CZ2001840A3 - Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy - Google Patents

Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy Download PDF

Info

Publication number
CZ2001840A3
CZ2001840A3 CZ2001840A CZ2001840A CZ2001840A3 CZ 2001840 A3 CZ2001840 A3 CZ 2001840A3 CZ 2001840 A CZ2001840 A CZ 2001840A CZ 2001840 A CZ2001840 A CZ 2001840A CZ 2001840 A3 CZ2001840 A3 CZ 2001840A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
aryl
atom
Prior art date
Application number
CZ2001840A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297264B6 (cs
Inventor
Qun Dang
Srinivas Rao Kasibhatla
K. Raja Reddy
Mark D. Erion
M. Rami Reddy
Atul Agarwal
Original Assignee
Metabasis Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics, Inc. filed Critical Metabasis Therapeutics, Inc.
Publication of CZ2001840A3 publication Critical patent/CZ2001840A3/cs
Publication of CZ297264B6 publication Critical patent/CZ297264B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových heteroaromatických sloučenin, které obsahují fosfonátovou skupinu a které jsou inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy. Vynález se také týká způsobu přípravy a použití těchto sloučenin při léčbě diabetů a dalších· onemocnění , při kterých je výhodná inhibice glukoneogeneze, kontrola hladiny glukózy v krvi, snížení ukládání glykogenu nebo snížení hladiny insulinu.
Posayadní. arav. -Lechaiky
Následující popis oblasti techniky se uvádí proto, aby mohl být -vynález lépe pochopen, ale není určený k tomu, aby vymezoval nebo popisoval dosavadní stav techniky. Všechny citované publikace jsou zde celé “uvedeny jako odkazy.
Diabetes mellitus (nebo diabetes) je jedno z nej častějších, h onemocnění dněšního světa; Diabetičtí pacienti se dělí do dvou skupin, a to na pacienty s diabetem mellitem typu I (závislým na insulinu) a na pacienty s diabetem mellitem typu II, který není závislý na insulinu (NIDDM) . NIDDM tvoří asi .90 ·% všech diabetiků a odhaduje se, že postihuje 12-14 milionů dospělých, a to jenom ,v USA (6,6 % populace) . NIDDM se vyznačuje jak trvalou hyperglykémií, tak nadbytečným postprandiálním vzrůstem . hladiny glukózy v krvi. NIDDM je spojen s různými dlouhodobými komplikacemi, včetně mikrovaskulárních onemocnění, jako je retinopathie, nefropatie a neuropatie a makrovaskulárních onemocnění, jako jsou koronární onemocnění srdce. Mnohé studie na zvířatech ukazují, že existuje blízký vztah mezi dlouhodobou hyperglykémií a komplikacemi. Test kontroly a komplikací diabetů (DCCT) a Stockholmská studie demonstrují poprvé tento • · · · · ·· · ··· • · · · ···· · · · • · · ® · ··..···· · • · · · · · · · · · ·· ··· .·· ·· ·· ··· vztah u člověka tím, že prokazují,' že diabetici závislí na insulinu s přísnější glykemickou kontrolou j sou podstatně’méně ohroženi vývojem -a postupem těchto komplikací·. Očekává’ se také, že přísnější kontrola ;bude výhodná také · pro pacienty * , · 1 · · ( s NIDDM. ' .
Současná .léčba používaná pro léčení NIDDM. pacientů zahrnuje jak kontrolu ohrožujících faktorů souvisejících s životním stylem,1 takfarmaceutickou léčbu. Prvním způsobem léčby pacientů s NIDDM je. obvykle'přísně kontrolovaný režim diety a cvičení, protože velký počet- pacientů s NIDDM má nadváhu nebo je obézních (67 %) ‘'a protože úbytek hmotnosti . může zlepšit' vylučování insulinu, citlivost na insulin a vést k normoglykémii. Kvůli špatnému dodržování a špatné odezvě se normalizace hladiny glukózy v krvi ' vyskytuj e-.u méně, než 30- % těchto pacientů. Pacienti s .hyperglykémií nekontrolovanou pouze dietou se následně léčí - orálními hypoglykemiky nebo, insulinem. Do nedávné doby byly sulfonylmočoviny jedinou třídou orálních hypoglykeraických činidel vhodných .pro. NIDDM. Léčba sulfonylmočovinámi vede k účinnému' snížení'·· hladiny glukózy v krvi pouze u 70 % pacientů a pouze u 40 % pacientů po 10 letech léčby. Aby se dosáhlo, odpovídající .glykémic.ké kontroly, pacienti, .kteří nemají odezvu na dietu a sulfonylmočoviny se . potom léčí denním injekčním podáváním insulinu.
Ačkoli 'představují sulfonylmočoviny pro pacienty s NIDDM hlavní způsob léčby, omezují úspěch této léčby čtyři’faktory. Jak bylo uvedeno výše, prvním faktorem je to, .že velká část NIDDM populace nemá odpovídající odezvu na . léčbu sulfonylmočovinámi (tj. primární neúspěch) nebo se stane vůči této léčbě odolnými (tj . sekundární neúspěch) . K tomuto dochází zejména u NIDDM. pacientů s pokročilým NIDDM, protože tito pacienti mají závaž• · ·
·.'·♦♦ · · ♦ · · · · • φ · ····· · * * • ' · · Φ 9 · · Φ·« · · • Φ · ···«··«
Ů ·· ··«. ΦΦ Φ Φ .ΦΦ · Φ ně -zhoršenou sekreci insulinu. Za druhé je léčba sulfony1močovinami spojena se zvýšeným nebezpečím.vážných hypoglykemických příhod. Za třetí je chronická hyperinsulinemi.e spojená.se zvýšením - výskytu kardiovaskulárního onemocnění, ačkoli se tento vztah považuje- za sporný a neověřený. Za čtvrté jsou sulfohylmočoviny spojené-·' se zvýšením hmotnosti, což vede ké zhoršení periferní citlivosti k insulinu a může se tedy urychlit průběh onemocnění.
Výsledky studie - diabetů . ve Velké Británii-', také ukazují, že ' u' pacientů, u kterých je prováděna maximální terapie sulfonylmočovinou, metforminem nebo kombinací - těchto, dvou látek, nebylo možné udržet trvale normální gl.ykémii .po dobu šesti- let trvání studie. U.K. Prospective Diabetes Study 16,' Diabetes, '44:1249158 (1995)'. Z těchto, výsledků dále ' vyplývá nutnost nalézt alternativní způsoby léčby.
Glukoneogeneze ‘z pyruvátu..a- dalších tříuhlíkatých . prekurzorů je vysoce .regulovanou'biosyntetickou cestou, při které se využívá,' jedenáct enzymů. Sedm enzymů katalyzuje vratné reakce a jsou společné pro glukoneogenezi a glykolýzu. Čtyři enzymy katalyzují reakce . jedinečné pro glukoneogenezi. ‘' Jedná se 'konkrétně o . pyruvátkarboxylázu, fosfoenolpyruvátkarboxykinázu, fruktóza-1', 6-bišfosfatázu a glukóza-6-f osf atázu . Gelkový rok této c.esty se ’ kontroluj e' specifickými aktivitami- těchto enzymů, enzymů., které katalyzují odpovídající kroky řízení glyko.lýzy a prostřednictvím dostupnosti substrátu. Dietetické faktory (glukóza, tuk) a hormony (insulin, glukagon, glukokortikoidy, epinefrin). současně regulují aktivity enzymů při glukoneogene-zi a glykolytické cestě prostřednictvím genové exprese a posttranslačních mechanismů. 4 • ·' * í·
Ze čtyř enzymů specifických- pro glukoneogenezi je na základě účinnosti a bezpečnostních úvah nejvhodnějším cílem inhibitoru gl.ukoneogeneze fruktóza-1, 6-bisfosfatáza (dále označovaná jako „FBPáza). 'Studie ukazují, že příroda používá -cyklus FBPáza/'.' PFK.' jako' hlavní kontrolní.. bod (metabolický spínač)' odpovědný za určení toho, zda -metabolický tok probíhá ' ve směru glykolýzy.' nebo glukoneogeneze. ' Claus, a kol·., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. vydavatel, str. 305-321,· Elsevier Science 1992,- . Regen, a kol. . J. Theor. Biol . , 111:63 5-658.. (1984)';
Pilkis, a- kol. Annu. Rev. Biochem, 57:755-783 -(1988) . FBPáza.
sé inhibuje f ruktóza-2,. 6-bisfosfátem .v buňce. Fruktóza-2,6bisfosfát se váže, k.substrátovému místu enzymu. AMP se váže k allosterickému místu enzymu.
Také jsou' zveřejněné syntetické inhibitory FBPázy. McNi.él uvá-.
dí, že1 analoga f.ruktóza-2,6-'bisfosf átu inhibuj í FBPáz.u vazbou k substrátovému' místu.' J.· Am'. Chem·, Soc.,
106: 7851-7853 (1984)
však relativně slabé a neinhibují (1984)·.· Tyto sloučeniny jsou vznik glukózy v hepatocytech pravděpodobně následkem špatné penetrace do buněk'.
Gruber uvádí, že některé nukleosidy mohou snížit hladinu glukózy v krvi uživočichů prostřednictvím, inhibice FBPázy. Tyto sloučeniny projevují svou aktivitu nejprve tím, že se fosřo 'rylují na odpovídá jící, monofosfát. EP 0 .427 7S9 B1.
Gruber a kol. U.S·. patent č. - 5,658,889 popisuje použití inhibitorů AMP místa FBPázy pro léčení diabetů. Mezinárodní patentové. přihlášky . WO 98/39344, WO/39343. a WO 98/39342 popisují specifické inhibitory FBPázy pro léčení diabetů.
Podstata vvnálezu
Předkládaný vynález' se týká nových heteroaromatických sloučenin obsahujících fosfonátovou,skupinu, které.jsou účinnými inhibitory FBPázy. V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje· způsob přípravy tohoto typu . sloučenin' a in vitro a in vivo testy inhíbiční' aktivity těchto sloučenin vzhledem k FBPaze. V dalším aspektu předkládaný vynález nabízí klinické použití těchto inhibitorů FBPázy jako způsobu léčení nebo prevence onemocnění/citlivých na inhibici glukoneógeneze a onemocnění citlivých na snížení hladiny glukózy v krvi.· ·
Sloučeniny jsou také vhodné při léčení nebo prevenci onemocnění nadbytečného ukládání glykogenu a onemocnění, jako jsou kardiovaskulární, onemocnění, včetně atheřosklerózy, ischemických . příhod, myokardu- a onemocnění, jako' jsou metabolické poruchy, jako je hypercholesterolémie, hyperLipidemie ,> která se vyvolají hyperinšulinemií a'hyperglykemií.'
Předkládaný vynález se také - týká nových použití, . jak
Vynález také zahrnuj e proléčiva sloučenin
Protože
YR1
Vzorec I je definováno níže ve vzorcích sloučenin- a způsobů
I vzorců I. a X.
tyto sloučeniny obsahují asymetrická centra, předkládaný vynález se týká·,nejen rácemických směsí těchto sloučenin, ale· také jednotlivých stereoizomerú. Předkládaný vynález také ··« ·· ·· ·· • · · · o · · · • · ·
zahrnuje- farmaceuticky přijatelné a/.nebo využitelné soli sloučenin, vzorce I a X, včetně kyselýchadičních solí. Předkládaný -vynález'také .zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce I a X.
, Definice . - ’ . .
Pokud' .není' uvedeno, jinak, používají se v celém rozsahu předkládaného vynálezu termíny definované dále·. ., 'Nomenklatura skupin X a X2 používaná u sloučeninI a X; popisuje skupinu vázanou-k fosfonátu a končící skupinou vázanou *k heteroaromatickému kruhu..' Například, když j.e X'· alkylaminoskupiha, míní· se tím následující struktura: ' (heteroaromatický kruh)-NR-alk-P(0) (OR1)/
Štej.ně jsou skupiny A, B, C, D, E/ A'', B, .C, .D, E'', A2, L2, , E2 a' J2 a další, 'substituenty heteroaromatického kruhu popsány tak, že; název končí skupinou vázanou . k heteroaromátickému kruhu. Obecně jsou substituenty pojmenovány tak, že název končí skupinou v místě připojení-. ' . .·
Termín „arylová skupina znamená aromatické skupiny, které' maj í 5. až. 14 atomů v kruhu' a nejméně jeden kruh 'obsahuj e - konjugovaný π-elektronový systém a zahrnují karbbcyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu a ‘biarylovou skupinu,· přičemž všechny- tyto skupiny' mohou.'být substituované.' Mezi, vhodné arylové skupiny patří fenylová skupina a. furan2,5-diylová skupina. , .·
Karbocyklické arylové skupiny jsou skupiny, kde' kruhovými'atomý aromatického kruhu jsou'atomy uhlíku. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují mono.cyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické nebo kondenzované sloučeniny, jako jsou popřípadě substituované naftylové skupiny.
Heterocyklic.ká arylová skupina nebo heteroarylová skupina j.sou skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy jako kruhové atomy v aromatickém kruhu a zbývající kruhové atomy.jsou atomy uhlíku. Mezi vhodné heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry, ' atom dusíku a atom selenu. Mezi' vhodné heteroarylové. skupiny patří furanylová' skupina., thiehylová skupina,' .pyridylova skupina; pyrrolvlová skupina,.. N-alkylpyrrolylová skupina obsahuj-ící nižší .alkylovou skupinu, pyridyl-N-oxidová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová -skupina, imidazolylová. skupina a podobně, přičemž- všechny' tyto skupiny jsou popřípadě substituované , Termín „anelace nebo „anelovaný znamená vznik další cyklické skupiny na'existující.arylové nebo heteroarylové skupině. Nově vzniklý kruh může být karbocyklický nebo .heterocyklický, nasy,cený nebo nenasycený a . obsahuje 2. . až .9 nových atomů, ze kterých mohou - být 0 až 3' 'heteroatomy vybrané ze . skupiny, . kterou tvoří, 'atom dusíku, atom kyslíku a' atom- síry.' Anelace může obsahovat atomy-ze skupiny X jako součást nově vzniklého.kruhu. Například výraz „L2 a E2 společně tvoří anelóvanou cyklickou skupinu/znamená.:
A2
Termín „biarylová skupina znamená arylovou skupinu obsahující více, než jeden aromatický kruh obsahující jak kondenzované kruhové systémy, tak arylové skupiny substituované jinými ary .’ - ’ . '8 • ' . -> .
lovými skupinami. Tyto - skupiny mohou být' popřípadě substituované. Mezi vhodné biarylové skupiny’patří. naftylová skupina:
a.bifenylová skupina.. ' ·/
Termín „alicyklický znamená- sloučeniny, ve kterých jsou kombinované /vlastnosti alifatických a ''cyklických sloučenin.. Mezi; tyto cyklické sloučeniny, patří aromatické, cykloalkylové - a přemostěné cykloalkylové 1 skupiny, vynález se však neomezuje pouze’.'na tyto příklady. Cyklická sloučenina zahrnuje heterocykly. Vhodnými- alicyklickými skupinamijsou cyklohexenylethylová skupina a cyklohexylet-hylová skupina Tyto skupiny mohou .být' popřípadě . substituované .
Termín „popřípadě 'substituovaný'' nebo „substituovaný zahrnuje’ skupiny substituované jedním až čtyřmi’ substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, .·,kterou, tvoří nižší alkylová skupina,' nižší. arylová .skupina, nižší .arylalkylová/skupina, . nižší .alicyklická ·-skupina-, hydroxylová 'skupina; nižší alkoxyskupina; nižší aryloxyskupina, perhalogenalkoxyskupina, arylalkoxyskupina,. heteroarylová skupina,' hete.roaryloxyskupiná, heteroarylalkylová'skupina, heteroarylalkoxyskupina,· azidoskupina·, aminoskupina, guani di no skupina, ·. amidinoskupina, atom halogenu, *
.nižší alkylthioskupinu, oxoskupina, acylalkylová 'skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina·, nitroskupina, acyl oxy skupina,. aminoaíkyloVá skupina, alkylami noa ryl o vá ’ skupina, 'alkylarylová. skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová. skupina,’, aryláminoškupina, arylalkylaminoskúpina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, -kárboxamidoalkýlarybová, skupina, -karboxamidoarylová skupina, · hydroxyalkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, -aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší perhalogenalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina. „Substituovaná arylová skupí• · • · • · ·· · · · · · « · ········*··
Q ··· ·······
-7 · · · · · ·· · · · '»· ··· na” a- „substituovaná ' heteroarylová. skupina jsou s výhodou arylová skupina a. heteroarylová' ‘skupina substituovaná 1 až 3 substituenty. . S výhodou jsou ·, tyto- substituenty vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupma, nižší perhalogenalkylová skupina,'atom halogenu, hydroxylová skupina .a 'aminoskupina. Termín, „substituovaný při popisu skupiny R5 nezahrnuje anelaci.
Termín „arylalkylová' skupina znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou.. Mezi vhodné arylalkylové’skupiny aptří benzylová.skupina, pikolylová skupina a podobně a' tyto, skupiny mohou být popřípadě, substituované. Termín „-arylalkyl-,, znamená dvouvaznou skupinu, -aryl-alkylen-. „Heteroarylalkýlová skupina, je alkylenová skupinasubstituovaná hetero-o arylovou' skupinou.
Termín -„alkylryl-,, znamená skupinu -alk-aryl-, kde „al-k je alkylenová skupina. „Nižší - alkyl aryl-,, j e - skupina definovaná výše, která obsahuje nižší alkylenovou skupinu/ ·.
Termín „nižší znamená podle předkládaného vynálezu v souvis- losti -s organickou skupinou nebo sloučeninou. to, že tato sku.pina nebo sloučenina obsahuje až- 10, s výhodou až 6 a výhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku,. Tyto, Skupiny mohou být· přímé, rozvětvené -nebo cyklické-.
Termíny „arylaminoskupina (a)' az „arylalkylaminoskupina (b) .
znamenají v tomto .pořadí skupinu -NRR',. kde (a) R je arylová skupina a R' je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina.nebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atom vodíku nebo arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina.
Termín „acylová skupina znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina nebo arylová skupina.· ·. .
Termín „estery karboxylových kyselin nebo- -.karboxýestery znamená skupinu -G(O)0R, kde’ R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alic.yklická skupina, kdy -všechny tyto skupiny mohou -býť popřípadě'substituované.
- Termín „karbóxylová skupina znamená ’ skupinu -C(O)OH.
Termín „oxoskupina znamená skupinu =0 na alkylové skupině.
Termín „aminoskupina znamená skupinu -NRR', kde R a’ R' jsou' nezávisle- na sobě vybrány- ze skupiny, kteroutvoří -atom vodí.ku, alkylová. skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina á- / alicyklická skupina, kdy-všechny .tyto skupiny- kromě atomu vo- ' - I , dí-ku mohou býtpopřípadě -substituované a Ra R' mohou, tvořit cyklický kruhový -systém. '
Termín „ karbonyl amino skup i na a „-'karbonylaminoskupina-„ znaměnajί v tomto pořadí skupinu RCONR- . a -CONR, kde každá, sku-·; í-pina R je nezávisle'atom-vodíku.nebo alkylová skupina. : .·’ί:; Termín „atom- halogenu' nebo.(„halo znamená atom fluoru, atom chloru,' atom-bromu a atom jodu.
'Termín „oxyalkylamino-,, znamená skupinu -0-al.k-NR-, kde -'„alk je alkylenová skupina a R- je atom vodíku .nebo alkylová skupina.
Termín „-alkylaminoalkylkarboxy-,, znamená ' skupinu -alk-NR-alkC(0)-0-, kde' „alk je alkylenová -skupina’ a R je atom vodíku' nebo nižší alkylová skupina.
• 9 • · Μ · · · · ··· • · · · · * * · · · ·
- 11 · ·· ··· ·· · · «· · ·
Termín ·„-alky lamí nokarbonyl-,, znamená skupinu- -alk-NR-C (O) - , kde „alk je alkylenová skupina a R je atom, vodíku nebo nižší alkylová skupina. :Termín ,,-oxyalkyl-„ znamená skupinu -Ο-alk-, kde „alk je -alkylenová skupina. - ' '
Termín „-alkylkarboxyalkyl-„ znamená skupinu -a.lk-C (0) -O-alk-, kde každá- skupina „alk jenezávisle alkylenová skupina..
Termín „alkylová. skupina znamená nasycenou' alifatickou skupinu zahrnující ' přímé, ' rozvětvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina .může být' popřípadě substituovaná. Mezi vhodné1 alkylové skupiny patří methylová- .skupina, isopropylová skupina a cyklopropylová skupina-. Λ
Termín „cyklická alkylová skupina nebo „cykloalkylová skupina' znamená, alkylovou skupinu,' která je- cyklická. Mezi vhodné, cyklické skupiny' patří' norbořnylová skupina a . cyklopropýlová skupina. Tyto' 'skupiny mohou být substituované.
Termín;., „heterocyklická ' a „heterocyklické alkylová skupina znamená cyklické skupiny obsahující 3 až ' 10 atomů, výhodněji '3 až 6 atomů, obsahující nejméně jeden heteroátom, s výhodou 1_
I s až 3 heteroatomy. Mezi,vhodné- heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Heterocyklické' skupiny mohou být vázány prostřednictvím atomu' dusíku nebo’ prostřednictvím kruhových atomů uhlíku.. Mezi vhodné heterocyklické skupiny, patří pyrrolidinylóvá -skupina,· morf olinoskupina, morf olinoethylo-vá skupina, a pyridylová- skupina.
Termín „ fosfonoskupina znamená skupinu -PO3R2, kde. R je. vybraná ze .skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina,'arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
·· • · · · · ·.· . · ··· • e · e e eee e o'·
I 1 Ί O ··>·#. ······· . x x ·· · ·'· ··.·· · · · · ·
Termínsulfonylová skupina znamená skupinu .-SO3R, kde R je atom vodíku, alkylová 'Skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicýklická skupina. -.
Termín„alkenylová -skupina znamená nenasycenou skupinu, která' obsahuje- nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a záhrnuje přímé,·, rozvětvené 'nebo cyklické' .skupiny. Alkenylová skupina může být popřípadě substituovaná. Mezi -vhodné alkenylové skupiny patří allylová' skupina.- „ 1-alkénylová .skupina znamená alkenylovou skupinu, kde se dvojná- vazba'- vyskytuje mezi' prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je' 1-alkenylová' skupina váz-ána' k jiné skupině, ,například je to subs-tit.Uent W vázaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je vázaná k-prvnímu uhlíků.'
Termín „alkinylová skupina' znamená -nenasycenou skupinu', .která obsahuje nejméně jednu .trojnou vazbu uhlík-uhlík a- zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny·. ’ Alkinylová skupiny moláou (být. popřípadě substituovaná. Vhodnou' alkinylovou skupinou je -ethinylová'skupina .. „ 1-alkinylová skupina znamená alkinylovou skupinu, kde, se trojná 'vazba vyskytuje·, mezi' prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je . 1-alkinylová-’ skupina vázána- k jiné .skupině, například je to substituent W .vázaný k’Cyklickému
Z * .
'fosf(oramid)átu, . je vázaná k prvnímuuhlíku.
Termín „alkylenová skupina znamená’ dvouvaznou přímou, rozvětvenou nebo cyklickou.nasycenou alifatickou skupinu.
Termín „-cykloalkylen-COORJ znamená dvouvaznou. cyklickou -alkylovou skupinu' nebo héteroCyklickou 'skupinu obsahující 4 až6 atomů v kruhu, s 0 až- 1 -heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.·, Cyklická alkylová skupina bebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR3.
Termín' „acyloxyskupiňa znamená esterovou .-skupinu -O-C(O)R, ikde R je atom, vodíku, alkylová.' -skupina.,· alkenylová skupina, alkinylová skupina; arylová skupina,- arylalkylová skupina nebo alicyklická' skupina. .- .
Termín „aminoalkyl-„ znamená skupinu NR2-alk-, kde „alk je alkylenová skupina- a R je vybrána' 'ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická' skupina.
Termín „-alkyl(hydroxy)-„ znamená skupinu OH ' .mimo alkylovou skupinu. Pokud je takto definovaná skupina X, -OH je v pol.oze a vzhledem k atomu fosforu.
Termín- „alkylaminoalkyl-,, . znamená .skupinu alkyl-NR-alk-,1 kde každá skupina „alk. je .nezávisle· ..alkylenová skupina -a R je atom vodíku nebo nižší·alkylová skupina. „Nižší'alkylaminoalkyl.-„ znamená skupinu, kde každá alkylenová skupina je. .nižší alkylenová skupina. '
Termín , „a-rýlaminoalkyl-„ znamená -skupinu aryl-NRTalk-; ' kde „alk· je alkylenová skupina a R je atom vodíku, .alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a'alicyklická 'skupina. V' „nižší arylaminoalkyl-, je alkyleno.vou skupinou nižší alkylenová skupina; - .
Termín ' „alkylaminoarylová skupina znamená skupinu alkyl-NRaryl-, kde „aryl je dvouvazná skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina- a alicyklická skupina.' V „nižší alŘylaminoarylové skupině'' je alkylenovou skupinou· nižší alkylová skupina.
Termín „alkyloxyarylová skupina znamená arylovou skupinu substituovanou alkyloxyskupinou. V „nižší alkyloxyarylové skupině je. alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
9 ·« Λ « ·· ·
- ♦ · ·· 9 · · · · ··' ··· · ···· 9 9 9
Ί Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
X .99 9'9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
Termín „ aryloxyalkylová . skupina .znamená alkylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou. .
Termín „arylalkyloxyalkylová skupina znamená skupinu arylalk-O-alk-kde „alk je alkylenová skupina.' „Nižší arylalkyloxyalkylová skupina znamená takovou skupinu, kde alkylenové -^skupiny jsou nižší alkylenové skupiny.
Termín „-alkoxyskupina- .nebo ' „-alkyloxyskupina- znamená skupinu -alk-Ό-,. -kde „alk je alkylenová skupina. Termín „a-lko:<y-„ znamená skupinu- alkyl-O-. .
Termín „-alkoxyalkyl-,, nebo „-alkyloxyalkyl - znamená, skupinu -alk-O-alk-, kde každá skupina „alk je nezávisle vybraná z'alkylenových skupin. Ve skupině „nižší -alkoxyalkyl-,,, je každá alkylenová skupina -nižší alkylenová skupina.
Termíny „alky-lthio-,, - a . „-alkylthio-„ znamenají skupiny alkylS- a- -alk-S-, ,v tomto- pořadí, kde.„alk je alkylenová skupina.
Termín „-alkylthioalkyl-„ znamená, skupinu -alk-S-alk-, kde každá -skupina „alk je' nezávisle, vybraná z alkylenových skupin.' Ve skupině „nižší -alkylthioalkyl-,, je-každá alkylenová skupina nižší alkylenová skupina.
Termín „alkoxykarbonylqxy'-„ znamená skupinu' alkyl-0-C (0) -O- .
Termín „aryloxykarbonyloxy-„ znamená skupinu aryl-0-C(0)-0-.
' l
Termín- .„alkylthiokarbonyloxy-„ znamená, skupinu alkyl-S-C(0)O- .
Termín „-alkoxykarbonylámino-„ znamená skupinu . -alk-O-C(0)
NR1-, kde „alk je alkylenová skupina a R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová- skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
• ·
Termín „-alkylaminokarbonylamino-„
C (O)-NR1-, ' kde „.alk je alkylenová znamená'' - skupinu skupina . a ' R1 .je . -alk-NR1nézávísle vybraná ze skupiny,· kterou tvoříatom vodíFu, alkylová skupina,· arylová skupina,.arylalkylová skupina a alicyklická skupina..
Termíny „amiaoskúpina. nebo . „karboxamidoskupina . znamenají Skupinu NR2.-C.(O) - . a·1· RC(O)-NR*-,' kde R a 'R1 jsou atom vodíku, alkylová skupina, arylová •skupina, arylalkylová- skupina 'a alicyklická skupina . Termíny ne-zahrnuj í .močovinu,. ,-NRC (O)-NR-.
Termíny „karboxamidoalkylarylová -skup-iná. .a „karboxarťiidoarylová skupina' znamenaj í . skupinu 'aryl-alk-NR^C (0.) a ' -NR^CdO) alk-, v tomto pořadí,· kde „aryl je arylová skupina.a „alk je' alkylenová skupina, R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická.skupina.
.1
Termín „-alkylkarboxamidó-,, nebo „-alky-lkarbonylamino-,, znamenají'skupinu -alk-C (0) N.(R) - , kde „alk. je alkylenová. skupina a R- je atom vodíku' nebo nižší. alkylová skupina. .
Termín' -alkylaminokarbonyl-„ známenaá skupinu -alk-ŇR-C (0).'-, ' > kde „alk je alkylenová skupina a R je'atom vodíku nebo- nižší alkylová skupina.
Termín „aminokarboxamidoalkyl-.„ znamená . skupinu NR2-C (0)-N (R)alk-, kde R je alkylová skupina nebo .atom vodíku a- „alk” je alkylenová skupina. „Nižší aminokarboxamidoalkyl-,,.' znamená ta•kove skupiny, kde „alk je nižší alkylenová skupina.
Termín „ thiokarbonátóvá- skupina, znamená'.-skupinu -O-C(S) -Obud- v.řetězci nebo v. cyklické skupině..
Termín . „hydroxyalkýlová skupina znamená · alkylovou skupinu substituovanou jednou hydroxylovou· skupinou. * .·· ·. . ·«. ' • · · · · · · • · · · · ♦ t · · • · • · ·
·. 'Skupinu ·· •· •· •· •· znamená alkylovou
Termín „halogenalkyloyá skupina substituovanou jedním atomem- halogenu vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom jodu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru.
Termínkyanoskupina znamená skupinu
-ON, znamená 'skupinu
-NO,.
Termín „ acylalky-lová skupina' znamená kde „alk je alkylenová skupina.
.Termín’ „heteroarylalkylová skupina znamenáalkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou Skupinou.
Termín 1 ,.l-dihalogenalkyl - znamená skupinu. X, -kde poloha’ 1 a tedy atomy halogenu,· jsou a k atomu fosforu·.
'.Termín „perhalogeno . znamená skupiny, kde . každá vazba C-H ' v alifatické nebo aromatické skupině' je nahrazena 'vazbou Chalogen. Mezi vhodné perhagenoskupiny 'patří, skupina -CF, a skupina'-CFC12. .
Termín „guanidinoskupina znamená skupinu -NR-C(NR)-NR2 a .také skupinu -N=C(NR2) 2, kde každá skupina.R je nezávisle, vybraná ze .
vá skupina, alkinylová- skupina, arylová skupiny, kterou tvoří atom vodíku,- alkylová skupina,, alkenylo-.' skupina a alicyklická.
atomu, vodíku jsou poTermín „amidinoskupina znamená skupinu
-C(NR)-NR2, kde každá vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická Skupina, kdy všechny. tyto skupiny kromě atomu vodíku jsou popřípadě substituované.
·· · ·· ··9
9 99 9 9 9 9 99 9
V 9 9 9 9 9 999 9 99 ί -7 ·· · · ··*···
-i- ' 99 999 99 99 . «φ 999
Termín „farmaceuticky přijatelná -sůl zahrnuje soli sloučenin vzorce I a jejich proléčiv odvozených od kombinace sloučeniny podle předkládaného vynálezu a organickénebo anorganické -kyseliny nebo báze. Mezi vhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková . ,
Termín, „proléčivo znamená podle předkládaného vynálezu - jakoukoli sloučeninu, která po' podávání do biologického- systému generuje „léčebnou'látku (biologicky aktivní sloučeninu) jako výsledek' spontánní chemické reakce (reakcí), enzymově 'katalyzované chemické- reakce (reakcí)., a/nebo metabolické chemické reakce' (reakcí) .' Standardní proléčiva -vznikají za použití skupin vázaných k funkčním skupinám, například k hydroxylová '. skupině, thiolové skupině,' karboxylové skupině- nebo skupině R2N-, ' asociovaných s inhibitorem FBPázy .a štěpí se in vivo. Mezi standardní proléčiva patří estery karboxylátu,. kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, -arylalkylová skupina, acyloxyalkýlová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a také * estery hydrcxylu, thiolu a ' aminů, kde vázanou skupinou je acylová skupina,- alkoxykarbonylová' skupina,- aminokarbonylová skupina, fosfát- nebo sulfát, vynález Se však neomezuje pouze -na- tyto příklady. Jsou také zahrnuty standardní proléčiva' ' fosfonové kyseliny a' mohou představovat. R1 ve vzorcích I a X. Skupiny jsou uvedeny pouze formou.příkladů a -odborník pracující v -této oblasti může připravit jiné známé druhy proléčiv. Tato proléčiva sloučenin I a X patří do 'rozsahu podle předkládaného vynálezu. Proléčiva musí podléhat určité formě chemické transformace za vzniku sloučeniny, která je biologicky aktivní' nebo je prekurzorem biologicky aktivní sloučeniny. V některých' případech je proléčivo biologicky aktivní, obvykle méně, než léčivo samotné a slouží pro zlepšení účinnosti nebo bezpeč- > nosti prostřednictvím zlepšené orální biologické využitelnosti, farmakodynamický poločas rozpadu,, a- tak dále,; '
44 44 ·
4 4 4 · · 4
-· -9 444 '4 4 4• '44 4 · . ' 4 4 4
44 ' 444
Termín· „esterové proléčivo.
znamená '* ·44 • ··
44 • 4444 podle ·. vynálezu následujíc skupiny a kombinace, těchto skupin, .
vynalez se však neomezuje
- pouze na.tyto příklady:.
y .
a.kol., J. Pharm·.
vzorec A
O
Vzorec A a R jsou nezávisle .na. sobě atom vodíku, alkylová skupina,- arylová skupina, alkylarylová skupina’ a alicyklická skupina,· (viz. Mezinárodní patentové přihlášky
WO 90/08155'
WO
90/10636) .
[2] .'Dalšími acyloxyalkylestery jsou takové kterých- je alicyklický kruh tvořen tak',, jak ve j e uvedeno ve vzorci B. Ukázalo se, že tyto estery generují nukleotidy obsahující fosfor uvnitř' buněk prostřednictvím předpokládané. posloupnosti reakcí začínající dees.terifikací s pokračující sérií
Dr
Biochem. Pharm
Vzorec B
kde R 'je atom vodíku, alkylová skupina, arylová· skupina,, alkvlarylová skupina, alkoxys.kupina, aryloxyskupina, alkýlthioskupina, arylthioskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, cykloalkylová skupina nebo alicýklická skupina-.
[3]-'Další třída těchto dvojnásobných esterů je známá 'jako alkyloxykarbonyloxymethy 1'estery; . jak je uvedeno ve·, vzorci A, kde R· je alkoxyskupiria, aryloxyskupina, alkyithioskupina-, arylthioskupina alkylaminoskupina^ a arylaminoskupina,· R1' a R· jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina,- arylová skupina, alkylarylová skupina, a alicyklická·' skupina, a byla studována v oblasti laktamových antibiotik (Tatsuo Nishimura a kol..J. Antibiotics, 1987, 40 (1)) 81-90 ; .přehled viz..Ferres,
H., Drugs of Today, 1983,- 19·,. 499) .' V nedávně době' Čathy, M.. S., .a kol. (abstrakt z AAPS Western Regional -Meeting., duben,
1997) prokázal, že tato alkyloxykarbonyloxymethylesterová. proléčiva na . (9- [ (R)-2-fosfonomethoxy) propyl].adeninu (PMPA.)' jsou u·· psů biologicky .využitelná až do 30%. · [4] Aryl.estery . se také' používaj í jako fosfonátová proíéčiva .(například Erio.n, DeLambert a kol., - J.. Med.: .Chem. 37 . 498,-
1994; Serafinowska a' kol., J-. Med. Chem. .38·.· 1372, 1995)-.' Fenylové a také mono.'- a poly-subsťituováné fenylové oroesc.ery generují' mateřskou fosfonovou kyselinu při studiích prováděných na zví řatech a člověku (vzorec G) . Je popsán další'příscup, kde Y je. ester karboxylové skupiny v poloze ortho vzhledem k fosfonátu.
Khamnei ' a Torrence, J. Med. Chem.. ;
: ' 4109(-19 9 6 ) .
Vzorec. C '·' • · ·
kde Y je atom vodíku, alkylová skupina,, arylová .skupina, al- kylarylová- skupina,· alkoxyskupina, acýloxyskupina, atom halogenu, ami nos kup i na', alkoxykarbonylová'· skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina- a alicyklická skupina.
[5] Uvádí se'také, že benzylestery generují mateřskou, fosforovou kyselinu: V některých případech, za použití subs-tiťuentů v polo-ze para,· se může Urychlit hydrólýza. Benzylové- analogy s 4-acyloxy nebo 4-alkyloxyskupinami [vzorec D,· X .= H, OR nebo O(CO)R nebo O(CO)OR) mohou generovat' 4-hydroxyslouč.eninu působením enzymů, například exidáz, esterát a tak dále, snadněji.·' Příklady této třídy proléčiv j sou-popsány v Mitchell· a kol.,. ,J. Chem. Soc. Perkin Trans'. 1' 2345 (1992); Brook, a kol . WO 91/1972.1·. ‘ '
Vzorec D kde X a Y jsou nezávisle .na' sobě- atom vodíku, alkylová skupina, arylová· skupina, -alkylarylová skupina, alkoxyskupina,, acyloxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina., nitroskupina, peřhalogenalkylová skupina,'' atom halogenu nebo - alkyloxykarbonylová skupina; ,a R'a R jsou nezávisle -ha sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina., alkylarylová skupina, - atom halogenu a alicyklická -skupina. ' • · « · .[6] Jsou, popsány 'fosfonátové proestery obsahující thioskupinu, kt.eré jsou vhodné pro doručení inhibitorů FBPázy dor hepatocytú. Jak je zřejmé z-vzorce E, obsahují tyto proes.tery chráněnou thioethylovou ’ skupinu . Může být esterif ikován . j eden nebo více atomů kyslíku fosfonátu. Protože mechanismus, který vede k deesterifikaci vyžaduje vznik volného thiolátu, .je možné použít různé· chránící skupiny. Disulfid se například redukuje procesem zprostředkovaným reduktázou· (Puech a kol., Antiviral
Res . , 22 : 155-174 (1993.)
Thioestery budpu také po hydrolýze zprostředkované esterázou generovat volné. .thioláty.
Benzaria, ’ a kol., J‘. Med. Chem-., -39:495.8 (1996) . Jsou _ také možné cyklické analogy a ukázalo se, že uvolňují fosfonát v izolovaných hepatocvtech krys. Tyto cyklické disulfidy uvedené níže nebyly dříve popsány a jsou nové.
kde ,Z -je alkylkarbonyloyá skupina,· alkoxykarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aryloxykařbc-nylová ' skupina nebo .alkylthioskupina. .
Mezi další příklady vhodných pr.oléčiv patří třída proesterů, jejíž příklady' jsou, uvedeny v-Biller a Magnin (U‘. S. Patent č. 5,157,027) ; Serafinowská á kol. ·. (J. Med.' Chem. ' 38, 1372 (1'995)),· Starrett a kol. ,(J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)),· kol. j .
Pharm. Sci. 76, .180 (1987) ; Alexander a kol'. , . Collect.
Czech.
Chem.· Commun, 59, 1853 (1994)); a EPO patentové přihlášce 0
632 048 Al . Některé popsané strukturní -třídy substituované, a patří mezi ně kondenzované • · · · · • · ·· • · ·· • · Φ .
φφ prostřednictvím .
k atomu kyslíku na
omega ·
p2-oxótetrahydrofurari-5 - yl '
E - 2
- oxo - 4,5- did'e hydro '1,3 -dioxolánemethyl Ξ-3
R je- atom vodíku, .alkylová skupina, cykloalkylová skupina..’ alicyklická. skupina; a kde
Y je atom vodíku, . alkylová; skupina, arylová skupina,· alkylarylová skupina,.. . kyanoskupina, - alkoxyskupina, ' acyloxyskupi .na,- atom halogenu,' aminoskupina, alicykličká skupina a.alkoxýkarbonylóvá skupina’. .'
Proléčiva. vzorce E-3 jsou příkladem „popřípadě- substituované alicyklické’ skupiny, kde· cyklická skupina, obsahuje karbonát nebo· thiokarbonát.
[7]·. Pro doručení inhibitorů FBPázy do, hepatocytů sé mohou- také použít proestery propylfosfonátu. Tyto proestery obsahují hydroxylovou skupinu a.hydroxylové deriváty vpoloze 3 propylové skupiny jsou, uvedeny ve vzorci -F. Skupiny R a X mohou tvořit cyklický kruhový systém, jak je uvedeno ve vzorci- F. Může, být esterifikováno jeden nebo více atomů kyslíku..
’ Vzorec F.
kde R. je alkylová skupina, arylová' skupina, heteroarylová skupina; ' ' . ' .
.X je atom vodíku,, alkylkarbonyloxyskupina alkyloxykarbo ny loxyskup ina <·, a
Y je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina,· alkylaminoskupina-, alkylthioskupina,. atom halogenu,· atom vodíku, hydroxylová skupina, .acyloxyskupina,· aminoskupina·.' [8] uako- rosfátová 'proléčiva byly nalezeny deriváty ‘fosforamidátu (například McGuig.an . a kol, J,.Meď., Chern., 1395,. 42: 393. a odkazy zde citované) -a mají vzorce G.. ’
Vzorec G
Λ · • · · · e eee e e
Jako fósfonátóvá proléčiva byly .také- studovány- cyklické ' fošforamidáty, protože '. se předpokládá, že . budou stabilnější ve srovnání s necyklickými fosforamidátý (například' Scarrett a kol., J. Med. 'Chem. , 1994, 37:. 1857). ' '
Další typ nukleotidového proléčiva je uveden, jako' kombinace Sacyl-2 -throethylesteru: a fosforamidátu (Egron. a kol., ' NucleoSídes & Nucleotides, 1999-, 18., 981) , jak je uvedeno >ve vzorci
...Vzorec H
Další proléčiva mohou být založena na sloučeninách známých z literatury a jsou -to například substituované ethyly, například bis (trichlorethyl) estery jak 'je uvedeno v McGuigan, a. kol. Bioorg Med; Chem. Lett.., 3/12 0-7-1210 .(1993), a fenylové a benzylové kombinované nukleotidy, jak je uvedeno v Me'íer,- C“. a kol . Bioorg . . Med . Chem. Lett .., 7c 99-104 . (1997) .
Sc.rukcura ' ; má rovinovou symetrii' .probíháj ící přes dvojnou fazbu fosforkyslík, když R6=RS, V=W, W'=H, a V a W jsou buď obě otočeny • · ·' • · nahoru nebo obě otočeny dolů.' Totéž platí' o strukturách, kde každá skupina :-NRs je nahrazena skupinou -0-. ' .
Termín „cyklický. 1', 3 '-propanester ,' „cyklický ' 1, 3-propanes ter',· „cyklický 1'3'-propanylester' a.'„cyklický l',-3-propanylescer” znamená následuj íčí strukturu·./
Výraz „V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 áž 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující .5 až' 7· atomů, popřípadě .obsahuj ící ; 1 hete.roatom, 'Substituované 'hydroxylovou /skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázánou k atomu uhlíku, který je tři atomy .od obou’skupin Y vázaných k fosforu zahrnuje'následující skupiny: - .
Ό
OH
M-P
Y
Y
w
W'
Struktura uvedená výše (vlevo) má další, 3 atomy, uhlíku, 'které tvoří pěpičlennou cyklickou, skupinu. Tyto cyklické skuoiny musí'mít popsanou substituci, aby se mohly oxidovat.
Výraz „V-a Z jsou dohromady vázány' prostřednictvím dalších 3 až 5- atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině- vázané v beta a gama poloze k’Y vázané k fosforu zahrnují následující skupiny: ...
Výraz'„V a W jsoú dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a' substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří··'hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina> alkylthiokarbonyloxyskupina -a ' aryloxykarbonylóxyskupina, vázané k jednomu', ze jmenovaných dalších at.omů uhlíku,- který je tři . atomy od YJ vázané- k-fosforu zahrnuje následující·skupinu:
II o—C---:CH3 ·.
Struktura uvedená výše ^má acyloxysubsťituent, který je tři atomy uhlíku od . Y a případný substituent, . skupinu CH., na novém, šestičlenném kruhu.. V každé ' z. následuj ících poloh musí být přítomen-nejméně jeden atom vodíku: uhlík vázaný k Z; oba' atomy uhlíku v poloze alfa vzhledem k uhlíku označenému' číslem „3; a atom uhlíku vázaný k „OC (0) CH3 výše.
Výraz „W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za'vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná • · · arylová skupina, heteroarylová skupina' nebo subscicuovaná heteroarylová skupina zahrnují následující struktury:
Struktura- výšé obsahuje jako V arylovou'skupinu a spiro-kondénzovanou cyklopropylovou skupinu- jako W a W'. 'Termín „cyklický fosf(oramid)át znamená skupinu
kde Y. je nezávisle skupina -0- nebo skupina -NRS-. Atom uhlíku vázaný k V musí obsahovat. C-H vazbu. 'Atom' uhlíku' 'vázaný k Z musí také obsahovat C-Ή vazbu.·
Termín „játra znamená játra a·podobnou tkáň a buňky, které obsahují' isoénzym CYP3A4 nebo jakýkoli .jiný isoenzym P450, o kterém bylo zjištěno, - že oxiduje fosf(oramid)átestery. podle vynálezu. Na. -základě příkladu F bylo zjištěno, že prcléčiva vzorce' VI a- VIII se selektivně oxidují isoenzymem CYP3A4 cytochromu ·'P4 50. Podle DeWaziers a- kol (J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990)), se CYP3A4 nachází u člověka v následujících tkáních (určeno imunobarvením a enzymatickými měřeními):
···.· · · · · · · · ·'·♦ ·'*···♦ · ·
Q Q · ·· ·· ·····
Z o ·· ··· ' ··. ·· ····<
Tkáň.. % aktivity jater .,
Játra . - ' 100
Dvanáctník - ., 50· i
Lačník '30· ',
Kyčelník . 10-:.
Tlusté střevo· ' < 5 (nalezen pouze isoenzym Ρ4-5Ό) .Žaludek . < 5
Jícen .< 5Ledviny nedetekovatelné.
Termín „játra tedy' s výhodouznamená játra, dvanáctník, lačník, kyčelník, tlusté střevo, žaludek a jícen;' Nejvýhodněji znamená termín „játra orgán játra... ,, 'T.ermín „ zlepšuj ící znamená zvyšující nebo zlepšující spéci·- fackou vlastnost.'
Termín j aterní' specifičnost'' znatnená poměr:
fléčivo nebo metabolit léčiva v jaterní tkáni! [léčivo nebo metabolit léčiva, v krvi nebo.v jiné tkáni a měří' se na zvířatech' léčených léčivem nebo proléčivem.. Poměr se může určit měřením hladiny y tkáni' ve specifickém čase n-ebo může reprezentovat AU.C založené na hodnotách měřených ve třech nebo více časových bodech. ’ \
Termín „zvýšená nebo zlepšená jaterní’' specifičnost, znamená vzrůst poměru jaterní ' specifičnosti u zvířat léčených proléčivem vzhledem k zvířatům léčeným mateřským léčivem.
Termín „zlepšená orální biologická využitelnost znamená vzrůst absorpce dávky mateřského léčiva', nebo proléčiva (které není 'podle vynálezu) nejméně o 50 % z gastrointestinálního traktu. Výhodně j i· 'j e tato hodnota nejméně 100 %. Měření orální biologické využitelnosti znamená obvykle měření hladiny pro• · · léčiva, léčiva nebo me.tabilitu léčiva, v. krvi, tkáni nebo moči po orálním' podání ' v porovnání s. měřeními provedenýmipo systémovém podávání: . ' . .
Termín „mateřské léčivo znamená' jakoukoli sloučeninu, která poskytuje stejno.u- biologicky aktivní sloučeninu. Formou mateřského. léčiva' jez RS-X-P(O)(0H)2 a standardní proléčiva, jako j sou estery. : .
Termín „metabolit léčiva znamená jskoukoli.sloučeniny produkovanou in vivo nebo in vitro z mateřského léčiva, která může obsahovat biologicky aktivní léčivo.
Termín „farmakodynamický poločas rozpadu znamená čas .po podávání léčiva' nebo proléčiva, za který, se jedné poloviny měřené farmakologické pozoruj e úbytek odezvy.
Farmákodynámický poločas rozpadu zvýší s výhodou o ) . 1 · rozpadu se nejméně 50' zlepší, když se poločas o, o .
ξ- Termín - „ f-armákokinetický rozpadu* znamená čas 1 po který se pozoruj e úbytek
Termín „terapeutický index znamená poměr dávky léčiva nebo' proléčiva, ' který poskytne terapeuticky prospěšnou odezvu vzhledem k dávce, která poskytne nežádoucí odezvu,·, - jako .je smrt, zvýšení ukazatelů, -které naznačují, toxicitu a/nebo farmakologické' vedlejší účinky.·
Termín „prodloužené dodání' znamená prodloužení- doby, -po kterou' jé v krvi přítomna odpovídající hladina, biologicky aktivního léčiva' pro dosažení'terapeutického efektu.
Termín „obejití odolnosti vůči léčivu znamená ztrátu nebo částečnou ztrátu terapeutické účinnosti léčiva ('odolnost vůči ©
léčivu). způsobenou - změnami ' biochemických cest a buněčných aktivit důležitých' pro vznik a ' udržení biologicky aktivní formy - léčiva na' požadovaném. místě těla a’ schopnost činidla obejít 'tuto odolnost prostřednictvím-· použití alternativních cest a buněčných aktivit. ' ·
Termín „biologicky aktivní léčivo nebo činidlo, znamená chemický objekt,, který poskytuje biologický účinek. Aktivní léčiva nebo činidla tedy zahrnují sloučeniny, které j squ j-ako' RstXP (O) (OH) 2- biologicky aktivní . Termín, „terapeuticky účinné množství znamená , .množství, které má jakýkoli výhodný účinek při léčení onemocnění nebo- stavu.
Výhodně sloučeniny vzorce I .
Vhodné, alkylové. skupiny zahrnují skupiny - obsa,hující -1-.. až 20 atomů uhlíkuVhodné arylové. -skupiny zahrnuj í skupiny obsahující 1 až 20 atomů 'uhlíku. ' Vhodné arylalkylové skupiny zahrnují skupiny, které obsahuj i 2 až 21,atomů uhlíku. Vhodné acyloxyskupiny . zahrnuj.í skupiny obsahující .1. až 20 -atomů uhlíku.•Vhodné alkylénové skupiny zahrnuji skupiny obsahující 3 až 20 atomů uhlíku. Vhodné heteroarylové' skupiny zahrnují skupiny obsahující .1 až 20 atomů' -uhlíku a 1 až 4· heteroatomy, s výhodou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomdusíku,' atom -kyslíku, atom fosforu agatom síry. Vhodné hetero; alicyklické skupiny- zahrnují skupiny obsahující 2 až 20' atomů uhlíku a 1 až 5- heteroatomú, s výhodou nezávisle na sobě vybraných ze- skupiny, kterou tvoří., atom dusíku, atom kyslíku, atom fosforu a- atom síry.
V nárocích jsou výhodné následující sloučeniny vzorce I:
• · • ···
kde :
každá skupina G . je nezávisle atom uhlíku, . atom dusíku, selenu a kde pouze jedna ze vybraná ze. skupiny, kterou tvoří atom- kyslíku, atom .síry .a atom skupin G může být atom kyslíku, atom sí-ry nebo atom.selenu;
každá - skupina G'' je nezávisle vybraná ze- skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny ' G' jsou atom dusíku; ' A je·.·-vybrána ze skupiny,.-kterou- tvoří atom vodíku, .skupina NR4,, skupina- ,-C.ONR4;,, - skupina -CO2R3, atom;, halogenu, skupina •S(OJR3; skupina -SO2RJ, ‘ alkylová .skupina, alkenylová- skupina, alkinylová skupina·, perhalogenalkylová -skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH,' skupina -CH.,NR42, skupina -CH2CN,'' skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -0R3, skupina -SR', .skupina -N,., skupina -NHC(S)NR4 2’ skupina -ŇHAc/ a nula; - každá skupina- B a D je nezávisle vybraná ze ' skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická -skupina, arylalkylová skupina, a 1-koxyal kýlová skupina, skupina -C(O)R:1, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R13, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -'NR9 2, skupina -0R3, .skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina,· atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě .atomu vodíku, kyanóskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny . a atomu halogenu,· jsou popřípadě substituované;. . ·
E je vybrána'.ze skupiny, kterou tvoří, skupina, 'alkenylová skupina, alkinylová atom vodíku,, alkylová skupina, arylová’' skuskupina halogenu alkoxyalkýlová .skupina, skupina -CN, -NR9 2, perhalogenalkylové skupina- -CONR4 2., . -0R3, skupina . -SR3, a · nula, kdy všechny skupiny kromě kyanbskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu skupina · /·.
skupina ' -N02 ,· skupina, atom atomu vodíku, halogenujsou popřípadě substituované;
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;
X je popřípadě substituovaná můstkující; skupina, která spojuje - R5 s atomem fosforu' prostřednictvím' 2 až 4 át.omů, včetně 0 až 1 .· heteroatomů vybraného ze skupiny, kterou 'tvoří' .atom dusíku, 3 atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo ka’rbamát, jedná -se- o 2 heteroatomy, můstek se, měří jako nejkratší cesta mezi· R5 -. a. atomem ' fosforu,· a kde atom ; vázaný'· k atomu fosforu je atom uhlíku a kde. se v můstku nevyskytuje žádný atom.dusíku, pokud' není připojen přímo ke karbonylu nebo . v kruhu, heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkata' skupina -alkyl, nebo skupina' -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOjR1·, nebo skupinou -PO3R12;
Y. je ,nezávisle vybraná ze skupiny,.kterou tvoří skupina -0- , a
s kup i na --NR° k
pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině, -0- je
nezávisle vybraná- zé skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popři·· · ·· •\ · · · ·
I · · · · ·· ··· ·· •·♦ •· •· pádě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupinaobsahuje karbonát nebo' thiokarbonát, popřípadě -substituovaná --alkylarylová skupina, .skupina- -C (R2) 2OC (O) NR22, skupina -NR2C(O)-R3, skupina . -C (R2).2-OC (0) R3, -skupina- -C (R2). ,-0-C .(0) OR3, sku-. pina -C (R2) 20C (0)‘S-R3, skupina -alky.1 -S-C (0) R3, -alkyl-S-S-alkyl a -alkyl - S - S - S-alkylhydroxylová skupina,.
pokud. Ύ je skupina
-NR6-, potom R1'' vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybrapá ze skupiny, kterou tvoří atompina- - [C.(R2) 2] q-COOR3, skupina -C (R4) 2CQOR3, skupina
- (O) SR a skupina -cykloalkylen-COOR3; ' nebo- když buď Ύ je nezávisle.vybrána ze.skupiny, vodíku, skukterou tvoří skupina -0-a skupina -NR6-, . potom jsou poledně R1
a. R1 skupina
-alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo' jsou
R1 skupina ' -...·· společkde tvoří atom
sobě vybrány ze skupiny, kterou skupina, arylová skupina, arylalkylová · skupina, skupina, substituovaná arylová .skupina, heteroarylová skupina, substituovaná .heteroarylová '
1-alkenylová skupina a 1 -alkinylová skupina ,· -nebo jsou V a Z vá-zány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě t L heteroatom, substituované hydroxylovou skuoinou, • · · acyloxyskupinou., alkoxykarbonyloxyskupinou nebo · aryloxykarbonyloxyskupinou, , vázané k atomu - uhlíku, který je . 3 atomy od skupin Y.vázaných k atomu fosforu; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3-5 atomů za. vzniku cyklické skúpiny popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je .kondenzovaná' k arylové skupině' v beta a gama'polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a -W jsou vázány dohromady prostřednictvím' dalších ' 3 - atomů -uhlíků za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tyoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina-, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y' vázané k fosforu;
jsou Z a W .vázány prostřednictvím dalších' 3 .až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě, obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina,· heteroarylová· skupina nebo substituovaná heteroarylová. skupina-; W -a W1 'jsou' vázány dohromady prostřednictvím, dalších- 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě' obsahující. 0 až 2 heteroatomy a V musí být' arylová- skupina, substituovaná arylová · skupina , heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;' . ;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina
-CHR2OC (0) R3, skupina' -'CHR20C (S) R3, skupina -CHR20C (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH (aryl) OH, skupina . -CH (CH=CR2 2j OH, skupina -CH (C=CR') OH, skupina -R2, sku·· · ··»··· * • •••••••••Φ • · · ···«· 9 9 9 • · QC ' . · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 , ' 99 9 99 9 9 9 9·' 9 9 99 9 pina -NŘ%, skupina. -OCORJ, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR', sku- · • · · · <· ' pina -SCO2RJ, skupina -NHCOR2,. skupina -NHČO2R3, -CH2NHarylová’ skupina, skupina-'- (CH2) p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2 ;
, '. p'je celé- číslo 2 nebo 3; '.
q je celé číslo 1 nebo 2; 1 ..
pod podmínkou, že::
a; V, Z,W, W nejsou všechny atom vodíku; a.
b) když Z je skupina -R2, 'potom' ne j méně jedna ze skupin V, W, a ' W' není- atom vodíku, alkylová skupina,·' arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;
- , R2 je /vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina' R3 a atom . - .vodíku; ' .· .
. R.3 je vybrána ze skupiny,· kterou, tvoří -alkylová/ skupina, - ary-lová' skupina,·alicyklická skupina ,á arylalkylová skupina,· ; každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou -tvoří· atom vodíku a alkylová skupina, společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou' skupinu; .'.-'z ;R° je ' vybrána < ze skupiny, kterou tvoří'- atom :vodíku, nižší alkylo.vá' skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová.skupina a- nižší acylová skupina;· . .
každá . skupina .R9 j e nezávisle vybraná- ze skupiny, kterou· tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyk- ·’ lická skupina, nebo společněR9 a R9 tvoří- cyklickou alkylovou skupinu;' , . '
R11 je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří alkylová skupina, ary.lová skupina, skupina -NR2 2.a skupina -0R2; a s podmínkou, že:
·· · • · • · • ' ·· • ·· 9· • · 9 • * ··♦ ·· • · 9 · • • 9 •
7 £ · · ;· • · i · • · 9
-JO - ·· ··· ·· »9 • 9 • 9
1) když Gje atom dusíku, potom příslušné A,' B, D, nebo 5 je
nula; ’ - -
A 2) ne-j méně j edna ze skupin A a B', nebo A, B, D, a E není
vybrána ze skupiny; kterou tvoří atom vodíku nebo 'nula ,·
3) když Rs je .šestičlenný kruh,·, 'potom X není dvoua t.omový mů-
stek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina álkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;
4) když G je atom dusíku, potom- příslušné A nebo B není'atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu; - '
5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 az '10 atomů uhlíku; ' λ '
6) když X .není skupina -arylpotom Rs. není substituovaná dvěma nebo více arylovými- skupinami;
a jéjích farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli. . '
Ve způsobech použití těchto sloučeniny patří 'mezi výhodné.sku-piny R3 ..pyrrolylová skupina, imidaz.olylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,4thiadiazolýlová .skupina, pyrazolylová skupina, isoxazolýlová skupina,
1,2 ,.3 -oxadiazolylová ' skupina, skupina,
1,2,5-oxadiazolylová : skupina, skupina,
1,2,4 -thiadiazolylová skupina,
1.2.4- oxadiazolylová
1.3.4- oxadiazolylová , 3,4thiadiazolylová skupina,
1,2,3 ->triazolylová skupina,
1,. 2,4 - triaz-olylová skupina,
1,2., 3,4 - tetrazolylová skupina, .pyridi-nylová skupina, pyrimidinylová . skupina, pyrazinylová skupina, pyr idaz iny1ová skupina, 1,3,5 - triaz-inylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupí 3-7
na·a. 1,3 selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent
Výhodnější jsou sloučeniny, kde R5 je:
kde A je vybrána ze skupiny, kterou-tvoří atom vodíku, skupina -NR\:,’ skupina' - CONR4 2, skupina -CO2R3, atom halogenu, 'alkylo vá skupina obsahující 1' až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující .2 až 6 atomů uhlíku,, alkinylová .skupina obsahující 2 až. 6 atomů uhlíku, . perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až- 6 atomů uhlíku,· halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, skupina_ -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, -skupina .-N3, skupina -NHC(S)NR4.2 a-skupina .-NHAc;
B a D -.jsou nezávisle -na. sobě vybrány ze skupiny,- - kterou -tvoří atom- vodíku, alkylová ’skupina,, alkenylová skupina, alkinylová skupina.,· arylová. skupina,- alicyklická - skupina, arylalkylOvá skupina, aIkoxyalkýlová skupina,' skupina -C(O)R11, sku-. pina -C(O)SR3, skupina -SO2R31, skupina -S (0) R3, .skupina -CN, skupina- -NR9,/- skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina · a atom halogenu·, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyano-skupiny, perhalogenalkylové skupiny -a atomu ha logenu.-jsou popřípadě substituované;
Ξ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylováskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová' skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, aIkoxyalkýlová' skupina, skupina
-C(O)OR, skupina -C0NR\, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina e ·
OR', skupina -SR.3 , perhalogenalkýlová skupina/ obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, á atom halogenu, kdy všechny tyto.skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a -atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a ''
C je vybrána ' ze 'skupiny, kterou tvoří .atom vodíku, alkylová
SKupina,. alkylalkenylová skupina, . alkylalkinylová skuoiná, arylova- skupina, al-icyklická skupina, . arylalkylová ./skupina, aryloxyalkylová' skupina a- alkoxyalkylóvá' skupina', kdy. všechny tyto skupiny 'jsou popřípadě substituované'; . .
R je vybrána' ze skupiny,/ kterou tvoří atom vodíku a skupina obsahující 1 áž 2 atomy uhlíků. ' 1 alkylová
Zvláště výhodné', j sou takové sloučeniny, .kde -Rs je:
• · ······· ···· • ♦· · ···· ·· ·
·.··· '···»··· 4 ·
-..40 - ·· ··· ··.·· ··.·· kde A .je vybrána ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, ' skupína.-NR42., skupina -CONR42, .skupina' -CO2R3, atom'halogenu, al.kylová. skupina obsahující 1 až- 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahuj ící 2. až 6 atomů uhlíku,' alkiny.lová skupina obsahující 2 až 6.. atomů, uhlíku, perhalogenalkylová -skupina·, obsahující- 1 až. 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina,· skupina- -CH2OH, skupina -CH,NR42, skupina -CH2CN, skupina - -CN, skupina -C(S).NH2, skupina -OR3, skupina -SR3 , · skupina -N3, 'skupina-' -NHC (S) NR42 a skupina -NHAc; '
B a D jsou nezávisle na·- sobě vybrány ze' skupiny,' kterou tvoří atom vodíku,/ alkylová skupina, alkenylová skupina,, alki- nylová skupina,; arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová .skupina, skupina -C(O)Rlí, skupina -C(O)SR3, skupina -SOjR11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, ' skupina -OR3, skupina ' -SR3, 'perhalogenalkylová skupina -a atom halogenu,, kdy. všechny tytoskupiny kromě- -atomu vodíku, - kyanoskupiny, perhalogenalkylové.. skupiny a. atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
Έ je' vybrána ze skupiny,' kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující' 1 áž 6 atomů uhlíku, alkenylová '-skupina . obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyLová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů - uhlíku,· alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3', skupina -CONR42,- skupina -CN, skupina -ŇR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová· skupina obsahující 1 -až 6.· atomů1 uhlíku, a. atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, ' kyano.skupiny, perhalogenalkylové .·skupiny a atomu halogenu j sou popřípadě substituované; a každá skupina R4' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou' tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
\ • · · · fcfc ♦
4.1 .· · ·
Ve způsobech patří mezi výhodné skupiny X .skupina -alkyl(hydroxy) - , skupina ..-alkyl.-, ' skupina · -alkinýl - , skupina -aryl-, skupina '-karbónylalkyl - , skupina -1, 1 -dihaloalkyl-,’ skupina alkoxyalkyl-·, ' skupina -alkyloxy-, skupina -alkyrthioalkyl - , skupina -alkyltHio-, skupina -alkylaminokarbonyl - , skupina' alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylal-..
kyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina karbonyloxyalky.l - , skupina -alkoxykarbonylamino-·, skupina -al. kylaminokarbonylamino-, skupina -alkylamino-, a skupina -alkenyl-, kdy všechny' tyto·
V nárocích na sloučeninu a způsob jsou' výhodné .nové sloučenir^y vzorce Γ:
(I) /
OR'
atom ' uhlíkuí je nezávisle vybraná ze skupiny, kterouž atom.
'dusíku, atom kyslíku, atom' siry a atom selenu akde pouze jedna skupina G může býc atom acom síry nebo atom selenu a nanejvýš jedna skupina G „je atom dusíku;
' · · ·· · · · · · ·· • · · · · · · ·· · ·
Λ .··· ······· ' ·· ··· ·· ·· ···· každá' skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde' ne více, než dvě- skupiny G' jsou, atom dusíku;A ' je . vybrána ze skupiny,/ kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR4,, skupina -CONR4,, skupina .-CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)'R3, skupina -SO2R3/ alkylová skupina,, alkenylová' skupina,, álkinylová skupina; perhalogenalkylová skupina, halogenalkylgvá skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, •skupina -CH2CN, skupina rCN, . skupina · -C (S) NH2·, skupina -0R3,· skupina --SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, skupina -NRAc, a nula; .
každá skupina B a D je nezávisle vybraná' ze- skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, 'a.lkinylová skupina; arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina .-C(0)R14, skupina’ -C'(0) SRJ,' skupina -SO2R”, skupina -S(O)R3, skupina -CŇ,. skupina' -NR92, .skupina -0R3, skupina -SR3;. perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, a nula, -kdy ...všechny tyto .skupiny kromě atomu vodíku, 'kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny;.'nitroskupiny a atomu halogenu jsou: popřípadě substituované ;
E je vybrána' ze skupiny, kterou tvoří atom -vodíku, alkylová skupinaalkenylová skupina, álkinylová -skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, aIkoxyalkýlová skupina; skupina- C(O)OR‘, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NRS2, nitroskupma, skupina -0R4, skupina -SR; perhalogenalkylová skupina, atom halogenu,' a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylově skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku .a nula;
·4 4 '4. 4
3 ·· ··· ; ·· 4 444 44
X je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje- skupinu R3 a atom fosforu prostřednictvím 2 až.4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu ze skupiny, kterou tvoří- atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, -kromě - toho, že když X je močovina- nebo .karbamát, jsou přítomny 2 'heteroatomy, kdy se délka měří nej kratší cestou mezí R3 a atomem fosforu a kde atom vázaný k fosforu jeatom uhlíku ;a kde v můstku není přítomen 'žádný atom dusíku) pokud 'není připojen přímo ke karbonylové skupině nebo v kruhu·, heterocyklu; a kde· X není dvouuhlíkátá-skupina·; -alkyl- nebo skupina -alkenyl-.,· pod . podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2,·' skupinou-S03R1, nebo skupinou -POjRn;
Y.je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří' skupina -0-, 'a' skupina -NR°-.;
když Y je skupina -0- , potom R1 vázaná ke.' skupině -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová -. skupina,', popřípadě substituovaná' arylová' skupina; popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická) skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -al- . .kylarylová skupina,· skupina -C(R2) 20C(0)NR%,. skupina' -NR2-C(0)R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina C (R2) 20C (O)'SR3, skupina -alkyl -S-C (O)'R3, .-alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina,.· když Y je skupina' -NR°-, potom skupina R1 vá.zaná k -NR°- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku', skupina -,[C (R2) 2] q-COOR3, skupina -C,(R4) 2COOR3',· skupina - [C (R2) ,] q-C (O)SR a skupina -cykloalkyleh-COOR3 ;
nebo, když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR5-, potom jsou R1 a R1 společně skupina -alkyl-SS-alkyl- za vzniku cyklické skupiny, .jsou R1 a R1 společně skupina
kde :
V, W .a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou, tvoří, atom vodíku, alkylová skupina,. arylalkylová skupina, al-icyklická skupina, arylová 'skupina, substituovaná .arylová' skupina'heteroarylová skupina, substituovaná· .heteroarylová skupina., 1-alkenylpvá skupina a 1-alkinyloyá .skupina.; nebo dohromady j sou . V a Z vázány prostřednictvím dalších 3-.5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě, jeden heteroatom, substituované hydroxylovou. skupinou, acyloxyskůpinou, ' alkoxykarbonyl.oxyskupinou nebo aryloxykarbonyl oxyskupinou vázanou k atomu'uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo dohromady jsou V a. -Z vázány prostřednictvím, .dalších 3-5 'atomů za vzni-ku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, kcerá is kondenzovaná -k arylové skupině v polohách' beta a gama vzhledem k Y vázáné· k fosforu,· '
V a W jsou dohromady-vázány 'prostřednictvím' dalších 3 atomů uhlíku za vzniku, popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku, a substituované jedním ' substituentem vybraným ze 'skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskůpina, alkylthiokarbonvloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina,. vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;'
Z a W jsou dohromady vázány; prostřednictvím 'dalších 3 až 5 atomů ,za vzniku cyklické skupiny', .-popřípadě obsahující jeden heteroafom a V musí být arylová skupina., substituovaná arylová skupina, heteroarýlová skupina nebo 'substituovaná he.teroarylová skupina;.'
W- a W' j sou . dohromady-, vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů'za vzniku' cyklické' skupiny, popřípadě .obsahující Ό až 2 heteroatomy- a-V-musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarýlová skupina nebo .-substituovaná hetero arylová skupina;
Z je.vybrána ze skupiny., kterou tvoří, skupina -CHR2OH, skupina -CHR'2OC (0)-R3, 'skupina'. -ČHR2OC'( S) R3, skupina : -CHR2OC (S) OR3., skupina -CHR2OC (.0) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, -skupina' -OR2, skupina SR2, .skupina -CHŘ2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)0H, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina'- -CH (C^CR2) OH, skupina. -R2, skupina- -NR22,. skupina -0C0R3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3,- sku.pina -SCO2R3,' skupina. --NHC0R2, skupina -NHCO2R3, '-CH2NHarylová skupina, . skupina - (CH2).p-ÓR2 a skupina - (CH2) p-SR2- ; ;
p je celé číslo 2 nebo' 3 ;
q je.celé číslo .1 nebo '2; pod podmínkou, že:
a) V, Z,. W, W’ nejsou všechny atom vodíku; a.
b) když Z-je skupina' -;R2, potom ne j méně . j edna ze skupin V, ,W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina;
R2 je vybrána- ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom-vodíku;
R3 je vybrána' ze·skupiny,; kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická.skupina a arylalkylová skupina,• · • · • · · · · · ····
každá skupina R4 je- nezávisle- vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodí ku, ' a alkylová ' skupina- nebo společně R4 a R4 * tvoří cyklickou alkylovou skupinu; .
R° je- vybrána ze -skupiny, kterou tvoří atom.vodíku, nižší al-.. ..kýlová skupina, .'acyloxyalkylová skupina.-, alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a nižší acylová skupina; .
každá skupina R9 je nezávisle vyhraná' ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová .skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovouskupinu; . R11 je vybrána ' ze' skupiny, kterou tvoří alkylová' skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a' skupina -0R2; a s'.podmínkami,- že:
.1) 'když .G 1 je' -atom dusíku',-' potom- příslušná' . skupina .A.,' B, ' D, nebo E . je nula; '
2) ' nejméně jedna 'že skupin. A a B, nebo-. A, B-, - D, a-Έ není vybrána ze skupiny, kterou-tvoří atom vodíku nebo nula;-
3) 'když R5 je šestičlenný kruh, potom- X není žádný dvouatomový můstek, '' popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, . popřípadě substituovaná' skupina -alkenyl-, popřípadě''substituovaná' skupina' -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkyl-; .thio-;
4) když ' G je atom dusíku, potom příslušná skupina A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo, vázaná ke G prostřednictvím -heteroatomu ;
5) R1 není alkylová- skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná .dvěma nebo více arylovými skupinami;
· ·· .· · • · ·· ·- .· ·
Mezi- výhodné skupiny R5 -patří pyrrolylpvá skupina, , imidazolylothiazolylová lylová'
1,2,3-oxadiazolylová skupina, skupina,
1,2,4-oxadiazolylová
1,3,4-oxadiazolylová skupina,
1,2-, 5-oxadiazolylová
1,2,4 -thiadiazolylová
1,3,4-thiadiazolylová pyrimidinylová' skupina, pyražinylová 'skupina, pyridazinylová skupina; 1,. 3,5-triazinylová skupina, 2,4- triazinylová skupiskupina, · · pyridinylová skupina, na a 1,3 -selenazolylová skupina·, kdy všechny tyto ' skupiny .V j ednom aspektu jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde:' .-A je vybrána- ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku., skupina
NR42,- skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu,, alkylová skupina obsahující 1 až . 6 atomů '.uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina.obsahující ,j2 až 6 atomů uhlíku, perhálogenalkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, .-halogenalkylová skupina obsahující až - 6 atomů uhlíku,
- CH2NR4 2,
-CH,CN, -CN,
-NHAc a nula ;
je· nezávisle; vybraná ze skupiny; kterou.
tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová ' skupina, arylalkylová skupina, / 'skupina skupina skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O')RL1, -C(O)SR3, skupina. -SO2R1J·, skupina -S.(O)RJ, skupina -CN, .-NR22, skupina -OR3, skupina -SR\ perhálogenalkylová atom halogenu a -nula, kdy všechny tyto skupiny kromě · · atomu-vodíků,' kyanoskupiny,' perhalogenadkylové . skupiny a·· atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána - ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina·, obsahuj ící 1 až -6 atomů, uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2' až 6 a t ómú, uhlíku',· .alkinylová skupina obsahující 2 az 6 ' atomů uhlíku, arylová skupina,, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů .uhlíku, :alkoxyalkýlová skupina, skupina C(O)ORJ, skupina -CONR42 , · skupina -ČN, -skupina -NR92, skupina.OR3, . skupina - SR3perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 .atomů uhlíku, atom' halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě' atomu, vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu j sou-popřípadě substituované;- a ’ každá skupina R4 je. nezávisle vybraná' ze skupiny, kterou -tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
V ,j iném výhodném aspektu j e Rs: .
V-jiném výhodném aspektu je R5:.
V jiném výhodném aspektu je R' vybrána- ze -skupiny, kterou tvoří : . .'
··· kde .:
A je vybrána ze skupiny, kterou· tvoří atom vodíku, .skupina.·,NR42, ' skupina -CONR42, skupina '-CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina ‘obsahující '1 až 6 atomů -uhlíku, alkenylová. skupina obsahující. 2 až 6 ato.mů uhlíku, alkinýlová . skupina obsahující' -2 -až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů -uhlíku,' hal.ogenalkylová' skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,· arylová skupina, skupina -CH2OH, .skupina -.-CH2NR42, skupina· -CH2CN, skupina -CN, skupina -C (S-)-NH2, , skupina -OR3, skupina -SR4, skupina -N3, skupina -NHC (S )-NR42 a skupina' -NHAc;
B· a ‘ D' jsou nezávisle na sobě vybrány ze ..skupiny,, kterou, tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová' skupina, alkinylová' skupina,- arylová skupina, alicyklická' skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová ''skupina,' skupina -C-(O)R1X;
/ · · ? ' skupina- -C(O)SR3, skupina -SC^R11, skupina -S (O) R3,‘. skupina -CN, skupina -NR9 2, .skupina. -OR3, skupina. -SR3, perhalogenalkylová skupina .a . atom- halogenu, -kdy všechny tyto skupiny kromě, atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová .- skupina a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze .skupiny, kterou tvoří atom- vodíku, alkylová skupina- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující·. 2 až 6 atomů ' uhl í ku, alkinylová skupina obsahuj.ící. 2' až 6 ‘ atomů .uhlíku,, alicyklická ' skupina obsahující- 4 až 6 atomů uhlíku,- -alkoxyalkylová skupina, skupina -C(.O)OR4, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NRS2, skupina . -OR', skupina -SR?, perhalogenalkylová skupina obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku, aatom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě 'atomu vodíku, kyanoskupiny,. perhalogenalkylová skupiny a atomu 'halogenu - j sou popřípadě substituované; a ' • 4 4 4 každá- skupina R4 je nezávisle vybraná ze·skupiny, kterou tvoří •4 44 444 atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2'atomy uhlíku. .
Výhodnější’ j.sou takové sloučeniny, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
• ·
Výhodnější jsou .také takové- sloučeniny, skupiny, kterou.tvoří:
'52
kde R5 je' vybrána·’ ze
Výhodnější jsou také 'takové sloučeniny, :kdé -. R5 je vybrána . ze· skupiny,, kterou- tvoří:
<
·· · · · ·· · · • · · · · ·· · · · · · · · · · · • · · · ·· · · • · · · · · · ·· · ·
Mezi výhodné skupiny X patří skupina· -alkyl(hydroxy)skupina
-alkyl -, s kup i na skupina .-alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylskupina- -1,1-dihaloalkyl·-, skupina -alkdxyalkyl-, -alkyloxy-, ..skupina . -alkylthioalkyl - , skupina, -alkylthio-, ' skupina -alkylaminokarbonyl - . skupina amino-, -al icvcl ická-· skupina, skupina '-aryl alkylskupina alkylaryl-, skupina ' - alkoxykarbonyl -, '.skupina -karbonyloxyal. kyl·-; skupina' -alkoxykarbonylamino-, a skupina -alkylaminokar bonylammo-, kdy všechny· tyto skupiny jsou popřípadě
-alkylkarbony1 subsťituovane.
.Mezi' výhodnější skupiny X patří skupina -heteroaryl-, -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl - a'skupina -alkoxyalkyl skupina· skupina
Mezi zvláště výhodné .· skupiny X patří., skupina -heteroaryl-, a ' skupina '-alkoxykarbonyl·-. Zejména výhodné -j sou..· furan-3 ,-5-diýskupina -methylaminokarbonyl• l lová skupina, oxykarbonyl.-.
a skupina methylZvláště výhodné j sou také sloučeniny, · kde uvedeno- ve vzorcích II, III, nebo IV ' v. ·' o
il .11
R5—
(III)
a.
(IV) • · ·
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde X je- stejné, jako je uvedeno ve vzorcích .II a IV. '
Mezi výhodné - skupiny -A patří atom vodíku,, skupina -NR4 2, 'sku/ · · pina --CONR42, 1 skupina -CO-R3, atom halogenu, alkylová .skupina obsahující Ί až’. 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až‘ 6 atomů uhlíku,, alkinylová skupina obsahující 2 až. 6 atomů uhlíku, pe.rhalogenalkylová skupina obsahující ,1 až 6, atomů uhlíku, halogena’1 kýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina ,-CH2OH, ' skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, .skupina -CN' skupina ' -C (S) NH,„ skupina -0R3, skupina-:-SR3, skupina -N3, skupina -NHC-( S) NR’4-,, nula- a.. skupina NHAc. Mezi výhodnější skupiny A patří skupina -NH/, skupina' CONH2 , atom halogenu, skupina -CH,, . skupina -CF3, skupina -CH,halogen, skupiría -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, nula a atom vodíku . Mezi zylástě' výhodné skupiny A .· patří skupina -NH2, skupina- -Cl, -Br, nula -a. skupina -CH3.
Mezi výhodné skupiny. A patří atom vodíku,, skupina -NR42, skupina. -CONR42-, skupina -CO2RJ, atom-halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkenylová- skupina obsahující. 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až! . 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halógeňalkylová skupina obsahující -1. až 6 atomů uhlíku’, arylová skupina, skupina -CH2OH,. .skupina '-CH,NR4,, skupina; -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, -skupina -0R3,skupina -SR3, skupina .-N,, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc.Mezi výhodnější . skupiny A patří skupina/ -NH2, skupina -CONH2, atom .halogenu,. skupina -CH3,' skupina -CF3, skupina -CH2halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, a atom vodíku. Mezi zvláště výhodné skupiny A patří skupina ’-NH2, skupina -Cl, skupina -Br a skupina -CH3.
• · · · • · · • · · · · • · ·.· .. · .
• · · ·
Mezi výhodné' skupiny
B ' patří atom, vodíků, alkylová · skupina;
.alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, a1koxyalkýlová skupina '-SO^11, skupina -OR3, atom halogenu a,nula,vodíku, .kyanoskupiny, arylalkylová skupina,
OR11,: skupina -C(O)SR3, skupi-na -S(O)R3, skupina -CN, skupina
- NR9 2, skupina -SRJ, perhalogenalkylová skupina, kdy všechny tyto skupiny kromě· atomu. ' pérhalogenalkýlové skupiny,., nuly a atomu halogenu jsou posubstituované. Mezi výhodnější , skupiny ,B patří atom skupina -CdO/R11, skupina '-C(O)SR3, alkylová skupina., ' skupina, alicyklická' skupina, atom halogenu;, skupina skupina -OR3,. nula a skupina -SR3.. Mezi zvláště.'výhodné atom vodíku,. . skupina- -C(O)OR3, skupina ;případě skupiny B patří C(O)SR3, alkylová cyklická skppina, skupina -SR3.
skupina obsahující 1 až '6 atomů uhlíku, aliatom halogenu, heteroarylová skupina, nula.a ) Mezi výhodné skupiny B ' patří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina., áličyklická. skupina,' arylalkylová - skupina, . alkoxyalkýlová skupí-/
-C(0)SR3,. skupina -SOjR11, skupina -NR9 2.,- skupina -OR3,. skupina -SR3, atom- halogenu, kdy všechny tyto kyanoskupiny, perhalogenalkylová
-skupiny .a atomu halogenu jsou popřípadě substituované.. Výhodněji.patří mezi' skupiny 8 atom .vodku, skupina -CCO.R11, skuna, - skupina -CÍOJ-R11, Skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina perhalogenalkylová skupina., a skupiny kromě atomu vodku, pina
Zvláště výhodně patří mezi -C(O)OR3, skupina '-C (0) SR3, .skupiny B'' atom vodíku, skualkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina, atom halogenu, heteroZ , arylová skupina a skupina -SR3. . .
Mezi výhodné .'skupiny D patří atom vodíku, , alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina,, alicyklická . skupina., arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C.(O)R11,. skupina -C(O)SR3, skupina -SOjR11, skupina -S(O)R3, skupina. -CN, skupina. -NR%, skupina -OR', skupina - SR3, perhalogenalkylová skupina,' atom.halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyti no skupiny, perhaloalkylové skupiny, nuly a..atomuhalogenu jsou popřípaděsubstituované. .Mezi výhodnější”skupiny D.' patří atom vodíku, skupina -CÍOJ.R11, alkýlová skupina, skupina' -C(O)SR3, arylová skupina, alicyklická skupina, atom '.halogenu·, skupina -NR9,nula· a skupina -SR3. Mezi zvláště výhodné skupiny D patří atom vodíku, skupina C(O)OR3, nižší' alkylová- skupina,' alicyklická ..skupina,' 'nula a atom halogenu,·
Mezi výhodné skupiny D'' patří alkenylová skupina, -alkinylová cyklická skupina, arylalkylová na, skupina -Č(O)R13·, skupina -S(O)R3, skupina -GN, skupina perhalogenalkylová skupina- a skupiny kromě' atomu vodíku, atom .vodíku,- alkylová skupina, skupina, arylová skupina/aliskupina,· a Ikoxyal kýlová skupí-C(O) SR3, skupina ' -SO2R1X, skupina -NR22·,- -skupina -OR3, skupina --.SR3, atom .halogenu,. kdy' všechny- tyto kyano s kup iny,? , perha1ogena1ky1ové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější -skupiny D patří atom vodíku, skupina. -C-(O)RX1, skupina '-C-(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu,'. skupina -NR9 2 'a skupina SR3. Mezi zvláště výhodné 'skupiny D patří'- atom vodíku, skupina C.(-O)OR3, nižší -alkylová skupina, alicyklická skupina a atom halogenu.
Mezi výhodné- skupiny E patří atom vodíku, -alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 • · ' • ·
'atomů uhlíku,· arylová· skupina,'· alicyklická skupina obsahující4 až 6 atomů' uhlíku, alkoxýalkylová skupina,-skupina -C (0) ÓR3, skupina -CONR42,' skupina -CN, skupina -NR92; skupina -0R3', skupina -SR3, .perhalogenalkylové skupina obsahující 1. až 6 atomů uhlíku, a.t.om halogenu a nula, kdy všechny' tyto skupiny kromě, atomu vodíku-, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, -nuly a •atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi, výhodnější skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina.obsahující 1- a z . .6 atomů uhlíku, , nižší alicyklická skupina, 'atom .halogenu, .skupina -CN, skupina -C(O)OR3, .skupina. -SR3', skupina -CONR4 2, a nula, Mezi' zvláště výhodné, skupiny E patří atom vodíku, skupina'-Br, skupina -Cl, a nula.’ /
Mezivýhodné .skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku', alkenylová- skupina obsahující '2- až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina - obsahující 2 až .6 atomů uhlíku, arylová'skupina, alicyklická' skupina obsahující' .4 až 6 at.omů uhlíku, alkoxyalkylová skupina', skupina -C(O)OR3; skupina -CONR42, skupina -CN, skupina .-NR92,-· skupina -0R3, skupina.· -SR3, perhalogenalkylové skupina - obsahující '1 až 6f i
atomů uhlíku, a -.atom -halogenu, všechny tyto .skupiny. kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a - atomu halogenu 'jsou popřípadě substituované. Mezi ' výhodnější skupiny E' patří.atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 ato-. mů-uhlíku, nižší . alicyklická, skupina,' atom halogenu, skupina CN, skupina '-C.(0) OR3,' -SR', a skupina -CONR·4,. Mezi' zvláště, výhodné skupiny E' ' patří, atom vodíku, skupina, -Br, a skupina Cl .- . · V jednom výhodném aspektu •A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH2, skupina CONH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2« · halogen, skupina -CN,' skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atom vodíku; . \ - B je vybrána zeskupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina C(O)R3i·, skupina -Č(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina,‘ atom.halogenu, skupina -CN, skupina- -SRÍ,, skupina -0RJ a .skupina. -NR9 2;
,-·..·'. . ... >
D je. vybrána . ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,.1 skupina Ct.Oj.R11, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9,,' alkylová skupina,· arylová skupina, alicyklic-ká, skupina, atom, halogenu a' skupina -SR3; . · ' . · ' \
E je vybrána ,ze skupiny, kterou, tvoří, atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů' uhlíku, nižší alicyklická. skú-pina, atom/halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, a skupina SR3. ''.
X je vybrána, že - skupiny, kterou tvoří skupina .--alkyl (hydroxy)..skupina -alkyl-', skupina ’-alkiriyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalky-1 - , skupina -1,1-di-halogenalkyl. skupina -alkoxyalkyl-, (skupina -alkyloxy-, .skupina -alkylthioálkyl-, skupina -alkylthío-, skupina -álkyláminokarbonyl-,.. skupina . alkylkarbonylamino-, -alicyklická- -skupina, skupina -arylalkyl-, 'skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, -skupina karbonyloxyalkylskupina . -alkoxykarbonylamino- a skupina alkyláminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované; ·· když jsou obě skupiny Y skupina -0-, . potom, R1 je nezávislevybrána ze. skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná ary'lová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C.(R2) 20C (.0) R3, skupina C (R2) 20C (0) OR3, a atom vodíku; nebo když.jedna skupina Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině
-0- je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y. je skupina -NR6-,· potom R1 vázaná ke skupině -NR’- je vybrána ze skupiny, kterou- tvoří skupina -C (Ri) 2COOR3, a skupina -C (R2 j 2COOR3; nebo' ...
když Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-,'- potom společně R‘ a R· tvoří skupinu . . -
kde V, .W, a W' jsou - nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou itvoří atom vodíku, .alkylová skupina, .arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina·,. heteroarylová skupina, substituovaná heteroary lová. skupina,' 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina nebo·
V- .
V w .jsou dohromady' vázány prostřednictvím dalších ·. 3- . atomů uhlíku za. vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6' atomů' uhlíku a. substituované jedním substitue-ncem vybraným ze. skupiny, kterou tvoří hydroxylová . skupina, acyl oxyskupiha, '.alkoxykarbonyloxyskupina , alkylthiokarbonyloxyskupma a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným,k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané- k' fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím- dalších 3 až/ 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, ' popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná .arylová skupina, heteroarylová- skupina nebo substituovaná ·. heteroarylová skupina;
I
W a W1 jsou dohromady vázány prostřednictvím dalš.ích '2 až -5· atomů za vzniku.-cyklické skupiny, . popřípadě obsahující ’ 0.až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, .heteroarylová skupina .nebo substituovaná heteroarylová skupina; ' ' . .
Z je vybrána, ze skupiny-,' kterou, tvoří skupina -CHR2OH, skupina ,-CHR2OC (0) R3, skupina -CHR20C (S) R3, ' skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH-R2OC (OýSR3·, - skupina -CHR2-OCO2R3',. -skupina -OR2,. „skupina SR2, skupina -R2', skupina -NHC0R2, skupina -NHC.02RJ, skupina '(CH,) .-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
· ' . < . . - ' - , p je celé 'číslo 2 nebo 3;
•pod podmínkou, že: -’
a) V, .Z, W, W nejsou všechny atom vodíku;
I
b) když Z j e- skupina -R2,'potom'-ne jméně'-j edna „ze iskupin' V, W, a W1 není .atom vodíku, . alkylová skupina, . arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a '/
c)· obě skupiny ’ Y ne j sou skupina- -NR5-; .-'
-je vodíku; vybrána .ze skupiny,' kterou. tvoří, skupina RJ ' a 'atom
R3 .J e ' vybrána ze skupiny, - kterou tv.óří alkylová skupina,
arylová skupina, al icyklická skupina a arylalkylová skupina;
kterou tvoří atom vodíku a nižší
R je vybrán a ze skupiny, alkylová skupina. -
B” φ φ · · « · φ φφ • φ φ · · φ·· ·φ • Φ φ φ φφ φ φφ φ φ ·.. φ φ . φ · - · · φ φ
X je vybrána · ze skupiny, ’ kterou- tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová. skupina; nejméně jedna skupina. Y je -0-; ' a' jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Výhodnější jsou sloučeniny, kde když Y je skupina -0-,’ .potom Ř1 vázaná- k -O- je .. nezávisle vybraná ze skupiny, kterou, tvoří atom vodíku, .popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC (0)-tBu, skupina -CH2.OC(O)Et a·skupina -CH.OC (0) -iPr; když Y je skupina -NR6-; potom R1 vázaná ke' skupině -NRS- je nezávisle vybraná ze . skupiny, 'kterou ’ tvoří skupina- -C (R2) 2C.OOR2, skupina -ζ (R4) 2COOR3, nebo ' ,
A. X když Y je skupina -O-nebo skupina -NRS-, a nejméně jedna skupina Y je‘ -0-, potom společně R1 a R1 'tvoří - skupinu .
ΦΦΦ
kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná .arylová skupina a popřípadě' substituovaná heteroarylová skupina; a' Z,' W, .a W jsou atom vodíku; a
R je vybraná ze skupiny, kterou’ tvoří atom 'vodíku a ni ž š í alkylová skupina.
Nej výhodně j ší' j sou-následuj ící. sloučeniny a jejich- soli:
1) A 'je skupina’ -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -CH,-CH (CH3) 2 ;
2) A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová.skupina a B je skupina -COOEt;
·· ·· · • · · · · · • · · · · · · ··· skupina -SCH3;
. 5) A jé skupina -NH2, X je methylenpxykarbonylová skupina a je. skupina <CH(CH3)2. '' '· i í Λ .·. ·
V j iném zvláště' výhodném aspektu je R5 ' '
X je na a
furan-2,5-diylová
A je skupina' -ŇHy; nejméně jedna ze skupin Y je skupina'j ej ich farmaceuticky při j atelné soli a proléčiva.
askupina a methylenoxykarboňyl.ová . skupí Zvláště výhodné j sou sloučeniny,•••kde·' když Y j é- skupina braná ze skupiny, tuovaná 'fenyl ová
-O-, potom každá skupina R1. je nezávisle vykterou .'tvoří atom .vodíku, popřípadě' substi-’ 'nebo když Y je skupina -NR6-,., potom' každá skupina R visle vybraná ze skppiny,./kterou tvoří skupina -C(R2/ýC (O) 0Rs a .skupina .-.C(R4)2COOR3·; · / · nebo když' Y je nezávisle vybraná .zé. skupiny -0- a'·, skupiny
NR'-^, potom společně R1 a · R1 jsou
I •· · ··. · · ·· · • · ·· · ♦ · · · ·Φ
kde
V je vybraná ze·skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovanáarylová- skupina- a' popřípadě' substituovaná heteroarylová skupinaa Z, W 1 , a W'jsou atom vodíku. Zvláště výhodné jsou-také takové sloučeniny, ' kde' B je -skupina -SCH2CH,CH3 .-
V jiném .zvláště, výhodném provedení je Rs
D1
A je skupina .-NH2, Ξ a D j sou atom vodíku, ’.B j e- n-propýlová skupina, a cyklopropylová skupina,. X je furan-2, 5-diylová skupina a. methylenoxykarbonylová 'skupina; -nejméně j edná ze skupin Y.je- -O-,· a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Zvláště výhodné , j sou' sloučeniny, kde R1' ~e vybrána ze' skupiny; kterou cvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná f-enylová skupina, -skupina -CH2OC (0) -tBu, skupina -CH2OC (O) Et a skupina, CH,OC (O).-iPr-, : nebo-když-.Y je skupina -NR6-', potom, každá skupina R3 je -nezávisle vybraná- ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) ;C (O) OR3 a skupina -C'(R4) 2CÓOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná -ze skupiny -0a skupiny -NR°-, a nejméně jedna skupina Ύ je -O-potom. R1 a R' společně cvoří ' ’ .
Φ· «9 ·· · ·· '' · * · · ♦’ · Φ · · ··· »-··.·' · Φ Φ·Φ Φ Φ '9
ΦΦΦ Φ Φ · ·· Φ · • Φ ··· ·· ΦΦ «Φ ΦΦΦ
4
kde
V je vybrána ze skupiny, kterou '.tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a' popřípadě substituovaná-heteroarylová skupina ; a Z , W , a W j -sou ^t-om vodíku .-...
Ά je skupina -NH2, D je atom vodíku, 8 j e. n-propylová skupina a- cyklopropylóvá skupina, X j e ' f uran'-2 , 5-diylová -skupina a methyl··enoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y. je .0-·; a. jejich farmaceuticky přijatelné- soli a proléčiva: Zvláště výhodné jsou sloučeniny, xkde když. Y je skupina -0-', 'potom R1 je vybrána ze. skupiny,' kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC (O) -tBu, --skupina -CHjOC-(O) Et, a skupina -CH2OC (0) - iPr; .
, nebo když jedna skupina Y je -O- a její odpovídající skupina R: je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NHa její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)C(O)OEt, nebo
’ · • · · ··' ··· ' · · *·· ♦ 9
9 ·· ··· · • · · · · 9 ·· ·· ·· ·' ·· • 9 .když nejméně jedna skupina Y je skupina -Ό-,· potom jsou společně R1 a R1
H
H
W
W'
X·· kde V-j e - vybrána- ze skupiny., ‘kterou, tvoří popřípadě substituo-. váná arylová skupina a popřípadě substituovaná~heteroarylová skupina;' a Z, W' , a W jsou atom vodíku,. ·
Výhodné jšóu sloučeniny vzorce X:. .
YR
YR (X) kde: ' · - ~ -1 G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina --0- a skupina A‘-, L
E a J'· jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří' skupina
NRý, skupina -N02, atom vodíku, .skupina -0R2, skupina' -SR2, skupina -C(O)NR42j atom halogenu.,' skupina -COR11, skupina -SO,R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina,’ arylalkylová .skupina, aIkyoxyalkýlová skupina, skupina -SCŇ, skupina -NHSO2R9, skupina.'-S02NR%·; skupina /ON, skupina -S (O)R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová- skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina: obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,
.alkinylová 'skupina obsahující 2 až 5 atomu, uhlíku' a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo' E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu; ·
X2 j e popřípadě . substituovaný .můstek., ' který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 .až 3 atomů, včetně 0 až 1. heteroatomu vybraného -z atomu dusíku, atomu- kyslíku a atomu -síry „a kde atomem vázaným- k atomu fosforu je atom uhlíku;
s podmínkou,- že -X2 není substituovaná skupinou --COOR2, skupinou -SO..R' nebo skupinou -P-O3R'2; ,
-.-•i.. '
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, .kterou- tvoří, skupina -0-, a .'skupina '-NR6-; když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke'skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou'.tvoří atom vodíku, alkylová skupina,' popřípadě-, substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická ' skupina, kde cyklická skupina' 'obsahuje karbonát nebo' thiokarbonát, popřípadě substituovaná.'skupina -alkylaryl, skupina - -C (R2) 20C (0) NR22, skupina -NR2-C (0)-R3, skupina. ' -C (R2) 2-0C (0) R3, ' skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3 , · skupina C (R2) 20C (O)-SR3, skupina - -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a' -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-; ' potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina - [C (R2) 2] q-COOR‘, - skupina' -C (R4.) 2COOR3', - skupina -[C(R2)-,]qC(0)SR a skupina' -cykloalkylen-COOR3; . .
nebo-' když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze .skupiny -0a skupiny -NR6-, potom R1 a. R1 jsou společně skupina -alkyl-SS-alkyl- za vzniku cyklické skupiny, nebo R1 a R1 jsou společně skupina.
kde V, - W, a W' 'jsou nezávislé, na s.obě' vybrány ze skupiny.,.· kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina,', arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová' skupina, substituovaná- heteřoarylová .skupina, Ί-alkenylová ' skupina a 1-alkinylová skupina; ne-* bo' ' dohromady jsou V ,a Z vázány prostřednictvím' dalších· 3-5 atomů za vzniku cyklické skupiny ’ obsahuj ící· 5 až 7- atomů, popřípadě jeden- heteroatom, substituované · hydroxylovou . 'skupinou , ' acyloxyskupinou, ’ alkóxykarbonyloxýskupinou nebo aryloxykarbonýloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo
-.jsou V a Z dohromady vázány, prostřednictvím dalších 3 -5,atomů za vzniku cyklické skupiny·,, popřípadě obsahuj ící. Ί heteroatom, která je kondenzovaná ..k arylové skupině v'polohách beta a gamavzhledem k Y vázáné k': fosforu; ’
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů ' ' · i uhlíku za vzniku popřípadě substituované · cyklické.· skupiny obsahující 6 'atomů uhlíku- a substituované’jeaním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří' hydroxylová' skupina,, acyloxyskupina, a 1 koxy ka řbonyl oxy skupina, alkylthi.okarbonyloxýskupina a a.rylóxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
• ·
0 ··· ♦ ··«·♦·. O ··’«·· ····' ·· ··· . Z a W j sou dohromady vázányprostřednictvím dalších' 3 až 5. atomů za vzniku cyklické skupiny:, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí' 'být arylová skupina, substituovaná arylová skupina., , heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarýLová , skupina;
W a ,W' j sou. dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující O až -2 ' heteroatomy a V musí1 být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, -heteroarylová’ skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina-;
iJk Λ.
Z. .je vybrána zeskupiny, .kterou tvoří skupina -CHR2OH, .skupina -CHR2OC(O) R3, skupina --CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OG (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina. -OR2, skupina SR2., skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, .skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina ,-CH(C=CR2) OH., skupina -R.2, sku-' · pina ; -NR22; skupina -0C0R3', ,· skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, sku-. pina .-SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina . -NHCO2R3 ,. -CH2NHarylová skupina, skupina. -(CH2)p-OR2 a skupina' -. (CH2) p-SR-2-; ' / ' p je celé číslo 2 nebo 3; q je celé číslo 1 nebo 2;
pod.podmínkou, že: ' . ‘
a) V, Z, W, ,W nej sou'všechny atom, vodíku; a
b) když Z -je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a
W není atom vodíku; .alkylová skupina, arylalkylová' skupina,
nebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
RJ je vybraná ze skupiny, kterou' tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina .-a arylalkylová skupina’;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny,' kterou tvoří atom vodíku, . alkyloyá skupina., .nebo společně R4 .a - R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; '
Rs je 'vybraná ' ze skupiny,· kterou tvoří atom vodíku,... nižší' alkylová skupina, acyloxyalkylová' skupina,.· alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a- nižší acýlová-skupina;
každá skupina·.R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou‘ tvoří atom -vodíku,, alkylová. skupina, - arylalkylová - skupina a 'alicyklická ..skupina nebo společně R9 . a R9 tvoří' cyklickou alkylovou skupinu;
R11 je vybraná . ze.skupiny, kterou , tvoří alkylová -skupina.,, -arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a ' .· 1 .·-··' . . :
/jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
Výhodnou'skupinou G'' je skupina -S-t. ·
Výhodnými skupinami-' A2, L2,. E2 a J2 jsou atom . vodíku, -NR4 2, skupina -S-C=N, atom halogenu, .skupina -OR3, hydroxylová skupina·, skupina -alkyl (OH)’, arylová' skupina,' alkyloxykarbonyíová skupina,' skupina -ŠR3, nižší perhalogenalkýlová 'skupina a alkylová skupina obsahující laž 5 atomů uhlíku nebo'společně L2 a E2 tvoří anelovanou' cyklickou skupinu.' .Výhodněji jsou A2.,’ L2, E2 a J2 atom vodíku, skupina -NR4 2, skupina -S-C-N, atom halogenu, nižší alkoxyskupina', hydroxylová skupina, nižší alkyl (hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a alkylová. skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 ‘ tvoří anelovanou cyklickou skupinu. Zvláště výhodnými skupinami J2 j sou atom vodíku a nižší'alkylová skupina.. Zvláště .výhodnými skupinami A2 j Sou • ·
aminoskupina, atom vodíku·, .atom 'halogenu a- alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.'. . '
Zvláště výhodné jsou sloučeniny/ kde L2 a E2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -SC=N, nižší alkoxy skup i na, /.alkylová skupina obsahující 1 až 5' /atomů, uhlíku, nižší alkyl'(hydroxy) skupina,. nižší.' arylová skupina a atom halogenu nebo společně L2 a E2. tvoří anelovanou' cyklickou skupinu- obsahující další 4 atomy uhlíku.
Mezi výhodné skupiny X2 patří skupina -alkyl-, skupina -alkenyl-, skupina' -alkinyl-, skupina '-alkylen-NR’-, skupina -alkylen-Ο-, skupina alky lén-S-,- skupina -C(.O)--alkylen-, a skupina -alkylen-C (Ό)-'. Výhodněj i mezi X2 patří skupina' -alkylen-O-, skupina /alkylen-S- a skupina -alkyl-.-- 'Zvláště výhodně je skupinou X' skupina -methylenoxy-. .· ’ '
V-jednom aspektu- jsou výhodné sloučeniny vzorce X, kde A2 je vybrána ze skupiny, 'kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina,: methylová skupina, atom- chloru a atom bromu; ' ' .
L2 -je^atom vodíku,, nižší alkylová skupina, átom halogenu, nižší alkyl.oxyskupina, -hydroxylová skupina, 'skupina -alkenylen-OH, nebo společně se skuponou Έ2 tvoří'.cyklickou skupinu zahrnující arylovou skupinu, cyklickou.alkylovou skupinu, heteroarylqvou skupinu, heterocyklickou alkylovou skupinu;. '.
E2'je vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nižší alkylová skupina, atom halogenu, skupina SCN,' nižš.í ' alkyloxykarbonylová skupina, nižší alkyloxyskupina, . -nebo, společně s L2 tvoří cyklickou .skupinu zahrnující arylovou- skupinu, .' cyklickou .alkylovou ’ . · .
skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo heterocyklickou alkylovou skupinu;
• · « · · • «
Λ ·· ·· · je vybrána ze 'skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a nižší alkylová skupina;
X-’ jé skupina . -CH.O-; 'a nejméně' jedna'' skupina Y j'e skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli- a proléčiva. Zvláště výhodné jsou'také sloučeniny, kde A2 je' skupina NH2,· G je skupina -S-,' L2 je Et , JE2 je skupina, SCN, . a ·'J2- je atom vodíku. Výhodnější jsou sloučeniny, kde Y je skupina -O- a její.odpovídájící skupina R1'je popřípadě substituovaná' fenylová. skupina, ' zatímco' druhá- skupina Y je; skupina -NH-, a její odpovídající skupina R1 j;e skupina C (R2) 2-COOR3 . Když R1 . j e skupina- -GHR.3COO'R3, potom odpovídající skupina -NR°-*CHR3COOR3,' má s výhodou . stereochemii L.
Výhodnější jsou.také sloučeniny; ,kde.jedna skupina Y je -0-' a, j ej í -odpovídáj ící skupina R1 je.fenylová skupina, zatímco druhá.
skupina Y je- -NH- a její odpovídající skupina R1 j e skupina CH.(Mej CO2Et . ‘ '.··.·
Ve sloučeninách vzorce I á X s výhodou obě -skupiny Y jsou. -0'- ; nebo jedna skupina· Y je -0-. a. .druhá 'skupina ;Y j e skupina -NR6-. Když j'e pouze jedna skupina Y skupina .-NR6-,. s výhodou skupina Y'bližší k W a W' je skupina -O-. Nej výhodnější- jsou proléčiva, kde jsou obě ’ skupiny Y. skupina -O-.
V j i-ném. .zvláště . výhodném- aspektu jsou obě skupiny Y skupina .0- a R: a R1 - jsou společně skupina
a V je fenylová skupina substituovaná 1. až 3 atomy halogenu.
Zvláště, výhodné jsou 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová'skupina, .3-bromf enylová skupina a 3,5-dichlorfenylová . \ skupina,
V jiném- zvláště výhodném aspektu je jedna skupina Y skupina 0- a odpovídající skupina R1 je fenylová .skupina nebo fenylová ' . i skupina substituovaná 1' až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Skupina -N'HC(0)CH3, skupina -F, skupina -Cl, skupina -Bf, skupina -C('O)OCH2CH3 a skupina -CH3; zatímco druhá skupina Y je skupina -NRS- a odpovídající skupina R1 je skupina -C(R2)COOR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná z.e skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina a skupina -CH2CH3. Výhodněji je R6 atom vodíku a R1. vázaná k -NH- je skupina -CH(Me) CO2Et, ' . · \ i Obecně' j so.u .výhodné substituenty V, Z, W; a W' ve vzorci I a X 'vybrány tak,, že mají jednu nebo více 'z následujících vlastností;
(1) podporují, oxidační reakci, protože tatoreakce je pravdě- podobně 'krokem určujícím rychlost a proto musí konkurovat procesu eliminace léčiva;. ' (2) zvyšují stabilitu ve. vodném roztoku a v přítomnosti jiných non-p450 enzymů; . . - (3) zvyšují průnik do buněk, například substituenty nejsou nabité nebo nemají vysokou' molekulovou - hmotnsot,· protože obě tyto vlastnosti mohou .omezovat orální biologickou využitelnost a také průnik do buněk; · (4) podporují β-eliminační reakci následující po oxidaci tím, že produkují produkty s otevřeným kruhem, které mají jednu nebo více následujících vlastností:
• ·
a) nerecyklizují;
c) ' podporují β-eliminaci' tím, - že- napomáhají odštěpení protonu;
d) brání adičním reakcím, které tvoří stabilní adukty, například thiolům’ na počáteční hydroxylováný produkt ' nebo nukleofilní adici na -karbony1 'generovaný po otevření krue.) omezují metabolismus reakčních meziproduktů . Cmnapríklad ' ' ketony s otevřeným kruhem) ; - ' ' (5) vedou’· k nétoxickým a nemutagenním vedlejším- produktům s jednou nebo více , následujícími., charakteristikami, Obě vlastnosti se- mohou minimalizovat za použití- substituentů, které omezují Michaelovy' adice, reakce, '.například
a) '.elektronová donace Z skupin, ’která zvyšuje polarizaci dvojné vazby.; ’ · ·;·'' . b) W skupiny, které stéricky blokují nukleofilní adici'-na ' β-uhlík; . ’ ' '
c) Z skupiny., které eliminují dvojnou vazbu, po eliminační reakci -buď prostřednictvím retautomeriza-.ce ' (enol > “keto) ' nebo hydrolýzy (například enamin);
d) V skupiny, které- obsahují, skupiny, které se. adují na α, β-nenasycený keton za vzniku kruhu; 7
e) Z skupiny, které tvoří stabilní kruh prostřednictvím Michaelovy adice na dvojnou vazbu;, a
f.) skupiny·, které -zvyšuj í' detoxifikaci .vedlejšího produktu prostřednictvím jedné nebo více následujících vlastností’:
• (i) nepronikají do 'jater,· a (ii). umožňují detoxifikační- reakce . (například· redukci ketonu) ; ' .· 1 , - . , ' ' <3 (6) .umožňují vznik'farmakologicky aktivního produktu. ' . .
V jiném' aspektu' je výhodné, když- Y 'je skupina -0-, potom R* vázaná k- -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou- tvoří atom vodíku, popřípadě' substituovaná -arylová skupina, popřípadě. substituovaná alicyklická -skupina,- kde cyklická' skupina obsahuj e. karbonát nebo thiokarbonát , ' popřípadě substituovaná alkylarylóvá skupina , ' skupina' --C (R2) 20C (0).R3, skupina -C(R2)2-0C (Ο) OR3', skupina ,-C (R2).2OČ (O) SR3.,, -skupina -alkýl - S-C (0) R3.. - a - - alkyl-S-S-álkylhydroxylová skupina;
když Ϋ' je skupina -NR6-, potem R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávi-sle cvybraná' ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina' - (C (R2) 2] q-C00R3,.. skupina - [C (R2) 2] q-C<0) SR3 , - skupina C (R4) 2C00R' a skupina -.cykloalkylen-G00R3;
nebo když každá -.skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -θα -NR°-, potom společně R1' a R1 ' j sou .
kde ,
V, W a W1 jsou nezávisle' na sobě vybrány, ze .skupiny, kterou tvoří atom .vodíku,· alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina,', arylová' skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová' skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina nebo
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku · za. vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6. atomů uhlíku a substituované j edríím' substituentem vybraným ze skupiny, kterou, tvoří' hydroxylová skupina,· ac-yloxyskupina,' alkoxykarbonyloxyškupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři· atomy >od Y vázané k fosforu;
Z a . W jsou dohromady vázány prostřednictvím' dalších 3 až. 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná.arylová skupina, heteroarylová skúpina nebo substituovaná heteroarylová· skupina;.' .·'
W a W' jsou dohromady vázány' prostřednictvím dalších' 2 až 5 atomů- za vzniku cyklické skupiny,' popřípadě obsahující 0. až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina,' heteroarylová skupina .nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny., kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina
-CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, .skupina -ŇHCOR2, skupina -NHCO2RJ, skupina (CH2)p-OR2 a skupina - (CH2)p-SR2-;
• ·
' p. je celé číslo 2. nebo 3; q je celé čísló 1 nebo 2; . ' ' - / pod podmínkou, že: .·.·.
a V, Z, W,. W' nej sou všechny atom vodíku;
b) když :Z je skupina -R2,- potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, ·' alkylová .skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická, .skupina; a. ' . . , '
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR5-; ·.
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodí-:
ku,- - - ' ' ' '
RJ ‘je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina··, arylová skupina,, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou .'tvoří atom;vodíku a nižší- alkyl óvá ' skupina.
Výhodnější jsou takové sloučeniny, kde·když obě. skupiny Y jsou skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny,- kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C (Ř2).2OC (O) R3, . skupina C (R2) 20C (0) OR3 a atom· vodíku; á , : když Y 'je .skupina -NR6-, potom. R1 vázaná k této skupině -NR6je vybrána ze skupiny,' kterou · tvoří skupina --C (R4) ,-COOR3., a' skupina -C (R2) 2COOR3; a druhá’ skupina,. Y je. skupina -0- a potom R1 vázaná k' této skupině -0- je vybrána ze skupiny, kterou tvo- ří popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -C(R4),0C(O)R3 a skupina -C (R2) 20C (O) OR3.
• · • · · ·
V jiném aspektu když jedna skupina Y' je -0-, potom její odpovídá j í.cí . skupina R1 je fenylová- skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH-, „a její .odpovídající 'skupina,. R1 je skupina CH2CO2Et ... / '
V jiném výhodném aspektu když jedna- skupina - Y je -0-, její odpovídající skupina R1 je fenylová skupina, a druhá skupina Y je. skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina C (Me) 2CO2Et . .
V jiném, výhodném aspektu když jedna skupina Y j e . -0-, jej’í odpovídající skupina R1 je 4-NHC (0) CH3-fenylová skupina a druháskupinaY je -NH-, a,její odpovídající skupina R1 je skupina CH2COOEt .-'
V jiném výhodném aspektu když jedna -skupina Y je -0-, její odpovídající skupina R1 je 2-CO2Et-fenylová skupina, .a druhá skupina Y je -NH- -a její odpovídající skupina R1 je skupina C.H2CO2Et-.,
V jiném výhodném aspe-Rtu když jedna skupina . Y je -0-, potom její' odpovídající 'skupina R1 - je -2,-CH3-fenylová skupina, druhá skupina Y,je -NH- a její odpovídající.skupina R1 je skupina CH2CO2Et·.-
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde . obě. skupiny Y jsou -0- a R1 je arylová skupina' nebo -C'(R2) 2-arylová skupina.
Výhodné- jsou také ; sloučeniny, kde obě skupiny Y . jsou -0- a nejméně, jedna skupina R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 2-0C (0) R3 a skupina -C (R2) 2-0C (0) OR3.
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- .a nejméně jedna skupina. R1 je -alkyl-S-Salkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a. -alkyl-S-S-
S-alkylhydroxylová skupina nebo společně .R1 a R1 jsou skupina.alkyl-S-S-alkýl- za vzniku cyklické skupiny, *
V jednom aspektu jsou zvláště výhodné ' sloučeniny, m kde obě: skupiny Y jsou -O- a R1' je atom vodíku'.
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde- obě ' skupiny Ύ
,]sou'-0- a R' je skupina -CH2OC (0) OEt . ' . :
.Výhodnější;jsou . sloučeniny, kde nejméně jedna skupina Y.je -0-
a 'R1 a R1 jsou společně skupina .
: ' . V ZL-h
kde ' W' )v2 H sw
V, W-, a w jsou nezávisle na sobě· vybrány ' ze skupiny, kterou
tvoří atom vo díku, a1kylová skupina, arylaíkylová skupina,.·
alicykličká skupina, arylová skupina, - substituovaná arylová
skupína, heteroarylová skupina, substituovaná .heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina á l-alkinylová skupina nebo
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů, uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny .obsahující 6 atomů, uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acylpxy-skupina, alkoxy karbonyloxy skup i na, alkyl thi oka rbonyloxys ku plna a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu,·
• · .··
Z a W- jsou dohromady vázány- prostřednictvím dalších '3 až 5 atomů za vzniku., cyklické skupiny, popřípadě obsahující Jeden heteroatom a V.musí být' arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová -skupina nebo substituovaná heteroarylová 'skupina;
W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5. atomů za vzniku cyklické skupiny,-popřípadě obsahující 0 až 2 het.eroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebó substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří- -skupina -CHR2OH-, skupina -CHR2OC(O).R3, skupina -CHR2OC.(S) R3, .skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2skupina . · . .
SR2,' skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina - .(C-H2) p-OR2 a skupina - (CH2)..-SR2 - ;
p je celé číslo-.2 nebo 3;.
pod podmínkou, že:' ó'
á) V, Z, W, W1 nejsou všechny atom vodíku;
b) kdyžZ je skupina -R2, potom .nejméně jedna ze skupin V, W, a
W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina;- a ./
c) obě skupiny Y -nejsou skupina -NR°-;.
R2 je vybrána ze skupiny,'- kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku; . . .
-R3. je vybrána zě skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
·· · « ·· : ♦ · ·· · • · · · ··· · ··· • · · · ·· t · · . ·· • · · · · ······ ·
8n · · · '··· ····
U ·· ··· ·· ·· ·····
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku ' a nižší alkylová skupina.'
V jednom aspektu jsou výhodnější sloučeniny, kde jedna skupina Y je. -0-, a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina;, a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 · ha jmenované skupině NR6- je vybrána ze- skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2COORJ a skupina -C (R2)2C (O) OR3. Zvláště výhodné j sou . sloučeniny, kde R1 vázaná k’-0- je -fenylová skupina 'a R1 vázaná k' --NH- je skupina -CH (Me) CO2Et, a' skupina -ŇH*CH (Me)· CO2Et je v konfiguraci *.L .
Zvláště výhodné jsou takovésloučeniny, kde'R1 vázaná k -0- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová. skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina .NHAc, skupina -F, skupina .-Cl,· skupina ' -Br, skupina -COOEt,. a skupina -CH3;. a R1 vázaná k -NR6 je skup.ina -C (R2) 2ČOOR3, kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina.Z těchto.sloučenin., když R1. vázaná k -O- je fenylová skupina, substituovaná skupinou -NHAc .. nebo skupinou. -COOEt, potom s výhodou každá skupina -NHAc je v poloze 4 a každá skupina -COOEt je v poloze 2. Výhodnější' jsou sloučeniny, kde substituenty na substituované fenylově skupině jsou skupina. 4-NHC(O)CH3, skupina - -Cl, skupina -Br/ skupina 2-C(0)OCH2CH3, nebo skupina -CH3.
Výhodnějšími skupinami V ve vzorci VI jsou arylová- skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteoarylová skupina. S výhodou j e' Y skupina -O-. Mezi zvláště výhodné arylové skupiny a- substituované arylové skupiny patří fenylová skupina a fenylová skupina substituova-. ná 1 až 3 atomy halogenu. Zvláště výhodné jsou 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-břomf.enylová skupina.
• · · · ·· ·♦♦ ·· ·«··· ·· ··· .· · · · ···· · · '-'··· ···.··· . 81 ··♦·· .·.····
Je- také zvláště výhodné, když V je '.vybrána ze. skupiny, kterou tvoří monocyklická heteroarylová skupina a nrionocyklická .substituovaná heteroarylová skupina, obsahující.· nejméně jeden atom dusíku'. Ne. j výhodně j ší .je, když tato heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina je 4-pyridylová skupina a
3-brompyridylová skupina. , ·'
Je také výhodné, . když jsou V a Z vázány dohromady, prostřednictvím 3· až 5 atomů za vzniku- cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovanák arylové skupině v poloze beta a gama vzhledem Y vázané k atomu fosforu-. V tankových' sloučeninách jmenovaná arylová skupina 'je popřípadě substituovaná monocyklická arylová skupina a spojení mezi Z a gama polohou arylové .-skupiny je· vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina - CH2, skupina - CH2CH2, - skupina OCH2 nebo skupina CH2O.
V jiném aspektu je' výhodné,, když V· a W jsou, dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě susbtituováné .cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a monósubstituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkosykarbonyloxyskupina/ alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným ke j emnovanému atomu uhl í ku, .'který . je tři atomy od Y vázané k atomu fosforu. .V -těchto sloučeninách .je výhodnější, když V a W tvoří cyklickou- skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří .'skupina -CH2-CH (OH)-CH2- , skupina CH2CH(OCOR3) -CH2- a skupina '-CH2CH (0C02) R3) -CH2-. ' .
Jinou výhodnou skupinou V je 1-alkenov-á skupina. O oxidaci enzymy p450 je známó, že probíhá na benzylových a allylových atomechuhlíku.
«, ·« • ·· «8'2
V g ednom .aspektu j e . výhodou skupinou V atom vodíku, když Z je vybraná ze skupiny, kterou, tvoří skupina -CHR2OH, skupina CHR2OCOR3 a skupina -CHR2OCO2R3, '
V jiném aspektu je V arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová1 skupina nebo substituovaná heteroarylová' skupina, výhodné- skupiny Z.zahrnují skupinu '-0R2, skupinu -SR2--,' skupinu -CHŘ2N3, skupinu -R2, skupinu -NR22, skupinu -OCOR2,. skupinu -OCO2Rý skupinu -SCOR3, skupinu -SCO.Ry skupinu ,-NHCOŘz-, skupinu ' -NHCOjR3, -CH2NHarylová skupinu, skupinu- (CHJcOR“ a skupinu -(CH2)p-SR2. Mezi ' výhodnější skupiny Z 'patří.-skupina' -0Rz, skupina --R2, skupina -OCOR2, skupina -OCO,R3, skupina -CHý, skupina -NHCORZ, .skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2) p-.0R2 a -skupina, - (CH2) p-SR2'. Mezi nejvýhodnější' skupiny Z patří sku'.pína -0R2, atomm vodíku, skupina -OCOR2, skupina -OCO2R3 a skupina -NHCOR2. .
Mezi výhodné skupiny 'W- a W patří atom- vodíku; skupina R3,..
arylová' skupina, substituovaná- arylová skůpina, heteroarylová skupina a substituovaná, heteroarylová skupina. S výhodou jsou W a W.1 stejná skupina'. ' Výhodnější ' je, když W. a W' jsou atom vodíku. -,.·. - ' .
V jednom aspektu je výhodné proléč-ivo vzorce VI:
Y
ví kde :
V -je. vybrána ze skupiny,.
kterou tvoří arylová skupina, substituovaná arylová - skupina, heteroarylová skupina- a subscituovaná:
heceroarylová skupina, skupina. Výhodnějšími skupinami V ve
1-alkenylová skupina a
1-alkinylová vzorci VI j sou -arylová
·· · ·· _ ·· 9.9
• ·- · • · ··· • ·
' · · · · • * · · · ·
8j. ·· »·· ·· ·· ··. ·
skupina, substituovaná' heteroarylová skupina a substituovaná
heteroarylová skupina. S výhodou j e Y skupina' -o-.. Zvláště
'výhodná arylová skupina' a'substituovaná arylová skupina je fenylová skupina a substituovaná, fenylová. skupina. Zvláště výhodnými heteroarylovými skupinami jsou -monocyklická substituo váhá -a nesubstituovaná 'heteroarylová skupina. Zvláště výhodně je to .4-pyridylová skupina a. 3-brompyridylová skupina.' i
V jednom aspektu sloučeniny vzorce VI s- výhodou obsahuj í skupinu Z, kterou je atom vodíku, alkylová skupina, alicyklická skupina, hydroxylová .skupina., . alkoxyskupina, skupina OC(0)R, skupina. OC (O) OR nebo skupina' NHCOR. Výhodné. j sou takové skupí-, ny, -kde Z je skupna snižující- sklon k tvorbě·vedlejšího produktu, ' . vinylarylketonu, . který ' podléhá ' Michaelově adici'. Výhodnými skupinami Z jsou skupiny,· které- poskytují'elektrony vinvlové.skupině, což je'známá strategie -pro potlačení- sklonu a,., β-nenasycených '.karbonylových sloučeni-n podléhat Michaelově adici. Například.methylová skupina, v podobné- poloze na akrylamidu nevede k žádné mutagenní aktivitě, zatímco nesubstiťuovaný’· v-inylový analog je' vysoce- mutagenní . . Další skupiny, mohou sloužit podobným .způsobem, : například Z = OR, NHAc a tak. dále. Další, skupiny mohou také předcházet Michaelově adici, přičemž se jedná' zejména o skupiny,' které vedou k'odstranění /dvojné vazby jako' celku, jako když Z = OH, -OC(O).R, -OCO,R a-NH2, které budou po eliminační’ -reakci rychle podléhat' retautomerizaci .Určité skupiny W a W' jsou v této souvislosti- také -'výhodné,, protože tyto .skupiny brání adiční reakci na atom uhlíku β nebodestabilizují -produkt. Další, výhodnou skupinou Z je -skupina, která obsahuje- nukleofilní skupinu schopnou adice na α,βneriasycenou dvojnou vazbu po eliminační reakci, tj . skupina (CH2)pSH nebo skupina (CH2)nOH, kde p je 2 nebo 3. Ještě jinou . ·· I · ·· ··
výhodnou skupinou je- skupina, vázaná, k V, která je schpriá adice na' α, β-nenasycenou.dvojnou vazbu po eliminacní reakci:
'V j iném aspektu jsou výhodná -proléčiva vzorce VII:
kde :
VII skupina\-CHR2OH, skupina plná -CHŘ2OCO2R3, skupina
-CHR2OCCR3, skupina -CHR2OC-( S-). R3, sku-CHR2OC (O) -SR3, a skupina -CHR2OG.(-.S.) OR3.
S výhodou je Y skupina -0,-. 'Mezi výhodnější' skupiny patří skupina -CHR2-0H; skupina -CHR20C (0) R3 . a skupina' -CHR2OCO2R3
V dalším aspektu j.Sou -výhodná proléčiva- vzorce Vílí,:
VIII
Z1 je -vybrána ze skupiny,, kterou tvoří .hydroxylová -skupina,skupina -OC(.O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -0C (O) SR3 ;
D’ á D3 jsou nezávisle na -sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, skupina OR2,. hydroxylová skupina
8-5 a-skupma -OC'(O)R3; pod podmínkou, že nejméně jedna skupina D4 a D je atom·vodíku. S výhodou je Y skupina -O-.
V jednom výhodném provedení j sou W' a Z atom vodíku, W . a
V .jsou obě stejná arylová' skupina, substituovaná -arylová' skupina,' heteroarylová. skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina tak, že' fo-sfonátová skupina, proléčiva:
W má rovinnou symetrii. S výhodou je Y skupina- -0-.' '
V j iném výhodném provedení jsou W a W' atom vodíku, V je- Vybrána ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina,'substituovaná arylová skupina,' heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina - a Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, skupina OR2 a skupina -NHCOR2. Výhodnější jsou takové sloučeniny,- kde Z je atom vodíku.
S výhodou je orální biologická využitelnost nejméně '5 -%. Výhodněj.i je orální biologická využitelnost nejméně 10 %. ·
Oxidace p450 může být citlivá na stereochemiikterá . může být buď na fosforu nebo na atomu uhlíku nésoucím aromatickou' skupinu. Proléčiva- podle předkládaného vynálezu mají dvě izomerní formy na atomu fosfóru..Výhodná, je stereochemie, která umožňur je jak oxidační, tak eliminační reakci. Výhodná je stereochemie cl s .
Výhodné sloučeniny vzorce VIII využívají skupinu Z', která je schopná podlehnout.. oxidační reakci, která vede k nestabilnímu meziproduktu, který se prostřednictvím eliminační reakce štěpí na odpovídající RS-X-PO,2~, RS-X-P(O) (NHRS)2, nebo RS-X-P(O) (0:) (NHRS) , Zvláště výhodně je Z' hydroxylová skupina. Skupiny D4 a -.
<D3 jsou s výhodou'atom vodíku, alkylová skupina a skupina -OR2, skupina -OC(O)R3, ale 'nejméně jedna ze skupin D4 nebo D3 musí í
být atom vodíku.
V- následujících příkladech' výhodných sloučeniny jsou výhodná následující proléčiva:·Acyloxyalkylestery;Alkoxykarbonylóxyalkylestery; ' .;
Arylést.ery; , . - ~·
Benzyl a substituované benzylestery,; ’ '. .
estery obsahující disulfid;' .‘
Substituované (1,3-dioxolen-2-on)methýlestery;.
Substituované 3-ftalidylestery;.
Cyklické [5-hydroxycyklohexan-1,3-diyl)diestery a formy chráněné na hydroxylove skupině;
Cyklické- [2-hydroxymethylpropan-l,3-diyl]diestery · a. formy .. chráněné na hydroxylové skupině;(
Cyklické (1-arylpropan -1', 3-diyl ) y;'
Monoarylester-monofosforamidáty substituované na- atomu .dusíku; Bis-omega substituované laktonestery; a všechny směsné estery vznikající možnými kombinacemi esterů' uvedených'výše;'''
Výhodnější jsou následující látky.
Bis-pivaloyloxymethylestery;
Bis-isobutyryloxymethylestery; -
Cyklické [1-(3-chlorfenyl)propan-1,3-diyl]diestery;
Cyklický [I-(3,5-dichlorfenyl)propan-1,3-diyl]diester; i
Cyklický [1-(3-brom-4-fluorfenyl)propan-1,3-diyl]diester;
Cyklický [2-hydroxymethylpropan-l,3-diyl]diester;
Cyklický [2-acetoxymethylpropan-1,3-diyl]diester;
Cyklický [2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl]diester;
·· . ♦ 0· .·· ·« · • · ·· · 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 '9 9 9
Cyklické- [1-fenylpropan-1,3-diyl]diestery; .
Cyklické [1-(2-pyridyl)propan-1,3-diyl]diestery; 1 v
Cyklické [1-(3-pyridyl.) propan-1,3-diyl] diestery;
Cyklické [1-(4-pyridyl)propan-1,3-diylfdiestery;
Cyklické' .[5-hydroxycyklohexan-1,3-’diyl] diestery a. formy chráněné .na hydroxylová skupině;
Bis-benzoylthiomethylestery;
-Bis-benzoylth ioethylestery ;
.Bis-benzoyloxymethylestery;.Bis-p-fluorbenzoyloxymethylesťéry;' :Bis-6-chlornikotinoyl-oxymethylestery;
Bis-5-bromnikotinoyloxymethylestéry; ·. ' .
Bis-thiofenkarbonyloxymethylestery;
Bis-2-furoyloxymethylestery; '.
Bis-3-furoyloxymethylestery; !,
Difenylestery;
Bis-(4-rnethoxyfenyl) estery;.
Bis -(2-methoxyfenyl)estery;
Bis-(2-ethoxyfenyltestery; .'*.·.
Mono-(2-ethoxyfenyl)estery;
Bis-(4-acetamidofenyl) estery; .·.
Bis-(4-acetoxyfenyl)estery;
BÍs-(4-hydroxyfenyl.)estery;
Bis-(2-acétoxyfenyl)estery; ·.'
Bis-(3-acetoxyfenyl)estery; .'
Bis - (4-morfolinof enyl) estery;·.
Bis-[4-(1-triazolofenyl)]estery;
Bis-(3-N, N-dimethylamino.f enyl) estery;
Bis -(1, 2,3,4 -tetrahydronapthalen-2-yl)estery;
Bis-(3-chlor-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-brom-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-kyano-4-methoxy)benzylestery;
• ···
-Bis-(3-chlor-4-acetoxy) benzylest.ery;
Bis-(3-brom-4-a.cetoxy)benzylestery;
Bis-(3-kyano-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(4-chlor)benzylesterý;'
Bis - (4-acetoxy)benzylestery;'
Bis -(3,5-dimethoxy-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(3-methyl-4-acetoxy)benzylestery;,
Bis-(benzylJestery;
Bis-(3-methoxy-4-acet.oxy)benzylestery;
Bis-(61-hydroxy-31,41-dithia)hexylestery;
Bis- (6' -acetoxy-3 ' , 4 1 -dithia.) hexylestery; .
(3,4-dithÍahexari-l,6-diýl)estery; - / ' '
Bis-(5-methyl-1,3-dioxol.en-2 - on-4-yl)methylestery,-
Bis-(5-ethyl-1 ,.3-dioxolen-2-óh-4'-yl j methylesteřy; .
Bis - (5-terc-butyl -1,3 -dioxolen-2 -on-4-yl) methylesteřy ,Bis-3-(5,6,7-trimethoxý)ftalidylestery;
Bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-;(isopropyloxykarbonyloxymethýl)estery;
Bis-(ethyloxykarbonyloxymethyl)estery; ' . B i,s - (me t hy 1 oxyka rbony 1 oxyme t hy 1) e s t e ry ;
Bis-(isopropylthiokarbonyloxymethyl)estery;
* . Bis-(fényloxykarbonyloxymethyl) estery; ·.'
Bis-(benzyloxykarbonýloxymethýl)estery;
Bis-(fenylthiokarbonyloxymethyl)estery; , .
Bis-(p-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(m-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(o-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(o-methylf enoxykarbonyloxymethyl/.estery ; o
Bis-(p-chlorfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-[(2-ftalimidoethyl)oxykarbonyloxymethyí]estery;
Bis-(N-fenyl-N-methylkarbamoyloxymethyl)estery;
• ·
·. · . · ·♦ · · ·· · ·9 9 • 9 9 9 9 9 99 9
9.9 · ··«··«··
Q Q · ·· »·»····
O 27 ·· ··· ,99 99 9999
Bis-(2,.2,2-trichlore-thyl)estery;
Bis-(2-brómethyl/estery; ' . v ,
Bis-’('2'-jodethyl)estery;
Bis-(2-azidoethyl)estery; . - · , ,. ·.
Bis-(2-acetoxyeťhyl)estery; . . .
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis-(2-N,N-dimethýlaminoéthyl)estery; .’
Bis-(2-áminoethyl) estery;. .
Bis - (methoxykarbonylmethyl)estery; '.·
Bis-(2-aminoethyl)estery; _:/ / ' ’ - .
Bis-[N,N-di(2-hydroxyethyl)]karbamoylmethyle'stery;
Bis-(2-amiňoethyl)estery; ' ( .'
Bis-(2-methyl-5-thiazolomethyl)estery;Bis(bis-2-hydroxyethylkarbamoylmethyl)estery; . ''
O-fenyl-[Ν-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty' (-P(O) (OPh)(N(H)-CH(Me) CO2Et). ' /(. /
O-fenyl-[Ν- (1-methoxykarbonyl) ethyl] fosforamidáty (-P(O). (OPh.) - -.
(Ν (H) CH (Me) CC2Me) . i ' ./.--./-..
0-(3-chlorfenyl)-[Ν-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0/(OPh-3-Cl)(ŇHCH(Me)CO2Et) ’/
0-(2-chlorfenyl) - [Ν-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty ( -P(0) (OPh-2-Cl) (NHCH(Me) CO..Et) ' ’ -
-Λ . · .'
0-(4-chlorfenyl)-[Ν-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty - (-P(0) (OPhy 4'-Cl) (NHCH (Me) CO2Et) :'
Ó-(4-acetamidofenyl)-[Ν-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P (O) (OPh-4-NHAcj (NH--CH (M.e) CO2Et)
0- (2 -ethoxykarbonylf enyl·)' - [Ν- (1-ethoxykarbonyl) ethyl] fosforamidáty (-P (0) (OPh-2-CO2Et). (NH-CH (Me) CO2Et)
O-fenyl-(Ν-(1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fosforamidáty (- P(0) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Et) ' '
O-fenyl-[Ν-(1-methoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fosforamidáty . (P (0) (OPh) (NHC (Me) 2CÓ2Me) • ···
Ό-(3-chlorfenylj-[N- (l.-ethoxykarbónyl-l-methyl.) ethyl] fosfor- v amidáty (-P (0) (OPh-'3-Cl) (NH-C(Me) 2CO2Et) '
Ό-(2-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fosfor amidáty ( - P (0) '(OPh-2-Cl) (NH-C (Me) 2CO2Et)
O-(4-chlorfenyl) - [N-(1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fos for amidáty .(-P (O) (OPh-4-11) (NH-C (Me) 2CO,Et)
O- (4-acetamidofenyl) - [N- (1-ethoxykarbonyl-1-methyl).ethyl] fos-' foramidáty (-P-(0). (OPh-4-NHAc) (NH-C (Me) 2CO2Et)
0- (-2 -ethoxykarbonylfenyl) - [N- (1 -ethoxykarbonyl -1 -methyl) ethyl ] fos foramidáty'. (P (0) (OPh--2-CO2Et). (NH-C (Me) 2CO2Et)
0-fenyl- [N- (ethoxykarbonyl) methyl] fosforamidáty . (-P(O) (OPh) (NH-CH2CO2Et) '
0-fenyl-[N-(methoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)(NH-CH2CO2Me)·
0-’(3-chlorfenyl.) - [N- (ethoxykarbonyl) methyl] f.osforamidáty (-P(0.) (OPh-3-Cl) (NHCH2CO2Et) ' ’
0-(2-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(Ό) (Oph-2-Cl) (NHCH2CO2Et) ' . ',
0- (4-chlorfenyl) - [N- (ethoxykarbonyl) methyl] fosforamidáty .(-P (0) (0Ph-4-Cl) (NHCH2CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-NHAc) (NH-CH.2CO2Et)
0-(2-ethoxykarbonylfenyl)- [N- (ethoxykarbonyl)methyl] fosfóramidáty. ,(-P (0) (0Ph-2-CO2Et) (NH-CH2CO2Et)‘
Nejvýhodnější jsou .následující:
Bis-pivaloyloxymethylestery;
Bis-isobutyryloxymethylestery; )
Cyklické [ 1 -(3-chlorf enyl) propan-1,3,-diyl] diestery ;
Cyklický [1-(3,5-dichlorfenyl) propan-1,3-diyl] dieste,r;.
Cyklický [1-(3-brom-4 - fluorfenyl)propan-1,3-diyl]diester;
Cyklický (2-hydroxymethylpropan-1,3-diyl)ester;
• · • · · ·
< Cyklický (2-'acetoxymethýlpropan-1,3-diyl) ester ;
- CyklicŘý (2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl)ester;
Cyklický ( 2 -cyklohexylkarbonyloxymethylpropan-13 - diyl) ester; '
Cyklické [fenylpropan-1,3-diyl] diestery;· ·.
Cyklické [1-(2 -pyridyl)propan-1,3-diyl)]diestery;
Cyklické [l-(3-pýridyl)propan-l,3-diyl]diestery;
Cyklické [1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl]diestery; ' !
. Cyklické [5-hydfoxycyklohexan-'l, 3 -diýl] diestery' .a formy chráněné na hydroxylově skupině; .
Bis-benzoylthiomethylestery; . . .
Bis-benzoylthioethylestery;. -/./
Bis-benzoyloxymethylestery;
Bis-p-fluorbenzoyloxymethylestery; . ' ' Bis-6-chlornikotinoýloxymethylestery;
Bi's-5-bromnikot.inoyloxymethylestery
Bis-thiofenkarbonyloxymethylestery;.
Bis-2-furoyloxymethylestery;·
Bis - 3 - f.uroyloxymethylestery ;
Dif enylestery ; ,
Bis-(2-methylfenyl)éstery;
Bis-(2-methpxyfenyl)esterý;
Bis-(2-ethoxyfe.nyl)estery;
Bis-(4-methoxyfenyl)estery;
Bis- (3-brom-4-methoxybenzyl.) estery; ·
Bis-(4-acetoxybenzyi)estery;
Bis - (3,5 -dimethoxy-4 -acet.oxyb.enzyl) estery;
Bis-(3-methyl-4-acetoxybenzyi)estery;
Bis-(3-methoxy-4-acetoxybenzyi)estery;
Bis-(3-chlor-4-acetoxybenzyi)estery;
Bis-, (cyklohexyloxykarbonyloxymethyl) estery;
Bis-(isopropyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis (ethyloxykarbonyloxymethyl) estery;
• · • · ·
Bis-(methyloxykárbonyloxymethyl)estery;
Bis-(isopropylthiokárbonyloxymethyl) estery.; .'.
Bis-(fenyloxykarbonyloxymethyl)estery;.
Bis -(benzyloxykarbonyloxymethyl)estery; .
Bis-(fenylthiokárbonyloxymethyl) estery;' • Bis-(p-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery; Bis-(m-methoxyfenoxykarbonyloxymethyljestery;
Bis-(o-methóxyfenoxykarbonyloxymethyl) estery';
Bis-(o-methylfenoxykarbonyloxymethyl)estery;.
Bis-.(p-chlorfenoxykarbonyloxymethyl) estery; >
I
Bis-(1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl)estery; ,
B.is-[ (2-ftalimidoethyl·) oxykarbonyloxymethyl] estery;.
Bis - (6-hydroxy-3,4-dithia) hěxylest.ery ;
Cyklické (3,4-dithiahexan-1,6-diyl)estery;
Bis-(2-bromethyl)estery;'
Bis-(2-aminoethyl) estery;-
Bis- (2-N, N-diaminoethyl-) estery; <' .
O-fenyl^[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)' (NH-*CH(Me) CO2Et) .
Λ ' ' . ' ,0-fenyl-[N-(1-methoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0) (OPh)(NH-*CH (Me) C02Me)'
0-(3-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0)(OPh-3-Cl)(NH-*CH (Me) CO,Et) .
O-(2 -chlorfenyl) - [N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P' (01(OPh-2-Cl) (NH-*CH(Me)CO2Et)
O- (4 - chlorf enyl) - [N- (1-ethoxykarbonyl) ethyl] f.osf oramidáty (-P(0) (OPh-4-Cl) (NH-*CH (Me) CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)-[Nr(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-NHAc) (NH-*CH (Me) CO2Et) '
O-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P (O) (OPh-2-CO2Et) (NH-*CH (Me.) CO2Et)
O-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Et) \
O-fenyl - [N- (1-methoxykarbonyl-1-methyl) ethyl].f osf oramidáty ( -P.(Ó) (OPh) (NHC(Me) 2CO2Me) ' / '
O- (-3 -chlorf enyl) - [N- (1-ethoxykarbonyl-1-.methyl) ethyl].f osf oramidáty (-P (0) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me) 2CO2Et)’
0- (2 - chlórfenyl) - [Νπ..( 1-éthoxykarbónyl -1 -methyl) ethyl] -fosfor- amidáty (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-'C (Me) 2CO2Et)
O-(4-chlorfenyl) - ,[N- (1--ethoxykarbonyl-1 -methyl) ethyl] f osf oramidáty (-P (O) '(OPh-4-Cl) (-NH-.C (Me) 2CO2Et)
O- (4-acetamidofenyl.) - [N-'( 1-ethoxykarbonyl-l-methyl) ethyl] fosforamidáty ,(-P (0) (ÓPh-4-NHAc') (NH-C (Me) 2CO2Et)
0-(2-ethoxykarbonylfenyl)- [N-(l-ethoxykarbonyl-l-methyl) ethyl]fosforamidáty (P (0) (OPh-2-CO2Et) (NH-C (Me) 2CO2Et)
Ve výše, uvedených proléčivech znamená hvězdička uhlíku konfiguraci L.0-fenyl-[Ň-(ethoxykarbonyl) methyl].fosforamidáty (*) u atomu \ 1 (-P.(O)- (OPh) (NH-CH2CO2Et)
0-fenyl- [N- (methoXykarbonylj-methyl] fosforamidáty (-P-(0.) (OPh) (NH-CH2CO2Me) ' ' , · . - ·
O-(3-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH2CO2Et)0-(2-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty ' ' (-P(.0) (OPh-2-Cl) ,(NHCH2CO2Et)
0-(4-chlorfenylj -’[N- (ethoxykarbonyl) methyl] fosforamidáty - (-P (0) (OPh-4-Cl) (NHCH2CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)- [N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty.
(-P(O) (0Ph-4-NHAč) (NH-CH2CO2Et)
Ó-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosfor amidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NH-CH2CO2Et)
Výhodné .jsou, následující sloučeniny .vzorce I, kde R5 ' je thiazolylová skupina nebo oxazolylová skupina nebo selenazolylová skupina nebo pyrazolylová skupina nebo imidazolylová. skupina nebo isoxazolylová. skupina T, 2 ,-4 - triazolylpvá· . skupina nebo' 1, 2,4-thiadiazolylová skupina 1,2,4-oxadiazolylová skupina .a jejich farmaceuticky, přijatelné· soli a pro léč iva; Tyto výhodné sloučeniny jscu uvedeny ve' strukturách (i) až- (iv) níže:
.
II 1 X-PÍOH).
A
O
Výhodné .sloučeniny jsou uvedené v tabulce 1 pomocí uvedených čísel přiřazených, skupinám A; B, X. a Y' ve výše uvedených vzorcích i až iv podle , následuj íčího . pravidla : : A-B . X . Y' Pro ka,žaou skupinu j sou přiřazeny struktury č-í&lu uvedenému v následuj ících.'tabulkách' pro Ά, B,' X a Y'. Používají se' následuj ící .termínyPr-c je ' cyklopropylová skupina, Pr-n je n-propylová skupina, Pr-í je isopropylová skupina, Bu-n je n-bucylová’' skupina, Bu-I je isobutylgvá skupina, Bu-c ' je cyklobutylová skupina, Bu-s je 'sek.butylová skupina,. ,Bu-t je tercbutylová skupina a hexýl-c je c-yklohexylová skupina.
.'Proměnná Ά je vybraná ze sedmi různých substitúe'ntů:
Skupiny A jsou označeny následujícími číslý:
TabulkaA
1 · ·. 2 .. .3 ' . 4 . 5 . 6 7 .
A = H . nh2 Br .' Cl F -Me CF3 ,
Proměnná B..je 'rozdělena do 4 skupin, kdy každá uvádí devět různých substituentů. .
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou' B jsou .označeny-· následuj ícími čísly:,
1 2 3 4 ' 5 6 7 8 .·’ 9
B = H Me Et·' Pr-n Pr-i ' Pr-c Br ci I
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B - jsou- označeny následujícími čísly·:
1 2 3 4 , 5 6 .7 8 .9
B = F CN CH2Pr-c CH2OMe neopentyl C (Ó.) OMe OEt /. SMe C(0)SMe
Substituenty skupiny .3 pro proměnnou B jsou .označeny hásleduj ícími čísly:
1 2 3 4' 5. 6 . 7 . 8 Π--- -
B = SEt 4 -pyri dyl Bu-c C(O)0E t NMe2 SPr-n cf3 Bu-n Bu-i
Substituenty skupiny 4 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
1 2 -3. 4 5 6 ; 7 .8 9
B- = SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i- 2-furanyl 2-thienyl OMe CH,SMe Bn
i
Proměnná X j e ' vybraná· z devíti různých substituentů.
Skupiny X'jsou označeny následujícími čísly: ·
Tabulka X
1 . 2 3 4 5 6 7 ’ 8 . 9
X·· = furan- 2,5diyl pyri- din- 2,6-- - diyl oxazdl -2,5- diyl C.(0) -. OCH, C(0)NH- CH, C'(0) S -CH, C(0)N(Me)-CH2 NHC(0)- CH, ' CH,O- CH. ·
• · • • e • fc • • • · • * · ' · • · '· • • · fc • · · • · • fc • ·. • • fc. •
• ·> • • • • · • '· •
• · .·.· fc • · • · • · ' • fcfc
Orientace skupin X je definována- tak, že směřuje' -od hecerocyklu k atomu fosforu -tak, jak -je uvedeno ve vzorci (i),' (ii)', (iii) a (iv) . ' ' '' -
Proměnná Y' je. vybraná ze šesti různých substýtuentů .Substituenty Y' j’sou označeny následujícími čísly: '
Tabulka.Y:
1 2 3 4 5 6
Y' = s· 0 - i. Se- . NH NMe NEt '
·· · ·· ·· ·· · • ··· I · · · · ··· • ♦ · · · ···· · · · ·· · · · · ♦ ·· · ♦♦ ··,· ♦· ·· ·· ···
Tabulka 1
1-.1:1.1 1.1.12 1.1.12. 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.12.1 1.1.22 1.123 •1.12.4
1.1.2.5 1.12.6 1.1.3.1 . 1.1.32 1.1.3.3 1.13.4 1.13.5 1.13.6' 1.1.4.1 1.1,42
1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1,1.4.6 1.1.5.1 1.13.2 .1.1.53 1.1.5.4 1.1.53 1.1.5.6
1.1.6.1 1.1.62 1.1.6.3 1.13.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.7.1 1.1:72 1.1.73 1.1.7.4
1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.8.1 1.1.82 ' 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.9.1 1.1.92
1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1'2.1.1 1.2.12 12.1.3 1.2.14 12.1.5 ,1/2.1.6
1.2.2.1 1.222 122.3 122.4. . 1.22.5 122.6, 1.23:1 1.2.32 1233 . 123.4
1.2.3.5 1,2.33 12.4.1 12.4.2 12.4.3 12.4.4 12.4.5 1.2.43 12.5.1 1.2.52'
1.2.5.3 12.5.4 12.5.5 12.5.6 .1.23.1 1.2.62 12.6.3 . 12.6.4 .12.6.5 12.6.6
1.2.7.1 12.72 12.7.3 12.7.4 12.7.5 1,2.73 ' 12.S.1' 12,8.2 12.9.3 12.8.4
1.2.8.5 12.8.6 12.9.1 1.2.92 12.93 12.9/4 12.9.5 12.9.6 13.1:1 1.3.12
1.3.1.3 13.1.4 1.3.1,5 1.3.1.6 1.32.1 13.2.2 13.2.3 1.32.4 13.2.5 1.32.6
1:3.3.1 1.3.32 1.3.3.3 1.33.4 12.3.5 133.6 13.4.1 13.4.2 13.43 13.4.4,
-1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.5.1 1.3.52 1,3.5.3 1.3.5.4 13.5.5 1.3.53 13.6.1 13.62
1.316.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.7.1 13.7.2 1.3.73, 13.7.4 13.7.5 13,7.6
.1.3.8.1 1.3.82 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 13.8.6 13.9.1 13.9.2 1.3.93 13.9,4
1.3.9.5 . 1.3.9.6 1.4.1.1 1.4.12 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.13 1.4:1.6 1.42.1 1.4.22
1.4.2.3 1.42.4 1.42.5 1.42.6 1.4.3.1 1.4.32 1.4.33 1,43.4 1.43.5 1.43.6
1.4.4.1 1.4,.42 1.4:4.3 1.4.4.4 1,4.43 1.4.4.6 1.4.5.1 1.4.52 1.4.53 1.4.5.4
1.4.5.5 1.4.5.6 ’ 1.4.6.1 1.4.62 1.4.6.3 . 1.4.6.4 1.4,6.5 1.4.6.6 1.47.1 1.4.72
1.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.8.1 1.4.82 1.4.83 1.4.8.4 .1.4.8.5 1.4.8.6
1.4.9.1 1.4.92 1.4.9.3' 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6. 13.1.1 1.5.12 '1.5/13 1.5.1.4
1.5.1.5 1.5.1.6 1,5.2.1 1.52.2 .13.2.3 1.52.4. 1.52.5 1.52.6 1.53.1 1.532
1.5.3.3- 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.4.1 1.5.42 1.5.43 1.5.4.4 1.5,4.5 1.5.43
1.5.57 1.53.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 13.5.6 1.5.6.1. 1.5.62 1.5.63 1.5.6.4
1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.7.1 1.5.72 1.5.7.3 1.5.7.4 13.7,5 1.5.73 1.5.8.1 13.8.2
1.5.8.3 1.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.9.1 1.5.92 1.5.9.3 1:5.9.4 1.5.9.5- 1,5.9.6
1.6.1.1 1.6.12 1.6.1.3 1,6.1.4 1.6.1.5 1/6.13 ' 1.62.1 13.2.2 1.62.3 1.62.4
1.6.2,5 1.62.6 1.62.1 . 1,6.32 1.633 4.63/4 1.63.5¼ .-6.3.6 1.6.4.1 1.6.42
1.6.4.3 1:6.4.4 13.4.3 1.6.4.6 1.6.5.1 1.6.52 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 . 13.53
13.6/1 1.6.62 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.7.1 1.6.72 1.6.73 1.6.7.4
1.6.7.5 1.6.7.6. 1.6.8.1 1.6.8.2 1.6.83 1.6:8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1:6.9.1 13.9.2
1.6.9.3 1.6,9.4 1.6.9.5 -1.6.9.6 1.7.1,1 1.7.12 1.723 1.7.1.4 1.7.1.5 17.1.6
1.7.2.1 1.7.22 1.7.23 1.72.4 1.72.5· 1.72/6 1.73.1 1.732 1.733 1/73:4·
1.7.3.5 1.72.6 1.7,4.1 1.7.42 1.7.43 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7,.4.6 1,7.5.1 .17,5.2
1..7.5.3 1.7.5.4 ' 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.6.1 1.7.62 1.7,63 1.7.6.4 1.7.63 1.73.6
1.7.7.1 1.7.72 Ϊ.7.7.3 .1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.8.1 1.7.82 1.7.83 17.8.4
1.7.8.5 ' 1.7.8.6 1.7.9.1 1,7.92 1.7.93 1.7.9.4 1.7.9.5 1.7.9.6 1.8.1.1 1.8.12
1.8.1.3 13.1.4 1.8.1.5 1.8,1.6 1.82.1 1.82.2 1.8.23 1.82.4 1.82.5 1.823
1.8.3.1 1.8.32 1.82.3 1.8.3.4 1.83.5 1.83.6 1.8.4.1 1,8.42 1.8.43 1.8,4.4
1.8.4.5 1.8.4.6 1-.815.1 1.8.52 1.8.53 1.8.54 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.6.1 1.8.62
1.8.6.3 1.83,4 1.8.6.5 1.8.63 1.8.7.1 1.8.72 1.8.73 1.8.7.4 1.8.7.5 1.87.6
1.8.8.1 1.8.82 1.8.8.3 1..8.8.4 1.8.8.5 1.8.8.6 1.8.9.1 1.8.92 1.8.93 1.8,9.4
1.8.9.5 1.8.9.6. 1.9.1.1 1.9.12 1.9.13 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.13 1,92.1 1.92.2
1.9.2.3 1.92.4 1.92.5 1.92.6 1.93.1 1.93.2 1.933 1.93.4 1.93.5 1.933
98 . ·· ·- ·· -9 9- ' · · ' 9 9 .9
• · · . W w w * v v V • · ··· · · ·
9 9 9 99 99'9 • · · · ·· ·· .9 · . ' · 99 999
Tabulka 1 - pokračování .. -
1.9.4.1 1.9.4.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.4,5 1.9.4.6 1.9.5.1 1(9.52 1.9.5.3 1.9.5.4
1,9.5.5- 1.9.5.6. 1.9.6.1 1..9.6.2 1.9.6.3 1.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.7,1 1.9.72
1 .-9.7.3 1.9.7,4 1.9.7:5 1.9.7,6 1.9.8.1- 1.9.82 1.9.8.3 1.9.8.4 1.9.8.5 1,9.8.6
1.9.9.1 1.9.9.2 1.9.9.3 1.9.9.4 1.9.9.5 1.9.9.6 2.1.1,1 2.1.12 2.1-1.3 2(1.1.4
2.1.1.5 2,1.1.6 2.12.1 2.1.2.2 2.1.2.3 2(12.4 2.12.5 2.12.6 2.1.3.1 2.1.32
2.1.3.3 2.1.3.4 . 2.1.3.5 2.1.3.6 2.1.4.1 2.1,42 2.1.-4.3 2.1.4.4 2.1.4.5 2.1.4.6
2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.5.3X 2.1.5.4 2.1.5.5 2.1.5.6 2.1..6.1 2.1.62 2.1.6.3 2.1.6.4
.2.1.6.5 2.1.6.6 2.1.7.1 2.1.7.2 2.17.3 2.17.4 2.1.7.5 2.1.7.6 2(1.8.1 2.1.82
2.1.8.3 2.1.8,4 2.1.8.5 2.1.8.6 2.1.9.1 2.1.92 2.1.9.3 2.1.9.4 2.1.9.5 2.1.9.6
2.2.1.1 2.2.12 2.2.1.3 2.2.1-.4 2.2.1.5 22.1.6 9 ? 7 1 Ί 7 7 9 ,2.22.3. 2.22.4
2.2.2.5- 2.2.2.6 2.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.3 22.3.4 22.3.5 22.3.6 22,4.1 22.4.2
2..2.4.3 2.2.4.4 2-.2.-4.5 2.2.4.6 2.2.5.1 2.2.52 22.5.3 22.5.4 . 22.5.5 22.5.6
2.2.6.1 2.2.6.2 2.2.6,3 2.2.6.4 2.2.6.5 22.6.6 2.27.1 2.27.2 2.27.3 22.7.4
2.2.7.5. 2.2.7.6 2.2.8.Ί 2:2.8.2 2.2.8(3 22.8.4 22.8.5 22.8.6 22.9.1 22.9.2
2.2.9.3 2.2.9.4 2.2.9.5. 2.2.9.6 2.3.1.1 2.3.12 2.3.1.3 2.3.1.4 2-.3.1.5 2.3.1.6
2.3.2.1 2.3.2.2 2.3.2.3 2.3.2.4 2.32.5 2.32.6 2.3.3.1 2.3.32 2.3.3.3 2.3.3.4
2.3.3.5 2.3.3.6 2.3.4.1 2.3.4.2 2.3.4.3- 2.3.4.4 2.3.4.5 2.3.4.6 2.3.5.1 2.3.52
2.3.5.3 2.3.5.4 2.3,5.5 2.3.5.6 2,3.6..1 ' 2.3.62 2.3.6.3 2.3.6.4 213.6.5 2.3.6.6
2.3.7.1 2.3.7,2 2.3.7.3 2.3.7.4 2.37.5 .2.3.7.6 2.3.8.1 2.3.82 2.3.8.3 2.3.8.4.
2.3.8.5 2.3.8.6- 2.3.9.1 2.3.9.2 .2.3.9.3 2.3:9.4 2.3.9.5 2.3.9.6 2.4.1.1 2.4.12
2.4.1.3 .2.4.1.4 2.4.1.5 2.4.1.6 2.42:1 ~) 4 7 7 2.42.3 2.42.4 2.42.5 2,42.6
2.4.3.1- 2.4.3.2. 2.4.3.3 2.4(3.4 2.4.3.5 2.4.3.6 2.4.4.1 2(4.42 2.4.4.3 2.4.4.4
2.4.4.5 2.4.4.6 .-2.4.5.1 2(4(5.2 2.4.5(3 2.4.5.4 2.4.5.5 2.4.5.6 2.4.6.1 - 2.4.62
2.4.6.3 2.4.6.4 2.4.6.5 - 2.4.6.6. 2.4.7.1 2.4.72 2.4.7.3 2.4.7.4 2.4.75 2.4.7.6
2.4.8,.1 2.4.8.2 2.4.8.3 2.4.8.4 2.4.8.5 2(4.8.6 2.4.9.1 2.4.92 2.4.9.3 2.4.9.4
2.4.9.5 -2.4.9.6 2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1(3 2.5.1,4 2.5.1.5 . 2.5.1.6, 2.52.1 2.5.22
2.-52.3 2.5.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 - 2.5.3.1 . 2.5.32 255.3.3 2.5.3.4 2.5.3.5 2.5.3.6
2.5.4.1 2.5.4.2 2.5.4.3 2.5.4.4 2.5.4.5 2.5.4.6 2.5.5.1 2.5.52 2,5.5.3 2.5.5.4
2.5.5.5 2.5.5.6 2.5.6.1 2.5.6.2, 2.5.6.3 2:5.614 2.5.6.5 2.5.6.6 2.5.7.1 2.5.72
2.5.7.3 2.5(7.4 2(57.5 .2.5.7.6 2.5.8.1 -2.5.82 2.5.8.3 2.5.8.4 2.5.8,5 2.5.8.6
2.5.9.1 2.5.92 2.5.9.3 2.5.9.4 2.5.9.5 2.5.9.6 (2.6.1.1 2.6.12 2.6.1.3. 2.6.1.4
2.6.1.5 2.6.1.6 2.6.2.1 2(6.2(2 2.62.3 2.6.2.4 2.62.5 2.62:6 2.6.3.I 2.6.32
2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 2.6.3.6 2.6.4.1 2,6.42 2.6.4.3 2.6.4.4 2.6.4.5. 2.6.4.6
2.6.5.1 2.6.5.2. 2.6.5.3 2.6.5.4 2.6.5.5- 2.6.5.6 2.6.6.1 2.6.62 2.6.6..3 2.6.6.4
2.6.6.5 2.6.6,6. 2.6.7.1 2.67.2 2.67.3 2.6.7:4 2.6.7.5 2.6.7.6 2.6.8.I 2.6.82
2.6.,8.3 2.6.8,4 2.6.8.5 2:6.8.6 2.6.9.1 2.6.92 2.6.9.3 2.6.9.4 2.6.9.5 2.6.9.6
2.7.1.1 2.7.1.2 2.7.1.3 27.1.4 27.1.5 27.1.6 2,72.1 -2.722 2.72.3 2.72.4 '
-2.7.2.5 2.7.2.6 2.7.3.1 27.3.2 27.3.3 27.3.4. 27.3.5 2.7.3.6 2.7.4.1 2.7.42
2.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 27.4.6 27.5.1 2.7.52 27.5.3 27.5.4 27.5.5 27.5.6
2.7.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 27:6.4 -,2.7.6:5 27.6.6 2.77.1 2.7.72 2.77.3 - 2.77.4
2.7.7.5 2.7.7.6. 2.7.8.1 27.8.2 27.8.3 27.8.4 27.8.5 2.7.8.6 27.9.1 2.7.92
2.7.9.3 2,7.9:4 2.7.9.5 27.9.6 2.8.1.1 2.8,1(2 2.8.1.3 2.8.1.4 2:8.1-.5 2.8.1.6
2.8.2.1 2.8.2.2 2.8.2.3 2.8.2.4- 2.82.5 2.82.6 2.8.3:1 2.8.32 2.8.3.3 2.8.3.4 ..
2.8.3.5 2.8.3.6 2.8.4.1 2.8.4.2 2.8.4.3 2.8.4.4 2.8.4.5 2.8,4.6 2.8.5.1 2.8.52
2.8.5.3 2.8.5.4 2.8.5.5 2.8.5.6 2.8.6.1 2.8.62 2,8.6.3 2.8.6.4 2.8.6.5 2.8.6.6
2.8.7,1 2.8.7.2 2.8.7.3 2.87.4 2.87.5 2.87.6 2.8.8.1 2.8.82 2.8.8.3 2.8.8.4
fj .· Tabulka' 1 - pokračování
' 2.8.8.5 2.8.8.6 ' 2.8.9.1' 2.8.9.2 2.8.93
2.9.1.3 2.9.1.4 29.1.5 2.9.1.6 2.92.1
2.9.3.1. 2.9.3.2 2.9.3.3 2.93.4 2.93.5
2.9.4.5 ' 2.9.4.6 2.9.5.1 2.93.2 2.9.53
.2.9.6.3 2.9.6.4 2.9.6.5 2.9.6.6 2.97.1
2.9.8.1 2.9.8.2 2.9.8.3 2.9.8.4 2,9.8.5
2.9.9.5 2.9.9.6 3.1.1.1 3.1.1.2 3.1.13
3.1.2.3 3.1.2.4 3.1.2.5 3,1.2.6 3.13.1
3.1.4..1 3.1.4.2 3,1.43 3.1.4.4 3.1.4.5
.3.1.5.5 '3.1.5.6 3.1.6.1 3.1.6.2 3.1.63
3.1.73 3.17.4 3.1.7.5. 3.1,7.6 3.1.8.1
3.1.9.1 3.1.9.2 3.1.9.3 3.1.9.4 3.K9.5
3.2.1.5 3.2.1,6 3.2.2.1 3.2.2.2. 32.2.3
3.2.3.3 3.2.3.4 3.2.3.5 3.23.6 32,4.1
3.2.5.1 3.2.5.2 3.2.53 3.2.5.4 32.5.5
3.2.6.5 3.2.6.6 32.7.1 3.2.7.2 3.2.73
3.2.8.3 3.2.8.4 3.2.8.5 3.2.8.6,. 32.9.1
3.3.1.1 3.3.1.2 .3.3.1.3 33.1.4 33.1.5
3.3.2.5 3.3.2.6 33.3.1 33.32
. 3.3.4.3 3.3.4.4 3.3.4.5 33.4.6 3.3.5.I
- / ' 3.3.6.1 3.3.6.2 33,63 33.6.4 3.3.63
3.3.7.5 3.3.7.6 33.8.1 33.8.2. 3.3.83
3.3.9.3, 3.3.9.4 - 33.9.5 33.9.6 3.4.1.1
3.4.2.1' 3,4.2.2 3.4.23 3.4.2.4 3.42.5
v. • . 3.4.3.5 3.4.3.6 3.4.4 1 3.4.4.2 . 3.4.43
. 3.4.5.3 3.4.5.4 3.4.5.5 3.4.5.6 3.4.6.1
- 3.4.7.1 3.4.7.2 3.4.73 3.4.7.4 3.4.7.5
3:4.8.5 3A8.6 3:4.9.1 3.4.9.2 3.4.93
3.5.1.3 33.1.4 3.5.1.5 . ; 33.1.6 3.52.1
3.5.3.1 3.5.3.2 3.5.3.3 3.53.4 33.3.5
3.5.4.5 3.5.4.6 3.5.5.1 3.5.5.2 3.5.53
3.5.6.3 3.5.6.4 ' 3.5.6.5 3.5.6.6 3.57.1
3.5.8,1 3.5.8.2 3.5.83 3.5.8.4 3.5.8.5
33.9.5 3.5.9,6 3.6.1.1 3.6.1.2 3 6.1.3
3.6.2.3 3.6.2.4 3.6.2.5 3.6.2.6 3.63.1
3.6.4.1 3.6.4.2 3.6.43 . 3.6.4.4 3.6.4.5
3.6.5.5 3.6.5.6 3.6.6,1 3.6,62 3.6.63
3.6.7.3 3.6.7.4 ' 3.6.7.5 3.6.7.6 3.6.8.1
3.6.9.1 3.6.9.2 3..6.9.3 3:6.9.4 3.6.9.5
. 3.7.1.5 37.1.6 3.7.-2.1 37.2.2 3.72.3
37.3.3 37.3.4 3.7.33 3.73.6 .37.4.1
37.5.1 37.5.2 3.7.53 37.5,4 37.5.5
37.6.5, 37.6.6 37.7.1 3,77.2 3.7.73
37.8.3 37.8.4 37.8.5 37.8.6 3.7.9.1
3.8.1.1 3.8.1.2 3.8.13 3.8.1.4 3.8.1.5
3.8.2.5 3.S.2.6 3.83.1 3.8.32 3.833
• · ♦ ·« ·· · • 9 · ·· · • · » · ·
• · • · • ··· · ·
99 • · ’ •. · ·.· · · ·
·· ··· ·· • · · · ·
,2.8.9.4- 2,8.9.5 2.8.9.6 2.9.1.1 2.9.12
2.92.2 2.92.3 2.9.2.4 2.9.23 2.92.6
2.93.6 2.9.41 2.9.42 2.9.43 2:9.4.4
2.9:5.4 2.9.5.5 2.93.6 2.9.6.1 2.9.62 '
2.9.72 2.9.73 2.9.7.4 2.9.73 2.9.7,6
2.9.8.6 2.9.9.1 2.9.92 2.9.93 2.9.9.4
3.1.Ί.4 3.1.1.5 3.1.1.6 • 3.12.1 3.12.2
3.1.32 3.1,33 3.13.4 3.13.5 3.13.6
3.1.4.6 3.1.5.1 3.13.2 3.13.3 3.13:4
3.1.6.4 3.1.6.5 3.1.6.6 3.17.1 3.1,72
3.1.82 . 3.1,8.3. 3.1.8.4 3.1.83 3.1.8.6
3.1.9.6 32.1.1 3,2.12 32.1.3 32.1.4
3.22.4 3.2.23 3.22.6 323.1 32.3.2
32.4.2 32.43 32.4.4 3.2.43 32.4.6 ..
32.5.6 32.6.1, 3.2.62 32.6.3 32.6.4
32.7.4 32.7.5 32.7.6 32.8.1 3.2.82 ' ,
32.9.2 32.9.3 32.9,4 32.9.5 32.9.6
33.1.6 3.32.1 3.32.2 332.3 , 3.32.4
333.4 33.3.5 3.33.6 33.4.1 33.4.2
3.3.52 33.5.3 3.33.4 333.5 3.33.6
33,6.6 33.7.1 33.7.2 3.37.3 33.7.4
33.8,4 33.8.5 33.8.6 33,9.1 33.9.2 .
3.4.12 3.4,1.3 3.4.1.4 3.4.13 3.4.1.6
3.42.6 3,4.3.1. 3.43.2 3.43.3 3.43.4
3.4.4.4 3.4.4.5 3.4.4.6 3.43.1 3.4.52
3.4.62 3.4.63 3.4.6.4 3.4.63 3.4.6,6
3.47:6 3.4.8,1 3.4.82 3.4.83 3.4.8.4
3.4.9,4 3.4.9.5 3.4.9.6 33.1.1 33.1.2
3.522' 3.52.3 33.2.4 3323 3.52.6
33.3.6 3,5.4.1 33.42 3.5.43 33.4.4 ·'
3.5.5.4 3333 3.53.6 33.6.1 33.6.2 .
3.5.72· 33.7.3 33.7.4 3373 33.7.6
3.5.8.6 33,9.1 33.9.2 3.5.93 33.9.4
3.6.1.4 3.6.13 3.6,1,6 3.62.1 3.622
3.6.32 3.633 3.63.4 3.63.5 3.63.6
3.Ó.4.6' 3.63.1 3.6.52 3.63.3 3.63.4
3.6.6.4 3.6.63 3.6.6.6 3,6.7.1 3.6.72
3.6.82 3.6:83 3.6.8.4 3.6-83 3.6.8.6
3.6.9.6 37.1.1 3.7.12 3.7.13 37.1.4
3.72:4 3.7.23 3.72.6 3.73.1 3.73.2
3.7.42 3.7.43 37.4.4 3.7.4.5 37.4.6
3.73.6 37.6.1 3.7.62 3.7.63' 3.716.4
37.7.4 3.7.73 37.7.6 37.8.1 3.7.82
3.7.92 3.7.93 3.7.9.4 3.7.93 3.7.9.-6
3.8.1.6 3.82,1 3.82.2 3.8.23 3.82.4
3.83.4 3.8.33 3.83.6 3.8.4.1 3.8.42
0 ·· . ·.. —,.
···· ··· ···· · · ··· -’·.·· · .
· · · · ·· · Φ · · ·· ··· ·· ·· ·· ···
Tabulka 1 - pokračování
3.8.4.3 .3.8.4.4 3.8.4.5 3.8.4.6 3.8.5.1 .3.8:5.2 3.8.5.3 3.8.5.4. 3.8.5.5 3.8.5.6
3.8.6.1 -3.8.6.2 3.8.6.3 3.8.6.4 3.8.6.5 3.8.6.6 3.8.7.1.1 3.8.7.2 3.8.73 3.87.4
3.8.7.5 3:8.7.6 3.8.8.1 3.8.8.2 3,8.8.3. 3.8.8.4 318.8.5 3.8.8.6 3,8.9.1' 3.8.9:2 .
3.8.9.3 3.8.9.4 3.8.9.5 3.8.9.6 3.9.1.1 3.9.1.2 3.9.1.3 3.9.1.4 3.9.1.5 3.9.1.6 -
3.9.2.1 3.92.2' 3.9.2.3 3.9.2.4 3.9.2.5- 3.9.2.6 3.9.3.1 3,93.2 3.933 3.93.4
3.9.3.5 3.9.3.6 3.9.4.1 3.9.4.2 3.9.4.3 - 319.4.4 3,9,4.5 3.9.4.6 3.9.5.1 3.9.5.2
3.9.5.3 3.9.5.4 3.9.5,5 3.9.5.6 3.9.6.1 3.9.6.2 3.9.6.3 3.9.6.4 3.9.6,5 3.9.6.6’. ,
3.9.7.4 3-9,7.2 3.9.7.3 3.9.7.4.. 3.9.7.5 3.9.7.6 3.9.8.1 - 3.9.8.2 3.9.83 3.9.8.4
3.9.8:5 .3-9:8.6 3.9.9.1 3.9.9.2 , 3.9.9.3 3,9.9.4 3.9.9.5 3.9.9.6 4.1.1.1 4.1.1.2 .-
4.1.1.3 ' 4.1.1.4 4.1.1,5 ’ 4.1.116 4.1.2.1 44.2.2 4.1.213 4.1.2.4 4.1.2.5 4.1.2.6
4.1.3.1 4.1.3.2 4.1.3.3 4.1:3.4 4.1.3:5 4.1.3.6 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.43 4.1,4.4
.4.1.4..5 4.1.4.6. 4.1.5.1' 4.1.5.2 4..1.5.3 4.1.5.4 . 4.1.5.5 4.1.5.6 4.1.6.1 4.1.6.2
4.1.6.3 4.116..4. 4.1.6.5 4.1.6.6 4.1.7.1 4.1.7.2 4.1.7.3 4.1.7.4. 4.17,5 4.1.7.6
4.1.8.1 4.1.8:2 4.1.8.3 4.1.8.4 4.1.8.5 4.1.8.6 4.1.9.1 ,4.1.9.2 4.1.9.3 4.1.9.4
4.1.9.5 4.1.9.6 4.2.1.1 4.2.1.2 4.2.1.3 4.2.1.4 4.2.1.5 4.2,1.6 4.27.1 4. 9 9 9 - -
4.2.2.3 422.4 4.2.2.5 4.7.2.6 412.3.1 4.2.3.2. 4,2.3.3 4.2.3.4 4.2.3.5 4.23.6
4.2.4.1 4.2.4.2 4:2.4.3 4.2.4.4 . 4.2.4.5 4.2.4.6 4.2.5.1, 4.2.5.2 4.2.5.3 4.2.5.4 .
4.2.5.5 4.2.5.6 4.2.6.1 4.2.6.2 4.2.6.3 4-.2.6.4 4.2.6.5 42.6.6 4.2.7. í 4.2.7.2
4.2.7.3, 4.2.7.4 . 4.2.7.5 4.2.7.6 4.2.8.1 4.2.8.2 4.2.8.3 4.2.8.4 4.2.8.5 4.2.8.6
4.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.9.4 4.2.9.5 4.2.9.6 4.3.1.1 43.1.2 43.1.3 43.1.4
-4.3.1.5 4.3.1.6 4.3.2.1 4.3.2.2 4.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.33.1 4.3.32
4.3.3:3 4.3.3..4. 4,3.3.5 4.3.3.6 4.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.4 43.4.5' 43.4.6 .
4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.3 43.5.4' 4.3.5.5 4.3.5.6 4.3,6.1 4.3.6.2 4.3.63 43.6.4
4.3.6.5 4.3.6.6 4.3.7.1 4.3.7.2 4:3.7.3 4.3,7.4 4.3.7.5 4.3.7.6 4.3.8.1 43,8.2
4.3.8.3 4.3.8.4 4.3.8.5 4.3.8.6 :4.3.9.1 4.3.9.2 4.3.9.3 4.3:9.4 43.9.5 4.3.9.6
4.4.1.1.. 4.4.1.2 4.4.1:3 4.4.1.4 414.1.5 4.4.1.6 4.4.2.1 4.4.2.2 4.4.23 4.4.2.4
4.4.2.5 4.42.6' .4.4.3.1 4.4,3.2 4.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 . 4.4.3.6 4.4.4.1 4.4.42
-4:4.4.3 4.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4,5.1 4.4.5.2., 4.4.5.3 4.4.5.4 . 4.4.5.5 4.4.5.6 ?
4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.416.5 4.4.6.6 :4.47.1 4.47.2 4.4.73 4.47,4
4.4.7.5 4.4:7.6 4.4.8.1 4.4.8.2 4.418.3 4.4.8.4 4.4.8.5 4.4.8.6 4.4.9. Γ 4.4.92
4.4.9.3 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.113 4.5.1.4 -4.5.1,5 ,4.5.1.6
4.5.2.1 4.5.2.2 -4.5.2.3 4.5.2.4 .4.5.2.5 4.5.2.6 4.5.3.1 4.5.3.2 4,53.3 4.53.4 .
4.5.3.5 4.5,3..6 4.5.4.1 4.5.4.2 4.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.5.1 4.5.52 ,
4.5:5.3 4.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.3 4.5.6.4 4.5.6.5, 4.5.6.6
4.5.7.1 4.5.7.2 4.5.7.3 4.5.7.4 4.5.7.5 4.5.7.6 4.5..8.1 4.5.8.2 4.518,3 4.5.-8.4
4.5.8.5 4.5.8.6 4.5.9.1 ,4.5.9.2 4.5.9.3 4.5.9.4 4.5.9.5 4.5.9.6 4.6,1.1 4.6.12·
4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5. 4.6.1.6 4.6.2.1 - 4.6.212 4.62.3. 4.6,2.4 4.6.2.5 4.62.6
416.3.1 4.6.3.2 4.6.313 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6..4.1 4.6.4.2 . 4.6.4.3 4.6.4.4
4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.5.1 4.6.5.2 4.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.5 4.6.5.6 4.6.6.1 -4.6.62
4.6.6.3 4.6.6.4 4.6.615 4.6.6.6 4.6.7.1 4.6.7.2- 4.6.73 4.6.7.4 4.67.5 4.67.6
4.6.8.1. 4.6,8.2 4,6.8.3 4.6.8.-4 4.6.8.5 4.6.8.6 4.6.9.1 4.6.9.2 4.6.9.3 4.6.9.4
4.6.9.5 4.6.9.6 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.2..1- 4.72.2
4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4.7.2.6 4.7.3.1 4.7.3,2 4,733- 4.73.4 4.73.5 4.7.3.6 '
4.7.4.1- 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5. 4.7.4.6 4.7.5.1 4.7.5.2 4.7.5.3. 47.5.4
4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.6.1 4.7-.6.2 4.7.6.3 4,7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6, 4.77.1 4.7.72
4.7.7.3 4.7.7.4 4.7.7.5 4.7.7.6 4.7.8.1 4.7.8.2 4.7.83 4.7.8.4 4.7.8.5 4.7.8.6
• · · · • · · · ·· -··· - • · · ····--· • · · ·
101 • · · • · · · · • · .·
• · · · · • · · · • · · · ·
Tabulka 1 - pokračování.
4.7.9.1 4.7.9.2 4.7.9.3 4.7.9.4 4.7.9.5 . 4.7.9.6 4.8.1.1 4.8.12 4.8.1.3 4.8.14
4.8.1.5 4.8.1.6 4.8.2.1 4.8.2.2. 4.8.2.3 4.82.4 4.82.5 4.82.6 4.-8.3,1 4.8.32
4.8.3.3 4.8.3.4 ' 4.8.3.5 4.8.3.6- 4.8.4.1 4.8.42 4.8,4.3 4.8.4.4 4.84.5 4.84.6
4.8.5.1 4.8.5.2 4.8.5.3 4.8.5.4 '4.8.5.5 4.8.5.6 4.8.6.1 4.8.6:2 4.8.6.3 4.8.64
4.8.6.5 4.8.6.6 .4.8.7.1 .4.8.7.2' ,4.8.7.3 4.8,7.4 .4.8.7.5 4.8.7.6 4.8.8.1 4,8.82
4,8.8.3 4.8.8.4 4.8.8.5 4.8.8:6 4.8.9:1 4.8.92 4.8.9.3 4.8.9.4 4.8.9.5 4.8,9.6
4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3 4.9.1.4. 4.9.1.5 4.9.1.6 4.9:2.1 4,92.2 4.9.22 4.92.4
4.9.2.5 4.9.2.6 4.9.3,1 4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.-4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.94.1 49.4,2
4.9.4.3 4.9.4.4 4:9,4.5 4.9.4:6, 4.9.5.1 4.9.52 4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5 49.5.6
4.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3 4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6.6 4.9.7.1 4.9.72 4.9.72 4.9.74
4.-9.7.5 4.9.7.6 4.9.8,1 4.9.8.2 4.9.,8.3 . 4.9.8.4 4.9.8,5 4.9.8.6 4.9.9.1, 4.9.92'
4.9.9.3 4.9.9.4 4.9.9.5 4.-9.9.6, 5.1.1.1 5.1.12 5.1Í1.3 5.1.1.4 5.1-1.5 5.1.1,6
5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3 5.1.2.4 5.1.2.5 5,12.6 5.1.3.1 5,1.32 5.1.32 5.1.34
.5.1.3.5 5.1.3.6 5.1.4,1 5.1.4.2 5. í.4.3 5,1.4.4 5.1:4.5 511.4.6 5.1.5.1 5.1,52
5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5 5.1.5.6 5.1.6.1 5.1.62 5.1.6.3 5.1.6.4 5.1.6.5 5.1.6.6
5.1.7.1 5.L7.2 5.1.7.3 5.1.7.4 5.1.7.5 5.1.7.6 5.1.8.1. 5.1.82 5.1.82 5.1.84
5.1.8.5 5.1.8.6 5.1.9.1 5.1.9.2 5.1.9.3 .5,1.9.4 5.1.9.-5 5:1.9.6 52.1.1 .5211.2
5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.1.5 5.2.1.6 5..2.2.1 52.2.2 ,52.2.3 52.2.4 52.2.5 5.22.6
5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.3.4, 5.2.3.5 5.213.6 5.24.1 52.4.2 524.3 5.2.44
5.24.5 5.2.4.6 5.2.5.1 5.2.5.2 5.2.5.3 52.5.4 52.5.5 . 52.5.6 5.2.6.I 5.2.62
5.2.6.3 ,5.2.6.4 5.2.6.5 5.2.6.6 .5.2.7.1 52.7.2 52.7.3 52.7.4 52.7.5 52.7.6
5.2.8.1 5.2.82- 5.2.8.3 5.2.8.4 5.2.8.5 52.8.6 52.9.1 5.2.92 5,2.92 5.2.94
5.2.9.5 5-2.9.6 5.3.1.1 5.3.1.2 52.12 5.3.1.4 . 5.3.1.5 5.3.1.6 52.2.1 52.2.2
5.3.2.3 5.3.2.4 5.3.2.5 5.3.2.6 5.3.3.1 5.3.32 52.32 5,3.3.4 52.3.5 5.32.6
5.3.4J 5.3.4.2 5.3.4.3. 5,.3.4.4 5.3,4.5 5.3.4.6 ,5.3.5.1 5.3.52 5.3.52 52.5.4
5.3.5.5 5.3.5.6 5.3.6.1 5.3.6.2 5.3,6.3 '5.316.4'' 5.3.6.5 5.3.6.6 52.7.1 52.7.2
5.3.7.3 .5.3.7.4 5.3.7.5 5.3.7.6 513.8.1 5.3,82 5.3.8.3 5.3.84- 5218.5 5.3.8-.6
5.3.9.1. 5.3.9.2 5.3.9.3 5.3.9.4 5.3.9.5' 5.3.9.6 5.4.1.1 5.4.12 5.4.12 ,54.1.4
5.4.1.5 5.4.1.6 5.4.2.1 5.4.2.2 5.42.3. 5.42.4 5.42.5 •5.42.6 542.1 -5.4.312
5.4.3,3 5.4.3.4 5.4.3..5 5.4.3:6 5.4.4,1 .5.4.42 5.4.4.3 5.4.4.4 ; 5.44.5 514.4.6.
5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3 5.4.5.4 . 5.4.5.5, 5.4.5.6 5.4.6.1 54.6.2 ,54.62 5.4.64
5.4.6.5 5.4.6.6 5.4.7.1 5.4.7.2 5.4.72 5.4.7.4 54.7.5 54.7.6 54.8.1 5.4.-8.2
5.4.8.3 5.4.8.4 5.4.8.5 5.4.8.6 5.4.9.1 5.4.92 5.4.9.3 54.9.4 54,9.5 54.9.6
5.5.1.1 5.5.1.2 5:5.1.3 5.5.1.4 5.5.1.5 5.5-1.6 5.52.1 5.5.22 5.5.22 5.52.4
5.5.2.5 5.5.2.6 5.5,3.1 5.5.3:2 ' 5.5.32 5.5.3.4 5.5.3.5 5.5.3.6 5.54.1 5.54.2
5.5.4.3 5.5.4.4, 5.5.4.5 5.5.4.6 5.5.5.1 5.5.52 5.5.52 5.5,54- 5.5.5.5 5.5.5.6
5.5.6.1 5.5.6.2 5.5.6.3 5.5.6.4 5.5.6.5 5.5,6.6 5.5.7.1 5.5.72 5.5.72 5.517.4
5.5.7.5 5.5.7.6 5.5.8.1 5.5.8.2 5.5.8.3 5,5.8,4 5.5.8.5 5.5.8.6 5.5.9.1 ,5.5.92
5.5.9.3 5.5.9.4 5.5.9.5 5.5.9.6 5.6.1.1 . 5.6.12 5.6.12 5.6.14 5.6.1.5 5.6.1.6
5.6.2.-1 5.6.2.2 5.6.2.3 5.6.2.4 5.62.5 5.6.2.6 5:6.3.1 5.6.32 5.62.3 5.62.4
5.6.3.5 . 5.6.3.6 5.6.4.1 5.6.4.2 5.6.43 5.6.4.4 5.6.4.5 5.64.6 5.6.5.1 5.6.52
5.6.5.3 5.-6.5.4- -5.6.5.5 5.6.5.6 5.6.6.1 5.6.62 5.6.6.3 5.6.64 5.6.6.5 5.6.6.6.
5.6.7.1 5.6.7.2 5.6.7.3 5.6.7.4 5.6.7.5 5.6.7.6 5.6.8.1 5.6.82 5.6.82 5.6.84
5.6.8.5 3.6.8.6 5.6.9.1 5.6.9.2 5.69.3 5.6.9.4 5.6.9.5 5.6.9.6- 5.7.1.1 5.7.12
5.7.1.3 5.7.1.4 5.7.1.5 5.7.1.6 5.72.1 5.7.22 5.72.3 5.72.4 5.72.5 5.72.6
5.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3 5.7.3.4 5,7.3.5 5.7.316 5.7.4,1 •5.74.2 5.7.42 5.7.44
102
Tabulka 1 - pokračování
5.7..4.5 5.7.4.6. .5.7.5.1 5.7.5.2 5.7.5.3 5.7.5.4 5.7.5.5 5.7.5.6 5.7.6.1 , 5.7.6.2
5.7.6.3 5.7.6.4 5.7.6.5 5.7.6.6 ,5.7.7:1 5.7.7.2 5.7.7.3 5.7.74 5.7.7.5 5.7.7.6
' 5.7.8.1 5.7.8.2 5.7.8.3 ‘ 5.7.S.4 1 5.7.8:5 5.7.8.6 5.7.9.1 5.7.9.2 5.7.9.3 5.7.94
5.7.9.5 5.7.9.6 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5,8.1.4 5.8..1.5 5.8.1.6 5.8.2.1 5.8.2,2
5.8.2.3 5.8.2.4 5.8.2..5. 5.8.2.6 '5.8.3.1 5,8.3.2 5.8.3.3 5.8.34 5.8.3.5 5.8.3.6
5.8.4.1 5.8.4.2. 5.8.4.3 5.8.4.4 5.8.4.5, .5.8.4.6 5.8.5.1 5.8.5.2 . 5,8.5.3 5.8.54
5.8:5.5 5.8.5.6 5,8.6,1 5.8.6.2 5.8.6.3 5.8.6.4. 5.8,.6.5 5.8.6.6 5.8.7.í 5..8.7.2
5.8.7.3 5.8.7.4 5.8.7.5 5.8.7.6 5.8.8.1 5.8.8.2 5.8.8.3 ,5.8.84 5.8.8.5 5.8.8.6
'•-,. 5.8.9.1 5.8.9.2 5.8.9.3 5.8:9,4 5.8.9.5 5.8.9.6 5.9.1.1 5.9.1.2 5.9.1.3 5,9.14
5.9 1.5 5.9.1.6 5.9.2.1 5.9.2.2 5.9.2.3 5.9.2.4, 5.9.2.5 5.9.2.6 5.9.3.1 '5.9.3.2
5:9.3.3 5.9.3.4 5.9.3.5 5,9.3.6 5.9.4.1 5.9.4.2 5.94.3 5.94.4 5.94.5 5.94.6
5.9.5.1 5.9.5.2 5.9.5.3 5.9.5.4 5.9.5.5 5.9.5.6 5.9.6.1 5.9,6.2 5.9.6.3 5.9.64
. 5:9.6.5. 5.9.6:6 5.9.7.1 5.9.7.2 5.9.7.3 5.9.7.4 5.9.7.5' 5.9.7.6 5.9.8.1 5.9.8.2
5.9.8.3 5.9.8.4. 5.9.8.5. 5.9.8.6 5.9.9.1 5.9.9.2 5.9.9,.3 5.9.9.4 : 5.9.9.5 5.9.9.6
6.1.1.1 6.1,1.2 6.1.1.3 6.1.1.4 6.1.1.5 6.1.1.6 .6.1.2.1 6 1.2.2 6.1.2.3, 6.1.24
6.1.2.5 6.1.2.6 6.1.3.1 6.1.3.2 6.1.3.3 6.1.3.4 6.1.3.5 6.1.3.6. 6.14.1 6,14.2
6.1.4.3 6.1.4.4 6.1.4.5 6.14.6 6.1,5.1 6.1:5.2 6.1,5.3 6.1.54 6.1.5/5. 6.1.5.6
6.1.6.1 6.1.6.2 6.1.6.3 6.1.6.4 6.1.6.5 6.1.6.6 6.1.7.1 6.1.7.2 6.1.7.3 6:1.74
. 6.1.7,5 6.1.7.6 6.1.8.1 6.1.8.2 6.1.8.3 6/1-84 6.1.8.5 6.1.8.6 6.I.9.1 6.1.9.2
6.1.9.3 6.1.9.4 6.1.9.5 6.1.9.6 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1,4. .6.2.1.5 6.2.1.6
6.2.2.1 6.2.2.2 6.2.2.3 6.2.2.4 6.2.2.5 6.2.2.6 6.2.3,1 . 6.2..3.2 '6.2.3.3 6.2.34
6.2.3.5 6.2.3.6 6.2.4..1 6.2.4.2 6.2.4.3 6.2.4.4 6.24.5 6.24.6 6.2.5..1 6.2.5.2
' 6.2.5.3 6.2.54 6.2.5.5, 6.2.5.6 6.2.6.1 6.2.6.2 ,6.2.6.3 6.2:6.4, 6.2.6.5 6.2.6.6
:. 6.2.7.1 6.2.7,2 6.2.7.3' 6.2.7.4 6.2.7.5 : 6.2.7.6 6.2.8.I. , 6.2.8...2 6.2.8.3 6.2.8 4
6.2.8.5 6,2.8.6 6.2.9.1 6.2.9.2 6.2.9.3 6.2.9.4: 6.2.9.5 6.2.9,6 6.3.1,1 6.3:1.2
6.3.1.3 6.3.1.4 6.3.1.5 6 3.1.6 6.3.2.1 6.3.2.2 6.3.2.3 6.3.2.4 6.3.2.5 6.3:2.6
' 6.3.3.1 6.3.3.2 6.3.3.3 6.3.3,4 6.3.3.5 6.3.3.6 6.34.1 6.34.2 6.34.3 6.3.44
1.:....6.3.4.5 6.3.4.6 6.3.5.1 6.3.5.2 6.3.5.3 Ó.3.5.4. 6.3.5.5 6.3.5.6 6.3.6.1 .6.3.6.2
1 6.3.6.3 6.3.6.4 6:3.6.5 6,3.6.6 6,3.7.1 6.3.7.2 6.3.7.3 6.3.7.4 6.3.7.5 6.3.7.6
6..3.8.1 6.3.8.2 6.3.8.3 6.3.8.4 6.3.8.5 6.3.8.6: 6.3:9.1, 6.3.9.2 6.3.9.3 6.3.94
6.3.9.5 6.3.9,6 6.4.1.1 6.4.1.2 6.4,1.3 6.4.1.4 6.4.1.5 64.1.6 6.4.2..1 64.2.2
' 6.4.2.3 6.4.2.4 .6.4.2.5 6.4.2.6 6.4.3.1 6.4.3.2 64.3.3 64.3.4 64.3.5, 6.4.3.6
6.4.4.1 6.4.4.2 6.4.4.3 6.4.4.4 6.4.4.5 ,6.4.4.6 6.4.5.1 6.4.5.2 64.5.3 64.5.4
6.4.5.5 6.4.5.6 6.4.6.1 6.4.'6.2 64.6.3 6.4.6.4 64.6.5 64.6.6 6.4.7.1 64:7.2
6.4.7.3 6.4.7.4 6,4.7.5 64.7.6 6.4.,8.1 64.8.2 64.8.3 .64:8.4 6.4,8.5 64.8.6
6.4.9.1 6.4.9.2 6.4.9.3 6.4.9.4 6.4.9.5 64.9.6 6.5.1.1 6.5.1.2 6.5.1.3 6.5.14
. 6.5.1.5 6.5,1.6 6.5.2.Ί 6,5.2.2 6.5.2.3 6.5.24 6.5.2.5 6.5.2.6 6.5.3,1 6.5.3.2
6.5.3.3 6.5.3.4 6.5.3.5 6.5.3.6, 6.54.1 6.5.4.2 6.54.3 6.54.4 6.54.5 6.5.4.6
6.5.5.1 6.5.5.2 6.5.5.3 6.5.5:4 6.5.5.5 6.5.5.6 6.5.6.1 6.5.6.2 6.5.6.3 6.5.64
6.5.6.5 6.5.6.6 6,5.7.1 '6.5.7.2 6.5.7.3 . 6.5.74 6.5.7:5 6.5.7.6 6.5.8.1 6,5:8.2
6.5.8.3. 6.5.8.4 6.5.8.5 6.5.8.6 6.579.1 6.5.9.2 6.5.9.3 6.5.94 6.5.9.5 6.5.9.6
6.6.1.1 6.6.1:2 6.6.1.3 '6.6.14 6.6.1.5 6.6.1.6 6.6.2.1 6.6.2.2 6 6.2.3 6.6.24
6.6.2.5 6.6.2.6 6.6.3,1 6.6.3.2 6.Ó.3.3 6.6.34 6.6.3.5 6.6.3:6 6.64/1 6.64.2
6.6.4.3 6.6.4.4 6.6.4.5 6.6.4.6 6.6.5.1 6.6.5.2 6.6.5.3 6.6.54 6.6.5.5 6.6,5.6
6.6.6.1 6.6.6.2 6.6.6.3 6.6.6.4 '6.6.6.5 6.6.6.6 6.6.7.1 6.6.7.2 6.6.7.3 , .6.6.74
6.6.7.5' 6.6.7.6 6.6.8.1 6.6.8.2 6.6.8.3 6.6.84 6.6.8.5 6.6.8.6 6.6.9,1 6.6.9.2
103
Tabulka- 1 pokračování
6:6.9.3 6.6.9.4 6.6.9.5 6.6.9.6 '67.1.1 67.1.2 67.1.3 67.1.4 6.7.1.5 67.1.6
6.7.2.1 6.7.2.2 6.7.2.3 67.2.4 6.7.2.5 67.2,6 6.7.3.1 6.7.3.2 67.3.3 67.3.4
6.7.3.5 6.7.3.6 617.4.1 67.4.2 ' 6.7,4.3 67.4.4' 6,7.4.5 6.7.4.6 6.7.5.1 6.7.5.2
,6.7.5.3 6.7.514 6.7.515 67.5.6 6.7.6.1 67.6.2 6.7.6,3 67.6.4 67.6.5 67.6.6
6.7.7.1 6.7.7.2 6:7.7.3 6.77.4 6.7.7.5 6.7.7.6 6.7.8.1 67.8.2 6.7:8.3 6.7.8.4
6.7.85 6.7,8.6 6.7.9.1 67.9,2 67.9.3 67.9.4, 6.7.9.5 67.9.6 6.8.1.1 6.8.1.2
6.8.1.3 6.811.4 6.8.1.5 6.8.1.6 6.8.2.1 6.8.2.2 6.8.2.3 6.8.2.4. 6.8.2.5 6.8.2.6
6.8.3.1 6.8.3.2 6.8.3.3 ,6.8.3.4 6.8.3.5, ,6.8.3:6 . 6.8.4.1 6.8.4.2. 6.8.4.3 6.8.4(4
6.8.4.5 6.8.4.6 ' 6.8.5.1 6.S.5.2 6.8.5.3 6.8.5.4 6.8.5.5 6.8.5.6 6.8:6.1 6.8.6.2
6.8.6.3 6.8.6.4 6.8.6..5 6.8.6.6 6.8-,7.1 6.87,2 6.8.7.3 6.8.7.4 6.8.7.5 6.87.6
6.818.1 ' 6.8.8.2 ‘ 6.8.8.3- 618.8.4 6.8.8.5 6.8.8.6 -6.8:9.1 6.8.9.2 6.8.9.3 6.8.9.4
6.8.9.5 6.8.9.6 6.9.1.1 6.9.1.2 6.9.1.3 6.9.1.4 6.9.1.5 .6.9.1.6 6.9:2.-1 6.9.2.2
.6.9.2.3 6.9.2.4 6.9.2.5 619.2.6 .6.9.,3.1 6.9.3.2 6.,9.3.3 6.9.3.4 6.9.3.5 6.9.3.6
6.9.4.1 6.9.4.2 6.9.4.3 6.9.4.4 6.9.4.5 .6.9.4.6 6.9.5,1 6.9.5.2 6.9.5.3. 6.9.5.4
6.9.5.5 6.9.5.6 6.9.6.1 6.9.6.2 6.9:6.3 6.9.6.4., 6.9.6.5 6.9.6.6 6.9.7.1 6.97.2.
6.9.7.3 6.9.7.4 6.9.7.5 6.97.6- 6.9.8.1 6.9.8.2 6.9.8.3 6.9.8.4 6.9.8.5 6.9.8.6
6.9.9.1 6.9.9.2 6.9.9.3 6.9.9.4 6.9.9.5 .6.9.9.6 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1-1.3 7.1.1.4
7.1.1.5 7.1.1.6 7.1.2,1 7.1,2.2 7.1.2.3 : 7.1.2.4' 7.1.2.5 . .7.1.2.,6 7-1-3:1 7.1.3.2
7.1.3.3 7.1.3.4 7.1.3.5 7.1.3.6 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 - 7.1.4.4 7.1.4,5 7.1.4.6
7.1.5.1 7.1.5.2 7.1.-5.3 7.1.5.4 7.1.5.5 7.1.5.6 . .7.1.6.1 7.1.6.2 7.1.6.3 7.1.6.4
7.1.6.5 7.1.6.6 7.1.7.1 7.17.2 7.I.7.3 7.17.4 7.17.5 7.1.7.6 7.1.8.1 7.1.8.2
7.1.8.3 7.1.8.4 - 7.1.8.5 7.1.8.6 - 7.1.9.Ί 7.1.9.2 7.1.9.3 7.1,9.4 7.1.9.5' 7.1.9:6
7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.113 7.2.1.4'. 7.2.1.5 7.2.1.6 7(2.2.1 : 7 ? 7 ? 77.2.3 7.2.2.4
7.2.2.5 7.2.2.6 7.2.3.1 7.2.3.2 7.2.3.3 7.2.3.4 7.2.3,5 7,2.3.6 .7.2,4.1 7.2.4.2
7.2.4.3 7.2.4.4 7.2.4.5 7.2.4.6 7.2.5.1 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.5.4 7.2.5.5- 7.2.5.6
7.2.6.1 7.2.6.2 - 7.2.6.3 7.2,6.4- 7.2.6.5- 7.2.6.6 7.2.7.1 . 7.2.7.2 7.2.7.3 7.27,4
7.2.7.5 7.2.7.67 7.2.8.1 7.2.8,2 7.2.8.3, 7.2.8.4 7-2.8.5- 7.2.8.6 7,2.9.1 7.2.9.2
7:2.9.3 7.2.9.4 7.2.9.5 7:2.9.6 7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.3 7.3.1.4 7.3,1.5 7.3.1.6
1 713:2.1 7.3.2.2 7.3.2,3 7,3.2.4 7.3-.2.5 7.3.2.6 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3,3 7.3.3.4
7.3.3.5 ' 7.3.3.6 7.3.4.1 7.3.4.2 7.3.4.3 7.3:4.4 ' 7.3.4.5 7.3.4.6 7.3.5.1 -7.3.5.2
7.3.5.3 7.315.4 7.3.5.5 7.3.5.6 7.3.6.1 7.3.6.2- 7.3.6.3 7.3.6.4 7.3.6.5 . 7.3.6.6
7.317.1 ,7.3.7.2 7.3.7.3 7.37.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.8.1 7.3.8,2 7.3.8.3' 7.3.8.4
7.3.8.5 7.3.8.6 7.3.9.1 7.319.2 7.3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.5 7.3-9.6 7.4.1.1 7.4.12
7.4.1.3 7.4.1.4 7.4.1.5 7.4.1,6 7.4.2.1 7.4.2.2 7.4.2.3 7.4.2.4 7.4.2.5 7.4.2.6
7.4.3.1 7:4.3.2 . 7.4,3.3 -7.4.3.4 7.4.3.5 7.4.3.6 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.4
7.4.4.5 7.4.4.6 .7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5 7.4.5.6 7.4.6.1 7.4.6.2
. 7.4.6.3 714.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.47.1 7.47.2 7.47.3 7.47.4 7.4.7.5 '7.47.6
7.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3 7Á8.4 7.4.8.5. 7.4.8.6. 7.4.9.1 7.4.9.2 7.4.9.3 7.4.9.4
7.4.9.5- 7:4.9.6 7.5.1.1 7.5.1.2 7.5.1.3 7.5.1.,4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.2,1 7.5.2.2
7.5.2.3 .7.5.2.4 7.5-,2.5. 7.5.2.6 7.5.3.1 7.5.3.2 7.5.3.3 7.5.3.4 7.5.3.5 7.5.3.6
7.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.5 7.5.4.6 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.4
’ 7.5.5.5 7.5.516 7.5.6.T 715:6.2 7.5.6.3 7,5.6.4 7.5.6.5 - '7.5.6.6 7.5.7,1 7.57.2
7.5.7,.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 7.5.8.6
7.5.911 7.5.9.2 7.5.9.3 7.5.9.4' 7.5.9.5 7.5.9.6 7.6.1.1 7.6.1.2 7.6.1,3 7.6.1.4
7.6.1.5 7.6.1.6 7.6.2.1 7.6.2.2 7.6.2.3 7.6.2.4. 7.6.2.5 7.6.2.6 7.6.3.I 7.6.3.2
7.6.3.3 7.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.4.1 7.6.4.2 7.6.4.3 7.6.4.4 7.6.4.5 7.6.4.6
·'·*.....'* ’·· ·♦’ ·· · '· • · · · · · Φ ‘· · · · * · · · · · · ·. · * . ·.
• ' ·' · . ·. · · · ·' · · • · ' .···.·. ‘ ·» · · «4 · · ·
104
Tabulka 1,-- pokračování
7.6.5.1 7.6.5,2 7.6.5.3 7.6.5.4 7,6.5.5 7.6.5.6 7.6.6.í 7.6.6.2( 7.6.6.3 7.6.6.4
7.6.6.5 7.6.6.6 7.6.7.1 7.6.7.2 ,7.6.7.3 7,6.7,4 7.6.7.5 7.6.7.6 7.6.8.1, 7.6.8.2
7 6.8.3 7.6.8.4 7.6.8.5 7.6.8.6 7:6.9.1 7.6.9.2 7.6.9.3 7.6.9.4 7.6.9(5 7.6.9.6
7.7.1.1 7.7.1.2 7.7.1.3 . 7.7.1.4 7.7.1.5 7.7.1.6 7.7.2.1 7.7.2.2 7.7.2.3 7.7.2.4
7.7.2.5 7.7.2.6 7.7.3.1 7.7.3.2 .· 7,7.3.3 7.7.3.4 7.7.3.5 7.7.3.6 7.7.4.1 7.7.4:.2
7.7.4.3 7.7.4.4 7.7.4.5 7.7.4.6 7.7.5.1 7.7.5.2 7.7.5.3 7.7.5.4 7.7.5:5 .7.7.5.6
7.7.6.1 7.7.6.2 .7.7.6.3 7.7,6.4 7.7.6.5 7.7.6.6 7.7.7,1, 7.7.7.2 7.7:7.3 7.7.7.4
7.7.7.5 7.7.7.6 7.7.8.1' 7.7.8.2 7.7.8.3 7.7.8.4 7.7.8.5 7.7.8.6 7.7.9. r 7.7.9.2
7.7.9.3 7.7.9.4 7.7.9.5 7.7.9.6 7.8,.1.1 7.8,1.2 7.8.1.3 7.8.1,4 7.8.1.5 7.8.1,6
7.8.2.1 7.8.2.2. 7.8,2.3. 7.8.2.4 7.8.2.5 . 7..8.2.6 7.8.3.1, 7.8.3.2 7.8.3.3 . 7.8.3.4
7.8.3.5 7.8.3.6 7.8.4.1 -7:8.4.2 7.8.4.3 7.8.4.4 7,8.4.5 7.8.4.6. 7.8.5.1 7.8.5.2
7.8.53 7.8.5.4 7.8.5.5 7.8.5.6 7.8.6.1 7.8.6.2 7.8.6.3 7,8.6.4 7.8.6.5 7.8.6.6
7.8.7.1 7.8.7.2 7.8.7.3 7,8,7.4 7.8.7.5 7.8.7.6- 7.8.8.1 7.8.8.2 7.8.8.3 7.8.84
7.8.8.5 7.8.8.6 7.8.9.1 7.8.9.2 7.8.9.3 7.8.9.4 7.8.9.5- 7.8.9.6 7.9.1.I 7.9.1.2.
7.9.1.3 7.9.1.4 7.9.1.5 7,9.1.6 .7.9,2.1 7.9(22 7.9.2.3 7.9.2.4 7.9.2.5 7.9.2.6
7.9.3.t 7.9.3.2- 7.9.3.3 7.9.3.4 7.9.3.5 7.9.3.6 7.9:4.1 7.9.4.2 7.9.4.3 7.9.4.4
7.9.4.5 ' 7.9.4.6 7.9.5.1 7(9.5.2 7.9.5.3 7.9.5.4- 7.9:5.5 7.9.5.6 7.9.6.1, 7(9.6.2
7.9.6.3 7.9.6.4 7.9.6.5 7.9.6.6 7.9.7.1 7.9.7.2 7:9.7.3 7.9.7.4 7.9.7.5 , 7,9.7.6
7.9.8.1 7.9.8.2 7.9.8.3 7.9.8.4- . 7.9.8:5 7.9.8.6 7.9.9.1 7.9.9.2- 7.9.9.3 7:9.9.4
7.9.9.5 7.9.9.6
10'5'
• · · · • · · • ·· ·- ·-· • · ·' • · · · · · — • · ·· • · ·
• · » · ·. ·· ·· •o . ···
Proto- jsou sloučeninami uvedenými v tabulce 1 vzorce (i) obsahujícími jako Y-. skupinu -S- sloučeniny s thiazolylovou skupinou j ako R5 ve vzorci I . Například za použití skupiny 1 . za proměnnou B . sloučenina -nazyáná -2,6.1.1 udává .>ΝΗ2 jako A, . -Pr-c jako B, furan-2,5-diylovou skupinu jako - X a -S- jako Ύ' a touto sloučeninou -je- 2 - amino - 5 - cyklopropyl - 4 - [2- (5 - f osf ono') furany.l ] thiazol -připravený v příkladu 3 'jako' sloučenina 3.27. Analogicky sloučeninami., uvedenými v tabulce 1 vzorce (i) obsahujícími -C- jako Y,. jsou sloučeniny, s- oxazolylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Například za použití, skupiny 1 za proměnnou. J3 sloučenina nazvaná 2.4.1.2 v tabulce 1 vzorce (i) ..je. 2amino-5-propyl-4- [2-(fošfono) fUranyl] oxazol připravený’· v příkladu 10 jako sloučenina·· 10.2·. Podobně sloučeninami uvedenými v tabulce (i) obsahujícími -Se- jako Ύ' jsou ..sloučeniny ,s še.íenazoylovou skupinou jako R'J ve vzorci I, Tedy, za použití skupina 1 pro’ proměnnou 'B' sloučenina . označená j.ako 2.3.1:. 3 v-tabulce 1 vzorce (i), je 2-amino-5-ethyl-4-.[2 --(5-fosfono) furanyl]selenazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina' 3.72.
Podobně za použití skupiny 2 pro proměnnou B sloučenina označená v tabulce 1 vzorce. ,(í) jako ,2.-8.1.1 je'- -2-aminó-5.-methylťhio-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina 3.-26, Za. použití skupiny 3pro. proměnnou B sloučenina označená v tabulce' 1 vzorce (i) jako 2.9.1.1 je .2amino-5 - isobutyl-4 - [2-(5-fosfono).furanyl] thiazol připravený v příkladu 3 ’j ako . sloučenina 3.1.
Za použití skupiny 4 pro proměnnou.B sloučenina'označená v tabulce 1 vzorce (i) jako 2.6.1.1 je 2-amino-5-(2-thienyl)-4 -[2(5-fosfono)furanyl]thiazol připravený v příkladu 6 jako sloučenina 6.3'. '
6
: · · «'· · «φ- -· • · · · «· · e • · · · · *· ♦
9 9.9
9
Některá příkladná provedení. sloučeniny označených v. tabulce- 1 za -použití- skupin 1-4 pro proměnnou Έ ve 'sloučeninách vzorce (i) , - (li )( iii) a. (iv) j sou uvedeny .v tabulce 2.
,'ί
107
. . · · ··-··· · · . ' · · • · · · · · · • .· ···· · · • ·® · · ··· · • * · · · . · · ··· ·» ··>
Tabulka 2
Slouč. č. dle A.B.X.Y Příklad Číslo Vzorec A Slouč. skupiny cde ί B jť vybrána B X* v'
2.1.1.1 3.13 (i). NH2 1 . H furan-2.5-diyl s
2.2.1.1 3.16 (i) NH2 .1 Me furan-2.5-divl s
2.3.l.l 3.21 (i) . NH2 1 Et furan-2.5-diyl . S
2.4.1.1 . 3.24 (i) NH2 1 Pr-n furan-2,5-diyi s
2.5.1.1 3.2 (i) . NH2 1 Pr-i furan-2,5-diyí. s;
2.6.1.1 3.27 (i) NH2 1 Pr-c furan-2,5-diyl s
2.9.1.1 3.1 CO . NH2. - 3 Bu-i. furan-2.5-diyl s.
2.5.1.1 6.2 (i) : ΝΉ2 4 2-furanyl fuřan-2,5-diyl S '
2.3.1.1 3.30 (i) NH2 3 Bu-c furah-2,5-divl s
2.6.1:1 6.3 (0 NH2 4 2-thienyl furan-2,5-divl s
2.8.1.1 4.2 (i) ·· NH2 l Cl furan-2,5-diyl ς
’ .2.7.1.1 . 4.1 (0 NH2 . 1 . Br furan-2,5-diyl S
2.9.1.1 4.3 (j).. NH2 1 i. furan-2,5-diyl s
2.8.1.1 3.26 . (i) NH2 2 SMe furan-2.5-diyl s
2.1.1.1 3.59 (0 ' NH2 3 ' SEt furan-2.5-diyl s
2.6.1.1 3.58 (!) NH2 3. SPr-n furan-2,5-diyl s
2.4.1.1 3.55 (i): . NH2 4 SPr-i furan-2,5-diyl s .
2.9.1.1 3.36 (i) . NH2 4 ' Bn fúran-2,5-diyl s
2.6.1.1 3.33 (i) NH2 2 C(O)OMe furan-2.5-diyl s
2.4.1.1 . 3.25 ω NH2 . 3 C(O)OEt furan-2,5-diyl s
1.1.1.1 3.3 . (i) H 1 H furan-2,5-divl s
. 1.9.1.I ’ 3.7 ω H 3 Bu-i . furan-2,5-diyl s
6.8.1.1 3.50 CO Me 2 SMe furan-2,5-diyl . s
4.9.1.1 5.2 (0 Cl 3 Bu-i . furan-2,5-diýl s
3.7.1.1 4.4 (i) Br .1 Br ' ' furan-2,5-divl S' ’
3.9.1.1 5.1 ůi) . Br 3 Bu-i . furan-2,5-divI S 7
6.6.1.I 3.42 (!) . Me . I Pr-c furan-2,5-diyl s
6.1.1.1 3.4 (!) Me 1 . H furan-2,5-diyl· s
6.2.1.1 3.17 (i) Me 1 Me furan-2,5-diy! s
6.7.1.1 4.5 (i) Me Ί Br furan-2.5-divl : s
6.9.1.Γ 3.2 (i) ' Me 3 B'u-i fúran-2.5-diyl s
6.3.1.1 3.41 (!) ' Me 1 Et furan-2,5-divl s
6.4.1.1 3.43 (0 Me 3 cícnoEt furan-2.5-diyl s
1:4.1.1 3.65 (i) . H 3 CÍQlOEt furan-2,5-diyl . s
6.1.9.1 8.1 (i) Me 1 H . CH2OCH2 s
6.7.9.1 8.2 (i) Me 1 Br CH2OCH2 s
2.9.4.1 18.16 . (i) ΝΉ2 4 • Bn C(.O)OCH2 s
2.1.9.1 8.3 (i) . Nri2 Γ H CH2OCH2. ,s
2.2.4.1 18.27 (i) .-NH2 1 Me ' C(O)OCH2 s
2.1.4.1 18.37 1 . (i) NH2 : i H C(O)OCH2 . s
2.3.4.1 18.3 (i) NH2 1 Et C(O)OCH2 s
2.5.4.1 18.20 (0 NH2 l Pr-i ,C(O)OCH2 s
2.5.5.1 18.19 . (i) NH2 1 Pr-i C(O)NHCH2 s
2.3.5.1 18.18 (!) NH2 1 Et . C(O)NHCH2 s
2.2.5.1 18.24 (i) ŇH2 1 . Me C(O)NHCH2 s
2.1.5.1 18.6 li) ΝΉ2 . 1 H- CíO)NHCH2 s
• - · · -·· · · · ·· « · · · « • ····· · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · » 9· · · ·*
10-8
• · ···
Tabulka 2
Slouč. č. dle a.b.x.y Přiklad číslo Vzorec A Slouč. skupiny kde B j vybrána e B X* Y
2.1.4.1 18.1 (i) NH2 1 . H C(O)OCH2 s
„ 2.7.5.1 Ί 18.11 (i) NH2 . 1 , Br C(O)NHCH2 s
2.7.4.1 18.2 . , (i) NH2 1 Br C(O)OCH2 s
2.6.4.1 ' 18.15 (i) NH2 4 2-thienyl C(O)OCH2 s
2.6.5.1 18.12 (i) NH2 4 2-thienyl C(O)NHCH2 s
2.1.2.1 .3.67 (i) NH2 - · . · • H pyridin-2,6-diyl . s
6.2.8.1 18.7 . (iii) , Me 1 Me NHC(O)CH2 S
2.1.1.2 10.5 . (i) NH2 l H furan-2,5-diyl . Ό,
'2.2.1.2 10.4 (i) NH2 1 Me furan-2,5-diyl 0
2.3.1.2 10.3 (i) NH2 1 Et foran-2,5-diyI 0
. 2.4.1.2 10.2 (i) NH2 1 Pr-n řuran-2,5-diyl 0.
2.8.1.2 10.12 (i) NH2 3 Bu-n furan-2,5-diyl 0
2.9.1.2 10.1 (i) NH2 3/ Bu-i furari-2,5-diyl 0
2.6.1.2 10.37 (i). NH2.. 2 C(O)OMe furan-2,5-diy! O: .
J 2.1.4.2- ' 18.22 (i) NH2 1 H C(0)0CH2 0
2.5.4.2 18.30 ' (i) NH2 l Pr-i C(O)OCH2 0
2.2.4.2 18.33 (i) NH2. 1 Me C(O)OCH2 0
2.8.4.2 18.38 (i) . NH2 3 Bu-n C(O)OCH2 0
2.4.4.2 18.40 (i) . NH2 1 ,Pr-n C(O)OCH2 0
2.9.1.2 10.8 (i) ' NH2 4 Bn furan-2,5-diyl 0
- 2.3.1.2 10.34 (i) , X-NH2 2 SMe furan-2,5-diyí O
2.1.1.2 10.42 (i) - NH2 3 .. SEt . furan-2,5-diyi O
2.6.1.2 10.43 (i) NH2 3 SPr-n furan-2,5-diyl - 0 -
2.4.1.2 10.40 (i.) ’NH2 '4 ' SPr-i . furan-2,5-diyl 0
,2.4.1.2 10.27 (i) NH2 3 C(O)OEt furan-2,5-diyl O ’
1,9.1.2 10.11 (i) H 3. Bu-i furan-2,5-diyl 0
.....6.9.1.2 10.19 (i) „Me 2 Bu-i furan-2,5-diyí 0
7.1.1.4 10.22 . (i) Cr3 1 H furan-2,5-divl NH
6.9.1.4 10.21 (i) Me 3 ' Bu-i , furan-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) Me 3 Bu-i furan-2,5-div! NMe
6.4.1.4 1Q.2 (i). Me i . - Pr-n furan-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 ' (i) Me ;3' : Bu-i furan-2,5.-diyl NMe
6.2.1.4 10.34 (iii) Me 1 Me furan-2,5-diyl NH
2.4.I.2 26.4 (ii) NH2 3 C(O)OEt furan-2,5-diy! O
1.9.1.5 25.2 (ii) H 3 Bu-i furan-2,5-divl NMe
1.9.1.4 25.1 (ii) H - 3 Bu-i furan-2,5-diyl H
1.7.8.1 (iii) H 1 . Br NHC(O)CH2 S
1.1.8.1 (iii) H 1 H ' NHC(O)CH2 s'
* Orientace skupin X je od R3 k atomu fosforu.
109
Výhodné jsou následující, sloučeniny vzorce I, kde R j e pyridinýlová skupina nebo pyrimidinylová' skupina nebo pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová- skupina .a, -jejich - farmaceuticky přijatelné s,oli a proléčiva. -.Tyto výhodné sloučeniny uvedeny prostřednictvím struktur· (v), až· (ixpníže:
J sou
A
B
'Výhodné sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 3pomocí stanovených čísel přiřazených •skupinám A, Β, X, D- a E
D nula a je označena číslem
Ξ. nula a označena číslem je B nula
O.
označena číslem . Například všechny sloučeniny uvedené vrtabulce 3 vzorce jsou- označeny j ako
A.B.X.O.E, všechny tabulce 3 vzorce
-j sou -označeny jako.
sloučeniny uvedené- v j sou oznacene.
jako A.O.X.D.E a všechny sloučeniny uveskupinu jsou přiřazeny -struktury číslu uvedenému v náděné •v
Pro
Proměnná Ά jevybraná z osmi různých s,ubsti.tuentú.
110
Skupinám.A jsou přiřazena následující, čísla:
Tabulka A
1 ( 2 3 4 . 5 .. 6 7 8
A .= ' H.·. nh2 Br Cl ' F . Me cf3 C(O)NH2.
Proměnná\B- je rozdělena do čtyř, skupin, kdy každá'· uvádí osm různých substituentů. /-
Substituenty skupiny' 1 pro' proměnnou B jsou označeny následujícími čísly: ’.' \
1 . 2 3 4 ' ' 5 6 . 7 8
' B = H - Me' Et ·. Pr-čn Pr-i Pr-č .Br c-1.
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou'B jsou označeny ..následů-
1 7 2 3 ' ' 4 ' 5 6 7 8··
B = SPr-c OPr-i OPr-c SPr- i .2 - f uranyl 2 - thienyl’ ' OMe Bn
Proměnná X j-e rozdělena, do· dvou skupin, kdy každá uvádí čtyři různé substituenty..
Substituenty skupiny 1 pro. proměnnou X jsou označeny následujícími čísly:
111
Tabulka X
1 : 2 3 4
X = furan-2,5-diyl pyridin-2,6-diyl C(O)NHCH2 C (O) och2
Orientace skupin X je -definovaná jako směřující od heterocyklu k atomu fosforu, jak je uvedeno ve vzorcích (v) , (vi) , (vii) , (viii) a- (ix) , . ·. '
Substituenty skupiny 2 - pro proměnnou X jsou označeny následujícími čísly: '
1 . 2 3 4
X = NHC(O)CH2 C (0) N (Me) CH2 ethin-1,2 -diyl· CH2OCH2
Proměnná D je. rozdělena do dvou skupin, kdy každá uvádí osm různých substituentů.'
Skupinám.D' jsou přiřazena následující čísla:
Tabulka: D
: 1 . 2 . 3 4 5 6 7 .'.8 '
D = H . Me Et C(0)OEt SMa Pr-c Br , Cl ·
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou D jsou'· označeny·..··.-I následujícími čísly:
1' 2 3 - 4 ' . 5 ‘ 6 | 7 8
D. = F I CN CH2Pr-c CH20Me C (0)NH2|' OMe . ' CF.
Proměnná Έ je rozdělena do tří·skupin,, kdy každá- uvádí čtyři různé substituenty.
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou E jsou Označeny následuj ícími čísly: · · · .
Tabulka E ·'
• 1 • 2 3 4
E = H •Me Et Pr-n
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou. E jsou označeny následuj ícími čísly:
112 • · . · '·· « · * - ’ · · • · · · · · · · β · · , · · · · · ··· • . · · ··· · · · · .·· ··· ·· ·· ·· ···
1 2 3 4 :
E = Br . Cl .F CN
Substituenty skupiny3 pro proměnnou E jsou označeny následuj ícími čísly:
' 1 2 3 4
E = C(O)OMe· Pr-c SMe . . OMe
113
9 · • · • Φ- - -·.·· ·· Φ Φ - ·-.
• • • · . • . · • Φ Φ • Φ
• • ' . · • • · · • • . ·
• • . • • • · '· · Φ Φ •
• Φ Φ · Φ • Φ • · ΦΦ ΦΦΦ
Tabulka 3
1.1.1.1.1 1.1.1..1.2 1.1.1.13 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1. 1.1.1.2.2 1.1.1.23 1.1.1.2.4
1.1.1.3.1 1.1.13.2 .1.1.133 1.1.13.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2, 1.1.1.43 1.1.1.4.4
1.1.1.5,1 1.1.13.2 1.1.1.53 1,1.1.5.4 1.1.1,6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.63 1.1.1.6,4
1.1.1.7.1 ’ 1.1.1.7.2 1.1.1.73 1.1.1.7.4 1,1.1.8.1 1.1.13.2' 1.1.13.3 1.1.13.4
1.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.13 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1:1.2,23 1.1.2.2.4
1.1.2,3.1 1,1.23.2 1.1.2.33 1.1.23.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.43 1.1.2.4.4
1.1.2.5.1 1.1.2.5.2' 1.1.2.53 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1,1,2.6.2 1.1.2.63 1.1.2.6.4
1.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.73 , 1.1,2.7.4 1.1.23.1 1.1.23.2 . 1.1.233 1.1.23.4
1.1.3.1.1 1.13.1.2 1.13.1.3 1.13.1.4 1,13.2.1 1.13.2.2 1.1.3.23 1.13.2.4
1.13.3.1 1.13.3.2 1.1.3.33 1.133.4 1.13.4.1 1.13.4.2 1.1.3.43 1.13.4.4
1.1.3.5.1 · .1.13.5.2 1.13.53 1.13:5.4 1.13.6,1 .1.13.6.2 1.1.3.63 ,1.13:6.4
1.1.3.7.1 1.13.7.2 1.13.73 1.13.7.4 1.13.8.1 1.133.2 1.13.8.3 '1.13.8.4
1.114.1.1 1.1.4.1 ;2 . 111.4.13 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4,23 1.1.4.2.4
ί.1.4.3.1 1.1.43.2 1,1.433. 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1,1.4.43 1,1.4.4.4
1.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.53 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.63 1.1.4.6.4
1.1.4.7.1 1.1.4.7.2 ,1.1.4.73 1.1.4,7.4 1.1.43.1 1.1.43.2 . 1.1.43.3 1.1.43.4
1.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.13 1.2.1.1,4 13.1.2.1 -,1.2.1.2.2 '1.2.1.23 1,2.1.2.4
1.2.1.3.1 112.13.2 1.2.1.33 1.2.13.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.43 1.2,1.4.4
1.2.1.5.Ί 1.2.1.5.2 1.2.1.53 1.2.13.4 1,2.1.6.1 . 1,2.1.6.2, 1.2.1.63 1.2.1.6.4
1.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.73 1.2.1.7.4 1.2.13.1 1.2.13.2- -1.2.1.83 1..2.13.4
1.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.13 V.2.2.1.4 1.2.2.2.,1 1.2.2.2.2 1.2.2.23 1.2.2.2.4
1.7.2.3.1 1.2.23.2 1.2333 13.2.3.4 1.2,2.4.1 1 7 7 4 7 1.2.2.43 1.7.7.4.4
1.2.2.5.1 1.2.2.5.2 133.53 1.2.2 5 4 17.2.6.1 1,2.2.6.2 1.2.7.63 1.2.2,6.4,
1.2.2.7.1 1.2.2.7.2 19 7 7 7. 1.2.2.7.4 1.233.1 1.2.23.2 1.2.23.3 . 1.2.23.4
1.2.3.1.1 1.23.1.2 1.23.13 1.23.1:4 1.23.2.1 1.23.2.2 1.2.3.23 1.23.2.4'
1.2.3.3.1 1.23.3.2 1.23.3.3 1.23.3.4 1.23,4.1 1.23.4.2 1.2.3.43 1,23.4.4
1.2.3.5.1 1.23.5.2 1.2.3.53 1,23.5.4 1,23.6.1 1.23.6.2 1.23.6.3 '1.23.6.4
1.2..3.7.1 1.23.7.2 1.2.3.73 .1.23.7.4 1.23.8,1 ,1.23.8.2 1.2.33.3 1.233.4
132.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.13, 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 ' 1.2.4.23, 1.2.4.2.4
1.2.4.3.1 1.2.43.2 1.2.43.3 1.2.43:4 1.2.4.4.1, 1.2.4.4.2 1.2.4.43' 1.2.4:4.4
Ι.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1,2.4.53 1,2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.63 1.2,4.6:4
1.2,.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.73 1.-2.4.7.4 1.2.43.1 1.2.43.2 1.2.433 1.2.43.4
1.3.1.1.1 -13.1.1.2 13.1.13 1.3.1.1.4 13.1.2.1. 13.1.2.2 1.3.1.23 13.1.2.4.
13.1.3.1 13.13.2 1.3.1.33 . 13.13.4 13.1.4.1 13.1.4.2 . 13.1.4.3 13.1.4.4,
1.3.1.5.1 13.1.5.2 ' 1.3.1.53 13.1.5.4 13.1.6.1 13.1.6.2 13.1.6.3 13.1.6.4
1.3.1.7.1 13.1.7.2 ,1.3.1.73 13.1,7.4 13.13.1 1.3.13.2 13.1.83 .13.1.8.4
1.3.2.1.1- 13.2.1.2 13.2.13 1.3.2.1.4 1.3.23,1 13.2.2.2 1,3.2.23 13.2.2.4
1.3.2.3.1 . 13.2.3.2 13.233 1.3.23.4 13.2.4.1 13.2.4,2 13.2.43 13.2.4.4
1.3.2.5.ί 13.2.5:2 13.2.53 13,2.5.4 13.2.6.1 13.2.6.2 13.2.63 13.2.6.4
1.3.2.7.1 13.2.7.2 1.3.2.-7.3 13.2.7.4 . 13.23.1 1.3.23.2 13.23.3 1.3.23.4
1.3.3.1.1 1.33.1.2 133.13 133.1.4 133.2.1 13.3.2.2 1.33.2.3 13.3.2.4
1.333.1 1333.2 13333. 1.33.3.4 13.3.4.1 1.33.4.2 1.3.3.43 1.33.4.4
1.33.5.1 133.5.2 . 133.5.3 1.33.5.4 13.3.6.1 13.3.6.2 133.63 1.33.6.4
1.33.7,1 133.7.2 < 1.3.3.73 1333.4 1.3.33.1 1.3.33.2 1.3.33.3 1.3.33,4
13.4.1.1 1.'3.4.1.2 13.4.13 13.4.1.4 13.4.2.1 13.4.2.2 1.3.4.23 13.4.2.4
13.4.3.1 13.4.3.2 13.43.3 1.3.43.4 13.4.4.1 13.4.4.2 1.3.4.43 13.4.4.4
k
Tabulka 3 - .pokračování •·φ- ··
114 ··· - ·- · ·«·- ·· -r·------·-• · ·· · · · · ··· • < · · ···· · ·'· • · · · · · · · ·· ·· ··.···
1,3.4.5.1 1.3.4.53 13.4.5.3 13.4,5.4 13.4.6.1 13.4.6.2 1.3.4.63 1.3 4.6.4
1.3.4.7.1 -13.4.7.2 13:4.73 13.4.7.4 13:4.8.1 13.4.83 1.3.4.83 1.3.4.8.4
1.4.1.1.1 .1.4,1,1.2 1.4.1.13 1.4,1.1.4 1.4.13.1 1.4.133 1.4.13.3 1.4.13,4
1.4.1.3.1 1.4.13.2 1.4.13.3 1.4.13.4 1.4.1.4.1 1.4,1.4.2 1.4.1.43 1.4.1.4.4
1.4.1.5.1 14.1.5.2. 1.4.1.53 1.4.1.5.4' 1.4.1.6:1 1.4.1,63 1.4.1.63 1.4.1.6.4
1.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.73 14.1,7.4 1.4.1.8.1 T .4.1.83 1.4.1.83 1-.4.1.8.4
1.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.13 -1.4.2.1.4 1.4.23.1 1.4333 1.4.2.23 1.4.23.4
1.4.2.3.1 1.43.3.2 1.4,2.33 1.4.23.4. 1.43:4.1 1.4.2.43 1.4.2.43 1.43.4.4
1.4.2.5.1 1.4.25.2 1.4.2.53 1.4.25.4' 1.43.6.1 1.43,63 1.43.6.3 1.43.6.4
1.4.2.7.1 · :1.4.2.7.2 1.4.2.73 1.4.2.7.4. 1.4.2.8.1 1.43.8.2 1.4.2.83 1.43.8.4
1.4.3.1.1 1.4.3.13 1.4,3.13 1.43.1.4 1.43.2.1 1.4.333 1.43.23 1,4.33.4
1.4.3.3.1 . 1,43.3.2 1.4.333. 1.4.33.4 1.43.4.1 1.43.4.2 1.4.3.43 1,43.4,4
1.4.3.5.1. 1.43.5.2 1.43.5.3 1.4.35.4 1.43.6.1 1.4.3.63 1.4.3.63 1.43.6.4
1.4.3.7.1 1,43.7.2 1.4.3.73 .1.43.7.4 1.43.8.1 1.4.3.83 1.4.3.83 1.43.8.4
1,4.4'1.1 1.4.4.1.2- ' 1.4.4.13 1.44.1.4 1.4.43,1. 1.4.4.23 1.4.4.23 1.4.43.4
1.4.43.1 1.4,43.2·. 1.4.4.33 1,4.43.4 1.4,4.4.1 1.4.4.43 1.4.4.43 1.4.4.4.4
1.4.4.5.1 1.4.45.2 1.4,4.53 1.4.45.4 1.4.4.6.1 1.4.4.63 1,4.4.63 '1.4.4.6.4
1.4.4.7.1 1.4.4.7.2 1.4.4.73 1.4,4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.83 1.4.4.83 1.4.4.8.4
1.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.13 1.5.1.14 15.13.1 1.5.133 1.5.1.23 15.1.2.4
1.5,1.3.1- 1.5.13.2 1.5.13,3 1.5.13.4 1.5,1.4. r 1.5.1.43 1.5.1.43 1,5,1.4.4
1.5,1.5..1 ,1.5.1.53 1.5.1.5.3 1.5.1.5.4 15.1.6,1 1.5.1.63, 1.5,1.63 15.1,6.4
1.5.1.7.1 15.1.7.2 1.5.1.73 1,5.1.7.4 1..5.1.8.1 1.5.1.83 1.5.1.83 15.1.8.4
1.5.2..1.1 T.5.2.1.2 1.5.2.13 Ί 5.2.1.4 1.53.2.1· 1.533.2* .1,53331 .1.53.2.4
1.5.2.3.r 1’5.233 1.5.23'3- . 1.5,23.4- 1,5.2.4.1 1.53.4.2 .1.53.4.3 1,53,4.4
1.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5,253 1.5.2.5.4 1.53.6.1 1,53.6.2 1:5,2.63 1.53.6.4
1.5.2.7.1 ,1.53,73 1.53.7.3 1.53.7.4 1.53.8.1 15.2.8.2 1-53.83 1.53.8.4.
1.53.1,1 1.53.1.2 1.53.13 1.53.1.4 1.5.33.1 1.53.2.2 1.53.2.3 1.533.4
1.53.3.1 1.5.33.2 1.53.3.3 . 1.5.33.4 1.53.4.1. 1.53.43 1,5.3.43 1.53.4,4
•155335:1 1.53.5.2 1,53.53 15.3.5.4 1.53.6.1 1.5.3.63 1.53.6.3 1.53.6.4
1.53.7.1 1.53,7.2 1.5.3.73 15.3.7.4 1.53.8,1 1.53.83- Ϊ.5.3.83 J.5.3:8.4
15.4.1.1 1.5.4.1.2 15.4.1.3 15.4.1.4 1.5,43.1 15.4.23 1.5,4.23 15.43.4
1.5.43.1 1.5.43.2 1.5.4.33 15.4.3.4 ,1.5.4.4'. 1 1.5..4.43 15.4.4.3 15.4.4.4
1.5.45.1 1.5.45.2 •1.5.4.53 15.4.5.4 1.5.4.6.1 1.5.4.63- 1.5.4.63 15.4.6:4
1.5.4:7.1 15.4.7.2 1.5.4.73 15.4.7.4 ' 1.5.4.8.1 1.5.4.83 1.5:4.83 15.4.8,4
1,6.1.1.1 1.6.1.1,2 1.6,1.13 ..1.6.1.1.4 1.6.13.1 1.6.13.2 1.6.13.3 1.6.13.4
1.6.13,1 .1.6.13.2 1.6.1.33 1.6.Í.3.4 1.6.1.4.1 1.6.1.4.2 1.6.1.43 1.6.1.4.4
1.6.15.1 1.6,15.2 1.6.1.53 1.6.1.5.4 1.6.1.6.1 1.6.1.63 1.6.1.63 1.6.16.4
1,6.1.7.1, 1.6.1..7.2 1.6.1.73 1.6.1.7.4 1.6.1.8.1 1.6.1.83 1.6.1.83 1.6.1.8.4
1.6.2.1.1 1,6.2.1.2 1.6.2,13 1.63.1,4 1.633.1 1.63.23 1.6.233 1.6.23.4
1.6.23.1 1.6.23.2 1,6.233 1.6.23.4 1.63.4.1 1.6.2.43 1.63.4.3 1.63.4.4
1.6.2.5,1 1.6.2.5.2 1.6.2.53 1.63,5.4 1.63.6.1 1.63.6.2 1.6.2.63 1.6.2.,6.4
1.6.2.7.1 1.6.2.7.2 . 1.6.2.73 . 1.63.7.4, 1.6.2.83 1.63.8.2 1.6.2.83 1.63.8.4
1 .-6.3.1.1 1.63.1.2 i.6.3.1.3 1.6.3.1.4 1,6.33.1 1.6.333 1.6.33.3 1.6.33.4
1.63.3.1 1.63.3.2 1.6.3.33 1.6.33.4 1.63.4.1 1.63.4.2 Γ.63.43 1.63.4.4
1.63.5.1 1.63.5.2 1.63.53 1.635.4 1.63.6.1 1.63.6.2 1.63.6.3 1.63.6.4
1.63.7.1 1.63.7.2 1.6.3.73 1.63.7.4 1.63.8.1 z 1.63.8.2 1.63.8.3 1.63.8.4'
· ♦ - - ·· · • ·· • · ···
-· · • · 1 ·
115 '
Tabulka 1.6.4.1.1 3 - pokračování 1 1.6.4.2.2 1.6.4.23 I.6.4.2.4
1.6.4.1.2 1.6.4.13 3.6.4.1.4 1.6.4.2.1
1.6.4.3-.1 1.6.43.2 1.6.433 1.6.43.4 1(6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.43 1.6.4.4.4
1.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.53 1.6.45.4; 1.6.4.6.1 .1.6.4.6.2 1.6.4.63 • 1.6.4.6.4
1.6.4.7'. 1 1.6.47.2 1.6.47.3 . 1.6.47.4 1.6.4.8.1 ' 1.6.4.8.2 1.6.4.83 1.6.48.4
1.7.1..1.1 17.1.1.2 17.1.13 17.1.1.4 17.1.2,1 17.1.2.2 17.1.2.3 17.1.2.4
1.7.1.3:1 17.1.3.2 17.133 17.1.3.4 17.1.4.1 173.4.2 .173.4.3 17.1.4.4
1.7.1.5.1. •17.1.5.2, 17.1.5.3 17.1.5.4 1.7.1.6.1 173.6.2 .17.1.6.3 17.1.6.4
1.7.1.7.1 17.1.7.2’ 1.7.17.3 1.7.1.7.4 17,1.8.1 17.1.8.2 17.1.8.3 ,17:1.8.4
1.7.2.1.1 17.2.1.2 17.2.1.3 17.2.1.4 17.2.2.1 17.2.2.2 17.2.2.3 17.2.2.4
1.7.2.3.1 -17.2.3.2 17.233 1.7.23.4 17.2.4.1 17.2.4.2 17.2.4.3 17.2.4.4
1.7.2.5.1 17(2.5.2 1(7.2.53- 17.2.5.4 17.2.6.1 17.2.6.2 . 17.2:6.3 17.2.6.4
1.7.2.7.1 1.7.27.2 1.7.2.73 , 1.7.27.4 1.7.2.8.1 17.2.8.2, 17.2.8.3 '17.2.8.4
473.1.-1 1.73.1'.2 1.73.1.3 173.1.4 17.3.2.1 17.3.2.2 17.3.2.3 17.3.2.4
1.7.3.3.1 17.3.3.2 1.733.3 17.3.3.4 17.3.4.1 17.3.4.2 17.3.4.3 17.3.4.4
1:7.3..5.1 1.73.5.2 1.7.3.53 17.35.4 173.6.1 17.3.6.2 1.7.3.63 17.3.6.4
17.3.7.1 17.3.7.2 1.7.37.3 1.73.7.4 17.3.8.1 1.75.8.2 1-73.83 1.73,8.4
17.4.1(1 17.4.1.2 .1.7.4.13 17.4.1.4 1.7.4.2.1 17.4.2.2 1,7.4 7.3 17.4.2.4
1.7.4.33 17.4:3.2, 17.4.3.3 17.4,3.4 17.4.4,1 17.4.4.2 17.4.4.3 17.4.4.4
17.4.5.1 17.4.5.2 17.4.5.3 1.7.45.4 17.4.6.1 17.4.6.2 17.4.6.3 17.4.6.4
17.47.1 17.4.7.2 Γ.7.4.73 17.47.4’ 17.4.8.1 17.4.8.2 17.4.8.3 17.4.8.4
1.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.13 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2:2 138,1.2.3 1.85.2.4
1.8.1.3.1 1.8.13.2 : 1 .-8.1.3.3 1.8.13.4 1.8.1.4.1 1.83.4.2 1.83.4.3 1.8.1.4.4
1.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.53 1.8.15.4 1.8.1.6.1 . 1.83.6.2 1.83.6.3 1.8.1.6:4
1.8.17.1 1.8.17.2, 1.8.1.73 1.8.17.4 1.8,1.8.1. 1.8.1.8.2 1.8.1.83 1.8.1.8.4
1.8.2.1.1 . 1.8.2.1.2 1.8.2.13 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2-.2.2 1.8.2.23 1.8.2.2.4
1.8.2.3.1 1.8,23.2. . 1.8.233 1.8.23.4 1.8.2.4.1, 1.8.2.4.2 1.8.2.43 1.8.2.4.4
1.8.2.5..1 1.8.2.5.2 '1.8.2.53 ' 1:8.25.4 1.8.2.6.1 1.8.2.6.2 1.8,2.63 1.8.2.6.4
1.8,27.1 1.8.27.2 1.8.2.73 1.8.27.4 1..8.2.8.1 1.8.2.8,2 T.8.2.83 1.8.2.8.4
..1,833.1 · 1.8.3.1.2 1.83.13· 1.83,1.4 1.83.2.1 1.83.2.2 1.8.3 7.3 1.83.2:4
1.83.3.1 1:8.33.2 1.8333 1.8.33,4 1.83.4.1 1.8..3.4.2 1.83.4.3 1.83.4.4
1.8.35.1 1.83.5.2 -1.8.35.3 1.83.5.4, 1:8.3.6.1 1.83,6.2 1.8.3.63 1.83:6.4
1.837.1 1.837.2 1.8373 1.8,37.4 1.83.8.1 I.8J.8.2 1.8.3.83. . 1.83.8.4
1.84.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.13 1 -.8.4.1.4: 1.8:4.2.1 1.8.4.2.2 . 1.,8,4.2.3 1.8.4.2.4
1.8:43.1 . 1.8.4.3.2 1(8.43.3 1.8.43.4 1.8.4.4..1 ' 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.4
1.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.53 1.8.45.4 1.8.4.6.1 3.8.4.6.2 1.8.4.63 1.8.4.6.4
1.8.47.1 1.8.47.2 1.8.4.73 1.8.47.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.83 1.8.4.8.4
2.1..1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.13 2.1.1.1.4- 2.1.1.2.1 . 23.1.2.2 2.1.1.23 2.1.1.2.4
2.1.13.1 2:1,13.2 2.1.1.33 2.1.1.3:4 23.1.4.1 2.13.4.2 23.1.4.3 7.1.1.4.4
2.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2,1.1.53 2.1.15,4 2.1.1.63 23.1:6.2 23.1.6.3 23.1.6.4
2.1.17.1 ' 2.1.17.2 2.1.1.73 2.1.17.4 .2.13.83 2.13.8.2 2.13.8.3 2.1.1.8.4
2.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.13 .2.1.2.1.4 2.1.2.23 23.2.2.2 23.2.2.3 7.1.77.4
2.1.23.1 -> i v 3 2 2.1.23-3 -23:2,3.4 23.2:43. 7-37.4.2 23.2.4.3 23.2.4.4.
2.1.2.5.1 7.17.5.2 7.1.75.3 2.1.25.4 2.1.2.63 7.1.2.6.2 23.7.6.3 2.1.2.6.4
2.1:27.1 . 2.1.27.2 2.1.273 2.1.27.4 23.2.8.1 2.1.7.8.2 23.7.8.3 23,2.8.4
2.13.1.1 2.13.1.2 2.13.1.3 2.13.1.4 23.3.23 23.3.2.2 2,1.3.23 2.13.2.4
2.1.33.1 2.1.33.2 2.1.3.33 2.1.33.4. 23.3.4.1 23.3.4.2 2.13.4.3 2.13.4.4
Tabulka 3 pokračování
116 ·· • · • · ·· · ·♦ ·· • · « • · · · · • 4 ·♦ ··
' 2.1.3.5.Ϊ ,2.1.3.52 2.1.3.5.3 2.1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.13.6.2 2.1.3.6.3 2.13.6.4 ;
2.1.3.7.1 2.1.3.72 2.1.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.82 2.1.3.8.3 2.13.8.4
' 2.1.4.1.1 2.1.4.12 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.42.1 2.1.422 2.1.42.3 2.1.42:4.
- 2.1.4.3.1 2.1.4.32. 2.1.433 2.1.4.3.4 2.1.4.4.1 2.1.4.42 2.1.4.43 2.1.4.4.4
2.1.4.5.1 2.1.4.52 2.1.4.5.3 2.1.4)5.4 2.1.4.6.1 2.1,4.62 2.1.4.6.3 2.1.4.6.4
2.1.4.7.1 2.1.4.72 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 ,2.1.4.8.1 2.1.4.82 2.1.4.8.3 2.1.4.8.4
2.2.1.1.1 2.2.1.12 22.1.1.3 22.1.1.4 2.2.12.1 22.1.2.2 2.2.12.3 22.1.2.4
2.2.1.3.1 22.1.3.2 2.2.133 22.1.3.4 22.1.4.1 22.1.4.2 22.1.4.3 22.1.4.4
2.2.1.5.Ϊ. 22.1.5.2, 2.2.1.53 22.1.5.4 22.1.6.1 22.1.6.2 7.2.1.6.3 22.1.6.4
2.2.1.7.1 22.1.72 22.1.7:3 22.1.7.4 22.1.8.1, 22.1.8.2 22.1.8.3 22.1.8.4
2.2.2.1.1 22.2:12 2.2.2.13, 2.22.1.4 2.2.22.1. 2.2.22.2 22.2.2.3 . 2.22.2.4
7 7 7 3 1 22.2.3.2 2.22.3.3 77734 7 7 7 4 1 2.2.2.42 2.22.4.3 22.2.4.4
77751. 7 7 7 5 7 2.22.5.3 7 7 7 5 4 22.2.6.1 22.2.62 2.22.6.3 22.2.6.4
2.2.2.7.1 2 0 7 7 7 77773 22.2.7.4 22.2.8.1 22.2.82 222.8.3 7.2 7 34
.. 2.2.3.1.1 22.3.12 22.3.1.3 22.3.1.4 22.32.1 2232.2 2.2.32.3 2.2.32.4
2.2.3.3.1 22332 22.3.3.3 22.3.3.4' 22.3:4.1 22.3.4.2 22.3.4.3 223.4.4
2.2.3.5.1 22.3.52 22.3.5.3 22.3.5.4 .2.23.6.1 2.23.6.2 22.3.6.3 22.3.6.4
2.2.3.7.1 2.2.3.72'' 2.23.7.3 22.3.7.4 . 22.3.8.1 2.2.3.82 2.2.3.83 22.3.8.4
2.2.4.1.1 22.4.1’2 22.4.1.3 22.4.1.4 22.42.1 2.2.422 22.4.2.3 2.2.42.4
2.2.4.3.1 22.4.32 22.4.3.3 22.4.3.4 .22:4.4.1 22.4.42 22.4.4.3 22.4.4.4
2.2.4.5.1 2.2.4.52 22.4.5.3 22.4.5.4 22.4.6.1 2.2.4.62 2.2.4.63 22.4.6.4
22.4.7.1 22.4.72 22.4.7.3 22.4.7.4- 22.4.8.1 22.4.82 22.4.8.3 22:4.8.4
2.3.1.1.1 2.3.1.12 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.12.1 2.3.1.22' 23.1.2.3 23.1.2.4
2.3.1.3.1 22.1.32 23,1.33 2.3.1.3.4, 2.3.L4.1 2.3.1.42 2.3.1.4.3 23.1.4.4 .
2.3.1.5.1- 23.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1 2.3.1.62 2.3.1.6,3 23.1.6.4
. 2.3.1.7.1 2.3.1.72 23.1.73 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.82 2.3.1.8.3 23.1.8.4
2.32.1.1 ‘73717 2.32.1.3 2.32.1.4 2.32.2.1 73777 2.3.2.23, 2.3'22.4 '
2.32.3.1 73737 2.3.2.33 2.32.3.4 2,32.4.1 73747 '23.2.4.3 2.32.4.4
2.32.5.1 73757 2.3.2.53 2.32.5.4 2.32.6.1 2.32.6.2 2.32.6.3 2.32.6.4 ' . 2
2.32.7.1 2.32.7.2 ,2.32.7.3: 2.32.7.4 2.32.8.1 2.32.8.2 232.8.3 2.32.8.4
2.3.3.1.1 23.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.1.4 2.3.32.1 2.3.32.2 2.3.32.3 233.2.4.
2.3.3.3.1 2.3.3.32 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.42 2.3.3.43 2.33.4.4 .
2.3.3.5.1 2.3.3.52 2.3.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 2.3.3.62 233.63 2.33.6.4
' 2.3.3.7.1 2.3.3.72 233.73- 2.3.3.7.4 2.33.8.1 2.33.8.2 23.3.8.3 233)8.4
2.3.4.1.1 2.3.4.12 2.3.4.1.3 2.3.4.1.4 2.3-.42,1 2.3.42.2 2.3.42.3 23.4.2.4
2.3.4.3.1 23.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 ' 2.3.4.4.1 23.4.4.2 2.3.4.43 23.4.4.4
2.3.4.5.1 2.3.4.52 2.3.4.5.3 23.4:5.4' 2.3.4.6.1 2.3.4.62 23.4.63 23.4.6.4 '
. 2.3.4.7.1 2.3.4.72 2.3.4.7.3 2.3.4.7.4 2.3.4.8.1 2.3.4.82 2.3.4.83' 23.4.8.4
2.4.1.1.1 2.4.1.12 2.4.1.1.3 2.4.1.1.4 2.4.12.1 2.4.12.2 2.4.123 2.4.12.4
2.4.1.3.1. 2.4.1.32 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 ,2.4.1.4.2 2.4.1.43 2.4.1.4.4
2.4.I.5.1 2.4.1.52 ' 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.62 2.4.1.63 2.4.1.6.4
2.4.1.7.1 2.4.1.72 2.4:1.7.3 2.4.1.7.4 2.4.1.8.1 2.4.1.82 2.4.1.83 2.4.1.8.4
2.42.1.1 2.42.12 2.42.1.3 2.42.1.4 2.422.1 74777 74773 2.422.4
2.42.3.1 74737 2.42.3.3 7.42.3.4 2.42.4:1 2.42.4.2 2.4.2.43 2.42.4.4
• 2.42.5.1 2.42.5.2 2.42.5.3 2,42.5.4 2.42.6.1 2.4.2.62 2.4.2.63 2.42.6.4
. 2.42.7.1, 2.42.7.2' 2.4.2.73 2.42.7.4 2.42.8.1 2.4.2.82 2.4.2.83 2.42.8.4
í Tabulka 3 - pokračování.
2.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 24.3.1.4
2.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3, 2.43.3.4
.2.4,3.5.1 2.4.35.2, 2)4)35.3 2.4.3.54
24.3.7/1 2.4.3:7.2 2)4.3.7.3 2.4.3.74
2.4.4.1. f 2.4:4.1.2, 2.4.4.1.3 2.44.1.4
?J: . 2.4.4.3.1 2.4.4.3.2 2.4.4.3.3 2.4.4.34
' 2.4.4.5.1 -2.4,45.2 2.445.3 2.44.5.4
2.4.4.7.1 2.4.4.7.2 2.44.7.3' 2.44.7.4
2.5.1.1.1 25.1,1.2 25.1.1.3 25.1.1.4,
2.5.1.3.1 25.1.3.2 .25.1.3.3 25.1.34
2.5.15.1 2.5.15.2 25.1.5.3 2.5.15.4
2.5.1.7.Ί 25.1.7.2 25.1.7:3 25.1.7.4
2.5.2.1.1 25.7.1.2 25.2.1.3 25.2.14
25)23.1 7.5.23.7 7.5.2.3.3 2.5.23.4
• 2.5.2.5.1 25.25.2 2.5.25.3· 2.5.254
2.5.2.7.1 25.2.7.2 25.2.7.3 25.2.7.4
2.5.3,.1.1 25.3.1.2, 25.3:1)3 .25.3.14
2.5.3.3.1 25.3.3.2 25.3.3.3 25.3.34
2.5.3.5.1 25.35.2 25.35.3 253.5.4
2,5.3.7.1 25.3.7.2 25)3.7)3 25.3.7.4
2.5.4.1.1 25.4.1.2 254.1.3 -2/5.4.14
) 2.5.4.3.1 25.4.3.2 25,4.3.3 2.5.4.34
2.5.4.5.1 25.45.2 2545.3 2.5454
2.54.7.1 25.4.7.2 254.7.3· 25.4.7.4
2.6:1.1.1 2.6.1.1.2 2)6.1.1.3 2.6.1.14,
2.6.13.1 2.6.1.3)2 ,2.6.1.33 2.6.1.34
' 2.6.1.5.1 :2.6.15.2 2.6.15.3 2.6)1.54
. 2.6.1.7.1 2,6.1.7.2 2.6.1.73 2.6.1.74
r Uč' 2.6.2.1.1 2.6.2.1.2- 2.6.2.1.3 2.6.2.14
2.6.2.3.1 2.6.2.3.2 2.6.2.33 2.6.2.34
2.6.25.1 2.6.25.2 2.62.53, 2.6.2.54
2.6.2.7.1 2.6.2.72 7.62.7.3 2.6.2.74
2.6.3.1.1 2.63.1.2. 2.6.3.13 2.6.3.14
2.6.3.3.1 2.6.3.32 2.63.3.3 2.6.3.34
2.6.35.1 2.6.35.2 2.6.3)53 2.6.3.54
2.6.3.7.1 2.6.3.72 2,6.3.73 2.6.3.74
' 2.6.4.1.1 2.64.1.2 2.64.1.3 2.64.14
2.6.4.3.I 2.6.4.32. 2.643.3. 2.6.4.34
2.6.45.1 2.6.45.2 2.6.45.3 2.64.54
. 2.6.4.7.1 2.64.7.2 . 2.64.7.3 2.64.7.4
2.7.1,1.1 2.7:1.12 2.7.1.1.3 2.7.1.14
2.7.1.3,1 2.7.1.32 2:7:1.33 2.7.1.34
2.7.15.1 2.7.15.2 2.7.15.3 2.7.154
2.7.1.7.1 2.7.1.72 2.7.1.73 2.7.1.74
2.7,2.1.1 2.7,2.12 2.7.2.13 2.7.2.14
2.7.2.3.1 2.7.2.32 2.72.3.3 2.7.2.34
117 9· · • * ·· · ' · · · · · .· · · ·· ··· «Φ 9« ·· · • · · · ·· • «·· ♦ » · ·. · · · · · • · ·· · · ···
24.3.2.1 24.3:2.2 24.3.2.3 7.4.3.24
24.3.4.1 24.3.4,2 2.4.34.3 24.3.4.4
24,3.6.1 24.3.6:2 24.3.6.3 2.4.3.64 .
24.3.8.1 24.3.8.2 24.3.8.3 2.4.3.84
24.4.2)1 2.44.2.2 2.44.2.3 2.4.4.24
24.4.4.1 24,4.4.2, 2.4.44.3 2.4.4.44
2.44.6.1 2.44.6.2 24.4.6.3 2.44.6.4
24.4.8.1 24.4.8.2 '2.4.4.83 2.44.8.4
25.1.2.1 25.1,2.2 25.1.2.3 2.5.1.24
'2.5.14.1 25.1.4.2 25.14.3 25.1.4.4
25.1.6.1 25.1.6.2 25.1.6.3 25,1.64
25.1.8.1 25.1:8.2- 25.1.83 25.1.8.4 .
25.2.2.1 25.2.7.2- 25.2.2.3 .25.2.2.4
2.5.24:1 2.5.24.2 25.24.3 25.2.4.4,
25.2.6.1 2:5.2.6.2 2.5.2.63 '25.2.6.4'
25.2.8.1) 25.2.8.2 25.2.8.3 25)2.84
-25.3.2.1 2.53.2.2 25.3.2.3 2.5.3.24
25.3)4.1 2.5.34.2 25.3.4.3 25.3.4.4
25.3.6,1 25.3.6.2 25.3.6.3 25.3.6.4
25.3.8.1 25,3.8.2 25.3.8.3 25.3.8.4
2.54.2.1 25.4.2.2 ,2.54.2.3 25.4.2.4
25.44.1: 25.4.4.2 25.4.4.3 25.4.44
2.5 4.6.1 '25.4.6.2- 2.54.6.3 25.4.6.4
2.54.8.1 25.4.8.2 25.4,8.3 25.4.8.4 .
2.6.1.2.1 2:6.1.2.2 2.6.í. 2.3 2.6.1.24
2.6.14.1 2.6.14.2 2.6.14.3 2.6.14.4
2)6.1.6.1 2.6.1,6.2 2.6.1.63 .2.6.1.64
2.6.1.8,1 2.6.1.8.2 2.6.1.83 2)6.1.84 .....
2.6.2.2.1 2.6.2.2.2 2.6.2.23 .2.6.2.24 >?)ίυ
2.6.24.1 7.6.7.4.7 7.6.24.3 2.6.2.44
2.6.2.6.1 2,6.2.6.2 2.6.2.63 2.6.2.64
2.6.2.8.1 2.6.2.8.2 2.6.2.83 2.6.2.84
2.63.2.1 2.63.2:2 2.6.3.23 2.6)3.24
2.63.4.1 2.6.34.2 2.6.34.3 2.6.34.4
2-63.6.1 2.63.6.2 2.6.3.63 2.6.3)64 4
2.63.8.1 .2.63.8.2.. 2.6 3.8.3 2.6.3.84-
2.64.2.1 2.64.2,2 2.64.2.3 ' 2.6.4.24
2.64.4.1 2.64.4.2 2.6.44.3 2.6.4.44·
2.64.6.í 2.64.6.2 2.64.6.3 2.64.6.4
2.64.8.1 2.64.8.2 2.64,8.3 2.64.8.4
2.7.1.2. í 2.7.1.2.2 2.7.1.23 2.7.1.24
2.7.1.4.1 2.7.14.2 2.7.14.3 2.7.14.4
2.7.1.6.1 2,7.1,6.2 2.7.1.63 2.7.1.6.4.
2.7.1.8.1 2.7.1.8.2 2.7.1.83 2.7.1.84
2.7.2.2.1 2.7.2,2.2 2.7.2.23 2.7.2.24
2.7.24.1 2.7.24.2 2.7.24.3 2.7.2.44
Tabulka '3 - pokračování
99 4 44 • 44 4 4 4 \ • 44 • • 44 ·
• • 4 • • • • • 4 • 44
• 4 4 4 4 4 4 ' 4 4
• 4 444 44 4 4 4« 44
97951 2 7 2 5 2. 2.7 9.53 2.7.2.5.4 27.2.6.1 2.7.2.6.2 2.7.2.63 2.7.2 6 4
2.7.2.7.T 2.7.27.2 2.7.2.73 27.2,7.4 27.2.8,1 2.7.2.8.2 2.7.2.83 2.72.8.4
2.7.3.11 2.73.1.2. 2:7.3.13 2.73.1.4 273.2.1 '2.73.2.2 2.7.32.3 2.7.32.4
2.73.3.1 2.7.33.2 2.7.33.3 2.73.3.4 2.73.4.1 2.73.4.2 2.7,34.3 2.73.4.4
. 2.73.5.1 2.73.5.2 2.7.3.53 27.3.5.4 2.73.6.1 2.73.6.2 2.73.6.3 •2.73.6.4
2.73.7.1 2.7.37.2 2.7.3.73 .27.37.4 2.73.8:1 2.73.8.2 2.7.3.83 2.73.8.4
2.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.13 . 27.4:1.4. 2.7.4.2.1 2.7.422 2.7.42.3 2.7.42.4
2.7.43.1 2.7.43.2 2.7.4.33 2:7.43.4 27.4.4.1 27.4.4.2 2.7.4.43 27.4.4:4
2.7.4.5.1 27.4.5.2 2.7.4:53 27.4.5.4 2.74.6.1 2.74.6.2. 2.74.6.3 27.4.6.4
, 2.7.4.7.1 27.4.7.2· 2.7.4.73 2.7,4.74 27.4,8.1 2,74.8.2 2.7.4.83 27.4.8.4
·’. 2.8.1.1.1 .2.8:1.12 2.8.1.13. 2.8.1.14 2,8.1.2.1 2.8.1.22 2.8.12.3 2.8.12.4
2.8.13.1 , 2.8.1'3.2 2.8.133 2.8.13.4 2.8.1.4.1· 2.8.1.42- 2.8.1.43 2.8.1.44
2.8.1.5.1 2.8.1)52 2.8.1.53 2.8.1.5.4. 2.8.1,6.1 2.8,1.62 2.8.1.63 2.8.1.6.4
2,8.17.1 2.8,17.2 2.8.1'.73 2.8.17.4 2.8.1.8.1 2.8.1.82 2.8.1.83 2.8.1.84
'2.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.13 2.8.2.14 2.,8.2.2.1 2.822.2 2.8.22.3 2.8.22.4
2.8.23.1 2.8.23.2 2.8.23.3. 2.82.3,4 . 2.8.24.1 2.82.4.2 2.82.4.3 2,82.4.4
2.8.2,5.1 2.8.2.5.2 2.8.2.53 .2.8.2.5.4 2..8.2.6.1 2.8.2.62 2.8.2.63 9.82.6.4
2.8.2.7.1 .2.8.27.2 2.8.2.73 2.8.27.4 2:8,2.8.1 2.82.82 2.82.8.3 2.82.8.4
2.83.1.1 2.83.1.2 2.8.3.13 2.83.1.4 2.83.2.1 2.8.3.22 2.8.3.23 2.83.2.4
2.833.1 2.8.33.2 2.8.3.33 2.8.33.4 2.83.4.1 2.8.3.42, .2.8.3.43 2.8.3.44
2.83.5.1 2.83.5.2 2.8.3.53: .2.83.5.4 2.83.6.1 2,83.6.2 2.83.6.3 2.83.6.4
. 2.83.7.1 2.83.7.2 2.8.3.73 2.83.7.4 . 2,8.3.8.1 2.8.3.82 2.83.8:3 2.83.8.4
2.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.84.2,1· 2.8.4.22 2.8.42.3 2.84.2.4
. 2.8.43.1 2.8.43.2 2.8.43.3 2.8.43.4. 2.8.4.4.1 2.8.4.42 2.8.4.43 2.8.4.4.4
-2.8.43.1 2.8:43.2 2.8.4.53 2.8.4.5.4) 2.8.4.6. Γ 2.8.4.62 2.8.4.63 2.8.4.64
2.8.47.1 2.8.47.2 2,8:47.3 2.8.47,4 2.84.8.1 2.8.4.82 2.8.4.83 2.8.4/8.4
, 3.1.1-.-1.1 3.1.1.12 3.1.1.13 3.1.1.1.4, . 3:1.1.2.,1 3.1.12.2 3.1.12.3 3.1.12.4
, / ,3.1.13.1 3.1.13.2 3.1.1..3.3 3:1.13.4 3.1.14.1 3.1.1.42 3.1.1.43 3.1.14.4
3.1.1.5.1 3.1.1.52 3.1.1.53 3,1.1.54 3.1.1.6.1 3.1.1.62 3.1.1.63 3.1.1.6.4
3.1.17.1 3.1:172 3.1.1.73 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3,1.1.82 3.1.1.83, 3.1.1.84
3.1.2.1.1 3.12.12 3.1.2.13, 3.1.2.14 3·. 1.2.2.1 11 9 9? 3.12.23 3.12.2.4
. 3.12.3.1 3.1232 3.1.23.3 3.1.23.4 3.1.24.1 3.12.4.2 3,12.4.3 3.12.4.4
3.1.2'5.1 3.1.2.52 3.1.2.53 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 . 3.12.62 3.12.6.3 3.12.6.4
- 3.1.27.1 .3.1.2.72 3.1.2.7.3 3.1.27.4, 3.1.2.8.1 3.12.82 3.12.83- 3.12.8.4
3.13.1.1 3.1.3.12 3.1.3.13 3.13.1.4 3.13.2.1 3.1.3.22 3.13.2.3 3.13.2.4
3.1.33.1’ 3.1.3.32' 3.1.33.3 3.13.3.4. 3.13.4.1 3.13.4.2 3.1.3.43 3.13.4.4
3,13.5.1 3.1.3.52 3.1.3.53 3.13.5.4 3.13.6.1 3.13.6.2 3.13.6.3 3.13.6.4
3.13.7.1 3.1.3.72 3.13..73, 3.13.7.4 3.13.8.1 . 3.13.8.2 3,.1.3.8.3 3,13.8.4
3.1.4.1.1 3.1.4.12, 3.1:4.13 3.1.4.14 3.I.4.2.1 3.1.4.22 3.1.4.23 3.1.42.4
3.1.43.1 3.1.4.32 3.1.4.33 3.1.43:4 3.14.4.1 3.1.4.42 3.1,4.43' 3.1.4.44
3.1.43.1 3.1.4.52 3.1.4.53 3.1.43.4 3.14.6.1 3.1.4.62 3.1.4.63 3.1.4.64
3.1.47.1 3.1.4.72' 3.1.4.73 3.1.47.4 3.14.8.1 3.1.4.82 3.1.4.83 3.14.8.4
, 3.2.1.1.1 • 32.1.1.2 3.2.1.13 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.12.2 3.2.1.23 3.2.12.4
. 3.2.13.1 32.1.3.2 3.2.133 3.2.13.4 3.2.14.1 3.2.Γ.42 3.2.1.43 32.1.4.4
3.2:1.5.1 32.1.5.2 3.2.1.53 3.2.1.54 3.2.1.6.1 32.1.6.2 3.2.Γ.6.3 32,1.6.4
3.2.17.1 32.1.7.2 3.2,1.73 3.2.1.74 32.1.8.1 3.2.1.82 32.1.8.3 32.1.8.4
• ·
Tabulka 3 - pokračování
119
3.2.2.1.1 3 7 9 1 7 32.2.1.3 3.22.1.4 4 7 7 7 1 1 7 7. 7 7 3 7 7 7 J 37774,
3.2.2.3.1 32.2.32 3.2.233 3.2.23.4 32.2.4.1 3.2.2.42 32.2.4.3 3.22.4.4’
3.2.2.5.1 3.22.5.2 32.2.5.3 3.22.5,4 3.22.6.1 32.2.62 3.2.2.63 322.6.4
3.2.2.7.1 37777 3.22.7.3 3.22.7.4 32.2.8.1 3.2.2.82 322,8.3 32.2.8.4
3.2.3.1.1 3.23.1.2 3.2.3.1.3 3.23.1.4 3.23.2.1 3.23.2.2 3.2.32.3 3.2.32.4,
3.2.3.31.1 3.2.33.2 , 32.3.3.3 32.33.4 32.3.4.1, 3.2.3.42 3.2.3.43 3.23.4.4 -
3.2.3.5.1 3.2.3.52 32,3.5.3 32.3.5.4 32.3.6.1 3.2.3.62 . 3.2.3.63 3.23.6.4
.32.3.7.1 32.3.72 32.3.7.3 32.3.7.4 3.23.8.1 323.8.2 . 3.2.3.83- 3.23.8.4
32.4.1.1 3.2.4.12 ’ 32.4.1.3 3.2.4.1.4 32.4.2.1, 3.2.422 3.2.4.23 32.42.4
3.2.432 3.2.43.2 32.4.3.3 32.-43.4 32.4.4.1 32.4.42 3.2.4.43 32.4.4.4
32.4.5.1 ,3.2.4.52 32.4.5.3 32.4.5.4 32.4,6.1. 3.2.4.62 3.2.4,63 32A6.4
32.4.7.1 32.4.7.2 32.4.7,3 32.4.7.4, 32.4.8.1 3.2.4.82 .3.2.4,83 32.4.8.4
33.1.1.1 3.3.1.12 3.3,-1.13' 33.1:1.4, 33,1.2.1, 3.3.1.22 3.3.1.23 33,1.2.4 '
3.3.1.3.1 33.1.3.2 3.3.1.33 3.3.13.4 33.1.4.1 3.3.1.42. 3.3.1.43 33.1.4.4
3.3.1.5.1 '3.3.1.52 33.1.53 ,33.1.5.4 33.1.6,1 33.1.6.2 3.3,1.63 33.1.6.4
3.3.1,7.1 3.3.1.72 33.1.73 33.1.7.4 33.1.8.1 . 33.1.8,2 33.1.8.3 3.3.1.84
33.2.1.1 3.3.2.12 3.32.1.3 33.2.1.4 33.2.2.1 33.2.2.2 3.3.223 33.2.2.4
3.32.3.1 3.3.2.32 .33233 . 3323.4 332.4.I 3.3.2.42 3.3.2.43 3.32.4.4
3.32.5.1 3.3.2.52. 3.32.5.3· 33.2.5.4 3.32.6.1 33.2.6.2 33.2.6.3 3.32.6.4
3.32.7.1 3.3,2.72 332.7.3 33.2.7.4 33.2.8.1 33.2,82 33.2.8.3 332.8.4
3.3.3.I.1 3.3.3,12 ,3.33.13 333.1.4 3.33.2,1 3.3.3,22 . 3.3,3.23 3.3.32.4
.3.3.3.3.1 3.3.3.32 3.3.3.3.3 3333.4 33.3.4.1 33.3.4.2 3.33.4.3 333.4.4
33.3.5,1. 3.3.3.52 3.3.3.53 33.3.5.4 333.6.1 333.62 3.3.3.63 33.3.6.4
,33,3.7.1 3.33.7.2 3.33.7.3 333.7.4 3.33.8.1, 3.33.8.2 3.33.83 3,33.8.4
3.3.4.1.1' 33.4.12 33.4.1.3 33.4,1.4 33.4,2.1 33.4.22 33:4.2.3' 33.4,2.4
33.4.3.1 33.4.3.2 33.43.3 3.3,43.4 33.4.4.1 33.4.4.2 33.4.43 33.4.4.4 .
33.4.5.1 3.3.4,52 33.4.5.3 33.4.5.4 33.4.6.1 33.4.6.2 33.4.6.3 33.4.6.4
33.4.7.1 33.4.7.2 33.4.7.3 33.4.7.4 33.4.8,1 33.4.8.2 .3.3.4.83 33.4.8.4
3-.4.1.1.1 3.4.I.I2 3.4.1.13 3.4.1.1.4 3.4.12.1 3.4.1.22 3.4.1.23 3.4.12.4 '
3:4.13.1 , 3.4.1.3.2 3.4.133 3.4.13.4 3.4.1.4.1 3.4.4,42- 3.4,1.43 3.4.1.4.4
3.4.1.5.1 ,3.4.1.52. 3.4.1.53 3.4.1.5.4 3.4.1,6.1 3.4.1.6.7 3.4.1.63 3.4.1.6.4
'3.4.1.7.1 3.4.1.72 3.4.1.73 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.82 3.4.1.83 3.4.1.8.4
3.42.1.1 3.4.2.12 3.4.2.13 3.42,1.4 3.42.2.1/ 3.42.22 3.4.2.23 3.4.22.4 '
3,423.1. 3.42.32 . 3.4.23.3 3.4.23.4 3.42.4.1 3.4.2.42 33,2-43 3.42:4.4 ,
3.42.5.1 3.42.5.2 3.4.2.53 3.42.5.4 3.42.6,1 3.42.6.2 3.42.6.3 .3.42.6.4
3.42.7,1 3.4.2.72 3.4.2.73 3.42.7.4- 3.42.8.1 3.4.2.82 3.4.2.83 .3.42.8.4 .
3.43.1.1 3.43,1.2 3.4.3.13 3.43.1.4. 3.43.2.1 3.43.2.2 3.43.23 3,43.2.4
3.433.1 3.433.2 3.4.33.3 3.433.4 3.43.4.1 3.4.3.42 3.4.3.43 3.43.4.4
3.43.5.1 3.4.3.52 3.4.3.53 3.43.5.4 3.43.6.1 3.43.6.2 3.4.3,63 3.43,6.4
3.4.3.7.1 · 3.4.3.72 .3.43.7.3 3.43.7.4 3.43.8,1 3.43.8.2 ' 3.4.3.83 3.43.8.4
3.4.4.1.1 3.4.4.12 3,4.4.13 3.4.4.1.4 3.4.42.1 3,4.4.22 3.4.4.23 3.4.42.4
3.4.4.3.1 3.4.4.32 3.4.4.33 3.4.43:4 3.4.4.4.1 3.4.4.42 3.4.4.43 3.4.4-.4.4 '
3.4.4.5.1 3.4.4.52 3.4.4.53 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.62 3.4.4.63 3.4.4.6.4 .
3.4.4.7.1 3.4.4.72 .3.4.4.73 3.4,4.7.4 3.4.4.8.1' 3.4.4.82 3.4.4.83 3.4.4.8.4
3.5.1.1.1 3.5.1.12 3.5.1.13 3.5.1.1.4 3.5.12.1 3.5.12.2 3.5.1.23 3.5.12.4
3.5.1.3.1 3.5.1.32 3.5.1.33 3.5.13.4 3.5,1.4.1 3.5.1.42- 3.5.1.43 3.5.1.4.4
Tabulka 3 - pokračování
• • • • · • · • 9 • · 9 9 9 · 9 9 9 • 9 9 ' 9 9 9 9
• • • ' · 9 9 .9 9
• · · • 9 9 9 9 9 9 9
3.5.1.5.1 3.5.1.5.2 3.5.1.53 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.63 3.5·. 1.6.4
3,5.1.7.1 3.5,1.7.2 3.5.1.73 3.5.1.7.4. 3.5.1:8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.83 3.5.1.8.4
3.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2,13 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.23 3.5.2.2.4
3.5.2.3.1 3,5.2.32 3.5.2.33 3.5.23.4 3.5.2.4.1 3.52.4.2 3.5.2.43 3.5.2.4.4
3.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.53 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.63 ' 3.5.2.6.4
3.5.2.7.1 3.5,2.7.2 3.5.2.73 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.83 3.5.2.8.4
3.53.1.1 3.53.1.2 . 3.5.3.13 3.53.1.4 3.53.2.1 3.5.32.2 3.53.23 3.53.2.4
3.5.3.3,1 3.533.2 z3.533.3 ,3.53.3.4 3.53.4.1 3.53.4.2 , 3.5.3.43 3.53.4.4
,3.5.3.5.1 3.53:5.2 3.53.53 3.53.5.4 3.53.6.1 3,53.6.2 3.53.63 3(5.3.6.4
3.5.3.7.1 3.53.7.2 3.5.3.73 3.53.7.4 '3.53.8.1 3.53.8.2 3.5.3(83 3.53.8.4
3.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4:13 3.5,4.1.4 3,5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.42.3 3.5,42.4
3.5..4.3.1 3.5.43.2 3.5:4.33: 3.5.43:4 3.5.4.4.1 3.5.4,4.2. 3.5.4.43 3.5.4.4.4
: 3.5.4.5.1 : 3.5.4.5.2 3.5.4.53 3.5.4.5.4 3.5.4.6,1 . 3.5.4.6.2. 3.5.4.63 3.5.4.6.4
3.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.73 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3,5.4.8 3 3.5.4.8.4
3.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.13 3.6.1,1.4, 3.6.1.2.1 3,6.1.2.2 3.6.12.3 3.6.1.2.4
3.6.1.3.1 3.6.1.3.2) 3:6.1.33 3.6.13.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3(6.1.43 3.6.1.4.4
3.6.1.5.1 3.6.1.5.2 3.6,1,53 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3:6.1.6.2 3.6.1.63 3.6.1,6.4
3.6.I.7.1 3.6,1.7.2 3.6.1.73 3,6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.83 3.6.1.8.4
3.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6.2.13 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.2.2.2 3.6.2.23 3.62.2.4’
3.6.2.3.1 3,6.23.2 3.6.23.3 3.6.23.4 3.6.2.4.1 3.6.2,4.2 3.6.2.43 3.62.4.4
3.6.2.5.1 3.6:2.5.2 3.6.2.53 3.6.2.5.4 3,6.2.6.1 3.6.2.6.2 3.6.2.6.3 3.62.6.4
3.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.62.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3:6.2.8.2. 3.6.2.83 3.62.8.4
.3.6.3.1.1 3.63.1.2 3.6.3.13 3.6.3:.1.4. 3.6.32.1 3.63.2.2 3.63.2.3 3.63.2.4
3.6.3.3.1 3.6.3.32 3.6.33.3 3.63.3.4 3,63.4.1 3.63.4.2 3.63.4.3 3.63.4.4
3.6.3.5:1 3.63.5.2 3.63.5.3 3.63.5.4. 3,63.6.1 3.6:3.62 3.63.63 3.63.6.4
3.63.7.1 3.63.7.2 3.6.3.73 3.63.7.4 3.63.8.1 3.63.8.2 3.6.3.83 3.63.8.4,
3.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.13 3.6.4.I.4· 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.23 3.6.42.4
3.6.4.3.1 3.6.43.2 3.6.4.33 3.6.43.4 3.6.4.4..1 : 3.6.4.4.2 3.6,4.43 3.6.4.4.4
.316)4.5:1 3.6.4.5.2 3.6.4.53 3.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3:6.4.6.2 3.6.4.63: 3.6.4.6.4
376:4,7.1 3.6.4-7.2 3.6.4.73 3.6.4.7,4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.83 3.6.4.8.4
3.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.13 3.7.1.1.4 3.7.12.1 3.7.1.2.2 3.7.1,23 3.7.12.4
3.7.13.1 3.7.13.2 3.7.1.33 '3.7.13.4 3.7.1.4,1 3.7.1(4.2 3.7.1.43 3.7.I.4.4
3.7.1.5.1 3.7.1.5.2 ’ 3.7.1.53 3.7.1.5(4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.63 3.7.1.6.4
3,7.1,7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.73 ,3:7.1.7.4 3.7.1,8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.83 3.7.1.8.4
3.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.13 3.7.2.1.4 3.7.2.2.1 3 7? ? ? 3.7.2.23 3.722.4
3.7.23,1 3.7.23.2 3.72.3.3 3.7.23,4 3.7.24.1 3.7.2.4.2 3.7.2.43 3.72.4.4
3.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.53 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.63 3.72.6.4
3.7.2.7..1 3.7.2.7.2 3.72.7.3 3.7,2.7.4 3.7.2.8.1 3,7.2.8.2 3.7.2.83 3.72.8.4
3.73.1.1 3.73.1.2 3:7.3.13; 3.73.1.4 3.73.2.1 3.73.2.2 3.7.32.3 3.73.2:4
3.73.3·. 1 3.73.3.2 3.733.3 3.73.3.4 3.73.4.1 3.73.4.2 3,7.3.43 3.73.4.4
3.73.5.1 3.73.5.2 3.73.5.3 . 3.73.5.4 3.73.6.1 3.73.6.2 3.7.3.63 3.73.6.4
3.73.7.1 3.7.3.72 3.7,3.73 3.73.7.4 3.73.8.1 3.73.8.2 3.73.8.3 3.73(8.4
3.7.4.1.1 3.7.4.1.2 3.7.4.13 3.7.4.1.4 3.7.4.2.1 3.7.4.2.2 3.7.4.23 3.7.42.4
3.7.43.1 3.7.43.2 3.7.4.33 3.7.43.4 3.7.4.4.1 -3.7.4.4.2 3.7.4.43 3.7.4.4.4
3.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.53 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.63 3.7.4.6,4
3.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.73 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.83 3.7.4.8.4
Tabulka 3 - pokračování
• · • •' • • • • to · • · • · • to • • · • · • • • · « • • ·
• • • · . • • • • •
• · • · · • · • · • ·, • ·
3.8.1.1.1 3.8,1:1.2 3.8.1.1.3 3.8,1.1.4 3.8.12.1 3.8.12.2 3.8.1.23 3.8.12.4
3.8.1.3.1. 3.8.1.3,2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.42 3.8.1.4.3 3.8:1.4.4
3.8.1.5.1 3.8.1,5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 ,3.8.1.6.1 3.8.1.62 3.8.1.6.3 3.8.1..6.4
3.8.1.7,1 3.8.1.7:2 3.8.1.7.3 3,8.17.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.8.4
3.8.2.1.1 3:8.2.1.2 3.82,1.3 3.82.1.4 3.8.22.1 3 8 2 7 7 3.8.22.3 3.8.22.4
. ,3.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3.82.3.3 3.82.3.4 3:82.4.1 3.82.4.2 3.82.4.3 3.82.4.4
3.82.5.1 3.8.2.5.2 3.8.25.3 3.82.5.4 3.82.6. í 3.8.2,62 3.82.6.3 3.82.6.4
3.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.82.7.3 3.8.27.4. 3.82.8.1 3.8.2.82 ' 3.82.8.3 •3.82.8.4
3.8..3.1,1 3.8.3.1.2 3.8,371.3 3.8.3.1.4 3.8.32.1 3.8.3.22 3.8.32.3 3.8.32.4
3.8.3.3.1 3.8.3.3.2 3.8.3.3,3 3.8.33.4 3,8.3.4.1 3.8.3.42 -3.8.3.4.3 -3.8.3.4.4
3.8.3.5.1 3.8.3.5.2 3.8.3.5.3 3.8.3.5.4 3.8.3.6.1 3.8.3.62 3.8.3.6.3 3.8.3.6.4
- 3.8.3.7.1 3.8.3.7,2 3.8.3.7.3 3.8.37.4 3.8.3.8.1. 3.8.3,82 3.8.3.8.3 3.8.3.8.4
3,8.4.1.1 3.8.4.1.2 3.8.4.13 3.8.4.1.4 3.8.42.1 3.8.4.2.2 3.8.42.3 .3.8.4.2,4
3.84.3.1 3.84.3.2 3.8.43,3 3.8.4.3.4 3.8.4.4.1 3.8.4.42 3.8.4.4.3 3.8.4.4.4
3.84.5.1. 3.8.4.5.2 3.8.4.53 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.62, 3.8.4.6.3 3.8.4.6.4
. 3.8.4.7.1 3.84.7.2 3.8.4.73 3.8.47.4- . 3.8.4,8.1 . 3.8,4.82 3.8.4.8.3 3.8.4.8.4
4.1.,1.1.1 4.1.1.12 4.1,1.1.3 4.1.1.1.4 4.1.12.1 4.1.1.2.2 4.1,12.3 4.1.1.2.4
4.1.1.34 4.1,1.32 4.1.13.3 ,4.1.1.3.4 4.1.1.4.1 4.1.1.42 4.1.1.4.3 4.1.1.4.4
4.1.1.5.1 4.1.1.52 .4.1.1.53 4.1.1.5.4 4:1.1.6.1 4.1.1.62 4.1.1.6.3: 4.1:1.6.4
. 4.1.1.7,1 4.1.1.72 4.1,17,3 4.1.17.4, 4.1.1.8.1 4.1.1.82 4.1.1.8.3 ,4.1.1.8.4
4.1.2.1.1 4.12.1.2 4.12.1.3 4.12.1.4 .4.1.22.1 4.1.2.22 . 4.1.22.3 ,4.12.2.4
4.1.2.3.1 4.12.3:2 ,4.12.3.3 4.12.3.4 4.12.4.1 '4.1.2.42 4.12.4.3 4.12.4.4
4.1.2.5,1 4.12.5.2 4.12.5.3 4.12.5,4 4.1.26.1 4.1.2.62 4.12.6.3 4.12.6.4
4.1.2.7.1 ,4.1.27.2 . 411.27.3 4.1.27.4 ,4.12.8.1. ,4.1.2.82 4.12.8.3 4.12.8.4
4.1.3.1:1:- ’4.1·.3,12 4.1:3.1.3 4.1.3.1.4 4.Ι.32-.Ί- 4.1.3.22 4.1.32.3 4.1.3.2,4
4.1.3.3.1 4.1.3.32- ' 4.1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3,.4.1 4.1,3.42 4.1.3.4.3 '4.1.3.4.4
4.1.3.5,1 4.1.3.52 4.1.3.5.3/ 4.1.3.5.4 4.1.3.6.I 4.1.3.62 4:1.3,6.3 .4.1.3.6.4
. 4.1.3.7.1 4.1.3.72 4.1.37.3. 4.1.37.4 4,1.3.8.1 4.1,3.82 4.1.3.8.3 '4.1.3.8.4
A. . ,-4.1.4.1.1 4.1.4,12 4,1.4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.42.1 . ' 4.1.4.22 4.1:42.3' 4.1.42.4
' 4.1.4.3.1 4.1.4.32 4.1.4.33 4,1.4,3.4 4.1.4.4:1 ,4.1:4.42 4.1.4.4.3 4.1.4.4:4
; 4.1:4.5.1 4.1.4.52 4.1.4.5.3 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.62 4.1.4.6.3 4:1.4.6.4
4.1,4.7.1 4.1.4.72 4.1.47.3 4.1.4.7,4 4.1:4.8.1 4.1.4:82 4.1.4.8.3 . 4.1.4.8.4
42.1.1.1 42.1.12 .42.1.1.3 42.1.1.4. >4.2.12.1 42.122 42.1.2:3 42.1.2.4
4.2.1.3.1 •4.2.1.32 42,1.3,3 42.1.3.4 42.1.4.1 .42.1.4.2 42.1.4.3 42.1.4.4
4.2.1,5.1 42.1.52 ,42.1.5.3 42.1.5.4 42.1.6,1' 4.2.1.62 42.1.6.3 42.1.6.4
4.2.1.7.1 4.2.1.72 42.1.7.3 4.2.17.4 42.1.8.1 4.2.1.82 42.1.8.3 4.2.1.8.4'
4.2.2.1.1 42.2.1.2 4.22,1.3 42.2.1.4 4.277.1 4 7 7 7 7 47 7 7! 4 7 77 4
4.2.2.3.1 4 7 7 3? 42.2.3.3 42.2.3.4 4.22.4.1 4.22.4.2 47.2.4.3 4.22.4.4
- 4.2.2.5.1' 4.22’5.2 4.22.5.3 4.22.5.4 42.2.6.1 42.2.62 42.2.6.3 4.22.6.4
. 4:2.2.7.1 4.2.27.2 4.2.27.3 4.2.27.4 4.22.8.1 4.2.2,82 42.2.8.3 42.2.8.4
4.2.3.1.1 42.3.12 42.3.1.3 4,2.3. 1.4 4.2.32.1 4.2.32.2 4.2.32.3 4.2.32.4
4,2.3.3,1 42.3.3.2 ,4.2.33.3, 42.3.3.4 42.3.4.1 . 4.2.3.42 42.3.4.3 42.3.4.4
. 4.2.3.5.1 42.3.52 42.3.5.3 42.3.5,4 4.23.6.1 4.2.3.62 42.3.6.3 42.3.6.4
4.2.3.7.1 4.2.37.2 4.2.37,3 42.3.7.4 42.3.8.1 4.2.3..8.2 42.3.8.3 42.3.8.4
4.2.4.1.1 42.4.K2 .42.4.1.3 42.4.1.4 4.24.2.1 4.2.42,2 4.2.42.3 . 42:42.4
4.24.3.1 4.2.4.32 42.4.3.3 42.4.3.4 4.24.4.1 42.4.4.2 42.4.4.3 42.4.4.4
2
Tabulka 3 - pokračování
• ·
4.2.4.5.1 42.4.5.2 4.3.4.53 4.2.43.4 4.24.6.1 4.24,6.2 4.24.6.3 4.2,4.64
4.24.7.1' 4.2.4.72 4.2.4.73 4.2.4.74 4.24.8.1 42.4.8.2 '42.4.83 4.2.4.84 .
- 4.3.1.1.1 43.1.1.2 43.1.1'3 43.1. í.4 4.3.12.1 43.1.2.2 4.3.12.3 43,1.2.4 .
4.3.1.3.1 43.1.3.2 4.3.133 4.3.13.4: 4.3.14.1 4.3.14.2 43.14.3 43.1.4.4 ,
4.3.1.5.1 4.3.13.2 43.1.5.3 4.3.1.54 43.1.6.1 4.3.1.62 43.1.63 4.3.1.64
4.3.1.7.1 4.3.1.72 43.1.7.3 4.3.1.74 43.1.S.1 43.1.8.2 4.3.1.83 43.1.8.4 .
4.3.2. LI 43.2.1.2 43.2,13 43.2.1.4 43.2.2.1 4.3.2.22 4.3.22.3 4.3.2.24
4.3.2.3.1. 43.2.3.2 43.2.33 43.2.3.4. 43.2.4.1· .4.3.242 43.2.4.3 432.4.4
4.3.2.5.1 43.23.2 432.5.3 ' 4.3.2.54 4.3.2 6.1 4.3.2:62 4.32.6,3 4.32.6.4
4.3.2.7.I 43.2.7.2 4.3.2.73 4.3.2.74 43.2.8.1 4.32.8.2 43.2.8.3 43.2.84 \
4.3.3.1.1 433.1.2 4.33.13 43.3.1.4. 43.3.2.1 4.33.2.2 4.'33.23 43.3.2.4 '·
. 4.3.3.3.1 .43.33.2 43333 4.3.33.4 43.3.4.1 . 433.4.2 4.33.4.3 4334.4
4:33.5.1 4333.2.' 4333.3 43.3.5.4 433.6.1 4.3.3.62 433.6.3 43.3.6.4
4.3.3.7.,1 43.3,7.2 43.3.73 4.3.3.74 43.3:8.1 4.33.82 433.8.3 4.3.3.84
43.4.1.1 434.1J2 43.4.1.3 4.34.14 ,43.4.2.1 4.3.422' ,4.3.4.23 43.4.2-4
43.4.3.1' 4343.2 43.43.3 4.3,4.34 4.3.44.1. 4344.2 4.3.4.43 43.4,4.4
43.4.5.1 43.4.5.2 43.43.3 43.4.5.4 4.34.6.1 4.3.4.62., . 4.34.6.3 4.3.4.64 '·.
4.34.7.1 434.7.2 4.34.7,3 4.34.7.4 4.34.8.1 4.3.4.82 43.4.8.3 4.3.4.84
44.1.1.1. '4.4.I.I.2 44:1.1.3 4.4. LI.4 44.1.2.1 4.4.1.2.2 4.4.123 4.4.124
4.4.Í3.1 44.1.3.2 4.4.1.33 4.4.1.34 4.4.14.1, 4.4.142 . 4.4,14.3 4.4.1.44
44.1.5.1, , 4.4.13.2 44.1.5.3 44.1.5.4 44.1.6.1 4.4.1.62 4.4.1.63 44.1.6.4
44.1.7.1 44.1.7.2 ' 44.1.73 44.1.7.4 44.1.8.1 4.4.1.82 44.1.8.3 4.4.1.84
4.42.1.1 44.2.1.2 44.2.1.3, 4.4.2.14 44.22.1 44.2.2.2 44.2,2.3 '44.2.2.4
'4.4.23.1 4.4.23.2 44.2.3.3 4.4.23.4. 44.24.1 442.42 4.4.2.43 4.4.2.44
' 44.2.5.1 44.23-.2 44.2.5.3 4.4.23,4 44.2.6.1 44.2.6.2 4.42.6.3 4.4.2.64
44.2.7.1 44.2.7.2 . 44.2.7.3 44.2.7,4 44.2.8.1 4.42.8.2 442.8:3 4,4.2.84
4.43.1.1 4.43.1.2 ' 4.43.13, 443,14 4.43.2.1 4432.2 '4.4.32.3 44324
4.4.33.1 4.43,3.2 4.43.33 44.33.4 4:4.34.1 443.4.2 44343 4.43.44.
<4433.1 4.4.33.2 44333 4.4'334 44.3.6.1 44.3.62 4.43.63 4.4.3,64
' 4.43.7.1 44.3.7.2 443.73 44.3.74- 44.3.8.1 4.43.82 44.3.8.3 4.4.3.34 :
4.44.1.1 4.44.1.2 4.4.4.13 4.44.1.4 44.4.2.1 4.4.4.22 4.4.423 4.44.24
4.443.1 4.44.3.2 4.44.33 4443.4 444.4.1 4.44.4.2 4.4.4.43 4.4.4.44
4.44.5.1- 4.4.43.2 44.4.5.3 4443.4 £.44.6.1 44.4.6.2 4.4.4.63 4.44.6.4 ·.·
44.4.7.1 4.44.7.2 4.4.4.73 44.4.7.4 4.44.8.1 4.4.4,82 44.4.8.3 4.4.4.84
43.1.1.1 43.1.1.2 43.1.13' 4.5.1.14 4.5:1.2.1 4.5.122' 4.5.12.3 4.5.I.2.4
43.1.3.1 4.5.13.2 4.5.13.3 4.5.13.4 43.1.4.1 43.142 4.5.1.43 4.5.14.4
• 43.1.5.1 43.1.5.2 4.5.1.53. 4.5.1.54 43.1.6.1 4.5.1.62 4.5,1.63 4.5.1.64
43.1.7.1 43.1.7.2 43.I.7.3: 4.5.1.74 43.1.8.1 43,1.8.2 4.5.1.83 4.5.1.84 .
4.52.1.1 43.2.1.2 43.2.13 43.2.1.4 43.2.2.1 4.5.222 4.5.22.3.· 4.52.2.4
43.2.3.1 4,5.2.32 43.2.3,3 4.5.2.34 43.2.4.1 4324.2 4.5.2.43 4.5.2.44
4.5‘.2.5.1 43.23.2 43.2.5.3 43.2.5.4 43.2.6.1 43.2.62 4.5.2.63 4.5.2.64 ’
43.2.7.1 4.52.7.2, 4.5.2.73 4.5.2.74 43.2:8.1 43.2.8.2 4.5.2.83 4.5.2.84
433.1.1 4.53.1.2 4.5.3.13 433.1.4 4.53.2.1 433.2.2 4.5.3.23 4.5.32.4
4.5.33.1 4.533.2 4.5.33.3 43.3.3.4 4.5.34.1 4.53.4.2 4/53.4.3 4.5.34.4
4.53.5.1 4333.2 4,53.5.3 4333.4 43.3.6.1 4.5.3.62 4.53.6.3 4.5.3.64 .
• 433.7.1 4.53.73 4.5.3.73 433.74 43.3.8.1 433.82 4.53.83 4.5.3.84
• · • · • ·
Tabulka 3 - pokračování
123 • · . ···
4.5.4.11 4,5.4.1.2 4.5.4.1.3 42,4.1.4- 4.5.42.1 4.5.42.2 4.5.42.3 4.5.42,4'
4.5.4.3.I 4.5.4.3.2 4.5.422 4.5.4.3:4 42,4.4.1 4.5.4.42. 4.5.4.42 4.5.4.4.4 .
4.5.42,1 4.5.4.52 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 42.4.6.1 4.5.4.62 4.5.4.62 4.5.4.6.4
4.5.4.7:1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3-. 4.5.4.7.4 42.4.8.1 4.5:4.82 4.5.4.82 4.5.42.4
4.6.1.1.1 4,6.1.1.2 4.6,1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.12.1 4.6.12.2 4.6.12.3 4.6.1.2.4
'4.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.12.3 4.6.12.4 4.6.1.4.1 4.6.1.42 4.6.1.42 4.6.1.4.4
. 4.6.1.5.1 4.6.1.52 4.6.1.52 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6,1.62 4.6.1.6.3 4.6.1.6.4
,4.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.72 4.6.1.7,4 4.6.12.1 4.6.1.82 4.6.1.82 4.6.12.4
4.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.12 4.62.1.4 4.62.2,1 4.6.2.22 4.62.22, 4.6.22.4
4.6.2.3.1 4.6.2.3,2 4.6.2.32 4.62.3.4 4.62.4.1 4.62.4.2 4.62.4.3 4.62.4.4 :
4.6.2.5.1. 4.6:2.5.2 4.62.5.3 4.62.5.4 4.62.6.1 4.6,2.62 4.62.6.3 4.62.6.4
4.6.2.7.1 4.6.2.72 4.62.7.3 4.622.4 4.6.22.1 4.6.2.82. 4.6.22.3 4.622.4
4:6.3..1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.12 4.62.1.4 4.6.32.1 4.62.22 4.62.2.3 4.62.2.4
4.6.3.3.1 4,6.3.3.2 4.6.32.3 4.62.3.4 4.62.4.1 4.6.3,42 4.6.3.42 4.62.4.4
-4.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.5.3 4.62.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.62 4.62.6.3 4.62.6.4 ,
4.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.62.72 4.62.7.4 4.6.3.8.1 4.62.8.2 4.6.3.82 4.62.8.4
4.6.4.1.1. 4.6.4.1.2 4:6.4.12 4.6.4.1.4 4,6.42.1 4.6.4.22. 4.6.4.22 4.6.42.4
4.6.4.3.1 4.6.4.32 4.6.42.3 4.6.42.4 4.6:4.4.1 4.6.4.42 4.6.4.42 4.6.4.4.4
4.6.4:5.1 4.6.4.52 4.6.4.52 4.6.4,5.4 4.6.4.6.1 4,6.4.62 4.6.4.62 4.6.4.6.4
4.6.4.7.1 4.6.4.72 4.6.4.72 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4,6.42.2 4.6.42.3 4.6.4,8.4
4.7.. 1.1.1 4.7.1.12 4.7,1.12 4.7.1.1.4 4.7.12.1 4.7.1.22 4.7.1.22 4.7.12.4,
4.7.1.-3.1 4.7.1.32 4.7:122 4.7.12.4 .4.7.1.4.1 4.7.1-.4.2 ' 4.7.1.42 4.7.1.4.4
4.7.1.5.1 47.1.52 4.7.1.52 4.7.12.4 4.7.1.6.1. 4.7.1.62 4.7.1.62 4.7.1.6.4
- 4.7.1.7.1 4:7,1.72 4.7.1.72 4.7.17.4 47.1.8.1 4.7.1.82 417.12.3 4:7.12.4
'.· 4.7.2.1.1 '4,7.22.2 4.7.2.12 4.72.1.4 -4.7.22.1 4.7222 - 4.72.2.3 4.7.22.4
’ 4.7.2.3.1 4,7.2.32 4.7.222 4:7.22.4 4.72.4.1 4.72.4.2 4.7.2.42 ' 4.72.4.4
4.7.2.5.1 4.7.2.52· 4.7.2.52 4.72.5.4 4.72.6.1- 4.7.2.62 4.72.6.3 . 4.72.6.4
. 4.7.2.7.1 4.72.7.2 4.72.72. 4.72.7.4 4'72.8,1 4:7.2.82 4.72.8.3 ' 4,722.4
4:72.1.1 4.7.3.12 4.7.3.12 4.72.1.4 4.7.32.1. 4.72.2.2 4.7.322 4.7.32.4
4.7.3,3.1 4.7.3.32 4.7.322 4.7.32.4, 47.3.4.1 4.72.4.2 4.72.4.3 4.72.4.4
4.7.3.5.1 4.7.3.52 4.7.3.52 4.72.5.4 47.3.6.1 4.7.3.62 4.7.3.62 4.72.6.4
4.7.37.1 47,3.7.2. 4.7.3.72 4.72.7.4 4.7.3.8.1 4.72.82 4.7.322 4.7.32.4
.. 4.7.4.1.1 4.7.4.12 . 4.7.4.12 4.7.4.1,:4 4.7.42.1 4.7.42.2 4.7.4.22' 4.7.42.4
,4.7.4.3.1 4.7.4.32 4.7.4.32 4.7.42.4 47.4.4,1 4.7.4.42 4.7.4.42 4.7.4.4.4
4.7.4.5.1 4.7.4.52 4.7:422 4.7.4.5.4 4.7.4.6.1 , 4.7.4.-62. 4.7.4.62 4.7.4.6.4
4.7.4.7.1 4.7.4.72 4.7.4.72 4.7.4.7.4 47.4:8.1 4.7.4.82 4.7.422 4.7.42.4
4.8.1.1.1 4.8.1.12 4,8.1.12 42.1.1.4' 4.8.12.1. •4.8.12.2 42.1.2.3 42.1.2.4
4.8.1.3.1 4.8.12.2 4.8.1.32 42,12.4 4.8.,1.4.1 4.8.1.42 42.1.42 42,1.4.4
4.8.I.5.1 4.8.1.52 42.1.5.3 4.8.1.5.4 4.8.1.6.1 4.8.1.62 42.1.62 42.1.6.4
4.8.1.7.1 ,42:1.72 - 4.8.1:72' 4.8.1,7.4 4.8.1.8.1 .4.8.1.82 4.8.122,' 42.12.4
4.8.2.1.1 4.82.1.2 4.8.2:12 4.82.1.4 4.822.1 42.2.2.2 42.22.3 42.2.2.4
4.8.2.3.1 4.8.2.32 4.8222 4.8.22.4 42.2.4.1 4.82.42 42.2.4.3 42.2.4.4
4.8.2.5.1 4.8.2.52 4.82.5.3 4.82.5.4' 4.82.6.1 4,82..62 4.82.62 422:6.4
4.8.27.1 4.82.7.2 4.8,2.72 422.7.4 4.82.8.1 4.82,8,2 42222 42.22.4
. 4.8.3.1.í 4.8.3.12 4.82.1.3 4.82.1.4 4.82,2.1 4.82.2.2 42.3.2.3 4.822.4
4.8.3.3.1 42.3.3.2 4.82.3.3 4.82.3.4 4.82.4.1 4.82.4.2 42.3.4.3 4.82.4.4
Tabulka 3. - pokračování
124
.4.8.3,5.1 4.8.35.2 4,8.35.3. 4.8.35.4' 4.8.3.6.1 4.8.3.67 4.8.3.6.3 4.8.3.6.4
. 4.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.37.3. 4.8.37.4 4.8.3,8.1 4.8.3.87 4,8.3.8.3 4.8.3,8.4
4,8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1..3 4.8.4.1.4 4.8.4.2.1 .4.8.47.2 4.8(47.3 4.8.47.4
4.8.4.3.1 4.8.4.3:2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8(4.4.1 4.8.4.47 4(8.4.4.3 4.8,4.4.4
4.8.4.5.1 4.8.45.2 4.8:45.3 4.8.45.4 4.8.4.6.1 4.8.4.67 4.8.4.6.3 4.8.4.6.4
4.8.4.7.1 . 4.8.4.7.2 4.8.47:3 4.8.47.4 4.8.4.8.1 4.8.4.87 4.8.4.8.3 4.8.4.8.4
5.1.1.1.i 5.1,1.1,2- 5.1.1.1.3 5.1.1,1.4 5,1.1.2.1 . 5/1.1.2.2 5.1.17.3. 5.Ϊ.1.2.4
5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3(3 5.1.1.3.4 5.1,1.4.1 5(1.1.47 5.1.1.4.3 5:1.1.4.4
5.1.1.5.1 5.1.1.57 5.1.15.3 5.1.1.5.4 5.1.1.61 5.1.1.67 5.1.1.6.3. 5:1.1.6.4
. 5.1.1.7.1 5.1,1.7.2 5.1.17.3 5.1.17.4 5.1.1.8.1 5.1.1.87 5.1.1.8.3 5.1.1.8.4
5.1.2.1.1. 5.1.2.1.2. 5.1.2.1.3 5.1,2.1.4 5.1.2.2.1 5.17.2.2 5.17.2.3 5.1.27.4
5.1.2.3.1 5.1.2.3,2 5.1.2.3(3 5.1.2.3,4 5,1(2.4.1 5,17.4.2 5,17.4.3’ 5.17.4.4
'' 5.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.25.3 5.17.5.4 5.1.2.6.1 :5.1..2.6.2. 5.17.6.3 5-17.6.4
5.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.17.7.3 0.1.27.4 5.1.2.8.1 5.1.2.87 5.17.8.3 5.17.8.4
.5.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 . 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.37.2 5.1.37.3 5/1.37.4,
5.1.3.3.1 . 5.1.3.3.2: 5.1:3.3.3 5.1,3.3.4' 5.1.3.4.1 5/1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1,3.4.4
5.1.3.5.1 5.1.35.2 5.1.35.3 5.1.35.4 5.1.3.61 5.1.3.67 5.1.3.6.3 -5.1:3.6.4
. 5.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.37.3 5.1,37.4 5.1.3.8.1 5.1.3.87 .5.1.3.8.3 5.1.3.8.4(
5.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1- 5.1.47.2. 5.1.47.3 5.1.47.4
.5.1.4.3.1. 5.1.4.3.2 5.1,4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.47 5.1.4.4.3 5.1.4.4.4
5,1.4.51 5,1.4.57 5.1.45.3 5.1.45.4 5.1.4.6.1 5.1.4.67 5.1.4.6.3 '5.1.4.6.4
5.1.4.7.1. 5(1.47.2 5.1.47.3 5.1.47.4 5.1.4.8.1 5,1.4.87 5.1.4.8.3- 5.1.4.8.4
. 5.2.L.i:i 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1( 57.177 57.17.3 57.1.2.4
5.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 57.1.4.3 57.1.4.4
5.2.1.5'. 1 5.2.15.2 5.2.1.5.5 57.1:5.4, .5.2.1,6.1 5.2.1.67, 57.1.6.3 57.1.6.4
, 5.2.1.7.1 5.2.17.2 5.2,17.3· 57.1,7.4 5.2.1.8.1 /5.2.1.87 57.1.8.3 57.1:8.4
5.2.2.1.1 5.2.2.-1.2 5.2(2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.27.27 5777.3 5.2.27.4
... 5.2.2.3. i 5.2.2.3.2 5.27.3.3 -5.2.2.3.4 577.4.1 5.27,4.2 57.2.4.3 5.27.4.4
/,15.27.5.1 5.2.2.5.2 5.27.5.3. 57.2.5.4 57.2.6.1 5.27.6.2 5.27.6.3 5.27.6.4
5.2.2.7.1. 5,2.27(2 5.2.27.3 5.2.2.74 57.2.8.1. 5.27.8,2 57.2:8.3 57.2.8.4
5.2.3.1.1. 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 57.3.1.4 57,3.2.1- 57.3.2.2 57.3.2.3 5.2.37.4
.57.3.3.1 5.2.3.37 57.3.3.3 5.2.3.3(4 57.3.4.1 57.3.4.2 57.3,4.3 57:3.4.4
5.2.3.5.1 57.3.5.2 5.2.35.3 57.3.5.4 57.3.6.1 57.3.67 57.3.6.3 57.3.6.4
5.2.3.7.1 5.2.37.2 5,2.37.3. 57.3.7.4’ 57.3.8:1 5.2.3.87 57:3.8.3 57.3,8.4
5.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.1.3 5.2.4.1.4 57.47.1 . 5.2.4.27 5.2,47.3 5.2.47.4
5.2.4.3.1 5.2.4.3.2 '57.4.3.3 5.2.4-.3.4 57.4.4.1 5'7.4.47 57:4.4.3 57.4,4.4
. 5.2.4.5.1 5.2.45.2 5.2.45.3 5.2.45.4 5(2.4.6.1 5.2.4.67 57.4.6.3 57.4.6.4
5.2.4.7.1 5.2.4.77 5.2.47.3 5.2.47.4 57.4.8.1 5.2.4.87 57.4.8.3 57.4.8.4
5.3.1.1.1 5.3.1.1.2 5.3.1.1.3 5.3.1.1.4 5.3.17.1 5.3.1,27 5.3.17.3 5.3.17.4
5.3.1.3.1 5.3.1.3.2 5.3.1.3.3 5.3.1.3.4 5.3.1.4.1 • 5.3.1.47 5.3.1.4.3 5.3.1.4.4
5.3.1.5.1 5.3.1.57 5.3.15.3 5(3.15.4 5.3,1.6.1. 5.3.1.67 5.3.1.6.3 5.3.1.6.4
5.3,1,7.1. 5.3.17.2. 5.3.17.3 5.3.17.4 5.3.1.8.1 5.3:1.87 5.3.1.8.3 5.3.1.8.4
5.3.2.1.1' 5.3.2.1.2 5.3.2.1(3 5.3.2.1.4 5.377.1 5 3 T 2 5.377.3 5.3.27.4
5.37.3.1 5.3.2.3.2 5.3.2.3.3 5.3.2.3.4 5.37.4.1 5.37.4.2 5.37.4.3 5.37.4.4
5.3.25.1 5.3.25.2 5.37.5.3 5.3.25.4 5.37.6.1 5.3.2.67 5.37.6.3 5.37.6.4
5.3.2.7.1 5.3.27.2 5.3.27.3 5.37.7.4 5.37.8.1 5.3.2.87 5.37.8.3 5.37.8.4
Tabulka 3 - pokračování
125
·' • • • a • a • * 4 - 4 • · 4 . • · · .4 4 • · 4 4 4 4
• • 4 • .4 4 - 4
• · · • 4 44 a 4 4 4
5.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 53.3.1.4 5.33.2.1 5.3.3.22 533.23 5.33.2.4
5.3.3.3.1 5.3.3.3.2 5.3.3.3.3 ,5.33.3.4 53.3.4.1 53.3.4.2 5.3,3.43 5.33.4.4
5.3.3.5.1 5.3.3.5.2 53.35.3 5.3.33.4 53.3.6.1 5.33,6.2 5.3.3,63 533.6.4
5.3.3.7.1 5.33.7.2 5.3.3.7.3 5.33.7.4 5.33.8,1 5.3.3.82 5.33.8.3 53.3.8.4
5.3.4.1.1 5.3.4.1.2 5.3.4.1.3 53.4.1.4 5.3.42.1 53.42.2 .53.4.23 - 53.4.2.4
5.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 ' 53.4.3.4 53.4.4.1 53.4.4.2 53.4.4.3 53.4.4.4
5.34.5/1 5.3.4.5.2 5.3.4.5.3 53-4.5.4 53.4.6.1 5.3.4.62 53.4.6.3 53.4.6.4
5.3.4.7.1 5.3.4.72 5.3.4.7.3 53.4.7.4 53.4.8.1 5.3,4.82 5.3.4.83 53.4.8.4
5.4.1.1.1 5.4.1.1.2- 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.12.1 •5.4.122 5.4.12.3 5.4.12.4
5.4.Ί.3.1 5.4.1.32 5.4,1.33 5.4.13.4 5.4.1.4.1 5.4.1.42 5.4.1.43 5.4.1.-4.4
5.4.1.5.1. 5.4.1.52 . 5.4.1.53 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.62, /5.4.1.6.3 5.4.1.6.4
5.4.1.7.1 5.4.1.72 5.4.1.73 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.82 5.4.1.83 5.4.1.8.4
5.4.2.1.1 5.42.1.2 5.42.1.3 .. 5.42.1.4 5.422.1 5.4.22.2 5.4.22.3 5.42.3.4
5.4.2.3.1 5.4.2.32 5.4.233·' 5.4.23.4 5.42.4.1 5.4.2.42 5:42.4.3 5.42.4.4
5.4.2.5.1 5.42.5,2 5.4.25.3 5.42.5.4 5.42,6.1 5.42.6.2 5.4.2.63 5.42.6.4
5.4.2.7.1 5.42.7.2. 5.42.7.3 '5.42.7.4 5.42.8.1 5.42.8,2 5.42.83 5.42.8.4
5.4.3.1.1 5.43.1.2 5.43.1.3 5.43.1.4 5.43.2.1 5.43.2.2 5,4.32.3 5.4.32.4
5.4.33.1 5.4.3.32 5.43.3.3 ' 5.43.3.4 5.43.4.1 5,43.42 5.43.4.3 5.43.4.4
5.4.3.5.1 5.4.3.52 5.43-5.3 5.43.5.4 5.43.6.1 5.43.6.2 .5.43.63 5.43.6.4
5.4.3.7.1 5.4.3.72 5.43.73 5.43.7.4 5.4.33.1. 5.43.82 5.4.3.83 .5.4.3.8.4
5.4.4,1,1.' 5.4.4.12 5.4.4.13. 5.4.4.1.4 5.4.42.1 5.4.4.22 5.4.4.23· 5.4.42.4
5.4.4.3.1 5.4.4.32 5.4.433 5.4.43.4. 5.4.4.4.1 5.4.4.42 5.4.4.43 5.4.4.4.4
5.4.4.5.1 5.4.4.52 5.4,4.5.3 5.4.45.4 5.4.4.6'. 1 5.4.4.62 5.4.4.63 5.4.4.6.4
5.4.47.1 5.4.4.72 5.4.4,73 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.82 5.4.4.83 5.4.4.8.4
55.1.1:/1 5'3.1.1.2 5.5.1.13 55.1.1.4 55.1.2.1/ 55.1.22 5.5.1.23 55.1.2.4
5.5.1.3.1 5.5.1.32 5.5.13.3 . 55.13.4 55,1.4.1 55,1.4.2 53.1.43 55.1.4.4
55.1/5.1 5.5.1.52 5.5.1.53 5.5.15.4 55.1.6.1 55.1.62 5.5.1.63 55.1.6.4
5.5.1.7.1. 5.5.1.72' 5.5.1.73 55.1.7.4 55.1.8.1 5.5.1.82 5.5,1.83 55.1.8.4.
5.5.2.1.1 5.5:2.12 5.5.2.13 552.1.4 5.52.2.1 5.522.2 55.2.2.3 55.22.4
5.5.2.3.I 5.5.23.2 5.5.23.3 55.23.4 55,2.4.1 ; 55.2.4.2 55.2.4.3 55.2.4.4
55.25.1 5.5.2.52 5.52.5.3 5.52.5.4 5.5.2.6.1 55,2.6.2 5.5.2.63 5.52.6.4
5.5.2.7.1 . 55.2.7.2 532.73 53.2.7.4 55.2.8.1 5.52.82 55.2.8.3 55.2.8.4
5.5.3.1.1 5.5.3.12 5.53.1.3 55.3.1.4 5.5.32.1 55.3.2.2 5.5-3.23. 5.53.2.4
5.5.3.3.1 5.5.3.32 5.5.33.3' 55.33.4 553.4.1 ,553.4.2 5.5.3.43 5,53,4.4
5.5.3.5.1 5.5.3.52 5.53,5.3 5.5.35.4 53.3.6.1 55.3.6.2 5.53/63 5.53.6.4
5.5.3.7.1 5.5.3.72 55.3.7.3 55.3.7.4. 53.3.8.1 5.5.3.82 55.3.83 553.8.4'
55.4.1.1 5.5.4.12 5.5.4.13 55.4.1.4 55.4.2.1 55.42.2 5.5.4.23 55.4.2.4
5.5.4.3.1 5.5.4.32 5.5.433 5.5.43.4 55.4.4.1 55.4.4.2 5.5.4.43 55.4.4.4
5.5.4.5.1 5.5.4.52 5.5,45.3 5.5.45.4 5.5.4..6.1 55.4.6.2 5.5,4.63 55.4.6.4
5.5.4.7.1 •5.5.4.72' 55.4.7.3 55.4,7.4 55.4.8.1 5.5.4.82 55.4.8.3, 5.5.4.8.4
5.6.1.1.1 5.6.1.12 5.6.1.13 5.6.1.1.4. 5.6.12.1 5.6.1,22 5.6.1.23 5.6.1.2.4
5.6.1.3.1 5.6.1.32 5.6.1.33 5.6.13/4· 5.6.1.4.1 5.6.1.42 5.6.1.43 5.6.1.4.4
5.6.1.5.1 5.6.1.52 5.6.1.53 5.6.15.4 5.6.1.6.1 5.6.1.62 5.6.1.63 5.6.1.6.4
5.6.1.7.1 5.6.1.72 5.6.1.73 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.82 .5.6.1.83 5.6.1.8.4
5.6.2.1.1 5.6.2.12 5.6.2.13 5.62.1.4 5.62.2.1 5.6.2.22 5.6.2.23 5.6.22.4
5.6.2.3.1 5.62.32 5.62.3.3 5,62.3.4 5.62.4.1 5,6.2.42 5.6.2,43 5.62.4.4
- pokračování
126 • Φ · φ φ · · ' φφφ • φφφ φ φφφ φφφ • φ · φ φφφφ · φ·.
• · φ φφ φφ. φφφ φφ φφ φ φφφφ φφ φ • Φ φφφ φφ φφ φφ···
Tabulka
5.6.2.5.1
5.6.2,7:1
5.6.3.1.1 ' 5.6.3.3.1
5.6.3.5.1
5.6.3.7.1
5.6.4.1.1
5.6.4.3.1
5.6.4.5.1
5.6.4.7.1
5.7.1.1.1
5.7.113.1
5.7.1.5.1
5.7.1.7.1
5.72.1.1
5.7.2.3.1
5.72.5.1
5.7.2.7.1
5.7.3.1.1 ' 5.7.3.3.1.
5.7.3.5.1
5.7.3.7.1
5.7.4.1.1
5.74.3.1
217.4.5.1
5.7.4.7.1
5.8.1.1.1
5.8.1.3.1
5.8.1.5.1
5.811.7.1
5.8.2.1.1
5.8.2.3.1
5.8.2.5.1
5.8.2.7.1
5.8.3.1.1
5.8.3.3.1
5.8.3.5.1
5.8.3.7.1
5.84.1.1
5.84.3.1
5.84.5..1
5.84.7.1
6.1.1.1.1
6.1.1.3.1
6.1.1.5.1
6.1.1.7.1
5.6.2.5.2
5.6.2.7.2
5.6.3.12
5.6.3.3.2
5.6.3.5.2
5.6.3.72-
5.64.1.2
5.64.3.2
5.64.5.2
5.64.7.2
5.7.1.1.2
5.7.1.3.2
5.7.1.5.2
5.7.1.7.2
5.7.2.1.2
5.7.2.3.2
5.7.2.5.2
5.7.2.7.2
5.7.3.1.2 ,5.7.3.3.2
5.7.3.5.2
5.7.3.7.2
5.7.4.1.2
5.7.4.32
5.74.5.2
5.74.7.2 .5.8.1.1,2
5.8.1.3.2
5.8.1.5.2
5.8.1.7.2
5.8.2.1.2 ,5.82.32
5.8.2.52
5.822.2
5.8.3.12
5.8.3.32
5.8.3.52
5.8.3.7.2
5.8.4.12
5.84.32
5.84.52
5.84.7.2
6.1.1.12
6.1.1.32
6.1.1.52 6.1,1.72'
5.62.5.3
5.62.7.3
5.6.3.1.3
5.6.3.3.3
5.6.3.5.3
5.6.3.7.3
5.64.1.3
5.64.3.3
5.64.5.3
5.64.7.3 ,5.7.1.1.3
5.7.1.3.3
52.1.5.3
52.1.7.3
5.72.1.3
522.3.3
5.7.2.5.3
5.722.3
5.7.3.1.3
5.7.3.3.3 5.7.3.52
5.7.32.3.
5.74.1.3
5.74.3.3 5.7.4.53'
5.7.4.7.3.
5.8.1.1.3 5.8:1.3.3 ,5.8.1.5.3
5.8.12.3
5.82.1.3
5.82.3.3
5.82.5.3
5.8.22.3
5.8.3.1.3
5.8.3.3.3
5.8.3.5.3
5.8.32.3
5.84.1.3
5.8.4.3.3
5.84.5.3
5.84.7.3
6.1.1.1.3 6-.1.1.3.3 .6.1.1.5.3
6.1.12.3
5.62.5.4
5.6.2.74
5.6.3.14
5.6.3.34
5.6.3.54
5.6.3.74
5.64.1.4
5.64.3.4
5.6.4.54
5.6.42.4
5.7.1.14 ,5.7.1.34
5.7.1.54
5.7.1.74·
5.7'2.14
5.72.3.4
5.72.5.4
5.7.224 '5.7.3.14
52.3.3.4
5.7.3.54
5.7.3.74
5.74.1.4
5.74.3.4 ť 5.74.5.4'
5.74.74
5.8.1-.14
5.8.1.3.4
5.:8:1.54
5.8.12.4
5.82.14
5.82.3,4-
5.82.5.4
5.822.4
5.8.3.14
5.8.3.3.4
5.8.3.54
5.8.32.4
5.84,14
5.84.3.4
5.84.5.4
5.84.7.4
6.1.1.14
6.1.1.34,
6.1.1.54
6.1.1.74
5.62.6.1
5.62.8.1
5.6.32.1
5.6.34.1
5.6.3.6.1
5.6.3.8.1
5.64.2.1
5.-644.1
5:64.6.1
5.64.8.1
5.7.1.2.1
5.7.14.1
52.1.6.1
5.7.1.8.1
5222:1
52.24.1
522:6.1.
5.72.8.1
5.7.32.1
5.7.34.1 • 5.7.3.6.1
5.7.3.8.1
52.42.1
5.744.1
5.74.6.1
524.8.1
5.8.12.1
5.8.14.1
5:8,1.6.1
5.8.1.8.1
5.8.22.1
5-.824.1
5.82.6.1
5.82.8:1
5.8.32.1,
5.8.3.4.1.
5.8.3.6.1
5.8.3.8.1
5.8.42.1
5.84.4.1
5.8.4.6.1
5.84.8.1 óH.l.Z.l
6.1.14.1
6.1.1.6.1
6.1.1.8.1
5.6.2.62
5.62.8.2
5.6.3.22
5.6.34.2
5.6.3:62 . 5.6.3.82
5.642.2
5.64.4.2
5.6.4.62
5.64.8.2
5.7.122'
5.7.1.42
5.7.1.62
5.7.1.82
5.7.2.22
5.7.242
5.72.62
5.72.8.2
5.7.32.2 ,5.7.3.42
5.7.3.62
5.7.3.82
5.74.2.2
5.7.4.42
5.7.4.62
5.7.4.82
5.8.12.2
5.8.142
5.8.1.62
5.8.1.82
5.8.222
8.2.42
5.82.6.2
5.8.2.82 ,5.8.3.22
5:8.34.2
5.8.3.62
5.8.3.82
5.84.2.2
5.8.4.42
5.84.6.2
5.84.8.2
6.1.122
6.1.1.42
6.1.1.62
6.1.1.82
5.62.6.3
5.62.8.3
5.6.32.3
5.6.34.3
5.6.3.6.3
5.6.3.8.3
5.6.42.3
5.6.44.3
5.64.6.3
5.64.8.3
5.7.12.3
5.7.14.3
5.7.1.6.3
5.7.1.8.3 5.722.3, 5.724.3-5.72.6.3
5.72.8.3
5.7.32.3
5.7.34.3
5.7.3.6.3
5.7.3.8.3
5.7.42.3 5.74.4 3. 5.74.62
5.74.8.3
5.8.12.3
5.8.14.3
5.8.1.6.3
5.8.1.8.3
5.8.22.3
5.8.24.3 5.82.6.3'
5.82.8.3
5.8.32.3
5.8.3.4.3 5 8.3.6,3 5:8.3.8.3,
5.8.42.3
5.84.4.3
5.84.6.3
5.84.8.3
6.1.12.3
6.1.14.3
6.1.1.6.3
6.1.1.8.3
5.62.6.4
5.6.2.84
5.6.32.4
5.6.34.4
5.6.3.64
5.6.3.84
5.6.4.24
5.6.44.4
5.6.4.64
5.6.4.84 5:7.1.24
5.7.1.44
5.7.1.-6.4
5.7.1.84
5.7.2.24 5.7.2.44,
5.7.2.64
5.7.2.84
5.7.3.24
5.7.3.44
5.7.3.64
5.7.3.84 5.7.4.24'
5.7.44.4
5.7.4.64
5.7.4.84
5.8.12.4
5.8.14.4
5.8.1.64
5.8.1.84
5.8.22.4
5.8.2.44 5.82.6.4'
5.82.8.4
5.8.3.24
5.8.3.44
5.8.3.6.4
5.8.3.84
5.842.4
5.84.4.4
5.84.6.4
5.84.8.4
6.1.12.4
6. L 1.44
6.1.1.64
6.1.1.84
127
Tabulka .3 - pokračování
6.1.2.1.1 6.12.1.2 6.12.1.3 6.12.1.4
6.1.23.1 6.1.23.2 6.1.233 6.123.4
6.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.12.5.3 .6.12,5.4
6.1..2.7. l 6.12.72 6.12.7.3.' 6,12.7.4
6.13,1.1 6.13.1.2 6,1.3.13' 6.13.1.4
6.13.3,1’ 6.1.3.32 6.13.3.3 6.13.3.4
6.13.5.1. 6.1.3.52. 6.13.5.3 6.13.5.4
6.13.7.1 6.13.7.2 6.1.3.73' 6.1.3.7.4
6.1.4.1.1 6.1.4.12 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4
6.1.43.1 6.1.43.2· 6.1.433 6.1.43.4
6.1.4.5.1 ,6.1.4.52 .6.1.4.53 6.1.4.5.4
6.1.4.7.1 6.1.4.72' 6.1.4.7.3 .6.1.4.7)4
6.1.2.2.1
6.1.2.4.1.
6.1.2.6.1
6.1.2.8.1
6.1.3:2.1
6.1.3.4.1
6.1.3.6.1
6.1.3.8.1
6.1.4.2.1
6.1.4.4.1
6,1.4..6.1
6.1.4.8.1
6.1.2.2.2
6.1.2.4.2
6.1.2.6.2
6.1.2.8.2
6.1.3.22
6.1.3.4.2
6.13.6.2
6.1,.3.8.2
6.1.4.2:2
6.1.44.2
6.1.4.6.2
6,1.4/8.2
6.1:.2.2.3.
6.1.2.4:3'
6.1.2.6.3
6.1.2.8.3
6.1323
6.13)43-
6.1.3.63
6.13.83
6.1.4.23
6.1.4.4.3
6.1.4.6.3
6.1.4.8.3
IO OO tO
6.1.2.
6.1.2.
6.1.2.
6.1.2.
6.1.3.
6.1.3.4.4
6.1.3.6.4
6.1.3.8.4
6.1.4.2.4 '6.1.4.4.4-
6.1.4.6.4
6.1.4.8.4
62.1.1.1 62.1.1,2 6.2.1.1.3 .6.2.1.1.4 6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.23 62.1.2.4
6.2.1.3.1 6.2.13.2' 6.2.13.3 .6'2.13.4 6.2-. 1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.43 62.1.4.4
' 6.2.1.5,1 6.2.1.5.2 6.2.1.53 6.2.1.5:4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.63 .62.1.6.4
6.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.73 '6.2.17.4 6.2.1,8.1. 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 '62.1.8.4
6.2.2.1.1 622.1.2 67.2.1.3 6.2.2.1.4 67.27.1 6 7 ~> 6.2.2.23 622.2.4
, 6.27.3.1 6.2.23.2 67.2.33 677.3-.4 677.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.43 62.2.4.4
6.27'5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.53 6,2.2.5,.4 6.2.2.6.1. 6.2.2.62 6:2.2.63 6.22.6.4 ·
67.2.7.1 6.2.27.2 637.73 6.2.27.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.83' 622.8.4
6.2.3..1.1 .6.23.1.2 ,6:2.3 ·1.3 6.23.1.4 6.2.3.2.I 6.2.3-.2.2 6.2.3.23 6.2.32.4
6.2.3.3,.1 6.233.2 - 6.233.3 6.2.33.4 6.23.4.1 6.23.4.2 .6.23.43 6.2.3.4.4
,6.2.3.5.1 6.23.5,2. 6.2.3.53 6.23,5.4 6.23.6.1 6.23.6.2 6.23.6.3 623..6.4
'6.2.37.1 6.23.7.2 6.23.7.3' 6.23.7.4 6,23.8.1 6.23.8.2 6.23:83 6.23.8.4,
6.2.4.1.1 6.2.4.1.2, 6.2.4.13. 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4,.2.2 6.2.4.23 6.2.42.4
6.2.4.3.1 6.2.43.2 6.2.433 6,2.43.4 6.2.4.4.1 6.2.4,4.2 6.2.4,43 62.4.4.4
6.2.4,5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.53 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 62.4.62 6.2.4.63 62.4.6.4
6.2.47.1 6.2.4.7.2 6.2.473 6.2.47.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.83 62.4.8.4
6.3.1.1.1 63.1.1.2 6.3.1.13 63.1.1.4 63.1.2.1' 6.3.1.22 63.1.2.3 63.1.2.4 .
6.3.1.3.1 63.1.3.2 63.1.33 63.1.3:4 63.1..4.1 63.1.4.2 63.1.4.3 '63.1.4.4 ’
6.3.1-.5.1 6.3.1.52 63.1.5.3 63.1.5.4 63.1.6.1 63.1.6.2- 63,1.6.3. 63.1.6.4 .
6.3.17.1 63.1.7.2 63.1.7.3 63.1.7.4, 63.1.8.1 63.1.8.2 63.1.83 63.1.8.4
6.3.2.1.1 63.2.1.2 63.2.1.3 63.2.1.4 '63.2.2.1 -63,2.2.2 6.32.2.3 63.2.2.4 .
6.3.2.3.1 6.3.23.2 63.2.3.3 63.23.4 63.2.4.1 63.2.4.2, 63.2.43 63.2.4.4
63.2.5.1 6.32.52 .63.2.5.3 63,2.5.4 63.2.6,1 63.2.6.2 63.2.63 632.6.4
6.3.27.1 63.27.2 6.3.273 63.2.7,4 63.2.8.1 63.2.8.2 63,2.8.3 ' 63.2.8.4
6.3.3.1.Γ 6.3.3.12 6.33.13 633.1.4 6.33.2.1 ' 6.33.2.2 .63.3.2.3 63,3.2.4 .
633.3.1 6.3.33.2 63333 6333.4 633,4,1 633.4.2 633.43. 6.33.4.4
633.5.1 63.3.5.2 6.3.3.53 •63.3.5.4 '6.33.6.1 63.3.6.2 633.6.3 633.6.4
633.7.1 63.3.7.2 63373 6337.4 63.3.8.1 633.8.2 '63.3.83' 633.8.4
63.4.1.1 63.4,1.2 63.4.1.3 63.4.1.4 6.3.42.1 6.3.422 63.4.2.3 63.4.2.4 .
. 63.4.3.1 63.43-.2 63.4.3.3 63.43.4 63.4.4,1 63.4.4.2 63.4.4.3 63.4.4.4
63.4.5.1 63.4.5.2 '6.3.4.53 63.4.5.4 63.4.6.1 63.4.6.2 63.4.6.3 63.4.6.4
.63.4.7.1 63.47.2 63.4.7.3 .63.4.7.4 63.4.8.1 63.4.8.2 , 6.3.4.83 63.4.8.4
-6.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.13 6.4.1.1.4 '6.4.12.1 6.4.1.2.2 6.4.123 6.4.12.4 .
6.4.13.1 6.4.13.2 6.4.1.33 6.4.13.4 6,4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.43 6.4.1,4.4 '·
i • · . 129
Tabulka 3 - pokračování
·· ·· • * · ··» · · • · · · · • · · · ·· ·· ··
6..4.1,5:1 6.4.1.5.2 6.4.1.5,3 6.4.1,5.4 6.4.1,6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3.. 6.4.1.6.4
6.4.1.7.1 6.4.17.2 6:4.17.3 6.4.17.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1,8.3 6.4.1.8.4
6.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6:4.2.13 6.4.2.1.4 .6.4.22.1 . .6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4.2.2.4
6.4.2.3.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4. 6.4.2.4.1 .6.4.2.4,2 6.4.2.43 6.4.2,4.4
6.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.:5.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.63 6.4.2.6.4
6.42.7.1 6.4.27.2 6.4.2.7,3 6.4.27.4 6.4.2.8.1 6.47.8.2 6.4.2.8.3 6.4.2.8.4
6:4.3.1.1 6.43.1.2 6.43.13 6.43.1.4 6.4.3.2.1 6.43.2.2 6.4.3.2.3 6.43.2.4
6.4.3.3,1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4 6.4,3.4.1 6.4.3.4.2 6.4.3.43 6.43.4.4
6.4.3.5,1 6:4.3.5.2, 6.43.5.3 6,4.3.5.4 6.4.3.6.1 6.4.3.6.2 6.4.3.6,3 6.43.6.4
6.4.3,7.1 6.4.37.2 6.4.3.73 6.4.37.4 6.4.3.8.1 6.4.3.8.2 6.4.3.8.3 6.43.8.4
6.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4,1.4. 6.4.4.2.1 6.4.4.2.2 6.4.4.2.3 6.4.4.2.4
6,4.4.3.1 6.4.4.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.414.1 ' 6,4.4.4.2 6.4.4.4.3 6.4.4.4.4
6.4.4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5.3 6:4.4.5.4 6.4.4.6.1 6.4,4,6:2 6.4.4.63 .6.4.4,6.4
6.4.4.7.1 . 6.4.47.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.4.4.8.1 6.4.4.8.2 6.4.4,8.3 6,4.43.4
6.5.1.1.1 6.5.1.1.2 6.5.1.1.3 .6.5.1.1.4 6.5.1.2.1 6.5.1.2.2 6.5.1.2.3 6.5.1.2.4
6.5.1.3.1 6.5.1.3.2 6.5:1.3.3 . 6.5,1:3.4 6.5.1.4.1 6.5.1.4.2 6.5.1.4.3 6.5.1.4.4
6.5.1.5.1, 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4 6.5.1.6.1. 6.5.1.6.2 6.5.1.6.3 6,5.1.6.4
.6-5.1,7.1 6.5.17.2 6.5.1.73 6.5.17.4 6.5,1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.8.3 6.5.13.4
6.5.211.1 6,5.2.1.2. 6:5.2,1.3 6.5.2.1.4 -6.577.1 6.5.2.2.2 6.5.2.2.3 63.2.2.4
6.5.2.3,1 6.5.2.3.2 6.5.2.3.3 6.5.23.4, 6.5.2.4,1 6.5.2.4.2 6.5.2.4.3 6.5.2.4.4
6.5.2.5.1 6.5.2.5.2 6.5.2.53 .6.5.25.4 6.5.2.6.1 6.5.2.6.2 6.5,2.6.3 63.2.6.4
63.2.7.1 6.5.27.2 6.5.27.3 6.5.27.4 6.5.2.8.1 6.5.2.8.2 6.5.2.8.3 .6.5.23.4
6.53.1.1 6.5.3.1.2 6.5.3.i.3 6.5.3.1.4 6.53.2.1 6.5.3.2.2 6.5.3.23 6.53.2.4
,6.533.1 6.5.3.3.2 .6.5333 '6.533.4 6,5.3.4.1 ’ 6.5.3.4.2 6.53.43 6.53.4.4
6.5.3,5.1 6.5.3.5,.2 6.53.53 63.3.5.4 6.53.6.1 6,5,3.,6.2 6.5.3.63 6.53.6.4'
6.5.3,7.1 6.53.7.2 6.5.37.3 6.5.37,4 . 6.53,8.1 6.5.3.8.2 6.5.3.83 6.533.4
6.5.4.1.1 ‘6.5,4.1.2 6.5.4.1.3 6.5.4.1.4 6.5.4.2.1 6.5.4.2.2 6.5.4.2.3 6.5.4.2.4
6,5.4.3.1 6.5.4.3.2 6.5.4.3.3 6.5.4.3:4 6.5.4.4.1 -6.5.4:4.2 6.5.4.4.3 6.5,4.4.4
6.5.4.5.T 6.5.4.5.2 .6.5.4.5.3. 6.5.4.5.4 6.5.4.6.1 6,5,4.6.2 6-.5.4.6.3 6.5.4.6.4
6.5.4.7.1 6.5.47.2 6,5.47,3 6,5:4.7.4 . 6.5.4.8.1 6.5.4.8.2 . 6.5,4.8.3 6.5.4.8.4
6.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.1.3 6.6.1.1.4 6.6.1.2.1 6.6.1.2.2 6.6.1.2.3 6.6.1.2.4
6.6.1.3.1 6.6.I.3.2 6.6.1.3.3 6,6.1.3.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.4.3 6.6.1.4.4
6.6.1.5.1 6.6.1,5.2 6.6.1.53 6.6.1.5.4 6.6.1,6.1 6.6.1.6..2 6.6.1.6.3 6.6.1.6.4
6.6,17.1 6.6,17.2 6.6.17.3 ,6.6.17.4 6.6.1.8.1 6.6.1.8:2 6.6.1.8.3 6.6.13.4
6.6.2.1.1 6.6.2.1.2 6.6.2.1.-3 6.6.2.1.4 6.6.2.2.1 . 6.6.2.2.2 6.6.2.2-3 6.6.2.2.4
6.6.2.3.1 6.6.2.3.2 6,6.2.3.3 6.6.2.3.4 6.6.2.4,1 6.6.2.4:2 6.6.2.4.3: 6.6.2.4.4
6.6.2.5.1 6.6.2.5.2 6.6.2.5:3 ' 6.6.2.5.4 6.6.2.6:1 6.6.2.6.2 .6.6.2.63 6.6.2.6.4
6.6.2.7.1 6.6.27.2 6.6.27.3. 6.6.27.4 6.6.2.8.1 6.6.2.8.2 6.6.2.83 6.6.23.4
6.6.3.1.1 6.6.3.1.2 -6.63.13 6.6.3.1.4 6.63.2.1 6.63.2.2 6.63.23 6.63.2,4
6.6.3.3.1 6.6.3.3.2 6.6333 6.6.3.3,4 6.6.3.4.1 6.63.4.2 6.63.4.3 6.63.4.4
6.6.3.5.1 6.63.5,2 6.63.53 6.6.3.5.4 6.6.3.6.I 6.6.3.6.2 6.6.3.63 6.63.6.4
6.6.3.7.1 6.6.37:2 6.6.37.3 -6.6.37.4 6-6.3.8.1 6.6.3.8.2 6.63.83 6.633.4
6.6.4.1.1 6.6.4,1.2 6.6.4.1.3 6.6.4.1.4 6.6.4.2.1 6.6.4.2.2 ,6.6.4.23 6.6.4.2.4
6.6.4.3.1 6.6.4.3.2 6.6.4.3:3 6.6.4.3.4 6.6.4.4.1 . 6.6.4.4.2 6.6.4.43 6.6.4.4.4
6:6.4.5.1 6.6.4.5.2 6.6.4.5.3 6.6.4.5.4 6.6:4.6.1 6.6.4.6.2 6.6.4.63 6.6.4.6.4
6.6.4.7.1 6.6.47.2 6.6.47.3 6.6.47.4 6.6.4.8.1 6.6.4.S.2 6.6.4.83 6.6.43.4
130 . z
Tabulka 3.- pokračování
·· • • • • • • · • • • • · • • ·· • • · 9 ·· • 9 9 · 9 9
• • • · • • · 9 ·
·· • · · ·· • · 99 9 9
6.7.1.1.1 6.7.1.1.2 6.7.1.1.3 6.771.1.4 6.7.1.2.I .6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 6.7.1.24
6.7.1.3.1 6.7.113.2 ‘6.7.1.3.3 6.7.1.3.4 6.7.1.4.1 6.7.1,4.2 6.7.1.4.3 6,7.1.4.4
6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7:1,.6.3 6.7.1.64
6.7.1.7.1 .6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.T.7.4 6,7.1.8.1 6.7.1.8.2 6,7.1.8.3 6.7.1.84
6.7.2.1.1 ,6.7.2.1.2 6.7,2.1.3 6.7.2.1.4 6.712.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.24
6.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4)1 6.7.2.4.2 6.7,2.4.3 6.7.2.44
6.7^2.5.1 6.7.215.2 6.7:2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1. 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.64
6.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7:3 . 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2- 6,7,2.8.3 6,7.2.84
6.7.3.1..1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6..7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.24
6.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3- 6.7.3.44
6.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.64
6.7.3.7.1 16.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.7.3.8.1 -6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7,3.8.4
6.7.4.1.1 6.7.411.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 -6.7.4.2.1 6.74,2.2 6.7.4.2G 6.74.2.4
6.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3, 617.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6,7.4.4.3 6.7.44.4
6.7.4.-5.1 6.7.4.5-.2 6.7.4:5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6:1 6.7.4.6:2 6.7.4.6.3 6.7.4.64'
6.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6.7.4.7.3 6.714.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.74.8.4
6.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.l.l.4- 6.8.1.2.1 6.8.1:2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.4
6.8.1.3.1. 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8/.4.2 6.8.1.4.3 6.8.14.4
6.8.1.5.1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8,1.6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.4
6.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.84
6.8.2. l.l 6.8.2.1.2 6.8.2..1.3 6.8.2.14 6.8.2.2.1 6 8 7 7 7 6.8.2Λ3 6.8.2.2.4
.6.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 - 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6,8.24.4
,6.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2. 6,8.2.6.3 6.8.2.6.4
6.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 . 6.8.2.8.3 6.8.2.8.4
6.8,3.1.1 6.8.3:1.2 6.8.3.i.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.4
6.8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.313 ' 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2- 6.8.3.4.3 6.8.3.4.4
6.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3,5.3 6.8.3.5.4. 6.8.,3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.4
6.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3:8.2 6.8.3.8.3, 6.8.3:8.4'
6.8.4,1.1 6.8.4.1.,2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.141, 6,8.4.2.1 6.8.4.2.2 6,8.4.2.3 6.84.2.4
6.8.4.3.1 6,8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.41343 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.44.4
6.8.4.5.1 6.814.5.2 6,.8.4.5.3 6.8.4.5.4- 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.84.6.4
6.8.4.7.1 6.8.4.7.2 6.8.4.7.3 6.8,4,7.4 6.8.4.8.1 6.8,4.8.2 . 6.8.4.8.3 6.84.8.4
7.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.l.l·.1.3 7. l.l. 1.4 7.1.1.2.1 7. l.l.2.2: 7.1.1:2.3. 7.1.1.2.4
7.1.1.3,1 7.1,1.3.2 7.1.1.3,3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 . 7.1.1.4.2 7.1,1.4.3' 7,1.1.44
7.1.1.5.1 - 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3- 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 Ί. l.l.6.2 -7.1.1.6.3 7.1.1.64
7.1.1.7.1 7.1.1..7.2 7.1.1.7.3 , 7.1,1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.84
7.1.2.1.1 7,1.2.1.2 711.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1,2.2.4
7.1.2.3.1 7.112.3.2 7.1.2.3.3 7.1.2.3.4 7.1.2.4.1 7.1,2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.44
7.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.2.5.4 7.I.2.6.1 ,7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.4
7.1:2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.84
7.1.3.1.1 7.1.3,1.2 '7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.24
7.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7/.3.3.4 . 7.1.3.4.1. 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 - 7.1.34.4
7.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1.3.0.4 '7.1.3.6.1 7.1.3.6.2. 7.1.3.6.3 ,7.1.3.6.4
7.1.3.7.1- 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.1.3.7.4 7.1.3.8.1 7.1.3.8.2 7.1.3.8.3 7.1.3.84
7.1.4.1.1 7.1.4.1.2, 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.4.2.1 7.1.4.2.2 7.1.4.2.3 7,14.2.4
7.1.4.3.1 7.1.4.3.2 7:1.4.3.3 7.1.4.3.4 .7,1.4.4.1. 7.1.4.4.2 7:14.4.3 7.1.44.4
131
Tabulka 3 . pokračování
·· ·>· ·· ' « « · · • · · · · · · • · ·♦ ·, ·· · • · · · · · · ·· ·· ··
7.1.4.5.1 7.1,.4.5.2. 7,-1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.46.1 7.1.4.6.2 7.1.4.63 7.1.4.6.4
7.1.4.7.1 7.1.4.7.2 , 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4. 7.1.4.8,1 7.1.4.8.2 7.1.4.8.3 7.1.4.8.4
72.1.1.1- 7.2.1.1.2 7.2.1.1.3 .72.1.1.4 .7.2.1.2.1 7.2.1.2,2 7.2.1.23 7.2.12.4
72.1.3.1 7.2.1.3.2 7.2.1,3.3 7.2.13.4 7.2.1.4.1 7.2.1.4.2 72.1.4.3 72.1.4.4
7.2.1.5.1 7.2.1.5.2· 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 7.2.1.6.1 7.2.1.6.2 72.1.6.3 72:1.6.4
,72.1.7.1 7.2.17.2 7,2.1.7.3 .7.2.1.7.4 7.2.1.8.1 7.2.1.8.2 72,1.8.3 72.1.8.4
7.2.2.1.1 7.2,2.1.2 7.2.2.13 722.1.4 7.222.1 7 7 -> 7 70773 ,7^4
7.2.2.3.,1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7223.4 : 7.22.4.1 7.2.2.4.2 7.2.2.43 7.22.4.4
7.2.2.5.1. 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 , 7.2.2.5,4 7.2.2.6.1 7.2.2:6.2 7.22.6.3 . 722.6.4
7.2.2.7.1 7,2.2.7.2 7.22.73 7.2.2.7.4 7.2:2.8.1 7.2.2.83 7.2.2.83 7.22.8.4
7.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.1.3 7.2.3.114 7.2.3.2:1 7.23.2.2 7.2.32.3 72.3.2.4
7.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 7:2.3.3.4 7,2.3.4.1 7.2.3.4.2 72.3.4.3 72.3.4.4
7.2.3.5.1 -723.52' 7.2.3.5.3 7.2.3.5.4,. 7.2.3.6.1. 7.2.3.6,2 7.23.6.3 72.3.6.4
7.2,3..7.1 ' 7.2.3.7.2 .7.23.7.3 7.2.3.7.4 7.2.3.8.1 7,2.3.8.2 7.2:3.83 7.23.8.4
7.2.4.1.1 7.2.4.1.2 7.2.4.1.3 7.2.4.1.4 7.2.4.2.1 7.2.4.22 7.2.4.23 72.4.2.4
7:2.4.3.1 7.2.4.3.2 7.2.4.37 ‘ 7.2.4.3.4 7.2.4.4.1 7:2.4.4.2 72.4.4.3 72.4,4.4
7.2.4.5.1 7.2.4.5.2 7.2.4.5.3 7,2,4.5.4 7.2.4.6.1 ’ 7.2.4.6.2 ' 72.4.63 72.4.6.4
7.2.4.7.1 7.2.4.7.2 72.4.7.3 7.2.4.7.4 7.2.4.8.1 7.2.4,8.2 72.4.8.3 72.4.8.4
7.3.1.1.1 7.3.1.1.2 7.3.1.1.3 7.3.1.1.4 7.3.1.2.1 7.3.12.2 7.3.1.23 73.1.2.4
73.13.1 7.3.1.3.2 73.13.3 7.3.1.3.4 7.3.1.4.1 7.3.1.4.2 7.3.1,43 73.1.4.4
7.3.1.5.1 7.3.1.5.2 7.3.1.5.3 73.1.5.4 7.3.1.6.1 73.1.6.2 7.3.1.63 73.1.6.4
7.3.1.7.1 7.3.1.7.2 7.3.1.7.3 .7.3.1,7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.8.2. 73.1.83 73.1.8.4
7.3.2.L.l 7.3.2.1.2 7.3.2.1.3 7.3.2.1.4 7.3.2.2.1 73.2.2.2 '73.2.23 7.32.2.4
7.3.2.3.1 7,3.2.3.2 7.3.2.3.3 7.3.2.3.4 7.3.2.4.1 73.2.4.2 732.43 73.2.4.4
7.3.2.5.1 7.3.2.5,2 7.3.2.5.3 7.3.2.5.4 -732.6.1 73.2,6.2 73.2.6.3 73.2.6.4
7.32.7.1 7.3.2.7.2 7.3.2:7.3 7.3.2.7.4' 7.3.2.8,1 7.3.2.8.2 732.83 -73.2.8.4
7.3.3. I-. I 73.3.1.2 7.3.3.13 7.3.3.1.4 7.33.2,1 7.3.3.22' 733.23 . 7.33,2.4
7.3.3.3.ί 7.3.3.3.2 . 7333.4 7.33.4.1 7.33.4.2 733.4.3 73.3.4.4
7.3.3.5.1 •733.5.2 7.3.37.3 7.33.5.4 7333.1. 7.3.3.6.2. 733.63 733.6.4
7.3.3.7.1 ,7.3.3.7.2 73.3.73 7.3.3.7.4. 73.3.8.1 73.3.8.2 733.8,3 733.8.4
7.3.4.1.1 7.3.4.1.2 73,4.1.3 7.3.4.1.4 7.3.4.2.1 .7.3.4.2.2 73.4.2.3 7.3.-4.2.4
7.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3:4.4.2 7.3.4.43 73.4.4.4,
7.3.4.5.1 7.3.4.5.2 7.3.4.53' 7.3.4.5.4 '73.4.6.1 73.4.6.2 .73.4.6.3· 73.4.6.4
7.3.4.7.1 ,7.3,4.7.2 7.3.4.73 7.3.4.7.4 7.3.4.8.1 73.4.8.2 73.4.8.3 73.4.8.4
7.4,1.1.1 7.4/1.1.2 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4 7.4.1.2.1 7.4.1.22 7.4.1.23 7.4.1-.2.4
7.4.1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.1.3.3 7.4.1,3.4· - 7.4.1.4.1 7.4.1,42 7.4.1.43 7.4.1.44
7.4..1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1.5.3 . 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1 7.4.1.62 7.4.1.63 ,7.4.1:6,4
7.4.1.7.1 7.4.1.7.2 7.4.1.7.3 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.82 7.4.1.83 7.4.1.8.4
7.4.2.1.1 7.4.2.1.2 7.4.2.1.3 7.4.2.1.4, • 7.4.2.2.1. 7.42.2,2 7.4.2.23 7.42.2.4
7.4.2,3.1 7.4.2.3.2 7.4.23.3 7.4.2.3,4 7.4.2.4.1 7.4.2.42, 7.4.2.43 7.42.4.4
7.4.2.5.1 7.4.2.5.2 7.4.2.5.3 7.4.2.5.4 7,4.2.6.1 7.42.6.2 7.4:2.63 7.42.6.4
7.42.7.1 7.4.2.-7.2 7.4.2.7.3 7.4.2.7.4- 7.4.2.8.1 7.4.2.82 7.4.2.83 7.42.8.4
7.4.3.1.1 7.4.3.1.2 7.4.3.113 7.4.3.1.4 7.4.3,2..1, 7.4.3.22 7,4323 7:4.32.4
7.4.3.3.1 7.4.3.3.2 7.4333 7.4.3.3.4 .7.4.3.4.1 7.43.4.2 7.43.4.3 7.43.4.4
7.4.3.5.1 7.4.3.5.2 7.43.5.3 7.4.3.5.4 7.4.3.6.1 7.4.3.62 7.43.63 7.43.6.4
7.4.3.7.1 7.4.3.7.2 7.4.3.7.3 7.4.3.7.4 7.43.8.1 7.4.3.82 7.4.3.83 7.43.8.4
Tabulka 3-- pokračování
• ·« ·· ·· -
132 • · • · • · • • · • · • .· · ··· · ·
• · ·· • · . · • · · • · • · ·» · • · · ·
V. ’ ... ·· ··· **· ·· ··
7.4.4.1.1. 7.4.4.12 7.4.4.13 7.4.44.4 7.4.4.24 7.4.4.22 7.4,4.23 7.4.4.2.4
7.4.4.3.1 7.4.4)32 7.4.43.3 7.4.43.4 7.4.4.44 7.4.4.42' 7-.4.4.43 7.4.4.4.4
7.4.4.5.1 7.4.4.52 74.4.5.3 74.4.5.4 74.4.6.1 7.4.4.62 7.4.4.6.3 7.4.4.6.4,
7.4.4.7.1 7.4.4.72 7.4.4.73 7.4.4.74 7.4.4,84 7.4.4.82 7.4.4.8)3 7.4.4.8.4
7.5,1.1:1. 7.54.1.2 7.5.1.1.3 ,7.54.1.4 7.5)1.24 7.5422 7.542.3 7.54.2.4
7.5.1.3.1 ' 7.5.13,2 7,5,13.3 7.54.3.4 7.54.4.1- 7.54.4.2 7.54.4.3 7.54.4.4
7.5.1.5.1 7.5.1.52 7.5,1.5.3 7.5.1.54 7.5.1.64 7.5.1:62 7.54.6.3 7.54.6.4
7.5.1.7.1 7.5.1.72 7.54.7.3 7.5,1.74 7.5.1.84 7.54.8.2 7.54.8.3 7.54.8.4
7.5.2:1.1' 7.5.2.12 7.5.24,3 ' 7.5.24.4 7.5.2.24 . 7.5.222 7.5.2.25 7.522.4
7.5.2.3.1 7.52.3.2 7.5.2.33 7.52.3.4 7.52.4.1 7.5.2.:42 7.5.2.45 7.52.4.4
7.5.2.5.1 7.52.5.2 7.52.5.3 7 5.2.5.4 7.52.6.1 7,5.2.62 7,52.6.3 7.52.6.4
75.2.7.1 7.5.2.72 7.5.2-.7.3 . 7.52.7.4 7.5.2.84 7.5.2:82 7:52.8.3 , 7.52.8.4
7.5.3.1.1 ,7.5.34)2 70.3.1.3. 7.5.3.14 7.5.324 7.5)32.2 ' 7.5.32.3 7.5.32.4
7.55.3.4 7.5.3.32 7)5.3.3.3 7.5.35.4.. 7.5.3,44 7.5.3.42 7.5.3..4:3 7.55.4.4
7.5.3.5.1 7.5.3.52 75.3.5.3 7.5:33.4 ) . 7.5.3.64 7.5.3.62 7.55.6.3 7.55.6.4
7.55,,7.1 7.5.3.72 7.5:3.7.3 7:55.7.4 7.5.3.84 7.5.3.8.2' 7.55,8.3 7,55.8.4
7.5.4.1.1 7.5.4.12 7.54,1.3 7.5,44.4 7.5.4.24 7.5)42.2 .7.5.4.25 7.5.42.4
7.5.4.34^ ,7.5.43.2 7.54.3.3, , 7.5,45.4 7.5.4.44 7.5.4.42 7.5)4.4.3 7,5.4.4.4
7.5.4.5.1 7.5.4.52 7.54.5.3 ' 7.5.4.54 7.5.4.64 7.5.4.62 7.5.4.65' 7.5.4.6.4
7.5.4.7.1 7.5.4.72 7.54.7.3 7.54.7.4 7.5.4.84 7.5.4.82 7.5.4.85 7.5.4.8,4
7.6.1.1.1. 7.6.1.12 7.6.1.1.3 7.6.14.4 7.6.1.24 7.64.2.2 7.6.12.3 7.6.12'4
7.6.1.3.1 7.64.3.2 7.64.3.3 7.64.3.4 7.6.1.44 7)6.1,42 7.64.4.3 7.64.4.4
7.6.1.5.1 7.6.1.5.2 ' 7.6,1.5.3 '7,64.5.4 7.6.1.64 ,7.6.1,62 7.64.6.3 7.64.6.4
7.6.1.7.1 7.6.1.72 . 7.6.1.73 7.64.7.4 .7.64.8.1 7.6.1.82 ,7.64.8.3 .7.64'8.4
7.6.2.1.1 7.6.2.12 7.62.1.3 7.6 24,4 7.62.2.1 7,6.2)22 7.622.3 7.6.22.4
7.62.3:1 7,62.3.2. 7.62.3.3. 7.6.23.4 7.62.4.1 7.62.4.2 7.6.2,.45 7.62.4.4
7.62.5.1 7.62.5.2 7.62.5.3 7.62.5.4 7.6.2.64 7.6.2.62 7.6.2.65 7.62.6.4
7.62.7.1 . . 7.62.72 7.62.7.3 7.62.7.4 7.6.2.84 7.6.2,82 7.6.2.85. 7.62.8.4
7.6.3.14 7.63.1.2 7:6.3.1.3 . 7.6.34.4 7.6.3.24 7.6.32.2 7.65.2.3 7.65.2.4
7.6.3.3.1 7.6.33.2 •7)63.3.3 7.6.3.3:4 7.6.3.44 7.6.3.42 7.65.45 7.65.4.4
7.6.3.5.1 7.6.3,52 7.63.5.3 7.65.5.4 . 7.6.3.64 . 7.6.3.62 7.6.3.65 7.65.6.4
7.6.3.7.1 .7.6.3,72 7.6.3.7.3 7.6.3.74 7.6.3.84, 7,6.3.82 7.6.3.85 7.65.8.4
7.6.4.1.1 7.6.4.12 7.64.1.3 7.6.44.4 7.6.4.24' 7.6.4.22 7.6.425 7.6.42.4
7.64.3.1 7.6.43.2 7.6.45.3 7.6.4.34 7,6.4.44 7.6.4.42 ' 7.6.4.45 7.6.4.4.4
7.6.4.54 7.6.4.52 7.64:5.3 7.64.5.4 ,7.6.4.64 7,6.4.62 7.6.4.65 7.6.4.6.4
7.64.7.1 7.6.4.72 7.6.4.73 7.6.4.74 7.6.4.84 7.6.4.82, 7.6.4.85 7.6.4.8.4
7.7.1.1.1 7.7.1.12 7.7.1,13 .7.7.1.'1.4 7.7.12.1 7)7.12.2 7.74.2.3 7.7.12.4
77.1.3.1 7.74.3.2 7.7.1.3.3 7.74.3.4 .7.7.1.44 7.7.1.42 7.7.Γ.4.3 - 7.74.4.4
77.1.5.1 7.7.1.52 7.7:1.53 7.74.5.4 7.7.1.64 7.7.1.62 7.74.6.3 7.7,1.6.4
77.1.7.1 7.7.1.72 7.74.7.3 7.7.Γ.7.4 7.74.8.1 7.74.8.2 7.74.8,3 7.74.8.4
7.72.1.1 7.7.2..1.2 7.7245 7.72.1.4 7.7.22.1 7.7.2.22 7.7.2.25 7'7.22.4
7.72.3,1 7.72.3.2, 7.7 2.3.3 7.72,3.4 7.7.2.4.1 7-.72.42 7.7.2.45 7.72.4.4
7.72.5.1 7.7.2.52 7.72.5.3 .7.72.5.4 7.72.6.1 - 7.72.62 7.7.2.65 7.72.6.4
7.72.7.1 7.7.2.72 7.72.7.3 7.72.7.4 7.7.2.84 7/72.82 7.7.2.85 7.72.8.4
7.7.3.1.1 7.7.3.I2 7,73.1.3 7,7.34.4 7.73.24' 7:73.2.2 7.752.3 7.75.2)4
7.7.3.3.1 7.7.3.32 7.7.33.3 7.7.3.34 7.73.4.1 7.73.4.2 7.7.3.45 7.7.3.4.4
- 13 3 • · · • · ·· • · · • · · • · · · · • · · . 9 · ·tt 9 9 9 · ·· ··
Tabulka 3 - pokračování
7.7.3.5.ί 7.73.5.2 7.7353 7.7.35.4 7.73.6.1 7.7.3.62· 7.7/3.63 7.7.3.6:4
7.7.3.7.1 7.73.7.2 7.73.7.3 7.73.7.4 7,7.3.8.-1 7.7.3.82 7.73.8.3 7.7.3.8.4
7.7.4.4,1 •7.7.4.1.2 7.7.4.15 7.7.4.1.4 7:7.4.2.1 7.7.4.22 7.7.4.23 7.7.4.2.4
7.7.4.3.I 7.7:43.2 7.7.4.35 7.7.4.3.4' 7.7.4.4.1 7.7.4.4.2, ,7.7.4.4.3 7.7.4.4.4
7.7.45.1 7.7.45.2 7.7.45.3 7.7.4.5:4 7.7.4.6.1 7.7.4.62 7.7.4.63 7.7.4.6.4
7.7.4·. 7.1 7.7.4.72’ 7.7.4.73 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.4.82. 7.7.4.83 7.7.4,8.4
7.S.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.15 7:8..1.1.4 7.8.12.1 7.8.1.22 7.84.23 7.8.12.4
•7.8.1.3.b .7.8.13.2 7.8.13.3 7. S.1.3.4 718.1.4.1· 7.8.1.42 .7.8.1.4.3 7.8.1.4.4
7,S.1.5.1 7.8.1.5.2 7.8.15.3 '7.8.15.4 7.8.1.6.1 7.8:1.6.2 7.8.1,63' 7.8.1.6.4
7.8.1.7.1 7.8.1,72 7..8.1.7.3 7.8.1.7.4 7.8.1.8.1 . 7.8.1.82' 7.8.1.83 7.84.8.4
7.8.2.1.1 . 7.8.2.1.2 7.8.2.13 7.82.1.4 7.82.2.1 7.8222 7.82.2.3 7.8.22.4
7.8.2.3.1 7.82,3.2 ' 7.82.3.3 •7.8.23.4 7.82.4/1 7.8.2.42 7.82.43 7.82,4.4
7.8.25:1 7.8.25.2 7.8.25.3 7.8.25.4 7.82.6.1 7.8.2.62 7.82.6.3 7:82.6.4
7.82.7.1 ' 7-.8.2:7.2 7.82.73 7.82.7.4 7.82.8.1 7.82.8,2 7.82.83 7.82.8.4
7.8.3.1.1 7.83.1.2 7.83.1.3 7.83.1.4 7.8.32.1 7.8.322 7.8:3.23 7.8.32.4
.7.8.3.3.1 7.83.3.2 7.83,3.3 7:83.3.4 7.83.4.1 7.83.42. 7.8.3.43 7.83.4.4
7.8.35.1 .7.8.352 7,8.35.3 7.8.35.4 7.8316.1 7.8.3.62 7.83.6.3 7.83.6.4
7.S.3Í7..r 7.8.3.72 7.S.3.7.3 7.S.3.7.4, 7.83.8:1 7.8.3.82 7:8.3.83 7.83.8.4
7.S.4.1.1 7.8.4.12 7,8.4.15 7.8.4.1.4 75-.4.2.1 7.8.42.2 7.8.42.3. 7.8.42.4
7.8.4.3.1 7.8.43.2 7.8.45.3 7.8.45.4 7.8.4.4.1 7.8.4.42 7.8.4.43 7.8.4.4.4
7.8.45.1 7.8.4.52 , 7.8,45.3 7.8.45.4 7.8.4.6.1 7.8.4.62 7.8.4.63 7.8.4.6.4
7.8.4.7.1, 7.8.4.72 • 7.8.4.7.3, 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 7.8.4.82. 7.8.4.8.3' 7.,8.4.8.4
8.1.1.1.1 8.1.1.12, 8.1.1.1.3 8.1.1.1,4 8.1.1.2.1 8.1.422 8.1.12.3 8.1.12.4
8.1.1.3.1 8.1,1.32 8.1.1.3.3 8.1.1.3.4. 8.1.1.4.1 8.1.1.42 8.1.1.43 ’ 8.1,1.4.4
'8.1.15.1 8.1.15.2 8.1.15.3' 8.1.15.4 8.1.1.6.1 8.1.1.62. 8.1.1.63 . . 8.1.1)6.4
8.1.1.7.1 8.1.1.7.2 8. l.l.7.3 .8.1.1.7.4 ' 8.1.1.8.1 . 8.1.1.8:2 8.1.1.8.3 8.1.4.8.4
8.1.2.l.l 8.12.1.2 8.1.2.1.3 8.12.1.4 8.1.2.2.1 8.1.22.2 .8.1.22.3 8.12.2.4
8.1.2.3.1 •8.12.3.2 8.123.3 8..1.2.3.4 8.12:4.1 8.1.2.42 8.12.4.3 8.12.4.4
8.12.5.1 8.1.25.2 8.12.55 8.1.25.4 8.12-6.1 8.12.6.2 8.12.6.3 8.12.6.4
,8.1.2.7.1 8.12.7.2 8.1.2.7.3 8.12.7.4 .8.12.3.1 8.1.2.82 8.1:2.83 8.12:8.4
8.1.3.l.l 8.1.3.12 8.13.1.3 8.13.1.4 8.13.2.1 8.132.2 8:1.3.23 8.13.2.4
8.1.3.3.1 8.13.3.2 8.1.3.3.3 '8.1.33.4 8.1.3.44 8.1.3.42 8.13.4.3 8.1.3.4.4
8.1:35.1 8.1.3.52 8.1.35.3 8.1.35.4 8.1.3.6.1 8.1.3.62 8.1.3:63 8.13.6.4
8.1.3.7.1 8.1.3.72 8.13.7.3 8.,1.3.7.4 8.13.8.1 8.13.8.2 8.13.8.3 8.13.8.4
8.1.4.1.1 , 8.1.4.12 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1,4.2.1. 8.1.4.2.2 84.4.2.3 8.1.42.4
8.1.45.1 8.1.4.32 8.1.43.3 8.1.43.4 8/1.4.44 8.1.4.42 8.1.4.43 8.1.4.4.4
8.1.45.1 8.1.4.52 8.1.4.53. 8.1.45.4 8'1.4,64 8.1.4.62 S. 1.4.63 8.Í.4.6.4
,8.1.4.7.1 8.1.4.72 8.1.4.75 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.82 8.1'4.83 84.4.8.4
8.2.1.1.4 , 82.1.1.2 8.2.1.13 82.1.1.4 8.2.12.1 8.2.12.2 8.2.12.3 82.1.2.4
8.2.1.3.1 82.1.3.2 8.2.1.33 82.1.3.4 82.1.4.1 82.1.4.2 8.24.4.3 82.1.4.4
82.1.5.1 82.1.5.2 8.2.1.55 . 82.1.5.4 82.1.6.1 8.2.1.62 8.2.1.63 82.1.6.4
8.2/1.7.1 82.1,7.2 8.2.1.73 8.2.1214 82.1.8.1 ' 82.1.82 8.2.1.83 82:1.8.4
8.2.2.1.1 8.2.2:12 82.2.1.3 8.22.1.4 8 7 o o r 8 0 0 7 4
8.2.25.1 8.2.23.2 8.22.3.3 82.2.3.4 8.22.4.1 8.22.42 8.22.4.3 82.2.4.4
8.2.2.54 8.22.52 8.2.25.3 822.5.4 8.2.2.64· 822.6.2 822.63, 822.6.4
8.2.2.7. i 82.2.7.2 8.22.7.3 82.2.7.4 82.2.8.1 8.22.8.2 8.2:2.83» 82.2.8.4
'134
Tabulka. 3 - pokračování :
' 8.2.3.1.1
8.2.3.3.1
8.2.3.5.1
8.2.3.7.1
8.2.4.1. Ϊ
8.2.4.3.1
8.2.4.5.1
8.2.4.7.1
8.3.1.1.1 .
8.3.1.3.1
8.34.5.1
8.3.1.7.1
8.3.2.1.1
8.3.23.1
8.3.23.1
83.2.7.1.
83.3.1.1
8.33.3.1
83.3.5.1
83.3.7.1
83.4,1:1
83.4.3.1
8.3.45.1
8.3.4.7.1
8.4.1. l.í
8.4.13.1.
8.4.1.5.1
8.4.1.7.1
8.42.1.1·
8.4.23.1
8.42.5.1 : 8.42.7.1
8.43.1.1
8.43.3.1
8.4.35.1
8.43.7.1
8.4.4.1.1
8.4.4.3.1
8.4.4.5.1
8.4.4.7.1
8.5.1.1.1 , 85.1.3.1 .85.1.5.1
8.5.1.7.1
8.52.1.1 . 8.5.23.1
8.2.3.12
823.32
82.3.5.2
8.2.3.72
82.4.1.2 • 8.2,43.2
8.2.45.2 '82.4,72
8.3.1.12
83.1.3.2
8.3.1.52 •83.1.72.
8.32.1.2
8.3.2.32'
8.32.5.2
83.2:7.2 .833.1.2
83.3.3.2
8.335.2
83.3.7.2
83.4.1.2
8.3.4.32
8.3.4.52
83.4.72
5.4.1.12 .
8.4.1.32 .8.4.1.52
8.4.1.72
8.42.1.2
8.42.3.2
8.42.5.2
8.42.7.2
8.43.1.2
8.4.3.32
8.43:52
8.4.3.72
8.4.4.12
8.4.4.32
8.4.4.52
8.44.72
85.1.1.2
8.5.1.32
8.5.1.52
8:5.1.72
8.52.1.2
8.5.23.2
8.23.13
8.2333
82.3.5.3'
8.2.3.73
82.4.13
8.2.4.33
8.2.4.53*
82.4.7.3
83.1.13
8.3.133
83.1.5.3
83.1.73
83.2.1.3
8.3.23.3
8.325.3-
832.73
833.13
S-t A o .n
8.3.3.53
83.3.7.3
83.4.1.3
83.4.3.3
8.3.4.53
83.4.7.3
8.4.1.13 '8.4.1.33
8.4.1.53
8.4.1.73
8.4.2.13
8.42.3.3 •8.42.5.3 8.42.7.3 8.43.13 8.4.333 8.43.53 8.43.73 8.4.4.13 8.4.433
8.4.4.53
8.4.4.73
85.1.1.3
8.5.13.3
8.5.15.3 '
8.5.1.73
83.2.1.3.
8.5.23.3
5.2.3.1.4
8233.4
8.23.5.4
8.23.7.4
82.4.1.4
8.2.43.4
82.4.5.4
82.4.7.4
83.1.1.4
83.1.3.4
83.1.5.4
83.1.7.4.
8.32.1.4
8.32.3.4 ,83.2.5.4
83.2.7.4
83.3.1.4
8.33.3.4
833.5.4
83.3.7.4
83.4.1.4
8.3.43.4
3.3.45.4
83.4.7.4
8.4.1.1..4
8.4.13.4
8:4.1.5.4
8.4.1.7.4
8.42.1.4
8.42.3.4
8.4.25.4 . 8.42.7,4
8.43.1.4
8.433.4
8.43.5.4
8.43.7.4
8.4.4.1.4
8.4.43.4
8.4.4.5.4
8.4.4.7.4
8.5.1.1.4
8.5.13.4
8.5:..1.5.4
8.5.1.7.4
8.52.1.4.
85.2.3.4
8232.1
8.23.4.1
8.23.6.1,
823.8.-1
82.4.2.1
82.4.4.1
82.4.6.1
8.2.4.5.1
8.3.12.1
83.1.4.1
83.1.6.1
83.1.8.1 .8.32.2.1
8.32.4.1
8.32.6.1
83.2.8.1
83.3.2.1
8.33.4.1
83.3.6.1
8.33:8.1
8.3.42.1
8.3.4.4.1
8.3.4.6.1
83.4.8.1
8-4.12.1 '8.4.1.4.1
8.4.1.6.1
8.4.1.8.1
8.4.22.1
8.42.4.1
8.42.6.1
8.42.8.1 . 8.4.32,1
8.43.4.1
8.43.6.1
8.43.8.1
8.4.42.1
8.4.4.4.1'
8.4.4.6.1
8.4.4.8.1·
8.5.12.1
8.5.1.4.1
85.1.6.1
8.5.1.8.1
8.5.22.1
85.2.4.1
8.2.3.23
8.2.3.43
82.3.6.3
8.23.83
8.2.4.23
82.4.4.3
8.2.4.65
8.2.4.83 ,83,1.2.3
8.3.1.43
8.3.1.63.
8.3.1.83'
8.3.22.3
8.32.4.3
8.3.2.63
83.2.8.3,
8.33.2.3
8.33.4.3 . 8.33.6.3
8.3.3.83
8.3.4.23
83.4.4.3
8.3.4.63
8.3.4.8.3 .8.4,1.23
8?4. 1.4.3'
8.4.1.63
8.4.1.8.3 .:8.422.3
8.42.4.3
8.4.2.63
8.4.2.83
8.4.32.3
8.4.3.43
8.4.3.63
S'4.3.83
83.4.2.3
8.4.4.43
8.4.4.63
8.4.4.83'
8.5.1.23
8.5.1.43
85.1.6.3
85.1.83
852.2.3
85.2.43 '82.3.2.2'
8.23.4.2
82.3.6.2
8.23.8.2
82.42.2
82.4.4.2
8.2.4.62
82-.4.8.2
83.122 Λ8.3.1.4.2
83.1.6.2
8.3.1.82
83.2.2.2
8.32.4.2,
83.2.6.2
8.3.2.82
833.2.2
83.3.4.2,
8.3.3.62
8.33.8.2
83.4.2.2 '8.3.4.42
83.4.6.2
83.4.8.2. '
8.4.12.2
8.4.1.42
8.4.1:62
8.4.1.82.
8.4222’
8.4.2. '4.2
8.42.62
8.4.2.8.2
8.4.3.22
8.4.3.42
8.4.3.62
8.-4.3.82 . 8.4.4.22
8.4.4.42
8.4.4.62
8.4.4.82
8.5.1.22
85.1.4.2
85.1.6.2
85.1.8.2 '85.2.2.2
8.52.4.2
82.3.2.4
82.3.4.4
82.3.6.4 .82.3.8.4
8.2.42.4
- 82.4.4.4 '82.4.6.4 ,82.4.8.4.
83.1.2.4
83.1.4.4
83.1.6.4
83.1.8.4
8.32.2.4
8.32.4.4
83.2.6.4
8.32.8.4
8.33.2.4.
8.33.4.4
8.33.6.4 ,8.3.3.8.4
8.3.42.4
8.3.4.4.4,
83.4.6.4
83.4.8.4 .. 8.4.12.4 ,8.4.1.4.4
8.4.1.6.4
8.4.1.8.4
8.42.2.4
8.42.4.4
8.42.6.4
8.42.8.4
8.4.32.4
8.45.4.4
8.43.6.4
8.43.8.4
8:4.42.4
-8:4.4.4.4
8.4,4.6.4'
8.4.4.8.4
8.5.12.4
85.1.4.4 85.1.6'4,
85.1.8.4 '85.2.2.4,
85.2.4.4
135
• · ·
Tabulka.·3 - pokračování
8.5.2.5.1, 8.52.5.2 8,52.5.3 8.52.5.4 8.52.6.1 8.5.2.62 8.52.6.3 8.52.6.4
8,5.2.7.1 8.52.7.2 . 8.527.3 8.5,2.7.4 8.52.8.1 8.5.2.82 .8.52.8,3 8.52.8.4
8.5.3..1.1 8.5,3.12 8.5.3.1.3 8.5:3.1.4 8.5.32.1 8.5.32.2 8.5.32,3 8.5.32.4
S.5.3.3.1 8.5.3.32 8.5.3,3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.4.1 8.5.3.42 .8.5.3.4.3 8.5.3.4.4
8.5.3-.5:1 8,5.3.52 8.5.3.5.3 S. 5.3.5.4 8.5.3.6.1 8.5.3.62 8.5.3.6.3 8.5.3.6.4
8.5,3,7.1 8.5.3.72 S.5.3.7.3 '8.5.37.4 8.5.3.8.1 8.5.3.:82 S.5-3.8.3 8.5.3.8.4
8.5.4.1.I 8,5.4.12 8.5.4.1.3 S.5.4.1.4 8.5.42.1 8.5,42.2 .8.5.42.3 8.5.42.4
8.5.4:3.1 8.5.4.32 8.5.4.3.3 8.5,4.3.4. 8.5.4.4.4 8.5.4.42 S.5.4.4.3 .8.5.4.4.4
8.5.4.5.1 8.5.4.52 8.5.4.5.3 8.5.4.5,4 S.5.4.6.1 8:5.4,62 .8.5.4.6.3 8.5.4.6,4
8.5.4.7.1 8.5,472 8.5.47.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8.1 8.5,4.82 8.5.4.8.3 8.5.4.8.4
8.6.1:11 8.6.1.12 8.6.1.1.3 8,6,1.1.4 8.6.12.1 8.6.12.2 8,6,12.3 8.6.12.4
8.6.1:3.1 8.6.1:32 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8,6.1.4.1 .8.6.1.42 8.6.1.4.3 8.6.1.4.4
8.6.1.5:1 8.6.1.52 8.6.1,5.3. 8.6.1.5,4 . 8.6.1.6,1 S.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1,6.4
8.6.1.7.1 8.6.1.72 8.6.17.3 .8.6.17.4 8,6.1.8:1 8.6.1.82 8.6.1.8.3 8.6.1.8.4
8,6.2.1.1 8.6.2.12 8.6)2.1.3 8.62.1.4 8.62.2.1 8.62.9.2 8.62.9.3 8.62.2.4
8.6.2.3.1 8.62.3.2 8.62.3:3 8:62.3.4 8.62.4,1 8.62.42 S.62.4.3 8.62.4.4
8.6.2.5.1 8.6.2.52 8.62,5.3 8.62.5.4 8.62.6.1 8.6.2.62 8.62.6.3 -8.62.6.4
8.6.2.7.1- 8.62:72. 8.62.7.3 -8.62.7.4 8.62.8.1 8.6.2.82 ,8.62.8.3 '8.62.8.4
S.6.3.1.1. 8.6.3.12 8.6.3.1.3. . 8.6,3:1.4 8.62.2.1 8.6.322 ' 8.6.32.3 8.6.32.4
8.6.3.3.1 8.6.3.32 8.62.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8,6.3.42 λ8.6.3.4.3 8.6.3.4.4
,8.6.3.5. Γ 8.6.3.52 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8,6:3.6.1 8.6.3.62 8.6.3.6.3 8.6.3.6.4
8.6.3.7.1 8.6.3.72. 8.6.37.3 )8.6.3.7.4 8.6.3.8.1 ,8.6.3.82 8.6.3.8.3 8.6.3:8.4
8.6:4.1.1 8.6.4.12 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.42.1 8.6.422, 8.6.42.3 ' 8.6.42.4
8.6..4.3,1 8,6.4.32 8.6.4.3.3 8.6.4.3,4, 8.6.4.4.1 8.6.4.42 8.6.4,4.3 8.6.4.4.4
8.6.4.5.1 8.6.4.52 8.6.4.5.3 8:6.4.5.4 8,6.4.6.1. ,8.6.4.62 8.6.4.6.3 8.6.4.6.4
8.6.4.7.1 8:6.4.72 8.6,4.7.3 8.6.47:4 ,8.6.4.8.1 8.6.4..8.2 8.6.4.83 8.6.4.8.4
8.7.1.1.1 8.7.1,12 87.1.1.3- 87.1.1.4 .8.7.12:1 .8,7.122 8.7.12.3. 8.7.1.2.4
.8.7.1.3.1 87.1.3.2 8.7.1.3.3' 87.1.3.4, 8.7.1.4.1 S.7.1.42 8.7.1.4.3 87.1.4.4
8.7.1.5.1 8.7.1.52 •8.7,1.5.3 8.7.1.5.4 . 87.1.6.1 8.7.1.62 .8.7.1.6.3 87.1.6.4
8.7.1.7.1 8.7.17.2 8.7.17.3 -8.7.1.7.4 8.7.1.8.1-, 8.7.1.82 87,1.8.3' 8,7.1.8.4
8.7.2.1.1 8.7.2.12 87.2.1.3 8.72.1.4 8.7.22,1 8,7.22.2 • 87.2:2.3 8.7.22.4
87:2.3.1. 8.72.3.2 8.7.2.3.3 8.72.3.4 8.72.4.1 8.7.2.42 8,72.4.3 8.72.4.4'
8.7.2.5.1 8.7.2.52 8.72.5.3 8.72,5.4. 8.72.6.1. 8.72.6.2 ,8.72.6.3 . 8,72.6.4
8.7.27,1 8.7.2.72 S.72.7.3 . 8.72.7.4 8.72.8.1. S.7.2.82 8.72.8.3 8.7.2.S.4'
87.3.1.1 8.7.3.12 87.3.1,3 '8.7.3.1.4 87.3.2.1 8.7.322 8.7.32.3 8.7.32.4
8.7.3.3.1 8.7.3.32 8.7.3,3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.42 S.7.3.4.3 87.3.4.4
87.3.5.1 87.3.5.2 87.3.5.3- .8.7.3.5.4 87.3.6.1 8.7:3.62 8.7.3.6.3 S. 7.3.6.4
87.3.7.1 8.7.3.72 87.3.7.3: 8.7.37.4 8.7.3.8.1 8,7.3.82 8.7.3.8.3 87.3.8.4
87.4.1.1 8.7.4.12 87.4.1.3 87,4.1.4 87.42.1 87.42.2 8.7.42.3 8.7.42.4
8.7.4/3.1 87.4.3.2 87.4.3.3 87.4.3.4. 87.4.4.1 8.7.4.42 87.4.4.3 87,4.4.4
87.4.5.1 8.7.4.52 87.4.5.3 87.4.5.4 87.4.6.1 8.7.4.62 87.4.6.3 87.4.6.4
8.7.47.1 8.7.4.72 8.7.47.3 87:4.7.4 87.4.8.1 8,7.4.82 .87.4.8.3 S.7.4.8.4
8.8.1.1,1, ...8,8,1.12 8.8,1.1.3 8.8.1.1.4 8,8.12.1 8.8.1.22 8.8.12.3 8.8.12.4
8.9,1.3.1 8.8.1.32 8.8.1.3.3 8.8.1.3:4 8.8.1,4.1. 8.8.1.42 8.8.1.4.3 8.8.1.4.4
8.8.1.5.1 8.8.1.52 S.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.62 8.8.1.6.3 8.8.1.6.4
8.8.1.7.1 8.8.1.72 8.8.17.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.82 8.8.1.8.3 8.8.1.8.4
8.8.2.1.1 8.82.12 8.82.1.3· 8.82.1)4 8.8.22.1 8 8 9 ?,? 8.8.22.3 8.82.2.4
8.8.2.3.1 8.8.2.32 8.82.3.3 8.82.3.4 8.82.4.1 8.82.4.2 8.8.2.4.3 8.82.4.4
8.8.2.5.I 8.82.52 8.82.5.3 8.82.5.4 8.82.6.1 8.82.6.2 8.82.6.3 8.82.6.4
Tabulka 3 - pokračování
8.3.2.7.1 8.8.2.7:2 8.8.2.73 8.8.2.7.4
8.3.3:1.1 8.83.1.2 8.8.3.13 8.83.1.4
8.8.3.3.1 8.83.3.2 8.8.3.33 8.83.3.4
8.8.3.5.1 8.83.5.2. 8.83-.53. S. 8.3..5.4
8.8.3.7.1 8.83.7.2 8.8.3.73 8.83.7.4
8.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.13 8.8.4.1.4
8.8.4.3.1 ,8.8.43.2 8.8.43.3 ' 8.8.43.4
8.8.4.5.1 8.8,4.5.2 8.8.4.53 8.8.4.5.4
8.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8:4.73 8.8.4.7.4
136 , · 9 ♦ • · · · • 9 9 9' 9 9 '99 99· 9 9 9 9 9 · 9 9 e e 9 · 9 9 9 · 9 9 9 • 9 · 9 <9 9
8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.83 8.8.2.8.4
8.83.2.1 8.83.2.2 ' 8.83.2.3 ' 8.8.3.2.4-
8.83:4.1 8.83.4.2 8.8.3.43 8.83.4.4...
8.83.6.1 8.83.6.2 8.8.3.63 8.83.6.4
8.83.8.1 8.83.8.2 8.8.3.83 8.83.8.4
8.83.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4,23 8.8.4.2.4
8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.43 8.8.4.4.4
S.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.63 8.8..4.6.4
8.8.4.8.1: 8.8.4.8.2 8.8.4.83 8.8.4:8.4
ι.
• » ·'· · · · ·· ’ · · · · o e e β e cee · c ·
Tedy, . sloučenina, uvedená’vtabulce 3 vzorce (v) obsahující substituenty ze skupiny.1 každé'proměnné -B„, X, D, a E označená
2.4.1.1.1 specifikuje .-NH2 jako A, -Pr-n.jako B, furan-2,5-d.iylovou skupinu jako X, -H .jako D a -H jako E, a touto slou-. ceninou ? je1 2-amino-5-propyl-6- [25-fosfono) furanyl] pyridin připravený 'v příkladu 15 jako sloučeniny 15.14. Sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (v) jsou sloučeniny s .pyridinylovou skupinou, jako R5 ve vzorci I. Analogicky, sloučenina označená 2.1.1.1.3 v tabulce 3 vzorce (v) za použití .substituentů skupiny .1 pro každou proměnnou.B, X, . D, a' E-j.e 2-amino-3ethyl6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin a/ připraví se, v příkladu 15' jako sloučenina 15.12.
Sloučeninami označenými v tabulce 3. vzorce (vi) jsou sloučeniny s pyrazinylovou skupinou jako R3 ve vzorci I. Jedna.výhodná pyrazinylová sloučenina označená v tabulce 3 vzo.rce (vi) je ' 2.T. 1; 0.4.. '-Za';použití . . 'skupiny . - 1- pro ?všechny ' proměnné,· 2.Ί.1.0.4 je 2-amino-3-propyl-6-[2-(f osf ono j.f uranyl ] pyrazin a připraví... se podle příkladu. 17 . jako sloučenina 17.3. .Podobně j sou .sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (vii) sloučeniny s pyrimidínylovou'skupinou jáko Rs ve vzorci i. Sloučenina vzorce (vii) označená 2.4.1.Ί.0 v tabulce 3 za použití všech' proměnných ze skupiny 1, je 2 -amino-5-propyl-6- (2·( fosfono)·furanyl]pyrimidin a 'připraví sě podle příkladu .16,· jako’ sloučenina 16.1.· Podobně jsou sloučeninami uvedenými v tabulce/ 3 vzorce (viii) sloučeniny s.pyrimidínylovou skupinou jako R3 ' ve vzorci I., Tedy, za použití proměnných' ze; skupiny 1,.. sloučenina označená 1.0.1.1.1 v tabulce. 3 je 2'-[2- (5-fosfono) furanyl]pyrimidin a připraví se'v příkladu 16 jako sloučenina 16.5.
Některá příkladná provedení sloučenin, uvedených v tabulce 3/ za použití skupin 1-4 pro proměnnou B, skupin 1-2 pro proměnnou ' · · ♦ · • e • · · c • · · • e ¢89
138
X, skupin 1-2 pro proměnnou D a skupin 1-3 pro proměnnou- E ve sloučeninách 'vzorce (v), (vi)., (vii), (viii) a (ix) jsou uvedená v tabulce-4.
I
Tabulka 4 ί
• · ' · · • • · - • · • · ·· ·· • ’· · • ·
13 9',· e e . · • · ··· · ·. •
• · · • • · 1 · • · · · · • -
• · • • · • · · · •
• · • · · «· • · . ‘ .· · • · ·
Slouč. č, dle A.B.X.D.E Příklad číslo · Vzorec a’ Skup. č.* . B, Skup, č.· x·· Skup, č.· ‘ D Skup. -č.·. / E.
1.1.1:.1-.1 15.6 ' (v) H 1 H. 1 . furan-2,5-diy! 1 H 1 H ·
Ί.1.2.1.1. 12.1 (V) ' Ή 1 • H 1 pyridin-2,6-diy i .1- H ,1 H
, 6.1.4.2.1 ' 13,1 ív) Me I H . 5 CH2OCH2 > 2 Me 1 , H
6.1. 1.2.1 15.15 (V) . .Me . 1 H 1 ·’ furan-2,5-diyl i Me 2 Br
4.1.1.1.1 15.9 (•v) Cl 1 H ! furan-2.5-diýl ' 1 ' H 1 Ή
; 1.8.1.1.2 , 15.10 (v) H 1 Cl 1 furan-2,5-diyl l . H 2 Cl '
6.7.1.1.1 . 15.5 (V) Me l Br 1 furan-2,5-diyl 1 H 1 <H.
,2.1.1.1.1 15.1 (V) NH2 '1 H, 1 furan-2,5-diyl 1 H 1 . H
2.7.1.1.1 15.2 . (v) NH2 1 Br 1 furan-2,5-di-yl 1 H . Ί . H
2,7.1.1.1 15.3 ‘ (v) NH2 l Br 1 furan-2,5-diyl . 1 H- . 2 ' Br
• :,3.:.:.3 15.4 (y) NH2 1. Et 1 furan-2,5-diyl 1 H- 1 •Et
2.1.1.1.3 15.12 (v) NH2 H 1 . furan-2,5-diy,i 1 . H- ' I - Et
2.3.1.1.1 15.13 : (v) NH2 1 Et l furan-2,5-diyl 1 . . H 1 h:
.2.4.1.1.1 15.14, (v) NH2 1 Pr-n 1 íuran-2,5-diyi . 1 H. v ’ H
2.4,1.1.0 16.1 (yii) NH2 1 Pr-n . 1 furan-2,5-diyl i H nula
2.4.1,1.0 16.2 (vii) NH2 2 Bu-i .1 furan-2,5-diyl 1 H , nula
2.4,4.2.0 1-3.2 (vii) NH2 l Pr-n 2 CH2OCH2 . 1:' Me nuia
2.1,1.2.0 16.6 (v'i) NH2 1 H . 1 furan-2,5-diyi 1 Me nula
.6.1.1.1.0 16,8. (vii) Me .1 H I . furan-2,5-diyl 1 H '. nula
2.1.1,1.0 16...3 ' (vii) . NH2 1. ,H 1 furan-2,5-diy! 1 H nula
2.3.1.1,0 16.4 (vii) NH2 Ί Et l furan-2.5-diy! 1 ·' H- nula
1.0.í.7.2 16.5 (viii) H nula 1 furan-2,5-diyl 1 Ή 1 . H
6.0.1.7.2 16.9 (viii) Me nula 1 furan-2,5-diyl I Br 1 Me
6.2.1.0.1 17.1 (Vi)3 Me- 1 Me 1 furan-2,5-diy,l nula 1 H
4.1.1.0:1 ’ 17.2 (v.) Cl -1 H 1 furan-2,5-diyl nula 1 - H
2.1.1.0.4 17.3 (vi) NH2 1 H 1 furan-2,5-diyl nula 1 Pr-n
2:8.1.0.1 15.19 (vii) - NH2 1 Cl 1 furan-2,5-diyl I H nula
, to to .
* to /
to · · • ·
Tabulka 4 • to
140 • · · * ·· ’· · · ·· «· · ·· ,·· · · • toto
2.',.1.5.0 . 163-1 (*>i) NH2 3 H 1 furan-2,5-diyl 1 SMe nula
3.8.1.0.1 17.6 (vi) H 2 SMe 1 . furan-2.5-diyI nula 1 H
2.73.5.0 16.12 (vil) NH2 1 Br 1 ' furan-2,5-diyl 1 ' SMe nula
2.8.1.0,1 17.7 ' (vi) NH2 2 SMe' 1 furan-2,5-diyl. nula o l H
23 3.0.3 3 7.8 (ví) NH2 1 H . 1 furan-2,5-diyl r nula 3 SMe'
2.8.1.0..1 17.9 (VI) NH2 1 Cl í furan-2,5-diyl , nula: 3 CO2Me
1.13.1.1 18.8 (v) ' H 1 H l CÍCHNHCH2 1 H . .3 , H
Í.l.tlí.l 18.9 (V) H 1 H n . NHC(O)CH2 1 H ' I Η'
2.1,1.1.2 15.19 ‘ .(v) NH2 1 H I furan-2.5-diyl 1. H 3 Pr-c
2.633.1 15,20 ' (v) NH2 1 Pr-c l furan-2,5-diyl .1 H 1 H -
2.83.03 1730 (vi) NH2 2 SMe . 3 furan-2,5-diyl nula 1, H
6.2.1.1.1 15.22 (v) Me 2 CN 1 furan-2,5-diyl . 1 , Η , 1 . H
2.23.2.4 15.23 (V) . NH2 2 CN ( 1- . furan-2,5-diyl 1 Me 2 CN
1.13.1.1 303 (v). H 1 H 2 ethyn-1,2-diyl - 1 H 1 H
2.13.1.1 ‘ .18.23- (V) NH2 1 H 2 . N-HC(O)CH2 1 H . l H.
43. Γ.33 ' 15.24 - (V) Cl 1 H l furan-2,5-diyl 2 CN 1 H ’
2.0.1 -.8.1 ’ 16.14 (viii) NH2 nula- 1 fúrarv2,5-diyl , l Cl H
. 23333 18.25 (V) · NH2 1 H ' 2 NHC(O)CH2 1 H 2- Br
2.73.1.1 18.26 (V) NH2 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
233.1.3 18.28 (v) NH2 1 Et . 2 NHC(O)CH2 : ; · '1 H 1 ' Et '
2.8.1.2.0 333 (vii) NH2 1' Cl . 3 furan-2.5-diyl 1 Me nula
2.03.73 3333. (viii) NH2 nula 1 furan-2.5-diyl 2 OMe . 1 H
1.73.0,1 . '33.14 (vi) H 4 OMe 1 furan-2,5-diyl nula - í Ή
1.7.1)03 33.27 (Vi) H 2 OEt 3 furan-2,5-diyl - nula 1 H.
4.133.1 33.36 (V) 1.. H . 1 furan-2,5-diyl 2 CN 1 . H
433.63 33:38 (v) Cl . 1 H 1 furan-2,5-diyl , 2 C(O)NH 2 1 H
' 43.1.43 33.39 (v) Cl 1 H' 1 furin-2,5-diyl 1 CO2Et 1 H
43,1.2.4 33.41 (V) Cl 1 H l furan-2,5-diyl 1 ;Me 2 CN.
43 3.8.4 33.43 (V) Cl 1 H ' 1 fura,n-2,5-diyl 2 CF3 2 CN
• ·' ♦ · :
Tabulka 4
141 • φ
• · . e« • φ φφφ • φ φ···
Slouč. Č-. dle a.B.X.D.E Příklad číslo Vzorec A Skup. č.* B Skup- č.*· x·· Skup, č.* - D Skup., č.* E '
0.2.1.2.1 33.44. (ix) nula. 1 Me 1 furan-2,5-diyl 1 Me 2 . Br
0.2.1.2.2 33,45 (·%) nula. 1 Me 1 furan-2,5-diyl i : Me 2 Cl
3.2.1.1.0 33.46 (vti) Br I Me 1 furan-2,5-divl l H ' nula
3.7.1.1.0 33.47 (vil) Br 1 Br 1 furan-2,5-diyl I H nula
.3.1.1.2.0 33.48 (vil) Br 1 H 1 furan-2,5-diyl l Me . ' nula
3.8.1.7.0 33.50 (vii) Br 1 ci 1 furart-2,5-diyl 1 Br nula
2.1.1.:7.0 • 33.52 '' (vil) NPI2 1 , H I furan-2,5-diyí 1 Br nula
3.1.1.7.0 33.54 (vii) Br 1 H 1 furar.-2,5-diyl 1 Br nula
3.1.1.8.0 ' 33:55 (vii) . Br 1 H 1 furan-2,5-diyl 1 Cl. nula
1.7.1.0.1 33.56 (vi). H 1 Br 1 furan-2.5-diyl nula ‘ 1 H
2.8.1.0.1 33.57 (vi)' NH2 1 . Cl 1 furan-2,5-diyl nula 3 CO2M e
1:8.ί.0.1 33.59’ (vi) H 3 OPr-n 1 furan-2,5-diyl nula .1 ' H
6.1.1.1.1 33.97 (v) Me l . H 2 , NHC(O)CH2 I . H i H
1.2.1.1.1 33.98 (v) H .1 Me . 2 NHC(O)CH2 1 ’ H , 1 H
2.1.1.1.2 33.99 (v) NH2 1 ’ H -. 2 NHC(O)CH2 1 Ή 2 ' Cl .
2.8.1,1,1 33.100. (v) . NH2 1 Cl. 2' NHC(O)CH2 1 H 1 Ή .
6.1,1.2.1 33-102 (v) Me 1 H - 2 NHC(O)CH2 Me 1
1.1.1.1.2 33.103 (v) H l H ’ 2 NHC(O)CH2 1 . H 2’- ;'Ci
Ι.Μ.1.1 33.104 (v) H 1 . H 7 NHC(O)CH2 1 ' H 2 Br
5.1.1.1.1 33.105 (v) Me 1 · H 2 NHC(O)CH2 . 1 H 2 Br
1.1.1.1.1 33.106 (v) H 1 H' . 2 NHC(O)CH2 1 H ' 1 H .
1.1.1.1.2 33.107 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 Η 1 Me
1.1.1.2.1 33.108 (V) H I H . 2 . NHC(O)CH2 1 Me l H
6.8,1.2.0 33.109 (vii) Me 1 Cl . 2 NHÓO1CH2 1 Me nula
4.1:1.0.1 33.110 (vi) Cl 1 - H 2 NHC(O)CH2 1 nula 1- H .
1.7:1.1.2 33.111 (v) H 1 , Br * 2 NHC(O)CH2 i H . . 1 M*
1.1.1.3.1 33.114 • (V) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 Eť 1 H
6.3.1.1.1 33.115 '(v) Me i - Et 2' . NHC(O)CH2 1 H. 1 H
6.1.1.1.1 33.ΙΓ6 (v) Me 1 H 2 NHC(O)CH2 - 1 H 2 Br
1.7.1,1.2 33.117 (v).· H 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Me
1.2.1.1.1 33.118 (v) H 1 Me 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
6.7.1.1,1 33.1.19 l v) Me I Br 2 NHCÍO3CH2 1 H 2 Br
1.1.3.1.1 33.120 (v) H J H 1 CÍO3NHCH2 . 1 H 1 H
6.1.3.1.1 33.121- (v) Me. 1 H 1 CTO1NHCH2 1 H 1 H
3.1.3.1.1 33.123 (V) Br 1 H ‘1 - . C(O)NHCH2 1 . H 1 H
4.Γ.3.1.1 33.124 (v) ,C1 1 H’ 1 C(O)NHCH2 l H 1 H
1.1.3.8.1 33.125 (V) H 1 H l C(O)NHCH2 1 Cl 1 H
1.1.3.0.1 33.127 (VÍ) H 1 H l CÍO3NHCH2 nula 1 H
1.8.3.1.1 33.130 (v) H 3 OPr-n l C(O)NHCH2 1 H 1 H
.142 '1
Table 4
4.8.3.f. 1 33.131 (v) ' Cl. 1 i Cl 1 1 C(O)NHCH2 1 . H ’ 1 H
4.7.3.1.1 33.132 (V) 1 Cl 3 1 CF3 1 1 | CÍCHNHCH2 1 H 1 H -
1.8.3.8.2 33.134 (v)' H . 1 i Cl 1 1 CÍO1NHCH2 1 Cl 2 Cl .
.1,1.3-0.2 33.140 íviT. 1 H 1 1 Ή . 11 CÍO1NHCH2 1 nula .1 Me
1.2.3.1.1 33.141 (v) i H. 1 | Me 1 1 C(O)NHCH2 i 1 H .' 1 H
4.8.3.8.2 33.142 (V) i Cl 1 | ČI 1 i CÍOWHCH2 1' 1 Cl 2 Cl'
* číslo sk 1 1 upinv před'B, X, P nebe 1 . 1 I 1 I E znamenají skupinu sloučenin, ze kterých je vybraná
odpovídající B, X,-D nebo>E
’· Orientace skupin X je od R5 k atomu fosforu 1 ·
143
Čísla uvedená v tabulce 3 se také týkají výhodných benzothiazolových a benzoxazolových sloučenin vzorce X. Tyto výhodné
sloučeniny mají struktury (x) a (xi) níže:
·· ·%; · ’ sx X YV 0 •X>JI P(OH), (x) A °\ = Ň P(OH)2 (Xi)
Έ' YYx ' > j , E
D - . Ο--'-
Výhodné sloučeniny vzorce (x) a (xi) jsóu uvedeny v tabulce 3
pomocí uvedených čísel přiřazených skupinám Β, X, A, D a E ve výše uvedených vzorcích (·χ) a (xi) podle' následujícího pravidla,: B.X.A.D.E. Pro každou skupinu jsou- přiřazeny struktury číslu uvedenému v následujících tabulkách pro Β, X, A, D a E.
Proměnná B je rozdělená 'do dvou skupin, kdy každá- uvádí osm.
různých substituentů. Substituenty pro proměnnou B vzorce (x) a vzorce (xi) v .tabulce 3 jsou, označeny-následuj ícími čísly':
' Substituenty skupiny 1 pro proměnnou -B v tabulce 3 pro vzorce, a (xi) jsou označeny následujícímu čís-ly:
1 - .2 · 3 .4 5' 6 7' 8- '
B. = ' Me - Et ,Pr-n ' Pr-c Pr-i / . Br Cl ;
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B -jsou označeny následujícími čísly: ,.
. . i 2 3 4- 5 i 6 ý 7 ; '8
B ,= CN' F OMe OEt . SMe SEt. CH2OH C (0) OEt-
Proměnná X je vybraná z osmi různých substituentů označených následujícími čísly: ' .
Tabulka X
1 2 - 3 . 4 ' 5 . 6 7 8
X = och2 sch2 CH2CH2 CH2CH2CH2 ' CH2CF2 NH2CH2 0C(0) SC (0)
·« ····· ·· ····
9 9 ·|β φφβ .9 9 9 < ’ ζ 144 ,. *··* ··· ·· *··* ·· ···
Orientace· ’skupin X je definovaná tak, že vede od heterocyklu k atomu fosforu,.jak je uvedeno ve 'vzorcích (x) a (xi).
Proměnná A je 'vybraná ze čtyř různých substituentú označených následujícími čísly:
Tabulka A
1 2 3 , ' 4
A = H . NH2 ' Br Cl
Proměnná D je vybraná .z osmi různých .substituentú označených následujícími čísly: '
Tabulka D ''.
1 . 2 3 4 ' 5 6 7 8
. D = H Me Et C(0)OMe CH20Me SMe SEt OMe
Proměnná E je vybraná ze čtyř různých substituentú označených následujícími čísly:, '
Tabulka E'
- 1 2 3 . 4 . , '
7 . E = . ' H Me Et F ' , '
Tedy, 'za použití skupiny 1 u proměnné B, sloučenina vzorce (x) uvedená v tabulce 3 jako 1.1/2.,1.1 specifikuje -H jako B, -OCH2 jako X, -NH2 jako A, '-H jako·. D a -H jako E.touto sloučeninou je 2-amino-4-fosfonómethoxybenzothiazol připravený v příkladu 34 jako sloučenina 34.2. Podobně, za.použití skupiny 1 u proměnné B, sloučenina- uvedená v tabulce 3 vzorce (x) jako 1.2.2.1.1 specifikuje'-H jako B, -SCH2- jako X/ -NH2 jako A, -H jako D a -H- jako E a touto sloučeninou je' 2-amino-4-fosfonomethylthioi . z benžothiazol připravený -v-příkladu 46 .jako sloučenina 46.1.
Podobně za použití skupiny 2 u proměnné B je sloučeninou označenou 8.1.2.1.1 v tabulce 3 vzorce (x) 2-amino-7-ethoxykarbo• 9 9 99 99 99 • · 9 9 9 99 9 99 e e · · 9 9 ©ee .··
145 • 9 '9'9 9 9 9 9 9 9 999 9 nyl-4-fosfonomethoxyběnzpthiazol připravený v- příkladu · 37 jako sloučenina 374 . ' _.
Příklady výhodných sloučenin'vzorce X také zahrnuj í farmaceuticky přijatelné soli a· proléčiva^ sloučenin uvedených v tabulce 5 (vynález, se. však neomezuje- pouze na tyto příklady) :
Tabulka 5
146 •·· i
-X — c*\s=s«j ··□ e
Př. č. A Y B o E X
36.1 NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH214C6 H OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4Č6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
NH2 s - C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
NH2 s C7(CH2)4Có ’ C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 ' C7(CH2)4Có Pr-c . OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 ·. C7(CH2)4C6 . C(O)OMe . OCH2
ΝΉ2 s . C7fCH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OEt OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(0)NH2. OCH2
ΝΊΪ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OMe OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 Č7íCH2)4C6 Br OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 Č7(CH2)4C6 Cl OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 . C7fCH2)4C6 I OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F . OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 . C7(CH2)4C6 ' CF3 OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 G7(CH2)4C6 CN OCH2
NH2 s ' C7(CH2)4Có C7(CH2)4C6 SMe OCH2-
NH2 s C7(CH2)4Có C7(CH2)4C6 . SE: OCH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 ' : NEt2 ’ 0CH2
NH2 s C7(CH2)4C6 . C7(CH2)4Có . NMe2' OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 . - H . OCH2
ΝΉ2 0 . C7(CH2)4C6 • · C7(CH2)4C6 .· Me 0CH2
NH2 0 U C7(Ch’2)4C6. C7(CH2)4C6 Et OCH2
NH2 0 C7(CH2)4Có . C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4CÓ Br OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4G6 : Cl OCH2
NH2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 ‘ I OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F ' OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6. NMe2 OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 G7(CH2)4C6 . . OH OCH2
45.1 H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
H •s C7(,CH2)4C6 C7(CH2)4C6 - ' Me OCH2
H s C7(CH2)4C6'. . C7(CH2)4C6 Et OCH2
H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n . OCH2
H s C?(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br . OCH2
H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl- OCH2
H s C7(CH2)4C6 , C7(CH2)4C6 I ÓCH2
H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F OCH2
H s C7(CH2)4C6 C7rCH214C6 Ph OCH2
φφ Φ . φφ ·· ·· · • φφφ φ · φ φ · φ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φ φ ΦΦΦ·· φ φ φ φφ φφφ φφ ··' φφ φφφ
14'7
Tabulka 5
Př. č . A Y B D E X
Η s C7(CH2)4C6 C7fCH2)4C6 NMe2 OCH2
Η 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Me OCH2
NH2|S ' C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 . . Et OCH2
NH2(S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Ph OCH2
NH2|S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-i , . OCH2
NH2 s C7(.CH2)3Č6 C7(CH2)3C6 Pr-c OCH2
NH2 .s . C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
NH2 s C7(CH2)3C6 ' C7(CH2)3C6 Cl OCH2
ΝΉ2 s . C7(CH2)3C6 ' C7(CH2)3C6 F OCH2
NH2 s C7(CH2)3C6 · C7(CH2)3C6 . I OCH2
ΝΉ2 s ,C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 NMe2 OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6’ . C7(CH2)3C6 . C(O)OEt OCH2
ΝΉ2 s ' C7(.CH2)3.C6 . C7(CH2)3C6 C(0)NH2 OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 - C7(CH2)3O6 . . OMe OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H. OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 .· Me / OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Et OCH2'
H s • C7(CH2)3C6 C7(CH2.)3Có Ph OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OMe OCH2
H s ’ C7(CH2)3C6*· . ' -Č7(CH2)3C6 C(O)OMe 0CH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
36.2 ΝΉ2 s Č7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
ΝΉ2 s C7(CH=CH-CH=CH)Cé C7(CH=CH=CH=ČH)C6 Mě OCH2
[ΝΉ2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
ΝΉ2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Pr-i OCH2
NH2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH-CH!=CH)C6 Pr-c OCH2
NH2 s C7(CH=CH=CH=CH)Cd Č7(CH=CH=CH=CH)C6 OMe OCH2
NH2, sl C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 . Br OCH2
|NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6| C7(CH=CH=CH=CH)C6 I OCH2
ΝΉ2 S| C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH-CH)C6 Cl OCH2
NH2 SI C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 F· OCH2
|NH2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 NMe2 OCH2
ΝΉ2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)OMe. OCH2
[ΝΉ2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)OEt OCH2
ΝΉ2 s C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Ph OCH2
NH2 s Z7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CF3 OCH2
NH2 s C7(CH=CH=CH-CH‘)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CN OCH2
ΝΉ2 s, C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)NH2- . OCH2
NH2 S; 77(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 SMe OCH2
NH2 si C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 SEt OCH2
148
Tabulka 5
Př. č . ! Á Íy B D E . . , X
INH2'S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH~CH=CH=CH)C6 CO2H OCH2
ΝΉ2Ι S C7(CH=CH=CH=CH)Cč C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
HIS C7(CH=CH=CH=CH)Cč C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H IS C7(CH=CH=CH-GH)C^C7(CH=CH=CH=CH)C6 . Me OCH2
H |S C7(CH=CH=CH=CH)C^C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H | S. C7(CH=CH=CH=CH)C6G7(CH=CH=CH=CH)C6 Me OCH2
H IS C7(CH=CH=CH=CH)C6C7(CH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
H |S iC7(CH=CH=CH=CH)Cč C7(CH=CH=CH=CH)C6 . OMe OCH2
,H IS C7(CH=CH=CH=CH)Cč C7(CH=CH=CH=CH)C6 Ph OCH2
H IS C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Br . 0CH2
H IS |C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Cl OCH2
H IS |C7(CH=CH=CH=CH)Cá C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
NH2IS C7OCH=CHC6 , • C7OCH=CHC6 H OCH2
NH2S C7O-CH=CHC6 G7O-CH=CHC6 Me OCH2
NH2S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Ph OCH2
NH2S C7O-CH=CHC6' C7O-CH=CHG6 .Br QCH2
NH2IS ' C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHCó OH OCH2
NH2|S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 OMe OCH2
NH2S C7ČH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 H OCH2
ΝΉ2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 ' Me 0CH2
NH2S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Br OCH2
NH2IS . C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Ph 0CH2
ΝΉ2 S ' C7CH=CH-OC6 . G7CH=CH-CC6 OH . · OCH2
NH2S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 OMe OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6. C7S-CH=CHC6 . H OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 Me OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 ,C7S-CH=CHCó - Ph. . OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 . C7S-CH=CHCó OH OCH2
NH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 ' ' . ·, OMe OCH2
NH2S C7S-CH=C.HC6 C7S-CH=CHC6 tsobutyl OCH2
NH2S Me C6(CH=CH=CH=GH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2S ' Et C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2S Pr-n C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2.
NH2S OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S OH C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2S OCH3 C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
[NH2S Cl C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2S ' Br C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
|NH2S F C6(CH=CH=CH=ÓH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
ΝΉ2 S CH2OH. C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
ÍNH2S H C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2! S - C(O)OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2S H C6(.CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2S Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
Tabulka 5
-i „ η ·· < ·· ·· ·· ·.
X 4 9 ee·· · e e .·. »· · • · · 1 ♦ ·♦·· e e· • · · · e e -'·· · .· ··.
ee - ··♦ ·· ··- ·····
Př. č, A Y B D E X
ΝΉ2 s Et C6ÍCH2HČ5 ' C6ÍCH2)4C5 OCH2
NH2 s OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
!NH2 s OMe ’ C6(CH2HC5 C6(CH2)4C5 OCH2
;nh2 s CH2OH ' ' C6(CH2)4C5 . C6(CH2)4C5 OCH2
'ΝΉ2 s Br C6(CH2)4C5 . C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Cl . C6(CH2)4C5 · C6(CH2)4C5 OCH2
NH2|S , C(O)OMe · C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5. OCH2
NH2 |S 1. . H C6O-CH=CHC5 , C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Me C6O-CH=CHC5 C60-CH=CHC5 OCH2
- NH2 SI Et C60-CH=CHC5 - : C6Ó-CH=CHC5 OČH2
NH2|S CH2OH C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
ΝΈ2|3| . , Br C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2|.S Cl C60-CH=CHC5 . C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2js •Ph C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2|S · OMe • C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
ΝΉ2 S : Pr-n C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 ' OCH2
s C(O)OMe' . C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 s 0 H C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2|S Me·: C6S-CH=CHC5, C6S-CH=CHC5 OCH2
NH21S Et 'C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
1 , NH2S OH C6S-CH=CHC5 C6S-CH-CHC5 OCH2
NH2| S , OMe C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHČ5 -OCH2
NH2 s ' - CH2OH ,C6S-CH=CHC5 . C6S-CH=CHG5 . . QCH2
- ΝΉ2) S Br ' C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2.
NH2 s Cl ' C6S-CH=CHC5 - C6S-CH=CHC5 . OCH2
NH2|S C(O)OMe ·. . C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 s Ph C5S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H s Me 0 · C6O-CH=CHC5 ' C6O-CH=CHC5 ' OCH2
' > H s Br C6O-CH=CHC5 G6O-CH=ČHC5 OCH2
H s Me C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H s Br C6S-CH=CHC5 - C6S-CH=CHC5 OCH2
H s H C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 •OCH2
Cl s ' C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Cl· s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4CÓ Me OCH2
Cl s C7(CH2)4C6. ’ C7(CH2)4C6 . : Et OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 ‘ C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 . Ph OCH2
Cl s C7(CH2)4C6, J C7(CH2)4C6 Br ,OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 ; C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Cl- s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
Cl JS C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 M e OCH2
Me s C7(CH2HC6 C7(CH214C6 Et OCH2
·· φ ·· φφ 99 · e β φφ · φ e · · φφ
0 · · Je·! ··· · · :
ΦΦ Φ · 9 9 · · · ·. ' ,·Φ ΦΦΦ φφ · · · · ·9 · m . Ί 1 - - .
χ cxá_/ux rvcx ο
Př. Č. Α Y B D E X
Me s C7(CH2)4C6 ' C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
Me s C7ÍCH2HC6 . ' C7(CH2)4C6 , . OH OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
Me s C7.(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe . OCH2
Me s . C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 . OCH2
ΝΉ2 s H C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 . OCH2
NH2l s Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2I s Et. Č6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
' NH2 s Pr-n C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2! s Br C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
ΝΉ2 s Cl ‘ C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
^4Ή2 s OH C6íCH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
ΝΉ2 s CF3 , C6(CH2)4C5 , C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s C(O)OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
|NH2 s Ph C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
ΝΉ2 s NMe2 . C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
4’4.1 Br s C7fCH2)4C6 C7(CH2)4C6 H, OCH2
• · · • «· i 4 • 4 • ·
151
4 · -4· · • φ 4 4 4 44
4 · 4 44 • « · · · ·· i i · · ·· •· ···· ·
Čísla uvedená v tabulce také představují výhodná pro léčiva, ' sloučenin vzorce I,· jak níže:
.0
.Ve vzorcích, (xii) a (xiii). Ar znamená arylovou skupinu včetně., hetéroarylové skupiny a je subst-ituovaná. skupinou R25. Výhodné sloučeniny . 1 označené vzorce (xii) a vzorce (xiii) 'jsou uvedeny v tabulce čísly přidělenými X, R5, ' R2S a Ar ve vzorcích (xii)' .uvedených výše podře \ následujícího pravidla:, í
X. Rs . R25 .Ar . '
Proměnná X je vybraná že sedmi různých substituen,t,ů označených následujícími čísly:
Tabulka X
- 1 2 - . . 3 , . 4 5 6 7
x. - .furan- 2,5-diyl C (0) oc-2. C(O)NHCH2 NHC(0)CH2 ' pyridin-' 2,6-diyl CH2OCH2 C(0)sch2
Proměnná Rs je vybraná z devíti různých substituentů'označených následujícími čísly:'
!
i- 3 .1 ** 1
r5= SMe s—k dl s^\ SPro
5 6 7 8 9
r r5= sa' II SPr-n “-ýjý H;N--¢- ' θ '—X.
152 . 9' ·
Proměnná - R·25 je vybraná z devíti různých sůbstituentú označených následujícími čísly:
Tabulka R25 , 'v
1 2 3 4 5 6 7 ' 8 9-
R = = F Cl Br CN cf. Me .Et OMe NHAc-
Proměnná , Ar je. vybraná že šesti různých substituentú označených následujícími čísly; ':./·. >
Tabulka Ar:
1 - 3 4 - 5 I 5
Ar= R:s IX IX * z—'
U sloučenin' uvedených' v tabulce T vzorce (xii) nebo'' vzorce (xiii.) 'jsou všechny čísla uvedená v tabulce; 1 --vzorce (xi-i,') nebo (xiii) uvedená bez vyznačení sterecchemie, protože sloučeniny jsou biologicky aktivní jako diastereomerní' směsi nebo jako jednotlivé stereoizomery.
Za použití proměnné pro X, R5, ,R25 a Ar, sloučenina- vzorce (xii) -označená ’ 1’. 2.2.2 .v-tabulce Γ\ specif ikuj e . f uran-2 , 5-d'i ylovou skupinu jako X, 4 -(2-amino-5-isobutyl)thiazolylovou skupinu _ jako Rs, -' atom chloru jako'· R2S, a - 3-chlorfenylovou skupinu· jako -Ar, a' tato sloučenina·je diaštereoizomerem '2-amino5- isobutyl - 4- {2 - [5 - (1 - (3- chlorfenyl) -1,3 -propyl.) fosfono] furanyljthiazolu připraveného v příkladu. 19 jako sloučenina 19.46 (převládej ící isome-r) a 19.45; (minoritní isomer) .
Čísla uvedená -v tabulce 3 také znamenají výhodná proléčiva sloučenin vzorce I, jak je uvedeno v-následujících vzorcích (xiv) a (xv): '
1'5 3 • * · · · . · · · ···
Ve sloučeninách vzorce (xiv) (XV) ’ (xiv) 'a znamená Ar arylovou sku/pinu ;a heteroarýlovou. skupinu a
j.e sloučeniny vzorce (xiv) a (xv) jsou přiřazenými Rs, R23, Ar., následujícího pravidla:
struktury přiřazeny číslu uvedenérriu j ících' tabulkách pro R5, R23, Ar, R2S .a X.substituovaná ' R25. Výhodné uvedené v tabulce. 3 označenými čísly
Pro každou , skupinu jsou v následu23 'Proměnná. R5 .je vybraná z:osmi různých substituentů přiřazených
Tabulka Rs:
.1 2 ' ’’ 3 4 .
r5= XSMe s-\
5 6 . , ' 7 s
r5= Set . SPr-n S\
Proměnná R2j je vybraná z osmi různých substituentů 'přiřazených následujícím číslům: ' ‘
154-
Tabulka R23
- 1 2 3 4
R23= \^c°2Et Me \^C02Pr Í . Me \^CO,Et rMe Me \^ΧΟίΕι
5’ 6 . ' 7 8 '
R23= X^/C02Et CQ2Et \^CO2Me Me X^cO2Et
Proměnná Ar ' j e vybraná že čtyř různých substituentú označených následujícími čísly:
Tabulka Ar
1 2 3 4
Ar= R Vi
MAr!!
Proměnná R25 je vybraná z osmi různých·; substituentú · označených následujícími čísly;
. Tabulka R25
1 . 2 3 4 5.. 6 ' 7 8
R“ = F Cl Br NHAc cf3 . Me ' CCtEt OMe
Proměnná X je vybraná ze’ čtyř různých subst.ituentů označených následujícími čísly: . .
Tabulka X
1 - 1 2 3 4
1 x = . furan-2,5-diyl '· C (0) och2 C (0) nhch2 NHC (0) CH,
Tedy, za použití proměnných R5, R23, Ar, R25 a X, sloučenina vzorce, (viv) uvedená v tabulce 3 jako 2.7.2.2.1 specifikuje 4• ·
155 (2-amino-5-isobutyl)thiazolylovou skupinu.jako Rs, -CH(Me)CO,Me · 'jako R23, 3 - chlor f enylovou skupinu jako Ar, atom chloru jako R25 a furan-2,5-diylovou skupinu jako X, a \je to 2-amino-5-iso-. butyl-4- {2- [5- (O-fenyl-N-· (1 (1 methoxykarbony!) ethyl).fosfono] furanyl} thiazol připravený v přikladu 31 jako sloučenina 3 1 .-6 . '
Čísla uvedená'· v tabulce- 3 také představují výhodná proléčiva''
sloučenin, vzórc.ě I, která j sou- uvedená v následujících vzor-
cích (xvi) á (xvi i)‘ ~
O h 0. 0 ||
i j—P-OAr / 1 (xvi) . r5 0 P—OAr (xvii)
\\ lj H%< , 1 H/NxR23
Ve vzorcích (xvi) a (xvii) uvedených výše znamená Ar arylovou
skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná skupinou R24 - a R2 5. Výhodné sloučeniny vzorcé: '(xvi) a.- (xvii) ' jsou uvedené- v tabulce 3 . uvedenými čísly přiřazenými:-R24, R25, Ar, R3 a R2j ve 'vzorcích... .výše podle následujícího, pravidla:. R24. R2'. Ar . R5, R23. Pro každou, skupinu jsou struktury' přiřazené číslu uvedenému v následuj ících - tabulkách pro R24, R2 3, Ar, 'Rs 'a R23.
Proměnná R24 je vybraná z osmi různých'/substituentů označených následujícími čísly: Taoulka ·
1' 2 3 4 5 '. .6 7 '8
- F Cl Br ÍSTHAc cf3 .Me CO2Et OMe
Proměnná:R'5 je vybraná z osmi různých substituentů označených následuj ícími.-čísly: . . ' » eee • · ·
. 0 0 0'· č . © ©0 • · · 0 · 0
0 0·
Tabulka R23
1 2 3 ' 4 5 ' 6 7 8
Ř‘3 = F ' Cl. Br y . NHAc cf3 Me ’ CO.Et . OMe
Proměnná Ar : j e rozdělená do dvou' skupin, kdy každá uvádí čtyři •různé substituenty. Substituenty -skupiny· 1 pro proměnnou. Ar jsou označené následujícími čísly:
Substituenty skupiny' 2 pro proměnnou Ar jsou'označené následujícími čísly:
' : 1 . 2 ' . 3 4
Ar= ^R25 vY'
XR24 Ni^R24
R25 R25
Proměnná R5 je vybraná z osmi různých substitůentů’označených následuj ícími čísly:
Tabulka R3 ' ·
1 2 . ; /3 . 4
R?= na -j SMe V-ýY ' A Υξ. SPr-n
5 , 6 7 . 8
r5= , Set °”^SPr-n
]_57 »· *·· ·· ·· ·· ···
Proměnná R23 'je' rozdělená' do dvou, skupin, kdy každá obsahuje, čtyři různé substituenty. Substituenty skupiny- 1 u R23 j sou označené následujícími čísly:
1 . 2 3 4
r23= ' 1 Me x^xCO2Pr-i Me' '· ^^/CCnEt · - Me . Me \^CO,Et
Substituenty skupiny . 2 u R2j jsou označené následujícími čísly:
5 6 .. · .' ,. 7 8
,r23= /^co:Et \^xCO2Et CO,Et \^C°2Me Me X^CO2Eť
Proměnná' R5 je vybraná z osmi různých, substituentu označených následujícími-čísly.· Tabulka, Ry
.'· I 2 , -3 4 .
R-'= N H.N-- SX SMe H=N·^ T s\ /1 ' SPr-n
5 - 6 7· 8
R5- S”^SE! S—X. Nk .0—\ SPr-n
158 ·,· <· ·· ··· • Proměnná X je vybraná ze čtyř' různých, substituentů označených následuj ícími -čí sly : .'·<
Tabulka X - _ v
1 ; '2 3 ' 4
X = furan-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2
Příklady výhodných proléčiv sloučenin vzorce I .jsou uvedeny v tabulce. 6 a- jedná se proléčivavzorce (xix) :.
R5-X-P' (xix)' ,·.... ·'.
Výhodné sloučeniny vzorce (xix)' jsou uvedené v tabulce 64označenými. čísly, .přiřazenými P', Rs a X ve vzorci (xix) podle následujícího pravidla: P'.RS.X. Pro každou skupinu'jsou' struktury přiřazeny .číslům v následujících. tabulkách pro P', R5 a. X.
Proměnná P' je rozdělená do1 dvou skupin, kdy každá uvádí, sedm různých . substituentů , -Substituenty >.skupiny . 1 '.u •‘proměnné ‘ P. jsou označeny 'následujícími čísly:
Tabulka P'
'1. 2 3
P'= 0 n^cL^Ph •0,> i ... 0 , II —P—OPh . f I HN^.CO,Et 4
4 ' , 5 6 7
P'= Q - II — P—OPh I HN^^COjEí 0. II —P-0 0C0 Et l 2 O^^OCO.Et . 0 | -P-O^^OČO Et 1 ' 2 Ο^^ΟΟΟΈί 0- II :—P—OPh - 1 HN^^COxt
4 4-4 ’ · ·
4 4 4 4 • 44 4
4 44 \ 15 9 • 4
Substituenty skupiny 2^ u proměnné P',jsou označeny následujícími čísly: ;'
. Ϊ, 2 3 4
P'= 'OH o ·' 11 . —P— 0 OC(O)Bu-t Ck^OC/OJBu-t 0 .11 —P—OPh 1 HNXv/C02a 0 II — P—OPh • Α^οο,β..
5 6 . ' 7 ; '
P'= o II z\ — P-0 OC(O)Pr- O^^OCýýPr-í - O II .CO,Et — P— N 2 δχ” - - . SC(O)Bu-t o : <0. H
Proměnná R5 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:.
Tabulka · Rs 'j
l. .u 2 3 - ' 4 -
r5= N , H:N--‘ SMe H.N-- N - x* ' S SPr-H
5 . 6 7 - 8 9 ,
II ><Ί H;N-- S Ξ1 N- H.N---// s—X SPr-n 5—X Sto 'RJ i
Proměnná X je vybraná . ze' šesti různých substituentů označených následujícími čísly:- · .
160
Tabulka X
1 2 3' 4 •5 6.
: x - = furan-2, 5 diyl C(O,)OCH2,. C(O)NHCH2 NHC(O)CH2 pyridin- 2/6-diyl CH2OCH,
1.1.1 1:1 η 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1:1.6 1.2.1 1.2.2 1..2.3- 1.2.4- .1.2.5 1.2.6
1.3.1 1.3 2 1.3.3 1:3.4 , 1.3.5 13.6 1.4.1 1.4,2 1,4.3 1.4,4 1.4.5 1.4.6
1.5.1 1:5 2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 .1.6.5 1.6.6
1.7.1 1.7 2 1.7.3 1.7.4 1.7.5 1.7.6 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6
1.9.1 ' 1.9 2 T.9.3 1.9.4 1.9.5 1.9.6 2.1.1 2.1.2 2,1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6
2.2.1 2.2 T 2.2.3 2.2.4' 2.2.5 2.2.6 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 .2.3.6
2.4. Γ 2.4 2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2,4.6 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5:4 '2.5.5 2.5.6
2.6.1 2.6 2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 2.6.6 2.7.1 2.7.2 .2.7,3 2.7,4 '2.7.5 2.7.6
2:8.1 2.8 2 2.8,3 2.8.4 2.8.5 2.8.6 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5 2.9.6
3.1.1 3.1 2 3,1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6
3.3.1 -I J.J 2 3.3.3 3.3.4 3,3.5 3.3.6 3.4.1 3,4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3,4.6
3.5.1 3.3 2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6 3.6,1 3.6.2. 3.6.3 3.6.4 ,3.6.5 3.6.6
3.7.1 3.7 2 3.7.3 3.7.4 3.7.5 3.7.6 3.8,1 3.8.2 3.8.3 3.8.4 3.8.5 3:8.6
3.9.1 '3:9 2 3.9.3 3.9.4 3.9.5 3.9.6 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.6
4.2.1 4.2 2 4.2.3 4.2.4 4:2.5 4.2.6 4.3'. 1 4.3.2 ,4.3.3 4.3.4 4,3.5 4.3.6
4.4.1 4.4 z 4.4.3, AAA 4.4.5 4.4.6 4.5.1 4.5,2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5,6
4.6.1. 4.6 2 ,4.6.3 4.6.4' 4.6.5 4.6.6 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.7,4 4.7.5 4.7.6
4.8.1 4.8 2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 4.9.1 4.9.2 4.9.3 4.9.4 4.9.5 4.9.6
5.1.1 5.1 2 5.1,3 5:1.4 5.1.5 5.1.6 5.2.1 5.2.2 /.2.3 5.2.4 5.2,5 5.2.6
5.3.1 3.3 2 5.3.3 5.3:4 5.3.5 5.3,6. 5.4.1 5.4.2, 5.4.3 5.4.4 5.4.5 ,5.4-.6
5.5., 1 5.5 2 5.5.3 5:5.4' .5.5.5 5.5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.6
5.7.1 5.7 2, 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.6 5.8.1 5,8.2 5:8.3 5,8.4 5.8,5, 5.8.6
5.9.1 5.9 2 5.9.3 5.9:4 5.9.5 ,5.9.6 6.1.1' 6.1.2. 6.1'3 6.J.4 6.1.5 6.1.6
6.2.1 6.2 2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 .6.2.6 '6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.3.6
6.4.1 6.4 2 6.4.3 6.4.4- 6.4.5 .6.4.6 6.5.1 6.5.2 .6.5.3 6.5.4' 6.5.5 6.5.6
6.6.1 6.6 2 6.6.3 6.6.4 6.6.5 6.6.6 6.7.1 6.7.2 ' 6.7.3 6.7.4 6.7.5 6.7.6
6.8.1. 6.S 2 6.8.3 6'.8.4 6.8.5 6,8.6 6:9.1' 6.9.2 6.9.3 6.9.4 6.9.5 6.9.6
7.111 7.1 -> 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.6 7.2.1 7.2.2 72.3- 7.2.-4 7.2.5 7.2.6
7.3.1 7.3 2 7..3:3 7.3.4 7.3-.5 7.3.6. 14.. 1 7.4.2 7.4.3 7.4.4 7.4.5 7.4.6
7.5.1 7.5 2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.6
7.7.1 7.7 2 7.7.3 7.7.4 7.7.5 7.7.6 7.8.1 7.8.2 7.8.3 7.8.4 7.8:5 7.8.6
7.9.1 7.9 2 7.9.3 7.9,4 7.9.5 7.9.6
161 ·· ·« ·· · • φ · φ· · • eee · · · ’· · · φ · · ' · • · · · , · · ·· ·· ···
Čísla uvedená v tabulce 1 také představují výhodná proléčiva sloučeniny, vzorce X, která jsou uvedena pomocí následuj ícího vzorce (xx):
(XX)
Ve výše uvedeném' vzorci (xx) znamená. Ar arylovou skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná R25. Výhodné sloučeniny vzorce .(xx) · j sou uvedené v tabulce 1 'označenými čísly přiřazenými' Ar',' R25,· R23 a Ar podle následujícího pravidla:
Ar'.R25.R23Ar. Pro každou skupinu jsou struktury .přiřazeny číslům v- následujících tabulkách pro Ar, R25,' R23 a Ar., kde R25 je substituent vázaný k Ar. \ .Proměnná Ar' je' vybraná ze. sedmi různých substituentú označených. následujíčími,čísly: ,
1 2 3 4 ..
Ar' ' Ί κ-·ΝΧ)κΓ -A H:N—jí J s-XX . Me H2N~A^ I I S . . Me- i ; ‘ Et ' CN
5 6 . 7
Ar’ . ii Ji Me OMe CN H,N—{ T| Ί
Proměnná -R'5 je vybraná z devíti různých substituentú označených následujícími čísly:
Tabulka -R25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R‘-- = F CL, Br NHAc ' cf3 Me Et OMe CO2Et
··
162
Proměnná R23 je vybraná z devíti různých subst.ituentů označených následujícími’ čísly.· ' .
Tabulka R23
1 2 3 . 4
R23 = -γσ0:Εΐ Me 'x^xCO,Pr-i Me \,CO;E·. ' r* Me Me \^CO,Et
5 6 7 • 8 . •9
r23 = xXO2Et. CO,Et ’ x^CO2Me ’ Me . IXB Pr4 '
Proměnná Ar je vybraná ze- šesti' různých (substituentů- označených následujícími čísly: · r,.
Tabulka: Ar .
.. 1 . .2 3 4 · 5 6'
R25 .R25 i
Ar= XXxR'·
IX IX X^R-’5
Čísla uvedená v tabulce· '6 také představují výhodná proléčiva sloučenin vzorce- X, jak je uvedeno v následujícím vzorci (xxi): ů'
(xxi)
Ve vzorci (xxi) znamená Ar arylovou skupinu včetně heteroarylové skupiny, a je substituovaná skupinou R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xxi) jsou uvedené .v tabulce έ označenými čísly při·· řazenými Ar ' 163 , R25 a Ar podle následujícího pravidla: Ar'·. R25.Ar.
Pro každou- skupinu jsou struktury přiřazeny číslům' v následujících tabulkách pro Ar', -R25 a Ar.
Proměnná Ar' je vybraná ze sedmi různých substituentů označených následujícími čísly:· ; , • Tabulka.Ar': . v
1 2 ' 3 4
Ar‘ S^^3r H,N—ý Me 1 ,h,n—ý 11. Ί Me H,N—ý ý | Et CN .
5 6 ' 7 ,
Ar' H,N—</’ • . Xx/šx. H,N-< . Ί| ! h2n—< Π 1
s-
· Me OMe CN / ·
Proměnná R2S je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R25
Ί i 2 3 4 5, 6 ' 7 8- 9 .
p/n. | F Cl . . Br •NHAc cf3 . Me. Et OMe ,CN
Proměnná Ar je vybraná z šesti různých .substituentů označených následujícími, čísly:
n<.
164
4 · ' 5 6 7
0 II — P—OPh 0 II —P- -O'X*XOCO_Et 0 II —P—0' ^OCO-JEt 0 II —P —OPh
P'= ,HN. _co,a - Tu 1 Οχ ^OCO-Et OCO^Et 1 ' HN^/CO-S!
také .představují·· výhodná prbléčiva ísla uvedená v tabulce 6 sloučenin vzorce X, jak je uvedeno v-následujícím vzorce (xxii)
(xxii)
Výhodné· sloučeniny vzorce (xxii)' j sou uvedené v tabulce 6 označenými .čísly přiřazenými P', R', a R'' podle, následující ho pravidla: P·'. R'. R'' .. . Pro každou skupinu . j'sou struktury/přiřazeny číslům v následuj ících,· tabulkách pro P', R' a R . .
Proměnná P' je rozdělená do dvou skupin·,, kdy každá obsahuje sedm různých substituentů. 'Substituenty skupiny 1 pro proměnnou P' .jsou označené následuj íčími' čísly·: ''
Tabulka P' ·.·,. : · . '
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou'?' jsou označené následu- ) jícími čísly: . ’ ··.·/.
. 1 2 3 .4
P’= 0 0 II —p—0 OC(O)Bu-t 0 II --P—OPh | 0 : II — P—OPh
OH CU^OCOSu-t HNX/CO,Et . Δ ^CO.Et
φ φ · ·*·♦ ·· * • φ φ'φ φφφ φφφφ φ φ . φ . G » φ Φ Φ Φ . Φ Φ « φ Φ · ·« · Φ Φ Φ · Φ ΦΦΦ ·. Φ Φ · · ΦΦ ΦΦΦ
5.
.. 5 6 7
P’= . • 0 y — P-O'X^OC(O)Pr- Pr-i 0 II ,CO,Et SC(O)Bu-t ' 0 '
Proměnná R' je vybraná z devíti 'substituentů^ označených- následujícími čísly: y
Tabulka R'
1 2 3 4 5 6 7 ' . 8 9
R ·.= · H Me - Et . OMe Br Cl -CO/Et Pr-i. Pr-c
Proměnná. -R -je' .vybraná' ze šesti' různých ..substituentů označených následujícími čísly: Tabulka R
1 2 3 4' 5 6
R = H ' Br . Cl 'SCN Me ' OMe '
Oddíl 1
Syntéza sloučenin vzorce I
Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny následující obecné kroky: (1) příprava fosfonácóvého proléčiva; .(2). odstranění- chránící skupiny z esteru fosfonátu(3) modifikace heterocyklu; (4) kondenzace heterocyklu s fosfonátovou složkou; (5).· výstavba heterocyklu; (6) uzavření kruhu za vzniku .'heterocyklu s přítomnou fosfonátovou skupinou a. (7)-příprava vhodných meziproduktů. Tyto kroky jsou ilustrovány v následujícím schématu pro' sloučeniny vzorce I, kde R5 je pětičlenný heteroaromatic.ký kruh. Sloučeniny vzorce I, kde Rs je šestičlenný heteroaromatický kruh nebo jiné, heteroaromatické kruhy se připraví analogickým způsobem.
• • · v
·♦ ·· ·· • 9 · • 99 9 '·
166 r využitelné u sloučenin vzorce I, kde
-0- .
(1) \
R—X— (3) o II
Μ—P—OR* ' I
OR' (4)
J1 /
G
II (7)
' . 16.7' /
o P-OR1 OR1 4 (1) 0 5 II R-X-P-OH - 1 • OH
1 2
(7) ··-
J/
I Β'
Ο
II —P-OR’
·. I OR’
L
Ο Ό
II II
-U—X—P-0R , I
OR'
'. - /. 'Λ 7 (1) Příprava fosfonátového proléčiva '-.Proléčiva se mohou připravovat V různých -krocích- syntézy. Nej častěji 'se .tato proléčiva- připravují . z fosfonových kyselin -vzorce' 2, protože 'jsou náchylné k této reakci. S výhodou 'se jtato proléčiva- mohou připravovat v dřívějším kroku s podmín kou,’ že -mohou- odolat reakčním podmínkám.-použitým v následných krocích.
Sloučeniny vzorce- 2’ se mohou' alkylovat elektrofily (jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfonáty a tak dále), za. podmínek nu.kle.ofilní substituční reakce za získání esterů- fosfónátu. Na-, příklad sloučeniny vzorce I, kde R1 je acyloxyalkylová skupina, se může syntetizovat' prostřednictvím přímé alkylace sloučeniny' vzorce 2 vhodným acyloxyhalogenidem (například chloride, bro·,. . 168 midem, jodidem; Elhaddadi a kol.,
Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4) : 143; Hóffmann, Synthesis, 1988, 62) v přítomnosti vhodné báze (například N,N'-dicyklohéxyl-4-morfolinkarboxamidinu, triethylaminu,. Hunigovy. báze a tak dále) ve vhodných rozpouštědlech, · j ako je 1,1-dime.thylformamid („DMF) . (Starrett a .kol., J. Med.' Chem., 1994, 1857) . Karboxylátová. složka těchto acyloxyalkylhalogenidů zahrnuje acetát, .propionát, isobutyrát, pivalát, benzoát a další karboxyláty. Pokud je to vhodné, může se'provést, po vzniku těchto'acyloxyalkylfosfonátesterů provést další modifikace, jako -.je redukce nitroskupiny'. Například sloučenina vzorce 3,- kde A je nitroskupina, se může .za .vhodných redukčních podmínek převést na sloučeninu vzorce 3, kde A je aminoskupina (Dicksóň a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, ' a' kol., Tetrahedroň Lett. , .198.9, 30: 71,41; . Srivastva, a kol.., Bioorg. .Chem,.,. 1984,· 12: '118)-. Tyto- způsoby se .mohou rozšířit.o syntézu jiných typů proléčiv, jako jsou sloučeniny vzorce· I,- kde, R1 je -3 - f talidylov-á skupina, .2 -oxo-4,5-didehydro-
I, 3-dioxólanmethyloýá skupina nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylová skupina .(Biller a ’kol. , US. 5,157,027; Serafinowska ai kol. ,
J. ' Méd Chem. 1995,38: 1372; Starrett aý-kol . , J.. Med. Chem.
1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76:180;
Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Ccmmun, 1994,59:
1853 ; ' EPO- 0.632048A1)’. Pro- alkylaci· fosfonových kyselin, se mohou také poučít ' N,N-dimethylformamiddialkylacetaly_ (Alexander, D., a kol., ' Collect’. Czech. Chem. Commun. , 1994,59,
1853) . Sloučeniny vzorce I, kde R1 je cyklický karbonát, lakton nebo, ftalidylová .. skupina, se může také . syntetizovat pomocí přímé alkylace volné fósfonové kyseliny vhodným halogenidem v přítomnosti vhodné báze (například hydrodu sodného nebo di• isopropylethylaminu, Biller a kol., US 5,157,027; Serafinowska a kol.., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med.
Chem,. 1994, 37: 1857; .Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76:
·· ·’·«·· · · '· · · ·’· · · · - '· · ·· ' « é · · · -· ® φ · · · ··· · ··« ·· · a . . 269 . ·· ··· ·· ·· ·· ···
18Ό; . Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun,· 1994, 59: · 1853,· EPO 0632048 Al). ' ’ '
Alternativně se mohou tato- fosfonátová proléčiva také syntetizovat reakcí odpovídajících dichlorfosfonátú s alkoholem (AleT xander a kol., Collect; Czech; Chem.· Commun., 1994, 59: 1853). Například reakce dichlópfosfonátu. se substituovanými fenoly a .. arylalkylalkoholy v přítomnosti báze (například pyridinu, triethylaminú, a· tak dále) vedou ke'sloučeninám .vzorce I, kde R1 je arylová' skupina (Khamnei a' kol.', J. Med'. Chem..,·, 1996, 39: ' .
4109; Šerafinowska a kol,, J. Med.- Chem., 1995, 38: 1372; De
Lombaert a kol., J’. Med,. Chem,,( 1994, 37: '498) nebo, arylalkylová skupina (Mitchel 1 a kol. , J. Chem. SOc’. Perkin Trans·. í, .1992, · 3'8: 2345). .Proléčiva. obsahující disulfidovou ‘skupinu (Puéch a kol, . Ant ivirál Res., 1993, 22: 155) se mohou také připravit z dichlorfosfonátu a, 2-hydroxyethyldisulfidů za standardních podmínek. Dichlorfosfonáty jsou··.'také vhodné pro přípravu různých, fosforamidů jako. proléčiv. Například reakce dichlorfosfonátu s amoniakem poskytne, monofosfonamid a difos-'. fóriamid; . reakce dichlorfosfonátu -s 1-amino-3-propanolem pos-trrs.' kytne cyklický 1,3-propylfosfonamid; reakce chlorfosfonátmonofenylesteru s esterem aminokyseliny v přítomností / vhodné báze poskytne substituovaný monofenylmonofosfonamidát.
Takové reaktivní dichlorfosfonáty·se mohou-geneřovat· z odpoví-' . dajících . fosfonových kyselin chloračním činidlem (například thionylchloridem: Starrett a kol., J. Med. Chem,, 1994, 1857,.
oxalylchloridem: Stowell s kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31:
.3261, a. chloridem fosforečným: Quast a kol., Synthesis, 1974,
490). Alternativně se' může dichlorfosfonát také generovat z odpovídejícího disilylfosfonátesteru (Bhóngle et al. , Synth.
Commun., 1987·, 17: 1071) nebo dialkylf osf onátesteru (Still a
170 £ kol., Tetrahedron'Lett., 1983, 24: 4405
Soc. Chim. Fr. , 1993, 130: 485).,
Patois a kol., Bull.
Chlorfosfonátmonofenylestery se mohou také připravit z monofenylfošfonátesterů za použití výše popsaných způsobů pro synte- ’ zu dichlorfosfonátů a monofenylfosfonátestery se snadno při- . praví z odpovídajících difenylfosfonátesterů pomocí- hydrolýzy .bází .(například hydroxidem sodným) .. Alternativně se reakcí d,i-. chlorfosf o.nátu s jedním ekvivalentem fenolu, . po které -násle- duje přidání aminu (například ethylesteru alaninu) ' v přítomnosti vhodné báze (například pyridinu nebo triethylaminu) také získá, monofenylmonofosfonamidát. Když'- se místo fenolu ' použij í : substituované fenoly nebo- jiné aryl-OH, potom jsou-tyto způsoby vhodné pro přípravu různých · monoarylmonofosfonamidátů' jako proléčiv (sloučenin vzorce I.
Dále se mohou tato proléčiva připravit -za použití -Mitsunobuho.· reakce. (Mitsunobu, Synthesis, 1981, ' 1; Campbell, J. . Org. .
Chem., 1.992, 52: 6331), a dalších kondenzačních reakcí (například pomocí '-karbodiimidú: Alexander' a- kol.., · Collect. Czech .i.
Chem., Commun.,' 1994, 59': 1853; Casara a kol.., Bioorg, · Med-;···1·
Chem. Lett., 1992, 2.: 14.5; Ohashi a kol.,· Tetrahedron Lett.,· .1988, 29:.’ 1189 a- benzotriazólyloxytris (dimethylamino) fosfoniových solí: Campagne a kol'., Tetrahedron Lett.,' 1993; 34: ·
6743)
R1 se může také zavést·, v ranném stádiu syntézy pod podmínkou, že je kompatibilní s dalšími .reakčními kroky. Například, slou. ceniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina,, se mohou také při• · pravit metalací 2-fUranylového heterocyklu (například pomocí y lithiumdiisopropylamidu) a potom reakcí aniontu s diarylchlorfosfátem. ,
1.71 ··
Předpokládá se,, že sloučeniny vzorce -I mohou být smíšené estery (například.fenyl a benzylestery, nebo fenyl a acyloxyalkyl- estery) včetně chemicky kombinovaných směsných- esterů, jako jsou fenylová. a benzylová kombinovaná proléčiva zveřejněná v Meier, a koí . Bioorg. Med. Chem. Lett.,· 1997, 7 : 9.9.
(Cyklické p.ropylfosfonátestery se mohou syntetizovat buď- reakcemi odpovídajícího dichlorf osf onátu se substituovaným 1,3-propandiolem nebo kondenzační reakcí -za'použití vhodných kondenzačních činidel (například DCC, EDCI, pýBOP: Hoff-man, Synthesis, 1988, 62). Některé’ z těchto způsobů vhodných pro přípravu 1,3-propandiolů jsou diskutovány níže.' , . Syntéza 1,3-propandiolů 'Pro. přípravu 1,3-propandiolů, jako jsou, (i) 1-substituované, • ‘ ‘ i (ii) 2-substituované, . (iii) 1,2--·' nebo 1,3-anelovar.é 1,3-propándioly, se mohou použít .různé způsoby. Substituenty na skupině proléčiva sloučeniny vzorce I (tj - substituenty na 1,3propandiolové skupině) . se mohou,také zavést nebo modifikovat bud'-během syntézy- těchto diolů nebo po syntéze sloučenin vzor-., ee 2. ’ ' (i) 1-substituované 1,3-propandioly
1,3-Propandioly vhodné pro přípravu sloučenin podle předklá-: daného vynálezu se mohou připravit pomocí různých syntetických způsobů. Adice arylového Grignardova .činidla na 1-hydroxy-pro.pan-2-al poskytne 1,3-propandioly substituované 1-arylovou skupinou (cesta a) . Tento způsob , je vhodný přo konverzi různých arylhalogenidů na 1,3-propandioly substituované l-ary lovou skupinou (Coppi a kol., J. Org. Chem., 1988, 53, 911).
Konverze ·arylhalogenidů na 1-substituované '1,3-propandioly se může také provést za použití Heckovy reakce (například konden·· · . *« ·· ♦· · • · · · · · · . · · · · ·
·. φ. e · · e φ β · φ . · φ · φ φ φφ φ . φ φ · φφ , ΦΦΦ 9 9 ·· _ 99 999
172 zace s .1,3-diox-4-enem) a následnou redukcí' a hydrolýzou (Sakamoto a kol. , Tetrahedrón Lett., 1992, 33, 6845)’. Různé aromatické aldehydy 'se mohou také převést na 1-substituované.1/3propandioly za použití alkenylové .. Grignardovy adiční reakce, po které následuje hydroboračně-oxidační reakce (cesta b).'
Aldólové reakce mezi·· énolátem (například enolá.tem iithným, boritým, cínatým)· derivátu karboxylové kyseliny (například tercbutylacetátem) a. aldehydem (například Evansova- aldolová- reakf . \ .
,ce). jsou zvláště vhodné pro asymetrickou syntézu’ chirálních 1,3-propandiolů. Například reakce kovového.enolátu t-butylacetátu s aromatickým aldehydem následovaná redukcí esteru (cesta e) poskytne 1,3-propandiol (Turner.,, J. Org. Chem., ' 1990, 55 4744). Alternativně, epoxidace .cinnamylalkoholu za použití známých způsobů (Sharplessova epoxidace a další asymetrické
• Φ • « • · • ·· • ·· ·· · · • · ··· ·· · • · ·· ''· ·.·
173 • · • · · · • • ·
<·· ·· - ·♦ ··
epoxidační reakce) následovaná redukční reakcí (například za použití Red-Al) poskytne různé 1,3-propandioly -'(cesta c) . Enantiomerně čisté 1,3-propandioly se- mohou získat prostřednictvím asymetrické redukce (například redukce' chrálním bóranem) 3-hydroxy-ketonů (Ramachandran a kol ,' , Tetrahedron Lett. , 1997, 38 761) . Alternativně může rozštěpení racemických 1,3: i propandiolů za použití .různých- způsobů (například enzymatických .nebo, chemických způsobů) také poskytnout, enantiomerně čistý 1,3-.propandiol,. Propan-3-oly s l^heteroarylovým substituentem (například pyridylovou skupinou, chinolinylovou skupinou nebo isochinolinylovou skupinou) se mohou oxidovat za získání 1,3-propanediolů substituovaných v poloze 1 pomocí vzniku N-oxidu, po. kterém následuje přesmyk v .prostředí anhydridu kyseliny octové (cesta d) (Yamamoto a. kol., Tetrahedron, 198-1’,
37,.1871), ' , ' (ii) 2-Substituované 1,3-propandioly:
Různé 1,3-propandioly substituované, v poloze 2 vhodné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z, různýchjiných 'T, 3-propandiolů (například 2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolů) za použití běžných postupů . (Larock, Comprehensive Organic Tránsformations, VCH, New York, 1989). .
Například redukce trialkoxykarbonylmethanu za známých podmínek poskytne triol prostřednictvím úplné redukce ' (cesta' a) nebo bis(hydroxymethyl)octovou. kyselinu prostřednictvím selektivní hydrolýzy jedné z esterových skupin následované redukcí- zbývajících dvou esterových skupin. 0 nitrotriolech je také známo, že poskytují trioly prostřednictvím reduktivní eliminace (cesta. b) (Latour a kol., Synthesis, 198.7, 8, 742), Dále se. 2(hydroxymethyl)-1,3-propandiol. může za použití známých postupů přévést na monoacylovaný derivát (například acetyl, methoxykarbony1 )
1..7.4 ' za použití acylchloridu nebo alkylchlorofórmiátu (například acetylchlóridu nebo methylchlorpformiátu) (.cesta d) (Greene a kol., Protective Groups In Orgánic .Synthesis; Wiley, New York, 1990.) . Pro přípravu 1, 3-propandiolů se mohou také.potíží t .-další manipulace s funkčními , skupinami, jako, jé oxidace j edné hydroxymethylové skupiny v 2 - (hydroxymethyl1, 3-propan-., diolu na .aldehyde, po které následuje adiční reakce, s. arylovým.
' Grignardovým· činidlem (cesta c) Aldehydy se . mohou také' 'převést ' prostřednictvím reduktivní; aminace na. alkylaminy (ce-s.ta
e) . . '
W
175 • · (iii) Anelované 1,3-propandioly:
Sloučeniny vzorce I, kde V a Z nebe V a W jsou vázány čtyřmi atomy uhlíku za vzniku kruhu se- mohou připravit z 1,3-cyklof hexand-i olu Například cis , cis-1,. 3 , 5-cyklohexantriol se může modifikovat .(jak je popsáno v oddíle (ii)) za; získání různých jiných 1,3/5-cyklohexantriolů,. které jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde .R’ a R; společně tvoří . ·
V
kde V a- W jsou dohromady vázány prostřednictvím 3 atomů' za vzniku cyklické, skupiny obsahující 6 atomů uhlíku substituované hydroxylovou skupinou. -Předpokládá se, že- tyto modifikace se mohou provést bud' před- nebo- po vzniku cyklického fosfonátesteru 1,3-propandiolu. Různé 1,3-cyklohexandioly se mohou ta-/ ;ké připravit pomocí. Diéís-Alderovy reakce .(například za použil tí pyřonu jako dienu: Posnér a kol. , Tetrahedron Lett . , 1991·,
32, 5295). 2-Hydroxymethylcyklohexanoly a .2-hydroxýmethylcyk.- .
lopentanoly j.sou vhodné pro přípravu sloučenin'vzorce I, kde R1 a R1 jsou dohromady ' '
V
kde V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím -2' nebo 3 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku. 'Deriváty 1,3-cyklohexandiolu se také připraví·prostřednictvím jiných metodologií cykloadičních reakcí. Například cyklpadukty • · převést známých z 'cykloadičních reakcí nitriloxidu a olefinu se· mohou na deriváty 2-ketoethanolu, které se mohou za použití
176 postupů, dále převést na 1,3-propandi.oly (včetně . 1,3-cyklohexandiolu, , 2-hydroxytnethylcyklohexanolu' a 2-hydřoxymethylcyklopentanolu) .(.Curran, a kol.. , J. Am. Chem. Soc., 1985, 107,
6023).· Alternativně ; se mohou prekurzory . 1,3-cyklghexandiolu připravit z kyseliny chinové (Rao,' a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32 , 547 . ) , .
(2) Odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu
Sloučeniny vzorce I, kde R1· je. atom vodíku,· se mohou.'připravit· z estrů fosfonátu· za.použití podmínek známých pro štěpení esteru fosfátu a fosfonátu’. Pro štěpení různých esterů fosfonátu ..se obecně používají sílylhalogenidy a. následná hydrolýza vzni/ kajícího esteru silylfosfonátu za mírných podmínek poskytne /požadovanou fosfonovou' kyselinu··. Pokud, je to vhodné, mohou.se.
. · / při syntéze sloučeniny citlivých na kyseliny použít ,-látky vážící, kyseliny (například 1,1., 1,3 ,.3,3-hexamethyldisilazan, 2,6lutidin, a tak dále) . Mezi' tyto silylhalogenidy patří chlor--:
.trimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), a bromtrimethy.lsilan (Mc.Kenna, a kol/, Tetrahedron Lett., 1977,. 15.5), a- j odtrimethylsilan (Blackburn,, a kol'., J: Chem. Soc., .Chem.·Commun. , 1978, 870) .· Alternativně se mohou estery fosfo-.
nátu Štěpit’ za silně kyselých podmínek (například kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou chlorovodíkovou; Moffatt, a kol., U.S. (pat.ent'3,524,846, 1970). Tyto estery se mohou také štěpit prostřednictvím dichlorfosfonátu, připravených reakcí esterů s halógenačhími'činidly (například chlorid fosforečný, thionylchlorid, BBr.: Pelchowicz a kol.,. J. Chem. Soc., 1961, . 238) po které následuje vodná hydrolýza za získání fosfonových kyselin. ·
177 6 Aryl a benzylfosfonátestery se.mohou štěpit za podmínek hydrogenolýzy (Lejczak, ..a kol., Synthesis, 1982, 412; Elliott, a· kol·.., J. Med. Chem.·, 1985,. 28: 1208 ; Baddiley, a kol. ,: Nátuře, 1953, 171: 76) nebo za podmínek . redukce kovy (Shafer, a kol.,
J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Pro štípení různých esterů fosfóriátu se také používá j í ·. elektrochemické.. (Shono, a kol., J.·
Org. Chem., 1979, 44: 4508) a pyrolyzní (Gupta, a kol., Synth.
Commun. , 1980, 10 :. 2 99) podmínky.
Z - ’ > , · ‘ (3) Modifikace existujícího heterocyklu ';...
Syntéza heterocyklu zahrnujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu je., dobře prostudovaná a je uvedená v mnoha přehledných. článcích (víz.' oddíl. 4)'. .Ačkoli' je výhodné, aby tyto heterocykíy obsahovaly ' požadované substituenty' před syntézou sloučenin vzorce .4 , ne,j sou.- v některých případech požadované substituenty kompatibilní s -následnými reakcemi a proto 'se'.modif ikace existuj ícího . heterocyklu provádí za použití známých . postupů v pozdějších krocích (Larock, Compreherisive organic transformations, VCH, New York,. 1989; Trošt,' Comprehensive organic synthesis; .Pergamon'press, New York, 1991). Například sloučeniny vzorce I, kde A, A' nebo B je atom halogenu nebo . .- kyanoskupina, se mohou .připravit- z odpovídajících amiríoskupin převedením na diazoniovou skupinu a reakcí s různými měďnými solemi (například·. Cul, 'CuBr, CuCÍ,. CuCN).. Halogeny- se mohoutaké- zavést přímou halogenací různých heterocyklu. Například
... . V2-amiňothiazoly nesubstituované v poloz-e 5 se mohou za použití _ různých činidel převést na 2-amino-5-halogenthiazoly · (napřiklad NIS, NBS, NČS)-. -Heteroarylhalogenidy jsou také vhodnými meziprodukty a často je lze snadno převést na. jiné substituenty (jako je A, A, B, B, C, D, D, E a »E)'prostřednictvím, kondenzační reakce pomocí, přechodného kovu, jako, je Súzukiho reakce, Hec ková, reakce nebo Stilleho reakce (Farina a kol'.,
178 ·· · ·· ·· . ·· • ·. ·· · ·· ·
9 6. ©··.··'« • ······ ··· ·« · · · · ♦ · ·· ··· ·· ·· ·· ú Organic ' React ions, vol'. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell., ····· · - I '
Synťhešis, 1992, >808; Šuzuki, Pur.e ' App. Chem'·., 1991, 63, 419;
Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; . Academie Press:
San Diego-, 1985) . Sloučeniny vzorce I, kde A je. karbampylová skupina, se- mohou připravit z odpovídajících esterů alkylk.arbcxylátu prostřednictvím aminolýzy ' s ' různými aminy a' běžné tno-.
·. difikace. funkčních skupin esteru alkylkarboxylátu jsou vhodné pro· syntézu sloučenin vzorce I, kde A je skupina -CH2QH nebo skupina· -C'H2-halogen. ' Substituční, reakce halogenheterocyklů (například 2-bromth-iazolu,.' 5-bromchiazolu) různými nukleofily (například HSMe,' HÓMe a tak dále) představují jště další' způ- sob zavedení substituentů, jako jsou A,..A, B a. B. Například, substituce 2-chlorthiazolu methanthiolem poskytne odpovídající 2-methylthiothiaz.ol . -
Předpokládá- se, že potřebná alkylace’ atomů dusíku v heterocyklu (například imidazolu, 1,2,4-triazolu a 1,2, .3,4-tetrazoluj se může snadno provést- za použití například standardních podmínek pro alkylační reakci ’ (alkylhalidem, arylalkylhalidem, alkylsulfónátem- nebo arylalkylsulfonátem), nebo pomocí 'Mitsunobuho reakce (s alkoholem), (4) kondenzace hetrocyklu s fosfonátovou složkou
Tato 'reakce se provádí když se vhodné- sloučeniny podle- před-
- kládaného vynálezu- s výhodou připraví, pomocí konvergenčního syntetického přístupu . vyžadujícího kondenzaci heterocyklu ' s fosfonátdiesterovou složkou. .
Pro syntézu sloučenin vzorce.I jsou zvláště vhodné kondenzační
- reakce katalyžováné přechodnými kovy, jako je Stilleho reakce nebo Suzukiho'reakce . Kondenzační 'reakce .mezi heteroarylhalogenidem nebo triflátem (například 2-brompvridinem) a M-PO,R', kde M je 2 -(5-tributylstannyl)furanylová skupina nebo 2-(5-bo·· · ·· ··-.·· · . · ·. .······ e · · ..··.··· • · ..····· · e ® · · · · · · · ·· · ········· ·· ··· ’ '17 9’ .
ronyl') furanylová skupina,, .za podmínek katalýzy palladiem (F.arina a kol,, . Organic Reactions, vol. -50; Wiley, New York, 1997 ; Mitchell,· Synthésis, 1992, 808; Súzuki,' Pure App.- Chem,, 199.1, 63, 419) poskytne sloučeniny vzorce I, kde X je furan2,5-diylová , skupina Předpokládá se, že povaha kondenzačních partnerů při těchto reakcích se-může také převrátit (napříkladkondenzace, 'trialkylstannyl nebo borony-lheterocyklů.' s halogenX-P (0) (0-alkyl)-) . Jsou také známé další, kondenzační reakce mezi organostannany a alkenylhalogenidem nebo alkenyl.tr iflátem, které’ se mohou -použít pro přípravu sloučenin . vzorce I, kde X je -alkenylová skupina. ' Heckova reakce, se může- použít pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X , je. alkinylová. skupina (Heck Palladium Reagents in Organic Synthésis; -Academie Press:· San biego.;. . 1985) . Tyto, reakce jsou zvláště vhodné pro přípravurůzných heteroarornátů' jako Rs ve sloučeninách vzorce I, což je dáno, dostupností různých halogenovaných hete-rocyklů., a tyto reakce - jsou” zvláště' vhodné' pro paralelní syntézu (například' kombinační- syntézu · na . pevné · fázi. (Bunin,. B .. A. ; -The Combinatorial Index, ,- Academie press:. San Diego, 199,.8)) nebo v .roztoku (Flynn, D. L. a kol'., Curr. Op. Drug, Disc, Dev., 1998,' 1, /1367)) za .získání velkých kombinačních knihoven. ' Napřikl.ad ethyl - 5 - j od-2 - f uranylf osf onát· se může za .vhodných .kondenzačních' podmínek kondenzovat k. Wangově pryskyřici. . K pryskyřici kondenzovaný 5- jod-2- [5-.(O-ethyl-0-Wa.ngova pryskyřice) fosfono]furan se může potom reagovat pomocí Suzukiho a Stilleho reakcí. katalyzovaných přechodným kovem- (jak je popsáno . výše) S' organoborany a organocíny paralelním způsobem' ža. získání knihoven sloučenin vzorce 3, .kde X- je fura‘n-2,5-diylová skupina.
Substituční reakce .jsou vhodné pro kondenzaci heterocyklu s fosfonátdiesterovou složkou. Například k-yanurylchlorid se může substituovat dialkylmerkaptoalkylfosfonáty nebo diaikyl·· « ·· ·· ·· · ······· · · *í e · e »······· a · · ' · · · · · ·. · * ® • · · · · · · · .· ♦ '
180 ·* ··* ” ’* “ “* aminoalkylfosfonáty za. získání sloučenin vzorce' I,' kde R3 je 1,3,5 - triazin, X je ' alkylthioskupina ' nebo alkylaminoskupina . Alkylační reakce- se· také, používají' pro kondenzaci heterocyklu s fosfonátdiesterovou složkou. -Například· heteroaromatický thiol (například· -1,3,4-thiadiazol-2-thiol )· se' může -alkylovat derivátem. dialkylmethylfosfonátu (například ICH2P(O) (OEt)2,· TsO.· CH,P(Ó) (OEt) 2, - TfOCH2P (0) (OEt)2) za. získání sloučenin, vzorce I, kde X. je· alkylthioskupina:. V jiném aspektu alkylační reakce heteróaromatické karboxylové kyseliny (například thiazol-4karboxylové kyseliny) derivátem dialkylmethylfosfonátu '' (například ICH2P (0) (OEt)2, TsÓCH2P(Ó) (OEt)2, TfOCH2P.(O) (OEt).2) vedou ke sloučeninám vzorce .1,. kde X je alkoxykarbonylová skupina,' zatímco alkylační reakce heteróaromatické thiokarboxylóvé kyseliny ’ (například thiazol-4-thiokarboxylové kyseliny) .derivátem dialkylmethylf osf onátu; (například IC'H2P (0) (OEt.) 2, T.sOCH2P (0)(OEt)2, . TfOCH2P (0) (OEt) 2) vedou ke loučeninám vzorce : !, kde X je·' alkylthiokarbonylová - 'skupina. Substituce--halogenalkylheterocyklů (například 4,-halogenalkylthiazolu) nukleofily .obsahujícími fosfonátovou skupinu - (diethylhydroxymethylfos-fonát) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je alkoxyalkylová skupina nebo alkylthioalkylová .skupina.Například sloučeniny vzorce .1, ,kde'X je skupina' -CH2OCH2-, se mohou připravit z 2-chlormethylpyridinu nebo '4-chlormethylthiazolu za použití di.alkylhydroxyme.thylfosfonátu a' vhodné·, báze (napříkladhydrodu sodného) . Při substituční.' reakci je možné obrátit povahu nukleofilu · a elektrofilu, tj . halogenalkyl- a/nebo sulfonylalkylfdsfonátestery se'mohou substituovat heterocykly obsahujícími nůkleofil (například 2-hydroxyalkylpyridín, -2-m.er- \ kaptoalkylpyridin nebo 4-hydróxyalkyloxazol) .Pro kondenzaci heteróaromatické kar-boxylové kyseliny s fosfo-. nátdiesterovou složkou vedoucí .ke sloučeninám vzorce I, kde X je.alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová. skupí/ «· · ·· ·· ·· · ««·· ······· eee »···· · · · · ·········· Λ 181. . ·· ..... ·· - ·· ··· na se mohou také použít známé reakce pro přípravu amidové vazby (například ácylhalogenidovy způsob, směsný anhydridový žpůsob, karbodiimidový způsob). Například kondenzace thiazol-4karboxylové kyseliny - s dialkylaminóalky-lfosfonátem nebo dialkylhydroxyalkylfosfonátem poskytne sloučeniny vzorce I, kde RD je thiazol a X je alkylaminokarbonylová skupina nebo' alkoxykarbonýlová ..skupinaAlternativně se může povaha kondenzačních partnerů' otočit- za získání sloučeniny vzorce' I, kde-X je alkylkar.bonylaminoskupina, Například: 2-aminothiazoly se mohou kondenzovat s (RO)2P(O) -alkyl-CO2H (například diethylfo.sfonooctovou kyselinou)' za těchto podmínek za. získání sloučenin vzorce I, kde R5 je thiazol a X je alkylkarbonýlaminoskupina. - Tyto reakce jsou vhodné pro paralelní· syntézu -knihoven sloučenin prostřednictvím kombinační chemie na pevné; fázi nebo v roztoku·. Například HOCH2P (0) (OEt) (O-pryskyřice), H2NCH2.P (0) (OEt) (O-pryskyřice) a, H00CCH2P(0) (OEt.) (O-pryskyřice) ' (připravené známýmř způsoby) se mohou kondenzovat k různým heterocyklům za použití reakcí popsaných výše, za získání knihoven sloučenin vzorce 3,. kde- X je skupiná C(O)OCH2- nebo skupina -C(O)NH'CH2nebo skupina -NHC(0)CH2-.
Pro přípravu sloučenin podle předkládaného. . vynálezu se mohou také použít různé přesmyky. Například Curtiusův přesmyk.. thiazol-4-karboxylové kyseliny v přítomnosti dialkylhydroxyalkylfosfonátu nebo dialkylaminoalkyl.fosfonátu vede ke sloučeninám vzorce: I, kde X je alkylaminokarbonylaminoskupiná nebo álkoxykarbonylaminoskupina. Tyto reakce se mohou také adaptovat na kbmbinační syntézu různých knihoven, sloučenin-vzorce 3\ Napřiklad, Curtiusův přesmyk, mezi heterocyklickou karboxylovou kyselinou. a HOCH2P (O) (OEt) (O-pryskyřice) .. nebo. H2NCH2P (0) (OEt) (0pryskyřice) může vést ke knihovnám, sloučenin vzorce I; kde X je -NHC(0)0CH2- nebo -NHC (O) NHCH2 -.
X φφ φ ····’·· ♦ • « φ · » φ · · ···· φφφφ···· . · · ® φ φ φφφφ·····* • Φ φ φ φ φ φ φ.·· · , φφ φφφ ' .· φ ·♦····· ' ' 182 . ·
U sloučenin vzorce I, kde X je alkylová skupina se fosfonátová.
skupina může zavést za použití běžných, způsobů pro přípravu fosfonátu, jako je Michaelis-Arbuzovova reakce (Bhat.tacharya -a kol., Chem,. Rev. , 1981,4 81:· .415), Michaelis-Beckerova reakce
,. (Blackburn a kol.,· J’. Organomet'. Chem., 1988, 348: 55), a 'adiční reakce fosforu na· · elektrof ily . (jako jsou aldehydy,· , ketony, acylhalogenidy, iminya další karbonylové deriváty).
'Fosfonátová složka se může také zavést prostřednictvím 1-ithiační' reakce. Například, lithiace 2-eth'inylpyridinu za použití vhodné báze'následovaná reakcí generovaného aniontu>s dialkyl chlorfosfonátem,. vede k sloučeninám vzorce I, 'kde R5 je pyridyi.,. X j e 1-(2-fosfono) ethinylová skupina.
(5) Příprava heterocyklu /Ačkoli j.sou existuj ící heterocykly' vhodné pro.· syntézu sloučenin... vzorce I, .pokud je to .nutné'., mohou se· také připravit he.terocykly, které -vedou ke; sloučeninám podle)předkládaného vynálezu a v některých případech mohou být.výhodné pro přípravu určitých sloučenin;.'iPříp'r.aya heterocyklu je popsaná v literatuře za použití různých reakčních podmínek' (Joule.'a ‘kol., Héterocyclic Chemistry; ' Chapman halí., London, '1995; Boger,-'· Wei-nreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academie Press, San Diego, .1987; Padwa; 1,3-Dipolar .Cycloaddi tion Chemistry; Wileý, New York, 1984 ; Katritzsky a kol.,, Comprehensive Heterócyclic· Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome a kol., Contemporary Heterócyclic Chemistry:* Syntheses, Reaction and Appli-cations; Wiley, New York, 198.2; Synthe-. ses of'· Heterócyclic' Compounds; Consultants Bureau, New York) . Některé způsoby,· které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou uvedené jako příklady v následuj ící diskusi. z · * .
. ·· · • · ·· • · · ·* 99 9 ·· • 9 999 99 9 9 9
• · · 9 9 9 9 9. - ·
183 ·· ·· · 99 99 ··
• .
• · «
• · ··· (i) Příprava thiazolového kruhového systému
Thiazoly vhodné 'podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit za.,použití různých popsaných reakcí pro přípravu kruhu (Metzger, Thiazole and its derivativespart I and part 2;· Wiley 'and Sons, New York, 1979). -Cyklizační reakce thioamidů (například thioacetamidu, thiomočoviny) a alfá-halogenkarbonylových sloučenin (jako jsou alfa-halogenketony, alfahalogenaldehydy) jsou zvláště .vhodné pro-přípravu thiazolového kruhového systému.' Například,· cyklizační ·. reakce mezi -thiomočovinou a. 5-die.thýlfosfono-2- [ (2-brom-l-oxo) alkyl] furany jsou vhodné pro' přípravu sloučenin vzorce I, kde- R5 je thíazolová skupina, A je aminoskupina a- X je .fůran-2', 5-diylová skupina; cyklizační reakce .mezi thibmočovinou a brompyruvátalkylestér.em poskytne 2-amino-4alkoxykarbonylthiazol, který je vhodný pr.o přípravu sloučenin vzorce .1, kde .R5 je thíazolová skupina a X je alkylaminokarbonylová; skupina, alkoxykarbonylová · skupina, alkyl.aminokarbonyl aminoskupina nebo álkoxykarbonylaminoskupina. Thioamidy se mohou, .připravit za použití reakcí popsaných v literatuře -/T-rost, Comprehensive organic synthesis; díl. 6;
j · . rPergamon press, New York, 1991, strany 419 - 434) a.alfahalogenkarbonylové sloučeniny jsou snadno'dostupné prostřednictvím běžných reakcí (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New. York, 1989) Například, amidy se. mohou převést na thioamidy za použití Lawessonova činidla- nebo sulfidu fosforečného a ketony se mohou haíogenovat za použití různých halogenačních činidel (například NBS, CuBr2) . . --.
(ii) Příprava oxazolového kruhového systému >
Oxazoly vhodné podle předkládaného vynálezu se, mohou připravit . · · ( za použití různých způsobů popsaných v literatuře (Turchi,
Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakce mezi isokyani.···' ······· .········· ·····
- 184 ' . ;
dv.(například tosylmethylisokyanidy) a karbonylovými sloučeninámi .(například aldehydy a acylchloridyj se - mohou použít pro přípravu oxazolového kruhového systému (van Leusen a kol., ‘Tetrahedron Lett., 1972., 2369)·. Alternativně, cykl i začni 'reakce, amidů- '(například močoviny/ karboxamidů) a alfa-halogenkarbonylových sloučenin se. obecně používají pro. přípravu-- oxazolo- . , vého kruhového ..systému. Například reakce močoviny a -5-diéthyl f osf ono-2 - [ (2 -brom-1-oxo) alkyl ] f ur.anů j sou ‘ vhodné p.ro . přípravu, sloučenin vzorce Ί, kde Rs' je oxazolová skupina,· Ά je aminoskupina a X j e .furan-2,5-diylová. skupina. Reakce mezi aminy aimidáty se také 'používají pro přípravu .oxazolového kruhového systému (Meyers a. kol., Jí Org. Chem., 1986, 51 (26’), 5.1,11).-.
(iii) Příprava pyridinového kruhového systému-
Pyridiny .vhodné . pro přípravu sloučenin vzorce I se mohou připravit pomocí různých známých syntetických' postupů jKlingsberg, Pyridine and. Its .Derivátives; Interscience Públishers,' New , York, 1960 - .1984) . 1,5-Dikarbonylové. sloučeniny nebo j ejich ekvivalenty se mohou.reagovat s amoniakem nebo , sloučeni-. námi, které generují amoniak za vzniku 1,4-dihydropyridinů., které) se snadno dehydrogenuji na pyridiny. Když se nenasycené -1,5-dikarbonylové. sloučeniny nebo jejich ekvivalenty (například pyryliové ionty) použití pro- reakci . s amoniakem, mohou 'se pyridiny- připravit přímo. 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich ekvivalenty, se: mohou připravit za použití běžných postupů. Například i, 5-dikptony jsou, dostuoné prostřednictvím mnoha způsobů,, j ako je Michaelova adice. enolátu na enon. (nebo prekurzor Mannichovy báze (Gill a kol., J'. Am. Chem. Soc. , 1952, 74, 4923)), ozonolýza cyklopentenového prekurzoru nebo reakce si-lylenoletherů s 3-methoxyallylovými alkoholy (Duhamel r a kol., Tetrahedron, 1986, 42, 4 777).. Pokud je. jeden z karbonylových atomů uhlíku v oxidačním stavu kyseliny, potom tento e · · * 0 e®. 0 0.· · · .0 / - 0 000· 0· · 0 0 0 0 0 0 0 00 • 0 0000 e'00..
0 0 00 €· 0Λ·· ♦ 1 185 ,··..· typ rekace poskytne 2-pyridony, které se mohou snadno .převést na ' 2-halogenpyridiny. (Isler. a kol., Helv. Chim. Acta,. 195.5,. 38, 1033) nebo -2 - aminopyridiny. (Vorbruggen a kol., Chem. Ber.,
1984, 117, 1523) . Alternativně se může pyridin připravit- z aldehydu, Ί,3-dikarbonylové sloučeniny a amoniaku . prostřednictvím klasické Hantzschovy .syntézy (Bossart a kol\·,' ' Angew.; Chem. Int . Ed. Engl . , 1981-,/..20, 762) . Reakce of .1,3-dikar-bonylových sloučenin < (né,bó jejich . ekvivalentů) ,’s 3-aminó-énony nebo 3-amino-nitrily se .může -také použítpro.přípravu pyridinů (jako jé například -Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coli.. Vol. IV, 1963, 210) . ' 1,3-Dikarbonylové sloučeniny se mohou' , také připravit prostřednictvím oxidačních reakcí’na odpovídající 1, 3-dioly nebo produkty áldolové reakce (Mukaiyama,-, Org. Reactions, 1982, 28, 203)’. .Pro přípravu pyridinů se mohou také použít cykloadiční reakce, například cykloadiční reakce mezi oxazoly a alkenyi (Naito a kol. , Chem. Pharm. Bull.,,. 1965, 13, có9) a Diels-Aldér.bvy reakce mezi’ 1,2,4-triaziny a enaminý ’ (Boger a kol.,' J. Org. Chem,,; 1981, 46, 217.9) .
(iv) Příprava pyrimidinového kruhového systému ,
Pyrimidinovy kruhový systém vhodný pro' přípravu, sloučenin obecného vzorce I je· snadno dostupný (Brown,. The pyrimidines ; .Wiley., New York, 1994) . Jeden způsob syntézy pyrimidinů zahrnuje .kondenzaci ’1/3-dikarbonylové složky (nebo jejího, ekvivalentu) s fragmentem N-C-N; Výběr Složky N-C-N .- ..močovina (Sherman ’a kol;, Org; Synth;., Coli; Vol·. IV,. 1963, 247), amidin (Kenner kol., J. Chem. Soc . ; 1943, 125) nebo guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth.,
Coli. vol·., IV, 1963, 245)' - řídí substituci na uhlíku 2 v pyrimidinovém produktu. Tento způsob je zvláště vhodný pro syn- tézu sloučeniny vzorce I s různými skupinami- A. V jiném způsobu se mohou pyrimidiny připravit pomocí cykloadiční reakce.,
1.8 6 jako je· aza-Diels-Alderova reakce mezi 1,3,5-triazinem a enaminem nebo inaminem (Boger a kol., J. Org. Chem., 1992., 57,
4331 a odkazy zde uvedené). ' (v) Příprava imidazolového kruhového systému
Imidazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I 'se snadno; -připraví pomocí různých syntetických 'přístupů. Pro syntézu imidezolů'· se obvykle používají .různé cyklizační reakce mezi amidiny a alfá-halogériketony ÍMallick a kol., J. Am. Chem,'. Soc. , 1984, 106 (23), 7252) nebo- alfa-hydroxykecony. (Shi a ,ko-l. , Synthetic Comm. , 1-993,..23(18), -2623), reakce mezi močo-.
vinou a· alfa-halogenketony. a reakce mezi·, aldehydy . a . 1,2-di:karbonylovými sloučenina, v přítomnosti.aminů.
(vij Příprava isoxazolového kruhového systému Isoxazbly vhodné'pro přípravu, sloučenin.obecného vzorce I jsou' snadno'dostupné pomocí různých přístupů i(jáko jsou cykloadiční reakce mezi nitriloxidem a alkiny nebo aktivními methylenovými islpučeninami ,, oximacé 1,3-dikarbonylových sloučenin nebo alfa,· beta-acetylenických karbonylových sloučenin nebo . alfa,bet'adihalokarbonylových . sloučenina tak dále) , (Grunanger a kol,,· Isoxazoles'; Wiley & Sons, . New York, 1991) . Například, ' reakce mezi, alkiny a 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranem-v .přítomnosti' báze .. (například triethylaminu, ' Hunigovy báze, pyridinu) ' jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce · .1, kde R5 je isoxazolová skupina a X je furan-2,5-diylová skupina.
(vii) Příprava pyrazolového kruhového systému
Pvrazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se snadno připraví pomocí' různých přístupů (Wiley, Pyrazoles,'Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publisher.s, New York, 1967), jako jsou reakce mezi hydraziny a
187 ν· ··· ·· ·· ·· ·*·
1,3-dikarboriylovými sloučeninami nebo 1,3-dikarboriylovými ekvivalenty ·(například jedna z karbonylových skupin je chráněná jako enamin nebo ketal nebo- acetal) , . a adice ' hydrazinů na akrylonitrily ,· po · které následuje cyklizační reakce' (Dorn -a kol., Org. Svnth., 1973, Coll. Vol. v, 39). Reakce 2 -(2 -alkyl3-Ν,Ν-dimethylamino)akryloyl-5-diethylfosfonofuranů s hydraziny 'j so-u vhodné pro syntézu sloučenin sloučenin vzorce I, .kde R·, 'je pyrazolová skupina, X je · furan-2,5-diylová skupina aB' je. alkylová skupina.
(viii) Příprava 1; 2,4- třiazolového kruhového ^systémů
Ί·, 2,4-Triazoly vhodné . pro syntézu sloučenin . vzorce '1 jsou snadno' dostupné prostřednictvím různých přístupů' (Montgomery., 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981) . Pro. syntézu 1,2’, 4triazolů se používají například., reakce mezi- hydrazidy a imidáty nebo thioimidáty (Sui' a kol., Bioorg.'Med. Chem.. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi a kol. , J.. Med. Chem,,.1995, 38(2), (2196), reakce mezi 1,3,5-triazinem a hydraziny (Grundmann. a kol., J. Org. Chem.’, 1956, 21, 1037), a reakce mezi aminoguar .
nidinem a estery karboxylových sloučenin (Ried a kol., ChemBer., 1968, 101, '2117) .
(6) Uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s fosfonátem
Sloučeniny vzorce* 4 se mohou také připravit zapoužití reakce uzavírající 'kruh za vzniku heterocyklu z prekurzorů, které obsahují ,fosfonátovou složku. Například cyklizační- reakce mezi thiomočovinou á 5 -diethylf osf ono-2 -* [ (2-brom-1 -oxo) alkyl ] f uranů jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Rs je thiazolová skupina, A je aminoskupina' a X je furan-2,5-diylová skupina.-Oxazoly podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit za- použití reakce uzavírající kruh, V tomto případě jsou reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-l-oxo)al• · .· · ··«♦·· ♦ • φ·· · · · · β · ·' · ·'·· '····· ··. · • ••.•••••to»·· • · · ······ · .188 ·* .......· ” *’ kyl]furanů vhodné pro- přípravu : sloučenin vzorce I, kde R5 je oxazolová skupina, A je aminoskupiná a X je fůra’n-2 ,-5-diylová skupina.· Reakce mezi 5-diethylfósfono-2-fuřald.ehydem, alkyl aminem, 1,2-diketonem a óctanem amonným' jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce'I, kde -R5 j e imidazolová skupina a X j e- . furan-2,5-diylová skupi-na. Tento, typ reakcí uzavírajících kruh'se může také ' použít' pro syntézu pyridinů nebo .. pyrimidinů využitelných podle předkládaného. vynálezu.. Například, reakce 5-diethylfosfono-2- [3-dimethylamino-2-alkyl) akryloyl·]· f uranů a kyanoacetamidu v přítomnosti báze - poskytují '5-alkyl-3-kyano-6[2-(5-diethyl f osf ono) furanyl]'-2-pyridony (Jain a kol., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné převedení . těchto 2pyridonů na odpovídající 2-halogenpyridiny (viz. ..odkazy uvedené v oddíle 3- pro modifikaci heterocyklů) .povede ,k sloučeninám' vzorce I, kde Rs je pyridinová skupina, A. je atom halogenu', X je furan-2,5-diyl.ová skupina a B je alkylová . skupina. -Reakce •S-diethyl-f-os-f ono-2.- [3 -dimethylamino-2 - alkyl·).akryloyl] furanů, .·' a amidinů v přítomnosti báze poskytnou 5-alkyl-6-'[2-(5diethyl^ fosfono)-furanyl]pyrimidiny, které povedou ke sloučeninám vzorce I, kde Rs je pyrimidinová skupina, X .je, furan-2,5diylová skupina a B je alkylová' skupina.
(7) Příprava' různých prekurzořů vhodných pro cyklizační reakce
Meziprodukty potřebné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se obvykle připraví' bud' za použití existujících postupů popsaných v literatuře nebo modifikací již existují cích způsobů. Syntéza některých meziproduktů vhodných pro syn tézu sl-oučenin podle předkládaného vynálezu bude popsaná dále.
Pro přípravu sloučenin vzorce I jsou zvláště vhodné různé arylfosfo.nátdialkylestery. Například sloučeniny vzorce I, kde
X je furan-2,5-diylová skupina, se -mohou připravit z různých
. .-189' ’ furanylových -prekurzorů. Předpokládá se, že. syntéza jiných prekurzorů se může. zahrnovat některé nebo všechny tyto reakční kroky a pro, přípravu různých prekurzorů mohou být nutné některé modifikace -těchto reakcí. 5-Dialkylfosfono-2-furankarbonýlové sloučeniny (například 5-diethylfosfono-2-furaldehyd, 5diethylfošfono-2-acetylfuran) jsou velice vhodné pro přípravu' sloučenin vzorce I,' kde X je furan-2,5-diylová skupina. Tyto meziprodukty se připraví' z furanu nebo, derivátů f uranu za použití' běžných' postupů, jako je lithiační reakce, chránění karbony love skupiny a odstranění chránící skupiny z karbonylové skupiny. ' Například lithiace furanu za použití, známých’.postupů (Gschwend Org. React. 1-979, 26: 1). -následovaná adicí' fosfory.lačního činidla (například C1PO3R2) poskytne 2-dialkylfosfοποί urany- '(například 2-diethylfosfonofuran) .Tento .způsob se -může také použít pro přípravu · furanu substituovaného vpoloze 2 (například’ 2-furoové kyseliny)- za získání .5-dialkylfosf ono-2substituovaného furanu (například . 5-diethylfosfono-2-fůroové kyseliny). Lže předpokládat,- že, se jiné arylfosfonátestery mohou. také připravit za použití tohoto .přístupu nebo modifikácí tohoto přístupu. Alternativně se pro; přípravu arylfósf.onátů 'mohou použít, jiné způsoby, jako jsou reakce arylhalogenidů .nebo triflátů katalyzované přechodným kovem -(Baithazar .a kol. J. Org.' Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis a kol.,- J. Am.
Chem. Soc . , '1987, 10.9 : 2 831; L.u a kol . Syňthesis, . 1987 , 726) .
Arylfosfonátestery ' se mohou také, připravit z arylfosfátů za'; podmínek aniontóvého přesmyku ’ .(Melvin, Tetrahedron.. Lett., 1981, 22: 3375; Casteel a kol.- Syňthesis, 1991; 691). N-Alkoxyarylové soli s deriváty alkalických kovů díalkylfosfonátu poskytují jiný obecný přístup k syntéze heteroaryl-2-fosfonátesterů (Redmore J. Org. Chem'., 1970, 35: 4114) .
Pro zavedení .druhé skupiny, jako je aldehydová skupina, trialkylstannylová skupina nebo atom halogenu, na arylfosfonátdi•9.9 . .9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 . · « · • · ·' · 9 9 9 '9 .9 ·'· ]_ g o ··♦······ ···· alkylester se může použít druhý lithiační·krok, ačkoli.je možné pro zavedení těchto funkčních skupin (například· aldehydových skupin) použít i; j iné známé postupy (například Vil-smeierHackova reakce -nebo .Reimar-Téimann reakce pro přípravu aldehydů) . Při' druhém lithiačním kroku se lithiovaný aromatický kruh reaguje s činidly, která buď přímo 'generují požadovanou funkční skupinu (například pro přípravu aldehydu', za použití' dimet-hylformami-du, . HCO2R,' atd.) nebo , s Činidly, která 'vedou ke -.skupině, která se následně .transformuje pomocí známých -způsobů' na požadovanou ' skupinu (například, alkoholy,, estery,, nitrily, álkeny se mohou převést, na aldehydy). Například, .lithiace 2-dialkylfosfonofuranu - (například ' 2-diethylfosfonofuranu) : zanormálních podmínek (například . LDA: v T.HF). 'následovaná reakcí takto -vznikajícího aniontu . s elektro.f ilem . (například tributy!- cínchlo-ridem nebo jodidem) poskytne 5-functionalizovaný 2-dialkylfósfonofuran (například 5-tributy,Istannyl-2-diethylfosfonofuran -nebo- 5-jod-2-di-ethylfosfonofuran) . Také-' se předpokládá, že se sled těchto reakcí může obráiti, tj. aldehydová skupina. se může zavést nejprve a potom následuje fosforylační .reakce. Uspořádání reakce bud-ev.-záviset na reakčních podmínkách a chránících skupinách. Před fosforylací může být také výhodné chránit některé, tyto funkční' skupiny za použití mnoha známých “· 1 způsobů·' .(například chránění aldehydů ve formě acetalů, .aminalů; chránění ketonů .ve formě-ketalů) . Z- chráněných funkčních, skupin/ se potom po fosforylací odstraní chránící skupiny. . (Přotéctive groups in Organic Synthesis,. Greene, T. . W. , 1991,
Wiley, New York). Například po chránění 2-furaldehydu jako acetalu 1,3-propandiolu se provede lithiační krok' (například za použití lithiumdiisopropy.lamidu) á ahion se reaguje s dialkylchlorfosfátem (například diethylchlorfosfátem). a po odstranění chránící skupiny z acetylové funkční skupiny za normálních podmínek se získá 5-dialkylfosfono-2-furaldehyd (napři191-
klad 5-diethylfosfono-2-furaldehyd). Jiným příkladem, je příprava’ 5-kéto-2-dialkylfosfonofuranů, která zahrnuje následující kroky: acylaci furanu za podmínek Friedel-Crafťsovy,reakce ; za získání 2-ketofuran) následnéchránění ketonu jako keta1U'(například cyklického ketalu 1,3-propandiolu), potom násle- duje lithiační krok, který'-je popsaný výše a získá se '5-dial- kyl f osf ono-2 - f uranketon ,s ketonem chráněným ve formě.. cyklické- ho ketalu 1,3-propandiolu, a nakonec, sé odstraní ketalová chránící skupina, například ' za kyselých podmínek, a . získá se 2-keto-5-dialkylfosfonofuran . (například’ . 2-acétyl-5dieťhylfosfonofuran). Alternativně se mohou - 2-ketofurany syntetizovat ''prostřednictvím palladiem katalyzované reakce mezi 2-trialkyl-, stannylfurany, (například 2-tribútylstannylfuranem) ' a acylchlo•ridem (například acetylchloridem, isobutyrylchloridem) . Je vý' hodné, aby v 2-trialkyl-stannyl furanu. byla přítomna fosfonátová skupina (například 2-tributylstannyl-5diethylfósfonofuran).,2. Keto-5-dialkylfosfonofurariy se mohou také připravit z ,5-di,’alkylfosfono-2 -furoové kyseliny (například 5 -diethylfosf ono-2 furoové kyseliny) konverzí kyseliny na odpovídající acylchlorid a’ následnou adicí Grignardova. činidla.
Některé z výše popsaných meziproduktů,se mohou také použít pro syntéz-u jiných vhodných meziproduktů. Například - 2-keto-5dialkylfosfonofuran -se’ může dále převést na 1,3-dikarbonylový derivát,' který je vhodný pro přípravu pyrazolů, pyridinů nebo pyrimiďinů. Reakce 2-keto-.5-dialkylf osf onofuranu (například 2acetyl-5-diethylfosfonofuranu) s dialkylfórmamiddialkylaceta/ lem (například dimethylformamiddimethylacetalem) poskytne 1,3dikarbonylový ekvivalent jako je 2 -(3-dialkylamino-2-alkylakryloyl)-5-dialkylfosfonofuran (například 2-(3-dimethylaminoakryloyl ) ,-5diethylfosf onofuran) .
• ·· ' · · · · ·«·····
192 ' ' ··.··· .. .. .. ..
Předpokládá se,, ,že výše popsané' -způsoby syntézy derivátů furanu se mohou přímo nebo po malých úpravách použít pro syntézu různých j iných .vhodných meziproduktu, jako· jsou arylfosfonátestery (například, thienylfosfonátestery, f enyl.f osfonátestery · nebo pyridylfosfonátestery). .
Lze očekávat., že. když vhodné' výše popsané syntetické způsoby lze .upravit .pro paralelní syntézu buď' na pevné - .fázi nebo .
v roztoku' za, dosažení rychlého. SAR (vztahu mezi aktivitou a strukturou) při vývoji' inhibitorů FBPázy podle vynálezu, budou '.poskytované způsoby vývoje těchto reakcí úspěšné-.
Oddíl 2
Syntéza sloučenin vzorce X .Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky'zahrnuje. některé nebo, všechny následující obecné kroky: (1) přípravu fosfonátového proléčiva; (2): odstranění chránící skupiny z es- j teru fosfonátu; (3) přípravu het.erocyklu; (4) 'zavedení fosfonátové složky; (5) syntézu derivátu anilinu. Krok (1) a kró,k (2) jsou diskutovány v.oddíle 1. a diskuse kroku (3) , kroku (4) a ;kroku . (.5) je uvedena dále. Tyto způsoby jsou také obecně využitelné pro přípravu sloučeniny, vzorce X, kde 'obě skupiny Y. nejsou skupina -O-.. '.
• ·
193
(3) Příprava heterocyklu '. f
i. Benzóthiazolový kruhový systém
Sloučeniny vzorce 3, kde G je S, tj. benzothiazoly, se mohou připravit za použití různých syntetických přístupů popsaných v literatuře.Jako příklady jsou uvedeny dva z nich, které jsou 'diskutovány dále. Jedním - způsobem je modifikace komerčně dostupných derivátů benzothiázolu za získání vhodných funkčních skupin na benzothiazolovém kruhu. Jiným způsobem je anelace různých . anilinů (například sloučeniny- vzorce 4) za vzniku .·· · ···· . ·· · ······· '· ggg 9 'e eee9 t ·' _. _ . · ······· ··
Ί94 ·· ··· ·· ···· thiazolové . části, benzothazolového kruhů. Například' 'sloučeniny vzorce 3, kde G = S, A = NH?, . L2, ' E2, J2 = Ή, X2. =. CH2O a R' = Et se mohou připravit z komerčně dostupného 4-methoxy-2-aminothiazolu prostřednictvím dvoukrokové sekvence: konverze 4methoxy-2-aminobenzothiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzothiazol s činidlem, jako je BBr3 (Node, M.; a kol., J. · Org. Chem. 45, 2243-2246,. 1980) nebo A1C13 v přítomnosti thiolu (například EtSH) (McOmie,· J. F. W.; a kol. Org. Synth., Collec.t. Vel. V, 4.Í2 , .'1973.)·.;· po které následuje alkylace fenolové skupiny' di·ethylfósfonomethyl trifluormethylsulf onátem · (Phillion, -Ď; P.’; a kol. Tetrahedron Lett. 27,' 1477-1484, 1986)' v·přítomnosti vhodné báze (například· hydridu lithríého)' v polárním aprotickém rozpouštědle (.například dimethylformamidu) za . získání požadované . sloučeniny. ·· · · :
Některé způsoby se mohou použít pro převedení různých., anilinů na benzothiazo.ly (Sprague, J. M. ; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957).. Například, 2-aminobezothiazoly (vzorec 3, kde A = NH2) se- mohou připravit anelací sloučenin vzorce 4, kde W2 = H, za použití. ..různých běžných způsobů. Jeden, způsob zahrnuje reakci vhodně substituovaného anilinu 'sesměsí KŠCN a CuS04. v methanolu ža získání substituovaného 2-aminobezothiazolu (Ismail, I. ' A.;· Sharp, D:. E; Chedekel, M. R. J, Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) . Alternativně, . 2aminobenzothi.azol se může také připravit, reakcí bromu v přítomnosti- KSCN v-kyšelíně octové (Patil, D. C·.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. .4 9.,· 997-1000, 1984). Například reakce substituovaných fenylthiomočovin s bromem v dichlormethanu poskytne substituované 2-aminobenzothiazoly (Patil, D. G..; Chedekel, M. R., J, Org. Chem.
49, 997-1000, 1984) . 2-Aminobenzothiazoly se mohou také, připravit kondenzací ortho-jod-anilinů -s thiomočovinou v přítomnosti niklového katalyzátoru (NiCl2 (PPh3) 2) (Takagi, K. Chem.
Lett. 265-266, 1986) .
·'· · · ··* · · · · · · e 0 ' © · e β e c ® β β • · ·'···· · · , · β ,·· ··· ·· ·· ·· ···
Ben.zothia.zoly mohou podléhatelektrofilní aromatické substituci, za získání benzothiazolů substituovaných v poloze 6 (Sprague,
J. M. ; Land, A. H. . Heter.ocycle, Compd. 5, 6'06-13., 1957) : Například bromace sloučeniny vzorce.. 3 , kde G = Š, A = NH2, L2,
\ E2, J2 = Η,. X2 = CH2O a R1 = Et·,' bromem v polárních rc )zpouštěd-
'lech, jako je kyselina octová, poskytne sloučeninu vzorce 3 ,
..kde E2 = Br, ;
Dál e, sloučeniny vzorce , 3 , kde A je atom halogenu,. atom vo,-
díku, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylová skupiňa·,
se mohou připravit z odpovídajících' aminosloučenin (Earock, Comprehensive organ,ič ’’třansformations, . VCH , , New York, .1989; Trošt, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991) . ··. . ' ' ií. Benzoxazoly: .-Sloučeniny vzorce 3 , kde G'' = O, tj , benzoxazoly, se . mohou připravit ,ánelací ortho-aminofenolů vhodným činidlem (napři- . klad .kyanogenhalogenidem (A=NH2; . Alt., K. O.; a kol.,: J. Hetero-. cyclic Chem. 12, 775, 19.75) nebo kyselinou octovou (A = .CH3;
Saa, J. M, ; J. Org.Chem. 57, 589-594, '1992) nebo 'trialkylor-.
thoformiátem (A=H; Org-. Prep. Proced. Int.·, 22, 613, .1990)) .
(4) Zavedení fosfonátové složky:
Sloučeniny vzorce 4 (kde.' X4=CH20 a R’=alkylová skupina) .se mohou připravit různými' způsoby (například pomo.cí alkylace a nukleofilní substituce). Typicky se sloučeniny vzorce 5, kde M' je hydroxylová skupina, reagují s vhodnou bází (například, hydřidem sodným) v polárním-aprotickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu) a získaný fenoxidový anion.se může alkylovat vhodným elektrofilem s výhodou s přítomnou fosfonátovou složkou (například diethyljodmethylfosfoc ccc • ··
196 Ý' nátem, diethyltrif luormethylsulf onomethylf osf onátzem, ’ diethyl,p-methyltoluensulfonomethylfosfonátem), Alkylační způsob se může použít u prekurzorních sloučenin vzorce 5, -kde je přítomna fenolová .skupina a ta se může alkylovat složkou obsahující fosfonát,. Alternativně se sloučeniny .vzorce 4 mohou také při. pravit nukleofilní substitucí prekurzorních,sloučenin na sloů-. čeniny vzorce 5 (kde je v ortho poloze vzhledem k. nitroskupině přítomna halogenová skupina, s výhodou, atom fluoru nebo atom chloru) . Například ’ sloučenina vzorce 4 (kde X2=CH2O a R’=Et) se může připravit z derivátu >2-chlor-1-nitrobenzenu reakcí's NaOCH2P(O)(OÉt)2 v dimethylformamidu. Podobně se mohou připravit sloučeniny vzorce 4, kde X2 = -alkvl-S- nebo -alkyl-N- can.also 'be made.·; .
(5) Syntéza derivátu anilinu: ·
Je známo mnoho syntetických 'způsobů pro. přípravu derivátů • a-hilinu a. tyto způsoby se mohou - použít pro - synté-zu . vhodných' meziproduktů, které mohou vést ke sloučenině vzorce X. Například různé .alkenylová skupiny nebo arylové skupiny se mohou zavést na benzenový kruh prostřednictvím reakcí katalyzovaných přechodnými kovy (Kasibhatla, S. R. , a kol. WO 98/39343 a odkazy zde citované); aniliny se 'mohou připravit, z odpovídajících nitroderivátů pomocí redukčních reakcí (například hydrogenačních reakcí v přítomnosti. 10% palladia na·'uhlí nebo redukcí za použití chloridu -cínatého v chlorovodíku (Patil, D. G.; chedekel,. M. R. JŮOrg. Chem. 49, 997 -1000, 1984)) .
Oddíl 3
Syntéza substituovaných' 1,3-hydroxaminů a 1,3-diaminů
Je známo mnoho syntetických způsobů přípravy substituovaných
,.3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů' díky častému výskytu, těchto • · · · · ·'· · · · • · ·· · · · · · ♦ · • · · Φ··»*··· ·'·«···«···
- 197' ·· ··· ··' ·· ' ·· ·· *' funkčních - skupin’ v přírodních sloučeninách. Dále jsou uvedeny některé z těchto způsobů: 1. syntéza substituovaných 1-,3-hydroxyaminů; 2. syntéza substituovaných 1,3-diaminú a .3 . synté’za -chirálních substituovaných- 1,3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů.
i. syntéza substituovaných 1,3-hydroxyaminů: . .·'
1,3-Diol.y popsané výše se mohou selektivně převést buď na hydroxyaminý nebo na odpovídající diaminy'převedením hydroxylových funkčních- skupin na odstupuj ící-.skupiny a reakcí s bezvodým amoniakem -nebo požadovaným primárním nebo sekundárním 'aminem (Corey, .a kol., Tetrahedron Lett.. , . 198'9, -30, 5207·:. Gao,
-a kol..·,· J. Org. Chem., 1988, 53,- 4081). Podobné transformace ' lze dosáhnout přímo· z'alkoholů za podmínek typu Mitsunobeho reakce (Hughes, D. L.,. Org. React.,.1992, 42) . Obecný způsob syntézy 3-aryl-3-hydroxy-propan-1-aminového, typu .proléčiv zahrnuje.·'kondenzaci aldolového typu arylesterů· s alkylnitrily,' 'následovanou redukcí vznikajícího substituovaného benzoylace-· · tonitrilu (Shih a kol. , Heterocycles, 1986,..24, 1599) . Způsob se může také upravit pro přípravu aminopropanolů substituova7 ných „v.poloze 2 . za 'použití substituovaného alkylnitritu-.V jiném přístupu se proléčivo typu 3 -^aryl - 3-amino-propan-1 -olu syntetizuje z aryláldehydů kondenzací kyseliny malonové v přítomnosti octanu amonného, následované redukcí vznikající subs, tituované aminokyseliny·. Oba· tyto - způsoby umožňují zavedení > mnoha substituentú na arylovou skupinu (Shih, a kol., Heterocycles., 1978) 9, 1277). V alternativním přístupu substituo-.
váné organolithné .sloučeniny 1-amino-1-arylethylového dianiontu generované ze sloučenin, styrenového typu podléhají adici karbonylovými sloučeninami za získání různé W, W' substituce pomocí různých karbonylových sloučenin (Barluenga, 'a kol., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798). . . ' · ·· · ·· ·· ·· · • · ·· · · · ♦ · ·.· • * · · .···· · · ·
ii. syntéza substituovaných 1,3-diaminů: '
Substituované 1/3-diaminy se syntetizují z různých substrátů. Arylglutaroni.trily ' se mohou . také, transformovat na . diaminy substituované v poloze 1 pomocí, hydrplýzy'. na amid a Hoffmanovým přesmykem (Bertochio, a kol., Bull, Soc. Chim·. Fr, 19.62, 1809),. ..Substituce malononitrilu umožní, různé substituce Z elektrofilním zavedením následovaným- hydrodovou redukcí na odpovídající. - dtaminy. V j.iné.m přístupu, reaguje . cinnámaldehyd s hydraziny nebo substituovanými hydraziny na odpovídající pyrazoliny, které po katalytické hýdrogenaci vedou k substituovaným 1,3-diaminům. (Weinhardt, .a' kol., J Med. Chem.-, . 1985, 28, 694)'. Vysoká trans-diastereoseLectivita . 1,3-substituce . je také, dosažitelná, pomocí Grígnardovy adice' na pyrazoliny, po které následuje redukce. (Alexakis, a kol.-,. J.· · Org. - Chem.,' 1992, 57.6, 4563) . '-1-Aryl --1,3-diaminopropany se také připraví diboranovou redukcí 3-.amino-3-arylakryloriitrilů, které' se připraví z .aromatických sloučenin substituovaných nitrilem (Dor-, now, a kol.; Chem. Ber.,., 1949, 82, 254). Redukce 1,3-diiminů získaných z odpovídajících 1,3-karbonylových sloučenin jsou jiným zdrojem 1,3-diaminových proléčiv, která poskytují celou řadu aktivačních skupin V a/nebo Z (Barluenga, a kol., J. Org. Chem., 1983, 48, 22S5) .
i-ii. Syntéza chirálních substituovaných 1,3-hydroxyaminů- a 1
1,3-diaminů .
Enantiomerně čisté 3-aryl-3-hydroxypropan-1-aminy se syntetizují CBS enantioselektivní katalytickou reakcí -chlorpropiofenonu následovanou záměnou halogenové skupiny za vzniku-' sekundárních ' nebo primárních aminů (Corey, a kol.,. Tetrahedron Lett.,. 1989,, 30, 5207), Chirální proléčiva typu 3-aryl-3-aminopropan-l-olu sé .mohou získat 1,3-dipolární adicí chirálně
199 φφ ♦ φφ φφ φφ · « • φ φφ φφφ φ φφφ
φ. φ φ φ . φ φφφ φ.φ '·' φ φ φ · φφ φ φ φ φ • Φ φφφ φφ φφ φφ ·*· čistého.· olefinů a substituovaného nitronu arylaldehydu následovanou redukcí získaného isoxázolidinu (Koizumi, a kol., J.· Org, Chem., 1982, ΑΊ, 4005). Chirální provedení 1,3-polární adice za vzniku substituovaných isoxázolidinu. se takédosáhne chirálhími fosfinpalladiovými!komplexy vznikajícími enantioselektivní přípravou aminoalkoholů (Hoři, a kol'., J. Org. Chem.,-.1999, 64, 5017) . Alternativně se opticky čisté substituované'aminoalkoholy substituované v poloze 1 arylovou skupinou získají .selektivním otevřením kruhu odpovídajících chirálních ep.oxyalkoholů požadovanými aminy (Canas a kol., Tetrahedron Let ti., 1991, 32, 6931)/·'· . ’ ' ( Jsou známé některé způsoby diastereošelektivní syntézy 1,3-disubstituováných aminoalkoholů..' Například reakce (E)-N-cinna- . myltrichloracetamidú s kyselinou chlornou vede k trans-dihydrooxazinu, který lze snadno hydrolyzovat na ’erythro—chlor— hydroxy—fenylpropanamin s vysokou diastereoselektivitou (Commercon a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871).·Diastereoselektivního vzniku 1,3-aminoalkoholů se také dosáhne .reduktivní amihací opticky čistých 3-hydroxyketonů (Haddad a-kol., Tetrahedron Lett. / 1997, 3.8, 5981) . Při alternativním přístupu se 3-aminoketony transformují- na 1,3-disubstituované aminoalkoholy s vysokou' ster.eoselektivitou pomocí . selektivní ·. hydridové redukce - (Barluenga a' kol., J. - Org. Chem.', 1992,57;.
1219) . · - ..
Všechny, výše uvedené' způsoby se mohou použít při přípravě odpovídajících V-Z nebo V-W anelovaných chirálních aminoalkohoK . ' ' ·.
lú. Dále jsou tyto opticky, čisté aminoalkoholy také -zdrojem opticky čistých diaminů, které lze získat pomocí způsobů, které jsou popsané v dřívějším oddíle.
200 *· I» ·· ·♦ 99 · • · ·· · · ♦ · ··· • · ·. ,c c es« « © e φ ‘ · · φ φ · · · · · ·· φφφ ·· ·· ·.· φφφ
Ί .
' Prostředky ν
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají orálně v celkové'denní dávce asi 0,01 mg/kg/dávka až.100 mg/kg/dávka,, s výhodou 0,1 mg/kg/dávka .až 10 mg/kg/dávka, Pro kontrolu rychlosti uvolňování, aktivní ·.' složky může být výhodné použít prostředky s prodlouženým uvolňováním. Pokud je to vhodné,· může se dávka podávat jako rozdělená dávka. Když se použijí jiné způsoby (například nitrožilrií podávání) , sloučeniny se· podávají do postižené tkáně v množství0,05 ' až 10 , mg/kg/hodína, ' s výhodou- 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tyto.- dávky' se - snadno /udrží, když se tyto sloučeniny podávají nitrožilně.tak, jak bylo-uvedeno výše.
Pro účely podle předkládaného ’vynálezu se. mohou sloučeniny -podle- předkládaného vynálezu podávat různými způsoby, včetně .orálního, parenterálního podávání, pomocí inhalačniho spreje, ..•místně nebo-rektálně v-prostředcích . obsahuj ícíoh farmaceuticky přijatelné, nosiče., přísady a vehikula. Termín parenterální 'zahrnuje podle vynálezu subkutánní, nitrožilní', mezisvalové a intraarteriální injekce pomocí různých 'infuzních'. technik. Intraarteriální: a nitrožilní injekce zahrnůjí. podle vynálezu podávání pomocí, katétrů. Obecně je výhodné orální podávání. '..
Farmaceutické kompozice obsahující aktivní .složku mohou být. v jakékoli formě vhodné pro zamýšlený způsob, podávání. Když sé například - použije- pro orální podávání, jedná .se s. výhodou o tablety, pastilky, zdravotní .bombóny, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné, prášky nebo granule’, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky, syrupy- nebo, elixíry. Kompozice ' určené, pro orální podávání se mohou připravit podle postupů, které, jsou odborníkům v této oblasti známé pro přípravu farmaceutických kompozic .'a tyto kompozice mohou obsahovat jedno nebo více
201
·· · • · · · e o e e · · · · • · · e · · · · • ·' · • · · · e · ·
• · · · · • · · · • · · ·
činidel, včetně sladidel/ příchutí, barviv a konzervačních látek, aby se’ získal chutný prostředek. Jsou přijatelné tablety obsahující aktivní složku ve směsi s ne,toxickou farmaceuticky přijatelnou' přísadou, která je vhodná pro přípravu tablet. Těmito přísadami mohou být například inertní ředidla, jako je \
uhličitan sodný nebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý, nebo sodný; granulační činidla-. a činidla usnadňující rozpad, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je škrob, želatina nebo arabská guma.; .a' lubrikační . činidla,' jako je stearat hořečnatý, kyselina stearo.vá. nebo mastek.· Tab-/' lety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, včetně mikroopouzdřování pro zpoždění rozpadu a adsorpce vgastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne -prodlouženého působení po delší dobu. Mezi zpožďující- látky patří například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearat/ který se i .
může použít samotný nebo s voskem. ;
Prostředky pro orální podávání mohou být také ve formě tvrdých želatinových tobolek; ve kterých je aktivní složka smísena š.inertním pevným ředidlem, '-například fosforečnanem vápenatým -nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, . ve kterých je aktivní látka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový.olej.
Vodné suspenze podle- předkládaného vynálezu obsahují aktivní látkyve směsi s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí-. Mezi tyto přísady, patří suspendující činidla, jako je karboxyméthýlcelulózá, methylcelulóza, ·hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, . polyvinylpyrrolidoň, tragakant, arabská guma a dispergační činidla nebo zvlhčující činidla., jako je přírodní fosfatid (například lecitin), produkt kondenzace alkylenoxidu- s mastnou kyselinou (například polyoxyethylenstearát), produkt kondenzace ethylenoxidu s alifatickým ale ccc ee e p. n · · · ······· zuz ·· ··· ·φ *'* ·· ··· koholem. s dlouhým' řetězcem (například heptadekaethylenoxycetanol) , produkt kondenzace ethylenoxidu s částečným esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexitolanhydridu (například pólyoxyethylensorbitánmonooleát). -Vodná suspenze může obsahovat také jednu nebo více konzervačních látek, jako je ethyl nebo n-propyl-p-hydroxybezoát, jedno nebo více barviv, ..jednu nebovíce příchutí a jedno nebo -více -sladidel, j.ako’je sacharóza nebo' sacharin. - .· ' ' - , .Olejové suspenze se mohou připravit -suspendováním aktivní látky v. rostlinném oleji, jako, je-· arašídový olej., olivový olej , sézamový' olej nebo kokosový olej nebo minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Orální suspenze .mohou obsahovat zahušřovadla,’ jako .je včelí vosk, tvrdý, parafín nebo cetylalkohol. Sladidly jsou látky uvedené výše a. příchutě se mohou přidat, aby se , získal :chutný přípravek. Tyto kompozice se mohou konzervovat přidáním antioxidantu, jako je kyselina askorbová.
Dispergovaťelné. prásky a granule podle předkládaného vynálezu vhodné pro přípravu: vodných suspenzí přidáním vody. se. získají smísením aktivní - látky s dispergačním nebo zvl-hčújícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami.. Vhodnými- dispergačními nebo ^zvlhčuj í čími.' činidly a suspendujícími činidly jsou látky uvedené výše. Dalšími -přísadami,. které mohou být přítomny,- jsou například sladidla, příchutě a barviva. . ;
Farmaceutické- kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být také ve formě emulzí oleje ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový- olej, minerální olej, jako je kapalný parafín, nebo směsi těchto.látek. Mezi vhodná emulgační činidla patří přírodní gumy, jako je arabská guma á tragakant, přírodní fosfatidy, jako je só203
jový lecitin, estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin-a anhydridů hexitolu, jako je- sorbitan monooleát a produkty kondenzace těchto částečných esterů s ethylenoxidem, jako.' je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla .a příchutě. · .
Sirupy a -elixíry se mohou připravit se sladidly, jako je glycerol, sorbitol . .nebo sacharóza,. Tyto ' přípravky mohou obsahovat také' tišící látky, konzervační látky,· příchutě'a barviva. .
Farmaceutické'kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě . sterilních inj ekťovatelných přípravků, jako j.sou sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze.· Tyto suspenze se mohou připravit pomocí. známých .způsobů, za použití -vhodných dispergačních nebo · zvlhčujícich činidel a suspendujících činidel, která byla uvedena· výše. Sterilní injek'tovatelhé přípravky mohou být také sterilní- injektovatelné roztoky nebo . suspenze v netoxických,· parenterálně přijatelných, ředidlech nebo rozpouštědlech, jako jsou roztoky v 1,3-butandiolu nebo, mohou být připravené ve formě.. lyof ilizovaných prášků. Mezi přijatelná .vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův·. roztok a isotonický roztok chloridu ' sodného. Kromě toho .se jako .rozpouštědla (nebo suspendující média mohou běžně použít ^sterilní fixované oleje. Pro tento účel se může použít jakýkoli směsný-olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se mohou v injektovatelných přípravcích použít mastné kyseliny; jako je kyselina olej ová.
Množství aktivní složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například • · 9 · · · · • · ·· · · · · · « · © © © σ · © e e . « © ©
prostředky s prodlouženým uvolňováním určené pro orální podávání člověku mohou, obsahovat asi 1 až 1000 mg aktivní látky společně s vhodným množstvím nosiče, které se může pohybovat mezi 5 až 95 % celkové hmotnosti prostředku. Je výhodné, když se- připraví farmaceutická kompozice, která při podávání poskytuje snadno’měřitelné množství. Například vodný roztok určenýpro nitrožilnr infuzi . může obsahovat 3 až 330 ^ig aktivní 'látky na mililitr roztoku, aby) se. mohla' provádět infuze vhodného objemu rychlostí 30 ml/hodina. .
Jak- je uvedeno výše,· prostředky podle předkládaného’ vynálezu vhodné pro orální podávání, mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako jsou tobolky,, oplatky nebo tablety, kdy každá· obsahuje předem .určené množství aktivní látky; jako prášky- nebo ' granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodnékapalině; nebo jako emulze oleje, ve vodě nebo emulze vody v olej i. Aktivní · látka se může také podávat formou- bolu,, lektvaru nebo pasty.
Tableta se může připravit stlačením -nebo tvářením, popřípadě s ‘jednou nebo více přídavnými látkami. Stlačené tablety se mohou připravit stlačením aktivní složky ve vhodném zařízení ve volně- tekoucí formě, jako je prášek nebo granule,'.'popřípadě . ve směsi s pojivém (například povidonem, želatinou, 'hydroxypropylmethylcelulózou) , lubrikantem, inertním ředidlem·, konzervační látkou, 'rozvolňovadlem (například sodnou solí glykolátu sodného, zesítěným povidonem, zesítěnou' sodnou solí karboxymethylcelulózy) ,· povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou připravit pomocí tvarování směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným, ředidlem ve vhodném, zařízení. Tablety mohou být popřípadě potažené nebo se zářezem a mohou se formulovat tak, že poskytnou pomalé nebo kontrolované uvolnění aktivní složky za použití e g g o ·. e © e e © © e ·· · · · · · ·· · ·· ··· · ♦ ·· ·· ··· různých’ poměrech za
Tablety se mohou póza 'dosažení uvolnění ' . - ' 205 například hydrpxypropylmethylcélulózy v získání požadovaného profilu uvolňování, případě připravit s enterickým povlakem v částech střeva nebo v žaludku.' Tato forma je. zvláště vhodná v případě, kdy jsou sloučeniny vzorce I a X citlivé na kyselou hydrolýzu. ' . ' ' - .
Prostředky vhodné pro, místní podávání' v ústech zahrnují léčebné'. bonbóny . obsahuj ící ' aktivní látku v příchuťové bázi, obvykle, sacharóze nebo arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní látku .v inertní bázi, jako.je želatina a glycerin nebo' sacharóza a arabská guma; a u.štní vody obsahující aktivní látku ve vhodném inertním nosiči.
Prostředky pro rektální podávání. mohou být'.přítomny jako- čípky obsahující vhodnou bázi zahrnující kakaové máslo nebo .•salicylát.
Prostředky vhodné 'pro vaginální podávání mohou být přítomny ve formě pesarů, tampónů,' krémů, gelů,', past, - pěny nebo sprejových prostředků -obsahujících kromě aktivní látky složku jako je nosič, který je v oblasti takových prostředků známý. /
Prostředky vhodné .pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné ’ isotonické sterilní- inj ekční’. roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry,·bakteriostatiká a' soluty, které činí prostředek izotonickým s krví, uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou, obsahovat suspendující činidla a zahušťovadla.’ Prostředky mohou být pří,tomny .ve formě jednotlivých dávek nebo mnoha dávek uzavřených v nádobách, například ampulích a viálkách a mohou sé skladovat v lyofilizovaném stavu, kdy se přidá sterilní kapalný nosič, například voda, pro injekční účely, těsně před použitím. Injek• · · · · · · ·· toto··· ··· ···· ccccoeeecee
206 ·· ··· ·· ·· . ·· ··· ční roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků, granulí a tablet takového druhu, jako je uvedeno výše.
Výhodné jednotkové dávkovači prostředky jsou takové prostředky, které obsahují denní dávku nebo jednotku, menší,'· než denní dávku, nebo vhodnou frakci sloučeniny inhibující fruktóza-1,6bisfosfatázu. . '
Je třeba poznamenat, že přesné dávkovači hladiny pro .konkrétního pacienta budou záviset na různých .faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny,· věku,, tětelné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a dietě.· pacienta,· který se' má léčit; čase a způsobu podávání;. rychlosti vylučování; jiných lécích, které se dříve podávaly; a závažnosti konkrétního onemocnění, které, se. má léčit, přičemž tyto faktory jsou odborníkům pracujícím v této, oblasti zřejmé.
' , , z
Využitelnost
Inhibitory FBPázy se moho.u použít pro léčení diabetů mellitU; snížení hladiny glukózy v krvi a inhibici glukóneogeneze.
Inhibitory FBPázy se.také mohou použít pro léčení nadbytečného ukládání' glykogenu. Nadbytečné uhládárií ,glykogenu v .játrech bylo zjištěno u pacientů s některými, onemocněními ukládání glykogenu. Protože k syntéze glykogenu.významně· přispívájí nepřímé cesty (Shulman, G. I . , Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992·)), 'inhibice nepřímé cesty (glukoneogenezního toku) snižuje nadprodukci glykogenu. .
Inhibitory FBPázy se také mohou použít, pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících se zvýšenou hladinou insulinu.
Zvýšená hladina insulinu souvisí se zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárních komplikací a. atherosklerózy (Folsom a kol.,
Stroke, 25: 66-73 (1994); Howard, G. a kol.,.Circulation 93:
i t
·· · '··'·· ·· · ··· · · · .»'··· o g e e cee c e e
207 ·*·····*!··
1809^-1817 . (1996) ) . Předpokládá' se, že inhibitory FBPázy snižují ·.postprandiální hladiny glukózy 'zvýšením absorpce glukózy v játrech. O tomto efektu je známo, že se vyskytuje u pacientů, kteří nejsou diabetiční; (nebo pre-diabetiční, tj. bez zvýšené . produkce. glukózy v játrech „dále HGO nebo, trvalé hladiny glukózy v krvi)., Zvýšená absorpce glukózy v játrech bude snižovat vylučování insulinu a tedy' snižovat nebezpečí' onemocnění nebo komplikací,' které, vyplývají, ze zvýšené hladiny insulinu v' krvi . ' .
Jedním aspektem podle předkládaného vynálezu- je použití nové metodologie cyklických 1,3-propanyleste-rů,' která ' vede k účinné konverzi cyklického, fosf(oramid)átu. Sloučeniny obsahující fosfonát prostřednictvím enzymů p450 se -nalézají ve velkém množství v játrech' a' dalších tkáních obsahujících tyto specifické enzymy.' , - 'V aspektu, podle - předkládaného' vynálezu se -může''tento -přístup založený ná proléčivu také použít k prodloužení .farmakodynamic-kého poločasu rozpadu, protože .fosf(oramid)áty podle předkládaného vynálezu mohou preventivně působit proti působení .enzymů, kterédegradují mateřské léčivo.
.V aspektu podle předkládaného' vynálezu Se . může tento přístup založený na -proléčivu také'použít k dosažení prodlouženého dodávání mateřského léčiva, protože různá nová · proléčiva se pomalu oxidují v játrech různými rychlostmi.
Nový přístup prostřednictvím cyklického 1,3-propany1esterů podle předkládaného vynálezu se může také použít pro zvýšení distribuce příslušného léčiva v játrech, která'obsahují velké množství isoenzymu p450 zodpovědného za oxidaci cyklického 1,3-propanylésteru' podle předkládaného vynálezu; takže vznikne volný fosf (oramid) át..
208 .. , ... - SS
V jiném aspektu- podle předkládaného vynálezu mohou proléčiva založená na fosf (or.amid) átu zvýši.t'. orální biologickou využitelnost léčiva.
Tyto, aspekty, jsou podrobněji popsány níže. - ' /
Proléčiva vzo
VIII
VII „a VIII jsou zvi ač tě výhodná.
Mechanismus štěpení, může probíhat následujícími mechanismy. Další důkaz těchto mechanismů lze provést analýzou -vedlejších produktů štěpení, Prol'éčiva vzorce .VI, kde' Y je skupina -0-, gener-ují fenylvinylketon, zatímco se ukázalo, že proléčiva vzorce VIII generují fenol (příklad H).
Ačkoli se estery podle předkládaného vynálezu neomezují mechanismem uvedeným výše,, obecně každý ester obsahuje skupinu nebo atom . schopný mikrosomální oxidace (například alkohol,, ben.zylový methinový proton),' který generuje meziprodukt·, který se' štěpí ,ná mateřskou sloučeninu ve vodném roztoku‘prostřednictvím β.-. eliminace fosf (oramid) átové kyseliny.
Příklady provedení vynálezu·
1. Syntéza sloučenin vzorce, I
Příklad 1 'Příprava- 5-diethylfosfono-2-furaldehydu (1) ·
Krok A '
Roztok 1 mmol diethylacetalu 2-furaldehydu v tetrahydrofuranu se při -78 °C reaguje. ,s 1 mmol n-BuLi . Po 1 hodině se přidá
1,2 mmol diethylchlorfosfátu a reakční směs’se míchá 40 minut.
Po extrakci a odpaření sé získá hnědý olej.
·· · ·· ·· ·· ·
'.··'·· · · · ··'··c c c e © ccc c © e
Krok B z · .
Získaný hnědý·olej se reaguje při 90 °C' 4 hodiny s- 80% kyselinou octovou. Po 'extrakci a chromatografii se získá sloučenina .vzorce 1 ve formě·čirého žlutého oleje. Alternativně .se může tento aldehyd získat podle postupupopsaného níže.' '
Krok C.· ..
Roztok 1 mmol furanu v diethyletheru. ,sé 0,5. hodiny při -78 °C reaguje š 1 mmol TMEDA (N, N, N 1 N ' - tetramethyle.thylendiamin) a 2 . mmol n-BuLi. K reakční směsi se přidá' 1., 2- mmol diethýlchlor-· . fosfátu a reakční směs sě -míchá další hodinu. Po extrakci, a destilaci se ..získá .diethyl-2-furanfosfoná.t ve formě - čirého ole j e. ,.·.-.,
Krok D ·
Roztok - 1 ' mmol diethyl-2 - furanf osf onátu .v tetrahydrofuranu · se 20 -minut reaguje při teplotě -78 -°C s .1-,12 mmol LDA (lithiumΝ’,N-diisopropylamid) i Přidá . se 1,5 mmol methylformiát.u a reak- ční. směs se míchá 1 hodinu. Po extrakci „a chromatograf ii . seyl,. získá, sloučenina., vzorce 1 ve formě čirého žlutého olejel·. S· výhodou se může tento aldehyd připravit z '2 - furaldehydu. '
Krok E . - ...
Roztok .1 mmol . 2-furaldehydu 1 a *1 -mmol N,N'-dimethylethylendiaminu v toluenu se zahřívá k varu pod zpětným 'chladičema vznikající voda se -jímá pomocí Dean-Stárková, zařízení. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu ai zbytek se destiluje za získání furan-2 - (N, N '-dimethylimidazoli.dinu) ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu 59 až 61 °C (0,4 kPa).
·········· ··········· ee c · · e e e ς e ·
Krok F · \ ' · '
Roztok 1 mmol ' furan-2 - (N,'N 1-dimethylimidazolidinu) a 1 mmol TMEDA v tetrahydrofuranu sé;reaguje při teplotě -40 až -48 · °C s 1,3 mmol n-BuLi. Reakční .směs sé -míchá 1,5.hodiny při teplotě 0' °'C a' potom se ochladí na -55 °C a reaguje se s. roztokem 1,1 'mmol diethylchlorfosfátu ,v tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách- míchání při 25 °C se reakční směs odpaří, a extrahuje se .za získání 5-diethylfosfonofuran-2- (Ν,Ν'.-dimethylimidazolidinu) ve formě hnědého oleje.
Krok G · ' .
Roztok·· 1 mmol S-diethylfosfonofuran-2 - (Ν, N-dimethyl-' imidazolidinu.) ve vodě se reaguje s koncentrovanou kyselinou sírovou při pH 1. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 1 ve formě čirého, žlutého oleje.
Příklad 2 ’ '
Příprava 5-diethylfosfono-2- [ (1-oxolalkyl] furanů . a ,6-diéthyl·fosfono-2-[(l-οχθ)alkyl]pyridinů.
Krok A ' -'
Roztok 1,3 mmol furanu v' toluenu .se -3,5 hodiny· reaguje při 56 °C -,s 1 mmol 4-met-hylpentanové. kyseliny,.· 1,2 mmol anhydridu t-rif luoroctové kyseliny a 0,1 mmol etherátu fluoridu· boritého.
Reakční směs se po ochlazení rozloží 1,9 mmol vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, filtruje se přes křemelinu. Po extrakci, odpaření a .destilaci -se získá 2 -[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furan ve formě hnědého oleje .(teplota varu 77 °C. při 13,3 Pa).
·· · ·· ·· ·· · • · · · · · · · · · · 1 ee. ® · · eee e e e ,1 - --=- ~ ·=·· ........ ·· - 2 12 ‘ r-' :-a.- - - * ® ® ® - · e®. · ·® - ® ®
Krok B
Roztok 1 .mmol 2. -[ (4-methyl -Ί-oxo) pentyl) f uranu v benzenu .se reaguje s 2,1. mmol ethylenglykolu a 0,05 mmol p-toluensulfonové kyseliny za varu pod' zpětným chladičem '60 hodin, a vznikající voda- se jímá pomocí Dean-Starkovy aparatury,· Přidá se 0,6 mmol triethylorthoformiátu a získaná/ směs se zahřívá , k varu \ . .
pod zpětným chladičem další hodinu.'. Po- extrakci a. odpaření se získá 2 - (2 -furanyl) -2 - [ (3.-methylibutyl] -1,3 -dioxolan' ve formě oranžové kypaliny.
Krok' C ' ’ - .
Roztok 1 mmol 2 -(2-furanyl)-2 -[(3-methyl)butyl]-1,3-dióxolanu v tetrahydrofuranu se při -45 °C reaguje' s 1 .mmol T.MEDA a 1,1 mmol n-BuLi a .získaná reakční směs se míchá Ί hodinu-' při --5 až O.°C, Získaná reakční' směs- se'ochladí- na -45 °C a pomocí kany/ly se .při' -45 °C přidá k roztoku diethylchlorfosfátu v tetrahydrofuranu·. 'Reakční - směs se postupně,. / během 1,25' hodiny ohřeje na teplotu místnosti. Po. extrakci a odpaření se získá 2[2 - (5-diethylfosf ono ) furanyl] -2- [ (3-methyl)butyl) -1,.-3 -dioxolan ve;formě tmavého oleje.
Krok D '
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl] -1 , 3 -dioxolanu v’ methanolu se 18. hodin při 60 °C reaguje s 0,2 mmol IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci a .destilaci se získá. 5-diethylfosfono-2 -[(4-methyl-loxo) pentyl]furan (2.1) ve formě světle oranžového oleje (teplota varu 152 - 156 °C, 13,3 Pa). .
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučeniny:
' ·· · ·· ·· ·· ♦
9 99 9 ·· ’ · 999
- ' 9 9 9 9-9 999 9 9 9 . .. _ _ , ......... Ο·Ί 1 · - --.1 · · · · 9 9 9 9 9 ... · '· J ’ 9 9 99 9 9 9 9 9 99 . 99 9' (2.2) 5-diethylfosfono-2-acetylfuran: teplota varu 125 -136 ÓC, ' 13,3 Pa.
(2.3) 5 -diethylfosfono-2 - [ (1-oxo)butyl]furan: teplota varu 130
- 145 °C, 10,7 Pa.·
Alternativně se mohou . tato · sloučeniny připravit pomocí' následujících postupů:·.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furanu , (připraveného podle kroku A) v benzenu .se reaguje s 2,1 mmol N,N-dimethylhydrazinů a 0,05 kyseliny -trifluoroctové 6 hodin za. varu pod zpětným chladičem. Po extrakci 'a odpaření se . získá' N,N-dimethylhydrazon 2-[(4-methyl-1-óxojpentyl]furanu ve formě hnědé kapaliny. . '
Krok F ' .
N., N-dimethylhydrazon 2-.[ (4-methyl-1-oxo) pentyl] furanu ' se reaguje podle postupu pospaného v kroku C za -získání N,Ndimethylhydrazónu 2- [ (4-methyl-1-oxo) pentyl] -5-die'thylfos.foňofuranu ve formě hnědé kapaliny, která se reaguje s 1,1 ekvivalentu chloridu měďnatého 6 hodin při 25 °C ve směsi ethanolu a vody. Po extrakci a destilaci se získá sloučenina 2.1 ve forměrsvětle oranžového oleje.
Některé' 5-diethylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]furany se připraví podle následujícího postupu: .
Krok G' ,
Roztok' 1 mmol sloučeniny .1 a . 1,1 mmol 1,3-propandi-thiolu v chloroformu·se reaguje.s 0,1 mmol etherátu fluoridu boritého hodin při teplotě 25 °C. Po odpaření a chromatografii se ·· * · ·« ·· ·· · • β ·« · · · · φ · · · · · t * · · · « «
~.. . . _. =. ,. .. , . . _ ..... — _. ' .......... · · · __· ♦ · · · · ·
X4 ♦· ·«* ·· ·· ·« ··· získá 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-1,3>dithian ve formě. \ - / ' světle žlutého oleje. ,
Roztok 1 mmol 2- [2- (5-diet.hylfosfono) furanyl]-1,3-dithianu v tetrahydrofuranu še ochladí na -78 °C a reaguje se š 1,2 mmol n-BuLi. Po 1 hodině při -78 °C se reační' směs reaguje s cyklopropanmethy-lbromidem a reakční směs se míchá další' hodinu ' při -78 °C. Po. extrakci a chromatograf i i se získá 2-[2'( 5-diethylf osf ono) furanyl] -2-cykloppopanmethyl-1,3-dithian ve formě oleje. . . ' ',
Roztok 1 mmol 2-[2 - (5-diethylfosfono) furanyl]-2,-čyklopropanmethyl-1,3-dithianu' .ve směsi acet.onitrilu a vody se reaguje s 2. mmol [bis (trifluoracetoxy) jod] benzenu 24 hodin· při1 teplotě·· 25 °C. Po extrakci a .chromatografii se získá.5-diethylfosfono2-{2-cyklopropylacetyl)furan ve formě'oranžového oleje. ..·
Podle, tohoto postupu se připraví následující sloučeniny: '.' .
(2.4) -5-Diethylf osfono-2 - (2-ethoxykarbonylacetyl) furan- (2.5) 5-Diethylfosfono-2-(2-methylthioacetyl)furan (2.6) 6-Diethylfosfono-2-acetylpyridin
Příklad 3
Příprava 4 - [2 - (5 -fosf ono) 'furanyl] thiazolu, 4 - [2 - (6fosfono) pyridyl] thiazolu a 4-[2-(5-fosfono) furanyl] selenaz.olů
Krok A · \ . ·.
Roztok 1, mmol sloučeniny .2.1 v ethanolu se reaguje s 2,2 mmol bromidu mědhatého 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se. filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný tmavý olej se čistí pomocí. chromatografie r za získání .. 5-diethylfosfono-2 - [ (2-brom-4-methyl -1-oxo) pentyl] furanu vé formě oranžového oleje.·· · • · ·· e » · ·· · •' · ·· e e e
• ··· 9 9
Krok B
Roztok ' 1' ' mmol 5-diethylfosfono-2- [ (2-brom-.4-methyl-loxo) pentyl]furanu a'2 mmol thiomočoviny v ethanolu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaná žlutá pěna, se suspenduje v nasyceném .vodném , roztoku, hydrogenuhličitánu sodného ' (pH = 8) . Získaná' žlutá pevná látka- se odfiltruje za získání 2-amino-.5-isobutyl4 - [2.--.(5 ^diethylfosf.ono) furanyl] thiazolu . . Krok C
Roztok, 1 mmol 2-amino--5-isobutyl-4- [2 - (-5-diethylf osf ono) f uranyl] thiazolu v dichlořmethanu se reaguje' 8 hodin při. 25 °C s 10 mmol. bromtrimethylsílánu. Reakční směs, se .odpaří do sucha a zbytek se suspenduje ve vodě. Získaná' pevná, látka- se- odfiltruje a získá se 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono.) furanyl] thiazol (.3.1), ve formě běl,avé pevné látky. . Teplota- tání > 250 °C. 'Elementární analýza vypočtena pro C11H1SN2O4P5 + 1,25 HBr: C:' 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Nalezeno: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
Podle | postupu-. .pospaného - výše - nebo v některých případech po· mírných úpravách, za použití běžných způsobů se připraví následující sloučeniny·., (3.,2) 2-Methyl - 5-isobutyl-4 - [2 -(5-f osfono) furanyl ] thiazol . ·
Elementární analýza vypočtena' pro C12HlsNO4PS-'+ HBry 0,1 CH,C12: C: -3 7,20; ' H: '4·, 44; N: 3,58. Nalezeno C:- 37,'24,- H: 4,56; 'N: 3,30. . · (3.3)' . 4-[2-(5-Fosfono) furanyl] thiazol. -- Elementární analýza vypočtena pro C7-HsNO4PS + 0,6 5 HBr: C: 2 9,6.3; H: 2,36; N:. 4,94.
Nalezeno: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
·· · ······· • · · · · ·· · · · · * “'Τ-Γ · · ’·· · · ··· *.' · ·
........ _ .. .............. .......... .z______________„„·. 2 Τ ..... — ,. · · · · . ... · · · ·· · ··’“·· ♦ · ·· ·· .(3.4) 2^Methyl-4-.[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání .235 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro- CaHaNO4PS + ..
0,2'5 H20: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61 . Nalezeno : C: 38,68 ; H:
3,33; N: 5,36. ... ' .
• (3-.5) '2-Fenyl - 5 - isobutyl-4-[2- (5 -fosfono) furanyl.] thiazol . Elementární analýza- vypočtena pro C17HlsNO4PS + HBr; C: 4 5,96; H: 4,31; N: 3,15. Nalezeno: ,C: 45,56,--^1: 4,26; N: 2,76. ' (3.-6) 2 - Isopropyl-4-· [2 - .(5 - f osf ono) f uranyl ] thiazol . Teplota tání 194 - 197 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H12NO.PS:
C: 43,96; H: 4,43,; N: 5,13. Nalezeno:. C: 43,70; H: 4,'35; N:
4,75- - (3.7) 5 - Isobutyl-4 - [2 - (5-fosfono) furanyl»] thiazol-. Teplota tání 164 - 166 °C .. Elementární analýza vypočtena pro ,C11H14NO4-PS:' C: 45,99; H: 4,91; 'N: 4,88 . Náleženo: C: 45,63; H: 5,01;. N: 4,7 3 . - (3.8) - - 2-Amínothiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol.
Teplota tání 189 - '191 °C. Elementární analýza vypočtena pro ,CaH7N2O4PS2 : C: 33,10; H·: 2,43.; N: 9,65 . Nalezeno: C:. 33,14; H: '
2,50; N: 9,32 . .. . . ' ;
(3.9) 2- (1-Piperidyl) -5-isobutyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] ithia- \ 1 zol . Elementární analýza vypočtena pro , C16H23N2O4PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H·: ' 5,15; N: 5,89. Nalezeno: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.-10). 2 - (2 -Thienyl) -5 - isobutyl - 4 - [2 - (5- f osf ono) furanyl] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C1SH16NO.PS2 + 0,75 H20.: C:· 47,05 ; H: 4,61; N:. 3,66. Nalezeno: C: 47,39; H: 4,36; N:
3,28.
(3.11) 2 -(3-Pyridyl)-5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16H17N2O4PS’ + 3,75HBr: C:
28,78; H: 3,13; N: 4,20. Nalezeno: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
'· 4
.... ............... < -- .· 4 4^.,..4 -_ · - ee- 4' ··-·· 4 1 ‘ . 2 ± / ·« 4 4 4 4 4 * · 4 4
(.3.12) 2 -Acetamido-5-isobutyl-4 - [2 - (5-fosfono) furanyl] thiazol .
I ' · ' 1 v - ' .
Teplotatání' 179.-181 °C, Elementární analýza vypočtena pro ,C13H17Ň2O5PS + 0,25 H2O: C: 44,76; Ή: 5,06 ; N : 8,03 ., Nalezeno: C: 44,73 ; H : . 5,07; N : 7,89 . .
(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. .Elementární' analýza vypočtena pro C7H7N2O4PS : C 34,1'5;. H-: 2/87; N: 11,-38.
Nalezeno: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.
(3.14) . 2 - Met hy lamí no - 5 - i sobu tyl - 4 - [2 - (5 - fosf ono) furanyl] thia.- zol .- Teplota tání 202 - 205 °C. Elementární analýza vypočtena pro' C12H17N2O4PS + 0,5 H2O : . C: 44', 30; H: 5,58; N: 8,60 . . Nalezeno : C: 44,67; H: 5,27; N: 8’,43. '
(.3.15). 2- (N-amino-N-methylj amino-5-isobutyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl]thiazol. Teplota tání 179 -.181' °C, Elementární analýza vypočtena pro C12H13N3O4PS +-.1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; Ň: 9', 72. Nalezeno.: C: 33,46; H'.: .4 ,. 8 1; . N : 9,72.
(3 .. 16)' 2 - Amino - 5 - methyl - 4 - [2 - (5-fosfono) furanyl ] thiazol . Teplota tání 200-220 °C. Elementární analýza vypočtena pro'
C’gH9N2O4PS ·.+ 0,65. HBr: C: 30,72; H:. 3,11; N: 8,96. Nalezeno: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-Dimethyl-4-(2-(5-fosfono)furanyl] thiazol. Teplota tání 195' °C '(rozklad). Elementární .analýza vypočtena pro C9H10NO4PS .+ 0/7 HBr: C': 34,22; H:' 3,41; N: 4,43. Nalezeno: C:
3.4', 06; H: 3,54; N: 4,12. , ' ' (3.18) ' 2 -Aminothiokarbonyl -5 - isobutyl -4 - [2 - (5 -fosfono) furanyl] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C12H15N2O.PS2 +
0,1 HBr+ 0,3' EtOAc: C: 41,62;' H: 4,63; N: 7,35. Nalezeno:. C:
41,72; H: 4,30; N: 7,17.
........... η ί o ' . --==-. .-. r«. · · · e e e
O · ·· , · · 9 9 ii 9 9 9 (3.19) 2-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 163 ·. - 165 °C! Elementární analýza, vypočtena pro
C10H10NOsPS '+ 0,5 H20 : . C: 38,47; H: 3’,55; N: . 4,49, Nalezeno: C: 38,35 ; H: 3,30;. N: 4,42.
(3.20) . 2-Amino-5-isopropyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl··] thiazol . Elementární analýza vypočtena . pro ·Εχ0Η13Ν2.Ο4Ρ5 +' 1 HBr: C: 32,53; Ή : 3,82;N: 7,5 9 . Nalezeno : C : 32 , 90 ; H.: 3,78 ; 'N : ' 7,65 . ' (3.21) ' 2-Amino-5-ethy 1.-4 - [2-(5 - f osf ono) furanyl 1-thiazol. Teplo- ta tání > 250 °C. Elementární .analýza vypočtena pro. C9HX1N2O4PS : C: 39,42; H: 4,04;.N: 10,2 2 . . Nalezeno : C : .3 9 , 02 ; H: 4,15; N:'
9,92.
,(3.22) 2-Kyanomethyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl] thiazol, Teplota tání 204 - 206 °C. Elementární analýza vypočtena pro- C9H7N2O4PS·: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,3 7 . Nalezeno:. C39,6.9; Ή: 2,64; N: 10,03 . . .
(3.23) 2-Aminothiokarbonylamino-5-isobutyl-.4-[2-(5-fosfono) furanyl] thiazol. Tepl.ota tání 177,- 182 °C. Elementární analýza vypočtena pro Cl2H16N3O4PS2 + 0,2 hexan' ’+ 0,3 HBr: C: 3 9,35; H: 4,78;'N: . 10,43 . -Nalezeno: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24..
(3.24) 2-Amigo-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota .tání 235-237 °C.' . Elementární analýza vypočtena pro
CX0HX3N2O4PS + 0,3 H2O: C.: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nalezeno: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.
(3.25) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota' tání 248-250 °C. kElementární analýza vypočtenapro C10HxlN2O6PS + 0,1 HBr: C: 36.,81,- H:- 3,43; N: 8,58. Nalezeno:
C: 36,99; H: 3,35; N:8,84. ' · · ·· · ·· · · · e • · · ····· ··· ,·,.:·-- λ ' ^2.9 ·· ·*· ·♦ *· ·♦ ·· (3.26). 2-Amino-5-méthyithio-4-[2-(5-fosfono) furanyl.] thiazol.
Teplota .· tání 181-184 °C, Elementární analýza vypočtena pro
C8H9N2O4PS2 + 0,4 H20 : C:· 32,08 ; H: 3,30; 'N: 9,35. Nalezeno:'
C:32, 09; H: 3·, 31; N: 9,15.
(3 -.27) ' 2-Amino-5-cykloprppyl-4- [2- (5- fosfono)\furanyl] thiazol. Elementární analýza . vypočtena pro C10H11N2O4PS + 1'' H2O + 0,75
HBr: C: 32,.91; -H: 3,80; N.: 7', 68 . Nalezeno: 'C: 33,10; Ή: 3,80;
N: 7,34. '' (3.28) · 2-Amino-5-methansulfinyl-4- [2-(.5-fosfo.no) furanyl]thiazol . Teplota tání' > 250 °C.· Elementární . analýza' vypočtena pro CgH9N2O5PS2 + 0,35 NaCl : C: 29,23 ; H: 2,76·; N: .8,52,. Nalezeno:
. C : 29,37; Ή: 2,52;. N: 8,44. . ’· (3.29) 2 - Amino-5-benzyloxykarbonyl-4 -[2 -( 5 -fosfono)f uranyl] - thiazol. Elementární .. analýza .vypočtena . pro 1 ClsH13N2OsPS+ Ό , 2 H-20:.
C: 4 6,93; H: 3,52;' N: 7,30. Nalézeno : . C': 4 6,64; H: 3,1.8; N: .,
7,2 0. ; '- (3.30) 2-Amino-5-cyklobutyl-4-[2-(5-fosfono) furany.llthiazol.
Elementární -analýza· vypočtena pro C11H13N2O4PS· -0,15 HBr + 0,15 H20: C: 41,93; H: 4,30; N':,-8,89. Nalezeno: C: 42,18;. H:. .4,49; ' N: .8,53 . '....
(3.31) Hydrobromid 2-amino-5-cyklopropyl-4-'[2-(5 - fosf ono) furanyl] thiazolu .. Elementární analýza vypočtena pro C10H11N2O4PSBr + 0,73' HBr + 0,15 MeOH ·+ 0,5 H20: C: 3 3,95.; H: 3,74; N: 7,80; S: ' 8,93; Br: 16,24 . Nalezeno: C: 33,72/ H: 3,79; N: 7,65; S:
I
9,26 ; Br : .16,03 .' (3.32) dihydrobromid 2-amino-5-[(N,N-dimethyl)aminomethyl]-4[2 -(5-fosfonO)furanyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C10H16N3O4Br2PS + 0,8 CH2C12: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Nalezeno: C: 24,23; H: 3,35/ N: 7,64.
(3.33)- - 2 - Amino -5 -methóxykarbonyl- 4 - [2 - (.5 - fosf ono) f.uranyl] bhiazol . Teplota . .tání 227 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2OsPS + 0,1 H20 +. 0-, 2 HBr: C :.3 3,55; H: 2,94; N: 8,69. Nalezeno: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
(3 . 34) 2-Amino-5-ethylthiokarbonyl-4 - [2- (5-fosfono)furanyl] thiazol . Teplota tání 245 °C ' (rozklad)’. Elementární analýza vypočtena pro C10H11N2O5PS2:. C: 3-5,93; H-: 3,32; N: 8,38. Nalezeno: C: 3 5,98 ; H : 3,13 ; N: 8,17 .
(3.35) ' 2 - Amino-5-propyloxykarbonyl -4'- [2 - ('5 - fosfono) f uranyl] thiazol-. Teplota^ tání 245 °C .(rozklad)..· Elementární analýza vypočtena p.ro -C-^Hj^NjOgPS : C: 3 9,76; H: 3,94; N: 8,43-. Nalezeno-; C: 39,77; H:'3,72; N: 8,19.
(3, 3'6) 2 - Amino - 5 - benzyl -4 - [2 - (5 - f osf ono) f uranyl ]thiazol.’ Elementární analýza, vypočtena pro C14H13N2O4PS. .+ H20: C:. 4 7,46; H:
4,27; N: 7,'91. Nalezeno:' C : .47/24 ; ’ H : 4,08; N: 7,85.
(3.37) dihyďrobromid. 2-amino-5- [ (N,N-diethyl).aminomethyl]-4[2 - (5-fosfono)furanyl]thiazolu. -.Elementární'· analýza vypočtena pro C12H20N3O4Br2PS' + Ό,Ί HBr + -l,4.MeOH: C: _2 9,47;;H: 4,74; N:
.7,69. Nalezeno·: C :- 29,41; H:.'4,60; N: 7,32.
(3-.38) 2 - Amino-5 - ,[ (N, N-dimethyl) karbamoy 1 ] -4 - [2-.(5- fosf ono) furanyl] thiazol. Elementární'analýza vypočtena pro Ci0H12N3OsPS + 1., 3 HBr + 1,0 H2O + 0,3. -Aceton: C: 28,5-9; H: 3,76; N: '9,18. Nalezeno: C: 28,40; H: .3,88; N: 9,01.
(3.39) 2-Amino-5-karboxyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární .analýza vypočtena pro C3H7N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1
H20: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nalezeno: C: 31,11; H: 2,42;
N: 8,83 . ’ . ' ' ' ' ' · · · · ·'·· ···· e e · e © eee e · e (3.40) . 2 -Ámino-5-isopropyloxykarbonyl-4-[2 -(5-fosfono)fůranyl] thiazolTeplota tání 2.40 °C (rozklad) .. Elementární analýza vypočtena pro : C^H^^OgPS: C: 39,76; H: 3,94; N: .8,43. Nale- ’. zeno : C: 39,42;.H: 3,67; N: 8,09. ...
. (3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro ClcH12O4PNS + 0,75 HBr + 0,3.5’ H20: ’ C: 36,02; H:. .4,13 ’ N: 4,06 . Nalezeno: C: 36,34 ; H: 3,86; M:
3,69.
(3.42) 2-Methyl- 5 -cyklopropyl-4-(2-(5- fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární .analýza vypočtena pro. C11H12NO4PS/ + .0,3 HBr '+.. 0,.5 CHCI 3 : C: 37,41; H:' 3,49; N: 3,79. Nalezeno: C: 37,61; H: 3,29; „N:, 3,41.
(3143) 2-Methyl-5-ethoxykarbonyl-4-(2-(5-fosfono)furanyl]thia- zol . Elementární analýza vypočtena pro C11H12NÓsPS.: C: 41,64; H: - . 3,81; N: 4,4 0 / 'Nalezeno: C: .41,61;· H: 3,78; N: 4,39.
. (3..44) 2- [ (N-acetyl) amino] -5-methoxymethyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] thiazol-. .Elementární analýza vypočtena pro;-,C11H13N2'OsPS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Nalezeno: ,C: 38,74/ 'H:
3,44; N: 8,13.
(3.45) dihydrobromid. '2-amino-5-(4-morfolinyl)methyl-4- [2-(5- fosfono)furanyl]thiazolu. Elementární' analýza vypočtena pro' C12H13Br2Ň3O5PS + 0,25 HBr: C: 27,33 ; H.: 3,49; N: 7, 9 7 . Nale zeno: C: 27,55; H: 3,75.; N: 7,62. ' ' - (3.46) 2- Amino-5 -cy klop ropy 1methoxykarbonyl - 4 - [2 - (5 - f osf ono), furanyl]thiazol . Teplota tání 238 °C„ (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2OsPS : C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Nalezeno: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
•c ··#···· ······· · - · · e c · e e e e e β · (3.47) ; Ν,.Ν-dicyklohexylamoniová sůl 2-amino-5.-methylthi-o-4-[2- (57fosfono)furanyl]thiazolu. Teplota tání.>-250 ,°C. Elementární analýza vypočtena pro CaHgN2O4PS2 + 1,15 | C12H23N: C: 52', 28 ; H:
7,.13 ; N: 8,81. Nalezeno: ,Č:' 52,1'2; H : 7,17 ; · N : 8,8 1 .
(3.48) · 2 - [ (N-Dansyl) amino] -5- isobutyl - 4 - [2 - (5 - f osfono) fůra- - nyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena' pro. C23-H2ĚN3OsPS2.- + 0,5 HBr: C:-47,96;. H: 4,64/ N: 7,2 9. Nalezeno: C: 48,23; H: 4,67;· N: 7,22-' : (3'. 4 9) 2 -Amino-5 - (2,2,2- trif luorethyl) - 4 - [2 - ( 5 - f osf ono) f uranyl] thiazol. Elementární analýza -vypočtena pro C9H8N2F3O4PS: , C:32,94 , ' H : 2,46 , N : 8,54'/ Nalezeno : C :-32,57 , H : 2,6'4 ; N :8-,14.
(3-. 50j 2-Methyl -5 -methylthio-4 -(-2-(5-fosfono) f uranyl] thiazol . .Elementární analýza 1 vypočtena pro CgH10NO4PS2: .C: 37,11; Hr
3,46; N: 4,81//Nalezeno: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3:51) Amonióvá sůl 2-amino-5-methylthio-4 - [2-(.5 - f osf ono) f uranyl] thiazolu. Elementární analýza 'vypočtena pro' C8H12N3.O4PS.2: . C: 31,07; ,-H: 3,91; N:.. 13:,59. ' Nalezeno: C : 3 1,2 8 ; ’ H : 3,7 5 ; N: .
13-, 60 . ' ’ ' (3.52) ,' 2-Kyano-5-ethyl-4-[2-(5-fosfonoj furanyl] thiazol. , Ele- mentární analýza vypočtena .pro C10H9N2O4PS: C: 42,26; H: 3>, 19; N: 9,86. Nalezeno: O: 41,96.; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) 2-Amino-5-hydroxymeťhyl-4 - [2-.(5-f osf ono) furanyl] thiazol·; Elementární analýza vypočtena pro CsH9N2O5-PS : C: 34,7 9.; H: 3,28; N: 10,.14. Nalezeno·: C: 34,57 ; H: .3,00; N: 10,04.
(3.54) ' 2-Kyano-5-isobutyl-4 -[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4SP+ 0,09 HBr: C:
46,15; H: 4,20; N: 8,97. Nalezeno: C: 44,81; H:. 3,91; N: 8,51.
c ccc • •O
...L_ .. _ l .... 223._ ' .... ...
(3.55) hydrobromid 2-amino-5-isopropylthio-4- [2 -(5 -fosfono)furanyl] thiazolu. Elementární analýza vypočtena .pro C10H14Br•N2O4PS2: C: 29,94; H: 3,52; N:. 6,98. Nalezeno: C: 30,10; H:
3,20; N: 6,70.
(3.56) . 2-Amino-5 -fenylthio-4- [2 -(5 -fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C13HUN2Q4PS2: C: 44,07; H: 3,2.3; N: 7,91. Nalezeno:’ C: 43,83.; Η:·3,07; N: 7,74.
(3.57) 2-Amino-5-terč-butylthio-4-[2 -(5-fosfono)furanyl]thia- zol... Elementární analýza vypočtena pró C11H15N2.O4PS2 + 0., 6 CH2C12: C: 36,16; .Η:' 4,24; N: 7,27. Nalezeno: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.· .' ' (3-.58) hydrobromid 2-amino-5-propylthio-4- [2-(5-fosfono) furanyl] thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro . C10H14BrN2O4P.S2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 29,58; H: .3,50; N: 6,84.
(3.59) . 2-Amino-5-ethylthio-4- [2- (5-fosfono) furanyl] thiazol.
Elementární analýza vypočtena, pro. C9H11N2O4PS2 + 0,25 HBr: C:
33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nalezeno: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60) . 2- [ (N-terc-butyloxykarbonyl) amino] -5-methoxym.ethyl-4 - [2- (5-fosfono)furanyl]thiazol. ' Elementární analýza' vypočtena pro C14H19N2O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18 . 'Nalezeno : C: 42,69; H: .4,5'8 ; N: 7,39. ’ (3 ,..61) 2 -Hydroxyl - 4 - .['2 - (5 - fosf ono) furanyl ] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C7H6NO5PS : C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nalezeno: C: 33,69; H: 2.,42; N: 5,39.
(3.62) 2-Hydroxyl-5-ethyl-4 -[2-(5-fósfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro. C,H10NO5PS': C: 39,28; .H: 3,6'6;
N: 5,09. Nalezeno: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
000 00. ··' 00
(.3.63) . 2 -Hydroxy 1 - 5 -isopropyl-4 - [2 - (5 - fosf ono) f uranyl ]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C10H12NOsPS + 0,1 HBr: C:.'
40,39; H: 4,10; N.:.4,71. Nalezeno: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68..
(3,64)’ 2 -Hydroxy1- 5 - isobuty1-4 -[2 -(5 -fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena' pro .C^H^NC/PS: . C: 43,57; . H
4,65; N·:' 4,62 . Nalezeno: C:- 43,45; H: 4,66; N: 4,46. .
(3 ..-65) . 5-Ethoxykarbonyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl ]-thiazol .· .Elementární analýza vypočtena pro- C10H10NO6PS : C': 3 9,61;' H: 3,32;
N-: 4,62. Nalezeno: C: 39,60; H: 3,.24; N:.4',47. ' (3.66) 2-Amino-5-viny1-4 - [2 - (5 -fosfono)furanýl]thiazol. Elementární analýza vypočtena přo C9H9N2O4PS + 0,2 8 HCI: 'C·:' 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nalezeno: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
. (3.6,7) hydrobrómid 2-amino-4 - [2 - (6 - f osf ono) pyridyl] thiazolu.
(3.68) . 2 -Methylthio-5-isobutyl-4 - [2- (5- f osfono) furanyl] thiazol. Elementární ' analýza vypočtena pro C12H16NO4PS2: C: 43,24,·: H:· 4,84; N: 4,20. Nale.zenO : C: 43,55; Ή; 4,63; N: 4,46.
(3.69) 2 - Amino-5-isobutyl-4 -[2 -(3-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro - C11H15N2O4PS + 0,1 H2O: C:
43,-45;. H: 5,04; N: 9,21- Nalezeno: C: 43,68; H: 5,38; Ni 8,'98.
(3.70) ·' 2 - Amino-5 -isobutyl-4 - [2 -(5 -fosfono)furanyl]selenazol.
Elementární analýza-vypočtena -pro C11H15N2O4PSe + 0,14' HBr.'+ 0,6 EtOAc : C: 3 8 , 9 3 ;. H : 4,8 6 ; N : 6,78 ,. Nalezeno .: C:· 39,18; H:
4,53 ; Ne. 6;61. ’ ’ - ' (3.71) 2 - Amino- 5 - methylthio - 4 - [2 - (5 - f osf ono) furanyl ] se léna zol .· Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PSSe +· 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; N: 6,78. Nalezeno: C: 25.,46; H: 2,49; N: 6,74.
• · φ .· φ · φ φ · · φφ·· φ φ Φ I · · Φ Φ ···.·· φφφ · Φ· • · ........·-· .............. 20C;....... ··· ..... · •--ž»·· · · ·· ·· · ·’.....-·♦ · · · · Φ Φ · Φ Φ φ · φ Φ . φ φ (3.72) ' 2-Amino-5.-ethyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] selenazól . Elementární analýza vypočtena.pro C9HriN2O4PSe + HBr: . C: 26,89; H: 3,01; N:· 6,97. Nalezeno: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.
Příklad 4
Příprava 5-halogen-4-[2,-(5-fosfono) furanyl] thiazolů
Krok A
Roztok 1 mmol' 2-amino-4-[2-,(5-diethylfosfono) furanyl] thiazolu (připraveného jako v kroku B příkladu3j v chloroformu, se 1 hodinu při.-25 °C reaguje s 1,5 mmol N-bromsukcinimidu. (NBS) . . Po ' extrakci a chromatograf i i se’ získá. 2-amino-5-brom-4-[2-(5-.
. diethylfosfono),furanyl]-thiazol ve- formě hnědé pevné látky. . , -’
Krok B·
2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje padle kroku C popsaného v. příkladu 3 . za získání 2-amino5-brom-4-[2-(5-fosfono) furanyl] thiazolu (4.1) ..ve. formě žluté, pevné látky. Teplota tání > .230 °C. Elementární analýza’ vypočtena 'pro.· .Č7H6N2Ó4PSBr': C: 25,86; H: 1,86; ,N: 8,62. Nalezeno: C: 25,93; H: .1,64; N: 8', 53. : ’ .Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny: . .· .,(4.2) 2-Amino-5-chlor-4 - [2-(5 - f osf ono) furanyl ] thiazol. Elementární analýza- vypočtena pro. C7H6N2O4PSC1: C: 29,96; H:· 2,16; N: '9,98. Nalezeno: C:' 29,99; H: 1,97;..N: 9,75. ' ' (4.3) 2-Amino-5-jod-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C7HsN2O4PSI·: C: 22,42; H: 2,28; N:
6,70. Nalezeno: C: 22,32; -H: 2,10; N: 6,31.
(4 ..4) 2 ,5 -Dibrom-4 - [2 - (5 - f osf ono) f uranyl ] thiazol. Elementární analýza vypočtena' pro C7H4NO4PSBr2: Č: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Nalezeno:. C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66'.
Příklad 5 .
Příprava 2-halogen-4- [2 - (5-fosfono)furanyl]thiazoly
Krok A
Roztok 1 mmol' 2-amino-5-isobutyl-.4- [2 - (5-diethylfosfono) furanyl] thiazolu (připraveného podle postupu' popsaného' v kroku B příkladu' 3) v acetonitrilu se 1 hodinu při 0 °C reaguje s 1,2 mmol. bromidu mědnatého a 1,2 mmol isoamylnitritu'. : Po .extrakci a' chromatograf i i se· získá 2-brom-5 - isobutyl-4 - [2-.(5diethylf osfono) furanyl] thiazol. ve formě hnědé, pevné látky.
Krok B - '..z'
2-Brom-5-isobutyl-4-[2- (5-diethylfosfono)furanyl]thiazol sé reaguje podle postupu popsaného v kroku . C příkladu 3 za získání 2-brom-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl].th.iazolu (5.1). ve formě žluté, hygroskopické pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C11H13N.O4PSBr: C: 36,08; H: 3,58'; Ň: 3,83.. Nalezeno: C: 36,47 ;- H : ' 3,66; ' N: 3', 69 . 1 '
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:' (5.2) 2-Chlor-5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl] thiazol: Elementární analýza vypočtena pro· C11H13NO4PSC1 : C: 41,07; H: 4,07;
/
N: 4,35. Nalezeno: C.: 4 0,77 ; H : ,4 ,. 31 ; N: 4,05.
(5.3) 2-Brom-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol:. Elementární, analýza vypočtena pro C8H7NO4PS2Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93. Nalezeno: C: 27,21;.H: 1,82; N: 3,84.
I • φ · · φ · φ · · φ ' φ φ · · '· · · · · · φ • φ o. '· βφ · · c ' e c
..... .. nm· ... ·· ♦ ♦ ♦ ···_·· ·
Z. / φφ' ' -φ·φ· ---:9 9 ΦΦ ----·· ··
Příklad 6
Příprava různých 2- . a 5-substituovaných ' 4 -[2 -(5-fosfono)furanyl] thiazolů
Krok A .
Roztok 1 mmol 2-brom-5-isobutyl-4 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl] thiazolů (připraveného .podle postupu popsaného· v kroku a příkladu 5) v dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou, při 100 °C reaguje s. 5 mmol ’ tributyl(vinyl)cínů. (5 mmol.e) a .0,0'5 mmol palladiumbis (trif enylfosf in) dichloridu, ’ Po .5 hodinách se reakční směs ochladí a zbytek se chromatograf.icky čistí za získání 2-vinyl-5-isobutyl-4-'[-2- (Sdiethylfosfono).furanyl]· thiazolů ve formě- žluté,, pevné látky.
Krok B ' .' '2-Vinyl-5-isobutyl-4- [2-.·(S-diethylfosfono) furanyl] thiazol ' se reaguje podle postupu .popsaného ,v kroku· C příkladu- 3. za získá- ní 2-vinyl-5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů.(6.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýze vypočtena pro . C13H16NO4PS + 1 HBr ± 0,1 H2O : ' C : · 3 9,43 ; H : 4 ,. 3 8 ; N: 3,54. Nalezeno:.' C: 3 9,18; H: 4,38; N: 3, 56. ' · ·'
Tento způsob, se. může také použít pro přípravu různých 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů z odpovídajících 'halogenidů. ' . ..
Krok C
2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje, podle postupu popsaného v kroku A za použití 2-tributylstannylfuranu jako kondenzačního partnera, za zrskání 2-amino5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolů.
• · · . Krok D . '
2-Amino-5 -(2-furanyl) - 4 - [2 -(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu pospaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-.amino-5- (2-furanyl) -4- [2- (5-fosfono) furanyl] thiazolu (6.2) . Teplota tání. 190-210 °C. Elementární analýza vypočtena pro 'C,,HsN2O5PS· + 0,25 HBr:·. C: 39,74; H: 2,80;, N: 8,43. Nalezeno : C·: 3'9,83 ; H: 2 , 92 ; N: 8,46 .
I /'
Podle, .tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:
(6.-3) . 2-Amino-5 - (2-thienyl)-4 - [2-'(5-diethylf osf ono)· f uranyl ] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C11H9N-2O4PS2 +0,3
EtOAc + 0,11 HBr-: C: 40,77; H: 3,4’0; N: 7,79. Nalezeno: C:
40,87; H: 3,04; N: 7,45 ..
Příklad 7
Příprava .2-ethyl-4-[2:-(5-fosfono) furanyl],thiazolů . - > Kr ok Ά . ·'.· ..
Rcz.tok 1 mmol 2rvinyl-5-isobutyl-4 -[2-(5-diethylfosfono)fůranyl]thiazolu (připraveného podle kroku A příkladu 6) v ethanolu se 12 hodin reaguje s 0,05 mmol palladia'na uhlí při tlaku vcčíku ,100 kPa. Reakční směs -se f iltruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí pomocí’ chromatografie a' získá se 2-ethyl-5iscbutyl-4 - [2 -(5-diethylfosforio)furanyl] thiazol ve formě žluté pěny. .. ·'· , .
Krzk B
- Ethyl - 5 - isobutyl -.4 - [2 - (5 -diethylf osfono) furanyl ] thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku, C příkladu 3 a získá se 2-ethyl-5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanylpthiazol (7.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro ·· · ·· ·· ·· · •» · · · · ·· . · · · ·
G G O G ' Q GGS 04 C C
- -.-.7 -- -γ- - — — ” - ' ·-- ?·.·> L 22 9 .·=· - - , - # e - - ·# # .^7=--’ < W
C13H13NO4PS + 1 HBr : . C: .39,41; H:' 4,83; N: 3,53. Nalezeno: C:
39,65; H: 4,79; N: 3,61.''
Příklad 8
Příprava'4-fosfonomethoxymethylthiazolú. '.
Krok A
Roztok 1 mmol diethylhydroxýmethylfosfonátu v dimethylformamidu se při 0 °C.. reaguje s- 1,2 - mmol hydridu sodného' a potom s’ 1 mmol 2-methyl-4-chlormethyl-thiazolu a směs se -.míchá 12 hodin při 25 '°C.- Po extrakci a - chromatografii se získá , 2-methyl-4 (diethylfosfonomethoxymethyl) thiazol..
Krok B - · ’
2-Methyl-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle ’.' -. postupu popsaného v. kroku C-. příkladu 3 za získání . 2-methyl-4 -fosfonomethoxymethylthiazolu (8.1). Elementární, analýza vypočtena pro C6H10NO4PS + 0,5 HBr + 0,5 H,0: C: 26,43; Ή-: 4,25; N:
5,14. Nalezeno: C: 26,52; H: 4,22'; N:. 4,84.
Krok C . t
2-Methyl-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle postupu pospaného v kroku A 'příkladu. 4· a potom podél postupu popsaného v kroku' Cpříkladu 3' a získá se 5'-brom-2-methyl-4fosfonomethoxymethylthiazol (8.2). Elementární analýza vypočtena pro' C6HsNO4PSBr + 0,5 HBr:. C: 21,04; H: 2,80; N:. 4,0.9.
Nalezeno: C: 21,13 ; H : 2,6 9; N : 4,01 . .
Krok D‘ ' ’ . .
Roztok 1 mmol ethyl-2 -[(N-Boc)amino]-4-thiazolkarboxylátu ,v 10 ml dichlormethanu se ochladí na -78. °C a reaguje se s 5 ml (1M) DIBAL-H. Reakční směs se míchá 4 hodiny při -60 °C a ·· ♦ ·» ·· ·· 1» «»········· «'« 0 o 0 e e e o 0 0 ... ......... ... 230. ............ í ς ·. * Jí ·*: : :
·· ------···-- «V ·.. *«' ·· ·· rozloží se přidáním suspenze fluoridu sodného ve vodě (1 g/1 ml)'. Získaná směs se filtruje a filtrát /se odpaří za získání
- [ (NBoc)amino]-4-hydroxymethylthiazolu ve formě pevné látky.
Krok E
Roztok 1 mmol· .2-[(N-Boc)amino] -4-hydroxýmethylthiazolu vló mldimethylformamidu se ochladí- na 0. °.C; a reaguje se. s 1,1 mmol hydridu sodného. Směs se míchá 30 minut, při teplotě - mí stnosti, potom se. přidá 1,1 mmol •fosfonomethyltriflu.ormethansul fgnátu.
Po 4 -.hodinách ‘míchání při 'teplotě- místnosti se reakční směs
- odpaří ďo sucha. Po chromatograf i i zbytku se1'získá 2 - [ .(N-Boc)- . amino]-4-diethylfoSfonome.thoxylmethylthiazol ve formě ' pevné látky. . '
Krok F' 2-[ (N-Boc) amino] -4-diethylfosfonomethoxylmethylthiazol se rea• guje podle postupu popsaného v kroku· 'C příkladu- 3 a získá se.
‘ 2-amino-4-fosfonomethoxymet'hylthiazol· . (8.3). ve formě ‘pevné.
látky. Elementární analýza vypočtena pro. CsH9N2O4PS + 0,16 HBr +
0,,.1 MeOH: C: 25,49; H: .4,01; N: 11,66 .. Nalezeno.: C :.. 25,68; H:
3,84; N: 11,33 . . ...... , .
Příklad 9 r Příprava 2-karbamoy 1 -4- [2-(5-fosfo’no.) furanyl] thiazolu
Krok A
Roztok-1 mmol 2-ethoxykarbonyl-5-isobutyl-4 -[2-(5dietnylfosfono)furanyl]thiazolu se míchá 12 hodin při 25 °C v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku. Po odpaření a chromatografii
2-karbamoyl-5-isobutyl-4 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě bílé pevné látky.
»·····«··· · · · · · · η · · · e β : · eee · · · · ············ _ _ - _ 9 1 * *·ί· * ♦ · ® · Λ · 9
Krok Β · • \
2-Karbamoyl-5-isobut-yl-4-[2-(5-diethylfosfono) furanyl] thiazol
-).
se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se . ^-karbafnoyl-S-isobutyl-A- [2- (5-fosfono) furanyl] thiazol' .(9.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 185 - 186 °'C.
Elementární ‘ analýza vypočtena .pro C12H15N2O5PS: C: '43,64; -H:
4,58; N: 8,48. Nalezeno: C: 43 ,'8.8 ; H : 4,70 ; N : 8,17. .
Podle tohoto postupu se-připraví následující sloučenina:' (9.2) ' 2-Kařbamoyl - 4 - [2 - (-5- fosf ono) furanyl] thiazol . Teplota tání 195 - .20'0 °C. Elementární analýza vypočtena pro CaH7N2O5PS; +'
0,25 H2O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Nalezeno:. C:.34,67; H:
2,44; N: 9,84.
2-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazoly semohou také převést na jiné 2-substituované 4 - [2 -(5-fosfono)fu- ‘ ranyl]thiazóiy. .
Krok C
Roztok 1. mmol 2-ethoxykarbonyl-4 -[2 -(5-diethylfosfoho)furanyl]thiazolu v methanolu se 12 hodin při 25. °C reaguje s 1,2 mmol tetrahydridoboritanu. sodného.. Po extrakci,a. chromatografii se získá- 2-hy.droxýmethyl-4 - [2 - (5diethyl.f osf ono) furanyl ]thiazol. ',·-·..
Krok D
2-Hydroxymethyl-4 -[2- (5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se
2-hydroxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol (9.3). Teplota .· tání 205-207 °C. Elementární analýza vypočtena pro CsHsNOsPS +
0,25 H2O: C: 36,16; Η: 3,22·; N: 5,27. Nalezeno: C: 35,98; H:
2,84; N:' 5,15. e · · · · ·· · · · • · · · ··· ' ····
9 e eccce.ete
................. ..... ... ' ·___ ·♦·..· ···· ·· ·
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina:
(9.4) 2-Hydroxymethyl - 5 - isobutyl-4 - [2-.(5 - fosfo.no.) furanyl ] thiazol . Teplota tání 160 - 17Ό °C'. Elementární' analýza, vypočtena
-pró C12H16NOsPS +· 0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Nal-ezer.o: C: .37,90 ; H: 4,08;' N: 3,60, . '·· ' ' ' ' '
Krok E .
Roztok * 1 .mmol 2.-hydroxymethyl-5-isobutyl-4‘- [2- (5diethylfosfono)furanyl]thiazolu v,dichlormethanu se .reaguje 2 hodiny při 2.5· °-C s '1,2 mmol bromidu' -fosforitého’. Po extrakci' a . chromatografii se získá 2^brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfo- no)furanyl]thiazol. . .
Krok F , '
2-Brommethyl-5-isobutyl-4 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-thiazol se reaguje podle postupu-.' popsaného ,v kroku ' C příkladu a získá, se 2-brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5fosfono) furanyljthia- . zol (9.5). Teplota tání 161-163 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12HlsBrNO4PS + 0,25 ?3r: C: 3-5, 99;. H: 3,84; N: 3,50. Nalezeno: C: 36,01; H : 3,52 ; N : 3,3 7 .
Podle' tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:
(9.6) 2-Brommethyl-4-[2-(.5-,f osf ono.) f Uranyl] thiazoí .. Teplota tání > 250 ,°C. Elementární analýza vypočtena pro CsH7BrNO,PS:
C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32 . Nalezeno: C: 2 9,4 7 ; ' Η : 1, 9 9 ; N:
4,16. .
Krok G
Roztok 1 mmol 2-hydroxymethyl-5-isobutyl-4 - [2-(5diethylfosfono)furanyl]thiazolu v-dichlormethanu se reaguje 2 hodiny při °C s 1,2 mmol thionylchloridu. Po extrakci a chromatografii e c c e : 2 3 3 · · := se získá 2-chlormethyl-5-isobutyl-4 - [2- (5-diethylfosfono) fůra-, nyl]thiazol.
Krok H
2-Chlormethyl - 5 - isobutyl-4 - [2- (5-diéthylfosf ono) furanyl] thia-. zol se. reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3'za získání ' 2-chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5fosfono)furanyl]thiazolu (9.7) . 'Teplota tání 160-162 °C.‘ Elementární analýza vypočtena pro C12H15C1NO4PS .-+. .0-,45 HBr: C: 38/73;. H:· 4,18; ' N :·
3,76. Nalezeno: C.: 38,7.8.; H: 4,14,;· N: 3,73 .'
Krok I Roztok 1 mmol 2-brommethyl-5-isobutyl-4 -[2 -(5diethylfosfono)-
furanyl] thiazolu.- v dimethylformamidu se reaguje 12 hodin ‘ při'
2.5 °C s 1,2' mmol; ftalimidťu draselného. Po extrakci, a chromáto-
grafii' se získá 2-ftalimidomethyl-5-isobutyl-4 -[2-(5-diethyl-.
fosfono)furanyl]thiazol.
,.Kr-ok J mmol 2-Ftalimidomethyl-5-isobutyl-4-[2 -(5-diethytfosfono)fúraňyl].thiazolu v thanolu se 12 hodin reaguje při 25 °C s 1,5 mmol. hydrazinu. Po filtraci, odpaření a' chromatografii se.získá 2-aminomethyl-5-isobutyl-4 - [2-(5diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok K , . · · , ,
2-Aminomethyl- 5 -isobutyl- 4 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl ] - thiazol se reaguje podle postupu pospaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-aminomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5fos-fono) furanyl] thiazolu (9.8). Teplota tání 235-237 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12H17N2O4PS + 0,-205 HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41. Nalezeno: C: 43,66; H: 4,83; N 8,02.
• · e a o o 9 990 e · e • 9 · . · · · · · · · · ·
......._ __o q 4....... .... .... . _· · · ·..·.· ; ·. . - J
Podle postupů popsaných výše nebo v některých případech s- malými úpravami, se .připraví následující sloučeniny:
(9.9) 2-Karbamoyl-5-cyklopropyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiá^ zol. Elementární 'analýza vypočtena pro C11H11N20sPS + 0.,-15 'HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58. Nalezeno: .C: 40,28·; H: 3,83; N:·
8,34.'· ’ j ' .
(9.10) . 2-Karbamoyl-5-ethyl-4- [2 - (5-fosfono), furanyl] thiazol.
Elementární analýza vypočtena. pro C^H^NjOjPS + 0/75 H2O: C:
38,04;' H:· 3,99; N:. 8,87. Nalezeno: C: 37,65,-.Ή:. 3,93;N: 8,76.
Příklad 10
Příprava 4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazoly a 4-[2-(5fosfono) fu- . ranyl]imidazoly ' /·
Krok. A
Roztok 1’ mmol. 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4-methyl-loxo)pentyl]furanu v t-BuOH se za varu pod zpětným chladičem., reaguje 72 hodin s 10 mmol močoviny.Po filtraci, odpaření a chromatografii -se ' získá 2-amino-5-isobutyl-4-(2-(Sdiethylfosfono) fůra-.· ny]oxazol . a 2-hydroxy-5-isobutyl-4- [2-(Sdiethylfosfono)furanyl] imidazol. Krok B ' ' - '
2-Amino-5- isobutyl-4 - [2-(5-diethylfosf ono) furanyl] oxazol. ' se ·.
reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získá- ·. ní 2-amino-5 - isobutyl-4 - [2,-(5-f osf ono) furanyl ] oxazolu (10.1). Teplota tání 250 °Č (rozklad)'. Elementární analýza vypočtena pro C^H^NjOsP: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nalezeno:. C: 45,80; . H: 5,15; N: 9,55.
• · • a c ccs ·♦··· © © e , e
..... - = - '235 ’
Krok C ' . . - : '
2-Hydroxy-5-isobutyl’-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazol se reagujme podle . postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol -,(10..14) . Teplota tání 205 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena' pro· Č^Hj.jNjOgP: . C: 46,16;. H :. 5-,-.28 .;· N :. .9,79. Nalezeno:. C : 45 , 80 ; · H : ’ 4., 9 0 ;' N: 9., 7 3 . Alternativně, se mohou 4 - [2 - (5·fosfono)furanyl]oxazoly a .4-[2-(5-fosfonó)furanyl]imidazoly připravit následujícím způsobem:
Krok D' .7’
Roztok 1 - mmol 5-diethylfosfono-2--[(2-brom-4-methyl-l-'oxo)pentyl]furanu v kyselině octové.-se 4.hodiny při 100 °C- reaguje s 2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanu amonného'. Po odpaření a chromatograf i-i se- získá' 2-methyl-5 - is'obutyl--4[2-'(5-diethyl·-f osf ono) f uranyl ] -oxazol, 2 -methyl -4 - isobutyl - 5 - [2 - .(5 -d-iethyl ' f osf ono) furanyl ] oxazol a 2 -methyl - 5 - isobutyl -4 - [2 - (Sdiethyl fošfono)furanyl]imidazol..
Krok E ' ' . \ , ' - .'
2-Methyl-5-isobutyl -;4 - [2- (5-diethylf os tone) furanyl] oxazol ,· '2methyl4-isobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol -a 2-methyl-5-isobutyl-4 - [2- (5.-diethylfos.fono)-furanyl] imidazol se reagují podle postupu popsaného v kroku'C příkladu a získají se následující sloučeniny:
(10.18) Hydrobromid 2 -methyl - 4 -isobutyl-5 -[2 -(5 -fosfono) furanyl] oxazolu. Teplota tání . > 230 °C ; Elementární analýza vypočtena pro C12H17BřNOS.P + 0,4 H2O: C: 38,60; H:· 4,81; N:
3,75. Nalezeno': C: 38,29; H: 4,61; N: '3,67.
• · ····· ·· ·♦·· g g · ® e e c c e · · e . -... - . .. ......... . ' ..... 23 6 .. . ······· ··· ·· --·“··· :»· -·*-«« íí;
(10.19) Hydrobromid 2 -methyl -5 - isobutyl -4 - [2 -'(5- f osfono) furanyl ] oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C^H17BrNOsP: C: 39,36; H: 4,.68; N: 3,83. Nalezeno: C: 39)33; H: 4,56; N:' 3,85.
. (10.21) Hydrobromid'· 2-methyl-5 -isobutyl-4- [2- (5-fosfono) fůra- , nyl ] imidazole . Elementární analýza vypočtena pro · C12HlsBrN2O4P +' 1 .0.,2. NH4Br:. C: 37,46 ; H: 4,93; N: 8,01.. Nalezeno: G: 37,12; H:
5,. 11;· N-: 8,2 8 .·
Alternativně se mohou 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly při- \ pravit následujícím- způsobem:
Krok F ' '
Roztok 1:mmol 5-diethylfosfono-2-(bromacetyl)furanu v ethanolu. se 4 hodiny při 80 °C reaguje s 2 mmol trifluoracetamidinu. Po odpaření a chromatografii se získá' 2-trifluormethyl-4-[2-(5diethylf osf ono) furanyl ]'imidazolve formě oleje.
.Krok G -··
2-.Trif luormethyl-4 - [2 - (5-diethylf osf ono) furanyl] imidazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku ,C příkladu -3 a získá se' 2-trifluormethyl-4 - [2-(5-fosfono);furanyl] imidazol ' (10.22). Teplota tání 188 °C (rozklad); Elementární ' analýza vypočtena pro CaHL.F3N2O4P + 0 ,·5 HBr:. C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Nalezeno: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,'30.
Alternativně se může 4,5-dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-fósfono)’furanyl]imidazol připravit následujícím způsobem:
Krok H ' '
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu, 1,4 mmol octanu amonného, 3 mmol 3,4-butandionu a 3 mmol isobutylaminu v ledové kyselině octové se 24 hodin zahřívá na 100 °C. Po odpaření • · « · esce a chromatograf ii se získá 4,5-dime't;hyl-l-ispbutyl-2 - [2-(5-di-.
ethylfosfono) furanyl] imidazol ve formě, žluté pevné .látky .
Krok I '' '
4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl] -imidazol se reaguje podlé postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 4,5-dimethyl-1-isobutyl-2 -[2-(5fosfonó)furanyl]imidazolu (10.23); Elementární-· analýza vypočtena- pro C13H15N2O4P +
1/35 HBr: C: 38., 32; H: 5,03; N: 6,87. Nalezeno: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20. . . Podle postupů popsaných výše nebo po jejich malýchúpravách se. připraví následující sloučeniny:, (10.. 2) 2 - Amino - 5 - propyl - 4 - [2.-(5- fosfono) furanyl ] oxazol. Teplota 'tání 250. °C (rozklad);· Elementární analýza vypočtena pro C10H13N2OsP: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Nalezeno :< C:'. 43/74;·.H: 4,69; N: .9,32 . ..
(10.3) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5Tfosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C9HlnN2OsP +' 0,4 H2O : C :·ν ·’4Ό··,.73;. H:
.'.*.· i
4,48; N: 10,56 . Nalezeno: C : 4 0 , 8 5 ; H : . 4,10 ; N : .10,2 1 >
(10.4) 2-Amino·-5-methyl - 4 - [2-(5 - fosf ono) furanyl] oxazol . - Elementární :analýza vypočtena pro C8H9N2OSP > + 0,1 H2O: C: 33,07; H: 3,77; N: 11,33. Nalezeno: C: 38',96 ; H: 3-,59·; N: 11,18-.-., (10.5) 2-Amino-4 - [2 -(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena -pro C7H7N2OSP + 0,6 H-20 : C : 34,9'0 ;-Ή: ' 3,43'; N:. 11,63. Nalezeno: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Hydrobromid . 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C11H16N2O5BrP +
0,4 H2O: C: 35,29;- H: 4,52; N: 7,48. Nalezeno: C: 35,09; H:
4,21; N: 7,34) • · e eše
... .. ........ ...... ........ ____..-..-238 ..... ..... --- · ·_ (10.7) 2-Amino-5-fenyl-4 - [2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C1?H1:LN2O5P: C : 50/99; H: 3,62; N:
9,15. Nalezeno: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10 .'8) 2-Amino-5-benzyl-4 - [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol.. Elementární analýza vypočtena pro C14HX3N2Q5P· + 1,1 Η2Ό·: C: 4 9,45;. H:. 4,51; N: 8,24. Nalezeno: C: 49,35; H: 4,.32; N: -8,04.
. . . ' ' (' (10.9) ' 2-Amino-5J-cyklohexylmethyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol.' Elementární .'analýza vypočtena pro C14H19N2OSP + 0,3 H2O: C:
.50,70; H: 5,96; N:.8,45, Nalezeno: C: .50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) ' 2 -Amino-5-allyl-4- [2- (5-fosfono.) furanyl] oxazol . . Ele-
-mentární. analýza vypočtena -pro C10HxxN2O5P + 0,4 HBr+. 0,3 H2O: C:
39,00; H: 3,93; N: -9,10. Nalezeno.: C: 39,31; H: 3,83; Ν': 8,76.
(10.11) 5-Isobutyl-4- [2- (5,-fosfono) furanyl] oxazol. . Elementární analýza vypočtena pro GX1H14NO5P : C: 48,72; H: 5/20; Ň: '. 5,16.
.Nalezeno: C: 48,67; Ή: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-Amino-5-butyl-4 - [2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CXXHX5N2O5.P + 0,2 H2O: C: 45,59;
H: 5,36;. N: 9,67. Nalezeno: C: 45,32;.H: 5,2 9-; N:. 9,50 .
(10.13) 5-Isobutyl-47 [2-(5-fosfono)furanyl]oxazol-2-on. Elementární analýza vypočtená pro CX1HX4NO6P + 0,39 HBr: C: '41,45; H: 4,55; ' N:Z 4,39 . Naleženo:.C: 41,79; H:-4',22; N: 4,04.
(10.15) 5-Cyklohexylmethyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidázol. . Elementární analýza vypočtena pro . C14H19N2O^P '+ 0,05 HBr: C: 50,90; H : 5,8 1 ; N : 8,4 8 . Nalezeno.: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,2 5 .
(10.16) 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl] . Elementární analýza vypočtena pro C1XHXSN2OSP + 0,2 H2O: C: 4 5,59; H: 5,36; N: 9,67- Nalezeno: C: -45,77; H: 5,34; N: 9,39.
e © © e
..... ........O Q _.· . . . · ·__?_ * _ · · _·. * _ . -O —' -/ - ··' — · · W WW «V = - * (10.17) . .5-Benzyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol.
Elementární ' analýza vypočtena pro C14H13N2O5P: C:. 52,51; . H:'-4,09 ; N: 8,75. Nalezeno: C:· 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(J.0.20) Hydrobromid 2-methyl - 5-propyl-4 - [2-(5 - f osf ono) furanyl ] imidazolu . Elementární analýza vypočtena pro C1:LH16BrN2O4P· + 0,5 H20: C: 3 6,6 9 ; H : 4,76 ; N: 7,78. Nalezeno:' C: 36,81;-.H:
4,99; N: 7,42·. - . · ' ’ ' / t (10'. 24) '2 - Amino - 5 - (2 - thíenylmethyl) - 4 - [2 - (5 - f osfono.) furanyl], oxazol . Elementární ahalýza vypočtena pro C12H11N2OsPS + 0,9 HBr: C: 36,12;· H: 3,01; N: 7,02-. Nalezeno: C: 36,37; H: .2,72; N: 7 ,.oi: ; (10.25) Hydrobromid . 2-Dimethylamino-5-isobutyl-4 -[2-(5-fosfono-) furanyl] oxazoiu. .Elementární analýza vypočtena pro C13H20BrN2OSP + .0,05 HBr: C: 3'9,11; . H ’ 5,06; N: ' 7,02. Nalezeno:. C: 39,17; H: -4,83 ; N: 6,66 (10.26) 2 -Isopropyl-5-isobutyl-4 - [2 -(5-fosfono)furanyl]oxazól.
Elementární analýza vypočtena pro C14H20NO5P. + 0,8 HBr: C:
44,4.8; H: 5,55; N: 3,71 . Nalezeno : C : 44-,45,- H : 5 , 57 ; N : 3,73 .
(10.27) 2 - Amino-5-ethoxykarbonyl-4-[2 -(5-fosfono)furanyl]oxa- zol. Teplota- tání 245 °C (rozklad) . Elementární analýza- vypočtena pro C10Hx1N2O7P: C : 39,75; H.-: 3,67; N: 9,27. Nalezeno: C:
39,45·; H: 3,71; N: '8,87 (10.28) Hydrobromid 2-methylamino-5 -isobutyl-4 - [2 -(5 -fosfono)furanyl] oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C12H13BrN2O5P + 0,7 H2O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11'. Nalezeno: C: 36,50;. H: 5,09; N: 7,04.
e e e e
(.10.29) .... Hydrobromid '2-ethyl-5 - isobutyl-4 - [2-(5 - f osf ono) f uranyl ] oxazolu . Elementární analýza' vypočtena' pro ' C13H19BrNO5P : C: 41,07; H : 5,04 ; N : 3,68. Nalezeno : C : 41,12 ; . H : 4,84; N 3,62..
(10:30) Hydrobromid. 2 -ethylamino- 5 - isobutyl -4-,[2 - ( 5 - f osf ono) f uranyl ] oxazolu . Elementární analýza vypočtena pro C13H20BrN2O5P : C: 39,51; H: 5,10; N:. 7,09. .Nalezeno: C: .39,03 ; H: 5,48; N:
8,90. . ' ' ' _ , - ; i (1.0.31.) 2 - Vinyl - 5 - isobutyl -4 - [2 - (5 - f osfono) f uranyl ]oxazol.
Elementární analýza, vypočtena pro C13H16NOSP + 0,2 5 HBr: C:
.49,18; H:. 5,16;' N-: 4,41. Náleženo: C·:· 48,94; H: 5,15; N: 4,.40.
í (10.32). .' .2-Amino-5-pentyl-4-[2 - (5-fosfono) furanyl oxazol . Elementární analýza ' vypočtena· pro C12H17N2O5P ‘ + 0,5 H2O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Nalezeno: C: 46,38;.H: 5,79; N: 9,07.
. (10..3.3) ' 5-E!entyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono) furanyl·] imidazol.
Elementární analýza vypočtena pro C12H17N2OSP·: C: 43,00; H:'5,71; N: 9,33. Nalezeno: C: 48,04; H:. 5,58 ; . N: 9,2 6 .
(10.45) 2 - Amino -5- methylthio-4 - [2 - (5-fosfono) f uranyl ] .oxazol . Teplota· tání 196 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2Q5PS : ’ C:34,79; H: 3,2 8 ; ’ N: ·. 10,14 . Nalezeno.: C: 34,60,H: 2,97; N: 10,00. ' . .
k .
(10.35) ' 2- Amino-5-benzyloxykarbonyl- 4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol. Teplota tání' 230 °C ' (rozklad). Elementární analýza 'vypočtena pro C15H13N2O7P+ 0,7. H2O : C: -47,81;. H: 3,85'; N: '7,43.
Nalezeno: C: 47,85; H:.3,88;N: 7,21. ' (10.36) 2 - Amino-5-isopropyloxykarbonyl-4- [2 - (5-fosfono).furanyl ] oxazol. Teplota tání 221 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C11H13N2O7P + 0,9 H20: C: 3 9,75; H:. 4,49; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,2Ό . ' • · . (10.37) 2-Amino-5-methoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání. 240 °C (rozklad). Elementární .analýza vypoč-. tena pro C9H9N2O7P + 0,3 H20 + 0, Aceton: C: 37,31; H: 3,43; N:
.9,36.' Nalezeno: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) -2-Amino-5-[(N-methyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl] oxazol. Teplota tání 235' °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10N3O6P : C: 37,64; H:' 3,51; N: 14,63-. Nalezeno : C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44. ..../..(.10.3 9) 2 - Amino - 5 - ethyl thiokárbonyl - 4 - [2 - (5 - fosf ono) furanyl ] oxazol. Teplota tání 225 °C .. (rozklad). Elementární analýza vypočtena» pro C10H11N2OsPS · C: 37,74; H: 3,4.8; N: 8,80. Nalezeno: C : 37,67; H : 3,2 7 ; N : 8,4 6 .
(10.40) 2-Amíno-5-isopropylthio-4- [2- (5-fosfono).furanyl] oxazol . Elementární analýza vypočtena pro C10H13N2O5PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15;'N: 8,74. Nalezeno: C: 37,39; H: 4,11; N:_8,56.
(10.41) 2-Amino-5-fenylthio-4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol..
Elementární analýza vypočtena pro. C9Hi;lN2OsPS' + 0,2 5 HBr: · C:
43,55;..H:' -3,16;: N: 7,81. Nalezeno: C: 43,82- H: 3,28; N:'7,59..
(10.42) 2- Amino -5-ethylthio-4- [2- (5-fosfono) furanyl].oxazol. Elementární analýža vypočtena pro C9H11N2O5PS +' 0,85 HBr.: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Nalezeno: C: '30,18; H: 3.,44; N: 7,60.
(10·. 4.3) ’ 2 - Amino - 5 - pr.opylthio-4 - [2 - (5 - fosfo.no) furanyl ] oxazol .
.Elementární analýza vypočtena pro. C10H13N2Os + H2O: C: 37,27; H:
•4,69; N: 8,69; H2O: 5,59. Nalezeno: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60;
H,0: 5,66.
(10.44) 2-Amino-5-terc-butylthio-4- [2 -(5-fosfono)furanyl]oxazol . Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O5PS + 0,2 5 HBr:
C : 39,03 Η: 4,54 ; N8,28
8,0c. ' ' (10.34) 4,5-Dimethyl-2 -[2 -(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C9H11N2O4.P + -1,25 H2O: · C: 40,84; H: 5,14; N: 10,-58. Nalezeno: C-: 41,02 ; Ή: 5,09; N: 10,27, .Příklad 11
Příprava- N-alkylovaných 4- [2- .(5-fošfóno) furanyl] imidazolů a 4[2-(5-fosfono)furanyl]oxažolů
Krok A
Suspenze 1,5 mmol uhličitanu česného -a 1 mmol 2-methyl.-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] imidazol.u v dimethylform-. amidu, se reaguje. 15 - hodin při 25 °C s 1,5. mmol methyl j odidu. Po extrakci a chromatograf ii se zís-ká 1,2-dimethyl-4-isobutyl5 - [2 -. (.5-diethylfosfono) -furanyl] imidazol . a , 1,2 - dimethyl -.5 isobutyl -4-[2-(5-diethylfosfóno)-furanyl]imidazol. ’
Krok. B . . ' . '
1,2-Dimethyl-4 -isobutyl-5 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]-imidazol a 1,2-dimethyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylfosfono) furanyl]’imidazol. se reagují.podle· postupu -pospaného v .-kroku, C příkladu 3 a získají se následující sloučeniny:
(11.1) Hydrobromid 1,2 -dimethyl - 5 -'isobutyl - 4 - [2 - (5-fosfono) furanyl ] imidazolů . Elementární analýza vypočtena pro CI3H20N2O4PBr + 0,8' H2O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Nalezeno: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16,
Příklad 12
Příprava 2 -[2 -(6-fosfonoypyridyl]pyridinu e e e • · 999
9 99 „ .243 . *seL eJe·
Krok A
Roztok 1 mmol 2,2 1 -bipyridylu v dichl.ormet.hanu se při 0 °C reaguje s 2 mmol m-chlorperoxybenzoové kyseliny a reakční směs se míchá 2 hodiny při 25 °C. Po extrakci a chromatografií se získá 2,2'-bipyridyl-N-oxid. ’
Krok -B . ‘ (Redmore, D. , J. Org.. Chem. , 1-970, 35, 4114) . Roztok .1 mmol methylétheru 2,2'.-bipyridyl-N-oxidu· (připraveného z .dimethylsulfátu -a 2,21-bipyridyl-N-oxidu v diethylfosfitu) se pomalu při -30’ °C přidá k roztoku 1 - mmol· n-butyllithia v diethylfosfitu. Získaná- reakční směs' se' míchá 12 -hodin při 25 °C. Po extrakci. a chromatografií se. získá 2-.[2-,(6-diethylfosfono) pyridyl] pyridin.
Krok.C F - - .
2-[2-(6-Diethylfosfono)pyridyl]pyridin se reaguje podle'postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2- [2- (6-fosfono)pyridyl]pyridinu (12.1). Teplota tání 158 - 162 °C. Elementární analýza ’ vypočtena .pro C10H9N2O3P ''+ 0,5 H2O .+ 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. .Nalezeno:- C: 47,03.; H: 3,67; N: 10,95. .
Příklad 13
Příprava 4,6-dimethyl-2-(fosfonomethoxymethyl)pyridinu'
Krok- A
Roztok .1 mmol 2,4,6-kollidinu v tetrachlormethanú se 12 hodin při 80 °C reaguje s 5 mmol NBS a 0,25 mmol dibenzoylperoxidu.
Reakční směs se ochladí na 0 °C a sraženina se filtruje. Filto \ ® to ··· ·······.···
------ . = . * --= --··- - a·'^-“'··· ·· ·· - - — ·· ··· rát se odpaří ve vakuu. Po chromatografii se' získá 2-b’rommethyl-4,6-dimethylpyridin.
z
Krok B '
Roztok 1 mmol.diethylhydroxyméthylfosfonátu v toluenu se při
O.9C - reaguje . s 1,1 mmol hydridu sodného, a po 15 minutách .-se přidá 1 mmol.' 2-brommeth.yl-4,6-dimethylpyridinu . P.o 3 hodinách se reakční směs extrahuje ·a čistí pomocí . chromatograf ie a, získá se 2-diethylf osf onomethyl-4,6-dimethylpy.ri.din.
Krok C .2-Dietnylfosfonométhyl-4,6-dimethylpyridin se' reaguje podle postupu popsaného - v kroku C příkladu 3 a. získá se 4,6-dimethyl-2 -(fósfonomethoxymethyl)pyridin (13.1). Teplota tání 109 - 112 °C . Elementární analýza vypočtena pro. C9H14NÓ4P + 1,0' H2O + 0.,5 HBr: C: 37,32; H : . 5,74 ; N : . 4 ,-84 . Nalezeno: 'c.: .37,18,· H: 5,38;, N: 4,67. ' ‘ .
Podobně se připraví následující sloučenina:
(TB. 2) 2 - Amino-4-methyl-5-propyl-6-fosfonomethoxymethylpyrímidin. Teplota tání 153 - 156 °C. - Elementární· analýza vypočtena pro CiaH19N3O4P . + 1,25 H2O + 1,6. HBr:.C: 2 8 , 11; H : 5,2 1 ;. N: 9,84.· Nalezeno: C: 28,25; H: 4,75 ; N: 9,74.'
Příklad 14 ' , . I
Příprava diethyl -5 - tributylstannyl-2 -furanf osf onátu (14.)
Roztok' 1 mmol diethyl.-2-furanfosfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku C-příkladu 1) v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a pomocí kanyly se během 15 minut při. -78 °C přidá k roztoku lithium-N-isopropyl-N-cykl.ohexylamidu v tetrahydrof uranu. Získaná směs se míchá 2- hodiny při -78 °C a
45 pomocí kanyly se během 20 minut při -78 °C přidá k roztoku 1 mmol tributylcínchloridu v tetrahydrofuranu. S.měs se potom· míchá 1 hodinu při -78 °C a 12 hodin.při 25 °C. -Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 14 ve formě světle žlutého olej e. Příklad 15
Příprava. 6- [2-(5-f osf ono)'furanyl] pyridinů'
Krok1 A. '.. .'' .
Roztok 12 0 mmol·' 2,6-dichlorpyridinu v ethanolu se v uzavřené • , · \ ' .. z ,’ nádobě, reaguje 60 hodin při 160-165- °C S vodným roztokem -amoniaku (28%, přebytek) . ' Po extrakci -a chromatograf ii . se získá 2-amino-6-chlorpyridin .ve formě bílé, pevné látky.ýKrok B - '
Roztok 1 mmol 2-amino-6-chlórpyridinu ' a 1. rpmol 'sloučeniny 14 v p-xylenu se reaguje <12' hodin za -varu pod- zpětným chladičem v 0/05 mmol tetrakis (trif enylfosf in) palladia . ' Po extrakci a chromatograf i i se získá 2-amino-6'-[2 - (5diethylfosfono) furanyl·] pyridin ve formě.světle žluté pevné látky. Krok' C ’ . '' ' '.·.
. t .
2-Amino-6-[2-(5-diethylfosfono) furanyl] pyridin se -reaguje podle postupu popsaného v kroku C. příkladu 3.' a získá se 2-amino6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin (15.1) . Teplota tání 186' - 187 °C. Elementární analýza vypočtena pro. C9H9N2O4P - + 0,4 HBr:: C:
39,67.; H: 3/48; N: 10,28 . Nalezeno: C:: 39,95; H: .3,36; N:
10,04.
φφ
6 =
Krok D ' , .
Roztok 1 mmol 2-amino-6- [2-(5-diethylf osfono) furanyl]'pyridinu v kyselině octové se reaguje .0,5 hodiny při 25 °C s roztokem bromu v kyselině octové (IN, 1 mmol) . Po :odpaření a chromatografii -se získá 2-amino-5-brom-6-[2-(5diethylfosfono)furanyl]pyridin . a 2-amino-3,5-dibrom-6 - [2-(5diethyl fos.fono) furanyl] pyridin.. . , . Krok E · ' .
2-Amino-5-brom-6- [2-(5-die'thýlfosfono) fuřanyil] pyridin a 2amino-3’, 5-dibrom-6- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] pyridin se. reagují podle postupu. popsaného v kroku C příkladu- 3' a získají se následující sloučeniny:
(-15.2·) 6-Amino - 3 - brom-2 - [2 - (5 - f osf ono) furanyl] pyridin.. Elementární analýza vypočtena pro C9HaBrN2O4P ' + 0,7 H2O + 0,9 HBr + 0,12- PhCH3: C: 28,44; H: 2,'73; N: 6,.74. Nalezeno: ,C :’ 28,64; H: 2,79; N: 6,31 . .
(15.3) ' 6-Amino-3., 5-dibrom-2 - [2 - (-5-f osf ono)'furanyl] pyridin. Teplota tání 233- - 235- °C/' Elementární analýza vypočtena pro
- ' íC9H7Br2N2O,P + 1,2 HBr: C:..21,84,; H: 1,67; N: 5,66 .. Nalezeno: C: 21,90; Η: 1,52; N:5,30.
Krok F
Roztok 1. mmol 2-amino-3,5.-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono) furanyl ]pyridinu'v dimethylformamidu se 4 hodiny při 85 °C reaguje se 1., 2 mmol- tributýl (vinyl) cínu a 0,2 mmol tětrakis (trif enylfosfin) palladia. Po odpaření a chromatografii se 'získá 2amino-3 ,-5-bis (vinyl) -6- [2 - (5-diethylfosfono) furanyl] pyridin .
• 9 · ···<·· · » · ·· 9 99 * ·' 99
6 9' 9 Ο ·«· 0 » O z -7 z _ 999 999··· · ' ' -- --- ..... -- -^ ^ / ·«' ··· ·· . ·· ' ·· ···
Krok] G
Roztok 1 mmol - 2-amino-3 ,'5-bis (vinyl)-6- [2-(5-diethylfosfono) furanyl] pyridinu v ethylacetátu se.12' hodin při 25 °-C a tlaku· vodíku 100 kPa reaguje' s’ 10% palladiem na uhlí. Po’ filtraci, odpaření a·'· chromatograf ii- se' zí ská 1 2-amino-3,5-diethyl-6-[2(5-diethylfo'sfono) furanyl] pyridin. ' .
Krok H'
2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-ďiethylf’osfono) furanyl] pyridin sereaguje podle postupu „popsaného v. kroku C příkladu 3 'a 'získá' se 2-aminó-3., 5-diethyl-6- [2-(5-fosfono) furanyl] pyridin ..(15.4). Teplota tání 217- - 218 °C. 'Elementární analýza vypočtena pro
C13H17N2O4P. +'.0,7 H?Ó + '1,0 HBr:· -C: 40,06; H: 5,0-2;- N:. 7-,;19. ·
Naleženo:. C: 40,14; H: 4,70.; N: 6,87...
Krok I / . .. ' .
Roztok·' 1 '.mmol 2-amino-6-pikolinu v' 4,4 . mmol .4.8% kyséliny brómovodíkové se 1 hodinu při 0 °C reaguje s 3>mmol bromu..Potom se přidá 2,5 mmol roztoku dusitanu sodného a reakční směs, se míchá.0,5 hodiny při 0 °C. Potom se přidá 9,4 mmol vodného •roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá·’.1' hodinu při 2'5 ’°C. Po extrakci a chromatograf i i se ..získá 2,3-dibrom-6-pikolin a. 2', 3,5 - tribrom-6-p.ikolin. ' · ' .
Krok J .
2,3-Dibrom-6-pikolin se reagujepodle postupu popsaného v kroku B příkladu 15 a' potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá, se 5-brom-2-methyl-6-[2-(5fosfono)furanyl]pyridin (15.5). Teplota tání 207 -208 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H9BrNO4P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64;.N: 3,88. Nalezeno: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Podle postupů popsaných výše' nebo: po. jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny: ' . - (15.6) 2-[2-,(5-Fosfonoj furanyl] pyridin'. Teplota tání 220 - 221 °C. Elementární analýza vypočtena pro CSH8NO4P +-0,1 H20 + 0,45 HBr': C: 41,05'; H: 3,31; N: 5,32. Nalezeno: C : 41,06; H: 3,10;
N: 5,10. ' ' ' (15.7) 2 - Amino-3 - nitro - 6 - [2 - '(5 -fosf ono) furanyl ] pyridin’. Teplota --tání 221 .- 2221 °C.,' Elementární analýza vypočtena pro.· ' C9HaN3.O6P +. 0,55 HBr +.0,02 PhCH. : ' C : 33,12; H:'2,65; N: 12,.68.
Nalezeno': C: 3 3,2.2; H: 2,43 ; N : 12,2 6 .
(15.8) 2,3-Diamino-6 -[2 -(5-fosfono)furanyl]pyridin. ' Teplota tání 150 - 153 °G. Elementární', analýza vypočtena ;pro C9H10N3O4P + l, 5:HBr + 0,05 PhCH3: C: 29,4'6,- H: 3,15; N: 11,02 . Nalezeno: C: 29;50; H: 3,29; N: 10,60.·.
(•15.9) 2-Chlor-6-[2-(5—fosf dno) furanyl] pyridin. Teplota -tání' '94 - 96 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H7C1NO4P +'.0,25.
HBr: C: 38,63 ; H: 2,61; N: 5,01. Nalezeno: C: 38,91; H: 3,00.;
N: 5,07. .·' / '.
(15.1'0) · 3,5-Dichlor-2- [2- (5-fosfono) furanyl] pyridin'. Teplota tání 180 - 181 °C. Elementární, analýza vypočtena pro.'C9HSC12NO4P. + 0,7 HBr: C: ' 31,61; H: 2,01; N: 3,94.' 'Nale zeno : C: 31,69; H :
, 0 9 ; N: 3,8 9 . , ' . \ ' ' (15.11) 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyri(i . · ~ '-din. Teplota taní 253 - 254 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H6ClF3NO4P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Nalezeno: C’: 36,69; H: 1,89; N: 4,30. '' (15..12) 2 - Amino - 3 - ethyl - 6 - [2 - (5 - fosfono) furanyl] pyridin. Teplota tání 220 - 221 °C. Elementární analýza vypočtena pro • · CnHi3N2°4P + 0,6 HBr + 0,2. H20: C :' 41,24; H: 4,40; N: -8,74. Nalezeno: C: 41,02; H: 4,57; N:.8,68.
(15.13) 6-Amino-3-ethyl-2-[2-\( 5-fosfono) furanyl] pyridin. Elementární. analýza vypočtena pro C11H13N2O4P + 1,0 HBr + 0,3 H20: C-: 3’7,27; H: 4,15-; ' N : 7,90 . Nalezeno : _C : 37,27 ; H : 4,19; N:
, ;51 .
(15.14.) 6 - Amino - 3 -propyl -2 - [2 - (5 - fosfono) furanyl ] pyridin . Teplota ' tání 252 - 253 °C. Elementární analýza vypočtena pro
C^H^NjO.P, + 1,0 HBr. + 1,0 H2Ó + 0,32 PhCH3 : C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82.· Nalezeno: C: 41,97; -H: -5,19; N: 6,83.
(.15.15) 2,4-Dimethyl - 3 - brom- 6- [2 - (5 - fosfono) furanyl] pyridin .
Teplota tání . 232 - 233 °C, Elementární analýza vypočtena pro
CuH11BřNO4P + 0,45 HBr: C: 35,·85; H: 3,1.3; ,’N: 3/80. Nalezeno:
C-: ' 3,5,98 ; H: . 3,10.; N: 3,71.
\ . ' , (15.16) ' 2L--Chlor-4-amino-6-[2-\5-fosfono) furanyl] pyridin. Ele- mentární analýza vypočtena pro C9HaN2O4PCl + HBr + ' 0,5 H20' + MeOH: C: 3 0.,99,- H: 3,3.8; N: 7 :2 3 . Nalezeno: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96. ·...··. ' - ' .
(15.17) 3-Hydroxyl-2 - [2 -(5 -fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro CgH8NO5P + 1,1 HBr + 0,3 CH,Ph: C: 37,26; H:.<3,24; N: 3, 91 ; Nal.ezeno: C: 37,66; H: 3,55; N: 3-,84/ (15.19) 2-Amino-3-cyklopropyl-6- [-2- (5-fosfono) furanyl] pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4PC1 + HBr + 0,4 H2O: C: 39,13;. H: 4,05; N: 7,61. -Nalezeno: C: 3 9, 0 6 ; H : ' 3 , .8 5 ; N:.
7,37 .
(15:20) 2 - Amino-5-cyklopropyl-6 - [2 - (5 -fosfono)furanyl]pyridin.
Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4P + HBr + 0,7 CH3Ph:
» · ♦ 0 _ _ _ ... ____. e ® ♦ --·*· d %
0.0. 0 0 000 0 0T
... . ., . ._,. .. —. · CT a ...... . * * 2 e’ , . e Η · e ' e ... · ( £ Q G · · · .00' ,00 ,C: .47,69,-- H: '4,64; N: 6,5,8. Nalezeno': - C: -47,-99,- H-4,62,- N: 6,91 . .. · . ' (15.21) / 5 - Amino -2 - methoxy-6 [2 - (5 -f osf ono) f uranyl] pyridin .
Elementární zanal-ýza vypočtena pro C-^H^N-jCCP. + 0,2 H,0: C: 4,3,87; H: 4,20;- N: 10,23. Nalezeno: 'C : ' 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2 -Methyl -5-kyano-6- [2 - (5 - f.osf ono) f uranyl:] pyridin . Ele- mentární analýza' vypočtena, pro C11H9N2O4P.+·. 0-, 75 HBr + ‘0,5 H2O + ,0,5' MePh: C: 45,84; H: 3-,91; N : - 7,3 7 . Nalezeno : AC.: 45,93; H: 3, 56;' N: 7,36. . '. . ' (1-5.23 ) 2 - Amino -3,5 -bis(kyano) -4'-methyl--6- [2 - .('5 -f-osf ono) furanyl ] pyridin .'Elementární analýza vypočtena · pro; C12H9N4O.P + 0,7
H2O: > C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Nalezeno: C: 45,48; H:. 3,06; N: .17,51. . ; .' .(15.24)./ 2 - Chlor-4 -kyano-6-.[2 - (5 - f.osfono)'furanyl j pyridin. 'Elementární'’ analýza vypočtena pro C10H6N2O4PCl: ' Č: 42,20; H.: ' 2,13;’
N:. 9,84. Nalezeno: C: 41,95; H: 2,10; N:. 9,47. ...
Příklad 16 ' ' · .·>·
Příprava 2 - [2- (5-fosfono)furanyl]pyrimidinů a 4 - [2 - (-5fos.f ono)f uranyl ] pyrimidinů .'
Krok A
Roztok 5-'diethylfosfono-2 - [ (l-oxo) pentyl] furanu v dimethylacetalu Ν', N-dimethyl formamidu . se 12 hodin zahřívá k.varu pod 'zpětným chladičem. Po odpaření- a chromatografii se získá diet hyl -5 - (2-propyl-3-N,N-dimethylamino)akryloví-2-furanfosfonát . .
Roztok 1 mmol diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfósfonátú v.ethanolu.se 12 hodin reaguje při 80 °C s 1,2 mmol hydrochloridu guanidinu a 1 mmol ethoxidu' sodného, Reakční ' směs se odpaří -a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se neutralizuje -2N roztokem kyseliny chlorovodíkové· a odpaří se Za sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s toluenem a získá se 2-amino-5-propyl-4 - [2- (5-ethylfosfono)-furanyl·]pyri midin ve formě žlutépevné látky. ; ...
Krok C mmol- 2-Amino-5-propyl-.4- [2-(5-ethylfosfono)furanyl]pyrimidinu a thionylchlorid· ,s'e 2 hodiny zahřívají k varu pod zpětným /chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek -se roz-ousi. ' .. ' · tí v' dichlormethanu a reaguje se 12 hodin při 25 °C s přebyt-. kem. pyridinu v a ethanolu. Po odpaření a. chromatograf ii se získá
-'2-amino-5-propyl-4-[2-(5-diethyl fosf ono ).f uranyl] pyr imidin.
.Krok. D '2-Amino-5-propyl-4 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin' se reaguje podle postupu popsaného v Kroku C·' příkladu. 3 a získá se 2-amino-5-propyl-4 - [2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin (16.1). Teplota tání.’ 258 - 25.9 °C. Elementární analýza vypočtena pro.
C^H^NjO.P + 1,33 HjO: C:?43,01; H-: 5,47; N:.13',68. Nalezeno: C: 43 , 18 ; H: 5,31; N:' 13,3.0 . ' .
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučenina':
(16.2) . 2-Amino-5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin.
Teplota -tání 218 - 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro '
C12H16N3O4P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH3 : C: 43,92; H: 5,0.1; N: 10,90.
Nalezeno: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69,Alternativně se mohou podle následuj ící . postupů- připravit další 4- [2- (5-fosfono) furanyl] pyrimidiny':
Krok Ε ·
Sloučenina .2-.2 se reaguje' podle - postupu' popsaného v kroku A příkladu 16 a' získá se diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanf osf oriát ve formě oranžové pevné látky:
Krok F
Roztok -1 mmol diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2furan-.
fosfonátu, roztoku 2 mmol · ethoxidu sodného .v-ethanolu
1,1 mmol' hydrochloridu guanidinu se· reaguje 2 ..hodiny při
Reakční směs se. ochladí v ledové lázni a 'neutralizuje °C.
se roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po' odpaření a chromatografii se získá 2-amino-4-[2-(5-diethylfosfono)-furanyl]pyrimidin ve .formě žluté pevné látky-. Krok G'
2-Amino-4--[2- (5-diethylfOsfonó) f,uranyl] pyrimidin ' se- .reaguje podle‘'postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se. 2amino-4- [2- (5 -fosf.ono) furanyl] -pyrimidin (16 ,3) .
Teplota - tání > 230
3,80;
N: 1'5,3 0..
Krok H
Roztok 1 mmol 2-amino-4 - [2 -(5-diethylfosfono)furanylJpyrimidi nú v methanolu a chlorformu se 1' hodinu při °C reaguje s pevné látky.
1,5 mmol NBS. Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino-5brom-4- [2 -(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin ve formě žluté to to
7“ ~ '........ ' ‘25 2
Krok I ,. . , .
2-Amino-5-bróm-4 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin se reaguje podle postupu popsaného v krocích F a G příkladu' 15,7 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se
2-amino-5-ethyl-4 -[2 -(5 - fosfono),furanyl]pyrimidin (16.4) . Tep-
lota tání. > 225 °C. •Elementární analýza vypočtena pro C1cH12N3O4P
+ 1,4 H2O + 0,2 HBr + 0/2 5 PhCH, C: 42,30; H: 5, 14 ;' N: ' 12,59..
L ' Nalezeno: C: : .42, 74 ; H: 4,94; N: 12.,13.
Podle postupů popsaných ' výše nebo podle, mírně upravených postupů, se získají následující sloučeniny:
(16.5) 2- [2-'(5-Fosfono) furanyl] pyrimidin Teplota tání 194 - .196. °C. Elementární analýza vypočtena pro CaH7N2O4P + 0,1 H20 + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Nalezeno: .C: 35,26; 'H:. 2 ,'83 ; N: 9,89.
,(16.6) .2 - Amino-6 - methyl-4 - [2 - (5 - fosf ono) furanyl] pyrimidin.
Teplota tání 238 . - '239 °G.' Elementární analýza vypočtena .pro
C9H10N304P + 0,9 HBr: Cr 32,96; H: 3, 3 5; N: 12,81 . Nalezeno: C:
33/25; H: 3,34; N: 12,46.
(16.7) ' 2 -Methylthio-4 - [2 - (5 - fosf ono) furanyl ] pyrimidin. Teplota tání 228 22 9 °C. Elementární analýza vypočtena · pro C9H9N2O,PS + 0,5 H,0: C: ‘38,44; H: 3,58; N: 9,.96.. Nalezeno: C: 38,19;· H: 3,25; N: 9,66. ' .
(16.8) 2-Methyl - 4 - [2-( 5 - fosf ono) furanyl.] pyrimidin r Teplota tání 206 - 212 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4P +
0,9 H2O t 0,2 5. HBr: C: 34,05; H: 3-,30; N: 8,82 . Nalezeno : C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75. , .
(16.9) 4,6-Dimethyl- 5-brom-2 - [2 -(5 -fosfono)furanyl]pyrimidin.
Teplota tání 251 - 252 .°C. Elementární analýza vypočtena pro • ·
C10H10BrN2O4P: C: 36,06; H:'3,03; N: 8 ;41 . -Nalezeno : C: 35.,89; H:
2,82 ; N: 8,11. ' (16.10) 2 - Amino-5-chlor-4- [2 - (5 - fosfono.) furanyl] pyrimidin.
Elementární analýza vypočtena pro -C8H7C1N3O4P - + 0', 5 - H20: G:
33,76; H: 2,83; -. N 14,76. Nalezeno: C:' 33,91; H: - 2, 86,- N: '
14., 2 0 . . - -. , . ,- ' - (16.11) ' 2-Amino-6-methylthio-4- [2-.(5-fosfono) furanyl] pyrimidin. Elementární analýza- vypočtena pro C9H10N3O4PS .+ HBr: C: 29,36 ; .H: 3,01; N: 11,41. Nalezeno: C.: 2 9,63 ; H : 3., 02 ; N:
.11,27. ' .' ..
. (16.12) 2-Amino-5-brom-6-meťhylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]
-pyrimidin. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N3O4PSBr + 0,8
0,
2- MePh: C: .27,80; H: 2,56; N: 9,3 5.. ' Nalezeno: C .·
27,74;
H:
2,40; N-: 8,94 (16.13
2-Amino-(4-morfolino)-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]pyrimi- , din. Teplota tání > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro
C12H15N4OsP + HBr + 0,05
MePh: C: 36,02 Λ H: 4,01; N‘: 13,61.'
Nalezeno: C: 35,98; H: 4
04; N: 13,33.
(16.14) 6-Amino-4-chlot-2- [2 -(5-fosfono)furanyl]pyrimidin.
Teplota tání' > . 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro
C8H7N3O4PC1 + 0,5 H20: C: 33,76; H: 2,83; N: 1'4,76 . -'Nalezeno : ,C : 33,83; H: 2,54; N: 14,48. '. Příklad 17
Příprava 2-[.2-(5-fosfono) ] furanyl] pyrazinů a 2 - [2 - (5fosfono)furanyl]triazinů ·· · · · 00 '00.
/ «···'··· · · .0 0 0 '0 0000 0'· • « 0 9 0 · · 0 · · 0 _·_··' . t- r- _______· ' · ·- -· ·· '· '· 9 ·-. .··
ZOO 00 000 00 00 ··
Krok A . '
Postup popsaný v příkladu 16 se může také, použít prd'syntézu analogů 2- [2- (5-fosfono) furanyl] triazinu. a v některých případech- se tento postup.mírně -upraví za použití běžných postupů obvyklých v organické syntéze . Takto se připraví 1 následuj íc-í sloučeniny·
(.17.1): 2', 5-Dimethyl- 3 - [2 - (5-fosfono) furanyl.] pyrazin. Teplota tání 212 - 213.°C. Elementární analýza vypočtena pro C10H,.M2O.P + 0,75 HBr : -C : 3 8,15 ; H-:_3,76; N: 8,90'. Nalezeno: C: 38,41; Ή: 3 , 93 ; N: 8,76 . - - . ' · ý i.
(17.2) 2-Chlor-6-[2-(5-fosfono) furanyl] pýražin. Teplota'·- tání
20'4 - 205 °C .· Elementární analýza vypočtena pro C8H6C1N2O4P +
C.. 3 HBr + 0,02 PhCHy C: 34,10; H: 2,27; N: 9,7.7( Nalezeno: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39. .
(17 .'3) 2 - Amino13 -propyl - 6- [2 - (5-fosfono) furanyl] pyrazin .Teplota tání 227 - 228 °C. ' Elementární analýza . vypočtena pro
C11H14N3O4P. + 0,7 HBr:-' C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36 . Nalezeno :.'-C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.’ (17.4) .2-Amino-6 - [-2-(5 - f osf ono) furanyl] pyrazin. Teplota1 tání
235 - 236 °C. Elementární analýza vypočtena 'pro CaH8N3O4P +- 1, -15 H2O +- 0,03 PhCH3; C..: 3 7,2 6 ; H : . 4,01; N : 15,8-8 .- Nalezeno.: C :
37,09; H: 3,67; N: 15,51. . ·' (17.5) 2 - Amino-3 - brom - 6 - [2 -- (5-f osf ono) furanyl] pyrazin . Elementární analýza · vypočtena pro C3H7N,O4PBr + -1 HBr: C; 2 3,97,-H·:
2,01; N: 10,48. Nalezeno: C:‘ 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6) 3-Methylthio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4PS + 0,3 -H2O: . C: 3 8,94; . H: 3,49; N: 10,09. Nalezeno: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
ř ...= ....... 2 56.....: ' 'l ♦ ·' ··· - ·· ··' ·-· (17.7) 6 -Amiiio-3 -methylthio-2 - [2 - (5 - .fosfono) furanyl]pyrazin .
Elementární analýza vypočtená pro C9H10N3O4PS -+ 1,5 H20.-+. 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85 . Nalezeno: . C : 27,10;
H: 3,85 ; N: : 8., 49 .
(17.8) 6-Amino-5.-methylthio-2 - [2 - (5-fosfono) f uranyl] pyrazin.
Elementární analýza vypočtena pro C9H10N3O4PS + 1,1 HBr + 0,05
MePh: / C: 29,49'; H: 3,04; N: 11 ,· 03·. Nalezeno : C.‘ 2 9 , 2 3 ; H: 2,79; N: 10,87 .
(17.9) · 6-Amino-5.-methoxykařbonyl-3-chloř-2- [2- (5-fosfono) furanyljpyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C10HgN3O6PCl + 0,3 HBr .+ 4,04 MePh: C: 34,15;'H.: 2,68 ; N: 11,62 . Nalezeno: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.
(17.10) Amonná sůl 6-amino-3-methylthio-2 - [2-:(5 - f osf ono) f uranyl] pyrazinu. ’ Elementární analýza vypočtena pro C9H13'N4O4PS + 0/8 HBr: C: 29,30;. H: 3,77.; N: 15, 18 .· -Nalezeno: C: 29/O3;'..H: .3,88 ; N: ' 15,08 .
(17.11) 2-Amino-4 - fenyl - 6 - [2 --(5 - f osf ono) f uranyl ] triazin . Ele-
mentár-ní analýza' vypočtena.. pro C13H11N4O4P ' + -HBr + ' 0,l.EtOAc: . C :
39,45; H :. 3,16; N: 13,73-. Nalezeno:. C: 3 9,77.; H: 3,-26;. ' N:
13,48.
Příklad 18
Příprava analogů s X j ako methoxykarbonylová skupina methyl-
thiokarbonylová skupina, methylaminokarbonylová ‘skupina a methyl kar bony 1 ami nos kup ina
Příprava 4 - f osf oiiomethoxykarbonylthiazolů a 4 -fosfonomethoxykarbonyloxazolů
Krok A ' .
Roztok I·· mmol ' 2-amino-4-ethoxykarbonylthiazolu v 5 ml 1,4.dioxanu se reaguje' při teplotě místnosti . s 1,2 mmol di-terc- λ butyldikarbonátu, 0,1 mmol TMEDA a 0,1 mmolDMAP. Po 20 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje za získání 2 - [N-Boc(amino)]4-ethoxykarbonylthiazolu '' ve formě žluté pevné látky.
Krok B /’.
Roztok 1' mmol 2[N-Boc (amino) ],-4-ethoxykarbonylthiazolu v 10 ml směsi ethanolu a vody '2:1·, se reaguje s 3' mmol 3N' roztoku .'li''.'. ' ' hydroxidu sodného . a reakční směs s emíchá 4 'hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladí na .0 °C .a neutralizuje se 3N roztokem' kyseliny, chlorovodíkové: na. pH 5' a -získaná pevná látka se filtruje za získání. 2 -[N-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu ve formě bílé, pevné látky. '' . ·. .
Krok C . '
Suspenze 1 mmol 2 -[N-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu v 5 .ml dichlormethanu se při teplotě/místnosti reaguje s z4 mmol thionylchloridu.. Po 4 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml ' dichlormethanu a .přidá se. při /. 0 °C k roztoku 1,5. mmol diethyl (hydroxymethyl) fosfonátu a- '2' mmol pyridinu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs- se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 4'hodiny. Reakční směs se' rozloží vodou a’ extrahuje se za' získání 2-[N-Boc(amino)]-4dieťhylfos- fonomethoxykarbonylthiazolu ve’ formě hustého,- žlutého oleje.
Alternativně se může za použití způsobu s·.využitím, směsného anhýdridu, jak je uvedeno dále, připravit esterová vazba:
• · · •· * ·<·· ·· ···'··· ·' 9 · · . · · · · · 9 9 .* '· ♦ , ♦ · · · · 9 · · . ♦·__· ····..·· ' “ '253 ...... ' ' ~ ·’ ·” ......
Roztok 1 mmol 2 -[N-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu v 5 ml pyridinu se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s.2 mmol paratoluensulfonylchlor.idu a potom, s 2 mmol, diethyl(hydroxymethyl) fosfonátu. Po odpaření., extrakci a chromatografií se získá 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylfosfpnomethoxykarbonylthiazol .ve formě hustého, · žlutého oleje'. ' . ' - ·- '·
Krok D ' . ' .
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu a 0,1 mmol , anisolu v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá.'1 hodinu při .0 °C a 1' hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření, .extrakci a chromatografii se získá 2-amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě pevné látky. .
Krok E . ' ' . í . .
2-Amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol se’ reaguje podle postupu- popsaného v kroku C příkladu 3 za získání. 2-aminó4-fosfonornethoxykarbonylthiazolu. (18.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 240. °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro CsH7N2O5PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Nalezeno: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77.
Krok F ' . - ' , ,
Roztok 1 .mmol 2 -[N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu v 5 ml dichlormethanu 'se. 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s 2 mmol bromu. Po odpaření a extrakci se získá 2- [N-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ' ve formě oranžového oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5-brom-4fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.2) ve formě pevné látky. Teplota tání > 23 0 °C (rozklad). . Elementární analýza vypočtena · ·« ·· Φ·· • · · · · · · · ·· · * · · . · · · · · · ·· • φ.·’.·· φφ ,φ φ ·φ φ· _ !_ . φ Φ -·. · Φ Φ Φ - · - ·· ♦·
-·· ..... £ ........ — 73?' . ' Φ· Φ·· ·· ·· ·· ··· pro CsHsN2O5PSBr: C: 18,94; Ή: 1,91; Ν: 8,84. Nalezeno: C.:19,08; Η:· 1,76; Ν : 8,67 . '
Krok G'
Roztok 1 mmol 2- [N-Boc(amino)]-5-brom-4diethylfosfonomethoxy- karbonylthiazolu a 0,1 mmól dichlorbiš(trifenylfosfin)palladia (II) 'v 5 ml dimethylformamidu, -se 2 hodiny při 60 °C reaguje s 2,5 .mmol tributyl(vinyl)cínu. Rozpouštědlo.se odpaří a zbytek se. převede .do ethylacetátu' a míchá se s 2 mmol. fluoridu sodného - 1 hodinu v 5 ml vody. Po ext-rakcia'· chromatografii se. získá 2-[N-Boc(amino)]- 5-vinyl-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiažolu .ve formě žluté, pevné látky.
Krok Ή - / ' . . ,
Suspenze1 .mmol 2 -[N-Boc(amino)]- 5-vinyl-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazólu a 0,5 mmol 10% ' palladia- na uhlí v 5 ml methanolu se míchá ve vodíkové atmosféře· (balón) 15 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření, se. získá 2-[N-Boc- .' (aminoj1-5-ethyl-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě žluté, .pevné látky·;, která' se reaguje- podle postupu .popsaného v kroku -D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C, příkladu 3 a získá se 2-amino-5-ethýl'-4fOsfonomethoxykarbonylthiazol (18.3) ve. formě pevné látky. Teplota tání.
> 230 °C (rozklad).. Elementární analýza' vypočtena pro
Č7H11N5O5PS : 31,58; H: 4,16; N: 10, 52 .· Nalezeno:. C: 31,8.0; .H:
*
4,04; N: 10,18.
Krok I
Roztok 1 mmol meťhylesteru N-[Bis(methylthio)methylen]glycinu
-a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá k roztoku 1,4 mmol t-BuOK v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá /30 minut. Potom se -přidá roztok 1 mmol et-hylisothio··. 9 ·· ·· • .o r r\
4.UU ♦
w ·
.. ' ...
kyanát.u v 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 :0C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou. Po extrakci a chromato- grafii . se získá 2-methylthio-5-(Netriylamino)-4.-methoxykarbo-
- nylthiazol ve formě 'žluté, pevné látky, která se reaguje podle postupu., popsaného v kroku B a : C příkladu' -18 a - potom podle· postupu' popsaného v krbku C příkladu 3 a získá se' 2-methyl- thio- 5 - [N-ethylamino) -4 - f osf onomethoxykarbonylthiazol! . (18.4.)
.. ve formě pevné látky.. Teplota tání ,> 200 °C (rozklad) . ' Elementární analýza vypočtena pro CsH13N2O5PS2 + 0,1 HBr:.,C: 29,99; Η: 4,12;!Ν: 8,74. Nalezeno: C: 29,'71; H: 4,10·; N: 8,60..
II. Příprava. 4-fosfónomethylthiokarbonylthiazolu
Roztok 1 mmol chl.o.ridu ' 2- [N-Bo.c (amino) ] τ.4 - thiazolkarboxylové · kyseliny .a 2 mmol pyridinu -v 5 ml.'dichlormethanu se . ochladí na -78 °.C a roztokem se. 10 minut probublává plynný sirovodík, Reakční 'směs· se míchá 30' minut, při· teplotě· -78' °C 'a pótom se ohřeje'na teplotu místnosti. Směs se.promyje 3N roztokem .kyseliny .chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, suší se a odpazískání 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolthiokarboxylové kyformě žluté, pevné.látky. .
ří se za 'seli.ny ve
Krok K
Roztok' 1 mmol -2 -[N-Boc(amino)]-4-thiazolthiokarboxylové kyseliny v, .5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se po malých dávkách s 2 mmol hydridu sodného. Po. 10 minutách se . reakční směs reaguje s roztokem dieťhylfosfonomethyltriflátu v-78 °C a potom se rozloží vodou. Po extrakci a. chromatografii se získá 2- [N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethylthiokarbonyl-
thiazol ve formě hustého oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v.kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-fošfonomethylthiokarbonylthiazolu (18.5) ve formě, pevné látky,. Teplota tání > 230 °C . (rozklad) . .Elementární analýza vypočtena pro C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H:.2,78.; N : ' 11, .02 . 'Nalezeno : C : 23,77; H: 2,61; N:
10,73 .
Příprava ;4-[ (N-fošfonomethyl)karbamoyl]thiazolu, 3-[N-fósfonomethýl)karbamoyl] isothiazolu ,a- 2- [N-fosfonomethyl) karbamoyl](pyridinu · *
Krok ,L . '
Roztok 1. .mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolkarboxylové kyseliny v 5’:ml dimethylformamidu se reaguje 24 hodin při teplotě' místnosti s 1,5 mmol hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 ethylkarbo.diimidu (EDCI) a 1,5 .mmol' hydrátu 1-hydroxylbenzotriazolu (HOBt) a potom se přidá 1,5 mmol diethylaminomethylfosfonátu. Reakční'směs se odpaří, extrahuje a chromatografieky čistí a získá se 2-[N-Boc(amino)]-4-[(Ndiethylfosfonomethyl) karbamoyl] thiazol ve formě bílé·, . pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu. 3 a získá se- 2-amino-4-[ (N-fosfonomethyl) karbamoyl] thiazol' (18.6) ve formě světle ' hnědé, pevné látky. Teplota tání > 245 °C (rozklad) . Elementární, analýza vypočtena pro C5HsN-3O4PS + 1,05 HBr:. C: 18,64; H: 2,83 ; N.: 13,04 . Nalezeno: C: 18,78 ; H : 2,43 ; N :
12,97.
Příprava 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazolu . a 2-.[ (N-fosfonoacetyl) amino] pyridinu t · 0 = ..... --= 2g2 . · --- - .. ... .. .. ..
' Krok Μ ,.·’·.·' '· - ’
Roztok =2 mmol hydrochloridu 2-amino-4., 5-dimethylthiazólu a 1 mmol díethylfosfonooctové kyseliny v 5' ml -dimethylformamidu se • .-24 hodin při teplotě místností reaguje s 1,5 mmol EDCI, 1, 5 mmol HOBt. a 2.mmol triethylaminu.. Reakční- směs se odpaří, ex. trahujé a chromatograficky čistí s získá se ,2-[(N-diethylfos.-.· fonoacetyl)amino]-4,5-dimethylthiazolu ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného v kroku.D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příklad 3 a'získá se 4,5-dimethyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazol (18.7) ve formě světle· hnědé, pevné látky. 'Teplota tání >/.250 °C .· Elementární .analýza vypočtena pro C-jH^NjO^PS : C: 3'3,60'; H: 4,43; N:- 1'1,20.
Nalezeno: C : 33,62 ; H : .4,29 ; N: 10,99 .
Za použití některých- z výše -uvedených' postupů nebo podobných, mírně upravených postupů, se -připraví .následující.sloučeniny:
- (18.8) 2-[ (.N--fosforiómethyl)kařbamóyl] pyridin. Elementární 'analýza vypočtena pro C7HgN2O4P* +. HBr +.0,67 H2O: C: 27,20; H:
...Z*..:
3·,70; N: 9,06. Nalezeno: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza ' vypočtena pro C7H9N2O4P + HBr + 0,67 H2O : C: 27,20; H: 3,70; N:
'9,06.’ Nalezeno: -'C: 2 7,0 5 ; Ή : 3,5 9 ; N: 8,-86.
(18.10) 4-Ethoxykarbonyl-2 -[ (N-fosfonoacetyl)amino]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C8Hi:tN2O6PS: . C: 32,66; H: 3,77; N: 9,52. Nalezeno: .C': 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-Amino-5-brom-4 -[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thiazol. Teplota tání 232 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro 1 CsH7N3O4PSBr + 0,15 HBr + 0,1 hexan: C: 19, -97; H: 2,56; N: 12,48. Nalezeno: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.
'· φ φ · · Φ . · · · φ · • φ φ φ φ··' φ . φ φ φ ·\ φ φ- φ -φ φ φφφ φ φ ·· φφφ φφφφφφφφφ
......η < __ . ______ .Φ ·~ . Φ Φ -· Φ Φ · ··._· Φ - · ·-·-= X- - ='- ZOO ·Φ φφφ'. ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ (18.12) .2 -Amino-5 - (2 - thienyl)-4-[ (Ν-fosfonom.ethyl) kařbamoýl],thiazol·. Teplota tání 245 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena'pro C9H10N3O4PS2 + HBr +- 0,1 EtOAcC: '27,60; H: 2,91;
N: 10,27. Nalezeno: C: '27,20; H: 2,67,· N: 9,98.
(18.13) 4,5 -Dichlor - 3 - [ [N- fosfonomethyl) karbamoyl ] isothiazol..
Teplota tání 189 - 191 °C. Elementární analýza vypočtena pro
CsHsŇ2O4PSC12 : C: 20,63 ;. Η : Ί, 73 ; N·:· 9,62. Nal.ezeno : C : 20,4.3;
Η: 1,54; N: 9,51. ' (18.14) .2-Amino-5-brom-4-{[N-[1-fosfono-1-fenyl)methyl]karba- moyl } thiazol'. . Teplota' tání > 250 °C. Elementární analýza vy-.
počtena pro («^«SBr: C: 33,69;' H: 2,83; N:. 10,71. 'Nalezeno: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15) . 2-Amino-5- (2-thienyl) -4 - fosf onómetho.xýkarbonyl thiazol.
Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární, analýza vypočtena pro C9H9N2OsPS2 : ,C:' 33,7'5; ,H': 2,83';‘;N: 8,7S . Nalezeno : ' C : .3 3,4 0 ;
H: 2,74; N : 8,51..
(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4 - fosf onomethoxykarbony-l.thiazol . Tep- lota tání > 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O5PS : C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53: Nalezeno: C : 43,77 ;
Η: 4,‘03;. N: 8,25. / .
(18.17) '2-Meťhylthio-5-methylamino-4 -fosfonomethoxykarbonyl- thiazol. Elementární analýza vypočtenapro C7H11N2O5PS2+ 0,2 HBr:
l
C: 26,74; H: 3,59; N:. 8,91. Nalezeno: C: 26,79; H: 3,89; N: '
8,89.' .' ' . ':
.(-18.18) 2-Amino-5-ethyl-4-[ (N-fosf onomethyl) karbamoyl ] thiazol .
Teplota, tání 180 °C (rozklad). .Elementární analýza vypočtena pro C7H12N3O4PS + HBr + 0,4 CH2C12 : C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18.
Nalezeno: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
·· · ·· ·· ··' ······· 9 · . o r n .. z- u t: ·· ··· ·· ·· ·· ··· (18.19) 2 -Amino-5 -isopropyl-4 - [' (N- f osf onomethyl) karbamoyl] thi - azol. Teplota tání 247 - 250 °C.· Elementární analýza vypočtena pro C3H14N3O4PS :' C: 34,41; H: 5,05;. N: 15,05. Nalezeno: C: .34,46; H: 4, 80; N: 14,68. ' ' (18.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol.
Teplota tání > 230-’.'°C. Elementární analýza .vypočtena- pro
C8H13N2O5PS : C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,-97; H: ' 4,49; N: .9,70.
(18.. 21) 2-Ami'no-5^fenyl-4-fosfonomethoxykarbonylťhiažol. Teplota ' tání > 230 °C. Elementární ‘analýza . vypočtena -pro
C11H11N2OsPS : C: 42,04;' H: 3,53 ;. N : '8,91. · Nalezeno : G: 42,04; H: 3,40;. N: 8,72 . . ' · . ' (18.22) 2-Amino-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro C5H-N2O5P + 0-,09 HBr.: :C: 26,18; H: 3,12;
N: 12,21. Nalezeno: C: 26,'29; H: 3,04; N: 11,90. ' (18.23) 2--Amino-6 - [,(N-fosfonoacetyl) amino] pyridin. Elementární .analýza vypočtena 'pro C7H10N3O4P + 1,1- HBr' 0,25 MeOH: C:
26,54; H.:. 3,72; N: 12,80, Nalezeno-:. C: 26,79;. H:. 3,63; N:,
12,44 . · -‘ (18.24) -2-Amino-5-methyl-A-[.(N-fpsfbňomethyl)'karbamoyl] thiazol. Teplota, tání > 250 °C'. elementární analýza vypočtena pro .C6H10N3O4PS + 0,06 EtOAc: C: 29,22 ; H: 4,12; N: 16,38 .. Nalezeno:
G: 29,03 ; H:..3,84; N: 16,01.
(18.25) 2-Amino-3-brom-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyzidin. Elementární analýza vypočtena pro C7H9N3O4PBr + 1,2 5 HBr + 0,8
EtOAc; C: 25,43; H: 3,48.; N: 8,7.2. Nalezeno: C: 25,58; H:
3,71; N: 8,56.
Π /ΓΓ
χ. u _j
-· · (18.26) ·' 2 - Amino -3,5-dibrom-6 - [ (N-fosfonoacetyl) amino] pyridin.
Elementární analýza vypočtena pro . C7H8N3O4PBr2 + HBr +0,5
EtOAc.: C: 21,03; H: 2,55;. N: )8,18. Nalezeno:.. C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91 . - . ..
(18.27) 2-Amino-5-methyl-4-fosfonomethoxykarbonýlthiázol. Teplota tání' 230 °C. (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C6H9N2O5PS : C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11 . Nalezeno: C: 28,38/ H:
3,49'; . N:' 11,10 . ý, ’ (18.28) ' 2 - Amino-3,5-diethyl-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridin.
Hmotové spektrum vypočteno pro C11H18N3O4P ' + H-. 288,· Nalezeno
88·. · '·.· (18.29) 2-Amino-3,5-dibrom-6-{[N-(2,2-dibrom-2-fosfono)ace- tyl] amino} pyridin . Elementární analýza vypočtena pro C7HSN3O4P. 'Br4 + 0,5 HBr.+ -EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. NalezenovC;· 19,26; H: 2,29; N: 5,91. / (;18.30) ,· , 2 - Amino-5-isoprópyl-4 -f osfonomethoxykarbonyloxazol.
Elementární analýza vypočtena pro C8H13N2OSP +.· 0/2 HBr':, C:
34,27; Ή; 4,75; Ň: 9,99. Nalezeno: C: 34,47; H: 4,84; N: 9)83.
(18.31) 2-Amino-5-[1-(2-cykÍóhexylmethyl)ethinyl]-4fosfonomethoxykarbonylthiázol. Teplota tání 230 °'C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro: C14H3SN2O5P'S + 0 , 1 ' HBr ·: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,6.4 . Nalezeno:· ¢:-4 5,.85,- H :.4/96,- N: 7,44.
(18:3?)· .2 - Amino -5 - [ 1 - (4-kyano) but inyl] -4-fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena . pro C10H10N3O5PS + 0,25 HBr: C: 35,80 ; H: 3,08; N:
12,53. Nalezeno: C: 3 5,92,-^:..2,99,- N: 12,20.
··.
»·' «Φ· ·« • ··« · · · « · * · · • · · · ···· ·· · • •••••••••Φ·
- z- · . . · - · · · .. . · „ ·· • ' 5 Q »Α ·*· - 9· <· ····· (18.33) 2 -Amino-5-methyl-4 -fosfonométhoxykarbonyloxazol. .Ele- mentární analýza vypočtena pro CSH9N2OSP + 0,15 HBr: Č: 29,03; . ( H: 3,71; N: 11,28. Nalezeno: C: 28,98; H: 3,66; N:· 11,21.
(18.34) .2-Amino-5- [1-(4-kyano)butyl]-4-fosfonomethoxykarbonyl- thiazol. Teplota tání 230' °C (rozklad).' Elementární .analýza vypočtena pro C10H14N3O5PS: C:· 3 7,62; H: 4,42; N: 13,16. Naleze- .
no: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79. - (18.35) 2-Amino-5-penty'1-4 -fosfonométhoxykarbonyloxazolEle- mentární analýza vypočtena pro. C10H17N2O6P: C: 41-,10,- H:' 5,86; N: 9,59. Nalezeno: C: 41,16.; H: 5,75; N:'.'9,50'.
(18.36) 2-[N-Boc(aminó)]-4-[(2-fosfono)ethoxykarbonyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro ’ C1XH17N2O7PS: \C: 3,7,50; Ή:
4,86; N: 7,95. Nalezeno: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84. * . (18.37)·' hydróbromid 2-amino-4- [ (2-fosfono/ethoxykarbonyl] thiazolu. . Elementární analýza vypočtena pro CsH9N2OsPS +. HBr; C:· .· 21,63; H: 3,03; N: 8,41 . Nalezeno: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2 - Amino-5-butyl-4-fosfonométhoxykarbonyloxazol. ;Ele- . mentární analýza vypočtena pro C9H15N2O6P: C; 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Nalezeno: C: 38,59; H:..5,43; N: 9,96.
(18.39) 2--Amino-5 - [1 - (1 - oxo-2,2 - dimethyl) propýl] -4f osfonome- thoxykarbonyl thiazol . . Elementární analýza' vypočtena pro C10H15N2OgPS : C: 3 7,2 7 ; H : 4,69 ; N: 8,69 . Nalezeno : C : 37,03; H: 4,69; N: 8,39. - - ’ (18.40) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena, pro CaH13N2O6P + 01,35. EtOAc + 0,05'
HBr: C: >37,75; H: 5,34; N.: 9,37. Nalezeno:' C: 37,69; H: 5,21;
N: 9,03.
í ·· · ·· ·· ·« · » · ν· ··· e · ·· ····* ··· < · · «· 9 9 * ·««···· <-] - · · · · · · · _ · · · • ·- ΖΟ /---^ --. ··.·.-._. - 999 ·· 99 99 «·· (18.41) 2-Amino-5-propyl-4 - f osf onomethoxykarbonylthiazol. Tep- ' lota tání 13'4 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena' pro
C8H13N2O5PS : . C : 34/2 9 ; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,90; H:
4,3 0; N: 9,61 . . ' .(18.42) 2-Amino-5-pentýl -4 - fosfonomethoxykarbonylthiazol'. Teplota tání 130 °C (rozklad) . Elementární' analýza vypočtena pro
C10H17N2.O5PS.:· C: 38,96; H.: 5,56;.N: 9,09. Nalezeno:· C: '38,6.9; H:' .5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-Amino-5-brom-4 - f osf onome thylt hiokarbonyl thiazol. .
Teplota tání 230 °C (rozklad)·, Elementární analýza vypočtena pro. C5HsN2O5PS2Br·- C : .18,03; Η:. 1,82; N: 8,41.' Nalezeno :.· C :
18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol.
Teplota tání 230' °C (rozklad)'. Elementární analýza ' vypočtena pro 'C9HgN2O6PS : C: 35,53; H: 2,98; N:. 9,21 .'.Nalezeno :'C : 35,78;
H: 3,05; N: 8,11. . , ' . ' ·' ...; - (18.45) 2-Amino-5-ethyl-4-fosfonomethpxykarbonýloxazol. Teplo-' ta tání 141 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro
-Ο,Η,^Ό,Ρ: C:. 33,61; ,H: 4,43;'N: -11,-20. .Nalezeno: C: ·. 33,7g; .H:
4,47; N: 11,09. . ' .
(18.46) · 5-Methyl-4 - [ (N-fosfonomethyl) karbamoyl] imidazol-. Ele- mentární 'analýza vypočtena pro C6H10N3O4P-: C: 32,89; Η: '4,·60;. Ν':
19,18. Nalezeno; C: 33, 04; H: 4,65/. N:. 18,84. ' '
Příklad 19
Příprava- různých diesterú fósfonátu jako proléčiv.
Suspenze 1 mmol 2-methyl-5-isobutyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazolu v 5 ml thionylchloridu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem·.. Ochlazená směs se odpaří do sucha a získaný ······· ······· ··'·· ·· · ····· ·· · _ „ o £ Q _·· ·,····.·· ·
- - - -- ....... ..... — -- ' ·· ·- · · 9 '! '99 '99 ---- 99 ~ ·· žlutý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a reaguje se s roz-\ tokem 4 mmol odpovídajícího benzylalkoholu a 2,5 mmol pyridinu v dichlormethanu. Po 24 hodinách míchání při 25 °Č se reakční směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání sloučeniny uvedené v' názvu. Podle tohoto.' postupu- se připraví následující, sloučeniny: ' . -.
(19.1) . 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis.(4-pivaloyloxyb.enzyl). fosfono]furanyl}thiazol. Elementární .analýza vypočtena pro
C36H44NO3PS + 0,4 Ή20: C: 62,76.; H: 6,55; N:.2,03.' Nalezeno: C:
' · . \
62,45; H: 6,44; N: 2,04.
(19.2) . 2 -Methyl - 5 - isobutyl -4 - {2 - [5 - bis (-3,4-diacetoxybenzyl) - fosfono] furanyl} thiazol. Elementární’ analýza ' .vypočtena' pro C34H36NO12PS + 0,8 H20: C: 56,09; H: 5,21; -N: 1,92. Nalezeno: C:
55,90; H: 4,98;· N: 1,94.. ' . . ..
(19.3) ' 2-Methyl- 5 -isobutyl-4 -{2 -[5-bis.(4-acetoxy-3-methoxyben- zyl) fosfono] furaríyl }thiazol. Elementární analýza.vypočtená proC32H3SNO10PS : G: 58,44; H: . 5,5'2; N: 2,13. Nalezeno: C: 58,16; H:. 5,34 ; N: 2,13 . · G.V ' ’ '. · (19.4) 2-Methyl- 5 -isobutyl-4 -{2 -[5-bis(4-acetoxy-3-methylben- zyl) fosfono] furanyl.}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C32H36NOsPS: C: 61,43; H: 5,80; N: 2,24. Nalezeno: C: 61,'34; H: 5,89; N: 2,25 .. - (19.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2- [5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)fosfono] furanyl} thiazol. ' .Elementární analýza vypočtena . pro
C33H35N2O12PS : C: 55,46; H:. 4/94,-. N: 3,92 . · Nalezeno :. C : 55,06; H: 4,96; N: 3,79 .
(19.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-bis(4-acetoxybenzyl)fosfono] furanyl} thiazol., Elementární analýza vypočtena pro C29H31N2O3 • · · · · .'···· • . . . - 1 9 CQ · · · ···♦-..··· \ . - ‘ ··® . _ - .♦ · '··· _ ··
PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68. Nalezeno: C:· 57,82; Η: 4,·83; N: 4,50 .
Tento způsob’ je také vhodný pro přípravu esterů,fenylfosfonátůjako proléčiv a mohou se připravit následující sloučeniny:' (19.7) 2-Methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-difenylfosfono) furanyl] thiazol.. Elementární analýza vypočtena přo C24H24NO4PS + 0,1 H2O: C: 63,31; H: 5,36; N: 3,08. Nalezeno: C: 63,22; H: 5,34; Ň: 3,14.
(19, 6.3) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-difenylfosfo.no) furanyl.] thiazol. Teplota tání. 128 -' 129 °C·. Elementární analýza vypočtena pro C23H23N2O4PS : C: 60,78; H: 5,10; N: 6,16. Náleženo: C:60,6.8; H: 4,83 ; N: 6,17.
(19.64) ; 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]thiazol'. Teplota tání' >250 °Č. Elementární analýza vypočtena pro
C17H19N2O4PS: . C: 53,96; H:'5,06; N: 7,40 .· Nalezeno C : 53,'81;.H: 4 ,,87 ; N: 7,41 .
(19.65) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-bis(3-chlorfenyl)fosfono)furanyl] thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H21N2O4P_ • SC12 + 0,5 H2O:'C: 51,89;· H: 4,17; N: 5,26. Nalezeno'. C: 51,55 ;
H: 3,99; N: 5,22 . ' z’ (19.67) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -[2 -(5-bis(4-methoxyfenyl)fosfono).fUranylpthiazol.' Elementární analýza vypočtena pro C?5H27N205PS ý'0,5 H20: C: 57,35; H: 5,39; N: 5,3 5 . .Nale zeno ’ C: 57,11; H:. 5,36; N: 5,75.
Tento, způsob je také vhodný pro přípravu esterů fosfonátů obsahujících thioskupinu jako proléčiv a mohou se připravit následující sloučeniny: .
(19.8)' 2-Methyl-5 -isobutyl-4 - {2-,[5-bis (2methylkarbonylthio- ethyl)fosfono] furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena ·· · ·· ·♦ · · · · · · · ·······.
• · · ······ · · • · · · · · · · <1♦ · · Λ _ ........ ...- ...... ..... ο γ η ..... ..· pro C20H28NO6PS3: C: 47,51; Η: 5,58; Ν: 2,77. Nalezeno: C: 47.,32 ; Η:’ 5,56; Ν: 2,77.
' / . · (19.9) 2-Methyl- 5 -isobutyl-4 -(2-[5-bis(thiobenzoylmethyl)fos- fono] furanyl} thiazol. .Elementární analýza' vypočtena pro C29H29N.· OgPS3 : C: 55,89; H: '4,69; Ν': 2,33. Nalezeno: ,C: 55,73; U: 4,72; N: 2,28·. . ' ' ~ ' . - ’ ’
Tento’ způsob je také vhodný / pro ’ přípravu cyklických esterů fosfonátu- (například cyklických 1,3-propanďiolfósfonátesterú) jako proléčiv, pomocí kondenzace fosfonové kyseliny s různými dioly (například . 1 ,-3-propandioly, syntéza některých 1, 3-propandiólů viz. například příklad 21) -a připraví se. následující’, sloučeniny: ' * - .
(19.10) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2 -[5 -(1-hydroxy-3,5cyklohexyl)- fosfono]furanyl}thiazol . (minoritní isomer) . Elementární analýza .’vypočtena- pro .C18H24NOsPS + 0.,.33 H2O.: C: 53,60;. -.Ή: 6,16; N:
3,47. Nalezeno.: C: 53,75 ; H: 6,53; N: 3,45.
(19.11) 5-Isobutyl-2-methyl-4 -{2 - [5-(1-hydroxy-3,5cyklohexyl)- fosfono]furanyl}thiazol (majoritní isomer). Elementární analýza vypočtena pro C18H24NO5PS: C: 54.,40,-, H: 6,09; N: 3,52. Nalezeno:’. C: 54,44; H: 6,11; N: 3,63. ' .(19.12) 5 -Isobutyl-2-methyl-4 -{2 -[5-(2-hydroxymethyl-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro. C16H2,NO5PS + 0/3 CH2C12 +.0,5 H20: C·: 48,24; H: 5,86; N: 3,45.·
Nalezeno: C:4-7,94;H:5,59;N:.3,57.-’ (19.13) 5 - Isobutyl -2 - methyl - 4 - {2 - [5- (1 - fenyl -1,3 -propyl) 'fosfono] furanyl} thiazol, (minoritní isomer). Elementární, analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + 0,25 H20: C: 59,-77; H: 5,85; N: 3,32.
Nalezeno: C: 59,'76; H: 5,69; N: 3,38. - • · · · · ··· φφφ • φ · · φ · · φ φ · i φ ~ -.....,__„ φ φ φ · w . φ φ φ · φ φ φ
Ζ7 1' ')/ - Λ9 —-#φ- ,,(19.14) 5-Isobutyl-2-methyl-4 -{ 2 - [5 - (1-fenyl-1,3-propyl) fosfono] furanyl} thiazol, (majoritní ísomer). Elementární analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + 0,5 H2O : C: 59,14; H: 5,-91; N: 3,28.. Nalezeno: C: 59,27,- H: 5,85; N: 3,38.
(19.15) . 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-[2-(methqxykarbonyloxymé- thyl)-propan-1,3yl]fosfono)furanyl]thiazol (minoritní isomer). Teplota tání .170 - 173 °C. Elementární analýza . vypočtena, pro
C17H23N2O7PS : ,C: 4 7,44 H : 5,3 9 ;. N 6,51. Nalezeno.: C:-.47/28,- H :
5,27; N: 6,47.
(19.16) ' 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5- [2- (methoxykarbónylóxyme- thyl)-propan-1,3-yl] fosfono) furanyl] thia'zol - ' ('majoritní isomer) . Elementární analýza vypočtena, pro . C1.7H23N2O7PS + 0,5 H20: C:. 46,47; H: 5,51; N : ' 6,3 8 .. Nalezeno : C : 46,38; H:. 5,29; N:
6., 20...
(1-9 .17) 5 - isobutyl-2 -methyl-.4- {2 - [5 - (1- (4-pyridyl) -1 ,'3 -pro-, pyl) fošfono] furanyl}thiazol'. -Elementární . analýza- vypočtena pro C20H23N2O4PS + 2 H2O + 0,4 CH2C12: . C: 50,16; H:' 5,74 ;. N: ’5,74.
. , ·/ .
Nalezeno: C: 50,36,- H.-‘ 5,36; N: 5,80.
(19.18) 2 - Amino-5-isobutyl-4-(2 -{5 -[1-(4-pyridyl)-propan-1,3 yl] fosfono}furanyl) thiazol.' Teplota tání 101 - 106 °C. Elementární analýza vypočtena pro C19H22N3O4PS + ’0,75 H-2O:.,C.: 52,71;;. H: 5,47; N: 9,71. Nalezeno: C: 52,59; H: 5,49; N: 9,65. . .
. _ . · f (19.20) - 2- Amino-5-isobutyl-4-{2 -[5-(1-fenyl-1,3-propyl)fosfono] furanyl} thiazol. (minoritní isomer). Elementární- analýza vypočtena pro C20H23N2O4PS + 0,3.3 HC1 : C: 55,80; H: 5/4 6; Ň: 6,51. Nalezeno^ C: 55,95; H: 5,36; N:. 6,46.
(19.21) 2 - Amino-5-isobutyl-4 -{2- [5- (1-fenyl-1,3-propyl)fosfo-. no]furanyl}thiazol (majoritní isomer). Elementární analýza '·· ·····'. ··' · • · · · · · · · · · · · ·· ····· ··· — .. .. ___ ······· · · · ^·9· ,φ —φφ #*—·· vypočtena . pro C20H23N2O4PS + 0-,33 HCI : C:55,80; H:.5,46; N: 6,51. Nalezeno: C: 55,77; Ή: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-Amino-5-ethyl-4-{2- [5-(1-fenyl-1,3-propyl)fosfono].furanyl}thiazol (méně polární isomer)/ Elementární analýza vypočtena pro C18H19N2Ó.P5 + 0,2 HCI + 0,25 H2O: C: 53,7 5 ; H: 4,94;
N : '6,97... Nalezeno : C : 53,86;.H: 4,70; N : 6,87..
'(19.23) ' 2 - Amino-5-ethyl-4 -{2 - [5-(1-fenyl-1,3-propyl)fosfono]furanyl}-thiazol (polárnější isomer). .Elementární analýza vypočtena pro C18H19N2O4PS + 0,2 HCI + 0,25 H2O: C: 53., 75 ; ' H : ·'4,94 ; N: 6,97. Nalezeno: C: 53,92.; ,H: 4,82; N: 6,92.
(19'. 24) 2 -Amino-5-ethyl-4 - (2 - [5- (1-{4-pyridyl} -1,3 -propyl) fosf ono] furanyl} thiazol. Elementární analýza vypočtena -pro C17H13N3O4PS + .0,1 HCI + 0,5 H2O: C: 50,.54,- H: 4,76; N: 10,40.
Nalezeno: C: 50,38; H: 4,53; N: 10,25. ' (19.2.5) 2 -Methyl-4 - [2 - [5- (2 -acetoxymethylpropan-1,3 - diyl) fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Č14HlsNOsPS + 0,5 H2O: .C: '45,90; H: 4,68; N: 3,82. Nalezeno C:
.45,50;.· H.: 4,55; N: 3,45.
(.19.26) 2 - Methyl -4 - (2- {.5 - [1- (4 -pyridyl) propan -1,3 - diyl] fosfo' no} furanyl·.).thiazol. Elementární. ·. an,alýza vypočtena pro
C,6H15N 2O4PS + 0,75 H2O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7,45. Nalezeno':' C: 50,86 ; H: 4,72.; N: 7,11 . . .
(19.27) 2-Amino-5-methylthip-4-(2 -{5-[1-{4-pyridyl/propan-1,3 diyl] fosfono} furanyl). thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16HlsN3O4PS2 + 0,4 HCI: C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91 . Naleze - 'no: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2 -Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (1- (3 - bromfenyl) propan-1,3,diyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní, isomer._ Elementární • · • · · · · • ·
Z / analýza vypočtena pro C20H22N2O4PBrS: C: 48,'30;,H: 4,46; N: 5,63.
Nalezeno: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33 (1-9.2 9) 2-Amino- 5-methylthio-4 -{2 -[5 -(1-(R)-fenyl-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro
C17Hi7NzO4PS ++ HC1 : C: 49,46; H: 4,39; N: 6,79. Nalezeno: C:
; /
49,77; H:
4,13; N: 6,54.
. 2-Amino-5 -isobutyl - 4 - {2 - [5- (1- (3 -bromf enyl) - 1 ,.3pro' (19.30)' pyl) fosfono] furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární· analýza vypočtena . pro C20H22N2O4PSBr + 0,.25 HC1 :· C: 47,43; H:
4,43; N:_ 5, 53'.' Nalezeno: C:. 47,58; H: 4,16;· N: 5,31.
2-Amino-5-isobutyl-4 -{2 -[5-(2-benzyl-1,3-propyl)fosfono] furanyl} thiazol. ‘ Elementární' analýza vypočtena pro . (19.31)
C21H25N2O4PS : C: 58,32.; H-: 5,83; N: 6,48. Nalezeno.:. C: 57, 98 ; Ή:
5,65; N: 6,4 7.
C18HiaN3Q4PS ' + 0,5 HZO: C: 52,42; Ή:. 4,64; N: 10,19. Nalezeno:· C:
52,62; H: 4,51; N: 9,89.
(19.33) ’ 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2- [5-(1-(S)-fenyl-1,3propyl) fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena' pro C21H24NO4P.S: C: 60,42; H: 5,79; N: 3,36. Nalezeno.:
G:. -60,10; H-: 5,58; N: 3,32.
(19.34) 2-Methyl- 5 -isobutyl-4 -{ 2 - [5 -(1-(S)-fenyl-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza· t
pro C21H24NO4PS + .0,33 H2O: C: 59,57; H: 5,87; N:. 3,31,.
vypočtena
Nalezeno:
C: 59,45; H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) ·· 0' 000000 0
000 0 0 0 0 0 · · • • • •••••••·
0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 ·
..... ' = · · · · · 0 0 · 0 ·
Z. / “ϊ r e a «β · ®e ss ^e« tena pro CiaH17N4O4PS- + 0,25. H20 + 0,1 isoamylálkohol (C5H12O) : C:
.51,71; H: 4,39; N: 13,04. Nalezeno: „C: 51,80; H: 4,20; N:
12,73. : ; .
(19.36) 2-Azido-5-ethyl-4-[2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer: Elementární analýza vypoč- tena pro' C.18H17N4O4PS + 0,15 'isoamylalkohol (05H12O) : C: 52,42; H:
4,41; N: 13/04,. Náleženo: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) ; 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-[5-(1-(1-naftyl)-1,3přopyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro ' C24H25N2O4PŠ : C : .61,53 ; H: 5,38; N:.5,98. Nalezeno: C: 61,40; H:
5’, 12; N: 6,11.. ' ’ . (.19.38) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 - [5- (.1- (2-bromf enyl)' - 1,3propyl) fosfono] furanyl} thiazol,. Elementární analýza vypočtena pro
C20H22N2O4PSBr.+ 0,1 C5H5N: C: 48,73; H: 4,49; N: 5,82. Nalezeno:
C : 48,63 ; H: 4,26 ; N: 5,70.
.'(19.3 9) . 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- [5- (1- (4-bromfenyl) -1', 3-propyl )fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro. C20H22N2O4PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: '5, 63. Nalezeno: C: 48,23 ; ‘ H: 4,30 ; N: 5,7'7....
(19.40) ' . 2-Amíno-5-isobutyl-4-{2-[5-'(l-(-4-bromfenyl)-l,3própyl) fosfono] furanyl} thiazol, majoritní isomer·. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSBr: C: 48,30; H·: 4.,46;.N: 5,63.
Nalezeno: C: 48,20; H: 4,63; N: 5,41. ‘ (19.41) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -{2 - [5 -(1-(4 - fluor-3-bromfenyl)-
1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer- · Elemen- tární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSBrF· + 0,'l'CsHsN: C: 47,06;
H: 4,14; N: 5,62. Nalezeno: C: 47(00; H: 3,84; N: 5,4.8.
• · (19.42) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2- [5-· (1- (4-fluor-3-brpmfenyl)·-
1,3-propyl) fosfono],furanyl,}'thiazol, majoritní isomer,. Elementární analýza vypočtena, pro ' C20H21N2O4PSBrF: C: 46,61; H: 4,11; Ν': 5,44 ; P : 6,01. Nalezeno : C :' 46,81; H : 4,23; N: 5,65; P :
5,6 5 . - ' (19/43) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -{2 - [5-(1-(4-trifluormethylfenyl)-
1,3-propyl.) fosfono] furanyl} thiazol, minoritní isomer'. ' Elementární analýza vypočtena. pro C21H22N2O4PSF3 : + Ό, 1 H20:' C'.: 51,66; Η;,
4,58.,· N: 5,74. Nalezeno:· C:. 51,54; H: 4,28; N: 5/46. . ..
(19.44) ,2-Amino-5-isobutyl-4-{2 -[5-(1-(4-trifluormethylfenyl)Ϊ., 3-propyl) fosfono]: furanyl} thiazol', majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H22N2O4PSF3 + 0,1 H2O:' C: 51,66; H: 4/58; N: 5,74 ./Nalezéno: C: 51,48; H: 4,62; N: '5,-81.'.
(19.45) . 2 - Amino - 5 - isobutyl -4 - [-2 - [5 - (1 - (3 - chlor fenyl) -1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní . isomer. Elementární analýza vypočtena pro : C20H22N2O4PSCl, + '0,5 H20: C: 52,01; H:'
5,.02,- N: 6,06 . „Nalezeno: C: 52,10; H: 4,92; N: 5,82.' (1:9.4,6) 2-Amino-5-isobutyl-4- (2- [5- (1- (3-chlorfenyl) -l,3propyl) fosf.ono] furanyl}thiazol; ’’ majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCl - 0,2 5 H..0: C: 52,52 ;· H:.
4,96; N: 6,12. Nalezeno: C: '52,70;. H: 4,79; N: 5,91.
(19.47). 2 - Amino - 5 - isobutyl -4 - {2 - [5 - (1 - .(3,5 -di chlor fenyl) -1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSCl2: C: 49,29; H: 4,34;. N:
5,75. Nalezeno: C: 49,47;. H: 4,60 ; N:' 5,89 .
(19.48) 2-Amino-5-isobutyl-4- (2-(5-(1-(3,5-dichlorfenyl)-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSCl2 : C; 49,29; H: 4,34; N:
• ···
5,75; Cl·: 14,55 / Nalezeno: C': 49,26; H: 4,36; N: 5,71; Cl:
14,66 .
(19.49) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2 - [5-(2 -(4-methoxybenzyl)-1,3-propyl) f osf ono] furanyl} thiazol . _ Teplota tání' 185 - 188 °C.
Elementární .analýza vypočtena pro C22H,7N2O5PS : C: 57,13; H: 5,88; N : 6,06. Nalezeno : C: 56,86; H : 5,71; N : 5,73 '.
(19.. 5.0) 2 - Amino-5 - isobutyl -4 2 - [5 - (2-methansulfonyloxymethyl-
1,3-propyl )*f osf ono] furanyl [thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C,sH23N2O7PS2 + 0,2- H2O : C :. 42,32 ; H : 5,1'9 ;. N: 6,17 .
Nalezeno·:. C:. 42,15; H: 4,94; N: 5,95 . ' . .
(19.51) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(2-azidomethýl-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Teplota tání 187 - 189'°C.-Elementární analýza vypočtena pro C15H20N5O4PS: C:. 45,34; H: 5,07; . N:· 17,62. Nalezeno: C: 45,09; H: 4,82 ; N : 17,72 .
(19.52) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-áminomethyl-1,3propyl)- fosfono]furanyl}thiazol. ' Elementární analýza vypočtena pro C1sH22N3O4PS + 0,3 H2O +'0,1 HC1: C: 47,36; H :; 6,01; N: 11,04. Nalezeno: C : '4 7,55 ; . H .:' 5,62 ; N: 10.,64, - ' (19.53) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 - [ 5 -(1-(4-terc-butylfenyl)-1,3- propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Teplota tání .141 -. 143 °C. Elementární analýza vypočtena. pro -C24H31N2O4PS +
1,5 HC1 : C: 54 „4 7-; ' H : 6,19; :N: 5,2 9 .b Nalezeno : C : 54,44; H:
5,85; N: 4,92 ..
(19.54) 2 -Ami-no-5-isobutyl-4 - {2- [5- (1- (4 - terc-butylf enyl) -1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. .Teplota tání
178 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C24H31N2O4PS + H2O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69. Nalezeno: C: 58,20; H: 6,31;
N: 5,29. ., • · (19.55) 2-Amino-5- isobutyl-4 - { 2 - [5- (Γ-(4-chlorf enyl) -1., 3pro- pyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer.' Teplota tárií 102 - 104 °C'. ' Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCl + H2O + .0,2 .'EtOAc: C: 51,.14,- H: 5,28; N: 5,73. Nalezeno: C: 50,86;· H: '5,09·; N: 5,34.. : (19 ..56). 2 - Amino -5 - isobutyl - 4- { 2 - .[5 - (1 - (2,4 -di chlor fenyl) -1,3propyllfosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Teplota .tání· > 173’- 174 °C. Elementární analýza .vypočtena pro' C20H2]N2O4PSCl2:
C: 49,2-9; H: 4,34; N: 5,75 . Nalezeno : ' C : 49 ,'55 ; H :' 4,32; N :
5,4 6. - (19.57) 2-Amino-5-isobutyl-4-.{2- [5- (1,3- (S, S) -difenyl) -1,3pro- pyl) fos.fono] furanyl·'} thiazol . Teplota tání 1.05 - 107 ’°C. -Ele. mentární analýza vypočtena pro . C2SH27N2O4PS . + 0,5 H2O + 0,5 HC1 C.:5 59,85; H: 5 ,-51 ' ; Ν': 5,37. Nalezeno: C: 59,83; H: 5,18'; N:
5,27 ' (19.58) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-.[5-(l-'(4-chlorfenyl)-l,3pro- pyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Teplota tání' 102 - 104 °C .· Elementární analýza vypočtena pro, C20H22N2O4PSCl :
C: 53,04; H: 4,90; N: 6,19. Nalezeno: C: 52,80.; H: 4,70; N: 6,07. -. ' ' ' (19.59) . 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-['5-(l-(3,5-difluorfenyll-l,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Teplota tání 152 - 154 °'C. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSF2 +.
0,5 H2.0 + 0,3 EtOAc: C: 51,98;' H: 5,02; N: 5,72. Nalezeno: C: '51,67; H: 4,77; . N: 5,42 .
(19.60) 2 - Amino-5 -isobutyl-4 -{2 -[5-(1-(3,5-difluorfenyl)-1,3 , propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Teplota tání
- 95 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSF2: C:
52,86; H: 4,66; N: 6,16. Nalezeno: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
• ·' • · • · • ·· • ·· ♦ · • ’ · • ·· - · · • 9 9 9 9 9
• · • • · • · 9 9 9 . Λ 9
. ' y . ' (19.61) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -[2-[5-(1-(3,5-dibromfenyl)-1,3- propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Teplota.tání 113 - 115- °C. Elementární analýza vypočtena pro -C20H21N2O4PSBr2 + 0,3 EtOAC: C: -42,25; H: 3,91; N: 4,65. Nalezeno : C : 42,52 ;. H : 3,91; N: 4,96. -y (19.62) 2-Amino-5 -isobutyl-4-(2-(5-(1-(3,5-dibromfenyl)-1,3- propyl) f ošf ono] furanyl'} thiazol', minoritní isomer. Teplota tání 209 - - 210 °C, Elementární analýza vypočtena -pro. C20H21N2O,PSBr2: C: 41,69; H: 3,67;' N·:' 4,86. Nalezeno : C: 41,. 93 ; . H : ’ 3 , 71; ’ N :
4,74'. · (19.66)’ ' dihydróchlorid 2-amin.o-5-isobutyl-4 - {2 - [5 - (.1 - (3-pyri dyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C13H22N3O4PS·. + 2 HC1 - 2 H..0: C: 43,19; H: · 5,34 ; N: 7,95. Nalezeno: '.C: 43,10; H: 5,25; N: 7,85.
(19...68) ' 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(l-Qxo-l-fo.sfa-2.,5,8-trioxa-.3,4-benzo) cyklooktan-1-yl ] furanyl} thiazol. Elementární ’ anaiýza -vypočtena pro C19H21N2O5PS + 0,75 H20: Č: 52,59; H: 5,23;
N: 6,46. Nalezeno: C: 52,38; H: 4,85; N: 6,08,
S výhodou se. cyklické 1 ,3-propanediolf osf átestery. připraví za použití kondenzační' reakce pomocí 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) podlenásledujíčího postupu:
*
Suspenze ’ Γ mmol 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-fosfono)'furanyl] thiazolu v 10’ ml 'směsi dimethylformamidu a pyridinu 5:1 se reaguje s 2 mmol DCC a potom 1,1 mmol 3 - (3,5dichlor) f enyl -1,3 propandiolu. Získaná směs se zahřívá na 80 °C 1 hodinu. Po odpaření. a čištění pomocí chromatografie se . získá 2-amino-5isobutyl-4-(2-[5-(1-(3,5-dichlorfenyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, což je majoritní isomer, (19.48) ve formě pevné látky.
• · « ·· ·« *· * ······· · · · · • · · ·····' ·»· '·······.·····
-.....-.-. -............. 279- ..........
Tento způsob je také vhodný pro' přípravu (5-substituovaných 2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl a' (5-substituovaných 2-thiokarbonyl-1·, 3-dioxolen-4-yl) methylfosfonátových proléčiv pomocí kondenzace fosfonových kyselin’ sK 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo;
1,3 -dioxolen.em - a 5 -methyl -4 -hydroxymethyl.,- 2 -thiokarbonyl-1,3.dioxolenem . (připraveným z 4,5-dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolenu tak, jak .je popsáno v příkladu 23). Pomocí tohoto způsobu se. připraví následující sloučeniny:
(Ί9.19) 2-Methyl--5-isobutyl-4- {.2- [5- (bis.(5-methyl-2-thioxo-
1,3-dioxolen-4-yl)methyl)fósfono]furanyl}thiazol. ', Elementární analýza vypočtena pro. -C22H24NO8PS3: C: 4 7,3 9 ; H : ' '4,3 4 ; N: 2,51.. Nalezeno : C.: 47,42 ; H 4,30 ; ;N: 2,52 .
. . .... 7. . ' .''.,. ' .
Alternativně se. mohou tyto sloučeniny připravit podle postupů popsaných v literatuře (Chem.’ Pharm. Bull. 1984,- 32(6),. 2241) reakcí- fosfonových kyselin s 5-methyl —4-brommethyl-2-oxo-1,3dioxolenem -v dimethylformamidu v přítomnosti' hydridu sodného· při 2 5 °C. .
2-Amino-5-isobutyl-4-(2 - [5-bis(3 -ftalidyl-2-ethyl)f osf o-nol-fu- ranyl}thiazol se .také připraví- podle postupů popsaných výše, za použití 2-(3-ftalidyl).ethánolu, který se: připraví z ftalid-3octové kysel iny - .podle 'postupu popsaného v příkladu 22. ;
Příklad 20
Příprava' acyloxyalkyl a a 1 ky 1 oxykarbonyloxyalky.lfosfonátdiestérů -jako proléčiv . - .
Roztok 1 mmol 2-methyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazolu v acetonitrilu a 5 mmol Ν,N,N-diisopropylethylaminu se 24 hodin, při °C reaguje s 4 mmol pivaloyloxymethy-1 jodidu. Po extrakci a chromatograf ii se- získá .2-methyl-4-[2-'(5-dipivaloyloxymethylfosfono) furanyl] thiazol (20.1). Elementární analýza vypočtena /, , ,,. ,,. ., ,,,,, 28CL,,.
pro .C20H28NOaPS: C: 50,59; H: 6,03; N: 2,65. Nalezeno: C: 50,73;
H: 5,96; N: 2,96 .'
Podle tohoto postupu.se připraví následující sloučeniny:
(20 .2). 2-Methyl-5-isobutyl-4 - {2- [.5- (CA isobutyryloxymethyl-0pivalóyloxymethyD f.osfond] furanyl} thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H34NOsPS : C: 53,58 ; H : . 6,65 ; .N : 2,72 , Nalezeno : C: 53,81; H: 6,8 3 ; N: 2,6 0 . '.
(20.3) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5 -(dipivaloyloxymethyl)fosfono] furanyl} thiazol.. . Elementární., .analýza 'vypočtena pro C24H36NOgPS·: C: 54.,43,- H: 6,85; N:; 2,64 A Nalezeno,: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55 . .
(2.0,4) 2-Amino-5-isobutyl-4-'{2- [5- (dipivaloyloxymethyl) fosfoncj furanyl} thiazol. Elementární, analýza vypočtena pro C23H35N2O8PS.: C: 52,07; H: 6,65; N: 5,28 . Nalezeno: C: 52,45; H: 6,78;
N: 5,0Ί-. . y ' ' (20.5) ,2-Brom-5-isobutyl-4- {2- [5- (dipivaloyloxymethyl)fosfono] furanyl} thiazol. Elementární analýza1 vypočtena pro- C23.H33NOgPSBr: C: 47,00,- H: 5,75; N: 2,3.2; Nalezeno: C: 47,18; H: 5,46;' N: 2,30 . ' ' , ' ,
Cyklické ačyloxyalky lf os foriá testery se mohou také připravit podobným způsobem, podle postupu popsaného Farquharem (Farquhar, . D . a' kol . , Tetrahedron Lett. 1995,.36, 655)'.
(20.13) 2-Amino-5-isobutyr-4-(2 - [5-(1-benzoyloxypropan-1, 3- diyl)fosfono]furanyl}thiazol, polárnější isomer. MS vypočteno pro C21H23N2O6PS . + H: 463, nalezeno 463 . ' (20.14) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 -[5-(1-benzoyloxypropan-1,3di- i
yl)fosfono]furanyl}thiazol, méně polární, isomer. MS vypočteno pro C21H23N2O6PS + H: 463, nalezeno 463.
·'· φφ · ·· ·* φ φ φφ φ φ φ ·· .·· . φ φ · φ · .φφφ φ φ · : ... - .-281- ·· —· . ·__·.!
Alkylóxykarbonyloxyalkylfosfonátestery se také, připraví podle postupů'popsaných výše, po mírných ..úpravách popsaných níže:
Roztok 1 mmol 2.-methýl -5 -isobutyl-4 - [2-(5-fosfono) furanyl] thiazolu v dimethylformamidu se reaguje s 5 mmol'N,N'-dicyklohexýl-.4-morf ol inkarboxamidinu a 5 .mmol ethylpropyloxykarbonyloxymethýl jodidu, ' který- se, připraví z chlormethylchloroformiátu podle postupu popsaného v- (Nishimura a kol.. J.. Antibiotics, 1987, 40 (I) , 817 .90) . Reakční směs se míchá 24 hodin při °C, odpaří se a chromatograficky se čistí za získání 2-methyl-5-isobutyl-4-{2 - [5-bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fosfono]- furanyl}thiazolu (20.6). Elementární .analýza vypočtena „pro C20H28NO10PS:.C: 47,52; H: 5,58; N: 2,77. Nalezeno: C: 47,52; H: 5,67; N: .2,80 . . ' ....
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(20.7) . 2-Methyl-'5-isobutyl-4 ~ {-2- [5-bis(isopropyioxykarbonyl- oxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H32NO10PS: C:' 49,5.3; H: 6,05; N: 2,63. Nalezeno: Č: .49,58; H: 6,14; N: .2,75.. ’ * ' (20.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 -[5’bis(fenoxykarbonyloxymethyl)fosfono] furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena
..'·.·. I pro- C27H27N2O10PS: C: 53,82; H: 4,52; ·Ν: .4,65. Nalezeno:, C:
54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) . .2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(ethoxykarbonyloxýme- thyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární . analýza . vypočtena, pro C19H27N2O10PS : C: 4 5,06; H: 5,37; N: 5,53·. Nalezeno : C:
45, 11; H: 5,30; N:· 5,43 .
(20.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(isopropylthiokarbonyloxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypoč-φφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ ·Φ φ φ · φ tána pro C22H32NO3PS3 + 0,2 EtOAc: C:-46,95; Η: 5,81; N: 2,40. Nalezeno: C: 47,06; H: 5,86; N:. 2,73..
(20.11) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 -[5-bis(isopropyloxykarbonyl- oxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena - pro C21H31N2O10PS : C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24. Nalezeno: -C : 47,33; H: 5,66; N:5,57.' (20 .J.2)2-Methyl -5-isobutyl-4- (2- [5-bis (benzoyloxymethyl) fosfono] furanyl} thiazol. Elementární, analýza vypočtena pro C23H2aN.
O8PS +. 0,2 CH2C12: . C: 59,31; H: 5,40.,- N: 2,64. Nalezeno: O: 59,25; H: '5,27; N: 2,44. ''
-Amino-5.-isobutyl s(1-(1-ethoxykarbonyloxy)' ethyIj fosfono] furanyl} thiazol ·.- Teplota tání .7.6 - 78 °C.
Elementární analýza vypočtena pro C21H31N2O10PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,42..Nalezeno C: 48,06; H: 5,80; N: 5,16. . .
2-Amino-5-isobutyl-4-{2- [5-bis (3- (5,6,7-trimethoxy) ftalidyl.) fosfono] furanyl} thiazol . se.' také syntetizuj e podle tohoto' postupu za použití '. 3 -brom-5,6,7 - trimethoxyf talidu j ako -alkylační ho činidla. '
Příklad 21
Příprava 3 -(2-pyridyl)propan-1,3-diolu .
Ktok A. (J. Org. Chem., 1957,22,589)
Roztok 3 -(2-pyridyl) propanolu v kyselině, octové se. 16 hodin při·. 80 °C reaguje s 30% roztokem peroxidu vodíku. Reakční směs se odpaří ve vakuu . a zbytek se rozpustí v anhydridu kyseliny octové a zahřívá se 12 hodin na .110 °C. Po odpaření a chromatografii se získá diacetát 3-(2-pyridyl)-1,3-propandiolu.
- - ·· 9 9 9 99 9-9 9
9 99 · € a · · · · » · ·, . · ·· · · · · ·· 0 00 0*0 0 = —y··/· - — --. - -283-..... - “ - *** M M - .. .··
Krok B ' , ~. —
Roztok 1 mmol diacétátu 3 - (2-pyridyl)-Ί , 3,-propandiolu ve směsi methanolu a vody 3:1 se 3 hodiny při 25 °C reaguje s 5 mmol uhličitanu :dráselného. Po odpaření’ a . chromatografii se získá
3-(2-pyridyl)-1,3-přopandiolvé·formě pevné látky.
Příklad 22 .
Příprava 3 -(2-hydroxyethy)ftalidu/ / - .
Roztok 1 mmol ftalid-3-octové kyseliny v tetrahydrofuranu se 1 hodinu při 0 °C, a 24 hodin při 25- °C reaguje s 1,5 mmol boran-. dimethylsulf idu. Po extrakci a chromatograf i i se získá 2--(3ftalidyl)ethanol ve formě světle žlutého oleje: Rf = 0,25,. 50 % ethylacetát - hexan. '
Příklad 23
Příprava 5.-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolenu
Roztok 1/mmol 4,5-dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolenu a 2,5 mmol)oxidu seleničitého.v dioxanu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření, extrakci a'chromatografii se získá .
5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen ve formě žlutého oleje. TLC: Rf = 0,5, 5 % methanol-dichlormethan
Roztok 1. mmol 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolenu v dimethylformamidu ..se 24 hodin při 25 °C- reaguje s 1,2 mmol terc-butyldimethylsilanu a 2,2 mmol imidazolu.. Po extrakci a chromatografii se získá 5-methyl-4 -teřcbutyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen.
Roztok 1 mmol . 5-methyl-4-terč-butyldimethylsilyloxymethyl-2 oxo-1,3-dioxolenu a 1,2 mmol Lawessonova činidla v toluenu se hodin zahřívá na 12 0 °C. Po extrakci a chromatograf i i se
9 ·· 99 99 · • φ 99 9 99 9 9 ·9 « 9 · 9 999 9 9 9 · 9 9 9 9 9 · « 9 9 9
9 9 9 99 9 9.9 9 získá ’ 5-methyl-4 -.térc-butyldimethýlsilyloxyméthyl-2)-.thio-1,3 .· dioxolen. .
Roztok 5-methyl-4 -tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2- thio-1,3 - dioxolénu v'methanoliokem roztoku chlorovodíku s 1 hodinu míchá.při· O.°C a 12' hodin při 25 °C. Po extrakci a- Chromatografii- se získá 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen.
Příklad 24
Příprava hydroxyethyldisulfidylethylfosfonátdiesteru
Suspenze 1 mmol 2-methyl-5-isobutyl-4-[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazolu v 5 ml thionylchloridu se 4 hosiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaný žlutý zbytek, se reaguje s roztokem 4 mmol . 2-hydroxy•ethyldisulfidu, 2,5 mmol pyřidinv dichlormethanu.Po 4 hodinách míchání při 25- °C se' reakční směs extrahuje a ch.romatograf.icky čistí za získání dvou sloučenin-.· 2-methyl-5-isobutyl-4-{2 -[5 bis(6'-hydroxý-3',4'-disulfid)hexylfosfono]furanylJthiazolu . a 2 - methyl - 5 - isobutyl -4* - [2-[5-(3',4' -disulf id) nonacyklof osf ono] furanyl}thiazolu..
Příklad 25
Příprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazolů .Krok A
Roztok 1 mmol diethyl -5 -(2 -isobutyl -3-N, N-dimethylamino.) akry. \. ' loy.l-2-furanfosfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 17) v ethanolu se 12 hodin při 80 °C reagujes 1,2 mmol hydrazinu. Po odpaření a chromatografii se získá-4isobutyl-3-[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazolu, φ ♦· φ ·φ
Krok Β
-1 sobu tyl -3.- [2-( 5 -diethylfosfono) furanyl ] pyrazol se reaguj, e podle postupu popsaného v .kroku C příkladu 3 a získá se 4-isóbutyl-3-[2-(5-fosfono) furanyl] pyrazol . (25.1) . Teplota tání '210'
215' °C. Elementární analýza vypočtena pro C„H15N2O4P : C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37·. Nalezeno;· C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Krok C .’ ' . - '
7·...
4-1sobutyl-3 -[2- (5-diethylfosfono)furanyl]pyrazol se' . reagujepodle postupu popsaného v kroku A příkladu 11 a. získá se 1-. methyl -4 - isobutyl -3 - [2 - ('5-diethylf osf ono) furanyl] pyrazol.
Krok D l-Methyl'-4-isobutyl-3- [2- (5-diéthýlfosfono). furányl] pyrazol se reaguje podle postupu popsaného, v kroku. C příkladu^ 3 .a ..získá se . 1-methyl-4.-isobutyl - 3 - [2-(5 - fosfono) furanyl ] pyrazol (25.2) . Elementární' analýza vypočtená pro. C12H17N2O4P + 0/85 HBr + 0,75 H2Ó: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Nalezeno: C: 39,59; H: 5,30] N: . 7,47. . ' 1 '
Příklad 26 1
Příprava 3-[’2-(5-fosfono) furanyl] isoxazolú
Krok A · .
•Roztok - 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v ethanolu :se 12 hodin při 25 °C reaguje s 1-, 1 mmol hydroxylaminu a 2,2 mmol octanu sodného. Po extrakci a chromatografii se získá oxim 5,diethylfosfono-2-furaldehydu.
• · · · • · · • · · • · ·
Krok B
Roztok 1 mmol oximu 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v.dimethylformamidd se 12 hodin při 2 5 °C reaguje s 1,1 mmol N-chlorsukcinimidu·. Po extrakci se získá -5-diethylfosfono-2-chlorox• · ' ·- · v · ' I imiidof uranu.
Krok C
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranu, a 5 mmol ethylpropiolátu v diéthyletheru se 12 hodin při 25 °C reaguj.e s 2 mmol'' triethylaminu. Po- extrakci a chromatograf ii se získá
5-ethoxykarbonyl - 3 - '[2- (5-diethylfosfono) furanyl] išoxazol'.
Krok D
5-Ethoxykarbonyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]išoxazol se získá ’ reaguje podle postupu popsaného v.kroku C příkladu 3 a sé 5-karbamoyl-3 - [2-(5 - fosfono) furanyl] išoxazol ' (26.1) .'. Teplo-.
. ta tam
221
225 °C. ' Elementární analýza vypočtena, pro
C8H7N2OSP +
0,25 EtOH: C: 37,86;
H: 3,1'8; N: 10,39. Nalezeno: C:
37,90; H:
3,02; N:. 10 ,05 .·
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(26.2),
5-Ethoxykarbonyl-4-methyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazol'. 'Teplota tání 150 - 152 °C.
Elementární analýza vypočtena .pro
HBr: C: '41,'57; H: 4,01;' N:
4; 41 .’ Nalezeno : G: .41,'57; H: 4,20;
N:. 4,54..
(26·. 3) 4,5- Bis (ethoxykarbonyl) -3 - [2 - (5- fosfono) furanyl] isoxazol . Elementární analýza vypočtena pro C13H14NO9P: C: 43,47; H:
3,93; N: 3,90. Nalezeno: C: 43,26; Ή: 3,92 ; N: 3,97.
(26.4) 5-Amino-4-ethoxykarbonyl-3- [2-(5-fosfono)furanyl]isoxa•· · · ·· ·· ·· · • ·.··' · ·· · ··· • · · ····· · · · ·······.····« . . ... . ....... . ..____. ... .- Λ _ ···-·······
8 / ! ... · - 9·« ··-- ·® ·- ·« teha pro C10H11N2O7P + - 0,25. HBr: C: *37,25; H: 3,52; N: 8,69.
Nalezeno: C: '37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(26.5) 4,5-bis(karbamoyl) - 3- [2- (-5-fosfono) furanyl] isoxazol.
Teplota tání' . > 220' °C. Elementární analýza vypočtena proC9H8N3O7P: C: 35,90;. H: 2,68; N: . 13 ,.95 . Nalezeno : ' C : 3 5 , 6 7 ; H:'·
2., 55; N: 13 , 62 . ' ; , '' (26.6) . 4- Ethoxykarbonyl- .5-trif luórmethyl-3 - [2- (5 -fosfono) fura- nyl] isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro - C11H9F3NO7.P + '.
0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Nalezeno: . C : ' 35,25 ; H :
2,34 N: 3., 98 . '' (26.7) 5-Amino-4- (2-furyl) -3- [2-’(5 - f osf ono) furanyl] .'isoxazol .
Teplota tání > 220 °C. 'Elementární analýza vypočtena . pro
C12H9N2O7P + 0,1 AcOEt: C: ,44,73; H: 2,97; N: 8,'41.' Nalezeno; C: 45,10.; H: 2,58; N: 8,73.- ' '' (26.8) 4-Amino-5-kyano-3-[2-(5-fosf'ono) furanyl] isoxazol .- Elementární analýza vypočtena pro C8H6N3O5P + 0,1 H2Ó + 0,2 HBr: C:
35,1.8; H: 2,36; N: 15,3 9 . Nalezeno : C : 3 5,3 4 ; H: 2,50.;N:.
15,0 8..
(26.9) .4-Kyano-5-fenyl-3 -[2 -(5-fosfono)furanyl]isoxazol. Ele — mentární analýza vypočtena pro C14H9N2O5P+. 0,15 HBr: C: 51,21,í ·
H: 2,81; N: 8,53 .. Nalezeno: C: 51,24 ; H: 3,09; N:'8,33.' .
Příklad 27 Příprava 2-[2 -(5 - fosfono) furanyl ] thiazolu.
Krok A
Diethyl 5-tributylstannyl-2-furanfosfonát (14) a 2-brom-4ethoxykarbonylthiazol se reagují podle postupu popsaného v kroku A.
• · · · · ···'·· •Φ········ ···· ·····
......Δ O O ' ..... ,.-- - »·- -*·®· 'GG příkladu. 6 a získá se 4-ethexykarbonyl-2-[2-(5-di'ethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok B
4-Ethoxykarbonyl-2 - [2 - (5-diethylfo.sfono) furanyl] thiazol· se reaguje podle· postupu popsaného v kroku- A příkladu 9 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu .3 a získá se 4karb.amoyl-2 - [2 - (5-fosfono) furanyl] thiazol (27.1), teplota taní 239 - 240 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2OsPS + 0,2 H20': C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Nalezeno: C: 34,65; H: 2,69; N:' 9 , 84 . '
Příklad 28 ' .Příprava 4- (3 ,‘3-dif luor-3-fosfono-1-propyl) thiazolů
Krok A 1 ’
Roztok 1 mmol 3-(terc-butyl-difenylsilyloxy)-1-propanolu v 7 ml. dichlormethanu se při 0 °C reaguje 0,5 % hmotnostními molekulových sít (4 A) a 1,5 mmol pyridiniumchlorochromátu. Získaná: směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti' a zředí se' 7 .ml diethyletheru a míchá, se dalších 3 0 minut při tepl.otě místnosti. Po filtraci, odpaření a chromatografi i .se získá 3(terc-butyldifenylsilyloxy)-1-propanal ve formě čirého oleje.'
Krok B ...
Roztok 1,06 mmol LDA v tetrahydrofuranu se 45 minut při -78 °C reaguje s roztokem 1 mmol diethyldifluormethylfosfonátu. Reakční směs se potom reaguje š 1,07 mmol 3 -(terc-butyldifenylsilyloxy)-1-propanalu v tetrahydrofuranu a reakční roztok se míchá 4 hodiny při -78 °C. Reakce se ukončí přidáním 2,14 mmol fenylchlorthioformiátu a reakční směs se extrahuje a chromatograficky čistí za získání diethyl 4 -(terc-butyldifenylsilyl• · · -'· · · · · · · · ·· · · · ·· ··<·· .· Λ Λ '···. ···· ···
Z b ' . *.....— 9» ř* - tu oxy)-3 -fenoxythiokárbonyloxý-2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě čirého oleje.
Krok C ' · '
Roztok 1 mmol d'iethyl-4-(térc’-butyldifenylsilylo.xy)-3fenóxythiokarbonyloxy-2., 2,-dif luorbutylfOsfonátu v 1 ml toluenu sé' reaguje s- 1,5 mmol tri-n-butylcínhydridu a 0)1 mmol AIBN a .získaná reakční směs se 2 . hodiny zahřívá'k varu pod- zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografii' se získá 4-(terc-butyldifehylsilyloxy)-2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě čirého olej e . .' '
Krok D ,
Roztok 1 : . mmol diethyl-4-(terč-butyldifenylsilyloxy)-2,2difluorbutylfosfonátu v 1 ml methanolu se při 0 °C reaguje s. 4 mmol 4N roztoku kyséliny· · chlorovodíkové a získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření a' chromatografii se · získá diethyl-4-hydroxy-2,2’dif luorbutylf osf onát ve formě čirého oleje.
Krok E
Roztok 1 mmol diethyl-4-hydrbxy-2,2-difluorbutylfosfonátu v 10 ml acetonu se1reaguje 30 minut při 0 °C s 10 mmol Jonesova činidla. Reakce se ukončí přidáním 10 ml' 2—propanolu a -získaná směs. se filtruje·, přes lůžko z křemeliny. Po .odpaření se fíl--j trát extrahuje a získá’ se diethyl-3-karboxyl-2,3-dif luorpro-· pylfosfonát- ve formě oleje.
Krok. F
Roztok 1 mmol diethyl-3-karboxyl-2,3-difluorpropylfosfonátu v 3 ml thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha, a zbytek.se rozpus- ~ ' 290 ’··’ ··· tí v 1· ml diethyletheru a reaguje se. 30 minut při 0'°C s etherickým roztokem 10 mmol diazomethanu. K reakční směsi se přidá 1 ml 30% roztoku bromovodík.u' v kyselině octové a získaný roztok se míchá 1 hodinu při tepl-otě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha . a zbytek sé rozpustí v 5 ml' směsi- teťrahydrofuranu a.ethanolu .1:1 a reaguje se s 1 mmol thiomočoviný. Získaná. reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 75 °C. .Po odpaření.., extrakci a chromatograf i i se získá 2-amino-4-[l-(3-diethylfo.sfono-3,3-difluor)propyl]thiazol ve formě pevné látky, která se reaguj e podle postupu popsaného - v kroku . C- příkladu -3 a získá s.e 2-amino-4-[1 - (3-fosfono-33-difluor) propyl] thiazol (28.1). ve formě pevné látky. Elementární' .analýza vypočtena pro CsH9N2Ó3PSF2 + HBr: C: 21,25; H.: 2,97; N: 8,26. Nalezeno:' C:
21,24; H: 3,25 ; N: 8,21Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 2-Aminov - . 5-methýlthio-4 - [1 -(3 - fosfono-3,3-difluor) pr,opyl] thiazol (28.2). MS m/e 305' (M+H).
Příklad 29 ,·.
Příprava . 2-methylthio-5 -f osf onomqthylthió-1,3 ,-4 - thiadiazolu - a 2-f osfonomethyl thiopyridinu.
Krok A' .·
Roztok 1 mmol 2-methylthio-1,3,4-thiadia-zol-5- thiolu v 5 ml
- · tetrahydrofuranu se ,-reaguj'e při 0 °C s 1,1 mmol 60% disperze hydridu sodného a získaná směs s.e míchá 30 minut při teplotě
- místnos.ti. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a reaguje se š 1,1 mmol diethylfosf onomethyltrif luormethansulf onátu . Po · 1-2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakcia chro2.91 ·· ··· ·· »♦· · matografii se získá ^-methylthio-S-diethylfosfonomethylthio1,3,4-thiadiazol ve formě oleje. ,..
Krok B . ' -'',.'
2-Methylthio-5 -diethylfosf onomet hýl th.io-1,3,4- thiadiazolse reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá' se 2-methylthio-5-fosfonomethylthio-1,3,4-thiadiazol (29.1) ve formě žluté pevné látky.· Elementární analýza vypočtena proC4H7N2O3PS, + 0,2 HBr:' C: 17,50; H:· 2,64; N: 10,21. Naleženo: C: 1.7,64; H: 2,56; N: 10,00. '
Alternativně se připraví fósfonomethylthioskupinou'substituované net.eroaromáty za použití následujícího postupu, ve kterém je.jako příklad uvedena syntéza 2-fosfonomethylthiopyridinu:
Krok C • / . ·'
Roztok' '1 mmol 2,2'-dipyridyldisulfidu. v .tetrahydrofuranu se reaguje při 0 ’°C s 1 mmol tri-n-butylfosfinu a diethylhydroxymethyrfosfonátem. Získaný reakční .roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po extrakci a chromatografii. se získá 2diethylfosfonomethylthiopyridin ve formě žlutého oleje.
Krok D ' ' / - · . .
f ’2-Diethylfosfonomethylthiopyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu .3 a získá še 2-fosfonomethylthiopyridin (29.2) ve formě’ žluté pevné látky. Elementární analýza
..vypočtena pro C6H8NO3PS + 0,62 HBr: C: 2 8,22; H: 3,40; N: 5,49. Nalezeno: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
Příklad 30 .
Příprava 2 -[(2-fosfono)ethinyl]pyridinu
292 ····· ·· ·· ·· « .Krok A
Roztok 1 mmol 2-ethinylpýridinu v 5 ml tetrahydrofuranu se. 4 0 minut při 0 °C reaguje s 1;, 2 mmol LDA. (1,2. mmole) at 0 °C for 40 min.' K reakční směsí se přidá' 1,2 ’ mmol diethylchlorfosfátu a získaný- reakční roztok se míchá 16 hodiny při teplotěmístnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného, roztoku chloridu amonného ' a potom se směs extrahuje a. chromatograficky čistí za získání 2 -[(2-diethylfosfono)ethinyl]pyridinu ve formě žlutého olej e. .
Krok B
2-[(2-Diethylfosfono)ethinyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-[l-(2-fosfono)• ethinyl]pyridin (30.1) ve formě hnědé, pevné- látky. Teplota tání 160 °C (rozklad). MS m/e 184 (Μ +.H).
Příklad.31
A. Příprava různých fosforamidů jako proléčiv
Krok A
Roztok. 1 mmol dichloridátu 2-methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl] thiazolů -(připraveného podle .postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se' ochladí na 0 °C a. reaguje se s 0,9 mmol benzylalkoholů v .0,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml pyridinu. Získaný reakční roztok.se míchá 1.hodinu -při 0 °C a potom se přidá přebytek roztoku amoniaku v.tetrahydrofuranu. Po 16 'hodinách míchání při teplotě. místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí- pomocí chromatografie a zís,ká se 2-methyl-5-isopropyl-4 -[2 -(5-fosfonomonoamido)furanyl ] thiazol (31.1) ve formě tvrdé, žluté gumy a 2-methyl-5isopro• · · ······· • · ·· · · · · · ♦· ···.········ 293. ’··'·····’··’ ’···· pyl-4-[2-(5-fosforodiamido.) furanyl] thiazol , (31.'2) ve formě tvrdé, žluté gumy. \' (31.1) 2-Methyl - 5 - isopropyl-4 - [2-·( 5 -fosfonomonoamido).f uranyl] thiazol : MS m/e 299 (M-H). .
(31.2) ’.2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphorodiamido)furanyl] -; thiazol: MS m/e 298, (MH) .·
Alternativně, se pro přípravu jiných fosforamidátů použije' například následující postup:..
Krok B,
Suspenze 1 mmol .dichloridátu 2-amino-5-methylthio-4- [2- (5.-fos- , fono).furanyl] thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a reákčním roztokem se 10' minut probublává přebytek amoniaku. Po · .16 hodinách míchání . při teplotě místnosti se., reakční,. směs odpaří do sucha' a zbytek se čistí pomocí chromatografie za .získání 2-amino-5-methylthio-4-[2-(Šphosphorodiamido)furanyl] thiazolu (31.3) ve , formě pěny. Elementární analýza vypočtena..: ., pro C8H11N4O2PS2 · + 1,5 HCI + 0,2 EtOH: C:. 2 8,48; H: .3,90; . ..N:
15,82. Nalezeno: C: 28,32; H: 3,76; N: 14.,21.-.
Podlé, postupů popsaných výše .nebo, po jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny: , . . (31.4) 2- Amino -5 - isobutyl - 4 - [2 - (5·- f osfonomonoamido) furanyl] thiazol. Teplota tání 77 - 81 °C. Elementární analýza vypočtena pro C1íH16N3O3PS + H2O + 0,8 Et3N: C: 47,41; H: 7,55; N:. 13,30'. Nalezeno: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphorodiamido)furanyl] thiazol·. Elementární analýza vypočtena pro C11Hi7N4O2PS + 0,5 H2O
.; .--. - ,.. - ;-294 +Ó,75-HČ1: C: 39,24;' Η: 5,61; Ν.: 16,64. Nalezeno: C: 39,05;
H: . 5,43; N: 15,82.
(31.2 8) .. 2 - Amino - 5 - isobutyl--4 - {2 - [5- (Ν, N' - diisobutyl) f osf ordi am-ido] furanyl} thiazol . Teplota tání 182 - 183 °C. Elementární analýza vypočtena pro. C19H33N4O2PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Nalezeno: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.
(3.1.2-9) .· .2 - Amino - 5- isobutyl - 4 - (2 - [5 - (Ν, Ν' - (1,3 -bis(ethoxykarbonyl)-1-propyl)fosfor)diamido]furanyl}thiazol. - Elementární analýza' vypočtena pro C29H45N4O10PS : Ό:· 51,78: H: 6,74; N: 8,33. Nalezeno: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.; ' (31.30) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 - [5-(Ν,N'-(1-benzyloxykarbonyl) -1-ethyl)fosfordiamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena .pro C31H37N4O6PS : C: -59,60; H: 5,97; N: 8,97 . ' Nale-. zeno C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(31.31) . 2-Amino-5-isobutyl-4 - {2 - [5-bis (2-methoxykarbónyl-1- aziridinyl)fosfordiamido]furanyl}thiazol, .Elementární analýza vypočtena pro C19H2SN4O6PS .+ 0,3 CH2C12: ,C: 46,93; H: 5,22; N:
11,34. Nalezeno: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(31.3 9) 2 - Amino-5-isobutyl-4-{2 -[5-(Ν,N1-2 -(lethoxykarbonyl)propyl) f osf ordiamido] furanyl} thiazol. Elementární.' analýza' vy-, počtena pro C23H37N4OsPS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH2C12: C: -51,91; H: 7,18; N:'9,50. Naleženo: C: 51,78; H: 7,17;' N: 9,26.
Monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce. I se mohou připravit také podle postupů popsaných výše: .
Krok C ' ‘
Roztok 1 mmol 2-amiuo-5-isobutyl-4- [2-(5difenylfosfono)fůra-. nyljthiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu ,19) v 9 ml acetonitrilu a 4 'ml vody se 4 hodiny při teplotě z o ♦···· ·· ·· ·· místnosti reaguje' s 1,5 mmol IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční roztok se odpaří dosucha'a zbytek se rozpustí v 10 ml vody, ochladí .se na 0 °C a pH roztoku se-přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové. upraví na 4. Získaná bílá, pevná látka se odfiltruje a - získá se 2-amino-5-isobutyl-4 -[2 -(5-fenylfosfono)furanyl.] thiazol (13.64).
Krok D. . .
SUspehze 1 -mmol 2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5fenylfos.fono) furanyl'] thiazolu v. 3 , ml . thionylchloridu se’ zahřívá 2 hodiny' k varu pod zpětným' chladičem. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek.se .rozpustí ve 2 ml bezvodého dichlormethanu a získaný roztok se při 0. °C přidá, v roztoku 1,2 mmol. hydrochloridu methylesteru L-alaninu v 0,8 ml pyridinu··, a 3 ml dichlormethanu. Získaný roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a'chromatografii se získá 2-amino-5-isobutyl-4-(2-[5(O-f enyl-N- (1 -methoxykarbonyl) ethyl )·fosfonamido] furanyl } thiazó.l (31-.6). ve formě oleje. Elementární-- analýza· vypočtena pro C21H2sN3O5PS : C: 54,42;. H.: 5,65; N: 9,07.. Nalezeno': C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87. ' ·
Podle postupů popsaných výše se připraví také; následující sloučeniny: ' '.- (31.7) 2 - amino -5 -isobutyl-4 - {2 - ,[5- (0 -fenylfos.fonamido) ] furanyl} thiazol. Teplota tání 205 °Č (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C17H20N3O3PS + 0,3 ' H20 + 0,3 HC1 : C : · 51,86 ; H : 5,35; N: 10,67. Nalezeno: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.
(31.8) 2-amino-5-isobutyl-4-{2 -[5 - (O-fenyl-Nethoxykarbonylmethyl) fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární·analýza vypočtena pro C21H26N3OsPS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07 . · Nalezeno: Č:'
54,78; H: 5,83; N: 8,67.
• · /’ ’ 296 - ·. ·· ··· ·· ’·· ’··’ (31,9) 2-amino-5-isobutýl-4-{2-[5-(O-fenyl-Nisobutýl)fosfonamido] furanyl } thiazol . Teplota tání. 151 - 152 °C. Elementární, analýza vypočtena pro C21H28N3O3PS: C.: 58,18; H: 6,51; N: 9,69.
Nalezeno : C : 58,12 ;. H: 6', 54 ;· N: 9,5? . ’ . ‘ (31.18) 2-amino-'5-isobutyl-4- {2- [5 - (O-fenyl-N-(1- (1-ethoxykarbonyl-2-fenyl) ethyl) fosfonamido) ] furanyl}thiazol. . Elementární analýza . vypočtena pro C28H32N3O5PS : C: 60,75; ti: 5,83; N7,59. Nalezeno:. C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37. - . .
Á31.19) 2-amino-5- isobutyl-4 -{2 -[5-(0-fenyl-N-(1-(1-ethoxykarbonyl -2-methyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární- analýza vypočtena pro C23H30N.3O5PS : C: 56,20; H: 6,1'5; N:’
8,55. Nalezeno: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) .. 2-amino-5-isobutyi-4- {2 - [5-, (0-fenyl-N-(1-(.1,3-bis- (ethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární., analýza vypočtena pro- C26H34N3O7.PS + C,2 CH-Cl·.: C:. 54,20; H: 5,97; N: 7,24. Nalezeno C: .54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) ;2-amino-5-isobutyl-4-[2- [5- (O- (3-chlorfenyl.) -N- (1- (1methoxykarbonyl)ethyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C21H'25N3O5PSC1 : C: 50,65; H: 5,06;· N:. 8,44. ' Nalezeno :. C : 50,56 ; H : 4,78 ; N : 8,56 . ' (31.22) 2-amino-5- isobutyl-4 -{2 - [5 -(0-(4-chlorfenyl)-N-(1-(1- methoxykarbony!) ethyl) fosfoňamido) ].furanyl] thiazol . - Elementární analýza vypočtena pro C21H25N3O5PSC1 + 1 HC1 + 0,2 H,0: C:
46,88; H: 4,95; N: 7,81. Nalezeno: C: '47,33; H: .4,71; N: 7,36.
* (31.23) 2-amino-5- isobutyl-4-(2-(5-(O-fenyl-N-(1-(1-bis(ethoxykarbonyl) methyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C24H30N3O7PS: C: 53,83; H: 5-, 65; N: 7,85.
Nalezeno: C: 53,54 H: 5,63; N: 7,77 • · • fc ·♦·· ,··♦ · · ·· • · · · ···.· . · · · ., . ............. _ ...„ _ .. · ... Λ ‘ · . κ- * ·β · ~··9 9 9 9
97 ' ·· ··· ·· ·· ·· ··· (31.24) 2-amino-5 -isobutyl-4 -{2-[5-(0-fenyl-N-(1-morfolinyl) fosfonamido) ] furanyl} thiazol,. Elementární analýža vypočtena pro C21H26N3O4PS : C: 56,37; H: 5,86; ,N: 9,39. Nalezeno: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,2 0 . ' (31.25) . 2-amino-5-isobutyl-4-{'2- [5- (O-fenyl-N- (1 -.(lbenzyloxy- karbonyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol.” Elementární’ analýza vypočtena p.ro . C27H30N3OsPS : C: '60,10; H: 5,60; Ν’: 7,79.
Nalezeno: C: 59,80; H: 5,23; N: 7,53.
(31.32) 2-amino-5-isobutyl-4-{2- [5- (O-fenyl-N-benzyloxykar.bo- . nylmethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C26H28N3O5PS : C: .59,42 ; Η: ·5,37; N:. 8,00 . Nalezeno :· C: 59,60; H:. 5,05; N: 7,91.
(31.36) 2-amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (0-.(4-methyoxyfenýlj -Ň- (1- ·.
(lmethoxykarbonyl.) ethyl) fosfonamido).] furanyl} thiazol. Elementární . ana 1 ýza... vypočtena pro C22H28N3OsPS ť 0,1 CHCL3 + .0.,1 MeCN: . C: 52,56; H: 5,62; N: . 8,52. Nalezeno: C : 52,77; H : , 5,23 : , N:
8', 87.' 1 ý (31.37) -2 - amino-5 - isobutyl - 4 - {2 -..[5-.(0-fenyl -N-2-methpxykarbo- nyl)propyl)fosfonamido)]furáňyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H28N3OsPS ' + 0,6 H20: C': 54,11; H: 6,03; N:' 8,60.. Nalezeno: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61. : (·31.. 38 ) . 2 - amino -5-isobutyl-4- {2 - [5- (O-fenyl-N- (2 - (lethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol.' Elementární' analýza vypočtena pro C23H30N3O5PS: C: 56,20 ; H: 6,15;, N: 8,55. Nalezeno: C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.
Reakce, dichlorfosfonátu s 1-amino-3-propanolem v přítomnosti i vhodné báze (například pyridinu, triethylaminu) se může také použít pro přípravu cyklických fósforamidátů jako proléčiv í · .
fosfonátů. Tímto způsobem se. připraví následující sloučeniny:
9 · ·· ·♦ ·· · • ···-.· · · · · 99 ··'···· · · · ·
..... . ..... . φ .. 9-,.,.. 9 · 9\,. 9 9 9' 9 9
9 3 ' 9 9 9 9 9 99 9 9 99 99 .(31.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-fenyl-l., 3propyl) fosfonamido]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H2SN2O3PS· + 0,2 5 H20 + 0,1 HCI : C: 59,4 0; H:
- ' !
6,08; N: 6,60. Nalezeno: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44..
1 (31.11) 2-Methyl-5-isobutyl-4-(2- [5-(1-fenyl-l,3propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza' vypočtena pro . C21H2SN,O3PS + -0,25 H20 : C:' 59,91; H: ’6,11,\ N:
6,65. Nalezeno: C: 60,17; Η: 5,81;‘N: 6,,52. ·.
(31.12)· 2 - Amino - 5 - isobutyl -4 - ·{ 2 - [5- (1 - fenyl -1,3 propyl) fosfon-amidoj.f uranyl} thiazol, majoritní isomer.· Elementární analýza vypočtena· pro C20H24N3Č3PS + 0,25 H20 + .0,1 .CH2C12: C: ' 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Nalezeno: C: 55,03;‘H: 5,42; N: 9,37.
(31·.. 13) .2 - Amino-5 - isobutyl -4- {2 - [5- (1 - fenyl -1,3 - propyl) fosfonamido]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena... pro C20H24N3O3PS + 0,15 -CH2C12 : C: - 56„,2.6; -Η.· . 5,69; ,N:. 9,77 . ' Nalezeno : C: 56,36 ; .Ή: 5,46; -N: 9,59-.
(31.14) 2-Amino-5-methylthio-4-[2- [5-(1-fenyl-l,3propyl) fos-X fonamidó] furanyl} thiazol,. méně polární isomer. . Elementární analýza vypočtena pro .C17HigN3O3PS2 +. 0,4'HCI:. C :.48,38; Η: 4,39;
N : 9,96. Nalezeno : --C : 48,47; -Η :. 4,21; N:' 9,96.
(31.15) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-fenyl-l, 3- propyljfosfonamido]furanyl}thiazol, méně polární isomer. Elementární analýza vypočtena pro C17H13N3O3.PS2: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Nalezeno: C: 49,84; Η: 4,19; N: 10,13.
/ · · .
(31.16) '2-Amino-5-methylthio-4- (2- [5- (N-methyl - 1 - fenyl - l·, 3propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C13H20N3O3PS2 + 0,25 HC1 : C; 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Nalezeno: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
·* · ·· ·· · • · ·· 9 · ····· · · · ····· · ·
93 ·· ··· ··’··' ····· (31.17) ' ' 2 -Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)-N- ’ acetýlf osf onámido].furanyl}thiazol., Elementární analýza .vypočtena pro C22H26N3O4PS + 1,25 H20: C: 54,8.2; -H: 57.96; N: 8,72.'
Nalezeno : C: 55,09;'H: 5,99; N:' 8,39 .
(31.26) 2 - amino -5- i-sobutyl-4- {2 - [5- (1 - oxo -1 -fosfa-2-oxa-7-a.za-
3,4-benqcykloheptan-l^ýl) ]’furanyl} thiazol , majoritní isomer.
Teplota tání 233 234 °C. Elementární . analýza vypočtena pro ' C21H24N3O5PS + 0,2 CHC13 .:· C:.52,46; H: 5,03; N8,66. Nalezeno C: 52,08; H: 4,65; N: .8,58 .
(31.27) 2-amino-5-isobutyl-4-{2- [5-(1-oxo-1-fosfa-2-oxa-7-azá- '3,4-benocykloheptan-l-yl)]furanyl}thiazol,. minoritní, isomer: MS vypočteno pro C21H24N3O5PS + H: 462, nalezeno 462. . ' , (31.34) 2 - amino - 5 - isobutyl-4 - (2 - [5- (3 - (3, »5 -dichlor fenyl )-1,3- propyl)fósfonamido]furanyl}ťhiazol. Elementární analýza vypočtená pro C20H22N3O3PSCl2: C: 49,39; Η: 4,·56; Ν’: 8,64 . Nalezeno:
C: 4 9,04; H : 4,51; N : 8,3.7 .
-,/(31.35) 2-amino-5 - isobutyl-4r {2 - [5- (4,5-benzo-l-oxo- l-fósfa-..2 oxa-6-aza) cyk.lohexan-l-yl] furanyl} thiazol. (Elementární analýza vypočtena pro CiaH20N3O3PS + 0,7 H20 : C; 53,78; -H: 5,37; N:
10,45. Nalezeno C:' 53,63; H: 5,13,; N: 10,36. ' , Příklad 32
Příprava 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu
Krok A' ' ' .
Ke směsi 1 mmol tetrazolu a 1,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimethylformamidu,. ochlazené na .0 °C, se přidá 1,2 mmol bénzylchlorme.thyletheru a získaná směs se míchá 3 0 minut při °C a potom 16 hodin- při teplotě místnosti. Směs se zředí vo·· · ·* ·· ·· · • » ·· * ·· · · ·· • · · · 9 ··· ··· ' ή—;—. — “ 300 2 n ?ee ’® — β’ ” dou a-etherem. Po extrakci a chromatografii se získá 2-benzyloxymethyltetrazol. ve formě bezbarvého oleje.
Krok B.· . ' ,
K roztoku i mmol 2-benzyloxymethyltetrazolu' a. 2 mmol TMEDA ve 3 ml diethyletheru se- při -7.8 °C přidá 1 mmol n-BuLi v. hexanu. Tato - směs .se nechá ‘míchat 5- minut při. -78 °C a potom se . přidá k předem ochlazenému (-78 °C). roztoku 1 mmol. (n-Bu)3SnCl ve 2 ml diethyletheru. Po 30 minutách .míchání při·· -78 °C- se směs.1’ zředí vodou a diethyletherem. Po. extrakci a chromatografii 'se získá 2-benzyloxymethyl-5-(tributylstánnyl)tetrazol' ve’ 'formě .bezbarvého oleje. '< 'Krok C- ' '
Směs 1 mmol 5- jod-2-diethylfosfonofuranu, 1,05 mmol 2-benzyí- .
oxymethyl-5-.(tributylstahnyl) tetrazolu, 0,03 mmol tetrakis. (trifenylfosfin) palladia (0) a 0,07 mmol· jodi-ďu měďného v 3 ml toluenu se 20 hodin zahřívá k varu pod' zpětným chladičem na.· 110’°C. Po odpaření a chromatograf ii se. získá 2-benzyloxymethyl-5- [2- (5-diethylfosfono) furanyl]tetrazol ve formě' oleje,. Krok D '
Směs 1 mmol 2-benzyloxymethyl -5 - [2 -· (5-diethylf osfono) -f uranyl] tetrazolu a' 1 ml 6’M . kyseliny chlorovodíkové 'v 10 ml- ethanolu'. se 20 hodin zahřívá na 70. °C- a potom se -rozpouštědlo odpaří,pH se upraví na bazocké pomocí ' IN roztoku hydroxidu sodného a.', extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva..se okyselí a -extrahuje. se ’ ethylacetátem. Et-hylacptátový extrakt .se odpaří a získá se 5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazol ve formě pevné látky, která- se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5 - [2 - (5 - fosfo.no) furanyl] tetrazolu (32.1) ve formě pevné látky: teplota tání 186-18'8 °C. Elementární analý······· · · ·· • · · · ···· ' · · ·za vypočtena pro ' CSHSN4O4P + 1/5 H30: C, 24,70; H, 3,32; N, .23,05. Nalezeno: C, 24,57; H, 2,57; N: 23,05.
Krok E
Krok 1 '
Směs 1 mmol. 5- [2-(5-diethylfosfono) furanyl] tetrazolu, 2 mmol .1-jod-2-methylpropa.nu a 2 mmol práškovéhoihličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se míchá 48 hodin při 80 °C a potom se zředí dichlormethanem a vodou a vrstvy se oddělí. Díchlormethanová vrstva se odpaří a spojí' ses' produktem následujícího kroku a čistí se pomocí chromatografie.'
Krok 2 ' .
Vodná vrstva z kroku 1 se okyselí . a extrahuje, se ethylacetátem. Tento extrakt se. odpaří a zbytek se zahřívá na' 8 0 °C v 2ml' SOC12 3 hodiny a potom. . se. rozpouštědlo, odpaří. Zbytek, se rozpustí v 5.· ml· dichlormethanu a přidá se 0,.3 ml třiethylamínu a 0,5 ml ethanolu. Po 1’ hodině míchání při teplotě místnosti se směs zředí dichlormethanem a vodou. Tento organický extrakt se . spojí s produktem kroku 1 a chromatograficky se čistí za získání 1-isobutyl-5- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] tetrazol-u a 2-isobutyl-5- [2-(5-diethylfosfono)furanyl] tetrazolu,· kdy obě tyto látky jsou ve formě oleje. ·
Krok 3 · ···.:,
I-Isobutyl?5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazol . se reaguje podle postupu popsaného v kroku C p*říkladu 3 a získá, se 1-isobutyl-5 -[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazol (32.2) ve formě pevné látky: teplota tání 200-20,2 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H13N4O4P: C: 39,71; Η: 4,·81; N: 20,58. Nalezeno: C: 39,64; H: 4,63 ; N: 20,21.
• · ··'····· ···· · · ♦ ····· ·'··
302 ' ' .· ··· ·· *··* .. ..
Krok F . '
Směs'1 mmol 2-isobutyl-5 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu a 10 mmol TMSBr v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě· místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek·se rozpustí ve směsi. 10:1 ácetonitrilu a vody, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sráží z acetonu.přidáním 2 mmol dicyklohexylaminu a získá se N,N-dicyklohexylamoniová sůl 2—isobutyl-5-, [2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu. .\' (32.3) jako pevná - látka: teplota’-tání· 226-228 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H13N4O4P· ·+' C12H23N: C: 55,62 ; ' H :. 8., 00 ,- N: 15,44 . Nalezeno: C:' 55,55; H: .8,03; Ni 15,07.
Příklad 33
Velmi výhodná syntéza různých, heteroaromatíckých ' sloučeniny substituovaných . 2 - (5-fosfono). furanylovou 'skupinou
Krok A
Podobným způsobem, jako j.e popsáno v. kroku. B . příkladu 15 se připraví různé heteroaromatické sloučeniny substituované 2-(5- . diethylfosfono)furanylovou skupinou a některé tyto sloučeniny se 'použijí pro vysoce účinnou syntézu sloučenin uvedených v tabulce 33.1 a tabulce 3-3.2.- '
Krok (B
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří a zředí se 0,5 ml směsi ácetonitrilu a vody 9:1. Po Odpaření se získá 2-chlor-6-[2-(5fosfono)furnayl]pyridin.
• · · ·
Λ ' ~· · -· · , ~ · - - --303 ·* - *·.;
Krok C
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,4 ml čerstvě připraveného 0,25M roztoku propoxidu sodného . v prOpanolu. se ne.chá- 14 hodin stát, při 85 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B' pří kladu. 33 a získá se 2-propylpxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin .
í ' ..····
Krok D
- , . r '
Směs 0,01 'mmol 2-chlor-6- [2- (5-diethvlfosfono) furanyl(.pyridinu a 0,2 ml.1-methylpiperazinu v 0,2 ml- ethylenglykolu se zahřívá 24 hodin na 145 °C. Směs se dále zředí 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody a přidá se 150 mg formiátové pryskyřice DoweX 12, 1.00. Po 30 .minutách míchání se tato směs filtruje a pryskyřice se ' promývá dimethylf ormamidém’. (210 minut) , acetonitrilem (210 -minut) . a . potom směsí, acetonitrilu · a' vody. ;-91 (110 minut) .
Nakonec se pryskyřice míchá se směsí kyseliny trifluoroctové a vody 30 minut, filtruje se a . filtrát se · odpaří .· Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v..'kroku B a získá se 2-[l(4-methyl)piperazinyl]-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.
Krok E
Směs 0 ,01 mmol 3 -Ohior-5 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazi'nu, 0,04 mmol. 5-tribut.ylstannylthiófenu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu mědného v.0,5 ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85 °C a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek a’ 0,1 ml TMSBr v 0,5 . ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě, místnosti a potom se odpaří a zředí 0,5 ml směsi acetonitrilu a vody 9:1. K tomuto roztoku se přidá. 150 ml formiátové’ pryskyřice Dowex 12-100 a po 30 minutách míchání se směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethylformamidém (210 mi-'· ··· ····'·· ······· ♦·· • · · ····· ··
.......—. . n r\ a . . -- . ... .'Λβ> ,.·* - - - ----- ---- -- ......- -- - nut) , acetonitrilem (210 minut) a potom směsí acetonitrilu a vody 9:1 (110 minut). Nakonec se pryskyřice míchá 30 minut se směsí kyseliny, trifluoroctové a vody 9:1, filtruje se á filtrát se odpaří a získá se 3-t(2 -thienyl) -5 - [2 - (Sf.osfono) furanyl ]pyrazin. · ‘ Krok F ·'/.
Směs 0,01 mmol 3-chlor-5- [2-(5-diethylfosfono) furanyl] pyrazi nu, 0,04 mmol 1-hexinu, 0,1. mmol diisopropylethylaminu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu měďného v 0,5. ml ďioxanu se ‘ 16 hodin zahřívá na 85°C a potom sé rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v 'kroku Ba získá se 3-(1-hexin-l-yl)-5- [2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin.
Příprava karboxymethylfosfonátové pryskyřice
Krok G · . Roztok'30,9 mmol . trimethylfosfonoacetátu, 10.,4 mmol 2-(trimethylsilyl) ethanolu a 3,1 mmol DMAP v 25 ml toluenu se V dusíkové atmosféře zahřívá 46 hodin k varu pod zpětným . chladičem. Po ochlazení se roztok zředí ethylacetátem a promyje se IN. roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, Organický roztok se suší nad síranem.sodným a odpaří se ve vakuu a získá se olej. Zbytek se reaguje s 10,.4 mmol jodidu l.ithného v '30 ml 2- butanonu.a zahřívá se pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem přes noc. Roztok sé zředí ethylacetátem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se. nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se SEM chráněný karboxymonomethylfosfonát ve formě bezbarvého oleje.
Krok Η
2,35 mmol Hydroxymethylpolystyreriu se připraví pro. kondenzaci smísením s- 40 njl tetrahydrofuranu, .20 minut se mírně protřepává a potom ,se odstraní přebytek rozpouštědla pomocí kanyly. Tento- postup še zopakuje třikrát. Nabobtnalá'pryskyřice' se potom suspenduje v 40 ml.tetrahydrofuranu'a 21,2 ml DTPEA. K této směsi se pomocí kanyly přidá roztok 7,1 mmol S'EM chráněného .karboxymonomethylfosfonátu - (připraveného v .kroku G) / 7,.l mmol DIAD a 7,1 mmol tris- (4-chlorf enyl) fosf inu v. 15 ml tetrahydrofuranu, který' se před přidáním 15 minut .míchal(Po protřepávání směsi' přes:noc: pod dusíkem se pryskyřice, filtruje, promyje se třikrát 40 ml tetrahydrofuranu, třikrát .40'ml. dimethylformamidu a znovu .třikrát 40 ml tetrahydrofuranu a suší se ve vakuu a .získá se'3,8 g kondenzované fosfonátové pryskyřice.
Krok Ί
K 2,41 g kondenzované fosfonátové pryskyřice ve 100- ml tetrahydrof uranu se přidá 12 ml 1M roztoku TBAF .v tetrahydrof uranu. Směs se třepe přes noc,, filtruje se a pryskyřice ' se promyje. třikrát 40 ml .tetrahydrofuranu a- získá sé požadovaná karboxymethylfosfonátová pryskyřice ve formě tetrabutyiamoniové soli..
Kondenzace karboxymethylfosfonátové pryskyřice k heteroaromatickému aminu
Krok J
V 2ml jamce se smísí- 0,14 mmol' heteroaromatického aminu, 0,014 mmol pryskyřice, 0,14 mmol PyBOP a 0,3 6 mmol TEA v 1,4 5 ml dimethylformamidu a třepe se 48 hodin při. teplotě místnosti. Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethyl formami'dem a třikrát dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se'.suspenduje v 900 ml dichlormethanu, smísí se s 100 ml. TMSBr
,.1...1., 306 ·’ ·· ··· · ··’*··’ ’ *··’ a míchá se 6 hodin·. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 ml bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve vakuu.
K izolovanému zbytku se přidá 300 ml roztoku acetonitrilu a
J· ...
vody 9:1. Po 30. minutách třepání se' rozpouštědlo odstraní a získá se požadovaný. [[N-(fosfono)acetyl)amino}substituovaný ./ heteróaromatický analog..- Sloučeniny 3.3.97 - 33.11.9 a 33.146 33.164 se: syntetizují podle tohoto postupu a jsou uvedeny v tabulkách 33.1 a 33.2. '
Příprava aminomethylfosfonátové '.pryskyřice
Krok K
K roztoku· 37 mmol dimethylftalimidomethylfosfonátu v 150 ml 2 butanonu se' přidá 38.,9 mmol jodidu lithného. Po zahřívání k varu přes noc v dusíkov-é atmosféře .se roztok zředí ethýlacetátem,. .prómyje sé IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se ) nad'.síranem.-horečnatým a odpaří se . ve vakuu , a získá, se.monomethylf talimidomethylfo.sfonát ve, formě bílé,’ pevné látky..
Krok L-' Jak je popsáno v kroku H výše, monomethylftalimidomethylfosfonát se kondenzuje s hydroxymethylpolystyrenem a získá, se ftalimidomethylfosfonátmonomethylester kondenzovaný k polystyrenu.
Krok 'm
K 6,8 mmol „f talimidomethylf osf onátmonomet.hylesteru kondenzovaného k polystyrenu v 7 ml dimethylformamidu se přidají 3 ml bezvodého hydrazinu. Po 24 hodinách třepání při·teplotě míst/ nosti se pryskyřice filtruje, promyje se' třikrát 10 ml -dimethylformamidu, třikrát 10 ml dichlormethanu a potom se suší ve vakuu a získá se 832 mg požadovaného aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovaného s pryskyřicí.
• · · • · ·♦ • · · ·· · · • · * • · · · · • · · • · ♦ · • · ·
3 07 / '··'· · · · « 9 9 9 ~ '
Kondenzace různých'.het.eroaromatických karboxylových kyselin k aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovanému s pryskyřiu . >
Cl ’ ,
Krok Ν'. . .
V; 2ml jamce se. smísí 0,2 mmol heteroaromatické. karboxylové kyseliny, 0,02 mmol pryskyřice, . 0,2 mmol EDC a 0,2 .mmol HOBT v 0,5ml dimethylformamidu a směs- se třepe 24 hodin při teplotě místnosti. .Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethylformamidem a třikrát' dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se suspenduje v 500 ml dichlormethanu, smísí se s 50 ml TMSBr a.míchá se' 6 hodin. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 ml bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve. vakuu. K izolované pryskyřici<se přidá 300. ml roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minutách třepání se rozpouštědla odpaří a ..získá se požadovaný (N-fosfonomethyl)karbamoylovou skupinou substituovaný heteřoaromatický7' analog'. ’ Sloučeniny 33.120 až 33.145’ se připraví podle tohoto postupu a jsou uvedeny v tabulce 33.2.
Násléduj-ící sloučeniny se připraví podle některých nebo všech postupů, popsaných výše. Tyto . sloučeniny j sou charakterizovány pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (jak je -popsáno níže) a hmotové -spektroskopie (APCI negativní ion), a tyto charakterizující údaje jsou uvedeny v tabulkách 33.1 a 33.2.
Vysokotlaká kapalinová :chromatografie . (HPLC) se provádí za použití’ YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm ID, S-5 μιη, 120 A kolony s UV detektorem nastaveným na 28Ό nm.
HPLC eluční program: průtok 1,5 ml/min • ·· ·· ·· · ···· · · · ···· ·· · ····· ·. · · • ·- · · · ·· ·'·· · · • · · · ·· · · ·. · ··· »«* · · · -··' · ··
08 '· ·
Čas (minuty) . %. acetonitrilu (A) % pufru3 (B)
0 10 90
7,5 90 10 .
12,4 90 i o
12,5 10 .,90.
15 10 90
puf r..?= 95:5:0,1 voda : methanol kyselina octová
Tabulka 33.1
i; O 11 .
Př. č. I A B x Y' HPLC R.č. (min.) . M-l nal.
33.146 H Br NHC(O)CH2 S 6.58 299/301
33.147 H Ph NHC(O)CH2· . s 6.57 . 297
33.148 Ph H NHC(O)CH2 S' 6.06 297
33.149. Ph .. Et NHC(O)CH2 0 . 309
33.150 H' ' H . NHC(O)CH2 s . 4.22 221
33.151 adamantyl Me NHC(O)CH2 s 6.59 369
33.152 Bu-t Br NHC(O)CH2 s 6.62 355/357
-33.153' H Ph(-4-Br) NHC(O)CH2 s 6.62 375/377
ťkU
Př. č. A’ B· · X Y’ HPLC R.Č. (min.) M-l nal.
.33.154 H H NHČ(O)CH2 O 6.68 205
33.155 nula. ΝΉ2 NHC(O)CH2 0 6.6 221
33.156 ' NHMe nula NHC(O)CH2 s 3.82 251
33.157 Me H NHC(O)CH2 NH.
33.158 H ' H NHC(O)CH2 NH.
33.159 OH H ' NHC(O)CH2 NH'
33.160 Bu-t H NHC(O)CH2 O 6.62 ' 261
33.161 nula 3-pyridyl NHC(O)CH2 O 6.58 283
33.162 CH2Ph(2,6-dÍchloi) nula NHC(O)CH2 O
34.163 - Br ' nula . furan-2,5-diyl NH 4.4.6 292/294
34.164 . Br nula furan-2,5-diyl S ’ 5.96' 309/311
.
* když A nebo B je nula, potom odpovídající G je N. .
·· ·< ' • · 9
9 99 9
9 9- 9
9.99 9 e « • · • · •’ 9 ·' •·
309
Tabulka 33.2
YysU O
Př. i. A’ v. B* X . D· E* / HPLC R.č. (min.) M-l nal.
33.1 NH2 Cl furan-2,5-divi Me , nula 11.06 288
33.2 H ' OC(O)(Ph-2,6dichlorj furan-2,5-diyl H H 3.99 413
33.3 OMe . H furan-2.5-diyl CH2OH H 8.34 284
33.4 OMe H ftiran-2,5'diyl C(O)ŇH2 H 823 297
’ 33.5 ' . OMe H furan-2.5-diyi CO2H ' H 9.54 298
33.6 OH H furan-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 3191 351 ’
33.7 OMe H furan-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 9.14 365
.33.8 nula H furan-2,5-diyl H OMe 9.72 . 255
33.9 nula H . furan-2,5-diyl H OH 4.52 • 241
33.10 OH H ·· furan-2.5-diyl M e nula 3.79 255
33.11 OMe H furan-2,5-diyl Me nula 6.44 269
33.12 NH2 nula furan-2.5-diyl OH H 3.96 256
• 33.13 ΝΉ2 nula furan-2,5-diyl OMe H - 8.02 270
33.14 I Ή OMe furan’2,5-diyl nula H 7.22 255
. 33.15 H OH , furan-2,5-divl nula H 4.82 241
33.16 OMe H niran-2,5-diyl nula ' H . 7.48 255
. 33.17 OEt ‘ . H íuran-2,5-diyr H Ή 9.72 268
33.18 OEt H furan-2,5-divl CH2OH Ή 5.26 298
33.19 . nula .H ' ' furan-2,5-divl . Me OEt: 7.80 .283
33.20 nula H furan-2,5-diyl Mc OH. 3.80 255
33.21 OH H furan-2.5-divl Me nula 3.77 255
33.22 OEt H furan-2.5-diyl Me i nula . 7.33 283
33.23 . NH2 ' nula íuran-2,5-diyl OH H 3.94 . 256
33.24 NH2 nula furan-2.5-diyl OEt H 5.66 284
33.25 NH2 ' H, furan-2,5-diyl OEt nul^ 5.90 .284
3-3.26 NH2 H furaň-2,5-diyl OH i nula 3.78 256
33.27 H. . OEt furan-2,5-diyl nula ‘ H 9.74' 269
33.28 i- H OH furan-2,5-diyl nula H 4.81 241
3329 OEt H furan-2,5rdiyl null H 9.78 269
33.30 - Br' H. furan-2.5-diýl H NO2 7.78 347 /.
33.31 Cl H furan-2.5-diyl H ' C(O)OEt 9.69 : 330
33.32 Br H furan-2,5Tdiyl f H C(O)OEt 9.69 374/37 6
33.33 Cl .Ή furan-2,5-diyl Me ,C(O)NH2 .3.72 . -315
33.34. Cl CF3 furan-2.5-d:yl H CF3 9.04 394
33.35 Cl H furan-2,5-diyl NH2 H 4.89 .273
33.36 Cl H · furan-2,5-diyl CN H 7.93 283
33.37 Cl H furan-2,5-diyl CH2OH H 5.38 288
33-38 Cl 1 H furan-2,5-diyl C(O)NH2 ' H. 5.57 301
33.39 Cl ί H furan-2,5-diyl C(O)OEt H 8.54 330
33.40 Cl 1 -triazinyl(3-amino 5-methvlthio) furan-2,5-diyr. H H 8.91 398
33.41 Cl I . H furan-2.5-diyl Me CN 8.22 297.
33.42 cr ! · H · furan2.5-diyl CF3 NH2 8.60 341
33.43 Cl 1 H furan-2.5-diyl CF3 CN 8.66 351
33.44 nula CH3 furan-2,5-diyl Me Br 9.25 331/33 3
. 33.45 1 nula 1 CH3 [ furan-2.5-diyl Me Cl 9.25 287
33.46 Br CH3 furan-2,5-diyl H nula 5.62 317/31 .9
φφ
10' ·♦ ·« ♦ · ♦ * ®,- φφ • «φφφ · φφ φ φ· φφφ φφ φφφφ φ φ φ
Tabulka 33.2
- 33.47 ΒΓ' ΐ •ΒΓ.γ furan-2,5-diyi . H nula 3.54 381/38 3/385
33.-48 Br Η furan-2,5-diyl Me nula 5.55 317/ 319
33.4.9· Η . ΝΉ2 - . · . furan-2,5-diyl Br , , nula 4.78 318/ 320
33.50 ' Βγ . σ furan-2,5-diyl Br . nula 3.33 4177 • 419
33.51 SMe . Ph fura.n-2,5-diyI Br nula 9.26 425 / 427 .
'33.52 1 ΝΗ2.' Η . furan-2,5-ďiyl Br nula 4.87 318/ 320
. 33.53 ΝΗ2 Η furan-2,5-divl ' OH nula 3,70 256
33.54 Br ' Η ' furan-2,5-diyl . Br nula . 9.64 381/38 3/385
33.55 Br ... . Η furan-2,5-diyl Cl nula 9.64 337/33 9
33.56 Η ϊ . Βγ. furan-2,5-diyl nula H ' 5.08 303 / 305
33.57 ' ΝΗ2 α furan-2,5-diyi nula C(O)OMe 3.34 332-
33.58 ΟΡτ-η Η furan-2,5-diyI Me nula 8.14 297
33.59 Η OPr-n furan-2.5-diyl nula . H .8.45 283
33.60 Η O(CH2)2OEt furan-2,5-diyl null .· H · ' 7.82 313
33.61 ΝΉ2 . nula furan-2,5-diyl OH H 3.97 256
33.62 ΝΉ2 nula furan-2,5-diyl’ OPr-n H 7.84 298
33.63 OPr-n . Η furan-2.5-diýl CH2OH ' .' H' 4.36 312
33.64 OBu-n ' Η furan-2,5-diyl- CH2OH H 8.58 326
33.65 O(CH2)2OEt Η furan-2,5-diyl CH2OH . H 4.13 342 .
33.66 ΝΗ2 Η furan-2,5?diyl OPr-n nula 7.96 . 298
33.67 . ΝΗ2 Η furan-2,5-diyl • OBu-n nula 3.86 312
' 33.68 ' Η.-:·.. OBu-i - furan-2.5-d.iyl nula H 8.80 297
33.69 • η:/; O(CH2)2OEt furan-2,5-diyl nula H ' 7.14 299
33.70 Η O(CH2)2NMe2 furan-2.5-diyl nula . H 4.57 312
33.71. ΝΗ2 nula furan-2,5-diyl OBu-i H 8.06 . 312
33.72 ΝΗ2 nula furan-2,5-diyl 1 O(CH2)2OMe H 4.84 314'
33.73 ΝΗ2 H' furan-2.5-diyl OBu-i nula 8.70 312.
33.74 . Br H . furan-2,5-diyl C(O)NH2 H .7.68 346/34 8
33.75 ΝΗ2 nula furan-2,5-diyl Cl H 4.77 274
33.76 NH(CH2)2OH H· furan-2.5-diyl Me nula 4.56 298
3.3.77 Η NH(CH2)2OH furan-2,5-diyl nula . H 4.55 ' 284
33.78 ΝΗ2 nula furan-2,5-diyi I NH(CH2)2OH 1 H 4.58 .299
33.79 NH(CH2)2Orll . Η furan-2.5-diyl NH2 nula 4.58 299
33.80 INH(CH2)2OHÍ Η , furan-2,5-diyl CH2OH . H 4.44 313
33.81 ΝΗ2 ' H furan-2,5-diyl 1 NH(CH2)2OH 1 nula . 4.33 1. 299
33.82 NHCH2,CH(OH)Me H 'furan-2,5-diyl CH3 nula 4.65 312
3.3.83 ΝΗ2 | nula furan-2,5-diyl NHCH2- CH(OH)Mc H 4.63 313
33.84 NHCH2CHfOHIMe H furan-2,5-diyl « NH2 nula 4.63. 313
3355 NHCH2CH(OH)Me H. furan-2,5-diyl CH2OH H 4.52 327
33.86 | ΝΗ2 H furan-2,5-diyl NHCH2- CH(OH)Me nula 4.65 313
33.87 INH(CH2)3OHI Η 1 furan-2,5-diyl 1 Me nula 4.62 1 312
33.88 1 NH2 | nula I furan-2.5-diyl INH(CH2)3OH| H 4.48 1 313
33.89 INHÍCH213OHI Η 1 furan-2.5-divl i NH2 nula Γ 4.48 1 313
”311 • ·
Tabulka 3 3.2'
Př. č. A* Β· , X D* J E- hplc; R.č. (min.)' M-l nal.
33.90 NH2 NH(CH2)3OH furan-2,5-diyl . nula C(O)NH(CH213OH 4.76 414
.33.91 H 4-morfolinyl ·. furan-2.5-diyl mula H 6.46 310
33.92 4-morfolinyJ H - furan-2,5-diyl Me . nula 6.53 ' 324
33.93 NH2 . nula furan-2.5-diyl 4-morfolinyl ' H 6.15 325
33.94 4-morfolinyl Ή furan-2,5-diyl NH2 . nula 4.84 325
33.95 NH2 . 4-morfolinyl furan-2,5-diyl nula C(O)(4- morfolinyl) 7.47 438 •
33.96 NH2 H' furan-2,5-diyl 4-morfolinyl , nul! 5.30 325
33.97. - Me H NHC(O)CH2 H H 6.58 229
33.98' H Me NHC(O)CH2 H H 6.60 229
33.99 / NH2 H NHC(O)CH2 H Cl 6.63 264
33.100 NH2 Cl NHC(O)CH2 H H i 6.63 264
33.101 H OH NHC(O)CH2 H H 6.54 231
33.102 Me H NHC(O)CH2 Me H 6.59 243
'33.103 H. • H NHC(O)CH2 - H Cl 7.02 249
. 33.104 .. H ' Η 3 NHC(O)CH2 H Br 8.01 293/29 5
33.105 Me ,· Ή NHC(O)CH2 H Br 6.64 307/30 9
. 33.106 · H H NHC(O)CH2 H H ' 6.72 215
. 33.107 H ' H NHC(O)CH2 H Me 6.54 229
33.108 H H NHC(O)CH2 . Me Ή 6.53 229
33.109 Me Cl NHC(O)CH2 Me nula 3.93 279
. .33.110 Cl H.·. NHC(O)CH2 nula H 4.20 251
! 33.111 H Br NHC(O)CH2 H Me 6.44 307/30 . 9 ,
33.112 NH2 ' H NHC(O)CH2 NH(Ph-4-Br) nula 4.42 401/40 3
33.113 ΝΉ2 Bn NHC(O)CH2 H t Bn 6.49 410
33.114 H H NHC(O)CH2 Et H 6.57 243
33.115 Me Er NHC(O)CH2 H H 6.54 257
33.116 Me . H ' NHC(O)CH2 H • Br 6.55 307/30 9
33.117 H . Br NHC(O)CH2 H -Me 6.51 307/30 9
33.118 H Me NHC(O)CH2 H Br 6.52 307/30 9
33.119 Me Br NHC(O)CH2 H . Br 6.19 385/38 7/389
33.120 H H C(O)NHCH2 H H 3.74 215
33.121 Me H C(O)NHCH2 H H . 229
33.122 OH H C(O)NHCH2 . H H 3.72 231
33.123 Br H C(O)NHCH2 H H ·' 5.02 293/29 5
33.124 G1 Η , C(O)NHCH2 H. H 4.60 249/25 1,
33.125 H H C(O)NHCH2 Cl H 5.18 249/25 .1
33.126 H Br C(O)NHCH2 OH H 3.60 310/31 2
33.127 H H C(O)NHCH2 nula H 3.70 216
• · '5 312
Tabulka 33.2
33.128 H H C(O)NHCH2 ŇO2 H 5.00 260
..33.129 . H ; H C(O)NHCH2 H Bu-n 8.35 271
33.130 H OPr-n C(O)NHCH2 . H ' H. . 7.46 273
33.131 . Cl ' Cl C(O)NHCH2 H H 4.23 283/28 5/287
33.132 · Cl CF3 C(O)NHCH2 H H ’ 8.05 3.17/31 9
33.133 H • Cl C(O)NHCH2 H CF3 6.49 317/3.1 9
33.134 H ' Cl C(O)NHCH2 Cl Cl 720 318/32 0/322
33.135 H . C(O)Ph C(O)NHCH2 H H 7.00 319
. 33.136 rí OEt ,'C(O)NHCH2 H ‘ CF3 6.65 327
33.137 . SMe Cl. C(O)NHCH2 H nula 5,8.2 296/29 8
33.138 ' SMe Br C(O)NHCH2 H nula 5.40 340/34 .2
Příklad číslo A* B· X . D* ..E· • HPLC R.Č'. (min.) M-l nal...
33.139 H O(Ph-3-CF3) C(O)NHCH2 nuli H • 376
33.140 H H . . C(O)NHCH2 nula . Me . 3.75 230
33.141 H Me C(O)NHCH2 H · H 4.96 229
351/35
33.142, Cl CL' ' C(O)NHCH2 Cl Cl 9.18 3 /355/35 . 7
33.143 H F C(O)NHCH2 OH nula | 250
33.144 Me ,F. ' * C(O)NHCH2 OH nula 264
33/145 OH . F C(O)NHCH2 OH nula 3.93 266 .
i 1 -i : 1 i 1
| 1 * když A, B, D nebo E je nula, potom odpovídající G'je N.. 1 ' I
• ·
Oddíl 2
L 1
Syntéza sloučenin vzorce X
Příklad 34
Příprava 2-amino-4 - fos.f onomethyloxy-6-brombenzothiazolu
Krok A x ‘ ' . · τ’
Roztok -5 mmol chloridu hliného v 10 ml ethanthiolu se ochladí na 0 °C.a reaguje se s 1 mmol 2-amino-4-methoxybenzothia.zolu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Po odpaření a extrakci se získá 2-amino-4-hyďroxybenzothiazol ve formě bílé,' pevné látky.
' Krok B ' . ' ‘F
Směs 1 mmol 2-amino-4-hydroxybenzothiazolu a 1,3 mmol hydridu sodného v 5 mí dimethylformamidu se. míchá 10 minut při '0 °C a potom se reaguje ’ s 1,2 mmol- diethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátu·. Po- 8 hodinách, míchání při teplotě místnosti se reakční: směs extrahuje a .chromatografioky čistí a získá se. 2amino-4-diethylfosfonomethyloxybenzothiazol ve. formě oleje.
Krok C ' ; . ' \
Roztok: 1 mmol 2-amino-’4 - (diethylfósfonomethyloxy) benzothiazolu v 6 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C' a reaguje se s 1,5 mmol bromu ve 2 ml kyseliny octové.' Po 5 minutách se reakční směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti . Žlutá sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem a získá.se 2-amino4-diethylfosfonomethyloxy-6-brombénzothiazol.
• ·
Krok D
Roztok 1 mmol '2-amino.-4-diethylfósfonomethyloxý-6brombenzothiazolu v . 4 ml dichlormethanu se při 0. °C. reaguje, s 10 mmol' TMSBr. Po 8 hodinách míchání při teplotě. místnosti se reakční směs odpaří.do, sucha a zbytek se převede do 5 ml vody. Získaná sraženina'se odfiltruje a promyje se vodou a získá se 2-amino4-fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazol (34.1) ve formě -bílé, pevné látky. Teplota tání > 220 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena, pro CsH8N2O4PSBr: C:28,34; H:2,38; N:8,26. Nalezeno :. C : 2.8,32 ; H: 2,24 ; N: 8,06 . ’ <
Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:
1 1 · .
(34.2) 2-Amino-4 - f osf onomethyl.oxybenzothiožol. Teplota tání >
.2 5 0 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PS + 0,4 H2O: C:35,93; H : 3,69 ; N : .1.0,48 . Nalezeno: C:35,90; H : 3., 3 7; N : .10,3 7 .
Příklad 35
Příprava 2-amino-4-fosfonomethyloxy-6-brom-7-chlorbenzothiazolu , . ' . '
Krok A . : ;
Roztok 1 mmol 1-(2-methoxy-5-chlorfenyl)- 2-thiomočoviny v 10 ml chloroformu se ochladí na 10 °C a reaguje se., s 2,2 mmol bromu v 10 ml chloroformu. Reakční směs Se míchá 2 0 minut při 10 °C a 0,5 hodiny, při teplotě místnosti. Získaná suspenze se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a získá se 2-amino-4methoxy-7-chlorb.enzothiazol, který se reaguje podle postupů popsaných v krocích A, B, C a D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-chlorbenzothiazol (35.1). Teplota
tání > 220 °C '(rozklad). Elementární analýza vypočtena pro
C8H7N2O4PSClBr: C: 25,72 Η: 1,89; N:7,50. Nalezeno: 0:25,66;
Η: 1,67;' N: 7,23 . . ' 1 ., .
Podobným způsobem se podle postupů popsaných výše připraví následující 'sloučeniny: . ·.
(35.2) · 2-Amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-methylbenzóthiazol
Teplota tání > 220 °C .(rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10N2O4PSBr : 0:-3.0,.61; H:2,85;. N : 7,93 Nalezeno : .0 : 3 0,2 5 ;
H:2,50; N:7,77. - . .' (35.3) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-7-methy,lbenzothiazol. Teplota tání. > 220 °C (rozklad) .' Elementární analýza vypočtena 'pro
C9H11N2O4PS. + .1,0 H2O: 0:36,99; H:4,48; N:9,59; Nalezeno:
0:36,..7.3,- H:4,23; N:9,38.- (35.4) 2-•Amino.-4-fosfonomethoxy-7-chlorbenzothiazol. . Teplota tání'. > 220- °C ' (rozklad)/. .Elementární analýza vypočtena, pro.
ÓaH8N2O4PSCl ’ + O',l H20: . 0:32,41; H : 2,79 ; . N : 9,45. Nalezeno: 0: 32,-21; H: 2,74; N :9,220 ..
Příklad 36
Příprava- 2 - amino-4 -fosfonomethoxy-5,6,7,8 -tetrahydronafto[1,2d] thiaz-olu.
Krok A .. ...’. 3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroriaftalen, se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34. a získá se 3-amino-2diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
Krok B
Roztok 16 mmol KSCN a 7,7 mmol síranu měďnatého v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti reaguje s 1 mmol 3-amino-2. i .O 1.Í..
- -J -L UJ • ·· • ·· · · • · ·♦ · • · ·· ··· diethýlfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 5 ml metha-nolu. . Směs se zahřívá 2 hodiny, k .varu pod zpětným chladi4-diethylfosfonomethyloxy-5,-6,7., 8- tetrahydronaf to [1,2-d] .
thiazol ve formě hnědé, pevné’ látky.
Krok C ' 2 - Amino-4-diethylfosf onomethyloxy-5,6,7,8- tetrahydronaf to [1,’ 2 d]thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D pří
- kladu- 34 a .získá se 2-ámino-4-fosfonornethoxý-5,6,7,8-tetráhyklad). -Elementární analýza vypočtena pro .C12H15N2O4PS· + 0,5 H2O:
N:8,91. Nalezeno: C:44,68; Ή : 4,77 ; N:8,73.
Podle postupů popsaných výše se připraví .následující slouče niny:
(36.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxy- [1,2-d] naf t.othiazol. ’ Teplota tání ·> 240 °C (rozklad)'. Ele'mentární analýza vypočtena pro.
C12H11N2°4PS + 0,2. HBr: C:44,15; H:3,46; N:8,58. Nalezeno:
C :44,13,- .H :3,46,- N:8,59..
(36.3·). 2-Amino-5,7-d.imethyl-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxyben-.
zothiazol. Teplota
N : 11,.60. 'Nalezeno tání ·> 240 °C (rozklad) . Elementární analý- · .
C11H12N3O4PS2 + 0,2 CH2C12:; C :37,13,- H :3,4 5;
C : 37,03 i. H :3,25.; N:ll,65.’
Příklad 37
Příprava 2 -amino- 7 - methoxy- 6 - thiokyanato-4.- fosf onomethoxybenzothiazolu
Krok-A • · • · '·····« ··
9 · · ···· ·· ·»····'··♦·· »*····_···
......... . 3^7 - - ·· ·»ί *’ -= ·
2-Hydroxy-5-methoxynitrobenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5-methoxynitrobenzen.
Krok B ' ’
Roztok,. 4·-mmol chloridu cínatého v 10 ml čerstvě připraveného methanoluckého. roztoku chlorovodíku se při 0 °C přidá k roztoku 1 mmol 2-diethyl fosf onomethy.loxy-5met.hoxyniťrobenzenu.v 5 ml'methanolu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a. míchá se 3 hodiny. Po odpaření, extrakci- a chromatografii se získá 2-diethyí fosfonomethyloxy-S.-methoxyanilin. /
Krok. C ' . · ‘ .
2-Diethylfosfonomethyloxy-5-methoxyanilin se reaguj,e podle postupu popsaného v kroku B příkladu 36 a získá se 2-amino-4diethylfosfonomethyloxy-6-thiokyano-7-methoxybenzOthiazol, . v' , který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D- příkladu 34 a získá se . 2-amino-7-methoxy-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol (37.1). Teplota tání >170 °C (rozklad)..'Elementární analýza : vypočtena pro C10H10N3O.sPS2: ' C:34,58; H:.2,9Q;
N:12,10. Nalezeno: C:34,23;' H:2,68; N: 11,77.
Podobným -způsobem se podle 'postupů popsaných výše připraví následuj í,c.í sloučeniny:
(37.2) 2 -Amino-5,6-dif luor-4-fosfonometh.oxybenzothiazol .· Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C3H7N2O4PSF2 : ‘ - C : 32,44 ; H:2,38; N:9,46. Nalezeno: C:32,30;
H : 2,2 6 ;. N: 9 , 17 . ' (37.3) 2-Amino-5-fluor-7-brom-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 190 °C (rozklad), Elementární analýza vypočtena • to pro C8H7N2O4PSBrF : C :26,91,- H:l,98; N:7,84. Nalezeno: C:27,25,·
H:l,92; N:7,54.
(.3 7..4) . 2-Amino-7-ethoxykarbonyl-.4-fosfonomethoxybenzothiazol.
Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro ,C11H13N2O6PS + 0,2 HBr+ 0,1 DMF: G :38,15,- H :3,,94,- N :8,27. Nalezeno: 0:38,51; H.:3,57; N:8,66.
Příklad 38 '
Příprava -. 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxýbenzothiazolu , . _
Krok A
Roztok 1 mmol· 2 -fluor-5-bromnitrobenzenu v .5 - ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a 'reaguje se s.čerstvě připraveným roztokem 1,2 mmol sodné soli diethylhydroxymethylfosfonátu ,v 5 ml - dimethylformamidu. Směs se míchá 16 -hodin přiteplotě místnosti. Po odpaření,· 'extrakci a- chromatograf i i se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen. .
Krok B ' ... .
<
2-Diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitróbenzen , se reaguj e podle postupu popsaného v kroku B' příkladu 37, v kroku B příkladu 36 a v kroku D příkladu 3.4 a získá se 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol (38.1). Teplota tání > 250°C (rozklad) . .Elementární analýza vypočtena pro C9H7N3O4PS2Br: C: 27,29; H:l,78; N:10,61. Nalezeno: C:26,90; H:l,58; N:10,54.' '
Podobným způsobem se za. použití postupů' popsaných výše připraví následující sloučenina:
(38.2) 2-Amino-7 - fluor-6 -thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání >136 °C (rozklad). Elementární analýza • · • · * · · ··♦· ···'··♦···.· ·· · · ··· ·
.....” . ' ' 3 19 ·· =sí *· ·· vypočtena pro C9H7N3O4PFS2 + 0,3. HBr: C : 30,07 ; H : 2,05 ;. N :.ll, 69 i Nalezeno: C :30,27; H :2.,01; N: 11,38 .
Příklad 39
Příprava 2 -amino-7-hydroxymethyl-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothiazol '.
Krok A
2-Chlor-5 - formyln.it řobenzen se -reaguje podle postupu.pbpsaného v kroku. A příkladu 3 8 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5formyinitrobenzen. ..
, Krok B • ·'·' /
Ro.ztok 1 mmol 2-diethylf osf onomethyloxy-5 - formylnit.robenzenu v 5 ml methanolu se reaguje s, 0,05 mmol .10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 100 kPa' při' teplotě, místnosti 12 .hodin. .Po', filtraci a’ odpaření, se získá' 2-diethylfosfonomethyloxy-5-hydroxymethylanilin, který se reaguje podle postupu popsaného v krcku B. .příkladu. 36 a potom podle postupu popsaného, v kroku. D příkladu 34 a získá se 2-amino-7-hydroxymethyl-6-thiokyanato-4fosfonomethoxybenzothiazol (3'9.1). Teplota tání 181 až 184°C. Elementární analýza vypočtena pro C10H10N3OsPS2 + 0,35'H2O,·. C:. 33,97,: H:3,05; N:ll„88. -Nalezeno.: C:33,76; H:2,66; Ν:11,61'.
Příklad 40 .
Příprava 2 - amino - 6 -'brom-7-f luor-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
j. Krok A . .
Roztok 1 mmol 2-diethylfpsfonomethyloxy-4-brom-5-fluoranilinu (připraveného podle postupu popsaného v kroku B příkladu 4) a 2 mmol KSCN v 8 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s roztokem 2 mmol bromu v 5 ml kyseliny octové.. Po 0,5
hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs' odpaří do sucha a'zbytek.se čistí pomocí chromatografie a získá se 2amino-7-fluor-6-brom-4diethylfosfonométhyioxybenzoťhiazol, který se reaguje podle· postupu popsaného v kroku.Ď příkladu 34 a získá se. 2-amino-6-brom-7-fluor-4-fosfonomethoxybenzothiazol (40.1). Elementární analýza vypočtena pro ' CsH7N20tPSBrF + 0,1
HBr: C:26,31; . Η:I ,96; N:7,67. Nalezeno: C:25,96; H:l,94;
N: 7,37.
Příklad 41 . ' . ' příprava · 2 - amino-7-ethyl-6-thiokyano-4-fosfonomethoxybenzothi azo-lu · ř
Krok A - '·;··
Roztok 1 . mmol. 2-diethylf.osfonomethyloxý-5-bromnitrobenzenu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu· 37) v 5. ml dimethylformamidu se reaguje s 1,2 mmol tributy! (vinyl)cínu a 0,1 mmol· palladiumbis (trifenylfósfin)dichloridu a směs se .zahřívá' 6 hodin pod dusíkem na 60 °G‘. Po odpaření a chromátografii se. získá 2-diethylfósfónomethyloxy-5-yihýlnitrobenzen ve. formě oleje, který se reaguje podle postupu' popsaného v kroku B příkladu 38, kroku B příkladu 36 a kroku- D' příkladu 34 a získá se- 2-amino-7-ethyl - 6-thiokyano-4 - fosf onomethoxyben-'· zothiaz.ol (41.1). Teplota tání >..167 °C (rozklad). Elementární analýza .vypočtena pro JC11H12N3O4PS2:' C : 38,26; H:3,50 ; N:12,17. Nalezeno: C : 37,87.; H : 3,47 ; N:ll,93.
Příklad 42 ' .
Příprava 2-amino-7-cyklopropyl- 6 -thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazolu
Krok A
Suspenze 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-vinylnitrobenzenu. (připraveného v kroku A příkladu 40) a 0,1 mmol Pd(OAc) 2 v 8. ml etheru se při 0 °C reaguje'' s roztokem diazomethanu (generovaným z- 3,0 g l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidinu) v etheru. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti, se reakční směs odpaří do sucha,a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-diethylfosfonomethylóxy-5-cyklopropylnitrobenzen, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku B-příkladu .37, kroku B příkladu 36 á kroku D příkladu 34 a získá se hydrobromid 2 -amino- 7 -cyklopropyl- 6 -1hiokyanato-4 -fosfbnomeťhoxybenzothiazolu (42.1). Elementární analýza vypočtena pro C12H13N3O4P-S2Br + 0,1 HBr: 27,- 7.6 ; . H: 2', 72 ; N:8,09. Nalezeno:
C:27,54;; H:3,05 ; N:7,83 . '
Příklad 43
Příprava 2 -amino-4!-f osf onomethoxy-6 -chlor- 7 -met-hylbenzothiazolu
Krok A 2-Methoxy-4-chlor-5-methylanilin- se reaguje podle postupu popsaného v kroku A a B příkladu 34, .kroku B příkladu 3'6-: a kroku D příkladu .34 a získá se 2-aminó-4-f os-f onomethoxy-6-chlor-7methylbenzothia-zol (43.1)... Teplota .tání > 250°C (rozklad) .
Elementární analýza, vypočtena .pro C9H10N2O4PS2Cl + 0,3 H2O + 0,4. HBr: C:31,'20; H:3,.2O; N:8,09. Nalezeno:. C:31,37; H:2,87;.
N: 7,89.
Podobně se podle postupů popsaných výše připraví .následující sloučeniny:
• ··
(43..2) 2 - Amino - 7 - fenyl - 6 -thiokyanato-4- fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad). Elementární analýzavypočtena pro C15H12N3O4PS2 '+ 0,2 H2O: C :45,38; H:3,15; N:10,58. Nalezeno: C:45,25; H:3,21; N:10,53.
v . ' ' . < '
Příklad 44
-. Příprava 2 - brom-4 -diethylf osf onomethoxy-5,6,7,8- tetrahydronaf to [1,2-dl thiazolu .·_
Krok.A '·
Roztok 1 . mmol 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,Štetrahydřonafto [_1,2-d] thiazolu v 4 ml acetonitrilu se ochladí na. 0 °C a po kapkách se reaguje 's 1,2. mmol bromidu měďnatého a 1,5 • mmol- isoamylnitritu. Získaná tmavá směs .se' míchá 3,5 hodiny. Po odpaření a . chromatografii se'získá 2-brom-4-diethylfosfono'methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaf to [1,2-d] thiazol ve f ormě olej e..
Krok B
2-Brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2d]- . . thiazol -se reaguje- podle postupu popsaného v kroku D. příkladu a získá se 2-brom-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydróna'fto[1,2-d]thiazol (44'.l) ve formě pevné látky. Teplota tání 220 230 °C. Elementární ’ analýza -vypočtena pro- C12H13NO4P-SBr:
. C-38,11; H : 3,46 ;. N: 3,70 . Nalezeno: C : 3 7,7 5 ; H : 3,2 6 ; N:3,69.
Z ' .
Příklad 45
Příprava 4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2d] thi či. zolu
Krok A
Roztok 1,5 mmol isoamylnitritu v 1 ml dijnethylformamidu se při °C reaguje s 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetra-=- · . ,. ,.-323--- - c “*···' - · · · · · · hydronafto[1,2-d]thiazolu ve 3 ml'dimethylformamidu. Po 30 minutách se ochlazený reakční roztok odpaří a chromatograficky se čistí za získání 4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto [ 1,2-d] thiazolu ve formě oleje, který se reaguje .podle' postupu popsaného v kroku D příkladu 34. a získá se 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol (45.1) ve formě· pevné látky. Teplota . tání- 215 - 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12H14NO4PS + 1,3 HBr: C :35,63; H :3,8.1 ;
N:3,46. Nalezeno: C:35,53; H:3,46; N:3,40.
Příklad 46 \ ‘ ; (
Příprava- 2-amino-4-fosfonomethythiobenzothiazol
Krok A . ' •2-Diethylfosfonomethylthioanilin, připravený podle.postupu popsaného v kroku B, příkladu 34, se· reaguje podle postupu popsa-. né ho v kroku B.příkladu 36 a získá se 2 - amino-4diethyl fosf onomethythiobenzothiazol.
Krok B '· , , ' ' 2-Amino-4-diethylfosfonomethythiobenzothiazol se; reaguje podle postupu.- popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-amino-4fosfonomethythiobenzothiazol (46.1):ve formě-pěny. Elementární analýza vypočtena pro C8H10N2O3PS2 +· 0,4 ' H2O: '0:35,63 ; H:3,81;
N: 3,46 .. Nalezeno : C:35,'53; H:.3,46; N:3,40.
: ' f ' - .
Příklad 47
Příprava různých.benzothiazolu jako proléčiv
Krok A ' . · . Suspenze 1 mmol 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8tetrahydronafto[1,2-d]thiazolu v 10 ml dimethylformamidu se reaguje s 3 ·· ·' • · ·· • ·
mmol DCC a potom 1,1 mmol 3 -(3,5-dichlor)fenyl-1,3-propandiolu. Získaná směs· se zahřívá 8’ hodin na 80 °C. Po odpaření po kolonové chromatografii se získá 2-amino-4-{ [3 - (3,5-dichlorfenyl) propan -1,3,-d.iyl] fosf onomethoxy} -5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d] thiazol (4 7.1) ve formě pevné látky. Teplota tání',>23 0 °C. Elementární analýza vypočtena' pro C21H21N2O4PSC12: C:50,51;·
H:4,24; N : 5,61. Nalezeno: C:5O,83; H : 4,3 4 ; N:5,25.·
Krok B
Roztek 1 mmol dichlór idátu 4 -f o.sf.onometho'xy-5,6-, 7,8 - tetrahyd.ronaf to[l, 2d] thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v'5 ml dichlormethanu- se ochladí na. 0 °C a reaguje se s.roztokem 0,9 mmol bé-nzyl alkoholu v 0,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml pyridinu. Získaný reakční- roztok s.e míchá 1 hodinu 1 při 0 °-C . a potom se -přidá přébytk roztoku amoniakův tetrahydrofuranu. Pp ' 16' hodinách míchání při- teplotě místnosti se reakční směs odpaří do suchá a zbytek -se čistí pomocí chromatografie a získá se 4-fosfonomonóamidomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol. .. ' .
Alternativně se -může pro přípravu jiných fosforamidů použít jiný způsob uvedený dále:
. · V · ’ . ‘ Krok C ý , Suspenze .1 mmol dichlořidátu 4-fosfonomethoxy-5,6,7,-8-tetřahydronafto[1,2d]thiazolu (generovaného’ podle postupu pospaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se. ochladí na .0. °C a reakčním roztokem se -Ί0 -minut probub-lává přebytek amoniaku.. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a . zbytek se. čistí pomocí chromatograf ie a získá se 4-(fosforodíamido)methoxy-5,6,7,8 -tetrahydronafto[1,2-d] thiazol. . .
♦ · · • ·
Monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce X se mohou také připravit podle postupů popsaných výše:
Krok D.
Roztok 1 mmol4-difenylfosfonomethpxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazolů . (připraveného podle postupu popsaného v příkladu' 19) v 9. ml acetonitrilu a 4 ml. vody' se při teplotě místnosti'24 hodin reaguje s; 1,5 mmol IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek se. rozpustí v 10 ml vody,' ochladí se- na- 0 °C a pH roztoku se upraví přidáním 6N roztoku - kyseliny chlorovodíkové na 4, Získaná bílá pevná látka se filtruje a získá se 4-.f'enylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d] thiazol . Krok E . .. '
Suspenze 1 mmol 4-fénylfoefonomethoxy+5,6 , 7,8tetrahydronaf to[1,2-d]thiazolů v .3 ml thionylchloridu se 2 hodiny, zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří do sucha , a zbytek se rozpustí v 2 ml bezvodého dichlormethanu· a získaný roztok se při 0 °Cpřidá k roztoku 1,2 mmol hydrochloridu ethylesteru L-alaninu v 0,8 ml pyridinu a 3 ml dichlormethanu·. Získaný reakční roztok- se míchá 14. hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografii se získá 4-[O-fenyl-N(1 -ethoxykarbonyl) ethylfosfonamido] methoxy-~5,6,7,8-te.trahydronafto[1, 2-d]thiazol . /
Krok F -
Roztok 1 mmol 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazolů v dimethylformamidu se reaguje s 5 mmol N,N'-dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidinu a .5 mmol ethyl.propyloxykarbonyloxymethyljodidu, který se připraví z chlormethylchloroformiátu podle známého postupu (Nishimura a -kol. J. Antibioties,
5,6., 7., 8 -tetrahydronaf to [ 1,2 -d] thiazol se ným způsobem.
Příklady použití způsobu podle vynálezu Je zřejmé,· že jsou tyto příklady uvedeny že se tedy předkládaný vynález neomezuje ·· ·· - ·· · • · · · ♦ · · φ · · · * · · · • · · · · · * * • · ♦ ♦ · · ·
1987, 40,. 81) . Reakční. směs se· míchá 24, hodin při teplotě °C. Po odpaření- a. chromatografii se získá. 4bis (ethoxykarbonyloxymethyl) fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto [1,2’d] thiazol.
- (Dipiyaloyloxyméthyl) f osfonomethoxy -5,6,7 ,.8-teťrahydronafto[1,,2-d] thiazol, a . 4.-bis (isobutyryloxyme.thyl) f osf onomethoxy• také připraví podobzahrnuj í násl.eduj ící . pouze pro ilustraci a. pouze na tyto příklady. ' . ' ' ' '
Za účel.em jasnosti a stručnosti j sou chemické. sloučeniny v bi.ologických příkladech.níže označeny čísly, použitými v příkladech syntézy. '
Kromě.následujících příkladů mohou být vhodné pro identifikaci sloučenin, které inhibuj.í glukoneogenezi, násl.eduj ící modely diabetů.
i: Živočichové s pankreatickými buňkami b zničenými specifickými chemickými cytotoxiny, jako je Alloxan nebo Streptozotocin (například’Streptozotócinem'ošetřené myši, krysy, psi,-a opice) .· Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I.,. Japanese Journal of Pharmacology 66 331-33.6. (1994) (myši); Youn, J.H., Kim, . J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43 564.-571 (1994) (krysy); Le
Marchand, Y. , Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet,. F., a kol., Diabetes 27 1182-88- (1978) (psi); a Pitkin, R.M., Reynolds,
W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (opice).
ii . Mutantní myši, jak C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, a
C57BL/6J ob/ob kmeny Jackson Laboratory, Bar Harbor, a další, ·· • ·· * · • · • · • · o
—> ZJ i
•.· •· •· •·
....
9 9 9 9 9 9
9 9 9 · jako Yellow Obese, TKK, a New Zealand Obese. . Co1eman, D.L. , Hummel, K.P.,, Diabetologia 3, 238-248 (1,967) . (C57BL/Ks db/db) ; Coleman, D.L.,. Diabetologia 4 141-148' (1978). (C57BL/6J ob./ob) ; Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73' 109-123 (1973) (Yellow
Obese) ; Dulin, W.E., Wyse, B.M., - Diabetologia 6', '317-323 (1970) (-T-KK) ; a Bielsčhowsky, M.·,. Bielsčhowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School .31, 29-31 (1953) (New Zealand Obese).
iii. Mutantní krysy, jako „cukerné fa/fa krysy diabetizoyané
Streptozotocinem‘nebo^Dexamethasoněm,. cukerné diabetické obézní krysy a Wistar Kyoto obézní krysy.· Stolz, K.J., Martin, R.J. JournaL. of Nutrition 112. 997-100.2 (1982) .. (Streptozotocin) ; Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda,' Μ. , McAllister, C.T., .Inrnaň, L. , Alam, T'.·, Unger, iR.H.:, The Journal of Clinical In-vestigation 90,- 497-504 ' .(1992.) (Dexamethason) .; Clark, J.B..,
Palmer; C.J. , . Shaw, W.N, , Proceedings .. o.f .the 'Society- for Experimental Biology and Medicine '173. 68-J5 (198.3) ('„cukerné diabetické obézní krysy) ; a-Idida, Η, , . Shino, A.', Mai-suo,. T., -a kol-. , Diabetes- 30 , 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto obézní krysy).- - iv. Živočichové se spontánním, diabetem, jako čínští křečci , - morčata, novozélandšt í. bílí králíci a- nehumánní primáti,' j.ako je opice Rhesus a -opice 'Squirrel. Gerritsen,. G.C. , Connel, M.A., BlankS; M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237 - 245 (1981) (křečci); Lang, C.M., Munger, B.L.,. Diabetes
25, 434-443 (1976) (morčata) ; Conaway, H.H., Brown, C.J.,. Sanders, _L.L. ' a kol., z Journal of Heredity- 71, 179-186 (1980) (novozélandští . bílí králíci); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (opice Rhesus); a Davidson,
I.W., Lang, C.M., Blackwe.il, W.L., Diabetes 6 395-401 (1967) (opice · Squirrel) diabetem, jako jsou.-písečpískomil a 'Cohenovy krysy
v.? Živočichové' s nutričně vyvolaným né krysy, „spiny myši, mongolský s diabetem, vyvolaným sacharózou. Schmidt-Nielsén, K., Hainess, H.B., Háckel/ D.B., Science 143. .689-690 (1964) (písečné kry- sy) ; Gonet , A . E ., Stauffacher, W. , Pictet, R., a. kol., Diabetologia. 1 162-171 (1965) („spiny myši).; Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (mongolský pískomil); a Cohen, A.M.,
Teitébaum, A., Saliternik., R., Metabolism .21· 235-240 (1972) (Cohenovy krysy s diabetem vyvolaným sacharózou) . . .
ví. Jakýkoli jiný živočich s jednou nebo více vlastnostmi uvedenými níže' vyvolanými genetickou, predispozicí, genetickým inženýrstvím, selektivním chováním, nebo chemickou- nebo nutriční indukcí: zhoršená, tolerance ke glukóze, odolnost vůči insulinu, hyperglykémie, obezita, urychlená glukóneogeneze, zvýšená hepatická produkce glukózy.. . .
Příklady biologického testování
Příklad A .
Inhibice FBPázy z -jater člověka
E. coli kmen BL21, transformovaný plasmidem kódujícím humánní jaterní- FBPázu se získá -od Dr. M. R. El-Maghrabi ze Statě University of New York v Stony' Brook.' Enzym ' se typicky čistí z 10 'litrů rekombinantní kultury E. coli tak, jak je popsáno v / · ·. .
(M.. Gidh-Jain á kol., 1994,. The Journal of Biological Chemistry.269, str. ,27732-27738). Enzymatická aktivita se měří spektrof otometricky při reakcích., při kterých je spřažený vznik produktu (fruktóza-6-fosfatázy) a‘ redukce dimethylthiaz-oldifenyltetrazoliumbromidu (MTT) prostřednictvím NADP* a fenazinmethosulfátu (PMS), za použití izomerázy fosfoglukózy a dehydrogenázy 6-fosfátu jako kondenzačních enzymů. 200 μΐ reakční • ·
$měsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček obsahujících 50 mM Tris-HCl, pH 7,4/. 100 mM KC1, 5 mM EGŤA,' 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml isomerázy. fosfoglukózy, 2 jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fosfátu a' 0,150 mM substrátu (fruktóza-1,6-bis fosfátu) . Koncentrace inhibitoru se mění mezi 0,01 μΜ až 10 μΜ. Reakce se zaháj í, přidáním 0,002 jednotek čisté hlFBPázy a monitoruje se 7 minut při 590 nm, v zařízení Molecular Devices Plače leader (37 °C). ' ,
V .tabulce- níže jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé . připravené sloučeniny. Hodnota IC50 prů AMP j e 1 μΜ. \
Sloučenina # IC50 (hlFBPáza) , μΜ ;
3.1. 0,02 5
3.2 ! \o,i ;;
- 3.25 0,014
3.26 . 0,015
' 3.58 . 82 .
3.67 2 '
3.69 .1
3.70 0,04
6.3 ' 0,044
10. i 0 ,12 · .
. 10.27 : 0, 038.
10.43 0,07 . 1
15.20 · ' ·.' 0,04
15.14 0,032
16.1 . 0,0 6-
17.6 0,62
17.11 0,78
18.3 ’ 0,05
/ c ·
18.11 ' 0,33
18.20- 0,039
18)25 2.
2 5.2 0,4
2 8.2 2,8
41.. 1 ; . 0,0-2 2
Inhibice FBPázy jater- krys . ·..
E. coli kmen-BLBl transformovaný plasmidem kódujícím . jaterní FBPázu krys se získá od Dr. M. R. EI-Maghrabi z the 'Statě University of'New York v Stony Brook. Recombinantní FBPáza se čistí podle postupu popsaného v El-Maghrabi, M.R., a' Pilkis, S.J.. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144) . Enzymový test je stejný, jako bylo popsáno výše pro FBPázu z jater člověka.
V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé, připravené
sloučeniny. . Hodnota ' ICS0 pro. ΆΜΡ j
Sloučenina # ic50 (hlFBPáza), μΜ
3-1 0,18
3.2 2,5
3.2 5- 0,5
3.26 0,25
3.70 0,15
6.3 0,5
10.1' 2
10.2 2,5
10.27 2,9
10.43. 0,8
15.2 1,3 /
15.4 4,1
·' ·
Ό 3 1
15.6
15.20·
15·. 14
0,68
16.1
1,8
18.20
18.3
0,49
0,16
Příklad Β , .
Vazba na vazebné místo AMP
-Za účelem testování, zda se 'sloučeniny váží k állosterickémi AMP vazebnému místu hIFBPázy, se enzym inkubuje s radioznačeným AMP v přítomnosti různých. koncentrací testované sloučeniny. Reakční směs obsahuje 25 mM ,3H-AMP (54 mCi/mmol) a 0 - 1000 mM testované sloučeniny v 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 . mM MgCl2.' Nakonec se přidá .1,4 5 'mg homogenní FBPá-zy (± 1 nniole) . Po 1 minutě inkubace se AMP vázaná k FBPáze oddělí od rievázané AMP pomocí odstřeďovací 3 ult.raf iltrační j ednotky („Ultrafree-MC, Millipore), která se použije podle návodu výrobce.. Radioaktivita v álikvotních' dílech (.100 μΐ) horního oddělení jednotky (retenát obsahující enzym a značení) a dolního oddělení- jednotky^ (filtrát, který'’ obsahuje nevázanou - značenou látku) se: kvantifikuje ze · použití Beckmanova kapalinového scin-tilačního ’ počítadla . Množství AMP vázané ' k enzymu se určí porovnáním impulzů filtrátu (nevázaná značená látka) a celko-. vého počtu impulzů v retenátu. '
Ο Ί Q...
···
Příklad C
Selektivita AMP místo/enzym
Pro· určení selektivity sloučenin vzhledem . k FBPáze . se měří vlivy inhibitoru FBPázy na 5klíčových ÁMP·vazebných enzymů za použití testů popsaných níže: . ·
Adenosinkináza: Humánní'adenosinkináza se čistí z E. coli expresního systému, jak je popsáno v Spychala a kol. (Spychala, J. , Datta, N. S., Takabayashi, K. , Datta, M. , Fox, I.H., Gribbin, T., a Mitchell, B.S. (1996) Proč., Nati. Acad. Sci. USA 93, 1232-1237) . Aktivita se měří'v podstatě tak., jak je popsáno v Yamada a kol. (Yamada, Y., Goto, H. , Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys .. Acta 66 0, 36-43.) s malými modifikacemi. Testovaná, směs obsahuj e 50 mM TRIS-maleátového' pufru, pH .7,0, 0,1 % BSA, l mM ATP, 1 mM MgCl2, l,0 μΜ . [U-14C] adenosinu (400600. mCi/mmol) a různé koncentrace inhibitoru v dvojnásobném provedení. 14C-AMP se oddělí od nezreagovaného 14C-adenosinu pomocí absorpce, na aniontový iontoměničový papír (Whatman) ta kvantifikuje se pomocí scintilačního počítadla.
Adenosinmonofosfátdeamináza: AMPDA ze srdce vepře se v podstatě čistí podle postupu popsaného' v Smiley a. kol. (Smi.ley, K. L., Jr. , Berry, ' A.J., a. Suelter, C.H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502-2506). pomocí fosfocelulózového kroku. Inhibice aktivity AMPDA se určí při „ 3.7 °.C v 0,1 ml testovací směsi, obsahující inhibitor, -0,005 U AMPDA, 0,1% bovinního sérového albuminu, 10 mM ATP, 2 5O.mM KC1, a 50 niM MOPS při pH 6,5. Koncentrace substrátu AMP se mění mezi 0,125 až 10,0 mM. Katalýza se vyvolá přidáním enzymu k jinak hotové reakční směsi a ukončí se po 5 minutách nastříknutím do HPLC systénju. Aktivity se určí z množství IMP vznikajícího během 5 minut. IMP se’oddělí <
iontoměničové kolony ; i·—- . - ,,.-5 - , V' ’ ‘ - 333 ’ ' •od ΆΜΡ pomocí HPLC' za- použití aniontové
Beckman . Ultrasil-SAX' (4,6 mm x- 25 ,cm) s isokratickým púfrovacím systémem (12,5 mM fosforečnanu draselného, 30 mM KC1, pH 3,5) a detekuje se spektrofotómetricky při absorbanci'2 54 nm.
- ' ' . ' '
Fosfof ruktokináza'; Enzym (králičí játra) se získá od společnosti Sigma. Aktivita' se měří při 30. °C.při reakcích,· při kterých' j;e vznik fr.uktóza-1,6-bis'fosfátu sp.řažený s oxidací NADH' prostřednictvím působení aldolázy, · triosafosfátisomerázy a a-glyc.erof osf átdehydrogenázy. 200 μΐ reakční s.měsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček a odečítá se na zařízení pro čtení mikrotitračních destiček od Molecular Devi-, ces. Směs obsahuje 200 mM Tris-HCl, pH 7,0, . 2 mM DTT,· 2 mM MgCl2, '0,2 mM NADH, 0,2 MM ATP,..0,5· mM fruktóza-6 -fosfátu, 1 jednotku aldolázy/ml, 3 jednotky/ml .triosafosfátisomerázy ' a 4 jednotky/ml a-glycerofosfátdehydrogenázy. , Koncentrace1 testovaných sloučeniny se pohybuje mezi 1 až 500 μΜ. Reakce se zahájí přidáním.0,0025 jednotek· fosfofruktokinázy a monitoruje se -15 minut. . '
Glykogenfosforyláza:Enzym (králičí svaly) se získá od společ- nosti Sigma. Aktivita .se měří při 37 °C při reakci, při: které je· vznik glukóz.a-1 -fosfátu. 'spřažený : s redukcí' NADP .prostřed- ničtvím fosfoglukomutázy a glukóza-5-fosfátdehydrogenázy,. Tes-, ty se provádějí v 96jarnikových' mikrotitračníčh destičkách a vy- „ hodnocují se na zařízení pro odečítání mikrotitračních destiček od Molecular Devices. Reakční směs obsahuje 20 mM' imidazo- . lu, . pH 7,4,· 20 mM MgCl2, 150- mM octanu draselného, 5 mM fosforečnanu draselného, 1 mM DTT,1 mg/ml BSA,. 0,1 mM NADP, 1 jed-· '· notku/ml fosfoglukomutázy, 1' jednotku/ml glukóza-6-fosfá.tdehydrogenázy, 0,5 % glykogenu. koncentrace testované sloučeniny se pohybuje mezi 1 až 500 μΜ. Reakce se zahájí přidáním 17 μg enzymu a monitoruje se 20 minut.
334
Adenyláťkináza: Enzym (králičí svaly) se získá od společnosti. Sigma. Aktivita se měří- při 37 °C ve 100 μΐ reakční směsi obsahující 100 mM. Hepes, . pH 7,4, 45 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM KC1, 2 mg/ml BSA, 1 mM. AMP a 2 mM ATP. Reakce se zaháj í přidáním 4,4 ng enzymu a ukončí se po 5 minutách přidáním 17 μΐ ky.seliny chlóridté.. Vysrážený protein se odstředí a supernatant se neutralizuje přidáním 33 μΐ 3M hydroxidu draselného/3M hydrogenuhličitanu draselného. '-Neutralizovaný roztok se vyčistí . odstředěním a analyzuje se na obsah ADP. (aktivita .enzymu) pomocí HPLC za použití YMC ODS' AQ kolony (25 x 4,6 cm) ., Použije se gradient od 0,1 M dihydrogenf osf orečnanu ...draselného, pH 6, 8 mM tetrabutylámoniumhy.drogensul.f átu do 75 % acetonitrilu. Absorbance sé sleduje při 254 nM.
V tabulce níže jsou uvedeny údaje o selektivitě sloučenin 10.7 á- 3.17 . - . .
10. 1 (μΜ) 3.1 (μΜ)
IFBPáza (inh.) 0,1' 0,025
Adenosinkináza (inh.·.) »10 »10
AMP Deamináza (inh.) »10 . ·.· »10
Adenýlátkináza. (inh.) >500 -' . - >500 '
Glykogenfosforyláza (akt.) >100 >100
Fosfofruktokináza (akt.) >500 >50 0
Příklad D
Inhibice glukoneogeneze v hepatocytech krys
Hepatocyty se získají od krys Spragué-Dawley o hmotnosti 250 až 30.0 g, které se. přes noc nekrmily podle postupu popsaného v
Berry. a Fřiend (Berry, M.N., - Friend, D.S., 1969, J. Cell.
Biol. 43, 506-520) upraveného v Groep (Groen,· A.K., Sips, • · «
335
H.J., Vervoorn, R.C.,-Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, • 87-93). Hepatocyty . (75 mg hmotnost za vlhka/ml) se ihkubují v 1 ml Krebs-bikarbonátovéhó' pufru obsahujícího 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu', 1 mg/ml BSA, . a . testovanou sloučeninu při koncentracích 1 až 50.0 μΜ, Inkubace . se provádí v atmosféře 95 %.
kyslíku,’ 5 % . oxidu, uhličitého v uzavřené 50ml zkumavce Falcon polopónóřené do rychle míchané vodní lázně o teplotě 37 °C,. Po 1 hodině se odebere1 alikvotní díl 0,25. ml, převede se do Eppendorfovy zkumavky a odstředí se. 50 μΐ supernatantu se potom testuje, na obsah glukózy .pomocí soupravy Sigma Glucose. Oxidasé podle návodu výrobce. 1 ?
V tabulce1 níže j sou uvedeny hodnoty^ICS0 pro vybrané sloučeniny.
Sloučenina ICS0 produkce glukózy, μΜ
3-1. 2,5. ‘ ’ .' *
3.2 2 6 . - (
' .3.26 10
3.58 1 1,2 -..7 ’
10.1 ·. 15. . J
10.2 16 i-
16.1·· ' 10
19.18 „ 10' ’ .· ... ' /
19.48 6,5 .
20.9 2,2
31.6 2,3
31.8 3 \ ’ * · · '... J
Příklad E
Inhibice produkce glukózy a akumulace fruktóza-1,6-bisfosfátu v hepatocytech krys ’ , ' ,
3 6
Izolované hepatócyty krys se připraví podle postupu popsaného v příkladu D a inkubují se. za stejných podmínek. Reakce se ukončí odejmutím alikvptního dílu (250 μΐ) buněčné Suspenze a jeho centrifugací přes vrstvu oleje (0,8 ml sil ikon/minerální olej , 4/1) do vrstvy 10% kyseliny chloristé (100 μΐ) . Po odstraněnu olejové vrstvy še vrstva kyselého extraktu buněk neutralizuje přidáním jedné- třetiny objemu. 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku . hydrogenuhličitanu .draselného. Po důkladném promíchání a odstředění' se supernatant analyzuje na obsah glukózy tak., j ak~ j e popsáno v příkladu D a také na obsah f.ruktóza-1,6-bisf osf átu . Fruktóza-1,ζ-bisfosfát ' se testuje spektrofotometricky spřažením, jeho enzymatické konverze na ’ glyčerol-3-fosfát s oxidací NADH, což se sleduje při 340 nm.
Reakční směsi (1 ml), obsahují 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM
NADH, 2' jednotky/ml glycerol-3 ;fosf átdehydrogenázy, 2 jednotky./ml triosafosf átisomerázy, a 50-100 μΐ buněčného extraktu. Po, 30 minutách preinkubace při 37 °C se přidá. 1 jednotka/ml •aldolázy a. měří se změna absorbancé, dokud se nedosáhne stabilní hodnoty. Při této reakci se oxidují 2 moly NADH na mol fruktóza-1,6-bisfosfátu přítomného v buněčném extraktu.. , Inhibice. produkce glukózy závislá na dávce doprovázená akumulací fruktóza-1,6-bisfosfátu (subtrátu FBPázy) závislé na- je ' ukazatelem, toho, že se inhibuje’cílový enzym v glukoneogenické cestě, a to FBPáza.
Příklad F
Snížení 'hladiny glukózy v krvi po nitrožiiním podávání nekrmeným krysám
Krysy Sprague Dawley o hmotnosti 250-300- g se nekrmily 18 hodin a potom se jim nitrožilně podadal buď šalin nebo 10 mg/kg inhibitoru FBPázy. Inhibitory.se rozpustily ve vodě a β ·
roztok se pomocí hydroxidu sodného neutralizoval. Vzorky krve se odebr.alý z 'ocasní žíly . zvířat při vědomí těsně před injekcí a po 1 hodině. Hladina- glukózy v krvi se měřila za .použití, glukózového analyzátoru od HemoCue lne.- podle návodu výrobce.
Tabulka' níže obsahuje .procentuální snížení hladiny glukózy vyvolané sloučeninami vzhledem ke' kontrolním zvířatům léčeným salinem'. ' . ' * ·,
Sloučenina # i.v. snížení glukózy, %
3.1 ' 65 ;
3.2 55 (30 mg/kg)
.3.25 7 6
-3.26 73 ' '
.' 3.53 ' 82 -'·.
3.71 / 72
- 6.3 ‘ ' · • 24
10.1 5.1
10 .43 ' · 61 '.
15 .'.2 0 .24
'18.2 8 0 ·) '..·'.
18.. 3 75
35.3 . 65
41.1 80
Některé sloučeniny se také testovaly při dávce menší než· -10 mg/kg. Sloučenina 3.26 se například testovala 'při dávce 3 mg/kg a zjistilo se, že snižuje hladinu glukózy o 52 %.
Příklad G
Analýza hladiny léčiva a akumulace v játrech zvířat .3 3 8
·.
···
Krysy Sprague-Dawley o hmotnosti. .250 až 300 g se nekrmily 18 hodin a potom) se jim nitrožílně podal buď šalin (n . = 3) nebo 10 mg/kg buď sloučeniny 10.1 nebo .3.1 (n = 3/skupina) . Sloučeniny se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje hydroxidem sodným. Jednu hodinu'po/injeci se krysy anestetizpjí halotanem a provede . se biopsie jater (asi 1 g) a odebere se vzorek krve -i (2 ml) z dolní duté žíly. Pro odebrání krve s.e použila (stři-’ kačka a jehla s heparinem. Vzorek jater se. pkamžitě .homogéni'zuje ve ,3 ml. ledově studené 10% kyseliny chloristé,.odstředí se a supernatant se neutralizuje jednou' třetinou objemu 3M.. roztoku hydroxidu- draselného/3M , roztoku hydrogenuhlýčitanu sodného. Po. odstředění' a 'filtraci se -50 μΐ neutralizovaného extraktu-analyzuj e na obsah '.sloučeniny 10.1 pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografié (HPLC). Použije se kolona YMC ODS AQ (250 X 4,6 cm) - a eluuje se gradientem 10 mM fosforečnanu sodného, pH 5,5' až 75 '% acetonitrilu. Absorbance'. sě -.sleduje při . 310 až 325 nm. .Plazma se připraví, z krevních vzorků odstředěním a extrahuje se přidáním methanolu. do. 60 %, (objemově) . Me-. thanolický extrakt se čistí odstředěním a filtrací a potom se analyzuje pomocí HPLC tak,, jak je popsáno výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce níže.. . ,/ .
Sloučenina # Kónc. v plazmě, ,μΜ Konc. v játrech,, nmol/g
10'.l ' . 18±'2,8 . 35,6±4,2
10.2
22±1,5
5.1'
100±5,7
6,7±0,7
3.21
-25±115.20
66,3±3,9
13,1±2,3
3.26
56±2 . v
339
Příklad Η
Snížení hladiny glukózy.po orálním podávání nekrmeným krysám .Sloučeniny se podávají pomocí orálnísondy krysám Sprague Dawley o hmotnosti 250 až 300 g, nekrmeným 18 hodin '(n -'3/4/ skupina). Fosfónová kyselina se připraví v deionizovaně vodě a roztok se' neutralizuje hydroxidem sodným. Proléčivo se rozpustí v' polyethylenglykolu .(molární hmotnost 400). Hladina.glukózy v krvi se měří V těsně před podáváním a potom .v jednohodinových intervalech pomocí glukózového analyzátoru HemoCue (HemoCue lne. ,· Mission.Viejo, CA)’. V tabulce níže jsou hodnoty uvedeny maximálního snížení obsahu glukózy v krvi dosažené vzhledem ke kontrolním zvířatům dávkovaným salinem. ' . ' .
Sloučenina # % snížení glukózy / . ' . Dávka, mg/kg Čas
3..2 6 70 l . . 30 ' 2
3.27 .. ' 61 60. ..· 3 .
10.1 ' 5 '5 90’ ' 3 '
10.. 2 3 6. - 90 3 i
19.42 . 2 6, 30 ' . X : 3 ;
19.48 - 63 '..,'·' 3 0 2
19.46 53 3 0 .2
2 0.9· 67 90 3
31.6 6 0 10 3
Příklad I
Hodnocení orální biologické využitelnosti fosfonových kyselin’ a jejich proléčiv ’ .
Fosfonové kyseliny se rozpustí ve vodě a roztok, še neutralizuje', hydroxidem sodným. Proléčiva se rozpustí v 10% ethanolu/90% polyethylenglykolu (molární hmotnost 400). Sloučeniny se podá.· ·
0 vají,pomocí orální sondy krysám Sprague-Dawley o· hmotnosti 220 až 250 g nekrmeným 18 hodin při dávkách 10 až 50 mg/kg, Krysy se potom' umístí do metabolických klecí a 24 hodin se shromažďuj e moč ., Množství fosfonové kyseliny vyloučené do moči/se určí pomocí HPLC analýzy tak, jak ’je popsáno v příkladu G. Při jiné studii se obsah v moči určí po nitrožilním podávání (ocasní žíla) sloučeniny (v případě proléčiva se i.v. podává mateřská fosfonová kyselina). Procentuální biologická využitelnost se hodnotí porovnáním množství sloučeniny vyloučené’do' moči 24 hodin po orálním podání vzhledem k.množství sloučeniny vyloučené v moči 24 hodin po nitrožilním podání.
V tabulce níže, jsou uvedeny orální biologické využitelnosti vybraných fosfonových kyselin a proléčiv fosfonových kyselin.
Sloučenina # % Orální biol. využitelnost
3.1 4· r
3.26 . ' 18 '
3.27 3 2
10.1 21 ’ ,, '
10.2 22 · :.
19.42 10
19.9 18,5.·
19..17 16,2
19.4 8 12
20.1 4 6
20.3 17,5
'20.4 11 '
20.9 17,4 '
31.,6. 19
31.8 14
34Γ
Příklad J ..
Snížení hladiny glukózy v krvi u „cukerných diabetických obézních krys, orálně :' .
„Cukerné diabetické obézní krysy se získají od GeneticS. Models lne; (Indiannapolis, Indiana) Ve věku. 8 týdnů a krmí se doporučenou dietou Pu.rina 5008 . Ve věku 12 týdnů se vybere’ 15 zvířat s hladinou glukózy v krvi 500 až 700 -mg/dl a rozdělí se do dvou skupin (n = 8) se statisticky ekvivalentní průměrnou hladinou glukózy''v krví. Jedno skupině se pomocí orální sondy podává sloučenina 3,2 6 v 1 hodinu odpoledne. Roztok léčiva se pro tento účel připraví’ při 25 mg/ml v deionizované vodě á neutralizuje se přikapáním 5N roztoku hydroxidu sodného. Druhé skupině krys (n =8) se paralelně orálně podá šalin. Hladina glukózy v krvi se měří u každé krysy těsně před podáním léčiva nebo šalinu a 6 hodin po podání. Pro. toto měření se použije analyzátor glukózy· v krvi HemoCue (HemoCue lne., Mission Víejo, CA) podle návodu výrobce. Jak je zřejmé z tabulky níže, léčba sloučeninou. 3.26 -vede, k 15,4% snížení hladiny glukózy v krvi vzhledem; ke kontrolní skupině léčené salinem (p = 0,01)' .
Léčená skupina Glukóza v krvi, mg/dl hodina hodin
Sal in
3.2-6
5.75±28 587±26
573±26 . 497+14
Údaje naznačují, že sloučenina
3.26 je účinným činidlem snižujícím hladinu glukózy po orální podání na modelu ! , .
cukerných diabetických obézních krys s diabetem typu II.
Příklad K
Snížená, krevní . glukózy u „cukerných diabetických .obézních krys, nitróžilně · týdnů staré „cukerné diabetické obézní krysy (Genetics Models·lne., Indiannapolis',. Indiana) se krmí dietou Purina 5008' a instrumentuje se u nich ocarní artérie a- ocasní žíla .pomocí katétrů-v osm hodin ráno v den provádění studie. Po.zbytek dne se krysám odebere potrava. Od 12 hodin se zahájí šestihodinová infuze prostřednictvím ocasní žíly buď salinem nebo sloučeninou 3.26 při 1, 3 nebo 30 mg/kg/hód. Krevní vzorky. se odeberou z. katétru v ocasní tepně, na začátku infuzí a potom v hodinových intervalech. Glukóza sé měří ve vzorcích pomocí analyzéru- HemoCue (HemoCue lne. , Mission Viejo, .CA), podle návodu výrobce.
Po 6 hodinách vede infuze sloučeniny 3.26 při 3 a. 30 mg/kg/hod k výraznému snížení hladiny glukózy o 29 % a 39 % (v tomto pořadí) vzhledem ke kontrolní skupině'dávkované salinem. Tato studie ukazuje, že- sloučenina 3.2 6 je účinným . činidlem snižujícím hladinu glukózy při nitrožilním podávání, cukerným dlabe-·tickým obézním krysám s diabetem typu II...
Příklad L
Inhibice glukoneogenéže pomocí inhibitoru FBPázy u „cukerných diabetických obézních krys
Po.šestihodinové infuzi sloučeniny 3.26 při 3 mg/kg/h nebo šalinu cukerným diabetickým obézním krysám (n = 3/skupina) podle postupu popsaného v příkladu K, se pomocí katétru v ocasní •žíle podá bolus 14C-bikarbonátu (40 μ0ί/100 g'tělesné hmotnosti) .Po 20 minutách se. prostřednictvím ocasní tepny odebere vzorek krve (0,6 ml). Krev'(0,5 ml) se zředí na 6 ml deionizo• · • · ·
43 •· •· • * •·
• · ·· • · • · vanou vodou a protein se sráží přidáním 1 ml síranu zinečnatého (0,3N) . a 1 ml .hydroxidu barnatého (0,3N) . Směs se odstředí (20 . minut, 1000 x g) a 5 ml' získaného supernatantu se potom smísí s '1 g 'Smíšené iontomeničové pryskyřice (1 díl AG 50W-X8,. 100-200. mesh, vodíková forma, a 2 díly AG 1-X8, 100-200 mesh, acetátová forma) , aby se oddělil 14-C-bikarbonát od 14C-glukózy Suspenze .se třepe při teplotě místnosti čtyři hodiny a potom se nechá usadit. Alikvot supernatantu .(0,5 ml.) se; potom odečítá v. 5 ml scintiladního kokteilu. Procentuální inhibice glukoneogeneze u krys, léčených léčivem se vypočítá dělením průměrného cpm i4C-glokózý ve. vzorcích od zvířat léčených léčivem hodnotou získanou u kontrolních zvířat injektovaných sal.inem.·
Ukázalo se, že produkce 14C-glukózy se irihibuje z 75 % u krys· léčených infuzí sloučeniny 3.26. Tento, výsledek poskytuje důkaz, že aktivita sloučeniny 3.26 na snížení hladiny glukózy u cukerných diabetických obézních krys' (příklad K) je způsobeno inhibicí glukoneogeneze. - .
Příklad M .
Snížení hladiny glukózy v krvi u krys ošetřených střeptozotočinem ' ' .
Diabetes se vyvolá u samců krys Sprague-Dawley o'hmotnosti 250. až 300 g. íntraperitoneální injekcí 55’ mg/kg streptozotocinu (Sigma Chemical Co. ) . O šest dní později se měří hladina glukózy v krvi podle postupu popsaného, v příkladu F. Vyberou .se zvířata' s hladinou glukózy v krvi...'350 až 600 mg/dl (8 hodin dopoledne) a rozdělí se do dvou skupin. Jedné skupině se orálně podává sloučenina (10 až 100 mg/kg) a druhé skupině se podává ekvivalentní objem šalinu. Zvířatům se odebere potrava. Hladina glukózy v krvi se měří 2 a 4 hodiny po podávání léčiva/salinu.'
344
Příklad N
Určení orální absorpce proléčiv u krys
Proléčiva ' 19.42, 19.48, 31.6 a 31.8 se podávají normálním, nakrmeným krysám při 30 mg/kg pomocí intraperitoneálňí injekce a orální sondy (n=3 krysy/sloučenina /způsob podávání). Krysy se potom umístí' do metabolických klecí á 24 hodin se odebírá moč. ' V moči se. kvantifikuje mateřská sloučenina 3.1 pomocí HPLC na reverzní fázi tak, ·. jak je popsáno v příkladu G.* Porovnáním množství mateřské sloučeniny vyloučené v moči po.
orálním podání s množstvím vyloučeným po intraperitoneálním podání, se ’ vypočte procentuální'. orální absorpce pro každé proléčivo.·Výsledky j sou uvedeny níže: .
Slouč. % vylouč. p.o.
% vylouč. i.p.
% absorpce ·
19.42 8,1
15,4
19.48 11,6 . 11,3 100
31.6·· 16,5· 38,9 - 43'
31.8 12,3 . 28,4 . 43 . '
Všechna čtyři .testovaná proléčiva. .se po orální podání snadno
absorbují (43-100 %) .
Příklad O
Léčba inhibitorem .FBPázy vede k normalizaci hepatické hladiny glykogenu u myší db/db '
Db/db myši a nediabetičtí db/+ jedinci z téhož vrhu se získají ve věku 8 týdnů '(Jackson Labs., Bár Harbor, Maine) a do‘studie se zahrnou ve. věku 11 týdnů. Db/db myši se léčí orálně buď salinem nebo sloučeninou 3.26 (100 mg/kg) v osm hodin ráno a 2 hodiny odpoledne v den provádění studie. Db/+ myši se léčí salinempodle stej!ného rozvrhu. V šest hodin odpoledne se myši anestetizuj í. halotanem a odebere se jim malá část jater (0,5 g)' metodou zmrazených svorek. Vzorky jater se úplně zmrazí ponořením do kapalného dusíku a potom Se hompgenizují ’ v .5 obj emech Studené' 0,6N kyseliny chloristé. Obsah glykogenu se určí v . homogenátech enzymaticky : způsobem popsaným ..Kepplerem a Deckerem (Kepplér D. a Decker’. K, , Methods'· Of Enzymatic·. Aňalyšis, Bergmeyeř, HU, vyčl. Verlag Chemie. International, Deeřfield Beach, El, 1974).. .Výsledky'vzhledem ke.'stavu před léčbou (8 hodin ráno)., určené . ,u .oddělených .skupin, myší . jsou uvedené v tabulce níže: ' · '
Glykogen v játrech, umol glukózy/g
Léčená škuoina 8 hodin ráno 6 hodin večer
db./ db, kontrola 102±1,9- (n=3) . .83,2±22,5 (n=7)'
db/db, 3.26 - 34,4±7,1 (n=3)
db/+, kontrola 120,2+6,7 (n=3) . 15,7+7,2 (n=3)'·.
Úda j e ukazuj í, . že ukládání glykogenu v j átrech... se významně
nesnížilo během dne u kontrolních (léčených salinem) '.diabetických db/db myší, zatímco, došlo k výraznému pohybu glykogenu ú kontrolních,' nediabetických myší db/+.. Akutní léčba db/db myší sloučeninou 3.26 vedla ke' snížení ukládání glykogenu na hladinu, která se- blíží hladině u nediabetických db/+ myší.
i : 1 • · • · · · · • · · · ·
- 34 6
PATE

Claims (6)

  1. - 1. Sloučenina vzorce (I) kde :
    kterou \
    každá skupina nezávisle vybraná ze skupiny, . kterou tvoří, atom uhlí ku, atom dusíku, .. atom kyslíku, .atom síry, a atom
    ·.: selenu a kde jedna ze skupin G 'může- být atom' kyslíku, atom, síry nebo atom . selenu a nejvýše jédna skupina G je atom každá skupina G' je- nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří ' atom- uhlíku- a atom'dusíku a kde maximálně dvě. skupiny G'j.sou atom dusíku; , ...
    A je vybrána ze skupiny, kterou'tvoří atom vodíku, skupina NRý, skupina -CONR42, skupina -CO2R3,' atom halogenu, skupina S(0)R4, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová.skupina, perhalogerialkylová skupina, halogenalkýlová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -0R3, skupina -SR3, skupina -N3,. skupina -NHC (S)NR42' skupina -NHač a. nula; ' ' 'J4 Γ každá skupina B a D je nezávisle vybraná., ze. . skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkiriylová skupina, arylová. skupina,, alicyklická skupina, arylalkýlová skupina,' alkoxyaikylová Skupina, skupina -C(O)R11,, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rl:, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina.· -NR92, skupiria -OR3, skupina . -SR3, perhalogenalkylová skupina, ;atom halogenu, nitroskupinu a- nula,, přičemž' všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkyíové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu, jsou popřípadě substituované,· ' ' ’
    E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, .alkenylová. skupina, alkinylová skupina, arylová 'skupina, alicyklická skupina, alkoxyaikylová skupina1, skupina -C (0) OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skúpina -SR3, perhalogenalkylová skupinaatom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupinv, - 'perhalogenalkyíové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované'
    J'je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula,·.
    X je popřípadě' substituovaná můštkující skupina,' která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů,-včetně 0 až 1 heteroatomů vybraného ze skupiny, 'kterou tvoří atom dusíku,1 ' '' ' ’ ·' - · .1 atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy,. měřeno nej kratší cestou mezi Rs a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom .dusíku, pokud není připojena přímo, ke -karbonylu nebo v. kruhu he-terocyklu; a kde X není dvouuhlíkat.á skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná, skupinou -COOR2, skupinou -SOjR1, nebo skupinou -POjR1^;
    Y je nezávisle vybraná ze,skupiny skupina -NR6-;.
    kterou tvoří skupina -0-, a pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina,' popřípadě substituovaná .alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná .alkylarylová skupina, .skupina -C (R2) 20C (O) NR22, skupina ‘-NR2C(0)-R3, skupina ’-C (R2) 2-0C (0) R3,. skupina -C (R2) 2-0-C (.0) OR3 , skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl -S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkyl-hydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6·-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,. skupina - [C (R2) 2] q-COOR3, skupina -C (R4) 2COOR3, skupina - [C (R2) 2] c-C- ’ (0) SR a skupina -cykloalkylen-COOR3; . ' . ' nebo když každá Y je nezávisle, vybraná· ze skupiny, kterou tvoří skupina. -O- a. skupina -NR6-, /potom jsou polečně R1 a R1. skupina -alkyl-S-Š-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsoúj^S společně R1 a R 'skupina
    V, W a W1 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, -kterou tvoří atom vodíku,, alkylová . skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z spoj eny dohromady prostřednictvím dalších/ 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující. 5 až 7 atomů, po případě 1 heteroatom,. substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinoů nebo aryloxykarbo-· nyloxyskupinou vázanou k atomu ,uhlíku, který je 3 atomy od obůu skupin Y vázaných k ,atomu.fosforu; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny popřípadě obsahující lhéte-. roatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu; V ,a. W. j sou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním,substituentem vybraným ze skupiny, kterou- tvoří, hydroxylová skupina, ,'acýloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupiha, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbónyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů-uhlíku, který je -tři atomy od Y vázané k fosforu;
    Z’ a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 'jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;· ·
    W a W1 j sou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2! až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 hetero.atomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarýlov.á skupina· nebo substituovaná heteroarylová skupina;
    Z je.vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, · skupina
    -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupí• ·· • · • ·
    • ·· ·· • · • · • • • · ··· • 6 ® e · • .· ' · 9 · ··· . ·· .
    4 · na -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina --CH (C^CR2) OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina · -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SČQR3, sku1 . .
    pina -SCC-R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -,CH2NHarylová .skupina, skupina. - (CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR·2;
    p je celé číslo 2 nebo 3;
    q je celé číslo 1 nebo 2;
    pod podmínkou, že: 1’ 7 , ) ' . ,
    a) V,.Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a .
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ,ze skupin . V, W a
    W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo-alicyklická skupina;
    R2 je vybrána ze · skupiny, kterou tvoří skupina R3 ' a atom vodíku;
    R3 /je vybrána ze skupiny, kterou .tvoří alkylová· skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a.arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je- nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová ’ skupina, nebo společně R4 a . R4·· tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří'atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová .skupina a nižší acylová skupina;
    každá skupina R9-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, arylalkylová skupina a alicyklická· skupina, nebo’ společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; ·
    R1X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmínkami, že:
    1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula,-
  2. 2) nejméně jedna ze . skupin A a B, nebo A, B, . D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
  3. 3) . když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-,, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-,. popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy- nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;
  4. 4) když G je atom dusíku, potom' příslušné A nebo B není atom halogenu nebo 'skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomů; .
  5. 5) R1..není..nesubstituované.. alkylová skupina, obsahuj ící 1 až 10 atomu uhlíku; . s’?6) když X není skupina -aryl·^, potom R5 není substituovaná ..dvěma nebo více arylovymi skupinami;
    a její farmaceuticky přijatelná proléčiva ,a soli.
    2.· Sloučeniny podle nároku 1, kde ,RS je vybraná ze skupiny, / kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylov.á skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, is.oxazolylová skupina,. 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,, 2,4-óxadiazolylová skupina.., 1,2,5--oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina,· 1;3,4thiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, .1,3,5triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina' a 1,3-sělena- • ·
    .... ....... . ,. ο ,1 · ·, .·
    -5 3Ζ ’ «· · ·· zolylová skupina, přičemž všechny tyto .skupiny obsahují, nejméně jeden substituent.
    3. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    A j e vybrána ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, álkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, .perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až
    6. atomů, uhlíku, halog.enalkýlová skupina obsahující 1 až ' 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR'42,. skupina -CH2CN, . skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -0R4, skupina -SR4, skupina -Ν,, skupina -NHC(S).NR42 a skupina -NHAc a nula; . . ' ’ ' , <
    každá skupina B- a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku.,., alkylová-. skupina,. alkenylová .skupina, alkinylová skupina,- arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C.(O)R13·', sku-, pina -C(.O)SR3, skupina -SO2R31, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22,' skupina -0R3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, pérhalogenalkylové skupiny a atomu, halogenu'jsou popřípadě substituované;
    E je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří atom, vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až . 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, álkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující. 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina.. -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina - -NR92, skupina OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až S atomů uhlíku', atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny
    353 kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4'. j e .nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoř atom vodíku a'alkylová skupina obsahující· 1 až .2 atomy uhlíku.
    4. Sloučeniny podle nároku .1, kde Rs je:
    I D
    Sloučeniny podle nároku 1, kde Rs je vybrána ze skupiny, •kterou· tvoří . kde
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NŘ42, skupina· -CONR42,. skupina' -CO2R3, atom halogenu,, alkylová' skupina obsahující 1 až 6. atomů uhlíku,· alkenylová skupina obsahující 2 až 6 'atomů uhlíku, alkinylová· skupina obsahující
    2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1' až 6 atomů . uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 . atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH·, skupina -CH2NR42„ skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina. -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina. -SR3,' skupina -N3, skupina -NHC (S) NR4 2. a' skupina .-NHAc ;
    B a D ..jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, - kterou
    - tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alki.. . nylová skupina·,· arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina-, skupina -C(O)R1:L, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R13., skupina rS(O).R3, ' skupina -CN, skupina' -NR92, skupina yOR3, skupina .-SR3, perhalogenalkylová skupina (a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny.,. perhalogenalkylová skupiny a atomu halo 1 . - - ’ genu jsou popřípadě substituované;· . E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová. skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující
    2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující .4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(.O)OR3, skupina .'···· · ’ · · ..···· • · · ·'-···· · · · ····· ···*··· τ. _. _. . 2 ~ M’ ··· ·· ·· ··. ·· -CONR%, skupina -CN, skupina -NR8 9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 . atomu -uhlíku . a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a. atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová. skupina obsahující 1 až 2 atomy .uhlíku-.
    7. Sloučeniny .podle nároku 6, kde R5 je /vybraná .ze skupiny, kterou tvoří':
    8. Sloučeniny podle nároku kterou tvoří: 6/ kde R's ? je vybraná ze skupiny
    B'
    356
    9. Sloučeniny podle nároku 6, kterou, tvoří :
    kde R5 je vybraná ze skupiny,
    10. Sloučeniny podle nároku 1, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-,·· skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1 z 1 -dihalogenalkyl - , skupina -alkoxyalkyl - , skupina’ -+alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-·, skupina’ .--alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, .skupina -arylalkyl-, skupina' .-alkylaryl -, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxýkarbony.lamino- a skupina -alkylamiňokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
    11. Sloučeniny podle nároku 4, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, sku- ♦
    pma -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -al9
    9 9 ·
    9 a 99
    9··
    9 · ♦ ' «0 -99
    3 5 7
    9 9 9
    9 99 kyloxy-, skupina - alkyl thioalkyl - ,· skupina -alkylthio- , skupi, na -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl·-,' skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonýloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino.-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
    12. Sloučeniny podle nároku 5, kde- X je vybraná .ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, na -alkinyl-, -skupina -aryl-., skupina -karbonylalkyl -,
    - Γ, 1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, ’ skupina skup i - skupina alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthioskupina
    -alkylaminokarbonyl-, '.skupina -alkylkarbonylamino-, -arylalkyl-, .skupina -alkylaryl-, skuskupina -karbonyloxyalkyl-, skupina· skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy
    -alicyklická- skupina, skupina pina -alkoxykarbonyl-,
    -alkoxykarboňylamino- a všechny tyto· skupiny jsou popřípadě substituované1.
    13. Sloučeniny podle nároku 3, kde X j e .vybraná ze skupiny, kterou tvoří, skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamí no-, ' skupina -alkylaminokarbonyl-,; skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl kterou tvoří'skupina -heteroarylkde' X je vybr.aná ze. skupiny, a skupina -alkoxykarbonyl-.
    15.) Sloučeniny · podle nároku 3, kde jmenovaná sloučenina je sloučenina vzorce.II, -III nebo IV í
    (II) ·· ' · ·* ·· ·· · «···«·· · · · ♦ · · · ····· · · * • · · » · ·· · · · . · · ·ο ··*··· · · «· · · · ·
    0.0 '
    II .II
    R5-C-NH-CH2-P-YR',(ΙΠ) ; . · ·. YR‘ ,a II II.
    R5-C-OCH2-P-YR'(IV)
    YR1'
    1'6. Sloučeniny podle nároku 6, kde X.je vybraná .ze skupiny; kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl·-, skupina -aryl-,· skupina -karbonylalkýl -, skupina. -1., 1 -dihalogenalkyl-,' skupina -alkoxyalkyl-., skupina .-alky loxy-, skupina .-alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl7, -skupina -alkylkarbonylamino-, . -ali________cyklická-, .skupina, ..skupina, -arylalkylskupina --alkylar-yl·—, skupina -alkoxykarbony 1-,· skupina' -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonýlamino-, kdy :v všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
    17. Sloučeniny podle nároku 16, kde X je -vybraná · ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina· -alkylkarbonylami-', no-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyla· skupina -alkoxyalkyl-.'
    18. Sloučeniny podle nároku. 17, kde jmenovanými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce ΪΙ nebo IV:
    (H)
    Ο Ό
    II ' II
    R5-C-O-CH,-P-YR‘
    I
    YR1 (IV)
    19. Sloučeniny podle nároku 17, kde A'' jevybraná .ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, - skupina -C0NH2, atom, halogenu, methylová’skupina, trifluormethylová skupina, skupina -CH2-halogen, kyanoskupina, skupina -OCHS, .skupina -SCH3 'a atom vodíku. ·
    20. Sloučeniny podle nároku 19, kde A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom chloru,, aminoskupina,. atom bromu a methylová skupina. . ]
    21.. Sloučeniny podle -nároku 17, kde’ každá skupina B je vybraná ze- skupiny, , kterou tvoří- atom vodíku, skupina - C (0) R11, skupina -C(0) SR3, alkylová skupina,, ' 'arylová skupina, alicyk1 leká skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina -SR3', skupina -NR9 2 a skupina -OR3. ’^.22. - Sloučeniny podle nároku 21, kde . každá. skupina B'. je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, skupina -C(O)OR3, skupina --C(O)SR3, .alkylová skupina obsahující' 1' až '6 atomů uhlíku, . alicyklická' skupina, -atom halogenu, heteroarylová skupina a skupina -SR3. - '
    23. Sloučeniny'-podle nároku 17, kde skupina D'' je vybraná’ ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, -skupina -C(O)R13, skupina -C.(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina. -NR9 2 a skupina -SR3.
    ~ ---- · · ' .....-· - ----- Jt)O , ··' ··· ·· ··. ·· ···
    24. Sloučeniny podle, nároku 23., kde skupina ' D j e vybraná ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, skupina -C(O)'OR3, nižší alkylová skupina, alicyklická skupina a atom halogenu. .
    25. Sloučeniny podle nároku 17, kde skupina E'' je vybraná zeskupiny, .kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, . atom halogenu, kyanoskupina, skupina -C (O) OR3 , skupina -SR3 .a skupina -CONR4 2.
    26. Sloučeniny podle nároku 25, kde E je vybraná ze skupiny, kterou.tvoří atom vodíku, atom bromu a atom chloru.
    27. Sloučeniny podle nároku . 1, kde obě skupiny Y j sou skupina -0- .· . . ’ ' ,
    2'8 , -o-. Sloučeniny. podle nároku 4, kde obě skupiny Y j sou skupina 29.. -0- . Sloučeniny podle.. -nároku. .5, „kde obě... / skupiny Y _j sou skupina
    30 . Sloučeniny podle nároku 1, kde jedna skupina Y je. skupina -NRS - a jedna skupina Y je -0-... '31. Sloučeniny podle nároku 4, kde j edna skupina i . Y . je skupina -NRS - a jedna, skupina Y je -0-. 32 ... Sloučeniny podle nároku 5-, kde ' jedna skupina Y. je skupina -NRS - a jedna skupina Y je -0-. i 3 3·. Sloučeniny podle. nároku 1, , kde pokud Y je skupina -0-’,
    potom R1 vázaná k' -0- je nezávisle vybraná ze skupiny,... kterou tvoří atom vodíku,, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, .kde cyklická skupina 'obsahuj e karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C (R2) 20C (0) R3, skupina • ·
    - 361 ·· ··· ·· ·· ♦·. ·*
    -C (R2) 2-0-C (O) OR3, skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C(0) R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylóvá skupina;
    když Y je skupina -NR6-, potom.skupina R1 vázaná k· -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina
    - [c (R2) 2] q-C00R3, skupinaλ -,[C (R2) 2] q-C (0) SR3, skupina. -C (R4)'2.COOR3 a skupina -cykloalkylen-COOR3; . . nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR6-,' potom jsou R1 a R1 společně ·
    -V, - W· a W j-sou nezá-visle na sobě vybrány-ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, -alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, .arylová. skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-álkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo
    V a, W jsou -dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované .cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina., acyloxyskupina, alkóxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a áryloxykarbonyloXyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
    Z a W jsou dohromady vázány, prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová, skupina, substituovaná arylová ’ 3 62’ skupina, heteroarylová lová' skupina;
    skupina nebo' substituovaná he.teroaryjW a ,W jsou dohromady vázány prostřednictvím 'dalších 2 až 5 atomů .za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy. a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; -. . . - ’
    Z je vybrána ze .skupiny, .kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHŘ2OC (O) SR3., skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina , - (ČH2)p.-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
    p je celé číslo 2 nebo.3;.
    q je cele číslo 1 nebo 2;
    . pod podmínkou, že: '.
    a) V; Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;'
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a
    c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
    ' R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
    R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    Rs je vybrán' a. ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
    ♦ ♦· ·· · ·· • · · · ···· ·,·. · • · · · · ·· ··· · ·
    -·,·-·- 363 ··' ··· ··’ '·· ·· ··
    34. Sloučeniny · podle. nároku 33, kde když obě 'skupiny. Y jsou skupina -Q-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípdě substituovaná arylová, skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, -skupina -C (R2) 20C (0) R3, skupina. -C (R2) 20C (O) OR3 a atom vodíku; a když, Y je skupina -NRS-, potom. R1 vázaná k této' skupině -NR6je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R4) 2-COOR3 a ''í skupina -C (R2) 2COOR3,- a druhá skupina Y je skupina -Ό- a potom R1. vázaná k této skupině -O- je vybraná ze .skupiny, kterou tvoří popřípdě substituovaná arylová skupina,. skupina’-C (R2) 20C (0) R3 a skupina -C.(R2) 20C (0) OR3. '
    35 . -0- Sloučenina, podle . nároku a R1 je atom -vodíku. 34, kde obě skupiny Y jsou skupina 36. Sloučeniny podle. nároku 17, kde obě skupiny Y j sou skupina -0- a R'. je arylcvá .skupina nebo. .. s.ku pina -C.(R2) 2-. aryl. 37 . Sloučeniny podle nároku 17, kde obě 'skupiny Y.j sou skupina -Ó- a nejméně j edna skupina . R1 je vybraná ze s skupiny, kterou tvoří skupina - -C(R2)2OC.(O)R3 a skupina -Č '(.R2).2OC (0) OR3. 38 . Sloučeniny podle nároku 17, kde obe skupiny Y j sou skupina -0- a nejméně j edna .skupina R1 je vybraná ze s ikupiny, kterou
    tvóří -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina .-alkyl-SC(0)R3 a -alkyl-Š-S-S-alkylhydro.xylová skupina nebo j sou společně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny. .
    39. Sloučeniny podle nároku 17, kde nejméně jedna skupina Y je
    -0- a R1 a R1 j sou · • 99 ·' ·· • «·
    9 9 99 • · · ·· · kde
    V, W a ,W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, .arylalkylová skupina, alicyklická skupina, ‘ arylová . skupina, ' substituovaná' arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová a 1-alkinylová skupina;·nebo •V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku’ za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíků a substituované ; j edním subsťí.tuéntem vybraným ze skupiny, kterou -tvoří hvdroxylová skupina, acyloxyskupiná, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupiná, vázaným k jednomu ze -jméno-, váných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k . fosforu;
    Z a W jsou' dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až '5 atomů za vzniku cyklické, skupiny, ..popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná aryl.ová skupina, heteroarylová .skupina nebo- substituovaná heteroarylová skupina;’
    W a- W1 jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a-V musí být arylová skupina, substituovaná arylová. skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná ' heteroarylová skupina.;
    • ·♦
    Z' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, 'skupina -CHR2OC (O) R3skupina -CHR2OC (S) R3,' skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, ' skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -'(C'H2)p-SR2-; p je celé číslo 2 nebo 3;
    pód.podmínkou, že:
    a) V, Z, W, W1 nejsou všechny atom vodíku;
    b) ' když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze. skupin V·, W/ a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina', nebo alicyklická skupina; a
    c) · obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-; ·,
    R2, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom .vodíku ;'
    R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová.skupina, arylová skupina, alicyklická skupina á’arylalkylová. skupina;
    Rs je vybrána a· ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.'
    40. Sloučeniny podle nároku' 34,-kde jedna skupina Y je -O- a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y 'V · 'je. skupina -NRS-, . kde Rlz vázaná ke jmenované skupině -NR5-. je vybraná ze skupiny, kterou tvoří , skupina -C.(R4) 2COGR3 a skupina -C(R2)2C(O)OR3. /
    41.. Sloučeniny podle nároku. 40, kde R1.vázaná ke . skupině -O- je vybraná ze skupiny,, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 .substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(O)CH3, atom-fluoru, atom chloru, φφ * φφ φφ φφφ • φ φ φ φφφ φ φφ ♦ φ · φ- φ · φφφ φ φ'φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ··-·-- ·-*·---··-3 66 φφ’. φφφ φφ φ· 'φφ φφφ atom.· bromu, skupina -C(O)OCH2CH3 a methylová skupina; a kde R1 vázaná ke skupině -NRS- je skupina -C (R2) 2C (0) OR3; každá skupina R2 je. nezávisle vybraná ze' skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina a atom vodíku..
    42. Sloučenina podle nároku 41, kde substituenty jmenované substituované fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny, kterou . tvoří skupina -NHC (0). CH3, atom chloru, atom bromu', skupina 2C(O)OCH2CH, a methylová skupina.
    43. Sloučeniny podle nároku 6, kde
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -,NH2> skupina C0NH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2halogen, skupina -CN, skupina -OCH3,- skupina -SCH3 a atom vodíku; '
    B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina C.CO.R11·, skupina -C(O)SR3,' alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -SR3, skupina -OR3 a skupina -NR9 2; ·
    D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, skupina -C(O.)RU, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9 2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina; atom halogenu a skupina -SR3; . 7 . - . .
    E je vybrána ze .'skupiny, kterou tvoří atom, vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, a skupina X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří .skupina -alkyl(hydroxy) - , skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina '-karbonylalkyl-, skupina. -1,1-dihalogenalkyl-, skupina '· · · ···· ·· · • « ·· · · ♦ · · ·♦ ·*· -····· · ' ·'' · ./ »>··♦··♦····
    .....- - 3g7 *..* ·ί. ·· ·· ·;·
    -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, ' skupina ;-alkylthioalkyl-, skupina . .-alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, .-alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina .-alkoxykarbonylamino- a skupina alkyláminokarbónylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou .popřípadě substituované; ..
    když jsou obě skupiny. Y skupina -0-, potom . R1 je nezávisle vybrána, ze skupiny, kterou . tvoří popřípadě substituovaná arylová -skupina, popřípadě substituovaná benzylová' skupina,-. skupina '-C (R2)’2QC (0) R3, skupina C (,R2) 20C (O.) 0R3 a atom vodíku; nebo' když jedna skupina.· Y je skupina -O-,, potom R1 vázaná ke skupině, -0- je popřípadě substituovaná- arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR5-, potom. .R1 vázaná ke skupině ' -NR6-- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří., skupina-.-C (R4)/COOR3, a sku-. piná -C (R2) 2COCR3; nebo - . .
    když Y. je skupina -O- nebo skupina -NRS-,., potom společně R1 a Ř4 - tvoří skupinu .
    W .
    kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny,· kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, -arylalkylová skupina, alicyklická skupina,-arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová'skupina a 1 ^alkinylová' skupina nebo
    V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších. 3 .atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny ·· • 9 * · Φ · ··
    - , - · · · · · . · · · ···'.····· 99-9
    ....... . ...... .... 9 · '· · '·· « ·.·-9 ύόό 9 9 99 9 9 9 9 9 99 999 obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyl- . oxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů1uhlíku, který jé tři atomy od. Y vázané k fosforu;
    ’ \ Z ,a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až' 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě, obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; . . .
    W a W j sou dohromady vázány prostřednictvím .dalších- 2 až 5. atomů za vzniku cyklické skupiny,, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná aryl-ová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; . , .
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHRZOH, skupina -CHR2-OC (O)R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHQOR2, skupina -ŇHCO2R3, skupina -(CHýp-OR2 a skupina - (CH,) p-SR2-;
    p. j e celé, číslo 2 nebo 3; . . ’ .
    pod podmínkou, že: .
    a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku;
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a _ W1 není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo.alicyklická skupina; a , · \ '
    c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
    • ·· • · ·· • · ·
    R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří .skupina R3. a atom vo ' · í i díku;
    \ ·
    R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina·, arylová skupina, alicyklická skupina 1 a arylalkylová skupina;
    R6 jé vybrán7a ze skupiny, kterou tvoří.atom vodíku a nižší alkylová skupina.
    44 .' Sloučeniny podle nároku 6, kde R5 je
    M
    A'
    X ,j e vybráná ze' .skupiny, .kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a· furan-2,5-diylqvá skupina,·'. nejméně · jedna skupina Y je -0-.;· .a j ej-ich farmaceuticky- při jatelné. -.soli a proléčiva-. ' „
    45.’ Sloučeniny-podle nároku 44, kde když Y je skupina -0-, „potom R1 vázaná k -O- je nezávisle vybraná - ze skupiny, kterou tvoří... atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC (0)-tBu, skupina -CH2OC(O)Et a skupina -CH2OC (O) i?r; ’ ‘ když Y je. skupina -NR6-, potom R1'vázaná ke skupině - -NR6- je nezávisle.vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2CO' OR3, skupina -C (R4) 2COOR3, nebo '. : když Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, a nejméně jedna skupina Y je -0-, potom společně R1 a R1 tvoří skupinu .
    '· · kde V je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří popřípadě substituovaná . arylová skupina a' popřípadě .substituovaná heteroarylová
    . I skupina; a Z, W' , a W jsou atom vodíku; a
    R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku '.a. nižší alkylová skupina..
    46. ' Sloučeniny podle' nároku 45, kde. A je .skupina' -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -CH2-CH (CH3) 2..
    47. Sloučeniny .podle' nároku 45, kde A je skupina . -NH2, ' X je furan-2,5-divlová . skupina a B” -j-é. skupina -COOEt. · ' '
    4 8.. ' Sloučeniny podle nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furan-2 ,'5-diylová skupina a B je skupina -SCH3.
    49. Sloučeniny, podle nároku 46, kd' methylerioxykarbonýlpvá skupina a B
    50. .'Sloučeniny podle nároku. 46, kde
    -O- a R1 je atom vodíku.
    51. Sloučeniny podle nároku 46, kde
    -O- a Rl je skupina CH2OC(O)OEt.
    52,. Sloučeniny podle nároku 46, kde
    -O- a R1 a R1 jsou společně skupina i A je skupina -NH2, X je je skúpina -CH(CH3)2., obě skupiny Y jsou skupina obě skupiny Yjsou skupina obě skupiny Y jsou skupina • · • · a V.je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 -atomy halogenu.
    ' ' A 53. Sloučeniny podle nároku 47, kde obě skupiny Y jsou skupina -0- a R1 a' R1 jsou spol.ečně skupina ' .
    a V je fenylová skupina substituovaná. 1 až 3 atomy halogenu..
    54 .' · Sloučeniny podle, nároku 48 ,. kde- obě. skupiny Y j s'ou skupina
    - -o- a R: a R jsou společně skupina ’ . -- -. v
    a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu. 55 . Sloučeniny podle nároku 49, kde obě skupiny Y jsou skupina -.0- a R1 a R1 jsou- společně skupina
    : · ·; ::.. ; • · “ - Á Μ A * Λ flt Š Φ ' _ ...... ________________...... ...... ___.. . ......·. _ .* _·__·...... ...... ..........··... ···
    - - J /2 - - ---- -a V je fenylová' skupina substituovaná 1 až .3 atomy halogenu. -. '
    56. Sloučeniny podle nároku 52, kde V je vybraná ze skupiny, kterou, tyoří .3,5 -di chlor fenylová skupina , 3 - brom-4 - fluor fenylová skupina,' -3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina. . ' ; ;
    57. Sloučeniny podle nároku .46., kde jedna skupina'Y' je -0- a její odpovídající, skupina R1: ,je -fenylová skupina,, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a. její odpovídající skupina R1 jé skupina -CH (Me) CO2Et a -NH*CH (Me) CO2E.t je v konfiguraci L.
    58. Sloučeniny podle nároku 6, kde·Rs j e
    X je furan-2,5-diylová skupina a methylerioxykarbonylová skupina a A je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Y je skupina O-.·,· a jejích farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.;
    59 . , Sloučeniny podle nároku 58, kde x .
    když Y je skupina -O-, potom .každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná -fenylová· skupina-, skupina -CH20C (0)-tBu, skupina CH20C'(0) Et, . a -,CH2OČ (O)-iPr; - ' 1 .
    nebo když Y -je . skupina -NR6-, potom každá skupina R1' je nezá- .
    /·'·.· visle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 2C.(0) 0RJ a skupina -C (R4) 2COOR3;
    nebo když . Y je ne.závisle -vybraná ze skupiny -O- a skupiny NRS-, potom společně R1 a -R1 jsou • · β kde V je,vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W, a W jsou atom vodíku. . ,
    -60.. Sloučeniny podle nároku 59, kde B je skupina'·.-SCH2CH2CH3;. a X je furan-2,5-diylová skupina.
    6í. Sloučeniny, podle nároku 60, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku. · .. .
    62: Sloučeniny podle nároku- 60, kde- jedna skupina Y j/e skupina -O'-· a její odpovídající skupina-R3 je -fenylová skupina, zatímco •druhá skupina Y je skupina -NH-,- a její odpovídající skupina R.1 je skupina -CH (Me) CO2Et a skupina -NH'*CH (Me) CO2Et je v konfiguraci L.
    63. Sloučeniny podle nároku 60, kde obě.skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC (O) ÓEt. ’
    64., Sloučeniny podle nároku 60, -O- a R1 a R1 jsou společně kde obě skupiny Y jsou, skupina • ·
    3 74 a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu..
    ' ~ . .. ' b
    65. Sloučeniny podle nároku 64, kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, '3-brom-4-fluorfe-nylová skupina,. 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina. . '-
    66. Sloučeniny podle nároku 6., kde R5· je · .
    A je skupina -NH2, E a .D .jsou atom vodíku, ,B· je n-propylová / . skupina a *cykloprppýlová skupina, X je furan-2,5-diylová sku-.
    rpina 'a. methylenoxykarbonylová skupina; --nejméně j.edňa skupina Y je skupina -O-; a jej ich farmaceuticky přijatelné soli a .pro- · .léčiva
    67. Sloučeniny podle nároku 66, kde - ’ - .·. .
    když. Y je skupina -O-,, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří' atom -vodíku, popřípadě substituovaná fenylová ’ skupina, skupina -,CH2OC (0)-t.Bu,' skupina -CH2ÓC(O)Et a skupina -CH2OC (0)-iPr; nebo když Y je. skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezáV visle vybraná ze skupiny, . kterou tvoří skupina -C (,RZ) 2C (0) OR3 a skupina -C (R4) 2COOR3; ' . .
    nebo když-Y je nezávisle vybraná z -Oř a -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina ., kde ,' V je vybraná ze arylová skupina \;
    popřípadě., substituovaná skupiny, kterou tvoří a' popřípadě substituovaná heteroarylová skupíjsou atom vodíku. \
    68 , Sloučeniny podle nároku 6.,. kde R5 je
    (.
    A je skupina -NH2, D je atom vodíku, B je. n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a· methylenoxykarbonyl-ová skupina; nejméně' jedna' skupina Y je skupina. -O-; a jejich farmaceuticky při j atel.né < soli a proléči.69. Sloučeniny'podle nároku 68, kde skupina -0-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná - ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě subsCH2OC(O)Et, a skupina -CH2OC(O)-iPr;
    tituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(0)-tBu, skupina.
    Φ: ť ' j' 7 Ο • φ nebo když Υ je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny,, kterou tvoří skupina -C (R2).2C (0) OR3 a skupina...-C (R4) 2COOR3; .
    nebo když Y je nezávisle vybraná ze. skupiny -0,- a skupiny NR’-·, potom společně R1 a R1 jsou ' z
    kde V je, vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W, a W jsou atom vodíku. / .
    4.
    7Ό.. Způspb léčení.onemocnění nebo stavu'závislého na fruktóža1 ,/δ-bisfosfatáze u živočicha, 'vy z n a č u j í c í . s e t í m , že zahrnuje podávání živočichovi trpícímu onemocněním: nebo.stavem závislým na fruktóza-1,6-bisfosfatáze farmaceuticky účinného-množství sloučeniny vzorce I: '
    YR (I) kde
    B
    D • r · · 3 7 7 každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku,, atom dusíku, atom, kyslíku, atom síry, a atom selenu a kde· pouze jedna ze skupin G múze být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;
    každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku· a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G' jsou atom dusíku;
    A je vybraná ze skupiny, kterou.· tvoří atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42,. skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina., perhalogenalkylová skupina, halogěnalkylová skupina, arylová skupina, skupina ,-CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2' skupina -NHAc a nula;
    každá skupina B a,D je. nezávisle vybraná ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina., alkenylová skupina, alkinýlová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, a lkoxyal kýlová skupina, skupina -C(O)R1:L, skupina -C(O)SR3, skupina -S.O2Ri:l, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, niťroskupina .a nula, . přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, .nitroskupiny a atomu halogenu, jsou, popřípadě substituované ; . ,
    E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina,, arylová skupina,. alicyklická skupina,' alkóxyalkýlová skupina,.' skupina
    -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halo• · genu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popří padě substituované;
    J. je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;
    X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím.2až 4 atomů, včetně . 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, . jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi R5.
    a atomem fosforu, a kde atom .vázaný k atomu.
    atom dusíku, pokud není připoj ena přímo ke . karbonylu nebó v kruhu heterocyklu; a kde
    X není dvouuhlíkatá skupina -alkyl nebo skupina -alkenýl’-; pod podmínkou,, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou .-SOjR1, nebo skupinou -PC^Rý;
    Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0- a skupina -NRS-; ' , .
    pokud' Y je. skupina -0-, . potom R1 vázaná ke skupině -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atpm vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popři ) · · pádě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo . thiokarbonát, popřípadě substituovaná -. alkylarylová skupina, skupina' -C (R2) 20C (O) NRZ2, skupina , -NR2C(0)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (O) OR3, skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxýlová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, sku- pina - [C (R2) 2] q-COOR'3, skupina -C (R4) 2COOR3, s.kupina - [C (R2) 2] q-Č(O)SR.a skupina -cykloalkylen-COOR3; '
    I nebo když každá . Y 'je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0- a . skupina -NR6-,. potom jsou polečně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl-.za vzniku .cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina kde
    V, W a W’ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, i
    alicyklická skupina, arylová skupina, .substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroaryíová skupina, 1-alkenylová skupina a l-aikinylová skupina; nebo
    V a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické 'Skupiny obsahující 5 až'' 7 atomů, popřípadě . 1 heteroatom, substituované' hydroxyíovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou .nebo aryloxykarbo-, nyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 . atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; nebo .
    V a Z jsou , vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku.· cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
    V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny
    —....... _.. .... . .,,. 33Q obsahující,6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným že skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina,. alkoxykarbonylóxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupiria a aryloxykarbonyloxyskupina, ‘vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané-k fosforu;·
    Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden , ' · , z , heteroatom. a V musí být arylová skupina, substituovaná. arylová skupina, .heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; .. ' . ‘
    W. a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy á V.musí být arylová' skupina, · substituovaná arylová skupina, heteroaryloyá skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; '
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3; skupina -CHR2OC(S) R3,. skupina '-CHR2OC;(S)OR3, .skupina -CHR20C (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina . SR2, skupina -CHRČN., -CH2arylová skupina,. skupina -CH (aryl) OH., skupina -CH (CH=CR22) OH,' skupina -CH (C^CR2) OH, skupina -R2,' skupina -NR22, skupina -0C0R3,. skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3 , skupina --NHCOR2, . skupina -NHCO2R3, ’-CH2NHarylová skupina, skupina - (CH2).p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2;
    p je celé číslo 2 nebo 3.;
    r q je celé číslo 1 nebo 2;
    pod podmínkou, že:
    a) V, Z, W, W' nejsou-všechny atom vodíku; a
    b) když· Z. je skupina -Rt, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina'; . i
    R2 je vybrána ze skupiny, kterou .tvoří skupina R3 a atom vodíku; ( ‘ R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová ' skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;,, každáskupina R4' je nezávisle vybraná že skupiny, kterou tvoří , atom vodíku , a -alkylová skupina·, nebo .společně ,R4 a' R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová' skupina, acyloxya'1 kýlová. skupina, . alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a. nižší acylová.skupina;
    „každá ..skupina R9 j e ... nezávisle·, vybraná .. ze...skupiny,.. kterou -tvořícatom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a álicyk-, lická skupina,, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou' skupinu; : ... , ,.·..· ·
    R11 j e/vybrána ze 'skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skulina -0R2; a s podmínkami, . že':.
    1) když G'. je atom dusíku, potom příslušné A, B, P·, nebo E je nula;
    2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
    3) když R5 je šestičlenný kruh, potom. X není dvouatomový můstek,', popřípadě .substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná sku.í η n J O z.
    pina
    -alkyloxy- nebo popřípadě substituovaná • ··- skupina -alkylthio-;
    4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatcmu; ; .' · . ' ' . / ' 1
    5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až-10 atomů uhlíku; , - ' . : '
  6. 6) když X není skupina -aryl-, potom Rs. není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;' a její farmaceuticky přijatelná proleciva a soli., ,
    71. Způsob podle nároku 70, vyznačující s e tím', že R5 je vybraná ze. skupiny, kterou tvoří „pyrrolylová skupina, ' imidazolylová skupina, oxazólylová skupina, thiazólýlová skuů ... pina, : isothiazolylová. skupina; 1., 2-, 4-thiadiazolylová .....skupina,, pyrazolylová skupina, isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolýlová skupina,· 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4thiadia'zo'lylovár skupina, 1,2., 3-triazolylóvá . skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2 ,-3,4-tetrazolylová skupina, pyridinylová'skupina, pyrimidinylová skupina, pyřazi. nylová skupina,. pyridazžinylová skupina,/ 1,3 ,.5 - triazinylová . skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahuj-í nejméně jeden
    - . substituent. . ..
    . 72 . Způsob podle nároku 70’, vyznačující se tím, že R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří j .
    ·· ' · ·· ·* ·* «Μ . . ..·.-♦·· * · ·· • · · ········ ·· · ·· ·····♦ · β·. Λ · · · · · ·. ♦. · . ........4 .Λ........... .. 384”=*- _____’ . . . ,ζ - ·· : -· · ·· Λ.;·*·
    A. je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,· skupina ' , NR42, skupina -CONR42,. skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6. atomu uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová ' skupina; obsahuj ící 1 ... až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina,, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -.CN, skupina -C;(S)NH2, skupina - -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc ;
    B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze ,skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, .alkinylová skupina, arylová .skupina, alicyklická. skupina, arylal. kýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R13·, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R1X, skupina -S (Oj R?, - skupina -CN,· skupina -NR92,’ skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová. skupina - á atom'· halogenu, - kdy všechny tyto skupiny kromě atomu, vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny a atomu· halogenu jsou popřípadě substituované; . /
    E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová ; skupina obsahující 1 'až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující • 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až -6 .atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, Skupina .-C(0)OR, skupina
    -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SRJ, •perhalogenalkylová' skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto, skupiny kromě atomu vodíku,, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
    C je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina,., alicyklická skupina, arylalkylová skupina', aryloxyalkylová skupina a alkoxyalkýlová skupina, kdy ' všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;
    R4 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 .až 2 atomy uhlíku; a. . . R11 je. vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -QR2.
    skupina,
    7-3. Způsob podle, nároku 70, kde R5 je vybraná ze skupiny; kterou· tvoří:
    D
    00 • · • • · ·· • · 00 0 . 0« 0 '0 0 0 0 • · • • 0 00· 0 0 0 • · ' · 0 0 · • 0 • 0 0 0 • · ’ 0 - 5Í 9 0 0 0 0. 0 e .0 0 .. 0 0 00 0 0··
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, -atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomu ’ uhlíku, perhalogenalkylové skupina obsahující 1 až 6 .atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíkp, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, .skupina -CH2CN,· skupina -CN, skupina. -C(.S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina' -N3, skupina -NHC (S) NR42. a. skupina -NHAc;
    B a .D. jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, .kterou tvoří utom Vwdiku, alkyloya skupina, alksnylova skupina, alki nylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)R13·, skupina -C(O)SR3, Skupina -SOjR11, skupina' -S (0) R3, . skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3,. skupina -.SR3, perhalogénalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny' tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
    E ' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až' 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 ' atomů' uhlíku, ' alicyklická skupina' obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(0.)0R3, 'skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3,. skupina -SR3, perhalogenalkylové skupina obsahující 1 až: 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu, vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy u-hlíku.
    ·· »· ·’ ·· • · · » · ·' • · »·· · * » · · · » · · • · · · · · .«« · · .... ·· · se tím,
    -alkyl(hydro,-.aryl-, sku• · ·· • > · • · · * • · ·
    - „ ... - . ... .. . -η η *“> ., . .. . . .· □ Ο Γ ·· ---74. Způsob podle nároku' 73, vyznačuj ící že X je vybraná ze skupiny,, kterou tvoří skupina xy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina pina -karbonylalkyl-, skupina <,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -árylalkyl- , skupina - alkylaryl-., skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-,. skupina- -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokárbonylamino-, skupina'-alkylamino- a'skupina -alkenyl - , 'kdy .všechny .'-tyto skupiny j sou. popřípadě substituované.
    7 5. Způsob podle nároku .74, vyznačující se tím, že X je vybraná ze. skupiny, kterou tvořískupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina, -alkoxykarbonyl- a skupina· -alkoxyalkyl-.
    76. Způsob.podle nároku .75, v y z n a č u jíc že R’ je : í s e tím ' ' ' / . \ l S B
    X . je vybraná ze skupiny, kterou1 tvoří . methylenoxykarbonylóvá' skupina a furan-2,5-diylová skupina;' nejméně jedna skupina Y je -0-; a její farmaceuticky,přijatelné soli a proléčiva'..
    77. Způsob podle nároku 75,vy z ή a č u j í c í se’ tím,
    O ·· r> η
    X je furan-2,5-diylová skupina a methylenóxykarbonylová skupina a ,A je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Ύ je skupina -0-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. .
    78 . Způsob podle nároku 75, vyznačuj ící se' tím, že R5 j e ... ...
    A je.skupina -NH2, E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a . cyklopropylová skíupiná, X. je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -0-; . a jejich farmaceuticky přijatelné soli ' a
    . r y proléčivá. . .
    79. Způsob podle nároku 75, vyznačuj ící. .se t í m , že R5 j e
    A is -NH2, D je atom vodíku,· B je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina’, X je furan-2,5-diylová skupiná a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně .jedna skupina Y je skupina -0-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    80. Způsob léčení diabetů, žé se pacientovi v případě vyznačuj potřeby podává množství inhibitorů
    FBPázy vzorce . I
    YR' • · · •· · · • ··
    9 ·· • ·· ····· ící se tím, farmaceuticky účinné
    I ,(i) kde. R5 je vybraná že skupiny, kterou tvoří- každá skupina G uhlíku,' \ atom atom nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří' selenu a kde pouze dusíku, atom kyslíku, atom j edna ze skupin ' G může být síry a atom t atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;
    každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří' atom uhlíku a atom dusíku' a kde maximálně ~dvě skupiny G' jsóu atom dusíku;
    A jě vybraná, ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina - '
    NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina - ' ' ,
    S(O)R3, skupina·· -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylóyá. Skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, 'skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, .skupina - -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC (S) NR4/ skupina -NHAc nula; .
    <3
    „..„,...^.. .· ,z>. .... ,_.......... ; 3 on.; ............-.> Λ-· . ··.· · ·· .... ·· . . ·· každá skupina B a D je., nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, alkenylová skupina·, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkýlová skupina, alkoxyaikylová -skupina, skupina -C.(O)R* , skupina -C(.O)SR3, skupina ' -SOjR11, skupina -S.(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina,, atom' halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkyíové skupiny, nitroskupiny a . atomu halogenu, ..j sou popřípadě, substituované;
    E je vybrána ze skppiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová .skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyaikylová skupina, skupina -C,(O)OR3,. skupina -CONR42, skupina- -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, .skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a -nula., kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkyíové. skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
    J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;
    X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje -Rs s atomem fosforu prostřednictvím.?, a.ž'4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomů vybraného - ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,, kromě toho, že když X je močovina, nebo karbamát, jedná se o 2- heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkylnebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -PO3R12;
    rv i ú y X ·' '· • 9 9 99
    9 9-99
    9999
    .. Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří . . skupina. -NR5-;
    skupina -0- a pokud Y je skupina -0-, potom R1 . vázaná ke skupině -O- j.e nezávisle· vybraná ze skupiny, kterou tvoří.atom vodíku, alkylová skupina,, popřípadě substituovaná arylová skupina·, popřípadě substituovaná alicyklická .skupina, kde. cyklická, skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát,’.-popřípadě substituovaná a , skupina -C (R2) 20C (O) NR22, .skupina -NR2R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2,) 2-0-C (Oj OR3, skuskupina -alkyl-S-C(O) R3, -alkyl-S-S-alkyla -alkyl-S-S-S-alkylhydroxyíová skupina, hydroxylová skupina pokud Y je skupina
    -NR5-, potom R1 vázaná ke skupině -NR5- je .nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, skupina - [C (R2) 2,] q-C0OR3,. skupina -C (R4) 2COOR3, ’ skupina - [C (R2) 2] q-C(0)SR a skupina -cykloalkylen-CÓOR3 ;
    . nebo když káždá Y je nezávisle, vybraná . + tvoří skupina -0- a skupina -NR5-, potom skupina -alkyl-S-S-alky1společně R1 a R1’ skupina ze . skupiny, kterou' jsou polečně’ R1 a Rza vzniku cyklické''skupiny nebo jsou
    V, ·. W a W vodíku,, alkylová tvoří atom vybrány ze skupiny, kterou alicyklická skupina, arylalkylová skupina; skupina, substituovaná arylová skupina, arylová skupina,, . heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina', 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo • · . D ''i .
    J 7.
    V a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3· až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 - až 7· atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinop, acyloxyškuplnou, aIkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykar bonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, -který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; nebo ( . · - ' 1
    V a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím “dalších 3 až 5 aťomů za vzniků cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
    uhlíku za vzniku popřípadě substituované, cyklické \ skupiny obsahující 6 atomů.uhlíku a substituované jedním substituentem.
    vybraným ze skupiny,, kterou tvoří hydroxylová. skupina, acyl oxýskupina, alkoxykarbonylůxyskupina,: alkyl thiokarbo.nyloxyskůpinaa - arýloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze-’ jmenovaných atomů uhlíku, -který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
    Z ..a W-.. jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 -až 5 atomů za vzniku cyklické' skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, 'substituovaná ,.arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; . .
    W a W' jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů, za vzniku cyklické skupiny, popřípadě’ obsahující 0 až 2 heteroatomy a· V musí, být arylová' skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina ,nebo.substituovaná heteroarylová skupina;
    Z je vybrána ze.skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina
    -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR20C (S) R3; skupina -CHR20C (S) OR3, skupi• · na -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCQ2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH (aryl) OH., skupina -CH(CH=CR22) OH,' skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -R2,' skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina . -OCO2R3, skupina .-SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina - (CH2)p-SR2;
    p je celé číslo 2 nebo 3;
    q je celé číslo 1 nebo 2;
    pod podmínkou, že:
    a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku,· a
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;'.
    Rz je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku; - .
    R3/ je vybrána ze skupiny, kterou' '.tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná.ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku á alkylová skupina, .nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    R~ je vybrána ze' skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkýlová skupina, alkoxykarbohyloxyalkylová skupina a. nižší acylová skupina-; - každá skupina R9 je nezávisle vybranáze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    • ·· • · · · · · • · · ··· • •«i
    R11 je vybrána’ ze skupiny, lová skupina, skupina -NR2 2 kterou tvoří alkylová a skupina -OR2;
    skupina, ary- .
    a s podmínkami, že:
    je atom dusíku, potom.příslušná A, B,
    D, nebo nula;
    jedna ze skupin. A a skupiny,.kterou-tvoří
    B, nebo A, B, D, a Ξ atom vodíku nebo nula;
    není '
    3) když R je šestičlenný kruh, stek, popřípadě -substituovaná
    u.x C.UŮ. ~,OA.Llp±llQ. -ci±A.cuyx·· , pina -alkyloxy- nebo popřípadě potom X není dvouatomový můskupina -alkyl·-, popřípadě substituovaná skupina .-alkyl thio-;
    4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu. nebo . ..skupina. , .-přímo ...vázaná ke .. G. prostřednictvím, heteroatomu; - 1
    5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    6) když X není . skupina, -aryl-, -potom Rs není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami; , ' a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
    81. Způsob podle nároku 8 0,- v y z n a č u j ící se.: t í.m , že Rs je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazoíylová skupina, thiazolylová .sku pina, isothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová .skupina, isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová. skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, ······ í- ' '
    3,4-thiadiazolylová skupina', 1,2 , .3 - triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetražolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyřidazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4 - triazinylová skupina '.a 1', 3-selenazolylová skupina, vpřičemž 'všechny tyto' skupiny , obsahuj r nejméně jeden substituent
    O i? Z* □ 27 O •J • «
    Φ · • · atom vodíku, skupina
    A je vybrána ze .NRŮ, skupina -CONR φ φφφ· • φ · Φ φ · · ·
    Φ »··
    -CÓ2Rj, - atom halogenu, skupina obsahující- atomů, uhlíku,·, alkenylová skupina obsahující 2 až .6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující
    6 atomů- uhlíku, perhalogenalkylové skupina obsahující 1 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující' 1 až 6 alkylová '
    2 ažaž 6 .atomů skupina · '-CH2CN, skupina skupina—SR3-, skupina -N3, uhlíku, arylová. skupina, skupina .-CH2OH, skupina -CH2NR42, -CN, skupina -C (S)NH2, skupina -OR3, skupina -NHC<S) NR42' a skupina -NHAc;: na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, .alkenylová skupina, alkinylová skupina; arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina --C (O) R11,skupina' -C(O)SR3, skupina -SO^11, skupina -S (0) R3, skupina -CN, skupina/ -NR9 2, skupina -OR3,- skupina- -SR3, perhalogenálky-lová skupina'a- atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
    E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů' uhlíku, alkenylová skupina
    1 - - - / - - obsahující 2 az 6 atomu uhlíku, alkinylová skupina obsahující
    2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C'(0)0R, skupina' -CONR42, skupina -CN7 skupina —NR92, skupina -OR3, skupina -SR3,.
    3 97
    9 ·
    99 0 ♦ · φ φ 9 099
    0 '· · · · i ·
    0 >000
    9 *
    9· •· •· (»0 0 0 0 * perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku atom halogenu,, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu.. vodíku, kyanoskupiny,. perhalogenalkylová skupiny ,a atomu- halogenů jsou . popřípadě, substituované; . .
    C'( je vybraná ze skupiny, kterou tvoří .atom vodíku, skupina, álkylalkenylová skupina, alkylalkinylová arylová skupina, alicyklická skupina, -arylalkylová aryloxyalkylová. skupina a' alkoxy ad kýlová skupina', kdy všechny tyto skupiny, jsou.popřípadě substituované;
    alkylová .
    skupina, skupina, .
    R.\ je vybraná ze skupiny,, kterou tvoří atom skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; 'a, vodíku a alkylová ze skupiny, kterou tvoří skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
    alkylová skupina, ze skupiny, kterou tvoří:
    nároku 80, vyznač u. j i
    83 , Způsob podle ; ze R.5 je' vybraná' /
    3 98 ··
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR42, . skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom .halogenu.,, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová. skupina obsahující 2 až '6 atomů'uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová .skupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, arylová. skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, .skupina -N3, skupina -NHC(.S)NR42 a skupina -NHAc;
    B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, . kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina,, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alko.xyalkýlová skupina, skupina -C(O)R1:l, skupina -C(O)SR3, skupina -SC^R11,. skupina -S(O)R3, skupina'* -CN, skupina -NR9 2, skupina -.OR3,. skupina. -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom, halogenu, kdy všechny;tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny.a atomu halogenu j sou popřípadě substituované; > ·
    Έ je vybrána ze. skupiny, kterou tvoří atom vodíků, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkenylová skupina obsahující 2 až 6' atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až .6 atomů uhlíku,, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina . -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a . , každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupinykterou tvoří -atom vodíku a alkylová .skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
    '$ • · ·« • · _-í ' φ ý ' ’ w —·
    84. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím , že X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroskupina -alkinyl-, skupina, -aryl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkýloxy-, skupina -alkylthioalkýl-, skupina -alkylthio-, skupina '-alkylaminokarbonyl-, .skupina .alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalxy) -· / skupina -alkyl-, skupina -karbonylalkyl-, -álkoxyalkyl-, · skupina ·· ·' kyl-,. skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina... -alkylaminokarbonylamino-,: skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
    85Způsob podle nároku 84, v ,y z n a. č u j í c í se tím, že X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-. '
    86. -Způsob podle nároku 85, vyznačuj ící že R5 je ,
    X je vybraná ze- skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a fu.ran-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je'. -0-; a její' farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    87. Způsob podle nároku 85; v y z n a č u j í c í, s e tím,
    X je furan-2,5-diylová skupina a methyleňoxykarbonýlová skupina, a A .je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Y je. skupina -0-; a jejich farmaceuticky přijatelné solia proléčiva.
    88. Způsob podle nároku 85, vyznačující- se tím,.
    A: je skupina ‘-NH2, E a D .jsou atom vodíku, B je n-propylová' skupina a cyklopropylová ..skupina, X je furan-2,5-diylová skua jejich farmaceuticky přijatelné pina a methylenoxykarbonylóvá skupina; nejméně jedna·skupina je skupina -O-;' sol i proléčiva-.'
    8 9. Způsobpodle že R5. je atom vodíku vyznačující se /
    j e'n-propylová- skupina t í -m lopropylová skupina, · X j.e furan-2,5-diylová skupina a me t hylenoxykarbónylová skupina;
    nejméně jedna skupina γ je skupina
    -.0-; a- jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    90. Způsob-podle nároku 85, vyznačující se tím, že jmenovaný pacient má diabetes typu I.
    • ·
    401
    91. Způsob podle' nároku 8.5, vyznačující se tím, ze jmenovaný pacient ma diabetes typu II.
    92. Způsob- léčení onemocnění ukládání glykogenu, v y z n a č u j ící se t í m , že se pacientovi v případě potřeby podává farmaceuticky·účinné- množství inhibitoru. FBPázy·· vzorce.
    II
    R5-X-P-YR' (I)
    YR1 kde kde Rs je vybraná- ze skupiny každá skupina Gje nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom, síry a , atom selenu a kde pouze' jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;
    každá skppína G' je ňezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G' jsou atom dusíku; .
    A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR\, skupina --CONR42, skupina. -CO2R3, atom halogenu, skupina S(O)R3, Skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina. -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, skupina -CH2CN-, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, a r\ «-ί skupina -SR3, skupina -N3, skupina^ -NHC(S)NR42' skupina -NHAc a nula; každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina' arylal kýlová skupina, alkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)R1;l, skupina -C(O)SR3, skupina -SC^R11, skupina -S(O).R3,. skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylové skupina, atom' halogenu, nitroskupina. a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu,· jsou popřípadě substituované;’ ' . ,
    E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina', alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, . alicyklická skupina, álkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylové skupina, atom'halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, .kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu . j sou popřípadě substituované;
    J je vybrána ze skupiny,. kterou tvoří atom vodíku a nula;
    X je popřípadě, substituovaná můstkující skupina, která spojuje Rs s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu- vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo, karbamat, jedna se 0' 2' heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu’, .a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyk-lu; a kde X není dvouuhlíkatá . skupina -alkyl- nebo /1 Λ η skupina -alkenyl-;' pod podmínkou, že X není -substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SCjR1, nebo skupinou -PO3R12;
    Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou.tvořír skupina -0- , a skupina -NR6-; . . , pokud Y je skupina .-0-, potom R1 vázaná ke skupině·, -0- jé nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, . popřípadě substituovaná arylová .skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina-, kde ' cyklická skupina obsahuje karbonát nebo ' thiokarbonáÉ, popřípadě substituovaná alkylarylová skupina, skupina -C (R2) 20C (0) NR22,. skupina .-NR2C (Ó)-R3, -skupina -C (R2) 2-0C (0) R3, .skupina -C (R2) 2-0-C (Ó) 0R3, ' sku-' · pina --C (R2) 20C (0), SR3, skupina -alkyl-S-C (O) R3, -alkyl-S-S-alkyl- . ‘hydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhýdroxylová-skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ké .skupině -NR6- je ' nezávisle vybraná ze' skupiny, kterou ... tvoří atom .vodíku, .skupina' - [C (R2) 21 q-COOR3, skupina' -C(R4) 2COOR3·, skupina - [C.(R2) 2] q-C(0) SR a skupina .-cykloalkyl en-COOR3; ...
    nebo když- každá Y je nezávisle vybraná' ze skupiny, kterou tvoří !skupina -O- a skupina -NR6-, potom jsou.polečně R1 a R1 skupina -alkyl--S-S-.alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně- R,1 a R1 skupina ' >
    kde
    V, W a W‘ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, • ·
    Λ ΖΛ Λ *± U *± alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo
    V a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 'až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskúpiribu nebo aryloxykarbonyloxyskupinou' vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou.skupin Y vázaných k atomu.fosforu; nebo. ,
    V a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3,'až ,5 roatom, která je kondenzovaná k arylové- skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
    V a (W jsou, vázány dohromady .prostřednictvím, dalších 3 atomů uhlíku.za vzniku, popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním subsťituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthidkarbonyloxyskupina a. arylóxykarbonyloxyskupina, vázané.k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tří atomy od Y vázané k.fosforu;
    Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až . 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
    W a W1 jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná ary• ·· lóvá skupina, heteroarylová skupina arylová skupina;
    nebo substituovaná heteroZ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina'-CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR20C (S) Ř3, skupina -CHR2OC.(S) OR3, skupina -CHR20C (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2 , skupina . SR2, skupina -CHR2N3, -CH2árylová skupina, ' skupina -CH(aryl) OH, skupina -CH(CH=CR22) OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2;
    p je celé číslo 2 nebo 3;q;je celé číslo 1 nebo 2;
    pod podmínkou, že:
    . a) V, Z, W,. W.'j nejsou všechny atom vodíku; a;
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a
    W ' není/ atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina,/2 nebo alicyklická skupina; . . ... . R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 á atom vodíku; ' , .,
    R3 je vybrána' ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, _ arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylovái^.s.kupina, nebo 'společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; ....
    ' Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší' acylová skupina;
    • · • · ’ .99
    -- F ' ' ·.'' ' 40b každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a ali.cyk-. lická skupina, nebo společně ,R9 a. R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    R11 je vybrána ze- skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová . skupina, . skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    a s podmínkami, že: · *
    1) když G1 je atom dusíku,· potom příslušná A, B, D, nebo E je nula.; x
    2) nejméně jedna ze: skupin A a B, nebo A, B, D, a. E není .vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebonula;
    3) když Rs je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě subs- tituoyaná- skupina -alk.enyl-, popřípadě, substituovaná skupina alkyloxy- nebo popřípaděsubstituovaná skupina -alkylthio-.;
    :. 4) když G je atom dusíku, potom příslušné. A nebo B není./· atom halogenu nebo skupina- přímo vázaná ke G prostřednictvím .heceroatomu; ' · .'
    5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina,obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; .
    6) ' 'když . X .není skupina -aryl-; potom' R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami; . '.
    a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
    93. Způsob podle nároku 92, vyznačující se tím ., ' že Rs je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiažolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, • ·
    0 , · 0· ♦· *· ·> ·· . . .· 0·· a©9 · ·*··..» · · · • · í Ϊ . · ·
    .....
    pyrazolylová skupina, isoxazolýlová skupina,
    1,2,4-oxadíazolylová . lová skupina,
    1,2
    3-oxadiazolylová lová skupina,
    ...skupina,
    1/2
    5-oxadiazoly1,2,4 -thiadiazolý1', 2,3 - triazolyloskupina, .1,3,4-oxadiazólylová skupina,
    1,3,4 -thiadiazolylová skupina, 1 vá skupina, 1,2,4 - triazolylová skupina, 1,2,3,4tetrazolyíóvá skupina,’pyridinylová. skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazin.ylová . skupina, pyridazinylbvá . skupina, 1,3,5-triazinylová . j skuskupina, 1-, 2,4-triazinylová ' skupina a 1,3-selenázolylová pina, přičemž' všechny tyto . skupiny obsahují ne j méně j eden
    94. Způsob podle nároku 92, vyznačuj í c že Ryje vybraná že skupiny, kterou, tvoří >
    ·· ···
    A'
    A'
    E
    B
    D ·· • · • · • · « · ·♦
    B'
    D'
    A je vybrána ze. skupiny, kterou tvoří atomvodíku, skupina NR42, skupina. -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahuj ící 1 . až 6'· atomů uhlíku, alkenylová .. skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,· alkinylová ·skupina obsahující 2 až 6 atomů. uhlíku,- perhalogenalkylová. skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina ’ -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH,CN, skupiha -CN, skupina -C(S)NH2,· skupina -CR3, skupina -SR3,· skupina -N3, skupina -NHC(S.)NR42 a skupina, -NHAc; ’
    B a D jsou nezávisle na. sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová. skupina, alkenylová’ skupina, 'alkinylová .skupina, arylová .skupina’;. ·,· alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aIkcxyalkýlová .skupina·,.. skupina -C(O)R;:, skupina' -C(O)SR3, skupiina -SOjR11, skupina -S(O)R3', skupina -CN, skupina -NR9 2, ' -skupina' -0R3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a .atom halogenu,kdy-všechny tyto-skupiny kromě atomu vodíku·, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny-a atomu halogenu jsou popřípadě substituované.;
    E, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku.,' alkylová skupina obsahující 1 až -6 atomů uhlíků, alkenylová skupinaobsahující 2<až 6. atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -0R3, skupina -SR3, ♦ · ·· • · • · • · • · ··
    409 ·«· «V ·· • * * • ···· • · ·i • · · · ·· ·· •· •· •· •· ·· ·· ··· perhalogenalkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylovésskupiny a atomu halogenu jsou popřípadě .substituované,· ...
    C je vybraná ze. skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová •skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová .skupina, arylová skupina,. . alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, a alkoxyálkýlová skupina, kdy všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;
    R4 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová η _ x x___- . ' i
    X O.X z. dCkJUiy . U11X XJS.U.; ct
    R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina', skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
    se tím·
    95 . Způsob podle ; nároku 92, vy z n a č u j í'c í ·*
    A je vybrána ze skupiny, 'kterou tvoří atom vodíku, skupina - ’· • /
    NR42, skupina -CONŘ42, skupina -CO2R?, atom halogenu, alkylová skupina obsahující .1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina' obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová'skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylové skupina obsahující'1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina .-CH2OH, skupina -CH2NŘ42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, , skupina -SR3, skupina' -N3, skupina -NHC(S)NR42 a -skupina -NHAc;
    B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, -alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R13·, sku-. pina. -C(O)SŘ3, skupina -ŠO^R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN,, . skupina -NR9 2, skupina. -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylové skupina a atom, halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku,, kyanoskupiny.;. perhalogenalkylové skupiny' a atomu halogenu j sou popřípadě substituované;
    E jé vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 ,až 6 'atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující' 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující. 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O.)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN,’ skupina' -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylové .skupina obsahuj ící. 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, ' kdy . všechny tyto skupiny . kromě, atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomů halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je- nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
    xy)-, skupina -alkyl-, skupina, -alkinyl-,' skupina -aryl-, skupina -kárbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkýl-, skupina -alkoxyalkyl- , skupina -alkyloxy-, ' .skupina-alkylthioalkyl-,' skupina . -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-., skupina alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická,-, skupina· -arylalky I - ,, -skupina al ky 1 ary 1 - , s kup i na — a 1 koxýkarbony 1 — , s kup ma karbonyloxýalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, . skupina -alkylaminokarbonyl amino-., skupina -alkylamino- a skupina -alke nyl-, kdy všechny' tyto skupiny ,j sou. popřípadě substituované.
    97. Způsob podle nároku .96, vyznačující setím, že X je vybraná ze. skupiny,' kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina · -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, ' skupina -alkoxýkarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.. r
    98. Způsob podle nároku 97, vy z na ču j í c í s e- t í m , že Rs je · ' ' · '
    X je vybraná ze skupiny,· kterou.tvoří methylenoxykarbonylová skupina a- fuřan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna .skupina Y je -0-; a jejich, farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    99. Způsob podle nároku 97, vy z n a č u j í c í se .tím, β φ pina a A je 0 -; a jej ich
    100. Způsob tím, že R5 φ φ φ φ : · ·· φ φ φ ·φφφ φ φφφφ · · * • ·Φ'-Φβ· φ ········..·
    - -- 412 · .. ... ., ..· . -- --X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skuskupina -NH2; . nejméně jedna: skupina Y je skupina farmaceuticky přijatelné.soli a proléčiva.
    podl e nároku 97, vyznačující se j e .. :-
    A je skupina -NH2., E a D jsou atom vodíku, B je n-propyl.ová skupina a cyklopropyl-ová skupina, X je furan-2,5-diylová sku pina a methylenoxykarbonylová. skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; ..a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva
    101. Způsob podle -nároku '· 97 , ’ v y z. n a č u j í .c í s e t í. m , že R5 j e j - ’:
    A· is -NH2, D je atom vodíku, . B, je n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    » · · • · • ··· ·' · ♦
    JI · · · ·· ···
    102. Způso.b podle nároku 70, vyznačuj ící s e tím, že jmenované onemocnění nebo stav je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atheroskleřóza, hyperinsulinemie, hypercholesterolemie a. hyperl ipidemie .
    103. Způsob, podle nároku 70, vy z n a č u. j í c í : s e tím , že se jmenovaný inhibitor. FBPázy podává pro prevenci ischemické příhody myokardu. . ý
    G. je vybraná ze- skupiny, kterou tvoří skupina ' -O-a skupina -S-; .' ' .' ‘ ' ·
    A2, L·2, E2 a J2 j sou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina NR42,· skupina -NO2, atom vodíku, skupina -'OR2, skupina -SR2,, skupina ·-.C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, -amidinylová skupina, arylová skupina, •arylalkylová skupina, a, Ikyoxyal kýlová skupina, skupina -SCN, skupina. -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CŇ, skupina -S (O) RJ, pérhalogenacylová skupina, perhalogenalkyl-ová skupina, perhalogenalkoxyskupina,..; alkylová skupina/ obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až .5 atomů uhlíku, álkinylová skupina obsahující. 2 až 5 atomů >uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a >J2 tvoří anelovanou cyklickou, skupinu;
    • · • ·
    X2 je popřípadě substituovaný můstek, který, spojuje Rs a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1:hetěroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde.atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku;
    s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -3C-R' nebo skupinou -P03R12;
    X
    Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-; ’ když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -0- je nezávisle vybranáze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, popřípadě substituovaná arylová skupina, . popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina, obsahuje karbonát nebo.thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl, skupina -C (R2) 20C ,(0) NR22, skupina' -NR2-G (0),-R3, skupina -,C (R2) 2-OC (O) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (O.) OR3,. skupina C (R2) 20C (0) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3·, -alkyl -S-S-alkylnydroxylová· skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R4 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří .atom vodíku, skupina - [C (R2) 2] q-C00R3, skupina -C (R4) 2COOR3, skupina -[C(R2)2]qC(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
    nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-SS-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1· a R1 jsou společně skupina • ·
    ····.··· • · * · ♦ i’··. · • · ·· ' 9 · '· 9 9 9 • · · ···· — - J A -i 1— ·. w 7 - - * Λ ’ *± _L D 99 CO - - ’ ·« - 9 9 9 9 9. _ · · · kde V, W, a W jsou nezávisle na - sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová sku-
    pina, alicyklická skupina, arylová skupina,.substituovaná ary-. . l.ová . skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina., 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až ’ 5 atomů za vzniku cykl.ické skupiny obsahující 5. až. 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, aIkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxySkupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů, za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1· het;eroatom, která je kondenzovaná, .k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané.k fosforu; ,
    V a W j sou dohromady vázány prostřednictvím ..-dalších 3 atomů . uhlíku .za vzniku popřípadě, substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze 'skupiny, ..kterou, tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a arylox.ykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jméno- ) váných atomů uhlíku, který je .tři atomy od Y vázané k fosforu; Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím . dalších · 3 až 5 .
    atomů za. vzniku cyklické, skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; ' .
    • · <± ·± ο
    9 9 • W- a W jsou -dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující . heteroatomy a V musí být arylová·' skupina, substituovaná vá skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná .heteroarylová skupina;
    99 99 9
    99 9999
    9 999 9 9 9
    9 » 9 9 · 9-.9 • 9 9 '9 · . . 9 • az
    0 až 2 aryloZ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -to
    -CHR2OC (0) R3,' skupina -CHR2OC (S) R3 , skupina -CHR2OC (S) OR3 , skupina . -CHR2OC (O) SR3, skupina''-CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -R2, skupina -NR22, .skupina -OCOR3, skupina -OGO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCÓR2, skupina '-NHCO2R3, -C.H2NHahylová skupina, skupina - (CH2) p-0R2, a skupina - (CH2) p-SR2-; . .. / p je celé číslo 2- nebo 3; ’..·,·
    q. j e .ce.lé číslo . 1 nebo 2 ;
    pod.podmínkou, že:
    :¾ .áď V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a . íů;k
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W·' není atom vodíku;' alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; .
    R2 je vybraná ze skupiny,, kterou tvoří' skupina R3 a atom vo- \ . · díku;'
    R3 je vybraná že skupiny,'kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická. skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atóm vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    Rs.,.je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acylOxyálkýlová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová, skúpina a nižší acylová. skupina;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,’- alkylová , skupina, arylalkylová skupina a alicyklická .skupina nebo společně R9 a R9 tvoří, cyklickou alkylovou skupinu; · · · .
    R11 - je vybraná.1 ze skupiny, kterou tvoří .alkylová .skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčíva a soli..
    105. Sloučeniny podle nároku ,104, kde G je skupina -S-.
    106. Sloučeniny podle nároku .104, kde .A.2, L2., E2 a J2 jsou nezávisle ná sobě vybrány ze skupiny, kterou .tvoří atom vodítku , -NR4 2, .-skupina -S -ON-, · atom halogenu, . skupina -OŘ3, . hydroxylová skupina, skupina -alkyl(OH), arylová. skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina .-SR3, nižší perhalogenalkylová skupina a alkylová skupina obsahující '1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu.
    107. Sloučenina podle nároku 106, kde A2, -L2', E2 a· J2 jsou nezávisle na sobě' vybrány zé skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -NR4 2, skupina -S-CsN-, atom halogenu, nižší alkoxyskupina,.. hydroxylová skupina, nižší alkyl (hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a alkylová'. skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou_cyklickou skupinu. ...
    108. Sloučeniny podle nároku 107, kde A2 je aminoskupina, atom vodíku, atom halogenu . a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. '
    109. Sloučeniny podle nároku 107, kde L2 a E2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny,-kterou tvoří atom vodíku, skupina -SC^N, nižší alkoxýskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku., nižší alkyl (hydroxy). skupina, nižší arylová skupina a atom halogenu nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu obsahující další 4 atomy uhlíku.
    110.. Sloučeniny podle nároku 109, kde.J2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří/atom. vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů· uhlíku. ...
    111. Sloučeniny podle nároku 104, kde X2 j e vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl-, .skupina -alkenyl-,, skupina -álki-nylskupina -alkylen-NR4-, skupina -alkylen-0-·, , skupina alkylen-S-, skupina -C(O)-alkylén- a skupina -alkylen-C(0)-.
    112. Sloučeniny podle nároku 111, kde X2 je vybraná- ze skupiny,, .kterou -.tvoří skupina -alky.len.-0-, skupina alkylen-S- a skupina -alkyl-..
    113. Sloučeniny- podle nároku 112, kde X2· skupina -methylenoxy-.
    114. Sloučeniny podle./nároku: 104, kde obě skupiny Y jsou i · skupina -O-.
    115’. Sloučeniny podle nároku 104, kde jedna skupina Y . je skupina -NR% a jedna skupina Y je skupina -0-. ' '
    116. Sloučeniny podle nároku '104,. kde když jedna skupina Y je skupina -0-, potom R1 vázaná k -O-/je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě, substituovaná arylová skupina, popřípadě Substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát, nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OCr
    419 (O) R3, skupina -C.(Ř2) 2-0C (O). OR3, skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
    kdyžY je skupina -NR6--, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle, vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, skupina - [C (R2) 2] „-COOR3, skupina. - [C (R2) 2] q-C (O) SR3, skupina -C (R4) 2COOR3 a skupina -cykloalkylen-COOR3;
    nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina . ’ .
    kde V, W a W j sou—nezávisle na kterou tvoří atom vodíku, alkylová sobě· vybrány -ze skupiny, skupina, arylalkylová sku pina, .alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,;heteroarylová skupina,, substituovaná heteroarylová skupina, í-alkenylová .skupina a 1-alkinylóvá skupina; nebo ·. · ' .
    V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6. atomů uhlíku, a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou.- tvoří hydroxylová skupina, acyl-oxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaně k jednomu- ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
    Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden :heteroatom a V musí být skupina, heteroarylová arylováyskupina, substituovaná arylová skupina nebo, substituovaná heteroary lová skupina;
    W a· W‘ jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 - až .5 atomů zá vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a. V musí, být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná hetero arylová. skupina;
    Z je vybrána ze . skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH·, skupina -CHR2O.C (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR20C (O). SR3, skupina '-CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR·2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3., skupina -. (CH2) p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-; ' . ·.
    p je celé číslo 2 nebo 3; , q je celé číslo 1 nebo 2; , pod podmínkou, že:
    a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a
    b) když Ž je skupina -R2, potom nejméně jedná ze skupin V, W, a W' není atom vodíku;, alkylová skupina, arylalkylová skupina,, nebo alicyklická· skupina; a
    c) obě skupiny Y nej sou.skupina -NR6-;
    R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina . R3 a atom vo» 1 díku; .
    R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, aryz lová skupina,, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    R5 je vybraná, ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina. .
    117. Sloučeniny podle nároku 116, kde když obě skupiny Y jsou skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, 'kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina’ popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina· -C (R2) 20Č (0) R3, skupina C (R2) 20C (0) OR3 a atom vodíku; a ‘ .
    když Y je skupina -NR5-.,' potom R1 vázaná ke jmenované skupině . I NR5- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C íR) ,-COOR5, skupina . --C (R2) 2COOR3 a atom vodíku; a druhá skupina Y je skupina -0- a R1 vázaná ke jmenované skupině -0- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -C'(R2) 20C (O) R3 a skupina -C (R2.) 20C (0) OR3.
    118Sloučeniny podle nároku 116, kde obě skupiny Y jsou τθ-, a R1 je ..atom vodíku.
    119. Sloučeniny podle nároku 116, kde obě skupiny . Y jsou. -O-,, a R1 je arylová skupina nebo -C (R2) 2-árylová skupina.
    120. Sloučeniny podle nároku 1.16, kde obě skupiny Y jsou -0-, a nejméně jedna skupina R1,je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 2-0C (0) R3 a skupina -C (R2) 2-0C (Oj 0R3 . . .
    121. Sloučeniny podle nároku 116, kde obě skupiny Y jsou -0-, a nejméně jedna, skupina R1 je -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, .skupina, -alkyl-S-C(0)R3 a- -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina nebo R1 a R1 jsou společně skupina.' -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny. .
    122. Sloučeniny podle nároku 116, kde nejméně jedna skupina Y.
    je -0- a R1 a R1 jsou společně skupina · ‘· :
    • · · ·· ···
    42 2 kde V, W a W' Jsou -nezávisle na sobě vybrány ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná .heteroaryíová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo. '
    V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3: atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a- substituované jedním .substituentem ..vybianým- ze skupiny, 'kterou ., tvoří' hydroxy 1 ová skupina, acyloxyskupiná,' alkoxykarbonyloxyskupina, alkylt'hiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů-uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu; .
    Z a W j sou dohromady vázáný prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny,, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V. musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová' skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina.;
    W a W1 jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy- a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroaryl ová s kup i na ;
    • · ·· · ·· ·· ·· ···· ··· · · • « · ··»·· .» · • · · · · · · · · · ‘ · ·········
    423 . ·” -® -- ··
    Z je .vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina
    -CHR2OC (O) Ř3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (Š) OR3, skupina -CHR2.OC (0) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, Skupina -NHCO2R3, skupina (CH2) p-0R2 a . skupina - (CH2) p-SR2-;
    p je celé číslo 2 nebo 3; '>
    pod podmínkou, že:·
    a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a;
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a
    W'. není atom vodíku;, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo 'alicyklická skupina; a.
    . c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
    R2 Če vybraná' ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 ,a atom vodíku; ,'
    R3 je vybraná' ze skupiny, kterou tvoří, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová ' skupina·;
    R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová- skupina.
    12 3. Způsoby podle nároku 112, vyznačující se tím, že R1 je alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát.
    .124, Sloučeniny podle nároku 117, kde jedna skupina’ Y je -0-, a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá . skupina Y je skupina. -NR6-, kde R1 vázaná ke jmenované skupině
    -NR6- je vybraná zé skupiny, kterou tvoří skupina -C (R4) 2COOR3, a, skupina -C (R2) 2C (O) OR3.
    • · • · ·· ♦ · ♦ · · ·· • ♦ · · · ··< · J J · ·· ···.···· ' : 424 ·* *** e- ***
    125. Sloučeniny podle nároku 124, kde R1 vázaná k -0- je...
    vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(0)CH3, atom chloru, atom bromu, skupina -C (O) OCH2CH3, a methylová skupina;, a kde R1 vázaná k -_· NR6-. je skupina -C (R2) 2COOR3; každá skupina R2 j e nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří, methylová skupina a - ethylová skupina. . . .
    126. Sloučeniny podle nároku 125, kde substituenty jmenované substituované fenylové skupiny’jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina; 4-NHC (O) CH3, atom chloru, atom bromu, skupina 2C(O)OCH2ČH3 a methylová skupina.
    127. Sloučeniny podle nároku-. 104, kde A2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom’ vodíku, aminoskupina, methylová skupina, atom chloru a atom bromu; ' ,·.·.„
    L2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, hydroxylová· skupina, skupina -alkenylen-OH, nebo společně s E2 tvoří cyklickou - .skupinu, včetně arylové skupiny, cyklické alkylové skupiny, heteroarylová skupiny, heterocyklické alkylové skupiny;·
    Έ2, j e vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkýlová skupina, atom halogenu, skupina SCN, nižší alkyl,oxykarbonylová skupina, nižší alkyloxyskupina, nebo společně s L2 tvoří, cyklickou skupinu, včetně arylové skupiny, cyklické alkylové .skupiny,· ,heteroarylové skupiny nebo heterocyklické alkylové skupiny; . '
    J2 · je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a nižší alkylová skupina,· α ··
    G je skupina -SX2 je skupina -CH2O-; a nejméně .jedná skupina Y je.skupina -0-; a jejich farmaceuticky při j atelné ' sol i a. proléčiva,
    128. Sloučeniny podle nároku'127, kde. jedna skupina Y je skupina -0- a její odpovídající skupina R1 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je. skupina NH- / a její odpovídá j ící .skupina R1 je skupina C (R2) 2-COOR3.. .
    129. Sloučeniny podle nároku 128, kde když druhá skupina Y’ je skupina -NH-, potom odpovídající R1 je. -skupina -CHR2COOR3, a skupina -NH-*CHR2COOR3 má stereochemii L.
    7 , . · : .
    130. Sloučeniny podle-nároku 127, kde A2 je skupina NH2, L2 je skupina -Et, E2 je skupina -SCN a J2 je atom vodíku.
    131.. Sloučeniny podle nároku 13 0, kde když obě skupiny Y jsou skupina -0-, potom R1 je atom vodíku.
    132 . · 'Sloučeniny podle nároku 130, kde obě. skupiny Y jsou skupina, -O- a R1 je skupina -CH2OC (O) OEt. · .
    133. Sloučeniny, podle nároku 130, kde obě skupiny Y ..jsou skupina -0- a R1. a R1 j sou - společně skupina
    134. Sloučeniny podle nároku 133, ' i β kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová kde V je vybraná ze skupiny, skupina, 3-brom-4-fluorfeny- • ··,-.· • · · · · · ·· · · · · · . · · · · 9' lová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina. .. ·
    135. Sloučeniny podle nároku 130, kde jedna skupina Y je skupina -0- a její odpovídající .. skupina R1 je -fenylová skupina., zatímco druhá skupina Y je -NH- a j.ej í odpovídaj ící skupina R1 j e skupina -CH (Me) CO2Et a skupina -NH*CH (Mé) CO2Et má konfiguraci L.
    136. Způsob léčení onemocnění nebo stavu závislého' na fruk- tóza-1 , 6-bisfos.f atáze u živočichu,, v y z n ač u j ící se tím, že zahrnuje podáváni živočichovi trpícímu onemocněním nebo stavem závislým na fruktóza-1,6-bisfosfatáze farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce X: '
    M
    YR
    YR (X) kae
    G je vybraná ze ' skupiny, kterou tvoří skupina . -0- .a skupina -S-; . . . ' ,. '
    A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou'tvoří skupina NR4 2, skupina -N02, atom .vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová 'skupina, . alkyoxyalkylová skupina, skupina -SČN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogenacýlová skupina,, perhalogenalkylová skupina, per-
    . - • ·· ·· • 0 0 • A ·· · · • ·» · . · 0 • · * ··· 0 - 0 • • • · · · • · · • 0 • 9- . ... r ·»· ··· ·· • A ' 00 • 0
    halogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina Obsahující 2 až 5 atomů, uhlíku, alkinylová7 skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně . L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou, skupinu; . ' ’ ·.,
    X2 je popřípadě-. substituovaný můstek, který’ spojuje Rs a atom fosforu, prostřednictvím 1 až '3 . atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu. vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku ,a atomů síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu .je atom uhlíku;
    s podmínkou, ze X2 není substituovaná skupinou -COOR2', skupinou -SC2R‘ nebo skupinou -PO3R\;
    Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina- -0- a skupina -NR6-;
    když Y je skupina -0-, . potom R1 vázaná ke- skupině -Ó- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, - alkylová skupina, ’ popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípaděsubstituovaná alicyklická.skupina, kdé cyklická- skupina „obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě; substituovaná .skupina -alkylaryl, skupina -C (R2) 2.0C (Ó) NR22, skupina -NR2-C (Ó)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (O) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina C (R2) 20C (0) SR3,. skupina -alkyl-S-C (O) R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle . vybraná ze skupiny., kterou tvoří atom vodíku, skupina - [C (R2) 2] q-COOR3, skupina -C (R4) 2COOR3, skupina - [G(R2)2] qC (O) SR a skupina -cykloalkylen-COÓR3; ...
    nebo když každá skupina.Ύ je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR6-/ potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S• · • · • φφφ φφφ ‘φφ \ φ φ φ φ φφφφφφ • · φ φ φ φ φ φ φ φ φ \ φφφ φ φ φ φ ··
    428 ·· ·· · . · · ····
    S-alkyl- za vzniků cyklické skupiny nebo R1' a R1- jsou společně skupina '· -' kde- V,. W, a- W1, jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová 'skupina, alicyklická skupina,, arylová skupina, substituovaná’· arylová y skupina, heteroarylová.skupina, substituovaná, heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina,-' -ne'bo.' ' ' .
    jsou V a Z.dohromady. vázány prostřednictvím dalších. 3 až 5 atomů-za vzniku ‘cyklické skupiny obsahující 5 až- 7 atomů, po.případě jeden heteroatom, substituovanéhydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo, aryloxykarbonýloxyskuplnou ...vázanou k atomu uhlíku, který je. tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu;., nebo . ' jsou V? a .Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomu za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 h-eteroatom, která je ’ kondenzovaná, k- arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;
    V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří, hydroxylová skupina, acyl-. oxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, .alkylthiokarbonyloxysku- pina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze .jmenovaných atomů uhlíku,· který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
    Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až . 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
    W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až. 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být- arylová skupina, substituovaná arylová· skupina, heteroarylová’ skupina nebo substituovaná .heteroarylová skupina;
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, . skupina -CHR2OC (O) R3·, skupina -,CHR2OC (S) R3,: skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina. -CHR2OC(O) SR·3, skupina -CHR2-OCO2R3 skupina -OR2, skupina - SR2, skupina -CHR2N3, skupina· -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH (CH=CR22) OH, .skupina -CH(C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3’, sku-. pina -SCO2R3 ,. skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2Ř3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2) p-OR2 a-skupina - (CH2) p-SR2-;
    p je celé číslo .2 nebo 3;
    q je celé číslo 1 nebo 2;
    pod podmínkou, že:
    a) V, Z, W,’ W'. nejsou všechny atom vodíku; a ·
    b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a
    W' není atom vodíku; alkylová skupina, ' arylalkylová skupina·, nebo alicyklická skupina;
    ·· · φ φ * φφφ • φ φφφφ φ φ·' φ φ φ φφ φφφ φφ φ φ φφ · φ φφ φφφ «· φφ φφ φφφ
    R2 je vybraná z.e skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku; . ·
    R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a... arylalkylová skupina; ‘ každá skupina R4 je nezávisle, vybraná ze skupiny', kterou tvoří atom vodíku, ^alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou ·skupinu,·; · J • R® je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyal;kylová skupina a nižší acylová skupina; , ' ' .
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, .kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a . alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou ' skupinu; .
    R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a' skupina -OR2; a . ' jejich, farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli..
    137. Způsob, léčení diabetů, vyznačuj že .se pacientovi v případě potřeby - podává množství inhibitoru FBPázy vzorce X:
    farmaceuticky účinné .
    YR1
    YR1 (X) ‘ 4 31
    G je vybraná ze skupiny, kterou, tvoří skupina -0- a. skupina -S-; / . ..
    A2, L2, E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina NR42/. skupina -N02, atom vodíku, skupina. -0R2, skupina -SR2, skupina -C (O) NR42, atom halogenu, skupina. -COR11, skupina .-SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyoxyalkýlová, skupina, skupina ;-SCN, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN,. .skupina ’ -S (O) R3, perhalogenacylová skupina, .perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až .5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující. 2 až -5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů, uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo’ E2 -a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu; .
    X2 . je popřípadě.. substituovaný můstek, který spojuje Rs .a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu . vybraného z atomu dusíku, . atomu - kyslíku a. atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fos.fo.ru je atom uhlíku; ' ' s podmínkou, že ,X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO2Rx nebo skupinou -PO3R3 2; '
    Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6- ; když Y je. skupina -0-, potom „R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, . popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina'.obsahuje karbonát nebo thiokárbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl, skupina -C (R2) 20C (0) NR22, skupina -NR2-C (O) -R3, skupina -C (R2) 2-0C (O) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina
    432
    C (R2) 20C (O) SR3, skupina. -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skup'ina, když Y je skupina -NR5-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina - [C(R2)2]q-COOR3, skupina -C (R4) 2COQR3, skupina -.[C (R2),2] qC(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
    . . ' . i' nebo když každá skupina Ύ je nezávisle.vybraná .ze skupiny -0a skupiny -NR5-, potom R1 a R1 ýj sou společně .skupina -alkyl-SS-alkyl-·..' za vzniku cyklické skupiny nebo . R1 a R1 j sou., společně skupina· .·.·'. :
    kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, .heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-aíkenylová skupina-a 1-alkinylová skupina; nebo \ . .
    jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za. vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě j eden heteroatom,-substituované hydroxy!ovou . skupinoů/( acyloxyskupinou, alkoxykarbbnyloxyskupinou nebo aryloxykarbony!oxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných-k fosforu; nebo ·· '· ···· ··· ··,«·'.··· · · · ♦ • ·' · ····· ··· ι· . κ · · · · - ’ e ' . e
    4 3 3 **· *’* ·· ·* *e «·® jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších^ 3 až '5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující .1' heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;
    V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku .. popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonvloxyskupina a arylóxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu, ze .jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;. ’ . ' í ’ . .
    Z a'..W jsou dohromady vázány prostřednictvím' dalších 3 až 5 atomů za vzniku- cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být' arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina. nebo. substituovaná heteroary- * lová skupina; . ' .
    W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku, cyklické-skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná árylová skupina,· heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; · '
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina i -CHR2OC (O) R3,' skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, sku-. pina -CHR2OC (O) SR3, skupina -ČHR2-OCO2R3, skupina,-OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina . -CH (CH=CR22) OH,. skupina -CH.(C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -NR22,. skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHa.rylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
    ·· • ··· · · · · ·»· ··*········ » ' x ......· · » : * e e ’ e ©© ^34 ·· ♦·· ·· ·©. ···· p je celé číslo 2 nebo 3;
    q je celé , číslo 1 nebo 2;
    pod podmínkou, že:. ' aj V, Z, .W, W' nejsou všechny atom vodíku,· a ,
    b) když Z je. skupina -R2, potom.nejméně jedna ze skupin V, W, a
    W' není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo. alicyklická skupina; R2 je vybraná ze skupiny/ kterou tvoří skupina R3 a atom vo- díku ; R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, ary-
    lová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo -společně' R4 a R4 tvoří, cyklickou alkylovou skupinu;
    Rs ..je vybraná ze skupiny., kterou tvoří ' atom vodíku,, nižší alkýlová skupina, acyloxyalkýlová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a nižší acylová skupina;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a . R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu ;
    R11 .je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina,.'arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
    ·. · • · • ·
    435
    ·.· ♦
    138; Způsob léčby onemocnění1 ukládání glykogenu, vyzná č u j í c í se t í m , že se pacientovi v případě potřeby podává farmaceuticky účinné.množství inhibitoru FBPázy vzorce X: ' '
    YR (X)
    G je vybraná' ze skupiny, kterou tvoří skupina -0'- a..skupina
    -S-;
    A2., L2, E2. a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina NR4-, skupina -NO2, atom vodíku,, skupina -0.R2, skupina -SR2, skupina. -C (0) NR42, . atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3,' guanidinylová. skupina, . amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyoxyal.kylová skupina,, skupina -SCN,' skupina -NHSO2R9, skupina. -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(0)R3, perhalo.genacylová ..skupina, perhalogenalkylová skupina,, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5· atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5, .atomů uhlíku,alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a .nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo ,E2. a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu; ''
    X2 je popřípadě Substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu, kysl-íku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu je.atom uhlíku; ,. 1 s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOjR1 nebo skupinou -POjR/;-
    Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O-,, a skupina -NR5-; .
    když Y je skupina -0-, po.tom R1 vázaná ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří . atom' vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kdé cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl, skupina -C (R2)2OC (O) NR22, - skupina -NR2-C (O)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3skupina -C (R2) 2-0-C (O) OR'3, skupina C (R2) 20G (O) SR3, skupina -alkyl-S -C (0) R3, -alkyl-S-S-alkyl.hydrpxylová.skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina,.
    když Y je skupina -NR5-, potomR1 .vázaná ke. skupině -NR5- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom, vodíku, skupina - [C (R2.) 2] q-COOR3, skupina ,-C(R4)2COOR3,' skupina - [C.(R2) 2] q,CÍO)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3 ;
    nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a 'skupiny -NR5-, potom R1 a R1 jsou společně, skupina -alkyl-SS-alkvl- za· vzniku cyklické skupiny nebo R2 a R1 j.sou společně skupina kde V, W, a W.1 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku., alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroary• e . . '·'··· · · · · · *· ·····«·»··· _ _ ···.·'···-··“
    - - ry 437 --- --- ·· ··· ·· «· ·· lová skupina, 1-alkenylová skupina.a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady - vázány prostřednictvím dalších 3 . až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů,' popřípadě ,j eden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonýlůxyskupinou nebo aryloxykarbonýloxyskúpinóu vázanou k atomu uhlíku,·. .který je tři atomy, ód ·. obou skupin Y vázaných.k fosforu; nebo ý ' ' jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 - až 5 ’ atomů za vzniku, cyklické skupiny., popřípadě obsahující. 1 . heteroatom, která je kondenzovaná k .arylová skupině v. polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k. fosforu; . V .a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 .atomů uhlíku .za vzniku popřípadě ,-substituované cyklické, skupiny ..obsahuj.í.cí...6....atomů ...uhlíku a . substituované/jedním.· substituentem .... . vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyl- . oxyskupina, alkoxýkarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskůpina a aryloxykárbonyloxyskupina, vázané k .jednomu ze jméno- r váných atomů uhlíku, který j'e tři. atomy od Y vázané k fosforu;
    Z’ á W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až- 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden., heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná- arylová skupina, heteroarylové skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;. ·,·..- . <
    W- a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2. až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 .
    heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina,- heteroarylové skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
    t .··_'· ·*·*··· • · · · · · · · · «· ··«····· · ·· 43 tí ' ........·· ··♦ ♦·' ·· .·♦ ··
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH„ skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2-OČO2R3, skupina -0R2, skupina SR2, skupina -CHR2N5, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina ' -CH(CH=CR22)OH, skupina· -CH (CsCR2) OH, < skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina ,-OCO2R3, skupina -SCOR3,'skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3., -CH2NHarylová skupina, skupina. - (CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
    p je celé číslo 2 nebo 3 ; · / -·.
    q je „celé číslo 1 nebo 2;' pod podmínkou, že:
    ; · · . / ' . /r
    a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku,· a
    b) 'když Z . je skupina -R2, . potom nej méně jedna, ze skupin V, W, a W. · není ·atom, . vodíku; ..alkylová skupina·, - arylalkýlová /'skupina, .. '
    nebo alicyklická skupina; R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří-, skupina R3 a atom- vo- díku; R3 je vybraná že skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, ary- lová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina; v
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, .'kterou tvoří atom, vodíku, alkylová skupina, . nebo společně. R4 a ' R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
    RS je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom'vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkýlová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a nižší acylová skupina;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,1 arylalkylová skupina a alicyk·· · ·· ·· ·· · .· · ·· 9 · 9· 9··· • · · · · 9 · · · ·· ············ -, . . - -. * . · - © -* e β · © -- ©t ·' Λ y ·· 99.9 ©9 09 »»©· lická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou , skupinu
    I . ' '·
    R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.*
    139. Sloučeniny podle nároku 45, kde Ά je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a.B*~je skupina -SCH2CH2CH3.
    140. Sloučeniny podle nároku 45, kde jedna skupina Y. - je skupina -0- a její odpovídající skupina R1 is -fenylová skupina, a. druhá skupina Ý je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1je skupina -CH2CO2Et. _
    141. . Sloučeniny podle nároku 45, .kde jedna. 'skupina Y . je skupina -O- a její odpovídající, skupina R1 je -fenylová skupina a druhá -skupina Y je '.skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 j e skupina -C (Me) 2CO2Et.
    142. Sloučeniny podle nároku 45, ...kde jedna skupina Y je skupina -0- a. jej í . odpovídej ící . skupina R1 je skupina - (fenyl4-NHC(O)CH3) a druhá.skupina Yje skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et. '
    143. Sloučeniny podle nároku 45, kde, jedna skupina. Y je skupina .-O- a její odpovídající skupina R1· je skupina -(fenyl4-NHC (0) CH3) , a druhá skupina Y. je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -C (Me) 2CO2Et.
    144. Sloučeniny .podle nároku 45, kde one Y je skupina -0- . a její odpovídající skupina Ř1 je skupina -(fenyl-2-CO2Et) , a druhá skupina. Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
    ···.·· • · ·· · · 4 ····
    4 4 '· . ’ ♦ · ♦ · · · . · · »·*··· ··>····· ·· « · ·· ··*·
    440 · ·· ·” ·’ ·* . ·* *·
    145. Sloučeniny podle nároku 45, kde jedna skupina Y jé skupína -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl-2--
    CH3j , a druhá skupina Y . je skupina -NH-. a její odpovídající skupina R1 j e skupina -CH2CO2Et.
    146. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina Y ' je skupina -O- a její odpovídající'skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je -skupina. -NH- a její odpovídáj ící .skupina ..R1 je skupina -CH2CO2Et.
    147. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a jej í: odpovídaj ící skupina R1 j e skupina -.C (Me) 2CO2Et.
    148. Sloučeniny podle . nárokp' 46, kde jedna., skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je 'skupina -(fenyl-·
    4-NHC (O) CH3) , a druhá skupina Y . j e; skupina . .-NH- a je.jí odpovídající skupina R1 je1 skupina -CH2CO2Et.
    • 149. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina· Y je sku-.. pina .-O- a/její odpovídající, skupina R·1 . j e skupina -(fenyl-4 -
    NHC(O)CH3) a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1; je skupina -C (Me) 2CO2Et. ·.
    . ' >
    150. Sloučeniny, podle nároku .46, kde jedna skupina Y je.. skupina -O-. a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl2-CO2Et) , a druhá s.kúpina. Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 j e skupina -CH2CO2Et .
    151. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina. -O- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl2-CH3.),a druhá skupina Y je skupina .-NH- a její odpovídající skupina R.1 je skupina -CH2CO2Et. .'.
    • 9'
    • · • . · . .· · · . · • · · • • · · • · · · • . · . · : 441 . .. Λ Λ. • · • · · e · 9 í .9 e 86 « « · 152. Sloučeniny podle nárokp 47, kde obě skupiny Ϋ j sou skupina -0- a R1 je atom vodíku. '153 Sloučeniny podle nárohu 47, kde obě skupiny Y j sou . . . skupina -0-, a R1 je skupina -CH2OČ (0) OEt. - . 154.. Sloučeniny podle nároku 48, . kde obě skupiny Y j sou skupina -0- a R1 j e atom vodíku., ‘ 155.. Sloučeniny podle nároku 4.8 kde obě skupiny Ύ 'j sou skupina -0-, a R1 ’ je skupina -CH20C (.0) OEt. 156. Sloučeniny podlé nároku 49,· kde obě skupiny ' Y j sou skupina -0- a R1 je atom vodíku. .157. Sloučeniny podle nároku 49, kde obě skupiny Y. j.sou .
    skupiny -0-,.3 R1 je skupina -CH20C‘(0) OEt.
    158; Sloučeniny .podle nároku 53, kde V je vybrána ze. skupiny, kterou. tvoří 3,5-dichlořfenylová skupina, 3-brom-4-fíuorfény- . lová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina . ;
    159. Sloučeniny . podle nároku, 47, kde jedna skupina Y je. K skupina -O- a její odpovídající skupina R1,je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je.skupina -NH-' a její odpovídají-, cí skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a skupina ·-NH*CH(Me) CO2E.t má konfiguraci L. ,..··'·
    160. Sloučeniny podle, nároku 54, kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ,3,5-dichlořfenylová skupina,. 3-brom-4-fluórfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová skupina. ’
    161. Sloučeniny podle nároku 48, kde jedna skupina Y je sku-. pina -0- a 'její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, φφ φ φφ ·· ' Φ· · φ φ φ φ φ φ φ · φ φ« φφφ φφφφφφββ '· 442.. ,. 9 · ·..·.·· · ..,. · © · ·
    .....ε-~ - ·♦,♦·♦ φ· ·· φφ φφφ zatímco druhá skupina Υ je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH(Me)CO2Et a' skupina -NH*CH(Me)CO2Et má konfiguraci. L. 162..Sloučeniny podle. nároku 55, kde V je;'vybrána ze skupiny, kterou·, tvoří· 3,5-díchlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenýlová skupina, 3-chlorfénylová skupina a .3-bromfenylová .skupina. ...
    .163.'.· Sloučeniny podle nároku 49, kde jedna 'skupina Y ' je skupina -0- a její odpovídající skupina' Ř1 je -fenylová sku-. pina,, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH (Me.) CO2Et a skupina -NH*CH(Me)CO,Et má konfiguraci L.
    „164. Sloučeniny, podle . nároku 60 ; kde jedna skupina Y je skupina -O- a její- odpovídající, skupina R1' je -fenylová skupina,, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH, a její odpovídající skupina .R1. j e skupina .-CH2CO2Et.
    165. Sloučeniny podíe nároku 130, ‘kde jedna skupina Y je ' skupina· -0-, a její odpovídající skupina R1 je fenylová sku-‘. .· pina, zatímco druhá skupina Y je 'skupina'-NH, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et. <
CZ20010840A 1998-09-09 1999-09-03 Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy CZ297264B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13550498P 1998-09-09 1998-09-09
US11107798P 1998-12-07 1998-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001840A3 true CZ2001840A3 (cs) 2001-09-12
CZ297264B6 CZ297264B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=26808618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010840A CZ297264B6 (cs) 1998-09-09 1999-09-03 Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6489476B1 (cs)
EP (1) EP1112275B9 (cs)
JP (1) JP2002524463A (cs)
KR (2) KR100818845B1 (cs)
CN (1) CN1215076C (cs)
AT (1) ATE246197T1 (cs)
AU (1) AU761267C (cs)
BR (1) BR9913532A (cs)
CA (1) CA2343027A1 (cs)
CZ (1) CZ297264B6 (cs)
DE (1) DE69910045T2 (cs)
DK (1) DK1112275T3 (cs)
ES (1) ES2204170T3 (cs)
HK (1) HK1042496B (cs)
HU (1) HUP0103143A3 (cs)
NO (1) NO20011174L (cs)
NZ (1) NZ510308A (cs)
PL (1) PL205184B1 (cs)
PT (1) PT1112275E (cs)
SK (1) SK286080B6 (cs)
WO (1) WO2000014095A1 (cs)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
CN1321999C (zh) * 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CZ20035A3 (cs) * 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
JP4476811B2 (ja) * 2002-05-13 2010-06-09 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ
CA2485597C (en) * 2002-05-13 2013-07-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
EP1535630A1 (en) * 2002-07-23 2005-06-01 Sankyo Company, Limited Preventive for the onset of diabetes
WO2004041837A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel cytarabine monophosphate prodrugs
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
US20040254228A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
DK1611112T3 (da) * 2003-02-11 2012-11-19 Cancer Res Inst Isoxazolforbindelser som hæmmere af varmechokproteiner
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
DK1700856T3 (en) 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
JP2007531773A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 レキシコン・ジェネティクス・インコーポレーテッド プロテインキナーゼ変調剤としての２−アミノメチルチアゾール−５−カルボキサミド
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
CN1964967B (zh) * 2004-06-08 2014-04-16 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
KR20070086007A (ko) * 2004-12-13 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물
KR20070086137A (ko) * 2004-12-15 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ＦＢＰａｓｅ 저해제를 함유하는 의약 조성물
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
KR20090020585A (ko) 2006-05-19 2009-02-26 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 흑색종 및 기타암 치료용 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 함유 포스포러스 화합물
EP2394647A1 (en) 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
US20080218127A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 O2Micro Inc. Battery management systems with controllable adapter output
US7973515B2 (en) * 2007-03-07 2011-07-05 O2Micro, Inc Power management systems with controllable adapter output
US8222870B2 (en) * 2007-03-07 2012-07-17 O2Micro, Inc Battery management systems with adjustable charging current
MX2010001784A (es) 2007-08-13 2010-03-15 Metabasis Therapeutics Inc Activadores novedosos de la glucocinasa.
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
US8111038B2 (en) * 2008-06-12 2012-02-07 O2 Micro, Inc Vehicle electronic systems with battery management functions
WO2010036613A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
BRPI1008651B1 (pt) 2009-02-09 2020-01-21 Univ Illinois compostos ativadores de procaspase, medicamento que os compreende e uso dos mesmos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
DK3366686T3 (da) 2009-03-20 2020-11-23 Metabasis Therapeutics Inc Inhibitorer af diacylglycerol-o-acyltransferase 1 (dgat-1) og anvendelser deraf
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2771352A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
RU2598849C2 (ru) * 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012138845A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20140088124A1 (en) 2011-06-02 2014-03-27 Robert J. DeVita Imidazole derivatives
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
WO2013074581A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Weihua Zhang Fructose-1,6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
MX2014012465A (es) 2012-04-16 2015-01-12 Kaneq Pharma Inc Derivados de fosfonato aromaticos fusionados como precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteina 1b.
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2888008B1 (en) 2012-08-22 2018-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014031441A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
BR112015003109A2 (pt) 2012-08-22 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
EP2931734B1 (en) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
PT3110418T (pt) 2014-02-25 2020-01-22 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos de arilo, heteroarilo e heterocíclicos para tratamento de distúrbios mediados por complemento
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177282B1 (en) 2014-08-08 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
AU2015335828B2 (en) 2014-10-24 2018-08-23 Merck Sharp & Dohme Llc Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
EP3701969A1 (en) 2014-10-31 2020-09-02 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
KR20180084754A (ko) * 2015-09-22 2018-07-25 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 글루코스 생산 억제제에 의한 합동 요법
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US20190382363A1 (en) 2015-11-30 2019-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
US10414775B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3515891B1 (en) 2016-09-20 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
RU2019117958A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Производные индола, полезные в качестве ингибиторов диацилглицерид-о-ацилтрансферазы 2
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
US20190038623A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
CA3111810A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of dancopan
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
US11807627B2 (en) 2018-09-25 2023-11-07 Achillon Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor D inhibitors
KR102691198B1 (ko) 2019-03-28 2024-08-05 백동민 로봇청소기 및 그 제어방법
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
AR122092A1 (es) 2020-05-18 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de diacilglicerol o-aciltransferasa 2
AR123700A1 (es) 2020-10-08 2023-01-04 Merck Sharp & Dohme Preparación de derivados de benzoimidazolona como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2
KR20240050369A (ko) 2021-08-19 2024-04-18 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Pcsk9 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물
TW202404574A (zh) 2022-06-15 2024-02-01 美商默沙東有限責任公司 用於捕捉介白素-1 β之環狀肽
US20240254114A1 (en) 2022-12-02 2024-08-01 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride 0-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL27320C (cs) 1929-01-17
US3551422A (en) 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3657282A (en) * 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
US3822296A (en) * 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
GB1343022A (en) 1970-04-19 1974-01-10 British Oxygen Co Ltd Phosphorus-containing guanamines
GB1428137A (en) * 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4000305A (en) * 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1516347A (en) 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
US4092323A (en) 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
DE2855659A1 (de) 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
ATE16799T1 (de) 1980-01-10 1985-12-15 Nyegaard & Co As Pyrimidin-2-sulfide und ihre s-oxide zur verwendung in der medizin, die verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen an sich, sofern sie neu sind.
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DE3770982D1 (de) 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
JPS636089A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 石炭−水スラリ−用分散剤
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
EP0275821B1 (de) 1986-11-21 1992-02-26 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
JPS63250290A (ja) 1987-04-06 1988-10-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子スチルカメラ
US4912175A (en) 1988-08-01 1990-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst
US4943629A (en) * 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
DE69014562T2 (de) 1989-01-24 1995-06-22 Gensia Pharma Verfahren und verbindungen zur verabreichung von aica ribosiden und zur erniedrigung des blutglucose gehaltes.
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE4029444A1 (de) 1989-09-19 1991-03-28 Ciba Geigy Ag Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren
DE59107135D1 (de) * 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
US5116919A (en) 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
FI89366C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5194616A (en) 1991-01-24 1993-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives
WO1992019629A1 (en) 1991-04-27 1992-11-12 Japat Ltd. Triazole compounds
EP0528760A1 (en) 1991-08-09 1993-02-24 Japat Ltd Novel triazoles
US5142000A (en) 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) * 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9202779D0 (en) 1992-02-10 1992-03-25 Ici Plc Novel compounds
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
GB2271113A (en) 1992-10-02 1994-04-06 Japat Ltd Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates
DE4303648A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
JPH06298779A (ja) 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
IT1266570B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
AU691527B2 (en) 1993-09-17 1998-05-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5728650A (en) 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
GB9324143D0 (en) 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE19501843A1 (de) 1994-12-16 1996-06-20 Bayer Ag Substituierte Sulfonylharnstoffe
CA2241679C (en) 1995-12-27 2002-02-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic acid diester derivatives
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6110903A (en) * 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6107274A (en) 1998-03-16 2000-08-22 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN100352505C (zh) 1998-12-24 2007-12-05 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
US6284672B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CZ20035A3 (cs) 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
CN101005847A (zh) 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2343027A1 (en) 2000-03-16
SK286080B6 (sk) 2008-03-05
HK1042496A1 (en) 2002-08-16
JP2002524463A (ja) 2002-08-06
US20080015195A1 (en) 2008-01-17
US7312219B2 (en) 2007-12-25
US20070232571A1 (en) 2007-10-04
DE69910045T2 (de) 2004-04-22
NO20011174D0 (no) 2001-03-07
HK1042496B (zh) 2006-01-27
PT1112275E (pt) 2003-12-31
CN1215076C (zh) 2005-08-17
ES2204170T3 (es) 2004-04-16
ATE246197T1 (de) 2003-08-15
AU761267B2 (en) 2003-05-29
EP1112275B9 (en) 2004-03-10
PL205184B1 (pl) 2010-03-31
CZ297264B6 (cs) 2006-10-11
DK1112275T3 (da) 2003-11-24
HUP0103143A2 (hu) 2002-04-29
EP1112275A1 (en) 2001-07-04
KR100818845B1 (ko) 2008-04-01
DE69910045D1 (de) 2003-09-04
WO2000014095A1 (en) 2000-03-16
KR20010085776A (ko) 2001-09-07
US20040058892A1 (en) 2004-03-25
AU761267C (en) 2007-08-09
PL346520A1 (en) 2002-02-11
KR20070053264A (ko) 2007-05-23
EP1112275B1 (en) 2003-07-30
BR9913532A (pt) 2001-10-02
HUP0103143A3 (en) 2003-01-28
CN1326459A (zh) 2001-12-12
US6489476B1 (en) 2002-12-03
NZ510308A (en) 2003-06-30
SK3162001A3 (en) 2002-02-05
AU1090500A (en) 2000-03-27
NO20011174L (no) 2001-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001840A3 (cs) Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy
KR100875335B1 (ko) 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
KR100689943B1 (ko) 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
US20080004226A1 (en) Combination of FBPase Inhibitors and Insulin Sensitizers for the Treatment of Diabetes
SK12722002A3 (sk) Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie
AU2003242500C1 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
MXPA01002542A (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU2006202624B2 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs
CN101125864A (zh) 新的果糖1,6-二磷酸酶的杂芳族抑制剂
EP1552850A2 (en) A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110903