ES2204170T3 - Nuevos inhibidores heteroaromaticos de fructosa-1-6-bisfosfatasa. - Google Patents

Nuevos inhibidores heteroaromaticos de fructosa-1-6-bisfosfatasa.

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ES2204170T3
ES2204170T3 ES99954595T ES99954595T ES2204170T3 ES 2204170 T3 ES2204170 T3 ES 2204170T3 ES 99954595 T ES99954595 T ES 99954595T ES 99954595 T ES99954595 T ES 99954595T ES 2204170 T3 ES2204170 T3 ES 2204170T3
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Qun Dang
Srinivas Rao Kasibhatla
K. Raja Reddy
Mark D. Erion
M. Rami Reddy
Atul Agarwal
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Metabasis Therapeutics Inc
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que se elige entre H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, halo, -S(O)R3, -SO2R3, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc y cero; cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, - S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perhaloalquilo, halo, -NO2, y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, -NO2 y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y los fármacos latentes (prodrugs) y sales de los mismos que sean farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos inhibidores heteroaromáticos de fructosa-1-6-bisfosfatasa.
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere nuevos compuestos heteroaromáticos que poseen un grupo fosfonato y que son inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. La invención se refiere además a la fabricación y al uso de compuestos para el tratamiento de la diabetes y de otras enfermedades en las que son beneficiosos la inhibición de la gluconeogénesis, el control de los niveles de glucosa en sangre, la reducción del almacenaje de glucógeno o la reducción de los niveles de insulina.
Antecedentes e introducción a la invención
La siguiente descripción sobre los antecedentes de la invención se presenta para facilitar la comprensión de la invención, pero no pretender ser ni describir los antecedentes de la invención. Todas las publicaciones citadas se incorporan como referencia en su totalidad.
La diabetes mellitus (o diabetes) es una de las enfermedades más generalizadas del mundo actual. Los pacientes de diabetes pueden dividirse en dos grupos, a saber los que padecen la diabetes mellitus del tipo I o dependiente de la insulina y los que padecen la diabetes mellitus del tipo II o no dependiente de la insulina (NIDDM). El recuento de los pacientes de NIDDM se sitúa en aproximadamente el 90% del total de diabéticos y se estima que la enfermedad afecta a 12-14 millones de adultos solamente en EE.UU. (el 6,6% de la población). La NIDDM se caracteriza no solo por la hiperglucemia en ayunas sino también por el incremento posprandial exagerado de los niveles de glucosa en plasma. La NIDDM está asociada con un gran número de complicaciones a largo plazo, incluidas las enfermedades microvasculares, tales como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía y enfermedades macrovasculares, tales como las enfermedades cardíacas coronarias. Los abundantes estudios realizados con modelos animales demuestran que existe una relación causal entre la hiperglucemia de larga duración y dichas complicaciones. Los resultados del control de diabetes y estudio de las complicaciones (DCCT) y el estudio prospectivo de Estocolmo vienen a demostrar que existe tal relación en la primera aparición en el hombre, poniendo de manifiesto que la diabetes dependiente de la insulina si se realiza un control estrecho de la glucemia conlleva un riesgo sustancialmente menor con vistas al desarrollo y progreso de estas complicaciones. Un control estrecho redunda además en beneficio de los pacientes de NIDDM.
Las terapias habituales que se emplean para tratar a los pacientes de NIDDM comprenden no solo el control de los factores de riesgo del modo de vida sino también la intervención farmacéutica. La terapia de primera línea para la NIDDM es por lo general un régimen estrechamente controlado de dieta y de ejercicio porque un número mayoritario de pacientes de NIDDM tienen sobrepeso o son obesos (67%) y porque la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina, la sensibilidad a la insulina y conducir a la glucemia normalizada. La normalización de la glucosa en sangre se produce en menos del 30% de estos pacientes debido al bajo nivel de cumplimiento y de respuesta. Los pacientes con hiperglucemia no controlados por dieta sola se tratan por consiguiente con agentes hipoglucémicos orales o insulina. Hasta fechas recientes, las sulfonilureas eran el único grupo de hipoglucémicos orales disponibles para la NIDDM. El tratamiento con sulfonilureas conduce a una disminución eficaz de la glucosa en sangre en solo el 70% de los pacientes y solo el 40% después de 10 años de terapia. Los pacientes que no responden bien a la dieta y a las sulfonilureas se tratan seguidamente con inyecciones diarias de insulina para tener el control glucémico adecuado.
Aunque las sulfonilureas constituyen una terapia eficaz para los pacientes de NIDDM, cuatro son los factores que limitan su éxito en conjunto. En primer lugar, un amplio segmento de la población afectada por la NIDDM no responde adecuadamente a la terapia de sulfonilurea (es decir, fallos primarios) o se convierte en resistente (es decir, fallos secundarios). Lo dicho es cierto sobre todo en aquellos pacientes de NIDDM que sufren una NIDDM avanzada, ya que estos pacientes tienen un trastorno grave en su secreción de insulina. En segundo lugar, la terapia con sulfonilurea está asociada a un riesgo considerable de episodios hipoglucémicos graves. En tercer lugar, la hiperinsulinemia crónica lleva asociada una enfermedad cardiovascular notable, a pesar de que esta relación se considera litigiosa y no probada. Finalmente, las sulfonilureas se asocian a un aumento de peso, lo cual se traduce en un empeoramiento de la sensibilidad periférica a la insulina y por tanto puede acelerar el progreso de la enfermedad.
Los resultados del estudio de prospección de la diabetes en el G.B. indican también que los pacientes sometidos a terapia máxima de una sulfonilurea, metformina o una combinación de ambas, son incapaces de mantener una glucemia en ayunas normal durante el período de seis años que ha durado el estudio (ver U.K. Prospective Diabetes Study 16, "Diabetes" 44, 1249-1258, 1995). Estos resultados ponen de manifiesto además la gran necesidad de terapias alternativas.
La gluconeogénesis partiendo de piruvato y otros productos previos de síntesis de 3 átomos de carbono es una vía de biosíntesis muy regulada que requiere once enzimas. Siete enzimas catalizan reacciones reversibles y son habituales tanto en la gluconeogénesis como en la glucólisis. Cuatro enzimas catalizan las reacciones exclusivas de la gluconeogénesis, a saber la piruvato-carboxilasa, la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa, la fructosa-1,6-bisfosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa. El flujo global de esta vía se controla con las actividades específicas de estas enzimas, las enzimas que catalizan las etapas correspondientes en el sentido glucolítico y la disponibilidad del sustrato. Los factores dietéticos (glucosa, grasa) y hormonas (insulina, glucagona, glucocorticoides, epinefrina) regulan de modo coordinado las actividades de las enzimas en las vías de gluconeogénesis y glucólisis mediante mecanismos de expresión genética y post-traduccionales.
De las cuatro enzimas específicas de la gluconeogénesis, la fructosa-1,6-bisfosfatasa (nombrada a continuación por "FBPasa") es la diana más adecuada para un inhibidor de gluconeogénesis en base a consideraciones de eficacia y seguridad. Los estudios indican que la naturaleza utiliza el ciclo FBPasa/PFK como principal punto de control (conmutador metabólico) al que se atribuye la determinación de si el flujo metabólico avance en el sentido de la glucólisis o en el de la gluconeogénesis. Claus y col., Mecanisms of Insulin Action, coordinador Belfrage, P., Elsevier Science, 305-321, 1992; Regen y col., J. Theor. Biol. 111, 635-658 (1984); Pilkis y col., Annu. Rev. Biochem. 57, 755-783 (1988). La FBPasa se inhibe en las células por acción de los fructosa-2,6-bisfosfatos. Los fructosa-2,6-bisfosfatos se fijan sobre el sitio del sustrato de la enzima. La AMP se fija en sitios alostéricos de la enzima.
Se han publicado informes sobre inhibidores sintéticos de la FBPasa. McNiel informa de que los análogos de fructosa-2,6-bisfosfatos inhiben la FBPasa fijándose sobre el sitio del sustrato, ver J. Am. Chem. Soc. 106, 7851-7853 (1984); patente US-4 968 790 (1984). Sin embargo, estos compuestos son relativamente débiles y no inhiben la producción de glucosa en los hepatocitos, presumiblemente porque su penetración en las células es pobre.
Gruber informa que algunos nucleósidos pueden disminuir la glucosa en sangre en la totalidad del animal por inhibición de la FBPasa. Los compuestos despliegan su actividad en primer lugar sufriendo una fosforilación que los convierte en los monofosfatos correspondientes, ver EP-0 427 799 B1.
Otros compuestos que disminuyen el nivel de glucosa se publican en EP-0 354 322, en dicho documento se emplean los fosfonatos alfa-sustituidos para estimular la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa para inhibir la enzima 6-fosfofructo-1-quinasa. Para disminuir los niveles de fructosa se describe en WO 94/07867 el uso de derivados de pirimidina que inhiben la sorbita-deshidrogenasa.
Gruber y col. describen en la patente US-5 658 889 el uso de inhibidores del sitio de la AMP de la FBPasa para tratar la diabetes. En WO 98/39344, WO 98/39343 y WO 98/39342 se describen inhibidores específicos de la FBPasa para tratar la diabetes.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heteroaromáticos que contienen un grupo fosfonato y son potentes inhibidores de la FBPasa. En otro aspecto, la presente invención se refiere a la obtención de este tipo de compuestos y a la actividad inhibidora que tienen estos compuestos sobre la FBPasa "in vitro" e "in vivo". Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso clínico de estos inhibidores de FBPasa como método de tratamiento o de prevención de enfermedades que provocan la inhibición de la gluconeogénesis y de enfermedades que provocan la disminución de los niveles de glucosa en sangre.
Los compuestos son útiles además para tratar o prevenir enfermedades de almacenaje excesivo de glucógeno y enfermedades tales como las enfermedades cardiovasculares, incluida la aterosclerosis, la lesión isquémica de miocardio y enfermedades tales como los trastornos metabólicos del tipo hipercolesterolemia, hiperlipidemia, que se exacerban en caso de hiperinsulinemia y de hiperglucemia.
La invención se refiere además a nuevos compuestos y métodos de uso de los mismos, descritos posteriormente en las fórmulas I y X. Se incluyen también en el alcance de la presente invención los principios activos latentes (prodrugs) de los compuestos de las fórmulas I y X.
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Dado que estos compuestos pueden tener centros asimétricos, la presente invención se refiere no solo a las mezclas racémicas de estos compuestos, sino también a los estereoisómeros individuales. La presente invención se refiere además a las sales farmacéuticamente aceptables y/o útiles de los compuestos de las fórmulas I y X, incluidas las sales de adición de ácido. La presente invención abarca además los principios activos latentes (prodrugs) de los compuestos de las fórmulas I y X.
Definiciones
De acuerdo con la presente invención y al modo que se emplean en ella, los términos siguientes tienen los significados que se definen seguidamente, a menos que se indique explícitamente lo contrario.
La nomenclatura del grupo X y X^{2} empleando en las fórmulas I y X de la invención describe el grupo unido al fosfonato y termina con el grupo unido al anillo heteroaromático. Por ejemplo, cuando X es alquilamino, entonces se designa la estructura siguiente:
(anillo heteroaromático)-NR-alk-P(O)(OR^{1})_{2}
De igual manera, los grupos A, B, C, D, E, A'', B'', C'', D'', E'', A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} y otros sustituyentes del anillo heteroaromático se describen de tal manera que el término termina en el grupo unido al anillo heteroaromático. En general, los sustituyentes se nombran de manera que el término termina con el grupo en el punto de unión.
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tengan de 5 a 14 átomos en el anillo y por lo menos un anillo tiene un sistema de electrones pi conjugados y abarca los grupos arilo carbocíclicos, arilo heterocíclicos y biarilo, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos arilo idóneos incluyen al fenilo y al furano-2,5-diilo.
Los grupos arilo carbocíclicos son grupos en los que los átomos del anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclicos incluyen los grupos arilo carbocíclicos monocíclicos y policíclicos o fusionados, por ejemplo los grupos naftilo eventualmente sustituidos.
Los grupos heteroarilo o arilo heterocíclicos son grupos que tienen de 1 a 4 heteroátomos en calidad de átomos de anillo aromático y los restantes átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos idóneos incluyen el oxígeno, azufre, nitrógeno y selenio. Los grupos heteroarilo idóneos incluyen al furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-(alquilo inferior)-pirrolilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, etcétera, que pueden estar eventualmente sustituidos.
El término "fusión" o "fusionado" indica la formación de un resto cíclico adicional sobre un grupo arilo o heteroarilo ya existente. El anillo recién formado puede ser carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado y contener de 2 a 9 átomos más, de los cuales de 0 a 3 pueden ser heteroátomos elegidos entre N, O y S. La fusión puede incorporar átomos del grupo X como parte del anillo recién formado. Por ejemplo, la fase "L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado" incluye
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El término "biarilo" significa grupo arilo que tienen más de un anillo aromático, incluidos tanto los sistemas de anillo fusionado y los grupos arilo sustituidos por otros grupos arilo. Tales grupos pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos biarilo idóneos comprenden el naftilo y el bifenilo.
El término "alicíclico" significa compuestos que combinan las propiedades de los compuestos alifáticos y cíclicos. Tales compuestos cíclicos incluyen pero no se limitan a: compuestos aromáticos, cicloalquilo y cicloalquilo unidos mediante eslabón. Los compuestos cíclicos incluyen a los heterociclos. El ciclohexeniletilo y el ciclohexiletilo son grupos alicíclicos idóneos. Tales grupos pueden estar eventualmente sustituidos.
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El término "sustituido" o "eventualmente sustituido" indica grupos sustituidos de una a cuatro veces por sustituyentes que, con independencia entre sí, se eligen entre alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroaralcoxi, azido, amino, guanidino, amidino, halo, (alquilo inferior)tio, oxo, acilalquilo, carboxiésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, fosfono, sulfonilo, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi, aminocarboxamidoalquilo, ciano, (alcoxi inferior)alquilo, perhaloalquilo inferior y arilalquiloxialquilo. "Arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido" significan con preferencia grupos arilo y heteroarilo sustituidos por 1-3 sustituyentes. Estos sustituyentes se eligen con preferencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, halo, hidroxi y amino. "Sustituido", cuando se refiere al grupo R^{5}, no incluye la fusión o formación de un anillo fusionado.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo. Los grupos aralquilo idóneos incluyen el bencilo, picolilo etcétera, y pueden estar eventualmente sustituidos. "Heteroarilalquilo" es un grupo alquileno sustituido por un grupo heteroarilo.
El término "alquilarilo" se refiere a un grupo "alk-arilo" en el que "alk" indica un grupo alquileno. El término "(alquilo inferior)arilo" significa grupos en los que alquileno es alquileno inferior.
En relación con restos o compuestos orgánicos, el término "inferior" indica la existencia de hasta 10, con preferencia de hasta 6 y con ventaja de uno a cuatro átomos de carbono. Tales grupos pueden ser de cadena lineal, ramificada o cíclicos.
Los términos "arilamino" (a) y "aralquilamino" (b) indican respectivamente un grupo -NRR en el que (a) R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo y (b) R es aralquilo y R' es hidrógeno o aralquilo, arilo o alquilo.
El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en el que R es alquilo o arilo.
El término "carboxiésteres" indica un grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo, arilo, aralquilo o alicíclico, eventualmente sustituido.
El término "carboxilo" indica el grupo -C(O)OH.
El término "oxo" indica la presencia de =O en un grupo alquilo.
El término "amino" indica -NRR', en el que R y R', con independencia entre sí, se eligen entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico, todos ellos, excepto H, pueden estar eventualmente sustituidos; y R y R' pueden formar un sistema cíclico.
El término "carbonilamino" y "-carbonilamino-" indica un grupo RCONR- y -RCONR-, respectivamente, en los que R, con independencia de su aparición, puede ser hidrógeno o alquilo.
El término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "-oxialquilamino-" significa un resto -O-alk-NR-, en el que "alk" es un grupo alquileno y R es H o alquilo.
El término "-alquilaminoalquilcarboxi-" significa un resto -alk-NR-alk-C(O)-O-, en el que "alk" es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior.
El término "-alquilaminocarbonilo-" indica un resto -alk-NR-C(O)-, en el que "alk" es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior.
El término "-oxialquilo-" significa un resto -O-alk- en el que "alk" es un grupo alquileno.
El término "-alquilcarboxialquilo-" significa un resto -alk-C(O)-O-alk- en el que cada "alk" es un grupo alquileno con independencia de su aparición.
El término "alquilo" significa un grupo alifático saturado, incluidos los grupos de cadena lineal, ramificada y los grupos cíclicos. Los grupos alquilo pueden estar eventualmente sustituidos. Son grupos alquilo idóneos, por ejemplo, el metilo, isopropilo y ciclopropilo.
El término "alquilo cíclico" o "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que son cíclicos. Son grupos cíclicos idóneos el norbornilo y el ciclopropilo, por ejemplo. Tales grupos pueden estar sustituidos.
El término "heterocíclico" o "alquilo heterocíclico" se refiere a grupos cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos, con preferencia de 3 a 6 átomos, que llevan por lo menos un heteroátomos, con preferencia de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos idóneos incluyen el oxígeno, el azufre y el nitrógeno. Los grupos heterocíclicos pueden estar unidos al anillo mediante un átomo de nitrógeno o mediante un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos idóneos incluyen el pirrolidinilo, el morfolino, el morfolinoetilo y el piridilo, por ejemplo.
El término "fosfono" se refiere a -PO_{3}R_{2}, en el que R es elige entre H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "sulfonilo" se refiere a -SO_{3}R, en el que R es elige entre H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "alquenilo" se refiere a grupos insaturados que llevan por lo menos un doble enlace entre carbono y carbono e incluye a los grupos de cadena lineal, ramificada y cíclicos. Los grupos alquenilo pueden estar eventualmente sustituidos. Un grupo alquenilo idóneo es el alilo. "1-alquenilo" indica un grupo alquenilo en el que el doble enlace se halla entre el primer átomo de carbono y el segundo. Si el grupo 1-alquenilo está unido a otro grupo, p.ej. es el sustituyente W unido al fosf(oramid)ato cíclico, entonces estará unido por el primer carbono.
El término "alquinilo" se refiere a grupos insaturados que contienen por lo menos un triple enlace entre carbono y carbono e incluye a los grupos de cadena lineal, ramificada y cíclicos. Los grupos alquinilo están eventualmente sustituidos. Los grupos alquinilo idóneos incluyen al etinilo. "1-alquinilo" son grupos alquinilo con un triple enlace entre los átomos de carbono primero y segundo. Si un grupo alquinilo está unidos a otro grupo, p.ej. es un sustituyente W unido a un fosf(oramid)ato cíclico, entonces estará unido por el primer carbono.
El término "alquileno" significa un grupo alifático saturado de cadena lineal, ramificada o cíclico.
El término "-cicloalquileno-COOR^{3}" significa un grupo alquilo cíclico o un grupo heterocíclico divalente, provisto de 4 a 6 átomos de anillo, con 0-1 heteroátomos elegidos entre O, N y S. El grupo alquilo cíclico o heterocíclico está sustituido por -COOR^{3}.
El término "aciloxi" significa un grupo -O-C(O)R, en el que R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o un grupo alicíclico.
El término "aminoalquilo-" significa un grupo NR_{2}-alk-, en el que "alk" significa un grupo alquileno y R se elige entre H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "-alquil(hidroxi)-" se refiere a un -OH situado fuera de la cadena alquilo. Cuando este término equivale a un grupo X, entonces el -OH ocupa la posición \alpha con respecto al átomo de fósforo.
El término "alquilaminoalquilo-" se refiere a un grupo alquil-NR-alk- en el que "alk" con independencia de su aparición es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior. "(Alquilo inferior)aminoalquilo-" significa grupos en los que cada grupo alquileno es un alquileno inferior.
El término "arilaminoalquilo-" significa un grupo aril-NR-alk- en el que "alk" significa un grupo alquileno y R es H, alquilo, arilo, aralquilo o alicíclico. En el término "arilamino(alquilo inferior)-", el grupo alquileno es un alquileno inferior.
El término "alquilaminoarilo-" significa un grupo alquil-NR-arilo- en el que "arilo" significa un grupo divalente y R es H, alquilo, aralquilo o alicíclico. En el término "(alquilo inferior)aminoarilo-", el grupo alquileno es un alquilo inferior.
El término "alquiloxiarilo-" significa un grupo arilo sustituido por un grupo alquiloxi. En el término "(alquiloxi inferior)arilo-", el grupo alquilo es un alquilo inferior.
El término "ariloxialquilo-" significa un grupo alquilo sustituido por un grupo ariloxi.
El término "aralquiloxialquilo-" significa un grupo aril-alk-O-alk-, en el que "alk" es un grupo alquileno. El grupo "aralquiloxialquilo inferior" indica grupos en los que los restos alquileno son alquileno inferior.
El término "-alcoxi-" o "-alquiloxi-" significa un grupo-alk-O- en el que "alk" significa un grupo alquileno. En término "alcoxi-" significa un grupo alquil-O-.
El término "-alcoxialquilo-" o "-alquiloxialquilo-" significa un grupo -alk-O-alk- en el que "alk" con independencia de su aparición se elige entre los alquilenos. En "alcoxialquilo inferior", cada alquileno es un alquileno inferior.
Los términos "alquiltio-" y "-alquiltio-" significan grupo alquilo-S- y alk-S-, respectivamente, en los que "alk" es un grupo alquileno.
El término "-alquiltioalquilo-" significa un grupo -alk-S-alk- en el que cada "alk", con independencia de su aparición, se elige entre los alquilenos. En el término "-alquiltioalquilo-inferior", cada alquileno es un alquileno inferior.
El término "alcoxicarboniloxi-" significa un grupo alquil-O-C(O)-O-.
El término "ariloxicarboniloxi-" significa un grupo aril-O-C(O)-O-.
El término "alquiltiocarboniloxi-" significa un grupo alquil-S-C(O)-O-.
El término "-alcoxicarbonilamino-" significa un grupo -alk-O-C(O)-NR^{1}-, en el que R^{1} incluye H, alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
El término "-alquilaminocarbonilamino-" significa un grupo -alk-NR^{1}-C(O)-NR^{1}-, en el que "alk" es alquileno y R^{1} con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
Los términos "amido" y "carboxamido" significan -NR_{2}-C(O)- y RC(O)-NR^{1}-, en los que R y R^{1} significan H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico. El término no incluye a la urea, -NR-C(O)-NR-.
Los términos "carboxamidoalquilarilo" y "carboxamidoarilo" significa un grupo aril-alk-NR^{1}-C(O)- y -NR^{1}-C(O)-alk, respectivamente, en los que "ar" es arilo y "alk" es alquileno, R^{1} y R significan H, alquilo, arilo, aralquilo o alicíclico.
El término "-alquilcarboxamido-" y "-alquilcarbonilamino-" significan el grupo -alk-C(O)N(R)-, en el que "alk" es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior.
El término "-alquilaminocarbonilo-" significa el grupo -alk-NR-C(O)-, en el que "alk" es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior.
El término "aminocarboxamidoalquilo-" significa un grupo NR_{2}-C(O)-N(R)-alk-, en el que R es un grupo alquilo y "alk" es un grupo alquileno. Un grupo "aminocarboxamidoalquilo inferior-" significa un grupo en el que "alk" es alquileno inferior.
El término "tiocarbonato" significa -O-C(S)-O-, ya sea en una cadena, ya sea en un grupo cíclico.
El término "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido por un -OH.
El término "haloalquilo" significa un grupo alquilo sustituido por un halógeno elegido entre I, Cl, Br y F.
El término "ciano" significa -C\equivN.
El término "nitro" significa -NO_{2}.
El término "acilalquilo" significa un grupo alquil-C(O)-alk, en el que "alk" significa alquileno.
El término "heteroarilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo.
El término "-1,1-dihaloalquilo-" significa un grupo X, en el que la posición 1 y por tanto los halógenos ocupan una posición \alpha con respecto al átomo de fósforo.
El término "perhalo" significa grupos en los que cada enlace C-H se ha sustituido por un enlace C-halo en grupos alifáticos o arilo. Los grupos perhaloalquilo idóneos incluyen por ejemplo el -CF_{3} y el -CFCl_{2}.
El término "guanidino" significa -NR-C(NR)-NR_{2} así como -N=C(NR_{2})_{2}, en los que cada grupo R, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y alicíclico, todos ellos, excepto el H, pueden estar eventualmente sustituidos.
El término "amidino" significa el -C(NR)-NR_{2}, en el cada grupo R con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y alicíclico, todos ellos, excepto H, pueden estar eventualmente sustituidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de los compuestos de la fórmula I y sus principios activos latentes (prodrugs) derivados de la combinación de un compuesto de esta invención con un ácido o una base orgánicos o inorgánicos. Los ácidos idóneos incluyen el HCl.
El término "principio activo latente" (prodrug) empleado en esta descripción significa cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, generar la sustancia o principio activo (drug) original, es decir el compuesto biológicamente activo, como resultado de reaccion(es) química(s) espontánea(s), reaccion(es) química(s) catalizada(s) por enzimas y/o reaccion(es) química(s) metabólica(s). Los principios activos latentes (prodrugs) estándar se forman empleando grupos insertados de funcionalidad p.ej. HO-, HS-, HOOC-, R_{2}N-, asociados con el inhibidor de la FBPasa, que puedan eliminarse "in vivo". Los principios activos latentes (prodrugs) estándar incluyen pero no se limitan a: ésteres carboxilatos en los que el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo así como en forma de ésteres de hidroxilo, tiol y aminas, en los que el grupo insertado es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, un aminocarbonilo, un fosfato o un sulfato. Los principios activos latentes (prodrugs) estándar de ácidos sulfónicos están también incluidos y pueden representarse por R^{1} en las fórmulas I y X. Los grupos ilustrados son ejemplo no exhaustivos y el experto en la materia podrá obtener otras variedades conocidas de principios activos latentes (prodrugs). Tales principios activos latentes de compuestos de las fórmulas I y X están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los principios activos latentes (prodrugs) tienen sufrir algún tipo de transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o ser compuestos previos de la síntesis del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el principio activo latente (prodrug) es menos activo que el principio activo propiamente dicho y está pensado para dar eficacia y seguridad mediante una biodisponibilidad oral y semivida farmacodinámica mejoradas, etc.
El término "principio activo latente éster" (prodrug éster) empleado en la descripción incluye pero no se limita a los siguientes grupos y combinaciones de dichos grupos.
[1] Ésteres de aciloxialquilo, descritos profusamente en la bibliografía técnica (Farquhar y col., J. Pharm. Sci. 72, 324-325, 1983) y se ajustan a la fórmula A
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en la que R, R' y R'' con independencia entre sí significan H, alquilo, arilo, alquilarilo y alicíclico (ver WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] Son también viables otros ésteres aciloxialquilo en los que el anillo alicíclico adquiere la forma representada en la fórmula B. Se ha constatado que estos ésteres generan nucléotidos fosforados dentro de las células a través de una secuencia hipotética de reacciones que se inicia con la desesterificación y prosigue con una serie de reacciones de eliminación (ver p.ej. Freed y col., Biochem. Pharm. 38, 3193-3198, 1989).
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en la que R es H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, cicloalquilo o alicíclico.
[3] En el ámbito de los antibióticos lactama se ha estudiado otro grupo de ésteres dobles de este tipo en forma de ésteres de alquiloxicarboniloximetilo, representados en la fórmula A, en la que R es alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino y arilamino; R' y R'' con independencia entre sí son H, alquilo, arilo, alquilarilo y alicíclico (ver J. Antibiotics, 40(1), 81-90, 1987; para la revisión, ver Ferres, H., Drugs of Today 19, 499, 1983). Más recientemente, Cathy, M.S. y col. (resumen de AAPS Western Regional Meeting, abril de 1997) indican que estos principios activos latentes (prodrugs) del tipo éster de alquiloxicarboniloximetilo sobre la (9-[(R)-2-fosfonometoxi)propil]adenina (PMPA) tienen una biodisponibilidad de hasta el 30% en perros.
[4] Los ésteres de arilo se han utilizado también como principios activos latentes (prodrugs) de tipo fosfonato (ver Erion, DeLambert y col., J. Med. Chem. 37, 498, 1994; Serafinowska y col., J. Med. Chem. 38, 1372, 1995). Los pro-ésteres fenilo y también fenilo mono- y polisustituidos han generado el ácido fosfónico original en estudios realizados en animales y en el hombre (fórmula C). Se ha descrito otro intento en el que Y es un éster carboxilato en posición orto con respecto al fosfato, ver Khamnei y Torrence, J. Med. Chem., 39, 4109-4115, 1996).
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en la que Y es H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano y alicíclico.
[5] Se ha publicado también que los ésteres de bencilo generan el ácido fosfónico original. En algunos casos, si se utilizan sustituyentes en posición "para", se puede acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un grupo 4-aciloxi o 4-alquiloxi [fórmula D, en la que X = H, OR u O(CO)R u O(CO)OR] pueden generar el compuesto 4-hidroxi con mayor rapidez por acción de enzimas, p.ej. oxidasas, esterasas, etc. Se describen ejemplos de este grupo de principios activos latentes (prodrugs) en Mitchell y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook y col. WO 91/19721.
6
en la que X e Y, con independencia entre sí, son H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, hidroxi, ciano, nitro, perhaloalquilo, halo o alquiloxicarbonilo y
R' y R'', con independencia entre sí, son H, alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno o alicíclico.
[6] Se ha descrito que los pro-ésteres fosfonato con grupo tio son útiles para la entrega de inhibidores de FBPasa a los hepatocitos. Estos proésteres contienen un resto tioetilo protegido, representado en la fórmula E. Uno o varios de los oxígenos del fosfonato pueden estar esterificados. Dado que el mecanismo que produce la desesterificación requiere la generación de un tiolato libre, es posible una gran variedad de grupos protectores del tiol. Por ejemplo, el disulfuro se reduce mediante un proceso en el que interviene la reductasa (Puech y col., Antiviral Res. 22, 155-174, 1993). Los tioésteres generarán también tiolatos libres después de una hidrólisis mediada por esterasa, ver Benzaria y col., J. Med. Chem. 39, 4958 (1996). Son también posibles los análogos cíclicos, de los que se ha observado que liberan fosfonatos en los hepatocitos aislados de rata. Los disulfuros cíclicos representados a continuación no se han descrito con anterioridad y son, por tanto, nuevos.
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en la que Z es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo o alquiltio.
Otros ejemplos de principios activos latentes (prodrugs) idóneos incluyen a los grupos de pro-ésteres ejemplificados en Biller y Magnin, patente US-5 157 027; Serafinowska y col., J. Med. Chem. 38, 1372, 1995; Starrett y col., J. Med. Chem. 37, 1857, 1994; Martin y col., J. Pharm. Sci. 76, 180, 1987; Alexander y col., Collect. Czech. Chem. Commun. 59, 1853, 1994; y la solicitud de patente europea número 0 632 048 A1. Algunos de los grupos estructurales descritos están eventualmente sustituidos, incluidas las lactonas fusionadas, insertadas en posición omega (fórmulas E-1 y E-2) y los 2-oxo-1,3-dioxolenos eventualmente sustituidos, insertados mediante un metileno en oxígeno del fósforo (fórmula E-3), por ejemplo:
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en las que R es H, alquilo, cicloalquilo o alicíclico; y
en las que Y es H, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alicíclico o alcoxicarbonilo.
Los principios activos latentes (prodrugs) de la fórmula E-3 son un ejemplo de "alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o un tiocarbonato".
[7] Los pro-ésteres del tipo fosfonato de propilo pueden utilizarse también para entregar inhibidores de la FBPasa a los hepatocitos. Estos pro-ésteres pueden contener un hidroxilo o derivados de grupo hidroxilo en posición 3 con respecto al grupo propilo representado en la fórmula F. Los grupos R y X pueden formar un sistema cíclico, representado en la fórmula F. Uno o varios de los oxígenos del fosfonato pueden estar esterificados.
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en la que R es alquilo, arilo, heteroarilo;
X es hidrógeno, alquilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi e
Y es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, halógeno, hidrógeno, hidroxi, aciloxi o amino.
[8] Se han explorado los derivados fosforamidatos en calidad de principios activos latentes (prodrugs) fosfatos (p.ej. en McGuigan y col., J. Med. Chem. 42, 393, 1999 y en las referencias que citan), representados en la fórmula G.
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Se han estudiado también los fosforamidatos cíclicos en calidad de principios activos latentes (prodrugs) fosfonatos porque se ha especulado con su estabilidad, mayor que la de los fosforamidatos no cíclicos (p.ej. Starrett y col., J. Med. Chem. 37, 1857, 1994).
Otro tipo de principio activo latente (prodrug) nucleótido se ha mencionado en forma de combinación de éster de S-acil-2-tioetilo y forforamidato (Egron y col., Nucleosides & Nucleotides 18, 981, 1999), presentada en la fórmula H.
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Otros principios activos latentes (prodrugs) basados en artículos de la bibliografía técnica como los ésteres de bis(tricloroetilo), por ejemplo los sustituidos por etilo, se han descrito en McGuigan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1207-1210, 1993; y los ésteres nucleótidos combinados de fenilo y bencilo se describen en Meier, C. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 99-104, 1997.
La estructura
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tiene un plano de simetría que discurre a través del doble enlace oxígeno-fósforo en caso de ser R^{6} = R^{6}, V = W, W' = H y de apuntar V y W ambos hacia arriba o bien ambos hacia abajo. Lo mismo se cumple en las estructuras en las que cada -NR^{6} se ha sustituido por -O-.
El término "éster cíclico de 1',3'-propano", "éster cíclico de 1,3-propano", "éster cíclico de 1',3'-propanilo" y "éster cíclico de 1,3-propanilo" indican lo siguiente:
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\newpage
La frase "V y Z juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo" indica lo siguiente:
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La estructura representada arriba (izquierda) tiene 3 átomos de carbono adicionales que forman un grupo cíclico de cinco eslabones. Tales grupos cíclicos tienen que poseer la sustitución listada para poder oxidarse.
La frase "V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que eventualmente contiene un heteroátomo, que está fusionado sobre un grupo arilo unido en posición beta o gamma al Y unido al fósforo" indica lo siguiente:
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La frase "V y W juntos se unen mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono adicionales que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo" indica lo siguiente:
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La estructura anterior tiene un sustituyente aciloxi que está separado por tres átomos de carbono de Y, y un sustituyente opcional, -CH_{3}, en el nuevo anillo de 6 eslabones. Tiene que haber por lo menos un hidrógeno en cada una de las posiciones siguientes: el carbono unido a Z; los dos carbonos en posición alfa con respecto al carbono marcado con "3"; y el carbono unido al "OC(O)CH_{3}" anterior.
La frase "W y W' juntos están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos, y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido" indica lo siguiente:
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La estructura anterior tiene V = arilo y un grupo ciclopropilo fusionado en forma espiro para W y W'.
El término "fosf(oramid)ato cíclico" indica
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en la que Y, con independencia de su aparición, significa -O- o -NR^{6}-. El carbono unido a V debe tener un enlace C-H. El carbono unido a Z debe tener también un enlace C-H.
El término "hígado" se refiere al hígado y a los tejidos y células afines que contienen la isozima CYP3A4 o cualquier otra isozima P450 capaz de oxidar los ésteres fosf(oramid)ato de la invención. Sobre la base del ejemplo F se ha encontrado de los principios activos latentes (prodrugs) de la fórmula VI y VIII se oxidan selectivamente por acción de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Según DeWaziers y col., J. Pharm. Exp. Ther. 253, 387-394, 1990, la CYP3A4 se localiza en los siguientes tejidos de los humanos (como indican las determinaciones por inmunoensayo (immunoblotting) y enzimáticas):
Tejidos % de actividad del hígado
hígado 100
duodeno 50
yeyuno 30
íleo 10
colon <5 (solo se ha encontrado la isoenzima P450)
estómago <5
esófago <5
riñón no detectable
Por consiguiente, "hígado" se refiere con mayor preferencia al hígado, duodeno, yeyuno, íleo, colon, estómago y esófago. Con mayor preferencia, hígado se refiere al órgano hígado.
El término "mejora" indica un incremento o ampliación de una propiedad concreta.
El término "especificidad hepática" indica la siguiente proporción:
\frac{\text{[fármaco o metabolito de fármaco en tejido hepático]}}{\text{[fármaco o metabolito de fármaco en sangre u otro tejido]}}
después de haberse determinado en animales tratados con el fármaco o con el principio activo latente (prodrug). La proporción puede determinarse midiendo los niveles en tejido en un momento concreto o puede representarse en forma de área debajo de la curva (AUC) basada en valores medidos en tres o más puntos temporales.
El término "aumento o mejora de la especificidad hepática" indica un incremento de la proporción de especificidad hepática en los animales tratados con el principio activo latente (prodrug) con respecto a los animales tratados con el fármaco original.
El término "biodisponibilidad oral mejorada" indica un incremento por lo menos del 50% en la absorción de dosis del fármaco original o principio activo latente (prodrug) (no de esta invención) en el tracto gastrointestinal. Con mayor preferencia, por lo menos del 100%. La medición de la biodisponibilidad oral se refiere normalmente a mediciones del principio activo latente (prodrug), del fármaco o de metabolito del fármaco en la sangre, los tejidos o la orina después de la administración oral, comparadas con mediciones realizadas después de la administración sistémica.
El término "fármaco original" se refiere a cualquier compuesto que libera el mismo compuesto biológicamente activo. La forma de fármaco original es R^{5}-X-P(O)(OH)_{2} y los principios activos latentes (prodrugs), por ejemplo los ésteres.
El término "metabolito de fármaco" indica cualquier compuesto producido "in vivo" o "in vitro" a partir del fármaco original, que puede incluir al fármaco biológicamente activo.
El término "semivida farmacodinámica" indica el tiempo después de la administración del fármaco o del principio activo latente (prodrug) hasta que se observa una disminución de la mitad de la respuesta farmacológica medida. La semivida farmacodinámica se mejora cuando la semivida aumenta con preferencia por lo menos en un 50%.
El término "semivida farmacocinética" indica el tiempo después de la administración del fármaco o del "prodrug" hasta que se observa una disminución de la mitad de la concentración del fármaco en plasma o en tejidos.
El término "índice terapéutico" indica la proporción entre la dosis de un fármaco o de un principio activo latente (prodrug) que produce una respuesta terapéuticamente beneficiosa y la dosis que produce una respuesta adversa, por ejemplo la muerte, una elevación de los índice relativos a toxicidad y/o efectos farmacológicos secundarios.
El término "liberación sostenida" indica un aumento del período en el que existen niveles adecuados en sangre del fármaco biológicamente activo para mantener el efecto terapéutico.
El término "sortear la resistencia al fármaco" indica la pérdida o la pérdida parcial de la eficacia terapéutica de un fármaco (resistencia al fármaco) debida a cambios en los vías bioquímicas y en las actividades celulares importantes para generar y mantener una forma biológicamente activa del fármaco en el sitio deseado del cuerpo y debida a la capacidad de un agente de sortear esta resistencia gracias al uso de vías y actividades celulares alternativas.
El término "fármaco o agente biológicamente activo" indica un compuesto químico que produce un efecto biológico. Por lo tanto, los fármacos o agentes activos incluyen a los compuestos que, al igual que R^{5}-X-P(O)(OH)_{2}, son biológicamente activos.
El término "cantidad terapéuticamente activa" indica una cantidad que tiene un efecto beneficioso del tipo que sea cuando se aplica para tratar una enfermedad o estado.
Compuestos preferidos de la fórmula I
Los grupos alquilo idóneos tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos arilo idóneos tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos aralquilo idóneos tienen de 2 a 21 átomos de carbono. Los grupos aciloxi idóneos tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquileno idóneos son aquellos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alicíclicos idóneos son aquellos que tienen de 3 a 20 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo idóneos son aquellos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, elegidos con independencia entre sí entre nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. Son grupos heteroalicíclicos idóneos aquellos que tienen de 2 a veinte átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, elegidos con preferencia y con independencia entre sí entre nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
En las reivindicaciones del método son preferidos los siguientes compuestos de la fórmula (I):
aquellos en los que R^{5} se elige entre:
19
en la que
cada G, con independencia de su aparición, se elige entre C, N, O, S y Se y en la que un G puede ser O, S o Se;
cada G', con independencia de su aparición, se elige entre C y N y en la que no puede haber más de dos grupos G' que sean N;
A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y cero;
cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo, -NO_{2}, y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, -NO_{2} y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, 
\hbox{-NR ^{9}  _{2} ,}
-NO_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
J se elige entre H y cero;
X es un grupo eslabón eventualmente sustituido que une R^{5} con el átomo de fósforo vía 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, excepto cuando X es urea o carbamato, existen 2 heteroátomos, medidos por el camino más corto entre R^{5} y el átomo de fósforo, y en la que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono y en la que no hay ningún N en el grupo eslabón, a menos que esté conectado directamente a un carbonilo o esté en el anillo de un heterociclo; y en la que X no es un grupo -alquilo- ni -alquenilo- de 2 átomos de carbono;
con la condición de que X no esté sustituido por -COOR^{2}, -SO_{3}R^{1} ni -PO_{3}R^{1}_{2};
Y con independencia de su aparición se elige entre -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y -cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son -alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico; o bien R^{1} y R^{1} juntos son
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en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en la posición beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, 
\hbox{-CHR ^{2} OCO _{2} R ^{3} ,}
-OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, 
\hbox{-NR ^{2}  _{2} ,}
-OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada uno de R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo, o bien R^{4} y R^{4} forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige entre H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9}, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o bien R^{9} y R^{9} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; y con las condiciones siguientes:
1) cuando G' es N, entonces el A, B, D o E respectivo es cero;
2) por lo menos uno de A y B, o bien A, B, D y E no se elige entre H y cero;
3) cuando R^{5} es un anillo de seis eslabones, entonces X no es un eslabón de 2 átomos, un -alquilo- eventualmente sustituido, un -alquenilo- eventualmente sustituido, un -alquiloxi- eventualmente sustituido o un -alquiltio- eventualmente sustituido;
4) si G es N, entonces A o B no será halógeno o un grupo unido directamente a G mediante un heteroátomo;
5) R^{1} no es alquilo C1-C10 sin sustituir;
6) cuando X no es un grupo -arilo-, entonces R^{5} no está sustituido por dos o más grupos arilo;
y los principios activos latentes (prodrugs) y sales de los mismos que sean farmacéuticamente aceptables.
\newpage
En los métodos en los que se emplean dichos compuestos, los grupos R^{5} preferidos incluyen el pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3,4-tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,3-selenazolilo, todos los cuales llevarán por lo menos un sustituyente.
Son más preferidos los compuestos en los que R^{5} es:
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23
24
25
en los que
A'' se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc;
B'' y D'', con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
C'' se elige entre H, alquilo, alquilalquenilo, alquilalquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo y alcoxialquilo, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos;
R^{4} se elige entre H y alquilo C1-C2.
Son preferidos en especial aquellos compuestos en los que R^{5} es:
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en los que
A'' se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc;
B'' y D'', con independencia entre sí, se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
cada R^{4} con independencia de su aparición se elige entre H y alquilo C1-C2.
En los métodos, los grupos X preferidos comprenden el -alquil(hidroxi)-, -alquilo-, -alquinilo-, 
\hbox{-arilo-,}
-carbonilalquilo-, -1,1-dihaloalquilo-, -alcoxialquilo-, alquiloxi-, alquiltioalquilo-, -alquiltio-, -alquilaminocar-
bonilo-, -alquilcarbonilamino-, -alicíclico-, -aralquil-, -alquilarilo-, -alcoxicarbonilo-, -carboniloxialquilo-, -alcoxi-
carbonilamino-, -alquilaminocarbonilamino-, -alquilamino- y -alquenilo-, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos.
En las reivindicaciones de compuestos y de métodos son preferidos los nuevos compuestos de la fórmula (I):
R^{5}-X-
\melm{\delm{\para}{OR ^{1} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
-OR^{1}
en la que R^{5} se elige entre:
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en el que
cada G, con independencia de su aparición, se eligen entre C, N, O, S y Se y solamente uno de los G puede ser O, S o Se y como máximo uno de los G es N;
cada G', con independencia de su aparición, se elige entre C y N y no debe haber más de dos grupos G' que sean N;
A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y cero;
cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo, -NO_{2}, y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, -NO_{2} y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -NO_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
J se elige entre H y cero;
X es un grupo eslabón eventualmente sustituido que une R^{5} con el átomo de fósforo vía 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, excepto cuando X es urea o carbamato, existen 2 heteroátomos, medidos por el camino más corto entre R^{5} y el átomo de fósforo, y en la que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono y en la que no hay ningún N en el grupo eslabón, a menos que esté conectado directamente a un carbonilo o esté en el anillo de un heterociclo; y en la que X no es un grupo -alquilo- ni -alquenilo- de 2 átomos de carbono;
con la condición de que X no esté sustituido por -COOR^{2}, -SO_{3}R^{1} ni -PO_{3}R^{1}_{2};
Y con independencia de su aparición se elige entre -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y-cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son -alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico; o bien R^{1} y R^{1} juntos son
30
en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en la posición beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
\newpage
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada uno de R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo, o bien R^{4} y R^{4} forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige entre H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9}, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o bien R^{9} y R^{9} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; y con las condiciones siguientes:
1) cuando G' es N, entonces el A, B, D o E respectivo es cero;
2) por lo menos uno de A y B, o bien A, B, D y E no se elige entre H y cero;
3) cuando R^{5} es un anillo de seis eslabones, entonces X no es un eslabón de 2 átomos, un -alquilo- eventualmente sustituido, un -alquenilo- eventualmente sustituido, un -alquiloxi- eventualmente sustituido o un -alquiltio- eventualmente sustituido;
4) si G es N, entonces A o B no será halógeno o un grupo unido directamente a G mediante un heteroátomo;
5) R^{1} no es alquilo C1-C10 sin sustituir;
6) cuando X no es un grupo -arilo-, entonces R^{5} no está sustituido por dos o más grupos arilo;
y los principios activos latentes (prodrugs) y sales de los mismos que sean farmacéuticamente aceptables.
Los grupos R^{5} preferidos incluyen el pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,3-selenazolilo, todos los cuales llevarán por lo menos un sustituyente.
En otro aspecto son preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que:
A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{4}, -SR^{4}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y cero;
cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{2}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
cada R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo C1-C2.
En otro aspecto preferido, R^{5} es:
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En otro aspecto preferido, R^{5} es:
32
En otro aspecto preferido, R^{5} se elige entre:
33
34
35
36
en los que
A'' se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc;
B'' y D'', con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
cada R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo C1-C2.
Son más preferidos aquellos en los que R^{5} se elige entre:
37
38
39
Son también más preferidos aquellos en los que R^{5} se elige entre:
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41
Son también más preferidos aquellos en los que R^{5} se elige entre:
42
43
Los grupos X preferidos incluyen al -alquil(hidroxi)-, -alquilo-, -alquinilo-, -arilo-, 
\hbox{-carbonilalquilo-,}
-1,1-dihaloalquilo-, -alcoxialquilo-, -alquiloxi-, -alquiltioalquilo-, -alquiltio-, -alquilaminocarbonilo-, -alquil-
carbonilamino-, -alicíclico-, -aralquilo-, -alquilarilo-, -alcoxicarbonilo-, -carboniloxialquilo-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos. 
\newpage
Los grupos X más preferidos comprenden el -heteroarilo-, -alquilcarbonilamino-, -alquilaminocarbonilo-, 
\hbox{-alcoxicarbonilo-}
y -alcoxialquilo-.
Los grupos X especialmente preferidos incluyen el-heteroarilo- y el -alcoxicarbonilo-. Son especialmente preferidos el furano-3,5-diilo, el -metilaminocarbonilo- y el metiloxicarbonilo-.
Son también especialmente preferidos los compuestos en los que X se ajusta a las fórmulas II, III o IV
44
440
Son especialmente preferidos los compuestos en los que X se ajusta a las fórmulas II y IV.
Los grupos A preferidos comprenden el A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, cero y -NHAc. Los grupos A más preferidos incluyen el –NH_{2}, -CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3}, cero y H. Son grupos A especialmente preferidos el -NH_{2}, -Cl, -Br, cero y -CH_{3}.
Los grupos A'' preferidos comprenden el H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, 
\hbox{-OR ^{3} ,}
-SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc. Los grupos A'' más preferidos incluyen el –NH_{2}, -CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3} y H. Son grupos A'' especialmente preferidos el –NH_{2}, -Cl, -Br y -CH_{3}.
Los grupos B preferidos incluyen el H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, cero y halo, pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos B más preferidos comprenden el H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, cero y -SR^{3}. Los grupos B especialmente preferidos incluyen el H, -C(O)OR^{3}, -C(O)SR^{3}, alquilo C1-C6, alicíclico, halo, heteroarilo, cero y -SR^{3}.
Los grupos B'' preferidos incluyen el H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos B'' más preferidos comprenden el H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -NR^{9}_{2}, -OR^{3} y -SR^{3}. Los grupos B'' especialmente preferidos incluyen el H, -C(O)OR^{3}, -C(O)SR^{3}, alquilo C1-C6, alicíclico, halo, heteroarilo y -SR^{3}.
Los grupos D preferidos incluyen el H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{2}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, cero y halo, pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos D más preferidos comprenden el H, -C(O)R^{11}, alquilo, -C(O)SR^{3}, arilo, alicíclico, halo, -NR^{9}_{2}, cero y -SR^{3}. Los grupos D especialmente preferidos incluyen el H, -C(O)OR^{3}, alquilo inferior, alicíclico, cero y halo.
Los grupos D'' preferidos incluyen el H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{2}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos D'' más preferidos comprenden el H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -NR^{9}_{2} y -SR^{3}. Los grupos D'' especialmente preferidos incluyen el H, -C(O)OR^{3}, alquilo inferior, alicíclico y halo.
Los grupos E preferidos incluyen al H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, cero y halo, pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos E más preferidos comprenden el H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halógeno, -CN, -C(O)OR^{3}, -SR^{3}, -CONR^{4}_{2} y cero. Los grupos E especialmente preferidos incluyen el H, -Br, -Cl y cero.
Los grupos E'' preferidos incluyen al H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos. Los grupos E'' más preferidos comprenden el H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halógeno, -CN, -C(O)OR^{3}, -SR^{3} y -CONR^{4}_{2}. Los grupos E'' especialmente preferidos incluyen el H, -Br y -Cl.
En otro aspecto preferido, A'' se elige entre -NH_{2}, -CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3} y H;
B'' se elige entre H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -CN, -SR^{3}, -OR^{3} y -NR^{9}_{2};
D'' se elige entre H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -NR^{9}_{2}, alquilo, arilo, alicíclico, halo y -SR^{3};
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halo, -CN, -C(O)OR^{3} y -SR^{3}.
X se elige entre -alquil(hidroxi)-, -alquilo-, -alquinilo-, -arilo-, -carbonilalquilo-, -1,1-dihaloalquilo-, -alcoxi-
alquilo-, -alquiloxi-, -alquiltioalquilo-, -alquiltio-, alquilaminocarbonilo-, -alquilcarbonilamino-, -alicíclico-, -aral-
quilo-, -alquilarilo-, alcoxicarbonilo-, -carboniloxialquilo-, alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos.
Cuando los dos grupos Y son -O-, entonces R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre arilo eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3} y H; o bien
cuando un Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- es arilo eventualmente sustituido; y el otro Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y-C(R^{2})_{2}COOR^{3}; o bien
cuando Y es -O- o -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
45
en el que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
En un aspecto especialmente preferido, R^{5} es
46
X se elige entre metilenoxicarbonilo y furano-2,5-diilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y principios activos latentes (prodrugs) de los mismos. Son más preferidos aquellos compuestos en los que cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O-, con independencia de su aparición, se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces R^{1} que está unido a -NR^{6}-, con independencia de su aparición, se elige entre 
\hbox{-C(R ^{2} ) _{2} }
COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, o bien
cuando Y es -O- o -NR^{6}- y por lo menos un Y es -O-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
47
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H; y
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
Son muy preferidos los siguientes compuestos y sus sales:
1) A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2};
2) A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -COOEt;
3) A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -SCH_{3};
4) A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -SCH_{2}CH_{2}SCH_{3};
5) A'' es -NH_{2}, X es metilenoxicarbonilo y B'' es -CH(CH_{3})_{2}.
En otro aspecto especialmente preferido, R^{5} es
48
X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo y A'' es -NH_{2}; por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y principios activos latentes (prodrugs) de los mismos. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que
cuando Y es -O-, entonces cada R^{1} con independencia de su aparición se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o bien cuando Y es -NR^{6}-, entonces cada R^{1} con independencia de su aparición se elige entre -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
49
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H. Son también especialmente preferidos aquellos compuestos en los que B'' es -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto especialmente preferido, R^{5} es
50
A'' es -NH_{2}, E'' y D'' son H, B'' es n-propilo o ciclopropilo, X es furano-2,5-diilo y metilenoxicarbonilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y principios activos latentes (prodrugs) de los mismos. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{1} se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o bien cuando Y es -NR^{6}-, entonces cada R^{1} con independencia de su aparición se elige entre -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}- y por lo menos un Y es -O-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
51
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H.
En otro aspecto especialmente preferido, R^{5} es
52
A'' es -NH_{2}, S'' es H, B'' es n-propilo o ciclopropilo, X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y principios activos latentes (prodrugs) de los mismos. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que cuando Y es -O-, entonces R^{1} se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o cuando un Y es -O- y su correspondiente R^{1} es -fenilo, mientras el otro Y es -NH- y su correspondiente R^{1} es -CH(Me)C(O)OEt, o bien
cuando por lo menos un grupo Y es -O-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
53
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H.
Son compuestos preferidos de la fórmula (X):
54
en la que
G'' se elige entre -O- y -S-;
A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen entre -NR^{4}_{2}, -NO_{2}, H, -OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidinilo, amidinilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, -SCN, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, -S(O)R^{3}, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior o bien L^{2} y E^{2} juntos o E^{2} y J^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado;
X^{2} es un grupo eslabón eventualmente sustituido que une R^{5} con el átomo de fósforo mediante 1-3 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y en el que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono;
con la condición de que X^{2} no esté sustituido por -COOR^{2}, -SO_{3}R^{1} o -PO_{3}R^{1}_{2};
Y con independencia de su aparición se elige entre -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y -cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son-alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico; o bien R^{1} y R^{1} juntos son
55
en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en la posición beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada uno de R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo, o bien R^{4} y R^{4} forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige entre H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9}, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o bien R^{9} y R^{9} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; y los principios activos latentes (prodrugs) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El grupo G'' preferido es -S-.
Los grupos A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} preferidos incluyen el H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, halógeno, -OR^{3}, hidroxi, -alquil(OH), arilo, alquiloxicarbonilo, -SR^{3}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5; o bien L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado. Los grupos A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} más preferidos incluyen H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, alcoxi inferior, hidroxi, (alquilo inferior)hidroxi, arilo inferior y alquilo C1-C5, o bien L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado. Los grupos J^{2} especialmente preferidos son H y alquilo inferior. Los grupos A^{2} especialmente preferidos son -NH_{2}, H, halo y alquilo C1-C5.
Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquellos en los que L^{2} y E^{2} con independencia entre sí se eligen entre H, -S-C\equivN, alcoxi inferior, alquilo C1-C5, (alquilo inferior)hidroxi, arilo inferior y halógeno o bien L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado que contiene 4 átomos de carbono adicionales.
Los grupos X^{2} preferidos incluyen -alquilo-, -alquenilo-, -alquinilo-, -alquileno-NR^{4}-, -alquileno-O-, alquileno-S-, -C(O)-alquileno- y -alquileno-C(O)-. Los grupos X^{2} más preferidos incluyen el -alquileno-O-, alquileno-S- y -alquilo-. Los grupos X^{2} especialmente preferidos son los -metilenoxi-.
En un aspecto son preferidos los compuestos de la fórmula X en la que A^{2} se elige entre H, -NH_{2}, -CH_{3}, Cl y Br.
L^{2} es H, alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, hidroxi, -alquileno-OH- o junto con E^{2} forman un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilo, alquilo heterocíclico;
E^{2} se elige entre H, alquilo inferior, halógeno, SCN, (alquiloxi inferior)carbonilo, alquiloxi inferior o junto con L^{2} forman un grupo cíclico incluido el arilo, alquilo cíclico, heteroarilo o alquilo heterocíclico;
J^{2} se elige entre H, halógeno y alquilo inferior;
G'' es -S-;
X^{2} es -CH_{2}O-; y
por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y principios activos latentes (prodrugs) de los mismos. Son también especialmente preferidos aquellos compuestos en los que A^{2} es NH_{2}, G'' es -S-, L^{2} es Et, E^{2} es SCN y J^{2} es H. Son más preferidos aquellos compuestos en los que Y es -O- y el correspondiente R^{1} es fenilo eventualmente sustituido, mientras que el otro Y es -NH- y su correspondiente R^{1} es -C(R^{2})_{2}-COOR^{3}. Cuando R^{1} es -CHR^{3}COOR^{3}, entonces el correspondiente -NR^{6}-*CHR^{3}COOR^{3} tiene con preferencia una estereoquímica L.
Son también más preferidos aquellos compuestos en los que Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -fenilo, mientras que el otro Y es -NH- y su correspondiente R^{1} es -CH(Me)CO_{2}Et.
En los compuestos de la fórmula I y X, ambos grupos Y son con preferencia -O-; o bien un Y es -O- y el otro Y es -NR^{6}-. Cuando solo un Y es -NR^{6}-, entonces el Y más próximo a W y W' es con preferencia -O-. Son muy preferidos los principios activos latentes (prodrugs) en los que ambos grupos Y son -O-.
En otro aspecto especialmente preferido, ambos grupos Y son -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
56
y V es fenilo sustituido por 1-3 halógenos. Son especialmente preferidos el 3-bromo-4-fluorfenilo, el 3-clorofenilo, el 3-bromofenilo y el 3,5-diclorofenilo.
En otro aspecto especialmente preferido, un Y es -O- y su correspondiente R^{1} es fenilo o fenilo sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos entre -NHC(O)CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH_{2}CH_{3} y -CH_{3}; mientras que el otro Y es -NR^{6}- y su correspondiente R^{1} es -C(R^{2})COOR^{3}; cada R^{2} con independencia de su aparición se elige entre H, -CH_{3} y CH_{2}CH_{3}. El R^{6} más preferido es H y el R^{1} unido a -NH- es -CH(Me)CO_{2}Et.
En general, los sustituyentes preferidos V, Z, W y W' de las fórmulas I y X se eligen de tal manera que tengan una o varias de las propiedades siguientes:
(1) mejorar la reacción de oxidación, ya que esta reacción puede convertirse en la etapa que determine la velocidad y por lo tanto tiene que competir con procesos de eliminación de fármaco.
(2) mejorar la estabilidad en solución acuosa y en la presencia de otras enzimas no p-450;
(3) mejorar la penetración celular, es decir, los sustituyentes no están cargados o no son de peso molecular elevado, ya que ambas propiedades podrían limitar la biodisponibilidad oral y la penetración en las células.
(4) promover la reacción de \beta-eliminación después de la oxidación inicial mediante la generación de productos de anillo abierto que tienen una o varias de las propiedades siguientes:
a) no consiguen reciclarse;
b) sufren hidrogenación covalente limitada;
c) facilitan la \beta-eliminación asistiendo a la abstracción de protones;
d) impiden las reacciones de adición que forman aductos estables, es decir, tioles sobre los productos hidroxilados iniciales o la adición nucleófila sobre el carbonilo generada después de la apertura del anillo; y
e) limitan el metabolismo de productos intermedios de reacción (p.ej. cetonas de anillo abierto);
(5) conducir a productos secundarios no tóxicos y no mutagénicos con una o varias de las características siguientes. Ambas propiedades pueden reducirse al mínimo empleando sustituyentes que limiten las reacciones de adición de Michael, p.ej.
a) los grupos Z dadores de electrones que disminuyen la polarización del doble enlace;
b) los grupos W que bloquean estéricamente la adición nucleófila sobre carbono \beta;
c) los grupos Z que eliminan el doble enlace después de la reacción de eliminación por retautomerización (enol \rightarrow ceto) o por hidrólisis (p.ej. enamina);
d) los grupos V que contienen grupos que se adicionan sobre cetonas \alpha,\beta-insaturadas para formar un anillo;
e) grupos Z que forman un anillo estable a través de una adición de Michael sobre el doble enlace; y
f) grupos que mejoran las destoxificación de los productos secundarios mediante una o varias de las características siguientes:
(i) confinar el hígado; y
(ii) hacerlo sensible a reacciones de destoxificación (p.ej. reducción de cetonas); y
(6) ser capaces de generar un producto farmacológicamente activo.
En otro aspecto, es preferido que cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, conteniendo el resto cíclico un carbonato o un tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, 
\hbox{-C(R ^{2} ) _{2} }
OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3} y -alquil-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
57
en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido, que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H;
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
Son más preferidos aquellos compuestos en los que cuando los dos grupos Y son -O-, entonces R^{1} con independencia de su aparición se elige entre arilo eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3} y H; o bien
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a dicho grupo -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}-COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}COOR^{3}; y el otro grupo Y es -O- y entonces el R^{1} unido a dicho -O- se elige entre arilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}.
En otro aspecto, cuando un Y es -O-, entonces su R^{1} correspondiente es fenilo y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, entonces su R^{1} correspondiente es fenilo y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -C(Me)_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, su R^{1} correspondiente es 4-NHC(O)CH_{3}-fenilo y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}COOEt.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, su R^{1} correspondiente es 2-CO_{2}-Et-fenilo y el otro Y es -NH- y el R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, entonces su R^{1} correspondiente es 2-CH_{3}-fenilo y el otro Y es -NH- y el R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto son preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y R^{1} es arilo o -C(R^{2})_{2}-arilo.
Son también preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y por lo menos un R^{1} se elige entre -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}.
En otro aspecto son preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y por lo menos un R^{1} es -alquil-S-S-alquilhidroxilo, -alquil-S-C(O)R^{3} o -alquil-S-S-S-alquilhidroxi o bien R^{1} y R^{1} juntos son -alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico.
En un aspecto son especialmente preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y R^{1} es H.
En otro aspecto son especialmente preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y R= es -CH_{2}OC(O)OEt.
Son muy preferidos los compuestos en los que por lo menos un Y es -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
58
en el que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido, que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H;
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
En otro aspecto son más preferidos los compuestos en los que un Y es -O- y R^{1} es arilo eventualmente sustituido, mientras que el otro Y es -NR^{6}-, en el que el R^{1} unido a dicho -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3}. Son especialmente preferidos los compuestos en los que el R^{1} unido al -O- es -fenilo y el R1 unido al -NH- es -CH(Me)CO_{2}Et y el -NH*CH(Me)CO_{2}Et tiene una configuración L.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que el R^{1} unido a -O- se elige entre fenilo y fenilo sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos entre -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt y -CH_{3}; y el R^{1} unido al -NR^{6} es -C(R^{2})_{2}
COOR^{3}, en el que R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son H, -CH_{3} o -Et. De tales compuestos, cuando el R^{1} unido al -O- es fenilo sustituido por -NHAc o -COOEt, entonces cualquier -NHAc ocupa la posición 4 y cualquier -COOEt ocupa la posición 2. Son más preferidos aquellos compuestos en los que los sustituyentes sobre el fenilo sustituido son el 4-NHC(O)CH_{3}, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH_{2}CH_{3} o -CH_{3}.
Los grupos V más preferidos de la fórmula VI son el arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Y es con preferencia -O-. Los grupos arilo y arilo sustituido especialmente preferidos incluyen al fenilo y fenilo sustituido por 1-3 halógenos. Son especialmente preferidos el 3,5-diclorofenilo, el 3-bromo-4-fluorfenilo, el 3-clorofenilo y el 3-bromofenilo.
Es también especialmente preferido que V se elija entre heteroarilo monocíclico y heteroarilo sustituido monocíclico que contenga por lo menos un átomo de nitrógeno. Es muy preferido que tales heteroarilo y heteroarilo sustituido sean 4-piridilo y 3-bromopiridilo, respectivamente.
Es también preferido que V y Z juntos estén unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo. En tales compuesto, dicho grupo arilo es con preferencia un grupo arilo monocíclico eventualmente sustituido y la unión entre Z y la posición gamma del grupo arilo se elige entre los eslabones O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2} y CH_{2}O.
En otro aspecto es preferido que V y W juntos se unan mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que tiene 6 átomos de carbono y está monosustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi unido a dicho átomo de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo. En dicho compuestos es más preferido que V y W formen un grupo cíclico elegido entre -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, CH_{2}CH(OCOR^{3})-CH_{2}- y -CH_{2}CH(OCO_{2})R^{3}-CH_{2}-.
Otro grupo V preferido es el 1-alqueno. Se sabe que la oxidación impulsada por las enzimas p450 tiene lugar en carbonos bencílicos y alílicos.
En un aspecto, un grupo V preferido es H, cuando Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OCOR^{3} y -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}.
En otro aspecto, cuando V es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, los grupos Z preferidos incluyen -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{2}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2}. Los grupos Z más preferidos incluyen el -OR^{2}, -R^{2}, -OCOR^{2}, -OCO_{2}R^{3}, -CH_{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2}. Los grupos Z muy preferidos incluyen el -OR^{2}, -H, -OCOR^{2}, -OCO_{2}R^{3} y -NHCOR^{2}.
Los grupos W y W' incluyen H, R^{3}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. W y W' son con preferencia el mismo grupo. Con mayor preferencia, W y W' son H.
En un aspecto son preferidos los principios activos latentes (prodrugs) de la fórmula VI:
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en la que
V se elige entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo. Los grupos V más preferidos de la fórmula VI son arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Y es con preferencia -O-. Los grupos arilo y arilo sustituido preferidos incluyen el fenilo y el fenilo sustituido. Los grupos heteroarilo especialmente preferidos incluyen los grupos heteroarilo monocíclicos sustituidos o sin sustituir. Son especialmente preferidos el 4-piridilo y el 3-bromopiridilo.
En un aspecto, los compuestos de la fórmula VI tendrán con preferencia un grupo Z que es H, alquilo, alicíclico, hidroxi, alcoxi,
O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R o NHCOR.
Son preferidos aquellos grupos en los que Z disminuye la propensión del producto secundario, la vinilarilcetona, a sufrir adiciones de Michael. Los grupos Z preferidos son aquellos que ceden electrones al grupo vinilo, lo cual constituye una estrategia ya conocida para disminuir la tendencia de los compuestos carbonilo \alpha,\beta-insaturados a sufrir adiciones de Michael. Por ejemplo, un grupo metilo en una posición similar sobre la acrilamida no produce actividad mutagénica, mientras que el vinilo sin sustituir en la misma posición tiene un gran efecto mutagénico. Otros grupos puede asumir la misma función, p.ej. Z = OR, NHAc, etc. Otros grupos pueden impedir también la adición de Michael sobre todo los grupos que resultan de la eliminación del doble enlace, a pesar de que cuando Z = OH, -OC(O)R, -OCO_{2}R y NH_{2} dichos grupos sufren rápidamente una retautomerización después de la reacción de eliminación. Algunos grupos W y W' son ventajosos también en la esta función, ya que los grupos impiden la reacción de adición sobre el carbono \beta o desestabilizan el producto. Otro grupo Z preferido es el que contiene un grupo nucleófilo capaz de adicionarse al doble enlace \alpha,\beta-insaturado después de la reacción de eliminación, es decir (CH_{2})_{p}SH o (CH_{2})_{n}OH, en los que p es el número 2 ó 3. Otro grupo preferido es el que está unido a V y que es capaz de adicionarse a un doble enlace \alpha,\beta-insaturado después de la reacción de eliminación.
60
En otro aspecto son preferidos los principios activos latentes (prodrugs) de la fórmula VII:
61
en la que
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OCOR^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3} y -CHR^{2}OC(S)OR^{3}. Y es con preferencia -O-. Los grupos más preferidos comprenden el -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3} y -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}.
En otro aspecto son preferidos los principios activos latentes (prodrugs) de la fórmula VIII:
62
en la que
Z' se elige entre -OH, -OC(O)R^{3}, -OCO_{2}R^{3} y -OC(O)SR^{3};
D^{4} y D^{3}, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, OR^{2}, -OH y -OC(O)R^{3}; con la condición de que por lo menos uno de D^{4} y D^{3} sea H. Y es con preferencia -O-.
En una forma preferida de ejecución, W' y Z son H, W y V son ambos el mismo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, de tal manera que el resto fosfonato del principio activo latente (prodrug):
63
tenga un plano de simetría. Y es con preferencia -O-.
En otra forma preferida de ejecución, W y W' son H, V se elige entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y Z se elige entre H, OR^{2} y -NHCOR^{2}. Son muy preferidos los compuestos en los que Z es H.
La biodisponibilidad oral es por lo menos del 5%. Con mayor preferencia, la biodisponibilidad oral es por lo menos del 10%.
La oxidación por p450 puede ser sensible a la estereoquímica que se deriva del átomo de fósforo o del átomo de carbono que lleva el grupo aromático. Los principios activos latentes (prodrugs) de la presente invención tienen dos formas isómeras en torno al fósforo. Es preferida la configuración estereoquímica que permite tanto la reacción de oxidación como la de eliminación. Es preferida la estereoquímica cis.
Los compuestos preferidos de la fórmula VIII utilizan un grupo Z' capaz de sufrir una reacción de oxidación que proporciona un compuesto intermedio inestable que mediante reacciones de eliminación se descompone en los correspondientes R^{5}-X-PO_{3}^{2-}, R^{5}-X-P(O)(NHR^{6})_{2} o R^{5}-X-P(O)(O^{-})(NHR^{6}). El grupo Z' especialmente preferido es el OH. Los grupos D^{4} y D^{3} son con preferencia hidrógeno, alquilo y -OR^{2}, -OC(O)R^{3}, pero por lo menos uno de D^{4} y D^{3} tiene que ser H.
En los siguientes ejemplos de compuestos preferidos, son preferidos los siguientes principios activos latentes (prodrugs):
ésteres de aciloxialquilo;
ésteres de alcoxicarboniloxialquilo;
ésteres de arilo;
ésteres de bencilo y bencilo sustituido;
ésteres que contienen disulfuro;
ésteres de (1,3-dioxolen-2-ona)metilo sustituido;
ésteres de 3-ftalidilo sustituido;
diésteres cíclicos de [5-hidroxiciclohexano-1,3-diilo) y formas hidroxi protegidas;
diésteres cíclicos de [2-hidroximetilpropano-1,3-diilo) y formas hidroxi protegidas;
(1-arilpropano-1,3-diilo) cíclico;
ésteres de monoarilo de monofosforamidas N-sustituidas;
ésteres de lactonas bisustituidas en posición omega; y todos los ésteres mixtos que resultan de posibles combinaciones de los ésteres anteriores.
Son más preferidos los siguientes:
ésteres de bis-pivaloiloximetilo;
ésteres de bis-isobutiriloximetilo
diésteres cíclicos de [1-(3-clorofenil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(3,5-diclorofenil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(3-bromo-4-fluorfenil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-hidroximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-acetoximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-metiloxicarboniloximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-fenilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(2-piridil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(3-piridil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(4-piridil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [5-hidroxiciclohexano-1,3-diilo y formas hidroxi protegidas;
ésteres de bis-benzoiltiometilo;
ésteres de bis-benzoiltioetilo;
ésteres de bis-benzoiloximetilo;
ésteres de bis-p-fluorbenzoiloximetilo;
ésteres de bis-6-cloronicotinoiloximetilo;
ésteres de bis-5-bromonicotinoiloximetilo;
ésteres de bis-tiofenocarboniloximetilo;
ésteres de bis-2-furoiloximetilo;
ésteres de bis-3-furoiloximetilo;
ésteres de difenilo;
ésteres de bis-(4-metoxifenilo);
ésteres de bis-(2-metoxifenilo);
ésteres de bis-(2-etoxifenilo);
ésteres de mono-(2-etoxifenilo);
ésteres de bis-(4-acetamidofenilo);
ésteres de bis-(4-acetoxifenilo);
ésteres de bis-(4-hidroxifenilo);
ésteres de bis-(2-acetoxifenilo);
ésteres de bis-(3-acetoxifenilo);
ésteres de bis-(4-morfolinofenilo);
ésteres de bis-[4-(1-triazolofenilo);
ésteres de bis-(3-N,N-dimetilaminofenilo);
ésteres de bis-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo);
ésteres de bis-(3-cloro-4-metoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-bromo-4-metoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-ciano-4-metoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-cloro-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-bromo-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-ciano-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(4-cloro)bencilo;
ésteres de bis-(4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3,5-dimetoxi-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-metilo-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(bencilo);
ésteres de bis-(3-metoxi-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(6'-hidroxi-3',4'-ditia)hexilo;
ésteres de bis-(6'-acetoxi-3',4'-ditia)hexilo;
ésteres de (3,4-ditiahexano-1,6-diilo);
ésteres de bis-(5-metil-1,3-dioxolen-2-ona-4-il)metilo;
ésteres de bis-(5-etil-1,3-dioxolen-2-ona-4-il)metilo;
ésteres de bis-(5-tert-butil-1,3-dioxolen-2-ona-4-il)metilo;
ésteres de bis-3-(5,6,7-trimetoxi)ftalidilo;
ésteres de bis-(ciclohexiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(isopropiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(etiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(metiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(isopropiltiocarboniloximetilo);
ésteres de bis-(feniloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(benciloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(feniltiocarboniloximetilo);
ésteres de bis-(p-metoxifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(m-metoxifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(o-metoxifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(o-metilfenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(p-clorofenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(1,4-bifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-[(2-ftalimidoetilo)oxicarboniloximetilo];
ésteres de bis-(N-fenil-N-metilcarbamoiloximetilo);
ésteres de bis-(2,2,2-tricloroetilo);
ésteres de bis-(2-bromoetilo);
ésteres de bis-(2-yodoetilo);
ésteres de bis-(2-azidoetilo);
ésteres de bis-(2-acetoxietilo);
ésteres de bis-(2-aminoetilo);
ésteres de bis-(2-N,N-dimetilaminoetilo);
ésteres de bis-(2-aminoetilo);
ésteres de bis-[N,N-di(2-hidroxietil)]carbamoilmetilo;
ésteres de bis-(2-aminoetilo);
ésteres de bis-(2-metil-5-tiazolometilo);
ésteres de bis-(bis-2-hidroxietilcarbamoilmetilo);
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-metoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO_{2}Me)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(3-clorofenilo) (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(2-clorofenilo) (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(4-clorofenilo) (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(4-acetamidofenilo) (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(2-etoxicarbonilfenilo) (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-metoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Me)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(3-clorofenilo) (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(2-clorofenilo) (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(4-clorofenilo) (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(4-acetamidofenilo) (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)_{2}
CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(2-etoxicarbonilfenilo) (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH(Me)_{2}
CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(metoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Me)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(3-clorofenilo) (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(2-clorofenilo) (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(4-clorofenilo) (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(4-acetamidofenilo) (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(2-etoxicarbonilfenilo) (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH_{2}CO_{2}Et).
Los más preferidos son los siguientes:
ésteres de bis-pivaloiloximetilo;
ésteres de bis-isobutiriloximetilo;
diésteres cíclicos de [1-(3-clorofenil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(3,5-diclorofenil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(3-bromo-4-fluorfenil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-hidroximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-acetoximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-metiloxicarboniloximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [2-ciclohexoxicarboniloximetilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [fenilpropano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(2-piridil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(3-piridil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [1-(4-piridil)propano-1,3-diilo];
diésteres cíclicos de [5-hidroxiciclohexano-1,3-diilo y formas hidroxi protegidas;
ésteres de bis-benzoiltiometilo;
ésteres de bis-benzoiltioetilo;
ésteres de bis-benzoiloximetilo;
ésteres de bis-p-fluorbenzoiloximetilo;
ésteres de bis-6-cloronicotinoiloximetilo;
ésteres de bis-5-bromonicotinoiloximetilo;
ésteres de bis-tiofenocarboniloximetilo;
ésteres de bis-2-furoiloximetilo;
ésteres de bis-3-furoiloximetilo;
ésteres de difenilo;
ésteres de bis-(2-metilfenilo);
ésteres de bis-(2-metoxifenilo);
ésteres de bis-(2-etoxifenilo);
ésteres de bis-(4-metoxifenilo);
ésteres de bis-(3-bromo-4-metoxi)bencilo;
ésteres de bis-(4-acetoxibencilo);
ésteres de bis-(3,5-dimetoxi-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-metilo-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-metoxi-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(3-cloro-4-acetoxi)bencilo;
ésteres de bis-(ciclohexiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(isopropiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(etiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(metiloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(isopropiltiocarboniloximetilo);
ésteres de bis-(feniloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(benciloxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(feniltiocarboniloximetilo);
ésteres de bis-(p-metoxifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(m-metoxifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(o-metoxifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(o-metilfenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(p-clorofenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-(1,4-bifenoxicarboniloximetilo);
ésteres de bis-[(2-ftalimidoetilo)oxicarboniloximetilo];
ésteres de bis-(6-hidroxi-3,4-ditia)hexilo;
ésteres cíclicos de (3,4-ditiahexano-1,6-diilo);
ésteres de bis-(2-bromoetilo);
ésteres de bis-(2-aminoetilo);
ésteres de bis-(2-N,N-dimetilaminoetilo);
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-metoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO_{2}Me)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(3-clorofenilo) (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(2-clorofenilo) (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(4-clorofenilo) (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(4-acetamidofenilo) (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos de O-(2-etoxicarbonilfenilo) (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-metoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Me)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(3-clorofenilo) (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(2-clorofenilo) (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(4-clorofenilo) (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)_{2}CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(4-acetamidofenilo) (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)_{2}
CO_{2}Et)
[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos de O-(2-etoxicarbonilfenilo) (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH(Me)_{2}
CO_{2}Et).
En los principios activos latentes (prodrugs) anteriores, el asterisco (*) indica un carbono que tiene la configuración L.
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(metoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-fenilo (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Me)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(3-clorofenilo) (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(2-clorofenilo) (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(4-clorofenilo) (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(4-acetamidofenilo) (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos de O-(2-etoxicarbonilfenilo) (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH_{2}CO_{2}Et).
Son preferidos los siguientes ejemplos de la fórmula I, en la que R^{5} es un tiazolilo o un oxazolilo o un selenazolilo o un pirazolilo o un imidazolilo o un isoxazolilo o un 1,2,4-triazolilo o un 1,2,4-tiadiazolilo o un 1,2,4-oxadiazolilo y la sales y principios activos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos preferidos se ajustan a las estructuras de (i) a (iv) siguientes:
64
65
Los compuestos preferidos se relacionan en la lista de la tabla I mediante los números que se asignan a los restos A, B, X e Y' de las anteriores fórmulas de i a iv según la convención siguiente: A.B.X.Y'. Para cada resto se asignan estructuras a un número indicado en la tabla siguiente para A, B, X e Y'. Los términos siguientes son los que se emplean: Pr-c es ciclopropilo, Pr-n es n-propilo, Pr-i es isopropilo, Bu-n es n-butilo, Bu-i es isobutilo, Bu-c es ciclobutilo, Bu-s es sec-butilo, Bu-t es tert-butilo y hexilo-c es ciclohexilo.
La variable A se elige entre siete sustituyentes distintos.
Los grupos A se designan mediante los números siguientes.
TABLA A
1 2 3 4 5 6 7
A = H NH_{2} Br Cl F Me CF_{3}
La variable B se divide en cuatro grupos, cada uno contiene el listado de nueve sustituyentes distintos.
Los sustituyentes del grupo 1 de la variable B se indican mediante los números siguientes:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = H Me Et Pr-n Pr-i Pr-c Br Cl I
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable B se indican mediante los números siguientes:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = F CN CH_{2}Pr-c CH_{2}OMe neopentilo C(O)OMe OEt SMe C(O)SMe
Los sustituyentes del grupo 3 de la variable B se indican mediante los números siguientes:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = SEt 4-piridilo Bu-c C(O)OEt NMe_{2} SPr-n CF_{3} Bu-n Bu-i
Los sustituyentes del grupo 4 de la variable B se indican mediante los números siguientes:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B = SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i 2-furanilo 2-tienilo OMe CH_{2}SMe Bn
La variable X se elige entre nueve sustituyentes distintos.
Los grupos X se designan mediante los números siguientes:
TABLA X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
X = furano- piridina- oxazol- C(O)- C(O)- C(O)- C(O)- NH- CH_{2}O-
2,5-diilo 2,6-diilo 2,5-diilo CH_{2} NHCH_{2} SCH_{2} N(Me)CH_{2} C(O)-CH_{2} CH_{2}
La dirección de los grupos X se define en el sentido del heterociclo al átomo de fósforo, tal como se indica en la fórmula (i), (ii), (iii) y (iv).
La variable Y' se elige entre seis sustituyentes distintos.
Los grupos Y' se designan con los números siguientes:
TABLA Y
1 2 3 4 5 6
Y' = S O Se NH NMe NEt
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
66
67
68
69
70
71
72
73
Por consiguiente, los compuestos citados en la tabla 1 de la fórmula (i) que tienen -S- en calidad de Y' son compuestos con un tiazolilo en calidad de R^{5} en la fórmula I. Por ejemplo, utilizando el grupo 1 para la variable B, el compuesto nombrado 2.6.1.1 indica que A es -NH_{2}, B es -Pr-c, X es furano-2,5-diilo e Y' es -S- y este compuesto es el 2-amino-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol que se prepara en el ejemplo 3 como compuesto 3.27. De modo similar, los compuestos reseñados en la tabla 1 de la fórmula (i) que tienen -O- en calidad de Y' son compuestos con un oxazolilo en calidad de R^{5} en la fórmula I. Por ejemplo, utilizando el grupo 1 para la variable B, el compuesto indicado con el número 2.4.1.2 en la tabla 1 de la fórmula (i) tiene la estructura del 2-amino-5-propil-4-[2-(fosfono)furanil]oxazol que se obtiene en el ejemplo 10 con el nombre de compuesto 10.2. De modo similar, los compuestos indicados en la tabla 1 de la fórmula (i) que tienen -Se- en calidad de Y' son compuestos con un selenazolilo en calidad de R^{5} en la fórmula I. Por lo tanto, utilizando el grupo 1 para la variable B, el compuesto indicado como 2.3.1.3 en la tabla 1 de la fórmula (i) tiene la estructura del 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol que se obtiene en el ejemplo 3 con el nombre de compuesto 3.72.
De modo similar, si se emplea el grupo 2 para la variable B, el compuesto nombrado en la tabla 1 de la fórmula (i) con las cifras 2.8.1.1 es el 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol obtenido en el ejemplo 3 con el nombre de compuesto 3.26. Si se emplea el grupo 3 para la variable B, el compuesto nombrado en la tabla 1 de la fórmula (i) como 2.9.1.1 es el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol que se obtiene en el ejemplo 6 con el nombre de compuesto 6.3.
En la tabla 2 se reseñan algunas de las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos mencionados en la tabla 1 empleando los grupos 1-4 para la variable B en los compuestos de las fórmulas (i), (ii), (iii) e (iv).
TABLA 2
74
75
Son preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I en la que R^{5} es un piridinilo o un pirimidinilo o un pirazinilo o un piridazinilo y las sales y principios activos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos preferidos se ajustan a las siguientes estructuras de (v) a (ix):
76
77
78
Los compuestos preferidos de las fórmulas de (v) a (ix) reseñados en la tabla 3 mediante números relativos, por este orden, a A, B, X, D y E de las anteriores fórmulas de (v) a (ix) según la convención siguiente: A.B.X.D.E. Para los compuestos de la fórmula (vi), D es cero y se designa con el número 0; para los compuestos de la fórmula (vii), E es cero y se designa con el número 0. Por ejemplo, todos los compuestos citados en la tabla 3 de la fórmula (vi) se nombran mediante A.B.X.0.E; todos los compuestos de la tabla 3 de la fórmula (viii) se nombran con A.0.X.D.E; y todos los compuestos citados en la tabla 3 de la fórmula (ix) se nombran mediante 0.B.X.D.E. Para cada resto se designan las estructuras mediante números que se incluyen en las siguientes tablas A, B, X, D y E.
La variable A se elige entre ocho sustituyentes distintos.
Los grupos A se designan mediante los números siguientes.
TABLA A
1 2 3 4 5 6 7 8
A = H NH_{2} Br Cl F Me CF_{3} C(O)NH_{2}
La variable B se divide en cuatro grupos, cada uno contiene ocho sustituyentes distintos.
Los sustituyentes del grupo 1 de la variable B se designan mediante los números siguientes.
TABLA B
1 2 3 4 5 6 7 8
B = H Me Et Pr-n Pr-i Pr-c Br Cl
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable B se designan mediante los números siguientes.
1 2 3 4 5 6 7 8
B = F CN CH_{2}Pr-c Bu-i C(O)SMe C(O)OMe OEt SMe
Los sustituyentes del grupo 3 de la variable B se designan mediante los números siguientes.
1 2 3 4 5 6 7 8
B = SEt 4-piridilo Bu-c C(O)OEt NMe_{2} SPr-n CF_{3} OPr-n
Los sustituyentes del grupo 4 de la variable B se designan mediante los números siguientes.
1 2 3 4 5 6 7 8
B = SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i 2-furanilo 2-tienilo OMe Bn
La variable X se divide en dos grupos, cada uno contiene cuatro sustituyentes distintos.
Los sustituyentes del grupo 1 de la variable X se indican mediante los números siguientes.
TABLA X
1 2 3 4
X = furano-2,5-diilo piridina-2,6-diilo C(O)NHCH_{2} C(O)OCH_{2}
La dirección de los grupos X se define con el sentido que va del heterociclo al átomo de fósforo, del modo indicado en la fórmula (v), (vi), (vii), (viii) e (ix).
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable X se indican mediante los números siguientes.
1 2 3 4
X = NHC(O)CH_{2} C(O)N(Me)CH_{2} etino-1,2-diilo CH_{2}OCH_{2}
La variable D se divide en dos grupos, cada lista consta de ocho sustituyentes distintos.
Los grupos D se indican con los números siguientes.
TABLA D
1 2 3 4 5 6 7 8
D = H Me Et C(O)OEt SMe Pr-c Br Cl
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable D se indican mediante los números siguientes.
1 2 3 4 5 6 7 8
D = F I CN CH_{2}Pr-c CH_{2}OMe C(O)NH_{2} OMe CF_{3}
La variable E se divide en tres grupos, cada listado tiene cuatro sustituyentes distintos.
Los sustituyentes del grupo 1 de la variable E se indican mediante los números siguientes.
TABLA E
1 2 3 4
E = H Me Et Pr-n
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable E se indican mediante los números siguientes.
1 2 3 4
E = Br Cl F CN
Los sustituyentes del grupo 3 de la variable E se indican mediante los números siguientes.
1 2 3 4
E = C(O)OMe Pr-c SMe OMe
TABLA 3
79
80
81
82
83
84
85
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87
88
89
90
91
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95
96
97
98
99
100
101
De este modo, el compuesto de la fórmula (v) indicado en la tabla 3, que tiene sustituyentes del grupo 1 de cada variable B, X, D y E, nombrado como 2.4.1.1.1 especifica la A como -NH_{2}, la B como -Pr-n, la X como furano-2,5-diilo, la D como H y la E como H, y este compuesto es la 2-amino-5-propil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, que se obtiene en el ejemplo 15 en calidad de compuesto 15.14.
Los compuestos nombrados de la fórmula (v) de la tabla 3, son compuestos en los que en la fórmula I R^{5} es un piridinilo. De modo similar, el compuesto de la fórmula (v) nombrado en la tabla 3 como 2.1.1.1.3 empleando sustituyentes del grupo 1 para cada variable B, X, D y E tiene la estructura de la 2-amino-3-etil-6-[2-(5-(fosfono)furanil]piridina y se obtiene en el ejemplo 15 en calidad de compuesto 15.12.
Los compuestos de la fórmula (vi) nombrados en la tabla 3 son compuestos con un pirazinilo en calidad de R^{5} en la fórmula I. Un compuesto pirazinilo preferido nombrado en la tabla 3 de la fórmula (vi) es el 2.1.1.0.4. Si se emplea el grupo 1 para cada variable, el 2.1.1.0.4 tiene la estructura de la 2-amino-3-propil-6-[2-(fosfono)furanil]pirazina y se obtiene en el ejemplo 17 en calidad de compuesto 17.3. De modo similar, los compuestos que se nombran en la tabla 3 de la fórmula (vii) son compuestos con un pirimidilo en calidad de R^{5} en la fórmula I. El compuesto de la fórmula (vii) nombrado como 2.4.1.1.0 en la tabla 3 empleando todas las variables del grupo 1 tiene la estructura de la 2-amino-5-propil-6-[2-(fosfono)furanil]pirimidina y se obtiene en el ejemplo 16 en calidad de compuesto 16.1. De modo similar, los compuestos nombrados en la tabla 3 de la fórmula (viii) son compuestos con un pirimidinilo en calidad de R^{5} en la fórmula I. Por lo tanto, empleando variables del grupo 1, el compuesto nombrado en la tabla 3 como 1.0.1.1.1 tiene la estructura de la 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina y se obtiene en el ejemplo 16 en calidad de compuesto 16.5.
Algunas de las formas de ejecución ejemplares de los compuestos nombrados en la tabla 3 empleando los grupos 1-4 para la variable, los grupos 1-2 para la variable X, los grupos 1-2 para la variable D y los grupos 1-3 para la variable E en el compuesto de las fórmulas (v), (vi), (vii), (viii) e (ix) se recogen la tabla 4.
(Tabla pasa a página siguiente)
102
103
104
105
Los números designados en la tabla 3 se refieren además a los compuestos benzotiazoles y benzoxazoles preferidos de la fórmula X. Estos compuestos se presentan en las siguientes estructuras (x) y (xi):
106
Los compuestos preferidos de la fórmula (x) y de la fórmula (xi) se reseñan en la tabla 3 mediante los números que se atribuyen a B, X, A, D y E en las anteriores fórmulas (x) y (xi) según el orden siguiente: B.X.A.D.E. Para cada restos se asignan estructuras a un número indicado en las tablas siguientes para cada una de las variables B, X, A, D y E.
La variable B se divide en dos grupos, cada lista contiene ocho sustituyentes distintos. Los sustituyentes de la variable B de la fórmula (x) y de la fórmula (xi) de la tabla 3 se designan mediante los números siguientes.
Los sustituyentes del grupo 1 de la variable B de la tabla 3 para las fórmulas (x) y (xi) se asignan a los números siguientes.
1 2 3 4 5 6 7 8
B = H Me Et Pr-n Pr-c Pr-i Br Cl
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable B se asignan a los números siguientes.
1 2 3 4 5 6 7 8
B = CN F OMe OEt SMe SEt CH_{2}OH C(O)OEt
La variable X se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA X
1 2 3 4 5 6 7 8
X = OCH_{2} SCH_{2} CH_{2}CH_{2} CH_{2}CH_{2}CH_{2} CH_{2}CF_{2} NHCH_{2} O(CO) SC(O)
La dirección de los grupos X se define como sentido que va del heterociclo al átomo de fósforo, del modo indicado en la fórmula (x) y en la fórmula (xi).
La variable A se elige entre cuatro sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA A
1 2 3 4
A = H NH_{2} Br Cl
La variable D se elige entre ocho sustituyentes, asignados a los números siguientes.
TABLA D
1 2 3 4 5 6 7 8
D = H Me Et C(O)OMe CH_{2}OMe SMe SEt OMe
La variable E se elige entre cuatro sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA E
1 2 3 4
E = H Me Et F
De este modo, empleando el grupo 1 para la variable B, el compuesto de la fórmula (x) nombrado en la tabla 3 como 1.1.2.1.1 especifica para B el H, para X el -OCH_{2}, para A el NH_{2}, para D el H y para E el H, este compuesto es el 2-amino-4-fosfonometoxibenzotiazol, obtenido en el ejemplo 34 en calidad de compuesto 34.2. De modo similar, empleando el grupo 1 para la variable B, el compuesto nombrado en la tabla 3 de la fórmula (x) como 1.2.2.1.1 especifica para B el H, para X el-SCH_{2}, para A el -NH_{2}, para D el H y para E el H y este compuesto es el 2-amino-4-fosfonometiltiobenzotiazol que se sintetiza en el ejemplo 46 como compuesto 46.1.
De modo similar, empleando el grupo 2 para la variable B, el compuesto nombrado como 8.1.2.1.1 en la tabla 3 de la fórmula (x) es el 2-amino-7-etoxicarbonil-4-fosfonometoxibenzotiazol, que se sintetiza en el ejemplo 37 como compuesto 37.4.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula X incluyen también, pero no se limitan a sales y principios activos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los compuestos nombrados en la tabla 5.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
107
108
109
110
111
Los números asignados en la tabla 1 indican también principios activos latentes (prodrugs) de los compuestos de la fórmula I que se ajustan a las siguientes fórmulas (xii) y (xiii).
112
En las anteriores fórmulas (xii) y (xiii), Ar significa arilo, incluido el heteroarilo y está sustituido por R^{25}. Los compuestos preferidos de la fórmula (xii) y de la fórmula (xiii) se reseñan en la tabla 1 y se designan mediante número asignados a X, R^{5}, R^{25} y Ar en las anteriores fórmulas (xii) y (xiii) con arreglo al orden siguiente: X.R^{5}.R^{25}.Ar.
La variable X se elige entre siete sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA X
1 2 3 4 5 6 7
X = furano- C(O)OCH_{2} C(O)NHCN_{2} NHC(O)CH_{2} piridina- CH_{2}OCH_{2} C(O)SCH_{2}
2,5-diilo 2,6-diilo
La variable R^{5} se elige entre nueve sustituyentes distintos asignados a los números siguientes.
TABLA R^{5}
113
La variable R^{25} se elige entre nueve sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{25}
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R^{25} = F Cl Br CN CF_{3} Me Et OMe NHAc
La variable Ar se elige entre seis sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA Ar
115
Los compuestos nombrados en la tabla 1 de la fórmula (xii) o de la fórmula (xiii), cada uno de cuyos números figura en las listas de tabla 1 de la fórmula (xii) o de la fórmula (xiii), se recogen sin describir su estereoquímica porque los compuestos son biológicamente activos en forma de mezcla de diastereoisómeros o en forma de estereoisómero individual.
Empleando la variable de X, R^{5}, R^{25} y Ar, el compuesto de la fórmula (xii) citado como 1.2.2.2. en la tabla 1 especifica para X el furano-2,5-diilo, para R^{5} el 4-(2-amino-5-isobutil)tiazolilo, para R^{25} el cloro y para Ar el 3-clorofenilo, y este compuesto es la mezcla de diastereoisómeros del 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol que se prepara en el ejemplo 19 en calidad de compuesto 19.46 (isómero principal) y 19.45 (isómero menor).
Los números designados en la tabla 3 representan también principios activos latentes (prodrugs) preferidos de los compuestos de la fórmula I, ajustados a las siguientes fórmulas (xiv) y (xv).
116
En los compuestos de las fórmulas (xiv) y (xv), Ar significa arilo o heteroarilo y está sustituido por R^{25}. Los compuestos preferidos de las fórmulas (xiv) y (xv) ser reseñan en la tabla 3 con números asignados a R^{5}, R^{23}, Ar, R^{25} y X dentro de las fórmulas (xiv) y (xv) anteriores con arreglo al orden siguiente: R^{5}.R^{23}.Ar.R^{25}.X. Para resto, las estructuras que se asignan a cada número se indican en las siguientes tablas R^{5}, R^{23}, Ar, R^{25} y X.
La variable R^{5} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{5}
117
118
La variable R^{23} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{23}
119
La variable Ar se elige entre cuatro sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
\newpage
TABLA Ar
121
La variable R^{25} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{25}
1 2 3 4 5 6 7 8
R^{25} = F Cl Br NHAc CF_{3} Me CO_{2}Et OMe
La variable X se elige entre cuatro sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA X
1 2 3 4
X = furano-2,5-diilo C(O)OCH_{2} C(O)NHCH_{2} NHC(O)CH_{2}
De este modo, empleando las variables de R^{5}, R^{23}, Ar, R^{25} y X, el compuesto de la fórmula (xiv) nombrado en la tabla 3 como 2.7.2.2.1 especifica para R^{5} el 4-(2-amino-5-isobutil)tiazol, para el R^{23} el -CH(Me)CO_{2}Me, para el Ar el 3-clorofenilo, para el R^{25} el cloro, para el X el furano-2,5-diilo y este compuesto es el 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)fosfono]furanil}tiazol que se obtiene en el ejemplo 31 como compuesto 31.6.
Los números indicados en la tabla 3 representan también los principios activos latentes (prodrugs) preferidos de los compuestos de la fórmula I que se ajustan a las siguientes fórmulas (xvi) y (xvii).
123
En las anteriores fórmulas (xvi) y (xvii), Ar significa arilo, incluido el heteroarilo, y está sustituido por R^{24} y R^{25}. Los compuestos preferidos de la fórmula (xvi) y de la fórmula (xvii) se reseñan en la tabla 3 mediante los números asignados a R^{24}, R^{25}, Ar, R^{5} y R^{23} en la fórmula anterior con arreglo a la convención siguiente: R^{24}.R^{25}.Ar.R^{5}.R^{23}. Para cada uno de los restos, las estructuras se asignan al número indicado en las siguientes tablas R^{24}, R^{25}, Ar, R^{5} y R^{23}.
La variable R^{24} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{24}
1 2 3 4 5 6 7 8
R^{24} = F Cl Br NHAc CF_{3} Me CO_{2}Et OMe
La variable R^{25} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{25}
1 2 3 4 5 6 7 8
R^{25} = F Cl Br NHAc CF_{3} Me CO_{2}Et OMe
La variable Ar se divide en dos grupos, cada uno contiene una lista de cuatro sustituyentes distintos. Los sustituyentes del grupo 1 de la variable Ar se asignan a los número siguientes.
124
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable Ar se asignan a los números siguientes.
125
La variable R^{5} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{5}
126
La variable R^{23} se divide en dos grupos, cada uno de ellos contiene una lista de cuatro sustituyentes distintos. Los sustituyentes del grupo 1 de la variable R^{23} se asignan a los números siguientes.
128
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable R^{23} se asignan a los números siguientes.
129
La variable R^{5} se elige entre ocho sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{5}
130
La variable X se elige entre cuatro sustituyentes distintos asignados a los números siguientes.
TABLA X
1 2 3 4
X = furano-2,5-diilo C(O)OCH_{2} C(O)NHCH_{2} NHC(O)CH_{2}
Los ejemplos de los principios activos latentes (prodrugs) preferidos de los compuestos de la fórmula I se nombran en la tabla 6 del modo indicado en la siguiente tabla (xi) de principio activo latente:
(xix)R^{5} -- X -- P'
Los compuestos preferidos de la fórmula (xix) se indican en la tabla 6 y se designan mediante los números asignados a P', R^{5} y X de la anterior fórmula (xix) con arreglo al orden siguiente: P'.R^{5}.X. Para cada uno de los restos, las estructuras se asignan a un número que se recoge en las siguientes tablas de P', de R^{5} y de X.
La variable P' se divide en dos grupos, cada uno de ellos consta de siete sustituyentes distintos. Los sustituyentes del grupo 1 de la variable P' se asignan a los números siguientes.
TABLA P'
132
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable P' se asignan a los números siguientes.
134
La variable R^{5} se elige entre nueve sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{5}
136
La variable X se elige entre seis sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA X
1 2 3 4 5 6
X = furano-2,5-diilo C(O)OCH_{2} C(O)NHCH_{2} NHC(O)CH_{2} piridina-2,6-diilo CH_{2}OCH_{2}
TABLA 6
138
Los números designados en la tabla 1 se refieren también a principios activos latentes (prodrugs) de compuestos de la fórmula X, que se ajustan a la siguiente fórmula (xx):
139
En la anterior fórmula (xx), Ar significa arilo, incluido el heteroarilo, y está sustituido por R^{25}. Los compuestos preferidos de la fórmula (xx) se incluyen en la lista de la tabla 1 mediante números asignados a Ar', R^{25} , R^{23} y Ar con arreglo a la convención siguiente: Ar'.R^{25}.R^{23}. Ar. Para cada resto, las estructuras se asignan a un número en las tablas siguientes de Ar', R^{25}, R^{23} y Ar, en las que R^{25} es un sustituyente unido a Ar.
La variable Ar' se elige entre siete sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA Ar'
140
La variable R^{25} se elige entre nueve sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
Tabla R^{25}
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R^{25} = F Cl Br NHAc CF_{3} Me Et OMe CO_{2}Et
La variable R^{23} se elige entre nueve sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{23}
142
La variable Ar se elige entre seis sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA Ar
144
Los números asignados en la tabla 6 se refieren también a los principios activos latentes (prodrugs) de los compuestos de la fórmula X que se ajustan a la siguiente fórmula (xxi):
145
En la anterior fórmula (xxi), Ar significa arilo, incluido el heteroarilo, y está sustituido por R^{25}. Los compuestos preferidos de la fórmula (xxi) se reseñan en la tabla 6 mediante números asignados a Ar', R^{25} y Ar con arreglo a la convención siguiente: Ar'.R^{25}.Ar. Para cada resto, las estructuras se asignan a un número en las siguientes tablas de A', de R^{25} y de Ar.
La variable Ar' se elige entre siete sustituyentes distintos asignados a los números siguientes.
TABLA Ar'
146
147
La variable R^{25} se elige entre nueve sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R^{25}
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R^{25} = F Cl Br NHAc CF_{3} Me Et OMe CN
La variable Ar se elige entre seis sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA Ar
148
Los números asignados en la tabla 6 se refieren también a los principios activos latentes (prodrugs) preferidos de los compuestos de la fórmula X que se ajustan a la siguiente fórmula (xxii):
149
Los compuestos preferidos de la fórmula (xxii) se incluyen en la tabla 6 mediante números asignados a P', R' y R'' según la convención siguiente: P'.R'.R''. Para cada resto, las estructuras se asignan a un número en las siguientes tablas de P', R' y R''.
La variable P' se divide en dos grupos, cada uno contiene siete sustituyentes distintos. Los sustituyentes del grupo 1 de la variable P' se asignan a estos números.
TABLA P'
150
Los sustituyentes del grupo 2 de la variable P' se asignan a los números siguientes.
152
La variable R' se elige entre nueve sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R'
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R' = H Me Et OMe Br Cl CO_{2}Et Pr-i Pr-c
La variable R'' se elige entre seis sustituyentes distintos, asignados a los números siguientes.
TABLA R''
1 2 3 4 5 6
R'' = H Br Cl SCN Me OMe
Sección 1
Síntesis de compuestos de la fórmula I
La síntesis de los compuestos comprendidos en la presente invención consta por ejemplo de algunas o de todas las etapas generales siguientes: (1) obtención del principio activo latente (prodrug) fosfonato; (2) desprotección del éster fosfonato; (3) modificación del heterociclo; (4) adición de un componente fosfonato al heterociclo; (5) síntesis del heterociclo; (6) cierre del anillo para sintetizar un heterociclo con un resto fosfonato presente y (7) obtención de los productos intermedios requeridos. Estas etapas se ilustran en el esquema siguiente para los compuestos de la fórmula I en la que R^{5} es un anillo heteroaromático de 5 eslabones. Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un anillo heteroaromático de 6 eslabones u otros anillos heteroaromáticos se obtienen de forma similar. Los procedimientos se pueden aplicar también de forma general a los compuestos de la fórmula I en la que los dos grupos Y no son -O-.
154
(1) Obtención de un principio activo latente (prodrug) fosfonato
Los principios activos latentes (prodrugs) pueden introducirse en distintas etapas de la síntesis. A menudo, la mayor parte de estos principios activos latentes se sintetizan con ácidos fosfónicos de la fórmula 2, debido a fiabilidad. Estos principios activos latentes pueden introducirse con ventaja en una etapa inicial, con la condición de que sean capaces de resistir las condiciones de reacción de las etapas siguientes.
Los compuestos de la fórmula 2 pueden alquilarse con compuestos electrófilos (por ejemplo haluros de alquilo, sulfonatos de alquilo, etc.) en condiciones de reacción idóneas para la sustitución nucleófila, obteniéndose ésteres fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es un grupo aciloxialquilo, pueden sintetizarse mediante una alquilación directa de compuestos de la fórmula 2 con un haluro de aciloxialquilo adecuado (p.ej. Cl, Br, I; Ehaddadi y col., Phosphorus Sulfur 54 (1-4), 143, 1990; Hoffmann, Synthesis, 62, 1988) en presencia de una base idónea (p.ej. la N,N'-diciclohexil-4-morfolinacarboxamidina, la trietilamina, la base de Hunig, etc.) en un disolvente idóneo, por ejemplo la 1,1-dimetilformamida ("DMF") (Starrett y col., J. Med. Chem. 1857, 1994). El componente carboxilato de estos haluros de aciloxialquilo incluye pero no se limita al acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato y otros carboxilatos. Si fuera apropiado se puede abordar la modificación ulterior después de la formación de estos ésteres fosfonato de aciloxialquilo, por ejemplo una reducción de un grupo nitro. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 3, en la que A es un grupo NO_{2}, pueden convertirse en compuestos de la fórmula 3, en la que A es un grupo H_{2}N en condiciones idóneas de reducción (Dickson y col., J. Med. Chem. 39, 661, 1996; Iyer y col., Tetrahedron Lett. 30, 7141, 1989; Srivastva y col., Bioorg. Chem. 12, 118, 1984). Estos métodos pueden hacerse extensivo a la síntesis de otros tipos de principios activos latentes (prodrugs), por ejemplo los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es un grupo 3-ftalidililo, un 2-oxo-4,5-dideshidro-1,3-dioxolanometilo o un 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo (Biller y col., US-5 157 027; Serafinowska y col., J. Med. Chem. 38, 1372, 1995; Starrett y col., J. Med. Chem. 37, 1857, 1994; Martin y col., J. Pharm. Sci. 76, 180, 1987; Alexander y col., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853, 1994; EPO-0632048A1). Los dialquilacetales de N,N-dimetilformamida pueden utilizarse para alquilar ácidos fosfónicos (Alexander, P., y col., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853, 1994). Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo, pueden sintetizarse también mediante una alquilación directa del ácido fosfónico libre con haluros apropiados en presencia de una base idónea (p.ej. el NaH o la diisopropiletilamina, Biller y col., US-5 157 027; Serafinowska y col., J. Med. Chem. 38, 1372, 1994; Starrett y col., J. Med. Chem. 37, 1857, 1994; Martin y col., J. Pharm. Sci. 76, 180, 1987; Alexander y col., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853, 1994; EPO-0632048A1).
Como alternativa, estos principios activos latentes (prodrugs) fosfonato pueden sintetizarse también por reacciones de los diclorofosfonatos correspondientes con un alcohol (Alexander y col., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853, 1994). Por ejemplo, las reacciones de un diclorofosfonato con fenoles sustituidos o con aralquilalcoholes en presencia de una base (p.ej. piridina, trietilamina, etc.) proporcionan compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es un grupo arilo (Khamnei y col., J. Med. Chem. 39, 4109, 1996; Serafinowska y col., J. Med. Chem. 38, 1372, 1995; De Lombaert y col., J. Med. Chem. 37, 498, 1994) o un grupo arilalquilo (Mitchell y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 38, 2345, 1992). Los principios activos latentes (prodrugs) que contienen un resto disulfuro (Puech y col., Antiviral Res. 22, 155, 1993) pueden obtenerse también partiendo de un diclorofosfonato y de disulfuro de 2-hidroxietilo en condiciones estándar. Los diclorofosfonatos son también útiles para la obtención de varias fosforamidas como "prodrugs". Por ejemplo, tratando un diclorofosfonato con amoníaco se obtienen una monofosfonamida y una difosfonamida; si se trata un diclorofosfonato con un 1-amino-3-propanol se obtiene una 1,3-propilfosfonamida cíclica; tratando un clorofosfonato de monofenilo con éster de aminoácido en presencia de una base idónea se obtiene un monofosfonamidato de monofenilo sustituido.
Estos diclorofosfonatos reactivos pueden generarse a partir de los ácidos fosfónicos correspondientes con un agente clorante (p.ej. cloruro de tionilo, ver Starrett y col., J. Med. Chem. 1857, 1994; cloruro de oxalilo, ver Stowell y col., Tetrahedron Lett. 31, 3261, 1990; y pentacloruro de fósforo, ver Quast y col., Synthesis 490, 1974). Como alternativa, un diclorofosfonato pueden generarse también a partir de los ésteres fosfonato de disililo correspondientes (Bhongle y col., Synth. Commun. 17, 1071, 1987) o de ésteres fosfonato de dialquilo (Still y col., Tetrahedron Lett., 24, 4405, 1983; Patois y col., Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 485, 1993).
Los ésteres clorofosfonato de monofenilo pueden prepararse a partir de ésteres fosfonato de monofenilo empleando los métodos descritos anteriormente para la síntesis de los diclorofosfonatos, y los ésteres fosfonato de monofenilo se obtienen con facilidad a partir de sus correspondientes ésteres fosfonato de difenilo mediante una hidrólisis catalizada con una base (p.ej. hidróxido sódico). Como alternativa, el tratamiento de un diclorofosfonato con un equivalente de un fenol seguido por la adición de una amina (p.ej. el alaninato de etilo) en presencia de una base idónea (p.ej. piridina o trietilamina) proporciona también un monofosfonamidato de monofenilo. Si se emplean fenoles sustituidos o bien otros aril-OH en lugar del fenol, entonces estos métodos son útiles para la síntesis de varios monofosfonamidatos de monoarilo en calidad de principios activos latentes (prodrugs) de la fórmula I.
Además, estos "prodrugs" pueden obtenerse por reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis 1, 1981; Campbell, J. Org. Chem. 52, 6331, 1992) y otras reacciones de adición (p.ej. empleando carbodiimidas: Alexander y col., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853, 1994; Casara y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 145, 1992; Ohashi y col., Tetrahedron Lett. 29, 1189, 1988; y sales de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio: Campagne y col., Tetrahedron Lett. 34, 6743, 1993).
El R^{1} puede introducirse en una etapa temprana de la síntesis, suponiendo que sea compatible con las etapas de reacción siguientes. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es grupo arilo, pueden obtenerse por metalación de un heterociclo 2-furanilo (p.ej. empleando LDA) y posterior captura del anión con un clorofosfato de diarilo.
Está previsto que los compuestos de la fórmula I puedan ser ésteres fosfonato mixtos (p.ej. ésteres de fenilo y de bencilo, o bien ésteres de fenilo y de aciloxialquilo), incluidos los ésteres mixtos combinados químicamente, por ejemplo los principios activos latentes (prodrugs) combinados de fenilo y bencilo, descritos por Meier y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 99, 1997.
Los ésteres fosfonato de propilo cíclicos pueden sintetizarse por reacciones de los correspondientes diclorofosfonatos con un 1,3-propanodiol sustituido o por reacciones de adición empleando los reactivos adecuados (p.ej. DCC, EDCl, pyBOP, ver Hoffmann, Synthesis, 62, 1988). Algunos de estos métodos son útiles para la obtención de los 1,3-propanodioles que se describen seguidamente.
Síntesis de un 1,3-propanodiol
Pueden seguirse varios métodos para obtener 1,3-propanodioles, por ejemplo 1,3-propanodioles (i) sustituidos en posición 1, (ii) sustituidos en posición 2, (iii) fusionados en las posiciones 1,2 o bien 1,3. Los sustituyentes del resto principio activo latente (prodrug) de los compuestos de la fórmula I (es decir, sustituyentes sobre el resto 1,3-propanodiol) pueden introducirse o modificarse durante la síntesis de estos dioles o después de la síntesis de los compuestos de la fórmula 2.
(i) 1,3-propanodioles sustituidos en posición 1
Los 1,3-propanodioles útiles para la síntesis de compuestos de la presente invención pueden obtenerse por varios métodos de síntesis. Las adiciones de un arilo de Grignard a un 1-hidroxipropan-3-al permite obtener 1,3-propanodioles sustituidos por arilo en posición 1 (etapa a). Este método es idóneo para la conversión de varios haluros de arilo en 1,3-propanodioles sustituidos por arilo en posición 1 (Coppi y col., J. Org. Chem. 53, 911, 1988). Las conversiones de haluros de arilo en 1,3-propanodioles 1-sustituidos pueden lograrse también mediante reacciones de Heck (p.ej. adiciones con 1,3-diox-4-eno) seguidas de reducciones y subsiguientes reacciones de hidrólisis (Sakamoto y col., Tetrahedron Lett. 33, 6845, 1992). Varios aldehídos aromáticos pueden convertirse también en 1,3-propanodioles sustituidos en posición 1 empleando reacciones de adición de alquenilo de Grignard seguidas de reacciones de hidroboración-oxidación (etapa b).
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Las reacciones aldólicas entre un enolato (p.ej. enolatos de litio, de boro, de estaño) de un derivado de ácido carboxílico (p.ej. acetato de tert-butilo) y un aldehído y las reacciones (p.ej. las reacciones aldólicas de Evans) son particularmente útiles para la síntesis asimétrica de 1,3-propanodioles quirales. Por ejemplo, la reacción de un enolato metálico del acetato de t-butilo con un aldehído aromático, seguida de la reducción de un éster (etapa e), proporciona un 1,3-propanodiol (Turner, J. Org. Chem. 55, 4744, 1990). Como alternativa, la epoxidación de alcoholes cinamílicos empleando métodos conocidos (p.ej. epoxidaciones de Sharpless y otras reacciones de epoxidación asimétrica) seguidas de reacciones de reducción (p.ej. empleando reductores de Al) proporcionan diversos 1,3-propanodioles (etapa c). Los 1,3-propanodioles enantioméricamente puros pueden obtenerse por reacciones de reducción asimétrica (p.ej. reducciones de borano quiral) de 3-hidroxi-cetonas (Ramachandran y col., Tetrahedron Lett. 38, 761, 1997). Como alternativa, la resolución de 1,3-propanodioles racémicos empleando diversos métodos (p.ej. métodos enzimáticos o químicos) puede proporcionar el 1,3-propanodiol enantioméricamente puro. Los propan-3-oles con un sustituyente heteroarilo en posición 1 (p.ej. un piridilo, un quinolinilo o un isoquinolinilo) pueden oxidarse para obtener el 1,3-propanodiol sustituido en posición 1 empleando reacciones de formación de N-óxido seguidas de una reacción de reordenamiento en medio anhídrido acético (etapa d) (Yamamoto y col., Tetrahedron 37, 1871, 1981).
(ii) 1,3-propanodioles sustituidos en posición 2
Se puede obtener un gran número de 1,3-propanodioles sustituidos en posición 2, útiles para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, partiendo de otros 1,3-propanodioles (p.ej. de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodioles) con arreglo a métodos convencionales de la química (Larock, Comprehensive Organic Transformations, editorial VCH, Nueva York, 1989).
Por ejemplo, las reducciones de un trialcoxicarbonilmetano en condiciones conocidas proporcionan un triol mediante la reducción completa (etapa a) o un ácido bis(hidroximetil)acético mediante la hidrólisis selectiva de uno de los grupos éster seguida de la reducción de los dos grupos éster restantes. Se sabe también que los nitrotrioles proporcionan trioles después de una eliminación reductora (etapa b) (Latour y col., Synthesis 8, 742, 1987). Además, un 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol puede convertirse en un derivado monoacilado (p.ej. acetilo, metoxicarbonilo) empleando un cloruro de acilo o un cloroformiato de alquilo (p.ej. el cloruro de acetilo o el cloroformiato de metilo) (etapa d) empleando métodos conocidos de la química (Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, editorial Wiley, Nueva York, 1990). Pueden utilizarse también otras manipulaciones de grupos funcionales para obtener los 1,3-propanodioles, por ejemplo la oxidación de uno de los grupos hidroxilmetilo de un 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol para obtener un aldehído, seguida de reacciones de adición con un arilo de Grignard (etapa c). Los aldehídos pueden convertirse en aminas mediante reacciones de aminación reductora (etapa e).
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(iii) 1,3-propanodioles fusionados
A partir de un 1,3-ciclohexanodiol pueden obtenerse compuestos de la fórmula I, en la que V y Z o bien V y W están unidos mediante cuatro carbonos para formar un anillo. Por ejemplo, el cis,cis-1,3,5-ciclohexanotriol puede modificarse (del modo descrito en la sección (ii)) para obtener varios 1,3,5-ciclohexanotrioles más, que son útiles para las síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} y R^{1} juntos son
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en la que V y W están unidos mediante 3 átomos para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos de carbono sustituido por un grupo hidroxi. Se pretende que estas modificaciones puedan realizarse antes o después de la formación de un éster cíclico de fosfonato de 1,3-propanodiol. Pueden prepararse también varios 1,3-ciclohexanodioles mediante reacciones de Diels-Alder (p.ej. utilizando una pirona en calidad de dieno: Posner y col., Tetrahedron Lett. 32, 5295, 1991). Los 2-hidroximetilciclohexanoles y los 2-hidroximetilciclopentanoles son útiles para obtener compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} y R^{1} juntos son
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en la que V y Z están unidos mediante 2 ó 3 átomos para formar un grupo cíclico que contiene 5 ó 6 átomos de carbono. Los derivados 1,3-ciclohexanodiol pueden obtenerse también por métodos de reacción de cicloadición. Por ejemplo, los cicloaductos resultantes de reacciones de cicloadición de un óxido de nitrilo y una olefina pueden convertirse en un derivado 2-cetoetanol que seguidamente puede convertirse en un 1,3-propanodiol (incluido el 1,3-ciclohexanodiol, el 2-hidroximetilciclohexanol y el 2-hidroximetilciclopentanol) empleando métodos conocidos de la química (Curran y col., J. Am. Chem. Soc. 107, 6023, 1985). Como alternativa, los productos previos de síntesis del 1,3-ciclohexanodiol pueden obtener a partir del ácido quínico (Rao y col., Tetrahedron Lett. 32, 547, 1991).
2) Desprotección de un éster fosfonato
Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es H, pueden obtenerse a partir de ésteres fosfonato empleando condiciones ya conocidas de descomposición de ésteres fosfato y fosfonato. Se emplean generalmente haluros de sililo para descomponer varios ésteres fosfonato y la siguiente hidrólisis en condiciones suaves de los ésteres fosfonato de sililo resultante proporciona los ácidos fosfónicos deseados. Cuando sea necesario, para la síntesis de compuestos ácido lábiles pueden emplearse eliminadores (scavenger) de ácidos (p.ej. el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, la 2,6-lutidina, etc.). Estos haluros de sililo incluyen el clorotrimetilsilano (Rabinowitz, J. Org. Chem. 28, 2975, 1963), el bromotrimetilsilano (McKenna y col., Tetrahedron Lett. 155, 1977) y el yodotrimetilsilano (Blackburn y col., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 870, 1978). Como alternativa, los ésteres fosfonato pueden descomponerse en condiciones muy ácidas (p.ej. HBr o HCl, ver Moffatt y col., patente US-3 524 846 de 1970). Estos ésteres pueden descomponerse también vía diclorofosfonatos, obtenidos por tratamiento de ésteres con agentes halogenantes (p.ej. pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, Bbr_{3}, ver Pelchowicz y col., J. Chem. Soc. 238, 1961) seguido de la hidrólisis acuosa para obtener los ácidos fosfónicos.
Los ésteres fosfonato de arilo y de bencilo pueden descomponerse en condiciones de hidrogenólisis (Lejczak y col., Synthesis 412, 1982; Elliott y col., J. Med. Chem. 28, 1208, 1985; Baddiley y col., Nature 171, 76, 1953) o en condición de reducción con metales (Shafer y col., J. Am. Chem. Soc. 99, 5118, 1977). Para la descomposición de diversos ésteres fosfonato se han empleado también condiciones electroquímicas (Shono y col., J. Org. Chem. 44, 4508, 1979) y de pirólisis (Gupta y col., Synth. Commun. 10, 299, 1980).
(3) Modificación de un heterociclo existente
La síntesis de los heterociclos contemplados en los compuestos de la invención se ha estudiado y descrito bien en numerosos artículos de recopilación (ver sección 4). Aunque es ventajoso tener los sustituyentes deseados insertados en estos heterociclos antes de iniciar la síntesis de los compuestos de la fórmula 4, en algunos casos, los sustituyentes deseados no son compatibles con las reacciones ulteriores y por lo tanto es necesario efectuar modificaciones de los heterociclos existentes en un momento posterior del esquema de síntesis empleando métodos convencionales de la química (Larock, Comprehensive organic transformations, editorial VCH, Nueva York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis, Pergamon Press, Nueva York, 1991). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la que A, A'' y B son halo o un grupo ciano, pueden obtenerse a partir del correspondiente grupo amina por conversión del grupo diazonio y reacción con varias sales de cobre (I) (p.ej. CuI, CuBr, CuCl, CuCN). Los halógenos pueden introducirse por halogenación directa de varios heterociclos. Por ejemplo, los 2-aminotiazoles no sustituidos en posición 5 pueden convertirse en 2-amino-5-halotiazoles empleando varios reactivos (p.ej. NIS, NBS, NCS). Los haluros de heteroarilo son también compuestos intermedios útiles y a menudo se convierten fácilmente en otros sustituyentes (por ejemplo A, A'', B, B'', C'', D, D'', E y E'') mediante reacciones de adición asistidas con metales de transición, por ejemplo las reacciones de Suzuki, Heck o Stille (Farina y col., Organic Reactions, vol. 50, Wiley, Nueva York, 1997; Mitchell, Synthesis 808, 1992; Suzuki, Pure App. Chem. 63, 419, 1991; Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, San Diego, 1985). Los compuestos de la fórmula I, en la que A es un grupo carbamoílo, pueden obtenerse a partir de sus correspondientes ésteres carboxilato de alquilo vía aminólisis con varias aminas y las modificaciones convencionales de los grupos funcionales de ésteres carboxilato de alquilo son útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que A es un grupo -CH_{2}OH o un grupo -CH_{2}-halo. Las reacciones de sustitución de haloheterociclos (p.ej. 2-bromotiazol, 5-bromotiazol) con varios nucleófilos (p.ej. HSMe, HOMe, etc.) constituyen otro método de introducir sustituyentes tales como A, A'', B y B''. Por ejemplo, la sustitución del 2-clorotiazol con metanotiol proporciona el correspondiente 2-metiltiotiazol.
Se pretende que, cuando sea necesario, la alquilación de los átomos de nitrógeno de los heterociclos (p.ej. imidazoles, 1,2,4,-triazoles y 1,2,3,4-tetrazoles) pueda realizarse con facilidad aplicando por ejemplo reacciones estándar de alquilación (con un haluro de alquilo, un haluro de aralquilo, un sulfonato de alquilo o un sulfonato de aralquilo) o reacciones de Mitsunobu (con un alcohol).
(4) Adición de un componente fosfonato a un heterociclo
Cuando sea viable, los compuestos descritos en la presente invención se obtienen con ventaja mediante una vía convergente de síntesis que comprende la adición de un componente diéster fosfonato a un heterociclo.
Las reacciones de adición, catalizadas por metales de transición, por ejemplo las reacciones de Stille o de Suzuki son particularmente indicadas para la síntesis de compuestos de la fórmula I. Las reacciones de adición entre un haluro o un triflato de heteroarilo (p.ej. la 2-bromopiridina) y un M-PO_{3}R', en el que M es un grupo 2-(5-tributilestannil)furanilo o un 2-(5-boronil)furanilo en condiciones de reacción catalizada por paladio (Farina y col., Organic Reactions, vol. 50, Wiley, Nueva York, 1997; Mitchell, Synthesis, 808, 1992; Suzuki, Pure App. Chem. 63, 419, 1991) proporcionan compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo furano-2,5-diilo. Se pretende que la naturaleza de los reactivos de adición para estas reacciones pueda incluso invertirse (p.ej. adición de heterociclos trialquilestannilo o boronilo con halo-X-P(O)(O-alquilo)_{2}). Se han publicado también otras reacciones de adición entre organoestannanos y un haluro de alquenilo o un triflato de alquenilo, que pueden utilizarse para obtener compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquenilo. La reacción de Heck puede utilizarse para obtener compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquinilo (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, San Diego, 1985). Estas reacciones son especialmente indicadas para la síntesis de varios compuestos heteroaromáticos R^{5} para compuestos de la fórmula I, dada la disponibilidad de numerosos heterociclos halogenados y estas reacciones son particularmente indicadas para las síntesis paralelas, p.ej. síntesis combinatoria sobre fase sólida, Bunin, B.A., The Combinatorial Index, Academic Press, San Diego, 1998) o en fase solución (Flynn, D.L. y col., Curr. Op. Drug Disc. Dev. 1, 1367, 1998) para generar amplias bibliotecas (libraries) combinatorios. Por ejemplo, el 5-yodo-2-furanilfosfonato de etilo puede adicionarse sobre una resina de Wang en condiciones apropiadas para una reacción de adición. el 5-yodo-2-[5-(O-etil-O-resina de Wang)]fosfonofurano adicionado sobre la resina puede someterse seguidamente a reacciones de Suzuki y de Stille catalizadas con metales de transición (ya descritas anteriormente) con organoboranos y organoestaños en un modo paralelo al descrito en las bibliotecas (libraries) de compuestos de la fórmula 3, en la que X es furano-2,5-diilo.
Las reacciones de sustitución son útiles para la adición de un componente diéster fosfonato a un heterociclo. Por ejemplo, el cloruro de cianurilo puede sustituirse por mercaptoalquilfosfonatos de dialquilo o con aminoalquilfosfonatos de dialquilo para obtener compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es 1,3,5-triazina, X es un grupo alquiltio o alquilamino. Las reacciones de alquilación pueden aplicarse también para unir un componente diéster fosfonato a un heterociclo. Por ejemplo se puede alquilar un tiol heteroaromático (p.ej. un 1,3,4-tiadiazol-2-tiol) con un derivado metilfosfonato de dialquilo (p.ej. ICH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TsOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TfOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}) para obtener compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquiltio. En otro aspecto, las reacciones de alquilación de un ácido carboxílico heteroaromático (p.ej. un ácido tiazol-4-carboxílico) con un derivado de metilfosfonato de dialquilo (p.ej. ICH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TsOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TfOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}) permiten obtener compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alcoxicarbonilo, mientras que las reacciones de alquilación de un ácido tiocarboxílico heteroaromático (p.ej. un ácido tiazol-4-tiocarboxílico) con un derivado metilfosfonato de dialquilo (p.ej. ICH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TsOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TfOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}) conducen a compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquiltiocarbonilo. Las sustituciones de heterociclos haloalquilo (p.ej. 4-haloalquiltiazol) con compuestos nucleófilos que tengan el grupo fosfonato (hidroximetilfosfonato de dietilo) son útiles para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alcoxialquilo o alquiltioalquilo. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo -CH_{2}OCH_{2}-, pueden obtenerse partiendo de la 2-clorometilpiridina o del 4-clorometiltiazol empleando hidroximetilfosfonato de dialquilo y una base idónea (p.ej. hidruro sódico). Es posible invertir la naturaleza de los agentes nucleófilos y electrófilos empleados en reacciones de sustitución, es decir los ésteres de haloalquil- y /o sulfonilalquilfosfonatos pueden sustituirse con heterociclos que contengan un nucleófilo (p.ej. una 2-hidroxialquilpiridina, una 2-mercaptoalquilpiridina o un 4-hidroxialquiloxazol).
Las reacciones conocidas de formación del enlace amida (p.ej. el método de los haluros de acilo, el método de los anhídridos mixtos, el método de la carbodiimida) pueden utilizarse también para adicionar un componente diéster fosfonato sobre un ácido carboxílico heteroaromático para obtener compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo. Por ejemplo, la adición de un ácido tiazol-4-carboxílico con un aminoalquilfosfonato de dialquilo o con un hidroxialquilfosfonato de dialquilo, conduce a compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un tiazol y X es un grupo alquilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo. Como alternativa, la naturaleza de los reactivos de adición puede invertirse para obtener compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquilcarbonilamino. Por ejemplo, los 2-aminotiazoles pueden unirse a (RO)_{2}P(O)-alquil-CO_{2}H (p.ej. el ácido dietilfosfonoacético) en estas condiciones de reacción para obtener compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un tiazol y X es un grupo alquilcarbonilamino. Estas reacciones son útiles también para síntesis paralelas de bibliotecas de compuestos mediante métodos de química combinatoria sobre fase sólida o en fase solución. Por ejemplo la HOCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina), la H_{2}NCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina) y la HOOCCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina), obtenidas por métodos conocidos, pueden adicionarse sobre varios heterociclos aplicando las reacciones descritas anteriormente, proporcionando bibliotecas de compuestos de la fórmula 3, en la que X es un -C(O)OCH_{2}-, un -C(O)NHCH_{2}- o un -NHC(O)CH_{2}-.
Las reacciones de reordenamiento pueden utilizarse también para obtener compuestos contemplados en la presente invención. Por ejemplo, el reordenamiento de Curtius de un ácido tiazol-4-carboxílico en presencia de un hidroxialquilfosfonato de dialquilo o un aminoalquilfosfonato de dialquilo conduce a compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquilaminocarbonilamino o alcoxicarbonilamino. Estas reacciones pueden adoptarse también para síntesis combinatorias de varias bibliotecas de compuestos de la fórmula 3. Por ejemplo, las reacciones de reordenamiento de Curtius entre un ácido carboxílico heterocíclico y una HOCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina) o una H_{2}NCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina) pueden dar lugar a bibliotecas de compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo -NHC(O)OCH_{2}- o
-NHC(O)NHCH_{2}-.
Para compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo alquilo, el grupo fosfonato puede introducirse mediante otros métodos convencionales de formación de fosfonato, por ejemplo la reacción de Michaelis-Arbuzov (Bhattacharya y col., Chem. Rev. 81, 415, 1981), la reacción de Michaelis-Becker (Blackburn y col., J. Organomet. Chem. 348, 55, 1988) y reacciones de adición de fósforo sobre compuestos electrófilos (tales como aldehídos, cetonas, haluros de acilo, iminas y otros derivados carbonilo).
El componente fosfonato puede introducirse también mediante reacciones de litiación. Por ejemplo, la litiación de una 2-etinilpiridina empleando una base idónea y seguida de la captura del anión resultante con un clorofosfonato de dialquilo conduce a compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un grupo piridilo y X es un grupo 1-(2-fosfono)etinilo.
(5) Síntesis (construcción) de un heterociclo
Aunque los heterociclos existentes son útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I, si fuera necesario se pueden sintetizar (construir) los heterociclos que proporcionan compuestos de la presente invención y en algunos casos pueden preferirse para la obtención de determinados compuestos. La síntesis de heterociclos se ha descrito perfectamente en la bibliografía técnica recurriendo a condiciones de reacción muy diversas (Joule y col., Heterocyclic Chemistry, Chapman Hall, Londres, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology in Organic Synthesis, Academic Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, Wiley, Nueva York, 1984; Katritzky y col., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Oxford; Newkome y col., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Synthesis, Reaction and Applications, Wiley, Nueva York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds, Consultants Bureau, Nueva York). Algunos de los métodos que son útiles para la obtención de los compuestos de la presente invención se incluyen en forma de ejemplos en la descripción siguiente.
(i) Síntesis de un sistema de anillo tiazol
Los tiazoles útiles para la presente invención pueden obtenerse fácilmente empleando un gran número de reacciones de formación de anillo perfectamente conocidas (Metzger, Thiazole and its derivatives, parte 1 y parte 2, Wiley & Sons, Nueva York, 1979). Las reacciones de ciclación de tioamidas (p.ej. tioacetamida, tiourea) y compuestos alfa-halocarbonilo (tales como las alfa-halocetonas, los alfa-haloaldehídos) son especialmente indicadas para la síntesis de un sistema de anillo tiazol. Por ejemplo, las reacciones de ciclación entre tiourea y 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-1-oxo)alquil]furanos son útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un tiazol, A es un grupo amino y X es un grupo furano-2,5-diilo; la reacción de ciclación entre tiourea y un éster bromopiruvato de alquilo proporciona un 2-amino-4-alcoxicarboniltiazol que es útil para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un tiazol y X es un grupo alquilaminocarbonilo un alcoxicarbonilo, un alquilaminocarbonilamino o un alcoxicarbonilamino. Las tioamidas pueden obtenerse por reacciones descritas en la bibliografía técnica (Trost, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, Pergamon Press, Nueva York, páginas 419-434, 1991) y los compuestos alfa-halocarbonilo son fácilmente accesible a través de reacciones convencionales (Larock, Comprehensive Organic Transformations, editorial VCH, Nueva York, 1989). Por ejemplo, las amidas pueden convertirse en tioamidas empleando el reactivo de Lawesson o P_{2}S_{5} y las cetonas pueden halogenarse empleando diversos agentes halogenantes (p.ej. NBS, CuBr_{2}).
(ii) Síntesis de un sistema de anillo oxazol
Los oxazoles útiles para la presente invención pueden obtenerse empleando diversos métodos de la bibliografía técnica (Turchi, Oxazoles, Wiley & Sons, Nueva York, 1986). Las reacciones entre isocianuros (p.ej. isocianuro de tosilmetilo) y compuestos carbonilo (p.ej. aldehídos y cloruros de acilo) pueden utilizarse para la síntesis de sistemas de anillo oxazol (van Leusen y col., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Como alternativa, las reacciones de ciclación de amidas (p.ej. urea, carboxamidas) y compuestos alfa-halocarbonilo pueden utilizarse para la síntesis de un sistema de anillo oxazol. Por ejemplo, las reacciones de la urea y de un 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-1-oxo)alquil]furano son útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un oxazol, A es un grupo amino y X es un grupo furano-2,5-diilo. Las reacciones entre las aminas y los imidatos son también útiles para "construir" el sistema de anillo oxazol (Meyers y col., J. Org. Chem. 51(26), 5111, 1986).
(iii) Síntesis de un sistema de anillo piridina
Las piridinas útiles para la síntesis de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse mediante varios métodos conocidos de síntesis (Klingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, Nueva York, 1960-1984). Los compuestos 1,5-dicarbonilo o sus equivalentes pueden hacerse reaccionar con amoníaco o con compuestos que generan amoníaco para obtener las 1,4-dihidropiridinas, que se deshidrogenan fácilmente para rendir las piridinas. Cuando se utilizan compuestos 1,5-dicarbonilo insaturados o sus equivalentes (p. ej. iones pirilio) para la reacción con el amoníaco, entonces las piridinas se generan directamente. Los compuestos 1,5-dicarbonilo o sus equivalentes pueden obtenerse aplicando métodos químicos convencionales. Por ejemplo, las 1,5-dicetonas son accesibles a través de muchas vías, por ejemplo la adición de Michael de un enolato para obtener una enona (o una base de Mannich previa (Gill y col., J. Am. Chem. Soc. 74, 4923, 1952)), la ozonólisis de un producto ciclopenteno previo de síntesis o la reacción de éteres de silil-enol con alcoholes 3-metoxialílicos (Duhamel y col., Tetrahedron 42, 4777, 1986). Cuando uno de los carbonos del carbonilo está en estado de oxidación de ácido, entonces este tipo de reacción da lugar a 2-piridonas que pueden convertirse fácilmente en 2-halopiridinas (Isler y col., Helv. Chim. Acta 38, 1033, 1955) o en 2-aminopiridinas (Vorbruggen y col., Chem. Ber. 117, 1523, 1984). Como alternativa, una piridina puede obtenerse a partir de un aldehído, de un compuesto 1,3-dicarbonilo y amónico mediante la síntesis clásica de Hantzsch (Bossart y col., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 20, 762, 1981). Las reacciones de compuestos 1,3-dicarbonilo (o sus equivalentes) con las 3-amino-enonas o los 3-amino-nitrilos pueden utilizarse también para obtener piridinas (tales como la síntesis de Guareschi, ver Mariella, Org. Synth. Coll., vol. IV, 210, 1963). Los compuestos 1,3-dicarbonilo pueden obtenerse por reacciones de oxidación de los correspondientes 1,3-dioles o productos de reacción aldólica (Mukaiyama, Org. Reactions 28, 203, 1982). Las reacciones de cicloadición pueden utilizarse también para la síntesis de las piridinas, por ejemplo las reacciones de cicloadición entre oxazoles y alquenos (Naito y col., Chem. Pharm. Bull. 13, 869, 1965) y las reacciones de Diels-Alder entre 1,2,4-triazinas y enaminas (Boger y col., J. Org. Chem. 46, 2179, 1981).
(iv) Síntesis de un sistema de anillo pirimidina
Los sistemas de anillo de pirimidina útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I son fácilmente accesibles (Brown, The Pyrimidines, Wiley, Nueva York, 1994). Un método para la síntesis de pirimidina consiste en la adición de un fragmento N-C-N a un componente 1,3-dicarbonilo (o un equivalente del mismo). La selección del componente N-C-N-urea (Sherman y col., Org. Synth. Coll., vol. IV, 247, 1963), amida (Kenner y col., J. Chem. Soc. 125, 1943) o guanidina (Burgess, J. Org. Chem. 21, 97, 1956; VanAllan, Org. Synth. Coll., vol. IV, 245, 1963) determina la sustitución en el C-2 de los productos pirimidina. Este método es especialmente útil para la síntesis de compuestos de la fórmula I con varios grupos A. En otro método se pueden obtener pirimidinas por reacciones de cicloadición, tales como reacciones de aza-Diels-Alder entre una 1,3,5-triazina y una enamina o una inamina (Boger y col., J. Org. Chem. 57, 4331, 1992, y las referencias que incluye).
(v) Síntesis de un sistema de anillo imidazol
Los imidazoles útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I se obtienen fácilmente empleando diversas metodologías de síntesis. En general se emplean diversas reacciones de ciclación para sintetizar los imidazoles, por ejemplo las reacciones entre amidinas y alfa-halocetonas (Mallick y col., J. Am. Chem. Soc. 106(23), 7252, 1984) o alfa-hidroxicetonas (Shi y col., Synthetic Comm. 23(18), 2623, 1993), las reacciones entre urea y alfa-halocetonas y las reacciones entre aldehídos y compuestos 1,2-dicarbonilo en presencia de aminas.
(vi) Síntesis de un sistema de anillo isoxazol
Los isoxazoles útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I son fácilmente accesibles a través de diversas metodologías (tales como las reacciones de cicloadición entre óxidos de nitrilo y alquinos o compuestos metileno activos, la oximación de compuestos 1,3-dicarbonilo o compuestos carbonilo alfa,beta-acetilénicos o compuestos alfa,beta-dihalocarbonilo, etc.) que permiten obtener un sistema de anillo isoxazol (Grunanger y col., Isoxazoles, Wiley & Sons, Nueva York, 1991). Por ejemplo, las reacciones entre alquinos y 5-dietilfosfono-2-clorooximidofurano en presencia de una base (p.ej. trietilamina, base de Hunig, piridina) son útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un isoxazol y X es un grupo furano-2,5-diilo.
(vii) Síntesis de un sistema de anillo pirazol
Los pirazoles útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I se obtienen fácilmente mediante un gran número de métodos (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings, Interscience Publishers, Nueva York, 1967), por ejemplo las reacciones entre hidrazinas y compuestos 1,3-dicarbonilo o equivalentes 1,3-dicarbonilo (p.ej. uno de los grupos carbonilo está enmascarado en forma de enamina o de cetal o de acetal) y las adiciones de hidrazinas sobre acrilonitrilos seguidas de reacciones de ciclación (Dorn y col., Org. Synth. Coll., vol. V, 39, 1973). La reacción del 2-(2-alquil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-5-dietilfosfonofurano con hidrazinas es útil para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un pirazol, X es un grupo furano-2,5-diilo y B'' es un grupo alquilo.
(viii) Síntesis de un anillo 1,2,4-triazol
Los 1,2,4-triazoles útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I son fácilmente accesibles por diversas metodologías (Montgomery, 1,2,4-Triazoles, Wiley, Nueva York, 1981). Por ejemplo, las reacciones entre hidrazidas e imidatos o tioimidatos (Sui y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1929, 1998; Catarzi y col., J. Med. Chem. 38(2), 2196, 1995), las reacciones entre la 1,3,5-triazina y las hidrazinas (Grundmann y col., J. Org. Chem. 21, 1037, 1956) y las reacciones entre la aminoguanidina y los ésteres de ácidos carboxílicos (Ried y col., Chem. Ber. 101, 2117, 1968) se emplean para sintetizar los 1,2,4-triazoles.
(6) Cierre del anillo para sintetizar un heterociclo con un fosfonato
Los compuestos de la fórmula 4 pueden sintetizarse también efectuando una reacción de cierre de anillo para obtener un heterociclo a partir de productos previos que contengan un componente fosfonato. Por ejemplo, las reacciones de ciclación entre tiourea y 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-1-oxo)alquil]furano son útiles para sintetizar compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un tiazol, A es un grupo amino y X es un grupo furano-2,5-diilo. Los oxazoles de la presente invención pueden obtenerse también por una reacción de cierre de anillo. En este caso son útiles las reacciones de la urea y del 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-1-oxo)alquil]furano para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un oxazol, A es un grupo amino y X es un grupo furano-2,5-diilo. Las reacciones entre el 5-dietilfosfono-2-furaldehído, una alquilamina, una 1,2-dicetona y acetato amónico son útiles para sintetizar compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es un imidazol y X es un grupo furano-2,5-diilo. Estos tipos de reacciones de cierre de anillo pueden utilizarse además para la síntesis de piridinas o pirimidinas útiles para la presente invención. Por ejemplo, la reacción del 5-dietilfosfono-2-[3-dimetilamino-2-alquil)acriloil]furano y la cianoacetamida en presencia de una base permite obtener 5-alquil-3-ciano-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-2-piridonas (Jain y col., Tetrahedron Lett. 36, 3307, 1995). La posterior conversión de estas 2-piridonas en las correspondientes 2-halopiridinas (ver referencias citadas en la sección 3 para las modificaciones de heterociclos) conduce a compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es una piridina, A es un grupo halo, X es un grupo furano-2,5-diilo y B es un grupo alquilo. Las reacciones del 5-dietilfosfono-2-[3-dimetilamino-2-alquil)acriloil]furano y las amidinas en presencia de una base proporcionan 5-alquil-6-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]pirimidinas que permiten obtener compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es una pirimidina, X es un grupo furano-2,5-diilo y B es un grupo alquilo.
(7) Obtención de varios compuestos previos de síntesis, útiles para las reacciones de ciclación
Los productos intermedios, requeridos para la síntesis de los compuestos de la presente invención, se obtienen por lo general mediante un método ya conocido de la bibliografía técnica o por una modificación de un método conocido. La síntesis de algunos productos intermedios útiles para la síntesis de compuestos de la presente invención se describe en esta memoria.
Son varios los ésteres de arilfosfonato de dialquilo que son especialmente indicados para la síntesis de los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo furano-2,5-diilo, pueden obtenerse partiendo de un gran número de productos previos de tipo furanilo. Se pretende que la síntesis de otros productos previos de síntesis vaya seguida de algunas o todas estas etapas de reacción y algunas modificaciones de estas reacciones pueden ser necesarias para obtener determinados productos previos de síntesis. Los compuestos 5-dialquilfosfono-2-furanocarbonilo (p.ej. el 5-dietilfosfono-2-furaldehído, el 5-dietilfosfono-2-acetilfurano) son muy indicados para la síntesis de compuestos de la fórmula I, en la que X es un grupo furano-2,5-diilo. Estos productos intermedios pueden obtener a partir del furano o de derivados del furano empleando métodos convencionales de la química, por ejemplo reacciones de litiación, protección de grupos carbonilo y desprotección de grupos carbonilo. Por ejemplo, la litiación del furano empleando métodos conocidos (Gschwend, Org. React. 26, 1, 1979) seguida de la adición de agentes fosforilantes (p.ej. el ClPO_{3}R^{2}) permite obtener un 2-dialquilfosfono-furano (p.ej. el 2-dietilfosfonofurano). Este método puede aplicarse también al furano sustituido en posición 2 (p.ej. el ácido 2-furoico) para obtener el furano 5-dialquilfosfono-2-sustituido (p.ej. el ácido 5-dietilfosfono-2-furoico). Se pretende que otros ésteres fosfonato de arilo puedan obtenerse empleando este método o una modificación de este método. Como alternativa pueden aplicarse también otros métodos, por ejemplo las reacciones de haluros o triflatos de arilo catalizadas por metales de transición (Balthazar y col., J. Org. Chem. 45, 5425, 1980; Petrakis y col., J. Am. Chem. Soc. 109, 2831, 1987; Lu y col., Synthesis 726, 1987) pueden utilizarse para obtener fosfonatos de arilo. Los ésteres fosfonato de arilo pueden obtenerse también partiendo de fosfonatos de arilo en condiciones de reordenamiento aniónico (Melvin, Tetrahedron Lett. 22, 3375, 1981; Casteel y col., Synthesis 691, 1991). Las sales de N-alcoxi-arilo con derivados de metales alcalinos de fosfonatos de alquilo proporcionan otra vía general de síntesis de ésteres heteroaril-2-fosfonato (Redmore, J. Org. Chem. 35, 4114, 1970).
Puede utilizarse una segunda etapa de litiación para incorporar un segundo grupo al éster arilfosfonato de dialquilo, por ejemplo un grupo aldehído, un grupo trialquilestannilo o un grupo halo, a pesar de que se puedan aplicar también otros métodos conocidos para instalar estas funcionalidades (p.ej. aldehídos) (p.ej. reacción de Vilsmeier-Hack o reacción de Reimar-Teimann para la síntesis de aldehídos). En la segunda etapa de litiación se trata el anillo aromático litiado con reactivos que generan directamente el grupo funcional deseado (p.ej. un aldehído se usa la DMF, HCO_{2}R, etc.) o con reactivos que conduce a un grupo que posteriormente se transforma en el grupo funcional deseado empleando métodos ya conocidos de la química (p.ej. se pueden transformar en aldehídos los alcoholes, ésteres, nitrilos y alquenos). Por ejemplo, la litiación de un 2-dialquilfosfonofurano (p.ej. el 2-dietilfosfonofurano) en condiciones normales (p.ej. LDA en THF) seguida por la captura del anión generado con un electrófilo (p.ej. cloruro de tributil-estaño o yodo) proporciona un 2-dialquilfosfonofurano funcionalizado en posición 5 (p.ej. el 5-tributil-estannil-2-dietilfosfonofurano o el 5-yodo-2-dietilfosfonofurano). Se pretende además que la secuencia de estas reacciones pueda invertirse, es decir, el resto aldehído puede incorporarse después de realizada la reacción de fosforilación. El orden de la reacción dependerá de las condiciones de reacción y de los grupos protectores. Antes de la fosforilación puede intentarse además lograr la ventaja de proteger algunos de estos grupos funcionales empleando un gran número de métodos perfectamente conocidos (p.ej. protección de aldehídos en forma de acetales, aminales; protección de cetonas en forma de cetales). A continuación se desenmascara el grupo funcional protegido, después de realizada la fosforilación (Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York 1991). Por ejemplo, la protección del 2-furaldehído en forma de 1,3-propanodiol-acetal seguida de una etapa de litiación (empleando por ejemplo el LDA) y captura del anión con un clorofosfato de dialquilo (p.ej. el clorofosfato de dietilo) y posterior desprotección del grupo funcional acetal en condiciones normales de desprotección proporciona el 5-dialquilfosfono-2-furaldehído (p.ej. el 5-dietilfosfono-2-furaldehído). Otro ejemplo es la obtención de 5-ceto-2-dialquilfosfonofurano que consiste en las etapas siguientes: acilaciones del furano en condiciones de reacción de Friedel-Crafts para obtener el 2-cetofurano, protección ulterior de la cetona en forma de cetal (p.ej. el cetal cíclico de 1,3-propanodiol), seguida de la etapa de litiación ya descrita anteriormente proporcionan la 5-dialquilfosfono-2-furanocetona, estando la cetona protegida en forma de cetal cíclico del 1,3-propanodiol y protección final del cetal en condiciones ácidas, por ejemplo, proporcionan los 2-ceto-5-dialquilfosfonofuranos (p.ej. el 2-acetil-5-dietilfosfonofurano). Como alternativa, los 2-cetofurano pueden sintetizarse a través de reacciones catalizadas con paladio entre los 2-trialquilestannilfuranos (p.ej. el 2-tributilestannilfurano) y un cloruro de acilo (p.ej. cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo). Es ventajoso tener presente el resto fosfonato en los 2-trialquilestannilfuranos (p.ej. el 2-tributilestannil-5-dietilfosfonofurano). Los 2-ceto-5-dialquilfosfonofuranos pueden obtenerse también a partir del ácido 5-dialquilfosfono-2-furoico (p.ej. el ácido 5-dietilfosfono-2-furoico) por conversión del ácido en el correspondiente cloruro de acilo y después realizar la adición de un reactivo de Grignard.
Algunos de los productos intermedios descritos anteriormente pueden utilizarse también para la síntesis de otros productos intermedios útiles. Por ejemplo, el 2-ceto-5-dialquilfosfonofurano puede convertirse ulteriormente en un derivado 1,3-dicarbonilo que es útil para la síntesis de pirazoles, piridinas y pirimidinas. La reacción de un 2-ceto-5-dialquilfosfonofurano (p.ej. el 2-acetil-5-dietilfosfonofurano) con un acetal dialquilo de dialquilformamida (p.ej. el acetal dimetilo de la dimetilformamida) proporciona un equivalente 1,3-dicarbonilo en forma de 2-(3-dialquilamino-2-alquil-acriloil)-5-dialquilfosfonofurano (p.ej. 2-(3-dimetilaminoacriloil)-5-dietilfosfonofurano).
Se pretende que los métodos descritos antes para la síntesis de derivados furano puede aplicarse directamente o con algunas modificaciones a la síntesis de varios productos intermedios útiles, por ejemplo los ésteres fosfonato de arilo (p.ej. los ésteres fosfonato de tienilo, fosfonato de fenilo o fosfonato de piridilo).
Es imaginable que, si procede, se aplican los métodos de síntesis descritos anteriormente para síntesis paralelas, ya sea en fase sólida, ya sea en solución, para proporcionar una exploración SAR (structure activity relationship) rápida de los inhibidores de FBPasa contemplados en la presente invención, en el supuesto de que tenga éxito el desarrollo del método para estas reacciones.
Sección 2
Síntesis de compuestos de la fórmula X
La síntesis de compuestos contemplados en la presente invención incluye por ejemplo algunas o todas las etapas generales siguientes: (1) obtención de un principio activo latente (prodrug) fosfonato; (2) desprotección de un éster fosfonato; (3) síntesis ("construcción") de un heterociclo; (4) introducción del componente fosfonato; (5) síntesis del derivado anilina. La etapa (1) y la etapa (2) se han abordado en la sección 1 y las etapas (3), (4) y (5) se abordarán seguidamente. Estos métodos son también aplicables en general a compuestos de la fórmula X, en la que ninguno de los dos grupos Y es -O-.
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(3) Síntesis de un heterociclo i. Sistema de anillo benzotiazol
Los compuestos de la fórmula 3, en la que G'' = S, es decir, benzotiazoles, pueden obtenerse empleando varios métodos de síntesis, ya publicados en la bibliografía técnica. Dos de tales métodos se incluyen en los ejemplos posteriores. Un método es la modificación de derivados benzotiazol comerciales para obtener el grupo funcional apropiado en el anillo benzotiazol. Otro método es la fusión de varias anilinas (p.ej. compuestos de la fórmula 4) para "construir" la porción tiazol del anillo benzotiazol. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 3, en la que G'' = S; A = NH_{2}; L^{2}, E^{2}, J^{2} = H; X^{2} = CH_{2}O y R' = Et pueden obtenerse partiendo de los 4-metoxi-2-amino-tiazoles comerciales mediante una secuencia de dos etapas: la conversión del 4-metoxi-2-aminobenzotiazol en 4-hidroxi-2-aminobenzotiazol con reactivos del tipo BBr_{3} (Node, M. y col., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) o AlCl_{3} en presencia de un tiol (p.ej. el EtSH) (McOmie, J.F.W. y col., Org. Synth. Collect., vol. V, 412, 1973) seguida de la alquilación del grupo fenol con trifluormetilsulfonato de dietilfosfonometilo (Phillion, D.P. y col., Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) en presencia de una base idónea (p.ej. NaH) en disolvente apróticos polares (p.ej. DMF) proporcionan el compuesto buscado.
Pueden utilizarse diversos métodos para convertir varias anilinas en benzotiazoles (Sprague, J.M., Land, A.H., Heterocycle Compd. 5, 506-13, 1957). Por ejemplo, los 2-aminobenzotiazoles (fórmula 3, en la que A = NH_{2}) pueden obtenerse por fusión de compuestos de la fórmula 4, en la que W^{2} = H, empleando diversos métodos conocidos. Un método consiste en el tratamiento de una anilina oportunamente sustituida con una mezcla de KSCN y CuSO_{4} en metanol para obtener un 2-aminobenzotiazol sustituido (Ismail, I.A., Sharp, D.E., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Como alternativa, puede obtenerse también un 2-aminobenzotiazol por tratamiento de Br_{2} en presencia de KSCN en ácido acético (Patil, D.G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Esta reacción puede realizar en una secuencia de dos etapas. P.ej. el tratamineto de feniltioureas sustituidos con Br_{2} en CHCl_{3} da 2-aminobenzotiazoles sustituidos (Patil, D. G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984).
Pueden obtenerse también los 2-aminobenzotiazoles por condensación de orto-yodo-anilinas con tiourea en presencia de un catalizador de Ni (NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}) (Takagi, K., Chem. Lett. 265-266, 1986).
Los benzotiazoles pueden someterse a sustitución aromática electrófila para obtener los benzotiazoles sustituidos en posición 6 (Sprague, J.M., Land, A.H., Heterocycle Compd. 5, 606-13, 1957). Por ejemplo, la bromación de la fórmula 3, en la que G'' = S; A = NH_{2}; L^{2}, E^{2}, J^{2} = H; X^{2} = CH_{2}O y R' = Et con bromo en disolventes polares, por ejemplo AcOH, proporciona un compuesto de la fórmula 3, en la que E^{2} = Br.
Además, los compuestos de la fórmula 3, en la que A es un halo, H, alcoxi, alquiltio o un alquilo, pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto amino (Larock, Comprehensive Organic Transformations, editorial VCH, Nueva York, 1989; Trost, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, Nueva York, 1991).
ii. Benzoxazoles
Los compuestos de la fórmula 3, en la que G'' = O, es decir, benzoxazoles, pueden obtenerse por fusión de orto-aminofenoles con un reactivo adecuado (p.ej. haluro de cianurilo (A = NH_{2}; Alt, K.O. y col., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) o ácido acético (A = CH_{3}; Saa, J.M., J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) u ortoformiato de trialquilo (A = H, Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990).
(4) Introducción del componente fosfonato
Los compuestos de la fórmula 4 (en la que X^{2} = CH_{2}O y R' = alquilo) pueden obtenerse por distintos métodos (p.ej. por alquilación y sustitución nucleófila), p.ej. los compuestos de la fórmula 5, en la que M' = OH, se tratan con una base idónea (p.ej. NaH) en un disolvente aprótico polar (p. ej. DMF, DMSO) y el anión fenóxido resultante puede alquilarse con un electrófilo idóneo, con preferencia un componente fosfonato (p.ej. yodometilfosfonato de dietilo, trifluormetilsulfonometilfosfonato de dietilo, p-metiltoluenosulfonometilfosfonato de dietilo). El método de alquilación puede aplicarse también a los compuestos previos de síntesis de los compuestos de la fórmula 5, en la que está presente un resto fenol y este puede alquilarse con un componente que lleve un grupo fosfonato. Como alternativa se pueden obtener los compuestos de la fórmula 5 (provistos de un grupo halo, con preferencia un flúor o un cloro, en posición orto con respecto al grupo nitro), p.ej. se puede obtener un compuesto de la fórmula 4 (en la que X^{2} = CH_{2}O y R' = Et) tratando un derivado 2-cloro-1-nitrobenceno con NaOCH_{2}P(O)(OEt)_{2} en DMF. De igual manera pueden obtenerse los compuestos de la fórmula 4, en la que X^{2} = -alquil-S- o -alquil-N-.
(5) Síntesis de un derivado anilina
Se han publicado numerosos métodos de síntesis de derivados de anilina que pueden aplicarse a la síntesis de productos intermedios útiles, que conducen a compuestos de la fórmula X. Pueden introducirse p.ej. diversos grupos alquenilo o arilo en un anillo bencénico mediante reacciones catalizadas por metales de transición (Kasibhatla, S.R. y col., WO 98(39343 y las referencias que incluye); las anilinas pueden obtenerse a partir de sus correspondientes derivados nitro mediante reacciones de reducción (p.ej. reacciones de hidrogenación en presencia de Pd al 10% sobre C, o reacciones de reducción empleando SnCl_{2} en HCl (Patil, D.G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984).
Sección 3
Síntesis de 1,3-hidroxiaminas y 1,3-diaminas sustituidas
Para la síntesis de 1,3-hidroxiaminas y 1,3-diaminas sustituidas se dispone de un gran número de métodos, debido a que estos grupos funcionales son casi omnipresentes en compuestos de índole natural. A continuación se enumeran algunos de estos métodos, divididos en: 1. síntesis de 1,3-hidroxiaminas sustituidas; 2. síntesis de 1,3-diaminas sustituidas y 3. síntesis de 1,3-hidroxiaminas y 1,3-diaminas sustituidas de forma quiral.
i. Síntesis de 1,3-hidroxiaminas sustituidas
Los 1,3-dioles descritos en la sección anterior pueden convertirse selectivamente en hidroxiaminas o en las correspondientes diaminas, para ello se convierte el grupo funcional hidroxi en un grupo saliente y se trata con amoníaco anhidro o con aminas primarias o secundarias idóneas (Corey y col., Tetrahedron Lett. 30, 5207, 1989; Gao y col., J. Org. Chem. 53, 4081, 1988). Una transformación similar puede lograrse directamente partiendo de alcoholes en condiciones de reacción de Mitsunobu (Hughes, D.L., Org. React. 42, 1992).
Un procedimiento general de síntesis de restos de principio activo latente (prodrug) del tipo 3-aril-3-hidroxi-propano-1-amina consiste en una condensación aldólica de ésteres de arilo con alquilnitrilos, seguida de la reducción del benzoilacetonitrilo sustituido resultante (Shih y col., Heterocycles 24, 1599, 1986). Este procedimiento puede adaptarse también a la formación de aminopropanoles sustituidos en posición 2 empleando alquilnitrilos sustituidos. En otro método se sintetizan grupos de "prodrug" del tipo 3-aril-3-amino-propan-1-ol partiendo de arilaldehídos por condensación de ácido malónico en presencia de acetato amónico, seguida de la reducción de los aminoácidos sustituidos resultantes. Ambos métodos permiten introducir una gran variedad de sustituciones en el grupo arilo (Shih y col., Heterocycles 9, 1277, 1978). En un método alternativo se someten compuestos de organo-litio sustituidos de anión 1-amino-1-aril-etilo, generado a partir de compuestos de tipo estireno, a la adición de grupos carbonilo para obtener una gran variedad de sustituciones W, W' variando los compuestos carbonilo (Barluenga y col., J. Org. Chem. 44, 4798, 1979).
ii. Síntesis de 1,3-diaminas sustituidas
Las 1,3-diaminas sustituidas se sintetizan partiendo de una gran variedad de sustratos. Los arilglutaronitrilos pueden transformarse en diaminas sustituidas en posición 1 por hidrólisis de amidas y condiciones de reordenamiento de Hoffmann (Bertochio y col., Bull. Soc. Chim. Fr. 1809, 1962). En cambio, la sustitución del malononitrilo permitirá una gran variedad de sustitución Z por introducción de restos electrófilos, seguida de reducción con hidruro para obtener las diaminas correspondientes. En otro método, los cinamaldehídos reaccionan con hidrazinas o con hidrazinas sustituidas proporcionando pirazolinas que por hidrogenación catalítica dan lugar a 1,3-diamina sustituidas (Weinhardt y col., J. Med. Chem. 28, 694, 1985). La gran selectividad transdiastereomérica de la sustitución 1,3 puede lograrse también por adición de aril-Grignard a pirazolinas y posterior reducción (Alexakis y col., J. Org. Chem. 576, 4563, 1992). Los 1-aril-1,3-diaminopropanos pueden obtenerse también por reducción con diborano de los 3-amino-3-arilacrilonitrilos que a su vez se obtienen a partir de compuestos aromáticos sustituidos por nitrilos (Dornow y col., Chem. Ber. 82, 254, 1949). La reducción de las 1,3-diiminas obtenidas a partir de los correspondientes compuestos 1,3-carbonilo es otro método de obtención del resto de principio activo latente (prodrug) 1,3-diamina, que permite una gran variedad de grupos activadores V y/o Z (Barluenga y col., J. Org. Chem. 48, 2255, 1983).
iii. Síntesis de 1,3-hidroxiaminas y 1,3-diaminas sustituidas de modo quiral
Las 3-aril-3-hidroxipropano-1-aminas enantioméricamente puras se obtienen por reacción catalítica enantioselectiva con CBS de la cloropropiofenona seguida por el desplazamiento del grupo halo para obtener aminas primarias o secundarias según se necesite (Corey y col., J. Org. Chem. 30, 5207, 1989). La inducción quiral en adiciones polares 1,3 para formar isoxazolidinas se logra también con complejos quirales de paladio-fosfina, que dan lugar a la formación enantioselectiva de aminoalcoholes (Hori y col., J. Org. Chem. 64, 5017, 1999). Como alternativa, los aminoalcoholes sustituidos por arilo en posición 1, ópticamente puros, se obtienen por la apertura de anillo selectiva de los epoxialcoholes quirales correspondientes con las aminas deseadas (Canas y col., Tetrahedron Lett. 32, 6931, 1991).
Se conocen varios métodos para la síntesis diastereoselectiva de aminoalcoholes disustituidos en posiciones 1,3. Por ejemplo, el tratamiento de la (E)-N-cinamiltricloroacetamida con ácido hipocloroso da lugar a la trans-hidrooxazina, que se hidroliza rápidamente dando lugar a la eritro-cloro-hidro-fenilpropanamida con una gran selectividad diastereomérica (Commercon y col., Tetrahedron Lett. 31, 3871, 1990). La formación diastereoselectiva de 1,3-aminoalcoholes se logra por aminación reductora de 3-hidroxi-cetonas ópticamente puras (Haddad y col., Tetrahedron Lett. 38, 5981, 1997). En otro método alternativo, las 3-aminocetonas se transforman en aminoalcoholes disustituidos en posiciones 1,3 con gran estereoselectividad mediante una reducción selectiva con hidruro (Barluenga y col., J. Org. Chem. 57, 1219, 1992).
Todos los métodos mencionados anteriormente pueden aplicarse para obtener los correspondientes aminoalcoholes quirales fusionados V-Z o V-W. Además, tales aminoalcoholes ópticamente puros son también productos previos de síntesis para la obtención de diaminas ópticamente puras por procedimientos descritos anteriormente en esta sección.
Formulaciones
Los compuestos de la invención se administran por vía oral en una dosis diaria total de 0,01 mg/kg/dosis a 100 mg/kg/dosis, con preferencia de 0,1 mg/g/dosis a 10 mg/kg/dosis. Debe darse preferencia a las preparaciones de liberación gradual para controlar la velocidad de liberación del principio activo. La dosis puede administrar dividida en varias porciones, si fuera necesario. Cuando se emplean otros métodos (p.ej. administración intravenosa), los compuestos se administran al tejido afectado en una cantidad comprendida entre 0,05 y 10 mg/kg/hora, con preferencia entre 0,1 y 1 mg/kg/hora. Estas cantidades pueden mantenerse fácilmente si los compuestos se administran por vía intravenosa, tal como se describe posteriormente.
Para los fines de esta invención, los compuestos pueden administrarse por un gran número de medios, incluidas la vía oral, parenteral, por nebulizador, la vía tópica o rectal en formulaciones que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se emplea en el marco de esta invención, indica inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraarteriales, practicadas por las técnicas de infusión. La inyección intraarterial e intravenosa empleada en esta invención incluye la administración a través de catéteres. En general se prefiere la administración oral.
Las composiciones farmacéuticas que contiene el principio activo pueden presentarse en cualquier forma idónea para el método de administración pretendido. Cuando se destinan al uso oral, por ejemplo, pueden presentarse en forma de tabletas, pastillas en forma de conos, rombos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a la administración oral pueden fabricarse con arreglo a cualquiera de los métodos conocidos en la industria para la producción de preparados farmacéuticos, tales composiciones pueden contener uno o varios agentes, incluidos los edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes, con el fin de dar al preparado un sabor aceptable. Son idóneas las tabletas que contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, idóneos para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo diluyentes inertes, por ejemplo carbonato cálcico o sódico, lactosa, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo el almidón de maíz o el ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo el almidón, la gelatina o la goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo el estearato magnésico, el ácido esteárico o el talco. Las tabletas pueden estar recubiertas o sin recubrir, el recubrimiento se realiza por técnicas conocidas, incluido el microencapsulado, para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una acción sostenida a lo largo de un período de tiempo más largo. Puede emplearse, por ejemplo, un material de retardo temporal del tipo monoestearato de glicerilo o diestearato de glicero, solo o combinado con cera.
Las formulaciones de uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura, en este caso el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo el fosfato cálcico o el caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en este caso en principio activo se mezcla con agua o con medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos mezclados con excipientes idóneos para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes comprenden un agente de suspensión, por ejemplo la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, el alginato sódico, la polivinilpirrolidona, la goma tragacanto y la goma arábiga, y agentes dispersantes y humectantes, como los fosfátidos de origen natural (p.ej. la lecitina), un producto de condensación de óxido de alquileno sobre ácido graso (p.ej. estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno sobre un alcohol alifático de cadena larga (p.ej. el heptadeca(óxido de etileno)cetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p.ej. el monooleato de polioxietileno-sorbita). Esta suspensión acuosa puede llevar además uno varios conservantes, por ejemplo el p-hidroxi-benzoato de etilo o de n-propilo, uno o varios colorantes, uno o varios saborizantes y uno o varios edulcorantes, por ejemplo sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, por ejemplo en parafina líquida. Las suspensiones de uso oral pueden llevar un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se añaden agentes edulcorantes, por ejemplo los reseñados antes, y saborizantes para dar mejor sabor al preparado oral. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, por ejemplo el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención, idóneos para la fabricación de una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o varios conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante los que reseñados anteriormente. Pueden estar presentes además excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar presentes en forma de emulsiones de aceite en agua (O/W). La fase aceite puede estar constituida por un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de ambos. Los agentes emulsionantes idóneos incluyen las gomas de origen natural, por ejemplo la goma arábiga y la goma tragacanto, los fosfátidos de origen natural, por ejemplo la lecitina de soja, los ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo el monooleato de sorbita, y los productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo el monooleato de polioxietileno-sorbita. La emulsión puede contener además agentes edulcorantes y aromas.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerina, sorbita o sucrosa. Estas formulaciones pueden llevar además un calmante, un conservante, un aroma o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse con arreglo a las técnicas conocidas, empleando agentes dispersantes o humectantes idóneos y agentes de suspensión, ya mencionados antes. La preparación inyectable estéril puede presentarse también en forma de solución inyectable o suspensión estériles en un diluyente o disolvente no tóxicos, aceptable para la vía parenteral, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol o prepararse en forma de polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse cabe citar el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijados de forma estéril pueden emplearse de modo convencional como disolvente o medio de suspensión. Para tal fin puede emplearse cualquier aceite fijado suave, incluidos los mono- y diglicéridos sintéticos. Además, en las preparaciones de inyectables pueden utilizarse igualmente ácidos grasos, por ejemplo el ácido oleico.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con el material soporte o excipiente para fabricar una forma unitaria de dosis puede variar en función del huésped tratado y del modo de administración concreto. Por ejemplo, una formulación de liberación a lo largo del tiempo, destinada a la administración oral de humanos, puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de principio activo mezclado con una cantidad apropiada o conveniente de excipiente, que puede variar entre el 5 y el 95% del peso total de la composición. Es preferido que la composición farmacéutica se prepare para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa contiene de 3 a 330 \mug de principio activo por mililitro de solución, con el fin de que la infusión en un volumen determinado pueda realizarse a razón de 30 ml/h.
Tal como se ha dicho antes, las formulaciones de la presente invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas, por ejemplo cápsulas, pastillas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad preestablecida de principio activo; en forma de polvo o de gránulos; en forma de solución o de suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o de emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo puede administrarse también en forma de bolo, electuario o pasta.
Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeo, eventualmente con uno o varios ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas pueden fabricarse por compresión en una máquina adecuada del principio activo en forma fluida, por ejemplo polvos o gránulos, mezclado eventualmente con un aglutinante (p.ej. polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (p.ej. glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada), un tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de compuesto pulverulento humedecido con un diluyente líquido inerte. Estas tabletas pueden recubrirse eventualmente o dotarse de una muesca y pueden formularse para que proporcionen una liberación baja o controlada de principio activo, empleando por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa en varias proporciones, con el fin de lograr el perfil de liberación buscado. Las tabletas pueden dotarse eventualmente de una cubierta entérica, con el fin de iniciar la liberación en partes del intestino después del estómago. Es especialmente ventajoso que los compuestos de las fórmulas I y X sean susceptibles de hidrólisis en medio ácido.
Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas que llevan el principio activo en una base aromatizada, por ejemplo sucrosa o goma arábiga o goma tragacanto; las pastillas que llevan el principio activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y los enjuagues bucales que llevan el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base idónea que contenga por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones idóneas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones pulverizables que llevan además del principio activo los excipientes adecuados según el estado de la técnica.
Las formulaciones idóneas para la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden llevar antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos para hacer isotónica la formulación con la sangre del recipiente en cuestión; y suspensiones estériles acuosas o no acuosas que pueden llevar agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis única o de dosis múltiple, por ejemplo ampollas y viales y pueden almacenarse en condiciones liofilizadas que requieran únicamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones inyectables pueden fabricarse a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones preferidas de dosis unitaria son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, una subdosis diaria, una fracción apropiada de la misma, de un compuesto inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
Sin embargo, se da por supuesto que el nivel específico de dosis para un paciente concreto dependerá de un gran número de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico que se administre; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del individuo a tratar; el tiempo y la vía de administración; la velocidad de excreción; otros fármacos que se hayan administrado anteriormente; y la gravedad de la enfermedad concreta que se pretende abordar con la terapia, como comprenderán fácilmente las personas que son expertas en la materia.
Utilidad
Los inhibidores de FBPasa pueden utilizarse para tratar la diabetes mellitus, los niveles bajos de glucosa en sangre y para inhibir la gluconeogénesis.
Los inhibidores de FBPasa pueden utilizarse además para tratar las enfermedades de almacenaje excesivo de glucógeno. El almacenaje excesivo de glucógeno hepático se ha detectado en paciente que sufren algunas enfermedades de almacenaje de glucógeno. Dado que la vía indirecta contribuye significativamente a la síntesis del glucógeno (Shulman, G.I., Phys. Rev. 72, 1019-1035, 1992), la inhibición de la vía indirecta (flujo de gluconeogénesis) disminuye la superproducción de glucógeno.
Los inhibidores de FBPasa pueden utilizarse también para tratar o prevenir enfermedades asociadas con los niveles altos de insulina. Los niveles altos de insulina llevan asociado un riesgo mayor de complicaciones cardiovasculares y aterosclerosis (Folsom y col., Stroke 25, 66-73, 1994; Howard, G. y col., Circulation 93, 1809-1817, 1996). Los inhibidores de la FBPasa se cree que disminuyen los niveles posprandiales de glucosa aumentando la absorción hepática de glucosa. Este efecto se ha postulado que tiene lugar en individuos no diabéticos (o prediabéticos, es decir, con una producción elevada de glucosa hepática (hepatic glucose output, "HGO"; o niveles elevados de glucosa en ayunas). El aumento de la absorción hepática de glucosa disminuye la secreción de insulina y por tanto disminuye el riesgo de enfermedades o complicaciones que surgen a raíz de niveles elevados de insulina.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de la nueva metodología de los ésteres cíclicos de 1,3-propanilo, que se traduce en una conversión eficaz de los fosf(oramid)atos cíclicos. Los compuestos que contienen fosfonatos se oxidan por acción de las enzimas p450 existentes en grandes cantidades en el hígado y en otros tejidos que contienen estas enzimas específicas.
En otro aspecto de la invención, esta metodología de principio activo latente (prodrug) puede utilizarse también para prolongar la semivida farmacodinámica de los fosf(oramid)atos cíclicos de la invención, ya que previene la acción de las enzimas que degradan el fármaco original.
En otro aspecto de la invención, esta metodología de fármaco latente (prodrug) puede utilizarse para lograr la liberación sostenida del fármaco original, porque son varios los nuevos fármacos latentes (prodrugs) que se oxidan lentamente en el hígado y con velocidades distintas.
La nueva metodología de los ésteres cíclicos de 1,3-propanilo de la presente invención pueden utilizarse también para incrementar la distribución de un fármaco concreto en el hígado que contiene cantidades abundantes de isoenzimas p450, que provocan la oxidación de los ésteres cíclicos de 1,3-propanilo de la presente invención, de modo que se produce el fosf(oramid)ato libre.
En otro aspecto de la invención, los fármacos latentes (prodrugs) fosf(oramid)atos cíclicos pueden aumentar la biodisponibilidad oral de los fármacos originales.
Estos aspectos se describen seguidamente con mayor detalle.
La especificidad hepática puede poner también de manifiesto "in vivo" después de la administración tanto oral como i.v. de los fármacos latentes (prodrugs), según se describe en el ejemplo E.
El fármaco se detecta también en el hígado después de la administración de los fármacos de las fórmulas VI-VIII, indicadas seguidamente:
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Son especialmente preferidos los fármacos latentes (prodrugs) de las fórmulas VI, VII y VIII.
La descomposición puede avanzar con arreglo a los mecanismos siguientes. Estos mecanismos se ponen de manifiesto mediante el análisis de los productos secundarios de la descomposición. Los fármacos latentes de la fórmula VI, en la que Y es -O-, generan fenilvinilcetonas, mientras que los fármacos latentes de la fórmula VIII generan fenol (ejemplo H).
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Aunque los ésteres de la invención no se limitan a los mecanismos anteriores, en general cada éster contiene un grupo o un átomo susceptible de oxidación microsómica (p.ej. el protón del metilo del alcohol bencílico), que a su vez genera un producto intermedio que rompe el compuesto original en solución acuosa a través de una eliminación \beta del diácido fosf(oramid)ato.
Ejemplos 1. Síntesis de compuestos de la fórmula I Ejemplo 1 Obtención del 5-dietilfosfono-2-furaldehído (1)
Etapa A
Se trata a -78ºC una solución de dietilacetal del 2-furaldehído (1 mmol) en THF (tetrahidrofurano) con n-BuLi (1 mmol). Pasada 1 h se añade clorofosfato de dietilo (1,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 40 min. Se extrae y se concentra por evaporación, obteniéndose un aceite marrón.
Etapa B
Se trata a 90ºC durante 4 horas el aceite marrón resultante con ácido acético del 80%. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el compuesto 1 en forma de aceite amarillo transparente. Como alternativa se puede preparar este aceite partiendo del furano por el método descrito posteriormente.
Etapa C
Se trata a -78ºC durante 0,5 h una solución de furano (1 mmol) en éter de dietilo con TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina) (1 mmol) y n-BuLi (2 mmoles). Se añade clorofosfato de dietilo (1,2 mmoles) a la mezcla reaccionante y se agita durante otra hora. Se extrae y se destila, obteniéndose el 2-furanofosfonato de dietilo en forma de aceite transparente.
Etapa D
Se trata a -78ºC durante 20 min una solución de 2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol) en THF con LDA (N,N-diisopropilamida de litio, 1,12 mmoles). Se añade formiato de metilo (1,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el compuesto 1 en forma de aceite amarillo transparente. Este aldehído puede obtenerse con preferencia partiendo del 2-furaldehído por el método descrito antes.
Etapa E
Se mantiene en reflujo el 2-furaldehído (1 mmol) y la N,N'-dimetiletilenodiamina (1 mmol) en tolueno, recogiéndose el agua en una trampa o sifón de Dean-Stark. Pasadas 2 h se elimina el disolvente con vacío y se destila el residuo, obteniéndose la furano-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) en forma de aceite incoloro transparente, de p.eb. 59-61ºC (3 mm de Hg).
Etapa F
Se trata entre -40 y -48ºC una solución de furano-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) (1 mmol) y TMEDA (1 mmol) en THF con n-BuLi (1,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1,5 h y después se enfría a
-55ºC y se trata con una solución de clorofosfato de dietilo (1,1 mmoles) en THF. Se agita a 25ºC durante 12 h, se concentra la mezcla reaccionante y se somete a una extracción, obteniéndose la 5-dietilfosfono-furano-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) en forma de aceite marrón.
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Etapa G
Se trata una solución de la 5-dietilfosfono-furano-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) (1 mmol) en agua con ácido sulfúrico concentrado hasta pH = 1. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el compuesto 1 en forma de aceite amarillo transparente.
Ejemplo 2 Obtención del 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)alquil]furano y de 6-dietilfosfono-2- [(1-oxo)alquil]piridinas
Etapa A
Se trata a 56ºC durante 3,5 h una solución de furano (1,3 mmoles) en tolueno con ácido 4-metil-pentanoico (1 mmol), anhídrido trifluoracético (1,2 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (0,1 mmol). Se interrumpe la reacción de la mezcla enfriada con una solución acuosa de bicarbonato sódico (1,9 mmoles), se filtra a través de un lecho de Celite, se extrae, se concentra por evaporación y se destila, obteniéndose el 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano en forma de aceite marrón (p.eb. 65-77ºC, 0,1 mm de Hg).
Etapa B
Se trata en ebullición a reflujo durante 60 h una solución de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) en benceno con etilenglicol (2,1 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,05 mmoles), eliminando el agua mediante un colector de Dean-Stark. Se añade ortoformiato de trietilo (0,6 mmoles) y se calienta a reflujo la mezcla resultante durante cuatro horas más. Se extrae y se concentra, obteniéndose el 2-(2-furanil)-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano en forma de líquido anaranjado.
Etapa C
Se trata a -45ºC una solución de 2-(2-furanil)-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano (1 mmol) en THF con TMEDA (1 mmol) y n-BuLi (1,1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante resultante entre -5 y 0ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a -45ºC y se vierte sobre una solución de clorofosfato de dietilo en THF a -45ºC. Se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,25 h. Se extrae y se evapora, obteniéndose el 2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano en forma de aceite oscuro.
Etapa D
Se trata a 60ºC durante 18 h una solución de 2-[2-(5-dietilfosfono) furanil]-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano (1 mmol) en metanol con ácido clorhídrico 1N (0,2 mmoles). Se extrae y se destila, obteniéndose el 5-dietilfosfono-2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano (2.1) en forma de aceite ligeramente anaranjado (p.eb. 152-156ºC, 0,1 mm de Hg).
Los compuestos siguientes pueden sintetizarse por el mismo método:
(2.2) 5-dietilfosfono-2-acetilfurano, p.eb. 125-136ºC, 0,1 mm de Hg
(2.3) 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)butil]furano, p.ej. 130-145ºC, 0,08 mm de Hg
Como alternativa, estos compuestos pueden obtenerse por los procedimientos siguientes.
Etapa E
Se trata a reflujo durante 6 h una solución de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol, obtenido en la etapa A) en benceno con N,N-dimetil-hidrazina (2,1 mmoles) y ácido trifluoracético (0,05 mmoles). Se extrae y se concentra, obteniéndose la N,N-dimetilhidrazona del 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano en forma de líquido marrón.
Etapa F
Se somete la N,N-dimetilhidrazona del 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano a los procedimientos de la etapa C, obteniéndose la N,N-dimetilhidrazona del 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]-5-dietilfosfonofurano en forma de líquido marrón que se trata a 25ºC durante 6 h con cloruro de cobre (II) (1,1 equivalentes) en etanol-agua. Se extrae y se destila, obteniéndose el compuesto 2.1 en forma de aceite ligeramente anaranjado.
Algunos de los 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)alquil]furanos pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos siguientes.
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Etapa G
Se trata a 25ºC durante 24 h una solución del compuesto 1 (1 mmol) y 1,3-propanoditiol (1,1 mmoles) en cloroformo con eterato de trifluoruro de boro (0,1 mmol). Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 2-(2-(5-dietilfosfono) furanil)-1,3-ditiano en forma de aceite ligeramente amarillo.
Se enfría a -78ºC una solución del 2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-1, 3-ditiano (1 mmol) en THF y se trata con n-BuLi (1,2 mmoles). Pasada 1 h a -78ºC se trata la mezcla reaccionante con bromuro de ciclopropanometilo y se agita la reacción a -78ºC durante una hora más. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-2-ciclopropanometil-1,3-ditiano en forma de aceite.
Se trata a 25ºC durante 24 h una solución de 2-(2-(5-dietilfosfono) furanil)-2-ciclopropanometil-1,3-ditiano (1 mmol) en acetonitrilo-agua con [bis(trifluoracetoxi)yodo]benceno (2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 5-dietilfosfono-2-(2-ciclopropilacetil)furano en forma de aceite ligeramente anaranjado.
Por este procedimiento se obtienen los compuestos siguientes:
(2.4) 5-dietilfosfono-2-(2-etoxicarbonilacetil)furano
(2.5) 5-dietilfosfono-2-(2-metiltioacetil)furano
(2.6) 6-dietilfosfono-2-acetilpiridina
Ejemplo 3 Obtención de 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles, 4-[2-(6-fosfono)piridil]tiazoles y 4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazoles
Etapa A
Se trata a reflujo durante 3 h una solución del compuesto 2.1 (1 mmol) en etanol con bromuro de cobre (II) (2,2 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante, se filtra y se concentra el líquido filtrado por evaporación hasta sequedad. Se purifica el aceite oscuro resultante por cromatografía, obteniéndose el 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano en forma de aceite anaranjado.
Etapa B
Se calienta a reflujo durante 2 h una solución de 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) y tiourea (2 mmoles) en etanol. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra por evaporación a sequedad y se suspende la espuma amarilla resultante en solución saturada de bicarbonato sódico y agua (pH = 8). Se recoge el sólido amarillo resultante por filtración, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa C
Se trata a 25ºC durante 8 h una solución de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de metileno con bromotrimetilsilano (10 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se suspende el residuo en agua. Se recoge el sólido resultante por filtración, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (3.1) en forma de sólido blanco mate, de p.f. > 250ºC. Análisis elemental de C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 1,25 HBr: calculado C 32,75, H 4,06, N 6,94; hallado C 32,39, H 4,33, N 7,18.
Siguiendo los procedimientos anteriores o, en algunos casos, con modificaciones poco importantes de estos procedimientos y empleando métodos químicos convencionales se obtienen los compuestos siguientes:
(3.2) 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{12}H_{16}NO_{4}PS + HBr + 0,1 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 37,20, H 4,44, N 3,58; hallado C 37,24, H 4,56, N 3,30.
(3.3) 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{7}H_{6}NO_{4}PS + 0,65 HBr: calculado C 29,63, H 2,36, N 4,94; hallado C 29,92, H 2,66, N 4,57.
(3.4) 2-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 235-236ºC, análisis elemental de C_{8}H_{8}NO_{4}PS + 0,25 H_{2}O: calculado C 38,48, H 3,43, N 5,61; hallado C 38,68, H 3,33, N 5,36.
(3.5) 2-fenil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{17}H_{18}NO_{4}PS + HBr: calculado C 45,96, H 4,31, N 3,15; hallado: C 45,56, H 4,26, N 2,76.
(3.6) 2-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 194-197ºC, análisis elemental de C_{10}H_{12}NO_{4}PS: calculado C 43,96, H 4,43, N 5,13; hallado C 43,70, H 4,35, N 4,75.
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(3.7) 5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 164-166ºC, análisis elemental de C_{11}H_{14}NO_{4}PS: calculado C 45,99, H 4,91, N 4,88; hallado C 45,63, H 5,01, N 4,73.
(3.8) 2-aminotiocarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 189-191ºC, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PS_{2}: calculado C 33,10, H 2,43, N 9,65; hallado C 33,14, H 2,50, N 9,32.
(3.9) 2-(1-piperidil)-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{16}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 1,3 HBr: calculado C 40,41, H 5,15, N 5,89; hallado C 40,46, H 5,36, N 5,53.
(3.10) 2-(2-tienil)-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{15}H_{16}NO_{4}PS_{2} + 0,75 H_{2}O: calculado C 47,05, H 4,61, N 3,66; hallado C 47,39, H 4,36, N 3,28.
(3.11) 2-(3-piridil)-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{16}H_{17}N_{2}O_{4}PS + 3,75 HBr: calculado C 28,78, H 3,13, N 4,20; hallado C 28,73, H 2,73, N 4,53.
(3.12) 2-acetamido-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 179-181ºC, análisis elemental de C_{13}H_{17}N_{2}O_{5}PS + 0,25 H_{2}O: calculado C 44,76, H 5,06, N 8,03; hallado C 44,73, H 5,07, N 7,89.
(3.13) 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{7}H_{7}N_{2}O_{4}PS: calculado C 34,15, H 2,87, N 11,38; hallado C 33,88, H 2,83, N 11,17.
(3.14) 2-metilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 202-205ºC, análisis elemental de C_{12}H_{17}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 44,30, H 5,58, N 8,60; hallado C 44,67, H 5,27, N 8,43.
(3.15) 2-(N-amino-N-metil)amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 179-181ºC, análisis elemental de C_{12}H_{18}N_{3}O_{4}PS + 1,25 HBr: calculado C 33,33, H 4,49, N 9,72; hallado C 33,46, H 4,81, N 9,72.
(3.16) 2-amino-5-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 200-220ºC, anál. el. de C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,65 HBr: calculado C 30,72, H 3,11, N 8,96; hallado C 30,86, H 3,33, N 8,85.
(3.17) 2,5-dimetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 195ºC (descomp.), anál. el. de C_{9}H_{10}NO_{4}PS + 0,7 HBr: calculado C 34,22, H 3,41, N 4,43; hallado C 34,06, H 3,54, N 4,12.
(3.18) 2-aminotiocarbonil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{12}H_{15}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,1 HBr + 0,3 EtOAc: calculado C 41,62, H 4,63, N 7,35; hallado C 41,72, H 4,30, N 7,17.
(3.19) 2-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 163-165ºC, anál. el. de C_{10}H_{10}NO_{6}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 38,47, H 3,55, N 4,49; hallado C 38,35, H 3,30, N 4,42.
(3.20) 2-amino-5-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}PS + 1 HBr: calculado C 32,53, H 3,82, N 7,59; hallado C 32,90, H 3,78, N 7,65.
(3.21) 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PS: calculado C 39,42, H 4,04, N 10,22; hallado C 39,02, H 4,15, N 9,92.
(3.22) 2-cianometil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 204-206ºC, análisis elemental de C_{9}H_{7}N_{2}O_{4}PS: calculado C 40,01, H 2,61, N 10,37; hallado C 39,69, H 2,64, N 10,03.
(3.23) 2-aminotiocarbonilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 177-182ºC, análisis elemental de C_{12}H_{16}N_{3}O_{4}PS_{2} + 0,2 hexano + 0,3 HBr: calculado C 39,35, H 4,78, N 10,43; hallado C 39,61, H 4,48, N 10,24.
(3.24) 2-amino-5-propil-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 235-237ºC, análisis elemental de C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}PS + 0,3 H_{2}O: calculado C 40,90, H 4,67, N 9,54; hallado C 40,91, H 4,44, N 9,37.
(3.25) 2-amino-5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 248-250ºC, análisis elemental de C_{10}H_{11}N_{2}O_{6}PS + 0,1 HBr: calculado C 36,81, H 3,43, N 8,58; hallado C 36,99, H 3,35, N 8,84.
(3.26) 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 181-184ºC, análisis elemental de C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,4 H_{2}O: calculado C 32,08, H 3,30, N 9,35; hallado C 32,09, H 3,31, N 9,15.
(3.27) 2-amino-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{11}N_{2}O_{4}PS + 1 H_{2}O + 0,75 HBr: calculado C 32,91, H 3,80, N 7,68; hallado C 33,10, H 3,80, N 7,34.
(3.28) 2-amino-5-metanosulfinil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}PS_{2} + 0,35 NaCl: calculado C 29,23, H 2,76, N 8,52; hallado C 29,37, H 2,52, N 8,44.
(3.29) 2-amino-5-benciloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{15}H_{13}N_{2}O_{6}PS + 0,2 H_{2}O: calculado C 46,93, H 3,52, N 7,30; hallado C 46,64, H 3,18, N 7,20.
(3.30) 2-amino-5-ciclobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{4}_{2}O_{4}PS + 0,15 HBr + 0,15 H_{2}O: calculado C 41,93, H 4,30, N 8,89; hallado C 42,18, H 4,49, N 8,53.
(3.31) bromhidrato de 2-amino-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{11}N_{2}O_{4}PSBr + 0,73 HBr + 0,15 MeOH + 0,5 H_{2}O: calculado C 33,95, H 3,74, N 7,80, S 8,93, Br 16,24; hallado C 33,72, H 3,79, N 7,65, S 9,26, Br 16,03.
(3.32) dibromhidrato de 2-amino-5-[(N,N-dimetil)aminometil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{16}N_{3}O_{4}Br_{2}PS + 0,8 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 24,34, H 3,33, N 7,88; hallado C 24,23, H 3,35, N 7,64.
(3.33) 2-amino-5-metoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 227ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{6}PS + 0,1 H_{2}O + 0,2 HBr: calculado C 33,55, H 2,94, N 8,69; hallado C 33,46, H 3,02, N 8,49.
(3.34) 2-amino-5-etiltiocarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 245ºC (descomp.), análisis elemental de C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}PS_{2}: calculado C 35,93, H 3,32, N 8,38; hallado C 35,98, H 3,13, N 8,17.
(3.35) 2-amino-5-propiloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 245ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{2}O_{6}PS: calculado C 39,76, H 3,94, N 8,43; hallado C 39,77, H 3,72, N 8,19.
(3.36) 2-amino-5-bencil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{14}H_{13}N_{2}O_{4}PS + H_{2}O: calculado C 47,46, H 4,27, N 7,91; hallado C 47,24, H 4,08, N 7,85.
(3.37) dibromhidrato de 2-amino-5-[(N,N-dietil)aminometil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{12}H_{20}N_{3}O_{4}Br_{2}PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: calculado C 29,47, H 4,74, N 7,69; hallado C 29,41, H 4,60, N 7,32.
(3.38) 2-amino-5-[(N,N-dimetil)carbamoil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{12}N_{3}O_{5}PS + 1,3 HBr + 1,0 H_{2}O + 0,3 acetona: calculado C 28,59, H 3,76, N 9,18; hallado C 28,40, H 3,88, N 9,01.
(3.39) 2-amino-5-carbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{6}PS + 0,2 HBr + 0,1 H_{2}O: calculado C 31,18, H 2,42, N 9,09; hallado C 31,11, H 2,42, N 8,83.
(3.40) 2-amino-5-isopropiloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 240ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{2}O_{6}PS: calculado C 39,76, H 3,94, N 8,43; hallado C 39,42, H 3,67, N 8,09.
(3.41) 2-metil-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{12}O_{4}PNS + 0,75 HBr + 0,35 H_{2}O: calculado C 36,02, H 4,13, N 4,06; hallado C 36,34, H 3,86, N 3,69.
(3.42) 2-metil-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{12}NO_{4}PS + 0,3 HBr + 0,5 CHCl_{3}: calculado C 37,41, H 3,49, N 3,79; hallado C 37,61, H 3,29, N 3,41.
(3.43) 2-metil-5-etoxicarbonil-4-[(2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{12}NO_{6}PS: calculado C 41,64, H 3,81, N 4,40; hallado C 41,61, H 3,78, N 4,39.
(3.44) 2-[(N-acetil)amino]-5-metoximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{2}O_{6}PS + 0,15 HBr: calculado C 38,36, H 3,85, N 8,13; hallado C 38,74, H 3,44, N 8,13.
(3.45) dibromhidrato de 2-amino-5-(4-morfolinil)metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{12}H_{18}Br_{2}N_{3}O_{5}PS + 0,25 HBr: calculado C 27,33, H 3,49, N 7,97; hallado C 27,55, H 3,75, N 7,62.
(3.46) 2-amino-5-ciclopropilmetoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 238ºC (descomp.), análisis elemental de C_{12}H_{13}N_{2}O_{6}PS: calculado C 41,86, H 3,81, N 8,14; hallado C 41,69, H 3,70, N 8,01.
(3.47) sal de N,N-diciclohexilamonio del 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS_{2} + 1,15 C_{12}H_{23}N: calculado C 52,28, H 7,13, N 8,81; hallado C 52,12, H 7,17, N 8,81.
(3.48) 2-[(N-dansil)amino]-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{26}N_{3}O_{6}PS_{2} + 0,5 HBr: calculado C 47,96, H 4,64, N 7,29; hallado C 48,23, H 4,67, N 7,22.
(3.49) 2-amino-5-(2,2,2-trifluoretil)-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{9}H_{8}N_{2}F_{3}O_{4}PS: calculado C 32,94, H 2,46, N 8,54; hallado C 32,57, H 2,64, N 8,14.
(3.50) 2-metil-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{9}H_{10}NO_{4}PS_{2}: calculado C 37,11, H 3,46, N 4,81; hallado C 36,72, H 3,23, N 4,60.
(3.51) sal amónica del 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{8}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2}: calculado C 31,07, H 3,91, N 13,59; hallado C 31,28, H 3,75, N 13,60.
(3.52) 2-ciano-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{9}N_{2}O_{4}PS: calculado C 42,26, H 3,19, N 9,86; hallado C 41,96, H 2,95, N 9,76.
(3.53) 2-amino-5-hidroximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}PS: calculado C 34,79, H 3,28, N 10,14; hallado C 34,57, H 3,00, N 10,04.
(3.54) 2-ciano-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{12}H_{13}N_{2}O_{4}SP + 0,09 HBr: calculado C 46,15, H 4,20, N 8,97; hallado C 44,81, H 3,91, N 8,51.
(3.55) bromhidrato del 2-amino-5-isopropiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{14}BrN_{2}O_{4}PS_{2}: calculado C 29,94, H 3,52, N 6,98; hallado C 30,10, H 3,20, N 6,70.
(3.56) 2-amino-5-feniltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{13}H_{11}N_{2}O_{4}PS_{2}: calculado C 44,07, H 3,13, N 7,91; hallado C 43,83, H 3,07, N 7,74.
(3.57) 2-amino-5-tert-butiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,6 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 36,16, H 4,24, N 7,27; hallado C 36,39, H 3,86, N 7,21.
(3.58) bromhidrato de 2-amino-5-propiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{14}BrN_{2}O_{4}PS_{2}: calculado C 29,94, H 3,52, N 6,98; hallado C 29,58, H 3,50, N 6,84.
(3.59) 2-amino-5-etiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,25 HBr: calculado C 33,11, H 3,47, N 8,58; hallado C 33,30, H 3,42, N 8,60.
(3.60) 2-[(N-tert-butiloxicarbonil)amino]-5-metoximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, anál. el. de C_{14}H_{19}N_{2}O_{7}
PS: calculado C 43,08, H 4,91, N 7,18; hallado C 42,69, H 4,58, N 7,39.
(3.61) 2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{7}H_{6}NO_{5}PS: calculado C 34,02, H 2,45, N 5,67; hallado C 33,69, H 2,42, N 5,39.
(3.62) 2-hidroxi-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{9}H_{10}NO_{5}PS: calculado C 39,28, H 3,66, N 5,09; hallado C 39,04, H 3,44, N 4,93.
(3.63) 2-hidroxi-5-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{12}NO_{5}PS + 0,1 HBr: calculado C 40,39, H 4,10, N 4,71; hallado C 40,44, H 4,11, N 4,68.
(3.64) 2-hidroxi-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{14}NO_{5}PS: calculado C 43,57, H 4,65, N 4,62; hallado C 43,45, H 4,66, N 4,46.
(3.65) 5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{10}H_{10}NO_{6}PS: calculado C 39,61, H 3,32, N 4,62; hallado C 39,60, H 3,24, N 4,47.
(3.66) 2-amino-5-vinil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,28 HCl: calculado C 37,66, H 3,26, N 9,46; hallado C 37,96, H 3,37, N 9,10.
(3.67) bromhidrato de 2-amino-4-[2-(6-fosfono)furanil]tiazol.
(3.68) 2-metiltio-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{12}H_{16}NO_{4}PS_{2}: calculado C 43,24, H 4,84 N 4,20; hallado C 43,55, H 4,63, N 4,46.
(3.69) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(3-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 0,1 H_{2}O: calculado C 43,68, H 5,04, N 9,21; hallado C 43,45, H 5,38, N 8,98.
(3.70) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol, anál. el. de C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc: calculado C 38,93, H 4,86, N 6,78; hallado C 39,18, H 4,53, N 6,61.
(3.71) 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol, anál. el. de C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: calculado C 25,57, H 2,75, N 6,78; hallado C 25,46, H 2,49, N 6,74.
(3.72) 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol, análisis elemental de C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PSe + HBr: calculado C 26,89, H 3,01, N 6,97; hallado C 26,60, H 3,16, N 6,81.
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Ejemplo 4 Obtención de 5-halo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se trata a 25ºC durante 1 h una solución de 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (obtenido en la etapa B del ejemplo 3) (1 mmol) en cloroformo con N-bromo-succinimida (NBS) (1,5 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido marrón.
Etapa B
Se somete el 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso de la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (4.1) en forma de sólido amarillo, de p.f. > 230ºC, análisis elemental del C_{7}H_{6}N_{2}O_{4}PSBr: calculado C 25,86, H 1,86, N 8,62; hallado C 25,93, H 1,64, N 8,53.
Los siguientes compuestos se preparan también con arreglo a este procedimiento.
(4.2) 2-amino-5-cloro-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental del C_{7}H_{6}N_{2}O_{4}PSCl: calculado C 29,96, H 2,16, N 9,98; hallado C 29,99, H 1,97, N 9,75.
(4.3) 2-amino-5-yodo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental del C_{7}H_{6}N_{2}O_{4}PSI: calculado C 22,42, H 2,28, N 6,70; hallado C 22,32, H 2,10, N 6,31.
(4.4) 2,5-dibromo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental del C_{7}H_{4}NO_{4}PSBr_{2}: calculado C 21,62, H 1,04, N 3,60; hallado C 21,88, H 0,83, N 3,66.
Ejemplo 5 Obtención de 2-halo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se trata a 0ºC durante 1 h una solución de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (obtenido por el método descrito en la etapa B del ejemplo 3) (1 mmol) en acetonitrilo con bromuro de cobre (II) (1,2 mmoles) y nitrito de isoamilo (1,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido marrón.
Etapa B
Se somete el 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al método descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (5.1) en forma de sólido amarillo higroscópico. Análisis elemental de C_{11}H_{13}NO_{4}PSBr: calculado C 36,08, H 3,58, N 3,83; hallado C 36,47, H 3,66, N 3,69.
De igual manera se obtienen los compuestos siguientes:
(5.2) 2-cloro-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{13}NO_{4}PSCl: calculado C 41,07, H 4,07, N 4,35; hallado C 40,77, H 4,31, N 4,05.
(5.3) 2-cloro-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{8}H_{7}NO_{4}PS_{2}Br: calculado C 26,98, H 1,98, N 3,93; hallado C 27,21, H 1,82, N 3,84.
Ejemplo 6 Obtención de diversos 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles sustituidos en posición 2 y 5
Etapa A
Se trata a 100ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol, obtenido por el método descrito en la etapa A del ejemplo 5) en DMF con tributil(vinil)-estaño (5 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (0,05 mmoles). Pasadas 5 h se enfría la mezcla reaccionante, se concentra por evaporación y se somete el residuo a cromatografía, obteniéndose el 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido amarillo.
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Etapa B
Se somete el 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (6.1) en forma de sólido amarillo. Análisis elemental del C_{13}H_{16}NO_{4}PS + 1 HBr + 0,1 H_{2}O: calculado C 39,43, H 4,38, N 3,54; hallado C 39,18, H 4,38, N 3,56.
Por el mismo método se pueden obtener varios 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles sustituidos en posición 5 partiendo de sus correspondientes haluros.
Etapa C
Se somete el 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso de la etapa A empleando 2-tributil-estannilfurano como reactivo de adición, obteniéndose el 2-amino-5-(2-furanil)-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa D
Se somete el 2-amino-5-(2-furanil)-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso de la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-5-(2-furanil)-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (6.2), de p.f. 190-210ºC, análisis elemental del C_{11}H_{9}N_{2}O_{5}PS + 0,25 HBr: calculado C 39,74, H 2,80, N 8,43; hallado C 39,83, H 2,92, N 8,46.
El compuesto siguiente se obtiene por el mismo procedimiento.
(6.3) 2-amino-5-(2-tienil)-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental del C_{11}H_{9}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,3 EtOAc + 0,11 HBr: calculado C 40,77, H 3,40, N 7,79; hallado C 40,87, H 3,04, N 7,45.
Ejemplo 7 Obtención de 2-etil-4-[2(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se trata una solución de 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol, obtenido por el método de la etapa A del ejemplo 6) en etanol con paladio sobre carbón (0,05 mmoles) con una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra el líquido filtra y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de espuma amarilla.
Etapa B
Se somete el 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (7.1) en forma de sólido amarillo, análisis elemental del C_{13}H_{18}NO_{4}PS + 1 HBr: calculado C 39,41, H 4,83, N 3,53; hallado C 39,65, H 4,79, N 3,61.
Ejemplo 8 Obtención de 4-fosfonometoximetiltiazoles
Etapa A
Se trata a 0ºC una solución de hidroximetilfosfonato de dietilo (1 mmol) en DMF con hidruro sódico (1,2 mmoles) y después con 2-metil-4-clorometiltiazol (1 mmol) y se agita a 25ºC durante 12 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-metil-4-(dietilfosfonometoximetil)tiazol.
Etapa B
Se somete el 2-metil-4-dietilfosfonometoximetiltiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-metil-4-fosfonometoximetiltiazol (8.1), análisis elemental del C_{6}H_{10}NO_{4}PS + 0,5 HBr + 0,5 H_{2}O: calculado C 26,43, H 4,25, N 5,14; hallado C 26,52, H 4,22, N 4,84.
Etapa C
Se somete el 2-metil-4-dietilfosfonometoximetiltiazol al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 4 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 5-bromo-2-metil-4-fosfonometoximetiltiazol (8.2), análisis elemental del C_{6}H_{9}NO_{4}PSBr + 0,5 HBr: calculado C 21,04, H 2,80, N 4,09; hallado C 21,13, H 2,69, N 4,01.
Etapa D
Se enfría a -78ºC una solución de 2-[(N-Boc)amino]-4-tiazolcarboxilato de etilo (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trata con DIBAL-H (1M, 5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -60ºC durante 3 h y se interrumpe la reacción añadiendo una suspensión de NaF/H_{2}O (1 g/1 ml). Se filtra la mezcla resultante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 2-[(N-Boc)amino]-4-hidroximetiltiazol en forma de sólido.
Etapa E
Se enfría a 0ºC una solución de 2-[(N-Boc)amino]-4-hidroximetiltiazol (1 mmol) en DMF (10 ml) y se trata con NaH (1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min, después se le añade el trifluormetanosulfonato de fosfonometilo (1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se concentra a sequedad. Se cromatografía el residuo, obteniéndose el 2-[(N-Boc)amino]-4-dietilfosfonometoximetiltiazol en forma de sólido.
Etapa F
Se somete el 2-[(N-Boc)amino]-4-dietilfosfonometoximetiltiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometoximetiltiazol (8.3) en forma de sólido, análisis elemental del C_{5}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,16 HBr + 0,1 MeOH: calculado C 25,49, H 4,01, N 11,66; hallado C 25,68, H 3,84, N 11,33.
Ejemplo 9 Obtención de 2-carbamoil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se trata a 25ºC durante 12 h una solución de 2-etoxicarbonil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) con una solución metanólica saturada de amoníaco. Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-carbamoil-5-isobutil-4-[2-(5-(dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido blanco.
Etapa B
Se somete el 2-carbamoil-5-isobutil-4-[2-(5-(dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-carbamoil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.1) en forma de sólido, de p.f. 185-186ºC, análisis elemental del C_{12}H_{15}N_{2}O_{5}PS: calculado C 43,64, H 4,58, N 8,48; hallado C 43,88, H 4,70, N 8,17.
El siguiente compuesto se obtiene de modo similar.
(9.2) 2-carbamoil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 195-200ºC, anál. el. del C_{8}H_{7}N_{2}O_{5}PS + 0,25 H_{2}O: calculado C 34,48, H 2,71, N 10,05; hallado C 34,67, H 2,44, N 9,84.
Los 2-etoxicarbonil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazoles pueden convertirse también en otros 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles sustituidos en posición 2.
Etapa C
Se trata a 25ºC durante 12 h una solución de 2-etoxicarbonil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en metanol con borhidruro sódico (1,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-hidroximetil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa D
Se somete el 2-hidroximetil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al método descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-hidroximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.3), de p.f. 205-207ºC, análisis elemental de C_{8}H_{8}NO_{5}PS + 0,25 H_{2}O: calculado C 36,16, H 3,22, N 5,27; hallado C 35,98, H 2,84, N 5,15.
El siguiente compuesto se prepara de modo similar.
(9.4) 2-hidroximetil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. 160-170ºC, análisis elemental de C_{12}H_{16}NO_{5}PS + 0,75 HBr: calculado C 38,13, H 4,47, N 3,71; hallado C 37,90, H 4,08, N 3,60.
Etapa E
Se trata a 25ºC durante 2 h una solución de 2-hidroximetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de metileno con tribromuro de fósforo (1,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
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Etapa F
Se somete el 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.5), de p.f. 161-163ºC, análisis elemental del C_{12}H_{15}BrNO_{4}PS + 0,25 HBr: calculado C 35,99, H 3,84, N 3,50; hallado C 36,01, H 3,52, N 3,37.
El compuesto siguiente se obtiene de modo similar.
(9.6) 2-bromometil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental del C_{8}H_{7}BrNO_{4}PS: calculado C 29,65, H 2,18, N 4,32; hallado C 29,47, H 1,99, N 4,16.
Etapa G
Se trata a 25ºC durante 2 h una solución de 2-hidroximetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de metileno con cloruro de tionilo (1,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-clorometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa H
Se somete el 2-clorometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-clorometil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.7), de p.f. 160-162ºC, análisis elemental del C_{12}H_{15}ClNO_{4}PS + 0,45 HBr: calculado C 38,73, H 4,18, N 3,76; hallado C 38,78, H 4,14, N 3,73.
Etapa I
Se trata a 25ºC durante 12 h una solución de 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en DMF con ftalimida potásica (1,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-ftalimidometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa J
Se trata a 25ºC durante 12 h el 2-ftalimidometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en etanol con hidrazina (1,5 mmoles). Se filtra, se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-aminometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa K
Se somete el 2-aminometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-aminometil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.8), de p.f. 235-237ºC, análisis elemental del C_{12}H_{17}N_{2}O_{4}PS + 0,205 HBr: calculado C 43,30, H 5,21, N 8,41; hallado C 43,66, H 4,83, N 8,02.
Siguiendo los procedimientos anteriores, en algunos casos introduciendo modificaciones poco importantes, se obtienen los compuestos siguientes:
(9.9) 2-carbamoil-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental del C_{11}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,15 HBr: calculado C 40,48, H 3,44, N 8,58; hallado C 40,28, H 3,83, N 8,34.
(9.10) 2-carbamoil-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental del C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,75 H_{2}O: calculado C 38,04, H 3,99, N 8,87; hallado C 37,65, H 3,93, N 8,76.
Ejemplo 10 Obtención de 4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazoles y de 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles
Etapa A
Se trata en ebullición a reflujo durante 72 h una solución de 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) en t-BuOH con urea (10 mmoles). Se filtra, se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol y el 2-hidroxi-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol.
Etapa B
Se somete el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol (10.1), de p.f. 250ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P: calculado C 46,16, H 5,28, N 9,79; hallado C 45,80, H 5,15, N 9,55.
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Etapa C
Se somete el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-hidroxi-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol (10.14), de p.f. 205ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P: calculado C 46,16, H 5,28, N 9,79; hallado C 45,80, H 4,90, N 9,73.
Como alternativa, los 4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazoles y los 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles pueden obtenerse por el método siguiente.
Etapa D
Se trata a 100ºC durante 4 h una solución de 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) en ácido acético con acetato sódico (2 mmoles) y acetato amónico (2 mmoles). Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol, el 2-metil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol y el 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol.
Etapa E
Se someten el 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol, el 2-metil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol y el 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol al procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose los compuestos siguientes:
(10.18) bromhidrato de 2-metil-4-isobutil-5-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{12}H_{17}BrNO_{5}P + 0,4 H_{2}O: calculado C 38,60, H 4,81, N 3,75; hallado C 38,29, H 4,61, N 3,67.
(10.19) bromhidrato de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental de C_{12}H_{17}BrNO_{5}P: calculado C 39,36, H 4,68, N 3,83; hallado C 39,33, H 4,56, N 3,85.
(10.21) bromhidrato de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental de C_{12}H_{18}BrN_{2}O_{4}P + 0,2 NH_{4}Br: calculado C 37,46, H 4,93, N 8,01; hallado C 37,12, H 5,11, N 8,28.
Como alternativa, los 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles pueden obtenerse por el método siguiente.
Etapa F
Se trata a 80ºC durante 4 h una solución de 5-dietilfosfono-2-(bromoacetil)furano (1 mmol) en etanol con trifluoracetamidina (2 mmoles). Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-trifluormetil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol en forma de aceite.
Etapa G
Se somete el 2-trifluormetil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-trifluormetil-4-[2-(5-fosfono)-furanil]imidazol (10.22), de p.f. 188ºC (descomp.), análisis elemental del C_{8}H_{6}F_{3}N_{2}O_{4}P + 0,5 HBr: calculado C 29,79, H 2,03, N 8,68; hallado C 29,93, H 2,27, N 8,30.
Como alternativa, el 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol puede obtenerse del modo siguiente.
Etapa H
Se calienta a 100ºC durante 24 h una solución de 5-dietilfosfono-2-furaldehído (1 mmol), acetato amónico (1,4 mmoles), 3,4-butanodiona (3 mmoles) e isobutilamina (3 mmoles) en acético glacial. Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol en forma de sólido amarillo.
Etapa I
Se somete el 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol (10.23), análisis elemental del C_{13}H_{19}N_{2}O_{4}P + 1,35 HBr: calculado C 38,32, H 5,03, N 6,87; hallado C 38,09, H 5,04, N 7,20.
Con arreglo a los procedimientos anteriores o bien modificándolos ligeramente se pueden obtener los compuestos siguientes.
(10.2) 2-amino-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 250ºC (descomp.), análisis elemental del C_{10}H_{13}N_{2}O_{5}P: calculado C 44,13, H 4,81, N 10,29; hallado C 43,74, H 4,69, N 9,92.
(10.3) 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{9}H_{11}N_{2}O_{5}P + 0,4 H_{2}O: calculado C 40,73, H 4,48, N 10,56; hallado C 40,85, H 4,10, N 10,21.
(10.4) 2-amino-5-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}P + 0,1 H_{2}O: calculado C 39,07, H 3,77, N 11,39; hallado C 38,96, H 3,59, N 11,18.
(10.5) 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{7}H_{7}N_{2}O_{5}P + 0,6 H_{2}O: calculado C 34,90, H 3,43, N 11,63; hallado C 34,72, H 3,08, N 11,35.
(10.6) bromhidrato de 2-amino-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{11}H_{16}N_{2}O_{5}BrP + 0,4 H_{2}O: calculado C 35,29, H 4,52, N 7,48; hallado C 35,09, H 4,21, N 7,34.
(10.7) 2-amino-5-fenil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{13}H_{11}N_{2}O_{5}P: calculado C 50,99, H 3,62, N 9,15; hallado C 50,70, H 3,43, N 8,96.
(10.8) 2-amino-5-bencil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{14}H_{13}N_{2}O_{5}P + 1,1 H_{2}O: calculado C 49,45, H 4,51, N 8,24; hallado C 49,35, H 4,32, N 8,04.
(10.9) 2-amino-5-ciclohexilmetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{14}H_{19}N_{2}O_{5}P + 0,3 H_{2}O: calculado C 50,70, H 5,96, N 8,45; hallado C 50,60, H 5,93, N 8,38.
(10.10) 2-amino-5-alil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}P + 0,4 HBr + 0,3 H_{2}O: calculado C 39,00, H 3,93, N 9,10; hallado C 39,31, H 3,83, N 8,76.
(10.11) 5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{11}H_{14}NO_{5}P: calculado C 48,72, H 5,20, N 5,16; hallado C 48,67, H 5,02, N 5,10.
(10.12) 2-amino-5-butil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P + 0,2 H_{2}O: calculado C 45,59, H 5,36, N 9,67; hallado C 45,32, H 5,29, N 9,50.
(10.13) 5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol-2-ona, análisis elemental del C_{11}H_{14}NO_{6}P + 0,39 HBr: calculado C 41,45, H 4,55, N 4,39; hallado C 41,79, H 4,22, N 4,04.
(10.15) 5-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{14}H_{19}N_{2}O_{5}P + 0,05 HBr: calculado C 50,90, H 5,81, N 8,48; hallado C 51,06, H 5,83, N 8,25.
(10.16) 5-butil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P + 0,2 H_{2}O: calculado C 45,59, H 5,36, N 9,67; hallado C 45,77, H 5,34, N 9,39.
(10.17) 5-bencil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{14}H_{13}N_{2}O_{5}P: calculado C 52,51, H 4,09, N 8,75; hallado C 52,29, H 4,15, N 8,36.
(10.20) bromhidrato de 2-metil-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{11}H_{16}BrN_{2}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: calculado C 36,69, H 4,76, N 7,78; hallado C 36,81, H 4,99, N 7,42.
(10.24) 2-amino-5-(2-tienilmetil)-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{12}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,9 HBr: calculado C 36,12, H 3,01, N 7,02; hallado C 36,37, H 2,72, N 7,01.
(10.25) bromhidrato de 2-dimetilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{13}H_{20}BrN_{2}O_{5}P + 0,05 HBr: calculado C 39,11, H 5,06, N 7,02; hallado C 39,17, H 4,83, N 6,66.
(10.26) 2-isopropil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{14}H_{20}NO_{5}P + 0,8 HBr: calculado C 44,48, H 5,55, N 3,71; hallado C 44,45, H 5,57, N 3,73.
(10.27) 2-amino-5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, p.f. 245ºC (descomp.), anál. el. de C_{10}H_{11}N_{2}O_{7}P: calculado C 39,75, H 3,67, N 9,27; hallado C 39,45, H 3,71, N 8,87.
(10.28) bromhidrato de 2-metilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{12}H_{18}BrN_{2}O_{5}P + 0,7 H_{2}O: calculado C 36,60, H 4,97, N 7,11; hallado C 36,50, H 5,09, N 7,04.
(10.29) bromhidrato de 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{13}H_{19}BrNO_{5}P: calculado C 41,07, H 5,04, N 3,68; hallado C 41,12, H 4,84, N 3,62.
(10.30) bromhidrato de 2-etilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{13}H_{20}BrN_{2}O_{5}P: calculado C 39,51, H 5,10, N 7,09; hallado C 39,03, H 5,48, N 8,90.
(10.31) 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{13}H_{16}NO_{5}P + 0,25 HBr: calculado C 49,18, H 5,16, N 4,41; hallado C 48,94, H 5,15, N 4,40.
(10.32) 2-amino-5-pentil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{12}H_{17}N_{2}O_{5}P + 0,5 H_{2}O: calculado C 46,61, H 5,87, N 9,06; hallado C 46,38, H 5,79, N 9,07.
(10.33) 5-pentil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{12}H_{17}N_{2}O_{5}P: calculado C 48,00, H 5,71, N 9,33; hallado C 48,04, H 5,58, N 9,26.
(10.45) 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 196ºC (descomp.), análisis elemental del C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}PS: calculado C 34,79, H 3,28, N 10,14; hallado C 34,60, H 2,97, N 10,00.
(10.35) 2-amino-5-benciloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental del C_{15}H_{13}N_{2}O_{7}P + 0,7 H_{2}O: calculado C 47,81, H 3,85, N 7,43; hallado C 47,85, H 3,88, N 7,21.
(10.36) 2-amino-5-isopropiloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 221ºC (descomp.), análisis elemental del C_{11}H_{13}N_{2}O_{7}P + 0,9 H_{2}O: calculado C 39,75, H 4,49, N 8,43; hallado C 39,72, H 4,25, N 8,20.
(10.37) 2-amino-5-metoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 240ºC (descomp.), análisis elemental del C_{9}H_{9}N_{2}O_{7}P + 0,3 H_{2}O + 0,1 acetona: calculado C 37,31, H 3,43, N 9,36; hallado C 37,37, H 3,19, N 9,01.
(10.38) 2-amino-5-[(N-metil)carbamoil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 235ºC (descomp.), análisis elemental del C_{9}H_{10}N_{3}O_{6}P: calculado C 37,64, H 3,51, N 14,63; hallado C 37,37, H 3,22, N 14,44.
(10.39) 2-amino-5-etiltiocarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, de p.f. 225ºC (descomp.), análisis elemental del C_{10}H_{11}N_{2}O_{6}PS: calculado C 37,74, H 3,48, N 8,80; hallado C 37,67, H 3,27, N 8,46.
(10.40) 2-amino-5-isopropiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{10}H_{13}N_{2}O_{5}PS + 0,2 HBr: calculado C 37,48, H 4,15, N 8,74; hallado C 37,39, H 4,11, N 8,56.
(10.41) 2-amino-5-feniltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{13}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,25 HBr: calculado C 43,55, H 3,16, N 7,81; hallado C 43,82, H 3,28, N 7,59.
(10.42) 2-amino-5-etiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{9}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,85 HBr: calculado C 30,11, H 3,33, N 7,80; hallado C 30,18, H 3,44, N 7,60.
(10.43) 2-amino-5-propiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{10}H_{13}N_{2}O_{5}PS + H_{2}O: calculado C 37,27, H 4,69, N 8,69, H_{2}O 5,59; hallado C 37,27, H 4,67, N 8,60, H_{2}O 5,66.
(10.44) 2-amino-5-tert-butiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol, análisis elemental del C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}PS + 0,25 HBr: calculado C 39,03, H 4,54, N 8,28; hallado C 39,04, H 4,62, N 8,06.
(10.34) 4,5-dimetil-2-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}P + 1,25 H_{2}O: calculado C 40,84, H 5,14, N 10,58; hallado C 41,02, H 5,09, N 10,27.
Ejemplo 11 Obtención de 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles y de 4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazoles N-alquilados
Etapa A
Se trata a 25ºC durante 16 h una suspensión de carbonato de cesio (1,5 mmoles) y 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol (1 mmol) en DMF con yodometano (1,5 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 1,2-dimetil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol y el 1,2-dimetil-5-isobutil4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol.
Etapa B
Se someten el 1,2-dimetil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol y el 1,2-dimetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose los siguientes compuestos:
(11.1) bromhidrato de 1,2-dimetil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol, análisis elemental del C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}PBr + 0,8 H_{2}O: calculado C 39,67, H 5,53, N 7,12; hallado C 39,63, H 5,48, N 7,16.
Ejemplo 12 Obtención de 2-[2-(6-fosfono)piridil]piridina
Etapa A
Se trata a 0ºC una solución d 2,2'-bipiridilo (1 mmol) en diclorometano con ácido m-cloroperoxibenzoico (2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 2 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el N-óxido de 2,2'-bipiridilo.
Etapa B
(Redmore, D., J. Org. Chem. 35, 4114, 1970) Se añade lentamente a -30ºC una solución de éter metílico del N-óxido de 2,2'-bipiridilo (1 mmol, obtenido a partir del sulfato de dimetilo y del N-óxido de 2,2'-bipiridilo en fosfito de dietilo) a una solución de n-butil-litio (1 mmol) en fosfito de dietilo a -30ºC. Se agita la mezcla reaccionante resultante a 25ºC durante 12 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2-[2-(6-dietilfosfono)piridil]piridina.
Etapa C
Se somete la 2-[2-(6-dietilfosfono)piridil]piridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-[2-(6-fosfono)piridil]piridina (12.1), de p.f. 158-162ºC, análisis elemental de C_{10}H_{9}N_{2}O_{3}P + 0,5 H_{2}O + 0,1 HBr: calculado C 47,42, H 4,02, N 11,06; hallado C 47,03, H 3,67, N 10,95.
Ejemplo 13 Obtención de 4,6-dimetil-2-(fosfonometoximetil)piridina
Etapa A
Se trata a 80ºC durante 12 h una solución de 2,4,6-colidina (1 mmol) en tetracloruro de carbono con NBS (5 mmoles) y peróxido de dibenzoílo (0,25 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se filtra el precipitado. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se cromatografía, obteniéndose la 2-bromometil-4,6-dimetilpiridina.
Etapa B
Se trata a 0ºC una solución de hidroximetilfosfonato de dietilo (1 mmol) en tolueno con hidruro sódico (1,1 mmoles) y pasados 15 min se añade la 2-bromometil-4,6-dimetilpiridina (1 mmol). Pasadas 3 h se somete la mezcla reaccionante a extracción y cromatografía, obteniéndose la 2-dietilfosfonometil-4,6-dimetilpiridina.
Etapa C
Se somete la 2-dietilfosfonometil-4,6-dimetilpiridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 4,6-dimetil-2-(fosfonometoximetil)piridina (13.1), de p.f. 109-112ºC, análisis elemental de C_{9}H_{14}NO_{4}P + 1,0 H_{2}O + 0,5 HBr: calculado C 37,32, H 5,74, N 4,84; hallado C 37,18, H 5,38, N 4,67.
El siguiente compuesto se obtiene de modo similar.
(13.2) 2-amino-4-metil-5-propil-6-fosfonometoximetilpirimidina, de p.f. 153-156ºC, análisis elemental de C_{10}H_{18}N_{3}O_{4}P + 1,25 H_{2}O + 1,6 HBr: calculado C 28,11, H 5,21, N 9,84; hallado C 28,25, H 4,75, N 9,74.
Ejemplo 14 Obtención del 5-tributilestannil-2-furanofosfonato de dietilo (14)
Se enfría a -78ºC una solución de 2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol, obtenido con arreglo al método de la etapa C del ejemplo 1) en THF y se añade por goteo durante 15 min sobre una solución de N-isopropil-N-ciclohexilamida de litio en THF a -78ºC. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 2 h y se vierte por goteo durante 20 min sobre una solución de cloruro de tributil-estaño (1 mmol) en THF a -78ºC. Se agita la mezcla a -78ºC durante 1 h y después a 25ºC durante 12 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el compuesto (14) en forma de aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo 15 Obtención de 6-[2-(5-fosfono)furanil]piridinas
Etapa A
Se trata en un tubo cerrado entre 160 y 165ºC durante 60 h una solución de 2,6-dicloropiridina (120 mmoles) en etanol con una solución acuosa de amoníaco (exceso del 28%). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-6-cloropiridina en forma de sólido blanco.
Etapa B
Se trata en ebullición a reflujo durante 12 h una solución de 2-amino-6-cloropiridina (1 mmol) y el compuestos 14 (1 mmol) en p-xileno con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina en forma de sólido ligeramente amarillo.
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Etapa C
Se somete la 2-amino-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (15.1), de p.f. 186-187ºC, análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,4 HBr: calculado C 39,67, H 3,48, N 10,28; hallado C 39,95, H 3,36, N 10,04.
Etapa D
Se trata a 25ºC durante 0,5 h una solución de 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (1 mmol) en ácido acético con una solución de bromo en ácido acético (1 N, 1 mmol). Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-5-bromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina y la 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa E
Se someten la 2-amino-5-bromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina y la 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose los compuestos siguientes:
(15.2) 6-amino-3-bromo-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{9}H_{8}BrN_{2}O_{4}P + 0,7 H_{2}O, + 0,9 HBr + 0,12 PhCH_{3}: calculado C 28,44, H 2,73, N 6,74; hallado C 28,64, H 2,79, N 6,31.
(15.3) 6-amino-3,5-dibromo-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 233-235ºC, análisis elemental de C_{9}H_{7}Br_{2}N_{2}O_{4}P + 1,2 HBr: calculado C 21,84, H 1,67, N 5,66; hallado C 21,90, H 1,52, N 5,30.
Etapa F
Se trata a 85ºC durante 4 h una solución de 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (1 mmol) en DMF con tributil(vinil)-estaño (1,2 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,2 mmoles). Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-3,5-vis(vinil)-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa G
Se trata a 25ºC con 1 atmósfera de hidrógeno durante 12 h una solución de 2-amino-3,5-vis(vinil)-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (1 mmol) en acetato de etilo y paladio al 10% sobre carbón. Se filtra, se concentra y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-3,5-dietil-6-[2-(dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa H
Se somete la 2-amino-3,5-dietil-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-amino-3,5-dietil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (15.4), de p.f. 217-218ºC, análisis elemental de C_{13}H_{17}N_{2}O_{4}P + 0,7 H_{2}O + 1,0 HBr: calculado C 40,06, H 5,02, N 7,19; hallado C 40,14, H 4,70, N 6,87.
Etapa I
Se trata a 0ºC durante 1 h una solución de 2-amino-6-picolina (1 mmol) en ácido bromhídrico del 48% (4,4 mmoles) con bromo (3 mmoles). Después se le añade una solución acuosa de nitrito sódico (2,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 0,5 h. Seguidamente se añade una solución acuosa de hidróxido sódico (9,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 1 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2,3-dibromo-6-picolina y la 2,3,5-tribromo-6-picolina.
Etapa J
Se somete la 2,3-dibromo-6-picolina al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 15 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 5-bromo-2-metil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (15.5), de p.f. 207-208ºC, análisis elemental de C_{10}H_{9}BrNO_{4}P + 0,6 HBr: calculado C 32,76, H 2,64, N 3,88; hallado C 32,62, H 2,95, N 3,55.
Los compuestos siguientes se obtienen con arreglo a los procedimientos descritos anteriormente o bien con modificaciones poco importantes de estos procedimientos y empleando otros métodos químicos convencionales.
(15.6) 2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 220-221ºC, análisis elemental de C_{9}H_{8}NO_{4}P + 0,1 H_{2}O + 0,45 HBr: calculado C 41,05, H 3,31, N 5,32; hallado C 41,06, H 3,10, N 5,10.
(15.7) 2-amino-3-nitro-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 221-222ºC, análisis elemental de C_{9}H_{8}N_{3}O_{6}P + 0,55 HBr + 0,02 PhCH_{3}: calculado C 33,12, H 2,65, N 12,68; hallado C 33,22, H 2,43, N 12,26.
(15.8) 2,3-diamino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 150-153ºC, análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH_{3}: calculado C 29,46, H 3,15, N 11,02; hallado C 29,50, H 3,29, N 10,60.
(15.9) 2-cloro-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 94-96ºC, análisis elemental de C_{9}H_{7}ClNO_{4}P + 0,25 HBr: calculado C 38,63, H 2,61, N 5,01; hallado C 38,91, H 3,00, N 5,07.
(15.10) 3,5-dicloro-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 180-181ºC, análisis elemental de C_{9}H_{6}Cl_{2}NO_{4}P + 0,7 HBr: calculado C 31,61, H 2,01, N 3,94; hallado C 31,69, H 2,09, N 3,89.
(15.11) 3-cloro-5-trifluormetil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 253-254ºC, análisis elemental de C_{10}H_{6}ClF_{3}NO_{4}P: calculado C 36,67, H 1,85, N 4,28; hallado C 36,69, H 1,89, N 4,30.
(15.12) 2-amino-3-etil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 220-221ºC, análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{2}O_{4}P + 0,6 HBr + 0,2 H_{2}O: calculado C 41,24, H 4,40, N 8,74; hallado C 41,02, H 4,57, N 8,68.
(15.13) 6-amino-3-etil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{2}O_{4}P + 1,0 HBr + 0,3 H_{2}O: calculado C 37,27, H 4,15, N 7,90; hallado C 37,27, H 4,19, N 7,51.
(15.14) 6-amino-3-propil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 252-253ºC, análisis elemental de C_{12}H_{15}N_{2}O_{4}P + 1,0 HBr + 1,0 H_{2}O + 0,32 PhCH_{3}: calculado C 41,65, H 5,05, N 6,82; hallado C 41,97, H 5,19, N 6,83.
(15.15) 2,4-diamino-3-bromo-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, de p.f. 232-233ºC, análisis elemental de C_{11}H_{11}BrNO_{4}P + 0,45 HBr: calculado C 35,85, H 3,13, N 3,80; hallado C 35,98, H 3,10, N 3,71.
(15.16) 2-cloro-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{9}H_{8}N_{2}O_{4}PCl + HBr + 0,5 H_{2}O + MeOH: calculado C 30,99, H 3,38, N 7,23; hallado C 31,09, H 3,21, N 6,96.
(15.17) 3-hidroxi-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{9}H_{8}NO_{5}P + 1,1 HBr + 0,3 CH_{3}Ph: calculado C 37,26, H 3,24, N 3,91; hallado C 37,66, H 3,55, N 3,84.
(15.19) 2-amino-3-ciclopropil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{12}H_{13}N_{2}O_{4}PCl + HBr + 0,4 H_{2}O: calculado C 39,13, H 4,05, N 7,61; hallado C 39,06, H 3,85, N 7,37.
(15.20) 2-amino-5-ciclopropil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{12}H_{13}N_{2}O_{4}P + HBr + 0,7 CH_{3}Ph: calculado C 47,69, H 4,64, N 6,58; hallado C 47,99, H 4,62, N 6,91.
(15.21) 5-amino-2-metoxi-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}P + 0,2 H_{2}O: calculado C 43,87, H 4,20, N 10,23; hallado C 43,71, H 3,77, N 9,77.
(15.22) 2-metil-5-ciano-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{11}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,75 HBr + 0,5 H_{2}O + 0,5 MePh: calculado C 45,84, H 3,91, N 7,37; hallado C 45,93, H 3,56, N 7,36.
(15.23) 2-amino-3,5-bis(ciano)-4-metil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{12}H_{9}N_{4}O_{4}P + 0,7 H_{2}O: calculado C 45,49, H 3,31, N 17,68; hallado C 45,48, H 3,06, N 17,51.
(15.24) 2-cloro-4-ciano-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina, análisis elemental de C_{10}H_{6}N_{2}O_{4}PCl: calculado C 42,20, H 2,13, N 9,84; hallado C 41,95, H 2,10, N 9,47.
Ejemplo 16 Obtención de 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidinas y 4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidinas
Etapa A
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 12 h una solución de 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)pentil]furano en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 5-(2-propil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo.
Etapa B
Se trata a 80ºC durante 12 h una solución de 5-(2-propil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol) en etanol con clorhidrato de guanidina (1,2 mmoles) y etóxido sódico (1 mmol). Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación y se disuelve el residuo en agua. Se neutraliza la solución acuosa con HCl (2N) y se concentra a presión reducida. Se concentra el residuo junto con tolueno, obteniéndose la 2-amino-5-propil-4-[2-(5-etilfosfono)furanil]pirimidina en forma de sólido amarillo.
Etapa C
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h la 2-amino-5-propil-4-[2-(5-etilfosfono)furanil]pirimidina (1 mmol) y cloruro de tionilo. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se trata a 25ºC durante 12 h con un exceso de piridina y etanol. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-5-propil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina.
Etapa D
Se somete la 2-amino-5-propil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina al procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-amino-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina (16.1), de p.f. 258-259ºC, análisis elemental de C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}P + 1,33 H_{2}O: calculado C 43,01, H 5,47, N 13,68; hallado C 43,18, H 5,31, N 13,30.
De modo similar pueden obtenerse los compuestos siguientes:
(16.2) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. 218-220ºC, análisis elemental de C_{12}H_{16}N_{3}O_{4}P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH_{3}: calculado C 43,92, H 5,01, N 10,90; hallado C 44,02, H 4,62, N 10,69.
Como alternativa se pueden sintetizar otras 4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidinas con arreglo a los métodos siguientes:
Etapa E
Se somete el compuesto 2.2 al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 16, obteniéndose el 5-(3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo en forma de sólido anaranjado.
Etapa F
Se calienta a 55ºC durante 2 h una solución de 5-(3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol), una solución etanólica de etóxido sódico (2 mmoles) y clorhidrato de guanidina (1,1 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se neutraliza con HCl 1N. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose la 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina en forma de sólido amarillo.
Etapa G
Se somete la 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina (16.3), de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{8}H_{8}N_{3}O_{4}P + 0,75 H_{2}O + 0,2 HBr: calculado C 35,48, H 3,61, N 15,51; hallado C 35,42, H 3,80, N 15,30.
Etapa H
Se trata a 25ºC durante 1 h una solución de 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina (1 mmol) en metanol y cloroformo con NBS (1,5 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina en forma de sólido amarillo.
Etapa I
Se somete la 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina a los procedimientos descritos en las etapas F y G del ejemplo 15 y después a los descritos en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina (16.4), de p.f. > 225ºC, análisis elemental de C_{10}H_{12}N_{3}O_{4}P + 1,4 H_{2}O + 0,2 HBr + 0,25 PhCH_{3}: calculado C 42,30, H 5,14, N 12,59; hallado C 42,74, H 4,94, N 12,13.
Los siguientes compuestos se obtienen con arreglo a los métodos descritos anteriormente o con ligeras modificaciones de los mismos con arreglo a los métodos de la química convencional.
(16.5) 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. 194-196ºC, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}P + 0,1 H_{2}O + 0,55 HBr: calculado C 35,27, H 2,87, N 10,28; hallado C 35,26, H 2,83, N 9,89.
(16.6) 2-amino-6-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. 238-239ºC, análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}P + 0,9 HBr: calculado C 32,96, H 3,35, N 12,81; hallado C 33,25, H 3,34, N 12,46.
(16.7) 2-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. 228-229ºC, análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 38,44, H 3,58, N 9,96; hallado C 38,19, H 3,25, N 9,66.
(16.8) 2-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. 206-212ºC, análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,9 H_{2}O + 0,25 HBr: calculado C 34,05, H 3,30, N 8,82; hallado C 34,02, H 3,06, N 8,75.
(16.9) 4,6-dimetil-5-bromo-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. 251-252ºC, análisis elemental de C_{10}H_{10}BrN_{2}O_{4}P: calculado C 36,06, H 3,03, N 8,41; hallado C 35,89, H 2,82, N 8,11.
(16.10) 2-amino-5-cloro-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, análisis elemental de C_{8}H_{7}ClN_{3}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: calculado C 33,76, H 2,83, N 14,76; hallado C 33,91, H 2,86, N 14,20.
(16.11) 2-amino-6-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS + HBr: calculado C 29,36, H 3,01, N 11,41; hallado C 29,63, H 3,02, N 11,27.
(16.12) 2-amino-5-bromo-6-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{3}O_{4}PSBr + 0,8 HBr + 0,2 MePh: calculado C 27,80, H 2,56, N 9,35; hallado C 27,74, H 2,40, N 8,94.
(16.13) 2-amino-(4-morfolino)-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{12}H_{15}N_{4}O_{5}P + HBr + 0,05 MePh: calculado C 36,02, H 4,01, N 13,61; hallado C 35,98, H 4,04, N 13,33.
(16.14) 6-amino-4-cloro-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina, de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{3}O_{4}PCl + 0,5 H_{2}O: calculado C 33,76, H 2,83, N 14,76; hallado C 33,83, H 2,54, N 14,48.
Ejemplo 17 Obtención de 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazinas y 2-[2-(5-fosfono)furanil]triazinas
Etapa A
Los procedimientos descritos en el ejemplo 16 pueden aplicarse también análogos de 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina y de 2-[2-(5-fosfono)furanil]triazina y en algunos casos con modificaciones poco importantes de estos procedimientos y utilizando otros métodos convencionales de la química. Los siguientes compuestos se obtienen de este modo.
(17.1) 2,5-dimetil-3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, de p.f. 212-213ºC, análisis elemental de C_{10}H_{11}N_{2}O_{4}P + 0,75 HBr: calculado C 38,15, H 3,76, N 8,90; hallado C 38,41, H 3,93, N 8,76.
(17.2) 2-cloro-6-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, de p.f. 204-205ºC, análisis elemental de C_{8}H_{6}ClN_{2}O_{4}P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH_{3}: calculado C 34,10, H 2,27, N 9,77; hallado C 34,36, H 2,07, N 9,39.
(17.3) 2-amino-3-propil-6-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, de p.f. 227-228ºC, análisis elemental de C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}P + 0,7 HBr: calculado C 38,87, H 4,36, N 12,36; hallado C 39,19, H 4,36, N 11,92.
(17.4) 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, de p.f. 235-236ºC, análisis elemental de C_{8}H_{8}N_{3}O_{4}P + 1,15 H_{2}O + 0,03 PhCH_{3}: calculado C 37,26, H 4,01, N 15,88; hallado C 37,09, H 3,67, N 15,51.
(17.5) 2-amino-3-bromo-6-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{3}O_{4}PBr + 1 HBr: calculado C 23,97, H 2,01, N 10,48; hallado C 24,00, H 2,00, N 10,13.
(17.6) 3-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,3 H_{2}O: calculado C 38,94, H 3,49, N 10,09; hallado C 38,99, H 3,11, N 9,67.
(17.7) 6-amino-3-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS + 1,5 H_{2}O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: calculado C 27,19, H 3,54, N 8,85; hallado C 27,10, H 3,85, N 8,49.
(17.8) 6-amino-5-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS + 1,1 HBr + 0,05 MePh: calculado C 29,49, H 3,04, N 11,03; hallado C 29,23, H 2,79, N 10,87.
(17.9) 6-amino-5-metoxicarbonil-3-cloro-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{10}H_{9}N_{3}O_{6}PCl + 0,3 HBr + 0,04 MePh: calculado C 34,15, H 2,68, N 11,62; hallado C 34,20, H 2,90, N 11,21.
(17.10) sal amónica de la 6-amino-3-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{9}H_{13}N_{4}O_{4}PS + 0,8 HBr: calculado C 29,30, H 3,77, N 15,18; hallado C 29,03, H 3,88, N 15,08.
(17.11) 2-amino-4-fenil-6-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina, análisis elemental de C_{13}H_{11}N_{4}O_{4}P + HBr + 0,1 EtOAc: calculado C 39,45, H 3,16, N 13,73; hallado C 39,77, H 3,26, N 13,48.
Ejemplo 18 Obtención de análogos en los que X es metoxicarbonilo, metiltiocarbonilo, metilaminocarbonilo y metilcarbonilamino Obtención de 4-fosfonometoxicarboniltiazoles y de 4-fosfonometoxicarboniloxazoles
Etapa A
Se trata a temperatura ambiente una solución de 2-amino-4-etoxicarboniltiazol (1 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) con dicarbonato de di-tert-butilo (1,2 mmoles), TMEDA (0,1 mmol) y DMAP (0,1 mmol). Después de agitar la mezcla reaccionante durante 20 h se concentra por evaporación hasta sequedad. Se somete el residuo a extracción, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxicarbonil-tiazol en forma de sólido amarillo.
Etapa B
Se trata una solución de 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxicarbonil-tiazol (1 mmol) en una mezcla 2:1 de EtOH:H_{2}O (10 ml) con NaOH (3N, 3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se neutraliza con HCl 3N hasta pH 5 y se recoge el sólido formado mediante filtración, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxiltiazol en forma de sólido blanco.
Etapa C
Se trata a temperatura ambiente una suspensión de 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxiltiazol (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con cloruro de tionilo (4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 4 h y se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añade a esta solución (hidroximetil)fosfonato de dietilo (1,5 mmoles) y piridina (2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Se interrumpe la reacción añadiendo agua y se somete la mezcla a extracción, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)]-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de aceite amarillo denso.
Como alternativa, el enlace éster puede formarse empleando un método de anhídrido mixto, que se ilustra en el proceso siguiente.
Se trata a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxiltiazol (1 mmol) en piridina (5 ml) con cloruro de para-toluenosulfonilo (2 mmoles) y después con (hidroximetil)fosfonato de dietilo (2 mmoles). Se concentra, se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)]-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de aceite amarillo denso.
Etapa D
Se agita a 0ºC durante 1 h una solución de 2-[N-Boc(amino)]-4-carboniltiazol (1 mmol) y anisol (0,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y ácido trifluoracético (5 ml) y después a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra, se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-amino-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de sólido.
Etapa E
Se somete el 2-amino-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol al método descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.1) en forma de sólido, de p.f. > 240ºC (descomp.), análisis elemental del C_{5}H_{7}N_{2}O_{5}PS: calculado C 25,22, H 2,96, N 11,76; hallado C 25,30, H 2,86, N 11,77.
Etapa F
Se trata a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 2-amino-4-fosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con bromo (2 mmoles). Se concentra por evaporación y se extrae se obtiene el 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de aceite anaranjado que se somete el proceso descrito en la etapa D del ejemplo 18 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-5-bromo-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.2) en forma de sólido, de p.f. > 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{5}H_{6}N_{2}O_{5}PSBr: calculado C 18,94, H 1,91, N 8,84; hallado C 19,08, H 1,76, N 8,67.
Etapa G
Se trata una solución de 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,1 mmol) en DMF (5 ml) con tributil(vinil)-estaño (2,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en EtOAc y se agita con 2 mmoles de NaF en 5 ml de agua durante 1 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)-5-vinil-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo.
Etapa H
Se agita en atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 15 h una suspensión de 2-[N-Boc(amino)-5-vinil-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) y Pd al 10% sobre C (0,5 mmoles) en MeOH (5 ml). Se filtra y se concentra, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)]-5-etil-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo, que se somete al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 18 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-5-etil-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.3) en forma de sólido, de p.f. > 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{7}H_{11}N_{2}O_{5}PS: calculado C 31,58, H 4,16, N 10,52; hallado C 31,80, H 4,04, N 10,18.
Etapa I
Se añade a -78ºC una solución de éster metílico de N-[bis(metiltio)metileno]glicina (1 mmol) en THF anhidro (2 ml) a una solución de t-BuOK (1,4 mmoles) en THF anhidro (10 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. A continuación se añade una solución de isotiocianato de etilo (1 mmol) en THF anhidro (2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se interrumpe la reacción añadiendo agua. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-metiltio-5-(N-etilamino)-4-metoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo, que se somete el proceso descrito en las etapas B y C del ejemplo 18 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-metiltio-5-(N-etilamino)-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.4) en forma de sólido, de p.f. > 200ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{13}N_{2}O_{5}PS_{2} + 0,1 HBr: calculado C 29,99, H 4,12, N 8,74; hallado C 29,71, H 4,10, N 8,60.
II. Obtención de 4-fosfonometiltiocarboniltiazol
Etapa J
Se enfría a -78ºC una solución de 1 mmol de cloruro de 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolcarboxílico (1 mmol) y piridina (2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se hacer burbujear H_{2}S (gas) a través de la solución durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 30 min y después se calienta a temperatura ambiente. Se lava la mezcla con HCl 3N. Se separa la fase orgánica, se seca y se concentra, obteniéndose el ácido 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazoltiocarboxílico en forma de sólido amarillo.
Etapa K
Se enfría a -78ºC una solución de ácido 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazoltiocarboxílico (1 mmol) en THF (5 ml) y se trata con NaH (2 mmoles) en pequeñas porciones. Pasados 10 min se trata la mezcla reaccionante con una solución de triflato de dietilfosfonometilo en THF (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 h y después se interrumpe la reacción añadiendo H_{2}O. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-[N-Boc(amino)]-4-dietilfosfonometiltiocarboniltiazol en forma de aceite denso, que se somete al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 18 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometiltiocarboniltiazol (18.5) en forma de sólido, de p.f. > 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{5}H_{7}N_{2}O_{4}PS_{2}: calculado C 23,62, H 2,78, N 11,02; hallado C 23,77, H 2,61, N 10,73.
Obtención de 4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, 3-[N-fosfonometil)-carbamoil]isotiazol y 2-[N-fosfonometil)carbamoil]piridina
Etapa L
Se trata a temperatura ambiente durante 24 h una solución de ácido 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolcarboxílico (1 mmol) en DMF (5 ml) con clorhidrato (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 1,5 mmol) y 1-hidroxilbenzotriazol hidratado (HOBt), 1,5 mmoles) a la que se añade aminometilfosfonato de dietilo (1,5 mmoles). Se somete la mezcla reaccionante a concentración por evaporación, a extracción y cromatografía 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-dietilfosfonometil)carbamoil]tiazol en forma de sólido blanco, que se somete al proceso de la etapa D del ejemplo 18 y seguido del de la etapa C del ejemplo 3, para dar el 2-amino-4[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol (18.6) en forma de sólido de color ligeramente marrón, de p.f. > 245ºC (descomp.), análisis elemental de C_{5}H_{8}N_{3}O_{4}PS + 1,05 HBr: calculado C 18,64, H 2,83, N 13,04; hallado C 18,78, H 2,43, N 12,97.
Obtención de 2-[(N-fosfonoacetil)amino]tiazol y 2-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina
Etapa M
Se trata a temperatura ambiente durante 24 h una solución de clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (2 mmoles) y fosfonatoacetato de dietilo (1 mmol) en DMF (5 ml) con EDCI (1,5 mmoles), HOBt (1,5 mmoles) y trietilamina (2 mmoles). Se somete la mezcla reaccionante a concentración por evaporación, a extracción y a cromatografía, obteniéndose el 2-[(N-dietilfosfonoacetil)amino]-4,5-dimetiltiazol en forma de sólido amarillo, que se somete al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 18 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 4,5-dimetil-2-[(N-fosfonoacetil)amino]tiazol (18.7) en forma de sólido ligeramente marrón, de p.f. > 250ºC, anál. el. de C_{7}H_{11}N_{2}O_{4}PS: calculado C 33,60, H 4,43, N 11,20; hallado C 33,62, H 4,29, N 10,99.
Los siguientes compuestos se obtienen aplicando alguno de los procedimientos descritos anteriormente, en algunos casos modificándolos ligeramente y otros métodos químicos convencionales.
(18.8) 2-[(N-fosfonometil)carbamoil]piridina, análisis elemental de C_{7}H_{9}N_{2}O_{4}P + HBr + 0,67 H_{2}O: calculado C 27,20, H 3,70, N 9,06; hallado C 27,02, H 3,71, N 8,92.
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina, análisis elemental de C_{7}H_{9}N_{2}O_{4}P + HBr + 0,67 H_{2}O: calculado C 27,20, H 3,70, N 9,06; hallado C 27,05, H 3,59, N 8,86.
(18.10) 4-etoxicarbonil-2-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, análisis elemental de C_{8}H_{11}N_{2}O_{6}PS: calculado C 32,66, H 3,77, N 9,52; hallado C 32,83, H 3,58, N 9,20.
(18.11) 2-amino-5-bromo-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, de p.f. 232ºC (descomp.), análisis elemental de C_{5}H_{7}N_{3}O_{4}PSBr + 0,15 HBr + 0,1 hexano: calculado C 19,97, H 2,56, N 12,48; hallado C 19,90, H 2,29, N 12,33.
(18.12) 2-amino-5-(2-tienil)-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, de p.f. 245ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS_{2} + HBr + 0,1 EtOAc: calculado C 27,60, H 2,91, N 10,27; hallado C 27,20, H 2,67, N 9,98.
(18.13) 4,5-dicloro-3-[(N-fosfonometil)carbamoil]isotiazol, de p.f. 189-191ºC, anál. elemental de C_{5}H_{5}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: calculado C 20,63, H 1,73, N 9,62; hallado C 20,43, H 1,54, N 9,51.
(18.14) 2-amino-5-bromo-4-{[(N-(1-fosfono-1-fenil)metil)carbamoil]}tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{11}H_{11}N_{3}O_{4}PSBr: calculado C 33,69, H 2,83, N 10,71; hallado C 33,85, H 2,63, N 10,85.
(18.15) 2-amino-5-(2-tienil)-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. > 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{5}PS_{2}: calculado C 33,75, H 2,83, N 8,75; hallado C 33,40, H 2,74, N 8,51.
(18.16) 2-amino-5-bencil-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. > 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{12}H_{13}N_{2}O_{5}PS: calculado C 43,91, H 3,99, N 8,53; hallado C 43,77, H 4,03, N 8,25.
(18.17) 2-metiltio-5-metilamino-4-fosfonometoxicarboniltiazol, análisis elemental de C_{7}H_{11}N_{2}O_{5}PS_{2} + 0,2 HBr: calculado C 26,74, H 3,59, N 8,91; hallado C 26,79, H 3,89, N 8,89.
(18.18) 2-amino-5-etil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, de p.f. 180ºC (descomp.), análisis elemental de C_{7}H_{12}N_{3}O_{4}PS + HBr + 0,4 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 23,49, H 3,67, N 11,18; hallado C 23,73, H 3,29, N 11,42.
(18.19) 2-amino-5-isopropil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, de p.f. 247-250ºC, análisis elemental de C_{8}H_{14}N_{3}O_{4}PS: calculado C 34,41, H 5,05, N 15,05; hallado C 34,46, H 4,80, N 14,68.
(18.20) 2-amino-5-isopropil-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{8}H_{13}N_{2}O_{5}PS: calculado C 34,29, H 4,68, N 10,00; hallado C 33,97, H 4,49, N 9,70.
(18.21) 2-amino-5-fenil-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{11}H_{11}N_{2}O_{5}PS: calculado C 42,04, H 3,53, N 8,91; hallado C 42,04, H 3,40, N 8,72.
(18.22) 2-amino-4-fosfonometoxicarboniloxazol, análisis elemental de C_{5}H_{7}N_{2}O_{6}P + 0,09 HBr: calculado C 26,18, H 3,12, N 12,21; hallado C 26,29, H 3,04, N 11,90.
(18.23) 2-amino-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina, análisis elemental de C_{7}H_{10}N_{3}O_{4}P + 1,1 HBr + 0,25 MeOH: calculado C 26,54, H 3,72, N 12,80; hallado C 26,79, H 3,63, N 12,44.
(18.24) 2-amino-5-metil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{6}H_{10}N_{3}O_{4}PS + 0,06 EtOAc: calculado C 29,22, H 4,12, N 16,38; hallado C 29,03, H 3,84, N 16,01.
(18.25) 2-amino-3-bromo-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina, análisis elemental de C_{7}H_{9}N_{3}O_{4}PBr + 1,25 HBr + 0,8 EtOAc: calculado C 25,43, H 3,48, N 8,72; hallado C 25,58, H 3,71, N 8,56.
(18.26) 2-amino-3,5-dibromo-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina, análisis elemental de C_{7}H_{8}N_{3}O_{4}PBr_{2} + HBr + 0,5 EtOAc: calculado C 21,03, H 2,55, N 8,18; hallado C 21,28, H 2,55, N 7,91.
(18.27) 2-amino-5-metil-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{6}H_{9}N_{2}O_{5}PS: calculado C 28,58, H 3,60, N 11,11; hallado C 28,38, H 3,49, N 11,10.
(18.28) 2-amino-3,5-dietil-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina, EM de C_{11}H_{18}N_{3}O_{4}P + H: calculado 288; hallado 288.
(18.29) 2-amino-3,5-dibromo-6-{[(N-(2,2-dibromo-2-fosfono)acetil]amino}piridina, análisis elemental de C_{7}H_{6}N_{3}O_{4}PBr_{4} + 0,5 HBr + EtOAc: calculado C 19,56, H 2,16, N 6,22; hallado C 19,26, H 2,29, N 5,91.
(18.30) 2-amino-5-isopropil-4-fosfonometoxicarboniloxazol, análisis elemental de C_{8}H_{13}N_{2}O_{6}P + 0,2 HBr: calculado C 34,27, H 4,75, N 9,99; hallado C 34,47, H 4,84, N 9,83.
(18.31) 2-amino-5-[1-(2-ciclohexilmetil)etinil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{14}H_{19}N_{2}O_{5}PS + 0,1 HBr: calculado C 45,89, H 5,25, N 7,64; hallado C 45,85, H 4,96, N 7,44.
(18.32) 2-amino-5-[1-(4-ciano)butinil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{10}H_{10}N_{3}O_{5}PS + 0,25 HBr: calculado C 35,80, H 3,08, N 12,53; hallado C 35,92, H 2,99, N 12,20.
(18.33) 2-amino-5-metil-4-fosfonometoxicarboniloxazol, análisis elemental de C_{6}H_{9}N_{2}O_{6}P + 0,15 HBr: calculado C 29,03, H 3,71, N 11,28; hallado C 28,98, H 3,66, N 11,21.
(18.34) 2-amino-5-[1-(4-ciano)butil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{10}H_{14}N_{3}O_{5}PS: calculado C 37,62, H 4,42, N 13,16; hallado C 37,23, H 4,18, N 12,79.
(18.35) 2-amino-5-pentil-4-fosfonometoxicarboniloxazol, análisis elemental de C_{10}H_{17}N_{2}O_{6}P: calculado C 41,10, H 5,86, N 9,59; hallado C 41,16, H 5,75, N 9,50.
(18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-fosfono)etoxicarbonil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{17}N_{2}O_{7}PS: calculado C 37,50, H 4,86, N 7,95; hallado C 37,10, H 4,59, N 7,84.
(18.37) bromhidrato de 2-amino-4-[(2-fosfono)etoxicarbonil]tiazol, análisis elemental de C_{6}H_{9}N_{2}O_{5}PS + HBr: calculado C 21,63, H 3,03, N 8,41; hallado C 22,01, H 2,99, N 8,15.
(18.38) 2-amino-5-butil-4-fosfonometoxicarboniloxazol, análisis elemental de C_{9}H_{15}N_{2}O_{6}P: calculado C 38,86, H 5,43, N 10,07; hallado C 38,59, H 5,43, N 9,96.
(18.39) 2-amino-5[1-(1-oxo-2,2-dimetil)propil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol, análisis elemental de C_{10}H_{15}N_{2}O_{6}PS: calculado C 37,27, H 4,69, N 8,69; hallado C 37,03, H 4,69, N 8,39.
(18.40) 2-amino-5-propil-4-fosfonometoxicarboniloxazol, análisis elemental de C_{8}H_{13}N_{2}O_{6}P + 0,35 EtOAc + 0,05 HBr: calculado C 37,75, H 5,34, N 9,37; hallado C 37,69, H 5,21, N 9,03.
(18.41) 2-amino-5-propil-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 134ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{13}N_{2}O_{5}PS: calculado C 34,29, H 4,68, N 10,00; hallado C 33,90, H 4,30, N 9,61.
(18.42) 2-amino-5-pentil-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 130ºC (descomp.), análisis elemental de C_{10}H_{17}N_{2}O_{5}PS: calculado C 38,96, H 5,56, N 9,09; hallado C 38,69, H 5,25, N 8,85.
(18.43) 2-amino-5-bromo-4-fosfonometiltiocarboniltiazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{5}H_{6}N_{2}O_{5}PS_{2}Br: calculado C 18,03, H 1,82, N 8,41; hallado C 18,40, H 1,93, N 8,18.
(18.44) 2-amino-5-(2-furanil)-4-fosfonometoxicarboniltiazol, de p.f. 230ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{9}N_{2}O_{6}PS: calculado C 35,53, H 2,98, N 9,21; hallado C 35,78, H 3,05, N 8,11.
(18.45) 2-amino-5-etil-4-fosfonometoxicarboniloxazol, de p.f. 141ºC (descomp.), análisis elemental de C_{7}H_{11}N_{2}O_{6}P: calculado C 33,61, H 4,43, N 11,20; hallado C 33,79, H 4,47, N 11,09.
(18.46) 5-metil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]imidazol, análisis elemental de C_{6}H_{10}N_{3}O_{4}P: calculado C 32,89, H 4,60, N 19,18; hallado C 33,04, H 4,65, N 18,84.
Ejemplo 19 Obtención de varios diésteres fosfonato en calidad de fármacos latentes (prodrugs)
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 h una suspensión de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml). Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra por evaporación a sequedad y se disuelve en residuo amarillo resultante en cloruro de metileno y se trata con una solución del correspondiente alcohol bencílico (4 mmoles) y piridina (2,5 mmoles) en cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 24 h, se somete a extracción y a cromatografía, obteniéndose los compuestos epigrafiados. Los compuestos siguientes se obtienen con arreglo a este método.
(19.1) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(4-pivaloiloxibencil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{36}H_{44}NO_{8}
PS + 0,4 H_{2}O: calculado C 62,76, H 6,55, N 2,03; hallado C 62,45, H 6,44, N 2,04.
(19.2) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxibencil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{34}H_{36}NO_{12}
PS + 0,8 H_{2}O: calculado C 56,09, H 5,21, N 1,92; hallado C 55,90, H 4,98, N 1,94.
(19.3) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(4-acetoxi-3-metoxibencil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{32}H_{36}
NO_{10}PS: calculado C 58,44, H 5,52, N 2,13; hallado C 58,16, H 5,34, N 2,13.
(19.4) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(4-acetoxi-3-metilbencil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{32}H_{36}
NO_{8}PS: calculado C 61,43, H 5,80, N 2,24; hallado C 61,34, H 5,89, N 2,25.
(19.5) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxibencil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{33}H_{35}
N_{2}O_{12}PS: calculado C 55,46, H 4,94, N 3,92; hallado C 55,06, H 4,96, N 3,79.
(19.6) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(4-acetoxibencil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{29}H_{31}N_{2}O_{8}
PS: calculado C 58,19, H 5,22, N 4,68; hallado C 57,82, H 4,83, N 4,50.
Este método es útil para obtener ésteres fosfonato de fenilo en calidad de fármacos latentes (prodrugs) y con él pueden obtenerse los siguientes compuestos:
(19.7) 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-difenilfosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{24}H_{24}NO_{4}PS + 0,1 H_{2}O: calculado C 63,31, H 5,36, N 3,08; hallado C 63,22, H 5,34, N 3,14.
(19.63) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-difenilfosfono)furanil]tiazol, de p.f. 128-129ºC, análisis elemental de C_{23}H_{23}
N_{2}O_{4}PS: calculado C 60,78, H 5,10, N 6,16; hallado C 60,68, H 4,83, N 6,17.
(19.64) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fenilfosfono)furanil]tiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{17}H_{19}
N_{2}O_{4}PS: calculado C 53,96, H 5,06, N 7,40; hallado C 53,81, H 4,87, N 7,41.
(19.65) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-bis(3-clorofenil)fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2} + 0,5 H_{2}O: calculado C 51,89, H 4,17, N 5,26; hallado C 51,55, H 3,99, N 5,22.
(19.67) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-bis(4-metoxifenil)fosfono)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{25}H_{27}N_{2}O_{6}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 57,35, H 5,39, N 5,35; hallado C 57,11, H 5,36, N 5,75.
Este método es útil además para obtener algunos ésteres fosfonato provistos de grupos tio en calidad de fármacos latentes (prodrugs) y con él se obtienen los compuestos siguientes:
(19.8) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(2-metilcarboniltioetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{20}H_{28}
NO_{6}PS_{3}: calculado C 47,51, H 5,58, N 2,77; hallado C 47,32, H 5,56, N 2,77.
(19.9) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(tiobenzoilmetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{28}H_{28}NO_{6}PS_{3}: calculado C 55,89, H 4,69, N 2,33; hallado C 55,73, H 4,72, N 2,28.
Este método es útil además para obtener ésteres fosfonato cíclicos (p.ej. ésteres fosfonato cíclicos de 1,3-propanodiol) en calidad de fármacos latentes (prodrugs) mediante la adición de ácidos fosfónicos sobre varios dioles (p.ej. 1,3-propanodioles, ver ejemplo 21 para la síntesis de algunos 1,3-propanodioles) y se obtienen los compuestos siguientes:
(19.10) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-hidroxi-3,5-ciclohexil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menor), análisis elemental de C_{18}H_{24}NO_{5}PS + 0,33 H_{2}O: calculado C 53,60, H 6,16, N 3,47; hallado C 53,75, H 6,53, N 3,45.
(19.11) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-hidroxi-3,5-ciclohexil)fosfono]furanil}tiazol (isómero principal), análisis elemental de C_{18}H_{24}NO_{5}PS: calculado C 54,40, H 6,09, N 3,52; hallado C 54,44, H 6,11, N 3,63.
(19.12) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(2-hidroximetil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{16}H_{22}
NO_{5}PS + 0,3 CH_{2}Cl_{2} + 0,5 H_{2}O: calculado C 48,24, H 5,86, N 3,45; hallado C 47,94, H 5,59, N 3,57.
(19.13) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menor), análisis elemental de C_{21}H_{24}NO_{4}PS + 0,25 H_{2}O: calculado C 59,77, H 5,85, N 3,32; hallado C 59,76, H 5,69, N 3,38.
(19.14) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero principal), análisis elemental de C_{21}H_{24}NO_{4}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 59,14, H 5,91, N 3,28; hallado C 59,27, H 5,85, N 3,38.
(19.15) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]tiazol (isómero menor), de p.f. 170-173ºC, análisis elemental de C_{17}H_{23}N_{2}O_{7}PS: calculado C 47,44, H 5,39, N 6,51; hallado C 47,28, H 5,27, N 6,47.
(19.16) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]tiazol (isómero principal), análisis elemental de C_{17}H_{23}N_{2}O_{7}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 46,47, H 5,51, N 6,38; hallado C 46,38, H 5,29, N 6,20.
(19.17) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-(4-piridil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{20}H_{23}
N_{2}O_{4}PS + 2 H_{2}O + 0,4 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 50,16, H 5,74, N 5,74; hallado C 50,36, H 5,36, N 5,80.
(19.18) 2-amino-5-isobutil-4-(2-{5-[1-(4-piridil)-propan-1,3-il]fosfono}furanil)tiazol, de p.f. 101-106ºC, análisis elemental de C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}PS + 0,75 H_{2}O: calculado C 52,71, H 5,47, N 9,71; hallado C 52,59, H 5,49, N 9,65.
(19.20) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menor), análisis elemental de C_{20}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 0,33 HCl: calculado C 55,80, H 5,46, N 6,51; hallado C 55,95, H 5,36, N 6,46.
(19.21) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero principal), análisis elemental de C_{20}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 0,33 HCl: calculado C 55,80, H 5,46, N 6,51; hallado C 55,77, H 5,19, N 6,44.
(19.22) 2-amino-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menos polar), análisis elemental de C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}PS + 0,2 HCl + 0,25 H_{2}O: calculado C 53,75, H 4,94, N 6,97; hallado C 53,86, H 4,70, N 6,87.
(19.23) 2-amino-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero más polar), análisis elemental de C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}PS + 0,2 HCl + 0,25 H_{2}O: calculado C 53,75, H 4,94, N 6,97; hallado C 53,92, H 4,82, N 6,92.
(19.24) 2-amino-5-etil-4-{2-[5-(1-{4-piridil}-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{17}H_{18}
N_{3}O_{4}PS + 0,1 HCl + 0,5 H_{2}O: calculado C 50,54, H 4,76, N 10,40; hallado C 50,38, H 4,53, N 10,25.
(19.25) 2-metil-4-{2-[5-(2-acetoximetilpropano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{14}H_{16}
NO_{6}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 45,90, H 4,68, N 3,82; hallado C 45,50, H 4,55, N 3,45.
(19.26) 2-metil-4-(2-{5-[1-(4-piridil)propano-1,3-diil]fosfono}furanil)tiazol, análisis elemental de C_{16}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 0,75 H_{2}O: calculado C 51,13, H 4,42, N 7,45; hallado C 50,86, H 4,72, N 7,11.
(19.27) 2-amino-5-metiltio-4-(2-{5-[1-(4-piridil)propano-1,3-diil]fosfono}furanil)tiazol, análisis elemental de C_{16}H_{16}N_{3}O_{4}PS_{2} + 0,4 HCl: calculado C 45,32, H 3,90, N 9,91; hallado C 45,29, H 3,80, N 9,83.
(19.28) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-bromofenil)propano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PBrS: calculado C 48,30, H 4,46, N 5,63; hallado C 48,51, H 4,21, N 5,33.
(19.29) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-(R)-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{17}H_{17}
N_{2}O_{4}PS + HCl: calculado C 49,46, H 4,39, N 6,79; hallado C 49,77, H 4,13, N 6,54.
(19.30) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSBr + 0,25 HCl: calculado C 47,43, H 4,43, N 5,53; hallado C 47,58, H 4,16, N 5,31.
(19.31) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-bencil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{21}H_{25}
N_{2}O_{4}PS: calculado C 58,32, H 5,83, N 6,48; hallado C 57,98, H 5,65, N 6,47.
(19.32) 2-amino-5-ciclopropil-4-{2-[5-(1-(4-piridil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{18}H_{18}N_{3}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 52,42, H 4,64, N 10,19; hallado C 52,62, H 4,51, N 9,89.
(19.33) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(S)-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{21}H_{24}NO_{4}PS: calculado C 60,42, H 5,79, N 3,36; hallado C 60,10, H 5,58, N 3,32.
(19.34) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(S)-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{21}H_{24}NO_{4}PS + 0,33 H_{2}O: calculado C 59,57, H 5,87, N 3,31; hallado C 59,45, H 5,83, N 3,30.
(19.35) 2-azido-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{18}H_{17}N_{4}O_{4}PS + 0,25 H_{2}O + 0,1 alcohol isoamílico (C_{5}H_{12}O): calculado C 51,71, H 4,39, N 13,04; hallado C 51,80, H 4,20, N 12,78.
(19.36) 2-azido-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{18}H_{17}N_{4}O_{4}PS + 0,15 alcohol isoamílico (C_{5}H_{12}O): calculado C 52,42, H 4,41, N 13,04; hallado C 52,27, H 4,47, N 12,76.
(19.37) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(1-naftil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{24}H_{25}
N_{2}O_{4}PS: calculado C 61,53, H 5,38, N 5,98; hallado C 61,40, H 5,12, N 6,11.
(19.38) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(2-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSBr + 0,1 C_{5}H_{5}N: calculado C 48,73, H 4,49, N 5,82; hallado C 48,63, H 4,26, N 5,70.
(19.39) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSBr: calculado C 48,30, H 4,46, N 5,63; hallado C 48,23, H 4,30, N 5,77.
(19.40) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSBr: calculado C 48,30, H 4,46, N 5,63; hallado C 48,20, H 4,63, N 5,41.
(19.41) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-fluor-3-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSBrF + 0,1 C_{5}H_{5}N: calculado C 47,06, H 4,14, N 5,62; hallado C 47,00, H 3,84, N 5,48.
(19.42) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-fluor-3-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSBrF: calculado C 46,61, H 4,11, N 5,44, P 6,01; hallado C 46,81, H 4,23, N 5,65, P 5,65.
(19.43) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-trifluormetilfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}PSF_{3} + 0,1 H_{2}O: calculado C 51,66, H 4,58, N 5,74; hallado C 51,54, H 4,28, N 5,46.
(19.44) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-trifluormetilfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}PSF_{3} + 0,1 H_{2}O: calculado C 51,66, H 4,58, N 5,74; hallado C 51,48, H 4,62, N 5,81.
(19.45) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl + 0,5 H_{2}O: calculado C 52,01, H 5,02, N 6,06; hallado C 52,10, H 4,92, N 5,82.
(19.46) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl + 0,25 H_{2}O: calculado C 52,52, H 4,96, N 6,12; hallado C 52,70, H 4,79, N 5,91.
(19.47) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: calculado C 49,29, H 4,34, N 5,75; hallado C 49,47, H 4,60, N 5,89.
(19.48) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: calculado C 49,29, H 4,34, N 5,75, Cl 14,55; hallado C 49,26, H 4,36, N 5,71, Cl 14,66.
(19.49) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-(4-metoxibencil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, de p.f. 185-188ºC, análisis elemental de C_{22}H_{27}N_{2}O_{5}PS: calculado C 57,13, H 5,88, N 6,06; hallado C 56,86, H 5,71, N 5,73.
(19.50) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-metanosulfoniloximetil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{16}H_{23}N_{2}O_{7}PS_{2} + 0,2 H_{2}O: calculado C 42,32, H 5,19, N 6,17; hallado C 42,15, H 4,94, N 5,95.
(19.51) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-azidometil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, de p.f. 187-189ºC, análisis elemental de C_{15}H_{20}N_{5}O_{4}PS: calculado C 45,34, H 5,07, N 17,62; hallado C 45,09, H 4,82, N 17,72.
(19.52) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-aminometil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{15}H_{22}N_{3}O_{4}PS + 0,3 H_{2}O + 0,1 HCl: calculado C 47,36, H 6,01, N 11,04; hallado C 47,55, H 5,62, N 10,64.
(19.53) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-tert-butilfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, de p.f. 141-143ºC, análisis elemental de C_{24}H_{31}N_{2}O_{4}PS + 1,5 HCl: calculado C 54,47, H 6,19, N 5,29; hallado C 54,44, H 5,85, N 4,92.
(19.54) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-tert-butilfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, de p.f. 178ºC (descomp.), análisis elemental de C_{24}H_{31}N_{2}O_{4}PS + H_{2}O: calculado C 58,52, H 6,75, N 5,69; hallado C 58,20, H 6,31, N 5,29.
(19.55) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, de p.f. 102-104ºC, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl + H_{2}O + 0,2 EtOAc: calculado C 51,14, H 5,28, N 5,73; hallado C 50,86, H 5,09, N 5,34.
(19.56) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(2,4-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, de p.f. 173-174ºC, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: calculado C 49,29, H 4,34, N 5,75; hallado C 49,55, H 4,32, N 5,46.
(19.57) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-difenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, de p.f. 105-107ºC, análisis elemental de C_{26}H_{27}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O + 0,5 HCl: calculado C 59,85, H 5,51, N 5,37; hallado C 59,83, H 5,18, N 5,27.
(19.58) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, de p.f. 102-104ºC, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl: calculado C 53,04, H 4,90, N 6,19; hallado C 52,80, H 4,70, N 6,07.
(19.59) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, de p.f. 152-154ºC, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSF_{2} + 0,5 H_{2}O + 0,3 EtOAc: calculado C 51,98, H 5,02, N 5,72; hallado C 51,67, H 4,77, N 5,42.
(19.60) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, de p.f. 94-95ºC, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSF_{2}: calculado C 52,86, H 4,66, N 6,16; hallado C 52,68, H 4,73, N 5,90.
(19.61) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal, de p.f. 113-115ºC, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSBr_{2} + 0,3 EtOAc: calculado C 42,25, H 3,91, N 4,65; hallado C 42,52, H 3,91, N 4,96.
(19.62) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor, de p.f. 209-210ºC, análisis elemental de C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSBr_{2}: calculado C 41,69, H 3,67, N 4,86; hallado C 41,93, H 3,71, N 4,74.
(19.66) diclorhidrato de 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-piridil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}PS + 2 HCl + 2 H_{2}O: calculado C 43,19, H 5,34, N 7,95; hallado C 43,10, H 5,25, N 7,85.
\newpage
(19.68) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-oxo-1-fosfa-2,5,8-trioxa-3,4-benzo)ciclooctan-1-il]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{19}H_{21}N_{2}O_{5}PS + 0,75 H_{2}O: calculado C 52,59, H 5,23, N 6,46; hallado C 52,38, H 4,85, N 6,08.
Los fosfonatos cíclicos de 1,3-propanodiol se obtienen con preferencia mediante una reacción de adición de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), por ejemplo del modo siguiente.
Se trata una suspensión de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en DMF:piridina (5:1, 10 ml) con DCC (2 mmoles) y después con 3-(3,5-dicloro)fenil-1,3-propanodiol (1,1 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a 80ºC durante 8 h. Se concentra por evaporación y se cromatografía a través de columna, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero principal (19.48) en firma de sólido.
Este método es útil además para la obtención de fármacos latentes (prodrugs) del tipo fosfonato de (2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilo sustituido en posición 5)metilo y de (2-tiocarbonil-1,3-dioxolen-4-ilo sustituido en posición 5)metilo por reacción de ácidos fosfónicos con el 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno y con el 5-metil-4-hidroximetil-2-tiocarbonil-1,3-dioxoleno (obtenidos a partir del 4,5-dimetil-2-oxo-1,3-dioxoleno por el método descrito en el ejemplo 23). El compuesto siguiente se obtiene por este método.
(19.19) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(bis(5-metil-2-tioxo-1,3-dioxolen-4-il)metil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{22}H_{24}NO_{8}PS_{3}: calculado C 47,39, H 4,34, N 2,51; hallado C 47,42, H 4,30, N 2,52.
Como alternativa pueden obtenerse estos compuestos con arreglo a los procedimientos descritos en artículos técnicos (Chem. Pharm. Bull. 32(6), 2241, 1984) por reacción de ácidos fosfónicos con 5-metil-4-bromometil-2-oxo-1,3-dioxoleno en DMF en presencia de hidruro sódico a 25ºC.
El 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3-ftalidil-2-etil)fosfono]furanil}tiazol puede obtenerse también con arreglo a los procedimientos descritos anteriormente partiendo del 2-(3-ftalidil)etanol, que se obtiene a partir del ácido ftalido-3-acético en el ejemplo 22.
Ejemplo 20 Obtención de diésteres fosfonato de aciloxialquilo y de alquiloxicarboniloxialquilo en calidad de fármacos latentes (prodrugs)
Se trata a 0ºC durante 24 h una solución de 2-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en acetonitrilo y N,N,N-diisopropiletilamina (5 mmoles) con yoduro de pivaloiloximetilo (4 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-metil-4-[2-(5-pivaloiloximetilfosfono)furanil]tiazol (20.1), análisis elemental de C_{20}H_{28}NO_{8}PS: calculado C 50,59, H 6,03, N 2,65; hallado C 50,73, H 5,96, N 2,96.
Los compuestos siguientes se obtienen por un método similar.
(20.2) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(O-isobutiriloximetil-O-pivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{34}NO_{8}PS: calculado C 53,58, H 6,65, N 2,72; hallado C 53,81, H 6,83, N 2,60.
(20.3) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(dipivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{24}H_{36}NO_{8}PS: calculado C 54,43, H 6,85, N 2,64; hallado C 54,46, H 7,04, N 2,55.
(20.4) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(dipivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{35}N_{2}O_{8}PS: calculado C 52,07, H 6,65, N 5,28; hallado C 52,45, H 6,78, N 5,01.
(20.5) 2-bromo-5-isobutil-4-{2-[5-(dipivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{33}NO_{8}
PSBr: calculado C 47,00, H 5,75, N 2,32; hallado C 47,18, H 5,46, N 2,30.
Los ésteres fosfonato cíclico de aciloxialquilo pueden obtenerse también por un método similar al procedimiento de Farquhar (Farquhar, D. y col., Tetrahedron Lett. 36, 655, 1995).
(20.13) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-benzoiloxipropano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol, isómero más polar, EM de C_{21}H_{23}N_{2}O_{6}PS + H: calculado 463; hallado 463.
(20.14) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-benzoiloxipropano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menos polar, EM de C_{21}H_{23}N_{2}O_{6}PS + H: calculado 463; hallado 463.
Los ésteres fosfonato de alquiloxicarboniloxialquilo pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos anteriores con ligeras modificaciones que se describen seguidamente.
Se trata una solución de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en DMF con N,N'-diciclohexil-4-morfolinacarboxamidina (5 mmoles) y yoduro de etilpropiloxicarboniloximetilo (5 mmoles), que se obtiene a partir de cloroformiato de clorometilo con arreglo a un método descrito en la bibliografía técnica (Nishimura y col., J. Antibiotics 40(1) 81-90, 1987). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 24 h, se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(etoxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol (20.6), análisis elemental del C_{20}H_{28}NO_{10}PS: calculado C 47,52, H 5,58, N 2,77; hallado C 47,52, H 5,67, N 2,80.
Los compuestos siguientes se obtienen por un procedimiento similar.
(20.7) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{22}H_{32}NO_{10}PS: calculado C 49,53, H 6,05, N 2,63; hallado C 49,58, H 6,14, N 2,75.
(20.8) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(fenoxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{27}H_{27}
N_{2}O_{10}PS: calculado C 53,82, H 4,52, N 4,65; hallado C 54,03, H 4,16, N 4,30.
(20.9) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(etoxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{19}H_{27}
N_{2}O_{10}PS: calculado C 45,06, H 5,37, N 5,53; hallado C 45,11, H 5,30, N 5,43.
(20.10) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(isopropiltiocarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{22}H_{32}NO_{8}PS_{3} + 0,2 EtOAc: calculado C 46,95, H 5,81, N 2,40; hallado C 47,06, H 5,86, N 2,73.
(20.11) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{21}H_{31}N_{2}O_{10}PS: calculado C 47,19, H 5,85, N 5,24; hallado C 47,33, H 5,66, N 5,57.
(20.12) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(benciloximetil)fosfono]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{28}H_{28}NO_{8}PS + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 59,31, H 5,40, N 2,64; hallado C 59,25, H 5,27, N 2,44.
(20.15) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(1-(1-etoxicarboniloxi)etil)fosfono]furanil}tiazol, de p.f. 76-78ºC, análisis elemental de C_{21}H_{31}N_{2}O_{10}PS: calculado C 47,19, H 5,85, N 5,42; hallado C 48,06, H 5,80, N 5,16.
El 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(5,6,7-trimetoxi)ftalidil)fosfono]furanil}tiazol se puede sintetizar también con arreglo a este procedimiento empleando como agente alquilante la 3-bromo-5,6,7-trimetoxiftalida.
Ejemplo 21 Obtención del 3-(2-piridil)propano-1,3-diol
Etapa A
(J. Org. Chem. 22, 589, 1957) Se trata a 80ºC durante 16 h una solución de 3-(2-piridil)propanol en ácido acético con peróxido de hidrógeno del 30%. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se disuelve el residuo en anhídrido acético y se calienta a 110ºC durante 12 h. Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el diacetato de 3-(2-piridil)propano-1,3-diol.
Etapa B
Se trata a 25ºC durante 3 h una solución de diacetato de 3-(2-piridil)-1,3-propanodiol (1 mmol) en metanol:agua (3:1) con carbonato potásico (5 mmoles). Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 3-(2-piridil)propano-1,3-diol en forma de sólido.
Ejemplo 22 Obtención de la 3-(2-hidroxietil)ftalida
Se trata a 0ºC durante 1 h una solución de ácido ftalida-3-acético (1 mmol) en THF con sulfuro de dimetil-borano (1,5 mmoles) y después a 25ºC durante 24 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-(3-ftalidil)etanol en forma de aceite de color ligeramente amarillo, Rf = 0,25, EtOAc al 50% en hexano.
Ejemplo 23 Obtención del 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h una solución de 4,5-dimetil-2-oxo-1,3-dioxoleno (1 mmol) y dióxido de selenio (2,5 mmoles) en dioxano. Se concentra, se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno en forma de aceite amarillo. Cromatografía de capa fina (CCF): Rf = 0,5, MeOH al 5% en diclorometano.
Se trata a 25ºC durante 24 h una solución de 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno (1 mmol) en DMF con tert-butildimetilsilano (1,2 mmoles) e imidazol (2,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 5-metil-4-tert-butildimetilsililoximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno.
Se calienta a 120ºC durante 12 h una solución de 5-metil-4-tert-butildimetilsililoximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno (1 mmol) y reactivo de Lawesson (1,2 mmoles) en tolueno. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 5-metil-4-tert-butildimetilsilioximetil-2-tio-1,3-dioxoleno.
Se agita a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 12 h una solución de 5-metil-4-tert-butildimetilsilioximetil-2-tio-1,3-dioxoleno en cloruro de hidrógeno metanólico. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 5-metil-4-hidroximetil-2-tio-1,3-dioxoleno.
Ejemplo 24 Obtención del diéster disulfuro de hidroxietilo-fosfonato de etilo
Se calienta a reflujo durante 4 h una suspensión de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se trata el residuo amarillo resultante con una solución de disulfuro de 2-hidroxietilo (4 mmoles), piridina (2,5 mmoles) en cloruro de metileno. Después de agitar a 25ºC durante 4 h se somete la mezcla reaccionante a extracción y cromatografía, obteniéndose dos compuestos: el 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(6'-hidroxi-3',4'-disulfuro)hexilfosfono]furanil}tiazol y el 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(3',4'-disulfuro)nonaciclicofosfono]furanil}tiazol.
Ejemplo 25 Obtención de 3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazoles
Etapa A
Se trata a 80ºC durante 12 h una solución de 5-(2-isobutil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol, obtenido con arreglo al método descrito en la etapa A del ejemplo 17) en etanol con hidrazina (1,2 mmoles). Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol.
Etapa B
Se somete el 4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 4-isobutil-3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazol (25.1), de p.f. 210-215ºC, análisis elemental de C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}P: calculado C 48,89, H 5,60, N 10,37; hallado C 48,67, H 5,55, N 10,20.
Etapa C
Se somete el 4-isobutil-3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazol al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 11, obteniéndose el 1-metil-4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol.
Etapa D
Se somete el 1-metil-4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 1-metil-4-isobutil-3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazol (25.2), análisis elemental de C_{12}H_{17}N_{2}O_{4}P + 0,85 HBr + 0,75 H_{2}O: calculado C 39,32, H 5,32, N 7,64; hallado C 39,59, H 5,30, N 7,47.
Ejemplo 26 Obtención de 3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazoles
Etapa A
Se trata a 25ºC durante 12 h una solución de 5-dietifosfono-2-furaldehído (1 mmol) en etanol con hidroxilamina (1,1 mmoles) y acetato sódico (2,2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose la oxima del 5-dietilfosfono-2-furaldehído.
Etapa B
Se trata a 25ºC durante 12 h una solución de la oxima del 5-dietilfosfono-2-furaldehído (1 mmol) en DMF con N-clorosuccinimida (1,1 mmol). Se extrae, obteniéndose el 5-dietilfosfono-2-clorooximidofurano.
Etapa C
Se trata a 25ºC durante 12 h una solución del 5-dietilfosfono-2-clorooximidofurano (1 mmol) y propiolato de etilo (5 mmoles) en éter de dietilo con trietilamina (2 mmoles). Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 5-etoxicarbonil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]isoxazol.
\newpage
Etapa D
Se somete el 5-etoxicarbonil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]isoxazol al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 9 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 5-carbamoil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol (26.1), de p.f. 221-225ºC, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{6}P + 0,25 EtOH: calculado C 37,86, H 3,18, N 10,39; hallado C 37,90, H 3,02, N 10,05.
Los compuestos siguientes pueden obtenerse por un procedimiento similar.
(26.2) 5-etoxicarbonil-4-metil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, de p.f. 150-152ºC, análisis elemental C_{11}H_{12}NO_{7}P + 0,25 H_{2}O + 0,15 HBr: calculado C 41,57, H 4,01, N 4,41; hallado C 41,57, H 4,20, N 4,54.
(26.3) 4,5-bis(etoxicarbonil)-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, análisis elemental C_{13}H_{14}NO_{9}P: calculado C 43,47, H 3,93, N 3,90; hallado C 43,26, H 3,92, N 3,97.
(26.4) 5-amino-4-etoxicarbonil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, de p.f. 190ºC (descomp.), análisis elemental C_{10}H_{11}N_{2}O_{7}P + 0,25 HBr: calculado C 37,25, H 3,52, N 8,69; hallado C 37,56, H 3,50, N 8,85.
(26.5) 4,5-bis(carbamoil)-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, de p.f. > 220ºC, análisis elemental C_{9}H_{8}N_{3}O_{7}P: calculado C 35,90, H 2,68, N 13,95; hallado C 35,67, H 2,55, N 13,62.
(26.6) 4-etoxicarbonil-5-trifluormetil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, análisis elemental C_{11}H_{9}F_{3}NO_{7}P + 0,25 HBr: calculado C 35,20, H 2,48, N 3,73; hallado C 35,25, H 2,34, N 3,98.
(26.7) 5-amino-4-(2-furil)-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, de p.f. > 220ºC, análisis elemental C_{12}H_{9}N_{2}O_{7}P + 0,1 AcOEt: calculado C 44,73, H 2,97, N 8,41; hallado C 45,10, H 2,58, N 8,73.
(26.8) 4-amino-5-ciano-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, análisis elemental C_{8}H_{6}N_{3}O_{5}P + 0,1 H_{2}O + 0,2 HBr: calculado C 35,18, H 2,36, N 15,39; hallado C 35,34, H 2,50, N 15,08.
(26.9) 4-ciano-5-fenil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoazol, análisis elemental C_{14}H_{9}N_{2}O_{5}P + 0,15 HBr: calculado C 51,21, H 2,81, N 8,53; hallado C 51,24, H 3,09, N 8,33.
Ejemplo 27 Obtención de 2-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se someten el 5-tributilestannil-2-furanofosfonato de dietilo (14) y el 2-bromo-4-etoxicarboniltiazol al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 6, obteniéndose el 4-etoxicarbonil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa B
Se somete el 4-etoxicarbonil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 9 y después al descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 4-carbamoil-2-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (27.1), de p.f. 239-240ºC, análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{5}PS + 0,2 H_{2}O: calculado C 34,59, H 2,68, N 10,08; hallado C 34,65, H 2,69, N 9,84.
Ejemplo 28 Obtención de 4-(3,3-difluor-3-fosfono-1-propil)tiazoles
Etapa A
Se trata a 0ºC una solución de 3-(tert-butil-difenilsililoxi)-1-propanol (1 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) con tamices moleculares en polvo (4 \ring{A}, 0,5 equiv. p/p) y clorocromato de piridinio (1,5 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluye con éter de dietilo (7 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min más. Se filtra, se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 3-(tert-butildifenilsililoxi)-1-propanal en forma de aceite transparente.
Etapa B
Se trata a -78ºC durante 45 min una solución de LDA (1,06 mmoles) en THF con una solución de difluormetilfosfonato de dietilo (1 mmol). Se trata después la mezcla reaccionante con una solución de 3-(tert-butildifenilsililoxi)-1-propanal (1,07 mmoles) en THF y se agita la solución resultante a -78ºC durante 4 h más. Se interrumpe la reacción por adición de clorotioformiato de fenilo (2,14 mmoles) y se somete la mezcla reaccionante a extracción y a cromatografía, obteniéndose el 4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-fenoxitiocarboniloxi-2,2-difluorbutilfosfonato de dietilo en forma en aceite transparente.
Etapa C
Se trata una solución de 4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-fenoxitiocarboniloxi-2,2-difluorbutilfosfonato de dietilo (1 mmol) en tolueno (1 ml) con hidruro de tri-n-butil-estaño (1,5 mmoles) y AIBN (0,1 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante resultante en ebullición a reflujo durante 2 h. Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 4-(tert-butildifenilsililoxi)-2,2-difluorbutilfosfonato de dietilo en forma de aceite transparente.
Etapa D
Se trata a 0ºC una solución de 4-(tert-butildifenilsililoxi)-2,2-difluorbutilfosfonato de dietilo (1 mmol) en metanol (1 ml) con ácido clorhídrico (4 N, 4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 4-hidroxi-2,2-difluorbutilfosfonato de dietilo en forma de aceite transparente.
Etapa E
Se trata a 0ºC durante 30 min una solución de 4-hidroxi-2,2-difluorbutilfosfonato de dietilo (1 mmol) en acetona (10 ml) con el reactivo de Jones (10 mmoles). Se interrumpe la reacción añadiendo 2-propanol (10 ml) y se filtra la mezcla resultante a través de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se extrae, obteniéndose el 3-carboxil-2,3-difluorpropilfosfonato de dietilo en forma de aceite.
Etapa F
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una solución de 3-carboxil-2,3-difluorpropilfosfonato de dietilo (1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml). Se concentra la mezcla reaccionante hasta sequedad y se disuelve el residuo en éter de dietilo (1 ml) y se trata a 0ºC durante 30 min con una solución etérea de diazometano (10 mmoles). Se añade a la mezcla reaccionante una solución de HBr en ácido acético (al 30%, 1 ml) y se agita a temperatura ambiente la solución resultante durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante hasta sequedad y se disuelve el residuo en THF:EtOH (1:1, 5 ml) y se trata con tiourea (1 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante resultante a 75ºC durante 1 h. Se concentra por evaporación, se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-amino-4-[1-(3-dietilfosfono-3,3-difluor)propil]tiazol en forma de sólido, que se somete al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3 para obtener el 2-amino-4-[1-(3-fosfono-3,3-difluor)propil]tiazol (28.1) en forma de sólido, análisis elemental de C_{6}H_{9}N_{2}O_{3}PSF_{2} + HBr: calculado C 21,25, H 2,97, N 8,26; hallado C 21,24, H 3,25, N 8,21.
El compuesto siguiente se obtiene de forma similar:
2-amino-5-metiltio-4-[1-(3-fosfono-3,3-difluor)propil]tiazol (28.2), EM m/e 305 (M+H).
Ejemplo 29 Obtención de 2-metiltio-5-fosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol y de 2-fosfonometiltiopiridina
Etapa A
Se trata a 0ºC una solución de 2-metiltio-1,3,4-tiadiazol-5-tiol (1 mmol) en THF (5 ml) con hidruro sódico (del 60%, 1,1 mmol) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se trata con trifluormetanosulfonato de dietilfosfonometilo (1,1 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 12 h y se interrumpe la reacción añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-metiltio-5-dietilfosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol en forma de aceite.
Etapa B
Se somete el 2-metiltio-5-dietilfosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 2-metiltio-5-fosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol (29.1) en forma de sólido amarillo, análisis elemental de C_{4}H_{7}N_{2}O_{3}PS_{3} + 0,2 HBr: calculado C 17,50, H 2,64, N 10,21; hallado C 17,64, H 2,56, N 10.00
Como alternativa, los compuestos heteroaromáticos sustituidos por fosfonometiltio pueden obtenerse aplicando el método siguiente que se ilustra con la síntesis de la 2-fosfonometiltiopiridina:
Etapa C
Se trata a 0ºC una solución de disulfuro de 2,2'-dipiridilo (1 mmol) en THF con tri-n-butilfosfina (1 mmol) e hidroximetilfosfonato de dietilo. Se agita la solución reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2-dietilfosfonometiltiopiridina en forma de aceite amarillo.
Etapa D
Se somete la 2-dietilfosfonometiltiopiridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-fosfonometiltiopiridina (29.2) en forma de sólido amarillo, análisis elemental de C_{6}H_{8}NO_{3}PS + 0,62 HBr: calculado C 28,22, H 3,40, N 5,49; hallado C 28,48, H 3,75, N 5,14.
Ejemplo 30 Obtención de la 2-[(2-fosfono)etinil]piridina
Etapa A
Se trata a 0º durante 40 min una solución de 2-etinilpiridina (1 mmol) en THF (5 ml) con LDA (1,2 mmoles). Se añade clorofosfato de dietilo (1,2 mmoles) a la mezcla reaccionante y se agita a temperatura ambiente la solución resultante durante 16 h. Se interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de cloruro amónico, se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2-[(2-dietilfosfono)etinil]piridina en forma de aceite amarillo.
Etapa B
Se somete la 2-[(2-dietilfosfono)etinil]piridina al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose la 2-[1-(2-fosfono)etinil]piridina (30.1) en forma de sólido marrón, de p.f. 160ºC (descomp.), EM: m/e 184 (M+H).
Ejemplo 31 A. Obtención de varias fosforamidas en calidad de fármacos latentes (prodrugs)
Etapa A
Se enfría a 0ºC una solución de dicloridato de 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trata con una solución de alcohol bencílico (0,9 mmoles) en diclorometano (0,5 ml) y piridina (0,3 ml). Se agita a 0ºC durante 1 h la solución reaccionante resultante y después se le añade una solución de amoníaco (exceso) en THF. Se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra la mezcla reaccionante por evaporación hasta sequedad y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanil]tiazol (31.1) en forma de goma dura de color amarillo y 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol (31.2) en forma de goma dura de color amarillo.
(31.1) 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanil]tiazol, EM: m/e 299 (M-H).
(31.2) 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol, EM: m/e 298 (M+E).
Como alternativa se pueden utilizar diversos métodos para obtener otras fosforamidas, que se ilustran en el procedimiento siguiente:
Etapa B
Se enfría a 0ºC una suspensión de dicloridato de 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (obtenido en el ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) y se hace burbujear amoníaco (exceso) a través de la mezcla reaccionante durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra a sequedad y purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol (31.3) en forma de espuma, análisis elemental de C_{8}H_{11}N_{4}O_{2}PS_{2} + 1,5 HCl + 0,2 EtOH: calculado C 28,48, H 3,90, N 15,82; hallado C 28,32, H 3,76, N 14,21.
Se obtienen los compuestos siguientes con arreglo a los procedimientos descritos anteriormente o en algunos casos con ligeras modificaciones de dichos procedimientos.
(31.4) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanil]tiazol, de p.f. 77-81ºC, análisis elemental de C_{11}H_{16}N_{3}O_{3}PS + H_{2}O + 0,8 Et_{3}N: calculado C 47,41, H 7,55, N 13,30; hallado C 47,04, H 7,55, N 13,67.
(31.5) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol, análisis elemental de C_{11}H_{17}N_{4}O_{2}PS + 0,5 H_{2}O + 0,75 HCl: calculado C 39,24, H 5,61, N 16,64; hallado C 39,05, H 5,43, N 15,82.
(31.28) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-diisobutil)fosforodiamido]furanil}tiazol, de p.f. 182-183ºC, análisis elemental de C_{19}H_{33}N_{4}O_{2}PS: calculado C 55,32, H 8,06, N 13,58; hallado C 54,93, H 7,75, N 13,20.
(31.29) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-bis(etoxicarbonil)-1-propil)fosforo)diamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{29}H_{45}N_{4}O_{10}PS: calculado C 51,78, H 6,74, N 8,33; hallado C 51,70, H 6,64, N 8,15.
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(31.30) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-(1-benciloxicarbonil)-1-etil)fosforodiamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{31}H_{37}N_{4}O_{6}PS: calculado C 59,60, H 5,97, N 8,97; hallado C 59,27, H 5,63, N 8,74.
(31.31) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(2-metoxicarbonil-1-azidiril)fosforodiamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}PS + 0,3 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 46,93, H 5,22, N 11,34; hallado C 58,20, H 5,26, N 9,25.
(31.39) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-etoxicarbonil)propil)fosforodiamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{37}N_{4}O_{6}PS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 51,91, H 7,18, N 9,50; hallado C 51,78, H 7,17, N 9,26.
Los derivados monofenil-monofosfonamida de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también con arreglo a los procedimientos descritos anteriormente.
Etapa C
Se trata a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-difenilfosfono)furanil]tiazol (obtenido con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 19) (1 mmol) en acetonitrilo (9 ml) y agua (4 ml) con hidróxido de litio (1N, 1,5 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante hasta sequedad, se disuelve el residuo en agua (10 ml), se enfría a 0ºC y se ajusta el pH de la solución a 4 por adición de HCl 6 N. Se recoge el sólido blanco formado por filtración, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fenilfosfono)furanil]tiazol (19.64).
Etapa D
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una suspensión de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fenilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml). Se concentra la solución reaccionante a sequedad, se disuelve el residuo en diclorometano anhidro (2 ml) y se añade la solución resultante a 0ºC sobre una solución de clorhidrato de éster metílico de L-alanina (1,2 mmoles) en piridina (0,8 ml) y diclorometano (3 ml). Se agita la solución reaccionante formada a temperatura ambiente durante 14 h. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-metoxicarbonil)etil)fosfonoamido]furanil}tiazol (31.6) en forma de aceite, análisis elemental de C_{21}H_{26}N_{3}O_{5}PS: calculado C 54,42, H 5,65, N 9,07; hallado C 54,40, H 6,02, N 8,87.
Los compuestos siguientes se obtienen con arreglo a los procedimientos descritos anteriormente.
(31.7) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenilfosfonamido]furanil}tiazol, de p.f. 205ºC (descomp.), análisis elemental de C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}PS + 0,3 H_{2}O + 0,3 HCl: calculado C 51,86, H 5,35, N 10,67; hallado C 51,58, H 4,93, N 11,08.
(31.8) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-etoxicarbonilmetil)fosfonamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{21}H_{26}N_{3}O_{5}PS: calculado C 54,42, H 5,65, N 9,07; hallado C 54,78, H 5,83, N 8,67.
(31.9) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-isobutil)fosfonamido]furanil}tiazol, de p.f. 151-152ºC, análisis elemental de C_{21}H_{28}N_{3}O_{3}PS: calculado C 58,18, H 6,51, N 9,69; hallado C 58,12, H 6,54, N 9,59.
(31.18) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-etoxicarbonil-2-fenil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{28}H_{32}N_{3}O_{5}PS: calculado C 60,75, H 5,83, N 7,59; hallado C 60,35, H 5,77, N 7,37.
(31.19) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-etoxicarbonil-2-metil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{30}N_{3}O_{5}PS: calculado C 56,20, H 6,15, N 8,55; hallado C 55,95, H 5,80, N 8,35.
(31.20) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1,3-bis(etoxicarbonil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{26}H_{34}N_{3}O_{7}PS + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 54,20, H 5,97, N 7,24; hallado C 54,06, H 5,68, N 7,05.
(31.21) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(3-clorofenil)-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)propil)fosfonamido)]furanil}
tiazol, análisis elemental de C_{21}H_{25}N_{3}O_{5}PSCl: calculado C 50,65, H 5,06, N 8,44; hallado C 50,56, H 4,78, N 8,56.
(31.22) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(4-clorofenil)-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{21}H_{25}N_{3}O_{5}PSCl + 1 HCl + 0,2 H_{2}O: calculado C 46,88, H 4,95, N 7,81; hallado C 47,33, H 4,71, N 7,36.
(31.23) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-bis(etoxicarbonil)metil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{24}H_{30}N_{3}O_{7}PS: calculado C 53,83, H 5,65, N 7,85; hallado C 53,54, H 5,63, N 7,77.
(31.24) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-morfolinil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{21}H_{26}N_{3}O_{4}PS: calculado C 56,37, H 5,86, N 9,39; hallado C 56,36, H 5,80, N 9,20.
(31.25) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-benciloxicarbonil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{27}H_{30}N_{3}O_{5}PS: calculado C 60,10, H 5,60, N 7,79; hallado C 59,80, H 5,23, N 7,53.
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(31.32) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-benciloxicarbonilmetil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{26}H_{28}N_{3}O_{5}PS: calculado C 59,42, H 5,37, N 8,00; hallado C 59,60, H 5,05, N 7,91.
(31.36) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(4-metoxifenil)-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{22}H_{28}N_{3}O_{6}PS + 0,1 CHCl_{3} + 0,1 MeCN: calculado C 52,56, H 5,62, N 8,52; hallado C 52,77, H 5,23, N 8,87.
(31.37) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-2-metoxicarbonil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{22}H_{28}N_{3}O_{5}PS + 0,6 H_{2}O: calculado C 54,11, H 6,03, N 8,60; hallado C 53,86, H 5,97, N 8,61.
(31.38) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(2-(1-etoxicarbonil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{23}H_{30}N_{3}O_{5}PS: calculado C 56,20, H 6,15, N 8,55; hallado C 55,90, H 6,29, N 8,46.
Puede utilizarse también la reacción de un diclorofosfonato con un 1-amino-3-propanol en presencia de una base idónea (p.ej. piridina, trietilamina) para obtener fosforamidatos cíclicos en calidad de fármacos latentes (prodrugs) del tipo fosfonato. Los compuestos siguientes pueden obtenerse por este método.
(31.10) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{21}H_{25}N_{2}O_{3}PS + 0,25 H_{2}O + 0,1 HCl: calculado C 59,40, H 6,08, N 6,60; hallado C 59,42, H 5,72, N 6,44.
(31.11) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{21}H_{25}N_{2}O_{3}PS + 0,25 H_{2}O: calculado C 59,91, H 6,11, N 6,65; hallado C 60,17, H 5,81, N 6,52.
(31.12) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, isómero principal, análisis elemental de C_{20}H_{24}N_{3}O_{3}PS + 0,25 H_{2}O + 0,1 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 55,27, H 5,72, N 9,57; hallado C 55,03, H 5,42, N 9,37.
(31.13) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, isómero menor, análisis elemental de C_{20}H_{24}N_{3}O_{3}PS + 0,15 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 56,26, H 5,69, N 9,77; hallado C 56,36, H 5,46, N 9,59.
(31.14) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, isómero menos polar, análisis elemental de C_{17}H_{18}N_{3}O_{3}PS_{2} + 0,4 HCl: calculado C 48,38, H 4,39, N 9,96; hallado C 48,47, H 4,21, N 9,96.
(31.15) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, isómero más polar, análisis elemental de C_{17}H_{18}N_{3}O_{3}PS_{2}: calculado C 50,11, H 4,45, N 10,31; hallado C 49,84, H 4,19, N 10,13.
(31.16) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(N-metil-1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{18}H_{20}N_{3}O_{3}PS_{2} + 0,25 HCl: calculado C 50,21, H 4,74, N 9,76; hallado C 50,31, H 4,46, N 9,79.
(31.17) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)-N-acetilfosfonamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{22}H_{26}N_{3}O_{4}PS + 1,25 H_{2}O: calculado C 54,82, H 5,96, N 8,72; hallado C 55,09, H 5,99, N 8,39.
(31.26) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-oxo-1-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benocicloheptan-1-il)]furanil}tiazol, isómero principal, de p.f. 233-234ºC, análisis elemental de C_{21}H_{24}N_{3}O_{5}PS + 0,2 CHCl_{3}: calculado C 52,46, H 5,03, N 8,66; hallado C 52,08, H 4,65, N 8,58.
(31.27) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-oxo-1-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benocicloheptan-1-il)]furanil}tiazol, isómero menor, EM de C_{21}H_{24}N_{3}O_{5}PS + H: calculado 462; hallado 462.
(31.34) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(3-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{3}O_{3}PSCl_{2}: calculado C 49,39, H 4,56, N 8,64; hallado C 49,04, H 4,51, N 8,37.
(31.35) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(4,5-benzo-1-oxo-1-fosfa-2-oxa-6-aza)ciclohexan-1-il]furanil}tiazol, análisis elemental de C_{18}H_{20}N_{3}O_{3}PS + 0,7 H_{2}O: calculado C 53,78, H 5,37, N 10,45; hallado C 53,63, H 5,13, N 10,36.
Ejemplo 32 Obtención de 5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazoles
Etapa A
A una mezcla enfriada a 0ºC de tetrazol (1 mmol) y K_{2}CO_{3} en polvo (1,5 mmoles) en 1 ml de DMF se le añade éter de bencilo y clorometilo (1,2 mmoles) y se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla con agua y éter. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-benciloximetiltetrazol en forma de aceite incoloro.
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Etapa B
A una solución de 2-benciloximetiltetrazol (1 mmol) y TMEDA (2 mmoles) en 3 ml de éter de dietilo se les añade a -78ºC n-BuLi en hexano (1 mmol). Se agita a -78ºC durante 5 min y después se le añade una solución preenfriada (-78ºC) de (n-Bu)_{3}SnCl (1 mmol) en 2 ml de éter de dietilo. Se agita a -78ºC durante 30 min y se diluye con agua y éter de dietilo. Se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-benciloximetil-5-(tributilestannil)tetrazol en forma de aceite incoloro.
Etapa C
Se mantiene en ebullición a reflujo a 110ºC durante 20 h una mezcla de 5-yodo-2-dietilfosfonofurano (1 mmol), 2-benciloximetil-5-(tributilestannil)tetrazol (1,05 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,03 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,07 mmoles) en 3 ml de tolueno. Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-benciloximetil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol en forma de aceite.
Etapa D
Se calienta a 70ºC durante 20 h una mezcla de 2-benciloximetil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol (1 mmol) y HCl 6 M (1 ml) en 10 ml de etanol y después se concentra por evaporación, se basifica con NaOH 1N y se extrae con EtOAc. Se acidifica la fase acuosa y se extrae con EtOAc. Se concentra este extracto EtOAc, obteniéndose el 5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol en forma de sólido, que se somete al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol (32.1) en forma de sólido, de p.f. 186-188ºC, análisis elemental de C_{5}H_{5}N_{4}O_{4}P + 1,5 H_{2}O: calculado C 24,70, H 3,32, N 23,05; hallado C 24,57, H 2,57, N 23,05.
Etapa E
Etapa 1
Se agita a 80ºC durante 48 h una mezcla de 5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol (1 mmol), 1-yodo-2-metilpropano (2 mmoles) y K_{2}CO_{3} en polvo (2 mmoles) en 5 ml de DMF y después se diluye con CH_{2}Cl_{2} y agua y se separan las fases. Se concentra la fase CH_{2}Cl_{2} por evaporación y se reúne con el producto de la siguiente reacción para someterse a cromatografía.
Etapa 2
Se acidifica la fase acuosa de la etapa 1 y se extrae con EtOAc. Se concentra este extracto y se calienta el residuo a 80ºC en 2 ml de SOCl_{2} durante 3 h y después se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,3 ml de NEt_{3} y se les añaden 0,5 ml de EtOH. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y de diluye con CH_{2}Cl_{2} y agua. Se reúne este extracto orgánico con el que se guardaba de la etapa 1 y se cromatografía, obteniéndose el 1-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol y el 2-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol, ambos en forma de aceite.
Etapa 3
Se somete el 1-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol al proceso descrito en la etapa C del ejemplo 3, obteniéndose el 1-isobutil-5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol (32.2) en forma de sólido, de p.f. 200-202ºC, análisis elemental C_{9}H_{13}N_{4}O_{4}P: calculado C 39,71, H 4,81, N 20,58; hallado C 39,64, H 4,63, N 20,21.
Etapa F
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 2-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol (1 mmol) y TMSBr (10 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en una mezcla de CH_{3}CN:agua 10:1, se evapora el disolvente y se precipita el residuo en acetona añadiendo diclohexilamina (2 mmoles), obteniéndose la sal N,N-diciclohexilamónica del 2-isobutil-5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol (32.3) en forma de sólido, de p.f. 226-228ºC, análisis elemental C_{9}H_{13}N_{4}O_{4}P + C_{12}H_{23}N: calculado C 55,62, H 8,00, N 15,44; hallado C 55,55, H 8,03, N 15,07.
Ejemplo 33 Síntesis de alta productividad de diversos compuestos heteroaromáticos sustituidos por 2-(5-fosfono)furanilo
Etapa A
Se obtienen diversos compuestos heteroaromáticos sustituidos por 2-(5-dietilfosfono)furanilo de modo similar al descrito en la etapa B del ejemplo 15 y algunos de estos compuestos pueden utilizar para síntesis de alta productividad de los compuestos reseñados en la tabla 33.1 y en la tabla 33.2.
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Etapa B
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 2-cloro-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (0,01 mmol) y TMSBr (0,1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y después se concentra por evaporación y se diluye con 0,5 ml de una mezcla de CH_{3}CN:agua 9:1. Se concentra por evaporación, obteniéndose la 2-cloro-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina.
Etapa C
Se deja en reposo a 85ºC durante 14 h una mezcla de 2-cloro-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (0,01 mmoles) y una solución recién preparada de propóxido sódico en propanol (0,25 M, 0,4 ml). Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación y se somete el residuo al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 33, obteniéndose la 2-propiloxi-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina.
Etapa D
Se calienta a 145ºC durante 24 h una mezcla de 2-cloro-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (0,01 mmoles) y 1-metilpiperazina (0,2 ml) en etilenglicol (0,2 ml). A continuación se diluye la mezcla con 0,5 ml de CH_{3}CN y 0,1 ml de agua y después se añaden 150 mg de resina formiato Dowex 12-100. Se agita esta mezcla durante 30 min y se filtra y se lava la resina con DMF (210 min), CH_{3}CN (210 min) y después con una mezcla de CH_{3}CN:agua 9:1 (110 min). Finalmente se agita la resina con una mezcla de TFA:agua 9:1 durante 30 min, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se somete el residuo obtenido al proceso descrito en la etapa B del ejemplo, obteniéndose la 2-[1-(4-metil)piperazinil]-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa E
Se calienta a 85ºC durante 16 h una mezcla de 3-cloro-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazina (0,01 mmoles), 5-tributilestanniltiofeno (0,04 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (0,001 mmol) y CuI (0,002 mmoles) en dioxano (0,5 ml) y después se evapora el disolvente. Se agita a temperatura ambiente durante 16 h el residuo formado y TMSBr (0,1 ml) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y después se concentra y se diluye con 0,5 ml de una mezcla de CH_{3}CN:agua 9:1. A esta solución se le añaden 150 mg de resina formiato Dowex 12-100, se agita durante 30 min y se filtra, se lava la resina con DMF (210 min), CH_{3}CN (210 min) y después con una mezcla de CH_{3}CN:agua 9:1 (110 min). Finalmente se agita la resina con una mezcla de TFA:agua 9:1 durante 30 min, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 3-(2-tienil)-5-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina.
Etapa F
Se calienta a 85ºC durante 16 h una mezcla de 3-cloro-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazina (0,01 mmol), 1-hexino (0,04 moles), diisopropiletilamina (0,1 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,001 mmol) y CuI (0,002 mmoles) en dioxano (0,5 ml) y después se evapora el disolvente. Se somete el residuo formado al proceso descrito en la etapa B, obteniéndose la 3-(1-hexin-1-il)-5-[2-(5-fosfono)furanil]pirazina.
Obtención de resina de fosfonato de carboximetilo
Etapa G
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 48 h en atmósfera de N_{2} una solución de fosfonoacetato de trimetilo (30,9 mmoles), 2-(trimetilsilil)etanol (10,4 mmoles) y DMAP (3,1 mmoles) en tolueno (25 ml). Se enfría la solución, se diluye con EtOAc y se lava con HCl 1 N y después con agua. Se seca la solución orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite. Se trata el residuo con LiI (10,4 mmoles) en 2-butanona (30 ml) y se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de N_{2} durante una noche. Se diluye la solución con EtOAc, se lava con HCl 1N, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose el fosfonato de carboximonometilo protegido con SEM en forma de aceite incoloro.
Etapa H
Se obtiene el hidroximetilpoliestireno (2,35 mmoles) por adición de THF anhidro (40 ml), agitación suave durante 20 min y después eliminación del disolvente mediante jeringuilla. Se repite este procedimiento 3 veces. Seguidamente se suspende la resina hinchada en THF (40 ml) y DIPEA (21,2 mmoles). A esta mezcla se le añade, por goteo, una solución del fosfonato de carboximonometilo protegido con SEM (obtenido en la etapa G) (7,1 mmoles), DIAD (7,1 mmoles) y tris(4-clorofenil)fosfina (7,1 mmoles) en THF (15 ml) que se ha agitado previamente durante 15 min antes de la adición. Se agita la mezcla durante una noche en atmósfera de N_{2}, se filtra la resina, se enjuaga con THF (3 x 40 ml) DMF (3 x 40 ml) y THF otra vez (3 x 40 ml) y después se seca con vacío, obteniéndose 3,8 g de la resina fosfonato adicionada.
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Etapa I
A la resina fosfonato adicionada (2,41 mmoles) en THF (100 ml) se le añade TBAF 1M en solución en THF (12 ml). Se agita la mezcla durante una noche, se filtra y se enjuaga la resina con THF (3 x 40 ml), obteniéndose la resina de fosfonato de carboximetilo deseada en forma de sal de tetrabutilamonio.
Adición de la resina fosfonato de carboximetilo sobre una amina heteroaromática
Etapa J
En un recipiente de 2 ml se deposita una amina heteroaromática (0,14 mmoles) y se le añaden una resina (0,014 mmoles), PyBOP (0,14 mmoles) y TEA (0,36 mmoles) en DMF (1,45 ml), después se agita a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación se filtra la resina tratada, se lava con DMF (3 veces) y CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Se resuspende la resina aislada en CH_{2}Cl_{2} (900 ml), se reúne con TMSBr (100 ml) y se mezclan durante 6 h. Se filtra la mezcla, se lava la resina con CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 ml) y se concentra el líquido filtrado con vacío. Al residuo aislado se le añade una solución de CH_{3}CN/H_{2}O (9:1, 300 ml). Se agita durante 30 min y se eliminan los disolventes, obteniéndose los análogos heteroaromáticos sustituidos por [{N- (fosfono)acetil]amino} deseados. Se sintetizan los compuestos de 33.97 a 33.119 y de 33.146 a 33.164 con arreglo a estos procedimientos y se reseñan en las tablas 33.1 y 33.2.
Obtención de resina de fosfonato de aminometilo
Etapa K
A una solución de ftalimidometilfosfonato de dimetilo (37 mmoles) en 2-butanona (150 ml) se le añade LiI (38,9 mmoles). Se mantiene la solución en reflujo durante una noche en atmósfera de N_{2} y se diluye con EtOAc, se lava con HCl 1N, se seca con MgSO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose el ftalimidometilfosfonato de monometilo en forma de sólido blanco.
Etapa L
Del modo descrito en la anterior etapa H se adiciona el ftalimidometilfosfonato de monometilo sobre el hidroximetilpoliestireno, obteniéndose un ftalimidometilfosfonato de monometilo adicionado sobre resina.
Etapa M
A un ftalimidometilfosfonato de monometilo adicionado sobre resina (6,8 mmoles) en DMF (7 ml) se le añade hidrazina anhidra (3 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 24 h, se filtra la resina, se enjuaga con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y después se seca con vacío, obteniéndose 832 mg del aminometilfosfonato de monometilo adicionado sobre resina que se deseaba.
Adición de diversos ácidos carboxílicos heteroaromáticos a aminometilfosfonato de monometilo adicionado sobre resina
Etapa N
En un recipiente de 2 ml se reúnen un ácido carboxílico heteroaromático (0,2 mmoles), resina (0,02 mmoles), EDC (0,2 mmoles) y HOBT (0,2 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación se filtra la resina tratada, se lava con DMF (3 veces) y con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Se resuspende la resina aislada en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se combina con TMSBr (50 ml) y se mezclan durante 6 h. Se filtra la mezcla, se lava la resina con CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 ml) y se concentra el líquido filtrado con vacío. Al residuo aislado se le añade una solución de CH_{3}CN/H_{2}O (9:1, 300 ml). Se agita durante 30 min y se evaporan los disolventes, obteniéndose los análogos heteroaromáticos sustituidos por (N-fosfonometil)carbamoílo deseados. Los compuestos de 33.120 a 33.145 se sintetizan con arreglo a estos procedimientos y se reseñan en la tabla 33.2.
Los siguientes compuestos se obtienen con arreglo a alguno o a todos los procedimientos descritos anteriormente. Estos compuestos se caracterizan por cromatografía HPLC (descrita posteriormente) y espectroscopía de masas (APCI de ion negativo) y estos datos de caracterización se recogen en las tablas 33.1 y 33.2.
La cromatografía HPLC se realiza mediante una columna YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm de diámetro interior, S-5 \mum, 120 A, con un detector UV ajustado a 280 nm.
Programa de elución para la cromatografía HPLC: caudal de 1,5 ml/min.
tiempo (min) % de acetonitrilo (A) % de tampónª (B)
0 10 90
7,5 90 10
12,4 90 10
12,5 10 90
15 10 90
ª tampón = 95:5:0,1 agua:metanol:ácido acético
TABLA 33.2
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Sección 2
Síntesis de compuestos de fórmula X Ejemplo 34 Obtención de 2-amino-4-fosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol
Etapa A
Se enfría a 0ºC una solución de AlCl_{3} (5 mmoles) en EtSH (10 ml) y se trata con 2-amino-4-metoxibenzotiazol (1 mmol). Se agita la mezcla entre 0 y 5ºC durante 2 h. Se concentra y se extrae, obteniéndose el 2-amino-4-hidroxibenzotiazol en forma de sólido blanco.
Etapa B
Se agita a 0ºC durante 10 min una mezcla de 2-amino-4-hidroxibenzotiazol (1 mmol) y NaH (1,3 mmoles) en DMF (5 ml) y después se trata con trifluormetilsulfonato de dietilfosfonometilo (1,2 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 h se somete la mezcla reaccionante a extracción y a cromatografía, obteniéndose el 2-amino-4-dietilfosfonometiloxibenzotiazol en forma de aceite.
Etapa C
Se enfría a 10ºC una solución de 2-amino-4-(dietilfosfonometiloxi)benzotiazol (1 mmol) en AcOH (6 ml) y se trata con bromo (1,5 mmoles) en AcOH (2 ml). Pasados 5 min se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se recoge el precipitado amarillo por filtración y se lava con CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol.
Etapa D
Se trata a 0ºC una solución de 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(4 ml) con TMSBr (10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 8 h, se concentra a sequedad y se recoge el residuo en agua (5 ml). Se recoge el precipitado resultante por filtración y se lava con agua, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol (34.1) en forma de sólido blanco, de p.f. > 220ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{8}N_{2}O_{4}PSBr: calculado C 28,34, H 2,38, N 8,26; hallado C 28,32, H 2,24, N 8,06.
De modo similar se obtiene el compuesto siguiente con arreglo a los procedimientos descritos anteriormente.
(34.2) 2-amino-4-fosfonometiloxibenzotiazol, de p.f. > 250ºC, análisis elemental de C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,4 H_{2}O: calculado C 35,93, H 3,69, N 10,48; hallado C 35,90, H 3,37, N 10,37.
Ejemplo 35 Obtención de 2-amino-4-fosfonometiloxi-6-bromo-7-clorobenzotiazol
Etapa A
Se enfría a 10ºC una solución de 1-(2-metoxi-5-clorofenil)-2-tiourea (1 mmol) en cloroformo (10 ml) y se trata con bromo (2,2 mmoles) en cloroformo (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 10ºC durante 20 min y a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se calienta la suspensión resultante a reflujo durante 0,5 h. Se recoge el precipitado por filtración (se lava con CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el 2-amino-4-metoxi-7-clorobenzotiazol que se somete a los procedimientos descritos en las etapas A, B, C y D del ejemplo 34, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometoxi-6-bromo-7-clorobenzotiazol (35.1), de p.f. > 220ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSClBr: calculado C 25,72, H 1,89, N 7,50; hallado C 25,66, H 1,67, N 7,23.
De modo similar se obtienen los compuestos siguientes con arreglo a los procedimientos descritos antes.
(35.2) 2-amino-4-fosfonometoxi-6-bromo-7-metilbenzotiazol, de p.f. > 220ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}PSBr: calculado C 30,61, H 2,85, N 7,93; hallado C 30,25, H 2,50, N 7,77.
(35.3) 2-amino-4-fosfonometoxi-7-metilbenzotiazol, de p.f. > 220ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PS + 1,0 H_{2}O: calculado C 36,99, H 4,48, N 9,59; hallado C 36,73, H 4,23, N 9,38.
(35.4) 2-amino-4-fosfonometoxi-7-clorobenzotiazol, de p.f. > 220ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{8}N_{2}O_{4}PSCl + 0,1 H_{2}O: calculado C 32,41, H 2,79, N 9,45; hallado C 32,21, H 2,74, N 9,22.
Ejemplo 36 Obtención de 2-amino-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol
Etapa A
Se somete el 3-amino-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 34, obteniéndose el 3-amino-2-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Etapa B
Se trata a temperatura ambiente una solución de KSCN (16 mmoles) y CuSO_{4} (7,7 mmoles) en MeOH (10 ml) con una solución de 3-amino-2-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (1 mmol) en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se filtra, se extra y se cromatografía, obteniéndose el 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol en forma de sólido ligeramente marrón.
Etapa C
Se somete el 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 34, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (36.1), de p.f. > 220ºC (descomp.), análisis elemental de C_{12}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: calculado C 45,86, H 4,81, N 8,91; hallado C 44,68, H 4,77, N 8,73.
Los compuestos siguientes se obtienen con arreglo a los procedimientos anteriores:
(36.2) 2-amino-4-fosfonometoxi-[1,2-d]naftotiazol, de p.f. > 240ºC (descomp.), análisis elemental de C_{12}H_{11}N_{2}O_{4}PS + 0,2 HBr: calculado C 44,15, H 3,46, N 8,58; hallado C 44,13, H 3,46, N 8,59.
(36.3) 2-amino-5,7-dimetil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol, de p.f. > 240ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2} + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: calculado C 37,13, H 3,45, N 11,60; hallado C 37,03, H 3,25, N 11,65.
Ejemplo 37 Obtención de 2-amino-7-metoxi-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se somete el 2-hidroxi-5-metoxinitrobenceno al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 34, obteniéndose el 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxinitrobenceno.
Etapa B
Se añade una solución de SnCl_{2} (4 mmoles) en HCl metanólico (10 ml) recién preparado a una solución fría (0ºC) de 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxinitrobenceno (1 mmol) en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se concentra por evaporación se extrae y se cromatografía, obteniéndose la 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxianilina.
Etapa C
Se somete la 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxianilina al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 36, obteniéndose el 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-6-tiociano-7-metoxibenzotiazol, que se somete al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 34 para obtener el 2-amino-7-metoxi-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (37.1), de p.f. > 170ºC (descomp.), análisis elemental de C_{10}H_{10}N_{3}O_{5}PS_{2}: calculado C 34,58, H 2,90, N 12,10; hallado C 34,23, H 2,68, N 11,77.
De modo similar se obtienen los compuestos siguientes aplicando los procesos anteriores:
(37.2) 2-amino-5,6-difluor-4-fosfonometoxibenzotiazol, de p.f. >240ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSF_{2}: calculado C 32,44, H 2,38, N 9,46; hallado C 32,30, H 2,26, N 9,17.
(37.3) 2-amino-5-fluor-7-bromo-4-fosfonometoxibenzotiazol, de p.f. > 190ºC (descomp.), análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSBrF: calculado C 26,91, H 1,98, N 7,84; hallado C 27,25, H 1,92, N 7,54.
(37.4) 2-amino-7-etoxicarbonil-4-fosfonometoxibenzotiazol, de p.f. > 240ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{13}N_{2}O_{6}PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: calculado C 38,15, H 3,94, N 8,27; hallado C 38,51, H 3,57, N 8,66.
Ejemplo 38 Obtención de 2-amino-7-bromo-6-tiocianato-4-fosfonoetoxibenzotiazol
Etapa A
Se enfría a 0ºC una solución de 2-fluor-5-bromonitrobenceno (1 mmol) en DMF (5 ml) y se trata con una solución recién preparada de la sal sódica del hidroximetilfosfonato de dietilo (1,2 mmoles) en DMF (5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra por evaporación, se extrae y se cromatografía, obteniéndose el 2-dietilfosfonometiloxi-5-bromonitrobenceno.
Etapa B
Se somete el 2-dietilfosfonometiloxi-5-bromonitrobenceno al procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 37, en la etapa B del ejemplo 36 y en la etapa D del ejemplo 34, obteniéndose el 2-amino-7-bromo-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (38.1), de p.f. > 250ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{7}N_{3}O_{4}PS_{2}Br: calculado C 27,29, H 1,78, N 10,61; hallado C 26,90, H 1,58, N 10,54.
De modo similar se obtiene el compuesto siguiente aplicando los métodos anteriores:
(38.2) 2-amino-7-fluor-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol, de p.f. > 136ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{7}N_{3}O_{4}PFS_{2} + 0,3 HBr: calculado C 30,07, H 2,05, N 11,69; hallado C 30,27, H 2,01, N 11,38.
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Ejemplo 39 Obtención de 2-amino-7-hidroximetil-6-tiociano-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se somete el 2-cloro-5-formilnitrobenceno al proceso descrito en la etapa A del ejemplo 38, obteniéndose el 2-dietilfosfonometiloxi-5-formilnitrobenceno.
Etapa B
Se trata a temperatura ambiente durante 12 h una solución de 2-dietilfosfonometiloxi-5-formilnitrobenceno (1 mmol) en metanol (5 ml) con paladio al 10% sobre carbón (0,05 mmoles) con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera. Se filtra y se concentra, obteniéndose la 2-dietilfosfonometiloxi-5-hidroximetilanilina que se somete al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 36, después al descrito en la etapa D del ejemplo 34, obteniéndose el 2-amino-7-hidroximetil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (39.1), de p.f. 181-184ºC, análisis elemental de C_{10}H_{10}N_{3}O_{5}PS_{2} + 0,35 H_{2}O: calculado C 33,97, H 3,05, N 11,88; hallado C 33,76, H 2,66, N 11,61.
Ejemplo 40 Obtención de 2-amino-6-bromo-7-fluor-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se enfría a 10ºC una solución de 2-dietilfosfonometiloxi-4-bromo-5-fluoranilina (1 mmol, obtenida con arreglo a la etapa B del ejemplo 4) y KSCN (2 mmoles) en AcOH (8 ml) y se trata con una solución de bromo (2 mmoles) en AcOH (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h, se concentra a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-amino-7-fluor-6-bromo-4-dietilfosfonometiloxibenzotiazol que se somete al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 34 para obtener el 2-amino-6-bromo-7-fluor-4-fosfonometoxibenzotiazol (40.1), análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSBrF + 0,1 HBr: calculado C 26,31, H 1,96, N 7,67; hallado C 25,96, H 1,94, N 7,37.
Ejemplo 41 Obtención de 2-amino-7-etil-6-tiociano-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se trata una solución de 2-dietilfosfonometiloxi-5-bromonitrobenceno (1 mmol, obtenido por el método descrito en la etapa A del ejemplo 37) en DMF (5 ml) con tributil(vinil)-estaño (1,2 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0,1 mmol) y se calienta la mezcla a 60ºC durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se concentra por evaporación y se cromatografía, obteniéndose el 2-dietilfosfonometiloxi-5-vinilnitrobenceno en forma de aceite, que se somete al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 38, en la etapa B del ejemplo 36 y en la etapa D del ejemplo 34 para obtener el 2-amino-7-etil-6-tiociano-4-fosfonometoxibenzotiazol (41.1), de p.f. > 167ºC (descomp.), análisis elemental de C_{11}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2}: calculado C 38,26, H 3,50, N 12,17; hallado C 37,87, H 3,47, N 11,93.
Ejemplo 42 Obtención del 2-amino-7-ciclopropil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se trata a 0ºC una suspensión de 2-dietilfosfonometiloxi-5-vinilnitrobenceno (1 mmol, obtenido con arreglo al método descrito en la etapa A del ejemplo 40) y Pd(OAc)2 (0,1 mmol) en éter (8 ml) con una solución de diazometano (obtenido a partir de 3,0 g de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina) en éter. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h, se concentra a sequedad y se cromatografía el residuo, obteniéndose el 2-dietilfosfonometiloxi-5-ciclopropilnitrobenceno que se somete al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 37, en la etapa B del ejemplo 36 y en la etapa D del ejemplo 34 para obtener el bromhidrato de 2-amino-7-ciclopropil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (42.1), análisis elemental de C_{12}H_{13}N_{3}O_{4}PS_{2}Br + 0,1 HBr: calculado C 27,76, H 2,72, N 8,09; hallado C 27,54, H 3,05, N 7,83.
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Ejemplo 43 Obtención de 2-amino-4-fosfonometoxi-6-cloro-7-metil-benzotiazol
Etapa A
Se somete la 2-metoxi-4-cloro-5-metilanilina a los procesos descritos en las etapas A y B del ejemplo 34, etapa B del ejemplo 36 y etapa D del ejemplo 34 para obtener el 2-amino-4-fosfonometoxi-6-cloro-7-metil-benzotiazol (43.1), de p.f. > 250ºC (descomp.), análisis elemental de C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}PS_{2}Cl + 0,3 H_{2}O + 0,4 HBr: calculado C 31,20, H 3,20, N 8,09; hallado C 31,37, H 2,87, N 7,89.
De modo similar se obtiene el compuesto siguiente aplicando los procedimientos anteriores:
(43.2) 2-amino-7-fenil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol, de p.f. > 250ºC (descomp.), análisis elemental de C_{15}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2} + 0,2 H_{2}O: calculado C 45,38, H 3,15, N 10,58; hallado C 45,25, H 3,21, N 10,53.
Ejemplo 44 Obtención del 2-bromo-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol
Etapa A
Se enfría a 0ºC una solución de 2-amino-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) y se trata con CuBr_{2} (1,2 mmoles) y después por goteo con isoamilonitrilo (1,5 mmoles). Se agita la mezcla oscura resultante durante 3,5 h. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 2-bromo-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol en forma de aceite.
Etapa B
Se somete el 2-bromo-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 34 obteniéndose el 2-bromo-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (44.1) en forma de sólido, de p.f. 220-230ºC, análisis elemental de C_{12}H_{13}NO_{4}PSBr: calculado C 38,11, H 3,46, N 3,70; hallado C 37,75, H 3,26, N 3,69.
Ejemplo 45 Obtención del 4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol
Etapa A
Se trata a 65ºC una solución de isoamilonitrilo (1,5 mmoles) en DMF (1 ml) con 2-amino-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en DMF (3 ml). Pasados 30 min se somete la solución reaccionante enfriada a concentración y a cromatografía, obteniéndose el 4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol en forma de aceite, que se somete al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 34 para obtener el 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (45.1) en forma de sólido, de p.f. 215-220ºC, análisis elemental de C_{12}H_{14}NO_{4}PS + 1,3 HBr: calculado C 35,63, H 3,81, N 3,46; hallado C 35,53, H 3,46, N 3,40.
Ejemplo 46 Obtención del 2-amino-4-fosfonometiltiobenzotiazol
Etapa A
Se somete la 2-dietilfosfonometiltioanilina, obtenida con arreglo al método descrito en la etapa B del ejemplo 34, al proceso descrito en la etapa B del ejemplo 36, obteniéndose el 2-amino-4-dietilfosfonometiltiobenzotiazol.
Etapa B
Se somete el 2-amino-4-dietilfosfonometiltiobenzotiazol al proceso descrito en la etapa D del ejemplo 34, obteniéndose el 2-amino-4-fosfonometiltiobenzotiazol (46.1) en forma de espuma, análisis elemental de C_{8}H_{10}N_{2}O_{3}PS_{2} + 0,4 H_{2}O: calculado C 35,63, H 3,81, N 3,46; hallado C 35,53, H 3,46, N 3,40.
\newpage
Ejemplo 47 Obtención de diversos fármacos latentes (prodrugs) de tipo benzotiazol
Etapa A
Se trata una suspensión de 2-amino-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en DMF (10 ml) con DCC (3 mmoles) y después con 3-(3,5-dicloro)fenil-1,3-propanodiol (1,1 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a 80ºC durante 8 h. Se concentra por evaporación y se cromatografía en columna, obteniéndose el 2-amino-4-{[3-(3,5-diclorofenil)propano-1,3-diil]fosfonometoxi}-5,6,7, 8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (47.1) en forma de sólido, de p.f. > 230ºC, análisis elemental de C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: calculado C 50,51, H 4,24, N 5,61; hallado C 50,83, H 4,34, N 5,25.
Etapa B
Se enfría a 0ºC una solución de dicloridato de 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (obtenido con arreglo al método del ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trata con una solución de alcohol bencílico (0,9 mmoles) en diclorometano (0,5 ml) y piridina (0,3 ml). Se agita la solución reaccionante resultante a 0ºC durante 1 h y después se le añade una solución de amoníaco (en exceso) en THF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 4-fosfonomonoamidometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Como alternativa, se utiliza un método distinto para obtener otras fosforamidas, que se ilustra seguidamente:
Etapa C
Se enfría a 0ºC una suspensión de dicloridato de 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (obtenido con arreglo al método del ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) y se hace burbujear amoníaco (en exceso) a través de la mezcla reaccionante durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 4-(fosforodiamido)metoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Los derivados monofenil-monofosfonamida de los compuestos de la fórmula X pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos que se describen seguidamente.
Etapa D
Se trata a temperatura ambiente durante 24 h una solución de 4-difenilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (obtenido con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 19) (1 mmol) en acetonitrilo (9 ml) y agua (4 ml) con hidróxido de litio (1N, 1,5 mmoles). Se concentra la solución reaccionante a sequedad y se disuelve el residuo en agua (10 ml), se enfría a 0ºC y se ajusta el pH de la solución a 4 por adición de HCl 6N. Se recoge el sólido blanco resultante por filtración, obteniéndose el 4-fenilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Etapa E
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una suspensión de 4-fenilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml). Se concentra la solución reaccionante a sequedad y se disuelve el residuo en diclorometano anhidro (2 ml) y se añade a 0ºC la solución resultante sobre una solución de clorhidrato de éster etílico de la L-alanina (1,2 mmoles) en piridina (0,8 ml) y diclorometano (3 ml). Se agita la solución reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 14 h. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 4-[O-fenil-N-(1-etoxicarbonil)etilfosfonamido]metoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Etapa F
Se trata una solución de 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en DMF con N,N'-diciclohexil-4-morfolinocarboxamidina (5 mmoles) y yoduro de etilpropiloxicarboniloximetilo (5 mmoles), que se obtiene a partir de cloroformiato de clorometilo con arreglo al procedimiento descrito por Nishimura y col., J. Antibiotics 40, 81, 1987. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 24 h. Se concentra y se cromatografía, obteniéndose el 4-bis(etoxicarboniloximetil)fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
De manera similar se prepara también el 4-(dipivaloiloximetil)fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol y el 4-bis(isobutiriloximetil)fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Los ejemplos de uso de la invención incluyen lo siguiente. Se da por supuesto que estos ejemplos son ilustrativos y que el método de la invención no se limita únicamente a dichos ejemplos.
Para mayor claridad y brevedad, los compuestos químicos se referencian en los ejemplos biológicos siguientes con el número de ejemplo de síntesis correspondiente.
Aparte de los ejemplos siguientes, los ensayos que pueden ser útiles para identificar los compuestos que inhiben la gluconeogénesis incluyen los siguientes modelos animales de diabetes:
i. Animales con células b pancreáticas destruidas por citotoxinas químicas específicas, por ejemplo aloxano o estreptozotocina (p.ej. ratones, ratas, perros y monos tratados con estreptozotocina). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66, 331-336, 1994 (ratones); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43, 564-571, 1994 (ratas); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F. y col., Diabetes 27, 1182-88, 1978 (perros); y Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85, 1970 (monos).
ii. Monos mutantes, por ejemplo las variedades C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob y C57BL/6J ob/ob del laboratorio Jackson, Bar Harbor, y otros por ejemplo los amarillos obesos, T-KK y los obesos de Nueva Zelanda. Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetologia 3, 238-248, 1967 (C57BL/Ks db/db); Coleman, D.L., Diabetologia 14, 141-148, 1978 (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73, 109-123, 1973 (amarillos obesos); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 6, 317-323, 1970 (T-KK); y Bielschowsky, M. Bielschowsky, F., Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31, 1953 (obesos de Nueva Zelanda).
iii. Ratas mutantes, por ejemplo la rata Zucker fa/fa convertida en diabética por tratamiento con estreptozotocina o dexametasona, la rata Zucker Diabetic grasa y la rata Wistar Kyoto grasa. Stolz, K.J., Martin, R.J., Journal of Nutrition 112, 997-1002, 1982 (estreptozotocina); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90, 497-504, 1992 (dexametasona); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173, 68-75, 1983 (rata Zucker Diabetic grasa); e Idida, H., Shino, A., Matsuo, T. y col., Diabetes 30, 1045-1050, 1981 (rata Wistar Kyoto grasa).
iv. Animales con diabetes espontánea, por ejemplo el hámster chino, la cobaya, el conejo blanco de Nueva Zelanda y los primates no humanos, por ejemplo el mono Rhesus y el mono Squirrel. Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237-245, 1981 (hámster chino); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25, 434-443, 1976 (cobaya); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. y col., Journal of Heredity 71, 179-186, 1980 (conejo blanco de Nueva Zelanda); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 29, 713-719, 1986 (mono Rhesus); y Davidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 16, 395-401, 1967 (mono Squirrel).
v. Animales con diabetes inducida por la alimentación, por ejemplo la rata de la arena, el ratón espinoso, el jerbo de Mongolia y la rata Cohen diabética inducida por sucrosa. Schmidt-Nielsen, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Science 143, 689-690, 1964 (rata de la arena); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R. y col., Diabetologia 1, 162-171, 1965 (ratón espinoso); Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282, 1972 (jerbo de Mongolia); y Cohen, A.M., Teitebaum, A., Saliternik, R., Metabolism 21, 235-240, 1972 (rata de Cohen diabética inducida por sucrosa).
iv. Cualquier otro animal con una de las siguientes características o con una combinación de ellas que resulte de predisposición genética, de ingeniería genética, de crianza selectiva, de inducción química o nutritiva; de trastornos en la tolerancia de glucosa; de resistencia a la insulina, de hiperglucemia, de obesidad, de gluconeogénesis acelerada, de producción excesiva de glucosa en hígado.
Ejemplos biológicos Ejemplo A Inhibición de la FBPasa hepática humana
Se obtiene la cepa BL21 de E. coli transformada con un plásmido que codifica la FBPasa hepática humana del Dr. M. R. El-Maghrabi de la universidad del estado de Nueva York en Stony Brook. Se purifica la enzima de modo típico partiendo de 10 litros de cultivos de E. coli recombinante por el método descrito por M. Gidh-Jain y col., The Journal of Biological Chemistry 269, pp. 27732-27738, 1994. Se mide por espectrofotometría la actividad enzimática en reacciones que aunan la formación de producto (fructosa-6-fosfato) y la reducción de bromuro de dimetiltiazoldifeniltetrazolio (MTT) vía NADP+ y metosulfato de fenazina (PMS), empleando como enzimas de fijación la isomerasa de fosfoglucosa y la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato. Se depositan las mezclas reaccionantes (200 \mul) en placas de microvaloración de 96 hoyos y consisten en 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM de KCl, 5 mM de EGTA, 2 mM de MgCl_{2}, 0,2 mM de NADP, 1 mg/ml de BSA, 1 mM de MTT, 0,6 mM de PMS, 1 unidad/ml de isomerasa de fosfoglucosa, 2 unidades/ml de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato y 0,150 mM de sustrato (fructosa-1,6-bisfosfato). Se varían las concentraciones de inhibidor desde 0,01 \muM hasta 10 \muM. Se inician las reacciones con la adición de 0,002 unidades de hlFBPasa (= FBPasa hepática humana) pura y se hace el seguimiento durante 7 min a 590 nm en un lector de placas de Molecular Devices (a 37ºC).
En la tabla siguiente se recogen los valores IC_{50} de varios compuestos obtenidos. El valor IC_{50} de la AMP es de 
\hbox{1  \mu M.}
\newpage
Compuesto nº IC_{50} (hlFBPasa), en \muM
3.1 0,025
3.2 0,1
3.25 0,014
3.26 0,015
3.58 82
3.67 2
3.69 1
3.70 0,04
6.3 0,044
10.1 0,12
10.27 0,038
10.43 0,07
15.20 0,04
15.14 0,032
16.1 0,06
17.6 0,62
17.11 0,78
18.3 0,05
18.11 0,33
18.20 0,039
18.25 2
25.2 0,4
28.2 2,8
41.1 0,022
Inhibición de la FBPasa hepática de rata
Se obtiene la cepa BL21 de E. coli transformada con un plásmido que codifica la FBPasa hepática de rata del Dr. M. R. El-Maghrabi de la universidad del estado de Nueva York en Stony Brook. Se purifica la FBPasa recombinante del modo descrito por El-Maghrabi, M.R. y Pilkis, S.J. en Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144, 1991. El ensayo de la enzima es idéntico al descrito antes para la FBPasa hepática humana.
En la tabla siguiente se recogen los valores IC_{50} de varios compuestos obtenidos. El valor IC_{50} de la AMP es de 
\hbox{20  \mu M.}
Compuesto nº IC_{50} (rlFBPasa), en \muM
3.1 0,18
3.2 2,5
3.25 0,5
3.26 0,25
3.70 0,15
6.3 0,5
10.1 2
10.2 2,5
10.27 2,9
10.43 0,8
15.2 1,3
15.4 4,1
15.6 7
15.20 0,6
15.14 0,68
16.1 1,8
18.20 0,28
18.3 0,49
41.1 0,16
Ejemplo B Fijación en el sitio AMP (= monofosfato de adenosina)
Para evaluar si los compuestos se fijan sobre un sitio de fijación AMP alostérica de la hlFBPasa se incuba la enzima con AMP marcada radiactivamente en presencia de diversas concentraciones del compuesto a ensayar. Las mezclas reaccionantes se componente de 25 mmM de AMP-H^{3} (54 mCi/mmol) y de 0 a 1000 mM del compuesto a ensayar en 25 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM de KCl y 1 mM de MgCl_{2}. En último lugar se añaden 1,45 mg de FBPasa homogénea (\pm 1 nmol). Después de 1 minuto de incubación se separa la AMP fijada a la FBPasa de la AMP no fijada mediante una máquina ultrafiltradora centrífuga ("Ultrafree-MC" de Millipore) que se utiliza siguiendo las instrucciones del fabricante. Se cuantifica la radiactividad en partes alícuotas (100 \mul) del compartimento superior de la máquina (el material retenido que contiene la enzima y el marcador) y del compartimento inferior (el líquido filtra, que contiene el marcador no fijado) mediante un contador Beckman de centelleo líquido. Se evalúa la cantidad de AMP fijada sobre la enzima comparando el recuento del líquido filtrado (el marcado no fijado) con el recuento total del material retenido.
Ejemplo C Selectividad de sitio AMP/enzima
Para determinar la selectividad de los compuestos con respecto a la FBPasa se miden los efectos de los inhibidores de FBPasa sobre 5 enzimas clave de fijación de AMP empleando los ensayos descritos seguidamente.
Adenosina cinasa
Se purifica adenosina cinasa humana procedente del sistema de expresión de E. coli del modo descrito por Spychala y col. (Spychala, J., Datta, N.S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I.H., Gribbin, T. y Mitchell, B.S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232-1237, 1996). Se mide la actividad fundamentalmente descrito por Yamada y col. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N., Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43, 1988) con modificaciones poco importantes. Los mezclas a ensayar contienen 50 mM de tampón Tris-maleato, pH 7,0, 0,1% de BSA, 1 mM de ATP, 1 mM de MgCl_{2}, 1,0 \muM de adenosina [U-C^{14}] (400-600 mCi/mmol) y diversas concentraciones duplicadas del inhibidor. Se separa la AMP-C^{14} de la adenosina-C^{14} sin reaccionar por absorción en papel de intercambio aniónico (Whatman) y se cuantifica por recuento en contador de centelleo.
Desaminasa de monofosfato de adenosina
Se purifica la ADMPDA de corazón porción fundamentalmente por el método descrito por Smiley y col. (Smiley, K.L., Jr., Berry, A.J. y Suelter, C.H., J. Biol. Chem. 242, 2502-2506, 1967) mediante la etapa de la fosfocelulosa. Se determina la inhibición de la actividad de la AMPDA a 37ºC en una mezcla de ensayo de 0,1 ml que contiene inhibidor, \sim 0,005 U de AMPDA, 0,1% de albúmina de suero bovino, 10 mM de ATP, 250 mM de KCl y 50 mM de MOPS a pH 6,5. Se varía la concentración del sustrato AMP de 0,125 a 10,0 mM. Se inicia la catálisis por adición de enzima a la mezcla reaccionante por lo demás finalizada y se termina después de 5 minutos por inyección en un sistema de cromatografía HPLC. Se determinan las actividades partiendo de la cantidad de IMP formada durante 5 minutos. Se separa la IMP de la AMP por cromatografía HPLC empleando una columna de intercambio aniónico Ultrasil-SAX de Beckman (4,6 mm x 25 cm) con un sistema de tampón isocrático (12,5 mM de fosfato potásico, 30 mM de KCl, pH 3,5) y se detecta por espectrofotometría determinando la absorbancia a 254 nm.
Fosfofructocinasa
Se compra la enzima (hígado de conejo) de la empresa Sigma. Se determina la actividad a 30ºC en reacciones en las que la formación de fructosa-1,6-bisfosfato va asociada con la oxidación de NADH gracias a la acción de aldolasa, isomerasa de fosfato de triosa y deshidrogenasa de a-glicerofosfato. Se depositan las mezclas reaccionantes (200 \mul) en placas de microvaloración de 96 hoyos y se leen a 340 nm con un lector Microplate Reader de la empresa Molecular Devices. Las mezclas de componen de 200 mM de Tris-HCl, pH 7,0, 2 mM de DTT, 2 mM de MgCl_{2}, 0,2 mM de NADH, 0,2 mM de ATP, 0,5 mM de fructosa-6-fosfato, 1 unidad de aldolasa/ml, 3 unidades/ml de isomerasa de fosfato de triosa y 4 unidades/ml de deshidrogenasa de a-glicerofosfato. Las concentraciones del compuesto a ensayar se mueven entre 1 y 500 \muM. Se inician las reacciones por adición de 0,0025 unidades de fosfofructocinasa y el seguimiento dura 15 minutos.
Glucógeno-fosforilasa
Se consigue la enzima (músculo de conejo) de la empresa Sigma. Se mide la actividad a 37ºC en reacciones en las que la formación de glucosa-1-fosfato vaasociada a la reducción de NADP mediante fosfoglucomutasa y deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato. Los ensayos se realizan en placas de microvaloración de 96 hoyos y se leen a 340 nm con un lector del tipo Microplate Reader de Molecular Devices. Las mezclas reaccionantes contienen 20 mM de imidazol, pH 7,4, 20 mM de MgCl_{2}, 150 mM de acetato potásico, 5 mM de fosfato potásico, 1 mM de DTT, 1 mg/ml de BSA, 0,1 mM de NADP, 1 unidad/ml de fosfoglucomutasa, 1 unidad/ml de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato y un 0,5% de glucógeno. Las concentraciones del compuesto a ensayar se sitúan entre 1 y 500 \muM. Se inician las reacciones por adición de 17 \mug de enzima y el seguimiento se realiza durante 20 minutos.
Adenilato-cinasa
Se obtiene la enzima (músculo de conejo) de la empresa Sigma. Se mide la actividad a 37ºC en mezclas reaccionantes (100 \mul) que contienen 100 mM de Hepes, pH 7,4, 45 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EGTA, 100 mM de KCl, 2 mg/ml de BSA, 1 mM de AMP y 2 mM de ATP. Se inician las reacciones por adición de 4,4 ng de enzima y se terminan después de 5 minutos por adición de 17 \mul de ácido perclórico. Se elimina la proteína precipitada por centrifugación y se neutraliza el líquido sobrenadante por adición de 33 \mul de KOH 3M/KHCO_{3} 3M. Se clarifica la solución neutralizada por centrifugación y filtración y se analiza su contenido en ADP (actividad enzimática) por cromatografía HPLC empleando una columna YMC ODS AQ (25 x 4,6 cm). Se utiliza un gradiente desde 0,1 M de KH_{2}PO_{4}, pH 6, 8 mM de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio hasta el 75% de acetonitrilo. El seguimiento de la absorbancia se realiza en 254 nm.
En la siguiente tabla se recogen los datos de selectividad de los compuestos 10.1 y 3.1.
10.1 (\muM) 3.1 (\muM)
FBPasa (inh.) 0,1 0,025
adenosina-cinasa (inh.) \may{2}10 \may{2}10
AMP-desaminasa (inh.) \may{2}10 \may{2}10
adenilato-cinasa (inh.) >500 >500
glucógeno-fosforilasa (act.) >100 >100
fosfofructocinasa (act.) >500 <500
Ejemplo D Inhibición de la gluconeogénesis en hepatocitos de rata
Se obtienen los hepatocitos de ratas Sprague-Dawley mantenidas en ayunas durante una noche (250-300 g) según el proceso descrito por Berry y Friend (Berry, M.N., Friend, D.S., J. Cell. Biol. 43, 506-520, 1969) y modificado por Groen (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoorn, R.C., Tager, J.M., Eur. J. Biochem. 122, 87-93, 1982). Se incuban los hepatocitos (75 mg de peso húmedo/ml) en 1 ml de tampón bicarbonato de Krebs que contiene 10 mM de lactato, 1 mM de piruvato, 1 mg/ml de BSA y concentraciones del compuesto a ensayar que varían entre 1 y 500 \muM. Las incubaciones se llevan a cabo en una atmósfera con un 95% de oxígeno y un 5% de dióxido de carbono, en tubos Falcon de 50 ml sumergidos en baño de agua de agitación rápida (37ºC). Pasada 1 hora se saca una parte alícuota (0,25 ml), se traslada a un tubo Eppendorf y se centrifuga. Se toman 50 \mul de líquido sobrenadante para analizar el contenido de glucosa empleando un kit de glucosa-oxidasa de Sigma y siguiendo las instrucciones del fabricante.
En la tabla siguiente se recogen las IC_{50} de los compuestos seleccionados.
Compuesto IC_{50} producción de glucosa, \muM
3.1 2,5
3.2 26
3.26 10
3.58 1,2
10.1 15
10.2 16
16.1 10
19.18 10
19.48 6,5
20.9 2,2
31.6 2,3
31.8 3
Ejemplo E Inhibición de la producción de glucosa y acumulación de fructosa-1,6-bisfosfato en hepatocitos de rata
Se obtienen hepatocitos aislados de rata por el método descrito en el ejemplo D y se incuban en las mismas condiciones descritas. Se terminan las reacciones sacando una parte alícuota (250 \mul) de suspensión de células y pasándola por una capa de aceite (0,8 ml de silicona/aceite mineral, 4/1) hacia una capa de ácido perclórico del 10% (100 \mul). Se elimina la capa de aceite, se neutraliza la capa de extracto celular ácido por adición de 1/3 del volumen de KOH 3M/KHCO_{3} 3M. Después de mezclar a fondo y centrifugar se analiza el contenido en glucosa del líquido sobrenadante por el método descrito en el ejemplo D y también el contenido en fructosa-1,6-bisfosfato. Se ensayar el fructosa-1,6-bisfosfato por espectrofotometría realizando su conversión enzimática en glicerina-3-fosfato y después oxidando el NADH, cuyo seguimiento se realiza a 340 nm. Las mezclas reaccionantes (1 ml) contienen 200 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM de NADH, 2 unidades/ml de deshidrogenasa de glicerina-3-fosfato, 2 unidades/ml de isomerasa de fosfato de triosa y 50-100 \mul de extracto celular. Después de 30 minutos de preincubación a 37ºC se añade 1 unidad/ml de aldolasa y se mide el cambio de absorbancia hasta obtener un valor estable. Se oxidan 2 moles de NADH en esta reacción por cada mol de fructosa-1,6-bisfosfato presente en el extracto celular.
La inhibición dependiente de la dosis de la producción de glucosa acompañada de una acumulación dependiente de la dosis del fructosa-1,6-bisfosfato (el sustrato de la FBPasa) es una indicación de que se ha inhibido la enzima diana de la vía gluconeogénica, la FBPasa.
Ejemplo F Descenso del nivel de glucosa en sangre después de la administración intravenosa a ratas en ayunas
Se mantienen en ayunas durante 18 horas ratas Sprague Dawley (250-300 g) y después se les administra por vía intravenosa una solución salina o bien 10 mg/kg de inhibidor de FBPasa. Se disuelven los inhibidores en agua y se ajusta la solución a pH neutro por adición de NaOH. Se obtienen muestras de sangre de la vena caudal de animales conscientes inmediatamente antes de la inyección y 1 hora después. Se mide el nivel de glucosa en sangre empleando un analizador de glucosa de la empresa HemoCue Inc. siguiendo las instrucciones del fabricante.
En la tabla siguiente se recoge el descenso del nivel de glucosa en % logrado con los compuestos y comparado con los animales de control que se tratan únicamente con solución salina.
Compuesto nº Disminución del nivel de glucosa i.v., %
3.1 65
3.2 55 (30 mg/kg)
3.25 76
3.26 73
3.58 82
3.71 72
6.3 24
10.1 51
10.43 61
15.20 24
18.2 80
18.3 75
35.3 65
41.1 80
Se ensayan los diversos compuestos en dosis < 10 mg/kg. El compuesto 3.26, por ejemplo, se ensaya en una dosis de 3 mg/kg y se constata que disminuye el nivel de glucosa en sangre en un 52%.
Ejemplo G Análisis de niveles de fármaco y acumulación hepática en ratas
Se mantienen ratas Sprague-Dawley (250-300 g) en ayunas durante 18 horas y después se les administra por vía intravenosa ya sea una solución salina (n = 3), ya sea 10 mg/kg del compuesto 10.1 o del compuesto 3.1 (n = 3/grupo). Se disuelve el compuesto en agua y se ajusta el pH de la solución a un valor neutro por adición de NaOH. Una hora después de la inyección se anestesian las ratas con halotano y se realiza la biopsia del hígado (aprox. 1 g) y se toma una muestra de sangre (2 ml) de la vena cava posterior. Para recoger la sangre se utiliza una jeringuilla y una aguja lavadas con heparina. Se homogeneiza de inmediato la muestra de hígado con ácido perclórico del 10% (3 ml) enfriado con hielo, se centrifuga y se neutraliza el líquido sobrenadante con 1/3 de su volumen de KOH 3M/KHCO_{3} 3M. Después de centrifugar y filtrar se analizan por cromatografía HPLC 50 \mul del extracto neutralizado para determinar su contenido en el compuesto 10.1. Se emplea una columna YMC ODS AQ (250 x 4,6 cm) y se eluye con un gradiente de fosfato sódico 10 mM, pH 5,5, hasta un 75% de acetonitrilo. Se sigue la absorbancia con mediciones entre 310 y 325 nm. Se prepara el plasma de la muestra de sangre por centrifugación y se extrae por adición de metanol hasta el 60% (v/v). Se clarifica el extracto metanólico por centrifugación y filtración y después se analiza por cromatografía HPLC del modo descrito anteriormente. Los resultados se recogen en la tabla siguiente.
\newpage
Compuesto nº Conc. plasma \muM Conc. hígado, nmoles/g
10.1 18\pm2,8 35,6\pm4,2
10.2 22\pm1,5
5.1 100\pm5,7 6,7\pm0,7
3.21 25\pm1
15.20 66,3\pm3,9 13,1\pm2,3
3.26 56\pm2
Ejemplo H Disminución de glucosa después de la administración oral a ratas en ayunas
Se administran los compuestos por vía oral a ratas Sprague Dawley (250-300 g, n = 3/4/grupo) que se mantienen en ayunas durante 18 horas. Los ácidos fosfónicos se preparan en agua desionizada y se ajusta el pH de la solución a un valor neutro por adición de hidróxido sódico. Se disuelven los fármacos latentes (prodrugs) en polietilenglicol (PM 400). Se mide la glucosa en sangre inmediatamente antes de la administración y en intervalos de 1 hora después de dicha administración mediante un analizador de glucosa HemoCue (de la empresa HemoCue Inc., Mission Viejo, CA.). En la tabla siguiente se recoge la disminución máxima de glucosa que se consigue frente a los animales de control tratados únicamente con solución salina.
Compuesto nº % disminución glucosa dosis, mg/kg tiempo, h
3.26 70 30 2
3.27 61 60 3
10.1 55 90 3
10.2 36 90 3
19.42 26 30 3
19.48 63 30 2
19.46 53 30 2
20.9 67 90 3
31.6 60 10 3
Ejemplo I Estimación de la biodisponibilidad oral de ácidos fosfónicos y de sus fármacos latentes (prodrugs)
Se disuelven los ácidos fosfónicos en agua y se ajusta el pH de la solución a un valor neutro por adición de hidróxido sódico. Se disuelven los fármacos latentes (prodrugs) en etanol 10%/polietilenglicol 90% (PM 400). Los compuestos se dan por vía oral a ratas Sprague-Dawley (220-250 g) después de 18 h de ayuno en dosis que oscilan entre 10 y 50 mg/kg. Se se colocan las ratas en cajas metabólicas y se recoge su orina durante 24 horas. Se determina por cromatografía HPLC la cantidad de ácido fosfónico excretado con la orina según ejemplo G. En un estudio aparte se determina la recuperación urinaria después de inyección i.v. (vena caudal) del compuesto (en el caso de fármacos latentes, se inyecta el ácido fosfónico original por vía i.v.). Se estima el porcentaje de biodisponibilidad oral comparando la recuperación del compuesto en la orina durante 24 horas después de la administración oral con la recuperación en la orina durante 24 horas después de la administración intravenosa.
Las biodisponibilidades orales de ácidos fosfónicos seleccionados y de fármacos latentes (prodrugs) de ácidos fosfónicos se recogen en la tabla siguiente.
Compuesto nº Biodisponibilidad oral, %
3.1 4
3.26 18
3.27 32
10.1 21
10.2 22
19.42 10
19.9 18,5
19.17 16,2
19.48 12
(Continuación)
Compuesto nº Biodisponibilidad oral, %
20.1 46
20.3 17,5
20.4 11
20.9 17,4
31.6 19
31.8 14
Ejemplo J Disminución de glucosa en sangre en ratas Zucker Diabetic grasa, administración oral
Se consiguen las ratas Zucker Diabetic grasas de 8 semanas de edad de la empresa Genetic Models Inc. (Indiannapolis, Indiana) y se alimentan con la dieta recomendada de Purina 5008. Cuando tienen 12 semanas se seleccionan 16 animales alimentados de este modo con niveles de glucosa en sangre entre 500 y 700 mg/dl y se dividen en dos grupos (n = 8) con niveles de glucosa en sangre promedio estadísticamente equivalentes. Se administra el compuesto 3.26 en una dosis de 100 mg/kg por vía oral a un grupo de animales a la 1 de la tarde. Se prepara la solución de fármaco latente para este tratamiento a razón de 25 mg/ml de agua desionizada y se ajusta a pH neutro añadiendo NaOH 5N por goteo. Un segundo grupo de ratas (n = 8) recibe por vía oral solución salina en paralelo. Se mide la glucosa en sangre en cada una de las ratas inmediatamente antes de la administración del fármaco o de la solución salina y 6 horas después de dicha administración. Se emplea un analizador de glucosa en sangre HemoCue (empresa HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) para efectuar estas mediciones siguiendo las instrucciones del fabricante.
Tal como se indica en la tabla siguiente, el tratamiento con el compuesto 3.26 produce una disminución del 15,4% del nivel de glucosa en sangre frente a los animales de control tratados únicamente con solución salina (p = 0,01).
Grupo tratamiento glucosa en sangre, mg/dl
1 de la tarde 7 de la tarde
solución salina 575\pm28 587\pm26
compuesto 3.26 573\pm26 497\pm14
Los datos indican que el compuesto 3.26 es un eficaz agente oral de disminución de glucosa en el modelo de rata Zucker Diabetic grasa de la diabetes de tipo II.
Ejemplo K Disminución de glucosa en sangre en ratas Zucker Diabetic grasas, por administración intravenosa
Se instrumentan ratas Zucker Diabetic grasas de 12 semanas (Genetic Models Inc., Indiannapolis, Indiana), mantenidas con una dieta de Purina 5008, con catéteres en arteria caudal y en vena caudal a las 8 horas de la mañana del día del ensayo. Se privan de alimento durante el resto del día. Se empieza a las 12 horas de la mañana con la infusión de 6 horas de duración a través del catéter de la vena caudal, ya sea con solución salina, ya sea con el compuesto 3.26 a razón de 1, 3 ó 30 mg/kg/h. Se toman muestras de sangre del catéter de la arteria caudal en el inicio de las infusiones y después a intervalos de una hora. Se mide la glucosa de las muestras mediante una analizar HemoCue (empresa HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) con arreglo a las instrucciones del fabricante.
Pasadas seis horas desde el inicio de la infusión, la infusión del compuesto 3.26 a razón de 3 y de 30 mg/kg/h produce una disminución significativa de la glucosa en sangre, valorada en un 29 y un 39%, respectivamente, con respecto a los animales de control que reciben únicamente infusión de solución salina. Este ensayo demuestra que el compuesto 3.26 es un eficaz agente para la disminución del nivel de glucosa cuando se administra por vía intravenosa a ratas Zucker Diabetic grasas, un modelo roedor clave de la diabetes del tipo II.
Ejemplo L Inhibición de la gluconeogénesis mediante el inhibidor de la FBPasa en ratas Zucker Diabetic grasas
Al cabo de 6 horas de infusión del compuesto 3,26 a razón de 3 mg/kg/h o de solución salina a ratas Zucker Diabetic grasas (n = 3/grupo) del modo descrito en el ejemplo K, se les administra a través del catéter de la vena caudal un bolo de bicarbonato-C^{14} (40 \muCi/100 g de peso corporal). Pasados 20 minutos se recoge una muestra de sangre (0,6 ml) de la arteria caudal. Se diluye la sangre (0,5 ml) con 6 ml de agua desionizada y se precipita la proteína por adición de 1 ml de sulfato de cinc (0,3 N) y 1 ml de hidróxido de bario (0,3 N). Se centrifuga la mezcla (20 minutos, 1000 rpm) y se combinan 5 ml del líquido sobrenadante resultante con 1 g de una resina de intercambio iónico de lecho mixto (1 parte de AG 50W-X8, 100-200 mesh, forma hidrógeno, y 2 partes de AG 1-X8, 100-200 mesh, forma acetato) para separar el bicarbonato-C^{14} de la glucosa-C^{14}. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante cuatro horas y después se deja sedimentar. Se hace seguidamente el recuento de una parte alícuota del líquido sobrenadante (0,5 ml) en 5 ml de un cóctel de centelleo. Se calcula la inhibición en porcentaje de la gluconeogénesis en ratas tratadas con fármaco dividiendo los cpm promedio de glucosa-C^{14} en muestras de animales tratados con fármacos frente a las de los animales que han recibido la inyección de solución salina.
Se observa una inhibición de la producción de glucosa-C^{14} del orden del 75% en las ratas que reciben la infusión del compuesto 3.26. Este resultado confirma que la actividad de disminución de la glucosa del compuesto 3.26 en ratas Zucker Diabetic grasas (ejemplo K) se debe a la inhibición de la gluconeogénesis.
Ejemplo M Disminución del nivel de glucosa en sangre en ratas tratadas con estreptozotocina
Se induce la diabetes en ratas Sprague-Dawley macho (250-300 g) por inyección intraperitoneal de 55 mg/kg de estreptozotocina (Sigma Chemical Co.). Pasados seis días se mide la glucosa en sangre del modo descrito en el ejemplo F. Se seleccionan los animales con valores de glucosa en sangre por alimentación (las 8 de la mañana) entre 350 y 600 mg/dl y se dividen en dos grupos. Se administra por vía oral el compuesto (10-100 mg/kg) a un grupo y solución salina en un volumen equivalente al segundo grupo. Se retira el alimento. Se mide de nuevo la glucosa en sangre después de 2 y de 4 horas de haber administrado el fármaco/la solución salina.
Ejemplo N Determinación de la absorción oral de fármacos latentes (prodrugs) en ratas
Los fármacos latentes 19.42, 19.48, 31.6 y 31.8 se administran a ratas alimentadas normalmente, a razón de 30 mg/kg por inyección intraperitoneal y por dosis oral (n = 3 ratas/compuesto/vía de administración). A continuación se colocan las ratas en jaulas metabólicas y se recoge su orina durante 24 horas. Se cuantifica el compuesto original, 3.1, en la orina mediante cromatografía HPLC en fase inversa del modo descrito en el ejemplo G. Comparando la cantidad de compuesto original excretado en la orina después de la administración oral con el excretado después de la administración intraperitoneal se calcula el % de absorción oral de cada fármaco latente (prodrug). Los resultados se recogen en la siguiente tabla.
Compuesto % excretado (oral) % excretado (i.p.) % absorción
19.42 8,1 15,4 52
19.48 11,6 11,3 100
31.6 16,5 38,9 43
31.8 12,3 28,4 43
Los cuatro fármacos latentes (prodrugs) ensayados se absorben rápidamente (43-100%) después de la administración oral.
Ejemplo O
Se adquieren ratones db/db y sus congéneres db/+ no diabéticos con 8 semanas de edad (Jackson Labs., Bar Harbor, Maine) y se incorporan al ensayo con 11 semanas de edad. Se tratan los ratones db/db por vía oral ya sea con solución salina, ya sea con el compuesto 3.26 (100 mg/kg) a las 8 horas de la mañana y a las 2 de la tarde del día del ensayo. Se tratan los ratones db/+ con solución salina siguiendo el mismo programa. A las 6 horas de la tarde se anestesian los ratones con halotano y se les extrae una pequeña porción de hígado (0,5 g) por la técnica de grapado congelado. Se congelan por completo las muestras de hígado mediante su inmersión en nitrógeno líquido y después se homogeneizan con 5 volúmenes de ácido perclórico 0,6 N frío. Se determina el contenido en glucógeno por método enzimático en los materiales homogeneizados por el método de Keppler y Decker (Keppler, D. y Decker, K., Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer, H.U., coord., editorial Verlag Chemie International, Deerfield Beach, Fl., 1974). Los resultados referidos a los valores de pretratamiento (a las 8 de la mañana) se determinan en grupos separados de ratones y se recogen en la tabla siguiente.
Glucógeno en hígado, \mumoles glucosa/g
Grupo tratado mañana, a las 8 tarde, a las 6
db/db, control 102,9\pm1,9 (n = 3) 83,2\pm22,5 (n = 7)
db/db, 3.26 - - 34,4\pm7,1 (n = 3)
db/+, control 120,1\pm6,7 (n = 3) 15,7\pm7,2 (n = 3)
Los datos ponen de manifiesto que el almacenaje de glucógeno en el hígado no disminuye significativamente durante el día en los ratones db/db diabéticos de control (tratados con solución salina), en cambio se observa una movilización significativa de glucógeno en ratones db/+ no diabéticos de control. El tratamiento agudo de los ratones db/db con el compuesto 3.26 se traduce en una reducción de los niveles de glucógeno almacenado, próximos a los de los ratones db/+ no diabéticos.

Claims (108)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
R^{5}-X-
\melm{\delm{\para}{YR ^{1} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
-YR^{1}
en la que R^{5} se elige entre el grupo formado por:
171
en la que
cada G, con independencia de su aparición, se elige entre C, N, O, S y Se y en la que un G puede ser O, S o Se; y como máximo un G es N;
cada G', con independencia de su aparición, se elige entre C y N y en la que no puede haber más de dos grupos G' que sean N;
A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y cero;
cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo, -NO_{2}, y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, -NO_{2} y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -NO_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
J se elige entre H y cero;
X es un grupo eslabón eventualmente sustituido que une R^{5} con el átomo de fósforo vía 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, excepto cuando X es urea o carbamato, existen 2 heteroátomos, medidos por el camino más corto entre R^{5} y el átomo de fósforo, y en la que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono y en la que no hay ningún N en el grupo eslabón, a menos que esté conectado directamente a un carbonilo o esté en el anillo de un heterociclo; y en la que X no es un grupo -alquilo- ni -alquenilo- de 2 átomos de carbono; con la condición de que X no esté sustituido por -COOR^{2}, -SO_{3}R^{1} ni-PO_{3}R^{1}_{2};
Y con independencia de su aparición se elige entre -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y-cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son-alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico; o bien R^{1} y R^{1} juntos son
172
en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en la posición beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada uno de R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo, o bien R^{4} y R^{4} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige entre H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9}, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o bien R^{9} y R^{9} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; y con las condiciones siguientes:
1) cuando G' es N, entonces el A, B, D o E respectivo es cero;
2) por lo menos uno de A y B, o bien de A, B, D y E no se elige entre H y cero;
3) cuando R^{5} es un anillo de seis eslabones, entonces X no es un eslabón de 2 átomos, un -alquilo- eventualmente sustituido, un -alquenilo- eventualmente sustituido, un -alquiloxi- eventualmente sustituido o un -alquiltio- eventualmente sustituido;
4) si G es N, entonces A o B no será halógeno o un grupo unido directamente a G mediante un heteroátomo;
5) R^{1} no es alquilo C1-C10 sin sustituir;
6) cuando X no es un grupo -arilo-, entonces R^{5} no está sustituido por dos o más grupos arilo;
y los fármacos latentes (prodrugs) y sales de los mismos que sean farmacéuticamente aceptables.
2. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que R^{5} se elige entre pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,3-selenazolilo, todos los cuales llevarán por lo menos un sustituyente.
3. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, 
\hbox{-CH _{2} CN}
, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{4}, -SR^{4}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y cero;
cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{2}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
cada R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo C1-C2.
4. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que R^{5} es:
173
o bien en los que R^{5} es:
174
5. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que R^{5} se elige del grupo formado por:
175
176
177
178
en los que
A'' se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc;
B'' y D'', con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
cada R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo C1-C2.
6. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que R^{5} se elige entre:
179
180
181
7. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que R^{5} se elige entre:
182
183
8. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que R^{5} se elige entre:
184
185
9. Los compuestos de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en los que X se elige entre 
\hbox{-alquil(hidroxi)-,}
-alquilo-, -alquinilo-, -arilo-, -carbonilalquilo-, -1,1-dihaloalquilo-, -alcoxialquilo-, alquiloxi-, alquiltioalquilo-, 
\hbox{-alquiltio-,}
-alquilaminocarbonilo-, -alquilcarbonilamino-, -alicíclico-, -aralquilo-, -alquilarilo-, -alcoxicarbonilo-, 
\hbox{-carboniloxialquilo-,}
-alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos.
10. Los compuestos de la reivindicación 3, en los que X se elige entre -heteroarilo-, -alquilcarbonilamino-, 
\hbox{-alquilaminocarbonilo-,}
-alcoxicarbonilo- y -alcoxialquilo-.
11. Los compuestos de la reivindicación 10, en los que X se elige entre -heteroarilo- y -alcoxicarbonilo-.
12. Los compuestos de la reivindicación 3, en los que dicho compuesto es un compuesto de las fórmulas II, III o IV
186
187
13. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que X se elige entre -alquil(hidroxi)-, 
\hbox{-alquilo-,}
\hbox{-alquinilo-,}
\hbox{-arilo-,}
-carbonilalquilo-, -1,1-dihaloalquilo-, -alcoxialquilo-, alquiloxi-, alquiltioalquilo-, 
\hbox{-alquiltio-,}
\hbox{-alquilaminocarbonilo-,}
-alquilcarbonilamino-, -alicíclico-, -aralquilo-, -alquilarilo-, -alcoxicarbonilo-, -carboniloxi-
alquilo-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos.
14. Los compuestos de la reivindicación 13, en los que X se elige entre -heteroarilo-, -alquilcarbonilamino-, -alquilaminocarbonilo-, alcoxicarbonilo- y -alcoxialquilo-.
15. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula II o IV:
188
16. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que A'' se elige entre -NH_{2}, -CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3} y H.
17. Los compuestos de la reivindicación 16, en los que A'' se elige entre -Cl, -NH_{2}, -Br y -CH_{3}.
18. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que B'' se elige entre H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -CN, -SR^{3}, -NR^{9}_{2} y -OR^{3}.
19. Los compuestos de la reivindicación 18, en los que B'' se elige entre H, -C(O)OR^{3}, -C(O)SR^{3}, alquilo C1-C6, alicíclico, halo, heteroarilo y -SR^{3}.
20. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que D'' se elige entre H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -NR^{9}_{2} y -SR^{3}.
21. Los compuestos de la reivindicación 20, en los que D'' se elige entre H, -C(O)OR^{3}, alquilo inferior, alicíclico y halo.
22. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halógeno, -CN, -C(O)OR^{3}, -SR^{3} y CONR^{4}_{2}.
23. Los compuestos de la reivindicación 22, en los que E'' se elige entre H, -Br y -Cl.
24. Los compuestos de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en los que ambos grupos Y son -O-.
25. Los compuestos de la reivindicación 1 ó de la reivindicación 4 en los que un Y es -NR^{6}- y un Y es -O-.
26. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que cuando los dos grupos Y son -O-, entonces el R^{1} unido al -O-, con independencia de su aparición, se elige entre H, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, conteniendo el resto cíclico un grupo carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo- eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3} y -alquil-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -cicloalquileno-COOR^{3}; o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son:
189
en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos y está sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi o ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos de un grupo Y unido al fósforo;
Z y W juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo, y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
27. Los compuestos de la reivindicación 26, en los que cuando los dos grupos Y son -O-, entonces R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre arilo eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido, 
\hbox{-C(R ^{2} ) _{2} }
OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3} y H; y
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a dicho -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}COOR^{3} y el otro grupo Y es -O- y entonces el R^{1} unido a dicho -O- se elige entre arilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}.
28. Los compuestos de la reivindicación 27, en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} es H.
29. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} es arilo o -C(R^{2})_{2}-arilo o bien en los que ambos grupos Y son -O- y por lo menos uno de los R^{1} se elige entre -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, o bien en los que ambos grupos Y son -O- y por lo menos uno de los grupos R^{1} es-alquil-S-S-alquilhidroxilo, -alquil-S-C(O)R^{3} y-alquil-S-S-S-alquilhidroxi; o bien R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico.
30. Los compuestos de la reivindicación 14, en los que por lo menos un Y es -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
190
en el que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos y está sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi o ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos de un grupo Y unido al fósforo;
Z y W juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo, y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
31. Los compuestos de la reivindicación 27, en los que un Y es -O- y R^{1} es arilo eventualmente sustituido; y el otro Y es -NR^{6}-, en el que R^{1} que está unido a dicho -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3}.
32. Los compuestos de la reivindicación 31, en los que el R^{1} unido a -O- se elige entre fenilo y fenilo sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos entre -NHC(O)CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH_{2}CH_{3} y-CH_{3}; y en el que el R^{1} unido al -NR^{6} es-C(R^{2})_{2}COOR^{3}, cada R^{2} con independencia de su aparición se elige entre -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y H.
33. Los compuestos de la reivindicación 32, en los que los sustituyentes sobre el fenilo sustituido se eligen entre el 4-NHC(O)CH_{3}, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH_{2}CH_{3} y -CH_{3}.
34. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que
A'' se elige entre -NH_{2}, -CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3} y H;
B'' se elige entre H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -CN, -SR^{3}, -OR^{3} y -NR^{9}_{2};
D'' se elige entre H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -NR^{9}_{2}, alquilo, arilo, alicíclico, halo y -SR^{3};
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halo, -CN, -C(O)OR^{3} y -SR^{3};
X se elige entre -alquil(hidroxi)-, -alquilo-, -alquinilo-, -arilo-, -carbonilalquilo-, -1,1-dihaloalquilo-, 
\hbox{-alcoxialquilo-,}
alquiloxi-, alquiltioalquilo-, -alquiltio-, -alquilaminocarbonilo-, -alquilcarbonilamino-, 
\hbox{-alicíclico-,}
\hbox{-aralquilo-,}
-alquilarilo-, -alcoxicarbonilo-, -carboniloxialquilo-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonil-
amino-, todos ellos pueden estar eventualmente sustituidos;
cuando los dos grupos Y son -O-, entonces el R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre H, arilo eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3} y H; o bien
cuando un Y es -O-, entonces el R^{1} unido -O- es arilo eventualmente sustituido; y el otro Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3}; o bien
cuando Y es -O- o -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son:
191
en el que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos y está sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi o ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos de un grupo Y unido al fósforo;
Z y W juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo, y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
35. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que R^{5} es
192
X se elige entre metilenoxicarbonilo y furano-2,5-diilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y fármacos latentes (prodrugs) de los mismos.
\newpage
36. Los compuestos de la reivindicación 35, en los que cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O-, con independencia de su aparición, se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} que está unido a -NR^{6}-, con independencia de su aparición, se elige entre -C(R^{2})_{2}COOR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, o bien
cuando Y es -O- o -NR^{6}- y por lo menos un Y es -O-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
193
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H; y
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
37. Los compuestos de la reivindicación 36, en los que A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es 
\hbox{-CH _{2} -CH(CH _{3} ) _{2} .}
38. Los compuestos de la reivindicación 36, en los que A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -COOEt o bien en los que A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -SMe.
39. Los compuestos de la reivindicación 37, en los que A'' es -NH_{2}, X es metilendioxicarbonilo y B'' es 
\hbox{-CH(CH _{3} ) _{2} .}
40. Los compuestos de la reivindicación 37, en los que los dos grupos Y son -O- y R^{1} es H o bien en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} es -CH_{2}OC(O)OEt.
41. Los compuestos de la reivindicación 37, en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
194
y V es fenilo sustituido por 1-3 halógenos.
42. Los compuestos de la reivindicación 38 o la reivindicación 39 en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
195
y V es fenilo sustituido por 1-3 halógenos.
43. Los compuestos de la reivindicación 41, en los que V se elige entre 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorfenilo, 3-clorofenilo y 3-bromofenilo.
44. Los compuestos de la reivindicación 37, en los que un Y es -O- y su correspondiente R^{1} es -fenilo, mientas que el otro Y es -NH- y su correspondiente R^{1} es -CH(Me)CO_{2}Et y el -NH-*CH(Me)CO_{2}Et tiene configuración L.
45. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que R^{5} es
196
X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo y A'' es -NH_{2}; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
46. Los compuestos de la reivindicación 45, en los que cuando Y es -O-, entonces cada R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o bien cuando Y es -NR^{6}-, entonces cada R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre -C(R^{2})_{2}COOR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3};
o bien cuando Y con independencia de su aparición es -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
197
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H.
47. Los compuestos de la reivindicación 46, en los que B'' es -SCH_{2}CH_{2}CH_{3} y X es furano-2,5-diilo.
48. Los compuestos de la reivindicación 47, en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} es H o bien en los que ambos grupos Y son -O- y R es -CH_{2}OC(O)OEt.
49. Los compuestos de la reivindicación 47, en los que Y es -O- y su correspondiente R^{1} es -fenilo, mientras que el otro Y es -NH- y su correspondiente R^{1} es -CH(Me)CO_{2}Et y el -NH*CH(Me)CO_{2}Et está en configuración L.
50. Los compuestos de la reivindicación 47, en los que ambos grupos Y son -O-, R^{1} y R^{1} juntos son
198
y V es fenilo sustituido por 1-3 halógenos.
51. Los compuestos de la reivindicación 50, en los que V se elige entre 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorfenilo, 3-clorofenilo y 3-bromofenilo.
52. Los compuestos de la reivindicación 5, en los que R^{5} es
199
A'' es -NH_{2}, E'' y D'' son H, B'' es n-propilo o ciclopropilo, X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos o bien
los compuestos según la reivindicación 5, en los que R^{5} es
200
A'' es -NH_{2}, D'' es H, B'' es n-propilo o ciclopropilo, X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
53. Los compuestos de la reivindicación 52, en los que
cuando Y es -O-, entonces cada R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre H, fenilo eventualmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o bien cuando Y es -NR^{6}-, entonces cada R^{1}, con independencia de su aparición, se elige entre -C(R^{2})_{2}COOR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3};
o bien cuando Y con independencia de su aparición es -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son
201
en el que
V se elige entre arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; y Z, W' y W son H.
54. El uso de compuestos de la fórmula (I) para fabricar composiciones farmacéuticas destinadas a tratar enfermedades o estados dependientes de la fructosa-1,6-bisfosfatasa en un animal:
R^{5}-X-
\melm{\delm{\para}{YR ^{1} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
-YR^{1}
en la que R^{5} se elige entre el grupo formado por:
202
en las que
cada G, con independencia de su aparición, se elige entre C, N, O, S y Se y en la que solo un G puede ser O, S o Se;
cada G', con independencia de su aparición, se elige entre C y N y en la que no puede haber más de dos grupos G' que sean N;
A se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y cero;
cada uno de B y D, con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo, -NO_{2}, y cero, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo, -NO_{2} y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E se elige entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -NO_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo y cero; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
J se elige entre H y cero;
X es un grupo eslabón eventualmente sustituido que une R^{5} con el átomo de fósforo vía 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, excepto cuando X es urea o carbamato, existen 2 heteroátomos, medidos por el camino más corto entre R^{5} y el átomo de fósforo, y en la que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono y en la que no hay ningún N en el grupo eslabón, a menos que esté conectado directamente a un carbonilo o esté en el anillo de un heterociclo; y en la que X no es un grupo -alquilo- ni -alquenilo- de 2 átomos de carbono; con la condición de que X no esté sustituido por -COOR^{2}, -SO_{3}R^{1} ni-PO_{3}R^{1}_{2};
Y con independencia de su aparición se elige entre -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y-cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son-alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico; o bien R^{1} y R^{1} juntos son
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en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en la posición beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada uno de R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo, o bien R^{4} y R^{4} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige entre H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9}, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o bien R^{9} y R^{9} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; y con las condiciones siguientes:
1) cuando G' es N, entonces el A, B, D o E respectivo es cero;
2) por lo menos uno de A y B, o bien de A, B, D y E no se elige entre H y cero;
3) cuando R^{5} es un anillo de seis eslabones, entonces X no es un eslabón de 2 átomos, un -alquilo- eventualmente sustituido, un -alquenilo- eventualmente sustituido, un -alquiloxi- eventualmente sustituido o un -alquiltio- eventualmente sustituido;
4) si G es N, entonces A o B no será halógeno o un grupo unido directamente a G mediante un heteroátomo;
5) R^{1} no es alquilo C1-C10 sin sustituir;
6) cuando X no es un grupo -arilo-, entonces R^{5} no está sustituido por dos o más grupos arilo;
y los fármacos latentes (prodrugs) y sales de los mismos que sean farmacéuticamente aceptables.
55. Uso de un inhibidor de FBPasa de la fórmula I, según se ha definido en la reivindicación 54, para fabricar composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la diabetes.
56. Uso de un inhibidor de FBPasa de la fórmula I definida en la reivindicación 54 para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de enfermedades de almacenaje de glucógeno.
57. El uso según la reivindicación 54, 55 ó 56, en el que R^{5} se elige entre pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3,4-tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,3-selenazolilo, todos los cuales llevarán por lo menos un sustituyente.
58. El uso según la reivindicación 54, 55 ó 56, en el que R^{5} se elige entre
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en las que
A'' se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc;
B'' y D'', con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
C'' se elige entre H, alquilo, alquilalquenilo, alquilalquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo y alcoxialquilo, todos ellos eventualmente sustituidos;
cada R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo C1-C2 y
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}.
59. El uso según la reivindicación 54, 55 ó 56, en el que R^{5} se elige entre
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en las que
A'' se elige entre H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc;
B'' y D'', con independencia entre sí, se eligen entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo y halo, todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos;
E'' se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo; todos ellos, excepto H, -CN, perhaloalquilo y halo, pueden estar eventualmente sustituidos; y
cada R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo C1-C2.
60. El uso según la reivindicación 59, en el que X se elige entre -alquil(hidroxi)-, -alquilo-, 
\hbox{-alquinilo-,}
-arilo-, -carbonilalquilo-, -1,1-dihaloalquilo-, -alcoxialquilo-, alquiloxi-, alquiltioalquilo-, 
\hbox{-alquiltio-,}
\hbox{-alquilaminocarbonilo-,}
-alquilcarbonilamino-, -alicíclico-, -aralquilo-, -alquilarilo-, -alcoxicarbonilo-, -carboniloxialquilo-, -alcoxi-
carbonilamino-, -alquilaminocarbonilamino-, -alquilamino-y -alquenilo-, todos ellos eventualmente sustituidos.
61. El uso según la reivindicación 60, en el que X se elige entre -heteroarilo-, -alquilcarbonilamino-, 
\hbox{-alquilaminocarbonilo-,}
alcoxicarbonilo- y -alcoxialquilo-.
62. El uso según la reivindicación 61, en el que R^{5} es
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X se elige entre metilenoxicarbonilo y furano-2,5-diilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
63. El uso según la reivindicación 61, en el que R^{5} es
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X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo; A'' es -NH_{2}; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
64. El uso según la reivindicación 61, en el que R^{5} es
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A'' es -NH_{2}, E'' y D'' son H, B'' es n-propilo o ciclopropilo, X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
65. El uso según la reivindicación 61, en el que R^{5} es
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A'' es -NH_{2}, D'' es H, B'' es n-propilo o ciclopropilo, X es furano-2,5-diilo o metilenoxicarbonilo; por lo menos un grupo Y es -O-; y las sales y fármacos latentes (prodrugs) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
66. El uso según la reivindicación 54, en el que dicha enfermedad o estado se elige entre aterosclerosis, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia e hiperlipidemia.
67. El uso según la reivindicación 54, en el que dicho inhibidor de FBPasa se administra para prevenir una lesión isquémica de miocardio.
68. El uso según la reivindicación 61, en el que dicho paciente tiene diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
69. Los compuestos de la fórmula (X):
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en la que
G'' se elige entre -O- y -S-;
A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen entre -NR^{4}_{2}, -NO_{2}, H, -OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidinilo, amidinilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, -SCN, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, -S(O)R^{3}, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior o bien L^{2} y E^{2} juntos o E^{2} y J^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado;
X^{2} es un grupo eslabón eventualmente sustituido que une R^{5} con el átomo de fósforo mediante 1-3 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y en el que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono;
con la condición de que X^{2} no esté sustituido por -COOR^{2}, -SO_{3}R^{1} o -PO_{3}R^{1}_{2};
Y con independencia de su aparición se elige entre -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- con independencia de su aparición se elige entre H, alquilo, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y-cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son-alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico; o bien R^{1} y R^{1} juntos son
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en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está separado por tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o bien
V y Z juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 1 heteroátomo, que está fusionado con un grupo arilo en la posición beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están unidos mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico eventualmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido por un sustituyente elegido entre hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos del Y unido al fósforo;
Z y W juntos están unidos mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada uno de R^{4}, con independencia de su aparición, se elige entre H y alquilo, o bien R^{4} y R^{4} forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige entre H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9}, con independencia de su aparición, se elige entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o bien R^{9} y R^{9} juntos forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige entre alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; y los principios activos latentes (prodrugs) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
70. Los compuestos de la reivindicación 69, en los que G'' es -S-.
71. Los compuestos de la reivindicación 69, en los que A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} con independencia entre sí se eligen entre H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, halógeno, -OR^{3}, hidroxi, -alquil(OH), arilo, alquiloxicarbonilo, -SR^{3}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5; o bien L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado.
72. Los compuestos de la reivindicación 71, en los que A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} con independencia entre sí se eligen entre H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, alcoxi inferior, hidroxi, (alquilo inferior)hidroxi, arilo inferior y alquilo C1-C5, o bien L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado.
73. Los compuestos de la reivindicación 72, en los que A^{2} es -NH_{2}, H, halo o alquilo C1-C5.
74. Los compuestos de la reivindicación 72, en los que L^{2} y E^{2} con independencia entre sí se eligen entre H, -S-C\equivN, alcoxi inferior, alquilo C1-C5, (alquilo inferior)hidroxi, arilo inferior y halógeno o bien L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo cíclico fusionado que contiene 4 átomos de carbono adicionales.
75. Los compuestos de la reivindicación 74, en los que J^{2} se elige entre H y alquilo C1-C5.
76. Los compuestos de la reivindicación 74, en los que X^{2} se elige entre -alquilo-, -alquenilo-, -alquinilo-,
-alquileno-NR^{4}-, -alquileno-O-, alquileno-S-, -C(O)-alquileno- y -alquileno-C(O)-.
77. Los compuestos de la reivindicación 76, en los que X^{2} se elige entre -alquileno-O-, alquileno-S- y -alquilo-.
78. Los compuestos de la reivindicación 77, en los que X^{2} es -metilenoxi-.
79. Los compuestos de la reivindicación 69, en los que ambos grupos Y son -O-.
80. Los compuestos de la reivindicación 69, en los que un Y es -NR^{6}- y un Y es -O-.
81. Los compuestos de la reivindicación 69, en los que cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido al -O-, con independencia de su aparición, se elige entre H, arilo eventualmente sustituido, alicíclico eventualmente sustituido, conteniendo el resto cíclico un grupo carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo- eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3} y -alquil-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- con independencia de su aparición se elige entre H, 
\hbox{-[C(R ^{2} ) _{2} ] _{q} }
-COOR^{3}, -C[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -cicloalquileno-COOR^{3};
o bien cuando Y se elige con independencia de su aparición entre -O- o -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} juntos son:
217
en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos y está sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi o ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos de un grupo Y unido al fósforo;
Z y W juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo, y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
\newpage
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
82. Los compuestos de la reivindicación 81, en los que cuando ambos grupos Y son -O-, entonces R^{1} con independencia entre sí se elige entre arilo eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3} y H; y
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a dicho -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -C(R^{2})_{2}COOR^{3} y H y el otro grupo Y es -O- y entonces el R^{1} unido a dicho -O- se elige entre arilo eventualmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}.
83. Los compuestos de la reivindicación 81, en los que los dos grupos Y son -O- y R^{1} es H o bien en el que ambos grupos Y son -O- y R^{1} es arilo o -C(R^{2})_{2}-arilo.
84. Los compuestos de la reivindicación 81, en los que ambos grupos Y son -O- y por lo menos un R^{1} se elige entre-C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, o bien en los que ambos grupos Y son -O- y por lo menos un R^{1} es -alquil-S-S-alquilhidroxi, -alquil-S-C(O)R^{3}, o -alquil-S-S-S-alquilhidroxi; o bien R^{1} y R^{1} juntos son -alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico.
85. Los compuestos de la reivindicación 81, en los que por lo menos un Y es -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
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en la que
V, W y W' con independencia entre sí se eligen entre H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo; o bien
V y W juntos se unen mediante 3 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos y está sustituido por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi o ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está separado por tres átomos de un grupo Y unido al fósforo;
\newpage
Z y W juntos se unen mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene eventualmente un heteroátomo, y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están unidos mediante 2-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico que contiene eventualmente 0-2 heteroátomos y V tiene que ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige entre -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}
OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
con las condiciones siguientes:
a) V, Z, W, W' no pueden ser todos H; y
b) cuando Z es -R^{2}, entonces por lo menos uno de V, W y W' no es H, alquilo, aralquilo o alicíclico; y
c) los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige entre R^{3} y H;
R^{3} se elige entre alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se elige entre H y alquilo inferior.
86. Los compuestos de la reivindicación 77, en los que R^{1} es alicíclico en el que el resto cíclico contiene carbonato o tiocarbonato.
87. Los compuestos de la reivindicación 82, en los que un Y es -O- y R^{1} es arilo eventualmente sustituido; y el otro Y es -NR^{6}-, en el que el R^{1} unido a dicho -NR^{6}- se elige entre -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3}.
88. Los compuestos de la reivindicación 87, en los que el R^{1} unido al -O- se elige entre fenilo y fenilo sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos entre -NHC(O)CH_{3}, -Cl, -Br, -C(O)OCH_{2}CH_{3} y -CH_{3}; y en los que el R^{1} unido al -NR^{6}- es -C(R^{2})_{2}COOR^{3}; cada R^{2} con independencia entre sí se elige entre-CH_{3} y -CH_{2}CH_{3}.
89. Los compuestos de la reivindicación 88, en los que los sustituyentes de dicho fenilo sustituido se eligen entre 4-NHC(O)CH_{3}, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH_{2}CH_{3} y -CH_{3}.
90. Los compuestos de la reivindicación 69, en los que A^{2} se elige entre H, -NH_{2}, -CH_{3}, Cl y Br;
L^{2} es H, alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, hidroxi, -alquileno-OH- o junto con E^{2} forman un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilo, alquilo heterocíclico;
E^{2} se elige entre H, alquilo inferior, halógeno, SCN, (alquiloxi inferior)carbonilo, alquiloxi inferior o junto con L^{2} forman un grupo cíclico incluido el arilo, alquilo cíclico, heteroarilo y alquilo heterocíclico;
J^{2} se elige entre H, halógeno y alquilo inferior;
G'' es -S-;
X^{2} es -CH_{2}O-; y
por lo menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y fármacos latentes (prodrugs) de los mismos.
91. Los compuestos de la reivindicación 90, en los que Y es -O- y su correspondiente R^{1} es fenilo eventualmente sustituido, mientras que el otro Y es -NH- y su correspondiente R^{1} es -C(R^{2})_{2}-COOR^{3}.
92. Los compuestos de la reivindicación 91, en los que cuando el otro Y es -NH-, entonces el R^{1} correspondiente es -CHR^{2}COOR^{3} y el -NH-*CHR^{2}COOR^{3} tiene una estereoquímica L.
93. Los compuestos de la reivindicación 90, en los que A^{2} es NH_{2}, L^{2} es Et, E^{2} es -SCN y J^{2} es H.
94. Los compuestos de la reivindicación 93, en los que cuando ambos grupos Y son -O-, entonces R^{1} es H o bien en los que cuando ambos grupos Y es -O-, entonces R^{1} es -CH_{2}O(O)OEt.
95. Los compuestos de la reivindicación 93, en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} y R^{1} juntos son
220
y V es fenilo sustituido por 1-3 halógenos.
96. Los compuestos de la reivindicación 95, en los que V se elige entre 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorfenilo, 3-clorofenilo y 3-bromofenilo.
97. Los compuestos de la reivindicación 93, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es fenilo, mientras que el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH(Me)CO_{2}Et y el -NH*CH(Me)CO_{2}Et tiene configuración L.
98. Uso de un compuesto de la fórmula (X) ya definida en la reivindicación 69 para fabricar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades o estados dependientes de fructosa-1,6-bisfosfato en un animal, destinada al tratamiento de la diabetes o de enfermedades de almacenamiento de glucógeno.
99. Los compuestos de la reivindicación 45, en la que A'' es -NH_{2}, X es furano-2,5-diilo y B'' es -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
100. Los compuestos de la reivindicación 36 y de la reivindicación 37, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -fenilo y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et o bien en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -fenilo y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -C(Me)_{2}CO_{2}Et.
101. Los compuestos de la reivindicación 36 y de la reivindicación 37, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -(fenil-4-NHC(O)CH_{3}) y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et o bien en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -(fenil-4-NHC(O)CH_{3}) y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es 
\hbox{-C(Me) _{2} }
CO_{2}Et.
102. Los compuestos de la reivindicación 36 y de la reivindicación 37, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -(fenil-2-CO_{2}Et) y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
103. Los compuestos de la reivindicación 36 y de la reivindicación 37, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -(fenil-2-CH_{3}) y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
104. Los compuestos de la reivindicación 38, en los que ambos grupos Y son -O- y el R^{1} es H, o bien ambos grupos Y son -O- y el R^{1} es -CH_{2}OC(O)OEt.
105. Los compuestos de la reivindicación 39, en los que ambos grupos Y son -O- y el R^{1} es H o bien en los que ambos grupos Y son -O- y R^{1} es -CH_{2}OC(O)OEt.
106. Los compuestos de la reivindicación 42, en los que V se elige entre 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorfenilo, 3-clorofenilo y 3-bromofenilo.
107. Los compuestos de la reivindicación 38 o de la reivindicación 39, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -fenilo, mientras que el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH(Me)CO_{2}Et y el -NH-*CH(Me)CO_{2}Et tiene la configuración L.
108. Los compuestos de la reivindicación 47 o de la reivindicación 93, en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -fenilo, mientras que el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
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