 48.1.2 | 4.8.1.3 | 4.8.14 |
48.1.5 | 4 8.1.6 | 4.8.2.1 | 4.S.2.2 | 4.8.2.3 | 4.8.24 | 4.8.2,5 | 48.2.6 | 4.8.3.1 | 48.3.2 |
4.8.3.3 | 4.S.3.4 | 4,8.3.5 | 4.8.3.6 | 4,8.4.1 | 4.84.2 | 4.84.3 | 4.844 | 4.84.5 | 4.84.6 |
4.8.5.1 | 4.8.5.2 | 4.8.5.3 | 4.8.5.4 | 4.S.5.5 | 4.8.5.6 | 4.8.6.1 | 4.8.6.2 | 48.6.3 | 4.8.64 |
4.8.6.5 | 4.8.6.6 | 4.8.7.1 | 4.8.7.2 | 4.8.7.3 | 48.7.4 | 4.8.7.5 | 4.8.7.6 | 4.8.8.1 | 4.8.8.2 |
4.8.8.3 | 4.S.8.4 | 4.8.8.5 | 4.8.8.6 | 4.8.9.1 | 4.8.9.2 | 4.8.9.3 | 4.8.94 | 4.8.9.5 | 48.9.6 |
4.9.1.1 | 4.9.1.2 | 4.9.1.3 | 4.9.1.4 | 4.9.1.5 | 4.9.1.6 | 4.9.2.1 | 4.9.2.2 | 4.9.2.3 | 4.9.24 |
4.9.2.5 | 4.9.2.6 | 4.9.3.1 | 4.9.3.2 | 4.9.3.3 | 4.9.34 | 4.9.3,5 | 4.9.3.6 | 4.94.1 | 4.94.2 |
4.9.4.3 | 4.9.4.4 | 4.9.4.5 | 4.9.4.6 | 4.9.5.1 | 4.9.5.2 | 4.9.5.3 | 4.9.54 | 4.9.5.5 | 49.5.6 |
4.9.6.1 | 4.9.6.2 | 4.9.6.3 | 4.9.6.4 | 4.9.6.5 | 49.6.6 | 49.7.1 | 4.9.7.2 | 4.9.7.3 | 4.9.74 |
4.9.7.5 | 4.9.7.6 | 4.9.8.1 | 4.9.8.2 | 4.9.8.3 | 4.9.84 | 49.8.5 | 4.9.8.Ó | 4.9.9.1 | 49.9.2 |
4.9.9.3 | 4.9.9.4 | 4.9.9.5 | 4.9.9.6 | 5.1.1.1 | 5.1.1.2 | 5.1.1.3 | 5.1.14 | 5.1-1.5 | 5.1.1.6 |
5.1.2.1 | 5.1.2.2 | 5.1.2.3 | 5.1.2.4 | 5.1.2.5 | 5.1.2.6 | 5.1.3.1 | 5.1.3.2 | 5.1.3.3 | 5.1.34 |
5.1.3.5 | 5.1.3.6 | 5.1.4.1 | 5.1.4.2 | 5.1.4.3 | 5.144 | 5.14.5 | 5.14.6 | 5.1.5.1 | 5.1.5.2 |
5.1.5.3 | 5.1.5.4 | 5.1.5.5 | 5.1.5.6 | 5.1.6.1 | 5.1.6.2 | 5.1.6.3 | 5.1.64 | 5.1.6.5 | 5.1.6.6 |
5.1.7.1 | 5.1.7.2 | 5.1.7.3 | 5.1.7.4 | 5.1.7.5 | 5.1.7.6 | 5.1.8.1 | 5.1.8.2 | 5.1.8.3 | 5.1.84 |
5.1.8.5 | 5.1.8.6 | 5.1.9.1 | 5.1.9.2 | 5.1.9.3 | 5.1.94 | 5.1.9.5 | 5.1.9.6 | 5.2.1.1 | 5.2.1.2 |
5.2.1.3 | 5.2.1.4 | 5.2.1.5 | 5.2.1.6 | 5.2.2.1 | 5.2.2.2 | 5.2.2.3 | 5.2.24 | 5.2.2.5 | 5.2.2.6 |
5.2.3.1 | 5.2.3.2 | 5.2.3.3 | 5.2.3.4 | 5.2.3.5 | 5.2.3.6 | 5.24.1 | 5.24.2 | 5.24.3 | 5.244 |
5.24.5 | 5.2.4.6 | 5.2.5.1 | 5.2.5.2 | 5.2.5.3 | 5.2.54 | 5.2.5.5 | 5.2.5.6 | 5.2.6.1 | 5.2.6.2 |
5.2.6.3 | 5.2.6.4 | 5.2.6.5 | 5.2.6.6 | 5.2.7.1 | 5.2.7.2 | 5.2.7.3 | 5.2.74 | 5.2.7.5 | 5,2.7.6 |
5.2.8.1 | 5.2.8.2 | 5.2.8.3 | 5.2.8.4 | 5.2.8.5 | 5.2.8.6 | 5.2.9.1 | 5.2.9.2 | 5.2.9.3 | 5.2.94 |
5.2.9.5 | 5.2.9.6 | 5.3.1.1 | 5.3.1.2 | 5.3.1.3 | 5.3.14 | 5.3.1.5 | 5.3.1.6 | 5.3.2.1 | 5.3.2.2 |
5.3.2.3 | 5.3.2.4 | 5.3.2.5 | 5.3.2.6 | 5.3.3.1 | 5.3.3.2 | • 3..J.J.J | 5.3.34 | 5.3.3.5 | 5.3.3.6 |
5.3.4.] | 5.3.4.2 | 5.3.4.3 | 5.3.4.4 | 5.3.4.5 | 5.34.6 | 5.3.5.1 | 5.3.5.2 | 5.3.5.3 | 5.3.54 |
5.3.5.5 | 5.3.5.6 | 5.3.6.1 | 5.3.6.2 | 5.3.6.3 | 5.3.64 | 5.3.6.5 | 5.3.6.6 | 5.3.7.1 | 5.3.7.2 |
5.3.7.3 | 5.3.7.4 | 5.3.7,5 | 5.3.7.6 | 5.3.8.1 | 5.3.8.2 | 5.3.8.3 | 5.3.84 | 5.3.8.5 | 5.3.8.6 |
5.3.9.I | 5.3.9.2 | 5.3.9.3 | 5.3.9.4 | 5.3.9.5 | 5.3.9.6 | 54.1.1 | 54.1.2 | 54.1.3 | 54.1.4 |
54.1.5 | 5.4.1.6 | 5.4.2.1 | 5.4.2.2 | 5.4.2.3 | 54.2.4 | 54.2.5 | 54.2.6 | 54.3.1 | 54.3.2 |
5.4.3.4 | 5.4.3.5 | 5.4.3.6 | 5.4.4.1 | 54.4.2 | 544.3 | 5444 | 544.5 | 544.6 | |
5.4.5.1 | 5.4.5.2 | 5.4.5.3 | 5.4.5.4 | 5.4.5.5 | 54.5.6 | 54.6.1 | 54.6.2 | 54.6.3 | 54.64 |
5.4.6.5 | 5.4.6.6 | 5.4.7.1 | 5.4.7.2 | 54.7.3 | 5.4.74 | 54.7.5 | 54.7.6 | 54.8.1 | 54.8.2 |
5.4.8.3 | 5.4.S.4 | 5.4.8.5 | 5.4.8.6 | 54.9.1 | 54.9.2 | 54.9.3 | 54.9.4 | 54.9.5 | 54.9.6 |
5.5.1.! | 5.5.1.2 | 5.5.1.3 | 5.5.1.4 | 5.5.1.5 | 5.5-1.6 | 5.5.2.! | 5.5.2.2 | 5.5.2.3 | 5.5.24 |
5.5.2.5 | 5-5.2.6 | 5.5.3.I | 5.5.3.2 | 5.5.3.3 | 5.5.34 | 5.5.3.5 | 5.5.3.6 | 5.54.1 | 5.54.2 |
5.5.4.3 | 5.5.4.4 | 5.54.5 | 5.5.4.6 | 5.5.5.1 | 5.5.5.2 | 5.5.5.3 | 5.5.54 | 5.5.5.5 | 5.5.5.6 |
5.5.6.1 | 5.5.6.2 | 5.5.6.3 | 5.5.6.4 | 5.5.6.5 | 5.5.6.6 | 5.5.7.1 | 5.5.7.2 | 5.5.7.3 | 5.5.74 |
5.5.7.5 | 5.5.7.6 | 5.5.8.1 | 5.5.8.2 | 5.5.8.3 | 5.5.84 | 5.5.8.5 | 5.5.8.6 | 5.5.9.1 | 5.5.9.2 |
55.9.3 | 5.5.9.4 | 5.5.9.5 | 5.5.9.6 | 5.6.1.1 | 5.6.1.2 | 5.6.1.3 | 5.6.I4 | 5.6.1.5 | 5.6.1.6 |
5.6.2.I | 5.6.2.2 | 5.6.2.3 | 5.6.2.4 | 5.6.2.5 | 5.6.2.6 | 5.6.3.1 | 5.6.3.2 | 5.6.3.3 | 5.6.34 |
5.6.3.5 | 5.6.3.6 | 5.6.4.i | 5.6.4.2 | 5.64.3 | 5.644 | 5.64.5 | 5.64.6 | 5.6.5.I | 5.6.5.2 |
5.6.5.3 | 5.6.5.4 | 5.6.5.5 | 5.6.5.6 | 5.6.6.1 | 5.6.6 2 | 5.6.6.3 | 5.6.64 | 5.6.6.5 | 5.6.6.6 |
5.6.7.i | 5.6.7.2 | 5.6.7.3 | 5.6.7.4 | 5.6.7.5 | 5.6.7.6 | 5.6.8.1 | 5.6.8.2 | 5.6.8.3 | 5.6.84 |
5.6.8.5 | 5.6.8.6 | 56.9.1 | 5.6.9.2 | 5.6.9.3 | 5.6.94 | 5.6.9.5 | 5.6.9.6 | 5.7.1.1 | 5.7.1.2 |
5.7.1.3 | 5.7.1.4 | 5.7.1.5 | 5.7.1.6 | 5.7.2.! | 5.7.2.2 | 5.7.2.3 | 5.7.24 | 5.7.2.5 | 5.7.2.6 |
5.7.3.1 | 5.7.3.2 | 5.7.3.3 | 5.7.3.4 | 5.7.3.5 | 5.7.3.6 | 5.74.1 | 5.74.2 | 5.74.3 | 5.74.4 |
-58CZ 297264 B6
Tabul | ka 1 - | pokračování | |||||||
5. /. 4·, 5 | 53.4.6 | 533.1 | 53.5.2 | 53.53 | 53.5.4 | 53.5.5 | 53.5.6 | 53.6.1 | 53.6.2 |
53.63 | 53.6.4 | 53.6.5 | 53.6.6 | 53.7.1 | 533.2 | 533.3 | 53.7.4 | 5.73.5 | 533.6 |
5.7.8.1 | 53.S.2 | 5.7.83 | 53.8.4 | 53.S.5 | 53.8.6 | 53.9.1 | 53.9.2 | 53.93 | 53.9.4 |
5.7.9.5 | 53.9.6 | 5.S.1.1 | 5.8.1.2 | 5.8.13 | 5.8.1.4 | 5.8.I.5 | 5.8.1.6 | 5.8.2.1 | 5.8.2.2 |
5.S.2.3 | 5.8.2.4 | 5.S.2.5 | 5.S.2.6 | 5.83.1 | 5.83.2 | 5.833 | 5.83.4 | 5.83.5 | 5.83.6 |
5.8.4.1 | 5.8.4.2 | 5.S.43 | 5.S.4.4 | 5.8.4.5 | 5.8.4.6 | 5.8.5.1 | 5.8.5.2 | 5.8.53 | 5.8.5.4 |
5.8.53 | 5.8.5.6 | 5.S.6.1 | 5.8.6.2 | 5.8.63 | 5.8.6.4 | 5.8.63 | 5.8.6.6 | 5.83.1 | 5.83.2 |
5.S.7.3 | 5.83.4 | 5.S3.5 | 5.83.6 | 5.8.8.1 | 5.8.8.2 | 5.8.83 | 5.8.8.4 | 5.8.8.5 | 5.8.8.6 |
5.8.9.1 | 5.8.9.2 | 5.8.9.3 | 5.8,9.4 | 5.8.9.5 | 5.8.9.6 | 5.9.1.1 | 5.9.1.2 | 5.9.13 | 5.9.1.4 |
5.9.1.5 | 5.9.1.6 | 5.9.2.1 | 5.9.2.2 | 5.9.23 | 5.9.2.4 | 5.9.23 | 5.9.2.6 | 5.9.3.1 | 5.93.2 |
5.93.3 | 5.93.4 | 5.933 | 5.9.3.6 | 5.9.4.1 | 5.9.4.2 | 5.9.43 | 5.9.4.4 | 5.9.43 | 5.9.4.6 |
5.9.5.i | 5.9.5.2 | 5.9.53 | 5.93.4 | 5.9.53 | 5.9.5.6 | 5.9.6.1 | 5.9.6.2 | 5.9.63 | 5.9.6.4 |
5.9.6.5 | 5.9.6.Ó | 5.93.1 | 5.93.2 | 5.93.3 | 5.93.4 | 5.93.5 | 5.93.6 | 5.9.8.1 | 5.9.8.2 |
5.9.83 | 5.9.8.4 | 5.9.8.5 | 5.9.8.6 | 5.9.9.1 | 5.9.9.2 | 5.9.93 | 5.9.9.4 | 5.9.9.5 | 5.9.9.6 |
6.1.1.1 | 6.1.1.2 | 6.1.13 | 6.1.1.4 | 6.1.1.5 | 6.1.1.6 | 6.1.2.1 | 6.1.2.2 | 6.1.23 | 6.1.2.4 |
6.13.5 | 6.1.2.6 | 6.1.3.1 | 6.13.2 | 6.13.3 | 6.13.4 | 6.13.5 | 6.13.6 | 6.1.4.1 | 6.1.4.2 |
6.1.4.3 | 6.1.4.4 | 6.1.43 | 6.1.4.6 | 6.1.5.1 | 6.1.5.2 | 6.1.5.3 | 6.1.5.4 | 6.1.5.5 | 6.1.5.6 |
6.1.6.1 | 6.1.6.2 | 6.1.63 | 6.1.6.4 | 6.1,6.5 | 6.1.6.6 | 6.13.1 | 6.13.2 | 6.1.73 | 6.13.4 |
6.13.5 | 6.13.6 | 6.1.8.1 | 6.1.8.2 | 6.1.83 | 6.1-8.4 | 6.1.8.5 | 6.1.8.6 | 6.1.9.1 | 6.1.9.2 |
6.1.93 | 63.9.4 | 5.1.9.5 | 6.1.9.6 | 63.1.1 | 6.2.1.2 | 63.1.3 | 6.2.1.4 | 6.2.1.5 | 6.2.1.6 |
63.2.1 | 6.2.23 | 6.2.2.3 | 6.2.2.4 | 6.2.23 | 6.2.2.6 | 6.23.1 | 6.23.2 | 6.2.33 | 6.2.3.4 |
6.23.5 | 6.23.6 | 6.2.4.1 | 63.4.2 | 6.2.43 | 6.2.4.4 | 6.2.43 | 6.2.4.6 | 6.2.5.1 | 6.2.5.2 |
6.23.3 | 6.23.4 | 6.2.5.5 | 6.23.6 | 6.2.6.1 | 6.2.6.2 | 6.2.63 | 6.2.6.4 | 6.2.6.5 | 6.2.6.6 |
Λ 7 ’ 1 | 6 7 7 ~> | 6^74 | 6 7 5 | 6 2 7 6 | 6.2 8.1 | 6 2 8.2 | 6 2.8.3 | 63.8 4 | |
6.2.8.5 | 6.2.8.6 | 6.2.9.1 | 6.2.9.2 | 6,2.93 | 6.2.9.4 | 6.2.9.5 | 6.2.9.6 | 63.1.1 | 6.3.1.2 |
63.13 | 63.1.4 | 6.3.1.5 | 63.1.6 | 63.2.1 | 6.3.2.2 | 63.2.3 | 63.2.4 | 63.2.5 | 63.2.6 |
633.1 | 633.2 | 6333 | 6.33,4 | 633.5 | 633.6 | 63.4.1 | 63.4.2 | 63.4.3 | 6.3.4,4 |
63.4.5 | 6.3.4.6 | 63,5.1 | 6.33.2 | 6.3.53 | 63.5.4 | 63.5.5 | 63.5.6 | 63.6.1 | 63.6.2 |
63.63 | 63.6.4 | 63.6.5 | 63.6.6 | 63.7.1 | 63.7.2 | 633.3 | 633.4 | 633.5 | 63.7.6 |
63.8.1 | 63.8.2 | 6.3.83 | 63.8.4 | 63.8.5 | 63.8.6 | 63.9.1 | 63.9.2 | 6.3.93 | 63.9.4 |
63.9.5 | 63.9.6 | 6.4.1.1 | 6.4.1.2 | 6.4.13 | 6.4.1.4 | 6.4.1.5 | 6.4.1.6 | 6.4.2.1 | 6.4.2.2 |
6.4.2.3 | 6.43.4 | 6.4.2.5 | 6.4.2.6 | 6.43.1 | 6.43.2 | 6.43.3 | 6.43.4 | 6.43.5 | 6.43.6 |
63.4.1 | 6.4.4.2 | 6.4.4.3 | 6.4.4.4 | 6.4.4.5 | 6.4.4.6 | 6.4.5.1 | 6.4.5.2 | 6.4.53 | 6.4.5.4 |
6.4.5.5 | 6.43.6 | 6.4.6.1 | 6.4.6.2 | 6.4.63 | 6.4.6.4 | 6.4.63 | 6.4.6.6 | 6.43.1 | 6.43.2 |
6,433 | 6.43.4 | 6.43.5 | 6.43.6 | 6.4.8.1 | 6.4.8.2 | 6.4.83 | 6.4.8.4 | 6.4.8.5 | 6.4.8.6 |
6.4.9.1 | Ó.4.9.2 | 6.4.93 | 6.4.9.4 | 6.4.93 | 6,4.9.6 | 6.5.1.1 | 6.5.1.2 | 6.5.13 | 6.5.1.4 |
63.1.5 | 6.5.l.ó | 6.5.2.1 | 63.2.2 | 6.5.23 | 6.5.2.4 | 63.2.5 | 6.5.2.6 | 6.5.3.1 | 6.53.2 |
6.53.3 | 6.53.4 | 6.53.5 | 6.53.6 | 6.5.4.1 | 63.4.2 | 6.5.43 | 6.5.4.4 | 6.5.43 | 63.4.6 |
63.5.1 | 6.53.2 | 6.5.53 | 6.53.4 | 6.5.53 | 6.5.56 | 6.5.6.1 | 63.6.2 | 6.5.63 | 63.6.4 |
63.6.5 | 63.6.6 | 6.53.1 | 6.53.2 | 6.5.73 | 6.53.4 | 6.53.5 | 6.53.6 | 6.5.8.1 | 63.8.2 |
6.5.8.3 | 63.8.4 | 63.8.5 | 63.8.6 | 6.5 9.1 | 6.5.9.2 | 6.5.93 | 63.9.4 | 63.9.5 | 63.9.6 |
6.6.I.i | 6.6.1.2 | 6.6.13 | 6.6.1.4 | 6.6.1.5 | 6.6.1.6 | 6.6.2.1 | 6.6.2.2 | 6.6.23 | 6.6.2.4 |
6.6.23 | 6.6.2.Ó | 6.63.1 | 6.63.2 | 6.63.3 | Ó.6.3.4 | 6.6.33 | 6.63.6 | 6.6.4.I | 6.6.4.2 |
6.6.43 | 6.6.4.4 | 6.6.43 | 6.6.46 | 6.6.5.1 | 6.6.5.2 | 6.6.53 | 6.6.5.4 | 6.6.53 | 6.6.5.6 |
6.6.6.1 | 6.6.6.2 | 6.6.63 | 6.6.6.4 | 6.6.6.5 | 6.6.6.6 | 6.6.7.1 | 6.63.2 | 6.633 | 6.63.4 |
6.63.5 | 6.63.6 | 6.6.8.1 | 6.6.8.2 | 6.6.8.3 | 6.6.8.4 | 6.6.83 | 6.6.8.6 | 6.6.9.1 | 6.6.9.2 |
-59CZ 297264 B6
Tabulka 1 - | pokračování | ||||||||
6.6.9.3 | 6.6.9.4 | 6.6.9.5 | 6.6.9.6 | 6.7.1.1 | 6.7.1.2 | 6.7.1.3 | 6.7.1.4 | 6.7.1.5 | 6.7.1.6 |
6.7.2.1 | 6.7.2.2 | 6.7.2.3 | 6.7.2.4 | 6.7.2.5 | 6.7.2.6 | 6.7.3.1 | 6.7.3.2 | 6.7.3.3 | 6.7.3.4 |
6.7.3.5 | 6.7.3.6 | 6.7.4.1 | 6.7.4.2 | 6.7.4.3 | 6.7.4.4 | 6.7.4.5 | 6.7.4.6 | 6.7.5.1 | 6.7.5.2 |
6.7.5.3 | 6.7.5.4 | 6.7.5.5 | 6.7.5.6 | 6.7.6.1 | 6.7.6.2 | 6.7.6.3 | 6.7.6.4 | 6.7.6.5 | 6.7.6.6 |
6.7.7.1 | 6.7.7.2 | 6.7.7.3 | 6.7.7.4 | 6.7.7.5 | 6.7.7.6 | 6.7.8.1 | 6.7.8.2' | 6.7.8.3 | 6.7.8.4 |
6.7.8 5 | 6.7.8.6 | 6,7.9.1 | 6.7.9.2 | 6.7.9.3 | 6.7.9.4 | 6.7.9.5 | 6.7.9.6 | 6.8.1.1 | 6.8.1.2 |
6.8.1.3 | 6.8.1.4 | 6.8.1.5 | 6.8.1.6 | 6.8.2.1 | 6.8.2.2 | 6.8.2.3 | 6.8.2.4 | 6.8.2.5 | 6.8.2.6 |
6.8.3.ΐ | 6.8.3.2 | 6.8.3.3 | 6.8.3.4 | 6.8.3.5 | 6.8.3.6 | 6.8.4.1 | 6.8.4.2 | 6.8.4.3 | 6.8.4.4 |
6.8.4.5 | 6.8.4.6 | 6.8.5.1 | 6.8.5.2 | 6.8.5.3 | 6.8.5.4 | 6.8.5.5 | 6.8.5.6 | 6.8.6.1 | 6.8.6.2 |
6.8.6.3 | 6.8.6.4 | 6.8.6.5 | 6.8.6.6 | 6,8.7.1 | 6.8.7.2 | 6.8.7.3 | 6.8.7.4 | Ó.8.7.5 | 6.8.7.6 |
6.8.8.1 | 6.8.S.2 | 6.8.8.3 | 6.8.8.4 | 6.8.8.5 | 6.8.8.6 | 6.8.9.1 | 6.8.9.2 | 6.8.9.3 | 6.8.9.4 |
6.8.9.5 | 6.8.9.6 | 6.9.1.1 | 6.9.1.2 | 6.9.1.3 | 6.9.1.4 | 6.9.1.5 | 6.9.1.6 | 6.9.2.1 | 6.9.2.2 |
6.9.2.3 | 6.9.2.4 | 6.9.2.5 | 6.9.2.6 | 6.9.3.! | 6.9.3.2 | 6.9.3.3 | 6.9.3.4 | 6.9.3.5 | 6.9.3.6 |
6.9.4.1 | 6.9.4.2 | 6.9.4.3 | 6.9.4.4 | 6.9.4.5 | 6.9.4.6 | 6.9.5.1 | 6.9.5.2 | 6.9.5.3 | 6.9.5.4 |
6.9.5.5 | 6.9.5.6 | 6.9.6.1 | 6.9.6.2 | 6.9.6.3 | 6.9.6.4 | 6.9.6.5 | 6.9.6.6 | 6.9.7.1 | 6.9.7.2 |
6.9.7.3 | 6.9.7.4 | 6.9.7.5 | 6.9.7.6 | 6.9.8.1 | 6.9.8.2 | 6.9.S.3 | 6.9.8.4 | 6.9.8.5 | 6.9.8.6 |
6.9.9.1 | 6.9.9.2 | 6.9.9.3 | 6.9.9.4 | 6.9.9.5 | 6.9.9.6 | 7.1.1.1 | 7.1.1.2 | 7.1-1.3 | 7.1.1.4 |
7.1.1.5 | 7.1.1.6 | 7.1.2.1 | 7.1.2.2 | 7.1.2.3 | 7.1.2.4 | 7.1.2.5 | 7.1.2.6 | 7.1.3.1 | 7.1.3.2 |
7.1.3.3 | 7.1.3.4 | 7.1.3.5 | 7.I.3.6 | 7.1.4.1 | 7.1.4.2 | 7.1.4.3 | 7.1.4.4 | 7.1.4.5 | 7.1.4.6 |
7.1.5.1 | 7.1.5.2 | 7.1.5.3 | 7.1.5.4 | 7.1.5.5 | 7.1.5.6 | 7.1.6.1 | 7.1.6.2 | 7.1.6.3 | 7.I.6.4 |
7.1.6.5 | 7.1.6.6 | 7.1.7.1 | 7.1.7.2 | 7.1.7.3 | 7.1.7.4 | 7.1.7.5 | 7.1.7.6 | 7.1.8.1 | 7.1.8.2 |
7.1.8.3 | 7.1.8.4 | 7.1.8.5 | 7.1.8.6 | 7.1.9.1 | 7.1.9.2 | 7.1.9.3 | 7.1.9.4 | 7.1.9.5 | 7.1.9.6 |
7.2.1.1 | 7.2.1.2 | 7.2.1.3 | 7.2.1.4 | 7.2.1.5 | 7.2.1.6 | 7.2.2.I | 7 > ~> ~> | 7.2.2.3 | 7 ) 7 4 |
7.2.2.5 | 7 7 7 6 | 7.2.3.1 | 7.2.3.2 | 7.2.3.3 | 7.2.3.4 | 7.2.3.5 | 7.2.3.6 | 7.2.4.1 | 7.2.4.2 |
7.2.4.3 | 7.2.4.4 | 7.2.4.5 | 7.2.4.6 | 7.2.5.1 | 7.2.5.2 | 7.2.5.3 | 7.2.5.4 | 7.2.5.5 | 7.2.5.ó |
7.2.6.1 | 7.2.6.2 | 7.2.6.3 | 7.2,6.4 | 7.2.6.5 | 7.2.6.6 | 7.2.7.1 | 7.2.7.2 | 7.2.7.3 | 7.2.7,4 |
7.2.7.5 | 7.2.7.6 | 7.2.8.1 | 7.2.S.2 | 7.2.8.3 | 7.2.8.4 | 7.2.8.5 | 7.2.8.6 | 7.2.9.1 | 7.2.9.2 |
7.2.9.3 | 7.2.9.4 | 7.2.9.5 | 7.2.9.6 | 7.3.1.1 | 7.3.1.2 | 7.3.1.3 | 7.3.1,4 | 7.3,1.5 | 7.3.1.6 |
7.3.2.1 | 7.3.2.2 | 7.3.2.3 | 7.3.2.4 | 7.3.2.5 | 7.3.2.6 | 7.3.3.1 | 7.3.3.2 | 7.3.3.3 | 7.3.3.4 |
7.3.3.5 | 7.3.3.6 | 7.3.4.1 | 7.3.4.2 | 7.3.4.3 | 7.3.4.4 | 7.3.4.5 | 7.3.4.6 | 7.3.5.1 | 7.3.5.2 |
7.3.5.3 | 7.3.5.4 | 7.3.5.5 | 7.3.5.6 | 7.3.6.1 | 7.3.6.2 | 7.3.6.3 | 7.3.6.4 | 7.3.6.5 | 7.3.6.6 |
7.3.7.1 | 7.3.7.2 | 7.3.7.3 | 7.3.7.4 | 7.3.7.5 | 7.3.7.6 | 7.3.8.1 | 7.3.8.2 | 7.3.8.3 | 7.3.8.4 |
7.3.8.5 | 7.3.8.6 | 7.3.9.1 | 7.3.9.2 | 7.3.9.3 | 7.3.9.4 | 7.3.9.5 | 7.3-9.6 | 7.4.1.1 | 7.4.1.2 |
7.4.13 | 7.4.1.4 | 7.4.1.5 | 7.4.1.6 | 7.4.2.1 | 7.4.2.2 | 7.4.2.3 | 7.4.2.4 | 7.4.2.5 | 7.4.2.6 |
7.4.3.1 | 7.4.3.2 | 7.4.3.3 | 7.4.3.4 | 7.4.3.5 | 7.4.3.6 | 7.4.4.1 | 7.4.4.2 | 7.4.4.3 | 7.4.4.4 |
7.4.4.5 | 7.4.4.6 | 7.4.5.I | 7.4.5.2 | 7.4.5.3 | 7.4.5.4 | 7.4.5.5 | 7.4.5.6 | 7.4.6.1 | 7.4.6.2 |
7.4.6.3 | 7.4.6.4 | 7.4.6.5 | 7.4.6.6 | 7.4.7.1 | 7.4.7.2 | 7.4.7.3 | 7.4.7.4 | 7.4.7.5 | 7.4.7.6 |
7.4.8.1 | 7.4.8.2 | 7.4.8.3 | 7.4.8.4 | 7.4.8.5 | 7.4.8.6 | 7.4.9.1 | 7.4.9.2 | 7.4.9.3 | 7.4.9.4 |
7.4.9.5 | 7.4.9.6 | 7.5.1.1 | 7.5.1.2 | 7.5.1.3 | 7.5.1.4 | 7.5.1.5 | 7.5.1.6 | 7.5.2.1 | 7.5.2.2 |
7.5.2.3 | 7.5.2.4 | 7.5.2.5 | 7.5.2.6 | 7.5.3.1 | 7.5.3.2 | 7.5.3.3 | 7.5.3.4 | 7.5.3.5 | 7.5.3.6 |
7.5.4.] | 7.5.4.2 | 7.5.4.3 | 7.5.4.4 | 7.5.4.5 | 7.5.4.6 | 7.5.5.1 | 7.5.5.2 | 7.5.5.3 | 7.5.5.4 |
7.5.5.5 | 7.5.5.6 | 7.5.6.1 | 7.5.6.2 | 7.5.6.3 | 7.5.6.4 | 7.5.6.5 | 75.6.6 | 7.5.7.1 | 7.5.7.2 |
7.5.7.3 | /.5./.4 | 7.5.7.5 | 7.5.7.6 | 7.5.8.1 | 7.5.8.2 | 7.5.S.3 | 7.5.8.4 | 7.5.8.5 | 7.5.8.6 |
7.5.9.1 | 7.5.9.2 | 7.5.9.3 | 7.5.9.4 | 7.5.9.5 | 7.5.9.6 | 7.6.1.1 | 7.6.1.2 | 7.6.1.3 | 7.6.1.4 |
7.6.1.5 | 7.6.1.6 | 7.6.2.1 | 7.6.2.2 | 7.6.2.3 | 7.6.2.4 | 7.6.2.5 | 7.6.2.6 | 7.6.3.1 | 7.6.3.2 |
7.6.3.3 | 7.6.3.4 | 7.6.3.5 | 7.6.3.6 | 7.6.4.1 | 7.6.4.2 | 7.6.4.3 | 7.6.4.4 | 7.6.4,5 | 7.6.4.6 |
-60CZ 297264 B6
Tabulka 1 - | pokračování | ||||||||
7.6.5.1 | 7.6.5.2 | 7.6.5.3 | 7.6.5.4 | 7.6.5.5 | 7.6.5.6 | 7.6.6.1 | 7.6.6.2 | 7.6.6.3 | 7.6.6.4 |
7.6.6.5 | 7.6.6.6 | 7.6.7.1 | 7.6.7.2 | 7.6.7.3 | 7.6.7.4 | 7.6.7.5 | 7.6.7.6 | 7.6.8.1 | 7.6.8.2 |
7.6.8.3 | 7.6.8.4 | 7.6.8.5 | 7.6.8.6 | 7.6.9.1 | 7.6.9.2 | 7.6.9.3 | 7.6.9.4 | 7.6.9.5 | 7.6.9.6 |
7.7.1.1 | 7.7.1.2 | 7.7.1.3 | 7.7.1.4 | 7.7.1.5 | 7.7.1.6 | 7.7.2.1 | 7.7.2.2 | 7.7.2.3 | 7.7.2.4 |
7.7.2.5 | 7.7.2.6 | 7.7.3.1 | 7.7.3.2 | 7.7.3.3 | 7.7.3.4 | 7.7.3.5 | 7.7.3.6 | 7.7.4.1 | 7.7.4.2 |
7.7.4.3 | 7.7.4.4 | 7.7.4.5 | 7.7.4.6 | 7.7.5.1 | 7.7.5.2 | 7.7.5.3 | 7.7.5.4 | 7.7.5.5 | 7.7.5.6 |
7.7.6.1 | 7.7.6.2 | 7.7.6.3 | 7.7.Ó.4 | 7.7.6.5 | 7.7.6.6 | 7.7.7.1 | 7.7.7.2 | 7.7.7.3 | 7.7.7.4 |
7.7.7.5 | 7.7.7.6 | 7.7.8.1 | 7.7.8.2 | 7.7.8.3 | 7.7.8.4 | 7.7.8.5 | 7.7.8.6 | 7.7.9.1 | 7.7.9.2 |
7.7.9.3 | 7.7.9.4 | 7.7.9.5 | 7.7.9.6 | 7.8.1.1 | 7.8.1.2 | 7.8.1.3 | 7.8.1.4 | 7.8.1.5 | 7.8.1.6 |
7.S.2.1 | 7.8.2.2 | 7.8.2.3 | 7.8.2.4 | 7.8.2.5 | 7.8.2.6 | 7.8.3.1 | 7.8.3.2 | 7.8.3.3 | 7.8.3.4 |
7.S.3.5 | 7.8.3.6 | 7.8.4.1 | 7.8.4.2 | 7.8.4.3 | 7.8.4.4 | 7.8.4.5 | 7.8.4.6 | 7.8.5.I | 7.8.5.2 |
7.8.5.3 | 7.8.5.4 | 7.8.5.5 | 7.8.5.6 | 7.8.6.1 | 7.8.Ó.2 | 7.8.6.3 | 7.8.6.4 | 7.8.6.5 | 7.8.6.6 |
7.8.7.1 | 7.8.7.2 | 7.S.7.3 | 7.S.7.4 | 7.8.7.5 | 7.8.7.6 | 7.8.8.1 | 7.8.8.2 | 7.8.8.3 | 7.8.8.4 |
7.8.8.5 | 7.8.8.6 | 7.8.9.1 | 7.3.9.2 | 7.8.9.3 | 7.8.9.4 | 7.8.9.5 | 7.8.9.6 | 7.9.1.1 | 7.9.1.2 |
7.9.1.3 | 7.9.1.4 | 7.9.1.5 | 7.9.1.6 | 7.9.2.1 | 7.9.2.2 | 7.9.2.3 | 7.9.2.4 | 7.9.2.5 | 7.9.2.6 |
7.9.3.I | 7.9.3.2 | 7.9.3.3 | 7.9.3.4 | 7.9.3.5 | 7.9.3.6 | 7.9.4.1 | 7.9.4.2 | 7.9.4.3 | 7.9.4.4 |
7.9.4.5 | 7.9.4.6 | 7.9.5.1 | 7.9.5.2 | 7.9.5.3 | 7.9.5.4 | 7.9.5.5 | 7.9.5.6 | 7.9.6.1 | 7.9.6.2 |
7.9.6.3 | 7.9.6.4 | 7.9.6.5 | 7.9.6.6 | 7.9.7.1 | 7.9.7.2 | 7.9.7.3 | 7.9.7.4 | 7.9.7.5 | 7.9.7.6 |
7.9.8.1 | 7.9.8.2 | 7.9.8.3 | 7.9.8.4 | 7.9.8.5 | 7.9.8.6 | 7.9.9.1 | 7.9.9.2 | 7.9.9.3 | 7.9.9.4 |
7.9.95 | 7.9.9.6 |
Proto jsou sloučeninami uvedenými v tabulce 1 vzorce (i) obsahujícími jako Y' skupinu -Ssloučeniny s thiazolylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Například za použití skupiny 1 za proměnnou B sloučenina nazvaná 2.6.1.1 udává -NH2 jako A, -Pr-c jako B, furan-2,5-diylovou skupinu jako X a -S-jako Y' a touto sloučeninou je 2-amino-5-cyklopropyl—4-[2-(5-fosfono)furanyljthiazolyl připravený v příkladu 3 jako sloučenina 3.27. Analogicky sloučeninami uvedenými v tabulce 1 vzorce (i) obsahujícími -O-jako Y', jsou sloučeniny s oxazolylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Například za použití skupiny 1 za proměnnou B sloučenina nazvaná 2.4.1.2 v tabulce 1 vzorce (i) je 2-amino-5-propyl-4-[2-(fosfono)furanyl]oxazol připravený v příkladu 10 jako sloučenina 10.2. Podobně sloučeninami uvedenými v tabulce (i) obsahujícími -Se-jako Y'jsou sloučeniny s selenazoylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Tedy, za použití skupina 1 pro proměnnou B sloučenina označená jako 2.3.1.3 v tabulce 1 vzorce (i) je 2-amino-5-ethyl-4-[2(5-fosfono)furanyl]selenazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina 3.72.
Podobně za použití skupiny 2 pro proměnnou B sloučenina označená v tabulce 1 vzorce (i) jako 2.8.1.1 je 2-amino-5-methylthio-4—[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina 3.26. Za použití skupiny 3 pro proměnnou B sloučenina označená v tabulce 1 vzorce (i) jako 2.9.1.1 je 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina 3.1.
Za použití skupiny 4 pro proměnnou B sloučenina označená v tabulce 1 vzorce (i) jako 2.6.1.1 je 2-amino-5-(2-thienyl)—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol připravený v příkladu 6 jako sloučenina 6.3.
Některá příkladná provedení sloučeniny označených v tabulce 1 za použití skupin 1-4 pro proměnnou B ve sloučeninách vzorce (i), (ii), (iii) a (iv) jsou uvedeny v tabulce 2.
-61 CZ 297264 B6
Tabulka 2
1 1 ; Slouč. dle i A.B.X.Y | Příklad číslo | Vzorci | A | šlouč. skupiny kde B j vybrána | í | B | X* | Y | |
2.1.1.J | 3.13 | 1 (i i | ΝΉ2 | 1 | H | furan-2.5-cíyl | s | ||
2.2.1.1 | 3.16 | (11 | NH2 | 1 | Me | furan-2.5-diyl | s | ||
2.3. l.l | 3.21 | (i) | NH2 | 3 | E: | furan-Z.S-diy'. | s | ||
2.4.1.1 | 3.24 | (i) | NH2 | 1 | Pr-n | furan-2.5-d:yi | s | ||
2.5.1.1 | 3.2 | (:) | ΝΉ2 | 1 | Pr-i | fum-2.5-diyl | s | |||
2.6.1.1 | 3.27 | (i) | ΝΉ2 | 1 | Pr-c | furan-2.5-diy: | s | ||
! 2.9.1.1 | , 3.1 | (i) | NH2 | 3 | Bu-i | furin-2.5-diyl | s | ||
i 2.5.1.1 | l 6.2 | (i) | ΝΉ2 | 4 | 2- | (uranyl | ruran-2,5-diyl | s | |
í 2.3.1.1 | U,3-30 | (i) | NH2 | 3 | Bu-c | furan-2,5-diy! | s | ||
2.6.1.1 | 6.3 | (i) | NH2 | 4 | 2- | thienyl | furan-2,5-diyi | s | |
1 2.8.1.I | 4.2 | 0) | NH2 | l | Cl | turan-2.5-diyÍ | s | ||
2.7.1.1 | ! 4.1 | (i) | NH2 | 1 | Br | furan-2.5-diyl | s | ||
2.9.1.1 | 4.3 | (i) | NH2 | l | l | furan-2.5-diyl | s | ||
2.3.1.1 | 3.26 | (i) | NH2 | 2 | SMe | furan-2.5-diyl | s | ||
2.1.1.1 | 3.59 | (i) | NH2 | 3 | ŠE: | furan-2.5-divl | s | ||
2.6.1.1 | 3.53 | (i) | ΝΉ2 | 3 | SPr-n | furan-2.5-diyl | s | ||
2.4.1.1 | 3.55 | (i) | NH2 | 4 | SPr-i | furan-2.5-diyl | s | ||
2.9.1.I | 3.36 | (i) | NH2 | 4 | Bn | furan-2.5-diyl | s | ||
2.6.1.1 | 3.33 | (i) | ΝΉ2 | 2 | CÍOIOMc | furan-2,5-diyi | 5 | ||
2.4.1.1 | 3.25 | (:) j NH2 | 3 | CÍOIOE: | furan-2.5-diyi | s | |||
> l.l.l.l | 3.3 | L..... <n | H | 1 | H j řuran-2,5-diyt | s | |||
i 1.9.1.I | 3.7 | (!) | H | 3 | Bu-i | furan-2,5-diyl | s | ||
i 6.8.1.1 | 3.50 | (i) | Me | 2 | SMe | furan-2.5-diyl | s | ||
1 4.9.1.1 | 5.2 | (i) | Ct | 3 | Bu-i | furan-2,5-diyi | s | ||
í 3.7.1.1 | 4.4 | (i) | Br | 1 | Br | furan-2,5-diyl | s | ||
1 3.9.1.1 | 5.1 | (i) | Br | 3 | Bu-i | ťuran-2.5-diy! | s | ||
| 6.6.1.I | 3.42 | (i) | Me | 1 | Pr-c | furan-2.5-diyl | s | ||
! 6.1.l.l | 3.4 | (i) | Me | 1 | H | furan-2,5-diyl | s | ||
1 6.2.1.1 | 3.17 | (i) | Me | 1 | Me | furan-2,5-diyl | s | ||
6.7. LI | 4.5 | (i) | Me | 1 | Br | furan-2.5-divl | s | ||
6.9.1.1 | 3.2 | (i) | Me | 3 | Bu-i | furan-2.5-diyl | s | ||
63.1.1 | 3.41 | (i'/ | Me | l | E: | furan-2.5-diyl | s | ||
6.4.1.1 | 3.43 | (Γ) | Me | 3 | CíOlOEt | furan-2.5-diyl | s | ||
1.4.1.1 | 3.65 | li) | H | 3 | CíÓlOEi | rum-2.5-diví | s | ||
6.1.9.1 | 8.1 | (i) | Me | 1 | H | CH2OCH2 | s | ||
6.7,9.1 | 8.2 | (i) | Me | 1 | Br | CH2ÓCH2 | s | ||
2.9.4.1 | 18.16 | (i) | ΝΉ2 | 4 | Bn | C(O)OCH2 | s | ||
2.1.9.: | 8.3 | (i) | ŇH2 | i | H | CH2OCH2 | s | ||
2.2.4.I | 18.27 | (i) | NH2 | l | Me | C(0)OCH2 | s | ||
2.I.4.1 | 18.37 | (i) | ΝΉ2 | 1 | H | C(O)OCH2 | s | ||
2.3.4.1 | 18.3 | (i) | ΝΉ2 | 1 | Et | C(O)OCH2 | s | ||
2.5.4.1 | 18.20 | (i) | NH2 | 1 | Pr-i | C(O)OCH2 | s | ||
2.5.5,1 | 18.19 | (i) | ΝΉ2 | 1 | Pr-i | C(O)NHCH2 | s | ||
2.3.5.1 | 18.18 | ω | NH2 | 1 | Ec | C(O)NHCH2 | s | ||
2.2.5.1 | 18.24 | (i) | NH2 | 1 | Me | C(O)NHCH2 | s | ||
2.1.5.1 | 18.6 | ÍT) | ΝΉ2 | l | H | C(O)NHCH2 | s |
-62CZ 297264 B6
Tabulka 2
SIouč. 6. dle λ.ΒΛΛ | Přiklad číslo | Vzorec | A | SlouČ. skupinv kde B j vybrána | e | B | X* | Y |
2.1.4.1 | 18.1 | (i) | NH2 | l | H | C(O)OCH2 | S | |
2.7.5.1 | 18.11 | (i) | NH2 | 1 | Br | C(O)NHCH2 | s | |
2.7.4.1 | 18.2 | (i) | ΝΉ2 | 1 | Br | C(0)OCH2 | s | |
2.6.4.1 | 18.15 | (i) | NH2 | 4 | 2-thtcnyl | C(0)OCH2 | s | |
2.6.5.1 | 18.12 | (i) | NH2 | 4 | 2-thienyi | C(0)NHCH2 | s | |
2.1.2.1 | 3.67 | (i) | NH2 | I | H | pyridin-2.6-diyi | s | |
6.2.8.1 | 18.7 | (iii) | Me | 1 | Me | NHC(O)CH2 | 5 | |
2.1.1.2 | 10.5 | (i) | NH2 | l | H | furan-2.5-div! . | 0 | |
2,2,1.2 | 10.4 | (i) | NH2 | l | Me | mran-2,5-diyl | 0 | |
2.3.1.2 | 10.3 | fi) | ΝΉ2 | 1 | Et | turan-2.5-diy! | 0 | |
2.4.1.2 | 10.2 | (i) | NH2 | I | Pr-n | řuran-2,5-diyi | 0 | |
2.8.1.2 | 10.12 | (i) | NH2 | 3 | Bu-n | furan-2.5-d:yl | 0 | |
2.9.1.2 | 10.1 | (i) | NH2 | 3 | Bu-i | furan-2,5-divl | 0 | |
2.6.1.2 | 10.37 | (i) | NH2 | 2 | C(O)OMe | furan-2.5-diyl | 0 | |
2.1.4.2 | 18.22 | (i) | NH2 | 1 | H | C(O)OCH2 | 0 | |
2.5.4.2 | 18.30 | (i) | NH2 | 1 | Pr-i | C(O)OCH2 | 0 | |
2.2.4.2 | 18.33 | (i) | ΝΉ2 | 1 | Me | C(O)OCH2 | 0 | |
2.8.4.2 | 18.38 | (i) | NH2 | 3 | Bu-n | C(0)OCH2 | 0 | |
2.4.4.2 | 18.40 | (i) | NH2 | 1 | Pr-n | ΓC(O)OCH2 | 0 | |
2.9.1.2 | 10.8 | (i) | NH2 | 4 | Bn | řaran-2,5-diyI | 0 | |
2.3.1.2 | 10.34 | (i) | NH2 | ·*» | SMe | furan-2,5-diyl | 0 | |
2.1.1.2 | 10.42 | (i) | NH2 | 3 | SEt | ruran-2,5-diyl | ||
2-6.1.2 | 10.43 | (i) | NH2 | 3 | SPr-n | fijran-2.5-diyl | 0 | |
2.4.I.2 | 10.40 | (i) | NH2 | 4 | SPr-i | furan-2,5-diyl | 0 | |
2.4.1.2 | 10.27 | (i) | NH2 | 3 | C(O)OEt | furan-2.5-diy! | 0 | |
1.9.1.2 | 10.11 | (i) | H | 3 | Bu-i | furan-2.5-diyl | 0 | |
6.9.1.2 | 10.19 | (i) | Me | 2 | Bu-i | furan-2.5-diyl | 0 | |
7.1.1.4 | 10.22 | (i) | CF3 | 1 | H | furan-2,5-diyl | NH | |
6.9.1.4 | 10.21 | (i) | Mc | 3 | Bu-i | řuran-2.5-diyl | NH | |
6.9.1.5 | 11.2 | (i) | Me | 3 | Bu-i | furan-2.5-divl | NMe | |
6.4.1.4 | 10.2 | (i) | Me | l | Pr-n | furan-2,5-diyl | NH | |
6.9.1.5 | 11.2 | (i) | Me | 3 | 3u-i | furan-2.5-diyl | NMe | |
6.2.1.4 | 10.34 | (iii) | Me | l | Me | furan-2,5-diy! | NH | |
2.4.I.2 | 26.4 | (ii) | ΝΉ2 | 3 | C(O)OEt | furan-2,5-diy! | 0 | |
1.9.1.5 | 25.2 | (ii) | H | 3 | Bu-i | furan-2,5-diy! | NMe | |
1.9.1.4 | 25.1 | (ii) | H | 3 | Bu-i | ruran-2.5-diyi | H | |
1.7.3.1 | (iii) | H | i | Br | NHC(O)CH2 | S | ||
!.1.3.1 | (iii) | H | l | H | NHC(O}CH2 | S | ||
i | ||||||||
* Or.entace | kupin X je od R' k atomu fosforu |
Výhodné jsou následující sloučeniny vzorce I, kde R5 je pyridinylová skupina nebo pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina a jejich 5 farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Tyto výhodné sloučeniny jsou uvedeny prostřednictvím struktur (v) až (ix) níže:
-63CZ 297264 B6
(vii) (ix)
A
N Π —X-P(OH)2 (viii) N
D
Výhodné sloučeniny vzorce (v) až (ix) jsou uvedeny v tabulce 3 pomocí stanovených čísel přiřazených skupinám A, B, X, D a E ve výše uvedených vzorcích (v) až (ix) podle následujícího pravidla: A.B.X.D.E. Pro sloučeniny vzorce (vi) je D nula a je označena číslem 0, pro sloučeniny vzorce (vii) je E nula a je označena číslem 0 a pro sloučeniny vzorce (viii) je B nula a označena číslem 0. Například všechny uvedené v tabulce 3 vzorce (vi) jsou označeny jako A.B.X.O.E, všechny sloučeniny uvedené v tabulce 3 vzorce (vii) jsou označeny jako A.B.X.D.O, všechny sloučeniny uvedené v tabulce 3 vzorce (viii) jsou označené jako A.O.X.D.E a všechny sloučeniny uvedené v tabulce 3 vzorce (ix) jsou označeny jako O.B.X.D.E. Pro každou skupinu jsou přiřazeny struktury číslu uvedenému v následujících tabulkách pro A, B, X, D, a E.
Proměnná A je vybraná z osmi různých substituentů.
Skupinám A jsou přiřazena následující čísla:
Tabulka A
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
A = | H | nh2 | Br | Cl | F | Me | cf3 | C(O)NH2 |
Proměnná B je rozdělena do čtyř skupin, kdy každá uvádí osm různých substituentů.
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
B = | H | Me | Et | Pr-n | Pr-i | Pr-c | Br | Cl |
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
B = | F | CN | CH2Pr-C | Bu-i | C(O)SMe | C(O)OMe | OEt | SMe |
Substituenty skupiny 3 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 1 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
B = | SEt | 4-pyridyl | | Bu-c | C(O)OEt | NMe2 | SPrn | cf3 | OPr-n |
Substituenty skupiny 4 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
B = | SPr-c | OPr-i | OPr-c | SPr-i | 2—furanyl | 2-thienyl | OMe | Bn |
-64CZ 297264 B6
Proměnná X je rozdělena do dvou skupin, kdy každá uvádí čtyři různé substituenty.
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou X jsou označeny následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 | |
x = | furan-2,5-diyl | pyridin-2,6-diyl | C(O)NHCH2 | C(O)OCH2 |
Orientace skupin X je definovaná jako směřující od heterocyklu k atomu fosforu, jak je uvedeno ve vzorcích (v), (vi), (vii), (viii) a (ix).
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou X jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
x = | NHC(O)CH2 | C(O)N(Me)CH2 | ethin-l,2-diyl | CH2OCH2 |
Proměnná D je rozdělena do dvou skupin, kdy každá uvádí osm různých substituentů.
Skupinám D jsou přiřazena následující čísla:
Tabulka D
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
D = | H | Me | Et | C(O)OEt | SMa | Pr-c | Br | Cl |
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou D jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
D = | F | I | CN | CH2Pr-c | CH2OMe | C(O)NH2 | OMe | CF, |
Proměnná E je rozdělena do tří skupin, kdy každá uvádí čtyři různé substituenty.
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou E jsou označeny následujícími čísly:
Tabulka E
1 | 2 | 3 | 4 | |
E = | H | Me | Et | Pr-n |
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou E jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
E = | Br | Cl | F | CN |
Substituenty skupiny 3 pro proměnnou E jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
E = | C(O)OMe | Pr-c | SMe | OMe |
-65CZ 297264 B6
Tabulka 3
1.1.1.1.1 | i | 1.1.12 | 1.1.1.13 | 1.1.1.1.4 | i.1.12.1 | 1.1.12.2 | 1.1.12.3 | 1.1.12.4 |
1.1.13.1 | 1 | 1.1.32 | 1.1.133 | 1.1.13.4 | l.l.1.4.1 | 1.1.1.42 | 1.1.1.43 | 1.1.1.4.4 |
I.1.1.5.i | 1 | 1.1.52 | 1.1.1.53 | i.1.1.5.4 | 1.1.1.6.1 | 1.1.1.62 | 1.1.1.63 | l.l.1.6.4 |
1.1.1.7.1 | 1 | 1.1.72 | 1.1.1.73 | 1.1.1.7.4 | l.l.l.S.l | 1.1.1.82 | 1.1.1.83 | 1.1.1.8.4 |
1.12.1.1 | 1 | 12.12 | 1.1.2.13 | 1.12.1.4 | 1.1.22.1 | 1.1222 | 1.12.23 | 1.1.22.4 |
1.1.2.3.1 | i | I ý 1 1-2.2.2. | 1.1.233 | 1.12.3.4 | 1.12.4.1 | 1.12.42 | LI 2.4.3 | 1.1.2.4.4 |
1.1.2.5.1 | I | 12.52 | 1.1.2.53 | 1.12.5.4 | 1.12.6.1 | 1.12.62 | 1.1.2.63 | 1.12.6.4 |
1.1.2.7.1 | 1 | 12.72 | 1.12.7.3 | 1.12.7.4 | 1.12.8.1 | 1.12.8.2 | 1.12.82' | 1.12.8.4 |
1.1.3.1.1 | £ | 1.3.12 | 1.13.13 | 1.1.3.1.4 | 1.132.1 | 1.13.22 | 1.13.2.3 | 1.13.2.4 |
1.1.3.3.1 | 1 | 1.332 | 1.1333 | 1.1.33.4 | 1.13.4.1 | 1.13.42 | 1.13.43 | 1,13,4.4 |
1.1.3.5.1 | 1 | 1.3.52 | 1.13.5.3 | 1.13.5.4 | l.l.3.6.1 | 1.13.62 | 1.1.3.63 | l.l.3.6.4 |
1.1.3.7.Í | 1 | 13.72 | 1.13.73 | 1.1.3.7.4 | 1.13.8.1 | 1.1.3.82 | 1.13.8 3 | 1.13.8.4 |
1.1.4.1.1 | 1 | 1.4.12 | 1.1.4.13 | 1.1.4.1.4 | i. 1.42.1 | 1.1.4.22 | 1.1.4.23 | 1.1.42.4 |
l.1.4.3.; | ΐ l | 1.4.32 | 1.1.433 | 1.1.43.4 | LI.4.4.1 | 1.1.4.42 | l.l.4.4.3 | 1.1.44.4 |
1.1.4 5.1 | 1 | 1.4.52 | 1.1.4.53 | l.i.4.5.4 | 1.1.4.6.1 | 1.1.4.62 | 1.1.4.63 | 1.1.4.6.4 |
1.1.47.1 | 1 | i .< τ n . «~t. ! . — | 1.1.4.73 | 1.1.4.7.4 | 1.1.4.8.1 | 1.1.4.82 | 1.1.4.83 | 1.1.4.3.4 |
1.2.1.1.1 | 2.1.12 | 12.1.1.3 | 12.1.1.4 | 1.2.12.1 | 12.1.2.2 | 12.1.23 | 12.12.4 | |
t ? : ; i | 1 | •132 | 12.1.33 | 17.1.3.4 | 12.1.4.1 | 12.1.4.2 | 12.1.43 | 12.1.4.4 |
l .2.1.5.i | 1 1 | __l . — | 12.1.53 | 12.1.5.4 | 12.1.6.1 | 12.1.62 | 1.2.1.63 | 12.1.6.4 |
1.2.1.7.1 | 1 | 2.1.72 | 12.1.7.3 | 12.1.7.4 | 12.1.8.1 | 12.L8.2 | 1.2.1.83 | 12.1.8.4 |
122.1.1 | 1 | 22.12 | 12.2.13 | 122.1.4 | 1222.1 | 12.222 | 1.22.23 | 1222.4 |
1.2.2.3.1 | 1 | 2232 | 122.33 | 1223.4 | I.2.2.4.1 | 1.2.2.42 | 122.43 | 1.22.4.4 |
I.2.2.5.1 | l | 2.2.52 | 1.22.5.3 | 122.5.4 | 122.6.1 | 122.62 | 177.63 | 17^64 |
1.2.27.1 | I | 7 ί γ t | 122.7.3 | 12.2.7.4 | 12.2.8.1 | 1.22.82 | 1.2.2.83 | 12.2.S.4 |
1.2.3.1.1 | 1 | 2.3.12 | 12.371.3 | i 2.3.1.4 | 1232.1 | 1232.2 | 123.2.3 | 12.32.4 |
12.3.3.1 | 1 | 23.32 | 123.33 | 12.33.4 | 123.4.1 | 123.42 | 1.23.43 | 123.4.4 |
12.3.5.1 | 1 | 2.3.52 | 123.53 | 123.5.4 | 12.3.6.1 | 1.23.6.2 | 123.63 | 123.6.4 |
12.3.7.1 | 1 | 2.3.72 | 123.73 | 1.23.7.4 | 1.23.8.1 | 123.82 | 123.83 | 12.3.8.4 |
12.4.1.1 | 1 | 2.4.12 | 12.4.13 | 12.4.1.4 | 12.42.1 | 12.4.22 | 12.4.2.3 | 12.4.2.4 |
12.4.3.1 | ; | 74.3.2 | 1.2.43.3 | 12.4.3.4 | 12.4.47. | 12.4.42 | 1.2.4.43 | 12.4.4.4 |
12.4.5.1 | 1 | 2.4.52 | 12.4.53 | 12.4.5.4 | 1.2.4.6.1 | 12.4.6.2 | 1.2.4.63 | 12.4.6.4 |
12.4.7.1 | 1 | 2.4.72 | 12.4.73 | 12.4.7.4 | 12.4.8.1 | 12.4.8.2 | 1.2.4.83 | 12.4.8.4 |
1.3.1.1.1 | 1 | 3.1.12 | 13.1.13 | 13.1.1.4 | 13.12.1 | 1.3.122 | 13.1.23 | 1.3.12.4 |
1.3. i.3.1 | 1 | 3.132 | 13.133 | 13.1.3.4 | 13.1.4.1 | 1.3.1.42 | 13.1.43 | 13.1.4.4 |
1.3.1.5.1 | * l | 3.1.52 | 13.1.53 | 13.1.5.4 | 13.1.6,1 | 13.1.6.2 | 13.1.63 | 1.3.1.6.4 |
1.3.17.1 | 1 | 3.1.72 | 1.3.1.73 | 13.1.7.4 | 13.1.8.1 | 13.1.S.2 | 13.1.83 | 13.1.8.4 |
1.32.1.1 | 1 | 3.2.12 | 1.32.13 | 1.32.1.4 | 1.322.1 | 132.22 | 13223 | 1.3.22.4 |
1.32.3.1 | 1 | 3 ? i 2 | 13233 | 13.2.3.4 | 13.2.4.1 | 13.2.4.2 | 13.2.43 | 13.2.4.4 |
1.32.5.1 | 1 | 32.52 | 13.2.52' | 132.5.4 | 132.6.1 | 13.2.6.2 | 132.6.3 | 13.2.6.4 |
1.327.1 | i | 32.7.2 | 1.3.2.73 | 1.32.7.4 | 13.2.8.1 | 1.32.82 | 132.83 | 1.32.8.4 |
1.3.3.1.1 | 1 | 3.3.12 | 13.3.13 | 13.3.1.4 | 1332.1 | 1.33.22 | 1.3.3.23 | 1332.4 |
1.3.3.3.1 | 1 | 3332 | 1.3.333 | 1333.4 | 133.4.1 | 133.4.2 | 13.3.4.3 | 1.33.4.4 |
1.3.3.5.1 | 1 | -> < | 13.3.53 | 1.33.5.4 | 1.33.6.1 | 133.6.2 | 133.63 | 133.6.4 |
1.33.7.1 | 1 | J.J.z — | 133.73 | 133.7.4 | 133.8.1 | 13.3.82 | 133.83 | 133.S.4 |
13.4.1.1 | l | 3.4.12 | 13.4.1.3 | 13.4.1.4 | 13.4.2.1 | 1.3.4.22 | 13.4.23 | 13.4.2.4 |
13.43.1 | 1 | 3.4.32 | 13.433 | 1.3.43.4 | 13.4.4.1 | 13.4.42 | 13.4.43 | 13.4.4.4 |
-66CZ 297264 B6
Tabulka | 3 - pokračování | ||||||
1.3.4,5.1 | 1.3.4.5.2 | 13.4.53 | 13.4.5.4 | 13.4.6.1 | 13.4.6.2 | 1.3.4.63 | 13.4.6.4 |
1.3.4.7.1 | 1.3.4.7.2 | 13.4.73 | 13.4.7.4 | 13.4.8.1 | 13.4.8.2 | 1.3.4.83 | 13.4.8.4 |
1.4.1.1.1 | 1.4.1.1.2 | 1.4.1.13 | 1.4.1.1.4 | l.4.1.2.1 | 1.4.1.2.2 | 1.4.123 | 1.4.12.4 |
1.4.1.3.1 | 1.4.1.3.2 | 1.4.13.3 | 1.4.13.4 | 1.4.1.4.1 | 1.4.1.4.2 | 1.4.1.43 | 1.4.1.4.4 |
1.4.1.5.1 | 1.4.1.5.2 | 1.4.1.5.3 | 1.4.1.5.4 | 1.4.1.6.1 | 1.4.1.6.2 | 1.4.1.63 | 1.41.6.4 |
1.4.1.7.1 | 1.4.1.7.2 | 1.4.1.7.3 | 1.4.1.7.4 | 1.4.1.8.1 | 1.4.1.S.2 | 1.4.1.83 | 1.4.1.8.4 |
1.4.2.1.1 | 1.4.2.1.2 | 1.4.2.13 | 1.4.2.1.4 | 1.422.1 | 1.4.2.23 | 1.4.223 | 1.42.2.4 |
1.4.2.3.1 | l.4.2.3.2 | 1.4.233 | 1.4.23.4 | 1.42.4.1 | 1.4.2.42 | 1.42.4.3 | 1.42.4.4 |
1.4.2.5.1 | 1.4.2.5.2 | 1.4.2.53 | 1.4.2.5.4 | 1.4.2.6.1 | 1.4.2.6.2 | 1.42.6.3 | 1.42.6.4 |
1.4.2.7.1 | 1.4.2.7.2 | 1.4.2.73 | 1.4.2.7.4 | I.4.2.S.1 | 1.4.2.82 | 1.4.2.83 | 1.42.8.4 |
1.4.3.1.1 | 1.4.3.1.2 | 1.43.13 | 1.43.1.4 | 1.43.2.1 | 1.4322 | 1.432.3 | 1.432.4 |
1.4.33.1 | 1.43.3.2 | 1.433.3 | 1.433.4 | 1.43.4.1 | 1.43.42 | 1.43.4.3 | 1.43.4.4 |
1.4.3.5.1 | 1.4.3.5.2 | 1.43.53 | 1.43.5.4 | 1.43.6.1 | 1.43.6.2 | 1.4.3.63 | 1.43.6.4 |
1.4.3.7.1 | 1.4.3.7.2 | 1.43.7.3 | 1,43.7.4 | 1.43.8.1 | 1.43.82 | 1.43.8.3 | 1.43.8.4 |
1.4.4.1.1 | 1.4.4.1.2 | 1.4.4.1.3 | 1.4.4.1.4 | 1.4.4.2.1 | 1.4.422 | 1.4.423 | 1.4.42.4 |
1.4.4.3.1 | 1.4.4.3.2 | 1.4.433 | 1.4.43.4 | 1.4.4.4.1 | 1.4.4.42 | 1.4.4.43 | 1.4.4.4.4 |
1.4.4.5.1 | 1.4.4.5.2 | 1.4.4.53 | 1.4.43.4 | I.4.4.6.1 | 1.4.4.62 | 1.4.4.63 | 1.4.4.6.4 |
1.4.4.7.1 | 1.4.4.7.2 | 1.4.4.73 | 1.4.4.7.4 | 1.4.4.8.1 | 1.4.4.82 | 1.4.4.83 | l.4.4.8.4 |
1.5.1.1.1 | 1.5.1.1.2 | 1.5.1.13 | 1.5.1.1.4 | 13.1.2.1 | 13.122 | 13.123 | 13.12.4 |
1.5.1.3.1 | 1.5.1.3.2 | 1.5.133 | 1.5.13.4 | 1.5.1.4.1 | 1.5.1.42 | 1.5.1.43 | 13.1.4.4 |
1.5.1.5.1 | 1.5.1.5.2 | 1.5.1.53 | 1.5.1.5.4 | 13.1.6.1 | 1.5.1.62 | 13.1.6.3 | 13.1.6.4 |
1.5.1.7.1 | 1.5.1.7.2 | 1.5. i.73 | 1.5.1.7.4 | 13.1.8.1 | 13.1.8.2 | 1.5.1.83 | 13.1.8.4 |
I.5.2.I.1 | 1.5.2.1.2 | 1.5.2.13 | 1.5.2.1.4 | 13.2.2.1 | 1 š 1 7 | 1.5.22.3 | 13.22.4 |
1.5.2.3.1 | 1.5.2.3.2 | 1.5.233 | 1.5.2.3.4 | l. 5.2.4.1 | 1.52.42 | 13.2.43 | 13.2.4.4 |
1.5.2.5.1 | 1.5.2.5.2 | 1.5.2.53 | I.5.2.5.4 | 13.2.6.1 | 132.62 | 132.63 | 13.2.6.4 |
1.5.2.7.I | 1.5.2.7.2 | 1.5.2.73 | 1.5.2.7.4 | 13.2.8.1 | 132.8.2 | 132.83 | 1.52.8.4 |
1.5.3.1.1 | 1.53.1.2 | 1.53.13 | 1.53.1.4 | 133.2.1 | 13.3.2.2 | 13.3.23 | 1.5.32.4 |
1.5.3.3.1 | 1.53.3.2 | 1.533.3 | 1.533.4 | 133.4.1 | 133.42 | 133.43 | 133.4.4 |
1.5.3.5.1 | 1.53.5.2 | 1.5.3.53 | 1.53.5,4 | 1.53.6.1 | 1.53.62 | 1.5.3.63 | 133.6.4 |
1.5.3.7.1 | 1.53.7.2 | 1.53.73 | 1.53.7.4 | 1.53.8.1 | 133.82 | 133.8.3 | 133.8.4 |
l.5.4.1.I | 1.5.4.L.2 | 1.5.4.13 | 1.5.4.1.4 | 13.4.2.1 | 1.5.4.22 | 13.4.2.3 | 1.5.42.4 |
1.5.4.3.1 | 1.5.43.2 | 1.5.4.33 | 1.5.43.4 | 1.5.4.4.1 | 13.4.42 | 13.4.43 | 13.4.4.4 |
1.5.4.5.1 | 1.5.4.5,2 | 1.5.4.53 | 1.5.43.4 | 13.4.6.1 | 13.4.62 | 1.5.4.63 | 13.4.6.4 |
1.5.4.7.1 | 1.5.4.7.2 | 1.5.4.73 | 1.5.4.7.4 | 13.4.8.1 | 13.4.82 | 1.5.4.83 | 13.4.8.4 |
1.6.1.1.1 | 1.6.1.1.2 | 1.6.1.13 | 1.6.1.1.4 | 1.6.1.2.1 | 1.6.12.2 | 1.6.12.3 | 1.6.12.4 |
1.6.13.1 | 1.6.13.2 | 1.6.133 | 1.6.13.4 | 1.6.1.4.1 | 1.6.1.42 | 1.6.1.43 | 1.6.1.4.4 |
1.6.1.5.1 | 1.6.1.52 | 1.6.1.53 | 1.6.1.5.4 | 1.6.1.6.1 | 1.6.1.62 | 1.6.1.63 | 1.6.1.6.4 |
1.6.1.7.1 | 1.6.1.7.2 | 1.6.1.73 | 1.6.1.7.4 | 1.6.1.3.1 | 1.6.1.82 | 1.6.1.83 | 1.6.1.8.4 |
1,6.2.1.1 | 1.6.2.1.2 | 1.6.2.13 | 1.6.2.1.4 | 1.622.1 | 1.62.22 | 1.622.3 | 1.622.4 |
i .6.2.3.1 | 1.6.23.2 | 1.6.233 | 1.6.23.4 | 1.6.2.4.1 | 1.6.2.42 | 1.6.2.43 | 1.62.4.4 |
1.6.2.5.1 | 1.6.2.5.2 | 1.6.2.53 | 1,6.23.4 | 1.6.26.1 | 1.62.6.2 | 1.62.6.3 | 1.62.6.4 |
1.6.2.7.1 | 1.62.72 | 1.6.2.73 | 1.6.2.7.4 | 1.6.2.8.1 | 1.62.8.2 | 1.6.2.83 | 1.62.S.4 |
1.6.3.1.1 | 1.63.12 | 1.63.13 | 1.63.1.4 | 1.63.2.1 | 1.63.22 | 1.63.2.3 | 1.6.32.4 |
1.6.3.3.I | 1.6.33.2 | 1.6.333 | 1.633.4 | 1.63.4.1 | 1.63.42 | 1.63.4.3 | 1.63.4.4 |
1.6.3.5.1 | 1.63.5.2 | 1.63.53 | 1.633.4 | 1.63.6.1 | 1.6.3.62 | 1.63.63 | 1.63.6.4 |
1.6.3.7.1 | 1.63.7.2 | 1.63.7.3 | 1.63.7.4 | 1.63.8.1 | 1.63.82 | 1.63.83 | 1.63.8.4 |
-67CZ 297264 B6
Tabulka | 3 - pokračování | ||||||
1.6.4.1.1 | 1.6.4.1.2 | 1.6,4.1.3 | 1.6.4.1.4 | l.6.4.2.1 | 1.6.4.2.2 | I.6.4.2.3 | 1.6.4.2.4 |
l.6.4.3.1 | l.6.4.3.2 | 1.6.4.3.3 | 1.6.4.3.4 | l.6.4.4.1 | 1.6.4.4.2 | 1.6.4.4.3 | 1.6.4.4.4 |
1.6.4.5.1 | 1.6.4.5.2 | 1.6.4.5.3 | 1.6.4.5.4 | l.6.4.6.1 | 16.4.6.2 | l.6.4.6.3 | l.6.4.6.4 |
I.6.4.7.i | l.6.4.7.2 | 1.6.4.7.3 | 1.6.4.7.4 | l.6.4.8.1 | 1.6.4.8.2 | 1.6.4.8.3 | 1.6.4.8.4 |
1.7.1.1.1 | 1.7.1.1.2 | 1.7.1.1.3 | 1.7.1.1.4 | 1.7.1.2.1 | 1.7.1.2.2 | 1.7.1.2.3 | 1.7.1.2.4 |
1.7.1.3.1 | 1.7.1.3.2 | 1.7.1.3.3 | 1.7.1.3.4 | 1.7.1.4.1 | 1.7.1.4.2 | 1.7.1.4.3 | 1.7.1.4.4 |
1.7.1.5.1 | 1.7.1.5.2 | 1.7.1.5.3 | 1.7.1.5.4 | 1.7.i.6.1 | 1.7.1.6.2 | 1.7.1.6.3 | 1.7.1.6.4 |
1.7.1.7.1 | 1.7.1.7.2 | 1.7.1.7.3 | 1.7.1.7.4 | 1.7.1.8.1 | 1.7.1.8.2 | 1.7.1.8.3 | 1.7.1.8.4 |
1.7.2.1.1 | 1.7.2.1.2 | 1.7.2.1.3 | 1.7.2.1.4 | 1.7.2.2.1 | 1.7.2.2.2 | 1.7.2.2.3 | 1.7.2.2.4 |
1.7.2.3.1 | 1.7.2.3.2 | l.7.2.3.3 | 1.7.2.3.4 | 1.7.2.4.1 | 1.7.2.4.2 | 1.7.2.4.3 | l.7.2.4.4 |
1.7.2.5.1 | 1.7.2.5.2 | 1.7.2.5.3 | 1.7.2.5.4 | l.7.2.6.1 | 1.7.2.6.2 | 1.7.2.6.3 | 1.7.2.6.4 |
1.7.2.7.1 | 1.7.2.7.2 | 1.7.2.7.3 | 1.7.2.7.4 | 1.7.2.8.1 | 1.7.2.8.2 | 1.7.2.8.3 | l.7.2.8.4 |
1.7.3.1.1 | 1.7.3.1.2 | 1.7.3.1.3 | 1.7.3.1.4 | 1.7.3.2.1 | 1.7.3.2.2 | l.7.3.2.3 | 1.7.3.2.4 |
l.7.3.3.1 | 1.7.3.3.2 | 1.7.3.3.3 | 1.7.3.3.4 | 1.7.3.4.1 | 1.7.3.4.2 | 1.7.3.4.3 | 1.7.3.4.4 |
1.7.3.5.1 | 1.7.3.5.2 | 1.73.5.3 | 1,7.3.5.4 | l.7.3.6.1 | 1.7.3.6.2 | 1.7.3.6.3 | 1.7.3.6.4 |
1.7.3.7.1 | i.7.3.7.2 | 1.7.3.7.3 | 1.7.3.7.4 | 1.7.3.8.1 | 1.7.3.8.2 | 1.7.3.8.3 | 1.7.3.8.4 |
1.7.4. l.i | 1.7.4.1.2 | i.7.4.1.3 | 1.7.4.1.4 | 1.7.4.2.1 | 1.7.4.2.2 | 1.7.4.2.3 | 1.7.4.2.4 |
1.7.4.3.1 | 1.7.4.3.2 | 1.74.3.3 | l.7.4.3.4 | l. 7.4.4.1 | 1.7.4.4.2 | 1.7.4.4.3 | 1.7.4.4.4 |
1.7.4.5.1 | 1.7.4.5.2 | i .7.4.5.3 | 1.7.4.5.4 | 1.7.4.6.1 | 1.7.4.6.2 | 1.7.4.6.3 | 1.7.4.6.4 |
1.7.4.7.1 | 1.7.4.7.2 | 1.7.4.7.3 | 1.7.4.7.4 | 1.7.4.8.1 | 1.7.4.8.2 | 1.7.4.8.3 | l.7.4.8.4 |
1.8.1.1.1 | 1.8.1.1.2 | 1.8.1.1.3 | 1.8.1.1.4 | 1.8.1.2.1 | 1.8.1.2.2 | 1.8.1.2.3 | 1.8.1.2.4 |
l.S.i.3.1 | 1.8.1.3.2 | l.S.1.3.3 | 1.8.1.3.4 | 1.8.1.4.1 | 1.8.1.4.2 | 1.8.1.4.3 | 1.8.1.4.4 |
l.S.1.5.1 | 1.8.1.5.2 | 1.8.1.5.3 | 1.8.1.5.4 | 1.8.1.6.1 | 1.8.1.6.2 | 1.8.1.6.3 | 1.8.1.6.4 |
1.8.1.7.1 | 1.8.1.7.2 | 1.8.1.7.3 | 1.8.1.7.4 | 1.8.1.8.1 | 1.8.1.8 2 | 1.8.1.8.3 | 1.8.1.8.4 |
1.8.2.1.1 | 1.8.2.1.2 | 1.8.2.1.3 | l.S.2.1.4 | 1.8.2.2.1 | 1.8.2.2.2 | 1.8.2.2.3 | 1.8.2.2.4 |
1.8.2.3.1 | i.8.2.3.2 | 1.8.2.3.3 | 1.8.2.3.4 | 1.8.2.4.1 | l.S.2.4.2 | 1.8.2.4.3 | 1.8.2.4.4 |
l.S.2.5.1 | 1.3.2.5.2 | 1.8.2.5.3 | 1.8.2.5.4 | l.S.2.6.1 | 1.8.2.6.2 | I.8.2.6.3 | 1.8.2.6.4 |
1.8.2.7.I | 1.8.2.7.2 | 1.8.2.7.3 | 1.8.2.7.4 | 1.8.2.8.1 | I.8.2.8.2 | 1.8.2.8.3 | 1.8.2.8.4 |
1.8.3.1.1 | 1.8.3.1.2 | 1.3.3.1.3 | 1.8.3.1.4 | 1.8.3.2.1 | 1.8.3.2.2 | 1.8.3.2.3 | I.8.3.2.4 |
1.8.3.3.1 | l.S.3.3.2 | 1.8.3.3.3 | 1.8.3.3.4 | l.S.3.4.1 | l.8.3.4.2 | 1.8.3.4.3 | 1.8.3.4.4 |
1.8.3.5.1 | l.S.3.5.2 | 1.8.3.5.3 | 1.8.3.5.4 | 1.8.3.6.! | 1.8.3.6.2 | l.8.3.6.3 | 1.8.3.6.4 |
l.S.3,7.1 | 1.8.3.7.2 | 1.8.3.7.3 | l.S.3.7.4 | 1.8.3.8.1 | l.8.3.8.2 | 1.8.3.8.3 | 1.8.3.8.4 |
I.8.4.1.1 | 1.8.4.1.2 | 1.8.4.1.3 | 1.8.4.1.4 | l.8.4.2.1 | 1.8.4.2.2 | 1.8.4.2.3 | l.S.4.2.4 |
•.8.4.3.1 | l.S.4.3.2 | 1.8.4.3.3 | 1.8.4.3.4 | l.8.4.4.1 | 1.8.4.4.2 | l.8.4.4.3 | 1.8.4.4.4 |
1.8.4.5.1 | 1.8.4.5.2 | 1.8.4.5.3 | 1.8.4.5.4 | 1.8.4.6.1 | 1.8.4.6.2 | 1.8.4,6.3 | 1.8.4.6.4 |
1.8.4.7.1 | l.S.4.7.2 | l.S.4.7.3 | 1.8.4.7.4 | 1.8.4.8.i | 1.8.4.8.2 | 1.8.4.8.3 | 1.8.4.8.4 |
2.1.1.1.i | 1 i 1 > | 2.1.1.1.3 | 2.1.1.1.4 | 2.1.1.2.1 | 2.1.1.2.2 | 2.1.1.2.3 | 2.1,1.2.4 |
2.1.1.3.1 | 2.1.1.3.2 | 2.1.1.3.3 | 2.1.1.3.4 | 2.1.1.4.1 | 2.1.1.4.2 | 2.1.1.4.3 | 2.1.1.4.4 |
2.1.1.5.1 | 2.1.1.5.2 | 2.1.1.5.3 | 2.1.1.5.4 | 2.1.1.6.1 | 2.1.1.6.2 | 2.1.1.6.3 | 2.1.1.6.4 |
2.1.1.7.1 | 2.1.1.7.2 | 2.1.1.7.3 | 2.1.1.7.4 | 2.1.1.8.1 | 2.1.l.S.2 | 2.1.l.S.3 | 2.1.1.8.4 |
2 L.z.l.I | 2.1.71 2 | 2.1.71.3 | 2.1.2.1.4 | 2.1.2.2.1 | ; o ? i | 71.2.2.3 | 2.1.2.2.4 |
2 1.2.3 ! | 2.1.2.3.2 | 2.1.73.3 | 2.1.2.3.4 | 2.1.2.4.1 | 71.2.4.2 | 71.2.4.3 | 2.1.2.4.4 |
2.1.2.5.1 | 2.1.2.5.2 | 2.1.2.5.3 | 2.1.2.5.4 | 2.I.2.6.1 | 2.1.2.6.2 | 2.1.2.6.3 | 2.1.2.64 |
> l 2 7 l | 2.1.2.7.2 | 2.1.2.7.3 | 2.1.2.7.4 | 2.1.2.8.1 | 2.1.2.S7 | 2.1.78.3 | 2.1.2.8.4 |
2.1.3.1.1 | 2.1.3.1? | 2.1.3.1.3 | 2.1.3.1.4 | 2.1.3.2.1 | 2.I.3.2.2 | 2.1.3.2.3 | 2.1.3.2.4 |
2.1.3.3.1 | 2.1.3.3.2 | 2.1.3.3.3 | 2.1.3.3.4 | 2.1.3.4.1 | 2.1.3.4.2 | 2.1.3,4.3 | 2.1.3.4.4 |
-68CZ 297264 B6
Tabulka 3 - pokračování
2.1.3.5.1 | 2.1.3.5.2 | 2.1.3.5.3 | 2,1.35.4 |
2.1.3.7.1 | 2.1.3.7.2 | 2.1.3.7.3 | 2,1.3.7.4 |
2.1.4.1.1 | 2.1.4.1.2 | 2.1.4.1.3 | 2.1.4.1.4 |
2.1.4.3.1 | 2.1.4.3.2 | 2.1.4.3.3 | 2.1.4.3.4 |
2.1.4.5.1 | 2.1.4.5.2 | 2.1.4.5.3 | 2.1.4.5.4 |
2.1.4.7.1 | 2.1.4.7.2 | 2.1.4.7.3 | 2.1.4.7.4 |
2.2.1.1.1 | 2.2.1.1.2 | 2.2.1.1.3 | 2.2.1.1.4 |
2.2.1.3.1 | 2.2.1.3.2 | 2.2.1.3.3 | 2.2.1.3.4 |
2.2.1.5.1 | 2.2.1.5.2 | 2.2.1.5.3 | 2.2.1.5.4 |
2.2.1.7.1 | 2.2.1.7.2 | 2.2.1.7.3 | 2.2.1.7.4 |
7 7 7 (( | 7 7 7.1 2 | 2.2.2.1.3 | 7 7 7 14. |
2? 7.3.1 | 7 7 7 7 7 | 2.2.2.3.3 | 2Λ2.3.4 |
7 7 7 5 1 | 7 7 7 < 7 | 2.2.2.5.3 | 2.2.2.5.4 |
2.2.7.7.1 | 7 7 7 7 7 | 2.2.2.7.3 | ? 7 7 7 4 |
2.2.3.1.1 | 2.2.3.1.2 | 2.2.3.1.3 | 2.2.3.1.4 |
2.2.3.3.1 | 2.2.3.3.2 | 2.2.3.3.3 | 2.2.3.3.4 |
2.2.3.5.1 | 2.2.3.5.2 | 2.2.3.5.3 | 2.2.3.5.4 |
2.2.3.7.1 | 2.2.3.7.2 | 2.2.3.7.3 | 2.2.3.7.4 |
2.2.4.1.1 | 2.2.4.1.2 | 2.2.4.1.3 | 2,2.4.1.4 |
2.2.4.3.1 | 2.2.4.3.2 | 2.2.4.3.3 | 2.2.4.3.4 |
2.2.4.5.1 | 2.2.4.5.2 | 2.2.4.5.3 | 2.2.4.54 |
2.2.4.7.1 | 2.2.4.7.2 | 2.2.4.7.3 | 2.2.4.7.4 |
2.3.1.1.1 | 2.3.1.1.2 | 2.3.1.1.3 | 2.3.1.1.4 |
2.3.1.3.1 | 2.3.1.3.2 | 2.3.i.3.3 | 2.3.1.3.4 |
2.3.1.5.1 | 2.3.1.5.2 | 2.3.1.5.3 | 2.3.1.5.4 |
2.3.1.7.1 | 2.3.1.7.2 | 23.1.7.3 | 2.3.1.7.4 |
2.3.2.I.1 | 2.3.2.1.2 | 2.3.2.1.3 | 2.3.2.I.4 |
2.3.2.3.1 | 2.3.2.3.2 | 2.3.2.3.3 | 2.3.2.3.4 |
2.3 2.5.1 | 2.3.2.5.2 | 2.3.2.5.3 | 2.3.2.5.4 |
3 2.7.1 | 77777 | 2.3.2.7.3 | 2.3.2.7.4 |
2.3.3.1.1 | 2.3.3.1.2 | 2.3.3.1.3 | 2.3.3.1.4 |
2.3.3.3.I | 2.3.3.3.2 | 2.3.3.3.3 | 2.3.3.3.4 |
2.3.3.5.1 | 2.3.3.5.2 | 2.3.3.5.3 | 2.3.3.5.4 |
2.3.3.7.1 | 2.3.3.7.2 | 2.3.3.7.3 | 2.3.3.7.4 |
2.3.4.1.1 | 2.3.4.1.2 | 2.3.4.1.3 | 2.3.4.1.4 |
2.3.4.3.1 | 2.3.4.3.2 | 2.3.4.3.3 | 2.3.4.3.4 |
2.3.4.5.1 | 2.3.4.5.2 | 2.3.4.5.3 | 2.3.4.5.4 |
2.3.4.7.1 | 2.3.4.7.2 | 2.3.4.7.3 | 2.3.4.7.4 |
2.4.1.l.l | 2.4.1.1.2 | 2.4.1.1.3 | 2.4.1.1.4 |
2.4.1.3.1 | 2.4.1.3.2 | 2.4.1.3.3 | 2.4.1.3.4 |
2.4.1.5.1 | 2.4.1.5.2 | 2.4.1.5.3 | 2.4.1.5.4 |
2.4.1.7.1 | 2.4.1.7.2 | 2.4.1.7.3 | 2.4.1.7.4 |
2.4.2.1.1 | 2.4.2.I.2 | 2.4.2.1.3 | 2.4.2.1.4 |
2.4.2.3.1 | 2.4.2.3.2 | 2.4.2.3.3 | 2.4.2.3.4 |
7 4 2.5.1 | 2.4.2.5.2 | 2.4.2.5.3 | 2.4.2.5.4 |
2.4.2.7.I | 2.4.2.7.2 | 2.4,2.7.3 | 2.4.2.7.4 |
2.1.3.6.1 | 2.I.3.6.2 | 2.1.3.6.3 | 2.1.3.6.4 |
2.1.3.8.1 | 2.1.3.8.2 | 2.1.3.8.3 | 2.1.3.8.4 |
2.1.4.2.1 | 2.1.4.2.2 | 2.1.4.2.3 | 2.1.4.2.4 |
2.1.4.4.1 | 2.1.4.4.2 | 2.1.4.4.3 | 2.1.4.4.4 |
2.1.4.6.1 | 2.1.4.6.2 | 2.1.4.6.3 | 2.1.4.6.4 |
2,1.4.8.1 | 2.1.4.S.2 | 2.1.4.8.3 | 2.1.4.8.4 |
7 7 1 7 ( | 7 7J77 | 7 7(73 | 7 7(74 |
2.2.1.4.1 | 2.2.1.4.2 | 2.2.1.4.3 | 2.2.1.4.4 |
2.2.1.6.1 | 2.2.1.6.2 | 2.2.1.6.3 | 7.7.I.6.4 |
2.2.1.8.1 | 2.2.1.8.7 | 2.2.1.8.3 | 2.2.1.8.4 |
7 7 7 ~> ] | >7777 | 77773 | 77774 |
2.2.2.4.1 | 77747 | 2.2.2.4.3 | 7 7 7 4 Λ |
2.2.2.6.1 | 7 7 7 fi 7 | 2.2.2.6.3 | 2.2.2.6.4 |
2 2.2.8.1 | 7 7 7 R 7 | 7 7 7 R 3 | 7 7 7 R4 |
2.2.3.2.1 | 2.2.3.2.2 | 2.2.3.2.3 | 7.2.3.2.4 |
2.2.3.4.1 | 2.2.3.4.2 | 2.2.3.4.3 | 2.2.3.4.4 |
2.2.3.6.1 | 2.2.3.6.2 | 2.2.3.6.3 | 2.2.3.6.4 |
2.2.3.8.1 | 2.2.3.8.2 | 2.2.3.8.3 | 2.2.3.8.4 |
2.2.4.2.1 | 77477 | 2 2 4 2.3 | 2 2.4.2.4 |
2.2.4.4.1 | 2.2.4.4.2 | 7.2.4.4.3 | 2.2.4.4.4 |
2.2.4,6.1 | 7.2.4.Ó.2 | 2.7.4.6.3 | 2.2.4.6.4 |
2 7.4.3.( | 2.7.4.8.2 | 2.2.4.8.3 | 2.2.4.8.4 |
2.3.1.2.1 | 2.3.1.2.2 | 2.3.1.2.3 | 2.3.1.2.4 |
2.3.1.4.1 | 2.3.1.4.2 | 2.3.1.4.3 | 2.3.1.4.4 |
2.3.1.6.1 | 2.3.1.6.2 | 2.3.1.6.3 | 2.3.1.6.4 |
2.3.1.8.1 | 2.3.1.8.2 | 2.3.1.8.3 | 2.3.1.8.4 |
7 3 2 7J | 73777 | 2 3 2.2.3 | 2.3.2.2.4 |
2.3.2.4.1 | 2.3.2.4.7 | 2.3.2.4.3 | 2.3.2.4.4 |
2.3.2.6.1 | 2.3.7.6.2 | 2.3.2.6.3 | 2.3.2.6.4 |
2.3.2.8.1 | 2.3.2.8.2 | 2.3 2.8.3 | 2.3.7.8.4 |
2.3.3.2.1 | 2.3.3.2.2 | 2.3.3.2.3 | 2.3.3.2.4 |
2.3.3.4.1 | 2.3.3.4.2 | 2.3.3.4.3 | 2.3.3.4.4 |
2.3.3.6.1 | 2.3.3.6.2 | 2.3.3.6.3 | 2.3.3.6.4 |
2.3.3.8.1 | 2.3.3.8.2 | 2.3.3.S.3 | 2.3.3.8.4 |
2.3.4.2.1 | 2.3.4.2.2 | 2.3.4.2.3 | 2.3.4.2.4 |
2.3.4.4.1 | 2.3.4.4.2 | 2.3.4.4.3 | 2.3.4.4.4 |
2.3.4.6.1 | 2.3.4.6.2 | 2.3.4.6.3 | 2.3.4.6.4 |
2.3.4.8.1 | 2.3.4.8.2 | 2.3.4.8.3 | 2.3.4.8.4 |
2.4.1.2.1 | 2.4.1.2.2 | 2.4.1.2.3 | 2.4.1.2.4 |
2.4.I.4.I | 2.4.1.4.2 | 2.4.1.4.3 | 2.4.1.4.4 |
2.4.1.6.1 | 2.4.1.6.2 | 2.4.1.6.3 | 2.4.1.6.4 |
2.4.1.8.1 | 2.4.1.8.2 | 2.4.1.8.3 | 2.4.1.8.4 |
2.4.2.2.1 | 2.4.2.2.2 | 2.4.2.2.3 | 2.4.2.2.4 |
2.4.2.4.1 | 2.4.2.4.2 | 7.4.2.4.3 | 2.4.2.4.4 |
2.4.2.6.1 | 2,4.2.6.7 | 2.4.2.6.3 | 2.4.2.6.4 |
2.4.2.8.1 | 2.4.2.S.2 | 2.4.2.8.3 | 2.4.2.8.4 |
-69CZ 297264 B6
Tabulka 3 - pokračování
2.4.3.1.i | 2.4.3.1.2 | 2.4.3.1.3 | 2.4.3.1.4 | 2.4.3.2.1 | 2.4.3.2.2 | 2.43.23 | 2.43.2.4 |
2.4.3.3.1 | 2.4.3.3.2 | 2.4.333 | 2.4.3.3.4 | 2.4.3.4.1 | 2.4.3.4.2 | 2.4,3.4.3 | 2.43.4.4 |
2.4.3.5.1 | 2.4.3.5.2 | 2.4.3.5.3 | 2.4.3.5.4 | 2.4.3.6.1 | 2.4.3.6.2 | 2.4.3.6.3 | 2.43.6.4 |
2.4.3.7.1 | 2.4.3.7.2 | 2.4.3.7.3 | 2.4.3.7.4 | 2.43.8.1 | 2.4.3.8.2 | 2.4.3.8.3 | 2.43.8.4 |
2.4.4.1.1 | 2.4.4.1.2 | 2.4.4.1.3 | 2.4.4.1.4 | 2.4.4.2.1 | 2.4.4.2.2 | 2.4.4.2.3 | 2.4.4.2.4 |
2.4.4.3.1 | 2.4.4.3.2 | 2.4.4.3.3 | 2.4.4.3.4 | 2.4.4.4.1 | 2.4.4.4.2 | 2.4.4.4.3 | 2.44.4.4 |
2.4.4.5.1 | 2.4.4.5.2 | 2.4.4.53 | 2.4.4.5.4 | 2.4.4.6.1 | 2.4.4.6.2 | 2.4.4.6.3 | 2.4.4.6.4 |
2.4.4.7.1 | 2.4.4.7.2 | 2.4.4.7.3 | 2.4.4.7.4 | 2.4.4.S.1 | 2.4.4.8.2 | 2.4.4.8.3 | 2.4.4.8.4 |
2.5.1.1.1 | 2.5.1.1.2 | 2.5.1.1.3 | 2.5.1.1.4 | 2.5.1.2.1 | 2.5.1.2.2 | 2.5.1.2.3 | 2.5.1.2.4 |
2.5.1.3.1 | 2.5.1.3.2 | 2.5.1.3.3 | 2.5.1.3.4 | 2.5.1.4.1 | 2.5.1.4.2 | 2,5.1.4.3 | 2.5.1.4.4 |
2.5.1.5.1 | 2.5.1.5.2 | 2.5.1.5.3 | 2.5.1.5.4 | 2.5.1.6.1 | 2.5.1.6.2 | 2.5.1.6.3 | 2.5.1.6.4 |
2.5.1.7.1 | 2.5.1.7.2 | 2.5.1.7.3 | 2.5.1.7.4 | 2.5.I.S.1 | 2.5.1.8.2 | 2.5.1.8.3 | 2.5.1.8.4 |
2.5.2.1.1 | 2.5.2.1.2 | 2.5.2.1.3 | 2 5 2’4 | 2.5.2.2.1 | 2.5.2.2.2 | 2.5.2.2.3 | 2.5.2.2.4 |
2.5.2.3.1 | 2.5.2.3.2 | 2.5.2.3.3 | 2.5.2.3.4 | 5.2.4.1 | 2.5.2.4.2 | 7.5.2.43 | 2.5.2.4.4 |
2.5.2.5.1 | 7 < 7 S * | 2.5.2.5.3 | 2.5.2.5.4 | 2.5.2.6.1 | 2.5.2.6.2 | 2.5.2.6.3 | 2.53.6.4 |
2.5.2.7.1 | 2.53.7.2 | 75.2.73 | 2.5.2.7.4 | 2.5.2.3.1 | 2.5.2.3.2 | 75.2.83 | 23.2.8.4 |
2.5.3.1.1 | 2.5.3.1.2 | 2.53.13 | 2.5.3.1.4 | 2.5.3.2.1 | 2.5.3.2.2 | 2.5.3.23 | 2.53.2.4 |
2.5.3.3.1 | 2.5.3.3.2 | 2.5.3.3.3 | 2,5.3.3.4 | 2.5.3.4.1 | 2.5.3.4.2 | 2.53.4.3 | 2.53.4.4 |
2,5.3.5.1 | 2.5.3.5.2 | 2.5.3.5.3 | 2.5.3.5.4 | 2.5.3.6.1 | 2.5.3.6.2 | 2.53.63 | 2.53.6.4 |
2.5.3.7.1 | 2.5.3.7.2 | 2.5.3.7.3 | 2.5.3.7.4 | 2.5.3.8.1 | 2.5.3.8.2 | 2.53.83 | 2.53.8.4 |
2.5.4.1.1 | 2.5.4.1.2 | 2.5.4.1.3 | 2.5.4.1.4 | 2.5.4.2.1 | 2.5.4.2.2 | 2.5.4.23 | 2.5.4.2.4 |
2.5.4.3.1 | 2.5.4.3.2 | 2.5.4.3.3 | 2.5.4.3.4 | 2.5.4.4,1 | 2.5.4.4.2 | 2.5.4.43 | 2.5.4.4.4 |
2.5.4.5.1 | 2.5.4.5.2 | 2.5.4.5.3 | 2.5.4.5.4 | 2.5.4.6.1 | 2.5.4.6.2 | 2.5.4.63 | 2.5.4.6.4 |
2.5.4.7.1 | 2.5.4.7.2 | 2.5.4.7.3 | 2.5.4,7.4 | 2.5.4.8.1 | 2.5.4.8.2 | 2.5.4.83 | 2.5.4.8.4 |
2.6.1.1.1 | 2.6.1.1.2 | 2.6.1.1.3 | 2.6.1.1.4 | 2.6.1.2.1 | 2.6.1.2.2 | 2.6.1.23 | 2.6.1.2.4 |
2.6.I.3.1 | 2.6.1.3.2 | 2.6.1.3.3 | 2.6.1.3.4 | 2.6.I.4.1 | 2.6.1.4.2 | 2.6.1.43 | 2.6.1.4.4 |
2.6.1.5.1 | 2.6.1.5.2 | 2.6.1.5.3 | 2.6.I.5.4 | 2.6,1.6.1 | 2.6.1.6.2 | 2.6.1.63 | 2.6.1.6.4 |
2.6.1.7.1 | 2.6.1.7.2 | 2.6.1.7.3 | 2.6.1.7.4 | 2.6,1.8.1 | 2.6.1.8.2 | 2.6.1.83 | 2.6.1.8.4 |
2.6.2.1.1 | 2.6.2.1.2 | 2.6.2.1.3 | 2.6.2.1.4 | 2.6.2.2.1 | 2.6.2.2.2 | 2.6.2.23 | 2.6.2.2.4 |
2.6.2.3.1 | 2.6.2.3.2 | 2.6.233 | 2.6.2.3.4 | 2,6.2.4.1 | 2.6.2.4.2 | 2.6.2.43 | 2.6.2.4.4 |
2.6.2.5.1 | 2.6.2.5.2 | 2.6.2.5.3 | 2.6.2.5.4 | 2.6.2.6.1 | 2.6.2.6.2 | 2.6.2.63 | 2.6.2.6.4 |
2.6.2.7.1 | 7.6.2.7.2 | 7.6.2.7.3 | 2.6.2.7.4 | 2.6.2.8.I | 2.6.2.83 | 2.6.2.83 | 2.6.2.8.4 |
2.6.3.1.1 | 2.6.3.1.2 | 2.6.3.1.3 | 2.6.3.1.4 | 2.6.3.2.1 | 2.6.3.2.2 | 2.63.2.3 | 2.63.2.4 |
2.633.1 | 2.6.3.3.2 | 2.6.333 | 2.6.3.3.4 | 2.6.3.4.i | 2.6.3.4.2 | 2.63.43 | 2.63.4.4 |
2.6.3.5.1 | 2.6.3.5.2 | 2.6.3.5.3 | 2.6.3.5.4 | 2.63.6.1 | 2.63.6.2 | 2.6.3.63 | 2.63.6.4 |
2.6.3.7.1 | 2.6.3.7.2 | 2.6.3.7.3 | 2.6.3.7.4 | 2.6.3.8.1 | 2.6.3.8.2 | 2.63.83 | 2.63.8.4 |
2.6.4.1.1 | 2.6.4.1.2 | 2.6.4.1.3 | 2.6.4.1.4 | 2.6.4.2.1 | 2.6.4.2.2 | 2.6.433 | 2.6.4.2.4 |
2.6.4.3.I | 2.6.4.3.2 | 2.6.4.3.3 | 2.6.4.3.4 | 2.6.4.4.1 | 2.6.4.4.2 | 2.6.4.43 | 2.6.4.4.4 |
2.6.4.5.1 | 2.6.4.5.2 | 2.6.4.5.3 | 2.6.4.5.4 | 2.6.4.6.1 | 2.6.4.6.2 | 2.6.4.63 | 2.6.4.6.4 |
2.6.4.7.1 | 2.Ó.4.7.2 | 2.6.4.7.3 | 2.6.4.7.4 | 2.6.4.8.1 | 2.6.4.S.2 | 2.6.4.83 | 2.6.4.8.4 |
2.7.1.1.1 | 2.7.1.1.2 | 2.7.1.1.3 | 2.7.1.1.4 | 2.7.1,2.1 | ? 7 I 2 7 | 2.7.1.23 | 2.7.1.2.4 |
2.7.1.3.1 | 2.7.1.3.2 | 2.7.1.3.3 | 2.7.1.34 | 2.7.1.4.1 | 2.7.1.4.2 | 2.7.1.43 | 2.7.1.4.4 |
2.7.1.5.1 | 2.7.1.5.2 | 2.7.1.5.3 | 2.7.1.5.4 | 2.7.I.6.! | 2.7.1.6.2 | 2.7.1.63 | 2.7.1.6.4 |
2.7.1.7.1 | 2.7.I.7.2 | 2.7.1.7.3 | 2.7.1.7.4 | 2.7.1.8.1 | 2.7.1.8.2 | 2.7.1.83 | 2.7.1.8.4 |
2.7.2.1.1 | 2.7.2.1.2 | 7.7.2.13 | 2.73.1.4 | 2.7.2.2.1 | 7 7 7 Ί | 77773 | 2.7.2.2.4 |
2.7.2.3.1 | 2,7.2.3.2 | 2.7.2.3.3 | 2.7,2.3.4 | 2.7.2.4.1 | 2.7.2.4.2 | 2.7.2.43 | 2.7.2.4.4 |
-70CZ 297264 B6
Tahu_ka 3 - cokračovár.í
> 7 7 5 | 1 | 2.7.2.5 2 | i 1 | 2.7.2.5.4 | 2.7.2.6.1 | 2.7.2.6.2 | 2.7.2.6.3 | 2.7.2 6 4 |
2.7.2.7 | 2.7.2.7.2 | 2.7.2.7.3 | 2.7.2.7.4 | 2.7.2.S.1 | 2.7.2.8.2 | 2.7.2.S.3 | 2.7.2.8.4 | |
7 7 3 1 | 1 | 7 7 3 i 7 | 7 7 3 13 | 2 7 3 14 | 7 7 3.2.1 | 2.7.3.2.2 | 2.7.3.2.3 | 2.7.3.7.4 |
2.7.3.3 | I | 2.7.3.3.2 | 2.7.3.3.3 | 2.7.3.3.4 | 2.7.3.4.1 | 2.7.3.4.2 | 2.7.3.4.3 | 2.7.3.4.4 |
2.7.3.5 | l | 2.7.3.5.2 | 2.7.3.5.3 | 2.7.3.5.4 | 2.7.3.6. i | 2.7.3.6.2 | 2.7.3.6.3 | 2.7.3.6.4 |
2.7.3.7 | 1 | 2.7.3.7.2 | 2.7.3.7.3 | 2.7.3.7.4 | 2.7.3.8.1 | 2.7.3.8.2 | 2.7.3.S.3 | 2.7.3.8.4 |
2.7.4.1 | 1 | 2.7.4.1.2 | 2.7.4.1.3 | 2.7.4.1.4 | 2.7.4.2.1 | 2.7.4.2.2 | 2.7.4.2.3 | 2.7.4.2.4 |
2.7.4.3 | 2.7.4.3.2 | 2.7.4.3.3 | 2.7.4.3.4 | 2.7.4.4.1 | 2.7.4.4.7 | 2.7.4.4.3 | 2.74.4.4 | |
2.7.4.5 | 1 | 2.7.4.5.2 | 2.7.4.5.3 | 2.7.4.5.4 | 2.7.4.6.1 | 2.7.4.6.2 | 2.7.416.3 | 2.7.4.6.4 |
2.7.4.7 | 1 | 2.7.4.7.2 | 2.7.4.7.3 | 2.7.4.7.4 | 2.7.4.8.1 | 2.7.4.8.2 | 2.7.4.8.3 | 2.7.4.S.4 |
2.3.1.1 | 1 | 2.8.1.1.2 | 2.8.1.1.3 | 2.8.l.l.4 | 2.8.1.2.1 | 2.8,1.2.2 | 2.8.1.2.3 | 2.8.1.2.4 |
2.8.1.3 | 1 | 2.8.1.3.2 | 2.8.1.3.3 | 2.8.1.3.4 | 2.8.1.4.1 | 2.8.1.4.2 | 7.8.1.4.3 | 2.8.1.44 |
2.8.1.5 | 1 | 2.8.1.5.2 | 2.8.1.5.3 | 2.8.1.5.4 | 2.8.1.6.1 | 2.8.1.6.2 | 2.8.1.6.3 | 2.8.1.6.4 |
2.8.1.7 | 1 k | 2.8.1.7.2 | 2.8.1.7.3 | 2.8.1.7.4 | 2.8.1.8.1 | 2.8.1.8.2 | 2.3.1.8.3 | 2.8.1.8.4 |
2 8 2 I | 1 | 7.8.2.1.2 | 7 8 7.1.3 | 2.8.2.1.4 | 7 S 2.2.1 | 2.8.2.2.2 | 7.8.2.2.3 | 7 8 7 7 4 |
2.S.2.3 | i | 2.S.2.3.2 | 2.8.2.3.3 | 2.8.2.3.4 | 2.8.2.4.1 | 2.8.2.4.2 | 2.8.2.4.3 | 2.8.2.4.4 |
7 8 7 5 | 2.8.2.5.2 | 7.8.2.5.3 | 2.8.2.5.4 | 2.8.2.6.1 | 2.8.2.6.2 | 2.S.7.6.3 | 2.S.2.6.4 | |
τ g τ 7 | l | 2.8.2.7.7 | 7.8.2.7.3 | 2.8.2.7.4 | 2.8.2.8.1 | 2.8.7.8.2 | 2.8.2.8.3 | 2.8.2 8.4 |
2.8.3.1 | i | 2.8.3.1.2 | 2.8.3.1.3 | 2.8.3.1.4 | 2.8.3.2.1 | 2.8.3.2.2 | 2.8.3.2.3 | 2.8.3.2.4 |
2.8.3.3 | ΐ | 2.8.3.3.2 | 2.8.33.3 | 2.8.3.3.4 | 2.8.3.4.1 | 2.8.3.4.2 | 2.8.3.4.3 | 2.8.3.4,- |
2.8.3.5 | I | 2.8.3.5.2 | 2.S.3.5.3 | 2.8.3.5.4 | 2.8.3.6.1 | 2.8.3.6.2 | 2.8.3.6.3 | 2.8.3.6.4 |
2.8.3.7 | l | 2.8.3.72 | 2.8.3.7.3 | 2.8.3.7.4 | 2.8.3.8.1 | 2.8.3.8.2 | 2.8.3.8.3 | 2.8.3.8.4 |
7 8 4 1 | 1 | 7 8 4 1 2 | 7 8 4.1.3 | 2.8.4.1.4 | 2.8.4.7.1 | 2.8.4.2.2 | 2.8.4.2.3 | 2.8.4.24 |
2.8.4.3 | 1 1 | 2.8.4.3.2 | 2.8.4.3.3 | 2.8.4.3.4 | 2.3.4.4.1 | 7.8.4.4.2 | 2.8.4.4.3 | 2.8.4.4.4 |
2.8.4.5 | i | 2.8.4.5.2 | 2.8.4.5.3 | 2.8.4.5.4 | 2.8.4.6.1 | 2.8.4.6.2 | 2.8.4.6.3 | 2.8.4.6.4 |
2.8.4.7 | 1 | 2.8.4.7.2 | 2.3.4.7.3 | 2.8.4.7.4 | 2.8.4.8.1 | 2.8.4.8.2 | 2.8.4.S.3 | 2.8.4.8.4 |
3.1.1.1 | 1 | 3.1.1.1.2 | 3.1.1.1.3 | 3.1.1.1.4 | 3.1.1.2.1 | 3.1.1.2.2 | 3.1.1.2.3 | 3.1.1.2.4 |
3.1.1.3 | 1 | 3.1.1.3.2 | 3.1.1.3.3 | 3.1.1.3.4 | 3.1.1.4.1 | 3.1.1.4.2 | 3.1.1.4.3 | 3.1.1.4.4 |
3.1.1.5 | 1 1 | 3.1.1.5.2 | 3.1.1.5.3 | 3.1.1.5.4 | 3.1.1.6.1 | 3.1.1.6.2 | 3.1.1.6.3 | 3.1.1.6.4 |
3.1.1.7 | [ | 3.1.1.7.2 | 3.l.l.7.3 | 3.1.1.7.4 | 3.l.l.8.1 | 3.1.1.8.2 | 3.1.1.8.3 | 3.1.1.8.4 |
3.1.2.1 | I | 3.1.2.1.2 | 3.1.2.1.3 | 3.1.2.1.4 | 3.I.7·7.1 | 3.1.2.2.2 | 3.1.2.2.3 | 3.1.2.24 |
3.1.2.3 | 1 | 3.1.2.3.2 | 3.1.2.3.3 | 3.1.2.3.4 | 3.1.2.4.1 | 3.1.2.4.2 | 3.1.2.4.3 | 3.1.2.4.4 |
3.1.2.5 | 1 | 3.1.2.5.2 | 3.1.2.5.3 | 3.1.2.5.4 | 3.1.2.6.1 | 3.1.2.6.2 | 3.1.2.6.3 | 3.12.6.4 |
3.1.2.7 | L | 3.1.2.7.2 | 3.1.2.7.3 | 3.1.2.7.4 | 3.1.2.8.1 | 3.1.2.S.2 | 3.1.2.8.3 | 3.1.2.8.4 |
3.1.3.1 | I | 3.1.3.1.2 | 3.1.3.1.3 | 3.1.3.1.4 | 3.1.3.2.1 | 3.1.3.2.2 | 3.1.3.2.3 | 3.1.3.24 |
3.1.3.3 | 1 | 3.1.3.3.2 | -> 1 5 Λ Λ | 3.1.3.3.4 | 3.1.3.4.1 | 3.1.3.4.2 | 3.1.3.4.3 | 3.1.3.4.4 |
3.1.3.5 | I | 3.1.3.5.2 | j.l._'·!).-> | 3.1.3.5.4 | 3.1.3.6.1 | 3.1.3.6.2 | 3.i.3.6.3 | 3.1.3.6.4 |
3.1.3.7 | i | 3.1.3.7.7 | 3.1.3.7.3 | 3.1.3.7.4 | 3.1.3.8.1 | 3.1.3.8.2 | 3.1.3.8.3 | 3.1.3.84 |
3.1.4.! | 1 | 3.1.4.1.2 | 3.1.4.1.3 | 3.1.4.1.4 | 3.1.4.2.1 | 3.1.4.2.2 | 3.1.4.2.3 | 3.1.4.2.4 |
3.1.4.3 | 1 | 3.1.4.3.7 | 3.1.4.3.3 | 3.1.4.3.4 | 3.1.4.4.i | 3.1.4.4.2 | 3.1.4.4.3 | 3.1.44.4 |
3.1.4.5 | 3.1.4.5.2 | 3.1.4.5.3 | 3.1.4.5.4 | 3.1.4.6.i | 3.1.4.6.2 | 3.1.4.6.3 | 3.i.4.6.4 | |
3.1.4.7 | 1 | 3.1.4.7.2 | 3.1.4.7.3 | 3.1.4.7.4 | 3.1.4.8.1 | 3.1.4.8.2 | 3.1.4.8.3 | 3.14.84 |
3.2.1.! | 1 | 3.2.1.1.2 | 3.2.1.1.3 | 3.2.1.1.4 | 3.2.1.2.1 | 3.2.1.2.2 | 3.2.1.2.3 | 3.2.1.2.4 |
3.2.1.3 | 1 | 3.2.1.3.2 | 3.2.1.3.3 | 3.2.1.3.4 | 3.2.1.4.1 | 3.2.1.4.2 | 3.2.1.4.3 | 3.2.1.4.4 |
3.2.1.5 | ΐ | 3.2.1.5.2 | 3.2.1.5.3 | 3.2.1.5.4 | 3.2.1.6.1 | 3.2.1.6.2 | 3.2.1.6.3 | 3.2.1.6.4 |
3.2.1.7 | 1 | 3.2.1.7.2 | 3.2.1.7.3 | 3.2.1.7.4 | 3.2.1.8.1 | 3.2.1.8.2 | 3.2.1.8.3 | 3.2.1.8.4 |
-71 CZ 297264 B6 .aculka 3 - pokračování
3 9 7 11 | 3 9 7)2 | 3 2 2.1.3 | 3.2.2.1.4 | 3.2 2.2.1 | 7 > 7 7 | pii; | 3.2 9 2 4 |
3.2.2.3.1 | 3.2.2.3.2 | 3.2.2.3.3 | 3.2.9.3.4 | 3.2.2.4.1 | 3.2.2,4.2 | 3.2.7.4.3 | 3.9.2.4.4 |
3.2.2.5.1 | 77759 | 3.2.2.5.3 | 3.2.2.5.4 | 3.2.2.6.1 | 3.2.2.6.2 | 3.2.2.6.3 | 32.2.6.4 |
3 9 7 7 1 | 37 Ί 7 7 | 3 2 2.7 3 | 3.2 2 7.4 | V 1 R 1 | 3.2.2.8.2 | 3.2.2.8.3 | 1 9 1 R 4 |
3.2.3.l.l | 3.2.3.1.2 | 3.2.3.1.3 | 3.2.3.1.4 | 3.9.3.2.1 | 3.2.3.2.2 | 3.2.3.2.3 | 3.2.3.2.4 |
3.2.3.3.i | 3.2.3.3.2 | 3.2.3.3.3 | 3.2.3.3.4 | 3.2.3.4.1 | 3.2.3.4.2 | 3.2.3.4.3 | 3.2.3.4.4 |
3.9.3.5.1 | 3.2.3.5.2 | 3.2.3.5.3 | 3.2.3.5.4 | 3.2.3.6.1 | 3.2.3.6.2 | 3.2.3.6.3 | 3.2.3.6.4 |
3.2.3.7.1 | 3.2.3.7.2 | 3.2.3.7.3 | 3.2.3.7.4 | 3.2.3.S.1 | 3.2.3.8.2 | 3.2.3.8.3 | 3.2.3.8.4 |
3.2.4.1.1 | 3.2.4.1.2 | 3.2.4.1.3 | 3.2.4.1.4 | 3.2.4.2.I | 3.2.4.2.2 | 3.2.4.2.3 | 3.2.4.2.4 |
3.2.4.3.I | 3.2.4.3.2 | 3.2.4.3.3 | 3.2.4.3.4 | 3.2.4.4.1 | 3.2.4.4.2 | 3.2.4.4.3 | 3.2.4.4.4 |
3.2.4.5.1 | 3.2.4.5.2 | 3.2.4.5.3 | 3.2.4.5.4 | 3.2.4.6.1 | 3.2.4.6.2 | 3.2.4.6.3 | 3.2.4.6.4 |
3.2.4.7.1 | 3.2.4.7.2 | 3.2.4.7.3 | 3.2.4.7.4 | 3.2.4.8.1 | 3.2.4.3.2 | 3.2.4.S.3 | 3.2.4.8.4 |
3.3.1.1.1 | 3.3.1.1.2 | 3.3.1.1.3 | 3.3.1.1.4 | 3.3.1.2.1 | 3.3.1.2.2 | 3.3.1.2.3 | 3.3.1.2.4 |
3.3.1.3.1 | 3.3.1.3.2 | 3.3.1.3.3 | 3.3.1.3.4 | 3.3.1.4.1 | 3.3.1.4.2 | 3.3.1.4.3 | 3.3.1.4.4 |
3.3.1.5.1 | 3.3.1.5.2 | 3.3.1.5.3 | 3.3.1.5.4 | 3.3.1.6.1 | 3.3.1.6.2 | 3.3.1.6.3 | 3.3.1.6.4 |
3.3.1.7.1 | 3.3.1.7.2 | 3.3.1.7.3 | 3.3.1.7.4 | 3.3.1.8.1 | 3.3.1.8.2 | 3.3.1.8.3 | 3.3.1.8.4 |
3.3.2.1.1 | 3.3.2.1.2 | 3.3.2.1.3 | 3.3.2.1.4 | 3.3.2.2.1 | 3.3.2.2.2 | 3.3.2.2.3 | 3.3.2.2.4 |
3.3.2.3.1 | 3.3.2.3.3 | 3.3.2.3.4 | 3.3.2.4.1 | 3.3.2.4.2 | 3.3.2.4.3 | 3.3.2.4.4 | |
3.3.2.5.1 | 3.3.2.5.2 | 3.3.2.5.3 | 3.3.2.5.4 | 3.3.2.6.1 | 3.3.2.6.2 | 3.3.2.6.3 | 3.3.2.6.4 |
3.3.2.7.Ϊ | 3.3.2.7.2 | 3.3.2.7.3 | 3.3.2.7.4 | 3.3.2.8.1 | 3.3.2.8.2 | 3.3.2.8.3 | 3.3.2.8.4 |
3.3.3. LI | 3.3.3.1.2 | 7.J.J.1.J | 3.3.3.1.4 | 3.3.3.2.1 | 3.3.3.2.2 | 3.3.3.2.3 | 3.3.3.2.4 |
3.3.3.3.1 | 3.3.3.3.2 | Λ 1 | 3.3.3.3.4 | 3.3.3.4.1 | 3.3.3.4.2 | -¾ -Λ A J.JO.4.J | 3.3.3.4.4 |
3.3.3.5.1 | 3.3.3.5.2 | * *7 J.J.JD.J | 3.3.3.5.4 | 3.3.3.6.1 | 3.3.3.6.2 | 3.3.3.6.3 | 33.3.6.4 |
3.3.3.7.I | 3.3.3.7.2 | •^ ^ ·*» -7 J.J.D./.J | j.j.j. /.4 | 3.3.3.8.1 | 3.3.3.8.2 | 3.3.3.8.3 | 3.3.3.8.4 |
3.3.4.1. | 3.3.4.1.2 | 3.3.4.1.3 | 3.3.4.1.4 | 3.3.4.2.1 | 3.3.4.2.2 | 3.3.4.2.3 | 3.3.4.2.4 |
3.3.4.3.1 | 3.3.4.3.2 | 3.3.4.3.3 | A 7 A | 3.3.4.4.1 | 3.3.4.4.2 | 3.3.4.4.3 | 3.3.4.4.4 |
3.3.4.5.1 | 3.3.4.5.2 | 3.3.4.5.3 | 3.3.4.5.4 | 3.3.4.6.1 | 3.3.4.6.2 | 3.3.4.6.3 | 3.3.4.6.4 |
3.3.4.7.1 | 3.3.4.7.2 | 3.3.4.7.3 | 3.3.4.7.4 | 3.3.4.8.1 | 3.3.4.8.2 | 3.3.4.8.3 | 3.3.4.8.4 |
3.4.1.1.1 | 3.4.1.1.2 | 3.4.1.1.3 | 3.4.1.1.4 | 3.4.1.2.1 | 3.4.1.2.2 | 3.4.1.2.3 | 3.4.1.2.4 |
3.4.1.3.i | 3.4.1.3.2 | 3.4.1.3.3 | 3.4.1.3.4 | 3.4.1.4.1 | 3.4.1.4.2 | 3.4.1.4.3 | 3.4.1.4.4 |
3.4.1.5.1 | 3.4.1.5.2 | 3.4.1.5.3 | 3.4.1.5.4 | 3.4.1.6.1 | 3.4.1.6.2 | 3.4.1.6.3 | 3.4.1.64 |
3.4.1.7.1 | 3.4.1.7.2 | 3.4.1.7.3 | 3.4.1.7.4 | 3.4.1.8.1 | 3.4.1.8.2 | 3.4.1.8.3 | 3.4.1.8.4 |
' 4 91 i | 7 4 7 1 7 | 3 4 9 1 3 | 3.4.2.1.4 | 3 4 9 7 1 | 3 4 2 7 7 | U 9 ? ; | 3.4.2.2.4 |
3.4.2.3.1 | 3.4.2.3.2 | 3.4.2.3.3 | 3.4.2.3.4 | 3.4.2.4.1 | 3.4 2.4.2 | 3.4.2.4.3 | 3.4.2.4.4 |
3.4.2,5.1 | 3.4.2.5.2 | 3.4.2.5.3 | 3.4.2.5.4 | 3.4.2.6.1 | 3.4.2.6.2 | 3.4.2.6.3 | 3.4.2.6.4 |
3.4.2.7.1 | 3.4.2.7.2 | 3.4.2.7.3 | 3.4.2.7.4 | 3.4.2.8.1 | 3.4.2.8.2 | 3.4.2.8.3 | 3.4.2.S.4 |
3.4.3.l.l | 3.4.3.1.2 | 3.4.3.1.3 | 3.4.3.1.4 | 3.4.3.2.1 | 3.4.3.2.2 | 3.4.3.2.3 | 3.4.3.2.4 |
3.4.3.3.1 | 3.4.3.3.2 | 3.4.3.3.3 | 3.4.3.3.4 | 3.4.3.4.1 | 3.4.3.4.2 | 3.4.3.4.3 | 3.4.3.4.4 |
3.4.3.5.1 | 3.4.3.5.2 | 3.4.3.5.3 | 3.4.3.5.4 | 3.4.3.6.1 | 3.4.3.6.2 | 3.4.3.6.3 | 3.4.3.6.4 |
3.4.3.7.1 | 3.4.3.7.2 | 3.4.3.7.3 | 3.4.3.7.4 | 3.4.3.8.1 | 3.4.3.8.2 | 3.4.3.8.3 | 3.4.3.8.4 |
3.4.4.1.1 | 3.4.4.1.2 | 3.4.4.1.3 | 3.4.4.1.4 | 3.4.4.2.1 | 3.4.4.2.2 | 3.4.4.2.3 | 3.4.4.2.4 |
3.4.4.3.1 | 3.4.4.3.2 | 3.4.4.3.3 | 3.4.4.3.4 | 3.4.4.4.1 | 3.4.4.4.2 | 3.4.4.4.3 | 3.4.4.4.4 |
3.4.4.5.I | 3.4.4.5.2 | 3.4.4.5,3 | 3.4.4.5.4 | 3.4.4.6.1 | 3.4.4.6.2 | 3.4.4.6.3 | 3.4.4.6.4 |
3.4.4.7.1 | 3.4.4.7.2 | 3.4.4.7.3 | 3.4.4.7.4 | 3.4.4.8.1 | 3.4.4.8.2 | 3.4.4.8.3 | 3.4.4.8.4 |
3.5.1.1.1 | 3.5.1.1.2 | 3.5.1.1.3 | 3.5.1.1.4 | 3.5.1.2.1 | 3.5.1.2.2 | 3.5.1.2.3 | 3.5.1.2.4 |
3.5.1.3.1 | 3.5.1.3.2 | 3.5.1.3.3 | 3.5.1.3.4 | 3.5.1.4.1 | 3.5.1.4.2 | 3.5.1.4.3 | 3.5.1.4.4 |
-72CZ 297264 B6
Taculka 3 - pokračování
3.5.1.5.1 | 3.5.1.5.2 | 3.5.1.53 | 3.5.1.5.4 | 3.5.1.6.1 | 3.5.1.62 | 3.5.1.63 | 3.5.1.6.4 |
3.5.1.7.1 | 3.5.1.7.2 | 3.5.1.7.3 | 3.5.1.7.4 | 3.5.1.8.1 | 3.5.1.82 | 3.5.1.83 | 33.1.8.4 |
3.5.2.1.1 | 3.5.2.1.2 | 3.5.2.1.3 | 3.52.1.4 | 3.5.2.2.1 | 3.52.2.2 | 3.5.22.3 | 3.52.2.4 |
3.5.2.3.i | 3.5.2.3.2 | 3.5.2.3.3 | 3.5.2.3.4 | 3.5.2.4.1 | 3.52.4.2 | 3.5.2.43 | 3.52.4.4 |
3.52.5.1 | 3.52.52 | 3.5.2.5.3 | 3.5.2.5.4 | 3.52.6.1 | 3.5.2.62 | 3.5.2.63 | 33.2.6.4 |
3.5.2.7.1 | 3.5.2.7.2 | 3.5.2.7.3 | 3.5.2.7.4 | 3.52.8.1 | 3.5.2.82 | 3.5.2.83 | 33.2.8.4 |
3.5.3.1.1 | 3.53.1.2 | 3.5.3.1.3 | 3.5.3.1.4 | 3.532.1 | 3.53.2.2 | 3.53.23 | 3.53.2.4 |
3.5.3.3.1 | 3.5.3.3,2 | 3.5.3.3.3 | 3.5.3.3.4 | 3.53.4.1 | 3,53.4.2 | 3.53.4.3 | 33.3.4.4 |
3.5.3.5.1 | 3.5.3.5.2 | 3.5.3.5.3 | 3.5.3.5.4 | 3.53.6.1 | 3.53.6.2 | 3.5.3.63 | 333.6.4 |
3.53.7.1 | 3.5.3.7.2 | 3.5.3.7.3 | 3.5.3.7.4 | 3.53.8.1 | 3.53.8.2 | 3.5.3.83 | 333.8.4 |
3.5.4.1.1 | 3.5.4.1.2 | 3.5.4.1.3 | 3.5.4.1.4 | 3.5.42.1 | 3.5.4.22 | 3.5.4.23 | 33.42.4 |
3.5.4.3.1 | 3.5.4.3.2 | 3.5.4.3.3 | 3.5.4.3.4 | 3.5.4.4.1 | 3.5.4.42 | 3.5.4.43 | 33.4.4.4 |
3.5.4.5.1 | 3.5.4.5.2 | 3.5.4.5.3 | 3.5.4.5.4 | 3.5.4.6.1 | 3.5.4.62 | 3.5.4.63 | 33.4.6.4 |
3.5.4.7.I | 3.5.4.7.2 | 3.5.4.7.3 | 3.5.4.7.4 | 3.5.4.8.1 | 3.5.4.82 | 3.5.4.83 | 33.4.8.4 |
3.6.1.l.l | 3.6.1.1.2 | 3.6.1.13 | 3.6.1.1.4 | 3.6.12.1 | 3.6.1.22 | 3.6.12.3 | 3.6.12.4 |
3.6.1.3.1 | 3.6.1.3.2 | 3.6.1.3.3 | 3.6.13.4 | 3.6.1.4.1 | 3.6.1.42 | 3.6.1.43 | 3.6.1.4.4 |
3.6.1.5.1 | 3.6.1.5.2 | 3.6. i.5.3 | 3.6.1.5.4 | 3.6.1.6.1 | 3.6.1.62 | 3.6.1.63 | 3.6.1.6.4 |
3.6.1.7.1 | 3.6.1.7.2 | 3.6.1.7.3 | 3.6.1.7.4 | 3.6.1.8.1 | 3.6.1.82 | 3.6.1.83 | 3.6.1.8.4 |
3.6.2.l.l | 3.6.2.1.2 | 3.6.2.1.3 | 3.6.2.1.4 | 3.6.22.1 | 3.6.222 | 3.6.2.23 | 3.62.2.4 |
3.6.2.3.1 | 3.6.2.3.2 | 3.6.2.3.3 | 3.6.23.4 | 3.62.4.1 | 3.62.4.2 | 3.6.2.43 | 3.62.4.4 |
3.6.2.5.I | 3.6.2.5.2 | 3.6.2.5.3 | 3.6.2.5.4 | 3.62.6.1 | 3.62.6.2 | 3.6.2.63 | 3.62.6.4 |
3.6.2.7.1 | 3.6.2.7.2 | 3.6.2.7.3 | 3.6.2.7.4 | 3.62.8.1 | 3.62.8.2 | 3.62.83 | 3.62.8.4 |
3.6.3.1.1 | 3.6.3.1.2 | 3.6.3.1.3 | 3.63.1.4 | 3.632.1 | 3.6.3.22 | 3.6323 | 3.632.4 |
3.6.33.1 | 3.63.3.2 | 3.6.3.3.3 | 3.6.33.4 | 3.63.4.1 | 3.63.4.2 | 3.6.3.43 | 3.63.4.4 |
3.6.3.5.1 | 3.53.5.2 | 3.6.3.5.3 | 3.6.3.5.4 | 3.63.6.1 | 3.63.62 | 3.63.63 | 3.63.6.4 |
3.6.3.7. i | 3.63.7.2 | 3.63.7.3 | 3.63.7.4 | 3.63.8.1 | 3.63.8.2 | 3.6.3.83 | 3.63.8.4 |
3.6.4.1.1 | 3.6.4.1.2 | 3.6.4.1.3 | 3.6.4.1.4 | 3.6.42.1 | 3.6.4.22 | 3.6.4.23 | 3.6.42.4 |
3.6.4.3.1 | 3.6.4.3.2 | 3.6.4.3.3 | 3.6.43.4 | 3.6.4.4.1 | 3.6.4.42 | 3.6.4.43 | 3.6.4.4.4 |
3.6.4.5.1 | 3.6.4.5.2 | 3.6.4.5.3 | 3.6.4.5.4 | 3.6.4.6.1 | 3.6.4.62 | 3.6.4.63 | 3.6.4.6.4 |
3.6.4.7.1 | 3.6.4.7.2 | 3.6.4.7.3 | 3.6.4.7.4 | 3.6.4.8.1 | 3.6.4.82 | 3.6.4.83 | 3.6.4.8.4 |
3.7.1.1.1 | 3.7.1.1.2 | 3.7.1.1.3 | 3.7.1.1.4 | 3.7.12.1 | 3.7.1.22 | 3.7.1.23 | 3.7.12.4 |
3.7.1.3.1 | 3.7.1.3.2 | 3.7.133 | 3.7.13.4 | 3.7.1.4.1 | 3.7.1.42 | 3.7.1.43 | 3.7.1.4.4 |
3.7.1.5.I | 3.7.I.5.2 | 3.7.1.53 | 3.7.1.5.4 | 3.7.1.6.1 | 3.7.1.62 | 3.7.1.63 | 3.7.1.6.4 |
3.7.1.7.1 | 3.7.1.7.2 | 3.7.1.7.3 | 3.7.1.7.4 | 3.7.1.8.1 | 3.7.1.82 | 3.7.1.83 | 3.7.1.8.4 |
3.7.2.1.1 | 3.7.2.1.2 | 3.72.13 | 3.7.2.1.4 | 3.722.1 | 3.72.2.2 | 3.7.2.23 | 3.72.2.4 |
3.7.2.3.1 | 3.7.2.3.2 | J. /.2.-5.-) | 3.7.23.4 | 3.72.4.1 | 3.72.4.2 | 3.7.2.43 | 3.72.4.4 |
3.7.2.5.1 | 3,7.2.5.2 | 3.7.2.5.3 | 3.7.2.5.4 | 3.72.6.1 | 3.7.2.62 | 3.7.2.63 | 3.72.6.4 |
3.7.2.7.1 | 3.72.7.2 | 3.7.2.7.3 | 3.7.2.7.4 | 3.72.8.1 | 3.7.2.82 | 3.7.2.83 | 3.72.8.4 |
3.7.3.1.I | 3.73.1.2 | 3.73.13 | 3.73.1.4 | 3.732.1 | 3.7.32.2 | 3.73.2.3 | 3.732.4 |
3.733.1 | 3.7.3.3.2 | 3.7.3.3.3 | 3.73.3.4 | 3.73.4.1 | 3.73.42 | 3.73.43 | 3.73,4.4 |
3.7.3.5.1 | 3.7.3.5.2 | 3.7.3.5.3 | 3.73.5.4 | 3.73.6.1 | 3.7.3.62 | 3.73.63 | 3.73.6.4 |
3.7.3.7.1 | 3.7.3.7.2 | 3.7.3.7.3 | 3.73.7.4 | 3.73.8.1 | 3.73.8.2 | 3.73.83 | 3.73.8.4 |
3.7.4.1.1 | 3 7.4.1.2 | 3.7.4.13 | 3.7.4.1.4 | 3.7.42.1 | 3.7.4.22 | 3.7.4.23 | 3.7,42.4 |
3.7.4.3.1 | 3.7.4.3.2 | 3.7.4.3.3 | 3.7.43,4 | 3.7.4.4.1 | 3.7.4.42 | 3.7.4.43 | 3.7.4.4.4 |
3.7.4.5.1 | 3.7.4.5.2 | 3.7.4.5.3 | 3.7.4.5.4 | 3.7.4.6.1 | 3.7.4.62 | 3.7.4.63 | 3.7.4.6.4 |
3.7.4.7.1 | 3.7.4.7.2 | 3.7.4.7.3 | 3.7.4.7.4 | 3.7.4.8.1 | 3.7.4.82 | 3.7.4.83 | 3.7.4.8.4 |
-73CZ 297264 B6
Tabulka 3 - pokračování
3.8.1.1.1 | 3.8.1.1.2 | 3.8.1.15 | 3.8.1.1.4 | 3.8.1.2.1 | 3.8.1.2.2 | 3.8.125 | 3.8.12.4 |
3.8.1.3.1 | 3.8.1.3.2 | 3.8.155 | 3.8.15.4 | 3.8.1.4.1 | 3.8.1.4.2 | 3.8.1.45 | 3.8.1.4.4 |
3.8.15.1 | 3.8.15.2 | 3.8.155 | 3.8.15.4 | 3.8.1.6.1 | 3.8.1.65 | 3.8.1.65 | 3.8.1.6.4 |
3.8.1.7.1 | 3.8.1.7.2 | 3.8.1.75 | 3.8.1.7.4 | 3.8.1.S.I | 3.8.1.8.2 | 3.8.1.85 | 3.8.1.8.4 |
3.8.2.1.1 | 3.8.2.1.2 | 3.8.2.15 | 3.8.2.1.4 | 3.8.2.2.1 | 3.8.225 | 3.82.2.4 | |
3.8.25.1 | 3.8.2.3.2 | 3.S.255 | 3.8.25.4 | 3.8.2.4.1 | 3.8.2.4.2 | 3.8.2.45 | 3.82.4.4 |
3.S.25.1 | 3.8.25.2 | 3.8.25.3 | 3.8.25.4 | 3.8.2.6.1 | 3.8.2.6.2 | 3.82.65 | 3.82.6.4 |
3.8.2.7.1 | 3.8.2.7.2 | 3.8.2.75 | 3.8.2.7.4 | 3.8.2.8.1 | 3.8.2.8.2 | 3.8.2.85 | 3.82.8.4 |
3.8.3.l.l | 3.85.12 | 3.8.3.15 | 3.85.1.4 | 3.85.2.1 | 3.85.2.2 | 3.8.325 | 3.8.32.4 |
3.8.3.3.1 | 3.8.3.3.2 | 3.855.3 | 3.85.3.4 | 3.85.4.1 | 3.85.4.2 | 3.8.3.45 | 3.85.4.4 |
3.8.35.1 | 3.8.35.2 | 3.855.3 | 3.85.5.4 | 3.85.6.1 | 3.85.6.2 | 3.85.65 | 3.85.6.4 |
3.8.3.7.1 | 3.8.3.7.2 | 3.85.7.3 | 3.85.7.4 | 3.S5.8.1 | 3.83.8.2 | 3.8.3.85 | 3.85.8.4 |
3.8.4.1.1 | 3.8.4.1.2 | 3.8.4.15 | 3.8.4.1.4 | 3.8.4.2.1 | 3.8.4.2.2 | 3.8.42.3 | 3.8.42.4 |
3.8.4.3.1 | 3.8.4.3.2 | 3.8.45.3 | 3.8.45.4 | 3,8.4.4.1 | 3.8.4.4.2 | 3.8.4.45 | 3.8.4.4.4 |
3.8.45.1 | 3.8.45.2 | 3.8.45.3 | 3.8.45.4 | 3.8.4.6.1 | 3.8.4.6.2 | 3.8.4.65 | 3.8.4.6.4 |
3.8.4.7.1 | 3.8.4.7.2 | 3.8.4.75 | 3.8.4.7.4 | 3.8.4.8.1 | 3.8.4.8.2 | 3.8.4.85 | 3.8.4.8.4 |
4.1.1.1.1 | 4.1.1.1.2 | 4.1.1.15 | 4.1.1.1.4 | 4.1.1.2.1 | 4.1.1.2.2 | 4.1.1.25 | 4.1.1.2.4 |
4.1.1.3.1 | 4.1.1.3.2 | 4.1.155 | 4.1.15.4 | 4.1.1.4.1 | 4.1.1.4.2 | 4.1.1.45 | 4.1.1.4.4 |
4.1.15.1 | 4.1.15.2 | 4.1.15.3 | 4.1.15.4 | 4.1.1.6.1 | 4.1.1.6.2 | 4.1.1.65 | 4.1.1.6,4 |
4.1.1.7.1 | 4.1.1.7.2 | 4.1.1.75 | 4.1.1.7.4 | 4.1.1.8.1 | 4.1.1.8.2 | 4.1.1.85 | 4.1.1.8.4 |
4.1.2.1.1 | 4.1.2.1.2 | 4.1.2.15 | 4.1.2.1.4 | 4.1.2.2.1 | 4.1.2.2.2 | 4.1225 | 4.12.2.4 |
4.1.2.3.1 | 4.1.2.3.2 | 4.1.25.3 | 4.1.25.4 | 4.1.2.4.1 | 4.1.2.4.2 | 4.12.45 | 4.12.4.4 |
4.1.25.1 | 4.1.25.2 | 4.1.2.55 | 4.1.2.5.4 | 4.1.2.6.1 | 4.1.2.6.2 | 4.1.2.65 | 4.12.6.4 |
4.1.2.7.1 | 4.1.2.7.2 | 4.1.2.75 | 4.1.2.7.4 | 4.1.2.8.1 | 4.1.2.8.2 | 4.1.2.85 | 4.12.8.4 |
4.1.3.i.i | 4.15.1.2 | 4.15.1.3 | 4.15.1.4 | 4.15.2.1 | 4.13.2.2 | 4.1525 | 4.1.32.4 |
4.1.3.3.1 | 4.155.2 | 4.1555 | 4.155.4 | 4.15.4.1 | 4.13.4.2 | 4.1.3.45 | 4.1.3.4.4 |
4.1.35.1 | 4.155.2 | 4.1.355 | 4.155.4 | 4.15.6.1 | 4.I.3.6.2 | 4.15.65 | 4.15.6.4 |
4.1.3.7.1 | 4.15.7.2 | 4.15.7.3 | 4.15.7.4 | 4.15.8.1 | 4.13.8.2 | 4.15.8.3 | 4.15.8.4 |
4.1.4.1.1 | 4.1.4.1.2 | 4.1.4.15 | 4.1.4.1.4 | 4.1.4.2.1 | 4.1.4.2.2 | 4.1.425 | 4.1.42.4 |
4.1.4.3.1 | 4.1.45.2 | 4.1.45.3 | 4.1.45.4 | 4.1.4.4,1 | 4.1.4.4.2 | 4.1.4.45 | 4.1.4.4.4 |
4.1.45.1 | 4.1.45.2 | 4.1.45.3 | 4.1.45.4 | 4.1.4.6.1 | 4.1.4.6.2 | 4.1.4.65 | 4.1.4.6.4 |
4.1.4.7.1 | 4.1.4.7.2 | 4.1.4.75 | 4.I.4.7.4 | 4.1.4.8.1 | 4.1.4.8.2 | 4.1.4.85 | 4.1.4.8.4 |
4.2.1.l.l | 4.2.1.1.2 | 4.2.1.1.3 | 4.2.1.1.4 | 4.2.12.1 | 4.2.1.2.2 | 4.2.1.25 | 42.1.2.4 |
4.2.1.3.1 | 4.2.15.2 | 4.2.1.35 | 4.2.1.3.4 | 4.2.1.4.1 | 4.2.1.42 | 42.1.4.3 | 42.1.4.4 |
4.2.1.5.1 | 4.2.15.2 | 4.2.155 | 4.2.15.4 | 4.2.1.6.1 | 42.1.62 | 42.1.6.3 | 42.1.6.4 |
4.2.1.7.1 | 4.2.1.7.2 | 4.2.1.75 | 4.2.1.7.4 | 4.2.1.8.1 | 42.1.8.2 | 42.1.8.3 | 42.1.8.4 |
4.2.2.1.1 | 4.2.2.1.2 | 4.2.2.15 | 4.2.2.1.4 | 4.2.2.2.1 | 4 -> o o | 4.2.22.3 | 4 7 7 7 Λ |
4.2.2.3.1 | 422.32 | 4.2.255 | 4.255.4 | 4.2.2.4.1 | 42.2.42 | 4.22.45 | 4.22.4.4 |
4.2.25.1 | 4.2.25.2 | 4.2.255 | 4.2.2.5.4 | 4.2.2.6.1 | 422.6.2 | 4.2.2.65 | 42.2.6.4 |
4.2.2.7.1 | 4.2.2.7.2 | 4.2.2.75 | 4.2.2.7.4 | 4.2.2.8.1 | 422.82 | 4.22.85 | 42.2.8.4 |
4.2.3.1.1 | 4.25.1.2 | 4.25.15 | 4.25.1.4 | 4.25.2.1 | 4.2.322 | 4.252.3 | 42.3.2.4 |
4.2.3.3.1 | 4.255.2 | 4.2555 | 4.2.35.4 | 4.25.4.1 | 42.3.4.2 | 425.45 | 425.4.4 |
4.2.35.1 | 4.2.35.2 | 4.25.5.3 | 4.2.35.4 | 4.25.6,1 | 42.3.62 | 425.6.3 | 425.6.4 |
4.2.3.7.1 | 4.25.7.2 | 4.2.3.75 | 4.25.7.4 | 4.25.8.1 | 425.82 | 4.23.8.3 | 425.8.4 |
4.2.4.1.1 | 4.2.4.1.2 | 4.2.4.15 | 4.2.4.1.4 | 4.2.4.2.1 | 42.4.2.2 | 42.42.3 | 4.2.42.4 |
4.2.4.3.1 | 4.2.45.2 | 4.2.45.3 | 4.2.45.4 | 4.2.4.4.1 | 42.4.4.2 | 42.4.4.3 | 42.4.4.4 |
-74CZ 297264 B6
Tabulka | 3 - pokračování | ||||||
4.2.4.5.1 | 4.2.4.5.2 | 4.2.4.5.3 | 4.2.4.5.4 | 4.2.4.6.1 | 4.2.4.6.2 | 4.2.4.63 | 4.2.4.6.4 |
4.2.4.7.1 | 4.24.7.2 | 4.2.4.7.3 | 4.2.4.7.4 | 4.2.4.8.1 | 4.2.4.8.2 | 4.2.4.8.3 | 4.2.4.8.4 |
4.3.I.I.! | 4.3.1.1.2 | 4.3.1.1.3 | 4.3.1.1.4 | 4.3.1.2.1 | 4.3.1.2.2 | 4.3.1.2.3 | 4.3.1.2.4 |
4.3.1.3.1 | 4.3.1.3.2 | 4.3.1.3.3 | 4.3.1.3.4 | 4.3.1.4.1 | 4.3.1.4.2 | 4.3.1.4.3 | 4.3.1.4.4 |
4.3.1.5.1 | 4.3.1.5.2 | 4.3.1.5.3 | 4.3.1.5.4 | 4.3.1.6.1 | 4.3.1.6.2 | 4.3.1.6.3 | 4.3.1.6.4 |
4.3.1.7.! | 4.3.1.7.2 | 4.3.1.7.3 | 4.3.1.7.4 | 4.3.1.S.1 | 4.3.1.S.2 | 4.3.1.8.3 | 4.3.1.8.4 |
4.3.2.1.1 | 4.3.2.1.2 | 4.3.2.1.3 | 4.3.2.1.4 | 4.3Λ2.1 | 4.3.2.2.2 | 4.3.2.2.3 | 4.3.2.2.4 |
4.3.2.3.1 | 4.3.2.3.2 | 4.3.2.3.3 | 4.3.2.3.4 | 4.3.2.4.1 | 4.3.2.4.2 | 4.3.2.4.3 | 4.3.2.4.4 |
4.3.2.5.1 | 4.3.2.5.2 | 4.3.2.5.3 | 4.3.2.5.4 | 4.3.2.6.1 | 4.3.2.6.2 | 4.3.2.6.3 | 4.3.2.6.4 |
4.3.2.7.1 | 4.3.2.7.2 | 4.3.2.7.3 | 4.3.2.7.4 | 4.3.2.8.1 | 4.3.2.8.2 | 4.3.2.S.3 | 4.3.2.8.4 |
43.3.1.1 | 4.3.3.1.2 | 4.3.3.1.3 | 4.3.3.1.4 | 4.3.3.2.1 | 4.3.3.2.2 | 4.3.3.2.3 | 4.3.3.2.4 |
4.3.3.3.1 | 4.3.3.3.2 | 4.3.3.3,3 | 4.3.3.3.4 | 4.3.3.4.1 | 4.3.3.4.2 | 4.3.3.4.3 | 4.3.3.4.4 |
4.3.3.5.i | 4.3.3.5.2 | 4,3.3.5.3 | 4.3.3.5.4 | 4.3.3.6.1 | 4.3.3.6.2 | 4,3.3.6.3 | 4.3.3.6.4 |
4.3.3.7.1 | /.2 | 4.3.3.7.3 | 4.3.3.7.4 | 4.3.3.8.I | 4.3.3.8.2 | 4.3.3.8.3 | 4.3.3.8.4 |
4.3.4.1.1 | 4.3.4.I.2 | •IjAi.j | 4.3.4.1.4 | 4.3.4.2.1 | 4.3.4.2.2 | 4.3.4.2.3 | 4.3.4.2.4 |
4.3.4.3.1 | 4.3.4.3.2 | 4.3.4.3.3 | 4.3.4.3.4 | 4.3.4.4.1 | 4.3.4.4.2 | 4.3.4.4.3 | 4.3.4.4.4 |
4.3.4.5.1 | 4.3.4.5.2 | 4.3.4.5.3 | 4.3.4.5.4 | 4.3.4.6.1 | 4.3.4.6.2 | 4.3.4.6.3 | 4.3.4.6.4 |
4.3.4.?.! | 4.3.4.7.2 | 4.3.4.7.3 | 4.3.4.7.4 | 4.3.4.S.1 | 4.3.4.8.2 | 4.3.4.8.3 | 4.3.4.8.4 |
4.4.1.1.1 | 4.4.1.1.2 | 4.4.1.1.3 | 4.4.1.1.4 | 4.4.1.2.1 | 4.4.1.2.2 | 4.4.1.2.3 | 4.4.1.2.4 |
4.4.1.3.1 | 4.4.1.3.2 | 4.4.1.3.3 | 4.4.1.3.4 | 4.4.1.4.1 | 4.4.1.4.2 | 4.4.1.4.3 | 4.4.1.4.4 |
4.4.1.5.1 | 4.4.1.5.2 | 4.4.1.5.3 | 4.4.1.5.4 | 4.4.I.6.1 | 4.4.1.6.2 | 4.4.1.6.3 | 4.4.1.6.4 |
4.4.1.7.1 | 4.4.1.7.2 | 4.4.1.7.3 | 4.4.1.7.4 | 4.4.1.8.1 | 4.4.1.8.2 | 4.4.1.8.3 | 4.4.1.8.4 |
4.4.2.I.1 | 4.4.2.1.2 | 44.2.1.3 | 4.4.2.1.4 | 4.4.2.2.1 | 4.4.2.2.2 | 4.4.2.2.3 | 4.4.2.7.4 |
4.4.2.3.1 | 4.4.2.3.2 | 4.4.2.3.3 | 4.4.2.3.4 | 4.4.2.4.I | 4.4.2.4.2 | 4.4.2.4.3 | 4.4.2.4.4 |
4.4.2.5.1 | 4.4.2.5.2 | 4.4.2.5.3 | 4.4.2.5.4 | 4.4.2.6.1 | 4.4.2.6.2 | 4.4.2.6.3 | 4.4.2.6.4 |
4,4.2.7.1 | 4.4.2.7.2 | 4.4.2.7.3 | 4.4.2.7.4 | 4.4.2.8.1 | 4.4.2.8.2 | 4.4.2.8.3 | 4.4.2.8.4 |
4.4.3.1.1 | 4.4.3.1.2 | 4.4.3.1.3 | 4.4.3.1.4 | 4.4.3.2.1 | 4.4.3.2.2 | 4.4.3.2.3 | 4.4.3.2.4 |
4.4.3.3.1 | 4.4.3.3.2 | 4.4.3.3.3 | 4.4.3.3.4 | 4.4.3.4.1 | 4.4.3.4.2 | 4.4,3.4.3 | 4.4.3.4.4 |
4.4.3.5.1 | 4.4.3.5.2 | 4.4.3.5.3 | 4.4.3.5.4 | 4.4.3.6.1 | 4.4.3.6.2 | 4.4.3.6.3 | 4.4.3.6.4 |
4.4.3.7.1 | 4.4.3.7.2 | 4.4.3.7.3 | 4.4.3.7.4 | 4.4.3.8.1 | 4.4.3.8.2 | 4.4.3.8.3 | 4.4.3.8.4 |
4.4.4.1.1 | 4.4.4.1.2 | 4.4.4.1.3 | 4.4.4.1.4 | 4.4.4,2.1 | 4.4.4.2.2 | 4.4.4.2.3 | 4.4.4.2.4 |
44.4.3.1 | 4.4.4.3.2 | 4.4.4.3.3 | 4.4.4.3.4 | 4.4.4.4.1 | 4.4.4.4.2 | 4.4.4.4.3 | 4.4.4.4.4 |
4.4.4.5.1 | 4.4.4.5.2 | 4.4.4.5.3 | 4.4.4.5.4 | 4.4.4.6.1 | 4.4.4.6.2 | 4.4.4.6.3 | 4.4.4.6.4 |
4.4.4.7.1 | .1 < 17 1 i - — | 44.4.7.3 | 4.4.4,7.4 | 4.4.4.8.1 | 4.4.4.S.2 | 4.4.4.8.3 | 4.4.4.8.4 |
-1.5.1.1.1 | 4.5.1.1.2 | 4.5.1.1.3 | 4.5.1.1.4 | 4.5.1.2.1 | 4.5.1.2.2 | 4.5.1.2.3 | 4.5.1.2.4 |
4 5.1.3.; | 4.5.1.3.2 | 4.5.Í.3.3 | 4.5.1.3.4 | 4.5.1.4.1 | 4.5.1.4.2 | 4.5.1.4.3 | 4.5.1.4.4 |
4.5.1.5.1 | 4.5.1.5.2 | 4.5.1.5.3 | 4.5.1,5.4 | 4.5.1.6.1 | 4.5.1.6.2 | 4.5.1.6.3 | 4.5.1.6.4 |
-4.5.1.7.1 | 4.5.1.7.2 | 4.5.1.7.3 | 4.5.1.7.4 | 4.5.1.S.1 | 4.5.1.8.2 | 4.5.1.8.3 | 4.5.1.8.4 |
4.5.2.1.1 | 4.5.2.1.2 | 4.5.2.1.3 | 4.5.2.1.4 | 4.5.2.2.i | 4.5.2.2.2 | 4.5.2.2.3 | 4.5.2.2.4 |
4.5.2.3.1 | 4.5.2.3.2 | 4.5.2.3.3 | 4.5.2.3.4 | 4.5.2.4.1 | 4.5.2.4.2 | 4.5.2.4.3 | 4.5.2.4.4 |
4,5.2.5.1 | 4.5.2.5.2 | 4.5.2.5.3 | 4.5.2.54 | 4.5.2.6.1 | 4.5.2.6.2 | 4.5.2.6.3 | 4.5.2.6.4 |
4.5.2.7.1 | 4.5.2.7.2 | 4.5.2.7.3 | 4.5.2.7.4 | 4.5.2.8.1 | 4.5.2.8.2 | 4.5.2.8.3 | 4.5.2.8.4 |
4.5.3.1.1 | 4.5.3.1.2 | 4.5.3.1.3 | 4.5.3.i.4 | 4.5.3.2.1 | 4.5.3.2.2 | 4.5.3.2.3 | 4.5.3.2.4 |
4.5.3.3.1 | 4.5.3.3.2 | 4.5.3.3.3 | 4.5.33.4 | 4.5.3.4.1 | 4.5.3.4.2 | 4.5.3.4.3 | 4.5.3.4,4 |
4.5.3.5.1 | 4.5.3.5.2 | 4.5.3.5.3 | 4.5.3.5.4 | 4.5.3.6.1 | 45.3.6.2 | 4.5.3.6.3 | 4.5.3.6.4 |
4.5.3.7.1 | 4.5.3.7.2 | 4.5.3.7.3 | 4.5.3.7.4 | 4.5.3.8.1 | 4.5.3.8.2 | 4.5.3.8.3 | 4.5.3.8.4 |
-75CZ 297264 B6
Tabulko | i 3 - pokračování | ||||||
4.5.4.1.1 | 4.5.4.1.2 | 4.5.4.1.3 | 4.5.4.1.4 | 4.5.4.2.1 | 4.5.4.2.2 | 4.5.4.2.3 | 4.5.4.2.4 |
4.5.4.3.1 | 4.5.4.3.2 | 4.5.4.3.3 | 4.5.4.3.4 | 4.5.4.4.1 | 4.5.4.4.2 | 4.5.4.4.3 | 4.5.4.4.4 |
4.5.4.5.1 | 4.5.4.5.2 | 4.5.4.5.3 | 4.5.4.5.4 | 4.5.4.6.I | 4.5.4.6.2 | 4.5.4.6.3 | 4.5.4.6.4 |
4.5.4.7.1 | 4.5.4.7.2 | 4.5.4.7.3 | 4.5.4.7.4 | 4.5.4.8.1 | 4.5.4.8.2 | 4.5.4.8.3 | 4.5.4.8.4 |
4.6.1.1.1 | 4.6.1.1.2 | 4.6.1.1.3 | 4.6.1.1.4 | 4.6.1.2.1 | 4.6.1.2.2 | 4.6.1.2.3 | 4.6.I.2.4 |
4.6.1.3.1 | 4.6.I.3.2 | 4.6.I.3.3 | 4.6.1.3.4 | 46.1.4.1 | 4.6.1.4.2 | 4.6.1.4.3 | 4.6.1.4.4 |
4.6.1.5.1 | 4.6.1.5.2 | 4.6.1.5.3 | 4.6.1.5.4 | 4.6.1.6.1 | 4.6.1.6.2 | 4.6.1.6.3 | 4.6.1.6.4 |
4.6.1.7.1 | 4.6.1.7.2 | 4.6.1.7.3 | 4.6.1,7.4 | 4.6.1.8.1 | 4.6.1.8.2 | 4.6.1.83 | 4.6.1.8.4 |
4.6.2.1.1 | 4.6.2.1.2 | 4.6.2.I.3 | 4.6.2,1.4 | 4.6.2.2.1 | 4.6.2.2.2 | 4.6.2.2.3 | 4.6.2.2.4 |
4.6.2.3.1 | 4.6.2.3.2 | 4.6.2.3.3 | 4.6.2.3.4 | 4.6.2.4.1 | 4.6.2.4.2 | 4.6.2.4.3 | 4.6.2.4.4 |
4.6.2.5.1 | 4.6.2.5.2 | 4.6.2.5.3 | 4.6.2.5.4 | 4.6.2.6.1 | 4.6.2.6.2 | 4.6.2.6,3 | 4.6.2.6.4 |
4.6.2.7.1 | 4.6.2.7.2 | 4.6.2.7.3 | 4.6.2.7.4 | 4.6.2.8.1 | 46.2.8.2 | 4.6.2.8.3 | 4.6.2.8.4 |
4.6.3.1.1 | 4.6.3.1.2 | 4.6.3.1.3 | 4.6.3.1.4 | 4.6.3.2.1 | 4.63.2.2 | 4.63.2.3 | 4.63.2.4 |
4.63.3.1 | 4.6.3.3.2 | 4.6.3.3.3 | 4.63.3.4 | 4.6.3.4.1 | 4.6.3.4.2 | 4.6.3.4,3 | 4.63.4.4 |
4.6.3.5.1 | 4.6.3.5.2 | 4.6.3.5.3 | 4.6.3.5.4 | 4.6.3.6.1 | 4.63.6.2 | 4.6.3.6.3 | 4.63.6.4 |
46.3.7.1 | 4.6.3.7.2 | 4.63.7.3 | 4.6.3.7.4 | 4.63.8.1 | 4.6.3.8.2 | 4.6.3.8.3 | 4.63.8.4 |
4.6.4.1.1 | 4.6.4.1.2 | 4.6.4.1.3 | 4.6.4.1.4 | 4.6.4.2.1 | 4.6.4.2.2 | 4.6.4.2.3 | 4.6.4.2.4 |
4.6.4.3.1 | 4.6.4.3.2 | 4.6.4.3.3 | 4.6.4.3.4 | 4.6.4.4.1 | 4.6.4.4.2 | 4.6.4.4.3 | 4.6.4.4.4 |
4.6.4.5.1 | 4.6.4.5.2 | 4.6.4.5.3 | 4.6.4.5.4 | 4.6.4.6.1 | 4.6.4.6.2 | 4.6.4.6.3 | 4.6.4.6.4 |
4.6.4.7.1 | 4.6.4.7.2 | 4.6.4.7.3 | 4.6.4.7.4 | 4.6.4.S.1 | 4.6.4.8.2 | 4.6.4.8.3 | 4.6.4.8.4 |
4.7.1.LI | 4.7.1.1.2 | 4.7.1.1.3 | 4.7.1.1.4 | 4.7.1.2.1 | 4.7.1.2.2 | 4.7.1.2.3 | 4.7.1.2.4 |
4.7.13.1 | 4.7.1.3.2 | 4.7.1.33 | 4.7.1.3.4 | 4.7.1.4.1 | 4.7.1.4.2 | 4.7.1.4.3 | 4.7.1.4.4 |
4.7.1.5.i | 4.7.1.5.2 | 4.7.1.5.3 | 4.7.1.5.4 | 4.7.1.6.1 | 4.7.1.6.2 | 4.7.1.6.3 | 4.7.1.6.4 |
4.7.1.7.1 | 4.7.1.7.2 | 4.7.1.7.3 | 4.7.1.7.4 | 4.7.1.8.1 | 4.7.1.8.2 | 4.7.1.S.3 | 4.7.1.8.4 |
4.7.2.1.1 | 4.7.2.1.2 | 4.7.2.1.3 | 4.7.2.1.4 | 4.7.2.2.1 | 4 7 ~> Ί ~> | 4.7.2.2.3 | 4.7.2.2.4 |
4.7.2.3.1 | 4.7.2.3.2 | 4.7.23.3 | 4.7.2.3.4 | 4.7.2.4.1 | Α.Ί.1Α2 | 4.7.2.4.3 | 4.7.2.4.4 |
4.7.2.5.I | 4.7.2.5.2 | 4.7.2.5.3 | 4.7.2.5.4 | 4.7.2.6.1 | 4.7.2.6.2 | 4.7.2.6.3 | 4.7.2.6.4 |
4.7.2.7.1 | 4.7.2.7.2 | 4.7.2.7.3 | 4.7.2.7.4 | 4.7.2.8.1 | 4.7.2.8.2 | 4.7.2.8.3 | 4.7.2.8.4 |
4.7.3.1.1 | 4.7.3.1.2 | 4.7.3.1.3 | 47.3.1.4 | 4.7.3.2.1 | 4.73.2.2 | 4.7.3.2.3 | 4.73.2.4 |
4.7.3.3.1 | 4.7.33.2 | 4.7.3.3.3 | 4.7.3.3.4 | 4.7.3.4.1 | 4.7.3.4.2 | 4.7.3.4.3 | 4.73.4.4 |
4.7.3.5.1 | 4.7.3.5.2 | 4.73.5.3 | 4.7.3.5.4 | 47.3.6.1 | 4.7.3.6.2 | 4.7.3.6.3 | 4.73.6.4 |
4.7.3.7.1 | 4.7.3.7.2 | 4.7.3.7.3 | 4.7.3.7.4 | 4.7.3.8.1 | 4.7.3.8.2 | 4.7.3.8.3 | 4.73.8.4 |
4.7.4.1.1 | 4.7.4.1.2 | 4.7.4.1.3 | 4.7.4.1.4 | 4.7.4.2.1 | 4.7.4.2.2 | 4.7.4.23 | 4.7.4.2.4 |
4.7.4.3.1 | 4.7.4.3.2 | 4.7.4.3.3 | . 4.7.4.3.4 | 4.7.4.4.1 | 4.7.4.4.2 | 4.7.4.43 | 4.7.4.4.4 |
4.7.4.5.1 | 4.7.4.52 | 4.7.4.5.3 | 4.7.4.5.4 | 4.7.4.6.1 | 4.7.4.6.2 | 4.7.4.63 | 4 7.4.6.4 |
4.7.4.7.I | 4.7.4.7.2 | 4.7.4.7.3 | 4.7.4.7.4 | 4.7.4.8.1 | 4.7.4.8.2 | 4.7.4.S.3 | 4.7.4.3.4 |
4.S.1.1.L | 4.8.1.1.2 | 4.S.1.1.3 | 4.8.1.1.4 | 4.8.1.2.1 | 4.S.1.2.2 | 4.8.1.23 | 4.8.1.2.4 |
4.8.1.3.I | 4.8.1.3.2 | 4.8.1.3.3 | 4.8,13.4 | 4.8.1.4.1 | 4.8.1.4.2 | 4.8.1.43 | 4.8.1,4.4 |
4.8.1.5.1 | 4.8.1.5.2 | 4.8.1.5.3 | 4.8.1.5.4 | 4.8.1.6.1 | 4.8.1.6.2 | 4.8.1.63 | 4.8.1.6.4 |
4.8.1.7.1 | 4.8.1.7.2 | 4.8.1.7.3 | 4.8.1.7.4 | 4.8.1.8.1 | 4.8.1.8.2 | 4.8.I.8.3 | 4.8.I.8.4 |
4.8.2.1.1 | 4.S.2.1.2 | 4.82.1.3 | 4.S.2.1.4 | 4.8.2.2.1 | 4.8.2.2.2 | 4.8.2.23 | 4.8.2.2.4 |
4.S.2.3.I | 4.8.2.3.2 | 4.8.2.3.3 | 4.8.2.3.4 | 4.8.2.4.1 | 4.8.2.4.2 | 4.S.2.4.3 | 4.8.2.4.4 |
4.8.2.5.i | 4,8.2.5.2 | 4.8.2.5.3 | 4.8.2.5.4 | 4.8.2.6.I | 4.8.2.6.2 | 4.8.2.63 | 4.8.2.6.4 |
4.8.2.7.1 | 4.8.2.7.2 | 4.8.2.7.3 | 4.8.2.7.4 | 4.8.2.8.1 | 4.8.2.8.2 | 4.8.2.83 | 4.8.2.8.4 |
4.8.3.1.1 | 4.8.3.1.2 | 4.8.3.1.3 | 4.8.3.1.4 | 4.S.3.2.1 | 4.S.3.2.2 | 4.83.23 | 4.83.2.4 |
4.8.3.3.1 | 4.S.3.3.2 | 4.8.3.3.3 | 4.8.3.3.4 | 4.8.3.4.1 | 4.83.4.2 | 4.83.4.3 | 4.83.4.4 |
-76CZ 297264 B6
Tabulka | 3 - pokračování | |||||||
4.3.3.5.1 | •T | 8.3.5.2 | 4.8.3.5.3 | 4.82.5.4 | 4.S.3.6.1 | 4.8.3.62 | 4.8.3.6.3 | 4.83.6.4 |
4.S3.7.1 | 4 | 3.3.7.2 | 4.8.3.7.3 | 4.S.3.7.4 | 4.8.3.8.1 | 4.8.3.82 | 4.8.3.8.3 | 4.83.8.4 |
4.8.4.1.1 | 4 | 3.4.12 | 4.S.4.1.3 | 4.8.4.1.4 | 4.8.42.1 | 4.8.42.2 | 4.8.42.3 | 4.8.42.4 |
4.S.4.3.1 | -ť | 8.4,32 | 4.8.42.3 | 4.8.42.4 | 4.8.4.4.1 | 4.8.4.42 | 4.8.4.42 | 4.8.4.4.4 |
4.8.4.5.1 | 4 | 8.4.52 | 4.S.4.52 | 4.8.4.5.4 | 4.8.4.6.1 | 4.8.4.62 | 4.8.4.63 | 4.8.4.6.4 |
4.S.4.7.1 | 4 | 8.4.72 | 4.8.4.7.3 | 4.8.4.7.4 | 4.8.4.8.1 | 4.8.4.82 | 4.8.4.83 | 4.8.4.8.4 |
5.1.1.1.1 | s | 1.1.12 | 5.1.1.1.3 | 5.1.1.1.4 | 5.1.12.1 | 5.1.122 | 5.1.1.23 | 5.1.1.2.4 |
5.1.1.3.1 | 5 | 1.1.32 | 5.1.1.3.3 | 5.1.12.4 | 5.1.1.4.1 | 5.1.1.42 | 5.1.1.43 | 5.1.1.4.4 |
5.1.1.5.i | 5 | 1.1.52 | 5.1.1.5.3 | 5.1.1.5.4 | 5.1.1.6.1 | 5.1.1.62 | 5.1.1.63 | 5.1.1.6.4 |
5.1.1.7.1 | 5 | 1.1.72 | 5.1.1.7.3 | 5.1.1.7.4 | 5.1.1.8.1 | 5.1.1.82 | 5.1.1.83 | 5.1.1.8.4 |
5.1.2.1.1 | 5 | 12.12 | 5.12.1.3 | 5.12.1.4 | 5.122.1 | 5.1222 | 5.1223 | 5.122.4 |
5.1.2.3.1 | 5 | 12.32 | 5.12.3.3 | 5.1.22.4 | 5.12.4.1 | 5.12.42 | 5.12.43 | 5.12.4.4 |
5.1.2.5.1 | 5 | 1.2.52 | 5.12.52 | 5.12.5.4 | 5.1.2.6.1 | 5.12.62 | 5.1.2.63 | 5.12.6.4 |
5.1.2.7.1 | 5 | 12.72 | 5.12.7.3 | 5.12.7.4 | 5.12.8.1 | 522.82 | 5.1.2.83 | 5.12.8.4 |
5.1.3.1.1 | 5 | 1.3.12 | 5.1.3.1.3 | 5.1.3.1.4 | 5.1.32.1 | 5.1222 | 5.132.3 | 5.132.4 |
5.133.1 | 5 | 1.3.32 | 5.1.32.3 | 5.13.3.4 | 5.1.3.4.1 | 5.1.3.42 | 5.13.4.3 | 5.13.4.4 |
5.1.3.5.1 | 5 | 1.3.52 | 5.1.3.5.3 | 5.13.5.4 | 52.3.6.1 | 5.1.3.62 | 5.13.63 | 5.13.6.4 |
5.1.3.7.1 | 5 | 1.3.72 | 5.12.72 | 5.1.32.4 | 5.1.3.8.1 | 5.1.3.82 | 5.13.83 | 5.13.8.4 |
5.1.4.1.1 | 5 | 1.4.12 | 5.1.4.12 | 5.1.4.1.4 | 5.1.42.1 | 5.1.4.22 | 5.1.423 | 5.1.42.4 |
5.1.4.3.1 | 5 | 1.4.32 | 5.1.4.32 | 5.1.4.3.4 | 5.1.4.4.1 | 5.1.4.42 | 5.1.4.43 | 5.1.4.4.4 |
5.1.4.5.1 | 5 | 1.4.52 | 5.1.4.52 | 5.1.4.5.4 | 5.1.4.6.1 | 5.1.4.62 | 5.1.4.63 | 5.I.4.6.4 |
5.1.4.7.1 | 5 | 1.4.72 | 5.1.4.7.3 | 5.1.4.7.4 | 5.1.4.8.1 | 5.1.4.82 | 5.1.4.83 | 5.1.4.8.4 |
5.2.1.1.1 | ν' | 2.1.12 | 52.1.1.3 | 52.1.1.4 | 5.2.12.1 | 52.122 | 52.1.23 | 52.1.2.4 |
5.2.1.3.1 | s | 2.13.2 | 52.1.3.3 | 52.1.3.4 | 52.1.4.1 | 52.1.4.2 | 5.2.1.43 | 52.1.4.4 |
5.2.1.5.1 | 5 | 2.1.52 | 52.1.5.3 | 52.1.5.4 | 52.1.6.1 | 5.2.1.62 | 5.2.1.63 | 52.1.6.4 |
5.2.1.7.1 | 5 | 2.1.72 | 52.1.7.3 | 52.1.7.4 | 52.1.8.1 | 52.1.82 | 52.1.83 | 52.1.8.4 |
5.2.2.1.1 | 5 | 22.1.2 | 522.1.3 | 522.1.4 | 5.2.22.1 | 522.2.2 | 5.2.2.23 | 522.2.4 |
5.2.2.3.1 | 5 | 2.2.32 | 522.3.3 | 522.3.4 | 52.2.4.1 | S) 7 4 7 | 5.2.2.43 | 52.2.4.4 |
5.2.2.5.1 | 5 | 2.2.52 | 52.2.5.3 | 52.2.5.4 | 5.22.6.1 | 5.2.2.62 | 52.2.63 | 52.2.6.4 |
> 7 7 7 1 | 5 | 7777 | 522.7.3 | 522.7.4 | 52.2.8.1 | S R 7 | 5.2.2.83 | 52.2.8.4 |
5.2.3.1.1 | 5 | 23.1.2 | 52.3.1.3 | 52.3.1.4 | 52.3.2.1 | 5.2.3.22 | 5.2.3.23 | 5.23.2.4 |
5.2.3.3.I | 5 | 2.3.32 | 52.3.3.3 | 52.3.3.4 | 52.3.4.1 | 5.2.3.42 | 5.23.4.3 | 5.23.4.4 |
5.2.3.5.1 | 5 | 2.3.52 | 52.3.5.3 | 52.3.5.4 | 52.3.6.1 | 5.2.3.62 | 5.23.6.3 | 523.6.4 |
5.2.3.7.1 | 5 | ^372 | 52.3.7.3 | 52.3.7.4 | 52.3.8.1 | 52.3.82 | 5.23.83 | 5.23.8.4 |
5.2.4.1.1 | 5 | 2.4.12 | 52.4.1.3 | 52.4.1.4 | 52.42.1 | 5.2.4.22 | 5.2.4.23 | 52.4.2.4 |
5.2.4.3.1 | 5 | 2.4.32 | 52.4.3.3 | 52.4.3.4 | 52.4.4.1 | 5.2.4.42 | 52.4.43 | 52.4.4.4 |
5.2.4.5.I | 5 | 2.4.52 | 52.4.5.3 | 52.4.5.4 | 52.4.6.1 | 52.4.6.2 | 52.4.63 | 52.4.6.4 |
5.2.4.7.1 | s | 2.4.72 | 52.4.7.3 | 52.4.7.4 | 52.4.8.1 | 5.2.4.82 | 5.2.4.83 | 52.4.8.4 |
5.3.1.1.1 | 5 | 3.1.12 | 5.3.1.1.3 | 5.3.1.1.4 | 5.3.12.1 | 5.3.1.22 | 53.1.23 | 5.3.12.4 |
5.3.1.3.1 | 5 | 3.1.32 | 53.133 | 52.1.3.4 | 52.1.4.1 | 5.3.1.42 | 5.3.1.43 | 53.1.4.4 |
5.3.1.5.1 | Á | 3.1.52 | 52.1.5.3 | 5.3.1.5.4 | 53.1.6.1 | 5.3.1.62 | 53.1.63 | 53.1.6.4 |
5.3.1.7.1 | 5 | 3.1.72 | 5.3.1.7.3 | 5.3.1.7.4 | 5.3.1.8.1 | 5.3.1.82 | 53.1.83 | 53.1.8.4 |
5.3.2.1.1 | 5 | 3.2.12 | 522.1.3 | 5.32.1.4 | 5.322.1 | 53.2.2.2 | 53.2.2.3 | 53.2.2.4 |
5.3.2.3.1 | 5 | 32.32 | 5.32.3.3 | 5.32.3.4 | 5.32.4.1 | 5.32.4.2 | 53.2.43 | 53.2.4.4 |
5.3.2.5.1 | 5 | 32.52 | 5.32.52 | 5.32.5.4 | 5.32.6.1 | 5.3.2.62 | 5.3.2.63 | 53.2.6.4 |
5.3.2.7.1 | 5 | 32.72 | 5.32.7.3 | 5.32.7.4 | 5.32.8.1 | 5.3.2.82 | 53.2.83 | 532.8.4 |
-77CZ 297264 B6
Ta;ya_ka 3 - pokračování
5.3.3.1.1 | 5.33.1.2 | 533.1.3 | 5.3.3.1.4 | 5.332.1 | 53322 | 53323 | 5332.4 |
5.3.3.3.1 | 53332 | 5.3.3.33 | 5.33.3.4 | 533.4.1 | 53.3.42 | 5.33.4.3 | 5.33.4.4 |
5.3.3.51 | 53.3.52 | 533.5.3 | 533.5.4 | 533.6.1 | 533.62 | 5.3.3.63 | 533.6.4 |
5.3.3.7.1 | 5.3.3.72 | 53.3.7.3 | 5.3.37.4 | 5.3.3.83 | 533.82 | 53.3.8.3 | 533.8.4 |
5.3.4.1.1 | 53.4.1.2 | 53.4.13 | 53.4.1.4 | 53.4.2.1 | 53.422 | 53.4.2.3 | 53.42.4 |
5.3.4.33 | 5.3.4.32 | 5.3.4.33 | 53.4.3.4 | 53.4.4.1 | 5.3.4.42 | 53.4.4.3 | 53,4.4.4 |
5.3.4.5.i | 5.3.4.52 | 5.3.4.53 | 5.3.45.4 | 53.4.6.1 | 5.3.4.62 | 5.3.4.63 | 53.4.6.4 |
5.3.4.,! | 5.3.4.72 | 53.4.73 | 5.3.4.7.4 | 53.4.8.1 | 5.3.4.82 | 53.4.8.3 | 53.4.8.4 |
5.4.1.1.1 | 5.4.1.1.2 | 5.4.1.13 | 5.4.1.1.4 | 5.4.12.1 | 5.4.1.22 | 5.432.3 | 5.4.12.4 |
5.4.1.3.I | 5.4.1.32 | 5.4.133 | 5.4.13.4 | 5.4.1.4.1 | 5.4.1.42 | 5.43.43 | 5.43.4.4 |
5.4.1.5.1 | 5.4.1,52 | 5.4.1.53 | 5.4.15.4 | 5.4.1.6.1 | 5.4.1.62 | 5.43.63 | 5.43.6.4 |
5.43.73 | 5.4.1.7.2 | 5.4.1.73 | 5.4.17.4 | 5.4.1.8.1 | 5.43.82 | 5.43.83 | 5.43.8.4 |
> 4 ? 1 ! | k -i T > | 5 4 2 13 | 5 4^14 | 5 4-771 | un? | u 7 ? 1 | |
5.423. i | s 4 Ί 3Ί | 5.4233 | 5.4.23.4 | 5.42.4.1 | 5.42.42 | 5.42.4.3 | 5.42.4.4 |
5.42.5.1 | 5.42.52 | 5.42.53 | 5.4.25.4 | 5.42.6.1 | 5.42.62 | 5.42.63 | 5.42.6.4 |
5.42.7.1 | 5.42.7.2 | 5.4.2.73 | 5.42.7.4 | 5.42.8.1 | 5.42.82 | 5.4.2.83 | 5.42.8.4 |
5.4333 | 5.4.3.12 | 5.43.13 | 5.43.1.4 | 5.43.2.1 | 5.43.22 | 5.4.3.23 | 5.432.4 |
5.4.3.3.1 | 5.4.322 | 5.433.3 | 5.43.3.4 | 5,43.4.1 | 5.4.3.42 | 5.4.3.43 | 5.43.4.4 |
5.43.5.; | 5.4.3.52 | 5.4353 | 5.4.3.5.4 | 5.43.6.1 | 5.4.3.62 | 5.43.63 | 5.43.6.4 |
5.4.3.7.1 | 5.4.3.72 | 5.43.7.3 | 5.4.37.4 | 5.43.3.1 | 5.43.8.2 | 5.4.3.83 | 5.43.8.4 |
5.4.4.1.1 | 5.4.4.12 | 5.4.4.13 | 5.4.4.1.4 | 5.4.42.1 | 5.4.422 | 5.4.42.3 | 5.4.42.4 |
5.4.4.3.1 | 5.4.4.32 | 5.4.4.33 | 5.4.4.3.4 | 5.4.4.4.1 | 5.4.4.42 | 5.4.4.43 | 5.4.4.4.4 |
5.4.45.1 | 5.4.4.52 | 5.4.4.53 | 5.4.45.4 | 5.4.4.6.1 | 5.4.4.62 | 5.4.4.63 | 5.4.4,6.4 |
5.4.4,7.1 | 5.4.47.2 | 5.4.473 | 5.4.47.4 | 5.4.4.8.1 | 5.4.4.82 | 5.4.4.83 | 5.4.4.8.4 |
5.5.I.i.1 | 5.5.1.12 | 5.5.1.13 | 55.1.1.4 | 5.5.12.1 | 5.532.2 | 5.5323 | 5.532.4 |
5.5.1.3.1 | 5.5332 | 5.5.13.3 | 5.5.13.4 | 55.1.4.1 | 553.42 | 5.5.1.43 | 5.53.4.4 |
5.5.1.5.1 | 5.5.1.52 | 5.5.1.53 | 5.5.15.4 | 55.1.6.1 | 55.1.6.2 | 5.5.1.63 | 5.53.6.4 |
5.5.1.7.1 | 5.5.1.72 | 55.1.7.3 | 5.5.17.4 | 55.1.8.1 | 55.1.8.2 | 5.5.1.83 | 5.53.8.4 |
5.52.1.1 | 5.5.2.12 | 55.2.1.3 | 5.52.1.4 | 5.52.2.1 | 5.5.222 | 5.52.2.3 | 5.52.2.4 |
5.522.1 | 5.52.3.2 | 5523.3 | 5.5.23.4 | 552.4.1 | 552.42 | 5.52.4.3 | 532.4.4 |
5.52.5.1 | 5.52.5.2 | 5525.3 | 55.25.4 | 552.6.1 | 55.2.62 | 5.5.2.63 | 5.52.6.4 |
5.52.7. · | 5.52.7.2 | 5.527.3 | 5.5.27.4 | 552.8.1 | 552.8.2 | 5.5.2.83 | 5.52.8.4 |
5.53.1.1 | 5.5.3.1.2 | 555.15 | 55.3.1.4 | 55.32.1 | 5.532.2 | 5.53.23 | 5.5.32.4 |
5.53.3.1 | - - -Ί 1 ·-> | 5.53.3.3 | 5.53.3.4 | 55.3.4.1 | 5.5.3.42 | 5.53.4.3 | 5.53.4.4 |
5.5.3.5.1 | 0.53.3.2 | 5.5.353 | 0.53.5.4 | 0.53.6.1 | 5.53.62 | 5.53.6.3 | 5.53.6.4 |
5.53.7.1 | 5.5.3.72 | 5.5.37.3 | 5337.4 | 553.S.I | 5.53.82 | 5.53.83 | 5,53.8.4 |
5.5.4.1 ; | 5.5.4.12 | 5.5.4.13 | 53.4.1.4 | 5.5.42.1 | 55.42.2 | 5.5.42.3 | 5.5.42.4 |
55.4.3. L | 5.5.4.32 | 55.4.35 | 55.43.4 | 53.4.4.1 | 5.5.4.42 | 5.5.4.43 | 5.5.4.4.4 |
5 5.4.5.1 | 5.5.4.52 | 55.45.3 | 55.45.4 | 55.4.6.1 | 5.5.4.62 | 5.5.4.63 | 5.5.4.6.4 |
5.5.4.7.1 | 5.5.472 | 5.5.4.73 | 5.5.47.4 | 5.5.4.83 | 5.5.4.S2 | 5.5.4.83 | 5.5.4.8.4 |
5.6.1.1.’ | 5.6.1.12 | 5.6.1.13 | 5.6.1.1.4 | 5.6.12.1 | 5.6322 | 5.63.23 | 5.6.12.4 |
5.6.13.1 | 5.6.132 | 5.6.1.33 | 5.6.1.3.4 | 5.6.1.4.1 | 5.63.42 | 5.6.1.43 | 5.63.4.4 |
5.6.1.5.1 | 5.6.1.52 | 5.6.1.5.3 | 5.6.15.4 | 5.63.6.1 | 5.6.1.62 | 5.6.1.63 | 5.63.6.4 |
5.6.1.7.1 | 5.6.172 | 5.6.17.3 | 5.6.17.4 | 5.63.83 | 5.6.1.82 | 5.63.83 | 5.63.8.4 |
5.62.1.1 | 5.62.12 | 5.6.2.13 | 5.623.4 | 5.6.2.23 | 5.62.22 | 5.62.23 | 5.6.22.4 |
5.62.3.1 | 5.6232 | 5.6.23.3 | 5.623.4 | 5.62.4.1 | 5.62.42 | 5.62.4.3 | 5.62.4.4 |
Tabulka
5.6.2.5.1
5.6.2.7.1
5.6.3.1.1
5.6.3.3.1
5.6.3.5.1
5.6.3.7.1
5.6.4.1.1
5.6.4.3.1
5.6.4.5.1
5.6.4.7.1
5.7.1.1.1
5.7.1.3.1
5.7.1.5.1
5.7.1.7.1
5.7.2.Í.1
5.7.2.3.1
5.7.2.5.1
5.7.2.7.1
5.7.3.1.1
5.7.3.3.1
5.7.3.5.1
5.7.3.7.1
5.7.4.1.1
5.7.4.3.1
5.7.4.5.1
5.7.4.7.1
5.8.1.1.1
5.8.1.3.1
5.8.1.5.1
5.8.1.7.1
5.8.2.1.1
5.8.2.3.1
5.8.2.5.1
5.8.2.7.1
5.8.3.1.1
5.8.3.3.1
5.8.3.5.1
5.8.3.7.1
5.8.4.1.1
5.8.4.3.1
5.8.4.5.1
5.8.4.7.1
6.1.1.1.1
6.1.1.3.1
6.1.1.5.1
6.1.1.7.1
- pokračování
5.6.2.5.2 | 5.6.2.5.3 | 5.6.2.5.4 | 5.6.2.6.1 | 5.6.2.6.2 | 5.6.2.6.3 | 5.6.2.6.4 |
5.6.2.7.2 | 5.6.2.7.3 | 5.6.2.7.4 | 5.6.2.8.1 | 5.6.2.8.2 | 5.6.2.8.3 | 5.6.2.8.4 |
5.6.3.1.2 | 5.6.3.1.3 | 5.6.3.1.4 | 5.6.3.2.1 | 5.6.3.2.2 | 5.6.3.2.3 | 5.6.3.2.4 |
5.6.3.3.2 | 5.6.3.3.3 | 5.6.3.3.4 | 5.6.3.4.1 | 5.6.3.4.2 | 5.6.3.4.3 | 5.6.3.4.4 |
5.6.3.5.2 | 5.6.3.5.3 | 5.6.3.5.4 | 5.6.3.6.1 | 5.6.3.6.2 | 5.6.3.6.3 | 5.6.3.6.4 |
5.6.3.7.2 | 5.6.3.7.3 | 5.6.3.7.4 | 5.6.3.8.1 | 5.6.3.S.2 | 5.6.3.8.3 | 5.Ó.3.8.4 |
5.6.4.1.2 | 5.6.4.1.3 | 5.6.4.1.4 | 5.6.4.2.1 | 5.6.4.2.2 | 5.6.4.2.3 | 5.6.4.2.4 |
5.6.43.2 | 5.6.4.3.3 | 5.6.4.3.4 | 5.6.4.4.1 | 5.6.4.4.2 | 5.6.4.4.3 | 5.6.4.4.4 |
5.6.4.5.2 | 5.6.4.5.3 | 5.6.4.5.4 | 5.6.46.1 | 5.6.4.6.2 | 5.6.4.6.3 | 5.6.4.6.4 |
5.6.4.7.2 | 5.6.4.7.3 | 5.6.4.7.4 | 5.6.4.8.1 | 5.6.4.8.2 | 5.6.4.S.3 | 5.6.4.8.4 |
5.7.1.1.2 | 5.7.1.1.3 | 5.7.1.1.4 | 5.7.1.2.1 | 5.7.1.2.2 | 5.7.1.2.3 | 5.7.1.2.4 |
5.7.1.3.2 | 5.7.1.3.3 | 5.7.1.3.4 | 5.7.1.4.1 | 5.7.1.4.2 | 5.7.1.4.3 | 5.7.1.4.4 |
5.7.1.5.2 | 5.7.1.5.3 | 5.7,1.5.4 | 5.7.1.6.1 | 5.7.1.6.2 | 5.7.1.6.3 | 5.7.1.6.4 |
5.7.1.7.2 | 5.7.1.7.3 | 5.7.1.7.4 | 5.7.1.8.1 | 5.7.1.8.2 | 5.7.1.8.3 | 5.7.1.8.4 |
5.7.2.1.2 | 5.7.2.1.3 | 5.7.2.1.4 | 5.7.2.2.1 | 5.7.2.2.2 | 5.7.2.2.3 | 5.7.2.2.4 |
5,7.2.3.2 | 5.7.2.3.3 | 5.7.2.3.4 | 5.7.2.4.1 | 5.7.2.4.2 | 5,7.2.4.3 | 5.7.2.4.4 |
5,7.2.5.2 | 5.7,2.5.3 | 5.7.2.5.4 | 5.7.2.6.1 | 5.7.2,6.2 | 5.7.2.6.3 | 5.7.2.6.4 |
5,7.2.7.2 | 5.7.2.7.3 | 5.7.2.7.4 | 5.7.2.8.1 | 5.7.2.8.2 | 5.7.2.8.3 | 5.7.2.8.4 |
5.7.3.1.2 | 5.7.3.1.3 | 5.7.3.1.4 | 5.7.3.2.1 | 5.7.3.2.2 | 5.7.3.2.3 | 5.7.3.2.4 |
5.7.3.3.2 | 5.7.3.3.3 | 5.7.3.3.4 | 5.7.3.4.1 | 5.7.3.4.2 | 5.7.3.4.3 | 5.7.3.4.4 |
5.7.3.5.2 | 5.7.3.5.3 | 5.7.3.5.4 | 5.7.3.6.1 | 5.7.3.6.2 | 5.7.3.6.3 | 5.7.3.6.4 |
5.7.3.7.2 | 5.7.3.7.3 | 5.7.3.7.4 | 5.7.3.8.1 | 5.7.3.8.2 | 5.7.3.8.3 | 5.7.3.8.4 |
5.7.4.1.2 | 5.7.4.I.3 | 5.7.4.1.4 | 5.7.4.2.1 | 5.7.4.2.2 | 5.7.4.2.3 | 5.7.4.2.4 |
5.7.4.3.2 | 5.7.4.3.3 | 5.7.4.3.4 | 5.7.4.4.1 | 5.7.4.4.2 | 5.7.4.4 3 | 5.7.4.4.4 |
5.7.4.5.2 | 5.7.4.5.3 | 5.7.4.5.4 | 5.7.4.6.1 | 5.7.4.6.2 | 5.7.4.6.3 | 5.7.4.Ó.4 |
5.7.4.7.2 | 5.7.4.7.3 | 5.7.4.7.4 | 5.7.4.8.1 | 5.7.4.8.2 | 5.7.4.8.3 | 5.7.4.8.4 |
5.8.1.1.2 | 5.8.1.1.3 | 5.8.1.1.4 | 5.8.1.2.1 | 5.8.1.2.2 | 5.8.1.2.3 | 5.8.1.2.4 |
5.8.1.3.2 | 5.8.1.3.3 | 5.8.1.3.4 | 5.8.1.4.1 | 5.8.1.4.2 | 5.8.1.4.3 | 5.8.1.4.4 |
5.8.1.5.2 | 5.8.1.5.3 | 5.8.1.5.4 | 5.8.1.6.1 | 5.8.1.6.2 | 5.8.1.6.3 | 5.8.I.6.4 |
5.8.1.7.2 | 5.8.1.7.3 | 5.8.1.7.4 | 5.8.1.8.1 | 5.8.1.8.2 | 5.8.1.8.3 | 5.8.1.8.4 |
5.8.2.1.2 | 5.8.2.1.3 | 5.8.2.1.4 | 5.8.2.2.1 | 5.8.2.2.2 | 5.8.2.2.3 | 5.8.2.2.4 |
5.8.2.3.2 | 5.8.2.3.3 | 5.8.2.3.4 | 5.8.2.4.1 | 5.8.2.4.2 | 5,8.2.4.3 | 5.8.2.4.4 |
5.8.2.5.2 | 5.8.2.5.3 | 5.8.2.5.4 | 5.8.2.6.1 | 5.8.2.6.2 | 5.8.2.6.3 | 5.8.2.6.4 |
5.S.2.7.2 | 5.8.2.7.3 | 5.8.2.7.4 | 5.S.2.8.I | 5.8.2.8.2 | 5.8.2.8.3 | 5.8.2.8.4 |
5.8.3.1.2 | 5.8.3.1.3 | 5.8.3.1.4 | 5.8.3.2.1 | 5.8.3.2.2 | 5.8.3.2.3 | 5.8.3.2.4 |
5.8.3.3.2 | 5.8.3.3.3 | 5,8.3.3.4 | 5.8.3.4.1 | 5.8.3.4.2 | 5.8.3.4.3 | 5.8.3.4,4 |
5.8.3.5.2 | 5.8.3.5.3 | 5.8.3.5.4 | 5.8.3.6.1 | 5.8.3.6.2 | 5.S.3.6.3 | 5.S.3.6.4 |
5.8.3.7.2 | 5.8.3.7.3 | 5.3.3.7.4 | 5.8.3.8.1 | 5.8.3.8.2 | 5.8.3.8.3 | 5.8.3.8.4 |
5.8.4.I.2 | 5.8.4.1.3 | 5.8.4.1.4 | 5.8.4.2.1 | 5.8.4.2.2 | 5.8.4.2.3 | 5.8.4.2.4 |
5.8.4.3.2 | 5.8.4.3.3 | 5.8.4.3.4 | 5.8.4.4.1 | 5.8.4.4.2 | 5.8.4.4.3 | 5.S.4.4.4 |
5.8.4.5.2 | 5.8.4.5.3 | 5.8.4.5.4 | 5.8.4.6.1 | 5.S.4.6.2 | 5.8.4.6.3 | 5.8.4.6.4 |
5.8.4.7.2 | 5.8.4.7.3 | 5.S.4.7.4 | 5.8.4.8.1 | 5.8.4.8.2 | 5.8.4.8.3 | 5.8.4.8.4 |
6.1.1.1.2 | 6.1.1.1.3 | 6.1.1.1.4 | 6.1.1.2.1 | 6.1.1.2.2 | 6.1.1.2.3 | 6.1.1.2.4 |
ó.l.1.3.2 | 6.1.1.3.3 | 6.1.1.3.4 | 6.1.1.4.1 | 6.1.1.4.2 | 6.1.1.4.3 | 6.1.1.4.4 |
6.1.1.5.2 | 6.1.1.5.3 | 6.1.1.5.4 | 6.1.1.6.1 | 6.1.1.6.2 | 6.1.1.6.3 | 6.1.1.6.4 |
6.1.1.7.2 | 6.1.1.7.3 | 6.1.1.7.4 | 6.1.1.8.1 | 6.1.1.8.2 | 6.1.1.8.3 | 6.1.1.8.4 |
-79CZ 297264 B6
Tabulka | 3 - pokračování | ||||
6.1.2.1.1 | 6.12.12 | 6.12.1.3 | 6.12.1.4 6.122.1 | 6.1222 | 6.1223 6.12.2.4 |
6.1.23.1 | 6.1.23.2 | 6.1233 | 6.1.23.4 6.12.4.1 | 6.1.2.42 | 6.1.2.43 6.12.4.4 |
6.1.2.5.I | 6.12.52 | 6.12.5.3 | 6.12.5.4 6.12.6.1 | 6.1.2.62 | 6.12.63 6.12.6.4 |
6.1.2.7.1 | 6.1.2.72 | 6.1.2.73 | 6.12.7.4 6.1.2.S.1 | 6.12.8.2 | 6.1.2.83 6.1.2.8.4 |
6.13.1.1 | 6.13.1.2 | 6.13.13 | 6.13.1.4 6.13.2.1 | 6.132.2 | 6.1.3.23 6.13.2.4 |
6.133.1 | 6.1332 | 6.1333 | 6.1.33.4 6.13.4.1 | 6.13.4.2 | 6.13.43 6.13.4.4 |
6.13.5.1 | 6.13.5.2 | 6.13.53 | 6.13.5.4 6.13.6.1 | 6.13.62 | 6.13.63 6.13.6.4 |
6.13.7.1 | 6.1.3.72 | 6.13.7.3 | 6.1.3.7.4 6.13.8.1 | 6.13.8.2 | 6.13.83 6.13.8.4 |
6.1.4.LI | 6.1.4.1.2 | 6.1.4.13 | 6.1.4.1.4 6.1.4.2.I | 6.1.4.22 | 6.1.4.23 6.1.42.4 |
6.1.43.1 | 6.1.432 | 6.1.433 | 6.1.43.4 6.1.4.4.1 | 6.1.4.42 | 6.1.4.43 6.1.4.4.4 |
6.1.4.5.1 | 6.1.4.52 | 6,1.4.53 | 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 | 6.1.4.62 | 6.1.4.63 6.1.4.6.4 |
6,1.4.7.1 | 6.1.4.72 | 6.1.4.73 | 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 | 6.1.4.82 | 6.1.4.83 6.1.4.8.4 |
62.1.1.1 | 62.1.12 | 62.1.1.3 | 62.L1.4 62.12.1 | 62.122 | 62.123 62.12.4 |
6.2.13.1 | 6.2.13.2 | 62.1.3.3 | 62.1.3.4 62.1.4.1 | 62.1.42 | 62.1.43 62.1.4.4 |
62.1.5.1 | 62.1.5.2 | 62.1.5.3 | 62.1.5.4 62.1.6.1 | 62.1.62 | 62.1.6.3 62.1.6.4 |
6.2.1.7.1 | 62.1.72 | 6.2.1.73 | 62.1.7.4 62.1.8.1 | 62.1.82 | 6.2.LS.3 62.1.8.4 |
6.2.2.l.l | 622.1.2 | 6.22.1.3 | 6.22.1.4 622.2.1 | 6.2.22.2 | 62223 6222.4 |
622.3.1 | 622.32 | 6223.3 | 622.3.4 622.4.1 | 6.2.2.42 | 62.2.43 62.2.4.4 |
6.2.23.1 | 6 2.2.52 | 6.2.2.5.3 | 6.22.5.4 62.2.6.1 | 622.6.2 | 622.6.3 6.22.6.4 |
62.2.7.1 | 622.72 | 622.7.3 | 622.7.4 622.8.1 | 6.2.2.82 | 622.83 622.8.4 |
623.1.1 | 623.12 | 62.3.1.3 | 62.3.1.4 6.232.1 | 6.23.2.2 | 6.23.23 62.32.4 |
6.23.3.1 | 623.32 | 62.3.33 | 62.3.3.4 62.3.4.1 | 62.3.42 | 623.43 623.4.4 |
6.2.3.5.1 | 62.3.5.2 | 6.23.5.3 | 62.3.5.4 6.23.6.1 | 6.23.6.2 | 623.63 6.23.6.4 |
62.3.7.1 | 62.3.72 | 62.3.73 | 62.3.7.4 6.23.8.1 | 623.82 | 623.83 623.8.4 |
62.4.1.1 | 6.2.4.12 | 62.4.1.3 | 62.4.1.4 6.2.42.1 | 6.2.422 | 6.2.4.23 62.4.2.4 |
62.4.3.1 | 62.4.32 | 62.4.33 | 62.4.3.4 62.4.4.1 | 6.2.4.42 | 6.2.4.43 62.4.42 |
62.4.5.1 | 62.4.52 | 62.4.5.3 | 62.4.5.4 62.4.6.1 | 62.4.62 | 6.2.4.63 62.4.6.4 |
Ó.2.4.7.! | 62.4.7.2 | 62.4.73 | 62.4.7.4 62.4.8.1 | 62.4.82 | 62.4.83 62.4.8.4 |
63.LI.1 | 63.1.12 | 6.3.1.13 | 63.1.1.4 63.12.1 | 63.12.2 | 6.3.123 6.3.12.4 |
6.3.1.3.1 | 63.13.2 | 6.3.13.3 | 6.3.13.4 6.3.1.4.1 | 63.1.4.2 | 6.3.1.43 63.1.4.4 |
63.1.5.1 | 63.1.52 | 6.3.1.53 | 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 | 63.1.62 | 63.1.63 63.1.6.4 |
63.1.7.1 | 6.3.1.72 | 63.1.7,3 | 63.1.7.4 6.3.1.8.1 | 6.3.1.82 | 6.3.1.83 63.1.8.4 |
632. LI | 6.32.12 | 6.3.2.13 | 6.32.1.4 63.2.2.1 | 6.3.22.2 | 6.3.2.23 63.2.2.4 |
6.32.3.1 | 6.3.2.32 | 6.3.23.3 | 6.32.3.4 63.2.4.1 | 6.3.2.42 | 6.3.2.43 63.2.4.4 |
63.2.5.1 | 6.32.52 | 6.32.5.3 | 6.32.5.4 6.32.6.1 | 63.2.62 | 6.3.2.63 63.2.6.4 |
632.7.1 | 6.32.72 | 63.2.7.3 | 6.32.7.4 63.2.8.1 | 6.32.82 | 632.83 6.32.8.4 |
63.3.1.1 | 63.3.12 | 633.1.3 | 633.1.4 633.2.1 | 63322 | 6.33.2.3 633.2.4 |
6.33.3.1 | 6.3.3.32 | 6.3333 | 6.3.33.4 6.33.4.1 | 633.42 | 6.3.3.43 63.3.4.4 |
6.33.5.1 | 63.3.52 | 6.33.5.3 | 63.3.5.4 6.33.6.1 | 633.6.2 | 633.63 633.6.4 |
633.7.1 | 6.3.3.72 | 63.3.73 | 63.3.7.4 633.8.1 | 6.33.8.2 | 633.8.3 6.33.8.4 |
63.4.1.1 | 63.4.12 | 63.4.1.3 | 63.4.1.4 6.3.42.1 | 63.422 | 63.4.23 6.3.42.4 |
63.4.3.1 | 6.3.43.2 | 6.3.43.3 | 6.3.43.4 63.4.4.1 | 63.4.4.2 | 6.3.4.43 63.4.4.4 |
63.4.5.1 | 63.4.52 | 6.3.4.53 | 63.4.5.4 63.4.6.1 | 63.4.6.2 | 6.3.4.63 63.4.6.4 |
63.4.7.1 | 6.3.4.72 | 6.3.4.73 | 63.4.7.4 63.4.8.1 | 63.4.8.2 | 63.4.8.3 63.4.8.4 |
6.4.1.1.1 | 6,4.1.12 | 6.4.1.13 | 6.4.i. 1.4 6.4.12.1 | 6.4.122 | 6.4.12.3 6.4.12.4 |
6.4.13.1 | 6.4.132 | 6.4.1.33 | 6.4.13.4 6.4.1.4.1 | 6.4.1.42 | 6.4.1.43 6.4.1.4.4 |
-80CZ 297264 B6
Tabulka | 2 - pokračování | ||||||
6.4.1,5.1 | Ó. 4.1.5.2 | 6.4.1.5.3 | 6.4.I.5.4 | 6.4.1.6.1 | 6.4.1.62 | 6.4.1.63 | 6.4.1.63 |
6.4.1.7.1 | 6.4.1.72 | 6.4.1.7.3 | 6.4.1.7.4 | 6.4.1.8.1 | 6.4.1.82 | 6.4.1.83 | 6.4.1.8.4 |
Á J, Ί 1 1 | ři-í 1 Π | 6 4 > ’ 1 | 6 4 1 4 | 6411 i | 6 4 7 -» > | ή 4 7 7 | 6 4 7 7 4 |
6.4.23.1 | 6.42.32 | 6.42.3.3 | 6.42.3.4 | 6.42.4.1 | 6.42.42 | 6.42.4.3 | 6.42.4.4 |
6.4.2.5.1 | 6.42.52 | 6.423.3 | 6.423.4 | 6.42.6.1 | 6.42.6.2 | 6.42.63 | 6.42.6.4 |
6.4.2.7.1 | 6.42.7.2 | 6.42.7.3 | 6.42.7.4 | 6.42.8.1 | 6.42.S2 | 6.42.8.3 | 6.42.8.4 |
6.4.3.1.1 | 6.4.3.1.2 | 6.4.3.1.3 | 6.4.3.1.4 | 6.4.32.1 | 6.4322 | 6.4323 | 6.43.2.4 |
6.43.3.1 | 6.4.3.32 | 6.4.3.3.3 | 6.433.4 | 6.43.4.1 | 6.4.3.42 | 6.43.43 | 6.43.4.4 |
6 4.3.5.1 | 6.4.3.52 | 6.4.33.3 | 6.433.4 | 6.43.6.1 | 6.43.62 | 6.4.3.63 | 6.4.3.6.4 |
6.4.3.7.1 | 6.4.3.72 | 6.4.3.7.3 | 6.43.7.4 | 6.43.8.1 | 6.43.82 | 6.43.8.3 | 6.43.8.4 |
6.4.4.1.1 | 6.4.4.12 | 6.4.4.1.3 | 6.4.4.1.4 | 6.4.42.1 | 6.4.422 | 6.4.4.23 | 6.4.42.4 |
6.4.4.3.1 | 6.4.4.32 | 6.4.4.3.3 | 6.4.43.4 | 6.4.4.4.1 | 6.4.4.42 | 6.4.4.4.3 | 6.4.4.4.4 |
6.4.43.1 | 6.4.432 | 6.4.43.3 | 6.4.43.4 | 6.4.4.6.1 | 6.4.4.62 | 6.4.4.63 | 6.4.4.6.4 |
6.4.4.7.1 | 6.4.4.72 | 6.4.4.7.3 | 6.4.4.7.4 | 6.4.4.8.1 | 6.4.4.32 | 6.4.4.83 | 6,4.4.8.4 |
6.5.1.1.1 | 6.5.1.12 | 6.5.1.1.3 | 63.1.1.4 | 63.1.2.1 | 63.122 | 65.12.3 | 65.1.2.4 |
63.1.3.1 | 6.5.1.32 | 6.5.1.3.3 | 63.13.4 | 63.1.4.1 | 63.1.4.2 | 65.1.43 | 65.1.4.4 |
63.13.1 | 6.5.132 | 63.:3.3 | 6.5.15.4 | 63.1.6.1 | 6.5.1.62 | 65.16.3 | 65.1.6.4 |
6.5.1.7.1 | 63.1.7.2 | 63.1.7.3 | 63.1.7.4 | 6.5.1.S.I | 6.5.1.S2 | 65.1.8.3 | 65.1.8.4 |
6 5 7 i i | 6.52.12 | 6.52.1.3 | 632.1.4 | 6.522.1 | 63222 | 65223 | 652.2.4 |
63.2.3.1 | 6.52.32 | 6.52.3.3 | 6.52.3.4 | 632.4.1 | 63.2.42 | 652.4.3 | 652.4.4 |
63.23.1 | 6.5232 | 6323.4 | 632.6.1 | 632.62 | 652.63 | 652.6.4 | |
63.2.7.1 | £ 5 7 7 7 | 6.52.7.3 | 6.52.7.4 | 632.8.1 | 65.2.82 | 652.8.3 | 6.52.8.4 |
63.3.1.1 | 6.5.3.12 | 63.3.1.3 | 6.53.1.4 | 6.532.1 | 63322 | 65.3.23 | 65.32.4 |
63.3.3.1 | 6.5.3.32 | 63.3.3.3 | 6.533.4 | 63.3.4.1 | 63.3.42 | 65.3.4.3 | 653.4.4 |
63.33.1 | 6.5.352 | 63.3.5.3 | 6333.4 | 6.5.3.6.1 | 65.3.62 | 65.3.6.3 | 653.6 4 |
63.3.7.1 | 63.3.72 | 65.3.7.3 | 633.7.4 | 63.3.8.1 | 6.5.3.82 | 65.3.8.3 | 6.53.8.4 |
63.4.1.1 | 6.5.4.12 | 63.4. i .3 | 63.4.1.4 | 63.42.1 | 63.422 | 65.42.3 | 6.5.42.4 |
6.5.4.3.1 | 63.4.32 | 63.4.3.3 | 6.5.43.4 | 63.4.4.1 | 65.4.42 | 65.4.43 | 65.4.4.4 |
63.43.1 | 6.5.4.52 | 65.45.3 | 6.5.43.4 | 63.4.6.1 | 65.4.62 | 6.5.4.63 | 65.4.6.4 |
63.4.7.1 | 6.5.4.72 | 63.4.7.3 | 63.4.7.4 | 63.4.8.1 | 65.4.82 | 6.5.4.83 | 6.5.4.8.4 |
6.6.1.1.1 | 6.6.1.12 | 6.6.1.1.3 | 6.6.1.1.4 | 6.6.12.1 | 6.6.122 | 6.6.123 | 6.6.12.4 |
6.6.1.3.1 | 6.6.1.32 | 6.6.1.3.3 | 6.6.13.4 | 6.6.1.4.1 | 6.6.1.42 | 6.6.1.4.3 | 6.6.1.4.4 |
6.6.13.1 | 6.6.1.52 | 6.6.13.3 | 6.6.13.4 | 6.6.1.6.1 | 6.6.1.62 | 6.6.1.6.3 | 6.6.1.6.4 |
6.6.I.7.I | 6.6.1.72 | 6.6.1.7.3 | 6.6.1.7.4 | 6.6.1.3.1 | 6.6.1.82 | 6.6.1.S.3 | 6.6.1.8.4 |
6.6.2.1.1 | 6.62.1.2 | 6.62.1,3 | 6.6.2.1.4 | 6.6.22.1 | 6.6.2.22 | 6.62.2.3 | 6.622.4 |
6.6.2.3.1 | 6.62.32 | 6.62.3.3 | Ó.62.3.4 | 6.62.4.1 | 6.62.42 | 6.62.4.3 | 6.62.4.4 |
6.6.23.1 | 6.6.232 | 6.62.5.3 | 6.623.4 | 6.62.6.1 | 6.62.62 | 6.6.2.63 | 6.62.6.4 |
6.62.7.1 | 6.62.72 | 6.62.7.3 | 6.62.7.4 | 6.62.8.1 | 6.62.8.2 | 6.62.S.3 | 6.62.8.4 |
6.6.3.i. 1 | 6.6.3.12 | 6.6.3.1.3 | 6.6.3.1.4 | 6.6.32.1 | 6.6.32.2 | 6.6.32.3 | 6.6.32.4 |
6.6.3.3.i | 6.6.3.32 | 6.63.3.3 | 6.63.3.4 | 6.63.4.1 | 6.6.3.42 | 6.6.3.43 | 6.63-4.4 |
6.6.33.1 | 6.6.332 | 6.6.3.5.3 | 6.63.5.4 | 6.63.6.1 | 6.6.3.62 | 6.63.6.3 | 6.63.6.4 |
6.63.7.1 | 6.6.3.72 | 6.6.32.3 | 6.63.7.4 | 6.63.8.1 | 6.6.3.82 | 6.6.3.83 | 6.63.8.4 |
6.6.4.1.i | 6.6.4.12 | 6.6.4.1.3 | 6.6.4.1.4 | 6.6.42.1 | 6.6.422 | 6.6.42.3 | 6.6.42.4 |
6.6.4.3.1 | 6.6.4.32 | 6.6.4.3.3 | 6.6.43.4 | 6.6.4.4.1 | 6.6.4.42 | 6.6.4.43 | 6.6.4.4.4 |
6.6.4.5.1 | 6.6.4.52 | 6.6.4.5.3 | 6.6.4.5.4 | 6.6.4.6.1 | 6.6.4.62 | 6.6.4.63 | 6.6.4.6.4 |
6.6.4.7.1 | 6.6.4.72 | 6.6.4.7.3 | 6.6.4.7.4 | 6.6.4.8.1 | 6.6.4.S.2 | 6.6.4.83 | 6.6.4.8.4 |
.abulka 3 - pokračování
Ó.7.1.1 | 1 | 0.7.1 | 1 | 6.7.1.1.3 | 5.7.l.l.d | Ó.7-1.2.1 | 6.7.12 | 6.7.1.23 | 6.7.1.2.4 | ||
6.7.1.3 | 1 | 57.1 | 7 | 2 | 5.7.1.3.3 | 6.7.1.3.4 | 6.7.1.4.1 | 6.7.1.4 | 6.7.1.4.3 | 6.7.1.4.4 | |
6.7.1.5 | 7 | 67.1 | 7 | 6.7.1.5.3 | 6.7.1.5.4 | 6.7.1.6.1 | 6.7.1.6 | 2 | 6.7.1.63 | 6.7.1.6.4 | |
6.7.1.7 | i | 6.7.1 | 7 | 7 | 6.7.1.7.3 | 6.7.1.7.4 | 6.7.1.8.1 | 6.7.1.S | 7 | 6.7.1.S.3 | 5.7.1.8.4 |
6.72.1 | 1 | 6.7.2 | 1 | 1 | 6.7.2.1.3 | 6.7.2.1.4 | 6.722.1 | 6.7.2,2 | 2 | 65.2.2.3 | 6.722.4 |
67.2.3 | • | 57.2 | Ί | 6.7.2.3.3 | 6.7.2.3.4 | Ó.7.2.4.1 | 6.7.2.4 | 7 | 6.7.2.43 | 6.7.2.4.4 | |
6.7.2.5 | i | '4—2. | Λ | 6.7.2.53 | Ó.7.2.5.4 | 6.7.2.6.1 | 6.7.2.6 | 7 | 6.7.2.Ó.3 | 6.7.2.6.4 | |
d_72_l | l | 67.2 | 2 | 6.7.2.7.3 | 6.7.2.7.4 | 6.72.8.1 | 6.7.2.8 | 7 | 6.72.S.3 | 6.7.2.S.4 | |
6. ”.3. | 67.3 | 7 | ύ.7.3.ΐ.3 | 6.75.1.4 | 6.73.2.1 | 6.75.2 | 7 | 6.75.2.3 | 6.73.2.4 | ||
6.73.3 | 1 | 67.3 | -* | 0, / .J>.J | 6.7.3.3.4 | 5.75.4.1 | 6.7.3.4 | 7 | 6.73.4.3 | 6.73.4.4 | |
c.7.3.5 | 1 | 67.3 | N | -«» | 6.7.3.5.3 | 6.7.35.4 | 6.73.6.1 | 6.73.6 | 7 | 6.7.3.63 | 6.73.6.4 |
6.737 | t | '4. ·' .3 | 7 | 6.7.3.7.3 | 6.73.7.4 | 6.7.3.S.1 | 6.73.8 | 2 | 6.73.8.3 | 6.73.8.4 | |
6.7.4.1 | 57.4 | 1 | Ί | 6.7.4.1.3 | 6.74.1.4 | 6.7.42.1 | 6.7.4.2 | 2 | 6.7.4.23 | 6.7.42.4 | |
6.7.43 | 1 | 67.4 | 2 | 6.7.43.3 | 6.7.43.4 | 6.7.4.4.1 | 6.7.4.4 | 2 | 6.7.4.43 | 6.7.4.4.4 | |
6.7.4.5 | l | 67.4 | s | Ί | 5.7.4.53 | 5.7.4.5.4 | 6.7.4.6.1 | 6.7.4.5 | 7 | 6.7.4.53 | 6.7.4.6.4 |
6.7.4- | I | Ó.7.4 | 7 | Ί | 6.7.4.73 | 6.7.4.74 | 6.7.4.S.1 | 6.7.4.8 | 7 | 6.7.4.83 | 6.7.4.8.4 |
ó.S.i.i | 5,8.1 | 7 | 6.8.1.13 | 6.8.1.ί.4 | 6.8.1.2.1 | 6.8.1.2 | 7 | 6.8.1.2.3 | 6.8.12.4 | ||
ó.S.i.3 | i | o.S.l | ·» 5 | 6.8.13.3 | ó.S.i.3.4 | 6.8.1.4.1 | 6.8.1.4 | 7 | 6.S.1.43 | 6.8.1.4.4 | |
ó.S.i.5 | Λ | 6.8.1 | Λ | 1 | 5.S.1.5.3 | 6.8.1.5.4 | 6.8.1.6.1 | 6.8.1.6 | 7 | 6.8.1.63 | 6.3.1.6.4 |
ó.S.i.' | I | 6.8.1 | 7 | 7 | 5.8.1.73 | 6.8.1.7.4 | 6.8.I.8.1 | 6.8.l.S | 7 | 6.S.I.S.3 | 6.8.1.8.4 |
6 λ τ i | c S 7 | 7 | 6 8 2 i 3 | 6.8.2.1.4 | A 8 2 o ) | 6.8.2.2 | 7 | 6.8.2.23 | 6.82.2.4 | ||
6.82.3 | i | 6.82 | •s | 7 | 6.S.23.3 | 6.8.23.4 | 6.8,2,4.1 | 6.8.2.4 | 2 | 6.8.2.43 | 6.82.4.4 |
6.8.2.5 | 1 | 6.3.2 | 5 | 1 | 6.S.2.53 | 6.8.25.4 | 6.8.2,6.1 | 6.8.2.6 | 2 | 6.8.2.63 | 6.82.6.4 |
6.S.2.7 | ! | 6.S.2 | 7 | 2 | 5.8.2.73 | 6.S.2.7.4 | 6.3.2.8.1 | 6-8.2.8 | 2 | 6.8.2.83 | 6.82.8.4 |
6.8.3.1 | 1 | 6.8.3 | 2 | 6.83.13 | Ó.8.3.1.4 | 6.85.2.1 | 6.83.2 | 7 | 6.83.23 | 6.83.2.4 | |
6.8.3.3 | 1 | 6.8.3 | 3 | *> | 6.83.3.3 | 6.8.33.4 | 6.83.4.1 | 6.83.4 | 7 | 6.83.4.3 | 6.83.4.4 |
6.3.3.5 | k | 6.3.3 | 5 | Ί | 6.8353 | 6.S.35.4 | 6.85.6.1 | 6.83.6 | 2 | 6.83.6.3 | 6.83.6.4 |
6.8.3.7 | ó.S.3 | 2 | 6.8.3.73 | 6.83.7.4 | 6.83.8.1 | 6.83.8 | 2 | 6.83.8.3 | ó. 83.8.4 | ||
6.3.4.i | 6.8.4 | 1 | 7 | 6.3.4.13 | 6.8.4.1.4 | 6.8.4.2.1 | 6.8.4.2 | 2 | 6.8.4.23 | 6.8.42.4 | |
6.8.4.3 | 1 1 | 6.8.4 | 2 | 6.3.43.3 | 6.8.43.4 | 6.8.4.4.I | 6.8.4.4 | 7 | 6.8.4.45 | 6.8.4.4.4 | |
6.8.4.5. | 1 | 6.8.4 | 5 | 7 | 6.3.4.53 | 6.8.45.4 | 6.8.4.6.1 | 6.8.4.6 | 2 | 6.8.4.63 | 6.8.4.6.4 |
6.8.4.7. | • | 6.8.4 | 7 | 0 | 6.3.4.73 | 6.8.4.7.4 | 6.8.4.8.1 | 6.8.4.8 | 2 | 6.8.4.83 | 6.8.4.8.4 |
7.1.1.1. | 7.1.1 | 2 | 7.1.1.13 | 7.1.1.1.4 | 7.1.1.2.1 | 7.1.1.2 | 7 | 7.1.1.2.3 | 7.1.12.4 | ||
7 ! ’ * | 1 | 7 i ’ | 7 | 7 | 7 1’33 | 7.1.1.3.4 | 7.1.1.4.1 | 7.1.1.4 | 7 | 7.1.1.43 | 7.1.1.4.4 |
7.1.1.5. | 1 l | 71.1 | Λ | 7 | 7.1.1.53 | 7.1.15.4 | 7.1.1.6.1 | 7.1.1.6 | 2 | 7.1.1.63 | 7.1.1.6.4 |
7.1.1.7 | i | 71.1 | 7 | 0 | 7.1.1.73 | 7.1.1.7.4 | 7.1.1.8.1 | 7.1.1.8 | 2 | 7.1.1.8.3 | 7.1.1.8.4 |
7 1 τ | 1 | * 1 2 | • | 3 | 7'213 | 7 1.2 1.4 | 7 i 7.7 1 | 7.1.22 | 7 | 7.1.2.23 | 7’074 |
7.1.2.3. | 1 | 7.1.2 | 7 | 2 | 7.1.2.3.3 | 7.1.23.4 | 7.1.2.4.1 | 7.I.2.4 | 2 | 7.1.2.43 | 7.12.4.4 |
~ í 7 š | t | *7 | N | -» | 7.1.253 | 7.1.25.4 | 7.1.2.6.1 | 7.1.2.6 | 2 | 7.1.2.63 | 7.12.6.4 |
7.1.27. | 1 | 7.1.2 | 7 | 7 | 7.1.2.73 | 7.12.7.4 | 7.1.2.8.1 | 7.12.8 | 2 | 7.1.2.83 | 7.12.8.4 |
7.1.3.1. | i | T 1.3 | 7.1.3.1.3 | 7.13.1.4 | 7.13.2.1 | 7.13.2 | 7 | 7.13.2.3 | 7.132.4 | ||
7.1.3.3. | l | 7.L.3 | 3 | 7 | 7..3.3.3 | 7.1.33.4 | 7.13.4.1 | 7.13.4 | 2 | 7.13.43 | 7.13.4.4 |
1 | - j -j | > | 7 | 7 1.35.3 | 7.1.3.5.4 | 7.13.6.1 | 7.13.6 | 2 | 7.1.3.6.3 | 7.13.6.4 | |
7.1.3.7. | 1 | 7. i .3 | 2 | .··. l.j. /.j | 7.1.3.7.4 | 7.13.8.1 | 7.1.3.8 | 2 | 7.1.3.S3 | 7.1.3.8.4 | |
7.1.4.1. | I l | 7 1.4 | 1 | 7 | 7.1.4.1.3 | 7.1.4.1.4 | 7.1.4.2.I | 7.1.4.2 | 7 | 7.1.4.23 | 7.1.42.4 |
/ . 1 . ~r. J · | 1 | 71.4 | *) | 7.1.4.3.3 | 7.i.4.3.4 | 7.1.4.4.1 | 7.1.4.4 | 2 | 7.1.4.43 | 7.1.4.4.4 |
-82CZ 297264 B6 pokračování <i r i ri ri ri r-ι ri ni r-ι ηι γί <··ί tn rn «η n rn m m m m '1 ro m m
7.1.4.6.3
7.1.4.6.4
I.4.6.1
1.4.53 l
/
Ί f
7.4.
7.4.
4.
7.4.
— 1
4.
4.5.2
.4.7.1 | 7. ΐ.4.7.2 | 7.1.47.3 | 7.1.4.74 | 7.1.43.1 | 7.1.43.2 | 7.1.4.83 | 7.1.4.8.4 |
.1.1.1 | 7.2.1.1.2 | 7.2.1.1.3 | 7.2.1.1.4 | 7.2.1.2.1 | - ? 1 I 7 | 7.2.1.23 | 7.2.1.2.4 |
.1.3.1 | 7.2.1.3.2 | 7.2.1.3.3 | 7.2.1.3.4 | 23.4.1 | 7,2.1.4.2 | 7,2.1.43 | 7.2.1.4.4 |
1 > 1 | 7 2.1 5.2 | 7.2.1.5.3 | 7.7.1.5.4 | 7.2.1.6.1 | 7.2.1.6.2 | 7.2.1.63 | 7.2.1.6.4 |
.1.7.1 | ~ ’ -7 Λ | 7.2.1.7.3 | 7.2.1.7.4 | 7.2.13.1 | 7.2.13.2 | 7.2.13.3 | 7.2.1.8.4 |
> 1 l | '->7(7 | 7'213 | 7.2.2.1.4 | 73.2.2.1 | -i ?? i | 7.2.2.23 | 7.2.2.2.4 |
1 Λ 1 | 7 1,’ | 7.2.2.3.3 | 7.7.23.4 | 7.2.2,4.1 | 7 1 ) li | 7.23.43 | 73.2.4.4 |
.2.5.1 | 32.2.5.2 | '.2.2.5.3 | 73.2.5.4 | 7.23.6.1 | 7.2.2.63 | 7.2.2.63 | 7.2.2.6.4 |
7 1 | 7 ? 7 ? | 7.2.2.7.3 | 7.2.2.7.4 | 7.2.23.1 | 73.2.83 | 7.2333 | 7.2.2.8.4 |
.3.1.1 | 7.2.3.1.2 | 7.2.3.1.3 | 7.23.1.4 | 7.23.2.1 | 7.23.2.2 | 7.23.23 | 7.233.4 |
-7 T .J.J. i | 7.2.3.3.2 | 7.2.3.3.3 | 7.233.4 | 7.23.4.1 | 7.23.4.2 | 7.23.43 | 7.23.4.4 |
.3.5.1 | 7.2.3.5.2 | 7.23.53 | 7.23.5.4 | 7.23.6.1 | 7.23.6.2 | 7.23.63 | 7.23.6.4 |
.3.7.’ | 7.2.3.7.2 | 7.2.3.7.3 | 7.23.7.4 | 7.233.1 | 7.233.2 | 7.2333 | 7.23.8.4 |
.4.1.1 | 7.2.4.1.2 | 7.2.41.3 | 7.2.4.1.4 | 7.2.4.2.1 | 7.2.4.23 | 7.2.4.23 | 7.2.4.2.4 |
.4.3.1 | 7 7 d.3 2 | 7.2.43.3 | 7.2.43.4 | 7.2.4.4.1 | 7.2.4.4.2 | 7.2.4.43 | 7.2.4.4.4 |
4.5.1 | 72.4.5.7 | 7.7.4.5.3 | 7.2.4.5.4 | 7.2.4.6.1 | 7.2.4.6.2 | 7.2.4.63 | 7.2.4.6.4 |
4 7 i | 7 2.4.7.7 | 7.2.4.7.3 | 7.2.4.7,4 | 7.2.43.1 | 7.2.43.2 | 7.2.4.83 | 7.2.4.8.4 |
.1.1.1 | 7.3.1.1.2 | 7.3.1.1.3 | 73.1.1.4 | 73.1.2.1 | 73.1.2.2 | 73.1.23 | 73.1.2.4 |
.1.3.1 | 7.3.1.3.2 | 7.3.1.3.3 | 73.1.3.4 | 73.1.4. i | 73.1.4.2 | 73.1.4.3 | 73.1.4.4 |
.1.5.1 | 7.3.1.5.2 | 7.3.1.5.3 | 73.1.5.4 | 73.1.6.1 | 73.1.6.2 | 73.1.63 | 73.1.6.4 |
.1.7.1 | 7.3.1.7.2 | 7.3.1.7.3 | 7.3.1.7.4 | 73.1.8.1 | 73.13.2 | 7.3.133 | 73.1.8.4 |
.2.1.1 | 7.3.2.1.2 | 7.3.2.1.3 | 73.2.1.4 | 733,2.1 | 73.2.2.2 | 73.2.2.3 | 7.3.2.2.4 |
.2.3.1 | 7.3.2.3.2 | «Τ -S -η -R | 73.23.4 | 73.2.4.1 | 73.2.4.2 | 73.2.43 | 73.2.4.4 |
7 š 1 | 7 3 7 5 2 | 7 3 2 5.3 | 73.2.5.4 | 733.6.1 | 73.2.6.2 | 73.2.63 | 73.2.6.4 |
7 7.1 | 73.2.7.2 | 7.3.2.7.3 | 73.2.7.4 | 73.23.1 | 73.23.2 | 7.3.2.83 | 73.2.8.4 |
.3.1.1 | 7.3.3.1.2 | 7.3.3.1.3 | 7.33.1.4 | 733.2.1 | 733.2.2 | 733.23 | 733.2.4 |
.3.3.1 | 7333.2 | —· -» -π -n /.j.j.j.j | 7333.4 | 733.4.1 | 733.4.2 | •T ·> Ί ,4 /.J.J.4.J | 733.4.4 |
.3.5.1 | 7.3.3.5.2 | 7.3.3.5.3 | 733.5.4 | 733.6.1 | 7.33.6.2 | 7.33.63 | 733.6.4 |
.3.7.1 | τ -Ύ Π ! .J.J./ | 7.3.3.7.3 | 73.3.7.4 | 73.3.8.1 | 7333.2 | 73.3.83 | 733.8.4 |
.4.1.1 | 7.3.4.I.2 | 7.3.4.1.3 | 73.4.1.4 | 73.4.2.1 | 73.4.2.2 | 7.3.4.23 | 73.4.2.4 |
t : | 7.3.4.3.7 | 7.3.4.3.3 | 73.43.4 | 73.4.4.1 | 73.4.4.2 | 73.4.43 | 73.4.4.4 |
.4.5.1 | 7.3.4.5.2 | 73.4.53 | 73.4.5.4 | 73.4.6.1 | 73.4.6.2 | 7.3.4.63 | 7.3.4.6.4 |
.4.7.; | 3» ς » -7 λ | /.3.4. i | 73.4.7.4 | 7.3.43.1 | 7.3.43.2 | 73.4.83 | 7.3.4.8.4 |
.1.1.1 | 7.4.1.1.2 | 7.41.1.3 | 7.4.1.1.4 | 7.4.I.2.1 | 7.4.1.2.2 | 7.4.1.23 | 7.4.1.2.4 |
.1.3.1 | 7.4.1.3.2 | 7.41.3.3 | 7.4.13.4 | 7.4.1.4.1 | 7.4.1.4.2 | 7.4.1.43 | 7.4.1.4.4 |
1.5.1 | 74,1.5.2 | 7 4.1.5.3 | 7.4.1.5.4 | 7.4.1 5.1 | 7.4.1.6.2 | 7.4.1.63 | 7.4.1.6.4 |
1.7.1 | 7.4.1.7.2 | 7.4.1.7.3 | 7.4.1.7.4 | 7.4.13.1 | 7.4.13.2 | 7.4.1.83 | 7.4.1.8.4 |
2.1.1 | 7.4.7.1,2 | 7.4.2.I.3 | 7.4.2.1.4 | 7.4.2.2.1 | 7.4.2.2.2 | 7.4.2.23 | 7 4 73. 4 |
2.3.1 | 7 < 7 -i 7, | 7.42.3.3 | 7.4.2.3.4 | 7.4.2.4.1 | 7.4.2.4.2 | 7.4.2.43 | 7.4.2.4.4 |
2.5. i | 7.42.5.2 | 7.4.2.5.3 | 7.4.2.5.4 | 7.4.2.6.1 | 7.4.2.6.2 | 7.4.2.63 | 7.4.2.6.4 |
23.1 | 7.4.2.7.2 | 7.4.233 | 7.4.2.7.4 | 7.4.23.1 | 7.4.23.2 | 7.4.2.83 | 7.4.2.8.4 |
3.1.1 | 7.43.1.2 | 7.43.1.3 | 7.43.1.4 | 7.43.2.1 | 7.43.2.2 | 7.4.3-23 | 7,43.2.4 |
3.3.1 | 74.3.3.3 | 7.433.4 | 7.43.4.1 | 7.43.4.2 | 7.43.43 | 7.43.4.4 | |
3.5.1 | 7.43.5.2 | 7.4.3.5.3 | 7.43.5.4 | 7.4.3.6.I | 7.43.6.2 | 7.43.63 | 7.43.6.4 |
** ' 4 . i. 1 | 74.3.7.2 | 7.4.3.7.3 | 7.43.7.4 | 7.43.8.1 | 7.433.2 | 7.43.83 | 7.43.8.4 |
-83 CZ 297264 B6
Tabulka 3 - pokračování
.-:.4.1.1 | 7.4.4.1.2 | 7.4.4.1.3 | 7.4.4.1.4 | 7.4.4.2.1 | 7.4.4.2.2 | 7.4.4.23 | 7.4.4.2.4 |
.4.4.3.1 | 7.4.4.3.2 | 7.4.4.3.3 | 7.4.43.4 | 7.4.4.4.1 | 7.4.4.4.2 | 7.4.4.43 | 7.4.4.4.4 |
4 4 5 1 | 74.4.5.2 | 7.4.4.5.3 | 7.4.4.5.4 | 7.4.4.6.1 | 7.4.4.6.2 | 7.4.4.63 | 7.4.4.6.4 |
.4.4.7.1 | 7,4.4.7.2 | 7.4.4.7.3 | 7.4.4.7.4 | 7.4.4.S.1 | 7.4.4.8.2 | 7.4.4.83 | 7.4.4.8.4 |
.5.1.I.Í | 7.5.1.1.2 | 7.5.1.1.3 | 7.5.1.1.4 | 7.5.1.2.1 | 7.5.1.2.2 | 7.5.1.23 | 7.5.1.2.4 |
.5.1.3.i | 7.5.1.3.2 | 7.5.1.3.3 | 7.5.13.4 | 7.5.1.4.1 | 7.5.1.4.2 | 7.5.1.43 | 7.5.1.4.4 |
.5.1.5 i | 7.5.1.5.2 | 7.5.1.5.3 | 7.5.1.5.4 | 7.5.1.6.1 | 7.5.1.6.2 | 7.5.1.63 | 7.5.1.6.4 |
5.1.7.1 | 7.5.1.7.2 | 7.5.1.7.3 | 7.5.1.7.4 | 7.5.1.S.I | 7.5.I.S.2 | 7.5.1.83 | 7.5.1.8.4 |
5.2.1. i | 7.5.2.1.2 | 7.5.2.1.3 | 7.5.2.1.4 | 7.5.2.2.1 | 7.5.2.2.2 | 7.5.2.23 | 7.5.2.2.4 |
S : | _ 5 7 3 ? | 7 x 7 3 3 | 7 5’34 | 7.5 2.4 1 | 7.5.2.4.2 | 7.5.2.43 | 7.5.2.4.4 |
.5.2.5.1 | 7.5.2.5.2 | 7.5.2.5.3 | 7.5.2.5.4 | 7.5.2.6.1 | 7.5.2.6.2 | 7.5.2.63 | 7.5.2.6.4 |
.5.2.7.! | 7.5.2.7.2 | 7.5.2.7.3 | 7.5.2.7.4 | 7.5.2.8.1 | 7.5.2.8.2 | 7.5.2.83 | 7.5.2.8.4 |
.5.3.1.1 | 7.5.3.1.2 | 7.5.3.1.3 | 7.53.1.4 | 7.53.2.1 | 7.53.2.2 | 7.53.23 | 7.53,2.4 |
V 1 | 7.53.3.2 | -W ·* | 7.533.4 | 7.53.4.1 | 7.53.4.2 | 7.53.43 | 7.53.4.4 |
.5.3.5.’. | 7.5.3.5.2 | 7.5.3.5.3 | 7.5.3.5.4 | 7.53.6.1 | 7.53.6.2 | 7.53.63 | 7.53.6.4 |
.5.3.7, l | 7.5.3.7.2 | 7.5.3.7.3 | 7.53.7,4 | 7.53.8.1 | 7.53.S.2 | 7.53.83 | 7.53.8.4 |
.5.4.I.l | 7.5.4.1.2 | 7.5.4.1.3 | 7.5.4.1.4 | 7.5.4.2.1 | 7.5.4.2.2 | 7.5.4.23 | 7.5.4,2.4 |
.5.4.3.! | 7.5.4.3.2 | 7.5.4.3.3 | 7.5.43.4 | 7.5.4.4.1 | 7.5.4.4.2 | 7.5.4.43 | 7.5.4.4.4 |
.5.4.5.1 | 7.5.4.5.2 | 7.5.4.5.3 | 7.5.4.5.4 | 7.5.4.6.1 | 7.5.4.6.2 | 7.5.4.63 | 7.5.4.6.4 |
.5.4.7.i | 7.5.4.7.2 | 7.5.4.7.3 | 7.5.4.7.4 | 7.5.4.8.I | 7.5.4.8.2 | 7.5.4.83 | 7.5.43.4 |
.6.1.1.! | 7.6.1.1.2 | 7.6.1.1.3 | 7.6.1.1.4 | 7.6.1.2.1 | 7.6.1.2.2 | 7.6.1.23 | 7.6.1.2.4 |
.6.1.3.! | 7.6.1.3.2 | 7.6.1.3.3 | 7.6.13.4 | 7.6.1.4.1 | 7.6.1.4.2 | 7.6.1.43 | 7.6.1.4.4 |
.6.1.5.! | 7.6.1.5.2 | 7.6.1.5.3 | 7.6.1.5.4 | 7.6.1.6.1 | 7.6.I.6.2 | 7.6.1.63 | 7.6.1.6.4 |
.6.1.7.1 | 7.6.1.7.2 | 7.6.1.7.3 | 7.6.1.7.4 | 7.6.L.8.1 | 7.6.1.8.2 | 7.6.1.83 | 7.6.1.8.4 |
.6.2.1.1 | 7.6.2.1.2 | 7.6.2.1.3 | 7.6.2.1.4 | 7.6.2.2.1 | 7.6.22.2 | 7.6.2.23 | 7.6.2.2.4 |
.6.2.3.1 | 7.6.23.2 | 7.6.2.33 | 7.6.23.4 | 7.6.2.4.1 | 7.6.2.4.2 | 7.6.2.43 | 7.6.2.4.4 |
.6.2.5.1 | 7.6.2.5.2 | 7.6.2.53 | 7.6.2.5.4 | 7.6.2.6.1 | 7.6.2.6.2 | 7.6.2.63 | 7.6.2.6.4 |
.6.2.7.! | 7.6.2.7.2 | 7.6.2.73 | 7.6.2.7.4 | 7.6.2.8.1 | 7.6.2.8.2 | 7.6.2.83 | 7.6.2.8.4 |
.6.3.1.1 | 7.6.3.1.2 | 7.63.13 | 7.63.1.4 | 7.63.2.1 | 7.63.2.2 | 7.63.23 | 7.63.2.4 |
.6.3.3.1 | 7.6.3.3.2 | 7.6333 | 7.633.4 | 7.63.4.1 | 7.63.4.2 | 7.63.43 | 7.63.4.4 |
.6.3.5.1 | 7.6.3.5.2 | 7.63.5.3 | 7.63.5.4 | 7.63.6.1 | 7.63.6.2 | 7.6.3.63 | 7.63.6.4 |
.6.3.7.! | 7.6.3.7.2 | 7.63.7.3 | 7.63.7.4 | 7.63.8.1 | 7.63.8.2 | 7.6.3.83 | 7.63.8.4 |
.6.4.1.1 | 7.6.4.1.2 | 7.6.4.13 | 7.6.4.1.4 | 7.6.4.2.1 | 7.6.4.2.2 | 7.6.4.23 | 7.6.4.2.4 |
.6.4.3.1 | 7.6.4.3.2 | 7.6.433 | 7.6.43.4 | 7.6.4.4.1 | 7.6.4.4.2 | 7.6.4.43 | 7.6.4.4.4 |
.6.4.5 1 | 7.6.4.5.2 | 7.6.4.53 | 7.6.4.5.4 | 7.6.4.6.1 | 7.6.4.6.2 | 7.6.4.63 | 7.6.4.6.4 |
.6.4.7. | 7.6.4.7.2 | 7.6.4.73 | 7.6.4.7.4 | 7.6.4.8.1 | 7.6.4.8.2 | 7.6.4.83 | 7.6.4.8.4 |
.7.1.1.1 | 7.7.1.1.2 | 7.7.1.13 | 7.7.1.1.4 | 7.7.1.2.1 | 7.7.1.2.2 | 7.7.1.23 | 7.7.1.2.4 |
.7.1.3.1 | 7.7.1.3.2 | 7.7.1.33 | 7.7.I.3.4 | 7.7.1.4.1 | 7.7.1.4.2 | 7.7.1.43 | 7.7.1.4.4 |
.'.1.5.1 | 7.7.1.5.2 | 7,7.1.53 | 7.7.1.5.4 | 7.7.1.6.I | 7.7.I.6.2 | 7.7.1.63 | 7.7.1.6.4 |
~ Ί V ί | 7.7.1.7.2 | 7.7.1.7.3 | 7.7.1.7.4 | 7.7.1.8.1 | 7.7.1.8.2 | 7.7.1.83 | 7.7.1.8.4 |
7 2 11 | 7.7.2.1.7 | 7.7.2.13 | 7.7.2.1.4 | 7.7.2.2.1 | 7.7.2.2.2 | 7.7.2.23 | 7.7.2.2.4 |
7 7 2 3 7 | 7 7 2 3 3 | 7.7.23.4 | 7.7.2.4.1 | 7.7.2.4.2 | 7.7.2.43 | 7.7.2.4.4 | |
7.7.2.5.2 | 7 7 Ί S * | 7.7.2.5.4 | 7.7.2.6.1 | 7.7.2.6.2 | 7.7.2.63 | 7.7.2.6.4 | |
T Ί ~ ? | 7 7 7 7 7 | 7 7 > 7 3 | 7.7.2.7.4 | 7.7.2.8.1 | 7.7.2.8.2 | 7.7.2.83 | 7.7.2.8.4 |
.7.3.1.1 | 7.7.3.1.2 | -* V ·> 1 /./.j.I.j | 7.73.1.4 | 7.73.2.1 | 7.73.2.2 | 7.73.2.3 | 7.73.2.4 |
.7.3.3.! | 7.7.3.3.2 | 7.73.3.4 | 7.73.4.1 | 7.73.4.2 | 7.73.4.3 | 7.73.4.4 |
-84CZ 297264 B6
Tabulka 3 - pokračování
7.7.3.5.1 | 7.7.3.5.2 | 7.7.3.55 | 7.75.5.4 | 7.75.6.1 | 7.7.3.62 | 7.73.63 | 7.7.3.6.4 |
7.7.3.7.1 | 7.7.3.7.2 | 7.75.75 | 7.75.7.4 | 7.7.3.S.1 | 7.73.82 | 7.73.83 | 7.73.8.4 |
7.7.4.I.1 | 7.7.4.12 | 7.7.4.15 | 7.7.4.1.4 | 7.7.42.1 | 7.7.4.22 | 7.7.423 | 7.7.42.4 |
7.7.4.3.I | 7.7.4.3.2 | 7.7.455 | 7.7.45.4 | 7.7.4.4,1 | 7.7.4.42 | 7.7.4.43 | 7.7,4.4.4 |
' 7 4 5 ? | 7 7 4 5 3 | 7 7 4 5 4 | 7 7 4 6.1 | 7.2.4.6 2 | 7.7.4.63 | 7.7.4.6.4 | |
7.7.4.7.1 | 7 γ 7 ? | 7.7.4.7.3 | 7.7.4.7.4 | 7.7.4.8.1 | 7.7.4.82 | 7.7.4.83 | 7.7.4.8.4 |
7.8.1.1.: | 7.8.1.12 | 7.8.1.13 | 7.8.1.1.4 | 7.8.12.1 | 7.8.122 | 7.8.12.3 | 7.8.12.4 |
7.8.1.3.1 | 7.3.1.32 | 7.8.15.3 | 7.8.15.4 | 7.8.1.4.1 | 7.8.1.42 | 7.8.1.43 | 7.8.1.4.4 |
7.8.1.5.1 | 7.8.1.52 | 7.8.1.55 | 7.8.1.5.4 | 7.8.1.6.1 | 7.8.1.62 | 7.8.1.6.3 | 7.8.1.6.4 |
7.S.1.7.1 | 7.3.1.72 | 7.S.1.75 | 7.8.15.4 | 7.8.1.S.1 | 7.3.1.82 | 7.8.1.83 | 7.8.1.8.4 |
7.S.2.1.1 | 7.8.2.12 | 7.8.2.15 | 7.82.1.4 | 7.82.2.1 | 7.8222 | 7.82.23 | 7.82.2.4 |
7.8.2.3.1 | 7.82.32 | 7.3.255 | 7.82.3.4 | 7.82.4.1 | 7.S.2.4.2 | 7.82.43 | 7.82.4.4 |
7.8.2.5.1 | 7.8.2.52 | 7.3.2.55 | 7.S2.5.4 | 7.82.6.1 | 7.82.6.2 | 7.8.2.63 | 7.82.6.4 |
7.8.2.7.I | 7.82.72 | 7.8.2.75 | 7.82.7.4 | 7.82.8.1 | 7.32.82 | 7.8.2.83 | 7.82.8.4 |
7.33.1.1 | 7.S.3.1.2 | 7.85.15 | 7.S.3.1.4 | 7.852.1 | 7.8.3.22 | 7.83.2.3 | 7.832.4 |
7.3.3.3.1 | 7.3.3,32 | 7.S555 | 7.85.3.4 | 7.83.4.1 | 7.85.42 | 7.8.3.43 | 7.83.4.4 |
7.8.3.5.1 | 7.3.3.52 | 7.3.35.3 | 7.S.3.5.4 | 7.83.6.1 | 7.8.3.62 | 7.83.6.3 | 7.83.6.4 |
7.S.3.7.1 | 7.8.3.72 | 7.S.3.7 3 | 7.S5.7.4 | 7.35.8.1 | 7.8.3.82 | 7.8,3.83 | 7.83.8.4 |
7.8.4.1.i | 7.8.4.12 | 7.8.4.:.3 | / .8.4. i .-ť | 7.8.42.1 | 7.8.422 | 7.8.4.2.3 | 7.8.42.4 |
7.8.43.1 | 7.8.4.3.2 | 7.8.455 | 7.8.4.3.4 | 7.8.4.4.1 | 7.8.4.42 | 7.8.4.45 | 7.8.4.4.4 |
7.8.4.5.1 | 7.8.4.52 | 7.3.4.55 | 7.8.45.4 | 7.8.4.6.1 | 7.8.4.62 | 7.8.4.63 | 7.8.4.6.4 |
7.8.4.7.1 | 7.8.4.72 | 7.8.4.7.3 | 7.8.4.7,4 | 7.8.4.8.1 | 7.S.4.S.2 | 7.8.4.83 | 7.8.4.8.4 |
3.1.1.1.1 | 3.1.1.12 | 8.i.'..1.3 | 8. i.!. 1.4 | 8.1.1.2.1 | 3.1.1.2.2 | 8.1.1.2.3 | 8.1.12.4 |
8.1.1.3.1 | 8.1.1.32 | 8.1.1.3.3 | 3.1.15.4 | 8.1.1.4.1 | 8.1.1.42 | 8.1.1.43 | 8.1.1.4.4 |
8.1.1.5.1 | S.1.1.52 | S.1.1.55 | 8.1.1.5.4 | 8,1.1.6.1 | 8.1.1.62 | 8.1.1.63 | 8.1.1.6.4 |
8.1.1.7.1 | 8.1.1.72 | 8.1.1.7.3 | 8.1.1.7.4 | 8.1.1.8.1 | 8.1.1.82 | 8.1.1.83 | 8.1.1.8.4 |
q ; > t i | g 1 Ί I i | 8 1 7 1 3 | 8 i 7 1.4 | R 1 7 7 I | ,R 1 7 7 7 | 8 1 2.2.1 | 8.1 7 7 4 |
3.1.2.3.1 | 8.1.2.32 | 8.1255 | 8.125.4 | 8.12.4.1 | 8.1.2.42 | 8.1.2.43 | 8.12.4.4 |
8.1.2.5.1 | 8.12.52 | 8.1.2.55 | 8.12.5.4 | 8.12.6.1 | 8.12.62 | 8.1.2.63 | 8.12.6.4 |
8.1.2.7.1 | 8.12.72 | 8.12.7.3 | 8.12.7.4 | 8.12.8.1 | 8.12.82 | 8.1.2.83 | 8.12.8.4 |
8.1.3.1.1 | 8.1.3.12 | 8.1.3.1.3 | 8.1.3.1.4 | 8.I.32.I | 3.1.322 | 8.1323 | 8.1.32.4 |
8.I.3.3.1 | 8.15.3.2 | 8.15.3.3 | 8.153.4 | 8,13.4.1 | 8.13.42 | 8.1.3.4.3 | 8.13.4.4 |
8.1.3.5.1 | 3.15.52 | 8.15.55 | 8.15.5.4 | 8.1.3.6.1 | 8.1.3.62 | 8.13.63 | 8.13.6.4 |
8.1.3.7.1 | 8.15.72 | 8.15.7.3 | 8.15.7.4 | 8.13.8.1 | 8.15.82 | S.l.3.8.3 | 8.13.8.4 |
S.1.4.1.1 | 8.1.4.1.2 | 8.1.4.15 | 8.1.4.1.4 | 8.1.42.1 | 8.1.4.22 | 8.1.42.3 | 8.I.4.2.4 |
8.1.4.3.1 | 8.1.4.32 | 8.1.45.3 | 8.1.4.3.4 | 8.1.4.4.1 | 8.1.4.42 | 8.1.4.4.3 | 8.1.4.4.4 |
8.1.4.5.I | 8.1.4.52 | 8.1.4.55 | 8.1.45.4 | 8,1.4.6.1 | 8.1.4.62 | 8.1.4.63 | 8.i.4.6.4 |
8.1.4.7.1 | 8.1.4.72 | 8.1.4.75 | 8.1.4.7.4 | 8.1.4.8.1 | 8.1.4.82 | 8.1.4.83 | 8.1.4.8.4 |
ς i i i | g 7 1 i 7 | 8 7 1 1 3 | 8 7 1 1 4 | 8 7 1 2 1 | 82.1.2.2 | 8.2.1.23 | 82.1.2.4 |
3.2.i.3.1 | 8.2.15.2 | 82.155 | 82.1.3.4 | 82.1.4.1 | 82.1.42 | 82.1.4.3 | 82.1.4.4 |
8.2.1.5.1 | 82.1.5.2 | 8.2.1.55 | 82.1.5.4 | 82.1.6.1 | 82.1.62 | 82.1.6.3 | 82.1.6.4 |
8.2.1.7.1 | 82.1.7.2 | 8.2.1.73 | 82.1.7.4 | 82.1.8.1 | 82.1.82 | 82.1.83 | 82.1.8.4 |
1 1 | | s?? ] ? | 8 7 7 1 3 | S 7 1 4 | R 7 7 7 1 | 82.222 | 8222.3 | 822.2.4 |
S.223.1 | 82.2.32 | 82.2.35 | 822.3.4 | 8.22.4.1 | 8.2.2.42 | 8.22.43 | 82.2.4.4 |
8.2.2.5.1 | 822.52 | 8.27.53 | 822.5.4 | 82.2.6.1 | 8.22.62 | 8.22.63 | 82.2.6.4 |
8.2.2.7.1 | 8.2.2.72 | 8.22.7.3 | 822.7.4 | 82.2.8.1 | 82.2.3.2 | 82.2.8.3 | 822.8.4 |
Tabulka 3 - pokračování | |||||||
8.2.3.l.l | 833.1.2 | 8.2.3.1.3 | 8.2.3.1.4 | S.2.3.2.1 | 8.2.3.2.2 | 8.2333 | 8.23.2.4 |
8.2.3.3.1 | 8.2.3.3.2 | 8.2.3.3.3 | 8.2.3.3.4 | 8.2.3.4.1 | 8.2.3.4.2 | 3.2.3.4.3 | 8.23.4.4 |
S.23.5.1 | S.2.3.5.2 | 8.2.3.5.3 | S.23.5.4 | S.2.3.Ó.1 | 8.2.3.6.2 | 8.2.3.6.3 | 8.23.6.4 |
8.2.3.7.1 | 8.2.3.7.2 | 8.2.3.7.3 | 8.2.3.7.4 | 8.2.3.8.1 | 8.2.3.8.2 | 8.2.3.8.3 | 8.23.8.4 |
8.2.4.l.l | 8.2.4.1.2 | 8.2.4.1.3 | 8.2.4.1.4 | 8.2.4.2.1 | 8.2.4.2.2 | 3.2.4.2.3 | 8.2.4.2.4 |
8.2.4.3.1 | 8.2.4.3.2 | 8.2.4.3.3 | 8.2.4.3.4 | 8.2.4.4.1 | S.2.4.4.2 | 8.2.4.4.3 | 8.2.4.4.4 |
8.2.4.5.1 | 3.2.4.5.2 | S.2.4.5.3 | S.2.4.5.4 | 8.2.4.6.1 | S3.4.63 | 3.2.4.6.3 | 8.2.4.6.4 |
8.2.4.7.1 | S.2.4.7.2 | 8.2.4.7.3 | 8.2.4.7.4 | S.2.4.S.1 | 83.4.8.2 | 8.2.4.8.3 | 8.2.4.8.4 |
8.3.1.1.1 | S.3.1.1.2 | S.3.1.1.3 | S.3.1.1.4 | 8.3.1.2.1 | S.3.1.2.2 | 8.3.1.2.3 | 83.1.2.4 |
8.3.1.3.1 | 83.133 | 8.3.1.3.3 | 8.3.1.3.4 | 8.3.1.4.1 | 8.3.1.4.2 | 8.3.1.4.3 | 83.1.4.4 |
8.3.1.5.1 | 8.3.1.5.2 | 8.3.1.5.3 | 8.3.1.5.4 | 8.3.1.6.1 | S.3.1.6.2 | 8.3.1.6.3 | 83.1.6.4 |
8.3.1.7.1 | 8.3.1.7.2 | S.3.1.7.3 | 8.3.1.7.4 | 8.3.1.8.1 | S.3.1.8.2 | 8.3.1.8.3 | 83.1.8.4 |
8.3.2.1.1 | 8.3.2.1.2 | 8.3.2.1.3 | 8.3.2.1.4 | 8.3.2.2.1 | 8.3.2.2.2 | 83.2.23 | 83.2.2.4 |
8333.1 | S3.2.33 | 8.3.2.3.3 | 8.3.2.3.4 | 8.3.2.4.1 | 8.3.2.4.2 | 8.3.2.4.3 | 83.2.4.4 |
8.3.2.5.1 | 8.3.2.5.2 | S.3.2.5.3 | 8.3.2.5.4 | 8.3.2.6.I | 8.3.2.6.2 | 8.3.2.6.3 | 83.2.6.4 |
S.3.2.7.1 | 8.3.2.7.2 | 8.3.2.7.3 | 8.3.2.7.4 | 8.3.2.8.1 | S33.8.2 | 8.3.2.8.3 | 83.2.8.4 |
8.3.3.1.1 | 8.3.3.1.2 | 8.3.3.1.3 | 8.3.3.1.4 | 8.3.3.2.1 | 833.23 | 8.3.3.2.3 | 833.2.4 |
S.3.3.3.1 | 8.3.3.3.2 | 8.3.3.3.3 | S.3.3.3.4 | 3.3.3.4.1 | S.3.3.43 | 8.3.3.4.3 | 83.3.4.4 |
8.3.3.5.1 | 8.3.3.5.2 | 833.53 | 8.3.3.5.4 | 83.3.6.1 | 8.33.6.2 | 833.63 | 833.6.4 |
8.3.3.7.1 | 8.3.3.7.2 | 83.3.73 | 8.3.3.7.4 | 8.3.3.8.1 | S.3.3.8.2 | 833.83 | 833.8.4 |
8.3.4.1.1 | 8.3.4.1.2 | 8.3.4.1.3 | 8.3.4.1.4 | 8.3.4.2.1 | 8.3.4.2.2 | 8.3.4.2.3 | 83.4.2.4 |
83.43.1 | 3.3.4.3.2 | 8.3.4.3.3 | 8.3.4.3.4 | 8.3.4.4.1 | 8.3.4.4.2 | 8.3.4.43 | 83.4.4.4 |
S.3.4.5.1 | 8.3.4.5.2 | 83.4.5.3 | 8,3.4.5.4 | 8.3.4.6.I | 8.3.4.6.2 | 83.4.6.3 | S3.4.6.4 |
8.3.4.7.1 | 83.4.73 | 8.3.4.7.3 | S.3.4.7.4 | 3.3.4.8.1 | S.3.4.8.2 | 8.3.4.83 | 83.4.8.4 |
8.4.1.1.1 | S.4.1.1,2 | 8.4.1.1.3 | 8.4.1.1.4 | 8.4.1.2.1 | 8.4.1.2.2 | 8.4.1.23 | 8.4.1.2.4 |
8.4.I.3.1 | 8.4.1.3.2 | 8.4.1.3.3 | 8.4.1.3.4 | 8.4.1.4.1 | 8.4.1.4.2 | 8.4.1.43 | 8.4.1.4.4 |
8.4.1.5.1 | 8.4.I.5.2 | 8.4.1.5.3 | 8.4.1.5.4 | 8.4.1.6.1 | 8.4.1.6.2 | 8.4.1.63 | 8.4.1.6.4 |
8.4.1.7.1 | 8.4.1.73 | 8.4.1.7.3 | 8.4.1.7.4 | 8.4.1.8.1 | 8.4.1.8.2 | 8.4.1.83 | 8.4. i.8.4 |
8.4.2.l.l | 3.4.2.1.2 | 8.4.2.1.3 | 8.4.2.1 A | 8.4.2.2.1 | R 4 7 7 7 | 8.4.2.23 | 8.4.2.7.4 |
8.4.2.3.1 | 8.4.2.3.2 | 8.4.2.3.3 | 8.4.2.3.4 | 8.4.2.4.1 | 8.4.2.4.2 | 8.4.2.43 | 8.4.2.4.4 |
8.4.2.5.1 | 8.4.2.5.2 | 8.4.2.5.3 | 8.4.2.5.4 | 8.4.2.6.1 | 8.4.2.6.2 | 8.4.2.63 | 8.4.2.6.4 |
8.4.2.7.1 | 8.4.2.7.2 | 8.4.2.7.3 | 8.4.2.7.4 | 8.4.2.8.1 | 8.4.2.8.2 | 8.4.2.83 | 8.4.2.8.4 |
8.4.3.l.l | 8.4.3.1.2 | 8.4.3.1.3 | 8.4.3.1.4 | 8.4.3.2.1 | 8.4.3.2.2 | 8.43.23 | 8.43.2.4 |
8.4.3.3.1 | 8.4.3.3.2 | 8.4.3.3.3 | 8.4.3.3.4 | 8.4.3.4.1 | 8.4.3.4.2 | 8.4.3.43 | 8.43.4.4 |
8.4.3.5.1 | 3.4.3.5.2 | S.4.3.53 | 8.4.3.5.4 | 8.4.3.6.1 | 8.4.3.6.2 | 8.4.3.63 | 8.43.6.4 |
8.4.3.7.1 | 8.4.3.7.2 | 8.4.3.7.3 | 8.4.3.7.4 | 8.4.3.8.1 | 8.4.3.8.2 | S.43.83 | 8.43.8.4 |
8.4.4.1.1 | 8.4.4.1.2 | 8.4.4.1.3 | 8.4.4.1.4 | 8.4.4.2.1 | 8.4.4.2.2 | 8.4.4.23 | 8.4.4.2.4 |
8.4.4.3.1 | 8.4.4.3.2 | 8.4.4.3.3 | 8.4.4.3.4 | 8.4.4.4.1 | 8.4.4.4.2 | 8.4.4.43 | 8.4.4.4.4 |
S.4.4.5.1 | 8.4.4.5.2 | 8.4.4.5.3 | 8.4.4.5.4 | 8.4.4.6.1 | 8.4.4.6.2 | 8.4.4.63 | 8.4.4.6.4 |
8.4.4.7.1 | 8.4.4.7.2 | 8.4.4.7.3 | 8.4.4.7.4 | 8,4.4.8.1 | 8.4.4.8.2 | 8.4.4.83 | 8.4.4.8.4 |
8.5.1.l.l | 8.5.1.1.2 | 8.5.1.1.3 | 8.5.1.1.4 | 8.5.1.2.1 | 8.5.1.2.2 | 8.5.1.23 | 8.5.1.2.4 |
8.5.1.3.1 | 8.5.1.3.2 | 8.5.1.3.3 | 8.5.1.3.4 | 8.5.1.4.1 | 8.5.1.4.2 | 8.5.1.43 | 8.5.1.4.4 |
S.5.1.5.1 | S.5.1.5.2 | 8.5.1.5.3 | 8.5.1.5.4 | 8.5.1.6.1 | 8.5.1.63 | 8.5.1.63 | 8.5.1.6.4 |
8.5.1.7.1 | 8.5.1.7.2 | 8.5.1.7.3 | 8.5.1.7.4 | 8.5.1.8.1 | 8.5.1.8.2 | 8.5.1.83 | 8.5.1.8.4 |
3.5.2.1.1 | 8.5.2.1.2 | 8.5,2.!.3 | 8.5.2.1.4 | 8.5.2.2.1 | 8.5.2.2.2 | 3.5.2.23 | 8.5.23.4 |
8.5.2.3.1 | 8.5.233 | 8.5.2.3.3 | S.5.2.3.4 | 8.5.2.4.1 | 8.5.2.4.2 | 8.5.2.43 | 8.53.4.4 |
86CZ 297264 B6
Tabulka 3 - c | D X? 5- C O V | ~ V~· ’ | |||||
8.52.5.1 | 8.52.5.2 | 8.52.53 | 8.52.5.4 | 3.52.6.1 | 8.52.6.2 | 3.52.6.3 | 8.52.6.4 |
8.52.7.1 | 8.5.2.72 | 3.5.2.73 | S.52.7.4 | 8.5.2.S. l | 8.52.82 | 8.52.83 | 8.52.8.4, |
8.5.3.1.1 | S.5.3.1.2 | 8.53.13 | 8.53.1.4 | 3.53.2.1 | 8.5322 | 8.53.23 | 8.53.2.4 |
S.5.3.3 l | S.5.3.3.2 | 3.5.3.3.3 | S.5.3.3.4 | 8.53.-. 1 | 8.53.4.2 | 3.53.43 | S.5.3.4.4 |
8.53.5.1 | 3.5.3.5.2 | $53^3 | 8.53.5 4 | 3.53.6.1 | 8.5.3.62 | 3.5.3.63 | 8.53.6.4 |
8.5.3.7.1 | S. 5.3.7.2 | 3.5 3.7.3 | S.53T.4 | 3.53.8.1 | 8.53.3.2 | 8.53.83 | 8.53.8.4 |
8.5.4.i l | 3.5.4.1.2 | 3.5.4.1.3 | - 5 . . L . * | 8.5.4.2.1 | 8.5.422 | 8.5.423 | 8.5.42.4 |
S.5.4.3.1 | 8.5.4.3.2 | 8.5.4.3.3 | S.5.4.3.4 | 8.5.4.4.1 | S.5.4.42 | 8.5.4.43 | 8.5.4.4.4 |
S.5.-.5.1 | S.5.4.5.2 | 8.5.4.53 | 8.5.4.5.4 | S.5.4.6.1 | 3.5.4.6.2 | 8.5.4.63 | 8.5.4.6.4 |
8.5.4.7.1 | 3.5.4.72 | 8.5.4.73 | 3.5.44.4 | 8.5.4.8.1 | 8.5.4.82 | 8.5.4.83 | 8.5.4.S.4 |
8.6.1.l.l | 8.6.1.1.2 | 8.6.1.13 | 8.6.1.1.4 | 8.6.12.1 | 8.6.12.2 | 8.6.12.3 | 8.6.12.4 |
8.6.1.3.1 | 8.6.1.32 | 3.6.1.33 | 3.6.13.4 | S.6.1.4.1 | 3.6.1.42 | 3.6.1.43 | 8.6.1.4.4 |
8.6.1.5.1 | 8.6.1.5.2 | 8.6.1.53 | S.6.1.5.4 | 8.6.1.6.1 | S.6.1.62 | 8.6.1.63 | 8.6.1.6.4 |
8.6.1.7.1 | 3.6.1.72 | 8.6.1.74 | S.6.1.7.4 | 8.6.1.8.1 | 8.6.1.82 | 8.6.1.8.3 | 8.6.1.3.4 |
8.62.1.1 | S. 62.1.2 | 8.62.1.3 | S.5.2.1.4 | 8.6.22.1 | 8.6.222 | S.522.3 | 8.622.4 |
8.62.3.1 | 8.62.32 | 3.62.3.3 | S.62.3.4 | 8.62.4.1 | 8.62.42 | 8.6.2.43 | 8.62.4.4 |
8.62.5.1 | 3.6.2.52 | 8.62.5.3 | 3.62.5.4 | 3.62.6.1 | 8.62.62 | S.62.6.3 | 8.62.6.4 |
8.62.7. i | 8.62.72 | 3.62.7.3 | 8.62.7.4 | 8.62.8.1 | 3.62.82 | S.62.S.3 | 8.62.8.4 |
S.ó.3.1.1 | 8.6.3.12 | 8.6.3.1.3 | 8.63.1.4 | 8.622.1 | 8.6.322 | 8.6.32.3 | 8.6.32.4 |
8.6.3.3.1 | 3.6.3.32 | 8.63.33 | 8.6.33.4 | 8.63.4.1 | 8.6.3.42 | 8.6.3.43 | 8.6.3.44 |
8.63.5.1 | 3.6.3.52 | S.6.3.5.3 | 3.63.5.4 | 8.6.3.6.1 | 8.6.3.62 | 8.6.3.63 | 8.63.6.4 |
8.63.7.1 | 8.6.3.7.2 | 8.63.73 | 8.63.7.4 | 8.63.3.1 | S.ó.3.8.2 | 8.63.8.3 | 8.63.8.4 |
8.6.4.1.1 | 3.6.4.12 | 8.6.4.1.3 | S.6.4.1.4 | 3.6.42.1 | 8.6.4.22 | 8.6.4.23 | 8.6.42.4 |
8.6.4.3.1 | 8.6.4.32 | 3.6.4.33 | 8.5.4.3.4 | 8.6.4.4.1 | S.6.4.42 | 3.6.4.43 | 8.6.4.4.-1 |
8 6-31 | 8 6 4 š 2 | 3 6 -.5 3 | 3 6 4 ^-1 | 8.6.4.5.1 | 8.6.4.62 | 3.6.4.63 | 8.6.4.6.4 |
8.6.4.7.1 | 8.6.4.72 | 3.6.4.73 | 8.5.4.7.4 | 3.6.4.8.1 | 8.6.4.82 | 8.6.4.83 | 8.6.4.8.4 |
8.7.1.1.1 | 8.7.1.12 | 3.7.1.13 | 34.1.1.4 | 8.7.12.1 | 8.7.122 | 8.7.12.3 | 8,7.12.4 |
8.7.13.1 | 8.7.1.32 | 8.7.1.33 | 84.1.3.4 | 8.7.1.4.1 | 8.7.1.42 | 8.7.1.43 | 8.7.1.4.4 |
8.7.1.5.1 | 8.7.1.52 | 8.7.1.53 | 84.1.5.4 | 8.7.1.5.1 | 8.7.1.62 | S.7.I.63 | 8.7.1.6.4 |
8.7.1.7.1 | 8.7.1.72 | S.7.1.7.3 | 84.14.4 | 84.1.3.1 | 8.7.1.82 | 8.7.1.83 | 8.7.1.8.4 |
8.72.1.1 | 8.72.12 | 8.7.2.1.3 | 8.72.1.4 | 8.72.2.1 | S.7.2.2.2 | 8.7.22.3 | S.7.22.4 |
8.72.3.1 | 8.72.3.2 | 8.72.3.3 | S.72.3.4 | 8.72.4.1 | 8.72.4.2 | S.72.4.3 | 8.72.4.4 |
8.72.5.1 | 3.7.2.52 | 8.72.5.3 | 842.5.4 | 8.72.6.1 | 3.72.62 | 8.72.6.3 | 8.72.6.4 |
8.72.7.1 | 3.72.72 | 8.72.73 | 3. i .2. .* | 8.72.8.1 | 3.7.2.82 | S.72.8.3 | 8.7.2.S.4 |
8.73.1.1 | 8.73.12 | 8.7.3.1.3 | S.7.3.1.4 | 8.7.32.1 | 8.7.322 | 8.732.3 | 8.732.4 |
8.73.3.1 | 8.7.3.32 | 3.7.333 | S.73.3.4 | S.7.3.4.1 | S.7.3.4.2 | S.7.3.43 | 8.73.4.4 |
8.73.5.1 | 3.73.52 | S.7.3.5.3 | 84.3.5.4 | 8.73.6.1 | S.7.3.62 | S.73.6.3 | S.7.3.6.4 |
8.73.7.1 | 3.7.3.72 | 8.7.3.73 | 343.7.4 | S4.3.8.I | 3.7.3.82 | 8.73.83 | 8.73.8.4 |
8.7.4.1.1 | S.7.4.1.2 | 8.7.4.i.3 | 84.4.1.4 | 84.42.1 | 87.42.2 | S.7.423 | 8.7.42.4 |
S.7.4.3.1 | 8.7.4.32 | 8.7.4.33 | S.7.4.3.4 | S.7.4.4.1 | 8.7.4.42 | 8.7.4.43 | S.7.4.4.4 |
8.7.4.5.1 | S.7.4.52 | S.7.4.53 | 8.7.4.5 4 | 8.7 4.6 l | 8.7.4.62 | 8.7.4.63 | 87.4.6.4 |
8.7.4.7.1 | S.7.4.72 | 83.43 3 | 84.4.7.4 | 8.7.4.8.1 | 8.7.4.82 | S.7.4.83 | S.7.4.8.4 |
8.S.1.1.1 | 3.S.1.12 | 3.S.1.1.3 | 3.S.1.1.4 | .8.8.12.1 | 8.3.12.2 | 8.8.12.3 | 8.3.12.4 |
3.9.1.3.1 | 3.8.1.32 | S.3.1.33 | 8.8 1.3.4 | 8.3.1.4.1 | 3.3.1.42 | 8.8.1.43 | 8.8.1.4.4 |
S.8.1.5.1 | S.S.l.5.2 | S.8.1.5.3 | 8.S.1.5.4 | S.8.1.6.1 | 8.8.1.62 | 8.8.1.63 | 8.8.1.6.4 |
8.8.1.7.1 | 8.8.1.72 | 8.8.1.73 | 8.8.14.4 | 8.8.1.8.1 | 8.3.1.8.2 | S.8.1.83 | 8.8.1.8.4 |
8.82.1.1 | 8.82.1.2 | 8.82.13 | 8.S.2.1.4 | 8.822.1 | 8.8.222 | 8.82.2.3 | 8.322.4 |
8.8.23.1 | 8.8.2.32 | 8 8.233 | 8.3.23.4 | 8.8.2.4.I | 8.82.42 | 8.82.4.3 | 8.82.4.4 |
8.82.5.1 | 8.82.52 | 8.82.53 | 8.S2.5.4 | S.S2.61 | S.32.62 | 8.82.63 | 8.32.6.4 |
-87CZ 297264 B6
Tabulka 3 - pokračování
8.3.2.7.1 | 8.8.2.7.2 | 8.8.2.7.3 | S.S.2.7.4 | 8.8.2.3.1 | 8.8.2.8.2 | 8.8.2.8.3 | 8.8.2.8.4 |
8.8.3.1.1 | 8.8.3.1.2 | 8.8.3.1.3 | 8.8.3.i.4 | 8.8.3.2.1 | 8.8.3.2.2 | 8.8.3.2.3 | 8.8.3.2.4 |
8.8.3.3.1 | 8.8.3.3.2 | 8.8.3.3.3 | 8.8.3.3.4 | 8.8.3.4.1 | S.8.3.4.2 | 8.8.3.4.3 | 8.8.3.4.4 |
8.8.3.5.1 | 8.S.3.5.2 | 8.S.3.5.3 | 8.S.3.5.4 | 8.8.3.6.1 | 8.8.3.6.2 | 8,3.3.6.3 | 8.8.3.6.4 |
8.8.3.7.1 | 8.8.3.7.2 | 8.8.3.7.3 | 8.8.3.7.4 | 8.8.3.8.1 | 8.8.3.8.2 | 8.8.3.8.3 | 8.8.3.8.4 |
8.8.4.1.i | 8.8.4.1.2 | 8.8.4.1.3 | 8.8.4.1.4 | S.8.4.2.I | 8.8.4.2.2 | 8.8.4.2.3 | 8.8.4.2.4 |
8.8.4.3.1 | 8.8.4.3.2 | S.8.4.3.3 | S.8.4.3.4 | 8.8.4.4.1 | 3.8.4.4.2 | 8.8.4.4.3 | 8.8.4.4.4 |
S.8.4.5.1 | 8.S.4.5.2 | 8.8.4.5.3 | 8.8.4.5.4 | 88,4.6.1 | 8.8.4.6.2 | 8.8.4.6.3 | 8.8.4.6.4 |
8.8.4.7.1 | 8.8.4.7.2 | 8.8.4.7.3 | S.8.4.7.4 | 8.8.4.8.1 | S.8.4.S.2 | 8.8.4.8.3 | 8.8.4.8.4 |
Tedy, sloučenina uvedená v tabulce 3 vzorce (v) obsahující substituenty ze skupiny 1 každé proměnné Β, X, D, a E označená 2.4.1.1.1 specifikuje -NH2 jako A, -Pr-n jako B, furan-2,5-di5 ylovou skupinu jako X, -H jako D a -H jako E, a touto sloučeninou je 2-amino-5-propyl-6-[2(5-fosfono)furanyl]pyridin připravený v příkladu 15 jako sloučeniny 15.14. Sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (v) jsou sloučeniny s pyridinylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Analogicky, sloučenina označená 2.1.1.1.3 v tabulce 3 vzorec (v) za použití substituentů skupiny 1 pro každou proměnnou Β, X, D, a E je 2-amino-3-ethyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]io pyridin a připraví se v příkladu 15 jako sloučenina 15.12.
Sloučeninami označenými v tabulce 3 vzorce (vi) jsou sloučeniny s pyrazinylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Jedna výhodná pyrazinylová sloučenina označená v tabulce 3 vzorec (vi) je 2.1.1.0.4. Za použití skupiny 1 pro všechny proměnné, 2.1.1.0.4 je 2-amino-3-propyl-6-[215 (fosfono)furanyl]pyrazin a připraví se podle příkladu 17 jako sloučenina 17.3. Podobně jsou sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (vii) sloučeniny s pyrimidinylovou skupinou jako R5 ve vzorci l. Sloučenina vzorce (vii) označená 2.4.1.1.0 v tabulce 3 za použití všech proměnných ze skupiny 1, je 2-amino-5-propyl-6-(2(fosfono)furanyl]pyrimidin a připraví se podle příkladu 16, jako sloučenina 16.1. Podobně jsou sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (viii) 20 sloučeniny s pyrimidinylovou skupinou jako R5 ve vzorci 1. Tedy, za použití proměnných ze skupiny 1, sloučenina označená 1.0.1.1.1 v tabulce 3 je 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin a připraví se v příkladu 16 jako sloučenina 16.5.
Některá příkladná provedení sloučenin uvedených v tabulce 3 za použití skupin 1-4 pro 25 proměnou B, skupin 1-2 pro proměnnou X, skupin 1-2 pro proměnnou D a skupin 1-3 pro proměnnou E ve sloučeninách vzorce (v), (vi), (vii), (viii) a (ix) jsou uvedená v tabulce 4.
-88CZ 297264 B6
Tabulka 4
Slouč. fdle VB.X.D.E | Příklad Číslo | Vzorec | A | Skup. í.’ | B | Skup. i.- | x·· | Skup. i.· ' | D | Skup. č.· | E |
l.l.l.M | 15.6 | (v) | H | 1 | H | 1 | furan-2,5-diyl | 1 | H | 1 | H |
I.1.2.1.1. | 12.1 | (v) | H | l | H | 1 | pyndin-2,6-dtyi | 1 | H | H | |
6.1.4.2.1 | 13 1 | 1' v) | Me | ! | H | 5 | CH2OCH2 | ? | Me | 1 | H |
6.1.1.2.1 | 15.15 | (Y) | Me | I | H | 1 | furan-2.5-diyí | 1 | Me | 2 | Br |
4.1.1.1.1 | 15.9 | (v) | Cl | 1 | rí | 1 | furan-2,5-diyl | 1 | H | 1 | H |
1.8.1.1.2 | 15.10 | (v) | u | 1 | Cl | 1 | furan-2.5-diyl | I | H | 2 | Cl |
j 6.7.11.1 | 15-5 | (V) | Me | l | Br | 1 | fur3r.-2,5-diyl | 1 | K | 1 | H |
| 2.1.1.1.1 | 15.1 | (v) | NH2 | l | H | l | furan-2,5-diyl | H | l | H | |
[ 2.7.1.I.l | 15.2 | (v) | NH2 | 1 | Br | 1 | íuran-2,5-diyl | H | I | H | |
i | 2.7.1.I.! 1 | 15.3 | (v) | NH2 | I | Br | 1 | furan-2.5-diy! | I | H | 2 | Br |
2.3.1.1.3 | 15.4 | (v) | ΝΉ2 | l | Ξ: | I | :uran-2.5-diyl | I | 1 | Ξ: | |
i 2.1.1.1.3 | 15.12 | (V) | ΝΉ2 | I | H | J | furan-2.5-diyl | ; | H | 1 | * |
} 2.3.1.1.1 | 15.13 | (v) | NH2 | Et | I | furan-2,5-diyl | 1 | H | 1 | H | |
2.4.1.1.1 | 15.14 | (V) | ΝΉ2 | Pr-n | 1 | ruran-2,5-diyl | I | H | 1 | H | |
2.4.1.1.0 | 16.1 | (vil) | ΝΉ2 | 1 | Pr-n | I | furan-2,5-diyl | 1 | H | nula | |
2.4.1.1.0 | 16.2 | (*») | NH2 | 2 | Su-i | i | furan-2,5-diyl | 1 | H | nula | |
2.4.42.0 | 13.2 | (Vii) }NH2 | 1 | Pr-n | 2 | CH2OCH2 | 1 | Me | nula | ||
2.1.1.2.0 | 16.6 | (vii) | NH2 | 1 | H | 1 | furan-2,5-diyl | 1 | Mc | nula | |
6.1.i.10 | 16.3 | (vi;) | Me | l | H | 1 | furan-2,5-diyl | I | H | nula | |
2.1.1.1.0 | 16.3 | (vil) | NH2 | 1 | H | 1 | furan-2,5-diyi | I | H | nula | |
2.3.1.1.0 | 16.4 | (vii) | ΝΉ2 | 1 | E: | 1 | furar.-2.5-diyl | I | H | nula | |
1.0.1.7.2 | <6.5 | (Víil) | H | nula | l | ftjr3n-2,5-diyl | 1 | H | 1 | H | |
60.1.7.2 | 16.9 | (Vlii) | Me | nula | 1 | furan-2,5-diyl | 1 | Br | 1 | Me | |
6.2.1.0.1 | 17.1 | (vi) | Me | 1 | Me | l | furan-2.5-diyl | nula | 1 | H | |
! 4 1.1.0.1 | 17.2 | (VI) | Cl | l | u | 1 | íuran-2.5-diyl | nula | l | H | |
2.1.1.0.4 | 17.3 | (vi) | NH2 | 1 | H | l | furan-2.5-diyl | nula | 1 | Pr-n | |
2.8.1.0.1 | 15.19 | (vii) | NH2 | 1 | Cl | 1 | ťuran-2.5-diyl | 1 | H | nula |
-89CZ 297264 B6
Tabulka 4
2.1.1.5.0 | 16.1 1 | (V1>) | ΝΉ2 | H | l | furan-2,5-diyl | 1 | SMe | nula | ||
1.8.1.0.1 | 17.6 | (vt) | H | 2 | SMe | 1 | furan-2.5-diyl | nula | 1 | H | |
2.7.1.50 | 16.12 | (vil) | ΝΉ2 | l | Br | 1 | furan-2,5-diyí | 1 | SMe | nula | |
2.3 1 0.1 | 17.7 | (>) | ΝΉ2 | 2 | SMe | l | furai-2.5-diyl | nula | 1 | H | |
2. l.l.0.3 | 17.3 | (VI) | NH2 | r | H | 1 | furxn-2.5-diyl | nula | 3 | SMe | |
2.8.1.0.1 | 17.9 | (v:) | NH2 | l | i | furan-2,5-diy! | nula. | 3 | CO2Me | ||
1.1.3.l.l | 13.3 | ív) | H | l | H | 1 | C(O)NHCH2 | 1 | H | H | |
1.1.1.l.l | 18.9 | ív) | H | 1 | H | 2 | NHC(O)CH2 | l | H | l | H |
2.1.1.1.2 | 15.19 | (V) | NH2 | 1 | H | 1 | furan-2.5-diyI | 1 | H | 3 | Pr-c |
2.6.1.1.1 | 15.20 | (V) | ΝΉ2 | l | Pr-c | l | furan-2,5-diyl | l | H | 1 | H |
2.8.1.0.1 | 17.10 | (VÍ) | ΝΉ2 | 2 | SMe | 1 | furan-2,5-diyl | nula | 1 | H | |
6.2.1.1.1 | 15.22 | (v) | Me | 2 | CN | 1 | turan-2,5-diyi | I | H | 1 | H |
2.2.1.2.4 | 15.23 | (v) | NH2 | 2 | CN | 1 | řuran-2,5-diyl | 1 | Me | 2 | CN |
1.1.3.l.l | 30.1 | (V) | H | 1 | H | 2 | ethyn-1,2-diyl | l | H | 1 | H |
| 2.1.1.1.1 1 | 13.23 | (V) | NH2 | 1 | H | 2 | NHC(O)CH2 | 1 | H | 1 | H |
4.1.1.3.1 | 15.24 | (V) | Cl | i | H | 1 | furan-2,5-diyi | CN | 1 | H | |
2.0 1.8.1 | 1Ó.14 | (viii) | NH2 | nula | i | furan-2.5-diyl | I | Cl | 1 | H | |
2.1.1.l.l | 13.25 | (V) | NH2 | I | H | 2 | NHC(O)CH2 | 1 | H | 2 | Br |
17.1.1.1 | 18.26 | (v) | NH2 | 1 | Br | 2 | NHC(O)CH2 | H | 2 | Br | |
2.3 1.1.3 | 18.28 | (V) | NH2 | i | Et | 2 | NHC(O)CH2 | 1 | H | 1 | Et |
2.8.1.10 | 33.1 | (vii) | NH2 | 1 | Cl | 1 | furan-2_5-diyl | l | Me | nula | |
2.0.1.7.1 | 33.13 | (viii) | NH2 | nula | l | furan-2.5-díyl | 2 | OMe | 1 | H | |
1.7.1.0.1 | 33.14 | (v:) | H | Λ » | OMe | 1 | furan-2,5-diyl | nula | l | H | |
1.7.1.0.1 | 33.27 | (v>) | H | 2 | OEt | l | furan-25-diyl | nula | 1 | H | |
4.1.1.3.1 | 33.36 | (v) | Cl | 1 | H | l | furari-2,5-diyl | 2 | CN | 1 | H |
4.1.1.6.1 | 33.38 | (v) | Cl | i | H | l | furan-2.5-diyl | 2 | C(O)NH 2 | l | H |
41.1.4.1 | 33.39 | (v) | Cl | 1 | H | 1 | furan-2,5-diy! | l | CO2Et | 1 | H |
4 '..1.2.4 | 33.41 | (v) | Cl | 1 | H | l | furan-2,5-dty| | l | Me | CN | |
4 1.1.8.4 | 33.43 | (v) | Cl | 1 | H | l | fum-2.5-d>yí | 2 | CF3 | 2 | CN |
-90CL 297264 B6
Tabulka 4
Slouč. č-i dle A.B.X.D.E | Přiklad fialo | Vzorec | A | Skup. č.· | 8 | Skup. i.* | x·· | Skup. i.· | D | Skup. i.· | E |
0.2.i.2.1 | 33.44 | ('') | nula | 1 | Me | 1 | furan-2.5-diyt | Me | Br | ||
0.2.1.2.2 | 33.45 | (Í.X) | nula | 1 | Me | 1 | furan-2.5-diyl | 1 | Me | ·> | Cl |
3.2.1.1.0 | 33.46 | (vu) | Br | 1 | Me | I | funm-2,5-diyl | I | H | nula | |
3.7.1.1.0 | 33.47 | (vil) | Br | 1 | Br | l | furan-2.5-diyl | 1 | H | nula | |
3.1.1.2.0 | 33.48 | (vii) | Br | l | H | ί | furan-2.5-diyl | l | Me | nula | |
3.8.1.7.0 | 33.50 | (vii) | Br | 1 | Cl | l | furan-2,5-diyl | 1 | Br | nula | |
2.1.1.7.0 | 33.52 | (v,i) | NH2 | l | H | 1 | furan-2,5-diyl | 1 | Br | nula | |
3.1.1.7.0 | 33.54 | (vii) | Br | 1 | H | 1 | fbrin-2,5-diyl | 1 | Br | nula | |
3.1.1.8.0 | 33.55 | (vii) | Br | 1 | H | 1 | furan-2,5-diyl | 1 | Cl | nula | |
1.7.1.0.1 | 33.56 | (vi) | H | 1 | Br | 1 | furan-2,5-diyi | nula | l | H | |
2.8.1.0.1 | 33.57 | (vi) | NH2 | 1 | Cl | 1 | furan-2,5-diyl | nula | 3 | C02M e | |
1.8.1.0.1 | 33.59 | (vi) | H | 3 | OPr-n | I | furan-2,5-diyl | nula | 1 | H | |
Ó.l.I.l.l | 33.9 | Ív) | Me | I | H | 2 | NHCÍO1CH2 | 1 | H | I. | H |
1.2.1.1.1 | 33.98 | ív\ | H | 1 | Me | 2 | NHCÍO3CH2 | '. | H | 1 | H |
2.1.1.1.2 | 33.99 | (V) | NH2 | 1 | H | 2 | NHC(O)CH2 | 1 | H | 2 | Cl |
2.8.1.1.1 | 33.100 | (v) | NH2 | 1 | Cl | 2 | NHC(O)CH2 | l | H | l | H |
5.1.1.2.1 | 33.102 | iv) | Me | 1 | H | 2 | NHCÍO3CH2 | i | Me | 1 | H |
l.l.l.1.2 1 | 33.103 | iv) | H | 1 | H | 2 | NHCÍO3CH2 | 1 | H | 2 | Cl |
! l.l.l.I.l | 33.104 | ÍV) | H | 1 | H | 2 | NHCÍO3CH2 | 1 | H | ? | Br |
5.1.1.1.1 | 33.105 | ív) | Me | 1 | H | 2 | NHCÍO3CH2 | 1 | H | 2 | Br |
l.l.l.I.l | 33.106 | ív) | H | 1 | H | 2 | NHCÍO3CH2 | 1 | H | l | H |
1.1.1 1.2 | 33.107 | ív) | H | 1 | H | 2 | NHCÍO1CH2 | 1 | H | 1 | Me |
1.1.1.2.1 | 33.108 | ÍV) | H | I | H | 2 | N’HC(O)CH2 | 1 | Me | 1 | H |
6.8.1.2 0 | 33.109 | ívil) | Me | 1 | Cl | 2 | NHCíOtCHŽ | 1 | Me | nula | |
4.i.1.0.1 | 33.110 | (vi) | Cl | 1 | H | 2 | NHCÍO3CH2 | i | nula | i | H |
1.7.1.1.2 | 33.111 | ív) | H | ! | Br | 2 | NHCÍO3CH2 | 1 | H | I | Μ» |
l.l.1.3.1 | 33.114 | (v) | H | 1 | H | 2 | NHC(O)CH2 | 1 | Et | i | H |
6.3.1.l.l | 33.115 | ÍV) | Me | 1 | EÍ Ί | 2 | NHCÍOICH2 | 1 | H | 1 | H |
6.1.1.1.1 | 33.116 | ív) | Me | 1 | H | 2 | NHCÍO)CH2 | l | H | 2 | Br |
1.7.1.1.2 | 33.117 | (v) | H | l | Br | 2 | NíHC(O)CH2 | l | H | I | Me |
1.2.1.l.l | 33.118 | ív) | H | l | Me | 2 | NHCÍOJCH2 | 1 | H | 2 | Br |
6.7.1 l.l | 33.119 | ív) 1 | Me | l | Br | 2 | NHC(O)CH2 | 1 | H | 2 | Br |
1.1.3.1 1 | 33.120 | ÍV| | H | 1 | H | i | CÍO1NHCH2 | 1 | H | 1 | H |
6 1.3.1.1 | 33.12! | (v) | Me | 1 | H | 1 | C(O)NHCH2 | 1 | H | 1 | H | |
3.1.3.1 » | 33.123 | (v) | Br | I | H | l | C(O)NHCH2 | 1 | H | i | H |
4 1.3.l.l | 33.124 | ív) | | Cl | 1 | H | I | C(O)NHCH2 | l | H | 1 | H |
l 1.3 8 I | 33.125 | ív) | | H | 1 | H | 1 | CÍO)NHCH2 | I | Cl | l | H |
1.1.3.0 1 | 33.127 | <V|) 1 | H | 1 | H | 1 | C(O)NHCH2 | nula | 1 | H | |
1.8.3.l.l | 33.130 | (V) | H | 3 | OPr-n | 1 | C(O)NHCH2 | 1 | H | 1 | H |
-91 CZ 297264 B6
Tabulka 4
4.3.3.1.1 | 55.131 | (v) 1 | ci 1 i | Cl | 1 1 CÍO1NHCH2 | 1 | H | 1 | H |
4 7.3.1 1 | 35.132 | (v) i | Cl i 3 | CF3 | i I C1O3NHCH2 | 1 | H | 1 1 H | |
1 3.3 8.2 | 33.134 | ív) | | H i i | Cl | l 1 CÍO1NHCH2 | l | Cl | Cl | |
1.I.J.0.2 | 33 140 | Η 1 1 | H | l 1 CÍO1NHCH2 | nula | 1 i Me | |||
1.2.51.1 | 33.14! | M i | Η I 1 | Me | 1 ί CÍO1NHCH2 | I | H | 1 1 H | |
4.3.3.32 | 33.142 | fv) I | Cl 1 1 | Cl | 1 i CÍO3NHCH2 1 I | Cl | Cl | ||
* císio SK | uoir.x pře | i I i B, X. D nebo E zna | menají | 1 1 skupinu sloučenin, ze kterých je | vybraná | -------------1 | |||
odpovídající B, X. D nebo E | 1 | ||||||||
· Orientace skupin X je od R’ | k atomu fosforu | i |
Čísla uvedená v tabulce 3 se také týkají výhodných benzothiazolových a benzoxazolových sloučenin vzorce X. Tyto výhodné sloučeniny mají struktury (x) a (xi) níže:
D
Výhodné sloučeniny vzorce (x) a (xi) jsou uvedeny v tabulce 3 pomocí uvedených čísel přiřazených skupinám B, X, A, D a E ve výše uvedených vzorcích (x) a (xi) podle následujícího pravidla: B.X.A.D.E. Pro každou skupinu jsou přiřazeny struktury číslu uvedenému v následujících tabulkách pro B, X, A, D a E.
Proměnná B je rozdělená do dvou skupin, kdy každá uvádí osm různých substituentů. Substituenty pro proměnnou B vzorce (x) a vzorce (xi) v tabulce 3 jsou označeny následujícími čísly:
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou B v tabulce 3 pro vzorce (x) a (xi) jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
B = | H | Me | Et | Pr-n | Pr-c | Pr-i | Br | Cl |
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
B = | CN | F | OMe | OEt | SMe | SEt | ch2oh | C(O)OEt |
Proměnná X je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
x= | och2 | sch2 | CH2CH2 | CH2CH2CH2 | ch2cf2 | NH2CH2 | OC(O) | SC(O) |
Orientace skupin X je definovaná tak, že vede od heterocyklu k atomu fosforu, jak je uvedeno ve vzorcích (x) a (xi).
Proměnná A je vybraná ze čtyř různých substituentů označených následujícími čísly:
-92CZ 297264 B6
Tabulka A
1 | 2 | 3 | 4 | |
A = | H | nh2 | Br | Cl |
Proměnná D je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka D
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
D = | H | Me | Et | C(O)OMe | CH2OMe | SMe | SEt | OMe |
Proměnná E je vybraná ze čtyř různých substituentů označených následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
E = | H | Me | Et | F |
Tedy, za použití skupiny 1 u proměnné B, sloučenina vzorce (x) uvedená v tabulce 3 jako 1.1.2.1.1 specifikuje -H jako B, -OCH2 jako X, -NH2 jako A, -H jako D a -H jako E touto sloučeninou je 2-amino-4-fosfonomethoxybenzothiazol připravený v příkladu 34 jako sloučeni15 na 34.2. Podobně za použití skupiny 1 u proměnné B, sloučeniny uvedená v tabulce 3 vzorce (x) jako 1.2.2.1.1 specifikuje -H jako B, -SCH2-jako X, -NH2 jako A, -H jako D a -H jako E a touto sloučeninou je 2-amino-4-fosfonomethylthiobenzothiazol připravený v příkladu 46 jako sloučenina 46.1.
Podobně za použití skupiny 2 u proměnné B je sloučenina označenou 8.1.2.1.1 v tabulce 3 vzorce (x) 2-amino-7-ethoxykarbonyW-fosfonomethoxybenzothiazol připravený v příkladu 37 jako sloučenina 37.4.
Příklady výhodných sloučenin vzorce X také zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva sloučenin uvedených v tabulce 5 (vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady):
-93CZ 297264 B6
Tabulka 5
Λ | 3 —» (OKI | ||||||
Př. á. | A | Y | i 1 1 ! i B | D | E | X | |
36.1 | (ΝΉ2 | S | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | H | OCH2 | |
ΝΉ2 | s | C7ÍCH2MC6 | C7(CH2)4C6 | Me | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2MC6 | Et | OCH2 | ||
NH2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Pr-n | OCH2 | ||
NH2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Pr-c | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7ÍCH2UC6 | C7(CH2)4C6 | Ph | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4Có | C(O)OMe | OCH2 | ||
NH2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | C(O)OEt | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | C(O)NH2 | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7ÍCH214C6 | C7CCH2)4C6 | OMe | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | 3r | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2HC6 | C7(CH2)4C6 | Cl | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7ÍCH2MC6 | í | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2MC6 | C7(CH2)4C6 | F | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | CF3 | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4Č6 | C7(CH2)4Có | CN | 0CH2 | ||
NH2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2MC6 | SMe | OCH2 | ||
NH2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | SEt | OCH2 | ||
NH2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | NEt2 | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | NMe2 | OCH2 | ||
ΝΉ2 | o | C7(CH2)4C6 | C7ÍCH214C6 | H | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Me | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Et | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Pr-n | OCH2 | ||
ΝΉ2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C5 | Br | OCH2 | ||
MH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Cl | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | I | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Ph | OCH2 | ||
ΝΉ2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | F | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | NMe2 | OCH2 | ||
NH2 | 0 | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | OH | OCH2 | ||
45.1 | H | s | C7(CH2)4Có | C7(CH2)4C6 | H | OCH2 | |
H | s | C7(CH2)4Có | C7(CH2)4C6 | Me | OCH2 | ||
H | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2MC6 | Et | OCH2 | ||
H | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Pr-n | OCH2 | ||
H | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Br | OCH2 | ||
H | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Cl | OCH2 | ||
H | 3 | C7(CH2}4C6 | C7(CH2)4C6 | I | OCH2 | ||
H | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | F ' | OCH2 | ||
H | s | C7ÍCH214C6 | C7(CH2HC6 | Ph | OCH2 |
-94CZ 297264 B6
Tabulka 5
i 1 Př. č. | — 1 1 1 1 A | Y | B | D | E | — X |
H | s | C’(CH2)4C5 | C7ÍCH2MC6 | NMs2 | 0CH2 | |
H (0 | C7ÍCH2HC6 | | C7ÍCH2MC5 | H | 0CH2 | ||
NH2IS | C7ÍCH213C6 | 1 C7(CH2)3C6 | H | 0CH2 | ||
XH2Í S | C7(CH2)jC6 | ! C7(CH2)3Có | Me | 0CH2 | ||
ΝΉ3 S | C7ÍCH213C6 | I C7fCH2)3C6 | Et | 0CH2 | ||
XH2|S | C7(CH2)3Có | C7(CH2)3C6 | Ph | 0CH2 | ||
NH21S | C7(CH2)3Có | C7(CH2)3C5 | Pr-i | 0CH2 | ||
pIHlis | C7(CH2)3C6 | C7íCH2)3C6 | Pr-c | 0CH2 | ||
|ΝΉ2 | IS | Č7ÍCH2)3Č6 | C7(CH2)3C6 | Br | 0CH2 | |
INH2IS | C7(CH2)3Có | C7fCH2)3Có | Cl | 0CH2 | ||
NH2ÍS | C7(CH2)3C6 | C7(CH2)3C6 | F | ÓCH2 | ||
|NH2|S | C7(CH2)3C6 | C7(CH2)3C6 | I | 0CH2 | ||
ΝΉ2 | S | C7(CH2'3Có | C7(CH2)3C6 | NMe2 | 0CH2 | |
i | NH2 | S | C7ÍCH213C6 | C7(CH2)3C6 | C(0)OE: | 0CH2 |
I |NH2Í S | C7(CH2)3C6 | C7fCH2)3C6 | C(0)NH2 | 0CH2 | ||
|NH2I S | C7íCH2)3Có | C7(CH2)3C6 | OMe | 0CH2 | ||
ΝΉ2 | s | C(CH2i3Có | C7ÍCH213C6 | OH | 0CH2 | |
H | s | C7(CH213C6 | C7(CH2)3C6 | H | 0CH2 | |
H | s | C7(CH2)3C5 | C7(CH2)3C6 | Me | 0CH2 | |
H | s | C7ÍCH213C6 | C7(-CH2)3C6 | Et | 0CH2 | |
H | s | C7íCH2)3Có | C7(CH2)3Có | Ph | 0CH2 | |
H | s | C7CCH2)3Có | C7(CH2)3C6 | OMe | 0CH2 | |
H | s | C7ÍCH213C6 | C7(CH2)3C6 | CÍOiOMe | 0CH2 | |
H | s | C7(CH2)3C6 | C7ÍCH2)3C6 | Br | 0CH2 | |
H | s | C7(CH2)3C6 | C7(CH2)3C6 | OH | 0CH2 | |
36.2 | NH2I | s | C7(CH-CH=CH=CH1C6 | C7(CK’CH=CH=CH)C6 | H | OCH2 |
ΝΉ2, | s | C7(CH-CH=CH=CHlCá | C7(CH=CH=CH-CH)C6 | Me | 0CH2 | |
ΝΉ21 | s | C7(CH=CH-CH=CHiC6 | C7íCH=CH-CH=CH)C6 | Et | 0CH2 | |
NH2| | s | C7(CH=CH=CH=CH)Cé | C7(CH=CH=CH=CHKó | Pr-i | 0CH2 | |
1 | NH2, | s | S7(CH=CH=CH=Cri)Có | C7(CH=CH=CH=CHjCó | Pr-c | 0CH2 |
ΝΉ2!S ,tíCH=CH=CH-CH)Cá | C7(CH=CH=CHCH)C6 | OMe | 0CH2 | |||
ΝΉ2! S ,C7(CH-CH-CH=CH)C6l | C7íCH=CH=CH-CH)C6 | Br | 0CH2 | |||
ΝΉ2! S | | :7(CH=CH=CH=CH'iC6| | C7(CH=CH-CH=CK)C6 | I | 0CH2 | ||
NH2J S t7ÍCH=CH=CH<H )C6 | C7íCH=CH=CH=CH)C6 | Cl | 0CH2 | |||
(ΝΉ2) S p7íCH-CH=CH=CH >C6 | C7ÍCH=CH-CH=CH)C6 | F | 0CH2 | |||
ΪΝΗ2Ι | S jC7ÍCH=CH=CH=CH)C6 | C7ÍCH=*CH=CH=CH)C6 | NMe2 | 0CH2 | ||
ΝΉ2! S C7(CH=CH=CH=CH>C6 | C7íCH=CH=CH=CH)Có | C(O)OMe | 0CH2 | |||
ÍNH21S fc7(CH=CH=CH=CH)Cá' | C7(CH-CH=CH-CH)Có | C(O)OE: | 0CH2 | |||
ΙΝΉ2.1 S p7ÍCH«=CH=CH=CH)Cá | C(CH=CH=CH=CH)C6 | Ph | 0CH2 | |||
j\H2! | sl | :7(CH=CH=Ch’=CH)Có | C7(CH=CH=CH=CH)Có | CF3 | 0CH2 | |
INH2! S,t | 27íCH=CH=CH=CH)C6 | C7tCH=CH=CH=CH)C6 | CN | 0CH2 | ||
ΝΉ2) | sf | :7(CH=CH=CH=CmCá | C7(CH=CH=CH=CHK6 | CíO)NH2 | 0CH2 | |
ΝΉ21 | sr | 27(CH=CH=CH=CH)C6 | C7íCH=CH=CH=CH>C6 | SMe | 0CH2 | |
N'H2 | S|C7(CH=CH=CH»CH)C6 | C7íCH=CH=CH=CHlC6 | SEt | 0CH2 |
-95CL 297264 B6
Tabulka 5
Př. č. | 1 i 1 A iY | B | D | E | X |
NH2 S | C(CH=CH-CH=CH)Cč | C7(CH=CH-CH=Ch’)C6 | CO2H | OCH2 | |
NH2IS | C7íCH=CH=CH=CH)Cč | C7ÍCH=CH=CH=CH)C6 | OH | OCH2 | |
H S | !C7íCH=«CH=CH=CH!CáC7ÍCH=CH=CH=CHlC6 | H | OCH2 | ||
H 'S | jC7ÍCH»CH=CH«CH)C6C7(CH=CH=CH=CH)C6 | Me | OCH2 | ||
H ÍS | jc7(CH«CH=CH=ČH)C6C7(CH=CH=CH=CH)C6 | H | OCH2 | ||
H ÍS | |C7íCH-CH=CH=CH)CaC7(CH=CH=CH=CH)C6 | Me | OCH2 | ||
H IS | p(CH-CH»CH=CH)C6C7(CH=CH=CH=CH)C6 | Et | OCH2 | ||
H IS | |C7(CH=CH=CH=CH)CdC7(CH=CH=CH=CH)Có | OMe | OCH2 | ||
Η 1 S |C7{CH=CH=CH=CH)CáC7(CH<H=CH=CH)C6 | Ph | OCH2 | |||
H ÍS | JC7(CH-CH«CH=CH)C6C7(CH=CH“CH=€H)C6 | Br | OCH2 | ||
Η i S|C7(CH=CH=CH=CH)CSC7(CH=CH=CH=CH)C6 | Cl | OCH2 | |||
H iS | t7(CH=CH=CH=CH)C6C7íCH=CH=CH=CH)C6 | OH | OCH2 | ||
|NH2' S | | C7OCH=CHC6 | C7OCH=CHC6 | H | OCH2 | |
|NH2S | 1 C7O-CH=CHC6 | C7O-CH=CHC6 | Me | OCH2 | |
ÍNH2 S | C7O-CH=CHC6 | C7O-CH=CHC6 | Ph | OCH2 | |
NH2S | C7O-CK-CHC6 | C7O-CH=CHC6 | Br | OCH2 | |
NH2S | C7O-CH-CHC6 | C7O-CH=CHC6 | OH | OCH2 | |
ÍNH2IS | C7O-CH=CHC6 | C7O-CH=CHC6 | OMe | OCH2 | |
|NH2!S | C7CH-CH-OC6 | C7CH-CH-OCS | H | OCH2 | |
NH2S | C7CH=CH-OC6 | C7CHCH-OC6 | Me | 0CH2 | |
|NH2S | C7CH=CH-OC6 | C7CH=CH-OCó | Br | OCH2 | |
ΙΝΉ2' S | C7CH=CH-OC6 | Č7CH=CH-OC6 | Ph | OCH2 | |
INH2S | C7CH=CH-OC6 | C7CH=CH-GC6 | OH | OCH2 | |
NH3S | C7CH=CH-0CÓ | C7CH=CH-OC6 | OMe | OCH2 | |
1 | NH2S | C7S-CH-CHC6 | C7S-CHCHCÓ | H | OCH2 |
I | NH2S | C7S-CH=CHC6 | C7S-CH=CHC6 | Me | 0CH2 |
1 | NH3S | C7S-CH=CHC6 | C7S-CH-CHC6 | Ph | OCH2 |
“4H2 S | C7S-CH-CHC6 | C7S-CH=CHC6 | OH | OCH2 | |
ΝΉ2 2 | C7S-CH=CHC6 | C7S-CH=CHC6 | OMe | OCH2 | |
WH2S | C7S-CH=CHC6 | C7S-CH=CHC6 | isobutyl | OCH2 | |
NH2S | Me | C6(CH^~C&<Hy~5 | C6(CH=CH»CH=CH)C5 | OCH2 | |
ÍNH2S | Et | CóíCH^CH-CHCHlCS1 | C6(CH-CH«CH=CH)C5 | OCH2 | |
ÍNH2S | Pr-n | C6(CH=CH=CH=CH)C5 | C6(CH=CH=CH=CH)C5 | OCH2 | |
ÍNH2S | OMe | C5(CH=CHCH-CH)C5 | Có(CHaCH=CH=CH)C5 | OCH2 | |
|NH2 S | OH | C6(CH=CH=CH=CH)C5 | C6(CH=CH=CH=CH)C5 | 0CH2 | |
•7H2IS | OCHj | C6(CH=CH=CH-CHjC5|C6(CH-CH=CH=CH)C5 | OCH2 | ||
|í | <H21S | C! | C6íCH=CH’CH=CH;C5 | C6(CH=CH=CH=€H)C5 | OCH2 |
<H2S | Br ! | C6fCH=CH=CH=CH)C5í | C6(CH=CH=CH=CH)C5 | OCH2 | |
<H2S | F I | C6íCH-CH=CH-CH)C5lC6íCH«=CH-CH=CH)C5 | OCH2 | ||
<H2'S | CH2OH | C6(CH-CH-CH-CH>C5 | C6(CH-CH“CH=CH)C5 | OCH2 | |
<H2’S | H | C6(CH=CH=CH=CH)C5 | C6íCH=CH=CH=CH)C5 | OCH2 | |
|NH2S | C<O)OMc | C6(CH«CH=CH»CH)C5 | C6íCH=CH=CH=CH}C5 | OCH2 | |
|T | <H2S | H | C6ÍCH214C5 | C6(CH2/4C5 | OCH2 |
|ř | <H2 S | Mí | C6ÍCH214C5 | C6ÍCH2MC5 | OCH2 |
-96CZ 297264 B6
Tabulka 5
Př. Č. | 1 1 A | B | D | E | X | |
ÍXH' | S | Í £í | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
ÍNH2 | US | i OH | C6ÍCH24C5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
!NH2|S| OMe | C6(CH2)4C5 | C6ÍCH214C5 | OCH2 | |||
ΝΉ2 | JS | I CH2OH | C6(CH2',4C5 | C6ÍCH2J4C5 | OCH2 | |
NH2 | s | i Br | C6CCH2MC5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
ΝΉ2 | 5 | 1 Cl | j C6(CH2MC5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
.ΝΉ2 | s | i C(0)OMe | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
ÍNH2|S1 H | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH-CHC5 | OCH2 | |||
ΙΝΉ2 | ÍS| Me | C6O-CH=CHC5 | C6O-CH=CHC5 | OCH2 | ||
|NH2 | 1 SI Et | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH=CHC5 | OCH2 | ||
>NH2 | s | ; CH2OH | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH-CHC5 | OCH2 | |
ÍNH2jSI 3r | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH-CHC5 | OCH2 | |||
!NH2|S! Cl | 1 C6O-CH=CHC5 | C6O-CH=CHC5 | OCH2 | |||
ΝΉ2 | s | i Ph | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH=CHC5 | OCH2 | |
|NH2 | s | OMe | C6O-CH=CHC5 | C6O-CH=CHC5 | OCH2 | |
ΝΉ2 | SI Pr-n | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH-CHC5 | OCH2 | ||
ΙΝΉ2 | S | C(O)OMe | C6O-CH=CHC5 | C6O-CH”CHC5 | OCH2 | |
NH2|S | H | C6S-CH=CHC5 | C6S-CH=CHC5 | OCH2 | ||
ΝΉ2 | s | Me | C6S-CH=CHC5 | C6S-CHř=CHC5 | OCH2 | |
ΝΉ2 | s | Et | C6S-CHCHC5 | C6S-CH=CHC5 | OCH2 | |
NH2 | s | OH | C6S-CH=CHC5 | C6S-CH-CHC5 | OCH2 | |
ΝΉ2 | s | OMe | C6S-CH-CHC5 | C6S-CH=CHC5 | OCH2 | |
NH2 | s | CH2OH | C6S-CHOH-25 | C6S-CH=CHC5 | OCH2 | |
NH2|S | Br | C6S-CH=CHC5 | C6S-CH-CHC5 | OCH2 | ||
NH2 | s | Cl | C6S-CH=CHC5 | C6S-CH-CHC5 | OCH2 | |
NH2 | s | C(O)OMe | C6S-CH-CHC5 | C6S-CH-CHC5 | OCH2 | |
NH2|S | Ph | C6S-CHCHC5 | C6S-CHCHC5 | OCH2 | ||
Hi | s | Me | C6O-CH=CHC5 | C6O-CH=-CHC5 | OCH2 | |
H | s | Br | C6O-CH-CHC5 | C6O-CH=CHC5 | OCH2 | |
H | s | Me | C6S-CH=CHC5 | C6S-CHCHC5 | OCH2 | |
H | s | Br | C6S-CHCHC5 | C6S-CH=CHC5 | OCH2 | |
H | s | H | C6O-CH=CHC5 | C6O-CH-CHC5 | OCH2 | |
Cl ;S | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | H | OCH2 | ||
Cl | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Me | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Et | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Pr-n | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2HC6 | C7(CH2)4C6 | Ph | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Br | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Cl | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2)4Có | C7(CH2)4C6 | C(O)OMe | OCH2 | |
Cl | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | OH | OCH2 | |
Me | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | H | OCH2 | |
Me | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Me | OCH2 | |
Me | s | C7ÍCH2WC6 | C7(CH2)4C6 | Et | OCH2 |
-97CZ 297264 B6
Tabulka o
Př- č. | A | Y | B | D | E | X |
Me | s | C7ÍCH2UC6 | C7(CH2KC6 | Pr-n | 0CH2 | |
Me | s | C7ÍCH2HC6 | C7(CH2)4C6 | Ph | OCH2 | |
Me | s | C7ÍCH2MC6 | C7(CH2)4C5 | OH | 0CH2 | |
Me | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | Br | 0CH2 | |
Me | s | C7(CH2)4C6 | C7ÍCH214C6 | Cl | 0CH2 | |
Me | s | C7(CH2)4C6 | C7(CH2)4Có | C(O)OMe | OČH2 | |
Me | s | C7(CH2)4C6 | C(CH2)4C6 | NMe2 | OCH2 | |
ΝΉ2 | s | H | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
ΝΉ2 | s | Me | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
ΝΉ2Ι | s | Et | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
ΝΉ2 | s | Pr-n | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
NH2 | s | Br 1 | C6ÍCH2/4C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
ΝΉ2 | s | Cl | C6(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
NH2 | s | OH | C5(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
ΝΉ2 | s | CF3 | C6ÍCH214C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
NH2 | s | C(O)OMe | C6(CH2)4C5 | C6ÍCH214C5 | 0CH2 | |
ΝΉ2 | s | Ph | Có(CH2)4C5 | C6(CH2)4C5 | OCH2 | |
ΝΉ2 | s | NMe2 | C6ÍCH214C5 | C6(CH2)4C5 | 0CH2 | |
44.1 | Br | s | C7íCH2)4C6 | C7(CH2)4C6 | H | 0CH2 |
Čísla uvedená v tabulce 1 také představují výhodná proléčiva sloučenin vzorce I, jak je uvedeno ve vzorcích (xii) a (xiii) níže:
Ve vzorcích (xii) a (xiii) Ar znamená arylovou skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná skupinou R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xii) a vzorce (xiii) jsou uvedeny v tabulce 1 označené čísly přidělenými X, R5, R25 a Ar ve vzorcích (xii) a (xiii) uvedených výše podle následujícího pravidla: X.R5.R25.Ar.
Proměnná X je vybraná ze sedmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
X = | f'uran-2,5di vl | C(O)OC2 | C(O)NHCH2 | NHC(O)CH2 | pyridin2,6—diyl | CH2OCH2 | C(O)SCH2 |
Proměnná R5 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
-98CZ 297264 B6
Tabulka R5
I ’. | 3 | 4 | ||
R5“ | Sm« | SPro |
6 | Ί | 8 | 9 | ||
r5= | S El | SPr-n | •“-ťY 3 | Ί |
Proměnná R25 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R25
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
r2> = | F | Cl | Br | CN | CF, | Me | Et | OMe | NHAc |
Proměnná Ar je vybraná ze šesti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka Ar:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
R:i I | R* | |||||
i Γ— | O | u | ^N^R» | v |
U sloučenin uvedených v tabulce 1 vzorce (xii) nebo vzorce (xiii) jsou všechny čísla uvedená v tabulce 1 vzorce (xii) nebo (xiii) uvedená bez vyznačení stereochemie, protože sloučeniny jsou biologicky aktivní jako diastereomerní směsi nebo jako jednotlivé stereoizomery.
Za použití proměnné pro X, R5, R25 a Ar, sloučenina vzorce (xii) označená 1.2.2.2 v tabulce 1 specifikuje furan-2,5-<iiylovou skupinu jako X, 4-(2-amino-5-izobutyl)thiazolylovou skupinu jako R5, atom chloru jako R25 a 3-chlorfenylovou skupinu jako Ar, a tato sloučenina je diastereoizomerem 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-chlorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazolu připraveného v příkladu 19 jako sloučenina 19.46 (převládající izomer) a 19.45 (minoritní izomer).
Čísla uvedená v tabulce 3 také znamenají výhodná proléčiva sloučenin vzorce 1, jak je uvedeno v následujících vzorcích (xiv) a (xv):
O □ l!
R—X-P-CAr i
(xiv)
(XV)
-99CZ 297264 B6
Ve sloučeninách vzorce (xiv) a (xv) znamená Ar arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu a je substituovaná R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xiv) a (xv) jsou uvedené v tabulce 3 označenými čísly přiřazenými R5, R23, Ar, R25 a X ve vzorcích (xiv) a (xv) podle následujícího pravidla: R5.R'3.Ar.R25.X. Pro každou skupinu jsou struktury přiřazeny číslu uvedenému v následujících 5 tabulkách pro R5, R23, Ar, R25 a X,
Proměnná R5 je vybraná z osmi různých substituentů přiřazených následujícím číslům:
Tabulka R5:
1 | 2 | 3 | 4 | |
r5= | SMe | YY | SPr-n |
5 | 6 | i | 8 | |
pý | Y | ΉΧ SPr-n | HYY 2 |
Proměnná R23 je vybraná z osmi různých substituentů přiřazených následujícím číslům:
Tabulka R23
1 | 2 | 3 | 4 | |
R23= | Me | \^,CO,Pr-i I Me | < Me Me | \/CO,Et |
5 | 6 | 7 | 8 | |
R23= | ^/x^CCLEt | ^CO-,ΕΙ CO2E! | \^CO2Me 1 Me | Y^C02Et |
Proměnná Ar je vybraná ze čtyř různých substituentů označených následujícími čísly:
- 100CZ 297264 B6
Tabulka Ar
1 | 2 | 3 | 4 | |
Ar= | '0 | Ό' | τχ |
Proměnná R25 je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R25
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
r55 = | F | Cl | Br | NHAc | cf3 | Me | CO2Et | OMe |
Proměnná X je vybraná ze čtyř různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 |
X = 1 furan-2,5-diyl | C(O)OCH2 | C(O)NHCH2 | NHC(O)CH2 |
Tedy, za použití proměnných R5, R23, Ar, R25 a X, sloučenina vzorce (viv) uvedená v tabulce 3 jako 2.7.2.2.1 specifikuje 4-(2-amino-5-izobutyl)thiazolylovou skupinu jako R5, -CH(Me)CO2Me jako R23, 3-chlorfenylovou skupinu jako Ar, atom chloru jako R25 a furan-2,5-diylovou skupinu jako X, a je to 2-amino-5-izobutyl-4—{2-[5-(0-fenyl-N-(l-(lmethoxykarbonyl)ethyl)fosfono]furanyl}thiazol připravený v příkladu 31 jako sloučenina 31.6.
Čísla uvedená v tabulce 3 také představují výhodná proléčiva sloučenin vzorce I, která jsou uvedená v následujících vzorcích (xvi) a (xvii):
Ve vzorcích (xvi) a (xvii) uvedených výše znamená Ar arylovou skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná skupinou R24 a R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xvi) a (xvii) jsou uvedené v tabulce 3 uvedenými čísly přiřazenými R24, R25, Ar, R5 a R23 ve vzorcích výše podle následujícího pravidla: R .R .Ar.R .R . Pro každou skupinu jsou struktury přiřazené číslu uvedenému v následujících tabulkách pro R24, R25, Ar, R5 a R23.
Proměnná R24 je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R24
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
rž4 = | F | Cl | Br | NHAc | CF, | Me | CO2Et | OMe |
Proměnná R25 je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R5
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
R25 = | F | Cl | Br | NHAc | cf3 | Me | CO2Et | OMe |
-101 CZ 297264 B6
Proměnná Ar je rozdělená do dvou skupin, kdy každá uvádí čtyři různé substituenty. Substituenty skupiny 1 pro proměnnou Ar jsou označené následujícími čísly:
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou Ar jsou označené následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
Ar- | □2S Oý | Ό R25 | q24 v R25 | irV4 |
Proměnná R5 je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R5
1 | -> | -> | 4 | |
R?= | SMe | XT | h>XX SPr-n | |
5 | 6 | 7 | S | |
R5- | XX sa | n. SRr-n | λΧΧ |
Proměnná R23 je rozdělená do dvou skupin, kdy každá obsahuje čtyři různé substituenty. Substituenty skupiny 1 u R23 jsou označené následujícími čísly:
1 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
R23= | \^/CO;Et Me | X^CO,Pr-i Me | \/CO;Et Me | \^CO,Et |
- 102 CZ 297264 B6
Substituenty skupiny 2 u R23 jsou označené následujícími čísly:
5 | 6 | 7 | 8 | |
r23= | /^co:Et | x^CCLEt CO,Et | \^zCO-,Me Me | CO. Et Δ |
Proměnná R5 je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R5:
1 | 2 | -t | 4 | |
R?= | s—\ SMe | XV | XT SPrn | |
J | 6 | 7 | 8 | |
r5= | S^^S£.’ | N - ^Y o—\ SPf-n |
Proměnná X je vybraná ze čtyř různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 | |
x = | furan-2,5-diyl | C(O)OCH2 | C(O)NHCH2 | NHC(O)CH2 |
Příklady výhodných proléčiv sloučenin vzorce I jsou uvedeny v tabulce 6 a jedná se proléčiva vzorce (xix):
R-X-P' (xix)
Výhodné sloučeniny vzorce (xix) jsou uvedené v tabulce 6 označenými čísly přiřazenými P', R5 a X ve vzorci (xix) podle následujícího pravidla: P'.R5.X. Pro každou skupinu jsou struktury přiřazeny číslům v následujících tabulkách pro P', R5 a X.
Proměnná P' je rozdělená do dvou skupin, kdy každá uvádí sedm různých substituentů. Substituenty skupiny 1 u proměnné P'jsou označeny následujícími čísly:
- 103 CZ 297264 B6
Tabulka P'
1 | 2 | 3 | ||
P’= | 0 | 0 i, | 0 II —P—OPh I HN.,CO,Et A | |
4 | 5 | 6 | 7 | |
P- | 0 II — P—OPh HN ΟΟ,ΕΙ | 0 II —P-0 OCOEt I 2 O^^OCO.Et | s A —p_O OCO.Et I í O^OCO-Et | 0 II —P—OPh 1 HN^^COZt |
Substituenty skupiny 2 u proměnné P'jsou označeny následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
?’= | 0 -n OH | 0 11 — P—G OC(O)8u-t 1 C<^OC(O)3u-t | 0 II —P—OPh 1 HN-^CCLEt Δ | 0 II — P—OPh HA^co.e |
*«< | 6 | 7 | |
P'= | 0 1! /'X —P-0 OQO)Pr- i^^OCfOjPr-i | O sc(O)Bu-: | 0 ll/O. Χχ-/ΛχΟΗ |
Proměnná R5 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
- 104CZ 297264 B6
Tabulka R5
1 1 | 0 | 3 | 4 | |
SMe | -ťY' 1 | r-*· | ||
// S—\ SPr-n |
5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
II ·/> | S £ς | 0 SPf-H | '-ťY' | 1 |
Proměnná X je vybraná ze šesti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka X
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
x = | furan-2,5-diyl | C(O)OCH2 | C(O)NHCH2 | NHC(O)CH2 | pyridin- 2,6-diyl | CH2OCH2 |
- 105CZ 297264 B6
i. i. 1 | l | 1 | > | 1.1.3 | 1.1.4 | 1.1.5 | 1.1.6 | 1.2.1 | 1.2.2 | 1.2.3 | 1.2.4 | 1.2.5 | 1.2.6 |
i ’. | 1 | 3 | 2 | 1.3.3 | 1.3.4 | 1.3.5 | 1.3.6 | 1.4.1 | 1.4.2 | 1,4.3 | 1.4.4 | 1.4.5 | 1.4.6 |
1.5.1 | 1 | 2 | 1.5.3 | 1.5.4 | 1.5.5 | 1.5.6 | 1.6.1 | 1.6.2 | 1.6.3 | 1.6.4 | 1.6.5 | 1.6.6 | |
1.7.1 | 1 | 7 | 2 | 1.7,3 | 1.7.4 | 1.7.5 | 1.7.6 | 1.8.1 | 1.8.2 | 1.8.3 | 1.8.4 | 1.3.5 | 1.8.6 |
1.9.1 | l | 9 | 9 | 1.9.3 | 1.9.4 | 1.9.5 | 1.9.6 | 2.1.1 | 2.1.2 | 2.1.3 | 2.1.4 | 2.1.5 | 2.1,6 |
2 1 1 | T | 7 | 9 | 2.2.3 | 2.2.4 | 2.2.5 | 2.2.6 | 2.3.1 | 2.3.2 | 2.3.3 | 2.3.4 | 2.3.5 | 2.3.6 |
2.4.1 | -r | 2 | 2.4.3 | 2.4.4 | 2.4.5 | 2.4.6 | 2.5.1 | 2.5.2 | 2.5.3 | 2.5.4 | 2.5.5 | 2.5.6 | |
2.6.1 | 6 | 2 | 2.Ó.3 | 2.6.4 | 2.6.5 | 2.6.6 | 2.7.1 | 2.7.2 | 2.7.3 | 2.7.4 | 2.7.5 | 2.7.6 | |
2.3.1 | 2 | 8 | 2 | 2.8.3 | 2.8.4 | 2.8.5 | 2.8.6 | 2.9.1 | 2.9.2 | 2.9.3 | 2.9.4 | 2.9.5 | 2.9.6 |
3.1.1 | 3 | i | / | 3.1.3 | 3.1.4 | 3.1.5 | 3.1.6 | 3.2.1 | 3.2.2 | 3.2.3 | 3.2.4 | 3.2.5 | 3.2.6 |
3.3.1 | J | 3 | 2 | 3.3.3 | 3.3.4 | 3.3.5 | 3.3.6 | 3.4.1 | 3.4.2 | 3.4.3 | 3.4.4 | 3.4.5 | 3.4.6 |
3.5.1 | 3 | 5 | 2 | 3.5.3 | 3.5.4 | 3.5.5 | 3.5.6 | 3.6.1 | 3.6.2 | 3.6.3 | 3.6.4 | 3.6.5 | 3.6.6 |
3.7.1 | J | 7 | 2 | 3.7.3 | 3.7.4 | 3.7.5 | 3.7.6 | 3.8.1 | 3.8.2 | 3.8.3 | 3.8.4 | 3.8.5 | 3.8.6 |
3.9.1 | 9 | 2 | 3.9.3 | 3.9.4 | 3.9.5 | 3.9.6 | 4.1.1 | 4.1.2 | 4.1.3 | 4.1.4 | 4.1.5 | 4.1.6 | |
4.2.1 | 7 | 4.2.3 | 4.2.4 | 4,2.5 | 4.2,6 | 4.3.1 | 4.3.2 | 4.3.3 | 4.3.4 | 4.3.5 | 4.3.6 | ||
4.4.1 | 4 | 4 | Λ | 14 7 T.T..} | 4.4.4 | 4.4.5 | 4.4.6 | 4.5.1 | 4.5.2 | 4.5.3 | 4.5.4 | 4.5.5 | 4.5.6 |
4.6.1 | 4 | 6 | 2 | 4.6.3 | 4.6.4 | 4.6.5 | 4.6,6 | 4.7.1 | 4.7.2 | 4.7.3 | 4.7.4 | 4.7.5 | 4.7.6 |
4.8.1 | 4 | S | 2 | 4.8.3 | 4.8.4 | 4.8.5 | 4.8.6 | 4.9.L | 4.9.2 | 4.9.3 | 4.9.4 | 4.9.5 | 4.9.6 |
5.1.1 | 5 | l | 2 | 5.1.3 | 5.1.4 | 5.1.5 | 5.1.6 | 5.2.1 | 5.2.2 | 5.2.3 | 5.2.4 | 5.2.5 | 5.2.6 |
5.3.1 | 5 | n | 2 | 5.3.3 | 5.3.4 | 5.3.5 | 5.3.6 | 5.4.1 | 5.4.2 | 5.4.3 | 5.4.4 | 5.4.5 | 5.4.6 |
5.5.1 | 5 | 5 | 7 | 5.5.3 | 5.5.4 | 5.5.5 | 5.5.6 | 5.6.1 | 5.6.2 | 5.6.3 | 5.6.4 | 5.6.5 | 5.6.6 |
5.7.1 | 5 | 7 | 2 | 5.7.3 | 5.7.4 | 5.7.5 | 5.7.6 | 5.8.1 | 5.8.2 | 5.8.3 | 5.8.4 | 5.8.5 | 5.8.6 |
5.9.1 | 9 | 7 | 5.9.3 | 5.9.4 | 5.9.5 | 5.9.6 | 6.1.1 | 6.1.2 | 6.1.3 | 6.1.4 | 6.1.5 | 6.1.6 | |
6.2.1 | 6 | 7 | 6.2.3 | 6.2.4 | 6.2.5 | 6.2.6 | 6.3.1 | 6.3.2 | 6.3.3 | 6.3.4 | 6.3.5 | 6.3.6 | |
6.4.1 | a | -t | 6.4.3 | 6.4.4 | 6.4.5 | 6.4.6 | 6.5.1 | 6.5.2 | 6.5.3 | 6.5.4 | 6.5.5 | 6.5.6 | |
6.6. i | 6 | 5 | 2 | 6.6.3 | 6.6.4 | 6.6.5 | 6.6.6 | 6.7.1 | 6.7.2 | 6.7.3 | 6.7.4 | 6.7.5 | 6.7.6 |
6.S.1 | 5 | 8 | 6.8.3 | 6.8.4 | 6.8.5 | 6.8.6 | 6.9.1 | 6.9.2 | 6.9.3 | 6.9.4 | 6.9.5 | 6.9.6 | |
7.1.1 | *? | Ί | 7.1.3 | 7.1.4 | 7.1.5 | 7.1.6 | 7.2.1 | 7.2.2 | 7.2.3 | 7.2.4 | 7.2.5 | 7.2.6 | |
7.3.1 | 7 | 7 | 7.3.4 | 7.3.5 | 7.3.6 | 7.4.1 | 7.4.2 | 7.4.3 | 7.4.4 | 7.4.5 | 7.4.6 | ||
7.5.2 | τ | 7 | 7.5.3 | 7.5.4 | 7.5.5 | 7.5.6 | 7.6.1 | 7.6.2 | 7.6.3 | 7.6.4 | 7.6.5 | 7.6.6 | |
7.7.1 | ? | 7 | Λ | 7.7.3 | 7.7.4 | 7.7.5 | 7.7.6 | 7.8.1 | 7.8.2 | 7.8.3 | 7.8.4 | 7.8.5 | 7.8.6 |
7.9.1 | 7 | 2 | 7.9.3 | 7.9.4 | 7.9.5 | 7.9.6 |
Čísla uvedená v tabulce 1 také představují výhodná proléčiva sloučeniny vzorce X, která jsou uvedena pomocí následujícího vzorce (xx):
O ,0. II Ar —p—OAr (xx)
Ve výše uvedeném vzorci (xx) znamená Ar arylovou skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xx) jsou uvedené v tabulce 1 označenými čísly přiřazenými Ar', R25, R23 a Ar podle následujícího pravidla: Ar'.R25.R23Ar. Pro každou skupinu jsou struktury přiřazeny číslům v následujících tabulkách pro Ar', R25, R23 a Ar, kde R25 je substituent vázaný k Ar.
- 106CZ 297264 B6
Proměnná Ar'je vybraná ze sedmi různých substituentů označených následujícími čísly:
1 | 2 | 3 | 4 | |
Ar‘ | hxá3r | h=nAÓ i Me | Ά. Me | Et CN |
5 | 6 | 7 | |
I i Ar' | Me | OMe CN |
Proměnná R25 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R25
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
R2> = | F | Cl | Br | NHAc | cf3 | Me | Et | OMe | CO2Et |
Proměnná R23 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R23
1 | 2 | 3 | 4 | |
R23= | Me | ro,pr-i Ύ Me | x^CO.Et Me Me | \^C0-E: |
5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
R23= | ^/v^CO.E: | -x^CO.Et Ío2Et | \^CO2Me Me | ^c°;B | ^,CO2Et Pr-i |
Proměnná Ar je vybraná ze šesti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka Ar
1 | 2 | 4 | 5 | 3 | ||
Ar= | R3 | X; | R3 X |
Čísla uvedená v tabulce 6 také představují výhodná proléčiva sloučenin vzorce X, jakje uvedeno v následujícím vzorci (xxi):
- 107CZ 297264 B6
(xxi)
Ve vzorci (xxi) znamená Ar arylovou skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná skupinou R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xxi) jsou uvedené v tabulce 6 označenými čísly přiřazenými Ar', R25 a Ar podle následujícího pravidla: Ar'.R25.Ar. Pro každou skupinu jsou 5 struktury přiřazeny číslům v následujících tabulkách pro Ar', R25 a Ar.
Proměnná Ar'je vybraná ze sedmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka Ar':
i | 2 | 3 | 4 | |||
Ar' | H.N—(z | 1 íS | *Sr | i | ||
Me | Me | Ξ; cn |
5 | 6 | 7 | |
Ar’ | H.N—<( [I 1 Me | OMe CN | no |
Proměnná R25 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R25
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
R25 = | F | Cl | Br | NHAc | cf3 | Me | Et | OMe | CN |
Proměnná Ar je vybraná z šesti různých substituentů označených následujícími čísly:
-108CZ 297264 B6
Čísla uvedená v tabulce 6 také představují výhodná proléčiva sloučenin vzorce X, jak je uvedeno v následujícím vzorci (xxii):
(xxii)
Výhodné sloučeniny vzorce (xxii) jsou uvedené v tabulce 6 označenými čísly přiřazenými P', R', a R podle následujícího pravidla: P'.R'.R. Pro každou skupinu jsou struktury přiřazeny číslům v následujících tabulkách pro P', R' a R”.
Proměnná P' je rozdělená do dvou skupin, kdy každá obsahuje sedm různých substituentů. Substituenty skupiny 1 pro proměnnou P' jsou označené následujícími čísly:
Tabulka P'
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou P' jsou označené následujícími čísly:
2 | 3 | 4 | ||
P’= | o OH | O 11 --P—O OC(0)Bu-t a^oqojBu-! | O ti --P—OPh 1 HN^CO.Ei A | O II --P—OPh 1 c Ο,ΞΙ |
5 | 6 | 7 | ||||
O | O | 0 | ||||
II | II | /CO Et | II | |||
-/Ί ΓΊΡ/ΓΥ’Ργ- | ||||||
ρ·= | • | r—— N | --p r\ | |||
1 | 1 H | i | ||||
Ox | ^CCfOlPr-i | ”^SC(O;eu-t | λ OH |
- 109CZ 297264 B6
Proměnná R'je vybraná z devíti substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R'
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
R = | H | Me | Et | OMe | Br | Cl | CO2Et | Pr-i | Pr-c |
Proměnná R” je vybraná ze šesti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
R = | H | Br | Cl | SCN | Me | OMe |
Oddíl 1
Syntéza sloučenin vzorce I
Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny následující obecné kroky: (1) příprava fosfonátového proléčiva; (2) odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu; (3) modifikace heterocyklu; (4) kondenzace heterocyklu s fosfonátovou složkou; (5) výstavba heterocyklu; (6) uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s přítomnou fosfonátovou skupinou a (7) příprava vhodných meziproduktů. Tyto kroky jsou ilustrovány v následujícím schématu pro sloučeniny vzorce I, kde R5 je šestičlenný heteroaromatický kruh nebo jiné heteroaromatické kruhy se připraví analogickým způsobem. Způsoby jsou také obecně využitelné u sloučenin vzorce I, kde obě skupiny Y nejsou -O-.
Π | A z g-n |
P—OH -— | iQz |
OH | B ? |
2 |
(3) o II
M—P—OR*
OR' (4)
O II li f (7) (7)
O O
II H
X—P—OR1 i OR1
-110CZ 297264 B6
(1) Příprava fosfonátového proléčiva
Proléčiva se mohou připravovat v různých krocích syntézy. Nejčastěji se tato proléčiva připravují z fosfonových kyselin vzorce 2, protože jsou náchylné k této reakci. S výhodou se tato proléčiva mohou připravovat v dřívějším kroku s podmínkou, že mohou odolat reakčním podmínkám použitým v následných krocích.
Sloučeniny vzorce 2 se mohou alkylovat elektrofily (jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfonáty a tak dále) za podmínek nukleofílní substituční reakce za získání esterů fosfonátu. Například sloučeniny vzorce I, kde R1 je acyloxyalkylová skupina, se může syntetizovat prostřednictvím přímé alkylace sloučeniny vzorce 2 vhodným acyloxyhalogenidem (například chloridem, bromidem, jodidem; Elhaddadi a kol., Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis,
1988, 62) v přítomnosti vhodné báze (například N,N'-dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidinu, triethylaminu, Hunigovy báze a tak dále) ve vhodných rozpouštědlech, jako je 1,1-dimethylformamid („DMF“) (Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857). Karboxylátová složka těchto acyloxyalkylhalogenidů zahrnuje acetát, propionát, izobutyrát, pivalát, benzoát a další karboxyláty. Pokud je to vhodné, může se provést po vzniku těchto acyloxyalkylfosfonátesterů provést další modifikace, jako je redukce nitroskupiny. Například sloučenina vzorce 3, kde A je nitroskupina, se může za vhodných redukčních podmínek převést na sloučeninu vzorce 3, kde A je aminoskupina (Dickson a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, a kol., Tetrahedron Lett.,
1989, 30: 7141; Srivastva, a kol., Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Tyto způsoby se mohou rozšířit o syntézu jiných typů proléčiv, jako jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je 3-ftalidylová skupina, 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolanmethylová skupina nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylová skupina (Biller a kol., US 5 157 027; Serafínowska a kol., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). Pro alkylaci fosfonových kyselin se mohou také použít Ν,Ν-dimethylformamiddialkylacetaly (Alexander, D., a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853). Sloučeniny vzorce I, kde R1 je cyklický karbonát, lakton nebo ftalidylová skupina, se může také syntetizovat pomocí přímé alkylace volné fosfonové kyseliny vhodným halogenidem v přítomnosti vhodné báze (například hydridu sodného nebo diizopropylethylaminu, Biller a kol., US 5 157 027; Serafínowska a kol., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm.
- 111 CZ 297264 B6
Sci. 1987, 76: 180; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048 A1).
Alternativně se mohou tato fosfonátová proléčiva také syntetizovat reakcí odpovídajících dichlorfosfonátů s alkoholem (Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853). Například reakce dichlorfosfonátů se substituovanými fenoly a arylalkylalkoholy v přítomnosti báze (například pyridinu, triethylaminu, a tak dále) vedou ke sloučeninám vzorce I, kde R1 je arylová skupina (Khamnei a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafmowska a kol., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert a kol., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) nebo arylalkylová skupina (Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 38: 2345). Proléčiva obsahující disulfídovou skupinu (Puech a kol., Antiviral Res., 1993, 22: 155) se mohou také připravit z dichlorfosfonátů a 2-hydroxyethyldisulfidu za standardních podmínek. Dichlorfosfonáty jsou také vhodné pro přípravu různých fosforamidů jako proléčiv. Například reakce dichlorfosfonátů s amoniakem poskytne monofosfonamid a difosfonamid; reakce dichlorfosfonátu s l-amino-3-propanolem poskytne cyklický 1,3-propylfosfonamid; reakce chlorfosfonátmonofenylesteru s esterem aminokyseliny v přítomnosti vhodné báze poskytne substituovaný monofenylmonofosfonamidát.
Takové reaktivní dichlorfosfonáty se mohou generovat zodpovídajících fosfonových kyselin chloračním činidlem (například thionylchloridem: Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalylchloridem: Stowell a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261, a chloridem fosforečným: Quast a kol., Synthesis, 1974, 490). Alternativně se může dichlorfosfonát také generovat z odpovídajícího disilylfosfonátesteru (Bhongle et al.., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) nebo dialkylfosfonátesteru (Still a kol., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
Chlorfosfonátmonofenylestery se mohou také připravit z monofenylfosfonátesterů za použití výše popsaných způsobů pro syntézu dichlorfosfonátů a monofenylfosfonátestery se snadno připraví zodpovídajících difenylfosfonátesterů pomocí hydrolýzy bází (například hydroxidem sodným). Alternativně se reakcí dichlorfosfonátů s jedním ekvivalentem fenolu, po které následuje přidání aminu (například ethylesteru alaninu) v přítomnosti vhodné báze (například pyridinu nebo triethylaminu) také získá monofenylmonofosfonamidát. Když se místo fenolu použijí substituované fenoly nebo jiné aryl-OH, potom jsou tyto způsoby vhodné pro přípravu různých monoaryimonofosfonamidátů jako proléčiv sloučenin vzorce I.
Dále se mohou tato proléčiva připravit za použití Mitsunobuho reakce (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331), a dalších kondenzačních reakcí (například pomocí karbodiimidů: Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi a kol., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189 a benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfoniových solí: Campagne a kol., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743).
R1 se může také zavést v ranném stádiu syntézy pod podmínkou, že je kompatibilní s dalšími reakčními kroky. Například sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina, se mohou také připravit metalací 2-furanylového heterocyklu (například pomocí lithiumdiizopropylamidu) a potom reakcí aniontu s diarylchlorfosfátem.
Předpokládá se, že sloučeniny vzorce I mohou být smíšené estery (například fenyl a benzylestery, nebo fenyl a acyloxyalkylestery) včetně chemicky kombinovaných směsných esterů, jako jsou fenylová a benzylová kombinovaná proléčiva zveřejněná v Meier, a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.
Cyklické propylfosfonátestery se mohou syntetizovat buď reakcemi odpovídajícího dichlorfosfonátu se substituovaným 1,3-propandiolem, nebo kondenzační reakcí za použití vhodných
-112CZ 297264 B6 kondenzačních činidel (například DCC, EDCI, pyBOP: Hoffman, Synthesis, 1988, 62). Některé z těchto způsobů vhodných pro přípravu 1,3-propandiolů jsou diskutovány níže.
Syntéza 1,3-propandiolu
Pro přípravu 1,3-propandiolů, jako jsou (i) 1-substituované, (ii) 2-substituované, (iii) 1,2- nebo 1,3-anelované 1,3-propandioly, se mohou použít různé způsoby. Substituenty na skupině proléčiva sloučeniny vzorce I (tj. substituenty na 1,3-propandiolové skupině) se mohou také zavést nebo modifikovat buď během syntézy těchto diolů, nebo po syntéze sloučenin vzorce 2.
(i) 1-substituované 1,3-propandioly
1,3-Propandioly vhodné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí různých syntetických způsobů. Adice arylového Grignardova činidla na 1-hydroxypropan-2-al poskytne 1,3-propandioly substituované 1-arylovou skupinou (cesta a). Tento způsob je vhodný pro konverzi různých aiylhalogenidů na 1,3-propandioly substituované 1-arylovou skupinou (Coppi a kol., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Konverze arylhalogenidů na 1-substituované 1,3-propandioly se může také provést za použití Heckovy reakce (například kondenzace s 1,3-diox-4-enem) a následnou redukcí a hydrolýzou (Sakamoto a kol., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Různé aromatické aldehydy se mohou také převést na 1-substituované 1,3-propandioly za použití alkenylové Grignardovy adiční reakce, po které následuje hydroboračně-oxidační reakce (cesta b).
O- kov
Xc=OR, NR(R’)
O
H—
W
Aldolové reakce mezi enolátem (například enolátem lithným, boritým, cínatým) derivátu karboxylové kyseliny (například /crc-butylacetátem) a aldehydem (například Evansova aldolová reakce) jsou zvláště vhodné pro asymetrickou syntézu chirálních 1,3-propandiolů. Například reakce kovového enolátu t-butylacetátu s aromatickým aldehydem následovaná redukcí esteru (cesta e) poskytne 1,3-propandiol (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744). Alternativně, epoxidace cinnamylalkoholu za použití známých způsobů (Sharplessova epoxidace a další asymetrické epoxidační reakce) následovaná redukční reakcí (například za použití Red-Al) poskytne různé 1,3-propandioly (cesta c). Enantiomemě čisté 1,3-propandioly se mohou získat prostřednictvím asymetrické redukce (například redukce chirálním boranem) 3-hydroxy-ketonů
- 113 *
CZ 297264 Β6 (Ramachandran a kol., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Alternativně může rozštěpení racemických 1,3-propandiolů za použití různých způsobů (například enzymatických nebo chemických způsobů) také poskytnout enantiomemě čistý 1,3-propandiol. Propan-3-oly s 1-heteroarylovým substituentem (například pyridylovou skupinou, chinolinylovou skupinou nebo izochinolinylovou skupinou) se mohou oxidovat za získání 1,3-propandiolů substituovaných v poloze 1 pomocí vzniku N-oxidu, po kterém následuje přesmyk v prostředí anhydridu kyseliny octové (cesta d) (Yamamoto a kol., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
(ii) 2-Substituované 1,3-propandioly:
Různé 1,3-propandioly substituované v poloze 2 vhodné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z různých jiných 1,3-propandiolů (například 2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolů) za použití běžných postupů (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989).
Například redukce trialkoxykarbonylmethanu za známých podmínek poskytne triol prostřednictvím úplné redukce (cesta a) nebo bis(hydroxymethyl)octovou kyselinu prostřednictvím selektivní hydrolýzy jedné z esterových skupin následované redukcí zbývajících dvou esterových skupin. O nitrotriolech je také známo, že poskytují trioly prostřednictvím reduktivní eliminace (cesta b) (Latour a kol., Synthesis, 1987, 8, 742). Dále se 2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol může za použití známých postupů převést na monoacylovaný derivát (například acetyl, methoxykarbonyl) za použití acylchloridu nebo alkylchloroformiátu (například acetylchloridu nebo methylchloroformiátu) (cesta d) (Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Pro přípravu 1,3-propandiolů se mohou také použít další manipulace s funkčními skupinami, jako je oxidace jedné hydroxymethylové skupiny v 2-(hydroxymethyl)1,3-propandiolu na aldehyde, po které následuje adiční reakce s arylovým Grignardovým činidlem (cesta c). Aldehydy se mohou také převést prostřednictvím reduktivní aminace na alkylaminy (cesta e).
-114CZ 297264 B6 (iii) Anelované 1,3-propandioly:
Sloučeniny vzorce I, kde V a Z nebo V a W jsou vázány čtyřmi atomy uhlíku za vzniku kruhu se mohou připravit z 1,3-cyklohexandiolu. Například cis,cis-l,3,5-cyklohexantriol se může modifikovat (jak je popsáno v oddíle (ii)) za získání různých jiných 1,3,5-cyklohexantriolů, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R1 a R1 společně tvoří kde V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím 3 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku substituované hydroxylovou skupinou. Předpokládá se, že tyto modifikace se mohou provést buď před, nebo po vzniku cyklického fosfonátesteru 1,3-propandioiu. Různé 1,3-cyklohexandioly se mohou také připravit pomocí Diels-Alderovy reakce (například za použití pyronu jako dienu: Posner a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 2-Hydroxymethylcyklohexanoly a 2-hydroxymethylcyklopentanoly jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 a R1 jsou dohromady
Z kde V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím 2 nebo 3 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku. Deriváty 1,3-cyklohexandiolu se také připraví prostřednictvím jiných metodologií cykloadičních reakcí. Například cykloadukty z cykloadičních reakcí nitriloxidu a olefinu se mohou převést na deriváty 2-ketoethanolu, které se mohou za použití známých postupů dále převést na 1,3-propandioly (včetně 1,3-cyklohexandiolu, 2-hydroxymethylcyklohexanolu a 2-hydroxymethylcyklopentanolu) (Curran, a kol., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternativně se mohou prekurzory 1,3-cyklohexandiolu připravit z kyseliny chinové (Rao, a kol., Tetrahedron Lett., 1991,32, 547).
(2) Odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom vodíku, se mohou připravit z esterů fosfonátu za použití podmínek známých pro štěpení esteru fosfátu a fosfonátu. Pro štěpení různých esterů fosfonátu se obecně používají silylhalogenidy a následná hydrolýza vznikajícího esteru silylfosfonátu za mírných podmínek poskytne požadovanou fosfonovou kyselinu. Pokud je to vhodné, mohou se při syntéze sloučeniny citlivých na kyseliny použít látky vážící kyseliny (například 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan, 2,6—lutidin, a tak dále). Mezi tyto silylhalogenidy patří chlortrimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), a bromtrimethylsilan (McKenna, a kol., Tetrahedron Lett., 1977, 155), a jodtrimethylsilan (Blackbum, a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternativně se mohou estery fosfonátu štěpit za silně kyselých podmínek (například kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou chlorovodíkovou. Moffatt, a kol., patent US 3 524 846, 1970). Tyto estery se mohou také štěpit prostřednictvím dichlorfosfonátů, připravených reakcí esterů s halogenačními činidly (například chlorid fosforečný, thionylchlorid, BBr3: Pelchowicz a kol., J. Chem. Soc., 1961, 238) po které následuje vodná hydrolýza za získání fosfonových kyselin.
-115CZ 297264 B6
Aryl a benzylfosfonátestery se mohou štěpit za podmínek hydrogenolýzy (Lejczak, a kol., Synthesis, 1982, 412: Elliott, a kol., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, a kol., Nátuře, 1953, 171: 76) nebo za podmínek redukce kovy (Shafer, a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Pro štěpení různých esterů fosfonátu se také používají elektrochemické (Shono, a kol., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) a pyrolyzní (Gupta, a kol., Synth. Commun., 1980, 10: 299) podmínky.
(3) Modifikace existujícího heterocyklu
Syntéza heterocyklů zahrnujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu je dobře prostudovaná a je uvedená v mnoha přehledných článcích (viz. oddíl 4). Ačkoli je výhodné, aby tyto heterocykly obsahovaly požadované substituenty před syntézou sloučenin vzorce 4, nejsou v některých případech požadované substituenty kompatibilní s následnými reakcemi a proto se modifikace existujícího heterocyklu provádí za použití známých postupů v pozdějších krocích (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trošt, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991). Například sloučeniny vzorce I, kde A, A” nebo B je atom halogenu nebo kyanoskupina, se mohou připravit z odpovídajících aminoskupin převedením na diazoniovou skupinu a reakcí s různými měďnými solemi (například Cul, CuBr, CuCI, CuCN). Halogeny se mohou také zavést přímou halogenací různých heterocyklů. Například 2-aminothiazoly nesubstituované v poloze 5 se mohou za použití různých činidel převést na 2-amino-5-halogenthiazoly (například NIS, NBS, NCS). Heteroarylhalogenidy jsou také vhodnými meziprodukty a často je lze snadno převést na jiné substituenty (jako je A, A, B, B, C, D, D, E a E) prostřednictvím kondenzační reakce pomocí přechodného kovu, jako je Suzukiho reakce, Heckova reakce nebo Stilleho reakce (Farina a kol., Organic Reactions, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem-. 1991, 63, 419; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985). Sloučeniny vzorce I, kde A je karbamoylová skupina, se mohou připravit z odpovídajících esterů alkylkarboxylátu prostřednictvím aminolýzy s různými aminy a běžné modifikace funkčních skupin esteru alkylkarboxylátu jsou vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde A je skupina -CH2OH nebo skupina -CH2-halogen. Substituční reakce halogenheterocyklů (například 2-bromthiazolu, 5-bromthiazolu) různými nukleofíly (například HSMe, HOMe a tak dále) představují ještě další způsob zavedení substituentů, jako jsou A, A, B a B. Například, substituce 2-chIorthiazolu methanthiolem poskytne odpovídající 2-methylthiothiazol.
Předpokládá se, že potřebná alkylace atomů dusíku v heterocyklu (například imidazolu,
1,2,4-triazolu a 1,2,3,4-tetrazoIu) se může snadno provést za použití například standardním podmínek pro alkylační reakci (alkylhalidem, arylalkylhalidem, alkylsulfonátem nebo aiylalkylsulfonátem), nebo pomocí Mitsunobuho reakce (s alkoholem).
(4) Kondenzace heterocyklu s fosfonátovou složkou
Tato reakce se provádí když se vhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou připraví pomocí konvergenčního syntetického přístupu vyžadujícího kondenzaci heterocyklu s fosfonátdiesterovou složkou.
Pro syntézu sloučenin vzorce I jsou zvláště vhodné kondenzační reakce katalyzované přechodnými kovy, jako je Stilleho reakce nebo Suzukiho reakce. Kondenzační reakce mezi heteroarylhalogenidem nebo triflátem (například 2-brompyridinem) a M-PO3R', kde M je 2—(5—tributy 1stannyl)furanylová skupina nebo 2-(5-boronyl)furanylová skupina, za podmínek katalýzy palladiem (Farina a kol., Organic Reactions, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) poskytne sloučeniny vzorce I, kde X je furan-2,5-diy!ová skupina. Předpokládá se, že povaha kondenzačních partnerů při těchto reakcích se může také převrátit (například kondenzace trialkylstannyl nebo boronylheterocyklů s halogen-X-P(O) (O-alkyl)2). Jsou také známé další kondenzační reakce mezi organostannany a alkenylhalogenidem nebo alkenyltriflátem, které se mohou použít pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je alkenylová skupina. Heckova reakce se může použít pro přípravu
-116CZ 297264 B6 sloučenin vzorce 1, kde X je alkinylová skupina (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academie Press: San Diego, 1985). Tyto reakce jsou zvláště vhodné pro přípravu různých heteroaromátů jako R5 ve sloučeninách vzorce 1, což je dáno dostupností různých halogenovaných heterocyklů, a tyto reakce jsou zvláště vhodné pro paralelní syntézu (například kombinační syntézu na pevné fázi (Bunin, B. A., The Combinatorial Index.; Academie Press: San Diego, 1998)) nebo v roztoku (Flynn, D. L. a kol., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)) za získání velkých kombinačních knihoven. Například ethyl-5-jod-2-furanylfosfonát se může za vhodných kondenzačních podmínek kondenzovat k Wangově pryskyřici. K. pryskyřici kondenzovaný 5-jod-2-[5-(O-ethyl-O-Wangova pryskyřice)fosfono]furan se může potom reagovat pomocí Suzukiho a Stilleho reakcí katalyzovaných přechodným kovem (jak je popsáno výše) s organoborany a organocíny paralelním způsobem za získání knihoven sloučenin vzorce 3, kde X je furan-2,5-diylová skupina.
Substituční reakce jsou vhodné pro kondenzaci heterocyklů s fosfonátdiesterovou složkou. Například kyanurychlorid se může substituovat dialkylmerkaptoalkylfosfonáty nebo dialkylaminoalkylfosfonáty za získání sloučenin vzorce 1, kde R5 je 1,3,5-triazin, X je alkylthioskupina nebo alky lam inoskupina. Alky lační reakce se také používají pro kondenzaci heterocyklů s fosfonátdiesterovou složkou. Například heteroaromatický thiol (například l,3,4-thiadiazol-2-thiol) se může alkylovat derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O) (OEt)2, TfOCH2P(O) (OEt)2) za získání sloučenin vzorce I, kde X je alkylthioskupina. V jiném aspektu alkylační reakce heteroaromatické karboxylové kyseliny (například thiazol—4-karboxylové kyseliny) derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ICH2P(O) (OEt)2, TsOCH2P(O) (OEt)2, TfOCH2P(O) (OEt)2) vedou ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkoxykarbonylová skupina, zatímco alkylační reakce heteroaromatické thiokarboxylové kyseliny (například thiazol4-thiokarboxylové kyseliny) derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ICH2P(O) (OEt)2, TsOCH2P(O) (OEt)2, TfOCH2P(O) (OEt)2) vedou ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkylthiokarbonylová skupina. Substituce halogenalkylheterocyklů (například 4-halogenalkylthiazolu) nukleofily obsahujícími fosfonátovou skupinu (diethylhydroxymethylfosfonát) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je alkoxyalkylová skupina nebo alkylthioalkylová skupina. Například sloučeniny vzorce I, kde X je skupina -CH2OCH2-, se mohou připravit z 2-chlormethylpyridinu nebo 4-chlormethylthiazolu za použití dialkylhydroxymethylfosfonátu a vhodné báze (například hydridu sodného). Při substituční reakce je možné obrátit povahu nukleofilu a elektrofilu, tj. halogenalkyl- a/nebo sulfonylalkylfosfonátestery se mohou substituovat heterocykly obsahujícími nukleofil (například 2-hydroxyalkylpyridin, 2-merkaptoalkylpyridin nebo 4-hydroxyalkyloxazol).
Pro kondenzaci heteroaromatické karboxylové kyseliny s fosfonátdiesterovou složkou vedoucí ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina se mohou také použít známé reakce pro přípravu amidové vazby (například acylhalogenidový způsob, směsný anhydridový způsob, karbodiimidový způsob). Například kondenzace thiazol^Fkarboxylové kyseliny s dialkylaminoalkylfosfonátem nebo dialkylhydroxyalkylfosfonátem poskytne sloučeniny vzorce I, kde R5 je thiazol a X je alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina. Alternativně se může povaha kondenzačních partnerů otočit za získání sloučeniny vzorce I, kde X je alkylkarbonylaminoskupina. Například 2-aminothiazoIy se mohou kondenzovat s (RO)2P(O)-alkyl-CO2H (například diethylfosfonooctovou kyselinou) za těchto podmínek za získání sloučenin vzorce I, kde R5 je thiazol a X je alkylkarbonylaminoskupina. Tyto reakce jsou vhodné pro paralelní syntézu knihoven sloučenin prostřednictvím kombinační chemie na pevné fázi nebo v roztoku. Například HOCH2P(O) (OEt) (O-pryskyřice), H2NCH2P(O) (OEt) (O-pryskyřice) a HOOCCH2P(O) (OEt) (O-pryskyřice) (připravené známými způsoby) se mohou kondenzovat k různým heterocyklům za použití reakcí popsaných výše, za získání knihoven sloučenin vzorce 3, kde X je skupina C(O)OCH2- nebo skupina -C(O)NHCH2nebo skupina-NHC(O)CH2-.
Pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou také použít různé přesmyky. Například Curtiusův přesmyk thiazol-4-karboxylové kyseliny v přítomnosti dialkylhydroxy
-117CZ 297264 B6 alkylfosfonátu nebo dialkylaminoalkylfosfonátu vede ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkylaminokarbonylaminoskupina nebo alkoxykarbonylaminoskupina. Tyto reakce se mohou také adaptovat na kombinační syntézu různých knihoven sloučenin vzorce 3. Například, Curtiusův přesmyk mezi heterocyklickou karboxylovou kyselinou a HOCH2P(O) (OEt) (O-pryskyřice) nebo H2NCH2P(O) (OEt) (O-pryskyřice) může vést ke knihovnám sloučenin vzorce I, kde X je -NHC(O)OCH2- nebo -NHC(O)NHCH2~.
U sloučenin vzorce I, kde X je alkylová skupina se fosfonátová skupina může zavést za použití běžných způsobů pro přípravu fosfonátu, jako je Michaelis-Arbuzovova reakce (Bhattacharya a kol., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis-Beckerova reakce (Blackbum a kol., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55), a adiční reakce fosforu na elektrofily (jako jsou aldehydy, ketony, acylhalogenidy, iminy a další karbonylové deriváty).
Fosfonátová složka se může také zavést prostřednictvím lithiační reakce. Například lithiace 2-ethinylpyridinu za použití vhodné báze následovaná reakcí generovaného aniontu s dialkylchlorfosfonátem, vede k sloučeninám vzorce I, kde R5 je pyridyl, X je l-(2-fosfono)ethinylová skupina.
(5) Příprava heterocyklu
Ačkoli jsou existující heterocykly vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, pokud je to nutné, mohou se také připravit heterocykly, které vedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu a v některých případech mohou být výhodné pro přípravu určitých sloučenin. Příprava heterocyklů je popsaná v literatuře za použití různých reakčních podmínek (Joule a kol., Heterocyclic Chemistry; Champan halí, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academie Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky a kol., Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome a kol., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Některé způsoby, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou uvedené jako příklady v následující diskuzi.
(i) Příprava thiazolového kruhového systému
Thiazoly vhodné podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit za použití různých popsaných reakcí pro přípravu kruhu (Metzger, Thiazole and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley and Sons, New York, 1979). Cyklizační reakce thioamidů (například thioacetamidu, thiomočoviny) a alfa-halogenkarbonylových sloučenin (jako jsou alfa-halogenketony, alfa-halogenaldehydy) jsou zvláště vhodné pro přípravu thiazolového kruhového systému. Například, cyklizační reakce mezi thiomočovinou a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-l-oxo)alkyl]furany jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je thiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina; cyklizační reakce mezi thiomočovinou a brompyruvátalkylesterem poskytne 2-amino-4-alkoxykarbonylthiazol, který je vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je thiazolová skupina a X je alkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylaminoskupina nebo alkoxykarbonylaminoskupina. Thioamidy se mohou připravit za použití reakcí popsaných v literatuře (Trošt, Comprehensive organic synthesis, díl. 6; Pergamon press, New York, 1991, strany 419 - 434) a alfahalogenkarbonylové sloučeniny jsou snadno dostupné prostřednictvím běžných reakcí (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Například, amidy se mohou převést na thioamidy za použití Lawessonova činidla nebo sulfidu fosforečného a ketony se mohou halogenovat za použití různých halogenačních činidel (například NBS, CuBr2).
(ii) Příprava oxazolového kruhového systému
Oxazoly vhodné podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití různých způsobů popsaných v literatuře (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakce mezi
-118CZ 297264 B6 izokyanidy (například tosylmethylizokyanidy) a karbonylovými sloučeninami (například aldehydy a acylchloridy) se mohou použít pro přípravu oxazolového kruhového systému (van Leusen a kol., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternativně, cyklizační reakce amidů (například močoviny, karboxamidů) a alfa-halogenkarbonylových sloučenin se obecně používají pro přípravu oxazolového kruhového systému. Například reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[(2-broml-oxo)alkyl]furanů jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R5 je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Reakce mezi aminy a imidáty se také používají pro přípravu oxazolového kruhového systému (Meyers a kol., J. Org. Chem., 1986, 51 (26),5111).
(iii) Příprava pyridinového kruhového systému
Pyridiny vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se mohou připravit pomocí různých známých syntetických postupů (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960 - 1984). 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty se mohou reagovat s amoniakem nebo sloučeninami, které generují amoniak za vzniku 1,4-dihydropyridinů, které se snadno dehydrogenují na pyridiny. Když se nenasycené 1,5-dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty (například pyrylinové ionty) použití pro reakci s amoniakem, mohou se pyridiny připravit přímo. 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty se mohou připravit za použití běžných postupů. Například 1,5-diketony jsou dostupné prostřednictvím mnoha způsobů, jako je Michaelova adice enolátu na enon (nebo prekurzor Mannichovy báze (Gill a kol., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)), ozonolýza cyklopentenového prekurzoru nebo reakce silylenoletherů s 3-methoxyallylovými alkoholy (Duhamel a kol., Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Pokud je jeden z karbonylových atomů uhlíku v oxidačním stavu kyseliny, potom tento typ reakce poskytne 2-pyridony, které se mohou snadno převést na 2-halogenpyridiny (Isler a kol., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) nebo 2-aminopyridiny (Vorbruggen a kol., Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternativně se může pyridin připravit z aldehydu, 1,3-dikarbonylové sloučeniny a amoniaku prostřednictvím klasické Hantzschovy syntézy (Bossart a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reakce of 1,3-dikarbonylových sloučenin (nebo jejich ekvivalentů) s 3-amino-enony nebo 3-amino-nitrily se může také použít pro přípravu pyridinů (jako je například Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-Dikarbonylové sloučeniny se mohou také připravit prostřednictvím oxidačních reakcí na odpovídající 1,3-dioly nebo produkty aldolové reakce (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Pro přípravu pyridinů se mohou také použít cykloadiční reakce, například cykloadiční reakce mezi oxazoly a alkeny (Naito a kol., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) a Diels-Alderovy reakce mezi 1,2,4— triaziny a enaminy (Boger a kol., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).
(iv) Příprava pyrimidinového kruhového systému
Pyrimidinový kruhový systém vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je snadno dostupný (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Jeden způsob syntézy pyrimidinů zahrnuje kondenzaci 1,3-dikarbonylové složky (nebo jejího ekvivalentu) s fragmentem N-C-N. Výběr složky N-C-N - močovina (Sherman a kok, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 247), amidin (Kenner kol., J. Chem. Soc., 1943, 125) nebo guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. vol. IV, 1963, 245) - řídí substituci na uhlíku 2 v pyrimidinovém produktu. Tento způsob je zvláště vhodný pro syntézu sloučeniny vzorce I s různými skupinami A. V jiném způsobu se mohou pyrimidiny připravit pomocí cykloadiční reakce, jako je aza-Diels-Alderova reakce mezi 1,3,5-triazinem a enaminem nebo inaminem (Boger a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 a odkazy zde uvedené).
(v) Příprava imidazolového kruhového systému
Imidazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se snadno připraví pomocí různých syntetických přístupů. Pro syntézu imidazolů se obvykle používají různé cyklizační reakce mezi amidiny a alfa-halogenketony (Mallick a kol., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) nebo alfa-hydroxyketony (Shi a kol., Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623), reakce mezi močovinou
-119CZ 297264 B6 a alfa-halogenketony a reakce mezi aldehydy a 1,2-dikarbonylovými sloučeninami v přítomnosti aminů.
(vi) Příprava izoxazolového kruhového systému
Izoxazoly vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou snadno dostupné pomocí různých přístupů (jako jsou cykloadiční reakce mezi nitriloxidem a alkiny nebo aktivními methylenovými sloučeninami, oximace 1,3-dikarbonylových sloučenin nebo alfa, beta-acetylenických karbonylových sloučenin nebo alfa.beta-dihalokarbonylových sloučenin a tak dále), (Grunanger a kol., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Například, reakce mezi alkiny a 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranem v přítomnosti báze (například triethylaminu, Hunigovy báze, pyridinu) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je izoxazolová skupina a X je furan-2,5-diylová skupina.
(vii) Příprava pyrazolového kruhového systému
Pyrazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se snadno připraví pomocí různých přístupů (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publisher, New York, 1967), jako jsou reakce mezi hydraziny a 1,3-dikarbonylovými sloučeninami nebo 1,3-dikarbonylovými ekvivalenty (například jedna z karbonylových skupin je chráněná jako enamin nebo ketal nebo acetal), a adice hydrazinů na akrylonitrily, po které následuje cyklizační reakce (Dom a kol., Org. Synth., 1973, Coli. Vol. v, 39). Reakce 2-(2-alkyl-3-A,Adimethylamino)akryloyl-5-diethylfosfonofuranů s hydraziny jsou vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I, kde R5 je pyrazolová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.
(viii) Příprava 1,2,4-triazolového kruhového systémů
1.2.4- Triazoly vhodné pro syntézu sloučenin vzorce I jsou snadno dostupné prostřednictvím různých přístupů (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Pro syntézu
1.2.4- triazolů se používají například reakce mezi hydrazidy a imidáty nebo thioimidáty (Sui a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi a kol., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), reakce mezi 1,3,5-triazinem a hydraziny (Grundmann a kol., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037), a reakce mezi aminoguanidinem a estery karboxylových sloučenin (Ried a kol., Chem. Ber., 1968, 101,2117).
(6) Uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s fosfonátem
Sloučeniny vzorce 4 se mohou také připravit za použití reakce uzavírající kruh za vzniku heterocyklu z prekurzorů, které obsahují fosfonátovou složku. Například cyklizační reakce mezi thiomočovinou a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-I-oxo)alkyl]furanů jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R5 je thiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Oxazoly podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit za použití reakce uzavírající kruh. V tomto případě jsou reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-loxo)alkyl]furanů vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R5 je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X je furan-2,5-diylová skupina. Reakce mezi 5-diethylfosfono-2-furaldehydem, alkylaminem, 1,2-diketonem a octanem amonným jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R5 je imidazolová skupina a X je furan-2,5-HÍiylová skupina. Tento typ reakcí uzavírajících kruh se může také použít pro syntézu pyridinů nebo pyrimidinů využitelných podle předkládaného vynálezu. Například, reakce 5-diethylfosfono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)akryloyljfuranů a kyanoacetamidu v přítomnosti báze poskytují 5-alkyl-3-kyano-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-pyridony (Jain a kol.,Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné převedení těchto 2-pyridonů na odpovídající 2-halogenpyridiny (viz. odkazy uvedené v oddíle 3 pro modifikaci heterocyklů) povede k sloučeninám vzorce 1, kde R5 je pyridinová skupina, A je atom halogenu, X je furan-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina. Reakce 5-diethylfosfono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)akryloyl]furanů a amidinů v přítomnosti báze poskytnout
- 120CZ 297264 B6
5-alkyl-6-[2-(5-diethylfosfono)-furanyl]pyrimidiny, které povedou ke sloučeninám vzorce I, kde R5 je pyrimidinová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.
(7) Příprava různých prekurzorů vhodných pro cyklizační reakce
Meziprodukty potřebné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se obvykle připraví buď za použití existujících postupů popsaných v literatuře, nebo modifikací již existujících způsobů. Syntéza některých meziproduktů vhodných pro syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu bude popsaná dále.
Pro přípravu sloučenin vzorce I jsou zvláště vhodné různé arylfosfonátdialkylestery. Například sloučeniny vzorce I, kde X je furan-2,5-diylová skupina, se mohou připravit z různých furanylových prekurzorů. Předpokládá se, že syntéza jiných prekurzorů se může zahrnovat některé nebo všechny tyto reakční kroky a pro přípravu různých prekurzorů mohou být nutné některé modifikace těchto reakcí. 5-Dialkylfosfono-2-furankarbonylové sloučeniny (například 5-diethylfosfono-2-furaldehyd, 5-diethylfosfono-2-acetylfuran) jsou velice vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je furan-2,5-diylová skupina. Tyto meziprodukty se připraví z furanu nebo derivátů furanu za použití běžných postupů, jako je lithiační reakce, chránění karbonylové skupiny a odstranění chránící skupiny zkarbonylové skupiny. Například lithiace furanu za použití známých postupů (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1) následovaná adicí fosforylačního činidla (například C1PO3R2) poskytne 2-dialkylfosfonofurany (například 2—diethylfosfonofuran). Tento způsob se může také použít pro přípravu furanu substituovaného v poloze 2 (například 2-furoové kyseliny) za získání 5-dialkylfosfono-2-substituovaného furanu (například 5-diethylfosfono-2-furoové kyseliny). Lze předpokládat, že se jiné arylfosfonátestery mohou také připravit za použití tohoto přístupu nebo modifikací tohoto přístupu. Alternativně se pro přípravu arylfosfonátů mohou použít jiné způsoby, jako jsou reakce arylhalogenidů nebo triflátů katalyzované přechodným kovem (Baithazar a kol. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis a kol., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu a kol. Synthesis, 1987, 726). Arylfosfonátestery se mohou také připravit z arylfosfátů za podmínek aniontového přesmyku (Meívin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel a kol. Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyarylové soli s deriváty alkalických kovů dialkylfosfonátu poskytují jiný obecný přístup k syntéze heteroaryl-2-fosfonátesterů (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).
Pro zavedení druhé skupiny, jako je aldehydová skupina, trialkylstannylová skupina nebo atom halogenu, na arylfosfonátdialkylester se může použít druhý lithiační krok, ačkoli je možné pro zavedení těchto funkčních skupin (například aldehydových skupin) použít i jiné známé postupy (například Vilsmeier-Hackova reakce nebo Reimar-Teimann reakce pro přípravu aldehydů). Při druhém lithiačním kroku se lithiovaný aromatický kruh reaguje s činidly, která buď přímo generují požadovanou funkční skupinu (například pro přípravu aldehydu za použití dimethylformamidu, HCO2R, atd.) nebo s činidly, která vedou ke skupině, která se následně transformuje pomocí známých způsobů na požadovanou skupinu (například alkoholy, estery, nitrily, alkeny se mohou převést na aldehydy). Například, lithiace 2-dialkylfosfonofuranu (například 2—diethylfosfonofuranu) za normálních podmínek (například LDA v THF) následovaná reakcí takto vznikajícího aniontu s elektrofilem (například tributylcínchloridem nebo jodidem) poskytne 5-functionalizovaný 2-dialkylfosfonofuran (například 5-tributylstannyl-2-diethylfosfonofuran nebo 5-jod-2-diethylfosfonofuran). Také se předpokládá, že se sled těchto reakcí může obrátiti, tj. aldehydová skupina se může zavést nejprve a potom následuje fosforylační reakce. Uspořádání reakce bude záviset na reakčních podmínkách a chránících skupinách. Před fosforylací může být také výhodné chránit některé tyto funkční skupiny za použití mnoha známých způsobů (například chránění aldehydů ve formě acetalů, aminalů; chránění ketonů ve formě ketalů). Z chráněných funkčních skupin se potom po fosforylací odstraní chránící skupiny. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Například po chránění 2-furaldehydu jako acetalu 1,3-propandiolu se provede lithiační krok (například za použití lithiumdiizopropylamidu) a anion se reaguje s dialkylchlorfosfátem (například diethylchlorfosfátem) a po odstranění chránící skupiny z acetylové funkční skupiny za normálních podmínek se získá 5-dialkylfosfono-2-furaldehyd (například 5-diethylfosfono-2-furaldehyd). Jiným příkladem je příprava 5-keto-2-dialkylfosfonofuranů, která zahrnuje následující kroky: acylaci furanu za podmínek Friedel-Craftsovy reakce za získání 2-ketofuran, následné chránění ketonu jako ketalu (například cyklického ketalu 1,3-propandiolu), potom následuje lithiační krok, který je popsaný výše a získá se 5-dialkylfosfono-2-furanketon s ketonem chráněným ve formě cyklického ketalu 1,3-propandiolu, a nakonec se odstraní ketalová chránící skupina, například za kyselých podmínek, a získá se 2-keto-5-dialkylfosfonofuran (například 2-acetyl-5-diethylfosfonofuran). Alternativně se mohou 2-ketofurany syntetizovat prostřednictvím palladiem katalyzované reakce mezi 2-trialkylstannylfurany (například 2-tributylstannylfuranem) a acylchloridem (například acetylchloridem, izobutyrylchloridem). Je výhodné, aby v 2—trialkylstannylfuranu byla přítomna fosfonátová skupina (například 2-tributylstannyl-5-diethylfosfonofuran). 2-Keto-5-dialkylfosfonofurany se mohou také připravit z 5-dialkylfosfono-2furoové kyseliny (například 5-diethylfosfono-2-furoové kyseliny) konverzí kyseliny na odpovídající acylchlorid a následnou adicí Grignardova činidla.
Některé zvýše popsaných meziproduktů se mohou také použít pro syntézu jiných vhodných meziproduktů. Například 2-keto-5-dialkylfosfonofuran se může dále převést na 1,3-dikarbonylový derivát, který je vhodný pro přípravu pyrazolů, pyridinů nebo pyrimidinů. Reakce 2-keto5-dialkylfosfonofuranu (například 2-acetyl-5-diethylfosfonofuranu) s dialkylformamiddialkylacetalem (například dimethylformamiddimethylacetalem) poskytne 1,3-dikarbonylový ekvivalent jako je 2-(3-dialkylamino-2-alkylakryloyl)-5-dialkylfosfonofuran (například 2—(3—dimethylaminoakryloyl)-5-diethylfosfonofuran).
Předpokládá se, že výše popsané způsoby syntézy derivátů furanu se mohou přímo nebo po malých úpravách použít pro syntézu různých jiných vhodných meziproduktů, jako jsou arylfosfonátestery (například thienylfosfonátestery, fenylfosfonátestery nebo pyridylfosfonátestery).
Lze očekávat, že když vhodné výše popsané syntetické způsoby lze upravit pro paralelní syntézu buď na pevné fázi, nebo v roztoku za dosažení rychlého SAR (vztahu mezi aktivitou a strukturou) při vývoji inhibitorů FBPázy podle vynálezu, budou poskytované způsoby vývoje těchto reakcí úspěšné.
Oddíl 2
Syntéza sloučenin vzorce X
Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny následující obecné kroky: (1) přípravu fosfonátového proléčiva; (2) odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu; (3) přípravu heterocyklu; (4) zavedení fosfonátové složky; (5) syntézu derivátu anilinu. Krok (1) a krok (2) jsou diskutovány v oddíle 1 a diskuse kroku (3), kroku (4) a kroku (5) je uvedena dále. Tyto způsoby jsou také obecně využitelné pro přípravu sloučeniny vzorce X, kde obě skupiny Y nejsou skupina -O-.
- 122CZ 297264 B6
(1)
A
b (2)
A
(3) Příprava heterocyklu
i. Benzothiazolový kruhový systém
Sloučeniny vzorce 3, kde G je S, tj. benzothiazoly, se mohou připravit za použití různých syntetických přístupů popsaných v literatuře. Jako příklady jsou uvedeny dva z nich, které jsou diskutovány dále. Jedním způsobem je modifikace komerčně dostupných derivátů benzothiazolu za získání vhodných funkčních skupin na benzothiazolovém kruhu. Jiným způsobem je anelace různých anilinů (například sloučeniny vzorce 4) za vzniku thiazolové části benzothazolového kruhu. Například sloučeniny vzorce 3, kde G = S, A = NH2, L2, E2, J2 = Η, X2 = CH2O a R' = Et se mohou připravit z komerčně dostupného 4-methoxy-2-aminothiazolu prostřednictvím dvoukrokové sekvence: konverze 4-methoxy-2-aminobenzothiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzothiazol s činidlem, jako je BBr3 (Node, M.; a kol., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) nebo AIC13 v přítomnosti thiolu (například EtSH) (McOmie, J. F. W.; a kol. Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), po které následuje alkylace fenolové skupiny diethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátem (Philliion, D. P.; a kol. Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) v přítomnosti vhodné báze (například hydridu lithného) v polárním aprotickém rozpouštědle (například dimethylformamidu) za získání požadované sloučeniny.
Některé způsoby se mohou použít pro převedení různých anilinů na benzothiazoly (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycles. Compd. 5, 506-13, 1957). Například, 2-aminobenzothiazoly (vzorec 3, kde A = NH2) se mohou připravit anelací sloučenin vzorce 4, kde W2 = H, za použití
- 123 CZ 297264 B6 různých běžných způsobů. Jeden způsob zahrnuje reakci vhodně substituovaného anilinu se směsí KSCN a CuSO4 v methanolu za získání substituovaného 2-aminobenzothiazolu (Ismail, I. A.; Sharp, D. E; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternativně, 2-aminobenzothiazol se může také připravit reakcí bromu v přítomnosti KSCN v kyselině octové (Patil, 5 D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Například reakce substituovaných fenylthiomočovin s bromem v dichlormethanu poskytne substituované 2-aminobenzothiazoly (Patil, D. G.; Chedekel, M. R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzothiazoly se mohou také připravit kondenzací ortho-jod-anilinů s thiomočovinou v přítomnosti niklového katalyzátoru (NiCl2(PPh3)2) (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986).
Benzothiazoly mohou podléhat elektrofilní aromatické substituci za získání benzothiazolů substituovaných v poloze 6 (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycles. Compd. 5, 606-13, 1957). Například bromace sloučeniny vzorce 3, kde G = S, A = NH2, L2, E2, J2 = Η, X2 - CH2O a R' = Et, bromem v polárních rozpouštědlech, jako je kyselina octová, poskytne sloučeninu 15 vzorce 3, kde E2 = Br.
Dále, sloučeniny vzorce 3, kde A je atom halogenu, atom vodíku, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylová skupina, se mohou připravit zodpovídajících aminosloučenin (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trošt, Comprehensive organic 20 synthesis; Pergamon press, New York, 1991).
ii. Benzoxazoly:
Sloučeniny vzorce 3, kde G = O, tj. benzoxazoly, se mohou připravit anelací ortho-aminofenolů vhodným činidlem (například kyanogenhalogenidem (A=NH2; Alt, K. O.; a kol., J. Heterocyclic 25 Chem. 12, 775, 1975) nebo kyselinou octovou (A = CH3; Saa, J. M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) nebo trialkylorthoformiátem (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).
(4) Zavedení fosfonátové složky:
Sloučeniny vzorce 4 (kde X2=CH2O a R'=alkylová skupina) se mohou připravit různými způsoby (například pomocí alkylace a nukleofilní substituce). Typicky se sloučeniny vzorce 5, kde M' je hydroxylová skupina, reagují s vhodnou bází (například hydridem sodným) v polárním aprotickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu) a získaný fenoxidový anion se může alkylovat vhodným elektrofilem s výhodou s přítomnou fosfonátovou složkou (například 35 diethyljodmethylfosfonátem, diethyltrifluormethylsulfonomethylfosfonátem, diethyl-p-methyltoluensulfonomethylfosfonátem). Alkylační způsob se může použít u prekurzomích sloučenin vzorce 5, kde je přítomna fenolová skupina a ta se může alkylovat složkou obsahující fosfonát. Alternativně se sloučeniny vzorce 4 mohou také připravit nukleofdní substitucí prekurzomích sloučenin na sloučeniny vzorce 5 (kde je v ortho poloze vzhledem k nitroskupině přítomna 40 halogenová skupina, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru). Například sloučenina vzorce 4 (kde X'=CH2O a R'=Et) se může připravit z derivátu 2-chlor-l-nitrobenzenu reakcí sNaOCH2P(O) (OEt)2 v dimethylformamidu. Podobně se mohou připravit sloučeniny vzorce 4, kde X2 = -alkyl-S- nebo -alkyl-N- can also be made.
(5) Syntéza derivátu anilinu:
Je známo mnoho syntetických způsobů pro přípravu derivátů anilinu a tyto způsoby se mohou použít pro syntézu vhodných meziproduktů, které mohou vést ke sloučenině vzorce X. Například různé alkenylové skupiny nebo arylové skupiny se mohou zavést na benzenový kruh prostřed50 nictvím reakcí katalyzovaných přechodnými kovy (Kasibhatla, S. R., a kol. WO 98/39343 a odkazy zde citované); aniliny se mohou připravit z odpovídajících nitroderivátů pomocí redukčních reakcí (například hydrogenačních reakcí v přítomnosti 10% palladia na uhlí nebo redukcí za použití chloridu cínatého v chlorovodíku (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)).
- 124CZ 297264 B6
Oddíl 3
Syntéza substituovaných 1,3-hydroxaminů a 1,3-diaminů
Je známo mnoho syntetických způsobů přípravy substituovaných 1,3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů díky častému výskytu těchto funkčních skupin v přírodních sloučeninách. Dále jsou uvedeny některé z těchto způsobů: 1. syntéza substituovaných 1,3-hydroxyaminů; 2. syntéza substituovaných 1,3-diaminů a 3. syntéza chirálních substituovaných 1,3-hydroxyaminů a 1,3-diamin.
i. syntéza substituovaných 1,3-hydroxyaminů:
1.3- Dioly popsané výše se mohou selektivně převést bud’ na hydroxyaminy, nebo na odpovídající diaminy převedením hydroxylových funkčních skupin na odstupující skupiny a reakcí s bezvodým amoniakem nebo požadovaným primárním nebo sekundárním aminem (Corey, a kol., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: GaO, a kol., J. Org. Chem., 1988, 53, 4081). Podobné transformace lze dosáhnout přímo z alkoholů za podmínek typu Mitsunobeho reakce (Hughes, D. L., Org. React., 1992, 42). Obecný způsob syntézy 3-aryI-3-hydroxy-propan-l-aminového typu proléčiv zahrnuje kondenzaci aldolového typu arylesterů s alkylnitrily, následovanou redukcí vznikajícího substituovaného benzoylacetonitrilu (Shih a kol., Heterocycles, 1986, 24, 1599). Způsob se může také upravit pro přípravu aminopropanolů substituovaných v poloze 2 za použití substituovaného alkylnitritu. V jiném přístupu se proléčivo typu 3-aryl-3-amino-propan-l-olu syntetizuje z arylaldehydů kondenzací kyseliny malonové v přítomnosti octanu amonného, následované redukcí vznikající substituované aminokyseliny. Oba tyto způsoby umožňují zavedení mnoha substituentů na arylovou skupinu (Shih, a kol., Heterocycles., 1978, 9, 1277). V alternativním přístupu substituované organolithné sloučeniny 1-amino-l-arylethylového dianiontu generované ze sloučenin styrenového typu podléhají adici karbonylovými sloučeninami za získání různé W, W' substituce pomocí různých karbonylových sloučenin (Berluenga, a kol., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798).
ii. syntéza substituovaných 1,3-diaminů:
Substituované 1,3-diaminy se syntetizují z různých substrátů. Arylglutaronitrily se mohou také transformovat na diaminy substituované v poloze 1 pomocí hydrolýzy na amid a Hoffmanovým přesmykem (Bertochio, a kol., Bull. Soc. Chim. Fr, 1962, 1809). Substituce malonitrilu umožní různé substituce Z elektrofilním zavedením následovaným hydrodovou redukcí na odpovídající diaminy. V jiném přístupu reaguje cinnamaldehyd s hydraziny nebo substituovanými hydraziny na odpovídající pyrazoliny, které po katalytické hydrogenaci vedou k substituovaným
1.3- diaminům (Weinhardt, a kol., J. Med. Chem., 1985, 28, 694). Vysoká trans-diastereoselectivita 1,3-substituce je také dosažitelná pomocí Grignardovy adice na pyrazoliny, po které následuje redukce (Alexakis, a kol., J. Org. Chem., 1992, 576, 4563). l-Aryl-l,3-diaminopropany se také připraví diboranovou redukcí 3-amino-3-arylakrylonitrilů, které se připraví z aromatických sloučenin substituovaných nitrilem (Domow, a kol., Chem. Ber., 1949, 82, 254). Redukce 1,3-diaminů získaných zodpovídajících 1,3-karbonylových sloučenin jsou jiným zdrojem 1,3-diaminových proléčiv, která poskytují celou řadu aktivačních skupin V a/nebo Z (Barluenga, a kol., J. Org. Chem., 1983, 48, 22S5).
iii. Syntéza chirálních substituovaných 1,3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů
Enantiomemě čisté 3-aryl-3-hydroxypropan-l-aminy se syntetizují CBS enantioselektivní katalytickou reakcí -chlorpropiofenonu následovanou záměnou halogenové skupiny za vzniku sekundárních nebo primárních aminů (Corey, a kol., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Chirální proléčiva typu 3-aryl-3-aminopropan-l-olu se mohou získat 1,3-dipolární adicí chirálně čistého olefinu a substituovaného nitronu arylaldehydů následovanou redukcí získaného izoxazolidinu (Koizumi, a kol., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Chirální provedení 1,3-polámí adice za vzniku substituovaných izoxazolidinů se také dosáhne chirálními fosfinpalladiovými komplexy
- 125 CZ 297264 B6 vznikajícími enantioselektivní přípravou aminoalkoholů (Hoři, a kol., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternativně se opticky čisté substituované aminoalkoholy substituované v poloze 1 arylovou skupinou získají selektivním otevřením kruhu odpovídajících chirálních epoxyalkoholů požadovanými aminy (Canas a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).
Jsou známé některé způsoby diastereoselektivní syntézy 1,3-disubstituovaných aminoalkoholů. Například reakce (Aj-A-cinnamyltrichloracetamidu s kyselinou chlomou vede k trans-dihydrooxazinu, který lze snadno hydrolyzovat na erythro-chlorhydroxy-fenylpropanaminem s vysokou diastereoselektivitou (Commercon a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). Diastereoselektivního vzniku 1,3-aminoalkoholů se také dosáhne reduktivní aminací opticky čistých 3-hydroxyketonů (Haddad a kol., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981). Při alternativním přístupu se 3-aminoketony transformují na 1,3-disubstituované aminoalkoholy s vysokou stereoselektivitou pomocí selektivní hydridové redukce (Berluenga a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).
Všechny výše uvedené způsoby se mohou použít při přípravě odpovídajících V-Z nebo V-W anelovaných chirálních aminoalkoholů. Dále jsou tyto opticky čisté aminoalkoholy také zdrojem opticky čistých diaminů, které lze získat pomocí způsobů, které jsou popsané v dřívějším oddíle.
Prostředky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají orálně v celkové denní dávce asi 0,01 mg/kg/dávka až 100 mg/kg/dávka, s výhodou 0,1 mg/kg/dávka až 10 mg/kg/dávka. Pro kontrolu rychlosti uvolňování aktivní složky může být výhodné použít prostředky s prodlouženým uvolňováním. Pokud je to vhodné, může se dávka podávat jako rozdělená dávka. Když se použijí jiné způsoby (například nitrožilní podávání), sloučeniny se podávají do postižené tkáně v množství 0,05 až 10 mg/kg/hodina, s výhodou 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tyto dávky se snadno udrží, když se tyto sloučeniny podávají nitrožilně tak, jak bylo uvedeno výše.
Pro účely podle předkládaného vynálezu se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat různými způsoby, včetně orálního, parenterálního podávání, pomocí inhalačního spreje, místně nebo rektálně v prostředcích obsahujících farmaceuticky přijatelné nosiče, přísady a vehikula. Termín parenterální zahrnuje podle vynálezu subkutánní, nitrožilní, mezisvalové a intraarteriální injekce pomocí různých infuzních technik. Intraarteriální a nitrožilní injekce zahrnují podle vynálezu podávání pomocí katétrů. Obecně je výhodné orální podávání.
Farmaceutické kompozice obsahující aktivní složku mohou být v jakékoli formě vhodné pro zamýšlený způsob podávání. Když se například použije pro orální podávání, jedná se s výhodou o tablety, pastilky, zdravotní bonbóny, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky, sirupy nebo elixíry. Kompozice určené pro orální podávání se mohou připravit podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé pro přípravu farmaceutických kompozic a tyto kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel, včetně sladidel, příchutí, barviv a konzervačních látek, aby se získal chutný prostředek. Jsou přijatelné tablety obsahující aktivní složku ve směsi s netoxickou farmaceuticky přijatelnou přísadou, která je vhodná pro přípravu tablet. Těmito přísadami mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan sodný nebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo sodný; granulační činidla a činidla usnadňující rozpad, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je škrob, želatina nebo arabská guma; a lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, včetně mikroopouzdřování pro zpoždění rozpadu a adsorpce v gastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne prodlouženého působení po delší dobu. Mezi zpožďující látky patří například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, který se může použít samotný nebo s voskem.
Prostředky pro orální podávání mohou být také ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smísena s inertním pevným ředidlem, například fosforečnanem vápena
- 126CZ 297264 B6 tým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní látka smíšena s vodou nebo olejovým médiem, jako je arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.
Vodné suspenze podle předkládaného vynálezu obsahují aktivní látky ve směsi s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Mezi tyto přísady patří suspendující činidla, jako je karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant, arabská guma a dispergační činidla nebo zvlhčující činidla, jako je přírodní fosfatid (například lecitin), produkt kondenzace alkylenoxidu s mastnou kyselinou (například polyoxyethylenstearát), produkt kondenzace ethylenoxidu s alifatickým alkoholem s dlouhým řetězcem (například heptadekaethylenoxyacetanol), produkt kondenzace ethylenoxidu s částečným esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexitolanhydridu (například polyoxyethylensorbitanmonooleát). Vodná suspenze může obsahovat také jednu nebo více konzervačních látek, jako je ethyl nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv, jednu nebo více příchutí a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou připravit suspendováním aktivní látky v rostlinném oleji, jako je arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo minerálním oleji, jako je kapalný parafín. Orální suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidly jsou látky uvedené výše a příchutě se mohou přidat, aby se získal chutný přípravek. Tyto kompozice se mohou konzervovat přidáním antioxidantu, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule podle předkládaného vynálezu vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody se získají smísením aktivní látky s dispergačním nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami. Vhodnými dispergačními nebo zvlhčujícími činidly a suspendujícími činidly jsou látky uvedené výše. Dalšími přísadami, které mohou být přítomny, jsou například sladidla, příchutě a barviva.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být také ve formě emulzí oleje ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový olej, minerální olej, jako je kapalný parafín, nebo směsi těchto látek. Mezi vhodná emulgační činidla patří přírodní gumy, jako je arabská guma a tragakant, přírodní fosfatidy, jako je sójový lecitin, estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je sorbitan monooleát a produkty kondenzace těchto částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchutě.
Sirupy a elixíry se mohou připravit se sladidly, jako je glycerol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto přípravky mohou obsahovat také tišící látky, konzervační látky, příchutě a barviva.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě sterilních injektovatelných přípravků, jako jsou sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze se mohou připravit pomocí známých způsobů, za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která byla uvedena výše. Sterilní injektovatelné přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických, parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako jsou roztoky v 1,3-butandiolu nebo mohou být připravené ve formě lyofílizovaných prášků. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspendující média mohou běžně použít sterilní fixované oleje. Pro tento účel se může použít jakýkoli směsný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se mohou v injektovatelných přípravcích použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Množství aktivní složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například prostředky s prodlouženým uvolňováním určené pro orální podávání člověku mohou
- 127CZ 297264 Β6 obsahovat asi 1 až 1000 mg aktivní látky společně s vhodným množstvím nosiče, které se může pohybovat mezi 5 až 95 % celkové hmotnosti prostředku. Je výhodné, když se připraví farmaceutická kompozice, která při podávání poskytuje snadno měřitelné množství. Například vodný roztok určený pro nitrožilní infuzi může obsahovat 3 až 330 gg aktivní látky na mililitr roztoku, aby se mohla provádět infuze vhodného objemu rychlostí 30 ml/hodina.
Jak je uvedeno výše, prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako jsou tobolky, oplatky nebo tablety, kdy každá obsahuje předem určené množství aktivní látky; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji. Aktivní látka se může také podávat formou bolu, lektvaru nebo pasty.
Tableta se může připravit stlačením nebo tvářením, popřípadě s jednou nebo více přídavnými látkami. Stlačené tablety se mohou připravit stlačením aktivní složky ve vhodném zařízení ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém (například povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulózou), lubrikantem, inertním ředidlem, konzervační látkou, rozvolňovadlem (například sodnou solí glykolátu sodného, zesítěným povidonem, zesítěnou sodnou solí karboxymethylcelulózy), povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou připravit pomocí tvarování směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být popřípadě potažené nebo se zářezem a mohou se formulovat tak, že poskytnou pomalé nebo kontrolované uvolnění aktivní složky za použití například hydroxypropylmethylcelulózy v různých poměrech za získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety se mohou popřípadě připravit s enterickým povlakem za dosažení uvolnění v částech střeva nebo v žaludku. Tato forma je zvláště vhodná v případě, kdy jsou sloučeniny vzorce I a X citlivé na kyselou hydrolýzu.
Prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují léčebné bonbóny obsahující aktivní látku v příchuťové bázi, obvykle sacharóze nebo arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní látku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahující aktivní látku ve vhodném inertním nosiči.
Prostředky pro rektální podávání mohou být přítomny jako čípky obsahující vhodnou bázi zahrnující kakaové máslo nebo salicylát.
Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být přítomny ve formě esterů, tampónů, krémů, gelů, past, pěny nebo sprejových prostředků obsahujících kromě aktivní látky složku jako je nosič, který je v oblasti takových prostředků známý.
Prostředky vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné izotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a soluty, které činí prostředek izotonickým s krví uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující činidla a zahušťovadla. Prostředky mohou být přítomny ve formě jednotlivých dávek nebo mnoha dávek uzavřených v nádobách, například ampulích a viálkách a mohou se skladovat v lyofilizo váném stavu, kdy se přidá sterilní kapalný nosič, například voda pro injekční účely, těsně před použitím. Injekční roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků, granulí a tablet takového druhu, jako je uvedeno výše.
Výhodné jednotkové dávkovači prostředky jsou takové prostředky, které obsahují denní dávku nebo jednotku, menší, než denní dávku, nebo vhodnou frakci sloučeniny inhibující fruktóza-1,6bisfosfatázu.
Je třeba poznamenat, že přesné dávkovači hladiny pro konkrétního pacienta budou záviset na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny; věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a dietě pacienta, který se má léčit; čase a způsobu podávání; rych
- 128CZ 297264 Β6 losti vylučování; jiných lécích, které se dříve podávaly; a závažnosti konkrétního onemocnění, které se má léčit, přičemž tyto faktory jsou odborníkům pracujícím v této oblasti zřejmé.
Využitelnost
Inhibitory FBPázy se mohou použít pro léčení diabetů mellitu, snížení hladiny glukózy v krvi a inhibici glukoneogeneze.
Inhibitory FBPázy se také mohou použít pro léčení nadbytečného ukládání glykogenu. Nadbytečné ukládání glykogenu v játrech bylo zjištěno u pacientů s některými onemocněními ukládání glykogenu. Protože k syntéze glykogenu významně přispívají nepřímé cesty (Shulman, G. I., Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)), inhibice nepřímé cesty (glukoneogenezního toku) snižuje nadprodukci glykogenu.
Inhibitory FBPázy se také mohou použít pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících se zvýšenou hladinou inzulínu. Zvýšená hladina inzulínu souvisí se zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárních komplikací a atherosklerózy (Folsom a kol., Stroke, 25: 66-73 (1994); Howard, G. a kol., Circulation 93: 1809-1817 (1996)). Předpokládá se, že inhibitory FBPázy snižují postprandiální hladiny glukózy zvýšením absorpce glukózy v játrech. O tomto efektu je známo, že se vyskytuje u pacientů, kteří nejsou diabetiční (nebo pre-diabetiční, tj. bez zvýšené produkce glukózy v játrech „dále HGO“ nebo trvalé hladiny glukózy v krvi). Zvýšená absorpce glukózy v játrech bude snižovat vylučování inzulínu a tedy snižovat nebezpečí onemocnění nebo komplikací, které vyplývají ze zvýšené hladiny inzulínu v krvi.
Jedním aspektem podle předkládaného vynálezu je použití nové metodologie cyklických 1,3-propanylesterů, která vede k účinné konverzi cyklického fosf(oramid)átu. Sloučeniny obsahující fosfonát prostřednictvím enzymů p450 se nalézají ve velkém množství v játrech a dalších tkáních obsahujících tyto specifické enzymy.
V aspektu podle předkládaného vynálezu se může tento přístup založený na proléčivu také použít k prodloužení farmakodynamického poločasu rozpadu, protože fosf(oramid)áty podle předkládaného vynálezu mohou preventivně působit proti působení enzymů, které degradují mateřské léčivo.
V aspektu podle předkládaného vynálezu se může tento přístup založený na proléčivu také použít k dosažení prodlouženého dodávání mateřského léčiva, protože různá nová proléčiva se pomalu oxidují v játrech různými rychlostmi.
Nový přístup prostřednictvím cyklického 1,3-propany testeru podle předkládaného vynálezu se může také použít pro zvýšení distribuce příslušného léčiva v játrech, která obsahují velké množství izoenzymu p450 zodpovědného za oxidaci cyklického 1,3-propanylesteru podle předkládaného vynálezu, takže vznikne volný fosf(oramid)át.
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu mohou proléčiva založená na fosf(oramid)átu zvýšit orální biologickou využitelnost léčiva.
Tyto aspekty jsou podrobněji popsány níže.
Důkaz o jatemí specifičnosti se může také podat in vivo po orálním a i. v. podání léčiv tak, jak je popsáno v příkladu E.
Léčivo se také detekuje v játrech po podávání léčiva vzorce VI až VIII, jak je uvedeno níže:
- 129CZ 297264 B6
VI
vn
VIII
Proléčiva vzorce VI, VII a VIII jsou zvláště výhodná.
Mechanismus štěpení může probíhat následujícími mechanismy. Další důkaz těchto mechanismů lze provést analýzou vedlejších produktů štěpení. Proléčiva vzorce VI, kde Y je skupina -0-, generují fenylvinylketon, zatímco se ukázalo, že proléčiva vzorce VIII generují fenol (příklad H).
O —P(OH)2
fOl
Q -P(0H)2
Γ01
o o w ✓ p\ o
---------P(OH)2 ú)
Ačkoli se estery podle předkládaného vynálezu neomezují mechanismem uvedeným výše, obecně každý ester obsahuje skupinu nebo atom schopný mikrosomální oxidace (například io alkohol, benzylový methinový proton), který generuje meziprodukt, který se štěpí na mateřskou sloučeninu ve vodném roztoku prostřednictvím β-eliminace fosf(oramid)átové kyseliny.
- 130CZ 297264 B6
Příklady provedení vynálezu
1. Syntéza sloučenin vzorce I
Příklad 1
Příprava 5-diethylfosfono-2-furaldehydu (1)
Krok A
Roztok 1 mmol diethylacetalu 2-furaldehydu v tetrahydrofuranu se při -78 °C reaguje s 1 mmol n-BuLi. Po 1 hodině se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfonátu a reakční směs se míchá 40 minut. Po extrakci a odpaření se získá hnědý olej.
KrokB
Získaný hnědý olej se reaguje při 90 °C 4 hodiny s 80% kyselinou octovou. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina vzorce 1 ve formě čirého žlutého oleje. Alternativně se může tento aldehyd získat podle postupu popsaného níže.
KrokC
Roztok 1 mmol furanu v diethyletheru se 0,5 hodiny při -78 °C reaguje s 1 mmol TMEDA (N, AYÚV-tetramethylethylendiamin) a 2 mmol n-BuLi. K reakční směsi se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfátu a reakční směs se míchá další hodinu. Po extrakci a destilaci se získá diethyl-2-furanfosfonát ve formě čirého oleje.
KrokD
Roztok 1 mmol diethyl-2-furanfosfonátu v tetrahydrofuranu se 20 minut reaguje při teplotě -78 °C a 1,12 mmol LDA (lithium-MÁ-diizopropylamid). Přidá se 1,5 mmol methylformiátu a reakční směs se míchá 1 hodinu. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina vzorce 1 ve formě čirého žlutého oleje. S výhodou se může tento aldehyd připravit z 2-furaldehydu.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-furaldehydu a 1 mmol MM-dimethylethylendiaminu v toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a vznikající voda se jímá pomocí Dean-Starkova zařízení. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se destiluje za získání furan-ž-ýWV-dimethylimidazolidinu) ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu 59 až 61 °C (0,4 kPa).
Krok F
Roztok 1 mmol furan^-ýVyV-dimethylimidazolidinu) a 1 mmol TMEDA v tetrahydrofuranu se reaguje při teplotě -40 až -48 °C s 1,3 mmol n-BuLi. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a potom se ochladí na -55 °C a reaguje se s roztokem 1,1 mmol diethylchlorfosfátu v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách míchání při 25 °C se reakční směs odpaří a extrahuje se za získání S-diethylfosfonofuran^-CYTV-dimethylimidazolidinu) ve formě hnědého oleje.
Krok G
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfonofuran-2-(./V,M-dimethy[-ímidazolidinu) ve vodě se reaguje s koncentrovanou kyselinou sírovou při pH 1. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 1 ve formě čirého, žlutého oleje.
Příklad 2
Příprava 5-diethylfosfono-2-[(l-oxolalkyl]furanů a 6-diethylfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]pyridinů
- 131 CZ 297264 B6
Krok A
Roztok 1,3 mmol furanu v toluenu se 3,5 hodiny reaguje při 56 °C s 1 mmol 4-methylpentanové kyseliny, 1,2 mmol anhydridů trifluoroctové kyseliny a 0,1 mmol etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se po ochlazení rozloží 1,9 mmol vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, filtruje se přes křemelinu. Po extrakci, odpaření a destilaci se získá 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyljfuran ve formě hnědého oleje (teplota varu 77 °C při 13,3 Pa).
Krok B
Roztok l mmol 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl)furanu v benzenu se reaguje s 2,1 mmol ethylenglykolu a 0,05 mmol p-toluensulfonové kyseliny za varu pod zpětným chladičem 60 hodin, a vznikající voda se jímá pomocí Dean-Starkovy aparatury. Přidá se 0,6 mmol triethylorthoformiátu a získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem další hodinu. Po extrakci a odpaření se získá 2-(2-furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-dioxolan ve formě oranžové kapaliny,
KrokC
Roztok 1 mmol 2-(2-furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-dioxolanu v tetrahydrofuranu se při -45 °C reaguje s 1 mmol TMEDA a 1,1 mmol n-BuLi a získaná reakční směs se míchá 1 hodinu při -5 až 0 °C. Získaná reakční směs se ochladí na -45 °C a pomocí kanyly se při -45 °C přidá k roztoku diethylchlorfosfátu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se postupně, během 1,25 hodiny ohřeje na teplotu místnosti. Po extrakci a odpaření se získá 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2[(3-methyl)butyl)-l ,3-dioxolan ve formě tmavého oleje.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl]-l,3-dioxolanu v methanolu se 18 hodin při 60 °C reaguje s 0,2 mmol IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci a destilaci se získá 5-diethylfosfono-2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furan (2.1) ve formě světle oranžového oleje (teplota varu 152 až 156 °C, 13,3 Pa).
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučeniny:
(2.2) 5-diethylfosfono-2-acetylfuran: teplota varu 125 až 136 °C, 13,3 Pa.
(2.3) 5-diethylfosfono-2-[(l-oxo)butyl]furan: teplota varu 130 až 145 °C, 10,7 Pa.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny připravit pomocí následujících postupů:
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu (připraveného podle kroku A) v benzenu se reaguje s 2,1 mmol AJV-dimethylhydrazinu a 0,05 kyseliny trifluoroctové 6 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po extrakci a odpaření se získá A/A-dimethylhydrazon 2-[(4-methyl-loxo)pentyl]furanu ve formě hnědé kapaliny.
Krok F
-V,A7-dimethylhydrazon 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu se reaguje podle postupu popsaného v kroku C za získání ΛζΑ-dimethylhydrazonu 2-[(4-methyl-l-oxo)pentyl]-5-diethylfosfonofuranu ve formě hnědé kapaliny, která se reaguje s 1,1 ekvivalentu chloridu měďnatého 6 hodin při 25 °C ve směsi ethanolu a vody. Po extrakci a destilaci se získá sloučenina 2.1 ve formě světle oranžového oleje.
Některé 5-diethylfosfono-2-[(l-oxo)alkyl]furany se připraví podle následujícího postupu:
- 132CZ 297264 B6
Krok G
Roztok 1 mmol sloučeniny 1 a 1,1 mmol 1,3-propandithiolu v chloroformu reaguje s 0,1 mmol etherátu fluoridu boritého 24 hodin při teplotě 25 °C. Po odpaření a chromatografii se získá 2—[2— (5-diethylfosfono)furanyl]-l,3-dithian ve formě světle žlutého oleje.
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-l,3-dithianu v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se s 1,2 mmol n-BuLi. Po 1 hodině při -78 °C se reakční směs reaguje s cyklopropanmethylbromidem a reakční směs se míchá další hodinu při -78 °C. Po extrakci a chromatografii se získá 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-cyklopropanmethyl-l,3-dithian ve formě oleje.
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-cykioproanmethyl-l,3-dithianu ve směsi acetonitrilu a vody se reaguje s 2 mmol [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu 24 hodin při teplotě 25 °C. Po extrakci a chromatografii se získá 5-diethylfosfono-2-(2-cyklopropylacetyl)furan ve formě oranžového oleje.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(2.4) 5-Diethylfosfono-2-(2-ethoxykarbonylacetyl)furan (2.5) 5-Diethylfosfono-2-(2-methylthioacetyl)furan (2.6) 6-Diethylfosfono-2-acetylpyridin
Příklad 3
Příprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu, 4-[2-(6-fosfono)pyridyl]thiazolu a 4—[2—(5— fosfono)furanyl]selenazolů
Krok A
Roztok 1 mmol sloučeniny 2.1 v ethanolu se reaguje s 2,2 mmol bromidu měďnatého 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný tmavý olej se čistí pomocí chromatografie za získání 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4methyl-l-oxo)pentyl]furanu ve formě oranžového oleje.
Krok B
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4-methyl-loxo)pentyl]fúranu a 2 mmol thiomočoviny v ethanolu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaná žlutá pěna se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (pH = 8). Získaná žlutá pevná látka se odfiltruje za získání 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu.
KrokC
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v dichlormethanu se reaguje 8 hodin při 25 °C s 10 mmol bromtrimethylsilanu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje ve vodě. Získaná pevná látka se odfiltruje a získá se 2-amino-5-izobutyl4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (3.1) ve formě bělavé pevné látky. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O4P5 + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Nalezeno: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
Podle postupu popsaného výše nebo v některých případech po mírných úpravách za použití běžných způsobů se připraví následující sloučeniny:
- 133CZ 297264 B6 (3.2) 2-Methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-íbsfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CI2H16NO4PS + HBr + 0,1 CH2C1: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Nalezeno: C: 37,24; H: 4,56; N:3,30.
(3.3) 4-[2-(5-Fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H6NO4PS +
0,65 HBr: C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Nalezeno: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
(3.4) 2-Methyl—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání: 235 až 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H8NO4PS + 0,25 H2O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61. Nalezeno: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.
(3.5) 2-Fenyl~5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena io pro Ci7H18NO4PS + HBr; C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Nalezeno: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-Izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 194 až 197 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci0HI2NO4PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Nalezeno: C: 43,70; H; 4,35; N: 4,75.
(3.7) 5-lzobutylM-[2-(5-fosfono)furanylJthiazol. Teplota tání 164 až 166°C. Elementární 15 analýza vypočtena pro CnH14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Nalezeno: C: 45,63; H: 5,01;
N: 4,73.
(3.8) 2-Aminothiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 189 až 191 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O4PS2: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Nalezeno: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.
(3.9) 2-(l-Piperidyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|6H23N2O4PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89. Nalezeno: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.10) 2-(2-Thienyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C15H16NO4PS2 + 0,75 H2O: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Nalezeno: C: 47,39; H: 4,36;
N: 3,28.
(3.11) 2-(3-Pyridyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16HI7N2O4PS + 3,75HBr: C: 28,78; H; 3,13; N: 4,20. Nalezeno: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
(3.12) 2-Acetamido-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]thiazol. Teplota tání 179 až 191 °C. 30 Elementární analýza vypočtena pro C|3Hi7N2O5PS + 0,25 H2O: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03.
Nalezeno: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.
(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H7N2O4PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Nalezeno: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.
(3.14) 2-Methylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 202 až
205 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2H]7N2O4PS + 0,5 H2O: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60.
Nalezeno: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.
(3.15) 2-(A-amino-A-methyl)amino-5-izobutyl^4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 179 až 181 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12HI8N3O4PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72. Nalezeno: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.
(3.16) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 200 až 220 °C.
Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PS + 0,65 HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96. Nalezeno: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-Dimethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 195 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10NO4PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Nalezeno: C: 45 34,06; H: 3,54; N: 4,12.
- 134CZ 297264 B6 (3.18) 2-Aminothiokarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|2Hi5N2O4PS2 + 0,1 HBr+ 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nalezeno: C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.
(3.19) 2-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 163 až 165 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHioNOňPS + 0,5 H2O: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49. Nalezeno: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.
(3.20) 2-Amino-5-izopropyH-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci0H|3N2O4PS + 1 HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59. Nalezeno: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.
(3.21) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9HnN2O4PS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22. Nalezeno: C: 39,02; H: 4,15; N: 9,92.
(3.22) 2-Kyanomethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 204 až 206 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. Nalezeno: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.
(3.23) 2-Aminothiokarbonylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyI]thiazol. Teplota tání 177 až 182°C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2Hi6N3O4PS2 + 0,2 hexan + 0,3 HBr: C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Nalezeno: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.
(3.24) 2-Amino-5-propyl—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 235 až 237 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHijNiCLPS + 0,3 H2O: C: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nalezeno: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.
(3.25) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 248 až 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C|oHnN206PS + 0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58. Nalezeno: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.
(3.26) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 181 až 184°C. Elementární analýza vypočtena pro CgH9N2O4PS2 + 0,4 H2O: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35. Nalezeno: C: 32,09; H: 3,31; N: 9,15.
(3.27) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C10HHN2O4PS + 1 H2O + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Nalezeno: C: 33,10; H: 3,80; N: 7,34.
(3.28) 2-Amino-5-methansulfinyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O5PS2 + 0,35 NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52. Nalezeno: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.
(3.29) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CI5H13N2O6PS+ 0,2 H2O: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Nalezeno: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.
(3.30) 2-Amino-5-cyklobutyl—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro ChH13N2O4PS + 0,15 HBr + 0,15 H2O: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Nalezeno: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.
(3.31) Hydrobromid 2-amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C|0H|iN2O4PSBr + 0,73 HBr + 0,15 MeOH + 0,5 H2O: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Nalezeno: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.
(3.32) dihydrobromid 2-amino-5-[GV,AL-dimethyl)aminomethyl]-4-[2-(5~fosfono)fiiranyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro CioHi6N304Br2PS + 0,8 CH2C12: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Nalezeno: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.
(3.33) 2-Amino-5-methoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 227 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O6PS + 0,1 H2O + 0,2 HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69. Nalezeno: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
- 135 CZ 297264 B6 (3.34) 2-Amino-5-ethylthiokarbonyMl-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|0H||N2O5PS2: C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Nalezeno: C: 35,98; H: 3,13; N: 8,17.
(3.35) 2-Amino-5-propyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnHi3N2O6PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,77; H: 3,72; N: 8,19.
(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Elementární analýza vypočtena pro C14H13N2O4PS + H2O: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Nalezeno: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.
(3.37) dihydrobromid 2-amino-5-[(AjV-diethyl)aminomethyl]^l-[2-(5-f'osfono)furanylJthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|2H2oN304Br2PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: C: 29,47; H: 4,74; N: 7,69. Nalezeno: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.
(3.38) 2-Amino-5-[(AA-dimethyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci0H12N3O5PS + 1,3 HBr + 1,0 H2O + 0,3 Aceton: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Nalezeno: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.
(3.39) 2-Amino-5-karboxyM-[2-(5-fosfbno)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1 H2O: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nalezeno: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnHi3N2O6PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.
(3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4—[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,oH|204PNS + 0,75 HBr + 0,35 H^O: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Nalezeno: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69, (3.42) 2-Methyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH12NO4PS + 0,3 HBr + 0,5 CHC13: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Nalezeno: C: 37,61; H:3,29;N: 3,41.
(3.43) 2-Methyl-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)fiiranyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CHH12NO6PS: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Nalezeno: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.
(3.44) 2-[GV-acetyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CuHi3N2O6PS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Nalezeno: C: 38,74; H:3,44;N: 8,13.
(3.45) dihydrobromid 2-amino-5-(4-morfolinyl)methyl—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro Ci2H]8Br2N3O5PS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 7,97. Nalezeno: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.
(3.46) 2-Amino-5-cyklopropyImethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 238 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C12Ni3N2O6PS: C: 41,86; H: 3,81; N:
8,14. Nalezeno: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
(3.47) Ν,Ν-dicyklohexylamoniová sůl 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyI]thiazolu. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PS2 + 1,15 C|2H23N: C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81. Nalezeno: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.
(3.48) 2-[(N-Dansyl)amino]-5-izobutyl-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,3H26N3O6PS2 + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29. Nalezeno: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.
(3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluormethyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C9H8N2F3O4PS: C: 32,94, H: 2,46, N: 8,54. Nalezeno: C: 32,57, H: 2,64, N:
8,14.
- 136CZ 297264 B6 (3.50) 2-Methyl-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C9NioN04PS2: C: 37,11; H: 3,46; N: 4,81. Nalezeno: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3.51) Amoniová sůl 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C8H]2N3O4PS: C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Nalezeno: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.
(3.52) 2-Kyano-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C10H9N2O4PS: C: 42,46; H: 3,19; N: 9,86. Nalezeno: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) 2-Amino-5-hydroxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nalezeno: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.
(3.54) 2-K.yano-5-izobutyl—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,2HI3N2O4SP+ 0,09 HBr: C: 46,15; H: 4,20; N: 8,97. Nalezeno: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.
(3.55) hydrobromid 2-amino-5-izopropylthio—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro CioHi4BrN204PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.
(3.56) 2-Amino-5-fenylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|3HnN2O4PS2: C: 44,07; H: 3,13; N: 7,91. Nalezeno: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.
(3.57) 2-Amino-5-terc-butylthío-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoI. Elementární analýza vypočtena pro ChH15N2O4PS2 + 0,6 CH2C12: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27. Nalezeno: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.
(3.58) hydrobromid 2-amino-5-propylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CioH]4BrN204PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.
(3.59) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C9HUN2O4PS2 + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nalezeno: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60) 2-[(A-terc-butyloxykarbonyl)amino]-5-methoxymethyM-[2-(5-fbsfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|4H|9N2O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Nalezeno: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.
(3.61) 2-HydroxyM-[2-(5-fosfono)fiiranyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H6NO5PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nalezeno: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.
(3.62) 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C9HioN05PS: C; 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nalezeno: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
(3.63) 2-Hydroxyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CioH|2N05PS + 0,1 HBr: C: 40,39; H: 4,10; N: 4,71. Nalezeno: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.
(3.64) 2-Hydroxyl-5-izobutyl—4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro ChHI4NO5PS: C: 43,57; Η: 4,65; N: 4,62. Nalezeno: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.
(3.65) 5-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHioN06PS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Nalezeno: C: 39,60; Η: 3,24; N: 4,47.
(3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4PS + 0,28 HC1: C: 37,66; Η: 3,26; N: 9,46. Nalezeno: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
(3.67) hydrobromid 2-amÍno-4-[2-(6-fbsfbno)pyridyl]thiazolu.
(3.68) 2-Methylthio-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Elementární analýza vypočtena pro C12H,6NO4PS: C: 43,24; H: 4,84; N: 4,20. Nalezeno: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.
(3.69) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena proCHH|5N2O4PS + 0,l H2O: C: 43,45; H: 5,04; N: 9,21. Nalezeno: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.
- 137CZ 297264 B6 (3.70) 2-Amino-5-izobutyW-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C11H,5N2O4PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc: C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78. Nalezeno: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.
(3.71) 2-Amino-5-methylthio-4—[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; H: 6,78. Nalezeno: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.
(3.72) 2-Ainino-5-ethyl-4-[2-(5-fosfbno)furanyl]selenazol. Elementární analýza vypočtena pro C9HnN2O4PSe + HBr. C: 26,89; H: 3,01; N: 6,97. Nalezeno: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.
Příklad 4
Příprava 5-halogen^4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného jako v kroku B příkladu 3) v chloroformu se 1 hodinu při 25 °C reaguje s 1,5 mmol N-bromsukcinimidu (NBS). Po extrakci a chromatografií se získá 2-amino-5-brom-4~[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol ve formě hnědé pevné látky.
KrokB
2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle kroku C popsaného v příkladu 3 za získání 2-amino-5-brom-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (4.1) ve formě žluté, pevné látky. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C7H6N2O4PSBr: C: 25,86; H: 1,86; N: 8,62. Nalezeno: C: 25,93; H: 1,64; N: 8,53.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(4.2) 2-Amino-5-chlor-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H6N2O4PSC1: C: 29,96; H: 2,16; N: 9,98. Nalezeno: C: 29,99; H: 1,97; N: 9,75.
(4.3) 2-Amino-5-jod-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoL Elementární analýza vypočtena pro C7H6N2O4PSI: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70. Nalezeno: C: 22,32; H: 2,10; N: 6,31.
(4.4) 2,5-Dibrom-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H4NO4PSBr2: C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Nalezeno: C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66.
Příklad 5
Příprava 2-halogen-4-[2-( 5-fosfono)furany 1] th iazo ly
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v kroku B příkladu 3) v acetonitrilu se 1 hodinu při 0 °C reaguje s 1,2 mmol bromidu měďnatého a 1,2 mmol izoamylnitritu. Po extrakci a chromatografii se získá 2-brom-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě hnědé, pevné látky.
KrokB
2-Brom-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-brom-5-izobutyI-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (5.1) ve formě žluté, hygroskopické pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro CnHi3NO4PSBr: C: 36,08; H: 3,58; N: 3,83. Nalezeno: C: 36,47; H: 3,66; N: 3,69.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
- 138CZ 297264 Β6 (5.2) 2-ChIor-5-izobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol: Elementární analýza vypočtena pro CnH13NO4PSCI: C: 41,07; H: 4,07; N: 4,35. Nalezeno: C: 40,77; H: 4,31; N: 4,05.
(5.3) 2-Brom-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol: Elementární analýza vypočtena pro C8H7NO4PS2Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93. Nalezeno: C: 27,21; H: 1,82; N: 3,84.
Příklad 6
Příprava různých 2- a 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů
Krok A
Roztok 1 mmol 2-brom-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v kroku a příkladu 5) v dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou, při 100 °C reaguje s 5 mmol tributyl(vinyl)cínu (5 mmol) a 0,05 mmol palladiumbis(trifenylfosfinjdichloridu. Po 5 hodinách se reakční směs ochladí a zbytek se chromatograficky čistí za získání 2-vinyl-5-izobutyM-[2-(5diethylfosfono)furanyI]thiazolu ve formě žluté, pevné látky.
KrokB
2-Vinyl-5-izobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-{5-fosfono)furanyl]thiazolu (6.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro Ci3Hi6NO4PS + 1 HBr + 0,1 H2O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54. Nalezeno: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.
Tento způsob se může také použít pro přípravu různých 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyljthiazolů z odpovídajících halogenidů.
Krok C
2-Amino-5-brom^4-[2-(5-diethylfosfono)fůranyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku A za použití 2-tributylstannylfuranu jako kondenzačního partnera za získání 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu.
Krok D
2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu opsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-amino-5-(2-furanyl)-4—[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (6.2) . Teplota tání 190 až 210 °C. Elementární analýza vypočtena pro C'nH9N2O5PS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:
(6.3) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH^O^Sj + 0,3 EtOAc + 0,11 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nalezeno: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.
Příklad 7
Příprava 2-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů
Krok A
Roztok 1 mmol 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle kroku A příkladu 6) v ethanolu se 12 hodin reaguje s 0,05 mmol palladia na uhlí při tlaku vodíku 100 kPa. Reakční směs se filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-ethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě žluté pěny.
- 139CZ 297264 B6
KrokB
2-Ethyl-5-izobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-ethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (7.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C^HigNCLPS + 1 HBr: C: 39,41;
H: 4,83; N: 3,53. Nalezeno: C: 39,65; H: 4,79; N: 3,61.
Příklad 8
Příprava 4-fosfonomethoxymethylthiazolů
Krok A
Roztok 1 mmol diethylhydroxymethylfosfonátu v dimethylformamidu se při 0 °C reaguje s 1,2 mmol hydridu sodného a potom s 1 mmol 2-methyl-4-chIormethylthiazolu a směs se míchá 12 hodin při 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 2-methylM-(diethylfosfono15 methoxymethyl)thiazol.
KrokB
2-Methyl—4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-methyl-4-fosfonomethoxymethylthiazolu (8.1). Elementární analýza 20 vypočtena pro C6H10NO4PS + 0,5 HBr + 0,5 H2O: C: 26,43; H: 4,25; N: 5,14. Nalezeno: C: 26,52; H: 4,22; N: 4,84.
KrokC
2-Methyl-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle postupu popsaného 25 v kroku A příkladu 4 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-brom-2-methyl-4-fosfonomethoxymethylthiazol (8.2). Elementární analýza vypočtena pro C6H9NO4PSBr + 0,5 HBr. C: 21,04; H: 2,80; N: 4,09. Nalezeno: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.
Krok D
Roztok 1 mmol ethyl-2-[(jV-Boc)amino]^l-thiazolkarboxylátu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na -78 °C a reaguje se s 5 ml (1M) D1BAL-H. Reakční směs se míchá 4 hodiny při -60 °C a rozloží se přidáním suspenze fluoridu sodného ve vodě (1 g/1 ml). Získaná směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání 2-[(NBoc)amino]^l-hydroxymethylthiazolu ve formě pevné látky.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(A-Boc)amino]^-hydroxymethylthiazolu v 10 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a reaguje se s 1,1 mmol hydridu sodného. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá 1,1 mmol fosfonomethyltrifluormethansulfonátu. Po 4 hodinách 40 míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha. Po chromatografií zbytku se získá 2-[(jV-Boc)amino]-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol ve formě pevné látky.
Krok F
2-[(A-Boc)amino]-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxymethylthiazol (8.3) ve formě pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C5H9N2O4PS + 0,16 HBr + 0,1 MeOH: C: 25,49; H: 4,01; N: 11,66. Nalezeno: C: 25,68; H: 3,84; N: 11,33.
Příklad 9
Příprava 2-karbamoyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů
- 140CZ 297264 B6
Krok A
Roztok 1 mmol 2-ethoxykarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu se míchá 12 hodin při 25 °C v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku. Po odpaření a chromatografií 2-karbamoyl-5”izobutyl—4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě bílé pevné látky.
Krok B
2-Karbamoyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-karbamoyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (9.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 185 až 186 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12H15N2O5PS: C: 43,64; H: 4,58; N: 8,48. Nalezeno: C: 43,88; H: 4,70; N: 8,17.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina:
(9.2) 2-Karbamoyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 195 až 200 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O3PS + 0,25 H2O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Nalezeno: C: 34,67; H: 2,44; N: 9,84.
2-EthoxykarbonyM—|2-(5-~dicthylfosfono)furanyl]thiazoly se mohou také převést na jiné 2-substituované 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazoly.
KrokC
Roztok 1 mmol 2-ethoxykarbonyl—4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v methanolu se 12 hodin při 25 °C reaguje s 1,2 mmol tetrahydridoboritanu sodného. Po extrakci a chromatografii se získá 2-hydroxymethyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok D
2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-diethyIfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (9.3) Teplota tání 205 až 207 °C. Elementární analýza vypočtena pro CgHgNOsPS + 0,25 H2O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27. Nalezeno: C: 35,98; H: 2,84; N: 5,15.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina:
(9.4) 2-Hydroxymethyl-5-izobutyl^l-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 160 až 170 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^H^NOíPS + 0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Nalezeno: C: 37,90; H: 4,08; N: 3,60.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-hydroxymethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v dichlormethanu se reaguje 2 hodiny při 25 °C s 1,2 mmol bromidu fosforitého. Po extrakci a chromatografii se získá 2-brommethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok F
2-Brommethyl-5-izobutyl^4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu a získá se 2-brommethyl-5-izobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (9.5). Teplota tání 161 až 163 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2Hi5BrNO4PS + 0,25 HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 2,50. Nalezeno: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:
(9.6) 2-Brommethyl-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro CgHyBrNCLPS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32. Nalezeno: C: 29,47; H: 1,99; N:4,I6.
- 141 CZ 297264 B6
KrokG
Roztok 1 mmol 2-hydroxymethyl-5-izobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v dichlormethanu se reaguje 2 hodiny při 25 °C s 1,2 mmol thionylchloridu. Po extrakci a chromatografíí se získá 2-chlormethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfbno)furanyl]thiazol.
Krok H
2-Chlormethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-chlormethyl-5--izobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (9.7). Teplota tání 160 až 162 °C. Elementární analýza vypočtena pro Q2H15CINO4PS + 0,45 HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76. Nalezeno: C: 38,78; H: 4,14; N: 3,73.
Krokl
Roztok 1 mmol 2-brommethyl-5-izobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v dimethylformamidu se reaguje 12 hodin při 25 °C s 1,2 mmol ftalimidu draselného. Po extrakci a chromatografíí se získá 2-ftalimidomethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok J mmol 2-FtaIimidomethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu v ethanolu se 12 hodin reaguje při 25 °C s 1,5 mmol hydrazinu. Po filtraci, odpaření a chromatografíí se získá 2-aminomethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok K
2-Aminomethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-aminomethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyljthiazolu (9.8). Teplota tání 235 až 237 °C. Elementární analýza vypočtena pro C|2HI7N2O4PS + 0,205 HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41. Nalezeno: C: 43,66; H: 4,83; N: 8,02.
Podle postupů popsaných výše nebo v některých případech s malými úpravami, se připraví následující sloučeniny:
(9.9) 2-Karbamoyl-5-cyklopropyM—[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|,HhN2O5PS + 0,15 HBr: C: 40,88; H: 3,44; N: 8,58. Nalezeno: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34.
(9.10) 2-Karbamoyl-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C^HuNjOjPS + 0,875 H2O: C: 38,04; H: 3,99; N: 8,87. Nalezeno: C: 37,65; H: 3,93; N: 8,76.
Příklad 10
Příprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly
Krok A
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu v t-BuOH se za varu pod zpětným chladičem reaguje 72 hodin s 10 mmol močoviny. Po filtraci, odpaření a chromatografn se získá 2-amino-5-izobutyl-4-(2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2-hydroxy-5-izobutyM-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol.
Krok B
2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu (10.1). Teplota tání 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnHi5N2O5P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Nalezeno: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.
- 142CZ 297264 B6
KrokC
2-Hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (10.14). Teplota tání 205 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Nalezeno: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73. Alternativně se mohou 4-(2-(5fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly připravit následujícím způsobem:
Krok D
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4-methyl-l-oxo)pentyl]furanu v kyselině octové se 4 hodiny při 100°C reaguje s 2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanu amonného. Po odpaření a chromatografíi se získá 2-methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol, 2-methylX-izobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2-methyl-5-izobutyl-4[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol.
KrokE
2-Methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol, 2-methyM—izobutyl-5-[2-(5diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2-methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reagují podle postupu popsaného v kroku C příkladu a získají se následující sloučeniny:
(10.18) Hydrobromid 2-methyl-4-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Teplota tání > 230 °C; Elementární analýza vypočtena pro C^HpBrNOSP + 0,4 H2O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Nalezeno: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.
(10.19) Hydrobromid 2-methyl-5-izobutyM-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro Ci2HI7BrNO5P: C: 39,36; H: 4,68; N: 3,83. Nalezeno: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.
(10.21) Hydrobromid 2-methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu. Elementární analýza vypočtena pro Ci2Hi8BrN2O4P + 0,2 NH4Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01. Nalezeno: C: 37,12; H 5,11; N: 8,28.
Alternativně se mohou 4—[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly připravit následujícím způsobem:
Krok F
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-(bromacetyl)furanu v ethanolu se 4 hodiny při 80 °C reaguje s 2 mmol trifluoracetamidinu. Po odpaření a chromatografíi se získá 2-trifluormethyl-4-[2-(5diethylfosfono)furanyl]imidazol ve formě oleje.
KrokG
2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethyIfosfono)furanyl]imidazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-trifluormethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (10.22). Teplota tání 188 °C (rozklad); Elementární analýza vypočtena pro C8H6F3N2O4P + 0,5 HBr: C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Nalezeno: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternativně se může 4,5-dimethyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol připravit následujícím způsobem:
Krok H
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu, 1,4 mmol octanu amonného, 3 mmol
3,4-butandionu a 3 mmol izobutylaminu v ledové kyselině octové se 24 hodin zahřívá na 100 °C. Po odpaření a chromatografíi se získá 4,5-dimethyl-l-izobutyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyljimidazol ve formě žluté pevné látky.
- 143 CZ 297264 B6
Krok I
4,5-Dimethyl-l-izobutyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-imidazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 4,5-dimethyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu (10.23); Elementární analýza vypočtena pro C13H19N2O4P + 1,35 HBr: C: 38,32; H: 5 5,03; N: 6,87. Nalezeno: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.
Podle postupů popsaných výše nebo po jejich malých úpravách se připraví následující sloučeniny:
(10.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 250 °C (rozklad);
Elementární analýza vypočtena pro C10H13N2O5P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Nalezeno: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.
(10.3) 2-Amino-5-ethyI-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C9H11N2O5P + 0,4 H2O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56. Nalezeno: C: 40,85; H: 4,10; N: 10,21.
(10.4) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena 15 pro C8H9N2O5P + 0,1 H2O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,39. Nalezeno: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.
(10.5) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H7N2O5P + 0,6 H2O: C: 34,90; H: 3,43; N: 11,63. Nalezeno: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Hydrobromid 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro CnHi6N2O5BrP + 0,4 H2O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48. Nalezeno:
C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
(10.7) 2-Amino-5-fenyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoL Elementární analýza vypočtena pro CuHnNjOjP: C: 50,99; H: 3,62; N: 9,15. Nalezeno: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10.8) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C14H13N2O5P + 1,1 H2O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24. Nalezeno: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.
(10.9) 2-Amino-5-cyklohexylmethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C14H,9N2O5P + 0,3 H2O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45. Nalezeno: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) 2-Amino-5-allyl^l-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHntyOsP + 0,4 HBr + 0,3 H2O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10. Nalezeno: C: 39,31; H: 3,83;
N: 8,76.
(10.11) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH14NO5P: C: 48,72; H: 5,20; N: 5,16. Nalezeno: C: 48,67; H: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CiiHI5N2O5P + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nalezeno: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.
(10.13) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol-2-on. Elementární analýza vypočtena pro
ChH14NO6P + 0,39 HBr: C: 41,45; H: 4,55; N: 4,39. Nalezeno: C: 41,79; H: 4,22; N: 4,04.
(10.15) 5-Cyklohexylmethyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fbsfono))furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C|4H19N2O5P + 0,05 HBr: C: 50,90; H: 5,81; N: 8,48. Nalezeno: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,25.
(10.16) 5-Butyl~2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]. Elementární analýza vypočtena pro
CnH15N2O5P + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nalezeno: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.
(10.17) 5-Benzyl-2-hydroxy^l-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C14H13N2O5P: C: 52,51; H: 4,09; N: 8,75. Nalezeno: C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(10.20) Hydrobromid 2-methyl-5-propyM-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolu. Elementární analýza vypočtena pro CnHi6BrN2O4P + 0,5 H2O: C: 36,69; H: 4,76; N: 7,78. Nalezeno: C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42.
- 144CZ 297264 B6 (10.24) 2-Amino-5-(2-thienylmethyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CuHnN.OjPS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02. Nalezeno: C: 36,37; H: 2,72; N: 7,01.
(10.25) Hydrobromid 2-Dimethylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfbno)fiiranyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro CijHjoBrNjChP + 0,05 HBr: C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02. Nalezeno: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66.
(10.26) 2-Izopropyl-5-izobutyl^l-[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C|4H20NO5P + 0,8 HBr: C: 44,48; H: 5,55; N: 3,71. Nalezeno: C: 44,45; H: 5,57; N:
3,73.
(10.27) 2-Amino-5-ethoxykarbonyM-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C|oHnN707P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27. Nalezeno: C: 39,45; H: 3,71; N: 8,87.
(10.28) Hydrobromid 2-methylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C|2Hl8BrN20sP + 0,7 H2O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11. Nalezeno: C: 36,50; H: 5,09; N: 7,04.
(10.29) Hydrobromid 2-ethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro CuH^BrNOsP: C: 41,07; H: 5,04; N: 3,68. Nalezeno: C: 41,12; H: 4,84; N: 3,62.
(10.30) Hydrobromid 2-ethylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C|3H2oBrN203P: C: 39,51; H: 5,10; N: 7,09. Nalezeno: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.
(10.31) 2-Vinyl-5-izobutyl^4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C13HI6NO5P + 0,25 HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41. Nalezeno: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.
(10.32) 2-Amino-5-pentyl-4-[2-(5-fosfono)furanyI]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C12Hi7N2O5P + 0,5 H2O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Nalezeno: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
(10.33) 5-Pentyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C,2H17N2O5P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33. Nalezeno: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.
(10.45) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 196 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nalezeno: C: 34,60; H: 2,97; N: 10,00.
(10.35) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Ci5Hi3N2O7P + 0,7 H2O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43. Nalezeno: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyM-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 221 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnH|3N2O7P + 0,9 H2O: C: 39,75; H: 4,49; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.
(10.37) 2-Amino-5-methoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O7P + 0,3 H2O + 0, Aceton: C: 37,31; H: 3,43; N: 9,36. Nalezeno: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) 2-Amino-5-[(Aí-methyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 235 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9HioN306P: C: 37,64; H: 3,51; N: 14,63. Nalezeno: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.
(10.39) 2-Amino-5-ethylthiokarbonyl-4-[2-(5-fbsfono)furanyl]oxazol. Teplota tání 225 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioHnN206PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80. Nalezeno: C: 37,67; H: 3,27; N: 8,46.
- 145 CZ 297264 B6 (10.40) 2-Amino-5-izopropylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C10H13N2O5PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74. Nalezeno: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.
(10.41) 2-Amino-5-fenylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C9HnN2O5PS + 0,25 HBr: C: 43,55; H: 3,16; N: 7,81. Nalezeno: C: 43,82; H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CqHhN^OjPS + 0,85 HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Nalezeno: C: 30,18; H: 3,44; N: 7,60.
(10.43) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C|0H13N2O5 + H2O: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H2O: 5,59. Nalezeno: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H2O: 5,66.
(10.44) 2-Amino-5-terc-butylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH^N^PS + 0,25 HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 8,28. Nalezeno: C: 39,04; H: 4,62; N: 8,06.
(10.34) 4,5-Dimethyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C9HhN2O4P + 1,25 H2O: C: 40,84; H: 5,14; N: 10,58. Nalezeno: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.
Příklad 11
Příprava A-alkylovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolů a 4-(2-(5-fosfono)furanyl]oxazolů
Krok A
Suspenze 1,5 mmol uhličitanu česného a 1 mmol 2-methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyljimidazolu v dimethylformamidu se reaguje 15 hodin při 25 °C s 1,5 mmol methyljodidu. Po extrakci a chromatografií se získá l,2-dimethyl-4-izobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)— furanyl]imidazol a 1,2-dimethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)-furanyl]imidazol.
Krok B
1,2-Dimethyl-4-izobutyl-5-[2-(5-diethylfosfbno)furanyl]-imidazol a 1,2-dimethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reagují podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získají se následující sloučeniny:
(11.1) Hydrobromid 1,2-dimethyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furany IJimidazolu. Elementární analýza vypočtena pro C|3H20N2O4PBr + 0,8 H2O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Nalezeno: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16.
Příklad 12
Příprava 2-(2-( 6-fosfonopyridyl]pyridinu
Krok A
Roztok 1 mmol 2,2'-bipyridylu v dichlormethanu se při 0 °C reaguje s 2 mmol m-chlorperoxybenzoové kyseliny a reakční směs se míchá 2 hodiny při 25 °C. Po extrakci a chromatografii se získá 2,2'-bipyridyl-N-oxid.
Krok B (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114). Roztok 1 mmol methyletheru 2,2'-bipyridyl-.Voxidu (připraveného z dimethylsulfátu a 2,2'-bipyridyl-N-oxidu v diethylfosfitu) se pomalu při -30 °C přidá k roztoku 1 mmol n—butyllithia v diethylfosfitu. Získaná reakční směs se míchá
- 146CZ 297264 B6 hodin při 25 °C. Po extrakci a chromatografii se získá 2-[2-(6-diethylfosfono)pyridyljpyridin.
KrokC
2-[2-(6-Diethylfosfono)pyridyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-[2-(6-fosfono)pyridyl]pyridinu (12.1). Teplota tání 158 až 162 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H9N2O3P + 0,5 H2O + 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Nalezeno: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.
Příklad 13
Příprava 4,6-dimethyl-2-(fosfonomethoxymethyl)pyridinu
Krok A
Roztok 1 mmol 2,4,6-kollidinu v tetrachlormethanu se 12 hodin při 80 °C reaguje s 5 mmol NBS a 0,25 mmol dibenzoylperoxidu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a sraženina se filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. P chromatografii se získá 2-brommethyl—4,6-dimethylpyridin.
Krok B
Roztok 1 mmol diethylhydroxymethylfosfonátu v toluenu se při 0 °C reaguje s 1,1 mmol hydridu sodného a po 15 minutách se přidá 1 mmol 2-brommethyl-4,6-dimethylpyridinu. Po 3 hodinách se reakční směs extrahuje a čistí pomocí chromatografie a získá se 2-diethylfosfonomethyl-4,6dimethylpyridin.
KrokC
2-DiethylfosfonomethylU,6—dimethylpyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 4,6-dimethyl-2-(fosfonomethoxymethyl)pyridin (13.1). Teplota tání 109 až 112 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H14NO4P + 1,0 H2O + 0,5 HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84. Nalezeno: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.
Podobně se připraví následující sloučenina:
(13.2) 2-Amino-4-methyl-5-propyl-6-fosfonomethoxymethylpyrimidin. Teplota tání 153 až 156 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H19N3O4P + 1,25 H2O + 1,6 HBr: C: 28,11; H: 5,21; N: 9,84. Nalezeno: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.
Příklad 14
Příprava diethy 1—5—tributyl stanný 1-2-furanfosfonátu (14)
Roztok 1 mmol diethyl-2-furanfosfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1) v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a pomocí kanyly se během 15 minut při -78 °C přidá k roztoku lithium-N-izopropyl-N-cyklohexylamidu v tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při -78 °C a pomocí kanyly se během 20 minut při -78 °C přidá k roztoku 1 mmol tributylcínchloridu v tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá 1 hodinu při -78 °C a 12 hodin při 25 °C. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 14 ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 15
Příprava 6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridinů
- 147CZ 297264 B6
Krok A
Roztok 120 mmol 2,6-dichlorpyridinu v ethanolu se v uzavřené nádobě reaguje 60 hodin při 160 až 165 °C s vodným roztokem amoniaku (28%, přebytek). Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino-6-chlorpyridin ve formě bílé, pevné látky.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-amino-6-chlorpyridinu a 1 mmol sloučeniny 14 v p-xylenu se reaguje 12 hodin za varu pod zpětným chladičem v 0,05 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin ve formě světle žluté pevné látky.
Krok C
2-Amino-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin (15.1). Teplota tání 186 až 187 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4P + 0,4 HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28. Nalezeno: C: 39,95; H: 3,36; N: 10,04.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-amino-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu v kyselině octové se reaguje 0,5 hodiny při 25 °C s roztokem bromu v kyselině octové (1N, 1 mmol). Po odpaření a chromatografii se získá 2-amino-5-brom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin a 2-amino-
3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin.
Krok E
2-Amino-5-brom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin a 2-amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin se reagují podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získají se následující sloučeniny:
(15.2) 6-Amino-3-brom-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C9H8BrN2O4P + 0,7 H2O + 0,9 HBr + 0,12 PhCH3: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74. Nalezeno: C: 28,64; H: 2,79; H: 6,31.
(15.3) 6-Amino-3,5-dibrom-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 233 až 235 °C. Elementární analýza vypočtena pro €9^8^264? + 1,2 HBr: C: 21,84; H: 1,67; N: 5,66. Nalezeno: C: 21,90; H: 1,52; N: 5,30.
Krok F
Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu v dimethylformamidu se 4 hodiny při 85 °C reaguje se 1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,2 mmol tetrakis(trifenylfosfin) palladia. Po odpaření a chromatografii se získá 2-amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin.
KrokG
Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu v ethylacetátu se 12 hodin při 25 °C a tlaku vodíku lOOkPa reaguje s 10% palladiem na uhlí. Po filtraci, odpaření a chromatografii se získá 2~amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin.
Krok H
2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]- 148CZ 297264 B6 pyridin (15.4). Teplota tání 217 až 218 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^HnNjOjP + 0,7 H2O + 1,0 HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19. Nalezeno: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.
Krok I
Roztok 1 mmol 2-amino-6-pikolinu v 4,4 mmol 48% kyseliny bromovodíkové se 1 hodinu při 0 °C reaguje s 3 mmol bromu. Potom se přidá 2,5 mmol roztoku dusitanu sodného a reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Potom se přidá 9,4 mmol vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 °C. Po extrakci a chromatografii se získá 2,3-dibrom-6pikolin a 2,3,5-tribrom-6-pikolin.
KrokJ
2,3-Dibrom-6-pikolin se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 15 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-brom-2-methyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin (15.5). Teplota tání 207 až 208 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHgBrNC^P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64; N: 3,88. Nalezeno: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Podle postupů popsaných výše nebo po jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny:
(15.6) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 220 až 221 °C. Elementární analýza vypočtena pro CcjHgNCůP + 0,1 H2O + 0,45 HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32. Nalezeno: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10.
(15.7) 2-Amino-3-nitro-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 221 až 222 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^N^P + 0,55 HBr + 0,02 PhCH3: C: 33,12; H: 2,65; N: 12,68. Nalezeno: C: 33,22; H: 2,43; N: 12,26.
(15.8) 2,3-Diamino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 150 až 153 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H|0N3O4P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH3: C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02. Nalezeno: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.
(15.9) 2-Chlor-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 94 až 96 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H7CINO4P + 0,25 HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Nalezeno: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.
(15.10) 3,5-Dichlor-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 180 až 181 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H6C12NO4P + 0,7 HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94. Nalezeno: C: 31,69; H: 2,09; N: 3,89.
(15.11) 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 253 až 254 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHóClFjNíltP: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Nalezeno: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30.
(15.12) 2-Amino-3-ethyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 220 až 221 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnH13N2O4P + 0,6 HBr + 0,2 H2O: C: 41,24; H: 4,40; N:
8,74. Nalezeno: C: 41,02; H: 4,57; N: 8,68.
(15.13) 6-Amino-3-ethyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementární analýza vypočtena pro C||H,3N2O4P + 1,0 HBr + 0,3 H2O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90. Nalezeno: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.
(15.14) 6-Amino-3-propyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 252 až 253 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2H|5N2O4P + 1,0 HBr + 1,0 H2O + 0,32 PhCH3: C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82. Nalezeno: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.
(15.15) 2,4-Dimethyl-3-brom-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota tání 232 až 233 °C. Elementární analýza vypočtena pro CHHnBrNO4P + 0,45 HBr: C: 35,85; H: 3,13; N: 3,80. Nalezeno: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71.
- 149CZ 297264 B6 (15.16) 2-Chlor-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C9H8N2O4PC1 + HBr + 0,5 H2O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23. Nalezeno: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.
(15.17) 3-Hydroxyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C9H8NO5P + 1,1 HBr + 0,3 CH,Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91. Nalezeno: C: 37,66; H: 3,55; N: 3,84.
(15.19) 2-Amino-3-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4PCI + HBr + 0,4 H2O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61. Nalezeno: C: 39,06; H: 3,85; N: 7,37.
(15.20) 2-Amino-5-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C12HI3N2O4P + HBr + 0,7 CH3Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58. Nalezeno: C: 47,99; H: 4,62; N: 6,91.
(15.21) 5-Amino-2-methoxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C10HhN2O5P + 0,2 H2O: C: 43,87; H: 4,20; N: 10,23. Nalezeno: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2-Methyl-5-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro ChH9N2O4P + 0,75 HBr + 0,5 H,0 + 0,5 MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37. Nalezeno: C: 45,93; H: 3,56; N: 7,36.
(15.23) 2-Amino-3,5-bis(kyano)-4-methyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C12H9N4O4P + 0,7 H2O: C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Nalezeno: C: 45,48; H: 3,06; N: 17,51.
(15.24) 2-Chlor-4-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl)pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C,oH6N204PC1: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84. Nalezeno: C: 41,95; H: 2,10; N: 9,47.
Příklad 16
Příprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidinů a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidinů
Krok A
Roztok 5-diethylfosfono-2-[(l-oxo)pentyl]furanu v dimethylacetalu Α'/V-dimethylformamidu se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografn se získá diethyl-5-(2-propyI-3-Ař,A-dimethylamino)akiyloyl-2-furanfosfonát.
Krok B
Roztok 1 mmol diethyl-5-(2-propyl-3-VV-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonátu v ethanolu se 12 hodin reaguje při 80 °C s 1,2 mmol hydrochloridu guanidinu a 1 mmol ethoxidu sodného. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se neutralizuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s toluenem a získá se 2-amino-5-propyl-4-[2-(5-ethylfosfono)-furanyl]pyrimidin ve formě žluté, pevné látky.
Krok C mmol 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-ethylfosfono)furanyl]pyrimidinu a thionylchlorid se hodiny zahřívají k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a reaguje se 12 hodin při 25 °C s přebytkem pyridinu a ethanolu. Po odpaření a chromatografií se získá 2-amino-5-propyl^4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin.
- 150CZ 297264 B6
KrokD
2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v Kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5-propyl^4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin (16.1) . Teplota tání 258 až 259 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnHi4N3O4P + 1,33 H2O: 5 C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68. Nalezeno: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:
(16.2) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 218 až 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2H|6N3O4P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH3: C: 43,92; H: 5,01;
N: 10,90. Nalezeno: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.
Alternativně se mohou podle následujících postupů připravit další 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidiny:
Krok E
Sloučenina 2.2 se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 16 a získá se diethyl—5— (3-.V,A-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonát ve formě oranžové pevné látky.
KrokF
Roztok 1 mmol diethyl-5-(3-V,7V-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonátu, roztoku 2 mmol ethoxidu sodného v ethanolu a 1,1 mmol hydrochloridu guanidinu se reaguje 2 hodiny při 55 °C. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a neutralizuje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření a chromatografií se získá 2-amino-4—[2-(5-diethylfosfono)-furanyl]pyrimidin ve formě žluté pevné látky.
Krok G
2-Amino-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-pyrimidin (16.3). Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H8N3O4P + 0,75 H2O + 0,5 HBr: C: 35,48;
H: 3,61 ;N: 15,51. Nalezeno: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.
KrokH
Roztok 1 mmol 2-amino-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidinu v methanolu a chloroformu se 1 hodinu při 25 °C reaguje s 1,5 mmol NBS. Po extrakci a chromatografií se získá 35 2-amino-5-brom^l—[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin ve formě žluté pevné látky.
Krokl
2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v krocích F a G příkladu 15 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá 40 se 2-amino-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin (16.4). Teplota tání > 225 °C. Elementární analýza vypočtena pro C1oH12N304P + 1,4 H2O + 0,2 HBr + 0,25 PhCH3: C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59. Nalezeno: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.
Podle postupů popsaných výše nebo podle mírně upravených postupů, se získají následující 45 sloučeniny:
(16.5) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 194 až 196 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O4P + 0,1 H2O + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Nalezeno: C: 35,26; H: 2,83; N. 9,89.
(16.6) 2-Amino-6-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 238 až 239 °C. 50 Elementární analýza vypočtena pro C9H|0N3O4P + 0,9 HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12,81.
Nalezeno: C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.
- 151 CZ 297264 B6 (16.7) 2-Methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 228 až 229 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4PS + 0,5 H2O: C: 38,44; H: 3,58; N: 9,96. Nalezeno: C: 38,19; H: 3,25; N: 9,66.
(16.8) 2-Methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 206 až 212 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N7O4P + 0,9 H2O + 0,25 HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82. Nalezeno: C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-Dimethyl-5-brom-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 251 až 252 °C. Elementární analýza vypočtena pro C1oH1oBrN204P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41. Nalezeno: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.
(16.10) 2-Amino-5-chlor-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Elementární analýza vypočtena pro C8H7C1N3O4P + 0,5 H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nalezeno: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.
(16.11) 2-Amino-6-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Elementární analýza vypočtena pro C9H10N3O4PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41. Nalezeno: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.
(16.12) 2-Amino-5-brom-6-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Elementární analýza vypočtena pro CoHoNjCLPSBr + 0,8 HBr + 0,2 MePh: C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35. Nalezeno: C: 27,74; H: 2,40; N: 8,94.
(16.13) 2-Amino-(4-morfolino)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^H^NiOsP + HBr + 0,05 MePh: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61. Nalezeno: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
(16.14) 6-Amino-4-chlor-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N3O4PC1 + 0,5 H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nalezeno: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.
Příklad 17
Příprava 2-[2-(5-fosfono)]furanyl]pyrazinů a 2-[2-(5-fosfono)furanyl]triazinů
Krok A
Postup popsaný v příkladu 16 se může také použít pro syntézu analogů 2-[2-(5-fosfono)furanyljtriazinu a v některých případech se tento postup mírně upraví za použití běžných postupů obvyklých v organické syntéze. Takto se připraví následující sloučeniny:
(17.1) 2,5-Dimethyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 212 až 213 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHnN204P + 0,75 HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90. Nalezeno: C: 38,41; H: 3,93; N: 8,76.
(17.2) 2-Chlor-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 204 až 205 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H6C1N2O4P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH3: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77. Nalezeno: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.
(17.3) 2-Amino-3-propyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 227 až 228 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H14N3O4P + 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. Nalezeno: C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.
(17.4) 2-Amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota tání 235 až 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H8N3O4P + 1,15 H2O + 0,03 PhCH3; C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88. Nalezeno: C: 37,09; H: 3,67; N: 15,51.
(17.5) 2-Amino-3-brom-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N3O4PBr + 1 HBr: C: 23,97; H: 2,01; N: 10,48. Nalezeno: C: 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6) 3-Methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4PS + 0,3 H2O: C: 38,94; H: 3,49; N: 10,09. Nalezeno: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
- 152CZ 297264 B6 (17.7) 6-Amino-3-methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C9Hl0N3O4PS + 1,5 H2O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Nalezeno: C: 27,10; H: 3,85; N: 8,49.
(17.8) 6-Amino-5-methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C9HioN304PS + 1,1 HBr + 0,05 MePh: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03. Nalezeno: C: 29,23; H: 2,79; N: 10,87.
(17.9) 6-Amino-5-methoxykarbonyl-3-chlor-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro CioH9N306PC1 + 0,3 HBr + 4,04 MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62. Nalezeno: C: 34,20; H: 2,90; N. 11,21.
(17.10) Amonná sůl 6-amino-3-methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazinu. Elementární analýza vypočtena pro C9H12N4O4PS + 0,8 HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18. Nalezeno: C: 29,03; H: 3,88; N: 15,08.
(17.11) 2-Amino-4~fenyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]triazin. Elementární analýza vypočtena pro Ci3H|]N4O4P + HBr + 0,1 EtOAc: C: 39,45; H: 3,16; N: 13,73. Nalezeno: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.
Příklad 18
Příprava analogů s X jako methoxykarbonylová skupina methylthiokarbonylová skupina, methylaminokarbonylová skupina a methylkarbonylaminoskupina
Příprava 4-fosfonomethoxykarbonylthiazolů a 4-fbsfonomethoxykarbonyloxazolů
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-ethoxykarbonylthiazolu v 5 ml 1,4-dioxanu se reaguje při teplotě místnosti s 1,2 mmol di-terc-butyldikarbonátu, 0,1 mmol TMEDA a 0,1 mmol DMAP. Po 20 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje za získání 2-[N-Boc)amino)]4-ethoxykarbonylthiazolu ve formě žluté pevné látky.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-[ŤV-Boc(amino)]-4-ethoxykarbonylthiazolu v 10 ml směsi ethanolu a vody 2:1, se reaguje s 3 mmol 3N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 4 hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladí na 0 °C a neutralizuje se 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 a získaná pevná látka se filtruje za získání 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxythiazolu ve formě bílé, pevné látky.
Krok C
Suspenze 1 mmol 2-[jV-Boc(amino)]-4-karboxythiazolu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti reaguje s 4 mmol thionylchloridu. Po 4 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se při 0 °C k roztoku 1,5 mmol diethyl(hydroxymethyl)fosfonátu a 2 mmol pyridinu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje se za získání 2-[N-Boc(amino)]^l— diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu ve formě hustého, žlutého oleje.
Alternativně se může za použití způsobu s využitím směsného anhydridu, jak je uvedeno dále, připravit esterová vazba:
Roztok 1 mmol 2-[A-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu v 5 ml pyridinu se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s 2 mmol paratoluensulfonylchloridu a potom s 2 mmol diethyl(hydroxymethyl)fosfonátu. Po odpaření, extrakci a chromatografíí se získá 2-[A-Boc(amino)]-4—diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě hustého, žlutého oleje.
- 153 CZ 297264 B6
Krok D
Roztok 1 mmol 2-[A/-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu a 0,1 mmol anisolu v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě pevné látky.
Krok E
2-Amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-amino-4-fosfonomethoxykarbonylthiazolu (18.1) ve formě pevné látky. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H7N2O5PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Nalezeno: C: 25,30; H: 2.86; N: 11,77.
KrokF
Roztok 1 mmol 2-[A-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu v 5 ml dichlormethanu se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s 2 mmol bromu. Po odpaření a extrakci se získá 2-[.V-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě oranžového oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5brom^f-fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.2) ve formě pevné látky. Teplota tání >230°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H6N2O5PSBr: C: 18,94; H: 1,91; N: 8,84. Nalezeno: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-[?V-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu a 0,1 mmol dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) v 5 ml dimethylformamidu, se 2 hodiny při 60 °C reaguje s 2,5 mmol tributyl(viny)cínu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu a míchá se s 2 mmol fluoridu sodného 1 hodinu v 5 ml vody. Po extrakci a chromatografii se získá 2-[Ar-Boc(amino)]-5-vinyW-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu ve formě žluté, pevné látky.
Krok H
Suspenze 1 mmol 2-[A-Boc(amino)]-5-vinyl-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu a 0,5 mmol 10% palladia na uhlí v 5 ml methanolu se míchá ve vodíkové atmosféře (balón) 15 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření se získá 2-[7V-Boc(amino)]-5-ethyl-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě žluté, pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v roku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C, příkladu 3 a získá se 2-amino-5-ethyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.3) ve formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CvHuNsOíPS: 31,58; H: 4,16; N: 10,52. Nalezeno: C: 31,80; H: 4,04; N: 10,18.
Krokl
Roztok 1 mmol methylesteru A-[Bis(methylthio)methylen]glycinu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá k roztoku 1,4 mmol t-BuOK v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá roztok 1 mmol ethylizothiokyanátu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou. Po extrakci a chromatografii se získá 2-methylthio-5(.V-ethylamino>-4-methoxykarbonylthiazol ve formě žluté, pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku B a C příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-methylthio-5-[N-ethylamino)-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.4) ve formě pevné látky. Teplota tání > 200 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8Hi3N2O5PS2 + 0,1 HBr: C: 29,99; H: 4,12; N: 8,74. Nalezeno: C: 29,71; H: 4,10; N: 8,60.
- 154CZ 297264 B6
II. Příprava 4-fosfonomethylthiokarbonylthiazolu
Krok J
Roztok 1 mmol chloridu 2-[A-Boc(amino)]-4-thiazolkarboxylové kyseliny a 2 mmol pyridinu v 5 ml dichlormethanu se ochladí na -78 °C a roztokem se 10 minut probublává plynný sirovodík. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a potom se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se promyje 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, suší se a odpaří se za získání 2-[jV-Boc(amino)]-4-thiazolthiokarboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky.
Krok K
Roztok 1 mmol 2-[7V-Boc(amino)]-4-thiazolthiokarboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se po malých dávkách s 2 mmol hydridu sodného. Po 10 minutách se reakční směs reaguje s roztokem diethylfosfonomethyltriflátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a potom se rozloží vodou. Po extrakci a chromatografii se získá 2-[jV-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethylthiokarbonylthiazol ve formě hustého oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-fosfonomethylthiokarbonylthiazolu (18.5) ve formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Nalezeno: C: 23,77; H: 2,61; N: 10,73.
Příprava 4-[(AMbsfonomethyl)karbamoyl]thiazolu, 3-[jV-fosfonomethyl)karbamoyl]izothiazolu a 2-[AMbsfonomethyl)karbamoyl]pyridinu
Krok L
Roztok 1 mmol 2-[Ař-Boc(amino)J—4-thiazolkarboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se reaguje 24 hodin při teplotě místnosti s 1,5 mmol hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC1) a 1,5 mmol hydrátu 1-hydroxylbenzotriazolu (HOBt) a potom se přidá 1,5 mmol diethylaminomethylfosfonátu. Reakční směs se odpaří, extrahuje a chromatograficky čistí a získá se 2-[N-(Boc(amino)]-4-(N-diethylfosfonomethyl)karbamoyl]thiazol ve formě bílé, pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-[(;V-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol (18.6) ve formě světle hnědé, pevné látky. Teplota tání > 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H8N3O4PS + 1,05 HBr: C: 18,64; H: 2,83; N: 13,04. Nalezeno: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,97.
Příprava 2-[(yV-fosfonoacetyl)amino]thiazolu a 2-[(Ar-fosfonoacetyl)amino]pyridinu
Krok M
Roztok 2 mmol hydrochloridu 2-amino-4,5-dimethylthiazolu a 1 mmol diethylfosfonooctové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se 24 hodin při teplotě místnosti reaguje s 1,5 mmol EDC1, 1,5 mmol HOBt a 2 mmol triethylaminu. Reakční směs se odpaří, extrahuje a chromatograficky čistí a získá se 2-[(N-diethylfosfonoacetyl)amino]-4,5-dimethylthiazolu ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příklad 3 a získá se 4,5-dimethyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazol (18.7) ve formě světle hnědé pevné látky. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C7HHN2O4PS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20. Nalezeno: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.
Za použití některých z výše uvedených postupů nebo podobných, mírně upravených postupů, se připraví následující sloučeniny:
(18.8) 2-[(jV-fosfonomethyl)karbamoyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H9N2O4P + HBr + 0,67 H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nalezeno: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
- 155CZ 297264 B6 (18.9) 2-[(jV-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H9N2O4P + HBr + 0,67 H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nalezeno: C: 27,05; H: 3,59; N: 8,86.
(18.10) 4-Ethoxykarbonyl-2-[(jV-fosfonoacetyl)amino]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CsHnNAPS: C: 32,66; H: 3,77; N: 9,52. Nalezeno: C; 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-Amino-5-brom-4-[(jV-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 232 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H7N3O4PSBr +0,15 HBr + 0,1 hexan: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48. Nalezeno: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.
(18.12) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[(jV-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CgHioNjC^PSj + HBr + 0,1 EtOAc: C: 27,60; H: 2,91 ;N: 10,27. Nalezeno: C: 27,20; H: 2,67; N; 9,98.
(18.13) 4,5-Dichlor-3-[(A-fosfonomethyl)karbamoyl]izothiazol. Teplota tání 189 až 191 °C. Elementární analýza vypočtena pro C5H5N2O4PSC12: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62. Nalezeno: C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.
(18.14) 2-Amino-5-brom-4-{[M-{ l-fosfono-l-fenyl)methyl]karbamoyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnHiiN3O4PSBr: C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71. Nalezeno: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O5PS2: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,78. Nalezeno: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C]2H13N2O5PS: C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53. Nalezeno: C: 43,77; H: 4,03; N: 8,25.
(18.17) 2-Methylthio-5-methylamino-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7HnN2O5PS2 + 0,2 HBr: C: 26,74; H: 3,59; N: 8,91. Nalezeno: C: 26,79; H: 3,89; N: 8,89.
(18.18) 2-Amino-5-ethyIX—[(íV-fosfonomethyljkarbamoyIJthiazol. Teplota tání 180°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C7H|2N3O4PS + HBr + 0,4 CH2C12: C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18. Nalezeno: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2-Amino-5-izopropyl-4-[(A-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 247 až 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H|4N3O4PS: C: 34,41 H: 5,05; N: 15,05. Nalezeno: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.
(18.20) 2-Amino-5-izopropyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8Hi3N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.
(18.21) 2-Amino-5-fenylX-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H11N2O5PS: C: 42,04; H: 3,53; N: 8,91. Nalezeno: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2-Amino-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C5H7N2O6P + 0,09 HBr: C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Nalezeno: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.
(18.23) 2-Amino-6-[(jV-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H10N3O4P + 1,1 HBr + 0,25 MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Nalezeno: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.
(18.24) 2-Amino-5-methyl-A-[(Ař-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C6H10N3O4PS + 0,06 EtOAc: C. 29,22; H: 4,12; N: 16,38. Nalezeno: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.
- 156CZ 297264 B6 (18.25) 2-Amino-3-brom-6-[(jV-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H(;N,O4PBr + 1,25 HBr + 0,8 EtOAc; C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Nalezeno: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.
(18.26) 2-Amino-3,5-dibrom-6-[(jV-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H8N3O4PBr2 + HBr + 0,5 EtOAc: C: 21,03; H: 2,55; N: 8,18. Nalezeno: C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.
(18.27) 2-Amino-5-methyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C6H9N2O5PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11. Nalezeno: C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.
(18.28) 2-Amino-3,5-diethyl-6-[(A-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Hmotové spektrum vypočteno pro CnH|8N3O4P + H: 288, Nalezeno 288.
(18.29) 2-Amino-3,5-dibrom-6-{[A-(2,2-dibrom-2-fosfono)acetyl]amino}pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H6N3O4P. Br4 + 0,5 HBr + EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. Nalezeno: C: 19,26; H: 2,29; N: 5,91.
(18.30) 2~Amino-5-izopropyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C8Hi3N2O6P + 0,2 HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99. Nalezeno: C: 34,47; H: 4,84; N: 9,83.
(18.31) 2-Amino-5-[ l-(2-cyklohexylmethyl)ethinyl]-4-fbsfbnomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Cl4H19N2O5PS + 0,1 HBr: C: 45,89; N: 5,25; N: 7,64. Nalezeno: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.
(18.32) 2-Amino-5-[l-(4-kyano)butinyl]—4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioH10N305PS + 0,25 HBr: C: 35,80; H: 3,08; H: 12,53. Nalezeno: C: 35,92; H: 2,99; N: 12,20.
(18.33) 2-Amino-5-methyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C6H9N2O6P + 0,15 HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28. Nalezeno: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.
(18.34) 2-Amino-5-[l-(4-kyano)butyl]-A-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro Ci0Hi4N3O5PS: C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16. Nalezeno: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.
(18.35) 2-Amino-5-pentyM-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci0H17N2O6P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59. Nalezeno: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.
(18.36) 2-[A-Boc(amino)]-4-[(2-fosfono)ethoxykarbonyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH17N2O7PS: C: 37,50; H: 4,86; N: 7,95. Nalezeno: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
(18.37) hydrobromid 2-amino-4-[(2-fosfono)ethoxykarbonyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C6H9N7O5PS + HBr: C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41. Nalezeno: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2-Amino-5-butyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C9H15N2O6P: C: 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Nalezeno: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.
(18.39) 2-Amino-5-[l-(l-oxo-2,2-dimethyl)propyl]-4-fbsfonomethoxykarbonylthiazol. Elementární analýza vypočtena pro CioHisNjOsPS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69. Nalezeno: C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.
(18.40) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C8H)3N2O6P + 0,35 EtOAc + 0,05 HBr: C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Nalezeno: C: 37,69; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-Amino~5~propy W-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 134 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H13N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,90; H: 4,30; N: 9,61.
- 157CZ 297264 B6 (18.42) 2-Amino-5-pentyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 130 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C10H17N2O5PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09. Nalezeno: C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-Amino-5-brom-4-fosfonomethylthiokarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C5H6N2O5PS2Br: C: 18,03; H: 1,82; N: 8,41. Nalezeno: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O6PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21. Nalezeno: C: 35,78; H: 3,05; N: 8,11.
(18.45) 2-Amino-5-ethyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Teplota tání 141 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C7HnN2O6P: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20. Nalezeno: C: 33,7g; H: 4,47; N: 11,09.
(18.46) 5-Methyl-4-[(A-fosfonomethyl)karbamoyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C6Hl0N3O4P: C: 32,89; H: 4,60; N: 19,18. Nalezeno: C: 33,04; H: 4,65; N: 18,48.
Příklad 19
Příprava různých diesterů fosfonátu jako proléčiv
Suspenze 1 mmol 2-methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu a 5 ml thionylchloridu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se odpaří do sucha a získaný žlutý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a reaguje se s roztokem 4 mmol odpovídajícího benzylalkoholu a 2,5 mmol pyridinu v dichlormethanu. Po 24 hodinách míchání při 25 °C se reakční směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání sloučeniny uvedené v názvu. Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(19.1) 2-Methyl-5-izobutyI^1— {2-[5-bis(4-pivaloyloxybenzyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C36H44NO8PS + 0,4 H2O: C: 62,76; N: 6,55; N: 2,03. Nalezeno: C: 62,45; H: 6,44; N: 2,04.
(19.2) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)fosfbno]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C34H36NO]2PS + 0,8 H2O: C: 56,09; H: 5,21; N: 1,92. Nalezeno: C: 55,90; H: 4,98; N: 1,94.
(19.3) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)fbsfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C32H36NOioPS: C: 58,44; H: 5,52; N: 2,13. Nalezeno: C: 58,16; N: 5,34; N: 2,13.
(19.4) 2-Methyl-5-izobutyl^l-{2-[5-bÍs(4-acetoxy-3-methylbenzyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C32H36NO8PS: C: 61,43; H: 5,80; N: 2,24. Nalezeno: C: 61,34; H: 5,89; N: 2,25.
(19.5) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)fosfbno]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C33H35N2Oi2PS: C: 55,46; H: 4,94; N: 3,92. Nalezeno: C: 55,06; H: 4,96; N: 3,79.
(19.6) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-bis(4-acetoxybenzyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C29H3|N->O8PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68. Nalezeno: C: 57,82; H: 4,83; N: 4,50.
Tento způsob je také vhodný pro přípravu esterů fenylfosfonátů jako proléčiv a mohou se připravit následující sloučeniny:
(19.7) 2 -Methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C24H24NO4PS + 0,1 ELO: C: 63,31 H: 5,36; N: 3,08. Nalezeno: C: 63,22; H: 5,34; N:3,14.
- 158CZ 297264 B6 (19.63) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 128 až 129 °C. Elementární analýza vypočtena pro C23H23N2O4PS: C: 60,79; H: 5,10; N: 6,16. Nalezeno: C: 60,58; H: 4,83; N: 6,17.
(19.64) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C17H19N2O4PS: C: 53,96; H: 5,06; N: 7,40. Nalezeno: C: 53,81; H: 4,87; N: 7,41.
(19.65) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-bis(3-chlorfenyl)fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H21N2O4PSCI2 + 0,5 H2O: C: 51,89; H: 4,17; N: 5,26. Nalezeno: C: 51,55; H: 3,99; N: 5,22.
(19.67) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-bis(4-methoxyfenyl)fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C25H27N2O6PS + 0,5 H2O: C: 57,35; H: 5,39; N: 5,35. Nalezeno: C: 57,11; H: 5,36; N: 5,75.
Tento způsob je také vhodný pro přípravu esterů fosfonátů obsahujících thioskupinu jako proléčiv a mohou se připravit následující sloučeniny:
(19.8) 2-Methyl-5-izobutyl—4-{2-[5-bis(2-methylkarbonylthioethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C2oH28N06PS3: C: 47,51; H: 5,58; N: 2,77. Nalezeno: C: 47,32; H: 5,56; N: 2,77.
(19.9) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(thiobenzoylmethyl)fosfono]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C29H29NO6PS3: C: 55,89; H: 4,69; N: 2,33. Nalezeno: C: 55,73; H: 4,72; N: 2,28.
Tento způsob je také vhodný pro přípravu cyklických esterů fosfonátů (například cyklických
1,3-propandiolfosfonátesterů) jako proléčiv, pomocí kondenzace fosfonové kyseliny s různými dioly (například 1,3-propandioly, syntéza některých 1,3-propandiolů viz. například příklad 21) a připraví se následující sloučeniny:
(19.10) 5-Izobutyl-2-methyM-{2-[5-( l-hydroxy-3,5-cyklohexyl)fosfono]furanyl}thiazol (minoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro Ci8H24NO5PS + 0,33 H2O: C: 53,60; H: 6,16; N: 3,47. Nalezeno: C: 53,75; H: 6,53; N: 3,45.
(19.11) 5-Izobutyl-2-methyl-4-{2-[5-( l~hydroxy-3,5-cyklohexyl)fosfono]furanyl}thiazol (majoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro C18H24NO5PS: C: 54,40; H: 6,09; N: 3,52. Nalezeno: C: 54,44; H: 6,11; N: 3,63.
(19.12) 5-Izobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(2-hydroxymethyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16H22NO5PS + 0,3 CH2CI2 + 0,5 H2O: C: 48,24; H: 5,86; N: 3,45. Nalezeno: C: 47,94; H: 5,59; N: 3,57.
(19.13) 5-Izobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(l-fenyl“l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, (minoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + 0,25 H2O: C: 59,77; H: 5,85; N: 3,32. Nalezeno: C: 59,76; H: 5,69; N: 3,38.
(19.14) 5-Izobutyl-2-methyl-4-{2-[5-( 1-fenyl-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, (minoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro C2iH24NO4PS + 0,5 H2O: C: 59,14; H: 5,91; N: 3,28. Nalezeno: C: 59,27; H: 5,85; N: 3,38.
(19.15) 2-Amino-5-izobutyM-[2-(5-(methoxykarbonyloxymethyl)-propan-l ,3-yl]fosfono)furanyljthiazol (minoritní izomer). Teplota tání 170 až 173 °C. Elementární analýza vypočtena pro C17H23N2O7PS: C: 47,44; H: 5,39; N: 6,51. Nalezeno: C: 47,28; H: 5,27; N: 6,47.
(19.16) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-[2-(niethoxykarbony loxymethyl)-propan-l ,3—y 1] fosfono)furanyl]thiazol (majoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro C17H23N2O7PS + 0,5 H2O: C: 46,47; H: 5,51; N: 6,38. Nalezeno: C: 46,38; H: 5,29; N: 6,20.
- 159CZ 297264 B6 (19.17) 5-Izobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(l-(4-pyridyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C20H23N2O4PS + 2 H2O + 0,4 CH2CI2. C: 50,16; H: 5,74; N: 5,74. Nalezeno: C: 50,36; H: 5,36; N: 5,80.
(19.18) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-{5-[l-(4-pyridyl)-propan-l,3-yl]fbsfbno}furanyl)thiazol. Teplota tání 101 až 106 °C. Elementární analýza vypočtena pro C19H22N3O4PS + 0,75 H2O: C: 52,71; H: 5,47; N: 9,71. Nalezeno: C: 52,59; H: 5,49; N: 9,65.
(19.20) 2-Amino-5-izobutylX-{2-[5-(l-fenyl-l ,3-propyl)fosfono]fúranyl}thiazol (minoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro C20H23N2O4PS + 0,33 HCI: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Nalezeno: C: 55,95; H: 5,36; N: 6,46.
(19.21) 2-Amino-5-izobutylX-{2-[5-( 1-fenyl-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol (majoritní izomer). Elementární analýza vypočtena pro C20H23N2O4PS + 0,33 HCI: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Nalezeno: C: 55,77; H: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-Amino-5-ethylX-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol (méně polární izomer). Elementární analýza vypočtena pro CigH^NjC^Pj + 0,2 HCI + 0,25 H2O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Nalezeno: C: 53,86; H: 4,70; N: 6,87.
(19.23) 2-Amino-5-ethyM—{2-(5-( 1-fenyl-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}-thiazol (polárnější izomer). Elementární analýza vypočtena pro Ci8Hi9N2O4PS + 0,2 HCI + 0,25 H2O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Nalezeno: C: 53,92; H: 4,82; N: 6,92.
(19.24) 2-Amino-5-ethyl-4-{2-[5-(l-{4-pyridyl}-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C17H19N3O4PS + 0,1 HCI + 0,5 H2O: C: 50,54; H: 4,76; N: 10,40. Nalezeno: C: 50,38; H: 4,53; N: 10,25.
(19.25) 2-Methyl-4-{2-[5-(2-acetoxymethy]propan-l ,3-diyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci4Hl6NO6PS + 0,5 H2O: C: 45,90; H: 4,68; N: 3,82. Nalezeno: C: 45,50; H: 4,55; N: 3,45.
(19.26) 2-Methyl-4-(2-{5-[l-(4-pyridyl)propan-l,3-diyl]fosfono}furanyl)thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C]6Hi5N2O4PS + 0,75 H2O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7,45. Nalezeno: C: 50,86; H: 4,72; N: 7,11.
(19.27) 2-Amino-5-methylthio-4-(2-{5-[ 1 -{4-pyridyl)propan-l ,3-diyl]fosfono} furanyl)thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci6HI6N3O4PS2 + 0,4 HCI: C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91. Nalezeno: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-( l-(3-bromfenyl)propan-l ,3-diyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH22N204PBrS: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nalezeno: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33.
(19.29) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(l-(R)-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|7Hi7N2O4PS + HCI: C: 49,46; H: 4,39; N: 6,79. Nalezeno: C: 49,77 H: 4,13; N: 6,54.
(19.30) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-bromfenyI)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH22N204PSBr + 0,25 HCI: C: 47,43; H: 4,43; N: 5,53. Nalezeno: C: 47,58; H: 4,16; N: 5,31.
(19.31) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-benzyl-l,3-propyl)fosfono]furanyI}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C2iH25N2O4PS: C: 58,32; H: 5,83; N: 6,48. Nalezeno: C: 57,98; H: 5,65; N: 6,47.
(19.32) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-{2-[5-(l-(4-pyridyl)-l,3-propyl)fosfono]fúranyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci8H18N3O4PS + 0,5 H2O: C: 52,42; H: 4,64; N: 10,19. Nalezeno: C: 52,62; H: 4,51; N: 9,89.
(19.33) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(S)-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2iH24NO4PS: C: 60,42; H: 5,79; N: 3,36. Nalezeno: C: 60,10; H: 5,58; N: 3,32.
- 160CZ 297264 B6 (19.34) 2-Methyl-5-izobutyM-{2-[5-(l-(S)-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + 0,33 H2O: C: 59,57; H: 5,87; N: 3,31. Nalezeno: C: 59,45; H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) 2-Azido-5-ethyM-{2-[5-(l-fenyI-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C18H17N4O4PS + 0,25 H2O + 0,1 izoamylalkohol (C5Hi2O): C: 51,71; H: 4,39; N: 13,04. Nalezeno: C: 51,80; H: 4,20; N: 12,78.
(19.36) 2-Azido-5-ethyl—4-{2-[5-(l-fenyl-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C18H17N4O4PS + 0,15 izoamylalkohol (C5Hi2O): C: 52,42; H: 4,41; N: 13,04. Nalezeno: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(l-naftyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C24H25N2O4PS: C: 61,53; H: 5,38; N: 5,98. Nalezeno: C: 61,40; H: 5,12; N: 6,11.
(19.38) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-( 1 -(2-bromfenyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C2oH22N204PSBr + 0,1 C5H5N: C: 48,73; H: 4,49; N: 5,82. Nalezeno: C: 48,63; H: 4,26; N: 5,70.
(19.39) 2-Amino-5-izobutyM-{ 2—[5—(1 -(4-bromfenyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl} thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH22N204PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nalezeno: C: 48,23; H: 4,30; N: 5,77.
(19.40) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-bromfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro CjolT^NjC^PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nalezeno: C: 48,20; H. 4,63; N: 5,41.
(19.41) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-fluor-3-bromfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH2iN204PSBrF + 0,1 C5H5N: C: 47,06; H: 4,14; N: 5,62. Nalezeno: C: 47,00; H: 3,84; N: 5,48.
(19.42) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-( l-(4-fluor-3-bromfenyl)-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C^oFhiN^PSBrF: 46,61; H: 4,11; N: 5,44; P: 6,01. Nalezeno: C: 46,81; H: 4,23; N: 5,65; P: 5,65.
(19.43) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( l-(4-trifluormethylfenyl)-l ,3-propyl)fosfono]furanyl} thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H22N2O4PSF3 + 0,1 H2O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Nalezeno: C: 51,54; H: 4,28; N: 5,46.
(19.44) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-trifluormethylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H22N2O4PSF3 + 0,1 H2O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Nalezeno: C: 51,48; H: 4,62; N: 5,81.
(19.45) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-chlorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCI + 0,5 H2O: C: 52,01; H: 5,02; N: 6,06. Nalezeno: C: 52,10; H: 4,92; N. 5,82.
(19.46) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( l-(3-chlorfenyl)-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCI + 0,25 H2O: C: 52,52; H: 4,96; N: 6,12. Nalezeno: C: 52,70; H: 4,79; N. 5,91.
(19.47) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dichlorfenyl)-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH2iN204PSC12: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Nalezeno: C: 49,47; H: 4,60; N: 5,89.
(19.48) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(l-(3,5-dichlorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH2iN204PSCI2: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75; Cl: 14,55. Nalezeno: C: 49,26; H: 4,36; N: 5,71; Cl: 14,66.
(19.49) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(2-(4-methoxybenzyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Teplota tání 185 až 188 °C. Elementární analýza vypočtena pro C22H27N2O5PS: C: 57,13; H: 5,88; N: 6,06. Nalezeno: C: 56,86; H: 5,71; N: 5,73.
- 161 CZ 297264 B6 (19.50) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-methansulfonyloxymethyl-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16H23N2O7PS2 + 0,2 H2O: C: 42,32; H: 5,19; N: 6,17. Nalezeno: C: 42,15; H: 4,94; N: 5,95.
(19.51) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-azidomethyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Teplota tání 187 až 189 °C. Elementární analýza vypočtena pro C15H20N5O4PS: C: 45,34; H: 5,07; N: 17,62. Nalezeno: C: 45,09; H: 4,82; N: 17,72.
(19.52) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(2-aminomethyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C15H22N3O4PS + 0,3 H2O + 0,1 HC1: C: 47,36; H:6,01; N: 11,04. Nalezeno: C: 47,55; H: 5,62; N: 10,64.
(19.53) 2-Amino-5-izobutyl—4-{2-[5-(l-(4-terc-butylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Teplota tání 141 až 143 °C. Elementární analýza vypočtena pro C24H31N2O4PS + 1,5 HC1: C: 54,47; H: 6,19; N: 5,29. Nalezeno: C: 54,44; H: 5,85; N: 4,92.
(19.54) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-terc-butylfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Teplota tání 178 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C24H3iN2O4PS + H2O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69. Nalezeno: C: 58,20; H: 6,31; N: 5,29.
(19.55) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(4-chlorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Teplota tání 102 až 104 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCI + H2O + 0,2 EtOAc: C: 51,14; H: 5,28; N: 5,73. Nalezeno: C: 50,86; H: 5,09; N: 5,34.
(19.56) 2-Amino-5-izobutyI^l-{2-[5-(l-(2,4-dichlorfenyl}-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Teplota tání 173 až 174 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSCI2: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Nalezeno: C: 49,55; H: 4,32; N: 5,46.
(19.57) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1,3-(S,S)-difenyl)-l ,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Teplota tání 105 až 107 °C. Elementární analýza vypočtena pro C26H27N2O4PS + 0,5 H2O + 0,5 HCI: C: 59,85; H: 5,51; N: 5,37. Nalezeno: C: 59,83; H: 5,18; N: 5,27.
(19.58) 2-Amino-5-izobutyl-4—{2-[5-(l-(4-chlorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Teplota tání 102 až 104 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCI: C: 53,04; H: 4,90; N: 6,19, Nalezeno: C: 52,80; H: 4,70; N: 6,07.
(19.59) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-difluorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Teplota tání 152 až 154 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSF2 + 0,5 H2O + 0,3 EtOAc: C: 51,98; H: 5,02; N: 5,72. Nalezeno: C: 51,67; H: 4,77; N: 5,42.
(19.60) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(l-(3,5-difluorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Teplota tání 94 až 95 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSF2: C: 52,86; H: 4,66; N: 6,16. Nalezeno: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
(19.61) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dibromfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Teplota tání 113 až 115 °C. Elementární analýza vypočtena pro C2oH2lN204PSBr2 + 0,3 EtOAc: C: 42,25; H: 3,91; N: 4,65. Nalezeno: C: 42,52; H: 3,91; N: 4,96.
(19.62) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(l-(3,5-dibromfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní izomer. Teplota tání 209 až 210 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H2iN2O4PSBr2: C: 41,69; H: 3,67; N: 4,86. Nalezeno: C: 41,93; H: 3,71; N: 4,74.
(19.66) dihydrochlorid 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3-pyridyl)-l,3-propyl)fbsfono]furanyljthiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C19H22N3O4PS + 2 HCI + 2 H2O: C: 43,19; H: 5,34; N: 7,95. Nalezeno: C: 43,10; H: 5,25; N: 7,85.
(19.68) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-oxo-l-fosfa-2,5,8-trioxa-3,4-benzo)cyklooktan- l-yl]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Q9H21N2O5PS + 0,75 H2O: C: 52,59; H: 5,23; N: 6,46. Nalezeno: C: 52,38; H: 4,85; N: 6,08.
- 162CZ 297264 B6
S výhodou se cyklické 1,3-propandiolfosfátestery připraví za použití kondenzační reakce pomocí
1.3- dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) podle následujícího postupu:
Suspenze 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu v 10 ml směsi di5 methylformamidu a pyridinu 5:1 se reaguje s 2 mmol DCC a potom 1,1 mmol 3—(3,5—dichlor)fenyl-l,3-propandiolu. Získaná směs se zahřívá na 80 °C 1 hodinu. Po odpaření a čištění pomocí chromatografie se získá 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-(3,5-dichlorfenyl)-l,3-propyl)fosfono]furanyl)thiazol, což je majoritní izomer, (19.48) ve formě pevné látky.
io Tento způsob je také vhodný pro přípravu (5-substituovaných 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-substituovaných 2-thiokarbonyl-l,3-dioxolen-4-yl)methylfosíbnátových proléčiv pomocí kondenzace fosfonových kyselin s 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-dioxolenem a 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-thiokarbonyI-l,3-dioxolenem (připraveným z 4,5-dimethyl-2oxo-l,3-dioxolenu tak, jak je popsáno v příkladu 23). Pomocí tohoto způsobu se připraví následující sloučeniny:
(19.19) 2-Methyl-5-izobutyl~4-{2-[5-(bis(5-methyl-2-thioxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H24NO8PS: C: 47,39; H: 4,34; N: 2,51. Nalezeno: C: 47,42; H: 4,30; N: 2,52.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny připravit podle postupů popsaných v literatuře (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241) reakcí fosfonových kyselin s 5-methyl-4-brommethyl-2-oxo-
1.3- dioxolenem v dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného při 25 °C.
2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3-ftalidyl-2-ethyl)fosfono]furanyl}thiazol se také připraví 25 podle postupů popsaných výše za použití 2-(3-ftalidyl)ethanolu, který se připraví z ftalid-3-octové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu 22.
Příklad 20
Příprava acyloxyalkyl a alkyloxykarbonyloxyalkylfosfonátdiesterů jako proléčiv
Roztok 1 mmol 2-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu v acetonitrilu a 5 mmol N,N,N-diizopropylethylaminu se 24 hodin při 0 °C reaguje s 4 mmol pivaloyloxymethyljodidu. Po extrakci a chromatografií se získá 2-methyl-4-[2-(5-dipivaloyloxymethylfosfono)furanyl]thiazol (20.1). 35 Elementární analýza vypočtena pro C20H28NO8PS: C: 50,59; H: 6,03; N: 2,65. Nalezeno:
C: 50,73; H: 5,96; N: 2,96.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(20.2) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(ČJ-izobutyryloxymethyl-O-pivaloyloxymethyl)- fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H34NO8PS: C: 53,58; H: 6,65; N: 2,72. Nalezeno: C: 53,81; H: 6,83; N: 2,60.
(20.3) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C^J-fíóNOsPS: C: 54,43; H: 6,85; N: 2,64. Nalezeno: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55.
(20.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C23H35N2O8PS: C: 52,07; H: 6,65; N: 5,28. Nalezeno: C: 52,45; H: 6,78; N: 5,01.
(20.5) 2-Brom-5-izobutyl^l-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C23H33NO8PSBr: C: 47,00; H: 5,75; N: 2,32. Nalezeno: 50 C: 47,18; H: 5,46; N:2,30.
- 163CZ 297264 B6
Cyklické acyloxyalkylfosfonátestery se mohou také připravit podobným způsobem podle postupu popsaného Farquharem (Farquhar, D. a kol., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 655).
(20.13) 2-Amino-5-izobuty 1—4—{2—[5—(1 -benzoyloxypropan-1,3-diyl)fosfono]furanyl}thiazol, polárnější izomer. MS vypočteno pro C^jlLAbOftPS + H: 463, nalezeno 463.
(20.14) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-benzoyloxypropan-L3-diyl)fosfono]furanyl}thiazol, méně polární izomer. MS vypočteno pro C21H23N2O6PS + H: 463, nalezeno 463.
Alkyloxykarbonyloxyalkylfosfonátestery se také připraví podle postupů popsaných výše po mírných úpravách popsaných níže:
Roztok 1 mmol 2-methyl-5-izobutyl^l-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu v dimethylformamidu se reaguje s 5 mmol Λξ V-dicyklohexyl—4-morfolinkarboxamidinu a 5 mmol ethylpropyloxykarbonyloxymethyljodidu, který se připraví z chlormethylchloroformiátu podle postupu popsaného v (Nishimura a kol. J. Antibiotics, 1987, 40 (I), 81 - 90). Reakční směs se míchá 24 hodin při 15 25 °C, odpaří se a chromatograficky se čistí za získání 2-methyl-5-izobutyM-{2-[5-bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazolu (20.6). Elementární analýza vypočtena pro C2oH28NOioPS: C: 47,52; H: 5,58; N: 2,77. Nalezeno: C: 47,52; H: 5,67; N: 2,80.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(20.7) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(izopropoxykarbonyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H32NO10PS: C: 49,53; H: 6,05; N: 2,63. Nalezeno: C: 49,58; H: 6,14; N: 2,75.
(20.8) 2-Amino-5-izobutyl-A-{2-[5-bis(fenoxykarbonyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C27H27N2O10PS: C: 53,82; H: 4,52; N: 4,65. Nalezeno: 25 C: 54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fbsfbno]furanyl} thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C^FfyNiOwPS: C: 45,06; H: 5,37; N: 5,53. Nalezeno: C: 45,11; H: 5,30; N: 5,43.
(20.10) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(izopropylthiokarbonyloxymethyl)fosfono]furanyl}30 thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H32NO8PS3 + 0,2 EtOAc: C: 46,95; H: 5,81;
N: 2,40. Nalezeno: C: 47,06; H: 5,86; N: 2,73.
(20.11) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(izopropyloxykarbonyloxymethyl)fosfono]furanyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C2|H3iN20|oPS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24. Nalezeno: C: 47,33; H: 5,66; N: 5,57.
(20.12) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(benzoyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C28H28NO8PS + 0,2 CH2C12: C: 59,31; H: 5,40; N: 2,64. Nalezeno: C: 59,25; H: 5,27; N: 2,44.
(20.15) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(l-(l-ethoxykarbonyloxy)ethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Teplota tání 76 až 78 °C. Elementární analýza vypočtena pro C2iH3|N2OjoPS: C: 47,19;
H: 5,85; N: 5,42. Nalezeno: C: 48,06; H: 5,80; N: 5,16.
2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(3-(5,6,7-trimethoxy)ftalidyl)fbsfono]furanyl}thiazol se také syntetizuje podle tohoto postupu za použití 3-brom-5,6,7-trimethoxyftalidu jako alkylačního činidla.
Příklad 21
Příprava 3-(2-pyridyl)propan-l ,3-diolu
- 164CZ 297264 B6
Krok A. (J. Org. Chem., 1957, 22, 589)
Roztok 3-(2-pyridyl)propanolu v kyselině octové se 16 hodin při 80 °C reaguje s 30% roztokem peroxidu vodíku. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v anhydridu kyseliny octové a zahřívá se 12 hodin na 110°C. Po odpaření a chromatografií se získá diacetát 3—(2—pyridy I)— 1,3-propandiolu.
Krok B
Roztok 1 mmol diacetátu 3-(2-pyridyl)-l,3-propandiolu ve směsi methanolu a vody 3:1 se 3 hodiny při 25 °C reaguje s 5 mmol uhličitanu draselného. Po odpaření a chromatografií se získá 3-(2-pyridyl)-l,3-propandiol ve formě pevné látky.
Příklad 22
Příprava 3-(2-hydroxyethyl)ftalidu
Roztok 1 mmol ftalid-3-octové kyseliny v tetrahydrofuranu se 1 hodinu při 0 °C a 24 hodin při 25 °C reaguje s 1,5 mmol borandimethylsulfidu. Po extrakci a chromatografií se získá 2—(3—ftalidyl)ethanol ve formě světle žlutého oleje: Rf = 0,25, 50 % ethylacetát - hexan.
Příklad 23
Příprava 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-l ,3-dioxolenu
Roztok 1 mmol 4,5-dimethyl-2-oxo-l,3-dioxolenu a 2,5 mmol oxidu seleničitého v dioxanu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-dioxolen ve formě žlutého oleje. TLC: Rf = 0,5, 5% methanol-dichlormethan.
Roztok 1 mmol 5-methyl^l-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-dioxolenu v dimethylformamidu se 24 hodin při 25 °C reaguje s 1,2 mmol terc-butyldimethylsilanu a 2,2 mmol imidazolu. Po extrakci a chromatografií se získá 5-methyM-/erc-butyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-l,3-dioxolen.
Roztok 1 mmol 5-methyl—4-tórc-butyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-l,3-dioxolenu a 1,2 mmol Lawessonova činidla v toluenu se 12 hodin zahřívá na 120 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 5-methyM-/m?-butyldimethylsilyloxymethyl-2-thio-l,3-dioxolen.
Roztok 5-methyl-4-tórc-butyldimethylsilyloxymethyl-2-thio-l,3-dioxolenu v methanolickém roztoku chlorovodíku se 1 hodinu míchá při 0 °C a 12 hodin při 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 5-methyl~4-hydroxymethyl-2-thio-l,3-dioxolen.
Příklad 24
Příprava hydroxyethyldisulfidylethylfosfonátdiesteru
Suspenze 1 mmol 2-methyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu v 5 ml thionylchloridu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaný žlutý zbytek se reaguje s roztokem 4 mmol 2-hydroxyethyldisuIfidu, 2,5 mmol pyridin v dichlormethanu. Po 4 hodinách míchání při 25 °C se reakční směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání dvou sloučenin: 2-methyl-5-izobutyM-{2-[5-bis(6'-hydroxy-3',4'disulfid)hexylfosfono]furanyl}thiazolu a 2-methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(3',4'-disulfid)nonacyklofosfono]furanyl}thiazolu.
- 165 CZ 297264 B6
Příklad 25
Příprava 3-[2-(S-fosfono)furanyl]pyrazolů
Krok A
Roztok 1 mmol diethyl-5-(2-izobutyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 17) v ethanolu se 12 hodin při 80 °C reaguje s 1,2 mmol hydrazinu. Po odpaření a chromatografii se získá 4-izobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazolu.
ίο KrokB
4-Izobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyI]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 4-izobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (25.1). Teplota tání 210 až 215 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnHjjN^CLP: C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37. Nalezeno: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Krok C
4- Izobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 11 a získá se l-methyl-4-izobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazol.
Krok D l-MethyM-izobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se l-methyl-4-izobutyI-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (25.2). Elementární analýza vypočtena pro C12H17N2O4P + 0,85 HBr + 0,75 H2O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Nalezeno: C: 39,59; H. 5,30; N: 7,47.
Příklad 26
Příprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazolů
Krok A
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v ethanolu se 12 hodin při 25 °C reaguje s 1,1 mmol hydroxylaminu a 2,2 mmol octanu sodného. Po extrakci a chromatografii se získá oxim 5-diethylfosfono-2-furaldehydu.
Krok B
Roztok 1 mmol oximu 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v dimethylformamidu se 12 hodin při 25 °C reaguje s 1,1 mmol A-chlorsukcinimidu. Po extrakci se získá 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranu.
Krok C
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranu a 5 mmol ethylpropionátu v diethyletheru se 12 hodin při 25 °C reaguje s 2 mmol triethylaminu. Po extrakci a chromatografii se získá 5-ethoxykarbonyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]izoxazol.
Krok D
5- Ethoxykarbonyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]izoxazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-karbamoyl-3-[2-(5-fbsfbno)furanyl]izoxazol (26.1). Teplota tání 221 až 225 °C. Elementární analýza vypočtena pro CgH7N2O6P + 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39. Nalezeno: C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
- 166CZ 297264 B6 (26.2) 5-EthoxykarbonyMl-methyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota tání 150 až 152 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnH|2NO7P + 0,25 H2O + 0,15 HBr: C: 41,57; H: 4,01; N: 4,41. Nalezeno: C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.
(26.3) 4,5-Bis(ethoxykarbonyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementární analýza 5 vypočtena pro C|3H14NO9P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90. Nalezeno: C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.
(26.4) 5-Amino-4-ethoxykarbonyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota tání 190 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C10HhN2O7P + 0,25 HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69. Nalezeno: C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(26.5) 4,5-bis(karbamoyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota tání >220°C. io Elementární analýza vypočtena pro C9HgN3O7P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95. Nalezeno: C: 35,67;
H:2,55;N: 13,62.
(26.6) 4-Ethoxykarbonyl-5-trifluormethyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementární analýza vypočtena pro CnH9F3NO7P + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Nalezeno: C: 35,25; H: 2,34; N; 3,98.
(26.7) 5-Amino-4-(2-furyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]ixazol. Teplota tání >220°C.
Elementární analýza vypočtena pro CI2H9N7O7P + 0,1 AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41. Nalezeno: C: 45,10; H: 2,58; N. 8,73.
(26.8) 4-Amino-5-kyano-3-[2-(5-fbsfono)furanyl]izoxazol. Elementární analýza vypočtena pro C8H6N3O5P + 0,1 H2O + 0,2 HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39. Nalezeno: C: 35,34; H: 2,50;
N: 15,08.
(26.9) 4-Kyano-5-fenyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementární analýza vypočtena pro C14H9N2O5P + 0,15 HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53. Nalezeno: C: 51,24; H: 3,09; N: 8,33.
Příklad 27
Příprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů
Krok A
Diethyl 5-tributyIstannyl-2-furanfosfonát (14) a 2-brom—4-ethoxykarbonylthiazol se reagují 30 podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6 a získá se 4-ethoxykarbonyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok B
4-Ethoxykarbonyl-2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu popsaného 35 v kroku A příkladu 9 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 4-karbamoyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (27.1), teplota tání 239 až 240 °C. Elementární analýza vypočtena pro CsH^OsPS + 0,2 H2O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Nalezeno: C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84.
Příklad 28
Příprava 4-(3,3-difluor-3-fosfono-l-propyl)thiazolů
Krok A
Roztok I mmol 3-(Zerc-butyl-difenylsilyloxy)-l-propanolu v 7 ml dichlormethanu se při 0 °C reaguje 0,5 % hmotnostními molekulových sít (4 A) a 1,5 mmol pyridiniumchlorochromátu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zředí se 7 ml diethyletheru a míchá se dalších 30 minut při teplotě místnosti. Po filtraci, odpaření a chromatografii se získá
3-(Zerc-butyldifenylsilyloxy)-l-propanal ve formě čirého oleje.
- 167CZ 297264 B6
KrokB
Roztok 1,06 mmol LDA v tetrahydrofuranu se 45 minut při -78 °C reaguje s roztokem 1 mmol diethyldifluormethylfosfonátu. Reakční směs se potom reaguje s 1,07 mmol 3-(/erc-butyldifenylsilyloxy)-l-propanolu v tetrahydrofuranu a reakční roztok se míchá 4 hodiny při -78 °C.
Reakce se ukončí přidáním 2,14 mmol fenylchlorthioformiátu a reakční směs se extrahuje a chromatograficky čistí za získání diethyl 4-(fórc-butyldifenylsilyloxy)-3-fenoxythiokarbonyloxy-2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě čirého oleje.
KrokC io Roztok 1 mmol diethyl-4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-3-fenoxythiokarbonyloxy-2,2-difluorbutylfosfonátu v 1 ml toluenu se reaguje s 1,5 mmol tri-n-butylcínhydridu a 0,1 mmol AIBN a získaná reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografií se získá 4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě čirého oleje.
KrokD
Roztok 1 mmol diethyl—4-(/erc-butylfenylsilyloxy)-2,2-difluorbutylfosfonátu v 1 ml methanolu se při 0 °C reaguje s 4 mmol 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografií se získá diethyl—4-hydroxy-2,2-di20 fluorbutylfosfonát ve formě čirého oleje.
Krok E
Roztok 1 mmol diethyl—4—hydroxy-2,2-difluorbutylfosfonátu v 10 ml acetonu se reaguje 30 minut při 0 °C s 10 mmol Jonesova činidla. Reakce se ukončí přidáním 10 ml 2-propanolu 25 a získaná směs se filtruje přes lůžko z křemeliny. Po odpaření se filtrát extrahuje a získá se diethyl-3-karboxyl-2,3-difluopropylfosfonát ve formě oleje.
Krok F
Roztok 1 mmol diethyl-3-karboxyl-2,3-difluorpropylfosfonátu v 3 ml thionylchloridu se 2 hodi30 ny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 1 ml diethyletheru a reaguje se 30 minut při 0 °C s etherickým roztokem 10 mmol diazomethanu. K reakční směsí se přidá 1 ml 30% roztoku bromovodíku v kyselině octové a získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 5 ml směsi tetrahydrofuranu a ethanolu 1:1 a reaguje se s 1 mmol thiomočoviny. 35 Získaná reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 75 °C. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-amino-4-[l-(3-diethylfosfono-3,3-difluor)propyl]thiazol ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-[l-(3-fosfono3,3-difluor)propyl]thiazol (28.1) ve formě pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C6H9N2O3PSF2 + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Nalezeno: C: 21,24; H: 3,25; N: 8,21.
Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 2-Amino-5-methylthio-4-[l-(3fosfono-3,3-difluor)propyI]thiazol (28.2). MS m/e 305 (M+H).
Příklad 29
Příprava 2-methylthio-5-fosfonomethylthio-l,3,4-thiadiazolu a 2-fosfonomethylthiopyridinu.
Krok A
Roztok 1 mmol 2-methylthio-l,3,4-thiadiazol-5-thiolu v 5 ml tetrahydrofuranu se reaguje při
0 °C s 1,1 mmol 60% disperze hydridu sodného a získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a reaguje se s 1,1 mmol diethylfosfonomethyltrifluormethansulfonátu. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakce ukončí
- 168CZ 297264 B6 přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakci a chromatografií se získá 2-methylthio-5-diethylfosfonomethylthio-l,3,4-thiadiazol ve formě oleje.
Krok B
2-Methylthio-5-diethylfosfonomethylthio-l,3,4-thiadiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-methylthio-5-fosfonomethyIthio-l,3,4-thiadiazol (29.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C4H7N2O3PS, + 0,2 HBr: C: 17,50; H: 2,64; N: 10,21. Nalezeno: C: 17,64; H: 2,56; N: 10,00.
Alternativně se připraví fosfonomethylthioskupinou substituované heteroaromáty za použití následujícího postupu, ve kterém je jako příklad uvedena syntéza 2-fosfonomethylthiopyridinu:
KrokC
Roztok 1 mmol 2,2'-dipyridyldisulfidu v tetrahydrofuranu se reaguje při 0 °C s 1 mmol 15 tri-n-butylfosfinu a diethylhydroxymethylfosfonátem. Získaný reakční roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po extrakci a chromatografii se získá 2-diethylfosfonomethylthiopyridin ve formě žlutého oleje.
Krok D
2-Diethylfosfonomethylthiopyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-fosfonomethylthiopyridin (29.2) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro CóHgNOjPS + 0,62 HBr: C: 28,22; H: 3,40; N: 5,49. Nalezeno: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
Příklad 30
Příprava 2-[(2-fosfono)ethinyl]pyridinu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-ethinylpyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu se 40 minut při 0 °C reaguje s 1,2 mmol LDA. (1,2 mmol) při 0 °C po dobu 40 min. K reakční směsi se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfátu a získaný reakční roztok se míchá 16 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a potom se směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání 2-[(2-diethylfosfono)ethinyl]pyridinu ve formě žlutého oleje.
Krok B
2-[(2-DiethyIfosfono)ethinyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-[l-(2-fosfono)ethinyl]pyridin (30.1) ve formě hnědé, pevné látky. Teplota tání 160 °C (rozklad). MS m/e 184 (Μ + H).
Příklad 31
A. Příprava různých fosforamidů jako proléčiv
Krok A
Roztok 1 mmol dichloridátu 2-methyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a reaguje se s 0,9 mmol benzylalkoholu v 0,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml pyridinu. Získaný reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se přidá přebytek roztoku amoniaku v tetrahydrofuranu. Po 50 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografíe a získá se 2-methyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)fura
- 169CZ 297264 B6 nyljthiazol (31.1) ve formě tvrdé, žluté gumy a 2-methyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]thiazol (31.2) ve formě tvrdé, žluté gumy.
(31.1) 2-Methyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]thiazol·. MS m/e 299 (M-H).
(31.2) 2-MethyI-5-izopropyM-[2-(5-phosphorodiamido)furanyl]thiazol: MS m/e 298 (MH).
Alternativně se pro přípravu jiných fosforamidátů použije například následující postup:
Krok B
Suspenze 1 mmol dichloridátu 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu (přiio praveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a reakčním roztokem se 10 minut probublává přebytek amoniaku. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie za získání 2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphorodiamido)furanyl]thiazolu (31.3) ve formě pěny. Elementární analýza vypočtena pro CgHiiN4O2PS2 + 1,5 HC1 + 0,2 EtOH: C: 28,48; 15 H:3,90;N: 15,82. Nalezeno: C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.
Podle postupů popsaných výše nebo po jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny:
(31.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]thiazol. Teplota tání 77 až
81 °C. Elementární analýza vypočtena pro CnHi6N3O3PS + H2O + 0,8 Et3N: C: 47,41; H: 7,55;
N: 13,30. Nalezeno: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-Amino-5 izobutyl-4-[2-(5-phosphorodiamido)furanyl]thiazoi. Elementární analýza vypočtena pro CnH|7N4O2PS + 0,5 H2O + 0,75 HC1: C: 39,24; H: 5,61; N: 16,64. Nalezeno: C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.
(31.28) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-0V/Vcdiizobutyl)fosfordiamido]furanyl}thiazol.
Teplota tání 182 až 183 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci9H33N4O2PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Nalezeno: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.
(31.29) 2-AminO“5-izobutyl-4-{2-[5-(/V,/V'-( 1,3-bis(ethoxykarbonyl)-l-propyl)fosfor)díamidolfuranyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C29H45N4OioPS: C: 51,78; H: 6,74;
N: 8,33. Nalezeno: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(31.30) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(/V,/V'-(l-benzyloxykarbonyl)-l-ethyl)fosfordiamido]furanyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C3iH37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nalezeno C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(31.31) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(2-methoxykarbonyl-l-aziridinyl)fosfordiamido]- furanyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C|9H25N4O6PS + 0,3 CH2Ck C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Nalezeno: C: 58,20; H. 5,26; N: 9,25.
(31.39) 2-Amino-5-izobutyk4-{2-[5-(/V.Ar-2-( l-ethoxykarbonyl)propyl)fosfordiamidojfuranyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23E137N4O6PS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH2C12: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50. Nalezeno: C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.
Monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce I se mohou připravit také podle postupů popsaných výše:
KrokC
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyM-[2-(5-difenylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 9 ml acetonitrilu a 4 ml vody se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s 1,5 mmol IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční roztok se odpaří dosucha a zbytek se rozpustí v 10 ml vody, ochladí se na 0 °C a pH roztoku se přidáním 6N kyseliny
- 170CZ 297264 B6 chlorovodíkové upraví na 4. Získaná bílá, pevná látka se odfiltruje a získá se 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]thiazol (19.64).
Krok D
Suspenze 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-fenylfosfono)furanyl]thiazolu v 3 ml thionylchloridu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve 2 ml bezvodého dichlormethanu a získaný roztok se při 0 °C přidá v roztoku 1,2 mmol hydrochloridu methylesteru L-alaninu v 0,8 ml pyridinu a 3 ml dichlormethanu. Získaný roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografií se získá 2-amino-5-izobutyl-A-{2-[5-(O-fenyl-A'-( 1 -methoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido]furanyl}thiazol (31.6) ve formě oleje. Elementární analýza vypočtena pro C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nalezeno: C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.
Podle postupů popsaných výše se připraví také následující sloučeniny:
(31.7) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenylfosfonamido)furanyl}thiazol. Teplota tání 205 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C17H20N3O3PS + 0,3 H2O + 0,3 HC1: C: 51,86; H:5,35;N: 10,67. Nalezeno: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.
(31.8) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-A-ethoxykarbonylmethyl)fosfonamido]furanyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nalezeno: C: 54,78; H: 5,83; N: 8,67.
(31.9) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-4V-izobutyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Teplota tání 151 až 152 °C. Elementární analýza vypočtena pro C21H28N3O3PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Nalezeno: C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.
(31.18) 2-Amino-5-izobutyl-^l-{2-[5-(CMenyl-jV-( l-( l-ethoxykarbonyl-2-fenyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C28H32N3O5PS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,59. Nalezeno: C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.
(31.19) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(O-fenyl-jV-( 1 -(1 -ethoxykarbonyl-2-methy l)propy 1)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nalezeno: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(CMenyl-7V-(l-(l,3-bis(ethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C26H34N3O7PS + 0,2 CH2C12: C: 54,20; H: 5,97; N: 7,24. Nalezeno: C: 54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) 2-Amino-5-izobutyl^l-{2-[5-(0-(3-chlorfenyl)-A-(l-( 1-methoxykarbonyl)ethyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C21H25N3O5PSCI: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44. Nalezeno: C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.
(31.22) 2-AminO“5-izobutyl-4-{2-[5-(0-(4-chlorfenyl)-A-(l-(l-methoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C21H25N3O5PSCI + 1 HC1 + 0,2 H2O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81. Nalezeno: C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36.
(31.23) 2-Amino-5-izobutyH-|2-[5-(O~fenyl-V-( I -(l-bis(ethoxykarbonyl)methyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C24H30N3O7PS: C: 53,83; H: 5,65; N: 7,85. Nalezeno: C: 53,54; H: 5,63; N: 7,77.
(31.24) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-č)-fenyl-A-( l-morfolinyl)fosforamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C21H26N3O4PS: C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Nalezeno: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.
(31.25) 2-Amino-5-izobutyl—4-{2-[5-(CM'enyl-jV-(l-(l-benzyloxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl)thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C27H30N3O5PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79. Nalezeno: C: 59,80; H: 5,23; N: 7,53.
- 171 CZ 297264 B6 (31.32) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-Ar-benzyloxykarbonylmethyl)fosfonamido)]furanyl} thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C26H28N3O5PS: C: 59,42; H: 5,37; N: 8,00. Nalezeno: C: 59,60; H: 5,05; N: 7,91.
(31.36) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(C>-(4-methyloxyfcnyr)-/V-( l-( 1-methoxykarbonyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H28N3O6PS + 0,1 CHCh + 0,1 MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52. Nalezeno: C: 52,77; H: 5,23; N: 8,87.
(31.37) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(CMenyl-AL2-methoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H28N3O5PS + 0,6 H2O: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60. Nalezeno: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.
(31.38) 2~ Amino-5-izobuty M-{ 2-(5-(0-feny l-/V-( 2-( l-ethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nalezeno: C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.
Reakce dichlorfosfonátu s 1-amino-3-propanolem v přítomnosti vhodné báze (například pyridinu, triethylaminu) se může také použít pro přípravu cyklických fosforamidátů jako proléčiv fosfonátů. Tímto způsobem se připraví následující sloučeniny:
(31.10) 2-Methyl-5-izobutyl—4—{2—[5—(1 -fenyl-1,3-propyl)fosfonamido]furanyl( thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2iH25N2O3PS + 0,25 H2O + 0,1 HC1: C: 59,40; H: 6,08; N: 6,60. Nalezeno: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.
(31.11) 2-Methyl-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1 -fenyl-1,3-propyl)fosfonamido]furanyI (thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2iH25N2O3PS + 0,25 H2O: C: 59,91; H: 6,11; N: 6,65. Nalezeno: C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.
(31.12) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-fenyl-I,3-propyl)fbsfonamido]furanyl}thiazol, majoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH24N303PS + 0,25 H2O + 0,1 CH2CI2: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Nalezeno: C: 55,03; H: 5,42; Ň: 9,37.
(31.13) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1-fenyl-1,3-propyl)fosfonamido]furanyl(thiazol, minoritní izomer. Elementární analýza vypočtena pro C2oH24N303PS + 0,15 CH2C12: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77. Nalezeno: C; 56,36; H: 5,46; N: 9,59.
(31.14) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, méně polární izomer. Elementární analýza vypočtena pro C17H|8N3O3PS2 + 0,4 HC1: C: 48,38; H: 4,39; N: 9,96. Nalezeno: C: 48,47; H: 4,21; N: 9,96.
(31.15) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfonamido]furanyl)thiazol, méně polární izomer. Elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi8N3O3PS2: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Nalezeno: C: 49,84; H: 4,19; N: 10,13.
(31.16) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(A-methyl-l“fenyl-l,3-propyl)fosfonamidoJfuranyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci8H2oN303PS2 + 0,25 HC1: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Nalezeno: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
(31.17) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(l -fenyl-1 J-propylj-A-acetylfosfonamido]furanyljthiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H26N3O4PS + 1,25 H2O: C: 54,82; H: 5,96; N. 8,72. Nalezeno: C: 55,09; H: 5,99; N: 8,39.
(31.26) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-( l-oxo-l-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benzocykloheptanl-yl)]furanyl(thiazol, majoritní izomer. Teplota tání 233 až 234 °C. Elementární analýza vypočtena pro C7iH->4N3O5PS + 0,2 CHC13: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66. Nalezeno: C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.
(31.27) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-( 1 -oxo-l-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benzocykloheptanl-yl)]furanyl(thiazol, minoritní izomer. MS vypočteno pro C2iH24N3O5PS + H: 462, nalezeno 462.
- 172 CZ 297264 B6 (31.34) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(3-(3,5-dichlorfenyl)-l ,3-propyi)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C2oH22N303PSCl2: C: 49,39; H: 4,56; N: 8,64. Nalezeno: C: 49,04; H: 4,51; N: 8,37.
(31.35) 2-Amino-5-izobutyM-{2-[5-(4,5-benzo-l-oxo-l-fosfa-2-oxa-6-aza)cyklohexanl-yl]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Ci8H20N3O3PS + 0,7 H2O: C: 53,78; H: 5,37; N: 10,45. Nalezeno: C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.
Příklad 32
Příprava 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu
Krok A
Ke směsi 1 mmol tetrazolu a 1,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimethylformamidu, ochlazené na 0 °C, se přidá 1,2 mmol benzylchlormethyíetheru a získaná směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a etherem. Po extrakci a chromatografií se získá 2-benzyloxymethyltetrazol ve formě bezbarvého oleje.
KrokB
K roztoku 1 mmol 2-benzyloxymethyltetrazolu a 2 mmol TMEDA ve 3 ml diethyletheru se při -78 °C přidá 1 mmol n-BuLi v hexanu. Tato směs se nechá míchat 5 minut při -78 °C a potom se přidá k předem ochlazenému (-78 °C) roztoku 1 mmol (n-Bu)3SnCl ve 2 ml diethyletheru. Po 30 minutách míchání při -78 °C se směs zředí vodou a diethyletherem. Po extrakci a chromatografií se získá 2-benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazol ve formě bezbarvého oleje.
Krok C
Směs 1 mmol 5-jod-2-diethyIfosfonofuranu, 1,05 mmol 2-benzyloxymethyl-5-(tributyIstannyl)tetrazolu, 0,03 mmol tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a 0,07 mmol jodidu měďného v 3 ml toluenu se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem na 110°C. Po odpaření a chromatografií se získá 2-benzyloxymethyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazol ve formě oleje.
Krok D
Směs 1 mmol 2-benzyloxymethyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu a 1 ml 6M kyseliny chlorovodíkové v 10 ml ethanolu se 20 hodin zahřívá na 70 °C a potom se rozpouštědlo odpaří, pH se upraví na bazické pomocí IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se odpaří a získá se 5-[2-(5-diethyIfosfono)furanyl]tetrazol ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu (32.1) ve formě pevné látky: teplota tání 186 až 188 °C. Elementární analýza vypočtena pro C5H5N4O4P + 1,5 H2O: C: 24,70; H: 3,32; N: 23,05. Nalezeno: C: 24,57; H: 2,57; N: 23,05.
Krok E
Krok 1
Směs 1 mmol 5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu, 2 mmol l-jod-2-methylpropanu a 2 mmol práškového uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se míchá 48 hodin při 80 °C a potom se zředí dichlormethanem a vodou a vrstvy se oddělí. Dichlormethanová vrstva se odpaří a spojí se s produktem následujícího kroku a čistí se pomocí chromatografie.
- 173 CZ 297264 B6
Krok 2
Vodná vrstva z kroku 1 se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Tento extrakt se odpaří a zbytek se zahřívá na 80 °C v 2 ml SOC12 3 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,3 ml triethylaminu a 0,5 ml ethanolu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs zředí dichlormethanem a vodou. Tento organický extrakt se spojí s produktem kroku 1 a chromatograficky se čistí za získání l-izobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyljtetrazolu a 2-izobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu, kdy obě tyto látky jsou ve formě oleje.
Krok 3
I-Izobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se l-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazol (32.2) ve formě pevné látky: teplota tání 200 až 202 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H15N4O4P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58. Nalezeno: C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
KrokF
Směs 1 mmol 2-izobutyl-5-[2-(5-<iiethylfosfono)furanyl]tetrazolu a 10 mmol TMSBr v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 10:1 acetonitrilu a vody, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sráží z acetonu přidáním 2 mmol dicyklohexylaminu a získá se Ν,Ν-dicyklohexylamoniová sůl 2-izobutyl-5[2-(5-fosfono)furanyI]tetrazolu.
(32.3) jako pevná látka: teplota tání 226 až 228 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H|3N4O4P + C12H23N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15,44. Nalezeno: C: 55,55; H: 8,03; N: 15,07.
Příklad 33
Velmi výhodná syntéza různých heteroaromatických sloučeniny substituovaných 2-(5-fosfono)furanylovou skupinou
Krok A
Podobným způsobem, jako je popsáno v kroku B příkladu 15 se připraví různé heteroaromatické sloučeniny substituované 2-(5-diethylfosfono)furanylovou skupinou a některé tyto sloučeniny se použijí pro vysoce účinnou syntézu sloučenin uvedených v tabulce 33.1 a tabulce 33.2.
Krok B
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2-(5-diethyIfosfono)furanyl]pyridinu a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří a zředí se 0,5 ml směsi acetonitrilu a vody 9:1. Po odpaření se získá 2-chlor-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.
Krok C
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,4 ml čerstvě připraveného 0,25M roztoku propoxidu sodného v propanolu se nechá 14 hodin stát při 85 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 33 a získá se 2-propyloxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.
KrokD
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,2 ml 1-methylpiperazinu v 0,2 ml ethylenglykolu se zahřívá 24 hodin na 145 °C. Směs se dále zředí 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody a přidá se 150 mg formiátové pryskyřice Dowex 12-100. Po 30 minutách míchání se tato směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethylformamidem (210 minut), acetonitrilem (210 minut) a potom směsí acetonitrilu a vody 9:1 (110 minut). Nakonec se pryskyřice míchá se
- 174CZ 297264 B6 směsí kyseliny trifluoroctové a vody 30 minut, filtruje se a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B a získá se 2—[ 1—(4—methyl)piperazinyl]—6—[2—(5— fosfono)furanyl]pyridin.
Krok E
Směs 0,01 mmol 3-chlor-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazinu, 0,04 mmol 5—tributylstannylthiofenu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu měďného v 0,5 ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85 °C a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří a zředí 0,5 ml io směsi acetonitrilu a vody 9:1. K tomuto roztoku se přidá 150 ml formiátové pryskyřice
Dowex 12-100 a po 30 minutách míchání se směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethylformamidem (210 minut), acetonitrilem (210 minut) a potom směsí acetonitrilu a vody 9:1 (110 minut). Nakonec se pryskyřice míchá 30 minut se směsí kyseliny trifluoroctové a vody 9:1, filtruje se a filtrát se odpaří a získá se 3-(2-thienyl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin.
Krok F
Směs 0,01 mmol 3-chlor-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazinu, 0,04 mmol 1-hexinu, 0,1 mmol diizopropylethylaminu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu měďného v 0,5 ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85 °C a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek se reaguje 20 podle postupu popsaného v kroku B a získá se 3-(l-hexin-l-yl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin.
Příprava karboxymethylfosfonátové pryskyřice
Krok G
Roztok 30,9 mmol trimethylfosfonoacetátu, 10,4 mmol 2-(trimethylsilyl)ethanolu a 3,1 mmol DMAP v 25 ml toluenu se v dusíkové atmosféře zahřívá 46 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zředí ethylacetátem a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou. Organický roztok se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se 30 olej. Zbytek se reaguje s 10,4 mmol jodidu lithného v 30 ml 2-butanonu a zahřívá se pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem přes noc. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se SEM chráněný karboxymonomethylfosfonát ve formě bezbarvého oleje.
Krok H
2,35 mmol Hydroxymethylpolystyrenu se připraví pro kondenzaci smísením s 40 ml tetrahydrofuranu, 20 minut se mírně protřepává a potom se odstraní přebytek rozpouštědla pomocí kanyly. Tento postup se zopakuje třikrát. Nabobtnalá pryskyřice se potom suspenduje v 40 ml tetrahydrofuranu a 21,2 ml DIPEA. K této směsi se pomocí kanyly přidá roztok 7,1 mmol SEM 40 chráněného karboxymonomethylfosfonátu (připraveného v kroku G), 7,1 mmol DIAD a
7,1 mmol tris(4-chlorfenyl)fosfinu v 15 ml tetrahydrofuranu, který se před přidáním 15 minut míchal. Po protřepávání směsi přes noc pod dusíkem se pryskyřice filtruje, promyje se třikrát 40 ml tetrahydrofuranu, třikrát 40 ml dimethylformamidu a znovu třikrát 40 ml tetrahydrofuranu a suší se ve vakuu a získá se 3,8 g kondenzované fosfonátové pryskyřice.
Krokl
K 2,41 g kondenzované fosfonátové pryskyřice ve 100 mi tetrahydrofuranu se přidá 12 ml 1M roztoku TBAF v tetrahydrofuranu. Směs se třepe přes noc, filtruje se a pryskyřice se promyje třikrát 40 ml tetrahydrofuranu a získá se požadovaná karboxymethylfosfonátová pryskyřice ve 50 formě tetrabutylamoniové soli.
Kondenzace karboxymethylfosfonátové pryskyřice k heteroaromatickému aminu
- 175CZ 297264 B6
Krok J
V 2ml jamce se smísí 0,14 mmol heteroaromatického aminu, 0,014 mmol pryskyřice, 0,14 mmol PyBOP a 0,36 mmol TEA v 1,45 ml dimethylformamidu a třepe se 48 hodin při teplotě místnosti. Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethylformamidem a třikrát dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se suspenduje v 900 ml dichlormethanu, smísí se s 100 ml TMSBr a míchá se 6 hodin. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 ml bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve vakuu. K izolovanému zbytku se přidá 300 ml roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minutách třepání se rozpouštědlo odstraní a získá se požadovaný [{jV-(fosfono)acetyl)amino} substituovaný heteroaromatický analog. Sloučeniny 33.97 - 33.119 a 33.146 - 33.164 se syntetizují podle tohoto postupu a jsou uvedeny v tabulkách 33.1 a 33.2.
Příprava aminomethylfosfonátové pryskyřice
Krok K
K roztoku 37 mmol dimethylftalimidomethylfosfonátu v 150 ml 2-butanonu se přidá 38,9 mmol jodidu lithného. Po zahřívání k varu přes noc v dusíkové atmosféře se roztok zředí ethylacetátem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se monomethylftalimidomethylfosfonát ve formě bílé, pevné látky.
Krok L
Jak je popsáno v kroku H výše, monomethylftalimidomethylfosfonát se kondenzuje s hydroxymethylpolystyrenem a získá se ftalimidomethylfosfonátmonomethylester kondenzovaný k polystyrenu.
KrokM
K 6,8 mmol ftalimidomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovaného k polystyrenu v 7 ml dimethylformamidu se přidají 3 ml bezvodého hydrazinu. Po 24 hodinách třepání při teplotě místnosti se pryskyřice filtruje, promyje se třikrát 10 ml dimethylformamidu, třikrát 10 ml dichlormethanu a potom se suší ve vakuu a získá se 832 mg požadovaného aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovaného s pryskyřicí.
Kondenzace různých heteroaromatických karboxylových kyselin k aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovanému s pryskyřicí
KrokN
V 2ml jamce se smísí 0,2 mmol heteroaromatické karboxylové kyseliny, 0,02 mmol pryskyřice, 0,2 mmol EDC a 0,2 mmol HOBT v 0,5 ml dimethylformamidu a směs se třepe 24 hodin při teplotě místnosti. Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethylformamidem a třikrát dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se suspenduje v 500 ml dichlormethanu, smísí se s 50 ml TMSBr a míchá se 6 hodin. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 ml bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve vakuu. K izolované pryskyřici se přidá 300 ml roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minutách třepání se rozpouštědla odpaří a získá se požadovaný (N-fosfonomethyl)karbamoylovou skupinou substituovaný heteroaromatický analog. Sloučeniny 33.120 až 33.145 se připraví podle tohoto postupu ajsou uvedeny v tabulce 33.2.
Následující sloučeniny se připraví podle některých nebo všech postupů popsaných výše. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe (jak je popsáno níže) a hmotové spektroskopie (APCI negativní ion) a tyto charakterizující údaje jsou uvedeny v tabulkách 33.1 až 33.2.
- 176CZ 297264 B6
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí za použití YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm ID, S-5 pm, 120 A kolony s UV detektorem nastaveným na 280 nm.
HPLC eluční program: průtok 1,5 ml/min
Čas (minuty) % acetonitrilu (A) % pufru3 (B)
0 | 10 | 90 |
7,5 | 90 | 10 |
12,4 | 90 | 10 |
12,5 | 10 | 90 |
15 | 10 | 90 |
pufr= 95:5:0,1 voda : methanol: kyselina octová
Př. č. Σ | A | B | X | Y' | HPLC R.Č. (min.) | M-l nal- |
33.146 | H | Br | NHC(O)CH2 | s | 6.58 | 299/301 |
33.147 | H | Ph | NHC(O)CH2 | s | 6.57 | 297 |
33.143 | Ph | H | NHC(O)CH2 | s | 6.06 | 297 |
33.149 | Ph | Et | NHC(O}CH2 | 0 | 309 | |
33.I5G | H | n | NHC(O)CH2 | s | 4.22 | 221 |
33.151 | adamanryl | Me | NHCÍO)CH2 | s | 6.59 | 369 |
33.152 | Bu-t | Br | NHC(O)CH2 | s | 6.62 | 355/357 |
33.153 | H | Phí-4-Br) | NHC(O)CH2 | s | 6.62 | 375/377 |
y—N ? | ||||||
Př- č. | A’ | B* | X | Y' | HPLC R.d. (min.) | Μ-1 nal. |
33.154 | H | H | NHCÍO)CH2 | 0 | 6.68 | 205 |
33.155 | nuia | ΝΉ2 | NHCÍO)CH2 | 0 | 6.6 | 221 |
33.156 | NHMe | nula | NHCfO)CH2 | s | 3.82 | 251 |
33.157 | Me | H | NHCfO)CH2 | ΝΉ | ||
33.158 | H | H | NHC(O)CH2 | ΝΉ | ||
33.159 | OH | H | NHC(O)CH2 | ΝΉ | ||
33.160 | Bu-t | H | NHC(O)CH2 | 0 | 6.62 | 261 |
33.161 | nula | 3-pyridyl | NHC(O)CH2 | 0 | 6.58 | 233 |
33.162 | CH2Pb(2,6-dich!orf | nula | NHC(O)CH2 | 0 | ||
34.163 | Br | nula | furan-2,5-diyl | ΝΉ | 4.46 | 292/294 |
34.164 | Br | nula | ůuan-2,5-diyl | S | 5.96 | 309/311 |
! | * když A nebo B je nula, potom odpovídající G je N. |
- 177CZ 297264 B6
Tabulka 33.2
0 | |||||||
Př. č. | A* | B· | X | D* | E· | HPLC R.č. (min.) | M-l nal. |
33.1 | NH2 | Cl | furan-2.5-díyl | Me | nula | 11.06 | 288 |
33.2 | H | OC(O)(Ph-2,6dichlori | furan-2,5-diyl | H | H | 3.99 | 413 |
33.3 | OMe | H | fttran-2.5-diyl | CH2OH | H | 8.34 | 284 |
33.4 | OMe | H | furan-2,5-diyl | C(O)NH2 | H | 823 | 297 |
33.5 | OMe | H | furan-2,5-diyl | CO2H | H | 9.54 | 298 |
33.6 | OH | H | furan-2,5-díyl | CF3 | C(O)NH2 | 3.91 | 351 |
33.7 | OMe | H | furan-2,5-dtyl | CF3 | C(0)NH2 | 9.14 | 365 |
33.8 | nula | H | furan-23-diyl | H | OMe | 9.72 | 255 |
33.9 | nula | H | íůran-2.5-diyl | H | OH | 4.52 | 241 |
33.10 | OH | H | fttran-2.5-diyl | Me | nula | 3.79 1 255 | |
33.11 | OMe | H | íuran-2.5-diyt | Me | nula | 6.44 | 269 |
33.12 | NH2 | nula | ft»ran-2.5-diyl | OH | H | 3.96 i 256 | |
33.13 | NH2 | nula | furan-2,5-diyl | OMe | H | 8.02 | 270 |
33.14 | H | OMe | furan-2.5-diyl | nula | H | 722 | 255 |
33.15 | H | OH | furan-2.5-divl | nula | H | 4.82 | 24] |
33.16 | OMe | H | řuran-2,5-diyl | nula | H | 7.48 | 255 |
33.1 | OEt | H | íuran-2.5-diyl | H | H | 9.72 1 268 | |
33.18 | 1 OEt | H | furan-2.5-diyl | CH2OH | H | 526 | 298 |
33.19 | nula | H | furan-2.5-divi | Me | OEt | 7.80 | 283 |
3320 | nula | H | furan-2.5-diyl | Me | ΌΗ | 3.80 | 255 |
33.21 | OH | H | furan-2J-divl | Me | nula | 3.77 | 255 |
33.22 | OEt | H | furan-2.5-divl | .Me | t nula | 733 | 283 |
3323 | NH2 | nula | fuTan-23-diyl | OH | H | 3.94 | 256 |
33.24 | NH2 | nula | furan-2.5-diy! | OEt | H | 5.66 | 284 |
33 25 | NH2 | H | řuran-2,5-diyl | OEt | nul< | 5.90 1 284 | |
33.26 | NH2 | H | furan-2J-diyl | OH | . nula | 3.78 | 256 |
3327 | H | OEt | furan-2,5-diyl | nula | H | 9.74 | 269 |
3328 | H | OH | fttran-2,5-diyl | nula | H | 4.81 | 24’. |
33.29 | OEt | H | furan-2.5-diyl | null | H | 9.78 | 269 |
1 33.30 | Br | H | furan-2.5-divl | H | ŇO2 | 7.78 | 347/ |
Γ 33.31 | Cl | H | furart-2.5-diyl | H | C(0)OEt | 9.69 | 330 |
33.32 | Br | H | furan-2,5-diyl | H | C(O)OEt | 9.69 | 374/37 6 |
33.33 | Cl | H | furan-2,5-diyl | Me | C(O)NH2 | 3.72 | 315 |
33.34 | Cl | CF3 | furan-2.5-divl | H | CF3 | 9.04 | 394 |
33.35 | Cl | H | furan-2.5-diyl | NH2 | H | 4.89 | 273 |
33.36 | □ | H | fitran-2,5-diyl | CN | H | 7.93 | 283 |
33.37 | Cl | H | furan-2,5-diyl | CH2OH | H | 5.38 | 288 |
3338 | Cl | H | furan-2,5-dtyl | C(O)NH2 | H | 537 | 301 |
33.39 | Cl | H | funn-2.5«<iiyl | CíOjÓEt | H | 8.54 | 330 |
33.40 | Ct | 1 -triazinyl(3-amino 5-methylthio) | furan-2,5-diyl | H | H | 8.91 | 398 |
33.41 | Cl | H | furan-2.5-diyl | Me | CN | 8.22 1 297 | |
33.42 | Cl | H | fwan-2.5-diyl | CF3 | NH2 | 8.60 | 341 |
33.43 | Cl | H | furan-2.5-diyl | CF3 | CN | 8.66 | 351 |
33.44 | nula | CH3 | furan-2Ji-diyl | Me | Br | 9.25 | 331/33 3 |
33.45 | nula | CH3 | furan-2.5-diyl | Me | Cl | 9.25 | 287 |
33.46 | Br | CH3 | furan-2,5-diyi | H | nula | 5.62 | 317/31 9 |
- 178CZ 297264 B6
Tabulka 33.2
33.47 | Br | Br | furan-2,5-diyi | H | nula | 3.54 | 331/38 3/385 |
33.43 | Br | furan-2,5-diyl | Me | nula | 5.55 | 317/ 319 | |
33.49 | NH2 | furar.-2,5-diyl | Br | nula | 4.78 | 318/ 320 | |
33.50 | Br | Cl | íuran-2,5-díyl | Br | nula | 8.38 | 417/ 419 |
33.51 | SMs | ?h | furan-2,5-diyl | Br | nula | 9.26 | 425/ 427 |
33.52 | NH2 | H | furan-2,5-diyl | Br | nula | 4.87 | 318/ 320 |
33.53 | NH2 | H | furan-2,5-diy! | OH | nula | 3.70 | 256 |
33.54 | Br | H | furan-2,5-diyi | Br | nula | 9.64 ί 381/38 1 3/385 | |
33.55 | Br | H | furan-2,5-diyl | Cl | nula | 9.64 | 337/33 9 |
33.56 | H | Br | furan-2,5-diyl | nula | H | 5.08 | 303 / 305 |
33.57 | NH2 | Cl | furan-2.5-diyl | nula | C(O)OMe | 3.34 | 332 |
33.53 | OPr-n | H | ruran-2.5-dÍ71 | Me | nula | 8.14 | 297 |
33.59 | H | OPr-n | ťuran-2.5-diyl | nula | H | 8.45 | 283 |
33.60 | H | OÍCH212OE1 | furan-2.5-diyl | null | H | 7.82 | 313 |
33.61 | NH2 | nula | furan-2.5-diyi | OH | H | 3.97 | 256 |
33.62 | ΝΉ2 | nula | furan-2.5-diyi | OPr-n | H | 7.84 | 298 |
33.63 | Ořr-n | H | furan-2.5-diyi | CH2OH | H | 4.36 | 312 |
33.64 | OBu-n | H | furan-2.5-diyi | CH2OH | H | 8.58 | 326 |
33.65 | OíCH212OEr | H | furan-2.5-diyí | CH2OH | H | 4.13 | 342 |
33.66 | NH2 | H | furan-2.5-diyl | OPr-n | nula | 7.96 | 298 |
33.67 | NH2 | H | furan-2.5-diyi | OBu-n | nula | 3.86 | 312 |
33.68 | H | OBu-i | furan-2.5-diyi | nula | H | 3.80 | 297 |
33.69 | H | O(CH2)2OEt | furan-2,5-diyi | nula | H | 7.14 | 299 |
33.70 | H | O(CH2)2NMe2 | ftiran-2.5-díyt | nula | H | 4.57 | 312 |
33.71 | NH2 | nula | furan-2,5-diyi | OBu-i | H | 8.06 | 312 |
33.72 | NH2 | nula | furan-2.5-diyl lO(CH2)2OMel H | 4.84 | 314 | ||
33.73 | NH2 | H | furan-2.5-divl | OBu-i | nula | 8.70 | 312 |
33.74 | Br | H | furan-2,5-diyl | C(O)NH2 | H | 7.68 | 346/34 8 |
33.75 | NH2 | nula | furan-2.5-diyi | Cl | H | 4.77 | 274 |
33.7ó | NH/CH212OH | H | furan-2.5-div! | Me | nula | 4.56 | 298 |
33.77 | H | NHÍCH212OH | furan-2.5-diyl | nula | H | 4.55 | 284 |
33.73 | ΝΉ2 | nula | furan-2,5-diyi | NH(CH2)2OH | H | 4.58 | 299 | |
33.79 | NH(CH2)2OH! H | furan-2.5-diyl | NH2 | nula | 4.58 | 299 | |
33.80 | NH(CH2)2OH | H | furan-2,5-diyl | CH2OH | H | 4.44 | 313 |
33.31 | NH2 | H | íuran-2.5-diyl |NH(CH2)2OHI nula | 4.33 | 299 | ||
33.32 | NHCH2- CHfOHlMc | H | funm-2,5-diyl | CHJ | nula | 4.65 | 312 |
33.83 1 | NH2 | r.ula | fúrar.-2,5-díyl | NHCH2CH(OH)Me | H | 4.63 | 313 |
33.84 | NHCH2- CWOHlMe | * | furan-2,5-diyl | NH2 | nula | 4.63 | 313 |
33.85 | NHCH2CHÍOHlMe | H 1 | furan-2,5-diyl | CH2OH | H | 4.52 | 327 |
33.36 | NH2 | furan-2,5-diyl | NHCH2CH(OH}Me | nula | 4.65 | 313 | |
33.37 | NH(CH2)3OH1 H | furan-2,5-diyl | Me | nula | 4.62 | 1 312 | |
33.38 | NH2 | | nula | funn-2.5-diyl | INH(CH2)3OH | H | 4.48 | 1 313 |
33.39 | NHÍCH233OHI H | furan-2.5-divi | NH2 | nula | 4.48 | 1 313 |
- 179CZ 297264 B6
Tabulka 33.2
Pí. č. | A* | B· | X | D· | E* | HPLC R.č. (min.) | M-l nal. |
33.90 | ΝΉ2 | NH(CH2)3OH | furan-2.5-diyi | nula | C(O)NH(CH213OH | 4.76 | 414 |
33.91 | H | 4«morťohnyl | furan-2.5-diyl | mula | H | 5.46 | 310 |
33.92 | •i-mOTtúltnvl | H | furan-2,5-diyl | Me | nula | 6.53 | 324 |
33.93 | NH2 | nula | furan-2.5-dtyl | 4-morťohnyl | H | 6.15 | 325 |
33.94 | 4-morťolinyl | furan-2,5-diyl | NH2 | nula | 4.84 | 325 | |
1 33.95 | NH2 | 4-mortoiinyl | furan-2,5-diyl | nula | CC0X4- mortolinyj) | 7.47 | 438 |
33.95 | • NH2 | H | 1 furan-2.5-diyl | 4-morfolinyl | null | 5.30 | 325 |
33.97 | i Me | H | NHC(O)CH2 | H | H | 6J8 | 229 |
33.98 | 1 H | Me | i NHC(OICH2 | H | H | Γ 6.60 | 229 |
33.99 | 1 NH2 | 1 H | 1 NHC(O)CH2 | H | Cl | 6.63 | 264 |
33.100 | : NH2 | Cl | NHC(O)CH2 | H | H | 6.63 | 264 |
33.101 | 1 H | OH | i NHC(O)CH2 | H | H | 6.54 | 231 |
33.102 | Me | 1 H | i NHC(O)CH2 | Me | H | 6.59 | 243 |
33.103 | i H | H | 1 NriCíO)CH2 | H | Cl | 7.02 | 249 |
33.104 | i H | H | NHC(O)CH2 | H | * | 8.01 | 293/29 5 |
33.105 | Me | H | NHC(O)CH2 | H | Br | 6.64 | 307/30 9 |
33.105 | H | H | NHCÍO1CH2 | H | H | 6.72 | 215 |
33.107 | H | H | NHCÍO1CH2 | H | Mc | 6.54 | 229 |
33.108 | H | H | NHC(O)CH2 | Me | H | 6.53 1 229 | |
33.109 | Me | Cl | NHC(O)CH2 | Me | nuíá | 3.93 i 279 | |
33.110 | Cl | H | NHC(O)CH2 | nula | H | 4.20 | 251 |
33.1 H | H | Br | NHC(O)CH2 | LT ri | Me | 6.44 | 307/30 9 |
33.112 | NH2 | H | N’HC(O)CH2 | NH(Ph-4-Br) | nula | 4.42 | 401/40 3 |
33.113 | NH2 | Bn | NHC(O1CH2 | H > Bn | 6.49 | 410 | |
33.114 | Η 1 H | NHCCO1CH2 | Et | H | 6.57 | 243 | |
33.115 | Me | Et | NHC(O)CH2 | H | H | 6.54 | 257 |
33.115 | Me | H | NHC(O)CH2 | H | Br | 6J5 | 307/30 9 |
33.117 | H | Br | NHC(O)CH2 | H | Me | 6.51 | 307/30 9 |
33.118 | H | Me | NHC(0)CH2 | H | Br | 6.52 | 307/30 9 |
33.119 | Me | 3r | NHC(O)CH2 | Sr | 6.19 | 385/38 7/389 | |
33.120 | H | H | C(O)NHCH2 | H | H | 3.74 | 215 |
33.121 | Me | H | C(O)NHCH2 | H | H | 229 | |
33.122 | OH | H | C(O)NHCH2 | H | H | 3.72 | 23! |
33.123 | Br | H | C(O)NHCH2 | H | H | 5.02 | 293/29 5 |
33.124 | Cl | H | C(O)NHCH2 | H | H | 4.60 | 249/25 l |
33.125 | H | H | C(O)NHCH2 | Cl | H | 5.18 | 249/25 1 |
33.126 | H | Br | C(O)NHCH2 | OH | H | 3.60 | 310/31 2 |
33.127 | H | H | CÍOWHCH2 | nula | H | 3.70 | 216 |
- 180CZ 297264 B6
33.128 | H | H | C(O)NHCH2 | NO2 | H | 5.00 1 260 |
33.129 | H | H | C(OÍNHCH2 | H | Bu-n | 8.35 i 271 |
33.130 | u | O?r-n | CÍO1NHCH2 | H | H | 7.46 : 273 |
33.151 | Cl | Cl | C(O)NHCH2 | H | 1 H | 4 i 233/23 * ! 5/287 |
33.152 | c: | ! CF3 | C(O)NHCH2 | H | i H | 8.05 I31™ |
33.133 | 1 c> | C(O)NHCH2 | H | i c?3 | 6.49 μ17;31 | |
33.134 | H | i C1 | C(O)NHCH2 | Cl | ! ci 1 | 1318/32 720 ! i 0/322 |
33.135 | i CíOlPh | C(O)NHCH2 | H | 1 H | 7.00 1 319 | |
33.156 | ; OEt | CfO)NHCH2 | H | CF3 | 6.65 327 | |
23.137 | SMc | 1 Cl | C(O)NHCH2 | H | 1 nula | 5 82 i 296/29 1 8 |
33.138 | 1 Br | C(O)NHCH2 | H | 1 | nula • | 5.40 !374 | |
Příklad Číslo | A· | 1 1 3* 1 I | X | D* | Ξ* | ΚΡί·Ί M-l R.i-i , , . . nal. (mn.)[ |
33.139 | H | i Oí?h-3-CF3) | C(O)NHCH2 | null | 1 H | 1 376 |
33.140 | H | , LT | CÍO1NHCH2 | nula | 1 Me | 3.75 i 230 |
33.141 | H | 1 Mc | CÍO3NHCH2 | H | i H | 4.96 I 229 |
1 | i | 1351/35 | ||||
' 33.142 | Cl | 1 ο- ι | C(O)NHCH2 | Cl | 1 | 9,‘3 i/355/35 1 7 |
33.143 | H | 1 F | C(O)NHCH2 | OH | nula | i 250 |
33.144 | Me | 1 F | C(O)NHCH2 | OH | ! nula | 1 264 |
33.145 | OH | F | Č(O)NHCH2 | OH | í nula | 3.93 ί 266 |
! 1 i ; : | ||||||
’ kdvl A. 8. D nebo E je nula, potom odpovídající G | JC N. | 1 |
Oddíl 2
Syntéza sloučenin vzorce X
Příklad 34
Příprava 2—amino-4—fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazolu
Krok A
Roztok 5 mmol chloridu hlinného v 10 ml ethanthiolu se ochladí na 0 °C a reaguje se s 1 mmol 2-amino-4-methoxybenzothiazolu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Po odpaření a extrakci se získá 2-amino-4-hydroxybenzothiazol ve formě bílé, pevné látky.
KrokB
Směs 1 mmol 2-amino-4-hydroxybenzothiazolu a 1,3 mmol hydridu sodného v 5 ml dimethylformamidu se míchá 10 minut při 0 °C a potom se reaguje s 1,2 mmol diethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátu. Po 8 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje a
- 181 CZ 297264 B6 chromatograficky čistí a získá se 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxybenzothiazol ve formě oleje.
KrokC
Roztok 1 mmol 2-amino-4-(diethylfosfonomethyloxy)benzothiazolu v 6 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s 1,5 mmol bromu ve 2 ml kyseliny octové. Po 5 minutách se reakční směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Žlutá sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem a získá se 2~amino-4-diethylfosfonomethyloxy-6-brombenzothiazol.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxy-6-brombenzothiazolu v 4 ml dichlormethanu se při 0 °C reaguje s 10 mmol TMSBr. Po 8 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se převede do 5 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a získá se 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazol (34.1) ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H8N2O4PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26. Nalezeno: C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.
Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:
(34.2) 2-Amino-4-fosfonomethyloxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PS + 0,4 H2O: C: 35,93; H: 3,69; N: 10,48. Nalezeno: C: 35,90; H:3,37;N: 10,37.
Příklad 35
Příprava 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brom-7-chlorbenzothiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol l-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-2-thiomočoviny v 10 ml chloroformu se ochladí na 10 °C a reaguje se s 2,2 mmol bromu v 10 ml chloroformu. Reakční směs se míchá 20 minut při 10 °C a 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Získaná suspenze se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a získá se 2-amino-4methoxy-7-chlorbenzothiazol, který se reaguje podle postupů popsaných v krocích A, B, C a D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-chIorbenzothiazol (35.1). Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2O4PSClBr: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50. Nalezeno: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.
Podobným způsobem se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:
(35.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-methylbenzothiazol. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10N2O4PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93. Nalezeno: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.
(35.3) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-7-methylbenzothiazol. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9HnN2O4PS + 1,0 EE>0: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59. Nalezeno: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.
(35.4) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-7-chlorbenzothiazol. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H8N2O4PSC1 + 0,1 H2O: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45. Nalezeno: C: 32,21; H: 2,74; N: 9,22.
Příklad 36
Příprava 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazolu
- 182CZ 297264 B6
Krok A
3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34 a získá se 3-amino-2-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
Krok B
Roztok 16 mmol KSCN a 7,7 mmol síranu měďnatého v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti reaguje s 1 mmol 3-amino-2-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po filtraci, extrakci a chromatografií se získá 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol ve formě hnědé, pevné látky.
Krok C
2-Amino-4-diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol (36.1). Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C12Hi5N2O4PS + 0,5 H2O: C: 45,86; H: 4,81; N: 8,91. Nalezeno: C: 44,68; H: 4,77; N: 8,73.
Podle postupů popsaných výše se připraví následující sloučeniny:
(36.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-[l,2-d]naftothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C)2HnN2O4PS + 0,2 HBr: C: 44,15; H: 3,46; N: 8,58. Nalezeno: C: 44,13; H: 3,46; N: 8,59.
(36.3) 2-Amino-5,7-dimethyl-6-thiokyanato-4—fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CiiH12N3O4PS2 + 0,2 CH2C12: C: 37,13; H. 3,45; N: 11,60. Nalezeno: C: 37,03; H: 3,25; N: 11,65.
Příklad 37
Příprava 2-Amino-7-methoxy-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
Krok A
2-Hydroxy-5-methoxynitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5-methoxynitrobenzen.
KrokB
Roztok 4 mmol chloridu cínatého v 10 ml čerstvě připraveného methanolického roztoku chlorovodíku se při 0 °C přidá k roztoku 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-methoxynitrobenzenu v 5 ml methanolu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Po odpaření, extrakci a chromatografií se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-methoxyanilin.
KrokC
2-Diethylfosfonomethyloxy-5-methoxyanilin se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 36 a získá se 2-amino-4-diethylfosfonomethyloxy-6-thiokyanato-7-methoxybenzothiazol, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-7methoxy-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol (37.1). Teplota tání > 170 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CioH|0N305PS2: C: 34,58; H: 2,90; N: 12,10. Nalezeno: C: 34,23; H: 2,68; N: 11,77.
Podobným způsobem se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:
(37.2) 2-Amino-5,7-difluor-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H7N?O4PSF2: C: 32,44; H: 2,38; N: 9,46. Nalezeno: C: 32,30; H: 2,26; N: 9,17.
- 183 CZ 297264 B6 (37.3) 2-Amino-5-fluor-7-brom-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 190 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CsHvNSOjPSBrF: C: 26,91; H: 1,98; N: 7,84. Nalezeno: C: 27,25; H: 1,92; N: 7,54.
(37.4) 2-Amino-7-ethoxykarbonyl-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CnH|3N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: C: 38,15; H: 3,94; N: 8,27. Nalezeno: C: 38,51; H: 3,57; N: 8,66.
Příklad 38
Příprava 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-fluor-5-bromnitrobenzenu v 5 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a reaguje se s čerstvě připraveným roztokem 1,2 mmol sodné soli diethylhydroxymethylfosfonátu v 5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření, extrakci a chromatografii se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen.
KrokB
2-Diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 37, v kroku B příkladu 36 a v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol (38.1). Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H7N3O4PS2Br: C: 27,29; H. 1,78; N: 10,61. Nalezeno: C: 26,90; H: 1,58; N: 10,54.
Podobným způsobem se za použití postupů popsaných výše připraví následující sloučenina:
(38.2) 2-Amino-7-fluor-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 136 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H7N3O4PFS2 + 0,3 HBr: C: 30,07; H: 2,05; N: 11,69. Nalezeno: C: 30,27; H: 2,01; N: 11,38.
Příklad 39
Příprava 2-amino-7-hydroxymethyI-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazol
Krok A
2-Chlor-5-formylnitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku A příkladu 38 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5-formylnitrobenzen.
KrokB
Roztok 1 mmol 2-diethyIfosfonomethyloxy-5-formyInitrobenzenu v 5 ml methanolu se reaguje s 0,05 mmol 10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 100 kPa při teplotě místnosti 12 hodin. Po filtraci a odpaření se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-hydroxymethylanilin, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 36 a potom podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-7-hydroxymethyl-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol (39.1). Teplota táni 181 až 184 °C. Elementární analýza vypočtena pro CioHioNjOsPSj + 0,35 H2O: C: 33,97; H: 3,05; N: 11,88. Nalezeno: C: 33,76; H: 2,66; N: 11,61.
Příklad 40
Příprava 2-amino-6-brom-7-fluor-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
-184CZ 297264 B6
Krok A
Roztok 1 mmol 2-díethylfosfonomethyloxy-4-brom-5-fluoranilinu (připraveného podle postupu popsaného v kroku B příkladu 4) a 2 mmol KSCN v 8 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s roztokem 2 mmol bromu v 5 ml kyseliny octové. Po 0,5 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směsi odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-amino-7-fluor-6-brom-4-diethylfbsfonomethyloxybenzothiazol, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-6-brom-7-fluor—4-fosfonomethoxybenzothiazol (40.1) Elementární analýza vypočtena pro CsbfNjOtPSBrF + 0,1 HBr: C:26,31;H: 1,96; N: 7,67. Nalezeno: C: 25,96; H: 1,94; N: 7,37.
Příklad 41
Příprava 2-amino-7-ethyl-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzenu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 37) v 5 ml dimethylformamidu se reaguje s 1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,1 mmol palladiumbis(trifenylfosfin)dichloridu a směs se zahřívá 6 hodin pod dusíkem na 60 °C. Po odpaření a chromatografií se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5vinylnitrobenzen ve formě oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 38, kroku B příkladu 36 a kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-7-ethyl-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazol (41.1). Teplota tání > 167 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C11H12N3O4PS2: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17. Nalezeno: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.
Příklad 42
Příprava 2-amino-7-cyklopropyl-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
Krok A
Suspenze 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-vinylnitrobenzenu (připraveného v kroku A příkladu 40) a 0,1 mmol Pd(OAc)2 v 8 ml etheru se při 0 °C reaguje s roztokem diazomethanu (generovaným z 3,0 g l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidinu) v etheru. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5-cyklopropylnitrobenzen, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 37, kroku B příkladu 36 a kroku D příkladu 34 a získá se hydrobromid 2-amino-7-cyklopropyl-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu (42.1). Elementární analýza vypočtena pro C|2H]3N3O4PS2Br + 0,1 HBr: C: 27,76; H: 2,72; N: 8,09. Nalezeno: C: 27,54; H: 3,05; N: 7,83.
Příklad 43
Příprava 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-chlor-7-methylbenzothiazolu
Krok A
2-Methoxy-4-chlor-5-methylanilin se reaguje podle postupu popsaného v kroku A a B příkladu 34, kroku B příkladu 36 a kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-chlor7-methylbenzothiazol (43.1). Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10N2O4PS2CI + 0,3 H2O + 0,4 HBr: C: 31,20; H: 3,20; N: 8,09. Nalezeno: C: 31,37; H: 2,87; N: 7,89.
Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:
- 185 CZ 297264 B6 (43.2) 2-Amino-7-fenyl-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C15H12N3O4PS2 + 0,2 H2O: C: 45,38; H: 3,15; N: 10,58. Nalezeno: C: 45,25; H: 3,21; N: 10,53.
Příklad 44
Příprava 2-brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu v 4 ml acetonitrilu se ochladí na 0 °C a po kapkách se reaguje s 1,2 mmol bromidu měďnatého a 1,5 mmol izoamylnitritu. Získaná tmavá směs se míchá 3,5 hodiny. Po odpaření a chromatografii se získá 2-brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l ,2-d]thiazol ve formě oleje.
Krok B
2-Brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-brom-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol (44.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 220 až 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C|2H|3NO4PSBr: C: 38,11; H: 3,46; N: 3,70. Nalezeno: C: 37,75; H: 3,26; N: 3,69.
Příklad 45
Příprava 4-diethy lfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazolu
Krok A
Roztok 1,5 mmol izoamylnitritu v 1 ml dimethylformamidu se při 65 °C reaguje s 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu ve 3 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách se ochlazený reakční roztok odpaří a chromatograficky se čistí za získání 4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu ve formě oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol (45.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 215 až 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro CI2HI4NO4PS + 1,3 HBr: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Nalezeno: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Příklad 46
Příprava 2-amino-4-fosfonomethylthiobenzothiazol
Krok A
2-Diethylfosfonomethylthioanilin, připravený podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34, se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 36 a získá se 2-amino-A—diethylfosfonomethylthiobenzothiazol.
Krok B
2-Amino-4-diethyIfosfonomethylthiobenzothiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethylthiobenzothiazol (46.1) ve formě pěny. Elementární analýza vypočtena pro ϋκΗ|οΝ203Ρ82 + 0,4 H2O: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Nalezeno: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
- 186CZ 297264 B6
Příklad 47
Příprava různých benzothiazolů jako proléčiv
Krok A
Suspenze 1 mmol 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu v 10 ml dimethylformamidu se reaguje s 3 mmol DCC a potom 1,1 mmol 3-(3,5-dichlor)feny 1—1,3— propandiolu. Získaná směs se zahřívá 8 hodin na 80 °C. Po odpaření po kolonové chromatografií se získá 2-amino-4-{[3-(3,5-dichlorfenyl)propan-l ,3-diyl]fosfonomethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol (47.1) ve formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C21H21N2O4PSCI2: C: 50,51; H: 4,24; N: 5,61. Nalezeno: C: 50,83; H: 4,34; N: 5,25.
KrokB
Roztok 1 mmol dichloridátu 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a reaguje se s roztokem 0,9 mmol benzylalkoholu v 0,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml pyridinu. Získaný reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se přidá přebytek roztoku amoniaku v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 4-fosfonomonoamidomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafito[ 1,2-d]thiazol.
Alternativně se může pro přípravu jiných fosforamidů použít jiný způsob uvedený dále:
KrokC
Suspenze 1 mmol dichloridátu 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu (generovaného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a reakčním roztokem se 10 minut probublává přebytek amoniaku. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 4-(fosforodiamido)methoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol.
Monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce X se mohou také připravit podle postupů popsaných výše:
Krok D
Roztok 1 mmol 4-difenylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 9 ml acetonitrilu a 4 ml vody se při teplotě místnosti 24 hodin reaguje s 1,5 mmol IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 10 ml vody, ochladí se na 0 °C a pH roztoku se upraví přidáním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové na 4. Získaná bílá pevná látka se filtruje a získá se 4-fenylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazol.
Krok E
Suspenze 1 mmol 4-fenylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu v 3 ml thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 2 ml bezvodého dichlormethanu a získaný roztok se při 0 °C přidá k roztoku 1,2 mmol hydrochloridu ethylesteru L-alaninu v 0,8 ml pyridinu a 3 ml dichlormethanu. Získaný reakční roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografií se získá 4-[čž-fenyl-A-( l-ethoxykarbonyl)ethylfosfonamido]methoxy-5,6,7,8tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazol.
-187CZ 297264 B6
KrokF
Roztok 1 mmol 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazolu v dimethylformamidu se reaguje s 5 mmol A/M-dicyklohexyM-morfolinkarboxamidinu a 5 mmol ethylpropyloxy5 karbonyloxymethyljodidu, který se připraví z chlormethylchloroformiátu podle známého postupu (Nishimura a kol., J. Antibiotics, 1987, 40, 81). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Po odpaření a chromatografií se získá 4bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fosfonomethoxy5,6,7,8-tetrahydronaftof 1,2-d]thiazol.
i o 4-(Dipivaloyloxymethyl)fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d]thiazol a 4—bis(izobutyryloxymethyl)fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[l,2-d]thiazol se také připraví podobným způsobem.
Příklady použití způsobu podle vynálezu zahrnují následující. Je zřejmé, že jsou tyto příklady uvedeny pouze pro ilustraci a že se tedy předkládaný vynález neomezuje pouze na tyto příklady.
Za účelem jasnosti a stručnosti jsou chemické sloučeniny v biologických příkladech níže označeny čísly použitými v příkladech syntézy.
Kromě následujících příkladů mohou být vhodné pro identifikaci sloučenin, které inhibují glukoneogenezi, následující modely diabetů.
i. Živočichové s pankreatickými buňkami b zničenými specifickými chemickými cytotoxiny, jako je Alloxan nebo Streptozotocin (například Streptozotocinem ošetřené myši, krysy, psi, a 25 opice). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Joumal of Pharmacology 66 331-336 (1994) (myši); Youn, J. H., Kim, J. K., Buchanan, T. A., Diabetes 43 564-571 (1994) (krysy); Le Marchand, Y., Loten, E. G., Assimacopoulos-Jannet, F., a kol., Diabetes 27 1182-88 (1978) (psi); a Pitkin, R. M., Reynolds, W. A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (opice).
ii. Mutantní myši, jak C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, a C57BL/6J ob/ob kmeny Jackson Laboratory, Bar Harbor, a další, jako Yellow Obese, TKK, a New Zealand Obese. Coleman, D. L., Hummel, K. P., Diabetologia 3, 238-248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D. L., Diabetologia 4 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G. L., Pitot, H. C., Genetics 73 109-123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W. E., Wyse, B. M., Diabetologia 6,
3 1 7-323 (1970) (T-KK); a Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31 (1953) (New Zealand Obese).
iii. Mutantní krysy, jako „cukerné“ fa/fa krysy diabetizované Streptozotocinem nebo Dexamethasonem, cukerné diabetické obézní krysy a Wistar Kyoto obézní krysy. Stolz, K. J.,
Martin, R. J. Joumal of Nutrition 112. 997-1002 (1982) (Streptozotocin); Ogawa, A., Johnson, J. H., Ohnbeda, M., McAllister, C. T., Inman, L., Alam, T., Unger, R. H., The Joumal of Clinical Investigation 90, 497-504 (1992) (Dexamethason); Clark, J. B., Palmer, C. J., Shaw, W. N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173. 68-75 (1983) („cukerné“ diabetické obézní krysy); a Idida, H., Shino, A., Maisuo, T., a kol., Diabetes 30, 45 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto obézní krysy).
iv. Živočichové se spontánním diabetem, jako čínští křečci, morčata, novozélandští bílí králíci a nehumánní primáti, jako je opice Rhesus a opice Squirrel. Gerritsen, G. C., Connel, M. A., Blanks, M. C., Proceedings of the Nutrition Socienty 40, 237 - 245 (1981) (křečci); Lang, C. M.,
Munger, B. L., Diabetes 25, 434-443 (1976) (morčata); Conaway, Η. H., Brown, C. J., Sanders, L. L., a kol., Joumal of Heredity 71, 179-186 (1980) (novozélandští bílí králíci); Hansen, B. C., Bodkin, M. L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (opice Rhesus); a Davidson, 1. W., Lang, C. M., Blackwell, W. L., Diabetes 6 395-401 (1967) (opice Squirrel).
- 188CZ 297264 B6
v. Živočichové s nutričně vyvolaným diabetem, jako jsou písečné krysy, „spiny“ myši, mongolský pískomil a Cohenovy krysy s diabetem vyvolaným sacharózou. Schmidt-Nielsen, K„ Hainess, Η. B., Hackel, D. B., Science 143. 689-690 (1964) (písečné krysy); Gonet, A. E., Stauffacher, W., Pictet, R., a kol., Diabetologia 1 162-171 (1965) („spiny“ myši); Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (mongolský pískomil); a Cohen, A. M., Teitebaum, A., Salitemik, R„ Metabolism 21 235-240 (1972) (Cohenovy krysy s diabetem vyvolaným sacharózou).
vi. Jakýkoli jiný živočich sjednou nebo více vlastnostmi uvedenými níže vyvolanými genetickou predispozicí, genetickým inženýrstvím, selektivním chováním, nebo chemickou nebo nutriční indukcí: zhoršená tolerance ke glukóze, odolnost vůči inzulínu, hyperglykémie, obezita, urychlená glukoneogeneze, zvýšená hepatická produkce glukózy.
Příklady biologického testování
Příklad A
Inhibice FPBázy z jater člověka
E. coli kmen BL21 transformovaný plasmidem kódujícím humánní jatemí FBPázu se získá od Dr. M. R. El-Maghrabi ze Statě University of New York v tony Brook. Enzym se typicky čistí z 10 litrů rekombinantní kultury E. coli tak, jak je popsáno v (M. Gidh-Jain a kol., 1994, The Joumal of Biological Chemistry 269, str. 27732-27738). Enzymatická aktivita se měří spektrofotometricky při reakcích, při kterých je spřažený vznik produktu (fruktóza-6-fosfatázy) a redukce dimethylthiazoldifenyltetrazoliumbromidu (MTT) prostřednictvím NADP+ a fenazinmethosulfátu (PMS), za použití izomerázy fosfoglukózy a dehydrogenázy 6-fosfátu jako kondenzačních enzymů. 200 μΐ reakční směsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček obsahujících 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgCT, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml izomerázy fosfoglukózy, 2 jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fosfátu a 0,150 mM substrátu (fruktóza-1,6bisfosfátu). Koncentrace inhibitoru se mění mezi 0,01 μΜ až 10 μΜ. Reakce se zahájí přidáním 0,002 jednotek čisté hlFBPázy a monitoruje se 7 minut při 590 nm v zařízení Molecular Devices Plate Reader (37 °C).
V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty 1C5O pro některé připravené sloučeniny. Hodnota IC50 pro AMPje 1 μΜ.
Sloučenina # | IC50 (hlFBPáza), μΜ |
3.1 3.2 3.25 3.26 3.58 3.67 3.69 3.70 6.3 10.1 10.27 10.43 15.20 15.14 16.1 17.6 | 0,025 0,1 0,014 0,015 82 2 1 0,04 0,044 0,12 0,038 0,07 0,04 0,032 0,06 0,62 |
- 189-
CZ 297264 B6 | |
17.11 18.3 18.1 18.20 18.25 25.2 28.2 41.1 | 0,78 0,05 0,33 0,039 2 0,4 2,8 0,022 |
Inhibice FPBázy jater krys
E. coli kmen BL21 transformovaný plasmidem kódujícím jatemí FBPázu krys se získá od Dr. M. R. EI-Maghrabi z the Statě University of New York v Stony Brook. Recombinantní FBPáza se čistí podle postupu popsaného v EI-Maghrabi, M. R., a Pilkis, S. J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144). Enzymový test je stejný, jako bylo popsáno výše pro FBPázu z jater člověka.
V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé připravené sloučeniny. Hodnota IC50 pro AMP je 20 μΜ.
Sloučenina # | IC50 (hIFBPáza), μΜ |
3.1 3.2 3.25 3.26 3.70 6.3 10.1 10.2 10.27 10.43 15.2 15.4 15.6 15.20 15.14 16.1 18.20 18.3 41.1 | 0,18 2,5 0,5 0,25 0,15 0,5 2 2,5 2,9 0,8 1,3 4,1 7 0,6 0,68 1,8 0,28 0,49 0,16 |
Příklad B
Vazba na vazebné místo AMP
Za účelem testování, zda se sloučeniny váží k allosterickému AMP vazebnému místu hIFBPázy, se enzym inkubuje s radioznačeným AMP v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Reakční směs obsahuje 25 mM 3H-AMP (54 mCi/mmol) a 0 až 1000 mM testované sloučeniny v 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 mM MgCl2. Nakonec se přidá 1,45 mg homogenní FBPázy (± 1 nmole). Po 1 minutě inkubace se AMP vázaná k FBPáze oddělí od nevázané AMP pomocí odstřeďovací ultrafíltrační jednotky („Ul-trafree-MC“, Millipore), která se použije podle návodu výrobce. Radioaktivita v alikvotních dílech (100 μΐ) horního oddělení jednotky (retenát obsahující enzym a značení) a dolního oddělení jednotky (filtrát, který obsahuje nevázanou značenou látku) se kvantifikuje za použití Beckmanova kapalinového scintilačního
- 190 CZ 297264 B6 počítadla. Množství AMP vázané k enzymu se určí porovnáním impulzů filtrátu (nevázaná značená látka) a celkového počtu impulzů v retenátu.
Příklad C
Selektivita AMP místo/enzym
Pro určení selektivity sloučenin vzhledem k FBPáze se měří vlivy inhibitorů FBPázy na 5 klíčových AMP vazebných enzymů za použití testů popsaných níže:
Adenosinkináza: Humánní adenosinkináza se čistí zE. coli expresního systému, jak je popsáno v Spychala a kol. (Spychala, J., Datta, N. S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I. H., Gribbin, T., a Mitchell, B. S. (1996) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 93, 1232-1237). Aktivita se měří v podstatě tak, jak je popsáno v Yamada a kol. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43.) s malými modifikacemi. Testovaná směs obsahuje 50 mM TRIS-maleátového pufru, pH 7,0, 0,1 % BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 1,0 μΜ [U-l4C]adenosinu (400-600 mCi/mmol) a různé koncentrace inhibitoru v dvojnásobném provedení. 14C-AMP se oddělí od nezreagovaného l4C-adenosinu pomocí absorpce na aniontový iontoměničový papír (Whatman) a kvantifikuje se pomocí scintilačního počítadla.
Adenosinmonofosfátdeamináza: AMPDA ze srdce vepře se v postatě čistí podle postupu popsaného v Smiley a kol. (Smiley, K. L., Jr., Berry, A. J., a Suelter, C. H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502-2506) pomocí fosfocelulózového kroku. Inhibice aktivity AMPDA se určí při 37 °C v 0,1 ml testovací směsi obsahující inhibitor, -0,005 U AMPDA, 0,1% bovinního sérového albuminu, 10 mM ATP, 250 mM KC1, a 50 mM MOPS při pH 6,5. Koncentrace substrátu AMP se mění mezi 0,125 až 10,0 mM. Katalýza se vyvolá přidáním enzymu kjinak hotové reakční směsi a ukončí se po 5 minutách nastříknutím do HPLC systému. Aktivity se určí z množství IMP vznikajícího během 5 minut. IMP se oddělí od AMP pomocí HPLC za použití aniontové iontoměničové kolony Beckman Ultrasil-SAX (4,6 mm x 25 cm) s izokratickým pufrovacím systémem (12,5 mM fosforečnanu draselného, 30 mM KC1, pH 3,5) a detekuje se spektrofotometricky při absorbanci 254 nm.
Fosfofruktokináza: Enzym (králičí játra) se získá od společnosti Sigma. Aktivita se měří při 30 °C při reakcích, při kterých je vznik fruktóza-l,6-bisfosfátu spřažený s oxidací NADH prostřednictvím působení aldolázy, triosafosfátizomerázy a a-glycerofosfátdehydrogenázy. 200 μΐ reakční směsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček od Molecular Devices. Směs obsahuje 200 mM Tris-HCl, pH 7,0, 2 mM DTT, 2 mM MgCL, 0,2 mM NADH, 0,2 MM ATP, 0,5 mM fruktóza-6-fosfátu, 1 jednotku aldolázy/ml, 3 jednotky/ml triosafosfátizomerázy a 4 jednotky/ml a-glycerofosfátdehydrogenázy. Koncentrace testovaných sloučenin se pohybuje mezi 1 až 500 μΜ. Reakce se zahájí přidáním 0,0025 jednotek fosfofruktokinázy a monitoruje se 15 minut.
Glykogenfosforyláza: Enzym (králičí svaly) se získá od společnosti Sigma. Aktivita se měří při 37 °C při reakci, při které je vznik glukóza-1-fosfátu spřažený s redukcí NADP prostřednictvím fosfoglukomutázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Testy se provádějí v 96jamkových mikrotitračních destičkách a vyhodnocují se na zařízení pro odečítání mikrotitračních destiček od Molecular Devices. Reakční směs obsahuje 20 mM imidazolu, pH 7,4, 20 mM MgCL, 150 mM octanu draselného, 5 mM fosforečnanu draselného, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 0,1 mMNADP, l jednotku/ml fosfoglukomutázy, 1 jednotku/ml glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, 0,5 % glykogenu. Koncentrace testované sloučeniny se pohybuje mezi 1 až 500 μΜ. Reakce se zahájí přidáním 17 pg enzymu a monitoruje se 20 minut.
Adenylátkináza: Enzym (králičí svaly) se získá od společnosti Sigma. Aktivita se měří při 37 °C ve 100 μΐ reakční směsi obsahující 100 mM Hepes, pH 7,4, 45 mM MgCL, 1 mM EGTA,
- 191 CZ 297264 B6
100 mM KC1, 2 mg/ml BSA, 1 mM AMP a 2 mM ATP. Reakce se zahájí přidáním 4,4 kg enzymu a ukončí se po 5 minutách přidáním 17 μΙ kyseliny chloristé. Vysrážený protein se odstředí a supernatant se neutralizuje přidáním 33 μΐ 3M hydroxidu draselného/3M hydrogenuhličitanu draselného. Neutralizovaný roztok se vyčistí odstředěním a analyzuje se na obsah ADP (aktivita enzymu) pomocí HPLC za použití YMC ODS AQ kolony (25 x 4,6 cm). Použije se gradient od 0,1 M dihydrogenfosforečnanu draselného, pH 6, 8 mM tetrabutylamoniumhydrogensulfátu do 75 % acetonitrilu. Absorbance se sleduje při 254 nM.
V tabulce níže jsou uvedeny údaje o selektivitě sloučenin 10.1 a 3.1.
10.1 3.1
(μΜ) | (μΜ) | |
FBPáza (inh.) | 0,1 | 0,025 |
Adenosinkináza (inh.) | »10 | »10 |
AMP Deamináza (inh.) | »10 | »10 |
Adenylátkináza (inh.) | >500 | >500 |
Glykogenfosforyláza (akt.) | >100 | >100 |
Fosfofruktokináza (akt.) | >500 | >500 |
Příklad D
Inhibice glukoneogeneze v hepatocytech krys
Hepatocyty se získají od krys Sprague-Dawley o hmotnosti 250 až 300 g, které se přes noc nekrmily podle postupu popsaného v Berry a Friend (Berry, Μ. N., Friend, D. S., 1969, J. Cell. Biol. 43, 506-520) upraveného v Groen (Groen, A. K., Sips, H. J., Vervoom, R. C., Tager, J. M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Hepatocyty (75 mg hmotnost za vlhka/ml) se inkubují v 1 ml Krebs-bikarbonátového pufru obsahujícího 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu, 1 mg/ml BSA, a testovanou sloučeninu při koncentracích 1 až 500 μΜ. Inkubace se provádí v atmosféře 95 % kyslíku, 5 % oxidu uhličitého v uzavřené 50ml zkumavce Falcon poloponořené do rychle míchané vodní lázně o teplotě 37 °C. Po 1 hodině se odebere alikvotní díl 0,25 ml, převede se do Eppendorfovy zkumavky a odstředí se. 50 μΐ supematantu se potom testuje na obsah glukózy pomocí soupravy Sigma Glucose Oxidase podle návodu výrobce.
V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC5o pro vybrané sloučeniny.
Sloučenina IC50 produkce glukózy, μΜ
3.1 | 2,5 |
3.2 | 26 |
3.26 | 10 |
3.58 | 1,2 |
10.1 | 15 |
10.2 | 16 |
16.1 | 10 |
19.18 | 10 |
19.48 | 6,5 |
20.9 | 2,2 |
31.6 | 2,3 |
31.8 | 3 |
- 192CZ 297264 B6
Příklad E
Inhibice produkce glukózy a akumulace fruktóza-l,6-bisfosfátu v hepatocytech krys
Izolované hepatocyty krys se připraví podle postupu popsaného v příkladu D a inkubují se za stejných podmínek. Reakce se ukončí odejmutím alikvotního dílu (250 μ!) buněčné suspenze a jeho centrifugací přes vrstvu oleje (0,8 ml silikon/minerální olej, 4/1) do vrstvy 10% kyseliny chloristé (100 μΐ). Po odstranění olejové vrstvy se vrstva kyselého extraktu buněk neutralizuje přidáním jedné třetiny objemu 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Po důkladném promíchání a odstředění se supematant analyzuje na obsah glukózy tak, jak je popsáno v příkladu D a také na obsah fruktóza-l,6-bisfosfátu. Fruktóza-l,6-bisfosfát se testuje spektrofotometricky spřažením jeho enzymatické konverze na glycerol-3-fosfát s oxidací NADH, což se sleduje při 340 nm. Reakční směsi (1 ml) obsahují 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednotky/ml glycerol-3-fosfátdehydrogenázy, 2 jednotky/ml triosafosfátizomerázy, a 50-100 μΙ buněčného extraktu. Po 30 minutách preinkubace při 37 °C se přidá 1 jednotka/ml aldolázy a měří se změna absorbance, dokud se nedosáhne stabilní hodnoty. Při této reakci se oxidují 2 moly NADH na mol fruktóza-l,6-bisfosfátu přítomného v buněčném extraktu.
Inhibice produkce glukózy závislá na dávce doprovázená akumulací fruktóza-l,6-bisfosfátu (substrátu FBPázy) závislé na je ukazatelem toho, že se inhibuje cílový enzym v glukoneogenické cestě, a to FBPáza.
Příklad F
Snížení hladiny glukózy v krvi po nitrožilním podávání nekrmeným krysám
Krysy Sprague Dawley o hmotnosti 250 až 300 g se nekrmily 18 hodin a potom se jim nitrožilně podal buď šalin, nebo 10 mg/kg inhibitoru FBPázy. Inhibitory se rozpustily ve vodě a roztok se pomocí hydroxidu sodného neutralizoval. Vzorky krve se odebraly z ocasní žíly zvířat při vědomí těsně před injekcí a po 1 hodině. Hladina glukózy v krvi se měřila za použití glukózového analyzátoru od HemoCue lne. podle návodu výrobce.
Tabulka níže obsahuje procentuální snížení hladiny glukózy vyvolané sloučeninami vzhledem ke kontrolním zvířatům léčeným salinem.
Sloučenina # | i.v. snížení glukózy, % |
3.1 3.2 3.25 3.26 3.58 3.71 6.3 10.1 10.43 15.20 18.2 18.3 35.3 41.1 | 65 55 (30 mg/kg) 76 73 82 72 24 51 61 24 80 75 65 80 |
Některé sloučeniny se také testovaly při dávce menší než 10 mg/kg. Sloučenina 3.26 se například testovala při dávce 3 mg/kg a zjistilo se, že snižuje hladinu glukózy o 52 %.
- 193 CZ 297264 B6
Příklad G
Analýza hladiny léčiva a akumulace v játrech zvířat
Krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 250 až 300 g se nekrmily 18 hodin a potom se jim nitrožilně podal buď šalin (n = 3), nebo 10 mg/kg buď sloučeniny 10.1, nebo 3.1 (n = 3/skupina). Sloučeniny se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje hydroxidem sodným. Jednu hodinu po injekci se krysy anestetizují halotanem a provede se biopsie jater (asi 1 g) a odebere se vzorek krve (2 ml) z dolní duté žíly. Pro odebrání krve se použila stříkačka a jehla s heparinem. Vzorek jater se okamžitě homogenizuje ve 3 ml ledově studené 10% kyseliny chloristé, odstředí se a supematant se neutralizuje jednou třetinou objemu 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odstředění a filtraci se 50 μΙ neutralizovaného extraktu analyzuje na obsah sloučeniny 10.1 pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). Použije se kolona YMC ODS AQ (250 X 4,6 cm) a eluuje se gradientem 10 mM fosforečnanu sodného, pH 5,5 až 75% acetonitrilu. Absorbance se sleduje při 310 až 325 nm. Plazma se připraví z krevních vzorků odstředěním a extrahuje se přidáním methanolu do 60 % (objemově). Methanolický extrakt se čistí odstředěním a filtrací a potom se analyzuje pomocí HPLC tak, jak je popsáno výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce níže.
Sloučenina# | Konc. v plazmě, μΜ | Konc. v játrech, nmol/g |
10.1 | 18±2,8 | 35,6±4,2 |
10.2 | 22±1,5 | |
5.1 | 100±5,7 | 6,7±0,7 |
3.21 | 25±1 | |
15.20 | 66,3±3,9 | 13,1±2,3 |
3.26 | 56±2 |
Příklad H
Snížení hladiny glukózy po orálním podávání nekrmeným krysám
Sloučeniny se podávají pomocí orální sondy krysám Sprague Dawley o hmotnosti 250 až 300 g, nekrmeným 18 hodin (n = 3/4/skupina). Fosfonová kyselina se připraví v deionizované vodě a roztok se neutralizuje hydroxidem sodným. Proléčivo se rozpustí v polyethylenglykolu (molámí hmotnost 400). Hladina glukózy v krvi se měří těsně před podáváním a potom v jednohodinových intervalech pomocí glukózového analyzátoru HemoCue (HemoCue lne., Mission Viejo, CA). V tabulce níže jsou hodnoty uvedeny maximálního snížení obsahu glukózy v krvi dosažené vzhledem ke kontrolním zvířatům dávkovaným salinem.
Sloučenina # % | snížení glukózy | Dávka, mg/kg | Čas, h |
3.26 | 70 | 30 | 2 |
3.27 | 61 | 60 | 3 |
10.1 | 55 | 90 | 3 |
10.2 | 36 | 90 | 3 |
19.42 | 26 | 30 | 3 |
19.48 | 63 | 30 | 2 |
19.46 | 53 | 30 | 2 |
20.9 | 67 | 90 | 3 |
31.6 | 60 | 10 | 3 |
- 194CZ 297264 B6
Příklad I
Hodnocení orální biologické využitelnosti fosfonových kyselin a jejich proléčiv
Fosfonové kyseliny se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje hydroxidem sodným. Proléčiva se rozpustí v 10% ethanolu/90% polyethylenglykolu (molární hmotnost 400). Sloučeniny se podávají pomocí orální sondy krysám Sprague-Dawley o hmotnosti 220 až 250 g nekrmeným 18 hodin při dávkách 10 až 50 mg/kg. Krysy se potom umístí do metabolickým klecí a 24 hodin se shromažďuje moč. Množství fosfonové kyseliny vyloučené do moči se určí pomocí HPLC analýzy tak, jak je popsáno v příkladu G. Při jiné studii se obsah v moči určí po nitrožílním podávání (ocasní žíla) sloučeniny (v případě proléčiva se i.v. podává mateřská fosfonová kyselina). Procentuální biologická využitelnost se hodnotí porovnáním množství sloučeniny vyloučené do moči 24 hodin po orálním podání vzhledem k množství sloučeniny vyloučené v moči 24 hodin po nitrožilním podání.
V tabulce níže jsou uvedeny orální biologické využitelnosti vybraných fosfonových kyselin a proléčiv fosfonových kyselin.
Sloučenina# % | Orální biol. využitelnost |
3.1 3.26 3.27 10.1 10.2 19.42 19.9 19.17 19.48 20.1 20.3 20.4 20.9 31.6 31.8 | 4 18 32 21 22 10 18.5 16,2 12 46 17.5 11 17,4 19 14 |
Příklad J
Snížení hladiny glukózy v krvi u „cukerných“ diabetických obézních krys, orálně „Cukerné“ diabetické obézní krysy se získají od Genetics Models lne. (Indiannapolis, Indiana) ve věku 8 týdnů a krmí se doporučenou dietou Purina 5008. Ve věku 12 týdnů se vybere 16 zvířat s hladinou glukózy v krvi 500 až 700 mg/dl a rozdělí se do dvou skupin (n = 8) se statisticky ekvivalentní průměrnou hladinou glukózy v krvi. Jedno skupině se pomocí orální sondy podává sloučenina 3.26 v 1 hodinu odpoledne. Roztok léčiva se pro tento účel připraví při 25 mg/ml v deionizované vodě a neutralizuje se přikapáním 5N roztoku hydroxidu sodného. Druhé skupině krys (n = 8) se paralelně orálně podá šalin. Hladina glukózy v krvi se měří u každé krysy těsně před podáním léčiva nebo šalinu a 6 hodin po podání. Pro toto měření se použije analyzátor glukózy v krvi HemoCue (HemoCue lne., Mission Viejo, CA) podle návodu výrobce. Jak je zřejmé z tabulky níže, léčba sloučeninou 3.26 vede k 15,4% snížení hladiny glukózy v krvi vzhledem ke kontrolní skupině léčení salinem (p = 0,01).
Léčená skupina Glukóza v krvi, mg/dl ___________________1 hodina___________________7 hodin Salin 575±28 587±26
3.26 573±26 497±14
-195CZ 297264 Β6
Údaje naznačují, že sloučenina 3.26 je účinným činidlem snižujícím hladinu glukózy po orální podání na modelu cukerných diabetických obézních krys s diabetem typu 11.
Příklad K.
Snížená krevní glukózy u „cukerných“ diabetických obézních krys, nitrožilně týdnů staré „cukerné“ diabetické obézní krysy (Genetics Models lne., Indiannapolis, Indiana) se krmí dietou Purina 5008 a instrumentuje se u nich ocasní artérie a ocasní žíla pomocí katétrů v osm hodin ráno v den provádění studie. Po zbytek dne se krysám odebere potrava. Od 12 hodin se zahájí šestihodinová infuze prostřednictvím ocasní žíly buď salinem, nebo sloučeninou 3.26 při 1,3 nebo 30 mg/kg/hod. Krevní vzorky se odeberou z katétru v ocasní tepně na začátku infuzí a potom v hodinových intervalech. Glukóza se měří ve vzorcích pomocí analyzéru HemoCue (HemoCue lne., Mission Viejo, CA) podle návodu výrobce.
Po 6 hodinách vede infuze sloučeniny 3.26 při 3 a 30 mg/kg/h k výraznému snížení hladiny glukózy o 29 % a 39 % (v tomto pořadí) vzhledem ke kontrolní skupině dávkované salinem. Tato studie ukazuje, že sloučenina 3.26 je účinným činidlem snižujícím hladinu glukózy při nitrožilním podávání cukerným diabetickým obézním krysám s diabetem typu II.
Příklad L
Inhibice glukoneogeneze pomocí inhibitoru FBPázy u „cukerných“ diabetických obézních krys
Po šestihodinové infuzi sloučeniny 3.26 při 3 mg/kg/h nebo šalinu cukerným diabetickým obézním krysám (n = 3/skupina) podle postupu popsaného v příkladu K, se pomocí katétru v ocasní žíle podá bolus I4C-bikarbonátu (40 pCi/100 g tělesné hmotnosti). Po 20 minutách se prostřednictvím ocasní tepny odebere vzorek krve (0,6 ml). Krev (0,5 ml) se zředí na 6 ml deionizovanou vodou a protein se sráží přidáním 1 ml síranu zinečnatého (0,3N) a 1 ml hydroxidu bamatého (0,3N). Směs se odstředí (20 minut, lOOOxg) a 5 ml získaného supematantu se potom smísí s 1 g smíšené iontoměničové pryskyřice (1 díl AG 50W-X8, 100 až 200 mesh, vodíková forma, a 2 díly AG 1-X8, 100 až 200 mesh, acetátová forma), aby se oddělil l4-C-bikarbonát od ,4C-glukózy. Suspenze se třepe při teplotě místnosti čtyři hodiny a potom se nechá usadit. Alikvot supematantu (0,5 ml) se potom odečítá v 5 ml scintilačního kokteilu. Procentuální inhibice glukoneogeneze u krys léčených léčivem se vypočítá dělením průměrného cpm 14C-glukózy ve vzorcích od zvířat léčených léčivem hodnotou získanou u kontrolních zvířat injektovaných salinem.
Ukázalo se, že produkce l4C-glukózy se inhibuje z 75 % u krys léčených infuzí sloučeniny 3.26. Tento výsledek poskytuje důkaz, že aktivita sloučeniny 3.26 na snížení hladiny glukózy u cukerných diabetických obézních krys (příklad K) je způsobeno inhibicí glukoneogeneze.
Příklad M
Snížení hladiny glukózy v krvi u krys ošetřených streptozotocinem
Diabetes se vyvolá u samců krys Sprague-Dawley o hmotnosti 250 až 300 g intraperitoneální injekcí 55 mg/kg streptozotocinu (Sigma Chemical Co.). O šest dní později se měří hladina glukózy v krvi podle postupu popsaného v příkladu F. Vyberou se zvířata s hladinou glukózy v krvi 350 až 600 mg/dl (8 hodin dopoledne) a rozdělí se do dvou skupin. Jedné skupině se orálně podává sloučenina (10 až 100 mg/kg a druhé skupině se podává ekvivalentní objem šalinu. Zvířatům se odebere potrava. Hladina glukózy v krvi se měří 2 a 4 hodiny po podávání léčiva/salinu.
-196CZ 297264 B6
Příklad N
Určení orální absorpce proléčiv u krys
Proléčiva 19.42, 19.48, 31.6 a 31.8 se podávají normálním, nakrmeným krysám při 30 mg/kg pomocí intraperitoneální injekce a orální sondy (n=3 krysy/sloučenina /způsob podávání). Krysy se potom umístí do metabolických klecí a 24 hodin se odebírá moč. V moči se kvantifikuje mateřská sloučenina 3.1 pomocí HPLC na reverzní fázi tak, jak je popsáno v příkladu G. Porovnáním množství mateřské sloučeniny vyloučené v moči po orálním podání s množstvím vyloučeným po intraperitoneálním podání, se vypočte procentuální orální absorpce pro každé proléčivo. Výsledky jsou uvedeny níže:
Slouč. | % vylouč. p.o. | % vylouč. i.p. | % absorpce |
19.42 | 8,1 | 15,4 | 52 |
19.48 | 11,6 | 11,3 | 100 |
31.6 | 16,5 | 38,9 | 43 |
31.8 | 12,3 | 28,4 | 43 |
Všechna čtyři testovaná proléčiva se po orální podání snadno absorbují (43 až 100 %).
Příklad O
Léčba inhibitorem FBPázy vede k normalizaci hepatické hladiny glykogenu u myší db/db
Db/db myši a nediabetičtí db/+jedinci z téhož vrhu se získají ve věku 8 týdnů (Jackson Labs., Bar Harbor, Maine) a do studie se zahrnou ve věku 11 týdnů. Db/db myši se léčí orálně bud’ salinem, nebo sloučeninou 3.26 (100 mg/kg) v osm hodin ráno a 2 hodiny odpoledne v den provádění studie. Db/+ myši se léčí salinem podle stejného rozvrhu. V šest hodin odpoledne se myši anestetizují halotanem a odebere se jim malá část jater (0,5 g) metodou zmrazených svorek. Vzorky jater se úplně zmrazí ponořením do kapalného dusíku a potom se homogenizují v 5 objemech studené 0,6N kyseliny chloristé. Obsah glykogenu se určí v homogenátech enzymaticky způsobem popsaným Kepplerem a Deckerem (Keppler D. a Decker K., Methods Of Enzymatic Analysis, Bergmeyer, HU, vyd. Verlag Chemie Intemational, Deerfíeld Beach, FI, 1974). Výsledky vzhledem ke stavu před léčbou (8 hodin ráno) určené u oddělených skupin myší jsou uvedené v tabulce níže:
Glykogen v játrech, μηιοί glukózy/g
Léčená skupina | 8 hodin ráno | 6 hodin večer |
db/db, kontrola db/db, 3.26 db/+, kontrola | 102±l,9 (n=3) 120,2±6,7 (n=3) | 83,2±22,5 (n=7) 34,4±7,1 (n=3) 15,7±7,2 (n=3) |
Údaje ukazují, že ukládání glykogenu v játrech se významně nesnížilo během dne u kontrolních (léčených salinem), diabetických db/db myší, zatímco došlo k výraznému pohybu glykogenu u kontrolních, nediabetických myší db/+. Akutní léčba db/db myší sloučeninou 3.26 vedla ke snížení ukládání glykogenu na hladinu, která se blíží hladině u nediabetických db/+ myší.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I),1. Sloučenina obecného vzorce 1:O I!RS-X-P-YR‘ !YRl kde R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:J kde:každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina-OR3, skupina-SR3, skupina-N3, skupina-NHC(S)NR4 2 skupina-NHAc, a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rh, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rh, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu, jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;- 198CZ 297264 B6X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, můstek se měří jako nejkratší cesta mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojen přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOjR1, nebo skupinou -PO-jR^;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R\ skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, l-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou, vázané k atomu uhlíku, který je 3 atomy od skupin Y vázaných k atomu fosforu; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxy- 199CZ 297264 B6 skupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina-CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(CsCR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána z skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmínkou, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;
- 2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
- 3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina-alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;-200CZ 297264 B6
- 4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;
- 5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
- 6) když X není skupina -aryí-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a její farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.2. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent.3. Sloučenina podle nároku 1, kdeA je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina-NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rh, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.4. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je:-201 CZ 297264 B65.Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je:6.Λ ΛSloučenina podle nároku 1, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoříA je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina 10 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, ary laiky lová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová-202CZ 297264 B6 skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů5 uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR’, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové io skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.i? 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:8. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:-203 CZ 297264 B69. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:10. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina —alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl- skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina-alkylthio-, skupina-alkylaminokarbonyl-, skupina-alkylkarbonylamino-,-alicyklická- skupina, skupina-arylalkyl-, skupina-alkylaryl-, skupina-alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.11. Sloučenina podle nároku 4, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina —alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.12. Sloučenina podle nároku 5, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkylskupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.13. Sloučenina podle nároku 3, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.14. Sloučenina podle nároku 13, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryla skupina -alkoxykarbonyl-.-204CZ 297264 B615. Sloučenina podle nároku 3, kde jmenovaná sloučenina je sloučenina vzorce II, III nebo IVII IIR5-C-NH-CH2-P-YR’,(IH)IYR*, aOOIIIIR^C-OCHj-P-YR1(IV)IYR*16. Sloučenina podle nároku 6, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina —alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl—, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina-alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina-alkylkarbonylamino-,-alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.17. Sloučenina podle nároku 16, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.18. Sloučenina podle nároku 17, kde jmenovanými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce II nebo IV:II IIRs-C-O-CH,-P-YRl (IV)IYR119. Sloučenina podle nároku 17, kde A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, skupina -CONHj, atom halogenu, methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -CH2-halogen, kyanoskupina, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atom vodíku.-205 CZ 297264 B620. Sloučenina podle nároku 19, kde A” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, aminoskupina, atom bromu a methylová skupina.21. Sloučenina podle nároku 17, kde každá skupina B” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom5 vodíku, skupina -C(O)R1], skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina-SR3, skupina-NR9 a skupina-OR3.22. Sloučenina podle nároku 21, kde každá skupina B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)OR3, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, io alicyklická skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina a skupina -SR3.23. Sloučenina podle nároku 17, kde skupina D je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)R”, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9 2 a skupina -SR’.24. Sloučenina podle nároku 23, kde skupina D” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina-C(O)OR’, nižší alkylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu.25. Sloučenina podle nároku 17, kde skupina Eje vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom 20 vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina -C(O)OR3, skupina -SR3 a skupina -CONR4 2.26. Sloučenina podle nároku 25, kde E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom bromu a atom chloru.27. Sloučenina podle nároku 1, kde obě skupiny Y jsou skupina -O-.28. Sloučenina podle nároku 4, kde obě skupiny Y jsou skupina -O-.30 29. Sloučenina podle nároku 5, kde obě skupiny Y jsou skupina-O-.30. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Yje-O-.35 31. Sloučenina podle nároku 4, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupinaYje-O-.32. Sloučenina podle nároku 5, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Yje-O-.33. Sloučenina podle nároku 1, kde pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná k -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3,45 skupina -C(R)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-SS-alkylhydroxylová skupina;když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR3, skupina -C(R4)2COOR3, a skupina -cykloalkylen-COOR’;50 nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom jsou R1 a R2 společně-206CZ 297264 B6 kde:V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OC02R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; ac) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;R6 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina.-207 CZ 297264 Β634. Sloučenina podle nároku 33, kde když obě skupiny Y jsou skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2OC(O)OR3 a atom vodíku; a když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná k této skupině -NR6-je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2-COOR3 a skupina -C(R2)2COOR3; a druhá skupina Y je skupina -O- a potom R1 vázaná k této skupině -O-je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.35. Sloučenina podle nároku 34, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku.36. Sloučenina podle nároku 17, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je arylová skupina nebo skupina -C(R2)2-aryl.37. Sloučenina podle nároku 17, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a nejméně jedna skupina R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.38. Sloučenina podle nároku 17, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a nejméně jedna skupina R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a-alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina nebojsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny.39. Sloučenina podle nároku 17, kde nejméně jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 jsou kdeV, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aiyloxykarbonyloxyskupina, vázaným kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;- 208 CZ 297264 B6Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR20H, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; ac) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina.40. Sloučenina podle nároku 34, kde jedna skupina Y je -O- a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 vázaná ke jmenované skupině -NR6-je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-C(R4)2COOR3 a skupina-C(R2)2C(O)OR3.41. Sloučenina podle nároku 40, kde R1 vázaná ke skupině -O-je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(O)CH3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina -C(O)OCH2CH3 a methylová skupina; a kde R1 vázaná ke skupině -NR6- je skupina -C(R )2C(O)OR ; každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina a atom vodíku.42. Sloučenina podle nároku 41, kde substituenty jmenované substituované fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(O)CH3, atom chloru, atom bromu, skupina 2-C(O)OCH2CH3 a methylová skupina.43. Sloučenina podle nároku 6, kdeA je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH2, skupina -CONH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atom vodíku;B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -SR3, skupina -OR3 a skupina -NR9?;D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)Rh, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9?, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu a skupina -SR3;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, a skupina -SR3;-209CZ 297264 B6X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkyiaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyI-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované;když jsou obě skupiny Y skupina -O-, potom R1 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina C(R2)2OC(O)OR3, a atom vodíku; nebo když jedna skupina Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina-NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2COOR3, a skupina -C(R2)2COOR3; nebo když Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, potom společně R1 a R1 tvoří skupinuV kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina neboV a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;-210CZ 297264 B6 pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; ac) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.44. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 jeX je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.45. Sloučenina podle nároku 44, kde když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná k -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina-CH2OC(O)Et a skupina-CH2OC(O)-iPr;když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, nebo když Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, a nejméně jedna skupina Y je -O-, potom společně R1 a R1 tvoří skupinuV wkde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku; aR6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.46. Sloučenina podle nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B” je skupina -CH2-CH(CH3)2.-211 CZ 297264 B647. Sloučenina podle nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -COOEt.48. Sloučenina podle nároku 45, kde A” je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH3.49. Sloučenina podle nároku 46, kde A je skupina -NH2, X je methylenoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH3)2.50. Sloučenina podle nároku 46, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku.51. Sloučenina podle nároku 46, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina CH2OC(O)Et.52. Sloučenina podle nároku 46, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.53. Sloučenina podle nároku 47, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.54. Sloučenina podle nároku 48, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.55. Sloučenina podle nároku 49, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.-212CZ 297264 B656. Sloučenina podle nároku 52, kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.57. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina-CH(Me)CO2Et a-NH*CH(Me)CO2Et je v konfiguraci L.58. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 jeX je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina a A je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Y je skupina-O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.59. Sloučenina podle nároku 58, kde když Y je skupina -O-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et, a-CH2OC(O)-iPr;nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;nebo když Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom společně R1 a R1 jsou kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku.60. Sloučenina podle nároku 59, kde B je skupina -SCH2CH2CH3; a X je furan-2,5-diylová skupina.61. Sloučenina podle nároku 60, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku.62. Sloučenina podle nároku 60, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH-, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et je v konfiguraci L.63. Sloučenina podle nároku 60, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.-213CZ 297264 B664. Sloučenina podle nároku 60, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.65. Sloučenina podle nároku 64, kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.66. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 jeA je skupina -NH2, E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.67. Sloučenina podle nároku 66, kde když Y je skupina -O-, potom každá skupina R’ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et, a-CH2OC(O)-iPr;nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina-C(R4)2COOR3;nebo když Y je nezávisle vybraná z -O- a -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina kde-214CZ 297264 B6V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W jsou atom vodíku.68. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 jeA je skupina -NH2, D je atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; ajejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.69. Sloučenina podle nároku 68, kde když Y je skupina -0-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(O)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et, a-CH2OC(O)-iPr;nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2C(O)OR3 a skupina -C(R4)2COOR3;nebo když Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom společně R1 a R1 jsou kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W', a W jsou atom vodíku.70. Použití sloučeniny obecného vzorce IO !!RS-X-P-YR‘ (η !YR1 kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří-215CZ 297264 B6 kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 skupina -NHAc, a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R”, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R’', skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu, jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, můstek se měří jako nejkratší cesta mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforuje atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojen přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -POaRÝY je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě-216CZ 297264 B6 substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R\ skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina-217CZ 297264 B6-CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C>CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO?R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R” je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR; s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl-, potom R6 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění nebo stavu závislého na fruktóza-l,6-bisfosfatáze.-218CZ 297264 B671. Použití podle nároku 70, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová5 skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent.72. Použití podle nároku 70, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří-219CZ 297264 B6 . aA je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;C je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, kdy všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;R4 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; aR11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.-220CZ 297264 B673. Použití podle nároku 70, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SÓ2R, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom-221 CZ 297264 B6 halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.74. Použití podle nároku 73, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina-l,l-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina —alkylthioalkyl—, skupina -alkylthio—, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.75. Použití podle nároku 74, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroarylskupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.76. Použití podle nároku 75, kde R5 jeX je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je -O-; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.77. Použití podle nároku 75, kde R5 jeX je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina a A je skupina -NI L; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.78. Použití podle nároku 75, kde R5 je-222CZ 297264 B6A” je skupina -NH2, E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.79. Použití podle nároku 75, kde R5 jeA je -NH2, D” je atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.80. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce 1OIIRS-X-P-YR‘IYR1 kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoříJ (I), každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc a nula;-223 CZ 297264 B6 každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R]1, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR2 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, můstek se měří jako nejkratší cesta mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojen přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(0)R3, skupina -C(R2)2-Q-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkylS-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina-224CZ 297264 B6 kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR’, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(CCR2)OH, skupina -R2, skupina -NR2 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;-225 CZ 297264 B6R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2;a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl- potom R6 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení diabetů.81. Použití podle nároku 80, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent.-226CZ 297264 B682. Použití podle nároku 80, kde R5 je vybraná ze skupiny kterou tvoří . aDA je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina 5 -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina ío -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc;-227CZ 297264 B6B a D'' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;C je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, kdy všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;R4 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; aR11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.83. Použití podle nároku 80, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:-228CZ 297264 Β6A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.84. Použití podle nároku 83, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalky 1-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.85. Použití podle nároku 84, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyla skupina -alkoxyalkyl-.86. Použití podle nároku 85, kde R5 jeX je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je -O-; a jeho farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.-229CZ 297264 B687. Použití podle nároku 85, kde R5 jeX je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina a A je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; ajeho farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.88. Použití podle nároku 85, kde R5 jeA” je skupina -NH2, E''a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; ajeho farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.89. Použití podle nároku 85, kde R5 jeA je -NH2, D” je atom vodíku, B” je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; ajeho farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.90. Použití podle nároku 85, pro přípravu léčiva pro léčení diabetes typu I.91. Použití podle nároku 85, pro přípravu léčiva pro léčení diabetes typu II.92. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce IOI!R5-X-P-YR‘ (IX !YR1-230 CZ 297264 B6 kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoříJ kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina-CN,-NR92, skupina-NO2, skupina -OR3, skupina-SR', perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, můstek se měří jako nejkratší cesta mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojen přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;-231 CZ 297264 B6 pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;-232 CZ 297264 Β6Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(OCR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 * je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R” je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2;a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;- 233 CZ 297264 B6 a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění ukládání glykogenu.93. Použití podle nároku 92, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, 5 imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina,1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazoIylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová ío skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent.94. Použití podle nároku 92, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří-234 CZ 297264 B6A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;B a D''jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;C je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, kdy všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;R4 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; aR11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.-235 CZ 297264 B695. Použití podle nároku 92, kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoři:A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;B” a D” jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SÓ2R, skupina S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a-236 CZ 297264 B6 každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.96. Použití podle nároku 95, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina —alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina-1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina —alkylthioalkyl—, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.97. Použití podle nároku 96, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.98. Použití podle nároku 97, kde R5 jeX je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je -O-; a jejich farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.99. Použití podle nároku 97, kde R5 jeX je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina a A je skupina -NH?; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jeho farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.100. Použití podle nároku 97, kde R5 jeA je skupina -NH2, E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jeho farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.-237 CZ 297264 B6101. Použití podle nároku 97, kde R5 jeA je —NH2, D je atom vodíku, B” je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jeho farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.102. Použití podle nároku 70, kde jmenované onemocnění nebo stav je vybrán ze skupiny, kterou tvoři atheroskleróza, hyperinzulinemie, hypercholesterolemie a hyperlipidemie.103. Použití podle nároku 70, kde se jmenovaný inhibitor FBPázy používá pro přípravu léčiva pro prevenci ischemické příhody myokardu.104. Sloučenina obecného vzorce X:kde:G” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;-238CZ 297264 B6 s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R] nebo skupinou -PO3R‘2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina-cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná karylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;-239CZ 297264 B6W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být aiylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR’, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aiyl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.105. Sloučenina podle nároku 104, kde G je skupina -S-.106. Sloučenina podle nároku 104, kde A2, L2, E2 a J2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, -NR4 2, skupina -S-C=N, atom halogenu, skupina -OR3, hydroxylová skupina, skupina-alkyl(OH), arylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina-SR3, nižší perhalogenalkylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu.107. Sloučenina podle nároku 106, kde A2, L2, E2 a J2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR4 2, skupina -S-C=N, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nižší alkyl(hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a arylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu.-240CZ 297264 B6108. Sloučenina podle nároku 107, kde A2 je aminoskupina, atom vodíku, atom halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.109. Sloučenina podle nároku 107, kde L2 a E2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -S-ON, nižší alkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nižší alkyl(hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a atom halogenu nebo společně L2 a E tvoří anelovanou cyklickou skupinu obsahující další 4 atomy uhlíku.110. Sloučenina podle nároku 109, kde J2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.111. Sloučenina podle nároku 104, kde X2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl-, skupina -alkenyl-, skupina -alkinyl-, skupina -alkylen-NR4-, skupina -alkylen-Ο-, skupina -alkylen-S-, skupina -C(O)-alkylen- a skupina -alkylen-C(O)-.112. Sloučenina podle nároku 111, kde X2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkylen-Ο-, skupina alkylen-S- a skupina -alkyl-.113. Sloučenina podle nároku 112, kde X2 skupina -methylenoxy-114. Sloučenina podle nároku 104, kde obě skupiny Y jsou skupina -O-.115. Sloučenina podle nároku 104, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je skupina -O-.116. Sloučenina podle nároku 104, kde když jedna skupina Y je skupina -O-, potom R1 vázaná k -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R\ skupina -C(R2)2-OC(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -[C(R2)2]q—C(O)SR3, skupina -C(R4)2COOR3 a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina )kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová-241 CZ 297264 B6 skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina neboV a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; ac) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.117. Sloučeniny podle nároku 116, kde když obě skupiny Y jsou skupina -O-, potom R.1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C(R2)2OC(O)OR3 a atom vodíku; a když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke jmenované skupině -NR6-je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2-COOR3, skupina -C(R2)2COOR3 a atom vodíku; a druhá skupina Y je skupina -O- a R1 vázaná ke jmenované skupině -O- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituované arylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3 a skupina -C(R2)2OC(O)OR3.118. Sloučenina podle nároku 116, kde obě skupiny Y jsou -O-, a R1 je atom vodíku.-242 CZ 297264 B6119. Sloučenina podle nároku 116, kde obě skupiny Y jsou -O-, a R1 je arylová skupina nebo -C(R2)2-arylová skupina.120. Sloučenina podle nároku 116, kde obě skupiny Y jsou -O-, a nejméně jedna skupina R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2-OC(O)R3 a skupina -C(R2)2-OC(O)OR3.121. Sloučenina podle nároku 116, kde obě skupiny Y jsou -O-, a nejméně jedna skupina R1 je -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina nebo R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny.122. Sloučenina podle nároku 116, kde nejméně jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxyiová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a-243 CZ 297264 B6c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.123. Sloučenina podle nároku 112, kde R1 je alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát.124. Sloučenina podle nároku 117, kde jedna skupina Y je -O-, a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 vázaná ke jmenované skupině -NR6-je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2COOR3, a skupina -C(R2)2C(O)OR3.125. Sloučenina podle nároku 124, kde R1 vázaná k -O-je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(O)CH3, atom chloru, atom bromu, skupina -C(O)OCH2CH3, a methylová skupina; a kde R1 vázaná k -NR6-je skupina -C(R2)2COOR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina a ethylová skupina.126. Sloučenina podle nároku 125, kde substituenty jmenované substituované fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina 4-NHC(O)CH3, atom chloru, atom bromu, skupina 2-C(O)OCH2CH3 a methylová skupina.127. Sloučenina podle nároku 104, kde A2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, methylová skupina, atom chloru a atom bromu;L2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, hydroxylová skupina, skupina -alkenylen-OH, nebo společně se skupinou E2 tvoří cyklickou skupinu včetně arylové skupiny, cyklické alkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heterocyklické alkylové skupiny;E2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nižší alkylová skupina, atom halogenu, skupina SCN, nižší alkyloxykarbonylová skupina, nižší alkyloxyskupina, nebo společně s L2 tvoří cyklickou skupinu, včetně arylové skupiny, cyklické alkylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické alkylové skupiny;J2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a nižší alkylová skupina;G” je skupina -S-;X2 je skupina -CH2O-; a nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.128. Sloučenina podle nároku 127, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH-, a její odpovídající skupina R1 je skupina C(R2)2-COOR3.129. Sloučenina podle nároku 128, kde když druhá skupina Y je skupina -NH-, potom odpovídající R1 je skupina -CHR2COOR3, a skupina -NH-*CHR2COOR3 má stereochemii L.-244CZ 297264 B6130. Sloučenina podle nároku 127, kde A2 je skupina NH2, L2 je skupina -Et, E2 je skupina -SCN a J2 je atom vodíku.131. Sloučenina podle nároku 130, kde když obě skupiny Y jsou skupina -O-, potom R1 je atom vodíku.132. Sloučenina podle nároku 130, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.133. Sloučenina podle nároku 130, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.134. Sloučenina podle nároku 133, kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.135. Sloučenina podle nároku 130, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguraci L.136. Použití sloučeniny obecného vzorce X (X) } kde:G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, 2 2 2 Ί nebo společně L a E nebo E a J' tvoří anelovanou cyklickou skupinu;-245 CZ 297264 B6X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R’ a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO^R1 nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná aiylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R\ skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;-246CZ 297264 B6Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CF^aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2?, a skupina -OR2; a jejích farmaceuticky přijatelných proléčiv a solí pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění nebo stavu závislého na fruktóza-l,6-bisfosfatáze.-247CZ 297264 B6137. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce XG” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R' nebo skupinou -PO3R’2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina ~[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina-248CZ 297264 B6 kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CfbNHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a-249CZ 297264 B6b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jeho farmaceuticky přijatelných proléčiv a solí pro přípravu léčiva pro léčení diabetů.138. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce XG je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R' nebo skupinou -PO3R'2;-250CZ 297264 B6Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou5 tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R~)2OC(O)NR·, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-Ó-C(O)OR3, skupinaC(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina10 a-alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 aR1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina20 kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo25 jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo30 jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě 35 substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;40 Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;-251 CZ 297264 B6W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=:CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -ÍCH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jeho farmaceuticky přijatelných proléčiv a solí pro přípravu léčiva pro léčení chorobného ukládání glykogenu.139. Sloučenina podle nároku 45, kde A” je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B” je skupina -SCH2CH2CH3.140. Sloučenina podle nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.141. Sloučenina podle nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina-O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.-252 CZ 297264 B6142. Sloučenina podle nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl^f-NHC/OjCHs a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.143. Sloučenina podle nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl^l—NHC(O)CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.144. Sloučenina podle nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CO2Et), a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.145. Sloučenina podle nároku 45, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.146. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.147. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -C(Me)2CO2Et.148. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -<fenyl-4-NHC(0)CH3), a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.149. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina-O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl-4—NHC(O)CH3) a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.150. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl-2-CO2Et), a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.151. Sloučenina podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina-O- a její odpovídající skupina R1 je skupina ~(fenyl-2-CH3), a druhá skupina Y je skupina-NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.152. Sloučenina podle nároku 47, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku.153. Sloučenina podle nároku 47, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt).154. Sloučenina podle nároku 48, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku.155. Sloučenina podle nároku 48, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.156. Sloučenina podle nároku 49, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku.157. Sloučenina podle nároku 49, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC(O)OEt.- 253 CZ 297264 B6158. Sloučenina podle nároku 53, kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom^l-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.159. Sloučenina podle nároku 47, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguraci L.160. Sloučenina podle nároku 54, kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.161. Sloučenina podle nároku 48, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguraci L.162. Sloučenina podle nároku 55, kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina.163. Sloučenina podle nároku 49, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguraci L.164. Sloučenina podle nároku 60, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.165. Sloučenina podle nároku 130, kde jedna skupina Y je skupina -O-, a její odpovídající skupina R1 je fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.166. Použití sloučeniny obecného vzorce I O !!R5-X-P-YR‘IYR1 kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (I),J kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku;-254CZ 297264 B6 každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3 alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR 2, skupina -NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR“, skupinou -SOsR1, nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonál, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6—, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina ~[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebojsou společně R1 a R1 skupina- 255 CZ 297264 B6 kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR^qSjOR1, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina ~CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -fCH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a-256CZ 297264 B6b) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2?, a skupina -OR2; a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina-alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryk, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro prevenci diabetů u živočichů, kteří jsou ohroženi vyvinutím diabetů.167, Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce 1OIIRs-X-P-yr‘IYR‘ kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří-257 CZ 297264 B6JO kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoři atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3 alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, skupina -NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R”, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR2 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOaR1, nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;- 258 CZ 297264 B6 pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O}-R3, skupina -C(R2)2-OC(0)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;-259 CZ 297264 B6Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení zhoršení tolerance ke glukóze.-260CZ 297264 B6168. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce I O !!RS-X-P-YR‘ !YR1 kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (I),JD kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3 alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR 2, skupina -NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RH, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina-OR3, skupina-SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří-261 CZ 297264 B6 atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina 5 -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;10 pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina15 -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina 20 -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová 30 skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyl-35 oxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama40 polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxy-45 skupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;-262CZ 297264 B6Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -€HR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -řCH2)p-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR*; a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina-alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina —alkylthio—;-263 CZ 297264 B64) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení odolnosti vůči inzulínu.169. Použití podle nároku 166, kde jmenovaný živočich ohrožený vyvinutím diabetů má onemocnění nebo stav vybraný ze skupiny, kterou tvoří zhoršená tolerance ke glukóze, odolnost vůči inzulínu, hyperglykémie, obezita, zrychlená glukoneogeneze a zvýšená produkce hepatické glukózy.170. Použití inhibitoru FPBázy obecného vzorce IO !!RS-X-P-YR'YR' kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoříJ (1), kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku;každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3 alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CFBOH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR 2, skupina -NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3,-264CZ 297264 B6 perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR', skupinou -SO3R1, nebo skupinou -PO3RÝY je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina /kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová-265 CZ 297264 B6 skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aiyloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R’, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;-266CZ 297264 B6 každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří hyperlipidemie, ateroskleróza, ischemická příhoda a hypercholesterolemie.171.Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství inhibitoru FBPázy obecnéhoOIIRS-X-P-YR‘ !YR1 kde R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoříJ kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu a nejvýše jedna skupina G je atom dusíku;-267CZ 297264 B6 každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G'jsou atom dusíku;A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3 alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR 2, skupina -NHAc a nula;každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skulina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R]I, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -PO3R’2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;pokud Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)NR22, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR\ skupina -C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C-(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina —alkyl—S—S—alkyl— za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina-268 CZ 297264 B6 kdeV, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; neboV a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; neboV a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná aiylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2aiylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR2 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3; q je celé číslo 1 nebo 2; pod podmínkou, že:-269CZ 297264 B6a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2?, a skupina -OR2; a s podmínkami, že:1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;nebo jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva nebo soli.172. Použití sloučeniny obecného vzorce X-270 CZ 297264 B6 kdeG je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina-NR4?, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR4?, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO?R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síiy a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R! nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)R3, skupina-C(R2)2-OC(0)R3, skupina -C(R2)2-Ó-C(O)OR3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina-cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo-271 CZ 297264 B6 jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OC02R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH?NHarylová skupina, skupina -(CH?)p-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, aiylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;-272 CZ 297264 B6R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2?, a skupina -OR‘; a jejích farmaceuticky přijatelných proléčiv a solí pro přípravu léčiva pro prevenci diabetů u živočichů, kteří jsou ohroženi vyvinutím diabetů.173. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce X kde:G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina-NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina-CN, skupina -S(O)R3. perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R1 nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)?-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina C(R2)?OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;-273 CZ 297264 B6 nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 aR1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná karylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;20 V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;30 W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina35 -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR’, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCC>2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(OCR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina ÁCH2)P-OR2 a skupina40 -(CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;-274CZ 297264 B6 pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Zje skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení zhoršené tolerance ke glukóze.174. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce X kde:G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR1’, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R\ perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;-275 CZ 297264 B6X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R1 nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, l-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná karylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxy-276CZ 297264 B6 skupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoři alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení rezistence vůči inzulínu.175. Použití podle nároku 172, kde jmenovaný živočich ohrožený vyvinutím diabetů má onemocnění nebo stav vybraný ze skupiny, kterou tvoří zhoršená tolerance ke glukóze, odolnost vůči inzulínu, hyperglykémie, obezita, zrychlená glukoneogeneze a zvýšená produkce hepatickc glukózy.-277 CZ 297264 B6176. Použití inhibitoru FBPázy obecného vzorce X kde:G” je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR42, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR1', skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina-SCN, skupina-NHSO2R9, skupina-SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2R' nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R2)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(0)0R3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina-278 CZ 297264 B6 kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, kteiý je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná karylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, kterýje tři atomy od Y vázané k fosforu;Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC(S)OR', skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(C=CR )OH, skupina -R2, skupina -NR2 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina ÁCH2)P-OR2 a skupina -(CH2)P-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a-279 CZ 297264 B6b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2?, a skupina -OR2; a jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva a soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří hyperlipidemie, ateroskleróza, ischemická příhoda a hypercholesterolemie.177.Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství inhibitoru FBPázy obecného vzorce X kde:G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S-;A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR4-,, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;-280CZ 297264 B6X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforuje atom uhlíku;s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOA nebo skupinou -PO3R'2;Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;když Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -O-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl-, skupina -C(R“)2OC(O)NR2, skupina -NR2-C(O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C(R2)2-O-C(0)0R3, skupina C(R2)2OC(O)SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -[C(R2)2]q-COOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -O- a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R1 jsou společně skupina kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná karylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané kjednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;-281 CZ 297264 B6Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR^CCSjOR1, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR22)OH, skupina -CH(CsCR2)OH, skupina -R2, skupina -NR2 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO?R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CI-L)p-OR2 a skupina -<CH2)p-SR2-;p je celé číslo 2 nebo 3;q je celé číslo 1 nebo 2;pod podmínkou, že:a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; ab) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší acylová skupina;každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR“; a/nebo jeho farmaceuticky přijatelného proléčiva nebo soli.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13550498P | 1998-09-09 | 1998-09-09 | |
US11107798P | 1998-12-07 | 1998-12-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001840A3 CZ2001840A3 (cs) | 2001-09-12 |
CZ297264B6 true CZ297264B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=26808618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010840A CZ297264B6 (cs) | 1998-09-09 | 1999-09-03 | Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6489476B1 (cs) |
EP (1) | EP1112275B9 (cs) |
JP (1) | JP2002524463A (cs) |
KR (2) | KR20070053264A (cs) |
CN (1) | CN1215076C (cs) |
AT (1) | ATE246197T1 (cs) |
AU (1) | AU761267C (cs) |
BR (1) | BR9913532A (cs) |
CA (1) | CA2343027A1 (cs) |
CZ (1) | CZ297264B6 (cs) |
DE (1) | DE69910045T2 (cs) |
DK (1) | DK1112275T3 (cs) |
ES (1) | ES2204170T3 (cs) |
HK (1) | HK1042496B (cs) |
HU (1) | HUP0103143A3 (cs) |
NO (1) | NO20011174L (cs) |
NZ (1) | NZ510308A (cs) |
PL (1) | PL205184B1 (cs) |
PT (1) | PT1112275E (cs) |
SK (1) | SK286080B6 (cs) |
WO (1) | WO2000014095A1 (cs) |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
BR9913532A (pt) * | 1998-09-09 | 2001-10-02 | Metabasis Therapeutics Inc | Novos inibidores heteroaromáticos de frutose 1,6-bifosfatase |
US6756360B1 (en) * | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
MXPA01008937A (es) * | 1999-03-05 | 2004-04-05 | Metabasis Therapeutics Inc | Nuevos profarmacos que contienen fosforo. |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
EP1240174A2 (en) | 1999-12-22 | 2002-09-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
DE60132723T2 (de) | 2000-01-21 | 2009-01-29 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
BR0109062A (pt) * | 2000-03-08 | 2002-11-26 | Metabasis Therapeutics Inc | Inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase de arila |
US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
KR100854851B1 (ko) * | 2000-07-06 | 2008-08-27 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 당뇨병 치료에 유용한 FBPase 억제제와 항당뇨제의조합물 |
US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
EP1504014B1 (en) * | 2002-05-13 | 2015-12-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
JP4476811B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2010-06-09 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ |
EP1535630A1 (en) * | 2002-07-23 | 2005-06-01 | Sankyo Company, Limited | Preventive for the onset of diabetes |
AU2003287389B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-12 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs |
US20040122067A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Lin Zhao | Treatment of chronic heart failure |
US20040254228A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-12-16 | Lin Zhao | Treatment of chronic heart failure |
CN1771235B (zh) * | 2003-02-11 | 2010-04-28 | 弗奈利斯(剑桥)有限公司 | 异噁唑化合物 |
CA2546601A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
US7129049B2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-10-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Method of detecting equine glycogen storage disease IV |
SI3002283T1 (en) * | 2003-12-26 | 2018-06-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
CA2561249A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Lexicon Genetics, Inc. | 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators |
JP2007261945A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-10-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
BRPI0511948A (pt) * | 2004-06-08 | 2008-01-29 | Metabasis Therapeutics Inc | sìntese de ésteres cìclicos mediada por ácido de lewis |
RU2007102288A (ru) * | 2004-08-18 | 2008-09-27 | Мебабазис Терапеутикс, Инк. (Us) | Новые тиазольные ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы |
TW200633720A (en) * | 2004-12-13 | 2006-10-01 | Sankyo Co | Medicinal composition for diabetic |
EP1825854A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-08-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING FBPase INHIBITOR |
WO2008134474A2 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation |
JPWO2006137527A1 (ja) * | 2005-06-23 | 2009-01-22 | 協和発酵キリン株式会社 | チアゾール誘導体 |
EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
FR2889190A1 (fr) * | 2005-08-01 | 2007-02-02 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant |
PL1931350T5 (pl) | 2005-09-14 | 2021-11-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy |
WO2007137200A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Phosphorous containing compounds including triphenylmethylphosphonate esters for the treatment of melanoma and other cancers |
WO2008057930A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists |
US20080218127A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-11 | O2Micro Inc. | Battery management systems with controllable adapter output |
US8222870B2 (en) * | 2007-03-07 | 2012-07-17 | O2Micro, Inc | Battery management systems with adjustable charging current |
US7973515B2 (en) * | 2007-03-07 | 2011-07-05 | O2Micro, Inc | Power management systems with controllable adapter output |
CN101821276B (zh) | 2007-08-13 | 2016-08-31 | 症变治疗公司 | 新颖的葡糖激酶活化剂 |
EP2058308A1 (fr) | 2007-11-12 | 2009-05-13 | Merck Sante | Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US8111038B2 (en) * | 2008-06-12 | 2012-02-07 | O2 Micro, Inc | Vehicle electronic systems with battery management functions |
JP5764064B2 (ja) * | 2008-09-26 | 2015-08-12 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病薬として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
CN102264228A (zh) | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物 |
WO2010051176A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8329914B2 (en) * | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
CA2743489A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
AU2010210403B2 (en) | 2009-02-09 | 2016-07-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Design, synthesis and evaluation of procaspase activating compounds as personalized anti-cancer drugs |
US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
EP3366686B9 (en) | 2009-03-20 | 2021-08-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1 (dgat-1) and uses thereof |
WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011019538A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
BR112012004335A8 (pt) | 2009-09-02 | 2016-06-21 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
CA2787360C (en) | 2010-02-03 | 2019-03-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrol0[3,2-c]pyridinyl-4-benzamide compounds and their use as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2571876B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
US8742110B2 (en) | 2010-08-18 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroxazolidinone compounds |
MX2013009551A (es) * | 2011-02-24 | 2013-09-06 | Jiangsu Hanson Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos que contienen fosforo como inhibidores de proteina cinasa. |
KR101668514B1 (ko) | 2011-02-25 | 2016-10-21 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체 |
JP6047144B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-12-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 置換シクロプロピル化合物、このような化合物を含有する組成物および処置方法 |
WO2012164071A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Intervet International B.V. | Imidazole derivatives |
WO2012173917A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment |
US9422266B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2013062838A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists |
WO2013068328A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors |
WO2013068439A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors |
CA2855009C (en) | 2011-11-15 | 2019-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists |
WO2013074581A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Weihua Zhang | Fructose-1,6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis |
EP2814485A4 (en) | 2012-02-17 | 2015-08-26 | Merck Sharp & Dohme | DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
AU2013248880A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-11-06 | Kaneq Pharma Inc. | Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to PTP-1B inhibitors |
WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014031468A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives |
US9527839B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole tetrahydropyran derivatives |
CA2881836A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | James M. Apgar | Novel azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives |
WO2014031465A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives |
US9540364B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives |
WO2014031517A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
EP2931734B1 (en) | 2012-12-17 | 2020-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2015073342A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2015089809A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic substituted heteroaryl compounds |
US10065945B2 (en) | 2014-01-24 | 2018-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors |
CN106061984A (zh) | 2014-02-13 | 2016-10-26 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
WO2015130838A1 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders |
WO2015176267A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
US10100042B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds |
WO2016022742A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2016022448A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
AU2015335828B2 (en) | 2014-10-24 | 2018-08-23 | Merck Sharp & Dohme Llc | Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
AP2017009828A0 (en) | 2014-10-31 | 2017-03-31 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
WO2016191334A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
EP3310782B1 (en) | 2015-05-28 | 2021-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
WO2017035361A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders |
WO2017035409A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR105808A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-11-08 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017035405A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR105809A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-11-08 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos |
ES2908479T3 (es) | 2015-08-26 | 2022-04-29 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios |
US10000516B2 (en) | 2015-08-26 | 2018-06-19 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphonate compounds for treatment of medical disorders |
WO2017035401A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017035355A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ether compounds for treatment of medical disorders |
WO2017035351A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amino compounds for treatment of medical disorders |
CA2999491A1 (en) * | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Viking Therapeutics, Inc. | Conjoint therapies with inhibitors of glucose production |
WO2017062334A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors |
US20190382363A1 (en) | 2015-11-30 | 2019-12-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017201683A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists |
US10414775B2 (en) | 2016-08-15 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
US10414774B2 (en) | 2016-08-15 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compound useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolc disease |
EP3515891B1 (en) | 2016-09-20 | 2023-03-08 | Merck Sharp & Dohme LLC | Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders |
WO2018093698A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2 |
WO2018107415A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists |
EP3589287B1 (en) | 2017-03-01 | 2022-09-14 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders |
KR102632860B1 (ko) | 2017-03-01 | 2024-02-02 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물 |
WO2018160891A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
US11040947B2 (en) | 2017-03-22 | 2021-06-22 | The Research Foundation For The State University Of New York | Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors |
WO2019028284A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | THERAPEUTIC REGIMES FOR THE TREATMENT OF NOCTURNAL PAROXYSTIC HEMOGLOBINURIA |
CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
JOP20190150A1 (ar) | 2018-06-21 | 2019-12-21 | Merck Sharp & Dohme | مركبات مناهضة لـ pcsk9 |
US11814391B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-11-14 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders |
EP3847174A4 (en) | 2018-09-06 | 2022-06-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS |
CA3114039A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of complement factor d inhibitors |
AU2019406830A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-07-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Targeted dosing for the treatment of complement mediated disorders |
KR102691198B1 (ko) | 2019-03-28 | 2024-08-05 | 백동민 | 로봇청소기 및 그 제어방법 |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
US11484565B2 (en) | 2019-08-30 | 2022-11-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | PCSK9 antagonist compounds |
EP3842449A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842061A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842060A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
TW202208359A (zh) | 2020-05-18 | 2022-03-01 | 美商默沙東藥廠 | 新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑 |
WO2022076495A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors |
CA3195032A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Yeon-Hee Lim | Preparation of oxindole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors |
EP4387645A1 (en) | 2021-08-19 | 2024-06-26 | Merck Sharp & Dohme LLC | Compounds for treating conditions related to pcsk9 activity |
CN119866342A (zh) | 2022-06-15 | 2025-04-22 | 默沙东有限责任公司 | 用于捕获白介素-1β的环肽 |
TW202440564A (zh) | 2022-12-02 | 2024-10-16 | 美商默沙東有限責任公司 | 作為新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑之稠合唑衍生物之製備 |
US20250152658A1 (en) | 2023-11-14 | 2025-05-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic peptide for trapping interleukin-1 beta |
WO2025128805A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | A cyclic peptide il-1beta trap for the treatment of atherosclerosis and inflammatory disorders |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0354322A2 (en) * | 1988-08-12 | 1990-02-14 | American Cyanamid Company | Antidiabetic alpha-substituted phosphonates |
EP0427799A1 (en) * | 1989-01-24 | 1991-05-22 | Gensia Pharma | PROCESS AND COMPOUNDS FOR RELEASING AICA-RIBOSIDE AND REDUCING BLOOD GLUCOSE LEVEL. |
WO1994007867A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR34480E (cs) | 1929-01-17 | 1929-06-19 | ||
US3551422A (en) | 1968-03-27 | 1970-12-29 | Stevens & Co Inc J P | N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines |
US3657282A (en) | 1969-01-23 | 1972-04-18 | Merck & Co Inc | Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives |
US3822296A (en) * | 1969-01-23 | 1974-07-02 | Merck & Co Inc | 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts |
GB1343022A (en) | 1970-04-19 | 1974-01-10 | British Oxygen Co Ltd | Phosphorus-containing guanamines |
GB1428137A (en) * | 1972-09-27 | 1976-03-17 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
US4000305A (en) * | 1972-09-27 | 1976-12-28 | Imperial Chemical Industries Limited | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives |
GB1516347A (en) | 1975-09-16 | 1978-07-05 | Ici Ltd | Process for the preparation of alkylphosphonate esters |
US4092323A (en) | 1975-09-16 | 1978-05-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones |
DE2855659A1 (de) | 1978-12-22 | 1980-07-03 | Bayer Ag | Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren |
ES498406A0 (es) | 1980-01-10 | 1982-08-01 | Nyegaard & Co As | Procedimiento para la preparacion de pirimidin-2-sulfuros y sus s-oxidos |
FR2531088B1 (fr) | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
IL77243A (en) | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US4902679A (en) | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
ES2039237T3 (es) | 1986-04-24 | 1993-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico. |
JPS636089A (ja) | 1986-06-27 | 1988-01-12 | Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd | 石炭−水スラリ−用分散剤 |
US5091552A (en) | 1986-06-30 | 1992-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel antitumor aldophosphamide analogs |
DE3776880D1 (de) | 1986-11-21 | 1992-04-02 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
JPS63250290A (ja) | 1987-04-06 | 1988-10-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 電子スチルカメラ |
US4912175A (en) | 1988-08-01 | 1990-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst |
US4968790A (en) | 1988-08-12 | 1990-11-06 | American Cyanamid Company | Antidiabetic phosphates |
US5658889A (en) * | 1989-01-24 | 1997-08-19 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose |
MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
DE4029444A1 (de) | 1989-09-19 | 1991-03-28 | Ciba Geigy Ag | Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren |
DE59107135D1 (de) | 1990-01-18 | 1996-02-08 | Ciba Geigy Ag | Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate |
US5116919A (en) | 1990-12-05 | 1992-05-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation |
FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
US5194616A (en) | 1991-01-24 | 1993-03-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives |
JPH06507156A (ja) | 1991-04-27 | 1994-08-11 | 日本チバガイギー株式会社 | トリアゾール化合物 |
EP0528760A1 (en) | 1991-08-09 | 1993-02-24 | Japat Ltd | Novel triazoles |
US5142000A (en) | 1991-08-28 | 1992-08-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide |
US5302586A (en) * | 1991-12-19 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury |
IL104369A0 (en) | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
GB9202779D0 (en) | 1992-02-10 | 1992-03-25 | Ici Plc | Novel compounds |
CH683996A5 (fr) | 1992-03-05 | 1994-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5731299A (en) | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
JP2787407B2 (ja) | 1992-06-19 | 1998-08-20 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
GB2271113A (en) | 1992-10-02 | 1994-04-06 | Japat Ltd | Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates |
DE4303648A1 (de) | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Basf Ag | Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material |
JPH06298779A (ja) | 1993-04-15 | 1994-10-25 | Hoechst Japan Ltd | ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体 |
CA2126601A1 (en) | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
IT1266570B1 (it) | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
CA2171743C (en) | 1993-09-17 | 2007-11-20 | Norbert W. Bischofberger | Nucleotide analogs |
US5728650A (en) | 1993-10-07 | 1998-03-17 | Zeneca Limited | Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same |
GB9324143D0 (en) | 1993-11-24 | 1994-01-12 | Schering Agrochemicals Ltd | Triazole phosphonate pesticides |
DE19501843A1 (de) | 1994-12-16 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonylharnstoffe |
EP0882730B1 (en) * | 1995-12-27 | 2002-10-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic acid diester derivatives |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
US6011049A (en) | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
AU6691498A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
US6054587A (en) * | 1997-03-07 | 2000-04-25 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
EP1060182B1 (en) | 1998-03-06 | 2012-12-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
EP1070084A4 (en) | 1998-03-16 | 2001-09-12 | Ontogen Corp | PIPERAZINE AS INHIBITORS OF FRUKTOSE-1,6-BISPHOSPHATASE (FBPASE) |
BR9913532A (pt) * | 1998-09-09 | 2001-10-02 | Metabasis Therapeutics Inc | Novos inibidores heteroaromáticos de frutose 1,6-bifosfatase |
US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
ES2246586T3 (es) | 1998-12-24 | 2006-02-16 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Una combinacion de inhibidores de fbpasa y sensibilizantes de insulina para el tratamiento de la diabetes. |
US6284672B1 (en) * | 1999-03-02 | 2001-09-04 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon |
EP1240174A2 (en) | 1999-12-22 | 2002-09-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
DE60132723T2 (de) | 2000-01-21 | 2009-01-29 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
BR0109062A (pt) | 2000-03-08 | 2002-11-26 | Metabasis Therapeutics Inc | Inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase de arila |
US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
KR100854851B1 (ko) | 2000-07-06 | 2008-08-27 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 당뇨병 치료에 유용한 FBPase 억제제와 항당뇨제의조합물 |
RU2007102288A (ru) | 2004-08-18 | 2008-09-27 | Мебабазис Терапеутикс, Инк. (Us) | Новые тиазольные ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы |
-
1999
- 1999-09-03 BR BR9913532-9A patent/BR9913532A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 WO PCT/US1999/020346 patent/WO2000014095A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-03 DE DE69910045T patent/DE69910045T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 NZ NZ510308A patent/NZ510308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 HU HU0103143A patent/HUP0103143A3/hu unknown
- 1999-09-03 CZ CZ20010840A patent/CZ297264B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 SK SK316-2001A patent/SK286080B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 PL PL346520A patent/PL205184B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 AT AT99954595T patent/ATE246197T1/de active
- 1999-09-03 HK HK02104187.3A patent/HK1042496B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 ES ES99954595T patent/ES2204170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 KR KR1020077006087A patent/KR20070053264A/ko not_active Ceased
- 1999-09-03 EP EP99954595A patent/EP1112275B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 KR KR1020017003079A patent/KR100818845B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 AU AU10905/00A patent/AU761267C/en not_active Ceased
- 1999-09-03 US US09/389,698 patent/US6489476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 CN CNB998130362A patent/CN1215076C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-03 JP JP2000568853A patent/JP2002524463A/ja active Pending
- 1999-09-03 CA CA002343027A patent/CA2343027A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-03 PT PT99954595T patent/PT1112275E/pt unknown
- 1999-09-03 DK DK99954595T patent/DK1112275T3/da active
-
2001
- 2001-03-07 NO NO20011174A patent/NO20011174L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-06 US US10/636,474 patent/US7312219B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-30 US US11/742,023 patent/US20070232571A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-20 US US11/842,035 patent/US20080015195A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0354322A2 (en) * | 1988-08-12 | 1990-02-14 | American Cyanamid Company | Antidiabetic alpha-substituted phosphonates |
EP0427799A1 (en) * | 1989-01-24 | 1991-05-22 | Gensia Pharma | PROCESS AND COMPOUNDS FOR RELEASING AICA-RIBOSIDE AND REDUCING BLOOD GLUCOSE LEVEL. |
WO1994007867A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297264B6 (cs) | Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy | |
KR100875335B1 (ko) | 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그 | |
KR100689943B1 (ko) | 당뇨병 치료용 FBPase 억제제 및 인슐린 증감제의조합물 | |
US20080004226A1 (en) | Combination of FBPase Inhibitors and Insulin Sensitizers for the Treatment of Diabetes | |
AU2003242500C1 (en) | Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase | |
CN100349904C (zh) | 新的果糖1,6-二磷酸酶的杂芳族抑制剂 | |
MXPA01002542A (en) | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase | |
EP1552850A2 (en) | A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes | |
HK1075622A (en) | A combination of fbpase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110903 |