PL205184B1 - Nowe heteroaromatyczne inhibitory 1,6-bisfosfatazy fruktozy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie - Google Patents

Nowe heteroaromatyczne inhibitory 1,6-bisfosfatazy fruktozy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL205184B1
PL205184B1 PL346520A PL34652099A PL205184B1 PL 205184 B1 PL205184 B1 PL 205184B1 PL 346520 A PL346520 A PL 346520A PL 34652099 A PL34652099 A PL 34652099A PL 205184 B1 PL205184 B1 PL 205184B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
esters
groups
Prior art date
Application number
PL346520A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346520A1 (en
Inventor
Qun Dang
Srinivas Rao Kasibhatla
K. Raja Reddy
Mark D. Erion
M. Rami Reddy
Atul Agarwal
Original Assignee
Metabasis Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics Inc filed Critical Metabasis Therapeutics Inc
Publication of PL346520A1 publication Critical patent/PL346520A1/xx
Publication of PL205184B1 publication Critical patent/PL205184B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe heteroaromatyczne związki zawierające grupę fosfonianową, które są inhibitorami 1,6-bisfosfataza fruktozy. Przedmiotem wynalazku są także kompozycje zawierające te nowe związki i zastosowanie tych związków w leczeniu cukrzycy i innych chorób, w których korzystna jest inhibicja glukoneogenezy, kontrola poziomu glukozy we krwi, zmniejszenie magazynowania glikogenu, lub zmniejszenie poziomu insuliny.
W opisie wynalazku przedstawiono również sposoby wytwarzania tych nowych związków.
Nowe związki według wynalazku są związkami heteroaromatycznymi zawierającymi azot i ponadto dwa boczne fosfonowe łańcuchy.
Nowe związki są silnymi inhibitorami FBPazy.
Cukrzyca jest obecnie najbardziej groźną i najbardziej rozpowszechnioną chorobą na świecie w zwią zku z tym wciąż trwają poszukiwania i badania nowych, lepszych, skuteczniejszych i prostszych w stosowaniu leków ale również o dł ugim profilu dział ania.
Diabetycy dzielą się na dwie klasy, mianowicie typu I lub insulinozależnej cukrzycy i typu II lub insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM). NIDDM ocenia się na około 90% wszystkich diabetyków i dotyka prawdopodobnie 12-14 milionów dorosłych w samych Stanach Zjednoczonych Ameryki (6,6% populacji). NIDDM charakteryzuje się hiperglikemią przy poszczeniu i przesadnym poposiłkowym wzrostem poziomu glukozy w osoczu. NIDDM jest związana z wieloma długoterminowymi komplikacjami, w tym chorobami mikronaczyniowymi, takimi jak retynopatia, nefropatia i neuropatia, oraz chorobami makronaczyniowymi, takimi jak choroba wieńcowa serca. Wiele badań na modelach zwierzęcych wykazuje związek przyczynowy pomiędzy długoterminową hiperglikemią i komplikacjami. Wyniki z Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) i Stockholm Prospective Study wykazują ten związek po raz pierwszy u ludzi pokazując, że insulinozależni diabetycy z silniejszą kontrolą glikemiczną podlegają niższemu ryzyku rozwoju i postępów tych komplikacji. Silniejsza kontrola powinna także korzystnie wpływać na pacjentów NIDDM.
Obecne terapie stosowane do leczenia pacjentów NIDDM obejmują kontrolowanie czynników ryzyka trybu życia i interwencję farmaceutyczną. Pierwszorzędową terapię dla NIDDM jest typowo silnie kontrolowany reżim diety i ćwiczeń, ponieważ przeważająca liczba pacjentów NIDDM ma nadwagę lub otyłość (67%) i ponieważ utrata wagi może poprawić sekrecję insuliny, wrażliwość na insulinę i prowadzi do normoglikemii. Normalizacja poziomu glukozy we krwi zachodzi u mniej niż 30% tych pacjentów wskutek słabej podatności i reakcji pacjentów. Pacjenci z hiperglikemią nie kontrolowaną przez samą dietę są następnie leczeni doustnymi środkami hipoglikemicznymi lub insuliną. Do ostatnich lat sulfonylomoczniki były jedyną klasą doustnych środków hipoglikemicznych dostępnych dla NIDDM. Leczenie sulfonylomocznikami prowadzi do skutecznego obniżenia poziomu glukozy we krwi tylko u 70% pacjentów i tylko 40% po 10 latach terapii. Pacjenci nie reagujący na dietę i sul-fonylomoczniki są następnie traktowani dziennymi zastrzykami insuliny dla uzyskania odpowiedniej kontroli glikemicznej.
Chociaż sulfonylomoczniki są główną terapią dla pacjentów NIDDM, cztery czynniki ograniczają ich ogólny sukces. Po pierwsze, jak wspomniano powyżej, duży segment populacji NIDDM nie reaguje odpowiednio na sulfonylomocznikową terapię (jest to pierwotne niepowodzenie) lub stają się oporni (jest to wtórne niepowodzenie). Jest to szczególnie słuszne u pacjentów NIDDM z zaawansowanym NIDDM, ponieważ pacjenci tacy mają silnie uszkodzoną sekrecję insuliny. Po drugie, sulfonylomocznikowa terapia jest związana ze zwiększonym ryzykiem ostrych hipoglikemicznych epizodów. Po trzecie chroniczną hiperinsulinemię związano z nasiloną chorobą sercowo-naczyniową, chociaż ten związek jest uważany za kontrowersyjny i nieudowodniony. Na koniec, sulfonylomoczniki są wiązane z przyrostem masy, który prowadzi do pogorszenia wrażliwości obwodowej na insulinę i tym samym może przyspieszyć postępy choroby.
Wyniki U.K. Diabetes Prospective Study także pokazały, że pacjenci przechodzący maksymalną terapię sulfonylomocznikiem, metforminą lub kombinacją obu, nie mogli utrzymać normalnej glikemii w czasie sześ ciu lat badań. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes. 44:1249-158 (1995). Te wyniki ilustrują ponadto wielkie zapotrzebowanie na alternatywne terapie.
Glukoneogeneza z pirogronianu i innych 3-węglowych prekursorów jest silnie regulowanym biosyntetycznym szlakiem wymagającym jedenastu enzymów. Siedem enzymów katalizuje odwracalne reakcje i są one wspólne dla glukoneogenezy i glikolizy. Cztery enzymy katalizują reakcje unikalne dla glukoneogenezy, mianowicie karboksylaza pirogronianu, karboksykinaza fosfoenolopirogronianu, 1,6-bisfosfataza fruktozy i 6-fosfataza glukozy. Ogólny przepływ przez szlak jest kontrolowany przez
PL 205 184 B1 specyficzne aktywności tych enzymów, enzymów katalizujących odpowiednie etapy w kierunku glikolitycznym, i przez dostępność substratów. Czynniki dietetyczne (glukoza, tłuszcz) i hormony (insulina, glukagon, glukokortykoidy, epinefryna) koordynacyjnie regulują aktywności enzymów na szlakach glukoneogenezy i glikolizy przez ekspresję genu i mechanizmy posttranslacyjne.
Z czterech enzymów specyficznych dla glukoneogenezy, 1,6-bisfosfataza fruktozy (dalej „FBPaza”) jest najwłaściwszym celem inhibitora glukoneogenezy w oparciu o skuteczność i względy bezpieczeństwa. Badania wskazują, że natura stosuje cykl FBPaza/PFK jako główny punkt kontrolny (metaboliczny przełącznik) odpowiedzialny za określenie, czy przepływ metaboliczny przebiega w kierunku glikolizy, czy glukoneogenezy. Claus, i in., Mechanisms of Insulin Action, red. Belfrage, P., str. 305-321, Elsevier Science 1992; Regen, i in. J. Theor. Biol., 111:635-658 (1984): Pilkis. i in. Annu. Rev. Biochem. 57:755-783 (1988). FBPaza jest hamowana przez 2,6-bisfosforan fruktozy w komórce. 2,6-bisfosforan fruktozy wiąże się z miejscem substratu enzymu. AMP wiąże się z alosterycznym miejscem enzymu.
Opisano także syntetyczne inhibitory FBPazy. McNiel podał że analogi 2,6-bisfosforanu fruktozy hamują FBPazę przez wiązanie z miejscem substratu. J. Am. Chem. Soc, 106:7851-7853 (1984); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4968790 (1984). Te związki jednakże były dość słabe i nie hamowały wytwarzania glukozy w hepatocytach, prawdopodobnie wskutek słabej penetracji komórek.
Gruber podał, że pewne nukleozydy mogą obniżyć poziom glukozy we krwi u zwierzęcia przez inhibicję FBPazy. Te związki wykazują aktywność najpierw przechodząc fosforylowanie do odpowiedniego monofosforanu. EP 0 427 799 B 1.
Gruber i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5658889 opisuje zastosowanie inhibitorów miejsca AMP FBPazy do leczenia cukrzycy. WO 98/39344, WO/39343 i WO 98/39342 opisują specyficzne inhibitory FBPazy do leczenia cukrzycy.
Mimo, że znane są ze stanu techniki związki stosowane w leczeniu cukrzycy oraz różnych stanów związanych z komplikacjami związanymi z podwyższonym poziomem glukozy we krwi to trwają wciąż badania dotyczące nowych leków.
Z opisu patentowego EP-A-0354322 znane s ą zwią zki o dział aniu antydiabetycznym, alfa podstawione związki fosfonianowe oparte na pierścieniach tetrahydrofuranu.
Opis patentowy EP-A-0427799 opisuje 5-amino-4-imidazolokarboksyimid rybozy, który powoduje obniżenie glukozy we krwi.
WO 94/07867 ujawnia podstawione pirymidyny i ich zastosowanie w kontroli diabetycznych komplikacji ale związki te nie zawierają ugrupowań fosfonowych.
Nowe związki heteroaromatyczne według wynalazku zawierają azot oraz dodatkowo dwa boczne łańcuchy fosfonowe.
Okazało się, że te nowe związki według wynalazku wykazują nieoczekiwanie dobre działanie jako związki aktywne kompozycji stosowanych w leczeniu cukrzycy, stanów związanych z cukrzycą i komplikacji zwią zanych z podwyższonym poziomem glukozy we krwi i innych chorób, w których korzystna jest inhibicja glukoneogenezy, kontrola poziomu glukozy we krwi lub zmniejszenia poziomu insuliny ponieważ te nowe związki są bardzo dobrymi inhibitorami 1,6-bisfosfatazy fruktozy.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe heteroaromatyczne związki zawierające grupę fosfonianową i będące silnymi inhibitorami FBPazy oraz kompozycje zawierające te nowe związki i zastosowanie tych nowych związków do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom odpowiedzialnym za inhibicję glukoneogenezy i w chorobach odpowiedzialnych za obniżenie poziomu glukozy we krwi.
Związki są także przydatne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom nadmiernego magazynowania glikogenu i chorób takich jak choroby sercowo-naczyniowe, w tym miażdżyca tętnic, uszkodzenie niedokrwieniowe serca, oraz choroby takie jak zaburzenia metaboliczne, takie jak hipercholesterolemia, hiperlipidemia, które są wzmacniane przez hiperinsulinemię i hiperglikemię.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o poniższym wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki, które są fosforamidami, cyklicznymi fosforamidami lub fosfonianami proleków. W zakresie niniejszego wynalazku są także kompozycje zawierające te nowe związki i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki oraz zastosowanie tych nowych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków związków o wzorze (I) do leczenia.
PL 205 184 B1
Nowe związki przedstawione są wzorem (I):
ο 11 1
R-Χ-Ρ—YR
I ,
YR1
Wzór (I) 5 w którym R5 jest grupą o wzorze:
w którym, A oznacza -H, -NR42, chlorowiec lub C1-C6 alkil; B oznacza -H, alkil, -C(O)R11, -SR3, lub chlorowiec, wszystkie poza -H, i chlorowcem ewentualnie podstawione;
X oznacza furan-2,5-diyl;
Y jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej -O-, i -NR6-; gdy Y oznacza -O-, wtedy R1 przyłączony do -O- oznacza -H; gdy Y oznacza -NR6-, wtedy R1 przyłączony do -NR6- jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, i cykloalkile3 2 3 no-COOR3; q jest liczbą całkowitą 1 lub 2; R2 jest wybrany z grupy zawierającej R3 i -H;
R3 jest wybrany z grupy zawierającej grupę alkilową, arylową, alicykliczną, i aralkilową;
każdy R4 jest niezależnie zawierającej -H, i alkil, lub R4 i R4 razem tworzy cykliczną grupę alkilową;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej -H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil, i niższy acyl; R11 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, aryl, -NR22, i -OR2; i pod warunkiem, że
1) R1 jest inny niż niepodstawiony C1-C10 alkil;
5
2) gdy X jest inny niż grupa arylowa, wtedy R5 nie jest podstawiony dwoma lub większą liczbą grup arylowych;
i farmaceutycznie dopuszczalne ich sole lub ich proleki, które są fosforamidami, cyklicznymi fosforamidami lub fosfonianami proleków.
Korzystnymi związkami są nowe związki o wzorze (I), w którym A oznacza -NH2; B oznacza
C1-C6 alkil lub C(O)R11, gdzie R11 oznacza alkil, w którym gdy obie grupy Y oznaczają -O-, wtedy R1 oznacza -H, w którym gdy Y oznacza NR6, R6 jest wybrany z grupy obejmującej H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil, lub niższy acyl; R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej
-H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, i -cykloalkileno-COOR3, gdzie R4 jest nie3 zależnie, alkilem lub H i R3 jest grupą alkilową, arylową, alicykliczną lub aralkilową i w którym Y oznacza NR6 i R6 jest H; i R1 oznacza -C(R4)2COOR3, gdzie R4 jest niezależnie, H lub metylem; i R3 jest alkilem, w którym A oznacza -NH2; B oznacza C1-C6 alkil lub C(O)R11, gdzie R11 jest alkilem; i YR1 jest grupą OH i nowe związki o wzorze (I), w którym A oznacza -NH2; B oznacza C1-C6 alkil lub
C(O)R11 gdzie R11 oznacza alkil; Y jest NR6 i R6 jest H; i R1 jest grupą -C(R4)2COOR3, gdzie R4 ozna3 cza, niezależnie, H lub metyl; i R3 oznacza alkil.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje zawierające związek aktywny i farmaceutycznie akceptowalny noś nik i jako związek aktywny nowe związki o wzorze (I), takie jak opisano powyżej i farmaceutycznie dopuszczalne ich sole lub proleki.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie nowych związków o wzorze (I), opisanych powyżej i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub proleków do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy, zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia opornej na insulinę, cukrzycy odnoszącej się do choroby, hiperlipidemii, miażdżycy tętnic, niedokrwieniowego uszkodzenia, hipercholesterolemii, osłabienia tolerancji glukozy, hiperglicemii, otyłości, przyśpieszenia glikogenezy, lub zwiększenia wydajności wątrobowej.
Ponieważ te nowe związki mogą mieć centra asymetrii, mogą mieć racemiczne mieszaniny tych związków, także indywidualne stereoizomery. Niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne i/lub przydatne sole związków o wzorze (I), w tym sole addycyjne kwasów. Niniejszy wynalazek obejmuje także proleki związków o wzorach (I), które są fosforamidami, cyklicznymi fosforamidami lub fosfonianami proleków.
PL 205 184 B1
Definicje
Według niniejszego wynalazku i w niniejszym opisie, następujące terminy są takie, jak zdefiniowano następującymi określeniami, jeśli nie podano jawnie inaczej.
Nomenklatura grup X w niniejszym opisie we wzorze (I) opisuje grupę związaną z fosfonianem i kończy grupą związaną z pierścieniem heteroaromatycznym. Np., gdy X oznacza alkiloamino, rozumie się następującą strukturę:
(pierścień heteroaromatyczny)-NR-alk-P(O)(OR1)2
Podobnie grupy A, B, C, D, E, A, B, C, D, E, A2, L2, E2, i J2 i inne podstawniki pierścienia heteroaromatycznego opisano w taki sposób, że termin kończy się grupą związaną z pierścieniem heteroaromatycznym. Zwykle, podstawniki są nazwane tak, że termin kończy się grupą z punktu zamocowania.
Termin „aryl” odnosi się do grup aromatycznych, które mają 5-14 atomów pierścienia i co najmniej jeden pierścień mający sprzężony układ elektronów pi i obejmuje karbocykliczny aryl, heterocykliczny aryl i grupy biarylowe, z których wszystkie mogą być ewentualnie podstawione. Odpowiednie grupy arylowe obejmują fenyl i furan-2,5-diyl.
Karbocykliczne grupy arylowe są grupami, w których atomy pierścienia na pierścieniu aromatycznym są atomami węgla. Karbocykliczne grupy arylowe obejmują monocykliczne karbocykliczne grupy arylowe i policykliczne lub skondensowane związki, takie jak ewentualnie podstawione grupy naftylowe.
Heterocykliczne arylowe lub heteroarylowe grupy są grupami mającymi od 1 do 4 heteroatomów jako atomów pierścienia w pierścieniu aromatycznym i resztę atomów pierścienia będących atomami węgla. Odpowiednie heteroatomy obejmują tlen, siarkę, azot i selen. Odpowiednie grupy heteroarylowe obejmują furanyl, tienyl, pirydyl, pirolil, N-niższy alkilopirolil, pirydylo-N-tlenek, pirymidyl, pirazynyl, imidazolil, i tym podobne, wszystkie ewentualnie podstawione.
Termin „pierścieniowanie” lub „pierścieniowy” odnosi się do tworzenia dodatkowego cyklicznego ugrupowania na istniejącej grupie arylowej lub heteroarylowej. Nowo stworzony pierścień może być karbocykliczny lub heterocykliczny, nasycony lub nienasycony, i zawiera 2-9 nowych atomów, z których 0-3 może być heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej N, O i S. Pierścieniowanie może obejmować atomy z grupy X jako część nowo utworzonego pierścienia. Np., zwrot „łącznie L2 i E2 tworzą pierścieniową cykliczną grupę” obejmuje
Termin „biaryl” oznacza grupy arylowe zawierając więcej niż jeden aromatyczny pierścień obejmujący skondensowane układy pierścieni i grupy arylowe podstawione innymi grupami arylowymi. Takie grupy mogą być ewentualnie podstawione. Odpowiednie grupy biarylowe obejmują naftyl i bifenyl.
Termin „alicykliczny” oznacza związki, które łączą właściwości związków alifatycznych i cyklicznych. Takie cykliczne związki obejmują między innymi, związki aromatyczne, cykloalkilowe i mostkowane cykloalkilowe. Cykliczny związek obejmuje heterocykle. Cykloheksenyloetyl i cykloheksyloetyl są odpowiednimi grupami alicyklicznymi. Takie grupy mogą być ewentualnie podstawione.
Termin „ewentualnie podstawione” lub „podstawione” obejmuje grupy podstawione jednym do czterech podstawników, niezależnie wybranych z grupy obejmującej niższy alkil, niższy aryl, niższy aralkil, niższą grupę alicykliczną, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy aryloksyl, perchlorowcoalkoksyl, aralkoksyl, heteroaryl, heteroaryloksyl, heteroaryloalkil, heteroaralkoksyl, azydo, amino, guanidyno, amidyno, chlorowco, niższy alkilotio, okso, acyloalkil, estry karboksylowe, karboksyl, -karboksamido, nitro, acyloksyl, aminoalkil, alkiloaminoaryl, alkiloaryl, alkiloaminoalkil, alkoksyaryl, aryloamino, aralkiloamino, fosfono, sulfonyl, -karboksamidoalkiloaryl, -karboksamidoaryl, hydroksyalkil, chlorowcoalkil, alkiloaminoalkilokarboksy-, aminokarboksamidoalkilo-, cyjano, niższy alkoksyalkil, niższy perchlorowcoalkil i aryloalkilooksyalkil. „Podstawiony aryl” i „podstawiony heteroaryl” korzystnie odnosi się do arylu i grup heteroarylowych podstawionych 1-3 podstawnikami. Korzystnie te podstawniki wybiera się
PL 205 184 B1 z grupy obejmują cej niż szy alkil, niż szy alkoksyl, niż szy perchlorowcoalkil, chlorowco, hydroksyl i amino. „Podstawiony” przy opisywaniu grupy R5 nie obejmuje pierścieniowania.
Termin aralkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej grupą arylową. Odpowiednie grupy aralkilowe obejmują benzyl, pikolil i tym podobne i mogą być ewentualnie podstawione. Termin „-aralkilo- odnosi się do dwuwartościowej grupy -arylo-alkileno-. „Heteroaryloalkilo” odnosi się do grupy alkilenowej podstawionej grupą heteroarylową.
Termin „-alkiloarylo- odnosi się do grupy -alk-arylo- gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową. „Niższy -alkiloarylo- odnosi się do takich grup, gdzie alkilen oznacza niższy alkilen.
Termin „niższy” wymieniany tutaj w związku z organicznymi rodnikami lub związkami odpowiednio definiuje się jako mający do i dokładnie 10, korzystnie do i dokładnie 6, a korzystnie jeden do czterech atomów węgla. Takie grupy mogą być prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne.
Terminy „aryloamino” (a) i „aralkiloamino” (b), odpowiednio, odnoszą się do grupy -NRR' gdzie odpowiednio, (a) R oznacza aryl i R' oznacza atom wodoru, alkil, aralkil lub aryl, i (b) R oznacza aralkil i R' oznacza wodór lub aralkil, aryl, alkil.
Termin „acyl” odnosi się do -C(O)R, gdzie R oznacza alkil i aryl.
Termin „estry karboksylowe” odnosi się do -C(O)OR, gdzie R oznacza alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną, wszystkie ewentualnie podstawione.
Termin „karboksyl” odnosi się do -C(O)OH.
Termin „okso” odnosi się do =O w grupie alkilowej.
Termin „amino” odnosi się do -NRR', gdzie R i R' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną, wszystkie poza H ewentualnie podstawione; i R i R' mogą tworzyć cykliczny układ pierścieni.
Termin „karbonyloamino” i „-karbonyloamino- odnosi się do RCONR- i -CONR-, odpowiednio, gdzie każda R oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil.
Termin „chlorowiec” lub „chlorowco” odnosi się do -F, -Cl, -Br i -I.
Termin „oksyalkiloamino-„ odnosi się do -O-alk-NR-, gdzie „alk oznacza grupę alkilenową i R oznacza H lub alkil.
Termin „-alkiloaminoalkilokarboksy- odnosi się do grupy -alk-NR-alk-C(O)-O-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową i R oznacza H lub niższy alkil.
Termin „-alkiloaminokarbonylo-„ odnosi się do grupy -alk-NR-C(O)-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową i R oznacza H lub niższy alkil.
Termin „-oksyalkilo- odnosi się do grupy -O-alk-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową.
Termin „-alkilokarboksyalkilo- odnosi się do grupy -alk-C(O)-O-alk-, gdzie każda alk oznacza niezależnie grupę alkilenową.
Termin „alkil” odnosi się do nasyconych alifatycznych grup obejmujących prostołańcuchowe, rozgałęzione i cykliczne grupy. Grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione. Odpowiednie grupy alkilowe obejmują metyl, izopropyl i cyklopropyl.
Termin „cykliczny alkil” lub „cykloalkil” odnosi się do grup alkilowych, które są cykliczne. Odpowiednie cykliczne grupy obejmują norbornyl i cyklopropyl. Takie grupy mogą być podstawione.
Termin „heterocykliczny” i „heterocykliczny alkil” odnoszą się do cyklicznych grup mających 3 do 10 atomów, korzystniej 3 do 6 atomów, zawierające co najmniej jeden heteroatom, korzystnie 1 do 3 heteroatomów. Odpowiednie heteroatomy obejmują tlen, siarkę i azot. Heterocykliczne grupy mogą być przyłączone przez atom azotu lub przez atom węgla w pierścieniu. Odpowiednie heterocykliczne grupy obejmują pirolidynyl, morfolino, morfolinoetyl i pirydyl.
Termin „fosfono” odnosi się do -PO3R2, gdzie R wybiera się z grupy obejmującej H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną.
Termin „sulfonyl” odnosi się do -SO3R, gdzie R oznacza H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną.
Termin „alkenyl” odnosi się do nienasyconych grup, które zawierają co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel i obejmuje prostołańcuchowe, rozgałęzione i cykliczne grupy. Grupy alkenylowe mogą być ewentualnie podstawione. Odpowiednie grupy alkenylowe obejmują allil. „1-alkenyl” odnosi się do grup alkenylowych, w których podwójne wiązanie znajduje się pomiędzy pierwszym i drugim atomem węgla. Jeśli grupa 1-alkenylowa jest związana z inną grupą, np. jest podstawnikiem W zwią zanym z cyklicznym fosfor(amid)anem, jest zwią zana z pierwszym wę glem.
Termin „alkinyl” odnosi się do nienasyconych grup, które zawierają co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel i obejmuje prostołańcuchowe, rozgałęzione i cykliczne grupy. Grupy alkinylowe mogą być ewentualnie podstawione. Odpowiednie grupy alkinylowe obejmują etynyl. „1-alkinyl” odnosi
PL 205 184 B1 się do grup alkinylowych, w których wiązanie potrójne znajduje się pomiędzy pierwszym i drugim atomem węgla. Jeśli grupa 1-alkinylowa jest związana z inną grupą, np. jest podstawnikiem W związanym z cyklicznym fosfor(amid)anem, jest związana z pierwszym węglem.
Termin „alkilen” odnosi się do dwuwartościowej prostołańcuchowej, rozgałęzionej lub cyklicznej nasyconej grupy alifatycznej.
Termin „-cykloalkileno-COOR3” odnosi się do dwuwartościowej cyklicznej grupy alkilowej lub grupy heterocyklicznej zawierającej 4 do 6 atomów w pierścieniu, z 0-1 heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej O, N i S. Cykliczna alkilowa lub heterocykliczna grupa jest podstawiona -COOR3.
Termin „acyloksyl” odnosi się do grupy estrowej -O-C(O)R, gdzie R oznacza H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil lub grupę alicykliczną.
Termin „aminoalkilo- odnosi się do grupy NR2-alk-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową i R wybiera się z grupy obejmującej H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną.
Termin „-alkilo(hydroksy)- odnosi się do -OH z łańcucha alkilowego. Gdy ten termin oznacza grupę X, -OH znajduje się w pozycji na atomie fosforu.
Termin „alkiloaminoalkilo- odnosi się do grupy alkil-NR-alk-, gdzie każda „alk” wybiera się niezależnie z grupy obejmującej alkilen i R oznacza H lub niższy alkil. „Niższy alkiloaminoalkilo- odnosi się do grup, w których każda grupa alkilenowa oznacza niższy alkilen.
Termin „aryloaminoalkilo- odnosi się do grupy arylo-NR-alk-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową i R oznacza H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną. W „niższej aryloaminoalkilo-, grupa alkilenowa oznacza niższy alkilen.
Termin „alkiloaminoarylo- odnosi się do grupy alkil-NR-arylo-, gdzie „arylo” oznacza dwuwartościową grupę i R oznacza H, alkil, aralkil i grupę alicykliczną. W „niższej alkiloaminoarylo-, grupa alkilenowa oznacza niższy alkil.
Termin „alkiloksyarylo- odnosi się do grupy arylowej podstawionej grupą alkiloksy. W „niższej alkilooksyarylo-, grupa alkilowa oznacza niższy alkil.
Termin „aryloksyalkilo- odnosi się do grupy alkilowej podstawionej grupą aryloksy.
Termin „aralkiloksyalkilo- odnosi się do grupy arylo-alk-O-alk-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową. „Niższa aralkiloksyalkilo- odnosi się do takich grup, w których grupy alkilenowe oznaczają niższy alkilen.
Termin „-alkoksy- lub „-alkiloksy- odnosi się do grupy -alk-O-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenowa. Termin „alkoksyl- odnosi się do grupy alkil-O-.
Terminy „-alkoksyalkilo- lub „-alkiloksyalkilo- odnoszą się do grupy -alk-O-alk-, gdzie każdą „alk” wybiera się niezależnie z grupy obejmującej grupy alkilenowe. W „niższej -alkoksyalkilo-, każdy alkilen oznacza niższy alkilen.
Terminy „alkilotio- i „-alkilotio- odnoszą się do grup alkil-S- i -alk-S-, odpowiednio, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową.
Termin „-alkilotioalkilo- odnosi się do grupy -alk-S-alk-, gdzie każdą „alk” wybiera się niezależnie z grupy obejmującej grupy alkilenowe. W „niższej -alkilotioalkilo- każdy alkilen oznacza niższy alkilen.
Termin „alkoksykarbonyloksy- odnosi się do alkil-O-C(O)-O-.
Termin „aryloksykarbonyloksy- odnosi się do arylo-O-C(O)-O-.
Termin „alkilotiokarbonyloksy- odnosi się do alkil-S-C(O)-O-.
Termin „-alkoksykarbonyloamino- odnosi się do -alk-O-C(O)-NR1-, gdzie „alk” oznacza alkilen i R1 obejmuje -H, alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil.
Termin „-alkiloaminokarbonyloamino- odnosi się do -alk-NR1-C(O)-NR1-, gdzie „alk” oznacza alkilen i R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną.
Terminy „amido” lub „karboksamido” odnoszą się do NR2-C(O)- i RC(O)-NR1-, gdzie R i R1 obejmują H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną. Termin nie obejmuje mocznika, -NR-C(O)-NR-.
Terminy „karboksamidoalkiloarylo” i „karboksamidoarylo” odnoszą się do arylo-alk-NR1-C(O)i -NR1-C(O)-alk-, odpowiednio, gdzie „ar” oznacza aryl i „alk” oznacza alkilen, R1 i R obejmują H, alkil, aryl, aralkil i grupę alicykliczną.
Termin „-alkilokarboksamido- lub „-alkilokarbonyloamino- odnosi się do grupy -alk-C(O)N(R)-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową i R oznacza H lub niższy alkil.
Termin „-alkiloaminokarbonylo- odnosi się do grupy -alk-NR-C(O)-, gdzie „alk” oznacza grupę alkilenową i R oznacza H lub niższy alkil.
PL 205 184 B1
Termin „aminokarboksamidoalkilo- odnosi się do grupy NR2-C(O)-N(R)-alk-, gdzie R oznacza grupę alkilową lub H i „alk” oznacza grupę alkilenową. „Niższy aminokarboksamidoalkilo- odnosi się do takich grup, w których „alk” oznacza niższy alkilen.
Termin „tiowęglan” odnosi się do -O-C(S)-O- w łańcuchu lub w grupie cyklicznej.
Termin „hydroksyalkil” odnosi się do grupy alkilowej podstawionej jedną -OH.
Termin „chlorowcoalkil” odnosi się do grupy alkilowej podstawionej jednym chlorowcem, wybranym z grupy obejmującej I, Cl, Br, F.
Termin „cyjano” odnosi się do -Cen.
Termin „nitro” odnosi się do -NO2.
Termin „acyloalkil” odnosi się do alkil-C(O)-alk-, gdzie „alk” oznacza alkilen.
Termin „heteroaryloalkil” odnosi się do grupy alkilowej podstawionej grupą heteroarylową.
Termin „-1,1-dichlorowcoalkilo- odnosi się do grupy X, w której pozycja 1, a więc chlorowce, znajdują się w położeniu α względem atomu fosforu.
Termin „perchlorowco” odnosi się do grup, w których każde wiązanie C-H zastąpiono wiązaniem C-chlorowiec na grupie alifatycznej lub arylowej. Odpowiednie grupy perchlorowcoalkilowe obejmują -CF3 i -CFCl2.
Termin „guanidyno” odnosi się do -NR-C(NR)-NR2, jak też -N=C(NR2)2, gdzie każdą grupę R wybiera się niezależnie z grupy obejmującej H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl i grupę alicykliczną, wszystkie poza -H są ewentualnie podstawione.
Termin „amidyno” odnosi się do -C(NR)-NR2, gdzie każdą grupę R wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl i grupę alicykliczną, wszystkie poza -H są ewentualnie podstawione.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” obejmuje sole związków o wzorze I i ich przedleki, pochodzące z połączenia związku według wynalazku i kwasu organicznego lub nieorganicznego lub zasady. Odpowiednie kwasy obejmują HCl.
Termin „przedlek” w niniejszym opisie odnosi się do dowolnego związku, który po podaniu do układu biologicznego generuje substancję „lekową” (biologicznie czynny związek) w wyniku spontanicznej chemicznej(ych) reakcji, katalizowanej enzymem chemicznej(ych) reakcji i/lub metabolicznych chemicznych reakcji. Standardowe przedleki tworzy się stosując grupy związane z grupą funkcyjną, np. HO-, HS-, HOOC-, R2N-, związane z inhibitor FBPazy, odcinane in vivo. Standardowe przedleki obejmują między innymi estry karboksylanowe, gdzie grupą jest alkil, aryl, aralkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil, jak też estry hydroksylu, tiolu i amin, gdzie związaną grupą jest grupa acylowa, alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, fosforanowa lub siarczanowa. Standardowe przedleki kwasów fosfonowych także wchodzą w zakres i mogą być reprezentowane we wzorach I i X. Grupy zilustrowane są tylko przykładowo, nie wyczerpują listy i specjalista w dziedzinie może wytworzyć inne znane odmiany przedleków. Takie przedleki związków o wzorach I i X mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Przedleki muszą podlegać pewnej formie chemicznej transformacji dla wytworzenia związku, który jest biologicznie czynny lub jest prekursorem biologicznie czynnego związku. W pewnych przypadkach przedlek jest biologicznie czynny zwykle mniej niż sam lek i służy do polepszenia skuteczności lub bezpieczeństwa przez polepszoną doustną biodostępność, farmakodynamiczny czas półtrwania, itp.
Termin „ester przedlekowy” stosowany w wynalazku obejmuje, między innymi, następujące grupy i ich kombinacje:
[1] estry acyloksyalkilowe, które są dobrze opisane w literaturze (Farquhar i in. J. Pharm. Sci.
72, 324-325 (1983)) i są reprezentowane wzorem A
w którym R, R' i R oznaczają niezależnie H, alkil, aryl, alkiloaryl i grupę alicykliczną; (patrz WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] możliwe są inne estry acyloksyalkilowe, w których powstaje pierścień alicykliczny, jak pokazano we wzorze B. Takie estry generują nukleotydy zawierające fosfor w komórkach przez postulowaną
PL 205 184 B1 sekwencję reakcji poczynając od deestryfikacji i kończąc serią reakcji eliminacji (np. Freed i in., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989)).
w którym R oznacza -H, alkil, aryl, alkiloaryl, alkoksyl, aryloksyl, alkilotio, arylotio, alkiloamino, aryloamino, cykloalkil lub grupę alicykliczną.
[3] Inna klasa tych podwójnych estrów znana jako estry alkiloksykarbonyloksymetylowe, jak pokazano na wzorze A, gdzie R oznacza alkoksyl, aryloksyl, alkilotio, arylotio, alkiloamino i aryloamino; R' i R oznaczają niezależnie H, alkil, aryl, alkiloaryl i grupę alicykliczną, została zbadana w dziedzinie laktamowych antybiotyków (Tatsuo Nishimura i in. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; przegląd patrz Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 79, 499). Ostatnio Cathy, M. S. i in. (Skrót z AAPS Western Regional Meeting, kwiecień 1997) pokazał, że te estry alkiloksykarbonyloksymetylowe jako przedleki na (9-[(R)-2-fosfonometoksy)propylo]adeninie (PMPA) są biodostępne w ilości do 30% u psów.
[4] estry arylowe także stosowano jako fosfonianowe przedleki (np. Erion, DeLambert i in., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska i in., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Fenylowe, jak też mono i wielo-podstawione fenylowe proestry wytwarzały macierzysty kwas fosfonowy w badaniach prowadzonych na zwierzętach i ludziach (wzór C). Opisano inne podejście, gdzie Y oznacza ester karboksylowy orto wobec fosforanu. Khamnei i Torrence, J. Med. Chem.: 39: 4109-4115 (1996).
w którym Y oznacza H, alkil, aryl, alkiloaryl, alkoksyl, acyloksyl, chlorowiec, amino, alkoksykarbonyl, hydroksyl, cyjano i grupę alicykliczną.
[5] estry benzylowe także opisywano jako generujące macierzysty kwas fosfonowy. W pewnych przypadkach, stosując podstawniki w pozycji para, można przyspieszyć hydrolizę. Benzylowe analogi z grupą 4-acyloksylową lub 4-alkiloksylową [wzór D, X = H, OR lub O(CO)R lub O(CO)OR] mogą generować 4-hydroksyzwiązek łatwiej przez działanie enzymów, np. oksydaz, esteraz, itp. Przykłady tej klasy przedleków opisuje Mitchell i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook i in. WO 91/19721.
w którym X i Y oznaczają niezależnie H, alkil, aryl, alkiloaryl, alkoksyl, acyloksyl, hydroksyl, cyjano, nitro, perchlorowcoalkil, chlorowiec lub alkiloksykarbonyl; i R' i R oznaczają niezależnie H, alkil, aryl, alkiloaryl, chlorowiec i grupę alicykliczną.
[6] opisano zawierające tio fosfonianowe proestry, które są przydatne w dostarczaniu inhibitorów FBPazy do hepatocytów. Te proestry zawierają zabezpieczone tioetylowe ugrupowania, jak pokazano we wzorze E. Jedną lub więcej atomów tlenu fosfonianu może być estryfikowanych. Ponieważ mechanizm powodujący deestryfikację wymaga generowania wolnego tiolanu, możliwych jest wiele grup zabezpieczających tiol. Np., disiarczek redukuje się w mediowanym reduktazą procesie (Puech
PL 205 184 B1 i in., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Tioestry b ę d ą takż e generował y wolne tiolany po mediowanej esterazą hydrolizie. Benzaria i in., J. Med. Chem. 39: 4958 (1996). Cykliczne analogi są także możliwe i wykazano, że uwalniają fosfonian w wydzielonych hepatocytach szczura. Cykliczny disiarczek pokazany poniżej nie był dotychczas opisany i jest nowy.
Wzór E w którym Z oznacza alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, arylokarbonyl, aryloksykarbonyl lub alkilotio. Inne przykłady odpowiednich przedleków obejmują klasy proestrów wymienione przez Billera i Magnina (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5157027); Serafinowską i in. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starretta i in. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martina i in. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987) i Alexandra i in., Collect. Czech. Chem. Commun. 59, 1853 (1994)); i zgłoszenie patentowe EPO 0 632 048 A1. Pewne opisane strukturalne klasy są ewentualnie podstawione, obejmując skondensowane laktony związane w pozycji omega (wzory E-1 i E-2) i ewentualnie podstawione 2-okso-1,3-dioksoleny związane przez metylen do tlenu od fosforu (wzór E-3), takie jak:
w którym R oznacza -H, alkil, cykloalkil lub grupę alicykliczną; i w którym Y oznacza -H, alkil, aryl, alkiloaryl, cyjano, alkoksyl, acyloksyl, chlorowiec, amino, grupę alicykliczną i alkoksykarbonyl.
Przedleki o wzorze E-3 są przykładem „ewentualnie podstawionej grupy alicyklicznej, gdzie cykliczne ugrupowanie zawiera węglan lub tiowęglan”.
[7] proestry propylowe fosfonianu można także stosować do dostarczania inhibitorów FBPazy do hepatocytów. Takie proestry mogą zawierać hydroksyl i pochodne grupy hydroksylowej w pozycji 3 grupy propylowej, jak pokazano we wzorze F. Grupy R i X mogą tworzyć cykliczny układ pierścieni, jak pokazano we wzorze F. Jeden lub więcej tlenów fosfonianu może być estryfikowanych.
w którym R oznacza alkil, aryl, heteroaryl;
X oznacza atom wodoru, alkilokarbonyloksyl, alkiloksykarbonyloksyl; i Y oznacza alkil, aryl, heteroaryl, alkoksyl, alkiloamino, alkilotio, atom chlorowca, atom wodoru, hydroksyl, acyloksyl, amino.
PL 205 184 B1
[8] Fosforamidanowe pochodne stosowano jako fosforanowe przedleki (np. McGuigan i in., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 i cytowane tam odnośniki) jak pokazano we wzorze G.
Cykliczne fosforamidany badano także jako fosfonianowe przedleki, z powodu ich przypuszczalnej wyższej stabilności w porównaniu z niecyklicznymi fosforamidanami (np. Starrett i in., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857.
Inny typ nukleotydowego przedleku opisano jako kombinację estru S-acylo-2-tioetylowego i fosforamidanu (Egron i in., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 75, 981) jak pokazano we wzorze H.
Możliwe są inne przedleki w oparciu o literaturę, takie jak podstawione etyle, np. bis(trichloroetylo)estry, jak opisuje McGuigan i in. Bioorg Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993) oraz fenylowe i benzylowe kombinowane estry nukleotydowe opisywane przez Meiera, C. i in. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 99-104 (1997).
Struktura
ma płaszczyznę symetrii biegnącą przez podwójne wiązanie fosfor-tlen, gdy R6=R6, V=W, W'=H i V i W obie wskazują w dół lub w górę. To samo jest prawdą dla struktur, w których każda -NR6 jest zastąpiona -O-.
Termin „cykliczny ester 1',3'-propanu”, „cykliczny ester 1,3-propanu”, „cykliczny ester 1',3'-propanylu” i „cykliczny ester 1,3-propanylu” odnosi się do następujących:
3'
Zwrot „V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy zawierającej 5-7 atomów, ewentualnie zawierającej 1 heteroatom, podstawionej hydroksylem, acyloksylem, alkoksykarbonyloksylem, lub aryloksykarbonyloksylem związanymi z atomem węgla który jest odległy o trzy atomy od obu grup Y związanych z fosforem” obejmuje następujące:
W' i W'
PL 205 184 B1
Struktura pokazana powyżej (z lewej) ma dodatkowe 3 atomy węgla tworzące pięcioczłonową grupę cykliczną. Takie cykliczne grupy muszą zawierać wymienione podstawiania dla utlenienia.
Zwrot „V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom, który jest skondensowany z grupą aryIową związaną w pozycji beta lub gamma z Y związaną z fosforem” obejmuje następujące:
Zwrot „V i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związane z jednym z dodatkowych atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y zwią zanej z fosforem” obejmuje nastę pują ce:
Struktura powyżej ma podstawnik acyloksy, który znajduje się o trzy atomy węgla od Y i ewentualny podstawnik, -CH3, na nowym pierścieniu 6-członowym. Musi występować co najmniej jeden atom wodoru na każdej z następujących pozycji: węglu związanym z Z; obu węglach alfa względem węgla oznaczonego „3”; i węglu związanym z „OC(O)CH3” powyżej.
Zwrot „W i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl” obejmuje następujące:
Struktura powyżej ma V=aryl i spiro-skondensowaną grupę cyklopropylowa dla W i W'. Termin „cykliczny fosfor(amid)an” odnosi się do
gdzie Y oznacza niezależnie -O- lub -NR6-. Węgiel związany z V musi mieć wiązanie C-H. Węgiel związany z Z musi także mieć wiązanie C-H.
Termin „wątroba” odnosi się do wątroby i podobnych tkanek i komórek, które zawierają izozym CYP3A4 lub dowolny inny izozym P450 o którym wiadomo, że utlenia estry fosfor(amid)anowe według wynalazku. W oparciu o przykład F odkryliśmy, że przedleki o wzorze VI i VIII są selektywnie utleniane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Według DeWaziersa i in. (J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990)), CYP3A4 mieści się u ludzi w następujących tkankach (określonych przez hybrydyzację i pomiary enzymatyczne):
PL 205 184 B1
Tkanki % aktywnoś ci wą troby
wątroba 100
dwunastnica 50
jelito czcze 30
jelito kręte 10
okrężnica <5 (znaleziono tylko izoenzym P450)
żołądek <5
przełyk <5
nerka nie wykryto
Tak więc „wątroba” korzystniej odnosi się do wątroby, dwunastnicy, jelita czczego, jelita krętego,
okrężnicy, żołądka i przełyku. Najkorzystniej, wątroba odnosi się do samego narządu wątroby.
Termin „polepszanie” odnosi się do zwiększania lub poprawiania konkretnej właściwości.
Termin „specyficzność wątrobowa” odnosi się do stosunku:
[lek lub metabolit leku w tkance wątroby]
[lek lub metabolit leku w krwi lub innej tkance] zmierzonego u zwierząt potraktowanych lekiem lub przedlekiem. Stosunek można określić mierząc poziomy w tkankach w określonym czasie lub może oznaczać AUC oparte na wartościach mierzonych w trzech lub więcej punktach czasowych.
Termin „zwiększona lub polepszona specyficzność wątrobowa” odnosi się do wzrostu stosunku specyficzności wątrobowej u zwierząt potraktowanych przedlekiem względem zwierząt potraktowanych lekiem macierzystym.
Termin „polepszona doustna biodostępność” odnosi się do wzrostu o co najmniej 50% absorpcji dawki macierzystego leku lub przedleku (nie według wynalazku) z przewodu pokarmowego. Korzystniej jest to co najmniej 100%. Pomiar doustnej biodostępności zwykle odnosi się do pomiarów przedleku, leku lub metabolitu leku w krwi, tkance, lub moczu po doustnym podawaniu w porównaniu z pomiarami po systemowym dodawaniu.
Termin „lek macierzysty” odnosi się do dowolnego związku, który dostarcza ten sam biologicznie czynny związek. Postać leku macierzystego to R5-X-P(O)(OH)2 i standardowe przedleki, takie jak estry.
Termin „metabolit leku” odnosi się do dowolnego związku wytwarzanego in vivo lub in vitro z macierzystego leku, który moż e obejmować biologicznie czynny lek.
Termin „farmakodynamiczny czas półtrwania” odnosi się do czasu po podaniu lek lub przedlek do zauważenia zmniejszenia do połowy zmierzonej reakcji farmakologicznej. Farmakodynamiczny czas półtrwania jest polepszony, gdy czas półtrwania zwiększa się korzystnie o co najmniej 50%.
Termin „farmakokinetyczny czas półtrwania” odnosi się do czasu po podawaniu leku lub przedleku do zauważenia zmniejszenia do połowy stężenia leku w osoczu lub tkance.
Termin „wskaźnik terapeutyczny” odnosi się do stosunku dawki leku lub przedleku powodującej leczniczo korzystną reakcję względem dawki powodującej niepożądaną odpowiedź, taką jak śmierć, podniesienie się wskaźników wskazujących na toksyczność i/lub farmakologiczne skutki uboczne.
Termin „przedłużone dostarczanie” odnosi się do zwiększenia okresu, w którym występują właściwe poziomy we krwi biologicznie czynnego leku mające lecznicze działanie.
Termin „omijanie odporności na lek” odnosi się do utraty lub częściowej utraty terapeutycznej skuteczności leku (odporności leku) wskutek zmian w biochemicznych szlakach i komórkowej aktywności ważnej dla wytwarzania i zachowania biologicznie czynnej postaci leku w żądanym miejscu w ciele i zdolności środka do ominięcia tej odporności przez zastosowanie alternatywnych szlaków i komórkowej aktywnoś ci.
Termin „biologicznie czynny lek lub środek” odnosi się do chemicznej całości dającej biologiczny efekt. Tak więc czynne leki lub środki obejmują związki, które jak R5-X-P(O)(OH)2 są biologicznie czynne.
Termin „leczniczo skuteczna ilość” odnosi się do ilości, która ma dowolny korzystny wpływ na leczenie choroby lub stanu.
Korzystne związki o wzorze I
Odpowiednie grupy alkilowe obejmują grupy mające od 1 do około 20 atomów węgla. Odpowiednie grupy arylowe obejmują grupy mające od 1 do około 20 atomów węgla. Odpowiednie grupy aralkilowe obejmują grupy mające od 2 do około 21 atomów węgla. Odpowiednie grupy acyloksylowe
PL 205 184 B1 obejmują grupy mające od 1 do około 20 atomów węgla. Odpowiednie grupy alkilenowe obejmują grupy mające od 1 do około 20 atomów węgla. Odpowiednie grupy alicykliczne obejmują grupy mające 3 do około 20 atomów węgla. Odpowiednie grupy heteroarylowe obejmują grupy mające od 1 do około 20 atomów węgla i od 1 do 4 heteroatomów, korzystnie niezależnie wybranych z grupy obejmującej azot, tlen, fosfor i siarkę. Odpowiednie grupy heteroalicykliczne obejmują grupy mające od 2 do około 20 atomów węgla i od 1 do 5 heteroatomów, korzystnie niezależnie wybranych z grupy obejmującej azot, tlen, fosfor i siarkę.
W zastrzeż eniach co do sposobu, korzystne są następują ce zwią zki o wzorze (I):
w którym:
każdą G wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C, N, O, S i Se i w którym tylko jedna G może być O, S, lub Se;
każdą G' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C i N i w którym nie więcej niż dwie grupy G' oznaczają N;
A wybiera się z grupy obejmującej -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowco, -S(O)R3 -SO2R3, alkil, alkenyl, alkinyl, perchlorowcoalkil, chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc i brak grupy;
każdą B i D wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowiec, -NO2 i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem, -NO2 i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
E wybiera się z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowco i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
J wybiera się z grupy obejmują cej -H i brak grupy;
5
X oznacza ewentualnie podstawioną grupę wiążącą, która wiąże R5 do atomu fosforu przez 2-4 atomy, w tym 0-1 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, poza tym, że jeśli X oznacza mocznik lub karbaminian, występują 2 heteroatomy, zmierzone na najkrótszej drodze pomiędzy R5 i atomem fosforu i gdzie atom związany z fosforem jest atomem węgla i gdzie nie ma N w grupie wiążącej, jeśli nie jest połączona bezpośrednio z karbonylem lub w pierścieniu heterocyklu; i gdzie X nie jest 2 atomem węgla grupy -alkilowej- lub -alkenylowej-; pod warunkiem, że X nie jest podstawiony -COOR2, -SO3R1 lub -PO3R12;
Y wybiera się niezależ nie z grupy obejmują cej -O- i -NR6-;
gdy Y oznacza -O-, to R1 związane z -O- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawioną grupę alicykliczną gdzie cykliczne ugrupowanie zawiera węglan lub tiowęglan, ewentualnie podstawiony -alkiloaryl, -C(R2)2OC(O)NR22, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -alkilo-S-C(O)R3, -alkilo-S-S-alkilohydroksyl i -alkilo-S-S-S-alkilohydroksyl, gdy Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z -NR6- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR i -cykloalkileno-COOR3;
lub gdy dowolną z Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -O- i -NR6-, to łącznie R1 i R1 oznaczają -alkilo-S-S-alkil- z wytworzeniem cyklicznej grupy, lub łącznie R1 i R1 oznaczają
V
w w którym
PL 205 184 B1
V, W i W' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil, grupę alicykliczną, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl; lub
V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy zawierającej 5-7 atomów, ewentualnie 1 heteroatom, podstawionej hydroksylem, acyloksylem, alkoksykarbonyloksylem, lub aryloksykarbonyloksylem związanymi z atomem węgla, który jest odległy o trzy atomy od obu grup Y związanych z fosforem; lub
V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 1 heteroatom, który jest skondensowany z grupą arylową w pozycji beta lub gamma do Y związanej z fosforem;
V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związanym z jednym z atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem;
Z i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl;
W i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3,
-CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2aryl, -CH(arylo)OH, -CH(CH=CR22)OH,
-CH(CeCR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2, i -(CH2)p-SR2;
p oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3; q oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; pod warunkami, że:
a) V, Z, W, W nie oznaczają wszystkie -H; i
b) gdy Z oznacza -R2, to co najmniej jedna z V, W i W' nie oznacza -H, alkilu, aralkilu lub grupy alicyklicznej;
R2 wybiera się z grupy obejmującej R3 i -H;
R3 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil;
każdą R4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H i alkil, lub łącznie R4 i R4 tworzą cykliczną grupę alkilową;
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil i niższy acyl;
każdą R9 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil i grupę alicykliczną, lub łącznie R 9 i R9 tworzą cykliczną grupę alkilową;
R11 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, -NR22 i -OR2; i pod warunkami, że:
1) gdy G' oznacza N, to odpowiednia A, B, D, lub E nie występuje;
2) co najmniej jedna z A i B, lub A, B, D i E nie jest wybrana z grupy obejmującej -H lub brak grupy;
3) gdy R5 oznacza pierścień sześcioczłonowy, to X nie oznacza żadnego dwuatomowego linkera, ewentualnie podstawionego -alkilu-, ewentualnie podstawionego -alkenylu-, ewentualnie podstawionego -alkiloksy-, lub ewentualnie podstawionego -alkilotio-;
4) gdy G oznacza N, to odpowiednia A lub B nie oznacza chlorowca lub grupy bezpośrednio związanej z G przez heteroatom;
5) R' nie oznacza niepodstawionego C1-C10 alkilu;
6) gdy X nie oznacza grupy -arylo-, to R5 nie jest podstawiona dwoma lub większą liczbą grup arylowych;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne przedleki i sole.
W sposobach stosowania takich związków, korzystne grupy R5 obejmują pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tiazolil, 1,2,3,4-tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, 1,3,5-tiazynyl, 1,2,4-triazinyl, i 1,3-selenazolil, z których wszystkie zawierają co najmniej jeden podstawnik.
PL 205 184 B1
Korzystniejsze są związki, w których R5 oznacza:
w których
A wybiera się z grupy obejmującej -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C1-C6 perchlorowcoalkil, C1-C6 chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, i -NHAc;
B i D wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
E wybiera się z grupy obejmującej -H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, aryl, grupę C4-C6 alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione; i
C wybiera się z grupy obejmującej -H, alkil, alkiloalkenyl, alkiloalkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, aryloksyalkil i alkoksyalkil, wszystkie ewentualnie podstawione;
R4 wybiera się z grupy obejmującej -H i C1-C2 alkil.
5
Szczególnie korzystne są takie związki, w których R5 oznacza:
PL 205 184 B1 w których
A wybiera się z grupy obejmującej -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C1-C6 perchlorowcoalkil, C1-C6 chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42 i -NHAc;
B i D wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
E wybiera się z grupy obejmującej -H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, grupę C4-C6 alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione; i każdą R4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H i C1-C2 alkil.
W sposobach, korzystne grupy X obejmują -alkilo(hydroksy)-, -alkilo-, -alkinylo-, -arylo-, -karbonyloalkilo-, -1,1-dichlorowcoalkilo-, -alkoksyalkilo-, -alkiloksy-, -alkilotioalkilo-, -alkilotio-, -alkiloaminokarbonylo-, -alkilokarbonyloamino-, -alicyklo-, -aralkilo-, -alkiloarylo-, -alkoksykarbonylo-, -karbonyloksyalkilo-, -alkoksykarbonyloamino-, -alkiloaminokarbonyloamino-, -alkiloamino- i -alkenylo-, wszystkie ewentualnie podstawione.
W związku i zastrzeżeniach sposobu, korzystne są nowe związki o wzorze (I):
ο
OR {Ι) w którym R5 wybiera się z grupy obejmują cej:
w których:
każdą G wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C, N, O, S i Se i w których tylko jedna G może być O, S, lub Se i najwyżej jedna G oznacza N;
każdą G' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej C i N i w których nie więcej niż dwie grupy G' oznaczają N;
A wybiera się z grupy obejmującej -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, -S(O)R3, -SO2R3, alkil, alkenyl, alkinyl, perchlorowcoalkil, chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -CR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc i brak grupy;
każdą B i D wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowiec, -NO2 i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem, -NO2 i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
E wybiera się z grupy obejmują cej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną , alkoksyalkil, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR94, -NO2, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowiec i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
J wybiera się z grupy obejmują cej -H i brak grupy;
X oznacza ewentualnie podstawioną grupę wiążącą, która wiąże R5 do atomu fosforu przez 2-4 atomy, w tym 0-1 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S, poza tym, że jeśli X oznacza mocznik lub karbaminian, występują 2 heteroatomy, zmierzone na najkrótszej drodze pomiędzy R5 i atomem fosforu i gdzie atom związany z fosforem jest atomem węgla i gdzie nie ma N w grupie wiążącej jeśli nie jest połączona bezpośrednio z karbonylem lub w pierścieniu heterocyklicznym; i gdzie X nie jest mającą 2 atomy węgla grupą -alkilo- lub -alkenylo-;
pod warunkiem, że X nie jest podstawiona -COOR2, -SO3R1, lub -PO3R12;
PL 205 184 B1
Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej-O- i -NR6-;
gdy Y oznacza -O-, to R' związaną z -O- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawioną grupę alicykliczną, gdzie cykliczne ugrupowanie zawiera węglan lub tiowęglan, ewentualnie podstawiony -alkiloaryl, -C(R2)2OC(O)NR22, -NR2-C(O)R3,
-C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -alkilo-S-C(O)R3, -alkilo-S-S-alkilohydroksyl i -alkilo-S-S-S-alkilohydroksyl, gdy Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z -NR6- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H,
-[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR i -cykloalkileno-COOR3;
1 1 lub gdy dowolną z Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -O- i -NR6-, to łącznie R1 i R1 oznaczają -alkilo-S-S-alkil- z wytworzeniem cyklicznej grupy, lub łącznie R1 i R1 oznaczają
V
w w którym
V, W i W' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil, grupę alicykliczną, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl; lub
V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy zawierającej 5-7 atomów, ewentualnie 1 heteroatom, podstawionej hydroksylem, acyloksylem, alkoksykarbonyloksylem, lub aryloksykarbonyloksylem związanymi z atomem węgla, który jest odległy o trzy atomy od obu grup Y związanych z fosforem; lub
V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 1 heteroatom, który jest skondensowany z grupą arylową w pozycji beta lub gamma do Y związanej z fosforem;
V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związanym z jednym z atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem;
Z i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl;
W i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2aryl, -CH(arylo)OH, -CH(CH=CR22)OH, -CH(CeCR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2, i -(CH2)p-SR2;
p oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3; q oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; pod warunkami, że:
a) V, Z, W, W' nie oznaczają wszystkie -H; i
b) gdy Z oznacza -R2, to co najmniej jedna z V, W i W' nie oznacza -H, alkilu, aralkilu lub grupy alicyklicznej;
R2 wybiera się z grupy obejmującej R3 i -H;
R3 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil;
każdą R4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H i alkil, lub łącznie R4 i R4 tworzą cykliczną grupę alkilową;
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil i niższy acyl;
każdą R9 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil i grupę alicykliczną, lub łącznie R9 i R9 tworzą cykliczną grupę alkilową;
PL 205 184 B1
R11 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, -NR22 i -OR2; i pod warunkami, że:
1) gdy G' oznacza N, to odpowiednia A, B, D, lub E nie występuje;
2) co najmniej jedna z A i B, lub A, B, D i E nie jest wybrana z grupy obejmującej -H lub brak grupy;
3) gdy R5 oznacza pierścień sześcioczłonowy, to X nie oznacza żadnego dwuatomowego linkera, ewentualnie podstawionego -alkilu-, ewentualnie podstawionego -alkenylu-, ewentualnie podstawionego -alkiloksy-, lub ewentualnie podstawionego -alkilotio-;
4) gdy G oznacza N, to odpowiednia A lub B nie oznacza chlorowca lub grupy bezpośrednio związanej z G przez heteroatom;
5) R' nie oznacza niepodstawionego C1-C10 alkilu;
6) gdy X nie oznacza grupy -arylo-, to R5 nie jest podstawiona dwoma lub większą liczbą grup arylowych;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne przedleki i sole.
Korzystne grupy R5 obejmują pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,2,4-triazynyl i 1,3-selenazolil, z których wszystkie zawierają co najmniej jeden podstawnik.
W jednym aspekcie, korzystne są zwią zki o wzorze I, w których:
A wybiera się z grupy obejmującej -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkilyl, C1-C6 perchlorowcoalkil, C1-C6 chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR4, -SR4, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc i brak grupy;
każdą B i D wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowiec i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
E wybiera się z grupy obejmującej -H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, aryl, grupę C4-C6 alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 perchlorowcoalkil, chlorowiec i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione; i każdą R4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H i C1-C2 alkil.
W innym korzystnym aspekcie, R5 oznacza:
PL 205 184 B1
W innym korzystnym aspekcie, R5 wybiera się z grupy obejmującej:
w których
A wybiera się z grupy obejmującej -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C1-C6 perchlorowcoalkil, C1-C6 chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, i -NHAc;
B i D wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione;
E wybiera się z grupy obejmującej -H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, grupę C4-C6 alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione; i każdą R4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H i C1-C2 alkil.
Korzystniejsze są takie, w których R5 wybiera się z grupy obejmującej:
5
Także korzystniejsze są takie, w których R5 wybiera się z grupy obejmującej:
PL 205 184 B1
Także korzystniejsze są takie, w których R3 wybiera się z grupy obejmującej:
Korzystne grupy X obejmują -alkilo(hydroksy)-, -alkilo-, -alkinylo-, -arylo-, -karbonyloalkilo-, -1,1-dichlorowcoalkilo-, -alkoksyalkilo-, -alkiloksy-, -alkilotioalkilo-, -alkilotio-, -alkiloaminokarbonylo-, -alkilokarbonyloamino-, -alicyklo-, -aralkilo-, -alkiloarylo-, -alkoksykarbonylo-, -karbonyloksyalkilo-, -alkoksykarbonyloamino- i -alkiloaminokarbonyloamino-, wszystkie ewentualnie podstawione.
Korzystniejsze grupy X obejmują -heteroarylo-, -alkilokarbonyloamino-, -alkiloaminokarbonylo-, -alkoksykarbonylo- i -alkoksyalkilo-.
Szczególnie korzystne grupy X obejmują -heteroarylo- i -alkoksykarbonylo-. Szczególnie korzystne są furan-3,5-diyl, -metyloaminokarbonylo- i metyloksykarbonylo-.
Także szczególnie korzystne są związki, w których X jest taka, jak pokazano we wzorach II, III, lub IV
Szczególnie korzystne są związki, w których X jest taka, jak pokazano we wzorach II i IV.
Korzystne grupy A obejmują -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C1-C6 perchlorowcoalkil, C1-C6 chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, brak grupy i -NHAc. Korzystniejsze grupy A obejmują -NH2, -CONH2, chlorowiec, -CH3, -CF3, -CH2-chlorowco, -CN, -OCH3, -SCH3, brak grupy i -H. Szczególnie korzystne grupy A obejmują -NH2, -Cl, -Br, brak grupy i -CH3.
Korzystne grupy A obejmują -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, chlorowiec, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C1-C6 perchlorowcoalkil, C1-C6 chlorowcoalkil, aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42 i -NHAc. Korzystniejsze grupy A obejmują -NH2, -CONH2, chlorowiec, -CH3, -CF3, -CH2-chlorowco, -CN, -OCH3, -SCH3 i -H. Szczególnie korzystne grupy A obejmują -NH2, -Cl, -Br i -CH3.
Korzystne grupy B obejmują -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowiec i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione. Korzystniejsze grupy B obejmują -H, -C(O)R11-, -C(O)SR3, alkil, aryl, grupę alicykliczną, chlorowiec, -NR92, -OR3, brak grupy i -SR3. Szczególnie korzystne grupy B obejmują -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 alkil, grupę alicykliczną, chlorowiec, heteroaryl, brak grupy, i -SR3.
PL 205 184 B1
Korzystne grupy B obejmują -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione. Korzystniejsze grupy B obejmują -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, alkil, aryl, grupę alicykliczną, chlorowco, -NR92, -OR3 i -SR3. Szczególnie korzystne grupy B obejmują -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 alkil, grupę alicykliczną, chlorowiec, heteroaryl i -SR3.
Korzystne grupy D obejmują -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil, chlorowiec i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione. Korzystniejsze grupy D obejmują -H, -C(O)R11, alkil, -C(O)SR3, aryl, grupę alicykliczną, chlorowiec, -NR92, brak grupy i -SR3. Szczególnie korzystne grupy D obejmują -H, -C(O)OR3, niższy alkil, grupę alicykliczną, brak grupy i chlorowiec.
Korzystne grupy D obejmują -H, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę alicykliczną, aralkil, alkoksyalkil, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11-, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione. Korzystniejsze grupy D obejmują -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, alkil, aryl, grupę alicykliczną, chlorowiec, -NR92 i -SR3. Szczególnie korzystne grupy D obejmują -H, -C(O)OR3, niższy alkil, grupę alicykliczną i chlorowiec.
Korzystne grupy E obejmują -H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, aryl, grupę C4-C6 alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 perchlorowcoalkil, chlorowiec i brak grupy, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione. Korzystniejsze grupy E obejmują -H, C1-C6 alkil, niższą grupę alicykliczną, chlorowiec, -CN, -C(O)OR3, -SR3, -CONR42 i brak grupy. Szczególnie korzystne grupy E obejmują -H, -Br, -Cl i brak grupy.
Korzystne grupy E obejmują -H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, aryl, grupę C4-C6 alicykliczną, alkoksyalkil, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1-C6 perchlorowcoalkil i chlorowiec, wszystkie poza -H, -CN, perchlorowcoalkilem i chlorowcem są ewentualnie podstawione. Korzystniejsze grupy E obejmują -H, C1-C6 alkil, niższą grupę alicykliczną, chlorowiec, -CN, -C(O)OR3, -SR3 i -CONR42. Szczególnie korzystne grupy E obejmują -H, -Br i -Cl.
W jednym korzystnym aspekcie,
A wybiera się z grupy obejmującej -NH2, -CONH2, chlorowiec, -CH3, -CF3, -CH2-chlorowiec, -CN, -OCH3, -SCH2 i -H;
B wybiera się z grupy obejmującej -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, alkil, aryl, grupę alicykliczną, chlorowiec, -CN, -SR3, OR3 i -NR92;
D wybiera się z grupy obejmującej -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR92, alkil, aryl, grupę alicykliczną, chlorowiec i -SR3;
E wybiera się z grupy obejmującej -H, C1-C6 alkil, niższą grupę alicykliczną, chlorowiec, -CN, C(O)OR3 i -SR3.
X wybiera się z grupy obejmującej -alkilo(hydroksy)-, -alkilo-, -alkinylo-, -arylo-, -karbonyloalkilo-, -1,1-dichlorowcoalkilo-, -alkoksyalkilo-, -alkiloksy-, -alkilotioalkilo-, -alkilotio-, -alkiloaminokarbonylo-, -alkilokarbonyloamino-, -alicyklo-, -aralkilo-, -alkiloarylo-, -alkoksykarbonylo-, -karbonyloksyalkilo-, -alkoksykarbonyloamino-, i -alkiloaminokarbonyloamino-, wszystkie ewentualnie podstawione;
gdy obie grupy Y oznaczają -O-, to R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony benzyl, -C(R2)2OC(O)R3-, -C(R2)2OC(O)OR3- i -H; lub gdy jedna Y oznacza -O-, to R1 związana z -O- oznacza ewentualnie podstawiony aryl; i druga Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z -NR6- wybiera się z grupy obejmującej -C(R4)2COOR3 i -C(R2)2COOR3; lub gdy Y oznacza -O- lub -NR6-, to łącznie R1 i R1 oznaczają
V
W' w którym
V, W i W' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil, grupę alicykliczną, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl, lub
PL 205 184 B1
V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związany z jednym z atomów węgla który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem;
Z i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
W i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 i -(CH2)p-SR2;
p oznacza liczbę cał kowitą 2 lub 3; pod warunkami, że:
a) V, Z, W, W' nie oznaczają wszystkie -H;
b) gdy Z oznacza -R2, to co najmniej jedna z V, W i W' nie oznacza -H, alkilu, aralkilu lub grupy alicyklicznej; i
c) obie grupy Y nie oznaczają -NR6-;
R2 wybiera się z grupy obejmującej R3 i -H;
R3 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil;
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H i niższy alkil.
W jednym szczególnie korzystnym aspekcie, R5 oznacza
X wybiera się z grupy obejmują cej metylenoksykarbonyl i furano-2,5-diyl; co najmniej jedna grupa Y oznacza -O-; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki. Korzystniejsze są takie związki, w których gdy Y oznacza -O-, to R1 związaną z -O- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, ewentualnie podstawiony fenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et i -CH2OC(O)-iPr;
gdy Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z -NR6- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -C(R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3 lub gdy Y oznacza -O- lub -NR6- i co najmniej jedna Y oznacza -O-, to łącznie R1 i R1 oznaczają
V
w w którym
V wybiera się z grupy obejmują cej ewentualnie podstawiony aryl i ewentualnie podstawiony heteroaryl; i Z, W' i W oznaczają H; i
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H i niższy alkil.
Poniższe takie związki i ich sole oznaczają najkorzystniejsze:
1) A oznacza -NH2, X oznacza furano-2,5-diyl i B oznacza -CH2CH(CH3)2;
2) A oznacza -NH2, X oznacza furano-2,5-diyl i B oznacza -COOEt;
3) A oznacza -NH2, X oznacza furano-2,5-diyl i B oznacza -SCH3;
4) A oznacza -NH2, X oznacza furano-2,5-diyl i B oznacza -SCH2CH2SCH3;
5) A oznacza -NH2, X oznacza metylenoksykarbonyl i B oznacza -CH(CH3)2.
PL 205 184 B1
W innym szczególnie korzystnym aspekcie, R5 oznacza
X oznacza furano-2,5-diyl i metylenoksykarbonyl i A oznacza -NH2; co najmniej jedna grupa Y oznacza -O-; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki. Szczególnie korzystne są takie związki, w których 1 gdy Y oznacza -O-, to każdą R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, ewentualnie podstawiony fenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et i -CH2OC(O)-iPr;
1 2 3 lub gdy Y oznacza -NR6-, to każdą R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -C(R2)2C(O)OR3 i -C(R4)2COOR3;
1 1 lub gdy Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -O- i -NR6-, to łącznie R1 i R1 oznaczają
V
W' w którym
V wybiera się z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony aryl i ewentualnie podstawiony heteroaryl; i Z, W i W' oznaczają H. Także szczególnie korzystne są takie związki, w których B oznacza
-SCH2CH2CH3.
5
W innym szczególnie korzystnym aspekcie, R5 oznacza
A oznacza -NH2, E i D oznaczają -H, B oznacza n-propyl i cyklopropyl, X oznacza furano-2,5-diyl i metylenoksykarbonyl; co najmniej jedna grupa Y oznacza -O-; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki. Szczególnie korzystne są takie związki, w których R1 wybiera się z grupy obejmującej -H, ewentualnie podstawiony fenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et i -CH2OC(O)-iPr, lub gdy Y oznacza -NR6-, to każdą R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -C(R2)2C(O)OR3 i -C(R4)2COOR3;
lub gdy dowolną z Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -O- i -NR6- i co najmniej jedna Y oznacza -O-, to łącznie R1 i R1 oznaczają
V
w w którym
V wybiera się z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony aryl i ewentualnie podstawiony heteroaryl; i Z, W' i W oznaczają H.
5
W innym szczególnie korzystnym aspekcie, R5 oznacza
PL 205 184 B1
A oznacza -NH2, D oznacza -H, B oznacza n-propyl i cyklopropyl, X oznacza furano-2,5-diyl i metylenoksykarbonyl; co najmniej jedna grupa Y oznacza -O-; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki. Szczególnie korzystne są takie związki, w których gdy Y oznacza -O-, to R1 wybiera się z grupy obejmującej -H, ewentualnie podstawiony fenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et i -CH2OC(O)-iPr;
lub gdy jedna Y oznacza -O- i jej odpowiednia R1 oznacza -fenyl, podczas gdy druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -CH(Me)C(O)OEt, lub gdy co najmniej jedna grupa Y oznacza -O-, to łącznie R1 i R1 oznaczają
V
W' w którym
V wybiera się z grupy obejmują cej ewentualnie podstawiony aryl i ewentualnie podstawiony heteroaryl; a Z, W' i W oznaczają H. Korzystne są związki o wzorze (X):
w którym:
G wybiera się z grupy obejmującej-O- i -S-;
A2, L2, E2 i J2 wybiera się z grupy obejmującej -NR42, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR42, chlorowiec, -COR11, -SO2R3, guanidynyl, amidynyl, aryl, aralkil, alkoksyalkil, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR42, 3
-CN, -S(O)R3, perchlorowcoacyl, perchlorowcoalkil, perchlorowcoalkoksyl, C1-C5 alkil, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkinyl i niższą grupę alicykliczną, lub łącznie L2 i E2 lub E2 i J2 tworzą pierścieniową cykliczną grupę;
X2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę wiążącą, która wiąże R5 do atomu fosforu przez 1-3 atomy, w tym 0-1 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, O i S i w którym atomem związanym z fosforem jest atom węgla;
2 1 1 pod warunkiem, że X2 nie jest podstawiona -COOR2, -SO3R1 lub -PO3R12;
Y wybiera się niezależ nie z grupy obejmują cej-O- i -NR6-;
gdy Y oznacza -O-, to R1 związaną z -O- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawioną grupę alicykliczną gdzie cykliczne ugrupowanie zawiera węglan lub tiowęglan, ewentualnie podstawiony -alkiloaryl, -C(R2)2OC(O)NR22, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -alkilo-S-C(O)R3, -alkilo-S-S-alkilohydroksyl i -alkilo-S-S-S-alkilohydroksyl, gdy Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z -NR6- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR i -cykloalkileno-COOR3;
1 1 lub gdy dowolną z Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -O- i -NR6-, to łącznie R1 i R1 oznaczają -alkilo-S-S-alkil- z wytworzeniem cyklicznej grupy, lub łącznie R1 i R1 oznaczają
V
W' w którym
V, W i W' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil, grupę alicykliczną, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl; lub
PL 205 184 B1
V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy zawierającej 5-7 atomów, ewentualnie 1 heteroatom, podstawionej hydroksylem, acyloksylem, alkoksykarbonyloksylem, lub aryloksykarbonyloksylem związanymi z atomem węgla, który jest odległy o trzy atomy od obu grup Y związanych z fosforem; lub
V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 1 heteroatom, który jest skondensowany z grupą arylową w pozycji beta lub gamma do Y związanej z fosforem;
V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związanym z jednym z atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem;
Z i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl;
W i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3,
-CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2aryl, -CH(arylo)OH, -CH(CH=CR22)OH,
-CH(ChCR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2, i -(CH2)p-SR2;
p oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3; q oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; pod warunkami, że:
a) V, Z, W, W' nie oznaczają wszystkie -H; i
b) gdy Z oznacza -R2, to co najmniej jedna z V, W i W' nie oznacza -H, alkilu, aralkilu lub grupy alicyklicznej;
R2 wybiera się z grupy obejmującej R3 i -H;
R3 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil;
każdą R4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H i alkil, lub łącznie R4 i R4 tworzą cykliczną grupę alkilową;
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil i niższy acyl;
każdą R9 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil i grupę alicykliczną, lub łącznie R9 i R9 tworzą cykliczną grupę alkilową;
R11 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, -NR22 i -OR2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne przedleki i sole.
Korzystną grupą G jest -S-.
2 2 2 4 3
Korzystne grupy A2, L2, E2 i J2 obejmują -H, -NR42, -S-ChN, chlorowiec, -OR3, hydroksyl, -alkilo(OH), aryl, alkiloksykarbonyl, -SR3, niższy perchlorowcoalkil i C1-C5 alkil, lub łącznie L2 i E2 tworzą pierścieniową grupę cykliczną. Korzystniejsze grupy A2, E2, E2 i J2 obejmują -H, -NR42, -S-ChN, chlorowiec, niższy alkoksyl, hydroksyl, niższy alkilo(hydroksy), niższy aryl i C1-C5 alkil, lub łącznie L2 i E2 tworzą pierścieniową grupę cykliczną. Szczególnie korzystnymi grupami J2 są -H i niższy alkil. Szczególnie korzystne grupy A2 obejmują -NH2, -H, chlorowiec i C1-C5 alkil.
Szczególnie korzystne związki obejmują te, w których L2 i E2 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, -S-ChN, niższy alkoksyl, C1-C5 alkil, niższy alkilo(hydroksyl), niższy aryl i chlorowiec lub łącznie L2 i E2 tworzą pierścieniową grupę cykliczną zawierającą dodatkowe 4 atomy węgla.
Korzystne grupy X2 obejmują -alkilo-, -alkenylo-, -alkinylo-, -alkileno-NR4-, -alkileno-O-, alkileno-S-, -C(O)-alkileno- i -alkileno-C(O)-. Korzystniejsze grupy X2 obejmują -alkileno-O-, alkileno-S- i -alkilo-. Szczególnie korzystne grupy X2 obejmują -metylenoksy-.
W jednym aspekcie, korzystne są związki o wzorze X w którym A2 wybiera się z grupy obejmującej -H, -NH2, -CH3, Cl i Br;
L2 oznacza -H, niższy alkil, chlorowiec, niższy alkiloksyl, hydroksyl, -alkenyleno-OH, lub łącznie z E2 tworzy cykliczną grupę obejmującą aryl, cykliczny alkil, heteroaryle, heterocykliczny alkil;
PL 205 184 B1
E2 wybiera się z grupy obejmującej grupy obejmującej H, niższy alkil, chlorowiec, SCN, niższy alkiloksykarbonyl, niższy alkiloksyl, lub wraz z L2 tworzy cykliczną grupę obejmującą aryl, cykliczny alkil, heteroaryl, lub heterocykliczny alkil;
J2 wybiera się z grupy obejmującej H, chlorowiec i niższy alkil;
G oznacza -S-;
X2 oznacza -CH2O-; i co najmniej jedna grupa Y oznacza -O-; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki. Także szczególnie korzystne są takie związki, w których A2 oznacza NH2, G oznacza -S-, L2 oznacza Et, E2 oznacza SCN i J2 oznacza H. Korzystniejsze są takie związki, w których jedna Y oznacza -Oi jej odpowiednia R1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, podczas gdy druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -C(R22)-COOR3. Gdy R1 oznacza -CHR3COOR3, to odpowiednia -NR6-*CHR3COOR3 korzystnie ma stereochemię L.
1
Także korzystniejsze są takie związki, w których jedna Y oznacza -O- i jej odpowiednia R1 oznacza -fenyl, podczas gdy druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -CH(Me)CO2Et.
W zwią zkach o wzorze I i X, korzystnie obie grupy Y oznaczają -O-; lub jedna Y oznacza -Oi jedna Y oznacza -NR6-. Gdy tylko jedna Y oznacza -NR6-, korzystnie Y najbliższa W i W' oznacza -O-. Najkorzystniejsze są przedleki, w których obie grupy Y oznaczają -O-;
W innym szczególnie korzystnym aspekcie, obie grupy Y oznaczają -O- oraz R1 i R1 łącznie oznaczają
V
i V oznacza fenyl podstawiony 1-3 chlorowcami. Szczególnie korzystny jest taki 3-bromo-4-fluorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl i 3,5-dichlorofenyl.
1
W innym szczególnie korzystnym aspekcie, jedna Y oznacza -O- i jej odpowiednia R1 oznacza fenyl, lub fenyl podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -NHC(O)CH3, -F, -Cl, Br, -C(O)OCH2CH3 i -CH3; podczas gdy druga Y oznacza -NR6- i jej odpowiednia R1 oznacza -C(R2)2COOR3; każdą R2 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, -CH3 i -CH2CH3. Korzystniejszym R6 jest -H i R1 związaną z -NH- jest -CH(Me)CO2Et.
Ogólnie, korzystne podstawniki V, Z, W i W' ze wzorów I i X dobiera się tak, że wykazują jedną lub wiele z następujących właściwości:
(1) ułatwiają reakcję utleniania, ponieważ ta reakcja jest prawdopodobnie etapem decydującym o szybkoś ci, a więc musi współ zawodniczyć z procesami eliminacji leku.
(2) zwiększają stabilność w roztworze wodnym i w obecności innych enzymów nie-p450;
(3) polepszają penetrację komórki, np. podstawniki nie są naładowane lub o wysokiej masie cząsteczkowej, ponieważ obie te właściwości mogą ograniczyć doustną biodostępność, jak penetrację komórki;
(4) sprzyjają reakcji β-eliminacji po początkowym utlenianiu wytwarzając produkty o otwartym pierścieniu, które mają jedną lub wiele z następujących właściwości:
a) nie ulegają recyklizacji;
b) podlegają ograniczonej kowalencyjnej hydratacji;
c) sprzyjają β-eliminacji wspomagając usuwanie protonu;
d) hamują reakcje addycji, które tworzą trwałe addukty, np. tioli do początkowego hydroksylowanego produktu lub nukleofilową addycję do karbonylu generowanego po otworzeniu pierścienia; oraz
e) ograniczają metabolizm związków pośrednich reakcji (np. ketonu z otwartym pierścieniem);
(5) prowadzą do nietoksycznego i niemutagennego produktu ubocznego z jedną lub wieloma następującymi cechami. Obie właściwości można zminimalizować stosując podstawniki ograniczające np. addycje Michaela, reakcje
a) donujące elektrony grupy Z zmniejszające polaryzację podwójnego wiązania;
b) grupy W sterycznie blokujące nukleofilową addycję do węgla β;
c) grupy Z eliminujące podwójne wiązanie po reakcji eliminacji przez retautomeryzację (enol >keto) lub hydrolizę (np. enamina);
d) grupy V, które zawierają grupy łączące się z α,β-nienasyconym ketonem z wytworzeniem pierścienia;
PL 205 184 B1
e) grupy Z, które tworzą trwały pierścień poprzez addycję Michaela do podwójnego wiązania; i
f) grupy, które polepszają detoksykację produktu ubocznego przez jedną lub więcej z następujących cech:
(i) ograniczają się do wątroby; i (ii) powodują podatność na reakcje detoksykacji (np. redukcję ketonu); i (6) są zdolne do generowania farmakologicznie czynnego produktu.
W innym aspekcie jest korzystnie, że gdy Y oznacza -O-, to R1 związaną z -O- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawioną grupę alicykliczną, gdzie cykliczne ugrupowanie zawiera węglan lub tiowęglan, ewentualnie podstawiony -alkiloaryl,
-C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -alkilo-S-C(O)R3 i -alkilo-S-S-alkilohydroksyl;
gdy Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z -NR6- wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H,
-[C(R2)2]q-COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, -C(R4)2COOR3 i -cykloalkileno-COOR3;
1 1 lub gdy dowolną z Y wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -O- i -NR6-, to łącznie R1 i R1 oznaczają
V
W' w którym
V, W i W' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil, grupę alicykliczną, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl; lub
V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związanym z jednym z atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem;
Z i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl;
W i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 i -(CH2)p-SR2;
p oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3; q oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
pod warunkami, że:
a) V, Z, W, W' nie oznaczają wszystkie -H; i
b) gdy Z oznacza -R2, to co najmniej jedna z V, W i W' nie oznacza -H, alkilu, aralkilu lub grupy alicyklicznej; i
c) obie grupy Y nie oznaczają -NR6-;
R2 wybiera się z grupy obejmującej R3 i -H;
R3 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil;
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H i niższy alkil.
Korzystniejsze są takie związki, w których, gdy obie grupy Y oznaczają -O-, to R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony benzyl,
-C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 i -H; oraz gdy Y oznacza -NR6-, to R1 związaną z grupą -NR6- wybiera się z grupy obejmującej -C(R4)2-COOR3 i -C(R2)2COOR3; a druga grupa Y oznacza -O- i wówczas R1 związaną z -O- wybiera się z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony aryl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3.
W innym aspekcie, gdy jedna Y oznacza -O-, to jej odpowiednia R1 oznacza fenyl i druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -CH2CO2Et.
PL 205 184 B1
W innym korzystnym aspekcie, gdy jedna Y oznacza -O-, jej odpowiednia R1 oznacza fenyl i druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -C(Me)2CO2Et.
W innym korzystnym aspekcie, gdy jedna Y oznacza -O-, jej odpowiednia R1 oznacza 4-NHC(O)CH3-fenyl i druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -CH2COOEt.
W innym korzystnym aspekcie, gdy jedna Y oznacza -O-, jej odpowiednia oznacza 2-CO2Et-fenyl i druga Y oznacza -NH- i jej odpowiednia R1 oznacza -CH2CO2Et.
W innym korzystnym aspekcie, gdy jedna Y oznacza -O-, to jej odpowiednia R1 oznacza 2-CH3-fenyl i druga Y oznacza -NH i jej odpowiednia R1 oznacza -CH2CO2Et.
W innym aspekcie, korzystne są związki, w których obie grupy Y oznaczają -O- i R1 oznacza aryl lub -C(R2)2-aryl.
Także korzystne są związki, w których obie grupy Y oznaczają O- i co najmniej jedną R1 wybiera się z grupy obejmującej -C(R2)2OC(O)R3 i -C(R2)2OC(O)OR3.
W innym aspekcie, korzystne są zwią zki, w których obie grupy Y oznaczają -O- i co najmniej jedna R1 oznacza -alkilo-S-S-alkilohydroksyl, -alkilo-S-C(O)R3 i -alkilo-S-S-S-alkilohydroksyl, lub łącznie R1 i R1 oznaczają -alkilo-S-S-alkilo- z wytworzeniem cyklicznej grupy.
1
W jednym aspekcie, szczególnie korzystne są związki, w których obie grupy Y oznaczają -O- i R1 oznacza H.
W innym aspekcie, szczególnie korzystne są zwią zki, w których obie grupy Y oznaczają -O- i R= oznacza -CH2OC(O)OEt.
Korzystniejsze są związki, w których co najmniej jedna Y oznacza -O- i łącznie R1 i R1 oznaczają
V
W' w którym
V, W i W' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, aralkil, grupę alicykliczną, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl; lub
V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i podstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związanym z jednym z atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem;
Z i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej jeden heteroatom i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl;
W i W' są połączone ze sobą przez dodatkowe 2-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 0-2 heteroatomy i V musi oznaczać aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl;
Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, i -(CH2)p-SR2;
p oznacza liczbę cał kowitą 2 lub 3; pod warunkami, że:
a) V, Z, W, W' nie oznaczają wszystkie -H;
b) gdy Z oznacza -R2, to co najmniej jedna z V, W i W' nie oznacza -H, alkilu, aralkilu lub grupy alicyklicznej; i
c) obie grupy Y nie oznaczają -NR6-;
R2 wybiera się z grupy obejmującej R3 i -H;
3
R3 wybiera się z grupy obejmującej alkil, aryl, grupę alicykliczną i aralkil;
R6 wybiera się z grupy obejmującej -H i niższy alkil.
1
W innym aspekcie, korzystniejsze są związki, w których jedna Y oznacza -O- i R1 oznacza ewentualnie podstawiony aryl; i druga Y oznacza -NR6-, gdzie R1 na -NR6- wybiera się z grupy obej4 3 2 3 mującej -C(R4)2COOR3 i -C(R2)2C(O)OR3. Szczególnie korzystne są takie związki, w których związaną z -O-jest -fenyl i R1 związaną z -NH- jest -CH(Me)CO2Et, i -NH*CH(Me)CO2Et jest w konfiguracji L.
PL 205 184 B1
Szczególnie korzystne są takie związki, w których R1 związaną z -O- wybiera się z grupy obejmującej fenyl i fenyl podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt i -CH3; i R1 związana z -NR6 jest -C(R2)2COOR3, gdzie R2 i R3 niezależnie oznaczają -H, -CH3 i -Et. Spośród takich związków, gdy R1 związaną z -O- jest fenyl podstawiony -NHAc lub -COOEt, to korzystnie dowolny -NHAc znajduje się w pozycji 4 i dowolny -COOEt znajduje się w pozycji 2. Korzystniejsze są takie związki, w których podstawniki na podstawionym fenylu to 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH3CH3 lub -CH3.
Korzystniejszymi grupami V o wzorze VI są aryl, podstawiony aryl, heteroaryl i podstawiony heteoaryl. Korzystnie Y oznacza -O-. Szczególnie korzystne grupy arylowe i podstawione arylowe obejmują fenyl i fenyl podstawiony 1-3 chlorowcami. Szczególnie korzystne są 3,5-dichlorofenyl, 3-bromo-4-fluorofenyl, 3-chlorofenyl i 3-bromofenyl.
Jest także szczególnie korzystnie gdy V wybiera się z grupy obejmującej monocykliczny heteroaryl i monocykliczny podstawiony heteroaryl zawierający co najmniej jeden atom azotu. Najkorzystniej jest, gdy takim heteroarylem i podstawionym heteroarylem jest odpowiednio 4-pirydyl i 3-bromopirydyl.
Korzystnie jest także, gdy V i Z są połączone ze sobą przez dodatkowe 3-5 atomów z wytworzeniem cyklicznej grupy, ewentualnie zawierającej 1 heteroatom, która jest skondensowana z grupą arylową w pozycji beta lub gamma względem Y związanego z fosforem. W takich związkach korzystnie grupa arylowa jest ewentualnie podstawioną monocykliczną grupą arylową i połączenie pomiędzy Z i pozycją gamma grupy arylowej wybiera się z grupy obejmującej O, CH2, CH2CH2, OCH2 lub CH2O.
W innym aspekcie, korzystnie jest, gdy V i W są połączone ze sobą przez dodatkowe 3 atomy węgla z wytworzeniem ewentualnie podstawionej cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla i monopodstawionej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, acyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, alkilotiokarbonyloksyl i aryloksykarbonyloksyl, związane z jednym z dodatkowych atomów węgla, który jest odległy o trzy atomy od Y związanej z fosforem. W takich związki, korzystniej jest, gdy V i W łącznie tworzą cykliczną grupę wybraną z grupy obejmującej -CH2-CH(OH)-CH2-, CH2CH(OCOR3)-CH2- i -CH2CH(OCO2)R3)-CH2-.
Inną korzystną grupą V jest 1-alken. Utlenianie przez enzymy p450 zachodzi, jak wiadomo, przy węglach benzylowych i allilowych.
W jednym aspekcie, korzystną grupą V jest -H, gdy Z wybiera się z grupy obejmującej -CHR2OH, -CHR2OCOR3 i -CHR2OCO2R3.
W innym aspekcie, gdy V oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl, korzystne grupy Z obejmują -OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -NR22, -OCOR2, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)pOR2 i -(CH2)p-SR2. Korzystniejsze grupy Z obejmują -OR2, -R2, -OCOR2, -OCO2R3, -CH3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 i -(CH2)p-SR2. Najkorzystniejsze grupy Z obejmują -OR2, -H, -OCOR2, -OCO2R3 i -NHCOR2.
Korzystne grupy W i W' obejmują H, R3, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl i podstawiony aryl. Korzystnie, W i W' oznaczają takie same grupy. Korzystniejsze jest, gdy W i W' oznaczają H.
W jednym aspekcie są korzystne przedleki o wzorze VI:
w którym
V wybiera się z grupy obejmującej aryl, podstawiony aryl, heteroaryl i podstawiony heteroaryl, 1-alkenyl i 1-alkinyl. Korzystniejszymi grupami V o wzorze VI są aryl, podstawiony heteroaryl i podstawiony heteroaryl. Korzystnie Y oznacza -O-. Szczególnie korzystne grupy arylowe i podstawione arylowe obejmują fenyl i podstawiony fenyl. Szczególnie korzystne grupy heteroarylowe obejmują monocykliczne podstawione i niepodstawione grupy heteroarylowe. Szczególnie korzystny jest 4-pirydyl i 3-bromopirydyl.
W jednym aspekcie, związki o wzorze VI korzystnie mają grupę Z, która oznacza H, alkil, grupę alicykliczną, hydroksyl, alkoksyl, OC(=O)R, OC(=O)OR lub NHCOR. Korzystne są takie grupy, w których Z obniża skłonność produktu ubocznego, winyloaryloketonu, do podlegania addycji Michaela. Korzystnymi grupami Z są grupy, które donują elektrony do grupy winylowej, co jest znaną strategią zmniejszania skłonności α,β-nienasyconych związków karbonylowych do podlegania addycji Michaela.
PL 205 184 B1
Np., grupa metylowa w podobnej pozycji na akrylamidzie powoduje brak mutagennej aktywności, podczas gdy niepodstawiony analog winylowy jest silnie mutagenny. Inne grupy mogą pełnić podobną funkcję, np. Z = OR, NHAc, itp. Inne grupy mogą także zapobiegać addycji Michaela, szczególnie grupy powodujące usuwanie podwójnego wiązania całkowicie, takie jak Z = OH, -OC(O)R, -OCO2R i NH2, które szybko podlegają retautomeryzacji po reakcji eliminacji. Pewne grupy W i W' są także korzystne w tej roli, ponieważ grupa(grupy) hamują reakcję addycji do węgla β lub destabilizują produkt. Inną korzystną grupą Z jest grupa zawierająca grupę nukleofilową zdolną do addycji do α,βnienasyco-nego podwójnego wiązania po reakcji eliminacji to jest (CH2)pSH lub (CH2)nOH, gdzie p wynosi 2 lub 3. Jeszcze inną korzystną grupą jest grupa związana z V, która jest zdolna do addycji do α,β-nienasy-conego podwójnego wiązania po reakcji eliminacji:
W innym aspekcie korzystne są przedleki o wzorze VII:
w którym
Z wybiera się z grupy obejmującej:
-CHR2OH, -CHR2OCOR3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3 i -CHR2OC(S)OR3.
Korzystnie Y oznacza -O-. Korzystniejsze grupy obejmują -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3 i -CHR2OCO2R3. w innym aspekcie korzystne są przedleki o wzorze VIII:
w którym
Z' wybiera się z grupy obejmującej -OH, -OC(O)R3, -OCO2R3 i -OC(O)SR3;
D4 i D3 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej -H, alkil, OR2, -OH i -OC(O)R3; pod warunkiem, że co najmniej jedna z D4 i D3 oznacza -H. Korzystnie Y oznacza -O-.
W jednej korzystnej odmianie W i Z oznaczają -H, W i V oznaczają ten sam aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl taki, że fosfonianowe ugrupowanie przedleku:
ma płaszczyznę symetrii. Korzystnie Y oznacza -O-.
W innej korzystnej odmianie, W i W' oznaczają H, V wybiera się z grupy obejmującej aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl i Z wybiera się z grupy obejmującej -H, OR2 i -NHCOR2. Korzystniejsze są takie związki, w których Z oznacza -H.
Korzystnie, doustna biodostępność wynosi co najmniej 5%. Korzystniej, doustna biodostępność wynosi co najmniej 10%.
Utlenianie p450 może być wrażliwe na układ stereochemiczny, który może być obecny na fosforze lub na węglu niosącym grupę aromatyczną. Przedleki według niniejszego wynalazku mają dwie formy izomeryczne wokół fosforu. Korzystna jest stereochemia pozwalająca na utlenianie i reakcję eliminacji. Korzystna jest stereochemia cis.
Korzystne związki o wzorze VIII wykorzystują grupę Z', która jest zdolna do podlegania reakcji utleniania dającej nietrwały związek pośredni, który przez reakcje eliminacji rozpada się na odpowiedni
PL 205 184 B1
R5-X-PO32-, R5-X-P(O)NHR6)2 lub R5-X-P(O)(O)(NHR6). Szczególnie korzystną grupą Z' jest OH. Grupy D4 i D3 oznaczają korzystnie wodór, alkil i -OR2, -OC(O)R3, lecz co najmniej jedna z D4 lub D3 musi oznaczać H.
W poniższych przykładach korzystnych związków następujące przedleki są korzystne:
Estry acyloksyalkilowe;
Estry alkoksykarbonyloksyalkilowe;
Estry arylowe;
Estry benzylowe i podstawione benzylowe;
Estry zawierające disiarczek;
Podstawione estry (1,3-dioksolen-2-ono)metylowe;
Podstawione estry 3-ftalidylowe;
Diestry cykliczne [5-hydroksycykloheksano-1,3-diylowe] i postaci z zabezpieczonym hydroksylem; Diestry cykliczne [2-hydroksymetylopropano-1,3-diylowe] i postaci z zabezpieczonym hydroksylem; Cykliczny (1-arylopropano-1,3-diyl);
Monoarylowy ester N-podstawionych monofosforamidanów;
Bis omega podstawione estry laktonowe; i wszystkie mieszane estry powstałe z możliwych kombinacji powyższych;
Korzystniejsze estry są następujące:
Estry bis-piwaloiloksymetylowe;
Estry bis-izobutyryloksymetylowe;
Diestry cykliczne [1-(3-chlorofenylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(3,5-dichlorofenylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(3-bromo-4-fluorofenylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [2-hydroksymetylopropano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [2-acetoksymetylopropan-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [2-metyloksykarbonyloksymetylopropano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-fenylopropano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(2-pirydylo)propano-1,3-diylowe)];
Diestry cykliczne [1-(3-pirydylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(4-pirydylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [5-hydroksycykloheksan-1,3-diylowe] i postaci z zabezpieczonym hydroksylem; Estry bis-benzoilotiometylowe;
Estry bis-benzoilotioetylowe;
Estry bis-benzoiloksymetylowe;
Estry bis-p-fluorobenzoiloksymetylowe;
Estry bis-6-chloronikotynoiloksymetylowe;
Estry bis-5-bromonikotynoiloksymetylowe;
Estry bis-tiofenokarbonyloksymetylowe;
Estry bis-2-furoiloksymetylowe;
Estry bis-3-furoiloksymetylowe;
Estry difenylowe;
Estry bis-(4-metoksyfenylowe);
Estry bis-(2-metoksyfenylowe);
Estry bis-(2-etoksyfenylowe);
Estry mono-(2-etoksyfenylowe);
Estry bis-(4-acetamidofenylowe);
Estry bis-(4-acetoksyfenylowe);
Estry bis-(4-hydroksyfenylowe);
Estry bis-(2-acetoksyfenylowe);
Estry bis-(3-acetoksyfenylowe);
Estry bis-(4-morfolinofenylowe);
Estry bis-[4-(1-triazolofenylowe);
Estry bis-(3-N,N-dimetyloaminofenylowe);
Estry bis-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylowe);
Estry bis-(3-chloro-4-metoksy)benzylowe;
Estry bis-(3-bromo-4-metoksy)benzylowe;
PL 205 184 B1
Estry bis-(3-cyjano-4-metoksy)benzylowe;
Estry bis-(3-chloro-4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(3-bromo-4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(3-cyjano-4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(4-chloro)benzylowe;
Estry bis-(4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(3,5-dimetoksy-4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(3-metylo-4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(benzylowe);
Estry bis-(3-metoksy-4-acetoksy)benzylowe;
Estry bis-(6'-hydroksy-3',4'-ditia)heksylowe;
Estry bis-(6'-acetoksy-3',4'-ditia)heksylowe;
Estry (3,4-ditiaheksan-1,6-diylowe);
Estry bis-(5-metylo-1,3-dioksolen-2-on-4-ylo)metylowe;
Estry bis-(5-etylo-1,3-dioksolen-2-on-4-ylo)metylowe;
Estry bis-(5-t-butylo-1,3-dioksolen-2-on-4-ylo)metylowe;
Estry bis-3-(5,6,7-trimetoksy)ftalidylowe;
Estry bis-(cykloheksyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(izopropyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(etyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(metyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(izopropylotiokarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(fenyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(benzyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(fenylotiokarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(p-metoksyfenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(m-metoksyfenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(o-metoksyfenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(o-metylofenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(p-chlorofenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(1,4-bifenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-[(2-ftalimidoetylo)oksykarbonyloksymetylo];
Estry bis-(N-fenylo-N-metylokarbamoiloksymetylowe);
Estry bis-(2,2,2-trichloroetylowe);
Estry bis-(2-bromoetylowe);
Estry bis-(2-jodoetylowe);
Estry bis-(2-azydoetylowe);
Estry bis-(2-acetoksyetylowe);
Estry bis-(2-aminoetylowe);
Estry bis-(2-N,N-dimetyloaminoetylowe);
Estry bis-(2-aminoetylowe);
Estry bis-(metoksykarbonylometylowe);
Estry bis-(2-aminoetylowe) ;
Estry bis-[N,N-di(2-hydroksyetylokarbamoilometylowe)];
Estry bis-(2-aminoetylowe);
Estry bis-(2-metylo-5-tiazolometylowe);
Estry bis-(bis-2-hydroksyetylocarbamoilometylowe).
O-fenylo-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et) O-fenylo-[N-(1-metoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me) O-(3-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(2-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(4-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(4-acetamidofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(2-etoksykarbonylofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)
PL 205 184 B1
O-fenylo-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et) O-fenylo-[N-(1-metoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me) O-(3-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-acetamidofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-etoksykarbonylofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-fenylo-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(NH-CH2CO2Et) O-fenylo-[N-(metoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(NH-CH2CO2Me) O-(3-chlorofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(2-chlorofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-chlorofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-acetamidofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-etoksykarbonylofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)
Najkorzystniejsze są następujące:
Estry bis-piwaloiloksymetylowe;
Estry bis-izobutyryloksymetylowe;
Diestry cykliczne [1-(3-chlorofenylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(3,5-dichlorofenylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(3-bromo-4-fluorofenylo)propano-1,3-diylowe];
Ester cykliczny (2-hydroksymetylopropano-1,3-diylowy);
Ester cykliczny (2-acetoksymetylopropano-1,3-diylowy);
Ester cykliczny (2-metyloksykarbonyloksymetylopropano-1,3 diylowy);
Ester cykliczny (2-cykloheksylokarbonyloksymetylopropano-1,3 diylowy);
Diestry cykliczne [fenylopropano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(2-pirydylo)propano-1,3-diylowe)];
Diestry cykliczne [1-(3-pirydylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [1-(4-pirydylo)propano-1,3-diylowe];
Diestry cykliczne [5-hydroksycykloheksano-1,3-diylowe] i postaci z zabezpieczonym hydroksylem; Estry bis-benzoilotiometylowe;
Estry bis-benzoilotioetylowe;
Estry bis-benzoiloksymetylowe;
Estry bis-p-fluorobenzoiloksymetylowe;
Estry bis-6-chloronikotynoiloksymetylowe;
Estry bis-5-bromonikotynoiloksymetylowe;
Estry bis-tiofenokarbonyloksymetylowe;
Estry bis-2-furoiloksymetylowe;
Estry bis-3-furoiloksymetylowe;
Estry difenylowe;
Estry bis-(2-metylofenylowe);
Estry bis-(2-metoksyfenylowe);
Estry bis-(2-etoksyfenylowe);
Estry bis-(4-metoksyfenylowe);
Estry bis-(3-bromo-4-metoksybenzylowe);
Estry bis-(4-acetoksybenzylowe);
Estry bis-(3,5-dimetoksy-4-acetoksybenzylowe);
Estry bis-(3-metylo-4-acetoksybenzylowe);
Estry bis-(3-metoksy-4-acetoksybenzylowe);
Estry bis-(3-chloro-4-acetoksybenzylowe);
PL 205 184 B1
Estry bis-(cykloheksyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(izopropyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(etyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(metyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(izopropylotiokarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(fenyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(benzyloksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(fenylotiokarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(p-metoksyfenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(m-metoksyfenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(o-metoksyfenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(o-metylofenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(p-chlorofenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-(1,4-bifenoksykarbonyloksymetylowe);
Estry bis-[(2-ftalimidoetylo)oksykarbonyloksymetylowe];
Estry bis-(6-hydroksy-3,4-ditia)heksylowe;
Estry cykliczne (3,4-ditiaheksan-1,6-diylowe);
Estry bis-(2-bromoetylowe);
Estry bis-(2-aminoetylowe);
Estry bis-(2-N,N-diaminoetylowe);
O-fenylo-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-fenylo-[N-(1-metoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me) O-(3-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(2-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(4-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(4-acetamidofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-(2-etoksykarbonylofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-fenylo-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et) O-fenylo-[N-(1-metoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me) O-(3-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-chlorofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-acetamidofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-etoksykarbonylofenylo)-[N-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)
W powyższych przedlekach gwiazdka (*) na węglu odnosi się do konfiguracji L. O-fenylo-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(NH-CH2CO2Et) O-fenylo-[N-(metoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)-(OPh)(NH-CH2CO2Me) O-(3-chlorofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(2-chlorofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-chlorofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-acetamidofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-etoksykarbonylofenylo)-[N-(etoksykarbonylo)metylo]fosforoamidany (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et).
Poniższe związki o wzorze I, w których R5 oznacza tiazolil, lub oksazolil, lub selenazolil, lub pirazolil, lub imidazolil, lub izoksazolil, lub 1,2,4-triazolil, lub 1,2,4-tiadiazolil, lub 1,2,4-oksadiazolil i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki są korzystne. Te korzystne związki pokazano na strukturach (i)-(iv) poniżej:
PL 205 184 B1
Korzystne związki wymieniono w tablicy 1 poprzez numery przypisane ugrupowaniom A, B, X i Y' w powyższych wzorach i-iv zgodnie z następującą konwencją: A.B.X.Y'. Dla każdego ugrupowania, przypisano struktury liczbie pokazanej w następujących tablicach A, B, X i Y'. Stosuje się następujące terminy: Pr-c oznacza cyklopropyl, Pr-n oznacza n-propyl, Pr-i oznacza izopropyl, Bu-n oznacza n-butyl, Bu-i oznacza izobutyl, Bu-c oznacza cyklobutyl, Bu-s oznacza s-butyl, Bu-t oznacza t-butyl i heksyl-c oznacza cykloheksyl.
Zmienną A wybiera się z grupy obejmującej siedem różnych podstawników.
Grupy A przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a A.
1 2 3 4 5 6 7
A= H NH2 Br Cl F Me CF3
Zmienną B dzieli się na cztery grupy, każda wymieniająca dziewięć różnych podstawników.
Pod stawniki grupy 1 dla zmiennej B przypisu je się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B= H Me Et Pr-n Pr-i Pr-c Br Cl
Pod stawniki grupy 2 dla zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B= F CN CH2Pr-c CH2OMe neopentyl C(O)OMe OEt SMe C(O)SMe
Podstawniki grupy 3 dla zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B= SEt 4-pirydyl Bu-c C(O)OEt NMe2 SPr-n CF3 Bu-n Bu-i
Podstawniki grupy 4 da zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
B= SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i 2-furanyl 2-tienyl OMe CH2SMe Bn
Zmienną X wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników.
Grupy X przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a X.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
x= Furano- -2,5-diyl Pirydyno- -2,6-diyl Oksazolo- -2,5-diyl C(O)-OCH2 C(O)NHCH2 C(O)SCH2 C(O)-N(Me)CH2 NHC(O)CH2 CH2OCH2
Kierune k grup X d efiniuje się jako biegnący od heterocyklu do atomu fosforu, jak pokazano we
wzorze (i), (ii), (iii) i (iv).
Zmienną Y' wybiera się z grupy obejmującej sześć różnych podstawników. Grupy Y' przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a Y
1 2 3 4 5 6
Y'= S O Se NH NMe NEt
PL 205 184 B1
Tablica 1
1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4
1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.4.1 1.1.4.2
1.1.4.3 1.1.4.4 1.1,4.5 1.1.4.6 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.6
1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4
1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.9.1 1.1.9.2
1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6
1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4
1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.5.1 1.2.5.2
1.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.6
1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.5 1.2.7.6 1 2.8.1 1.2.8.2 1.2.9.3 1.2.8.4
1.2.8.5 1.2.8.6 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.3.1.1 1.3.1.2
1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6
1.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.4.1 1,3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4
1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.6.1 1.3.6.2
1.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 1.3.7.6
1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4
1.3.9.5 1.3.9.6 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.2.1 1.4.2.2
1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6
1.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.5.1 1.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4
1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.7.1 1.4.7.2
1.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.4 1.4.8.5 1.4.8.6
1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4
1.5.1.5 1.5.1.6 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.3.1 1.5.3.2
1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6
1.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4
1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.7.1 1.5.7.2 1.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.8.1 1.5.8.2
1.5.8.3 1.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4 1.5.9.5 1.5.9.6
1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.2.1 1.6.2.2 1.6.2.3 1.6.2.4
1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.4.1 1.6.4.2
PL 205 184 B1
1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6
1.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.7.1 1.6.7.2 1.6.7.3 1.6.7.4
1.6.7.5 1.6.7.6 1.6.8.1 1.6.8.2 1.6.8.3 1.6.8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1.6.9.1 1.6.9.2
1.6.9.3 1.6.9.4 1.6.9.5 1.6.9.6 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.4 1.7.1.5 1.7.1.6
1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 1.7.2.6 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.3.3 1.7.3.4
1.7.3.5 1.7.3.6 1.7.4.1 1.7.4.2 1.7,4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.5.1 1.7.5.2
1.7.5.3 1.7.5.4 1.7.5.5 1.7.56 1.7.6.1 1.7.6.2 1,7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.6
1.7.7.1 1.7.7.2 1.7.7.3 1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.8.1 1.7.8.2 1.7.8.3 1.7.8.4
1.7.8.5 1.7.8.6 1.7.9.1 1.7.9.2 1.7.9.3 1.7.9.4 1.7.9.5 1.7.9.6 1.8.1.1 1.8.1.2
1.8.1.3 1.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.8.2.1 1.8.2.2 1.8.2.3 1.8.2.4 1.8.2.5 1.8.2.6
1.8.3.1 1.8,3.2 1.8.3.3 1.8.3.4 1.8.3.5 1.8.3.6 1.8.4.1 1.8.4.2 1.8.4.3 1.8.4.4
1.8.4.5 1.8.4.6 1.8.5.1 1.8.5.2 1.8.5.3 1.8.5.4 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.6.1 1.8.6.2
1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.6.5 1.8.6.6 1.8.7.1 1.8.7.2 1.8.7.3 1.8.7.4 1.8.7.5 1.8.7.6
1.8.8.1 1.8.8.2 1.8.8.3 1.8.8.4 1.8.8.5 1.8.8.6 1.8.9.1 1.8.9.2 1.8.9.3 1.8.9.4
1.8.9.5 1.8.9.6 1.9.1.1 1.9.1.2 1.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.1,6 1.9.2.1 1.9.2.2
1.9.2.3 1.9.2.4 1.9.2.5 1.9.2.6 1.9.3.1 1.9.3.2 1.9.3.3 1.9.3,4 1.9.3.5 1.9.3.6
1,9.4.1 1.9,4.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.4.5 1.9.4.6 1.9.5.1 1.9.5.2 1.9.5.3 1.9.5.4
1.9.5.5 1.9.5.6 1.9.6.1 1.9.6.2 1.9.6.3 1.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.7.1 1.9.7.2
1.9.7.3 1.9.7.4 1.9.7.5 1.9.7.6 1.9.8.1 1.9.8.2 1.9.8.3 1.9.8.4 1.9.8.5 1.9.8.6
1.9.9.1 1.9.9.2 1.9.9.3 1.9.9.4 1.9.9.5 1.9.9.6 2.1.1.1 2.1.1.2 2.1-1.3 2.1.1.4
2.1.1.5 2.1.1.6 2.1.2.1 2.1,2.2 2.1.2.3 2.1.2.4 2.1.2.5 2.1.2.6 2.1.3.1 2.1.3.2
2.1.3.3 2.1.3.4 2.1.3.5 2.1.3.6 2.1,4.1 2.1.4.2 2.1.4.3 2.1.4.4 2.1.4.5 2.1.4.6
2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.5.3 2.1.5.4 2.1.5.5 2.1.5.6 2.1.6.1 2.1.6.2 2.1.6.3 2.1.6.4
2.1.6.5 2.1.6.6 2.1.7.1 2.1.7.2 2.1.7.3 2.1.7.4 2.1.7.5 2.1.7.6 2.1.8.1 2.1.8.2
2.1.8.3 2.1.8.4 2.1.8.5 2.1.8.6 2.1.9.1 2.1.9.2 2.1.9.3 2.1.9.4 2.1.9.5 2.1.9.6
2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.2.3 2.2.2.4
2.2.2.5 2.2.2.Ć 2.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.3 2.2.3.4 2.2.3.5 2.2.3.6 2.2.4.1 2.2.4.2
2.2.4.3 2.2.4.4 2.2.4.5 2.2.4.6 2.2.5.1 2.2.5.2 2.2.5.3 2.2.5.4 2.2,5.5 2.2.5.6
2.2.6.1 2.2.6.2 2.2.6.3 2.2.6.4 2.2.6.5 2.2.6.6 2.2.7.1 2.2.7.2 2.2.7.3 2.2.7.4
2.2.7.5 2.2.7.6 2.2.8.1 2.2.8.2 2.2.8.3 2.2.8.4 2.2.8.5 2.2.8.6 2.2.9.1 2.2.9.2
PL 205 184 B1
2.2.9.3 2.2.9.4 2.2.9.5 2.2.9.6 2.3.1.1 2.3.1.2 2.3.1.3 2.3.1.4 2.3.1.5 2.3.1.6
2.3.2.1 2.3.2.2 2.3.2.3 2.3.2.4 2.3.2.5 2.3.2.6 2.3.3.1 2.3.3.2 2.3.3.3 2.3.3.4
2.3.3.5 2.3.3.6 2.3.4.1 2.3.4.2 2.3.4.3 2.3.4.4 2.3.4.5 2.3.4.6 2.3.5.1 2.3.5.2
2.3.5.3 2.3.5.4 2.3.5.5 2.3.5.6 2.3.6.1 2.3.6.2 2.3.6.3 2,3.6.4 2.3.6.5 2.3,6.6
2.3.7.1 2.3.7.2 2.3.7.3 2.3.7.4 2.3.7.5 2.3.7.6 2,3.8.1 2,3.8.2 2.3.8.3 2.3.8.4
2.3.8.5 2.3.8.6 2.3.9.1 2.3.9.2 2.3,9.3 2.3.9.4 2.3.9.5 2.3.9.6 2.4.1.1 2.4.1.2
2.4.1.3 2.4.1.4 2.4.1.5 2.4.1.6 2.4.2.1 2.4.2.2 2.4.2.3 2.4.2.4 2.4.2.5 2.4.2.6
2.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3 2.4.3.4 2.4.3.5 2.4.3.6 2.4.4.1 2.4.4.2 2.4.4.3 2.4.4.4
2.4.4.5 2.4.4.6 2.4.5.1 2.4.5.2 2.4.5.3 2.4.5.4 2.4.5.5 2.4.5.6 2.4.6.1 2.4.6.2
2.4.6.3 2.4.6.4 2.4.6.5 2.4.6.6 2.4.7.1 2.4.7.2 2.4.7.3 2.4.7.4 2.4,7,5 2.4.7.6
2.4.8.1 2.4.8.2 2.4.8.3 2.4.8.4 2.4.8.5 2.4.8.6 2.4.9.1 2.4.9.2 2.4.9.3 2.4.9.4
2.4.9.5 2.4.9.6 2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1.3 2.5.1.4 2.5.1.5 2.5.1.6 2.5.2.1 2.5.2.2
2.5.2.3 2.5.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 2.5.3.1 2.5.3.2 2.5.3.3 2.5.3.4 2.5.3.5 2.5.3.6
2.5.4.1 2.5.4.2 2.5.4.3 2.5.4.4 2.5.4.5 2.5.4.6 2.5.5.1 2.5.5.2 2.5.5.3 2.5.5.4
2.5.5.5 2.5.5.6 2.5,6.1 2.5.6.2 2.5.6.3 2.5.6.4 2.5.6.5 2.5.6.6 2.5.7.1 2.5.7.2
2.5.7.3 2.5.7.4 2.5.7.5 2.5.7.6 2.5.8.1 2.5.8.2 2.5.8.3 2.5.8.4 2.5.8.5 2.5.8.6
2.5.9.1 2.5.9.2 2.5.9.3 2.5.9.4 2.5.9.5 2.5.9.6 2.6.1.1 2.6.1.2 2.6.1.3 2,6.1,4
2.6.1.5 2.6.1.6 2.6.2.1 2.6.2.2 2.6.2.3 2.6.2.4 2.6.2.5 2.6.2.6 2.6.3.1 2.6.3.2
2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 2.6.3.6 2.6.4.1 2.6.4.2 2.6.4.3 2.6.4.4 2.6.4.5 2.6.4.6
2.6.5.1 2.6.5.2 2.6.5.3 2.6.5.4 2.6.5.5 2.6.5.6 2.6.6.1 2.6.6.2 2.6.6.3 2.6.6.4
2.6.6.5 2.6.6.6 2.6.7.1 2.6.7.2 2.6.7.3 2.6.7.4 2.6.7.5 2.6.7.6 2.6.8.1 2.6.8.2
2.6.8.3 2.6.8.4 2.6.8.5 2.6.8.6 2.6.9.1 2.6.9.2 2.6.9.3 2.6.9.4 2.6.9.5 2.6.9.6
2.7.1.1 2.7.1.2 2.7.1.3 2.7.1.4 2.7.1,5 2.7.1.6 2,7.2.1 2.7.2.2 2.7.2.3 2.7.2.4
2.7.2.5 2.7.2.6 2.7.3.1 2.7.3.2 2.7.3.3 2.7.3.4 2.7.3.5 2.7.3.6 2.7.4.1 2.7.4.2
2.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 2.7.4.6 2.7.5.1 2.7.5.2 2.7.5.3 2,7.5.4 2.7.5.5 2.7.5.6
2.7.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 2.7.6.4 2.7.6.5 2.7.6.6 2.7.7.1 2.7.7.2 2.7.7.3 2.7.7.4
2.7.7.5 2.7.7.6 2.7.8.1 2.7.8.2 2.7.8.3 2.7.8.4 2.7.8.5 2.7.8.6 2.7.9.1 2.7.9.2
2.7.9.3 2.7.9.4 2.7.9.5 2.7.9.6 2.8.1.1 2.8.1.2 2.8.1.3 2.8.1.4 2.8.1.5 2.8.1.6
2.8.2.1 2.8.2,2 2.8.2.3 2.8.2.4 2.8.2.5 2.8.2.6 2.8.3.1 2.8.3.2 2.8.3.3 2.8.3.4
2.8.3.5 2.8.3.6 2.8.4.1 2.8.4.2 2.8.4.3 2.8.4.4 2.8.4.5 2.8.4.6 2.8.5.1 2.8.5,2
PL 205 184 B1
2.8.5.3 2.8.5.4
2.8.7.1 2.8.7.2
2.8.8.5 2.8.8.6
2.9.1.3 2.9.1.4
2.9.3.1 2.9.3.2
2.9.4.5 2.9.4.6
2.9.6.3 2.9.6.4
2.9.8.1 2.9.8.2
2.9.9.5 2.9.9.6
3.1.2.3 3.1.2.4
3.1.4.1 3.1.4.2
3.1.5.5 3.1.5.6
3.1.7.3 3.1.7.4
3.1.9.1 3.1.9.2
3.2.1.5 3.2.1.6
3.2.3.3 3.2.3.4
3.2.5.1 3.2.5.2
3.2.6.5 3.2.6.6
3.2.8.3 3.2.8.4
3.3.1.1 3.3.1.2
3.3.2.5 3.3.2.6
3.3.4.3 3.3.4.4
3.3.6.1 3.3.6.2
3.3.7.5 3.3.7.6
3.3.9.3 3.3.9.4
3.4.2.1 3.4.2.2
3.4.3.5 3.4.3.6
3.4.5.3 3.4.5.4
3.4.7.1 3.4.7.2
3.4.8.5 3.4.8.6
2.8.5.5 2.8.5.6
2.8.7.3 2.8.7.4
2.8.9.1 2.8.9.2
2.9.1.5 2.9.1.6
2.9.3.3 2.9.3.4
2.9.5.1 2.9.5.2
2.9.6.5 2.9.6.6
2.9.8.3 2.9.8.4
3.1.1.1 3.1.1.2
3.1.2.5 3.1.2.6
3.1.4.3 3.1.4.4
3.1.6.1 3.1.6.2
3.1.7.5 3.1.7.6
3.1.9.3 3.1.9.4
3.2.2.1 3.2.2.2
3.2.3.5 3.2.3.6
3.2.5.3 3.2.5.4
3.2.7.1 3.2.7.2
3.2.8.5 3.2.8.6
3.3.1.3 3.3.1.4
3.3.3.1 3.3.3.2
3.3.4.5 3.3.4.6
3.3.6.3 3.3.6.4
3.3.8.1 3.3.8.2
3.3.9.5 3.3.9.6
3.4.2.3 3.4.2.4
3.4.4.1 3.4.4.2
3.4.5.5 3.4.5.6
3.4.7.3 3.4.7.4
3.4.9.1 3.4.9.2
2.8.6.1 2.8.6.2
2.8.7.5 2.8.7.6
2.8.9.3 2.8.9.4
2.9.2.1 2.9.2.2
2.9.3.5 2.9.3.6
2.9.5.3 2.9.5.4
2.9.7.1 2.9.7.2
2.9.8.5 2.9.8.6
3.1.1.3 3.1.1.4
3.1.3.1 3.1.3.2
3.1.4.5 3.1.4.6
3.1.6.3 3.1.6.4
3.1.8.1 3.1.8.2
3.1.9.5 31.9.6
3.2.2.3 3.2.2.4
3.2.4.1 3.2.4.2
3.2.5.5 3.2.5.6
3.2.7.3 3.2.7.4
3.2.9.1 3.2.9.2
3.3.1.5 3:3.1.6
3.3.3.3 3.3.3.4
3.3.5.1 3.3.5.2
3.3.6.5 3.3.6.6
3.3.8.3 3.3.8.4
3.4.1.1 3.4.1.2
3.4.2.5 3.4.2.6
3.4.4.3 3.4.4.4
3.4.6.1 3.4.6.2
3.4.7.5 3.4.7.6
3.4.9.3 3.4.9.4
2.8.6.3 2.8.6.4
2.8.8.1 2.8.8.2
2.8.9.5 2.8.9.6
2.9.2.3 2.9.2.4
2.9.4.1 2.9.4.2
2.9.5.5 2.9.5.6
2.9.7.3 2.9.7.4
2.9.9.1 2.9.9.2
3.1.1.5 3.1.1.6
3.1.3.3 3.1.3.4
3.1.5.1 3.1.5.2
3.1.6.5 3.1.6.6
3.1.8.3 3.1.8.4
3.2.1.1 3.2.1.2
3.2.2.5 3.2.2.6
3.2.4.3 3.2.4.4
3.2.6.1 3.2.6.2
3.2.7.5 3.2.7.6
3.2.9.3 3.2.9.4
3.3.2.1 3.3.2.2
3.3.3.5 3.3.3.6
3.3.5.3 3.3.5.4
3.3.7.1 3.3.7.2
3.3.8.5 3.3.8.6
3.4.1.3 3.4.1.4
3.4.3.1 3.4.3.2
3.4.4.5 3.4.4.6
3.4.6.3 3.4.6.4
3.4.8.1 3.4.8.2
3.4.9.5 3.4.9.6
2.8.6.5 2.8.6.6
2.8.8.3 2.8.8.4
2.9.1.1 2.9.1.2
2.9.2.5 2.9.2.6
2.9.4.3 2.9.4.4
2.9.6.1 2.9.6.2
2.9.7.5 2.9.7.6
2.9.9.3 2.9.9.4
3.1.2.1 3.1.2.2
3.1.3.5 3.1.3.6
3.1.5.3 3.1.5.4
3.1.7.1 3.1.7.2
3.1.8.5 3.1.8.6
3.2.1.3 3.2.1.4
3.2.3.1 3.2.3.2
3.2.4.5 3.2.4.6
3.2.6.3 3.2.6.4
3.2.8.1 3.2.8.2
3.2.9.5 3.2.9.6
3.3.2.3 3.3.2.4
3.3.4.1 3.3.4.2
3.3.5.5 3.3.5.6
3.3.7.3 3.3.7.4
3.3.9.1 3.3.9.2
3.4.1.5 3.4.1.6
3.4.3.3 3.4.3.4
3.4.5.1 3.4.5.2
3.4.6.5 3.4.6.6
3.4.8.3 3.4.8.4
3.5.1.1 3.5.1.2
PL 205 184 B1
3.5.1.3 3.5.1.4 3.5.1.5 3.5.1.6 3.5.2.1 3.5.2.2 3.5.2.3 3.5.2.4 3.5.2.5 3.5.2.6
3.5.3.1 3.5.3.2 3.5.3.3 3.5.3.4 3.5.3.5 3.5.3.6 3.5.4.1 3.5.4.2 3.5.4.3 3.5.4.4
3.5.4.5 3.5.4.6 3.5.5.1 3.5.5.2 3.5.5.3 3.5.5.4 3.5.5.5 3.5.5.6 3,5.6.1 3.5.6,2
3.5.6.3 3.5.6.4 3.5.6.5 3.5.6.6 3.5.7.1 3.5.7.2 3.5.7.3 3.5.7.4 3.5.7.5 3.5.7.6
3.5.8.1 3.5.8.2 3.5.8.3 3.5.8.4 3.5.8.5 3.5.8.6 3.5.9.1 3.5.9.2 3.5.9.3 3.5.9.4
3.5.9.5 3.5.9.6 3.6.1.1 3.6.1.2 3.6.1.3 3.6.1.4 3.6.1.5 3.6.1.6 3.6.2.1 3.6.2.2
3.6.2.3 3.6.2.4 3.6.2.5 3.6.2.6 3.6.3.1 3.6.3.2 3.6.3.3 3.6.3.4 3.6.3.5 3.6.3.6
3.6.4.1 3.6.4.2 3.6.4.3 3.6.4.4 3.6.4.5 3.6.4.6 3.6.5.1 3.6.5.2 3.6.5.3 3.6.5.4
3.6.5.5 3.6.5.6 3.6.6.1 3.6.6.2 3.6.6 3 3.66.4 3.6.6.5 3.6.6.6 3.6.7.1 3.6.7.2
3.6.7/3 3.6.7.4 3.6.7.5 3.6.7.6 3.6.8.1 3.6.8.2 3.6.8.3 3.6.8.4 3.6-8.5 3.6.8.6
3.6.9.1 3.6.9.2 3.6.9.3 3.6.9.4 3.6.9.5 3.6.9.6 3.7.1.1 3.7.1.2 3.7.1.3 3.7.1.4
3.7.1.5 3.7.1.6 3.7.2.1 3.7.2.2 3.7.2.3 3.7.2.4 3.7.2.5 3.7.2.6 3.7.3.1 3.7.3.2
3.7.3.3 3.7.3.4 3.7.3.5 3.7.3.6 3.7.4.1 3.7.4.2 3.7.4.3 3.7.4.4 3.7.4.5 3.7.4.6
3.7.5.1 3.7.5.2 3.7.5.3 3.7.5.4 3.7.5.5 3.7.5.6 3.7.6.1 3.7.6.2 3.7.6.3 3.7.6.4
3.7.6.5 3.7.6.6 3.7.7.1 3.7.7.2 3.7.7.3 3.7.7.4 3.7.7.5 3.7.7.6 3.7.8.1 3.7.8.2
3.7.8.3 3.7.8.4 3.7.8.5 3.7.8.6 3.7.9.1 3.7.9.2 3.7.9.3 3.7.9.4 3.7.9.5 3.7.9.6
3.8.1.1 3.8.1.2 3.8.1.3 3.8.1.4 3.8.1.5 3.8.1.6 3.8.2.1 3.8.2.2 3.8.2.3 3.8,2.4
3.8.2.5 3.8.2.6 3.8.3.1 3.8.3.2 3.8.3.3 3.8.3.4 3.8.3.5 3.8.3.6 3.8.4.1 3.8.4.2
3.8.4.3 3.8.4.4 3.8.4.5 3.8.4.6 3.8.5.1 3.8.5.2 3.8.5.3 3.8.5.4 3.8.5.5 3.8.5.6
3.8.6.1 3.8.6.2 3.8.6.3 3.8.6.4 3.8.6.5 3.8.6.6 3.8.7.1 3.8.7.2 3.8.7.3 3.8.7.4
3.8.7.5 3.8.7.6 3.8.8.1 3.8.8.2 3.8.8.3 3.8.8.4 3.8.8,5 3.8.8.6 3.8.9.1 3.8.9.2
3.8.9.3 3.8.9.4 3.8.9.5 3.8.9.6 3.9.1.1 3.9.1.2 3.9.1.3 3.9.1.4 3.9.1.5 3.9.1.6
3.9.2.1 3.9.2.2 3.9.2.3 3.9.2.4 3.9.2.5 3.9.2.6 3.9.3.1 3.9.3.2 3.9.3.3 3.9.3.4
3.9.3.5 3.9.3.6 3.9.4.1 3,9.4.2 3.9.4,3 3.9.4,4 3.9.4.5 3.9.4.6 3.9.5.1 3.9.5.2
3.9.5.3 3.9.5.4 3.9.5.5 3.9.5.6 3.9.6.1 3.9.6.2 3.9.6.3 3.9.6.4 3.9.6,5 3.9,6.6
3.9.7.1 3.9.7.2 3.9.7.3 3.9.7.4 3.9.7.5 3.9.7.6 3.9.8.1 3.9.8.2 3.9.8.3 3.9.8.4
3.9.8.5 3.9.8.6 3.9.9.1 3.9.9.2 3.9.9.3 3.9.9.4 3.9.9.5 3.9.9.6 4.1.1.1 4.1.1.2
4.1.1.3 4.1.1.4 4.1.1.5 4.1.1.6 4.1.2.1 4.1.2.2 4.1.2.3 4.1.2.4 4.1.2.5 4.1.2.6
4.1.3.1 4.1.3.2 4.1.3.3 4.1.3.4 4.1.3.5 4.1.3.6 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.4.3 4.1.4.4
4.1.4.5 4.1.4.6 4.1.5.1 4.1.5.2 4.1.5.3 4.1.5.4 4.1.5.5 4.1.5.6 4.1.6.1 4.1.6.2
PL 205 184 B1
4.1.6.3 4.1.6.4 4 1.6.5 4.1.6.6 4.1.7.1 4.1.7.2 4.1.7.3 4.1.7.4 4.1.7-5 4.1.7.6
4,1.8.1 4.1 8.2 4.1.8.3 4.1.8,4 4.1.8.5 4.1.8.6 4.1.9.1 4.1.9.2 4.1.9.3 4.1.9.4
4.1.9.5 4.1.9.6 4.2.1.1 4.2.1.2 4.2.1.3 4.2.1.4 4.2.1.5 4.2.1.6 4.2.2.1 4.2.2.2
4.2.2.3 4.2.2.4 4.2.2.5 4.2.2.6 4.2.3.1 4.2.3.2 4.2.3.3 4.2.3.4 4.2.3.5 4.2.3.6
4.2.4.1 4.2.4.2 4.2.4.3 4.2.4.4 4.2.4.5 4.2.4.6 4.2.5.1 4.2.5.2 4.2.5.3 4.2.5.4
4.2.5.5 4.2.5.6 4.2.6.1 4.2.6.2 4.2.6.3 4.2.6.4 4.2.6.5 4.2.6.6 4.2.7.1 4.2.7.2
4.2.7.3 4.2.7.4 4.2.7.5 4.2.7.6 4.2.8.1 4.2.8'.2 4.2.8.3 4.2.8.4 4.2.8.5 4.2.8.6
4.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.9.4 4.2.9.5 4.2.9.6 4.3.1.1 4.3.1.2 4.3.1.3 4.3.1.4
4.3.1.5 4.3.1.6 4.3.2.1 4.3.2.2 4.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.3.3.1 4.3.3.2
4.3.3.3 4.3.3 4 4.3.3.5 4.3.3.6 4.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.4 4.3.4.5 4.3.4.6
4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.3 4.3.5.4 4.3.5.5 4.3.5.6 4.3.6.1 4.3,6.2 4.3.6.3 4.3.6.4
4.3.6.5 4.3.6.6 4.3.7.1 4.3.7.2 4.3.7.3 4.3.7.4 4.3.7.5 4.3.7.6 4.3.8.1 4.3.8.2
4.3.8.3 4,3.8,4 4.3.8.5 4.3,8.6 4.3,9.1 4.3.9.2 4.3,9.3 4.3.9.4 4.3.9.5 4.3.9.6
4.4.1.1 4.4.1.2 4.4.1.3 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.4.2.1 4.4.2.2 4.4.2.3 4.4.2.4
4.4.2.5 4.4.2.6 4.4.3.1 4.4.3.2 4.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 4.4.3.6 4.4.4.1 4.4.4.2
4.4.4.3 4.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4.5.1 4.4.5.2 4.4.5.3 4.4.5.4 4.4.5.5 4.4.5.6
4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.4.6.5 4.4.6.6 4.4.7.1 4.4.7.2 4.4.7.3 4.4.7.4
4.4.7.5 4.4.7.6 4.4.8.1 4.4.8.2 4.4.8.3 4.4.8.4 4.4.8.5 4.4,8.6 4.4.9.1 4.4.9.2
4.4.9.3 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.1.5 4.5.1.6
4.5.2.1 4.5.2.2 4.5.2.3 4.5.2.4 4.5.2.5 4.5.2.6 4.5.3.1 4.5.3.2 4.5.3.3 4.5.3.4
4.5.3.5 4.5.3.6 4.5.4.1 4.5.4.2 4.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.5.1 4.5.5.2
4.5.5.3 4.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.3 4.5.6.4 4.5.6.5 4.5.6.6
4.5.7.1 4.5.7.2 4.5.7.3 4.5.7.4 4.5.7,5 4.5.7.6 4.5.8.1 4.5.8.2 4.5.8.3 4.5.8.4
4.5.8.5 4.5.8.6 4.5.9.1 4.5.9.2 4.5.9.3 4.5.9.4 4.5.9.5 4.5.9.6 4.6.1.1 4.6.1.2
4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.6 4.6.2.1 4.6.2.2 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 4.6.2.6
4.6.3.1 4.6.3.2 4.6.3.3 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6.4.1 4.6.4.2 4.6.4.3 4.6.4.4
4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.5.1 4.6.5.2 4.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.5 4.6.5.6 4.6.6.1 4.6.6.2
4.6.6.3 4.6.6.4 4.6.6.5 4.6.6.6 4.6.7.1 4.6.7.2 4.6.7.3 4.6.7.4 4.6.7.5 4.6.7.6
4.6.8.1 4.6.8.2 4.6.8.3 4.6.8.4 4.6.8.5 4.6.8.6 4.6.9.1 4.6.9.2 4.6.9.3 4.6.9.4
4.6.9.5 4.6.9.6 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.2.1 4.7.2.2
PL 205 184 B1
4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4,7.2.6 4.7.3.1 4.7.3.2 4.7.3.3 4.7.3.4 4.7.3.5 4.7.3.6
4.7.4,1 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5 4.7,4.6 4.7.5.1 4.7.5.2 4.7.5.3 4.7.5.4
4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.6.1 4.7.6.2 4.7.6.3 4.7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6 4.7.7.1 4.7.7.2
4.7.7.3 4.7.7.4 4.7.7.5 4.7.7.6 4.7.8.1 4.7.8.2 4.7.8.3 4.7.8.4 4.7.8.5 4.7.8.6
4.7.9.1 4.7.9.2 4.7.9.3 4.7.9.4 4.7.9.5 4.7.9.6 4.8.1.1 4.8.1.2 4.8.1.3 4.8.1,4
4.8.1.5 4.8.1.6 4.8.2.1 4.8.2.2 4.8.2.3 4.8.2.4 4.8.2.5 4.8.2.6 4.8.3.1 4.8.3.2
4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5 4.8.3.6 4.8.4.1 4.8.4.2 4.8.4.3 4.8.4.4 4.8.4.5 4.8.4,6
4.8.5.1 4.8.5.2 4.8.5.3 4.8.5.4 4.8.5.5 4.8.5.6 4.8.6.1 4.8,6,2 4.8.6.3 4.8.6.4
4.8.6.5 4.8.6.6 4,8.7.1 4.8.7,2 4.8.7.3 4.8.7.4 4.8.7.5 4.8.7.6 4.8.8.1 4.8.8.2
4.8.8.3 4.8.8.4 4.8.8.5 4.8.8.6 4.8.9.1 4.8.9.2 4.8.9.3 4.8.9.4 4.8.9.5 4.8.9.6
4.9.1.1 4.9,1.2 4.9.1,3 4.9.1.4 4.9.1.5 4.9.1.6 4.9.2.1 4.9.2.2 4.9.2.3 4.9.2.4
4.9.2.5 4.9.2.6 4.9.3.1 4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.9.4.1 4.9,4.2
4.9.4.3 4.9.4.4 4.9.4.5 4.9.4.6 4.9.5.1 4.9.5.2 4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5 4.9.5.6
4.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3 4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6,6 4.9.7.1 4.9.7.2 4.9.7.3 4.9.7.4
4.9.7.5 4.9.7.6 4.9.8.1 4.9.8.2 4.9.8.3 4.9.8.4 4.9.8.5 4.9.8.6 4.9.9.1 4.9.9.2
4.9.9.3 4.9.9.4 4.9.9.5 4.9.9.6 5.1.1.1 5.1.1.2 5.1.1.3 5.1.1.4 5.1-1.5 5 1.1.6
5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3 5.1.2.4 5.1.2,5 5.1.2.6 5.1.3.1 5.1.3.2 5.1.3.3 5.1.3.4
5.1.3.5 5.1.3.6 5.1.4.1 5.1.4.2 5.1.4.3 5.1.4.4 5.1.4.5 5.1.4.6 5.1.5.1 5.1.5.2
5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5 5.1.5.6 5,1.6.1 5.1.6.2 5.1.6.3 5.1.6.4 5.1.6.5 5.1.6.6
5.1.7.1 5.1.7.2 5.1.7.3 5,1.7.4 5.1.7.5 5.1.7.6 5.1.8.1 5.1.8.2 5.1.8.3 5.1.8.4
5.1.8.5 5.1.8.6 5.1.9.1 5.1.9.2 5.1.9.3 5.1.9.4 5.1.9.5 5.1.9.6 5.2.1.1 5.2.1.2
5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.1.5 5.2.1.6 5.2.2.1 5.2,2.2 5.2.2.3 5.2.2.4 5.2.2.5 5.2.2.6
5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.3.4 5.2.3.5 5.2.3.6 5.2.4.1 5.2.4.2 5.2,4.3 5.2.4.4
5.2.4.5 5.2.4.6 5.2.5,1 5.2.5.2 5.2.5.3 5.2.5.4 5.2.5.5 5.2.5.6 5.2.6.1 5.2.6.2
5.2.6.3 5.2.6.4 5.2.6.5 5.2.6.6 5.2.7.1 5.2.7.2 5.2.7.3 5.2.7.4 5.2.7.5 5.2.7.6
5.2.8.1 5.2.8.2 5.2.8.3 5.2.8.4 5.2.8.5 5.2.8.6 5.2.9.1 5.2.9.2 5.2.9.3 5.2.9.4
5.2.9.5 5.2.9.6 5.3.1.1 5.3.1.2 5.3.1.3 5.3.1.4 5.3.1.5 5.3.1.6 5.3.2.1 5.3.2.2
5,3.2.3 5.3.2.4 5.3.2.5 5.3.2.6 5.3.3.1 5.3.3.2 5.3.3.3 5.3.3.4 5.3.3.5 5.3.3.6
5.3.4.1 5.3.4.2 5.3.4.3 5.3.4.4 5.3.4.5 5.3.4.6 5.3.5.1 5.3.5.2 5.3.5.3 5.3.5.4
5.3.5.5 5.3.5.6 5.3.6.1 5.3.6.2 5.3.6.3 5.3.6.4 5.3.6,5 5.3.6.6 5.3.7.1 5.3.7.2
PL 205 184 B1
5.3.7.3 5.3.7.4 5.3,7.5 5.3.7.6 5.3.8.1 5.3,8.2 5.3.8.3 5.3.8.4 5.3.8.5 5.3.8.6
5.3.9.1 5.3.9.2 5.3.9.3 5.3.9.4 5.3.9.5 5.3.9.6 5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.1.3 5.4.1.4
5.4.1.5 5.4.1.6 5.4.2.1 5.4.2.2 5.4.2.3 5.4.2.4 5.4.2.5 5.4.2.6 5.4.3.1 5.4.3.2
5.4.3.3 5.4.3.4 5.4.3.5 5.4.3.6 5.4.4.1 5.4.4.2 5.4.4.3 5.4.4.4 5.4.4.5 5.4.4.6
5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3 5.4.5.4 5.4.5.5 5.4.5.6 5.4.6.1 5.4.6.2 5.4.6.3 5.4.6.4
5.4.6.5 5.4.6.6 5.4.7.1 5.4.7.2 5.4.7.3 5.4.7.4 5.4.7.5 5.4.7.Ć 5.4.8.1 5.4.8.2
5.4.8.3 5.4.8.4 5.4.8.5 5.4.8.6 5.4.9.1 5.4.9.2 5.4.9.3 5.4.9.4 5.4.9.5 5.4.9.6
5.5.1.1 5.5.1.2 5.5.1.3 5.5.1.4 5.5.1.5 5.5-1.6 5.5.2.1 5.5.2.2 5.5.2.3 5.5.2.4
5.5.2.5 5.5.2.6 5.5.3.1 5.5.3.2 5.5.3.3 5.5.3.4 5.5.3.5 5.5,3.6 5.5.4.1 5.5.4.2
5.5.4.3 5.5.4.4 5.5.4.5 5.5.4.6 5.5.5.1 5.5.5.2 5.5.5.3 5.5.5.4 5.5.5.5 5.5.5.6
5.5.6.1 5.5.6.2 5.5.6.3 5.5.6.4 5.5.6.5 5.5.6.6 5.5.7.1 5.5.7.2 5.5.7.3 5.5.7.4
5.5.7.5 5.5.7.6 5.5.8.1 5.5.8.2 5.5.8.3 5.5.8.4 5.5.8.5 5.5.8.6 5.5.9.1 5.5.9.2
5.5.9.3 5.5.9.4 5.5.9.5 5.5.9.6 5.6.1.I 5.6.1.2 5.6.1.3 5.6.1.4 5.6.1.5 5.6.1.6
5.6.2.1 5.6.2.2 5,6.2.3 5.6.2.4 5.6.2.5 5.6.2.6 5.6.3.1 5.6.3.2 5.6.3.3 5.6.3.4
5.6.3.5 5.6.3.6 5.6.4.1 5.6.4.2 5.6.4.3 5.6.4.4 5.6.4.5 5.6.4.6 5.6.5.1 5.6.5.2
5.6.5.3 5.6.5.4 5.6.5.5 5.6.5.6 5.6.6.1 5.6.6.2 5.6.6.3 5.6.6.4 5.6,6.5 5.6.6.6
5.6.7.1 5.6.7.2 5.6.7.3 5.6.7.4 5.6.7.5 5.6.7.6 5.6.8.1 5.6.8.2 5.6.8.3 5.6.8.4
5.6.8.5 5.6.8.6 5.6.9.1 5.6.9.2 5.6.9.3 5.6.9.4 5.6.9.5 5.6.9.6 5.7.1.1 5.7.1.2
5.7.1,3 5.7.1.4 5.7.1.5 5.7.1.6 5.7.2.1 5.7.2.2 5.7.2.3 5.7.2.4 5.7.2.5 5.7.2.6
5.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3 5.7.3.4 5.7.3.5 5.7.3.6 5.7.4.1 5.7.4.2 5.7.4.3 5.7.4.4
5.7.4.5 5.7.4.6 5.7.5.1 5.7.5.2 5.7.5.3 5.7.5.4 5.7.5.5 5.7.5.6 5.7.6.1 5.7.6.2
5.7.6.3 5,7.6.4 5.7.6.5 5.7.6.6 5.7.7.1 5.7.7.2 5.7.7.3 5.7.7.4 5.7.7.5 5.7.7.6
5.7.8.1 5.7.8.2 5.7.8.3 5.7.8.4 5.7.8.5 5.7.8.6 5.7.9.1 5.7,9.2 5.7.9.3 5.7.9.4
5.7.9.5 5.7.9.6 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5.8.1.4 5.8.1.5 5.8.1.6 5.8.2.1 5.8.2.2
5.8.2.3 5.8.2.4 5.8.2.5 5.8.2.6 5.8.3.1 5.8.3.2 5.8.3.3 5.8.3.4 5.8.3.5 5.8.3.6
5.8.4.1 5.8.4.2 5.8.4.3 5.8.4.4 5.8.4.5 5.8.4.6 5.8.5.1 5.8.5.2 5.8.5.3 5.8.5.4
5.8.5.5 5.8.5.6 5.8.6.1 5.8.6.2 5.8.6.3 5.8.6.4 5.8.6.5 5.8.6.6 5.8.7.1 5.8.7.2
5,8.7.3 5.8.7.4 5.8.7.5 5,8,7.6 5.8.8.1 5.8.8.2 5.8.8.3 5.8.8.4 5.8.8.5 5.8.8.6
5.8.9.1 5.8.9.2 5.8.9.3 5.8.9.4 5.8.9.5 5.8.9.6 5.9.1.1 5.9.1.2 5.9.1.3 5.9.1.4
5.9.1.5 5.9.1.6 5.9.2.1 5.9.2.2 5.9.2.3 5.9.2.4 5.9.2.5 5.9.2.6 5.9.3.1 5.9.3.2
PL 205 184 B1
5.9.3.3 5.9.3.4 5.9.3.5 5.9.3.6 5.9.4.1 5.9.4.2 5,9.4.3 5.9.4.4 5.9.4.5 5.9.4.6
5.9.5.1 5.9.5.2 5.9.5.3 5.9.5.4 5.9.5.5 5.9.5.6 5.9.6.1 5.9.6.2 5.9.6.3 5.9.6.4
5.9.6,5 5.9.6.6 5.9.7.1 5.9.7.2 5.9.7.3 5.9.7.4 5.9.7.5 5.9.7.6 5.9.8.1 5.9.8.2
5,9.8.3 5.9.8.4 5.9.8.5 5.9.8.6 5.9.9.1 5.9.9.2 5.9.9.3 5.9.9.4 5.9.9.5 5.9.9.6
6.1.1.1 6.1.1.2 6.1.1.3 6.1.1.4 6.1.1.5 6.1.1.6 6.1.2.1 6.1.2.2 6.1.2.3 6.1.2.4
6.1.2.5 6.1.2.6 6.1.3.1 6.1.3.2 6.1.3.3 6.1.3.4 6.1.3.5 6.1.3.6 6.1.4.1 6.1.4.2
6.1.4.3 6.1.4.4 6.1.4,5 6.1.4.6 6.1.5.] 6.1.5.2 6.1.5.3 6.1.5.4 6.1.5.5 6.1.5.6
6.1.6.1 6.1.6.2 6.1.6.3 6.1.6.4 6.1.6.5 6.1.6.6 6.1.7.1 6.1,7.2 6.1.7.3 6.1.7.4
6.1.7.5 6.1.7.6 6.1.8.1 6.1.8.2 6.1.8.3 6.1-8.4 6.1.8.5 6.1.8.6 6.1.9.1 6.1.9.2
6.1.9.3 6.1.9.4 6.1.9.5 6.1.9.6 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1.4 6.2.1.5 6.2.1.6
6.2.2.1 6.2.2.2 6.2.2.3 6.2.2.4 6.2.2.5 6.2.2.6 6.2.3.1 6.2.3.2 6.2.3.3 6.2.3.4
6.2.3.5 6.2.3,6 6.2.4.1 6.2.4.2 6.2.4.3 6.2.4.4 6.2.4.5 6.2.4.6 6.2.5.1 6.2.5.2
6.2.5.3 6.2.5.4 6.2.5.5 6.2.5.6 6.2.6.1 6.2.6.2 6,2.6.3 6.2.6.4 6.2.6.5 6.2.6.6
6.2,7.1 6.2.7.2 6.2.7.3 6.2.7.4 6.2.7.5 6.2.7.6 6.2.8.1 6.2.8.2 6.2.8.3 6.2.8.4
6.2.8.5 6.2.8.6 6.2.9.1 6.2.9.2 6.2.9.3 6.2.9.4 6.2.9.5 6.2.9.6 6.3.1.1 6.3.1.2
6,3.1.3 6.3.1.4 6.3.1.5 6.3.1.6 6.3.2.1 6.3.2.2 6.3.2.3 6.3.2.4 6.3.2.5 6.3.2.6
6.3.3.1 6.3.3.2 6.3.3.3 6.3.3.4 6.3.3.5 6,3.3,6 6.3.4.1 6.3.4.2 6.3.4.3 6.3.4.4
6.3.4.5 6.3.4.6 6.3.5.1 6.3.5.2 6.3.5,3 6.3.5.4 6.3.5.5 6.3.5.6 6.3.6.1 6.3.6.2
6.3.6.3 6.3.6.4 6.3.6.5 6.3.6.6 6.3.7.1 6.3.7.2 6.3.7.3 6.3.7.4 6.3.7.5 6.3.7.6
6.3.8.1 6.3.8.2 6.3.8.3 6.3.8.4 6.3.8.5 6.3.8.6 6.3.9.1 6.3.9.2 6.3.9.3 6.3,9.4
6.3.9.5 6.3.9.6 6.4.1.1 6.4.1.2 6.4.1.3 6.4.1.4 6.4.1.5 6.4.1.6 6.4.2.1 6.4.2.2
6.4.2.3 6.4.2.4 6.4.2.5 6.4.2.6 6.4.3.1 6.4.3.2 6.4.3.3 6.4.3.4 6.4.3.5 6.4.3.6
6.4.4.1 6.4.4.2 6.4.4.3 6.4.4.4 6.4.4.5 6.4.4.6 6.4.5.1 6.4.5.2 6.4.5.3 6.4,5.4
6.4.5.5 6.4.5.6 6.4.6,1 6.4,6.2 6.4.6.3 6.4.6.4 6.4.6.5 6.4.6.6 6.4.7.1 6.4.7.2
6.4.7.3 6.4.7.4 6.4.7.5 6.4.7.6 6.4.8.1 6.4.8.2 6.4.8.3 6.4.8.4 6.4.8.5 6.4.8.6
6.4.9.1 6.4.9.2 6.4.9.3 6.4.9.4 6.4.9.5 6.4.9,6 6.5.1.1 6.5.1.2 6.5.1.3 6.5.1.4
6.5.1.5 6.5.1.6 6.5.2.1 6.5.2.2 6.5.2.3 6.5.2.4 6,5.2.5 6.5.2.6 6.5.3.1 6.5.3.2
6.5.3.3 6.5.3.4 6.5.3.5 6.5.3.6 6.5.4.1 6.5.4.2 6.5.4.3 6.5.4.4 6.5.4.5 6.5.4.6
6.5.5.1 6.5.5.2 6.5.5.3 6.5.5.4 6.5.5.5 6.5.5.6 6.5.6.1 6.5.6.2 6.5.6.3 6.5.6.4
6.5.6.5 6.5.6.6 6.5.7.1 6.5.7.2 6.5.7.3 6.5.7.4 6.5.7.5 6.5.7.6 6.5.8.1 6.5.8.2
PL 205 184 B1
6.5.8.3 6.5.8.4 6,5.8.5 6.5.8.6 6.5.9.1 6.5.9.2 6.5.9.3 6.5.9.4 6.5.9.5 6.5.9.6
6.6.1.1 6.6.1.2 6.6.1.3 6.6.1.4 6.6.1.5 6.6.1.6 6.6.2.1 6.6.2.2 6.6.2.3 6,6.2.4
6.6.2.5 6.6.2.6 6.6.3.1 6.6.3.2 6.6.3.3 6.6.3.4 6.6.3.5 6.6.3.6 6.6.4.1 6.6.4.2
6.6.4.3 6.6.4.4 6.6.4.5 6.6.4.6 6.6.5.1 6.6.5.2 6.6.5.3 6.6.5.4 6.6.5.5 6.6.5.6
6.6.6.1 6.6.6.2 6,6.6.3 6.6.6.4 6.6.6.5 6.6.6.6 6.6.7.1 6.6.7.2 6.6.7.3 6.6.7.4
6.6.7.5 6.6.7.6 6.6.8.1 6.6.8.2 6.6.8.3 6.6.8.4 6.6.8.5 6.6.8.6 6.6.9.1 6.6.9.2
6.6.9.3 6.6.9.4 66.9.5 66.9.6 6.7.1.1 6.7.1.2 6.7.1.3 6.7.1.4 6.7.1.5 6.7.1.6
6.7.2.1 6.7.2.2 6.7.2.3 6.7.2.4 6.7.2.5 6.7.2.6 6.7.3.1 6.7.3.2 6.7.3.3 6.7.3.4
6.7.3.5 6.7.3.6 6.7.4.1 6.7.4.2 6.7.4.3 6.7.4.4 6.7.4.5 6.7.4.6 6.7.5.1 6.7.5.2
6.7.5.3 6.7.5.4 6.7.5.5 6.7.5.6 6.7.6.1 6.7.6.2 6.7.6.3 6.7.6.4 6.7.6.5 6,7.6.6
6.7.7.1 6.7.7.2 6.7.7.3 6.7.7.4 6.7.7.5 6.7.7.6 6.7.8.1 6.7.8.2 6.7.8.3 6.7.8.4
6.7.8.5 6.7.8.6 6.7.9.1 6.7.9.2 6.7.9.3 6.7.9.4 6.7.9.5 6.7.9.6 6.8.1.1 6.8.1.2
6.8.1,3 6,8.1.4 6.8.1.5 6.8.1.6 6.8.2.1 6.8.2.2 6.8.2.3 6.8.2.4 6.8.2.5 6.8.2.6
6.8.3.1 6.8.3.2 6.8.3.3 6.8.3.4 6.8.3.5 6.8.3.6 6.8.4.1 6.8.4.2 6.8.4.3 6.8.4.4
6.8.4.5 6.8.4.6 6.8.5.1 6.8.5.2 6.8.5.3 6.8.5.4 6.8.5.5 6.8.5.6 6.8.6.1 6.8.6.2
6.8.6.3 6.8.6.4 6.8.6.5 6.8.6.6 6.8.7.1 6.8.7.2 6.8.7.3 6.8.7.4 6.8.7.5 6.8.7.6
6.8.8.1 6.8.8.2 6.8.8.3 6.8.8.4 6.8,8.5 6.8.8,6 6.8.9.1 6.8.9.2 6.8.9.3 6.8.9.4
6.8.9.5 6.8.9.6 6.9.1.1 6.9.1-2 6.9.1.3 6.9.1.4 6.9.1.5 6.9.1.6 6.9.2.1 6.9.2.2
6.9.2.3 6.9.2.4 6.9.2.5 6.9.2.6 6.9.3.1 6.9.3.2 6.9.3.3 6.9.3.4 6.9.3.5 6.9.3.6
6.9.4.1 6.9.4.2 6.9.4.3 6.9.4.4 6.9.4.5 6.9.4,6 6.9.5.1 6.9.5.2 6.9.5.3 6.9.5.4
6.9.5.5 6.9.5.6 6.9.6.1 6.9.6.2 6.9,6.3 6.9.6.4 6.9.6.5 6.9.6.6 6.9.7.1 6.9.7.2
6.9.7.3 6.9.7.4 6.9.7 5 6.9.7 6 6.9.8 1 6.9.8.2 6.9.8,3 6.9.8.4 6.9.8.5 6.9.8.6
6.9.9.1 6.9.9.2 6.9.9.3 6.9.9.4 6.9.9.5 6.9.9.6 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1-1.3 7.1.1.4
7.1.1.5 7.1.1.6 7.1.2.I 7.1.2.2 7.1.2.3 7.1.2.4 7.1.2.5 7.1.2.6 7.1.3.1 7.1.3.2
7.1.3.3 7.1.3.4 7.1.3.5 7.1.3.6 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 7.1.4.4 7.1.4.5 7.1.4.6
7.1.5.1 7.1.5.2 7.1.5.3 7.1.5.4 7.1.5.5 7.1.5.6 7.1.6.1 7.1.6.2 7.1.6.3 7.1.6.4
7.1.6.5 7.1.6.6 7.1.7.1 7.1.7.2 7.1.7.3 7.1.7.4 7.1.7.5 7.1.7.6 7.1.8.1 7.1.8.2
7.1.8.3 7.1.8.4 7.1.8.5 7.1.8.6 7.1.9.1 7.1.9.2 7.1.9.3 7.1.9.4 7.1.9.5 7.1 9.6
7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.3 7.2.1.4 7,2.1.5 7.2.1.6 7,2.2.1 7.2.2.2 7.2.2.3 7.2.2.4
7.2.2.5 7.2.2.6 7.2.3.1 7.2.3.2 7.2.3.3 7,2.3.4 7.2.3.5 7.2.3.6 7.2.4.1 7.2.4.2
PL 205 184 B1
7.2.4.3 7.2.4.4 7.2.4.5 7.2.4.6 7.2.5.1 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.5.4 7.2.5.5 7.2.5.6
7.2.6.1 7.2.6.2 7.2.6.3 7.2.6.4 7.2.6.5 7.2.6.6 7.2.7.1 7.2.7.2 7.2.7.3 7.2.7.4
7.2.7.5 7,2.7.6 7.2.8.1 7.2.8.2 7.2.8.3 7.2.8.4 7.2.8.5 7.2.8.6 7.2.9.1 7.2.9.2
7.2.9.3 7.2.9.4 7.2.9 5 7.2.9.6 7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.3 7.3.1.4 7.3.1.5 7.3.1.6
7.3.2.1 7.3.2.2 7.3.2.3 7.3.2.4 7.3.2.5 7.3.2.6 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3.3 7.3.3.4
7.3.3.5 7.3.3.6 7.3.4.1 7.3.4.2 7.3.4.3 7.3.4.4 7.3.4.5 7.3.4.6 7.3.5.1 7.3.5.2
7.3.5.3 7,3.5.4 7.3.5.5 7.3.5.6 7.3.6.1 7.3.6.2 7.3.6.3 7.3.6.4 7.3.6.5 7.3.6.6
7.3.7.1 7.3.7.2 7.3.7.3 7.3.7.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.8.1 7.3.8.2 7.3.8.3 7.3.8.4
7.3.8.5 7.3.8.6 7.3.9.1 7.3,9.2 7,3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.5 7.3-9.6 7.4.1.1 7.4.1.2
7.4.1.3 7.4.1.4 7.4.1.5 7.4.1.6 7.4.2.1 7.4.2.2 7.4.2.3 7.4.2.4 7.4.2.5 7.4.2.6
7.4.3.1 7.4.3.2 7.4.3.3 7.4.3.4 74.3.5 7.4.3.6 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.4
7.4.4.5 7.4.4.6 7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5 7.4.5.6 7.4.6.1 7.4.6.2
7.4.6.3 7.4.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.4.7.1 7.4.7.2 7.4.7.3 7.4.7.4 7.4.7.5 7.4.7.6
7.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3 7.4.8.4 7.4.8.5 7.4.8.6 7.4.9.1 7.4.9.2 7.4.9.3 7,4.9.4
7.4.9.5 7.4.9.6 7.5.1.1 7.5.1.2 7.5.1.3 7.5.1.4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.2.1 7.5.2.2
7.5.2.3 7.5.2.4 7.5.2.5 7.5.2.6 7.5.3.1 7.5.3.2 7.5.3.3 7.5.3.4 7.5.3.5 7.5.3.6
7.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.5 7.5.4.6 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.4
7.5.5.5 7.5.5.6 7.5.6.1 7.5,6.2 7.5.6.3 7.5.6.4 7.5.6.5 7.5.6.6 7.5.7.1 7.5.7.2
7.5.7.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 7.5.8.6
7.5.9.1 7.5.9.2 7.5.9.3 7.5.9.4 7.5.9.5 7.5.9.6 7.6.1.1 7.6.1.2 7.6.1.3 7.6.1.4
7.6.1.5 7.6.1.6 7.6.2.1 7.6.2.2 7.6.2.3 7.6.2.4 7.6.2.5 7.6.2.6 7.6.3.1 7.6.3.2
7.6.3.3 7.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.4.1 7.6.4.2 7.6.4.3 7.6.4.4 7.6.4.5 7.6.4.6
7.6.5.1 7.6.5.2 7.6.5.3 7.6.5.4 7.6.5.5 7.6.5.6 7.6.6.1 7.6.6.2 7.6.6.3 7.6.6.4
7.6.6.5 7.6.6.6 7.6.7.1 7.6.7.2 7.6.7.3 7.6.7.4 7.6.7.5 7.6.7.6 7.6.8.1 7.6.8.2
7.6.83 7.6.8.4 7.6.8.5 7.6.8.6 7.6.9.1 7.6.9.2 7.6.9.3 7.6.9.4 7.6.9.5 7.6.9.6
7.7.1.1 7.7.1.2 7.7.1.3 7.7.1.4 7.7.1.5 7.7.1.6 7.7.2.1 7.7.2.2 7.7.2.3 7.7.2.4
7.7.2.5 7.7,2.6 7.7.3.1 7.7.3.2 7.7.3.3 7.7.3.4 7.7.3.5 7.7.3.6 7.7.4.1 7.7.4.2
7.7.4.3 7.7.4.4 7.7.4.5 7.7.4.6 7.7.5.1 7.7.5.2 7.7.5.3 7.7.5.4 7.7.5.5 7.7.5.6
7.7.6.1 7.7.6.2 7.7.6.3 7.7.6.4 7.7.6.5 7.7.6.6 7.7.7.1 7.7.7.2 7.7.7.3 7.7.7.4
7.7.7.5 7.7.7.6 7.7.8.1 7.7.8.2 7.7.8.3 7.7.8.4 7.7.8.5 7.7.8.6 7.7.9.1 7.7.9.2
PL 205 184 B1
7.7.9.3 7.7.9.4 7.7.9.5 7.7.9.6 7.8.1.1 7.8.1.2 7.8.1.3 7.8.1.4 7.8.1.5 7.8.1.6
7.8.2.1 7.8.2.2 7.8.2.3 7.8.2.4 7.8.2.5 7.8.2.6 7.8.3.1 7.8.3.2 7.8.3.3 7.8.3.4
7.8.3.5 7.8.3.6 7.8.4.1 7.8.4.2 7.8.4.3 7.8.4.4 7.8.4.5 7.8.4.6 7.8.5.1 7.8.5.2
7.8.5.3 7.8.5.4 7.8.5.5 7.8.5.6 7.8.6.1 7.8.6.2 7.8.6.3 7.8.6.4 7.8.6.5 7.8.6.6
7.8.7.1 7.8.7.2 7.8.7.3 7.8.7.4 7.8.7.5 7.8.7.6 7.8.8.1 7.8.8.2 7.8.8.3 7.8.8.4
7.8.8.5 7.8.8.6 7.8.9.1 7.8.9.2 7.8.9.3 7.8.9.4 7.8.9.5 7.8.9.6 7.9.1.1 7.9.1.2
7.9.1.3 7.9.1.4 7.9.1.5 7.9.1.6 7.9.2.1 7.9.2.2 7.9.2.3 7.9.2.4 7.9.2.5 7.9.2.6
7.9.3.1 7.9.3.2 7.9.3.3 7.9.3.4 7.9.3.5 7.9.3.6 7.9.4.1 7.9.4.2 7.9.4.3 7.9.4.4
7.9.4.5 7.9.4.6 7.9.5.1 7.9.5.2 7.9.5.3 7.9.5.4 7.9.5.5 7.9.5.6 7.9.6.1 7.9.6.2
7.9.6.3 7.9.6.4 7.9.6.5 7.9.6.6 7.9.7.1 7.9.7.2 7.9.7.3 7.9.7.4 7.9.7.5 7.9.7.6
7.9.8.1 7.9.8.2 7.9.8.3 7.9.8.4 7.9.8.5 7.9.8.6 7.9.9.1 7.9.9.2 7.9.9.3 7.9.9.4
7.9.9.5 7.9.9.6
Tak więc związki nazwane w tablicy 1 o wzorze (i) mające -S- jako Y' są związkami z tiazolilem jako R5 we wzorze I. Np., stosując grupę 1 dla zmiennej B, związek nazwany 2.6.1.1 określa -NH2 jako A, -Pr-c jako B, furano-2,5-diyl jako X i -S- jako Y' i tym związkiem jest 2-amino-5-cyklopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol wytworzony w przykładzie 3 jako związek 3.27. Analogicznie, związki nazwane w tablicy 1 o wzorze (i) mające -O- jako Y' są związkami z oksazolilem jako R3 we wzorze I. Np., stosując grupę 1 dla zmiennej B, związek nazwany 2.4.1.2 w tablicy 1 o wzorze (i) ma strukturę 2-amino-5-propylo-4-[2-(fosfono)furanylo]oksazolu wytworzonego w przykładzie 10 jako związek 10.2. Podobnie, związki nazwane w tablicy 1 o wzorze (i) mające -Se- jako Y' są związkami z selenazolilem jako R5 we wzorze I. Tak więc stosując grupę 1 dla zmiennej B, związek nazwany 2.3.1.3 w tablicy 1 o wzorze (i) ma strukturę 2-amino-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]selenazolu wytworzonego w przykładzie 3 jako związek 3.72.
Podobnie, stosując grupę 2 dla zmiennej B, związek nazwany w tablicy 1 o wzorze (i) jako 2.8.1.1 jest 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolem wytworzonym w przykładzie 3 jako związek 3.26. Stosując grupę 3 dla zmiennej B, związek nazwany w tablicy 1 o wzorze (i) jako 2.9.1.1 oznacza 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol wytworzony w przykładzie 3 jako związek 3.1.
Stosując grupę 4 dla zmiennej B, związek nazwany w tablicy 1 o wzorze (i) jako 2.6.1.1 oznacza 2-amino-5-(2-tienylo)-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol wytworzony w przykładzie 6 jako związek 6.3.
Pewne przykładowe odmiany związków nazwane w tablicy 1 z użyciem grup 1-4 dla zmiennej B w zwią zkach o wzorach (i), (ii), (iii) i (iv) wymieniono w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Związek nr jako A.B.X.Y Przykład syntezy nr wzór A grupy związków gdzie wybrano B B X* Y
1 2 3 4 5 6 7 8
2.1.1.1 3.13 (i) NH2 1 H furano-2,5-diyl S
2.2.1.1 3.16 (i) NH2 1 Me furano-2,5-diyl S
2.3.1.1 3.21 (i) NH2 1 Et furano-2,5-diyl S
PL 205 184 B1 cd tablicy 2
1 2 3 4 5 6 7 8
2.4.1.1 3.24 (i) NH2 1 Pr-n furano-2,5-diyl S
2.5.1.1 3.2 (i) NH2 1 Pr-i furano-2,5-diyl S
2.6.1.1 3.27 (i) NH2 1 Pr-c furano-2,5-diyl S
2.9.1.1 3.1 (i) NH2 3 Bu-i furano-2,5-diyl S
2.5.1.1 6.2 (i) NH2 4 2-furanyl furano-2,5-diyl S
2.3.1.1 3.30 (i) NH2 3 Bu-c furano-2,5-diyl S
2.6.1.1 6.3 (i) NH2 4 2-tienyl furano-2,5-diyl S
2.8.1.1 4.2 (i) NH2 1 Cl furano-2,5-diyl S
2.7.1.1 4.1 (i) NH2 1 Br furano-2,5-diyl S
2.9.1.1 4.3 (i) NH2 1 I furano-2,5-diyl S
2.8.1.1 3.26 (i) NH2 2 SMe furano-2,5-diyl S
2.1.1.1 3.59 (i) NH2 3 SEt furano-2,5-diyl S
2.6.1.1 3.58 (i) NH2 3 SPr-n furano-2,5-diyl S
2.4.1.1 3.55 (i) NH2 4 SPr-i furano-2,5-diyl S
2.9.1.1 3.36 (i) NH2 4 Bn furano-2,5-diyl S
2.6.1.1 3.33 (i) NH2 2 C(O)OMe furano-2,5-diyl S
2.4.1.1 3.25 (i) NH2 3 C(O)OEt furano-2,5-diyl S
1.1.1.1 3.3 (i) H 1 H furano-2,5-diyl S
1.9.1.1 3.7 (i) H 3 Bu-i furano-2,5-diyl S
6.8.1.1 3.50 (i) Me 2 SMe furano-2,5-diyl S
4.9.1.1 5.2 (i) Cl 3 Bu-i furano-2,5-diyl S
3.7.1.1 4.4 (i) Br 1 Br furano-2,5-diyl S
3.9.1.1 5.1 (i) Br 3 Bu-i furano-2,5-diyl S
6.6.1.1 3.42 (i) Me 1 Pr-c furano-2,5-diyl S
6.1.1.1 3.4 (i) Me 1 H furano-2,5-diyl S
6.2.1.1 3.17 (i) Me 1 Me furano-2,5-diyl S
6.7.1.1 4.5 (i) Me 1 Br furano-2,5-diyl S
6.9.1.1 3.2 (i) Me 3 Bu-i furano-2,5-diyl S
6.3.1.1 3.41 (i) Me 1 Et furano-2,5-diyl S
6.4.1.1 3.43 (i) Me 3 C(O)OEt furano-2,5-diyl S
1.4.1.1 3.65 (i) H 3 C(O)OEt furano-2,5-diyl S
6.1.9.1 8.1 (i) Me 1 H CH2OCH2 S
6.7.9.1 8.2 (i) Me 1 Br CH2OCH2 S
2.9.4.1 18.16 (i) N-H2 4 Bn C(O)OCH2 S
2.1.9.1 8.3 (i) NH2 1 H CH2OCH2 S
2.2.4.1 18.27 (i) NH2 1 Me C(O)OCH2 S
2.1.4.1 18.37 (i) NH2 1 H C(O)OCH2 S
2.3.4.1 18.3 (i) NH2 1 Et C(O)OCH2 S
PL 205 184 B1 cd tablicy 2
1 2 3 4 5 6 7 8
2.5.4.1 18.20 (i) NH2 1 Pr-i C(O)OCH2 S
2.5.5.1 18.19 (i) NH2 1 Pr-i C(O)NHCH2 S
2.3.5.1 18.18 (i) NH2 1 Et C(O)NHCH2 S
2.2.5.1 18.24 (i) NH2 1 Me C(O)NHCH2 S
2.1.5.1 18.6 (i) NH2 1 H C(O)NHCH2 S
2.1.4.1 18.1 (i) NH2 1 H C(O)OCH2 S
2.7.5.1 18.11 (i) NH2 1 Br C(O)NHCH2 S
2.7.4.1 18.2 (i) NH2 1 Br C(O)OCH2 S
2.6.4.1 18.15 (i) NH2 4 2-tienyl C(O)OCH2 S
2.6.5.1 18.12 (i) NH2 4 2-tienyl C(O)NHCH2 S
2.1.2.1 3.67 (i) NH2 1 H pirydyn-2,6-diyl S
6.2.8.1 18.7 (iii) Me 1 Me NHC(O)CH2 S
2.1.1.2 10.5 (i) NH2 1 H furano-2,5-diyl O
2.2.1.2 10.4 (i) NH2 1 Me furano-2,5-diyl O
2.3.1.2 10.3 (i) NH2 1 Et furano-2,5-diyl O
2.4.1.2 10.2 (i) NH2 1 Pr-n furano-2,5-diyl O
2.8.1.2 10.12 (i) NH2 3 Bu-n furano-2,5-diyl O
2.9.1.2 10.1 (i) NH2 3 Bu-i furano-2,5-diyl O
2.6.1.2 10.37 (i) NH2 2 C(O)OMe furano-2,5-diyl O
2.1.4.2 18.22 (i) NH2 1 H C(O)OCH2 O
2.5.4.2 18.30 (i) NH2 1 Pr-i C(O)OCH2 O
2.2.4.2 18.33 (i) NH2 1 Me C(O)OCH2 O
2.8.4.2 18.38 (i) NH2 3 Bu-n C(O)OCH2 O
2.4.4.2 18.40 (i) NH2 1 Pr-n C(O)OCH2 O
2.9.1.2 10.8 (i) NH2 4 Bn furano-2,5-diyl O
2.8.1.2 10.34 (i) NH2 2 SMe furano-2,5-diyl O
2.1.1.2 10.42 (i) NH2 3 SEt furano-2,5-diyl O
2.6.1.2 10.43 (i) NH2 3 SPr-n furano-2,5-diyl O
2.4.1.2 10.40 (i) NH2 4 SPr-i furano-2,5-diyl O
2.4.1.2 10.27 (i) NH2 3 C(O)OEt furano-2,5-diyl O
1.9.1.2 10.11 (i) H 3 Bu-i furano-2,5-diyl O
6.9.1.2 10.19 (i) Me 2 Bu-i furano-2,5-diyl O
7.1.1.4 10.22 (i) CF3 1 H furano-2,5-diyl NH
6.9.1.4 10.21 (i) Me 3 Bu-i furano-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) Me 3 Bu-i furano-2,5-diyl NMe
6.4.1.4 10.2 (i) Me 1 Pr-n furano-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) Me 3 Bu-i furano-2,5-diyl NMe
6.2.1.4 10.34 (iii) Me 1 Me furano-2,5-diyl NH
PL 205 184 B1 cd tablicy 2
1 2 3 4 5 6 7 8
2.4.1.2 26.4 (ii) NH2 3 C(O)OEt furano-2,5-diyl O
1.9.1.5 25.2 (ii) H 3 Bu-i furano-2,5-diyl NMe
1.9.1.4 25.1 (ii) H 3 Bu-i furano-2,5-diyl H
1.7.8.1 (iii) H 1 Br NHC(O)CH2 S
1.1.8.1 (iii) H 1 H NHC(O)CH2 S
*Kierunek grup X jest zdefiniowany jako idący od R5 do atomu fosforu.
5
Następujące związki o wzorze I, w którym R5 oznacza pirydynyl, lub pirymidynyl, lub pirazynyl, lub pirydazynyl i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki, są korzystne. Te korzystne związki pokazano na strukturach (v) - (ix), poniżej:
Korzystne związki o wzorze (v) - (ix) wymieniono w tablicy 3 poprzez numery przypisane A, B, X, D i E w powyższych wzorach (v) - (ix) zgodnie z następującą konwencją: A.B.X.D.E. Dla związków o wzorze (vi) D nie występuje i oznaczone jest numerem 0, dla związków o wzorze (vii) E nie występuje i oznaczone jest numerem 0 i dla związków o wzorze (viii) B nie występuje i oznaczone jest numerem 0. Np., wszystkie związki nazwane w tablicy 3 o wzorze (vi) są opisane jako A.B.X.0.E, wszystkie związki nazwane w tablicy 3 o wzorze (vii) są opisane jako A.B.X.D.0, wszystkie związki nazwane w tablicy 3 o wzorze (viii) są opisane jako A.0.X.D.E i wszystkie zwią zki nazwane w tablicy 3 o wzorze (ix) są opisane jako 0.B.X.D.E. Dla każdego ugrupowania przypisano struktury liczbie pokazanej w nastę pują cych tablicach A, B, X, D i E.
Zmienną A wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników.
Grupy A przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a A.
1 2 3 4 5 6 7 8
A= H NH2 Br Cl F Me CF3 C(O)NH2
Zmienną B dzieli się na cztery grupy, każda licząca osiem różnych podstawników. Podstawniki grupy 1 dla zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a B.
1 2 3 4 5 6 7 8
B= H Me Et Pr-n Pr-i Pr-c Br Cl
PL 205 184 B1
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= F CN CH2Pr-c Bu-i C(O)SMe C(O)OMe OEt SMe
Podstawniki grupy 3 dla zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= SEt 4-pirydyl Bu-c C(O)OEt NMe2 SPr-n CF3 OPr-n
Podstawniki grupy 4 dla zmiennej B przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i 2-furanyl 2-tienyl OMe Bn
Zmienną X dzieli się na dwie grupy, każda licząca cztery różne podstawniki. Podstawnikom grupy 1 dla zmiennej X przypisano następujące numery:
T a b l i c a X.
1 2 3 4
X= Furano-2,5-diyl Pirydyno-2,6-diyl C(O)NHCH2 C(O)OCH2
Kierunek grup X definiuje się jako idący od heterocyklu do atomu fosforu, jak pokazano we wzorach (v), (vi), (vii), (viii) i (ix).
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej X przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4
X= NHC(O)CH2 C(O)N(Me)CH2 Etyno-1,2-diyl CH2OCH2
Zmienną D dzieli się na dwie grupy, każda licząca osiem różnych podstawników. Grupy D przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a D.
1 2 3 4 5 6 7 8
D= H Me Et C(O)OEt SMe Pr-c Br Cl
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej D przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8
D= F I CN CHaPr-c CH2OMe C(O)NH2 OMe CF3
Zmienną E dzieli się na trzy grupy, każda licząca cztery różne podstawniki. Podstawniki grupy 1 dla zmiennej E przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a E.
1 2 3 4
E= H Me Et Pr-n
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej E przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4
E= Br Cl F CN
Podstawniki grupy 3 dla zmiennej E przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4
E= C(O)OMe Pr-c SMe OMe
PL 205 184 B1
Tablica 3
1.1.1.1.1 i.1.1.1.2 1.1.1,1.3 1.1.1,1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.24
1.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.4
1.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6,1 1.1.1.62 1.1.1.6.3 1.1.1.64
1.1.1.7.1 1,1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 l.l.ł.8.3 1.1.1.8,4
1.1.2.1,1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 l.ł.2,2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.4
1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3 4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.4
1.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.4
1.1.2.7,1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2,8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.4
1.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.4
1.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1,3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3,4.3 1.1.3.4.4
1.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1,1,3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6,4
1.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1,3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.4
1.1.4.1,1 1.1.4.1.2 1.1.4.13 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.4
1.1.4.3.1 1.1,4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.43 1.1.4,4.4
1.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.62 1.1.4.63 1.1.4.6.4
1.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.73 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1,1.4,8.4
1.2,1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.4
1.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.4
1.2.1.5.1 1.2.1.5,2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1,6,3 1.2.1.6.4
1.2.1.7.1 1.21.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.4
1.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.4
1.2.2.3.1 1.2.2.3.2 I.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.4
1.2,2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.62 1.2.2.6.3 1.2.2.6.4
1.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.4
1.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1,2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3,2.3 1.2.3.2.4
1.2.3.3.1 1.2.3,3.2 1.2,3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1,2.3.4.3 1.2.3.4.4
1.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.54 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3,6.4
1.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8,4
1.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1,4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4,2.4
PL 205 184 B1
1.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1,2.4.4.3 1.2.4.4.4
1.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1 2.4.6.4
1.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.4
1.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.4
1.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3,1.4.4
1.3.1.5,1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.4
1.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.4
1.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2,4
1.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1,3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.4
1.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.4
1.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.4
1.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.4
1.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.4
1.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3,3.6.3 1.3.3.6.4
1.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.4
1.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.4
1.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4,3 1.3.4.4.4
1.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3,4.6.3 1.3.4.6.4
1.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.4
1.4.1.1,1 1,4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.4
1.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4,1.4.3 1.4.1.4.4
1.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.4
1.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.4
1.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.4
1.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.3.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.4
1.4.2.5.1 1.4.2.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.4
1.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.4
1.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.4
1.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.4
1.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.4
PL 205 184 B1
1.4.3.7.1
1.4.4.1.1
1.4.4.3.1
1.4.4.5.1
1.4.4.7.1
1.5.1.1.1
1.5.1.3.1
1.5.1.5.1
1.5.1.7.1
1.5.2.1.1
1.5.2.3.1
1.5.2.5.1
1.5.2.7.1
1.5.3.1.1
1.5.3.3.1
1.5.3.5.1
1.5.3.7.1
1.5.4.1.1
1.5.4.3.1
1.5.4.5.1
1.5.4.7.1
1.6.1.1.1
1.6.1.3.1
1.6.1.5.1
1.6.1.7.1
1.6.2.1.1
1.6.2.3.1
1.6.2.5.1
1.6.2.7.1
1.6.3.1.1
1.4.3.7.2
1.4.4.1.2
1.4.4.3.2
1.4.4.5.2
1.4.4.7.2
1.5.1.1.2
1.5.1.3.2
1.5.1.5.2
1.5.1.7.2
1.5.2.1.2
1.5.2.3.2
1.5.2.5.2
1.5.2.7.2
1.5.3.1.2
1.5.3.3.2
1.5.3.5.2
1.5.3.7.2
1.5.4.1.2
1.5.4.3.2
1.5.4.5.2
1.5.4.7.2
1.6.1.1.2
1.6.1.3.2
1.6.1.5.2
1.6.1.7.2
1.6.2.1.2
1.6.2.3.2
1.6.2.5.2
1.6.2.7.2
1.6.3.1.2
1.4.3.7.3
1.4.4.1.3
1.4.4.3.3
1.4.4.5.3
1.4.4.7.3
1.5.1.1.3
1.5.1.3.3
1.5.1.5.3
1.5.1.7.3
1.5.2.1.3
1.5.2.3.3
1.5.2.5.3
1.5.2.7.3
1.5.3.1.3
1.5.3.3.3
1.5.3.5.3
1.5.3.7.3
1.5.4.1.3
1.5.4.3.3
1.5.4.5.3
1.5.4.7.3
1.6.1.1.3
1.6.1.3.3
1.6.1.5.3
1.6.1.7.3
1.6.2.1.3
1.6.2.3.3
1.6.2.5.3
1.6.2.7.3
1.6.3.1.3
1.4.3.7.4
1.4.4.1.4
1.4.4.3.4
1.4.4.5.4
1.4.4.7.4
1.5.1.1.4
1.5.1.3.4
1.5.1.5.4
1.5.1.7.4
1.5.2.1.4
1.5.2.3.4
1.5.2.5.4
1.5.2.7.4
1.5.3.1.4
1.5.3.3.4
1.5.3.5.4
1.5.3.7.4
1.5.4.1.4
1.5.4.3.4
1.5.4.5.4
1.5.4.7.4
1.6.1.1.4
1.6.1.3.4
1.6.1.5.4
1.6.1.7.4
1.6.2.1.4
1.6.2.3.4
1.6.2.5.4
1.6.2.7.4
1.6.3.1.4
1.4.3.8.1
1.4.4.2.1
1.4.4.4.1
1.4.4.6.1
1.4.4.8.1
1.5.1.2.1
1.5.1.4.1
1.5.1.6.1
1.5.1.8.1
1.5.2.2.1
1.5.2.4.1
1.5.2.6.1
1.5.2.8.1
1.5.3.2.1
1.5.3.4.1
1.5.3.6.1
1.5.3.8.1
1.5.4.2.1
1.5.4.4.1
1.5.4.6.1
1.5.4.8.1
1.6.1.2.1
1.6.1.4.1
1.6 1.6.1
1.6.1.8.1
1.6.2.2.1
1.6.2.4.1
1.6.2.6.1
1.6.2.8.1
1.6.3.2.1
1.4.3.8.2
1.4.4.2.2
1.4.4.4.2
1.4.4.6.2
1.4.4.8.2
1.5.1.2.2
1.5.1.4.2
1.5.1.6.2
1.5.1.8.2
1.5.2.2.2
1.5.2.4.2
1.5.2.6.2
1.5.2.8.2
1.5.3.2.2
1.5.3.4.2
1.5.3.6.2
1.5.3.8.2
1.5.4.2.2
1.5.4.4.2
1.5.4.6.2
1.5.4.8.2
1.6.1.2.2
1.6.1.4.2
1.6.1.6.2
1.6.1.8.2
1.6.2.2.2
1.6.2.4.2
1.6.2.6.2
1.6.2.8.2
1.6.3.2.2
1.4.3.8.3
1.4.4.2.3
1.4.4.4.3
1.4.4.6.3
1.4.4.8.3
1.5.1.2.3
1.5.1.4.3
1.5.1.6.3
1.5.1.8.3
1.5.2.2.3
1.5.2.4.3
1.5.2.6.3
1.5.2.8.3
1.5.3.2.3
1.5.3.4.3
1.5.3.6.3
1.5.3.8.3
1.5.4.2.3
1.5.4.4.3
1.5.4.6.3
1.5.4.8.3
1.6.1.2.3
1.6.1.4.3
1.6.1.6.3
1.6.1.8.3
1.6.2.2.3
1.6.2.4.3
1.6.2.6.3
1.6.2.8.3
1.6.3.2.3
1.4.3.8.4
1.4.4.2.4
1.4.4.4.4
1.4.4.6.4
1.4.4.8.4
1.5.1.2.4
1.5.1.4.4
1.5.1.6.4
1.5.1.8.4
1.5.2.2.4
1.5.2.4.4
1.5.2.6.4
1.5.2.8.4
1.5.3.2.4
1.5.3.4.4
1.5.3.6.4
1.5.3.8.4
1.5.4.2.4
1.5.4.4.4
1.5.4.6.4
1.5.4.8.4
1.6.1.2.4
1.6.1.4.4
1.6.1.6.4
1.6.1.8.4
1.6.2.2.4
1.6.2.4.4
1.6.2.6.4
1.6.2.8.4
1.6.3.2.4
PL 205 184 B1
1.6.3.3.1
1.6.3.5.1
1.6.3.7.1
1.6.4.1.1
1.6.4.3.1
1.6.4.5.1
1.6.4.7.1
1.7.1.1.1
1.7.1.3.1
1.7.1.5.1
1.7.1.7.1
1.7.2.1.1
1.7.2.3.1
1.7.2.5.1
1.7.2.7.1
1.7.3.1.1
1.7.3.3.1
1.7.3.5.1
1.7.3.7.1
1.7.4.1.1
1.7.4.3.1
1.7.4.5.1
1.7.4.7.1
1.8.1.1.1
1.8.1.3.1
1.8.1.5.1
1.8.1.7.1
1.8.2.1.1
1.8.2.3.1
1.8.2.5.1
ł.6.3.3.2
1.6.3.5.2
1.6.3.7.2
1.6.4.1.2
1.6.4.3.2
1.6.4.5.2
1.6.4.7.2
1.7.1.1.2
1.7.1.3.2
1.7.1.5.2
1.7.1.7.2
1.7.2.1.2
1.7.2.3.2
1.7.2.5.2
1.7.2.7.2
1.7.3.1.2
1.7.3.3.2
1.7.3.5.2
1.7.3.7.2
1.7.4.1.2
1.7.4.3.2
1.7.4.5.2
1.7.4.7.2
1.8.1.1.2
1.8.1.3.2
1.8.1.5.2
1.8.1.7.2
1.8.2.1.2
1.8.2.3.2
1.8.2.5.2
1.6.3.3.3
1.6.3.5.3
1.6.3.7.3
1.6.4.1.3
1.6.4.3.3
1.6.4.5.3
1.6.4.7.3
1.7.1.1.3
1.7.1.3.3
1.7.1.5.3
1.7.1.7.3
1.7.2.1.3
1.7.2.3.3
1.7.2.5.3
1.7.2.7.3
1.7.3.1.3
1.7.3.3.3
1.7.3.5.3
1.7.3.7.3
1.7.4.1.3
1.7.4.3.3
1.7.4.5.3
1.7.4.7.3
1.8.1.1.3
1.8.1.3.3
1.8.1.5.3
1.8.1.7.3
1.8.2.1.3
1.8.2.3.3
1.8.2.5.3
1.6.3.3.4
1.6.3.5.4
1.6.3.7.4
1.6.4.1.4
1.6.4.3.4
1.6.4.5.4
1.6.4.7.4
1.7.1.1.4
1.7.1.3.4
1.7.1.5.4
1.7.1.7.4
1.7.2.1.4
1.7.2.3.4
1.7.2.5.4
1.7.2.7.4
1.7.3.1.4
1.7.3.3.4
1.7.3.5.4
1.7.3.7.4
1.7.4.1.4
1.7.4.3.4
1.7.4.5.4
1.7.4.7.4
1.8.1.1.4
1.8.1.3.4
1.8.1.5.4
1.8.1.7.4
1.8.2.1.4
1.8.23.4
1.8.2.5.4
1.6.3.4.1
1.6.3.6.1
1.6.3.8.1
1.6.4.2.1
1.6.4.4.1
1.6.4.6.1
1.6.4.8.1
1.7.1.2.1
1.7.1.4.1
1.7.1.6.1
1.7.1.8.1
1.7.2.2.1
1.7.2.4.1
1.7.2.6.1
1.7.2.8.1
1.7.3.2.1
1.7.3.4.1
1.7.3.6.1
1.7.3.8.1
1.7.4.2.1
1.7.4.4.1
1.7.4.6.1
1.7.4.8.1
1.8.1.2.1
1.8.1.4.1
1.8.1.6.1
1.8.1.8.1
1.8.2.2.1
1.8.2.4.1
1.8.2.6.1
1.6.3.4.2
1.6.3.6.2
1.6.3.8.2
1.6.4.2.2
1.6.4.4.2
1.6.4.6.2
1.6.4.8.2
1.7.1.2.2
1.7.1.4.2
1.7.1.6.2
1.7.1.8.2
1.7.2.2.2
1.7.2.4.2
1.7.2.6.2
1.7.2.8.2
1.7.3.2.2
1.7.3.4.2
1.7.3.6.2
1.7.3.8.2
1.7.4.2.2
1.7.4.4.2
1.7.4.6.2
1.7.4.8.2
1.8.1.2.2
1.8.1.4.2
1.8.1.6.2
1.8 1.8.2
1.8.2.2.2
1.8.2.4.2
1.8.2.6.2
1.6.3.4.3
1.6.3.6.3
1.6.3.8.3
1.6.4.2.3
1.6.4.4.3
1.6.4.6.3
1.6.4.8.3
1.7.1.2.3
1.7.1.4.3
1.7.1.6.3
1.7.1.8.3
1.7.2.2.3
1.7.2.4.3
1.7.2.6.3
1.7.2.8.3
1.7.3.2.3
1.7.3.4.3
1.7.3.6.3
1.7.3.8.3
1.7.4.2.3
1.7.4.4.3
1.7.4.6.3
1.7.4.8.3
1.8.1.2.3
1.8.1.4.3
1.8.1.6.3
1.8.1.8.3
1.8.2.2.3
1.8.2.4.3
1.8.2.6.3
1.6.3.4.4
1.6.3.6.4
1.6.3.8.4
1.6.4.2.4
1.6.4.4.4
1.6.4.6.4
1.6.4.8.4
1.7.1.2.4
1.7.1.4.4
1.7.1.6.4
1.7.1.8.4
1.7.2.2.4
1.7.2.4.4
1.7.2.6.4
1.7.2.8.4
1.7.3.2.4
1.7.3.4.4
1.7.3.6.4
1.7.3.8.4
1.7.4.2.4
1.7.4.4.4
1.7.4.6.4
1.7.4.8.4
1.8.1.2.4
1.8.1.4.4
1.8.1.6.4
1.8.1.8.4
1.8.2.2.4
1.8.2.4.4
1.8.2.6.4
PL 205 184 B1
1.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8,2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.4
1.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8,3.1.4 1.8.3.2.1 1.8,3,2.2 1.8.3.2.3 1.8,3.2.4
1.8.33.1 1,8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1,8.3.4.2 1.8.3.4.3 1.8.3.4.4
1.8.3-5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.4
1.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.4
1.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8,4.2.2 1.8.4.2.3 1.8,4,2.4
1.8.4.3.1 1.8.4.3.2 1.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.4
1.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.4
1.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.4
2.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1,2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.4
2.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.4
2.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5,4 2.1.1.6.1 2,1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.4
2.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1,1.8.3 2.1.1.8.4
2.1.2.1.1 2,1.2,1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.4
2.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2,4.1 2.1,2.4.2 2.1.2.4.3 2.1.2.4.4
2.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.4
2.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.4
2,1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3,1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.4
2.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3,4.2 2.1.3.4.3 2.1.3,4.4
2,1,3.5.1 2.1.3,5.2 2.1.3.5,3 2,1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.1.3.6.2 2.1.3.6.3 2.1.3.6.4
2.1,3.7.1 2,1.3.7.2 2.Ι.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.8.2 2.1.3.8.3 2.1.3.8.4
2.1.4.1.1 2.1.4.1.2 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.4.2.1 2.1.4.2.2 2.1.4.2.3 2.1.4.2.4
2.1.4.3.1 2.1.4.3.2 2.1.4.3.3 2.1.4.3.4 2.1.4.4.1 2.1.4.4.2 2.1.4.4.3 2.1.4.4.4
2.1.4.5,1 2.1.4.5.2 2.1.4.5.3 2.1.4.5.4 2.1.4.6.1 2.1.4.6.2 2.1.4.6,3 2.1.4.6.4
2.1.4.7.1 2.1.4.7.2 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 2.1.4.8.2 2.1.4.8.3 2.1.4.8.4
2.2.1.1.1 2.2.1.1.2 2.2.1.1.3 2.2.1.1.4 2.2.1.2.1 2.2.1,2.2 2,2,1.2.3 2.2.1.2,4
2.2.1.3.1 2.2.1.3.2 2.2.1.3.3 2.2.1.3.4 2.2.1.4.1 2,2.1,4.2 2.2.Ι.4.3 2.2.1.4.4
2.2.1.5.1 2.2.1.5.2 2.2,1.5.3 2.2.1.5.4 2.2.1.6.1 2.2.1.6.2 2.2.1.6.3 2.2.1.6.4
2.2.1.7.1 2.2.1.7.2 2.2.1.7.3 2.2.1.7.4 2.2.1.8.1 2.2.1.8.2 2.2.1.8.3 2.2.1.8.4
2.2.2.1.1 2.2.2.1.2 2.2.2.1.3 2.2.2.1.4 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.2.3 2.2.2.2.4
PL 205 184 B1
2.2.2.3.1 2.2.2.3.2 2.2.2.3,3 2,2.2.3.4 2.2.2.4.1 2.2.2.4.2 2.2.2.4.3 2.2.2.4.4
2.2.2.5.1 2.2.2.5.2 2.2.2.5.3 2.2.2.5.4 2,2.2.6.1 2.2.2.6.2 2.2.2.6.3 2.2.2.6.4
2.2.2.7.1 2.2.2.7.2 2.2.2.7.3 2.2.2.7.4 2.2.2.8.1 2.2.2.8.2 2.2.2.8.3 2.2.2.8.4
2.2.3.1.1 2.2.3.1.2 2.2.3.1.3 2.2.3.1.4 2.2.3.2.1 2.2.3.2.2 2.2.3.2.3 2.2.3.2.4
2.2.3.3.1 2.2.3.3.2 2.2.3.3.3 2.2.3.3.4 2.2,3.4,1 2.2.3.4.2 2.2.3.4.3 2.2.3.4.4
2.2.3.5.1 2.2.3.5.2 2.2.3.5.3 2.2.3.5.4 2.2.3.6.1 2.2.3,6.2 2.2.3.6.3 2.2.3.6.4
2.2,3.7.1 2.2.3.7.2 2.2.3.7.3 2.2.3.7.4 2.2.3.8.1 2.2.3.8.2 2.2.3.8.3 2.2.3.8.4
2.2.4.1.1 2.2.4,1.2 2.2.4.1.3 2.2.4.1.4 2.2.4.2.1 2.2.4.2,2 2.2.4.2.3 2.2.4.2.4
2.2.4.3.1 2.2.4.3.2 2.2.4.3.3 2.2.4.3.4 2.2.4.4.1 2.2.4.4.2 2.2.4.4.3 2.2.4.4.4
2.2.4.5.1 2.2.4.5.2 2.2.4.5,3 2.2,4.5.4 2.2.4.6.1 2.2.4.6,2 2.2.4.6.3 2.2.4.6.4
2.2.4.7.1 2.2.4.7.2 2.2.4.7.3 2.2.4.7.4 2.2.4.8.1 2.2.4.8.2 2.2.4.8.3 2.2.4.8.4
2.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.1.2.1 2.3.1.2.2 2.3.1.2.3 2.3.1.2.4
2.3.1.3.1 2.3,1,3.2 2.3.1.3.3 2.3.1.3.4 2.3.1.4.1 2.3.1.4.2 2.3.1.4.3 2.3.1.4.4
2.3.1.5.1 2.3.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1 2.3.1.6.2 2.3.1.6.3 2.3.1.6.4
2.3.1.7.1 2.3.1.7.2 2.3.1.7.3 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.8.2 2.3.1.8.3 2.3.1.8.4
2.3.2.1.1 2.3.2.1.2 2.3.2.1.3 2.3.2.1.4 2.3.2.2.1 2.3.2.2.2 2.3.2,2.3 2.3.2.2.4
2.3.2,3.1 2.3.2.3.2 2.3.2.3.3 2.3.2.3.4 2.3.2.4.1 2.3.2.4.2 2.3.2.4.3 2.3.2.4.4
2.3.2.5.1 2.3.2.5.2 2.3.2.5.3 2.3.2.5.4 2.3.2.6,1 2.3.2.6.2 2.3.2.6.3 2.3.2.6.4
2.3.2.7.1 2.3.2.7.2 2.3.2.7.3 2.3.2.7.4 2.3.2.8.1 2.3.2.8,2 2.3.2.8.3 2.3.2.8.4
2.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2,3.3.1.3 2.3.3,1.4 2.3.3.2.1 2.3.3.2.2 2.3.3,2.3 2.3,3.2.4
2.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.4.2 2.3.3.4.3 2.3,3.4.4
2.3.3.5.1 2.3,3.5,2 2,3.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 2.3.3.6.2 2.3.3.6.3 2.3.3.6.4
2.3.3.7.1 2.3.3.7.2 2,3.3.7,3 2.3.3.7.4 2.3.3.8.1 2.3.3.8.2 2.3.3,8.3 2.3.3.8.4
2.3.4.1.1 2.3.4.1.2 2.3.4.1.3 2.3.4.1.4 2.3.4.2.1 2.3.4.2.2 2.3.4.2.3 2.3.4.2.4
2.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 2.3.4.4.1 2.3.4.4.2 2.3.4.4.3 2.3.4.4.4
2.3.4.5.1 2.3.4.5.2 2.3.4.5.3 2.3.4,5.4 2.3.4.6.1 2.3.4.6.2 2.3.4.6.3 2.3.4.6.4
2.3.4.7.1 2.3.4.7.2 2.3.4.7.3 2.3.4.7,4 2.3,4,8.1 2.3.4.8.2 2.3.4.8.3 2.3.4.8.4
2.4.1.1.1 2.4.1.1.2 2.4.1.1,3 2.4.1.1.4 2.4,1.2.1 2.4.1.2.2 2.4.1.2.3 2.4.1.2.4
2.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 2.4.1.4.2 2.4.1.4.3 2.4.1.4.4
2.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.6.2 2.4.1.6.3 2.4.1.6,4
PL 205 184 B1
2.4.1.7.1
2.4.2.1.1
2.4.2.3.1
2.4.2.5.1
2.4.2.7.1
2.4.3.1.1
2.4.3.3.1
2.4.3.5.1
2.4.3.7.1
2.4.4.1.1
2.4.4.3.1
2.4.4.5.1
2.4.4.7.1
2.5.1.1.1
2.5.1.3.1
2.5.1.5.1
2.5.1.7.1
2.5.2.1.1
2.5.2.3.1
2.5.2.5.1
2.5.2.7.1
2.5.3.1.1
2.5.3.3.1
2.5.3.5.1
2.5.3.7.1
2.5.4.1.1
2.5.4.3.1
2.5.4.5.1
2.5.4.7.1
2.6.1.1.1
2.4.1.7.2
2.4.2.1.2
2.4.2.3.2
2.4.2.5.2
2.4.2.7.2
2.4.3.1.2
2.4.3.3.2
2.4.3.5.2
2.4.3.7.2
2.4.4.1.2
2.4.4.3.2
2.4.4.5.2
2.4.4.7.2
2.5.1.1.2
2.5.1.3.2
2.5.1.5.2
2.5.1.7.2
2.5.2.1.2
2.5.2.3.2
2.5.2.5.2
2.5.2.7.2
2.5.3.1.2
2.5.3.3.2
2.5.3.5.2
2.5.3.7.2
2.5.4.1.2
2.5.4.3.2
2.5.4.5.2
2.5.4.7.2
2.6.1.1.2
2.4.1.7.3
2.4.2.1.3
2.4.2.3.3
2.4.2.5.3
2.4.2.7.3
2.4.3.1.3
2.4.3.3.3
2.4.3.5.3
2.4.3.7.3
2.4.4.1.3
2.4.4.3.3
2.4.4.5.3
2.4.4.7.3
2.5.1.1.3
2.5.1.3.3
2.5.1.5.3
2.5.1.7.3
2.5.2.1.3
2.5.2.3.3
2.5.2.5.3
2.5.2.7.3
2.5.3.1.3
2.5.3.3.3
2.5.3.5.3
2.5.3.7.3
2.5.4.1.3
2.5.4.3.3
2.5.4.5.3
2.5.4.7.3
2.6.1.1.3
2.4.1.7.4
2.4.2.1.4
2.4.2.3.4
2.4.2.5.4
2.4.2.7.4
2.4.3.1.4
2.4.3.3.4
2.4.3.5.4
2.4.3.7.4
2.4.4.1.4
2.4.4.3.4
2.4.4.5.4
2.4.4.7.4
2.5.1.1.4
2.5.1.3.4
2.5.1.5.4
2.5.1.7.4
2.5.2.1.4
2.5.2.3.4
2.5.2.5.4
2.5.2.7.4
2.5.3.1.4
2.5.3.3.4
2.5.3.5.4
2.5.3.7.4
2.5.4.1.4
2.5.4.3.4
2.5.4.5.4
2.5.4.7.4
2.6.1.1.4
2.4.1.8.1
2.4.2.2.1
2.4.2.4.1
2.4.2.6.1
2.4.2.8.1
2.4.3.2.1
2.4.3.4.1
2.4.3.6.1
2.4.3.8.1
2.4.4.2.1
2.4.4.4.1
2.4.4.6.1
2.4.4.8.1
2.5.1.2.1
2.5.1.4 1
2.5.1.6.1
2.5.1.8.1
2.5.2.2.1
2.5.2.4.1
2.5.2.6.1
2.5.2.8.1
2.5.3.2.1
2.5.3.4.1
2.5.3.6.1
2.5.3.8.1
2.5.4.2.1
2.5.4.4.1
2.5.4.6.1
2.5.4.8.1
2.6.1.2.1
2.4.1.8.2
2.4.2.2.2
2.4.2.4.2
2.4.2.6.2
2.4.2.8.2
2.4.3.2.2
2.4.3.4.2
2.4.3.6.2
2.4.3.8.2
2.4.4.2.2
2.4.4.4.2
24.4.6.2
2.4.4.8.2
2.5.1.2.2
2.5.1.4.2
2.5.1.6.2
2.5.1.8.2
2.5.2.2.2
2.5.2.4.2
2.5.2.6.2
2.5.2.8.2
2.5.3.2.2
2.5.3.4.2
2.5.3.6.2
2.5.3.8.2
2.5.4.2.2
2.5.4.4.2
2.5.4.6.2
2.5.4.8.2
2.6.1.2.2
2.4.1.8.3
2.4.2.2.3
2.4.2.4.3
2.4.2.6.3
2.4.2.8.3
2.4.3.2.3
2.4.3.4.3
2.4.3.6.3
2.4.3.8.3
2.4.4.2.3
2.4.4.4.3
2.4.4.6.3
2.4.4.8.3
2.5.1.2.3
2.5.1.4.3
2.5.1.6.3
2.5.1.8.3
2.5.2.2.3
2.5.2.4.3
2.5.2.6.3
2.5.2.8.3
2.5.3.2.3
2.5.3.4.3
2.5.3.6.3
2.5.3.8.3
2.5.4.2.3
2.5.4.4.3
2.5.4.6.3
2.5.4.8.3
2.6.1.2.3
2.4.1.8.4
2.4.2.2.4
2.4.2.4.4
2.4.2.6.4
2.4.2.8.4
2.4.3.2.4
2.4.3.4.4
2.4.3.6.4
2.4.3.8.4
2.4.4.2.4
2.4.4.4.4
2.4.4.6.4
2.4.4.8.4
2.5.1.2.4
2.5.1.4.4
2.5.1.6.4
2.5.1.8.4
2.5.2.2.4
2.5.2.4.4
2.5.2.6.4
2.5.2.8.4
2.5.3.2.4
2.5.3.4.4
2.5.3.6.4
2.5.3.8.4
2.5.4.2.4
2.5.4.4.4
2.5.4.6.4
2.5.4.8.4
2.6.1.2.4
PL 205 184 B1
2.6.1.3.1
2.6.1.5.1
2.6.1.7.1
2.6.2.1.1
2.6.2.3.1
2.6.2.5.1
2.6.2.7.1
2.6.3.1.1
2.6.3.3.1
2.6.3.5.1
2.6.3.7.1
2.6.4.1.1
2.6.4.3.1
2.6.4.5.1
2.6.4.7.1
2.7.1.1.1
2.7.1.3.1
2.7.1.5.1
2.7.1.7.1
2.7.2.1.1
2.7.2.3.1
2.7.2.5.1
2.7.2.7.1
2.7.3.1.1
2.7.3.3.1
2.7.3.5.1
2.7.3.7.1
2.7.4.1.1
2.7.4.3.1
2.7.4.5.1
2.6.1.3.2
2.6.1.5.2
2.6.1.7.2
2.6.2.1.2
2.6.2.3.2
2.6.2.5.2
2.6.2.7.2
2.6.3.1.2
2.6.3.3.2
2.6.3.5.2
2.6.3.7.2
2.6.4.1.2
2.6.4.3.2
2.6.4.5.2
2.6.4.7.2
2.7.1.1.2
2.7.1.3.2
2.7.1.5.2
2.7.1.7.2
2.7.2.1.2
2.7.2.3.2
2.7.2.5.2
2.7.2.7.2
2.7.3.1.2
2.7.3.3.2
2.7.3.5.2
2.7.3.7.2
2.7.4.1.2
2.7.4.3.2
2.7.4.5.2
2.6.1.3.3
2.6.1.5.3
2.6.1.7.3
2.6.2.1.3
2.6.2.3.3
2.6.2.5.3
2.6.2.7.3
2.6.3.1.3
2.6.3.3.3
2.6.3.5.3
2.6.3.7.3
2.6.4.1.3
2.6.4.3.3
2.6.4.5.3
2.6.4.7.3
2.7.1.1.3
2.7.1.3.3
2.7.1.5.3
2.7.1.7.3
2.7.2.1.3
2.7.2.3.3
2.7.2:5.3
2.7.2.7.3
2.7.3.1.3
2.7.3.3.3
2.7.3.5.3
2.7.3.7.3
2.7.4.1.3
2.7.4.3.3
2.7.4.5.3
2.6.1.3.4
2.6.1.5.4
2.6.1.7.4
2.6.2.1.4
2.6.2.3.4
2.6.2.5.4
2.6.2.7.4
2.6.3.1.4
2.6.3.3.4
2.6.3.5.4
2.6.3.7.4
2.6.4.1.4
2.6.4.3.4
2.6.4.5.4
2.6.4.7.4
2.7.1.1.4
2.7.1.3.4
2.7.1.5.4
2.7.1.7.4
2.7.2.1.4
2.7.2.3.4
2.7.2.5.4
2.7.2.7.4
2.7.3.1.4
2.7.3.3.4
2.7.3.5.4
2.7.3.7.4
2.7.4.1.4
2.7.4.3.4
2.7.4.5.4
2.6.1.4.1
2.6.1.6.1
2.6,1.8.1
2.6.2.2.1
2.6.2.4.1
2.6.2.6.1
2.6.2.8.1
2.6.3.2.1
2.6.3.4.1
2.6.3.6.1
2.6.3.8.1
2.6.4.2.1
2.6.4.4.1
2.6.4.6.1
2.6.4.8.1
2.7.1.2.1
2.7.1.4.1
2.7.1.6.1
2.7.1.8.1
2.7.2.2.1
2.7.2.4.1
2.7.2.6.1
2.7.2.8.1
2.7.3.2.1
2.7.3.4.1
2.7.3.6.1
2.7.3.8.1
2.7.4.2.1
2.7.4.4.1
2.7.4.6.1
2.6.1.4.2
2.6.1.6.2
2.6.1.8.2
2.6.2.2.2
2.6.2.4.2
2.6.2.6.2
2.6.2.8.2
2.6.3.2.2
2.6.3.4.2
2.6.3.6.2
2.6.3.8.2
2.6.4.2.2
2.6.4.4.2
2.6.4.6.2
2.6.4.8.2
2.7.1.2.2
2.7.1.4.2
2.7.1.6.2
2.7.1.8.2
2.7.2.2.2
2.7.2.4.2
2.7.2.6.2
2.7.2.8.2
2.7.3.2.2
2.7.3.4.2
2.7.3.6.2
2.7.3.8.2
2.7.4.2.2
2.7.4.4.2
2.7.4.6.2
2.6.1.4.3
2.6.1.6.3
2.6.1.8.3
2.6.2.2.3
2.6.2.4.3
2.6.2.6.3
2.6.2.8.3
2.6.3.2.3
2.6.3.4.3
2.6.3.6.3
2.6.3.8.3
2.6.4.2.3
2.6.4.4.3
2.6.4.6.3
2.6.4.8.3
2.7.1.2.3
2.7.1.4.3
2.7.1.6.3
2.7.1.8.3
2.7.2.2.3
2.7.2.4.3
2.7.2.6.3
2.7.2.8.3
2.7.3.2.3
2.7.3.4.3
2.7.3.6.3
2.7.3.8.3
2.7.4.2.3
2.7.4.4.3
2.7.4.6.3
2.6.1.4.4
2.6.1.6.4
2.6.1.8.4
2.6.2.2.4
2.6.2.4.4
2.6.2.6.4
2.6.2.8.4
2.6.3.2.4
2.6.3.4.4
2.6.3.6.4
2.6.3.8.4
2.6.4.2.4
2.6.4.4.4
2.6.4.6.4
2.6.4.8.4
2.7.1.2.4
2.7.1.4.4
2.7.1.6.4
2.7.1.8.4
2.7.2.2.4
2.7.2.4.4
2.7.2.6.4
2.7.2.8.4
2.7.3.2.4
2.7.3.4.4
2.7.3.6.4
2.7.3.8.4
2.7.4.2.4
2.7.4.4.4
2.7.4.6.4
PL 205 184 B1
2.7.4.7.1
2.8.1.1.1
2.8.1.3.1
2.8.1.5.1
2.8.1.7.1
2.8.2.1.1
2.8.2.3.1
2.8.2.5.1
2.8.2.7.1
2.8.3.1.1
2.8.3.3.1
2.8.3.5.1
2.8.3.7 1
2.8.4.1.1
2.8.4.3.1
2.3.4.5.1
2.8.4.7.1
3.1.1.1.1
3.1.1.3.1
3.1.1.5.1
3.1.1.7.1
3.1.2.1.1
3.1.2.3.1
3.1.2.5.1
3.1.2.7.1
3.1.3.1.1
3.1.3.3.1
3.1.3.5.1
3.1.3.7.1
3.1.4.1.1
2.7.4.7.2
2.8.1.1.2
2.8.1.3.2
2.8.1.5.2
2.8.1.7.2
2.8.2.1.2
2.8.2.3.2
2.8.2.5.2
2.8.2.7.2
2.8.3.1.2
2.8.3.3.2
2.8.3.5.2
2.8.3.7.2
2.8.4.1.2
2.8.4.3.2
2.8.4.5.2
2.8.4.7.2
3.1.1.1.2
3.1.1.3.2
3.1.1.5.2
3.1.1.7.2
3.1.2.1.2
3.1.2.3.2
3.1.2.5.2
3.1.2.7.2
3.1.3.1.2
3.1.3.3.2
3.1.3.5.2
3.1.3.7.2
3.1.4.1.2
2.7.4.7.3
2.8.1.1.3
2.8.1.3.3
2.8.1.5.3
2.8.1.7.3
2.8.2.1.3
2.8.2.3.3
2.8.2.5.3
2.8.2.7.3
2.8.3.1.3
2.8.3.3.3
2.8.3.5.3
2.8.3.7.3
2.8.4.1.3
2.8.4.3.3
2.8.4.5.3
2.8.4.7.3
3.1.1.1.3
3.1.1.3.3
3.1.1.5.3
3.1.1.7.3
3.1.2.1.3
3.1.2.3.3
3.1.2.5.3
3.1.2.7.3
3.1.3.1.3
3.1.3.3.3
3.1.3.5.3
3.1.3.7.3
3.1.4.1.3
2.7.4.7.4
2.8.1.1.4
2.8.1.3.4
2.8.1.5.4
2.8.1.7.4
2.8.2.1.4
2.8.2.3.4
2.8.2.5.4
2.8.2.7.4
2.8.3.1.4
2.8.3.3.4
2.8.3.5.4
2.8.3.7.4
2.8.4.1.4
2.8.4.3.4
2.8.4.5.4
2.8.4.7.4
3.1.1.1.4
3.1.1.3.4
3.1.1.5.4
3.1.1.7.4
3.1.2.1.4
3.1.2.3.4
3.1.2.5.4
3.1.2.7.4
3.1.3.1.4
3.1.3.3.4
3.1.3.5.4
3.1.3.7.4
3.1.4.1.4
2.7.4.8.1
2.8.1.2.1
2.8.1.4.1
2.8.1.6.1
2.8.1.8.1
2.8.2.2.1
2.8.2.4.1
2.8.2.6.1
2.8.2.8.1
2.8.3.2.1
2.8.3.4.1
2.8.3.6.1
2.8.3.8.1
2.8.4.2.1
2.8.4.4.1
2.8.4.6.1
2.8.4.8.1
3.1.1.2.1
3.1.1.4.1
3.1.1.6.1
3.1.1.8.1
3.1.2.2.1
3.1.2.4.1
3.1.2.6.1
3.1.2.8.1
3.1.3.2.1
3.1.3.4.1
3.1.3.6.1
3.1.3.8.1
3.1.4.2.1
2.7.4.8.2
2.8.1.2.2
2.8.1.4.2
2.8.1.6.2
2.8.1.8.2
2.8.2.2.2
2.8.2.4.2
2.8.2.6.2
2.8.2.8.2
2.8.3.2.2
2.8.3.4.2
2.8.3.6.2
2.8.3.8.2
2.8.4.2.2
2.8.4.4.2
2.8.4.6.2
2.8.4.8.2
3.1.1.2.2
3.1.1.4.2
3.1.1.6.2
3.1.1.8.2
3.12.2.2
3.1.2.4.2
3.1.2.6.2
3.1.2.8.2
3.1.3.2.2
3.1.3.4.2
3.1.3.6.2
3.1.3.8.2
3.1.4.2.2
2.7.4.8.3
28.1.2.3
2.8.1.4.3
2.8.1.6.3
2.8.1.8.3
2.8.2.2.3
2.8.2.4.3
2.8.2.6.3
2.8.2.8.3
2.8.3.2.3
2.8.3.4.3
2.8.3.6.3
2.8.3.8.3
2.8.4.2.3
2.8.4.4.3
2.8.4.6.3
2.8.4.8.3
3.1.1.2.3
3.1.1.4.3
3.1.1.6.3
3.1.1.8.3
3.1.2.2.3
3.1.2.4.3
3.1.2.6.3
3.1.2.8.3
3.1.3.2.3
3.1.3.4.3
3.1.3.6.3
3.1.3.8.3
3.1.4.2.3
2.7.4.8.4
2.8.1.2.4
2.8.1.4.4
2.8.1.6.4
2.8.1.8.4
2.8.2.2.4
2.8.2.4.4
2.8.2.6.4
2.8.2.8.4
2.8.3.2.4
2.8.3.4.4
2.8.3.6.4
2.8.3.8.4
2.8.4.2.4
2.8.4.4.4
2.8.4.6.4
2.8.4.8.4
3.1.1.2.4
3.1.1.4.4
3.1.1.6.4
3.1.1.8.4
3.1.2.2.4
3.1.2.4.4
3.1.2.6.4
3.1.2.8.4
3.1.3.2.4
3.1.3.4.4
3.1.3.6.4
3.1.3.8.4
3.1.4.2.4
PL 205 184 B1
3.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.4.3.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.4.3 3.1.4.4.4
3.1.4.5.1 3.1.4,5.2 3.1.4.5.3 3,1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6,4
3.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.4
3.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.2.3 3.2.1.2.4
3.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.1.3.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.4.3 3.2.1.4.4
3.2.1.5.1 3,2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.6.3 3.2.1.6.4
3.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.8.3 3.2.1.8.4
3.2.2.1.1 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.2.1 3.2.2,2.2 3.2.2.2.3 3.2.2.2.4
3.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2,3.3 3.2.2.3.4 3.2.2.4.1 3.2.2.4.2 3.2,2.4.3 3.2.2.4.4
3.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3.2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.6.1 3.2.2.6.2 3.2.2.6.3 3.2.2.6.4
3.2.2.7.1 3.2.2,7.2 3.2.2.7.3 3.2,2.7.4 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2.8.3 3.2.2.8.4
3.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3,2.3.1.4 3.2.3.2.1 3.2.3.2.2 3.2.3.2.3 3.2.3.2.4
32.3.3.1 3.2.3.3.2 3.2.3.3.3 3.2.3.3.4 3.2.3.4.1 3.2.3.4.2 3.2.3.4.3 3,2.3.4.4
3.2.3.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 3.2.3.5.4 3.2.3.6.1 3,2.3.6.2 3.2.3.6.3 3.2,3.6.4
3.2.3.7.1 3.2.3.7,2 3.2.3.7.3 3.2.3,7.4 3.2.3.8.1 3.2.3.8.2 3.2.3.8.3 3.2.3.8.4
3.2.4.1.1 3.2.4.1.2 3.2.4.1.3 3.2.4.1.4 3.2.4.2.1 3.2.4.2.2 3.2.4.2.3 3.2.4.2.4
3.2.4.3.1 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2.4.3.4 3.2.4.4.1 3,2.4.4.2 3.2.4.4.3 3.2.4.4.4
3.2.4.5.1 3.2.4.5.2 3.2,4.5.3 3.2.4.5.4 3.2,4.6.1 3.2.4.6.2 3.2.4.6.3 3.2.4.6.4
3.2.4.7,1 3.2.4.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4 3.2.4.8.1 3.2.4.8.2 3.2.4.8.3 3.2.4.8.4
3.3.1.1.1 3.3.1.1.2 3.3.1.1.3 3.3.1.1.4 3.3.1.2.1 3.3.1.2.2 3.3.1.2.3 3.3.1.2.4
3.3.1.3.1 3.3.1.3.2 3.3.1.3.3 3.3.1.3.4 3.3.1.4.1 3.3.1.4.2 3.3.1.4.3 3.3.1.4.4
3.3,1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 3.3.1.5.4 3.3.1.6.1 3.3.1.6.2 3.3.1.6.3 3.3.1.6.4
3.3.1.7.1 3.3.1.7.2 3.3.1.7.3 3.3.1.7.4 3.3.1.8.1 3.3.1.8.2 3.3.1.8.3 3.3.1.8.4
3.3.2.1.1 3.3.2.1.2 3.3.2.1.3 3.3.2.1.4 3.3.2.2.1 3.3.2.2.2 3.3.2.2.3 3.3.2.2.4
3.3.2.3.1 3.3.2.3.2 3.3.2.3.3 3.3.2.3.4 3.3.2.4.1 3.3.2.4.2 3.3.2.4.3 3.3.2.4.4
3.3.2.5.1 3.3.2.5.2 3.3.2.5.3 3.3.2.5.4 3.3.2.6.1 3.3.2.6.2 3.3.2.6.3 3.3.2.6.4
3.3.2.7.1 3.3.2.7.2 3.3.2.7.3 3.3.2.7.4 3.3.2.8.1 3.3.2.8.2 3.3.2.8.3 3.3.2.8.4
3.3.3.1.1 3.3.3.1.2 3.3.3.1.3 3.3.3.1.4 3.3.3.2.1 3.3.3.2.2 3.3.3.2.3 3.3.3.2.4
3.3.3.3.1 3.3.3.3.2 3.3.3.3.3 3.3.3.3.4 3.3.3.4.1 3.3.3.4.2 3.3.3.4.3 3.3.3.4.4
3.3.3.5.1 3.3.3.5.2 3.3.3.5.3 3.3.3.5.4 3,3.3.6.1 3.3.3.6.2 3,3.3.6.3 3.3.3.6.4
PL 205 184 B1
3.3.3.7.1 3.3,3.7.2 3.3.3.7.3 3.3.3.7.4 33.3.8.1 3.3.3.8.2 3.3.3.8.3 3.3.3.8.4
3.3.4.1.1 3.3.4.1.2 3.3.4.1.3 3.3.4.1.4 3.3.4.2.1 3.3.4.2.2 3.3.4.2.3 3.3.4.2.4
3.3.4.3.1 3.3.4.3.2 3.3.4.3.3 3.3.4.3 4 3.3.4.4.1 3.3.4.4.2 3.3.4.4.3 3.3.4.4.4
3.3.4.5.1 3.3.4.5.2 3.3.4.5.3 3.3.4.5.4 3.3.4.6.1 3,3,4.6.2 3.3.4.6.3 3.3.4.6.4
3.3.4.7.1 3.3.4.7.2 3.3.4.7.3 3.3.4.7.4 3.3.4.8.1 3.3.4.8.2 3.3.4.8.3 3.3.4.8.4
3.4.1.1.1 3.4.1.1.2 3.4.1.1.3 3.4.1.1.4 3.4.1.2.1 3.4.1.2.2 3.4.1.2.3 3 4 1.2.4
3.4.1.3.1 3.4.1.3.2 3.4.1.3.3 3.4.1.3.4 3.4.1.4.1 3.4.1.4.2 3.4.1.4.3 3.4.1.4.4
3.4.1.5.1 3.4.1.5.2 3.4.1.5.3 3.4.1.5.4 3.4.1.6,1 3.4.1.6.2 3.4.1.6.3 3.4.1.6,4
3.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.7.3 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.8.2 3,4.1.8.3 3.4.1.8.4
3.4.2.1.1 3.4.2,1.2 3.4.2.1.3 3.4.2.1.4 3.4.2.2.1 3.4.2.2.2 3.4.2.2.3 3.4.2.2.4
3.4.2.3.1 3.4.2.3.2 3.4.2,3.3 3.4.2.3.4 3.4.2.4.1 3,4.2.4.2 3.4.2.4.3 3.4.2.4.4
3.4.2.5.1 3.4,2.5.2 3.4.2.5.3 3.4.2.5.4 3.4.2.6.1 3.4.2.6.2 3.4.2.6.3 3.4.2.6.4
3.4.2.7.1 3.4.2.7.2 3.4.2.7.3 3.4.2.7.4 3.4.2.8.1 3.4.2.8.2 3.4.2.8.3 3.4.2.8.4
3.4.3.1.1 3.4.3.1.2 3.4.3.1.3 3.4.3.1.4 3.4.3.2.1 3.4.3.2.2 3.4.3.2.3 3.4.3.2.4
3.4.3.3.1 3.4.3.3.2 3.4.3.3.3 3.4.3.3.4 3.4.3.4.1 3.4.3.4.2 3.4.3.4.3 3.4.3.4.4
3.4.3.5.1 3.4.3.5.2 3.4.3.5.3 3.4.3.5.4 3.4.3.6.1 3.4.3.6.2 3.4.3.6.3 3.4.3.6.4
3.4.3.7.1 3.4.3.7.2 3.4.3.7.3 3.4.3.7.4 3.4.3.8.1 3.4.3.8.2 3.4.3.8.3 3.4.3.8,4
3.4.4.1.1 3.4.4.1.2 3.4.4.1.3 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.2.2 3.4,4,2.3 3.4.4.2.4
3.4.4.3.1 3.4.4.3.2 3.4.4.3.3 3.4.4.3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.4.2 3.4.4.4.3 3.4.4.4.4
3.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.5.3 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4.6.4
3.4.4.7.1 3,4.4.7.2 3.4.4.7.3 3.4.4.7.4 3.4.4.8.1 3.4.4,8.2 3.4.4.8.3 3.4.4.8.4
3.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.1.3 3.5.1.1.4 3.5.1.2.1 3.5.1.2.2 3.5.1.2.3 3.5.1.2.4
3.5.1.3.1 3.5.1.3.2 3.5.1.3.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3,5.1.4.2 3.5.1.4.3 3.5.1.4.4
3.5.1.5.1 3,5.1.5.2 3.5.1.5.3 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.6.3 3.5.1.6.4
3.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.4
3.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.4
3.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.4
3.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2,5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.4
3.5.2.7.1 3.5.2.7.2 3.5.2.7.3 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.8.3 3.5.2.8.4
3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.4
PL 205 184 B1
3.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4,1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.4
3.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.4
3.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.4
3.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4,2.2 3.5.4.2.3 3.5,4.2.4
3.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.4
3.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.4
3.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.8.4
3.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4 3.6.1.2.1 3.6.1.2.2 3.6.1.2.3 3,6.1.2.4
3.6.1.3.1 3.6.1.3.2 3.6.1.3,3 3.6.1.3.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.4.3 3.6.1.4.4
3.6.1.5,1 3.6.1.5.2 3.6.1.5.3 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.4
3.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.61.8.4
3.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6,2.1.3 3.6.2.1.4 3.6.2.2,1 3.6.2.2.2 3.6.2.2.3 3.6.2.2.4
3.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.2.3.3 3.6.2.3.4 3.6.2.4.1 3.6.2.4.2 3.6.2.4.3 3.6.2.4.4
3,6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.2.5.3 3.Ć.2.5.4 3,6,2.6.1 3,6.2.6.2 3.6.2,6.3 3.6.2.6.4
3.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8,1 3.6.2.8.2 3,6.2.8.3 3.6.2.8.4
3.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.1.4 3.6.3.2.1 3.6.3.2.2 3.6.3.2.3 3.6.3.2.4
3.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.6.3.4.2 3.6.3.4.3 3.6.3.4.4
3.6.3.5.1 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.6.3 3.6.3.6.4
3.6.3.7.1 3.6.3.7.2 3.6.3.7.3 3.6.3,7.4 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.8.3 3.6.3.8.4
3.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.4.1.4 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.2.3 3.6.4.2.4
3.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.4.3 3.6.4.4.4
3.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 3.6.4.5.4 3,6.4.6,1 3.6.4.6.2 3.6.4.6.3 3.6.4.6.4
3.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.7.4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.8.3 3.6.4.8.4
3.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.7.1.1.4 3.7,1.2.1 3.7.1.2.2 3.7.1.2.3 3.7.1.2.4
3.7.1.3.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.7.1.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.4.3 3.7.1.4.4
3.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1,5.3 3.7.1.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.6.3 3.7.1.6,4
3.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.7.3 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.8.3 3.7.1.8.4
3.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.1.3 3.7.2.1.4 3,7.2.2.1 3.7.2.2.2 3.7.2.2.3 3.7.2.2.4
3.7.2.3.1 3.7.2.3.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.2.4.1 3.7.2.4.2 3.7.2.4.3 3,7.2.4.4
3.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.5.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.6.3 3.7.2.6.4
PL 205 184 B1
3.7.2.7.1
3.7.3.1.1
3.7.3.3.1
3.7.3.5.1
3.7.3.7.1
3.7.4.1.1
3.7.4.3.1
3.7.4.5.1
3.7.4.7.1
3.8.1.1.1
3.8.1.3.1
3.8.1.5.1
3.8.1.7.1
3.8.2.1.1
3.8.2.3.1
3.8.2.5.1
3.8.2.7.1
3.8.3.1.1
3.8.3.3.1
3.8.3.5.1
3.8.3.7.1
3.8.4.1.1
3.8.4.3.1
3.8.4.5.1
3.8.4.7.1
4.1.1-1.1
4.1.1.3.1
4.1.1.5.1
4.1.1.7.1
4.1.2.1.1
3.7.2.7.2
3.7.3.1.2
3.7.3.3.2
3.7.3.5.2
3.7.3.7.2
3.7.4.1.2
3.7.4.3.2
3.7.4.5.2
3.7.4.7.2
3.8.1.1.2
3.8.1.3.2
3.8.1.5.2
3.8.1.7.2
3.8.2.1.2
3.8.2.3.2
3.8.2.5.2
3.8.2.7.2
3.8.3.1.2
3.8.3.3.2
3.8.3.5.2
3.8.3.7.2
3.8.4.1.2
3.8.4.3.2
3.8.4.5.2
3.8.4.7.2
4.1.1.1.2
4.1.1.3.2
4.1.1.5.2
4.1.1.7.2
4.1.2.1.2
3.7.2.7.3
3.7.3.1.3
3.7.3.3.3
3.7.3.5.3
3.7.3.7.3
3.7.4.1.3
3.7.4.3.3
3.7.4.5.3
3.7.4.7.3
3.8.1.1.3
3.8.1.3.3
3.8.1.5.3
3.8.1.7.3
3.8.2.1.3
3.8.2.3.3
3.8.2.5.3
3.8.2.7.3
3.8.3.1.3
3.8.3.3.3
3.8.3.5.3
3.8.3.7.3
3.8.4.1.3
3.8.4.3.3
3.8.4.5.3
3.8.4.7.3
4.1.1.1.3
4.1.1.3.3
4.1.1.5.3
4.1.1.7.3
4.1.2.1.3
3.7.2.7.4
3.7.3.1.4
3.7.3.3.4
3.7.3.5.4
3.7.3.7.4
3.7.4.1.4
3.7.4.3.4
3.7.4.5.4
3.7.4.7.4
3.8.1.1.4
3.8.1.3.4
3.8.1.5.4
3.8.1.7.4
3.8.2.1.4
3.8.2.3.4
3.8.2.5.4
3.8.2.7.4
3.8.3.1.4
3.8.3.3.4
3.8.3.5.4
3.8.3.7.4
3.8.4.1.4
3.8.4.3.4
3.8.4.5.4
3.8.4.7.4
4.1.1.1.4
4.1.1.3.4
4.1.1.5.4
4.1.1.7.4
4.1.2.1.4
3.7.2.8.1
3.7.3.2.1
3.7.3.4.1
3.7.3.6.1
3.7.3.8.1
3.7.4.2.1
3.7.4.4.1
3.7.4.6.1
3.7.4.8.1
3.8.1.2.1
3.8.1.4.1
3.8.1.6.1
3.8.1.8.1
3.8.2.2.1
3.8.2.4.1
3.8.2.6.1
3.8.2.8.1
3.8.3.2.1
3.8.3.4.1
3.8.3.6.1
3.8.3.8.1
3.8.4.2.1
3.8.4.4.1
3.8.4.6.1
3.8.4.8.1
4.1.1.2.1
4.1.1.4.1
4.1.1.6.1
4.1.1.8.1
4.1.2.2.1
3.7.2.8.2
3.7.3.2.2
3.7.3.4.2
3.7.3.6.2
3.7.3.8.2
3.7.4.2.2
3.7.4.4.2
3.7.4.6.2
3.7.4.8.2
3.8.1.2.2
3.8.1.4.2
3.8.1.6.2
3.8.1.8.2
3.8.2.2.2
3.8.2.4.2
3.8.2.6.2
3.8.2.8.2
3.8.3.2.2
3.8.3.4.2
3.8.3.6.2
3.8.3.8.2
3.8.4.2.2
3.8.4.4.2
3.8.4.6.2
3.8.4.8.2
4.1.1.2.2
4.1.1.4.2
4.1.1.6.2
4.1.1.8.2
4.1.2.2.2
3.7.2.8.3
3.7.3.2.3
3.7.3.4.3
3.7.3.6.3
3.7.3.8.3
3.7.4.2.3
3.7.4.4.3
3.7.4.6.3
3.7.4.8.3
3.8.1.2.3
3.8.1.4.3
3.8.1.6.3
3.8.1.8.3
3.8.2.2.3
3.8.2.4.3
3.8.2.6.3
3.8.2.8.3
3.8.3.2.3
3.8.3.4.3
3.8.3.6.3
3.8.3.8.3
3.8.4.2.3
3.8.4.4.3
3.8.4.6.3
3.8.4.8.3
4.1.1.2.3
4.1.1.4.3
4.1.1.6.3
4.1.1.8.3
4.1.2.2.3
3.7.2.8.4
3.7.3.2.4
3.7.3.4.4
3.7.3.6.4
3.7.3.8.4
3.7.4.2.4
3.7.4.4.4
3.7.4.6.4
3.7.4.8.4
3.8.1.2.4
3.8.1.4.4
3.8.1.6.4
3.8.1.8.4
3.8.2.2.4
3.8.2.4.4
3.8.2.6.4
3.8.2.8.4
3.8.3.2.4
3.8.3.4.4
3.8.3.6.4
3.8.3.8.4
3.8.4.2.4
3.8.4.4.4
3.8.4.6.4
3.8.4.8.4
4.1.1.2.4
4.1.1.4.4
4.1.1.6.4
4.1.1.8.4
4.1.2.2.4
PL 205 184 B1
4.1.2.3.1 4.1.2.3.2 4.1.2.3.3 4.1.2.3.4 4.1.2.4.1 4.1.2.4.2 4.1.2.4.3 4.1.2.4.4
4.1.2.5.1 4.1.2.5.2 4.1.2.5.3 4.1.2.5.4 4.1.2.6.1 4.1.2.6.2 4.1.2.6.3 4.1.2.6.4
4.1.2.7.1 4.1,2.7.2 4.1.2.7.3 4.1.2.7.4 4.1.2.8.1 4.1.2.8.2 4.1.2,8.3 4.1.2.8,4
4.1.3.1.1 4.1.3.1.2 4.1.3.1.3 4.1.3.1.4 4.1.3.2.1 4.1.3.2.2 4.1.3.2.3 4.1.3.2.4
4.1.3.3.1 4.1.3.3.2 4,1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3.4.1 4.1.3.4.2 4.1.3.4.3 4.1.3.4.4
4.1.3.5.1 4.1.3.5.2 4.1.3.5.3 4.1.3.5.4 4.1.3.6.1 4.1.3.6.2 4.1.3.6.3 4.1.3.6.4
4.1.3.7.1 4.1.3.7.2 4.1.3.7.3 4.1.3.7.4 4.1.3.8.1 4.1.3.8.2 4.1.3.8.3 4.1.3.8.4
4.1.4.1.1 4,1.4,1.2 4.1,4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.4.2.1 4.1.4.2,2 4.1.4.2.3 4.1.4.2.4
4.1.4.3.1 4.1.4.3.2 4.1.4.3.3 4.1.4.3.4 4.1.4.4.1 4.1.4.4.2 4.1.4.4.3 4.1.4.4.4
4.1.4.5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.5,3 4.1.4.5,4 4,1.4.6.1 4,1.4.6.2 4.1.4.6.3 4.1.4.6.4
4.1.4.7.1 4.1.4.7.2 4.1.4.7.3 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.8.2 4.1.4.8.3 4.1.4.8.4
4.2.1.1.1 4.2.1.1.2 4.2.1.1.3 4.2.1.1.4 4.2.1.2.1 4.2.1.2.2 4.2.1.2.3 4.2.1.2.4
4.2.1.3.1 4.2.1.3.2 4.2.1.3.3 4.2.1.3.4 4.2.1.4.1 4.2.1.4.2 4.2.1.4.3 4.2.1.4.4
4.2.1.5.1 4.2.1.5.2 4.2.1.5.3 4.2.1.5.4 4.2.1.6.1 4.2.1.6.2 4.2.1.6.3 4.2.1.6.4
4.2.1.7,1 4.2.1.7.2 4.2.1.7.3 4.2.1.7.4 4.2.1.8.1 4.2.1.8.2 4.2.1.8.3 4.2.1.8.4
4.2.2.1.1 4.2.2.1.2 4.2.2.1.3 4.2.2.1.4 4.2.2.2.1 4.2,2.2.2 4.2.2.2.3 4.2.2.2.4
4.2.2.3.1 4.2.2.3.2 4.2.2.3.3 4.2.2.3.4 4.2.2.4.1 4.2,2.4.2 4.2.2.4.3 4.2.2.4.4
4.2.2.5.1 4.2.2.5.2 4.2.2.5.3 4.2,2.5.4 4.2.2.6.1 4.2.2.6.2 4.2.2.6.3 4.2.2.6.4
4.2.2.7.1 4.2.2.7.2 4.2.2.7.3 4.2.2.7.4 4,2.2.8.1 4.2.2.8.2 4,2.2.8.3 4.2.2.8.4
4.2.3.1.1 4.2.3.1.2 4.2.3.1.3 4.2.3.1.4 4.2.3.2.1 4.2.3.2,2 4.2.3.2.3 4,2.3.2.4
4.2.3.3.1 4.2.3.3.2 4.2.3.3.3 4.2.3.3.4 4.2.3.4.1 4.2.3.4.2 4.2.3.4.3 4.2.3.4.4
4.2.3.5.1 4.2.3.5.2 4.2.3.5.3 4.2.3.5,4 4.2.3.6.1 4.2.3.6.2 4.2.3.6.3 4.2.3.6.4
4.2.3.7.1 4.2.3.7.2 4.2.3.7.3 4.2.3.7.4 4.2.3.8.1 4.2.3.8.2 4.2.3.8.3 4.2.3.8.4
4.2.4.1.1 4.2.4.1.2 4.2.4.1.3 4.2.4.1.4 4.2.4.2.1 4.2.4.2.2 4.2.4.2.3 4.2.4.2.4
4.2.4.3.1 4.2.4.3.2 4.2.4.3.3 4.2.4.3.4 4.2.4.4.1 4,2.4.4.2 4.2.4,4.3 4.2.4.4.4
4.2.4.5.1 4.2.4.5.2 4.2,4.5.3 4.2.4.5.4 4.2.4.6.1 4.2.4.6.2 4.2.4.6.3 4.2.4.6.4
4,2.4.7,1 4.2.4,7,2 4,2.4.7.3 4.2.4.7.4 4.2.4.8.1 4.2.4.8.2 4.2.4.8.3 4.2.4.8.4
4.3.1.1.1 4.3.1.1.2 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.1.2.1 4.3.1.2.2 4.3.1.2.3 4,3.1.2.4
4.3.1.3.1 4.3.1.3.2 4.3.1.3.3 4.3.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.4.2 4.3.1.4.3 4.3.1.4.4
4.3.1.5,1 4.3.1.5.2 4,3,1.5.3 4.3.1.5.4 4.3.1,6,1 4.3.1.6.2 4.3.1.6.3 4.3.1.6.4
PL 205 184 B1
4.3.1.7.1
4.3.2.1.1
4.3.2.3.1
4.3.2.5.1
4.3.2.7.1
4.3.3.1.1
4.3.3.3.1
4.3.3.5.1
4.3.3.7.1
4.3.4.1.1
4.3.4.3.1
4.3.4.5.1
4.3.4.7.1
4.4.1.1.1
4.4.1.3.1
4.4.1.5.1
4.4.1.7.1
4.4.2.1.1
4.4.2.3.1
4.4.2.5.1
4.4.2.7.1
4.4.3.1.1
4.4.3.3.1
4.4.3.5.1
4.4.3.7.1
4.4.4.1.1
4.4.4.3.1
4.4.4.5.1
4.4.4.7.1
4.5.1.1.1
4.3.1.7.2
4.3.2.1.2
4.3.2.3.2
4.3.2.5.2
4.3.2.7.2
4.3.3.1.2
4.3.3.3.2
4.3.3.5.2
4.3.3.7.2
4.3.4.1.2
4.3.4.3.2
4.3.4.5.2
4.3.4.7.2
4.4.1.1.2
4.4.1.3.2
4.4.1.5.2
4.4.1.7.2
4.4.2.1.2
4.4.2.3.2
4.4.2.5.2
4.4.2.7.2
4.4.3.1.2
4.4.3.3.2
4.4.3.5.2
4.4.3.7.2
4.4.4.1.2
4.4.4.3.2
4.4.4.5.2
4.4.4.7.2
4.5.1.1.2
4.3.1.7.3
4.3.2.1.3
4.3.2.3.3
4.3.2.5.3
4.3.2.7.3
4.3.3.1.3
4.3.3.3.3
4.3.3.5.3
4.3.3.7.3
4.3.4.1.3
4.3.4.3.3
4.3.4.5.3
4.3.4.7.3
4.4.1.1.3
4.4.1.3.3
4.4.1.5.3
4.4.1.7.3
4.4.2.1.3
4.4.2.3.3
4.4.2.5.3
4.4.2.7.3
4.4.3.1.3
4.4.3.3.3
4.4.3.5.3
4.4.3.7.3
4.4.4.1.3
4.4.4.3.3
4.4.4.5.3
4.4.4.7.3
4.5.1.1.3
4.3.1.7.4
4.3.2.1.4
4.3.2.3.4
4.3.2.5.4
4.3.2.7.4
4.3.3.1.4
4.3.3.3.4
4.3.3.5.4
4.3.3.7.4
4.3.4.1.4
4.3.4.3.4
4.3.4.5.4
4.3.4.7.4
4.4.1.1.4
4.4.Ι.3.4
4.4.1.5.4
4.4.1.7.4
4.4.2.1.4
4.4.2.3.4
4.4.2.5.4
4.4.2.7.4
4.4.3.1.4
4.4.3.3.4
4.4.3.5.4
4.4.3.7.4
4.4.4.1.4
4.4.4.3.4
4.4.4.5.4
4.4.4.7.4
4.5.1.1.4
4.3.1.8.1
4.3.2.2.1
4.3.2.4.1
4.3.2.6.1
4.3.2.8.1
4.3.3.2.1
4.3.3.4.1
4.3.3.6.1
4.3.3.8.1
4.3.4.2.1
4.3.4.4.1
4.3.4.6.1
4.3.4.8.1
4.4.1.2.1
4.4.1.4.1
4.4.1.6.1
4.4.1.8.1
4.4.2.2.1
4.2.4.1
4.4.2.6.1
4.4.2.8.1
4.4.3.2.1
4.4.3.4.1
4.4.3.6.1
4.4.3.8.1
4.4.4.2.1
4.4.4.4.1
4.4.4.6.1
4.4.4.8.1
4.5.1.2.1
4.3.1.8.2
4.3.2.2.2
4.3.2.4.2
4.3.2.6.2
4.3.2.8.2
4.3.3.2.2
4.3.3.4.2
4.3.3.6.2
4.3.3.8.2
4.3.4.2.2
4.3.4.4.2
4.3.4.6.2
4.3.4.8.2
4.4.1.2.2
4.4.1.4.2
4,4.1.62
4.4.1.8.2
4.4.2.2.2
4.4.2.4.2
4.4.2.6.2
4.4.2.8.2
4.4.3.2.2
4.4.3.4.2
4.4.3.6.2
4.4.3.8.2
4.4.4.2.2
4.4.4.4.2
4.4.4.6.2
4.4.4.8.2
4.5.1.2.2
4.3.1.8.3
4.3.2.2.3
4.3.2.4.3
4.3.2.6.3
4.3.2.8.3
4.3.3.2.3
4.3.3.4.3
4.3.3.6.3
4.3.3.8.3
4.3.4.2.3
4.3.4.4.3
4.3.4.6.3
4.3.4.8.3
4.4.1.2.3
4.4.1.4.3
4.4.1.6.3
4.4.1.8.3
4.4.2.2.3
4.4.2.4.3
4.4.2.6.3
4.4.2.8.3
4.4.3.2.3
4.4.3.4.3
4.4.3.6.3
4.4.3.8.3
4.4.4.2.3
4.4.4.4.3
4.4.4.6.3
4.4.4.8.3
4.5.1.2.3
4.3.1.8.4
4.3.2.2.4
4.3.2.4.4
4.3.2.6.4
4.3.2.8.4
4.3.3.2.4
4.3.3.4.4
4.3.3.6.4
4.3.3.8.4
4.3.4.2.4
4.3.4.4.4
4.3.4.6.4
4.3.4.8.4
4.4.1.2.4
4.4.1.4.4
4.4.1.6.4
4.4.1.8.4
4.4.2.2.4
4.4.2.4.4
4.4.2.6.4
4.4.2.8.4
4.4.3.2.4
4.4.3.4.4
4.4.3.6.4
4.4.3.8.4
4.4.4.2.4
4.4.4.4.4
4.4.4.6.4
4.4.4.8.4
4.5.1.2.4
PL 205 184 B1
4.5.1.3.1 4.5.1.3.2 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1 4.5.1.4.2 4.5.1.4.3 4.5.1.4.4
4.5.1.5.1 4.5.1.5.2 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.6.2 4.5.1.6.3 4.5.1.6.4
4.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4 4.5.1.8.1 4.5.1.8.2 4.5.1.8.3 4.5.1.8.4
4.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5.2.1.3 4.5.2.1.4 4.5.2.2.1 4.5.2.2.2 4.5.2.2.3 4.5.2.2.4
4.5,2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4 4.5.2.4.1 4.5.2.4.2 4.5.2.4.3 4.5.2.4.4
4.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.5.2.5.3 4.5.2.5.4 4.5.2.6.1 4.5.2.6.2 4.5.2.6.3 4.5.2.6.4
4.5.2,7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.7.3 4.5.2,7.4 4.5.2.8.1 4.5.2.8.2 4.5.2.8.3 4.5.2.8.4
4.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.5.3.1.3 4.5.3.1.4 4.5.3.2.1 4.5.3.2.2 4.5.3.2.3 4.5.3.2.4
4.5.3.3.1 4.5.3.3.2 4.5.3.3.3 4.5.3.3.4 4.5.3.4.1 4.5.3.4.2 4.5.3.4.3 4.5.3.4.4
4.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.5.3.5.3 4.5.3.5.4 4.5.3.6.1 4.5.3.6.2 4.5.3.6.3 4.5.3.6.4
4.5.3.7.1 4.5.3.7.2 4.5.3,7.3 4.5.3.7.4 4.5.3.8 1 4.5.3.8.2 4.5.3.8.3 4.5.3.8.4
4.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.4
4,5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.4
4.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5,4.6.3 4.5.4.6.4
4.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4,5.4.8.3 4.5.4.8.4
4.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6,1,2.3 4.6.1.2.4
4.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4,3 4.6.1.4.4
4.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1,5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6,1,6.4
4.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.7.3 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.8.2 4.6.1.8.3 4.6,1.8.4
4.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4,6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.4
4.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4,1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.4
4,6.2.5,1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.4
4.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2,8,3 4.6.2.8.4
4.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.1.3 4,6.3.1.4 4.6.3.2.1 4.6.3.2.2 4.6.3.2.3 4.6.3.2.4
4.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.3.3 4.6.3.3.4 4.6.3,4.1 4.6.3.4.2 4.6.3.4.3 4.6.3.4.4
4.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3,5.3 4.6.3.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.6.2 4.6,3.6.3 4.6.3.6.4
4.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.7.3 4.6.3.7.4 4.6.3.8.1 4.6.3.8.2 4.6.3.8.3 4.6.3.8.4
4.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.1.3 4.6.4.1.4 4.6.4.2.1 4.6.4.2.2 4.6.4.2.3 4.6.4.2.4
4,6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.3.3 4.6.4.3.4 4.6.4.4.1 4.6.4.4.2 4.6.4.4.3 4.6.4.4.4
4.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.5.3 4.6.4.5.4 4.6.4.6 1 4.6.4.6.2 4.6.4.6.3 4.6.4.6.4
PL 205 184 B1
4.6.4.7.1
4.7.1.1.1
4.7.1.3.1
4.7.1.5.1
4.7.1.7.1
4.7.2.1.1
4.7.2.3.1
4.7.2.5.1
4.7.2.7.1
4.7.3.1.1
4.7.3.3.1
4.7.3.5.1
4.7.3.7.1
4.7.4.1.1
4.7.4.3.1
4.7.4.5.1
4.7.4.7.1
4.8.1.1.1
4.8.1.3.1
4.8.1.5.1
4.8.1.7.1
4.8.2.1.1
4.8.2.3.1
4.8.2.5.1
4.8.2.7.1
4.8.3.1.1
48.3.3.1
4.8.3.5.1
4.8.3.7.1
4.8.4.1.1
4.6.4.7.2
4.7.1.1.2
4.7.1.3.2
4.7.1.5.2
4.7.1.7.2
4.7.2.1.2
4.7.2.3.2
4.7.2.5.2
4.7.2.7.2
4.7.3.1.2
4.7.3.3.2
4.7.3.5.2
4.7.3.7.2
4.7.4.1.2
4.7.4.3.2
4.7.4.5.2
4.7.4.7.2
4.8.1.1.2
4.8.1.3.2
4.8.1.5.2
4.8.1.7.2
4.8.2.1.2
4.8.2.3.2
4.8.2.5.2
4.8.2.7.2
4.8.3.1.2
4.8.3.3.2
4.8.3.5.2
4.8.3.7.2
4.8.4.1.2
4.6.4.7.3
47.1.1.3
4.7.1.3.3
4.7.1.5.3
4.7.1.7.3
4.7.2.1.3
4.7.2.3.3
4.7.2.5.3
4.7.2.7.3
4.7.3.1.3
4.7.3.3.3
4.7.3.5.3
4.7.3.7.3
4.7.4.1.3
4.7.4.3.3
4.7.4.5.3
4.7.4.7.3
4.8.1.1.3
4.8.1.3.3
4.8.1.5.3
4.8.1.7.3
4.8.2.1.3
4.8.2.3.3
4.8.2.5.3
4.8.2.7.3
4.8.3.1.3
4.8.3.3.3
4.8.3.5.3
4.8.3.7.3
4.8.4.1.3
4.6.4.7.4
4.7.1.1.4
4.7.1.3.4
4.7.1.5.4
4.7.1.7.4
4.7.2.1.4
4.7.2.3.4
4.7.2.5.4
4.7.2.7.4
4.7.3.1.4
4.7.3.3.4
4.7.3.5.4
4.7.3.7.4
4.7.4.1.4
4.7.4.3.4
4.7.4.5.4
4.7.4.7.4
4.8.1.1.4
4.8.1.3.4
4.8.1.5.4
4.8.1.7.4
4.8.2.1.4
4.8.2.3.4
4.8.2.5.4
4.8.2.7.4
4.8.3.1.4
4.8.3.3.4
4.8.3.5.4
4.8.3.7.4
4.8.4.1.4
4.6.4.8.1
4.7.1.2.1
4.7.1.4.1
4.7.1.6.1
4.7.1.8.1
4.7.2.2.1
4.7.2.4.1
4.7.2.6.1
4.7.2.8.1
4.7.3.2.1
4.7.3.4.1
4.7.3.6.1
4.7.3.8.1
4.7.4.2.1
4.7.4.4.1
4.7.4.6.1
4.7.4.8.1
4.8.1.2.1
4.8.1.4.1
4.8.1.6.1
4.8.1.8.1
4.8.2.2.1
4.8.2.4.1
4.8.2.6.1
4.8.2.8.1
4.8.3.2.1
4.8.3.4.1
4.8.3.6.1
4.8.3.8.1
4.8.4.2.1
4.6.4.8.2
4.7.1.2.2
4.7.1.4.2
4.7.1.6.2
4.7.1.8.2
4.7.2.2.2
4.7.2.4.2
4.7.2.6.2
4.7.2.8.2
4.7.3.2.2
4.7.3.4.2
4.7.3.6.2
4.7.3.8.2
4.7.4.2.2
4.7.4.4.2
4.7.4.6.2
4.7.4.8.2
4.8.1.2.2
4.8.1.4.2
4.8.1.6.2
4.8.1.8.2
4.8.2.2.2
4.8.2.4.2
4.8.2.6.2
4.8.2.8.2
4.8.3.2.2
4.8.3.4.2
4.8.3.6.2
4.8.3.8.2
4.8.4.2.2
4.6.4.8.3
4.7.1.2.3
4.7.1.4.3
4.7.1.6.3
4.7.1.8.3
4.7.2.2.3
4.7.2.4.3
4.7.2.6.3
4.7.2.8.3
4.7.3.2.3
4.7.3.4.3
4.7.3.6.3
4.7.3.8.3
4.7.4.2.3
4.7.4.4.3
4.7.4.6.3
4.7.4.8.3
4.8.1.2.3
4.8.1.4.3
4.8.1.6.3
4.8.1.8.3
4.8.2.2.3
4.8.2.4.3
4.8.2.6.3
4.8.2.8.3
4.8.3.2.3
4.8.3.4.3
4.8.3.6.3
4.8.3.8.3
4.8.4.2.3
4.6.4.8.4
4.7.1.2.4
4.7.1.4.4
4.7.1.6.4
4.7.1.8.4
4.7.2.2.4
4.7.2.4.4
4.7.2.6.4
4.7.2.8.4
4.7.3.2.4
4.7.3.4.4
4.7.3.6.4
4.7.3.8.4
4.7.4.2.4
4.7.4.4.4
4.7.4.6.4
4.7.4.8.4
4.8.1.2.4
4.8.1.4.4
4.8.1.6.4
4.8.1.8.4
4.8.2.2.4
4.8.2.4.4
4.8.2.6.4
4.8.2.8.4
4.8.3.2.4
4.8.3.4.4
4.8.3.6.4
4.8.3.8.4
4.8.4.2.4
PL 205 184 B1
4.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.4.3 4.8.4.4.4
4.8.4.5.1 4.8.4.5.2 4.8.4.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.6.1 4.8.4.6.2 4.8.4.6.3 4.8.4.6.4
4.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.8.3 4.8.4.8.4
5.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1 4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.2.3 5.1.1.2.4
5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 5.1.1.4.1 5.1,1.4.2 5.1.1.4.3 5.1.1.4.4
5.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.6.3 5.1.1.6.4
5.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.8.3 5.1.1.8.4
5.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.2.3 5.1.2.2.4
5.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.2.3.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.4.3 5.1.2.4.4
5,1,2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.6.3 5.1.2.6.4
5.1,2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.8.3 5.1.2.8.4
5.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1,3.1.3 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.3.2.2 5.1.3.2.3 5.1.3.2.4
5.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.4.1 5.1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1.3.4.4
5.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.6.1 5.1.3.6.2 5.1.3.6.3 5.1.3.6.4
5.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 5.1.3.8.1 5.1.3.8.2 5.1.3.8.3 5.1.3.8.4
5.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5,1,4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.2.3 5.1.4.2.4
5.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.4.3 5.1.4.4.4
5.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.6.3 5.1.4.6.4
5.1.4.7.1 5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 5.1.4.8.1 5.1.4.8.2 5.1.4.8.3 5.1.4.8.4
5.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.2.3 5.2.1.2.4
5.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.4.3 5.2.1.4.4
5.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.6.3 5.2.1.6.4
5.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.8.3 5.2.1.8.4
5.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.4
5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.2.3.3 5.2.2.3.4 5.2.2.4,1 5.2.2.4.2 5.2.2.4.3 5.2.2.4.4
5.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.5.3 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.6.3 5.2.2.6.4
5.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.8.3 5.2.2.8.4
5.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 5.2.3.1.4 5.2.3.2.1 5.2.3.2.2 5.2.3.2.3 5.2.3.2.4
5.2.3.3.1 5.2.3.3.2 5.2.3.3.3 5.2.3.3.4 5.2.3.4.1 5.2.3.4.2 5.2.3.4.3 5.2.3.4.4
5.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.2.3.5.3 5.2.3.5.4 5.2.3.6.1 5.2.3.6.2 5.2.3.6.3 5.2.3.6.4
PL 205 184 B1
5.2.3.7.1
5.2.4.1.1
5.2.4.3.1
5.2.4.5.1
5.2.4.7.1
5.3.1.1.1
5.3.1.3.1
5.3.1.5.1
5.3.1.7.1
5.3.2.1.1
5.3.2.3.1
5.3.2.5.1
5.3.2.7.1
5.3.3.1.1
5.3.3.3.1
5.3.3.5.1
5.3.3.7.1
5.3.4.1.1
5.3.4.3.1
5.3.4.5.1
5.3.4.7.1
5.4.1.1.1
5.4.1.3.1
5.4.1.5.1
5.4.1.7.1
5.4.2.1.1
5.4.2.3.1
5.4.2.5.1
5.4.2.7.1
5.4.3.1.1
5.2.3.7.2
5.2.4.1.2
5.2.4.3.2
5.2.4.5.2
5.2.4.7.2
5.3.1.1.2
5.3.1.3.2
5.3.1.5.2
5.3.1.7.2
5.3.2.1.2
5.3.2.3.2
5.3.2.5.2
5.3.2.7.2
5.3.3.1.2
5.3.3.3.2
5.3.3.5.2
5.3.3.7.2
5.3.4.1.2
5.3.4.3.2
5.3.4.5.2
5.3.4.7.2
5.4.1.1.2
5.4.1.3.2
5.4.1.5.2
5.4.1.7.2
5.4.2.1.2
5.4.2.3.2
5.4.2.5.2
5.4.2.7.2
5.4.3.1.2
5.2.3.7.3
5.2.4.1.3
5.2.4.3.3
5.2.4.5.3
5.2.4.7.3
5.3.1.1.3
5.3.1.3.3
5.3.1.5.3
5.3.1.7.3
5.3.2.1.3
5.3.2.3.3
5.3.2.5.3
5.3.2.7.3
5.3.3.1.3
5.3.3.3.3
5.3.3.5.3
5.3.3.7.3
5.3.4.1.3
5.3.4.3.3
5.3.4.5.3
5.3.4.7.3
5.4.1.1.3
5.4.1.3.3
5.4.1.5.3
5.4.1.7.3
5.4.2.1.3
5.4.2.3.3
5.4.2.5.3
5.4.2.7.3
5.4.3.1.3
5.2.3.7.4
5.2.4.1.4
5.2.4.3.4
5.2.4.5.4
5.2.4.7.4
5.3.1.1.4
5.3.1.3.4
5.3.1.5.4
5.3.1.7.4
5.3.2.1.4
5.3.2.3.4
5.3.2.5.4
5.3.2.7.4
5.3.3.1.4
5.3.3.3.4
5.3.3.5.4
5.3.3.7.4
5.3.4.1.4
5.3.4.3.4
5.3.4.5.4
5.3.4.7.4
5.4.1.1.4
5.4.1.3.4
5.4.1.5.4
5.4.1.7.4
5.4.2.1.4
5.4.2.3.4
5.4.2.5.4
5.4.2.7.4
5.4.3.1.4
5.2.3.8.1
5.2.4.2.1
5.2.4.4.1
5.2.4.6.1
5.2.4.8.1
5.3.1.2.1
5.3.1.4.1
5.3.1.6.1
5.3.1.8.1
5.3.2.2.1
5.3.2.4.1
5.3.2.6.1
5.3.2.8.1
5.3.3.2.1
5.3.3.4.1
5.3.3.6.1
5.3.3.8.1
5.3.4.2.1
5.3.4.4.1
5.3.4.6.1
5.3.4.8.1
5.4.1.2.1
5.4.1.4.1
5.4.1.6.1
5.4.1.8.1
5.4.2.2.1
5.4.2.4.1
5.4.2.6.1
5.4.2.8.1
5.4.3.2.1
5.2.3.8.2
5.2.4.2.2
5.2.4.4.2
5.2.4.6.2
5.2.4.8.2
5.3.1.2.2
5.3.Ϊ.4.2
5.3.1.6.2
5.3.1.8.2
5.3.2.2.2
5.3.2.4.2
5.3.2.6.2
5.3.2.8.2
5.3.3.2.2
5.3.3.4.2
5.3.3.6.2
5.3.3.8.2
5.3.4.2.2
5.3.4.4.2
5.3.4.6.2
5.3.4.8.2
5.4.1.2.2
5.4.1.4.2
5.4.1.6.2
5.4.1.8.2
5.4.2.2.2
5.4.2.4.2
5.4.2.6.2
5.4.2.8.2
5.4.3.2.2
5.2.3.8.3
5.2.4.2.3
5.2.4.4.3
5.2.4.6.3
5.2.4.8.3
5.3.1.2.3
5.3.1.4.3
5.3.1.6.3
5.3.1.8.3
5.3.2.2.3
5.3.2.4.3
5.3.2.6.3
5.3.2.8.3
5.3.3.2.3
5.3.3.4.3
5.3.3.6.3
5.3.3.8.3
5.3.4.2.3
5.3.4.4.3
5.3.4.6.3
5.3.4.8.3
5.4.1.2.3
5.4.1.4.3
5.4.1.6.3
5.4.1 8.3
5.4.2.2.3
5.4.2.4.3
5.4.2.6.3
5.4.2.8.3
5.4.3.2.3
5.2.3.8.4
5.2.4.2.4
5.2.4.4.4
5.2.4.6.4
5.2.4.8.4
5.3.1.2.4
5.3.1.4.4
5.3.1.6.4
5.3.1.8.4
5.3.2.2.4
5.3.2.4.4
5.3.2.6.4
5.3.2.8.4
5.3.3.2.4
5.3.3.4.4
5.3.3.6.4
5.3.3.8.4
5.3.4.2.4
5.3.4.4.4
5.3.4.6.4
5.3.4.8.4
5.4.1.2.4
5.4.1.4.4
5.4.1.6.4
5.4.1.8.4
5.4.2.2.4
5.4.2.4.4
5.4.2.6.4
5.4.2.8.4
5.4.3.2.4
PL 205 184 B1
5.4.3.3.1 5.4.3.3.2 5.4.3.3.3 5.4.3.3.4 5.4.3.4.1 5.4.3.4.2 5.4.3.4.3 5.4.3.4.4
5.4.3.5.1 5.4.3.5.2 5.4.3.5.3 5.4.3.5.4 5.4.3.6.1 5.4.3.6.2 5.4.3.6.3 5.4.3.6.4
5.4,3.7.1 5.4.3.7.2 5.4.3.7.3 5.4.3.7.4 5.4.3.3.1 5.4.3.8.2 5.4.3.8.3 5.4.3.8.4
5.4.4.1.1 5.4.4.1.2 5.4.4.1.3 5.4.4.1.4 5.4.4.2.1 5.4.4.2.2 5.4.4.2.3 5.4.4.2.4
5.4.4.3.1 5.4.4.3.2 5.4.4.3.3 5.4.4.3.4 5.4.4.4.1 5.4.4.4.2 5.4.4.4.3 5.4.4.4.4
5.4.4.5.1 5.4.4.5.2 5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.6.1 5.4.4.6.2 5.4.4.6.3 5.4.4.6.4
5.4.4.7.1 5.4.4.7.2 5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.8.2 5.4.4.8.3 5.4.4.8.4
5.5.1.1.1 5.5.1.1.2 5.5.1.1.3 5,5.1.1.4 5.5.1.2.1 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.2.4
5.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.3.3 5,5.1.3.4 5.5.1.4.1 5.5.1,4.2 5.5.1.4.3 5.5.1.4,4
5.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.6.4
5.5.1.7.1 5.5.1.7.2 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1.8.3 5.5.1.8.4
5.5.2.1.1 5.5.2.1.2 5.5.2.1.3 5.5.2.1.4 5.5.2.2.1 5.5.2.2.2 5.5.2.2.3 5.5.2.2.4
5.5.2.3.1 5.5.2.3.2 5.5.2.3.3 5.5.2.3.4 5.5.2.4.1 5.5.2.4.2 5.5.2.4.3 5.5.2.4.4
5.5.2.5.1 5.5.2.5.2 5.5.2.5.3 5.5.2.5.4 5.5.2.6.1 5.5.2.6.2 5.5.2.6.3 5.5.2.6.4
5.5.2.7.1 5.5.2.7.2 5.5.2.7.3 5.5.2.7.4 5.5.2.8.1 5.5.2.8.2 5.5.2.8.3 5.5.2.8.4
5.5.3.1.1 5.5.3.1.2 5.5.3.1.3 5.5.3.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.2.2 5.5.3.2.3 5.5.3.2.4
5.5.3.3.1 5.5.3.3.2 5.5.3.3,3 5.5.3.3.4 5.5.3.4.1 5.5.3.4.2 5.5.3.4.3 5.5.3.4.4
5.5.3.5.1 5.5.3.5,2 5.5.3.5.3 5.5.3.5.4 5.5.3.6,1 5.5.3.6.2 5.5.3.6.3 5.5.3.6.4
5.5.3.7.1 5.5.3.7.2 5.5.3.7,3 5.5.3.7.4 5.5.3.8.1 5.5.3.8.2 5.5.3.8.3 5.5.3.8.4
5.5.4.1.1 5.5.4.1.2 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.4.2.1 5.5.4.2.2 5.5.4.2.3 5.5.4.2.4
5.5.4.3.1 5.5.4.3.2 5.5.4.3.3 5.5.4.3.4 5.5.4.4.1 5.5.4.4.2 5.5.4.4.3 5.5.4.4.4
5.5,4.5.1 5.5.4.5.2 5.5,4.5.3 5.5,4.5,4 5.5.4.6.1 5.5.4.6.2 5.5.4.6.3 5.5.4.6.4
5.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.4.8.1 5.5.4.8,2 5.5.4.8.3 5.5.4.8.4
5.6.1.1.1 5.6.1.1.2 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.1.2.1 5.6.1.2.2 5.6.1.2.3 5.6.1.2.4
5.6.1.3.1 5.6.1.3.2 5.6.1.3.3 5.6.1.3.4 5.6.1.4.1 5.6,1.4.2 5.6.1.4.3 5.6.1.4.4
5.6.1.5.I 5.6.1.5.2 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.6.2 5.6.1.6.3 5.6.1.6.4
5.6.1.7.1 5.6.1.7.2 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.8.3 5.6 1.8,4
5.6.2.1.1 5.6.2.1.2 5.6.2,1.3 5.62.1.4 5.6.2.2.1 5.6.2.2,2 5.6.2.2.3 5.6.2.2.4
5.6.2.3.1 5.6.2.3.2 5.6.2.3.3 5.6.2.3.4 5.6.2.4.1 5.6.2.4.2 5.6.2.4.3 5.6.2.4.4
5.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6,2.5.4 5.6.2.6.1 5.6.2.6.2 5.6.2.6.3 5.6.2.6.4
PL 205 184 B1
5.6.2.7.1
5.6.3.1.1
5.6.3.3.1
5.6.3.5.1
5.6.3.7.1
5.6.4.1.1
5.6.4.3.1
5.6.4.5.1
5.6.4.7.1
5.7.1.1.1
5.7.1.3.1
5.7.1.5.1
5.7.1.7.1
5.7.2.1.1
5.7.2.3.1
5.7.2.5.1
5.7.2.7.1
5.7.3.1.1
5.7.3.3.1
5.7.3.5.1
5.7.3.7.1
5.7.4.1.1
5.7.4.3.1
5.7.4.5.1
5.7.4.7.1
5.8.1.1.1
5.8.1.3.1
5.8.1.5.1
5.8.1.7.1
5.8.2.1.1
5.6.2.7.2
5.6.3.1.2
5.6.3.3.2
5.6.3.5.2
5.6.3.7.2
5.6.4.1.2
5.6.4.3.2
5.6.4.5.2
5.6.4.7.2
5.7.1.1.2
5.7.1.3.2
5.7.1.5.2
5.7.1.7.2
5.7.2.1.2
5.7.2.3.2
5.7.2.5.2
5.7.2.7.2
5.7.3.1.2
5.7.3.3.2
5.7.3.5.2
5.7.3.7.2
5.7.4.1.2
5.7.4.3.2
5.7.4.5.2
5.7.4.7.2
5.8.1.1.2
5.8.1.3.2
5.8.1.5.2
5.8.1.7.2
5.8.2.1.2
5.6.2.7.3
5.6.3.1.3
5.6.3.3.3
5.6.3.5.3
5.6.3.7.3
5.6.4.1.3
5.6.4.3.3
5.6.4.5.3
5.6.4.7.3
5.7.1.1.3
5.7.1.3.3
5.7.1.5.3
5.7.1.7.3
5.7.2.1.3
5.7.2.3.3
5.7.2.5.3
5.7.2.7.3
5.7.3.1.3
5.7.3.3.3
5.73.5.3
5.7.3.7.3
5.7.4.1.3
5.7.4.3.3
5.7.4.5.3
5.7.4.7.3
5.8.1.1.3
5.8.1.3.3
5.8.1.5.3
5.8.1.7.3
5.8.2.1.3
5.6.2.7.4
5.6.3.1.4
5.6.3.3.4
5.6.3.5.4
5.6.3.7.4
5.Ć.4.1.4
5.6.4.3.4
5.6.4.5.4
5.6.4.7.4
5.7.1.1.4
5.7.1.3.4
5.7.1.5.4
5.7.1.7.4
5.7.2.1.4
5.7.2.3.4
5.7.2.5.4
5.7.2.7.4
5.7.3.1.4
5.7.3.3.4
5.7.3.5.4
5.7.3.7.4
5.7.4.1.4
5.7.4.3.4
5.7.4.5.4
5.7.4.7.4
5.8.1.1.4
5.8.1.3.4
5.8.1.5.4
5.8.1.7.4
5.8.2.1.4
5.6.2.8.1
5.6.3.2.1
5.6.3.4.1
5.6.3.6.1
5.6.3.8.1
5.6.4.2.1
5.6.4.4.1
5.6.4.6.1
5.6.4.8.1
5.7.1.2.1
5.7.1.4.1
5.7.1.6.1
5.7.1.8.1
5.7.2.2.1
5.7.2.4.1
5.7.2.6.1
5.7.2.8.1
5.7.3.2.1
5.7.3.4.1
5.7.3.6.1
5.7.3.8.1
5.7.4.2. i
5.7.4.4.1
5.7.4.6.1
5.7.4.8.1
5.8.1.2.1
5.8.1.4.1
5.8.1.6.1
5.8.1.8.1
5.8.2.2.1
5.6.2.8.2
5.6.3.2.2
5.6.3.4.2
5.6.3.6.2
5.6.3.8.2
5.6.4.2.2
5.6.4.4.2
5.6.4.6.2
5.6.4.8.2
5.7.1.2.2
5.7.1.4.2
5.7.1.6.2
5.7.1.8.2
5.7.2.2.2
5.7.2.4.2
5.7.2.6.2
5.7.2.8.2
5.7.3.2.2
5.7.3.4.2
5.7.3.6.2
5.7.3.8.2
5.7.4.2.2
5.7.4.4.2
5.7.4.6.2
5.7.4.8.2
5.8.1.2.2
5.8.1.4.2
5.8.1.6.2
5.8.1.8.2
5.8.2.2.2
5.6.2.8.3
5.6.3.2.3
5.6.3.4.3
5.6.3.6.3
5.6.3.8.3
5.6.4.2.3
5.6.4.4.3
5.6.4.6.3
5.6.4.8.3
5.7.1.2.3
5.7.1.4 3
5.7.1.6.3
5.7.1.8.3
5.7.2.2.3
5.7.2.4.3
5.7.2.6.3
5.7.2.8.3
5.7.3.2.3
5.7.3.4.3
5.7.3.6.3
5.7.3.8.3
5.7.4.2.3
5.7.4.4.3
5.7.4.6.3
5.7.4.8.3
5.8.1.2.3
5.8.1.4.3
5.8.1.6.3
5.8.1.8.3
5.8.2.2.3
5.6.2.8.4
5.6.3.2.4
5.6.3.4.4
5.6.3.6.4
5.6.3.8.4
5.6.4.2.4
5.6.4.4.4
5.6.4.6.4
5.6.4.8.4
5.7.1.2.4
5.7.1.4.4
5.7.1.6.4
5.7.1.8.4
5.7.2.2.4
5.7.2.4.4
5.7.2.6.4
5.7.2.8.4
5.7.3.2.4
5.7.3.4.4
5.7.3.6.4
5.7.3.8.4
5.7.4.2.4
5.7.4.4.4
5.7.4.6.4
5.7.4.8.4
5.8.1.2.4
5.8.1.4.4
5.8.1.6.4
5.8.1.8.4
5.8.2.2.4
PL 205 184 B1
5.8.2.3.1 5.8.2.3.2 5,8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.8.2.4.1 5.8.2.4.2 5.8.2.4.3 5.8.2.4.4
5.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.8.2.6.1 5.8.2.6.2 5.8.2.6.3 5.8.2.6.4
5.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.2.7.4 5.8.2.8.1 5.8.2.8.2 5.8.2,8.3 5.8.2.8.4
5.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.8.3.1.4 5.8.3.2.1 5.8.3.2.2 5.8.3.2.3 5.8.3.2.4
5.8.3.3.1 5.8.3.3.2 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.8.3.4.1 5.8.3,4.2 5.8.3.4.3 5.8.3.4.4
5.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.8.3.6.1 5.8.3.6.2 5.8.3.6.3 5.8.3.6.4
5.8.3.7.1 5.8.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.3.7.4 5.8,3.8.1 5.8.3.8.2 5.8.3.8.3 5,8.3.8.4
5.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.4.2.1 5.8.4.2.2 5.8.4.2.3 5.8.4.2.4
5.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.4.2 5.8.4.4.3 5.8.4.4.4
5.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.4.5.3 5.8.4.5.4 5.8.4.6.1 5.8.4.6.2 5.8.4.6.3 5.8.4.6.4
5.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.4.8.1 5.8.4.8.2 5.8.4.8.3 5.8.4.8.4
6.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.1.2.1 6.1,1.2.2 6.1.1.2.3 6.1.1.2.4
6.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.4.1 6.1.1.4.2 6.1.1.4.3 6.1.1.4.4
6.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.6.2 6.1.1.6.3 6.1.1.6.4
6.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.1.7.4 6.1.1.8.1 6.1.1.8 2 6.1.1.8.3 6.1.1.8.4
6.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.2.3 6.1.2.2.4
6.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.3.3 6.1.2.3.4 6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.4.3 6.1.2.4.4
6,1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 6.1.2.5.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1,2.6.3 6.1.2.6.4
6,1,2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.2.7.4 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.8.3 6.1.2.8.4
6.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.3.2.1 6.1.3.2.2 6.1.3.2.3 6.1.3.2.4
6.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.1.3.3.4 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3 6.1.3.4.4
6.1.3.5.1 6.1.3.5.2 61.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.6.1 6.1.3.6.2 6.1.3.6.3 6.1.3.6.4
6.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.1.3.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.8.2 6.1.3.8.3 6.1.3.8.4
6.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1,4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.2.3 6.1.4.2.4
6.1.4.3.1 6.1.4.3.2 6.1.4.3.3 6.1.4.3.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.4
6.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6,1.4.6.3 6.1.4.6.4
6.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.4
6.2.1.1.1 6.2,1.1.2 6.2.1.1.3 6.2.1.1.4 6.21.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2.1.2.4
6.2.1.3.1 6.2.1.3.2 6.2,1.3.3 6.2.1.3.4 6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.4
6.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5.4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2,1.6.3 6.2.1.6.4
PL 205 184 B1
6.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 6.2.1.7.4 6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 6.2.1.8,4
6.2.2.1.1 6.2,2.1.2 62.2.1.3 6.2.2,1.4 6.2.2.2,1 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.4
6.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3.4 6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2,2.4.3 6.2,2.4.4
6.2.2.5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.5.3 6.2.2.5.4 6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.6.3 6.2.2.6.4
6.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2,2.7.3 6.2.2.7.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3 6.2.2.8.4
6.2.3.1.1 6.2.3.1.2 6.2.3.1.3 6.2.3.1.4 6.2.3.2.1 6.2.3.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.4
6.2.3.3.1 6.2.3.3.2 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4 6.2.3.4.1 6.2.3,4.2 6.2,3.4.3 6.2.3.4.4
6.2.3.5.1 6.2.3.5.2 6.2.3.5.3 6.2.3.5.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3.6,4
6.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.7.3 6.2.3,7.4 6.2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.4
6.2,4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.1.3 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.4
6.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4,3.3 6.2.4.3.4 6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.4.3 6.2.4.4.4
6.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4,5.3 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.4
6.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.7.3 6.2.4.7.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.4
6.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.1.4 6.3.1.2.1 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.4
6.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3,1.3.3 6.3.1.3.4 6.3.1.4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 6.3.1.4.4
6.3.1,5.1 ć.3.1.5.2 6.3.1.5.3 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6.2 6.3.1.6.3 6.3.1.6.4
6,3.1.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8,2 6.3,1.8.3 6.3.1.8.4
6.3.2.1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.2 6.3.2.2.3 6.3.2.2.4
6.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6,3.2.3.3 6.3.2.3.4 6.3.2.4.1 6.3.2.4.2 6.3.2.4.3 6,3.2.4.4
6.3.2.5.1 6.3.2.5.2 6.3.2.5.3 6.3.2.5.4 6.3.2.6.1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.4
6.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2,7.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.2.8.3 6.3.2.8.4
6.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.2.1 6.3.3.2-2 6.3.3.2.3 6.3.3.2.4
6.3.3.3.1 6.3.3.3.2 6.3.3.3,3 6.3.3.3.4 6.3.3.4.1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3 6.3.3.4.4
6.3.3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 0.3.3.5.4 6.3.3.6.1 6.3.3.6.2 6.3.3.6.3 6.3,3.6.4
6.3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3 6.3.3.7.4 6.3.3.8.1 6,3.3.8,2 6,3.3.8.3 6.3.3.8,4
6.3.4.1.1 6,3.4,1.2 6,3.4.1.3 6.3.4.1,4 6.3.4.2.1 6.3.4.2.2 6.3.4.2.3 6.3.4.2.4
6.3.4.3.1 6.3.4.3.2 6.3.4.3.3 6.3.4.3.4 6.3.4.4.1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.4
6.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 6.3.4.6,1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4,6.4
6.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 6.3.4.8,3 6.3.4,8.4
6.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.1.1.4 6.4.1.2.1 6.4.1.2.2 6.4.1.2.3 6.4.1.2.4
PL 205 184 B1
6.4.1.3.1 6.4.1.3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1.4.4
6.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5.3 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3 6.4.1.6.4
6.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.7.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1.8.3 6.4.1.8.4
6.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6.4.2.1.3 6.4.2.1.4 6.4.2.2.1 6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4,2,2.4
6.4.2.3.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4 6.4.2.4.1 6.4.2.4.2 6.4.2.4.3 6.4.2.4.4
6.4,2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.5.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.6,3 6.4.2.6.4
6.4,2.7,1 6.4.2.7.2 6.4.2.7.3 6.4.2.7.4 6.4.2.8.1 6.4.2.8.2 6.4.2.8.3 6.4.2.8.4
6.4.3.1.1 6.4,3.1.2 6.4,3.1.3 6.4.3.1.4 6.4.3.2.1 6,4.3.2.2 6.4.3.2.3 6.4.3.2.4
6.4.3.3.1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4 6.4.3.4.1 6.4.3.4.2 6.4.3.4.3 6.4.3.4.4
6.4.3.5.1 6.4.3.5.2 6.4.3.5.3 6.4.3.5.4 6.4.3.6.1 6.4.3.6.2 6.4.3.6.3 6.4.3.6.4
6.4.3.7.1 6.4.3.7.2 6.4.3.7.3 6.4.3.7.4 6.4.3.8.1 6.4.3.8.2 6.4.3.8.3 6.4.3.8.4
6.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4.1.4 6.4.4.2.1 6.4.4.2.2 6.4.4.2.3 6.4.4.2.4
6.4.4.3.1 6.44.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.4.4.1 6.4.4.4.2 6.4.4.4.3 6.4.4.4.4
6,4,4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5,3 6.4.4.5.4 6.4,4.6.1 6.4.4.6.2 6.4.4.6.3 6,4.4.6.4
6.4.4.7.1 6.4.4.7.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.4.4.8.1 6.4.4.8.2 6.4.4.8.3 6.4.4.8.4
6.5.1.1.1 6.5.1.1.2 6.5.1.1.3 6.5.1.1.4 6.5.1.2.1 6.5.1.2.2 6.5.1.2.3 6,5.1,2.4
6.5.1.3.1 6.5.1.3.2 6.5.1.3.3 6.5.1.3.4 6.5.1.4.1 6.5.1.4,2 6.5.1.4.3 6.5.1.4.4
65.1.5.1 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4 6.5.1.6.1 6.5.1.6.2 6.5.1.6.3 6.5.1.6.4
6.5.1.7.1 6.5.1.7.2 6.5.1.7.3 6.5.1.7.4 6.5.1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.8.3 6.5.1,8.4
6,5.2.1.1 6.5,2.1.2 6.5.2,1.3 6.5.2.1.4 6.5.2.2.1 6.5.2.2.2 6.5.2.2.3 6.5.2.2.4
6.5.2.3.1 6.5.2.3.2 6.5.2.3.3 6.5.2.3.4 6.5.2.4.1 6.5.2.4.2 6.5.2.4.3 6.5.2.4.4
6.5.2.5.1 6.5.2.5.2 6.5.2.5.3 6.5.2.5.4 6.5.2.6.1 6.5.2.6.2 6.5.2.6.3 6.5.2.6.4
6.5.2.7.1 6.5.2.7.2 6.5.2.7.3 6.5.2.7.4 6.5.2.8.1 6.5.2.8.2 6.5.2.8.3 6.5.2.8.4
6.5.3.1.1 6.5.3.1.2 6.5.3.1.3 6.5.3.1.4 6.5.3.2.1 6.5.3.2.2 6.5.3.2.3 6.5.3.2.4
6.5.3.3.1 6.5.3.3.2 6.5.3.3.3 6.5.3.3.4 6.5.3.4.1 6.5.3.4.2 6.5.3.4,3 6.5.3.4.4
6.5.3.5.1 6.5.3.5.2 6.5.3.5.3 6.5.3.5.4 6.5.3.6.1 6.5.3.6.2 6.5.3.6.3 6.5.3.6.4
6.5.3.7.1 6.5.3.7.2 6.5.3.7.3 6.5.3.7.4 6.5,3.8.1 6.5.3.8.2 6.5,3.8,3 6.5.3.8.4
6.5.4.1.1 6.5.4.1.2 6.5.4.1.3 6.5.4.1.4 6.5.4.2.1 6.5.4.2.2 6.5.4.2.3 6.5.4.2.4
6.5.4.3.1 6.5.4.3.2 6.5.4.3.3 6,5.4.3.4 6.5.4.4.1 6.5.4.4.2 6.5.4.4.3 6.5.4.4.4
6.5.4.5.1 6.5.4.5.2 6.5.4.5.3 6.5.4.5.4 6.5.4.6.1 6.5.4.6.2 6.5.4.6.3 6,5.4.6.4
PL 205 184 B1
6.5.4.7J 6.5.4.7.2 6.5.4.7.3 6.5.4.7.4 6.5,4.8.1 6.5.4.8.2 6,5.4.8.3 6.5.4.8.4
6.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.1.3 6.6.1.1.4 6.6.1,2.1 6.6.1.2.2 6,6.1.2.3 6,6,1.2.4
6.6.1.3.1 6.6.1.3.2 6.6.1.3.3 6.6.1.3.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.4.3 6.6.1.4.4
6.6.1.5.1 6.6.1.5.2 6.6.1.5.3 6.6.1.5.4 6.6,1.6.1 6.6.1.6.2 6.6.1.6.3 6.6.1.6.4
6.6.1.7.1 6.6.1.7.2 6.6.1.7.3 6.6.1.7.4 6.6.1.8.1 6.6.1.8.2 6.6.1.8.3 6.6.1.8.4
6.6.2.1.1 6.6.2.1.2 6.6.2.1.3 6.6.2.1.4 6.6.2.2.1 6.6.2.2.2 6.6.2.2.3 6.6.2.2.4
6.6.2.3.1 6.6.2.3.2 6.6.2.3.3 6.6.2.3.4 6.6.2.4.1 6.6.2.4.2 6.6.2.4.3 6.6.2.4.4
6.6.2.5.1 6.6.2.5.2 6.6.2.5.3 6.6.2.5.4 6.6.2.6.1 6.6.2.6.2 6.6.2.6.3 6.6.2.6.4
6.6.2.7.1 6.6.2.7.2 6.6.2.7.3 6.6.2.7.4 6.6.2.8.1 6.6.2.8.2 6.6.2.8.3 6.6.2.8.4
6.6.3.1.1 6.6.3.1.2 6.6.3.1.3 6.6.3.1.4 6.6.3.2.1 6.6.3.2.2 6.6.3.2.3 6.6,3.2,4
6.6.3.3.1 6.6.3.3.2 6.6.3.3.3 6.6.3.3.4 6.6.3.4.1 6.6.3.42 6.6.3.4.3 6.6.3.4.4
6.6.3.5.1 6.6.3.5.2 6.6.3.5.3 6.6.3.5.4 6.6.3.6.1 6.6.3,6.2 6.6.3.6.3 6.6.3.6.4
6.6.3.7.1 6.6.3.7.2 6.6.3.7.3 6.6.3.7.4 6.6.3.8.1 6.6.3.8.2 6.6.3.8.3 6.6.3.8,4
6.6.4.1.1 6.6.4.1.2 6.6.4.1.3 6.6.4.1.4 6.6.4.2.1 6.6.4.2.2 6.6.4.2 3 6.6.4.2.4
6.6.4.3.1 6.6.4.3,2 6.6.4.3.3 6.6.4.3.4 6,6.4.4.1 6.6.4.4,2 6.6.4.4.3 6.6.4.4.4
6.6.4.5.1 6.6.4.5.2 6.6.4.5.3 6.6.4.5.4 6.6.4.6.1 6.6.4.6.2 6.6.4.6.3 6.6.4.6.4
6.6.4.7.1 6.6.4.7.2 6.6.4.7.3 6.6.4.7.4 6.6.4.8.1 6.6.4.8.2 6.6.4.8.3 6.6.4.8.4
6.7.1.1,1 6.7.1.1.2 6.7.1.1.3 6.7.1.1.4 6.7.1.2.1 6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 6.7.1.2.4
6.7.1.3.1 6.7.1.3.2 6.7.1.3.3 6.7.1.3.4 6.7.1.4.1 6.7.1.4.2 6.7.1.4.3 6.7.1.4.4
6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6,7.1.6.2 6,7.1.6.3 6.7.1.6.4
6.7.1.7.1 6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6.7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8,3 6.7.1.8.4
6.7.2.1.1 6,7.2.1.2 6.7.2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2.4
6.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4.1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2.4.4
6.7.2.5.1 6.7.2.5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.4
6.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7.3 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7,2.8.3 6.7.2.8.4
6.7.3.1.1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.4
6.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3 6.7.3.4.4
6.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7,3.5.3 6.7.3.5,4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.4
6.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7,3.7.4 6.7.3.8.1 6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7.3.8.4
6.7.4.1.1 6.7.4.1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 6.7.4.2.1 6.7.4.2.2 6.7.4.2.3 6.7.4.2.4
PL 205 184 B1
6.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3 6.7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.4
6.7.4.5.1 6,7.4,5.2 6.7.4.5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6.1 6.7.4.6.2 6.7.4.6.3 6.7.4.6.4
6.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6,7.4.7.3 6.7.4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.7.4.8.4
6.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1.2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.4
6.8.1,3.1 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.1.4.4
6.8.1,5 1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8.1.6.2 6.8,1.6.3 6.8.1.6.4
6.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8,1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.4
6.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2.3 6.8.2.2.4
6.8.2.3.1 6,8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6.8.2.4.4
6.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2 6.8.2.Ć.3 ć.8.2.6.4
6.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 6.8.2.8.3 6.8.2.8.4
6.8.3.1.1 6.8.3.1.2 6.8.3.1.3 6.8.3.1.4 6.8,3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.4
6,8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2 6.8.3.4.3 6.8.3.4.4
6.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3.5.3 6.8.3.5.4 6.8.3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.4
6.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3.8.2 6,8.3.8.3 6.8.3.8.4
6.8.4.1.1 6.8.4.1.2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.4 6.8.4.2.1 6,8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.4
6.8.4.3.1 6.8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.4.3.4 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8,4.4.4
6.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8.4.5.3 6.8.4.5.4 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.8.4.6.4
6.8.4.7,1 6.8.4.7.2 6.8.4.7.3 6.8.4.7.4 6.8.4.8.1 6.8.4.8.2 6.8.4.8 3 6.8.4.8.4
7.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.1.1.1.3 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.2.3 7.1.1.2.4
7.1.1.3.1 7.1.1.3.2 7.1.1.3.3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 7.1,1.4.2 7.1.1.4.3 7.1.1.4.4
7.1.1.5.1 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 7.1.1.6.2 7.1.1.6.3 7.1.1.6.4
7.1.1.7.1 7.1.1.7.2 7.1.1.7.3 7.1.1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.8.4
7.1.2.1.1 7.1.2.1.2 7.1.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1.2.2.4
7,1.2.3.1 7.1.2.3.2 7.1.2.3.3 7.1.2.3.4 7.1,2.4.1 7.1.2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.4.4
7.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.2.5.4 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.4
7.1.2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.8.4
7.1.3.1.1 7.1.3.1.2 7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.2.4
7.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7.1.3.3.4 7.1.3.4.1 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 7.1.3.4.4
7.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1,3.5.4 7.1.3.6.1 7.1.3.6.2 7.1.3.6.3 7.1.3.6.4
PL 205 184 B1
7.1.3.7.1
7.1.4.1.1
7.1.4.3.1
7.1.4.5.1
7.1.4.7.1
7.2.1.1.1
7.2.1.3.1
7.2.1.5.1
7.2.1.7.1
7.2.2.1.1
7.2.2.3.1
7.2.2.5.1
7.2.2.7.1
7.2.3.1.1
7.2.3.3.1
7.2.3.5.1
7.2.3.7.1
7.2.4.1.1
7.2.4.3.1
7.2.4.5.1
7.2.4.7.1
7.3.1.1.1
7.3.1.3.1
7.3.1.5.1
7.3.1.7.1
7.3.2.1.1
7.3.2.3.1
7.3.2.5.1
7.3.2.7.1
7.3.3.1.1
7.1.3.7.2
7.1.4.1.2
7.1.4.3.2
7.1.4.5.2
7.1.4.7.2
7.2.1.1.2
7.2.1.3.2
7.2.1.5.2
7.2.1.7.2
7.2.2.1.2
7.2.2.3.2
7.2.2.5.2
7.2.2.7.2
7.2.3.1.2
7.2.3.3.2
7.2.3.5.2
7.2.3.7.2
7.2.4.1.2
7.2.4.3.2
7.2.4.5.2
7.2.4.7.2
7.3.1.1.2
7.3.1.3.2
7.3.1.5.2
7.3.1.7.2
7.3.2.1.2
7.3.2.3.2
7.3.2.5.2
7.3.2.7.2
7.3.3.1.2
7.1.3.7.3
7.1.4.1.3
7.1.4.3.3
7.1.4.5.3
7.1.4.7.3
7.2.1.1.3
7.2.1.3.3
7.2.1.5.3
7.2.1.7.3
7.2.2.1.3
7.2.2.3.3
7.2.2.5.3
7.2.2.7.3
7.2.3.1.3
7.2.3.3.3
7.2.3.5.3
7.2.3.7.3
7.2.4.1.3
7.2.4.3.3
7.2.4.5.3
7.2.4.7.3
7.3.1.1.3
7.3.1.3.3
7.3.1.5 3
7.3.1.7.3
7.3.2.1.3
7.3.2.3.3
7.3.2.5.3
7.3.2.7.3
7.3.3.1.3
7.1.3.7.4
7.1.4.1.4
7.1.4.3.4
7.1.4.5.4
7.1.4.7.4
7.2.1.1.4
7.2.1.3.4
7.2.1.5.4
7.2.1.7.4
7.2.2.1.4
7.2.2.3.4
7.2.2.5.4
7.2.2.7.4
7.2.3.1.4
7.2.3.3.4
7.2.3.5.4
7.2.3.7.4
7.2.4.1.4
7.2.4.3.4
7.2.4.5.4
7.2.4.7.4
7.3.1.1.4
7.3.1.3.4
7.3.1.5.4
7.3.1.7.4
7.3.2.1.4
7.3.2.3.4
7.3.2.5.4
7.3.2.7.4
7.3.3.1.4
7.1.3.8.1
7.1.4.2.1
7.1.4.4.1
7.1.4.6.1
7.1.4.8.1
7.2.1.2.1
7.2.1.4.1
7.2.1.6.1
7.2.1.8.1
7.2.2.2.1
7.2.2.4.1
7.2.2.6.1
7.2.2.8.1
7.2.3.2.1
7.2.3.4.1
7.2.3.6.1
7.2.3.8.1
7.2.4.2.1
7.2.4.4.1
7.2.4.6.1
7.2.4.8.1
7.3.1.2.1
7.3.1.4.1
7.3.1.6.1
7.3.1.8.1
7.3.2.2.1
7.3.2.4.1
7.3.26.1
7.3.2.8.1
7.3.3.2.1
7.1.3.8.2
7.1.4.2.2
7.1.4.4.2
7.1.4.6.2
7.1.4.8.2
7.2.1.2.2
7.2.1.4.2
7.2.1.6.2
7.2.1.8.2
7.2.2.2.2
7.2.2.4.2
7.2.2.6.2
7.2.2.8.2
7.2.3.2.2
7.2.3.4.2
7.2.3.6.2
7.2.3.8.2
7.2.4.2.2
7.2.4.4.2
7.2.4.6.2
7.2.4.8.2
7.3.1.2.2
7.3.1.4.2
7.3.1.6.2
7.3.1.8.2
7.3.2.2.2
7.3.2.4.2
7.3.2.6.2
7.3.2.8.2
7.3.3.2.2
7.1.3.8.3
7.1.4.2.3
7.1.4.4.3
7.1.4.6.3
7.1.4.8.3
7.2.1.2.3
7.2.1.4.3
7.2.1.6.3
7.2.1.8.3
7.2.2.2.3
7.2.2.4.3
7.2.2.6.3
7.2.2.8.3
7.2.3.2.3
7.2.3.4.3
7.2.3.6.3
7.2.3.8.3
7.2.4.2.3
7.2.4.4.3
7.2.4.6.3
7.2.4.8.3
7.3.1.2.3
7.3.1 4.3
7.3.1.6.3
7.3.1.8.3
7.3.2.2.3
7.3.2.4.3
7.3.2.6.3
7.3.2.8.3
7.3.3.2.3
7.1.3.8.4
7.1.4.2.4
7.1.4.4.4
7.1.4.6.4
7.1.4.8.4
7.2.1.2.4
7.2.1.4.4
7.2.1.6.4
7.2.1.8.4
7.2.2.2.4
7.2.2.4.4
7.2.2.6.4
7.2.2.8.4
7.2.3.2.4
7.2.3.4.4
7.2.3.6.4
7.2.3.8.4
7.2.4.2.4
7.2.4.4.4
7.2.4.6.4
7.2.4.8.4
7.3.1.2.4
7.3.1.4.4
7.3.1.6.4
7.3.1.8.4
7.3.2.2.4
7.3.2.4.4
7.3.2.6.4
7.3.2.8.4
7.3.3.2.4
PL 205 184 B1
7.3.3.3.1 7.3.3.3.2 7.3.3.3.3 7.3.3.3.4 7.3.3.4.1 7.3.3.4.2 7.3.3.4.3 7.3.3.4.4
7.3.3.5.1 7.3.3.5.2 7.3.3.5.3 7.3.3.5.4 7.3,3.6.1 7.3.3.6.2 7.3.3.6.3 7.3.3.6.4
7.3.3.7.1 7.3.3.7.2 7.3.3.7.3 7.3.3.7.4 7.3.3.8.1 7.3.3.8.2 7.3,3.8.3 7.3.3.8.4
7.3.4.1.1 7.3.4.1.2 7.3.4.1.3 7,3.4.1.4 7.3.4.2.1 7.3.4.2.2 7.3.4.2.3 7.3.4.2.4
7.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3.4,4.2 7.3.4.4.3 7.3.4.4.4
7.3.4.5.1 7.3.4.5.2 7,3.4,5.3 7.3.4.5.4 7.3.4.6.1 7.3.4.6.2 7.3.4.6.3 7.3.4.6.4
7.3.4.7.1 7.3.4.7.2 7.3.4.7.3 7.3.4.7.4 7.3.4.8.1 7.3.4.8.2 7.3.4,8.3 7.3.4.8.4
7.4.1.1.1 7.4.1.1.2 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4 7.4.1.2.1 7.4.1.2.2 7.4.1.2.3 7.4.1.2.4
7.4,1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.1.3.3 7.4.1.3.4 7.4.1.4.1 7.4.1.4.2 7.4.1.4.3 7.4.1.4.4
7.4.1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1,5.3 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1 7.4.1.6.2 7.4.1.6.3 7.4.1.6.4
7.4.1.7.1 7.4.1.7.2 7.4.1.7.3 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.8.2 7.4.1.8.3 7.4.1.8.4
7.4.2.1.1 7.4.2.1.2 7.4.2.1.3 7.4.2.1.4 7.4.2.2.1 7.4.2.2.2 7.4.2.2.3 7.4.2.2.4
7.4.2.3.1 7.4.2.3.2 7.4.2.3.3 7.4.2.3.4 7.4.2.4.1 7.4.2.4.2 7.4.2.4.3 7.4.2.4.4
7.4.2.5.1 7.4.2.5.2 7.4.2.5.3 7.4.2.5.4 7.4.2.6.1 7.4.2.6.2 7.4.2.6.3 7.4.2.6.4
7.4.2.7.1 7.4.2.7.2 7.4.2.7.3 7.4.2.7.4 7.4.2.8.1 7.4.2.8.2 7.4.2.8.3 7.4.2.8.4
7.4.3.1.1 7.4.3.1.2 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4 7.4.3.2.1 7.4.3.2.2 7.4.3.2.3 7.4.3.2.4
7.4.3.3.1 7.4.3.3.2 7.4.3.3.3 7.4.3.3.4 7.4.3.4.1 7.4.3.4.2 7.4.3.4.3 7.4.3.4.4
7.4.3.5.1 7.4.3.5.2 7.4.3.5.3 7.4.3.5.4 7.4.3.6.1 7.4.3.6.2 7.4.3.6.3 7.4.3.6.4
7.4.3.7.1 7.4.3.7.2 7.4.3.7.3 7.4.3.7.4 7.4.3.8.1 7.4.3.8.2 7.4.3.8.3 7.4.3.8.4
7.4.4.1,1 7.4.4.1.2 7.4.4.1.3 7.4.4.1.4 7.4.4.2.1 7.4.4.2.2 7.4.4.2.3 7.4.4.2.4
7.4.4.3.1 7.4.4.3.2 7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.4.4.4.1 7.4.4.4.2 7.4.4.4.3 7.4.4.4.4
7.4.4.5.1 7.4.4.5.2 7.4.4.5.3 7.4.4.5.4 7.4.4,6.1 7.4.4.6.2 7.4.4.6.3 7.4.4.6.4
7.4.4.7.1 7.4.4.7.2 7.4.4.7.3 7.4.4.7.4 7.4.4.8.1 7.4.4.8.2 7.4.4.8.3 7.4.4.8.4
7.5.1.1.1 7.5.1.1.2 7.5.1.1.3 7.5.1.1.4 7.5.1.2.1 7.5.1.2.2 7.5.1.2.3 7.5.1.2.4
7,5.1.3.1 7,5.1.3.2 7.5.1.3.3 7.5.1.3.4 7.5.1.4.1 7.5.1.4.2 7.5.1.4.3 7.5.1.4.4
7,5.1,5.1 7.5.1.5.2 7.5.1.5.3 7.5.1.5.4 7.5.1.6.1 7.5.1.6.2 7.5.1.6.3 7.5.1.6.4
7.5.1.7.1 7.5.1.7.2 7.5.1.7.3 7.5.1.7.4 7.5.1.8.1 7.5.1.8.2 7.5.1.8.3 7.5.1.8.4
7.5.2.1.1 7.5.2.1.2 7.5.2.1.3 7.5.2.1.4 7.5.2.2.1 7.5.2.2.2 7.5.2.2.3 7.5.2.2.4
7.5.2.3.1 7.5.2.3.2 7.5.2.3.3 7.5.2.3.4 7.5.2.4.1 7.5.2.4.2 7.5.2.4.3 7.5.2.4.4
7.5.2.5.1 7.5.2.5.2 7.5.2.5.3 7.5.2.5.4 7.5.2.6.1 7.5.2.6.2 7.5.2.6.3 7.5.2.6.4
PL 205 184 B1
7.5.2.7.1
7.5.3.1.1
7.5.3.3.1
7.5.3.5.1
7.5.3.7.1
7.5.4.1.1
7.5.4.3.1
7.5.4.5.1
7.5.4.7.1
7.6.1.1.1
7.6.1.3.1
7.6.1.5.1
7.6.1.7.1
7.6.2.1.1
7.6.2.3.1
7.6.2.5.1
7.6.3.3.1
7.6.3.5.1
7.6.3.7.1
7.6.4.1.1
7.6.4.3.1
7.Ć.4.5.1
7.6.4.7.1
7.7.1.1.1
7.7.1.3.1
7.7.1.5.1
7.7.1.7.1
7.7.2.1.1
7.7.2.3.1
7.7.2.5.1
7.5.2.7.2
7.5.3.1.2
7.5.3.3.2
7.5.3.5.2
7.5.3.7.2
7.5.4.1.2
7.5.4.3.2
7.5.4.5.2
7.5.4.7.2
7.6.1.1.2
7.6.1.3.2
7.6.1.5.2
7.6.1.7.2
7.6.2.1.2
7.6.2.3.2
7.6.2.5.2
7.6.3.3.2
7.6.3.5.2
7.6.3.7.2
7.6.4.1.2
7.6.4.3.2
7.6.4.5.2
7.6.4.7.2
7.7.1.1.2
7.7.1.3.2
7.7.1.5.2
7.7.1.7.2
7.7.2.1.2
7.7.2.3.2
7.7.2.5.2
7.5.2.7.3
7.5.3.1.3
7.5.3.3.3
7.5.3.5.3
7.5.3.7.3
7.5.4.1.3
7.5.4.3.3
7.5.4.5.3
7.5.4.7.3
7.6.1.1.3
7.6.1.3.3
7.6.1.5.3
7.6.1.7.3
7.6.2.1.3
7.6.2.3.3
7.6.2.5.3
7.6.3.3.3
7.6.3.5.3
7.6.3.7.3
7.6.4.1.3
7.6.4.3.3
7.6.4.5.3
7.6.4.7.3
7.7.1.1.3
7.7.1.3.3
7.7.1.5.3
7.7.1.7.3
7.7.2.1.3
7.7.2.3.3
7.7.2.5.3
7.5.2.7.4
7.5.3.1.4
7.5.3.3.4
7.5.3.5.4
7.5.3.7.4
7.5.4.1.4
7.5.4.3.4
7.5.4.5.4
7.5.4.7.4
7.6.1.1.4
7.6.1.3.4
7.6.1.5.4
7.6.1.7.4
7.6.2.1.4
7.6.2.3.4
7.6.2.5.4
7.6.3.3.4
7.6.3.5.4
7.6.3.7.4
7.6.4.1.4
7.6.4.3.4
7.6.4.5.4
7.6.4.7.4
7.7.1.1.4
7.7.1.3.4
7.7.1.5.4
7.7.1.7.4
7.7.2.1.4
7.7.2.3.4
7.7.2.5.4
7.5.2.8.1
7.5.3.2.1
7.5.3.4.1
7.5.3.6.1
7.5.3.8.1
7.5.4.2.1
7.5.4.4.1
7.5.4.6.1
7.5.4.8.1
7.6.1.2.1
7.6.1.4.1
7.6.1.6.1
7.6.1.8.1
7.6.2.2.1
7.6.2.4.1
7.6.2.6.1
7.6.3.4.1
7.6.3.6.1
7.6.3.8.1
7.6.4.2.1
7.6.4.4.1
7.6.4.6.1
7.6.4.8.1
7.7.1.2.1
7.7.1.4.1
7.7.1.6.1
7.7.1.8.1
7.7.2.2.1
7.7.2.4.1
7.7.2.6.1
7.5.2.8.2
7.5.3.2.2
7.5.3.4.2
7.5.3.6.2
7.5.3.8.2
7.5.4.2.2
7.5.4.4.2
7.5.4.6.2
7.5.4.8.2
7.6.1.2.2
7.6.1.4.2
7.6.1.6.2
7.6.1.8.2
7.6.2.2.2
7.6.2.4.2
7.6.2.6.2
7.6.3.4.2
7.6.3.6.2
7.6.3.8.2
7.6.4.2.2
7.6.4.4.2
7.6.4.6.2
7.6.4.8.2
7.7.1.2.2
7.7.1.4.2
7.7.1.6.2
7.7.1.8.2
7.7.2.2.2
7.7.2.4.2
7.7.2.6.2
7.5.2.8.3
7.5.3.2.3
7.5.3.4.3
7.5.3.6.3
7.5.3.8.3
7.5.4.2.3
7.5.4.4.3
7.5.4.6.3
7.5.4.8.3
7.6.1.2.3
7.6.1.4.3
7.6.1.6.3
7.6.1.8.3
7.6.2.2.3
7.6.2.4.3
7.6.2.6.3
7.6.3.4.3
7.6.3.6.3
7.6.3.8.3
7.6.4.2.3
7.6.4.4.3
7.6.4.6.3
7.6.4.8.3
7.7.1.2.3
7.7.1.4.3
7.7.1.6.3
7.7.1.8.3
7.7.2.2.3
7.7.2.4.3
7.7.2.6.3
7.5.2.8.4
7.5.3.2.4
7.5.3.4.4
7.5.3.6.4
7.5.3.8.4
7.5.4.2.4
7.5.4.4.4
7.5.4.6.4
7.5.4.8.4
7.6.1.2.4
7.6.1.4.4
7.6.1.6.4
7.6.1.8.4
7.6.2.2.4
7.6.2.4.4
7.6.2.6.4
7.6.3.4.4
7.6.3.6.4
7.6.3.8.4
7.6.4.2.4
7.6.4.4.4
7.6.4.6.4
7.6.4.8.4
7.7.1.2.4
7.7.1.4.4
7.7.1.6.4
7.7.1.8.4
7.7.2.2.4
7.7.2.4.4
7.7.2.6.4
PL 205 184 B1
7.7.2.7.1
7.7.3.1.1
7.7.3.3.1
7.7.3.5.1
7.7.3.7.1
7.7.4.1.1
7.7.4.3.1
7.7.4.5.1
7.7.4.7.1
7.8.1.1.1
7.8.1.3.1
7.8.1.5.1
7.8.1.7.1
7.8.2.1.1
7.8.2.3.1
7.8.2.5.1
7.8.2.7.1
7.8.3.1.1
7.8.3.3.1
7.8.3.5.1
7.8.3.7.1
7.8.4.1.1
7.8.4.3.1
7.8.4.5.1
7.8.4.7.1
8.1.1.1.1
8.1.1.3.1
8.1.1.5.1
8.1.1.7.1
8.1.2.1.1
7.7.2.7.2
7.7.3.1.2
7.7.3.3.2
7.7.3.5.2
7.7.3.7.2
7.7.4.1.2
7.7.4.3.2
7.7.4.5.2
7.7.4.7.2
7.8.1.1.2
7.8.1.3.2
7.8.1.5.2
7.8.1.7.2
7.8.2.1.2
7.8.2.3.2
7.8.2.5.2
7.8.2.7.2
7.8.3.1.2
7.8.3.3.2
7.8.3.5.2
7.8.3.7.2
7.8.4.1.2
7.8.4.3.2
7.8.4.5.2
7.8.4.7.2
8.1.1.1.2
8.1.1.3.2
8.1.1.5.2
8.1.1.7.2
8.1.2.1.2
7.7.2.7.3
7.7.3.1.3
7.7.3.3.3
7.7.3.5.3
7.7.3.7.3
7.7.4.1.3
7.7.4.3.3
7.7.4.5.3
7.7.4.7.3
7.8.1.1.3
7.8.1.3.3
7.8.1.5.3
7.8.1.7.3
7.8.2.1.3
7.8.2.3.3
7.8.2.5.3
7.8.2.7.3
7.8.3.1.3
7.8.3.3.3
7.8.3.5.3
7.8.3.7.3
7.8.4.1.3
7.8.4.3.3
7.8.4.5.3
7.8.4.7.3
8.1.1.1.3
8.1.1.3.3
8.1.1.5.3
8.1.1.7.3
8.1.2.1.3
7.7.2.7.4
7.7.3.1.4
7.7.3.3.4
7.7.3.5.4
7.7.3.7.4
7.7.4.1.4
7.7.4.3.4
7.7.4.5.4
7.7.4.7.4
7.8.1.1.4
7.8.1.3.4
7.8.1.5.4
7.8.1.7.4
7.8.2.1.4
7.8.2.3.4
7.8.2.5.4
7.8.2.7.4
7.8.3.1.4
7.8.3.3.4
7.8.3.5.4
7.8.3.7.4
7.8.4.1.4
7.8.4.3.4
7.8.4.5.4
7.8.4.7.4
8.1.1.1.4
8.1.1.3.4
8.1.1.5.4
8.1.1.7.4
8.1.2.1.4
7.7.2.8.1
7.7.3.2.1
7.7.3.4.1
7.7.3.6.1
7.7.3.8.1
7.7.4.2.1
7.7.4.4.1
7.7.4.6.1
7.7.4.8.1
7.8.1.2.1
7.8.1.4.1
7.8.1.6.1
7.8.1.8.1
7.8.2.2.1
7.8.2.4.1
7.8.2.6.1
7.8.2.8.1
7.8.3.2.1
7.8.3.4.1
7.8.3.6.1
7.8.3.8.1
7.8.4.2.1
7.8.4.4.1
7.8.4.6.1
7.8.4.8.1
8.1.1.2.1
8.1.1.4 1
8.1.1.6.1
8.1.1.8.1
8.1.2.2.1
7.7.2.8.2
7.7.3.2.2
7.7.3.4.2
7.7.3.6.2
7.7.3.8.2
7.7.4.2.2
7.7.4.4.2
7.7.4.6.2
7.7.4.8.2
7.8.1.2.2
7.8.1.4.2
7.8.1.6.2
7.8.1.8.2
7.8.2.2.2
7.8.2.4.2
7.8.2.6.2
7.8.2.8.2
7.8.3.2.2
7.8.3.4.2
7.8.3.6.2
7.8.3.8.2
7.8.4.2.2
7.8.4.4.2
7.8.4.6.2
7.8.4.8.2
8.1.1.2.2
8.1.1.4.2
8.1.1.6.2
8.1.1.8.2
8.1.2.2.2
7.7.2.8.3
7.7.3.2.3
7.7.3.4.3
7.7.3.6.3
7.7.3.8.3
7.7.4.2.3
7.7.4.4.3
7.7.4.6.3
7.7.4.8.3
7.8.1.2.3
7.8.1.4.3
7.8.1.6.3
7.8.1.8.3
7.8.2.2.3
7.8.2.4.3
7.8.2.6.3
7.8.2.8.3
7.8.3.2.3
7.8.3.4.3
7.8.3.6.3
7.8.3.8.3
7.8.4.2.3
7.8.4.4.3
7.8.4.6.3
7.8.4.8.3
8.1.1.2.3
8.1.1.4.3
8.1.1.6.3
8.1.1.8.3
8.1.2.2.3
7.7.2.8.4
7.7.3.2.4
7.7.3.4.4
7.7.3.6.4
7.7.3.8.4
7.7.4.2.4
7.7.4.4.4
7.7.4.6.4
7.7.4.8.4
7.8.1.2.4
7.8.1.4.4
7.8.1.6.4
7.8.1.8.4
7.8.2.2.4
7.8.2.4.4
7.8.2.6.4
7.8.2.8.4
7.8.3.2.4
7.8.3.4.4
7.8.3.6.4
7.8.3.8.4
7.8.4.2.4
7.8.4.4.4
7.8.4.6.4
7.8.4.8.4
8.1.1.2.4
8.1.1.4.4
8.1.1.6.4
8.1.1.8.4
8.1.2.2.4
PL 205 184 B1
8.1.2.3.1 8.1.2.3.2 8.1.2.3.3 8.1.2.3.4 8.1.2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.4.3 8.1.2.4.4
8.1.2.5.1 8.1.2.5.2 8.1.2.5.3 8.1.2.5.4 8.1.2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.6.3 8.1.2.6.4
8.1.2.7.1 8.1.2.7.2 8.1.2.7.3 8.1.2.7.4 8.1.2.8.1 8.1.2.8.2 8.1.2.8.3 8.1.2.8.4
8.1.3.1.1 8.1.3.1.2 8.1.3.1.3 8.1.3.1.4 8.1.3.2.1 8,1.3.2.2 8.1.3.2.3 8.1.3.2.4
8.1.3.3.1 8.1.3.3.2 8.1.3.3.3 8.1.3.3.4 8.1.3.4.1 8.1.3.4.2 8.1.3.4.3 8.1.3.4,4
8.1.3.5.1 8.1.3.5.2 8,1.3.5.3 8.1.3.5.4 8.1.3.6.1 8.1.3.6.2 8.1.3.6.3 8.1.3.6.4
8.1.3.7.1 8.1.3.7.2 8.1.3.7.3 8.1.3.7.4 8.1.3.8.1 8.1.3.8.2 8.1,3.8.3 8.1.3.8.4
8.1.4.1.1 8.1.4.1.2 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1.4.2.1 8.1,4.2.2 8,1.4,2.3 8.1.4.2.4
8.1.4.3.1 8.1.4.3.2 8.1.4.3.3 8.1.4.3.4 8.1.4.4.1 8.1.4.4.2 8.1.4.4.3 8.1.4.4.4
8.1.4.5.1 8.1.4.5.2 8.1.4.5.3 8.1.4.5.4 8.1.4.6.1 8.1.4.6.2 8.1.4.6.3 8.1.4.6.4
8.1.4.7.1 8.1.4.7.2 8.1.4.7.3 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.8.2 8.1.4.8.3 8.1.4.8.4
8.2.1.1.1 8.2.1.1.2 8.2.1.1.3 8.2.1.1.4 8.2.1.2.1 8.2.1.2.2 8.2.1.2.3 8.2.1.2.4
8.2.1.3.1 8.2.1.3.2 8.2.1.3.3 8.2.1.3.4 8.2.1.4.1 8.2.1.4.2 8.2.1.4.3 8.2.1.4.4
8.2.1.5.1 8.2.1.5.2 8.2.1.5.3 8.2.1.5.4 8.2.1.6.1 8.2.1.6.2 8.2.1.6.3 8.2.1.6.4
8.2.1.7.1 8.2.1.7.2 8.2.1.7.3 8.2.1.7.4 8.2.1.8.1 8.2.1.8.2 8.2.1.8.3 8.2.1.8.4
8.2.2.1.1 8.2.2.1.2 8.2.2.1.3 8.2.2.1.4 8.2.2.2.1 8.2.2.2.2 8.2.2.2.3 8.2.2.2.4
8.2.2.3.1 8.2.2.3.2 8.2.2.3.3 8.2.2.3.4 8.2.2.4.1 8.2.2.4.2 8.2.2.4.3 8.2.2.4.4
8.2.2.5.1 8.2.2.5.2 8.2.2.5.3 8.2.2.5.4 8.2.2.6.1 8.2.2.6.2 8.2.2.6.3 8.2.2.6.4
8.2.2.7.1 8.2.2.7.2 8.2.2.7.3 8.2.2.7.4 8.2.2.8.1 8.2.2.8.2 8.2.2.8.3 8.2.2.8.4
8.2.3.1.1 8.2,3.1,2 8.2.3.1.3 8.2.3.1.4 8.2.3.2.1 8.2.3.2.2 8.2.3.2.3 8.2.3.2.4
8.2.3.3.1 8.2.3.3.2 8.2.3.3.3 8.2.3.3.4 8.2,3.4.1 8.2.3.4.2 8.2.3.4.3 8.2.3.4.4
8.2.3.5.1 8.2.3.5.2 8.2.3.5.3 8.2.3.5.4 8.2.3.6.1 8.2.3.6.2 8.2.3.6.3 8.2.3.6.4
8.2.3.7.1 8.2.3.7.2 8.2.3.7.3 8.2.3.7.4 8.2.3.8.1 8.2.3.8.2 8.2.3.8.3 8.2.3.8.4
8.2.4.1.1 8.2.4.1.2 8.2.4,1.3 8.2,4.1.4 8.2.4.2.1 8.2.4.2.2 8.2.4,2.3 8.2.4.2.4
8,2.4.3.1 8.2.4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4.4.3 8.2.4.4.4
8.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3 8.2.4.5.4 8.2.4.6.1 8.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.4
8.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8.2.4.8.1 8.2.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.4.8.4
8.3.1.1.1 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3.1.2.3 8.3.1.2.4
8.3.1.3.1 8.3.1.3.2 8.3.1.3.3 8.3.1.3.4 8.3.1.4.1 8.3.1.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.4
8.3.1.5.1 8.3.1.5.2 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3 8.3.1.6.4
PL 205 184 B1
8.3.1.7.1 8.3.1.7.2 8.3.1.7.3 8.3.1.7.4 8.3.1.8.1 8.3.1.8.2 8.3.1,8.3 8.3.1,8.4
8.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 8.3.2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.4
8.3.2.3.1 8.3.2.3.2 8.3.2.3.3 8.3.2.3,4 8.3.2.4,1 8.3.2.4.2 8.3.2.4.3 8.3.2.4,4
8.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3 8.3.2.5.4 8.3.2.6 1 8.3.2.6.2 8.3.2.6.3 8.3.2.6.4
8.3.2.7.1 8.3.2,7.2 8.3.2.7,3 8,3.2,7.4 8.3.2.8,1 8.3.2.8.2 8.3.2.8.3 8.3.2.8.4
8.3.3. LI 8.3 3.1.2 8 3 3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.4
8.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3.4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3.4.4
8.3.3.5.1 8.3.3.5.2 8.3.3.5.3 8.3.3.5.4 8.3.3.6.1 8.3.3.6.2 8.3.3.6,3 8.3.3.6.4
8.3.3.7.1 8.3.3.7.2 8.3.3.7.3 8.3.3.7.4 8.3.3.8.1 8.3.3.8.2 8.3.3.8.3 8.3.3.8.4
8.3.4.1.1 8.3.4.1.2 8.3.4.1.3 8.3.4.1.4 8.3.4.2.1 8.3.4.2.2 8.3.4.2.3 8.3.4.2.4
8.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.4.4
8.3.4.5.1 8.3.4.5.2 8,3.4.5.3 8.3.4.5,4 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4.6.4
8.3.4.7.1 8.3.4.7.2 8.3.4.7.3 8.3.4.7.4 8.3.4.8.1 8.3.4.8.2 8.3.4.8.3 8.3.4.8.4
8.4.1.1.1 8.4.1.1.2 8.4.1.1.3 8.4.1.1.4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.12.3 8.4.1.2.4
8.4.1.3.1 8.4.1.3.2 8.4.1.3.3 8.4.1.3.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.4.1.4.3 8.4.1.4.4
8.4.1.5.1 8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.6.2 8.4.1.6.3 8.4.1.6.4
8.4.1.7.1 8.4.1.7.2 8.4.1.7.3 8.4.1.7.4 8.4.1.8.1 8.4.1.8.2 8.4.1.8.3 8.4.1.8.4
8.4.2.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.3 8.4.2.1.4 8.4.2.2.1 8.4.2.2.2 8.4.2.2.3 8.4.2.2.4
8.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3 8.4.2.3.4 8.4.2.4.1 8.4.2.4.2 8.4.2.4.3 8.4.2.4.4
8.4.2.5.1 8.4.2.5.2 8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8.4.2.6.4
8.4.2.7.1 8.4.2.7.2 8.4.2.7.3 8.4.2.7.4 8.4.2.8.1 8.4.2.8.2 8.4.2.8.3 8.4.2.8.4
8.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2.8.4.3.2.3 8.4.3.2.4
8.4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.4
8.4.3.5.1 8.4.3.5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.4
8.4.3.7.1 8.4.3.7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4.3.8.1 8.4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.4.3.8.4
8.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 8.4.4.2.2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.4
8.4.4.3.1 8.4.4.3.2 8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1 8.4.4.4.2 8.4.4.4.3 8.4.4.4.4
8.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.6.2 8.4.4.6.3 8.4.4.6.4
8.4.4.7.1 8.4.4.7.2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1 8.4.4.8.2 8.4.4.8.3 8.4.4.8.4
8.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2.2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.4
PL 205 184 B1
8.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4.1 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.4
8.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1,5,3 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.4
8.5.1.7.1 8.5.1.7.2 8.5.1.7.3 8.5 1.7.4 8.5.1.8.1 8.5.1.8.2 8.5.1.8.3 8.5.1.8.4
8.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 8.5.2.2.4
8.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2.3.3 8.5.2.3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.4
8.5.2.5.1 8.5.2.5.2 8.5.25.3 8.5,2.5.4 8.5.2.6.1 8.5.2.6.2 8.5.2.6.3 8.5.2.6.4
8.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.7.3 8.5.2.7.4 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.8.3 8.5.2.8.4
8.5.3.1.1 8,5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.4 8.5.3.2.1 8.5.3.2.2 8.5.3.2.3 8.5.3.2.4
8.5.3.3.1 8.5.3.3.2 8.5.3.3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.4.1 8.5.3.4.2 8.5.3.4.3 8.5.3.4.4
8.5.3.5.1 8.5.3.5.2 8.5.3.5.3 8.5.3.5.4 8.5.3.6.1 8.5.3.6,2 8.5.3.6.3 8.5.3.6.4
8.5.3.7.1 8.5.3.7.2 8.5.3.7.3 8,5,3.7,4 8,5,3.8.1 8.5.3.8.2 8.5.3.8.3 8.5.3.8.4
8.5.4.1.1 8.5.4.1.2 8.5.4.1.3 8.5.4.1.4 8.5.4.2.1 8.5.4.2.2 8,5.4,2.3 8.5.4.2.4
8,5,4.3.1 8.5.4.3.2 8.5.4.3.3 8.5.4.3.4 8.5.4.4.1 8.5.4.4.2 8.5.4.4.3 8.5.4.4.4
8.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.4
8.5.4.7.1 8.5.4.7.2 8.5.4.7.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8,1 8.5.4.8.2 8.5.4.8.3 8.5.4.8.4
8.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2 1 8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.4
8.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4,1 8.6,1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.4
8.6.1.5.1 8,6.1.5.2 8.6.1.5.3 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1.6.4
8.6.1.7.1 8.6.1.7.2 8.6.1.7.3 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.8.2 8.6.1.8.3 8.6.1.8.4
8.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.4
8.6.2.3.1 8.6.2.3.2 8.6.2.3.3 8.6.2.3.4 8.6.2.4.1 8.6.2.4.2 8.6.2.4.3 8.6.2.4.4
8,6.2.5.1 8.6.2.5.2 8.6.2.5.3 8.6.2.5.4 8.6.2.6.1 8.6.2.6.2 8.6.2.6.3 8.6.2.6.4
8.6.2.7.1 8.6.2.7.2 8.6.2.7.3 8.6.2.7.4 8.6.2.8.1 8.6.2.8.2 8.6,2.8.3 8.6.2.8.4
8.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.4
8.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.4
8.6.3.5.1 8.6.3.5.2 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8.6.3.6.1 8.6.3.6.2 8.6.3.6.3 8.6.3.6.4
8.6.3.7.1 8.6.3.7.2 8.6.3.7.3 8.6.3.7.4 8.6,3.8,1 8.6.3.8.2 8.6.3.8.3 8.6.3.8.4
8.6.4.1.1 8,6.4.1.2 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.2.3 8.6.4.2.4
8.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6,4.4.3 8.6.4.4.4
8.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.4
PL 205 184 B1
8.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.4
8.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.4
8.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.4
8.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.4
8.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.4
8.7.2.1.1 8.7.2,1.2 8.7.2.1.3 8,7.2.1.4 8,7.2.2.1 8.7.2.2.2 8,7.2.2.3 8,7.2.2.4
8.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.4
8.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7,2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7,2.6.2 8.7.2,6,3 8,7.2,6.4
8.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.4
8.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.4
8.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.4.2 8.7.3.4.3 8.7,3.4.4
8.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.4
8.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3,8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.4
8.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.4
8.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.4
8.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.4
8.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.4
8.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2,4
8,9,1,3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.4
8.8.1.5.1 8.8.1,5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.4
8.8.1,7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.4
8.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.4
8.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.4
8.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.62 8.8 2.6 3 8.8.2.6.4
8.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.4
8.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2 1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.4
8,8.3.3.1 8,8.3.3.2 8,8.3.3.3 8,8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.4
8.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.4
8.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.4
8.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.4
PL 205 184 B1
8.8.4.3.1 8.8.4.3.2
8.8.4.5.1 8.8.4.5.2
8.8.4.7.1 8.8.4.7.2
8.8.4.3.3
8.8.4.5.3
8.8.4.7.3
8.8.4.3.4 8.8.4.4.1
8.8.4.5.4 8.8.4.6.1
8.8.4.7.4 8.8.4.8.1
8.8.4.4.2 8.8.4.4.3
8.8.4.6.2 8.8.4.6.3
8.8.4.8.2 8.8.4.8.3
8.8.4.4.4
8.8.4.6.4
8.8.4.8.4
Tak więc związek nazwany w tablicy 3 o wzorze (v) mający podstawniki z grupę 1 każdej zmiennej B, X, D i E nazwany 2.4.1.1.1 określa -NH2 jako A, -Pr-n jako B, furano-2,5-diyl jako X, -H jako D i -H jako E i ten związek to 2-amino-5-propylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna wytworzona w przykł adzie 15 jako związek 15.14. Zwią zki nazwane w tablicy 3 o ozorze (v) są zwią zkami z pirydylem jako R5 we wzorze I. Analogicznie, związek nazwany 2.1.1.1.3 w tablicy 3 o wzorze (v) z użyciem podstawników z grupy 1 każdej zmiennej B, X, D i E ma strukturę 2-amino-3-etylo-6-[2-(5-fosfono) furanylo]pirydyny i wytworzono go w przykładzie 15 jako związek 15.12.
Związki nazwane w tablicy 3 o wzorze (vi) są związkami z pirazynylem jako R5 we wzorze I. Jednym z korzystnych pirazynylowych związków nazwanych w tablicy 3 o wzorze (vi) jest 2.1.1.0.4. Stosując grupę 1 każdej zmiennej, 2.1.1.0.4 ma strukturę 2-amino-3-propylo-6-[2-(fosfono)furanylo]pirazyny i wytworzono go w przykładzie 17 jako związek 17.3. Podobnie, związki nazwane w tablicy 3 o wzorze (vii) są związkami z pirymidynylem jako R5 we wzorze 1. Związek o wzorze (vii) nazwany 2.4.1.1.0 w tablicy 3 z użyciem wszystkie zmiennych 1 grupy ma strukturę 2-amino-5-propylo-6-[2-(fosfono)furanylo]pirymidyny i wytworzono go w przykładzie 16 jako związek 16.1. Podobnie, związki nazwane w tablicy 3 o wzorze (viii) są związkami z pirymidynylem jako R3 we wzorze I. Tak więc stosując zmienną 1 grupy, związek nazwany 1.0.1.1.1 w tablicy 3 ma strukturę 2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyny i wytworzono go w przykładzie 16 jako związek 16.5.
Pewne z przykładowych odmian związków nazwanych w tablicy 3 z użyciem grup 1-4 dla zmiennej B, grup 1-2 dla zmiennej X, grup 1-2 dla zmiennej D i grup 1-3 dla zmiennej E w związkach o wzorach (v), (vi), (vii), (viii) i (ix) wymieniono w tablicy 4.
T a b l i c a 4
Związek nr jako A.B.X.D.E Przykład syntezy nr Wzór A grupa nr* B grupa nr* X** grupa nr* D grupa nr* E
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1.1.1.1.1 15.6 (v) H 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
1.1.2.1.1 12.1 (v) H 1 H 1 pirydyno-2,6-diyl 1 H 1 H
6.1.4.2.1 13.1 (v) Me 1 H 5 CH2OCH2 2 Me 1 H
6.1.1.2.1 15.15 (v) Me 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Me 2 Br
4.1.1.1.1 15.9 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
1.8.1.1.2 15.10 (v) H 1 Cl 1 furano-2,5-diyl 1 H 2 Cl
6.7.1.1.1 15.5 (v) Me 1 Br 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.1.1.1.1 15.1 (v) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.7.1.1.1 15.2 (v) NH2 1 Br 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.7.1.1.1 15.3 (v) NH2 1 Br 1 furano-2,5-diyl 1 H 2 Br
2.3.1.1.3 15.4 (v) NH2 1 Et 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 Et
2.1.1.1.3 15.12 (v) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 Et
2.3.1.1.1 15.13 (v) NH2 1 Et 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.4.1.1 1 15.14 (v) NH2 1 Pr-n 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.4.1.1.0 16.1 (vii) NH2 1 Pr-n 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
2.4.1.1.0 16.2 (vii) NH2 2 Bu-i 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
2.4.4.2.0 13.2 (vii) NH2 1 Pr-n 1 CH2OCH2 1 Me brak
PL 205 184 B1 cd tablicy 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
2.1.1.2.0 16.6 (vii) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Me brak
6.1.1.1.0 16.8 (vii) Me 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
2.1.1.1.0 16.3 (vii) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
2.3.1.1.0 16.4 (vii) NH2 1 Et 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
1.0.1.7.2 16.5 (vii) H brak 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
6.0.1.7.2 16.9 (viii) Me brak 1 furano-2,5-diyl 1 Br 1 Me
6.2.1.0.1 17.1 (vi) Me 1 Me 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
4.1.1.0.1 17.2 (vi) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
2.1.1.0.4 17.3 (vi) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl brak 1 Pr-n
2.8.1.0.1 15.19 (vii) NH2 1 Cl 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
2.1.1.5.0 16.11 (vii) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 SMe brak
1.8.1.0.1 17.6 (vi) H 2 SMe 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
2.7.1.5.0 16.12 (vii) NH2 1 Br 1 furano-2,5-diyl 1 SMe brak
2.8.1.0.1 17.7 (vi) NH2 2 SMe 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
2.1.1.0.3 17.8 (vi) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl brak 3 Sme
2.8.1.0.1 17.9 (vi) NH2 1 Cl 1 furano-2,5-diyl brak 3 CO2Me
1.1.3.1.1 18.8 (v) H 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
1.1.1.1.1 18.9 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
2.1.1.1.2 15.19 (v) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 H 3 Pr-c
2.6.1.1.1 15.20 (v) NH2 1 Pr-c 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.8.1.0.1 17.10 (vi) NH2 2 SMe 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
6.2.1.1.1 15.22 (v) Me 2 CN 1 furano-2,5-diyl 1 H 1 H
2.2.1.2.4 15.23 (v) NH2 2 CN 1 furano-2,5-diyl 1 Me 2 CN
1.1.3.1.1 30.1 (v) H 1 H 3 etyno-1,2-diyl 1 H 1 H
2.1.1.1.1 18.23 (v) NH2 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
4.1.1.3.1 15.24 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 2 CN 1 H
2.0.1.8.1 16.14 (viii) NH2 brak 1 furano-2,5-diyl 1 Cl 1 H
2.1.1.1.1 18.25 (v) NH2 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Br
2.7.1.1.1 18.26 (v) NH2 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
2.3.1.1.3 18.28 (v) NH2 1 Et 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Et
2.8.1.2.0 33.1 (vii) NH2 1 Cl 1 furano-2,5-diyl 1 Me brak
2.0.1.7.1 33.13 (viii) NH2 brak 1 furano-2,5-diyl 2 OMe 1 H
1.7.1.0.1 33.14 (vi) H 4 Ome 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
1.7.1.0.1 33.27 (vi) H 2 Oet 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
4.1.1.3.1 33.36 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 2 CN 1 H
4.1.1.6.1 33.38 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 2 C(O)NH2 1 H
4.1.1.4.1 33.39 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 CO2Et 1 H
4.1.1.2.4 33.41 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Me 2 CN
PL 205 184 B1 cd tablicy 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
4.1.1.8.4 33.43 (v) Cl 1 H 1 furano-2,5-diyl 2 CF3 2 CN
0.2.1.2.1 33.44 (ix) brak 1 Me 1 furano-2,5-diyl 1 Me 2 Br
0.2.1.2.2 33.45 (ix) brak 1 Me 1 furano-2,5-diyl 1 Me 2 Cl
3.2.1.1.0 33.46 (vii) Br 1 Me 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
3.7.1.1.0 33.47 (vii) Br 1 Br 1 furano-2,5-diyl 1 H brak
3.1.1.2.0 33.48 (vii) Br 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Me brak
3.8.1.7.0 33.50 (vii) Br 1 Cl 1 furano-2,5-diyl 1 Br brak
2.1.1.7.0 33.52 (vii) NH2 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Br brak
3.1.1.7.0 33.54 (vii) Br 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Br brak
3.1.1.8.0 33.55 (vii) Br 1 H 1 furano-2,5-diyl 1 Cl brak
1.7.1.0.1 33.56 (vi) H 1 Br 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
2.8.1.0.1 33.57 (vi) NH2 1 Cl 1 furano-2,5-diyl brak 3 CO2Me
1.8.1.0.1 33.59 (vi) H 3 Opr-n 1 furano-2,5-diyl brak 1 H
6.1.1.1.1 33.97 (v) Me 1 H 1 NHC(O)CH2 1 H 1 H
1.2.1.1.1 33.98 (v) H 1 Me 1 NHC(O)CH2 1 H 1 H
2.1.1.1.2 33.99 (v) NH2 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Cl
2.8.1.1.1 33.100 (v) NH2 1 Cl 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
6.1.1.2.1 33.102 (v) Me 1 H 2 NHC(O)CH2 1 Me 1 H
1.1.1.1.2 33.103 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Cl
1.1.1.1.1 33.104 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
5.1.1.1.1 33.105 (v) Me 1 H 1 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
1.1.1.1.1 33.106 (v) H 1 H 1 NHC(O)CH2 1 H 1 H
1.1.1.1.2 33.107 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Me
1.1.1.2.1 33.108 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 Me 1 H
6.8.1.2.0 33.109 (vii) Me 1 Cl 2 NHC(O)CH2 1 Me brak
4.1.1.0.1 33.110 (vi) Cl 1 H 2 NHC(O)CH2 1 brak 1 H
1.7.1.1.2 33.111 (v) H 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Me
1.1.1.3.1 33.114 (v) H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 Et 1 H
6.3.1.1.1 33.115 (v) Me 1 Et 2 NHC(O)CH2 1 H 1 H
6.1.1.1.1 33.116 (v) Me 1 H 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
1.7.1.1.2 33.117 (v) H 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 1 Me
1.2.1.1.1 33.118 (v) H 1 Me 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
6.7.1.1.1 33.119 (v) Me 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 H 2 Br
1.1.3.1.1 33.120 (v) H 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
6.1.3.1.1 33.121 (v) Me 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
3.1.3.1.1 33.123 (v) Br 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
4.1.3.1.1 33.124 (v) Cl 1 H 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
1.1.3.8.1 33.125 (v) H 1 H 1 C(O)NHCH2 1 Cl 1 H
PL 205 184 B1 cd tablicy 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1.1.3.0.1 33.127 (vi) H 1 H 1 C(O)NHCH2 1 brak 1 H
1.8.3.1.1 33.130 (v) H 3 OPr-n 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
4.8.3.1.1 33.131 (v) Cl 1 Cl 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
4.7.3.1.1 33.132 (v) Cl 3 CF3 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
1.8.3.8.2 33.134 (v) H 1 Cl 1 C(O)NHCH2 1 Cl 2 Cl
1.1.3.0.2 33.140 (v) H 1 H 1 C(O)NHCH2 brak 1 Me
1.2.3.1.1 33.141 (v) H 1 Me 1 C(O)NHCH2 1 H 1 H
4.8.3.8.2 33.142 (v) Cl 1 Cl 1 C(O)NHCH2 1 Cl 2 Cl
*numer grupy przed B, X, D lub E wskazuje grupę związku, w której wybrano odpowiednie B, X, D lub E **kierunek grup X definiuje się jako idący od R5 do atomu fosforu
Numery przypisane w tablicy 3 odnoszą się także do korzystnych związków benzotiazolowych i benzoksazolowych o wzorze X. Te korzystne związki pokazano na strukturach (x) i (xi), poniżej:
Korzystne związki o wzorze (x) i wzorze (xi) wymieniono w tablicy 3 poprzez numery przypisane B, X, A, D i E w powyższych wzorach (x) i (xi) zgodnie z następującą konwencją: B.X.A.D.E. Dla każdego ugrupowania przypisano struktury liczbie pokazanej w następujących tablicach B, X, A, D i E.
Zmienną B podzielono na dwie grupy, każda licząca osiem różnych podstawników. Podstawniki dla zmiennej B o wzorze (x) i wzorze (xi) w tablicy 3 przypisuje się następującym numerom:
Podstawniki grupy 1 dla zmiennej B w tablicy 3 dla wzorów (x) i (xi) przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= H Me Et Pr-n Pr-c Pr-i Br Cl
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej B towarzyszą następującym numerom:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= CN F OMe OEt SMe SEt CH2OH C(O)OEt
Zmienną X wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników, przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a X.
1 2 3 4 5 6 7 8
X= OCH2 SCH2 CH2CH2 CH2CH2CH2 CH2CF2 NHCH2 OC(O) SC(O)
Kierunek grup X definiuje się jako idący od heterocyklu do atomu fosforu, jak pokazano we wzorze (x) i wzorze (xi).
Zmienną A wybiera się z grupy obejmującej cztery różne podstawniki przypisane następującym numerom:
T a b l i c a A.
1 2 3 4
A= H NH2 Br Cl
PL 205 184 B1
Zmienną D wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników, przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a D.
1 2 3 4 5 6 7 8
D= H Me Et C(O)OMe CH2OMe SMe SEt OMe
Zmienną E wybiera się z grupy obejmującej cztery różne podstawniki przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a E.
1 2 3 4
E= H Me Et F
Tak więc, stosując grupę 1 dla zmiennej B, związek o wzorze (x) nazwany w tablicy 3 1.1.2.1.1 specyfikuje -H jako B, -OCH2- jako X, -NH2 jako A, -H jako D i -H jako E, i ten związek jest 2-amino-4-fosfonometoksybenzotiazolem wytworzonym w przykładzie 34 jako związek 34.2. Podobnie, stosując grupę 1 dla zmiennej B, związek nazwany w tablicy 3 o wzorze (x) 1.2.2.1.1 specyfikuje -H jako B, -SCH2jako X, -NH2 jako A, -H jako D i -H jako E i tym związkiem jest 2-amino-4-fosfonometylotiobenzotiazol w przykł adzie 46 jako związek 46.1.
Podobnie, stosując grupę 2 dla zmiennej B, związek nazwany 8.1.2.1.1 w tablicy 3 o wzorze (x) jest 2-amino-7-etoksykarbonylo-4-fosfonometoksybenzotiazolem w przykładzie 37 wytworzono jako związek 37.4.
Przykłady korzystnych związków o wzorze X obejmują także, między innymi, farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki związków nazwane w tablicy 5:
T a b l i c a 5
Przykład syntezy nr A Y B D E X
1 2 3 4 5 6 7
36.1 NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-c OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OEt OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)NH2 OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OMe OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C7 OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 I OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 CF3 OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 CN OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 SMe OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 SEt OCH2
PL 205 184 B1 cd tablicy 5
1 2 3 4 5 6 7
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NEt2 OCH2
NH2 S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C7 OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 I OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 OCH2
NH2 O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
45.1 H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C7 OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 I OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
H S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 OCH2
H O C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Me OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Et OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Ph OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-i OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-c OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C7 OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 F OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 I OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 NMe2 OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C(O)OEt OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C(O)NH2 OCH2
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OMe OCH2
PL 205 184 B1 cd tablicy 5
1 2 3 4 5 6 7
NH2 S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Me OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Et OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Ph OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OMe OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 C(O)OMe OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
H S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
36.2 NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Me OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Pr-i OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Pr-c OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 OMe OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Br OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 I OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7 OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 F OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 NMe2 OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)OMe OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)OEt OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH-CH=CH)C6 Ph OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CF3 OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CN OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)NH2 OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 SMe OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 SEt OCH2
NH2 S C7(CH=CH-CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CO2H OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Me OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Me OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 OMe OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Ph OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Br OCH2
PL 205 184 B1 cd tablicy 5
1 2 3 4 5 6 7
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Cl OCH2
H S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
NH2 S C7OCH=CHC6 C7OCH=CHC6 H OCH2
NH2 S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Me OCH2
NH2 S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Ph OCH2
NH2 S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Br OCH2
NH2 S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 OH OCH2
NH2 S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 OMe OCH2
NH2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 H OCH2
NH2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Me OCH2
NH2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Br OCH2
NH2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Ph OCH2
NH2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 OH OCH2
NH2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 OMe OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 H OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 Me OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 Ph OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 OH OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 OMe OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 izobutyl OCH2
NH2 S Me C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S Et C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S Pr-n C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S OH C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S OCH3 C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S Cl C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S Br C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S F C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S CH2OH C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S H C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S C(O)OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
NH2 S H C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Et C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S CH2OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
PL 205 184 B1 cd tablicy 5
1 2 3 4 5 6 7
NH2 S Br C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Cl C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S C(O)OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S H C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Me C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Et C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S CH2OH C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Br C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Cl C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Ph C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S OMe C6O-CH=CHC5 C6O-CH-CHC5 OCH2
NH2 S Pr-n C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S C(O)OMe C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2 S H C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Me C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Et C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S OH C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S OMe C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S CH2OH C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Br C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Cl C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S C(O)OMe C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2 S Ph C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H S Me C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
H S Br C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
H S Me C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H S Br C6S-CH-CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H S H C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
Cl S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
PL 205 184 B1 cd tablicy 5
1 2 3 4 5 6 7
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
Me S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 OCH2
NH2 S H C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Et C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Pr-n C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Br C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Cl C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S CF3 C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S C(O)OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S Ph C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 S NMe2 C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
44.1 Br S C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Numery pokazane w tablicy 1 oznaczają także korzystne przedleki związków o wzorze 1, jak pokazano we wzorach (xii) i (xiii), poniżej:
W powyższych wzorach (xii) i (xiii), Ar oznacza aryl, w tym heteroaryl i jest podstawiony R25. Korzystne związki o wzorze (xii) i wzorze (xiii) wymieniono w tablicy 1 oznaczając numerami przypisanymi X, R5, R25 i Ar w powyższych wzorach (xii) i (xiii) zgodnie z następującą konwencją: X.R5.R25.Ar.
Zmienną X wybiera się z grupy obejmującej siedem różnych podstawników, przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a X.
1 2 3 4 5 6 7
X= Furano-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2 Pirydyno-2,6-diyl CH2OCH2 C(O)SCH2
1-1-5-1-1-.-;-1-1-1Zmienną R5 wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
PL 205 184 B1
T a b l i c a R5.
1 ♦ 2 3 4
r5= h2n^A s— r SMe i Λ η2ν^Λ^ SPr-n
5 6 7 8 9
r5= η2ν^Λ^* SEt H2N-^>Ny- •y h2n^^A^ SPr-n Η2Ν^Ν\^- i n2N^Ny- i
Zmienną R25 wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R25.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R25 F Cl Br CN CF3 Me Et OMe NHAc
Zmienną Ar wybiera się z grupy obejmującej sześć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a Ar.
1 2 3 4 5 6
Ar= -- q25 W ΥΊ Ύι Ra i O 25 ΎΥ
Ί0 u Y-R” ^ó.
Związki nazwane w tablicy 1 o wzorze (xii) lub wzorze (xiii), każdy numer wymieniony w tablicy 1, o wzorze (xii) lub wzorze (xiii) pokazano bez opisu stereochemii, ponieważ związki są biologicznie czynne jako diastereomeryczne mieszaniny lub jako pojedyncze stereoizomery.
Stosując zmienną dla X, R5, R25 i Ar, związek o wzorze (xii) nazwany 1.2.2.2 w tablicy 1 specy5 25 fikuje furano-2,5-diyl jako X, 4-(2-amino-5-izobutylo)tiazolil jako R5, chlor jako R25 i 3-chlorofenyl jako Ar i ten związek jest diastereomerem 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3-chlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazolu wytworzonego w przykładzie 19 jako związek 19.46 (główny izomer) i 19.45 (podrzędny izomer).
Numery przypisane w tablicy 3 także są korzystnymi przedlekami związków o wzorze I, jak pokazano w następujących wzorach (xiv) i (xv):
W związkach o wzorach (xiv) i (xv), Ar oznacza aryl i heteroaryl i jest podstawiony R25. Korzystne związki o wzorze (xiv) i wzorze (xv) są nazwane w tablicy 3 poprzez numery przypisane R5, R23, Ar,
PL 205 184 B1
R25 i X w powyższych wzorach (xiv) i (xv) zgodnie z następującą konwencją: R5.R23.Ar.R25.X. Dla każdego ugrupowania przypisano struktury liczbie pokazanej w następujących tablicach R5, R23, Ar, R25 i X.
Zmienną R5 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R5.
1 2 3 4
r5= SMe Η2Ν^Νγ^ i Η2Ν·-^·Ν\^- SPr-n
5 6 7 8
r5= η2ν^Λ^ SEt h2n-^n\^- •5- η2ν^Λ^- SPr-n n2N-^Ny^ i
Zmienną R23 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następujący numerom:
T a b l i c a R23.
1 2 3 4
R23= \^co2E' Me \ CO, Pr-i Ύ Me ^CO2Et 1 Me Me \^.CO2Et
5 6 7 8
R23= ^-^^COjEt x^CO2Et CO2Et \^CO2Et Me ^CO2Et
Zmienną Ar wybiera się z grupy obejmującej cztery różne podstawniki przypisane następującym numerom:
T a b l i c a Ar.
1 2 3 4
Ar= -i?5- r25 W o 25 W
όά u k^N
Zmienną R25 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R25
1 2 3 4 5 6 7 8
R25 F Cl Br NHAc CF3 Me CO2Et OMe
PL 205 184 B1
Zmienną X wybiera się z grupy obejmującej cztery różne podstawniki przypisane następującym numerom:
T a b l i c a X.
1 2 3 4
X= Furano-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2
1-1-1—5-23-25--1Tak więc stosując zmienne dla R5, R23, Ar, R25 i X, związek o wzorze (xiv) nazwany w tablicy 3 2.7.2.2.1 specyfikuje 4-(2-amino-5-izobutylo)tiazolil jako R5, -CH(Me)CO2Me jako R23, 3-chlorofenyl jako Ar, chlor jako R25 i furano-2,5-diyl jako X i tym związkiem jest 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-(1-metoksykarbonylo)etylo)fosfono]furanylo}tiazol wytworzony w przykładzie 31 jako związek 31.6.
Numery przypisane w tablicy 3 oznaczają także korzystne przedleki związków o wzorze I, jak pokazano w następujących wzorach (xvi) i (xvii):
W powyższych wzorach (xvi) i (xvii), Ar oznacza aryl, w tym heteroaryl i jest podstawiony R24 i R . Korzystne związki o wzorze (xvi) i wzorze (xvii) wymieniono w tablicy 3 poprzez numery przypi24 25 5 23 24 25 5 23 sane R24, R25, Ar, R5 i R23 w powyższym wzorze zgodnie z następującą konwencją R24.R25.Ar.R5.R23.
Dla każdego ugrupowania przypisano struktury liczbie pokazanej w następujących tablicach R24, R25, Ar, R5 i R23.
Zmienną R24 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R24.
1 2 3 4 5 6 7 8
r24= F Cl Br NHAc CF3 Me CO2Et OMe
Zmienną R25 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R25.
1 2 3 4 5 6 7 8
r25= F Cl Br NHAc CF3 Me CO2Et OMe
Zmienną Ar podzielono na dwie grupy, każda licząca cztery różne podstawniki. Podstawniki grupy 1 dla zmiennej Ar przypisuje się następującym numerom:
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej Ar przypisuje się następującym numerom:
100
PL 205 184 B1 ,Zmienną R5 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R5.
1 2 3 4
R5= H2N^>Ny/ h2n^n\^- H2N^Ny- n2N^w>Ny/
S—\ 5—Z εΛ
SMe Ύ SPr-n
1 2 3 4
r5= η2ν-^Λ^ SEt H2N^Ny^ •y η2ν~^Λ^- SPr-n h2n^nk^
Zmienną R23 podzielono na dwie grupy, każda licząca cztery różne podstawniki. Podstawniki grupy 1 dla zmiennej R23 przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4
R23= \^co2b Me \^CO2Pr-' Me \^02Β 1 Me Me \^,CO2Et
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej R23 przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4
R23= X/\xC02H \^/CO2Et CO2Et CO2Me Me x^CO2Et
Zmienną R5 wybiera się z grupy obejmującej osiem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R5.
1 2 3 4
r5= η2ν^Λ^- SMe i n2N^Ny^ •y η2ν^Λ^ SPr-n
1 2 3 4
R5= u M N h2n^>_^- SEt Η2Ν^Νγ^ y h2n^A^ SPr-n Η2Ν^γΝγ^ ΐ
PL 205 184 B1
101
Zmienną X wybiera się z grupy obejmującej cztery różne podstawniki przypisane następującym numerom:
T a b l i c a X.
1 2 3 4
X= Furano-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2
Przykłady korzystnych przedleków związków o wzorze I nazwano w tablicy 6, jak pokazuje poniższy wzór przedleku (xix):
R5-X-P' (xix) 5
Korzystne związki o wzorze (xix) wymieniono w tablicy 6 poprzez numery przypisane P', R5 i X w powyższym wzorze (xix) zgodnie z następującą konwencją P'.R'.X. Dla każdego ugrupowania przypisano struktury numerowi w następujących tablicach dla P', R5 i X.
Zmienną P' podzielono na dwie grupy, każda licząca siedem różnych podstawników. Podstawniki grupy 1 dla zmiennej P' przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a P'
1 2 3
P’ = _^°YPh o 0 II o^^J 0 II — P-OPh 1 HN CO2Et
4 5 6 7
P' = o II — P—OPh 1 HN CO, Et T 0 U — P—0 OCO.Et 1 o oco2Et $ Λ — P — O OCO.Et 1 2 Cl· OCO.Et T 0 II — P-OPh 1 HN^^COjEt
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej P' przypisuje się następującym numerom:
1 2 3 4
P’ = o u — P-O 0C(O)Bu-t 0 II — P —OPh | 0 II — P-OPh |
°A OH O^^OCfOBu-t HN^.COjEt Δ HN. COjEł
Zmienną R5 wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
102
PL 205 184 B1
T a b l i c a R5.
1 2 3 4
r5= H2N^x.N-v^- SMe i 0/ I η2ν.^Λ^ SPr-n
Zmienną X wybiera sie z grupy obejmującej sześć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a X.
1 2 3 4 5 6
X= Furano-2,5-diyl C(O)OCH2 C(O)NHCH2 NHC(O)CH2 Pirydyno-1,6-diyl CH2OCH2
Tablica 6
1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.6
1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.4.5 1.4.6
1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 1.6.5 1.6.6
1.7.1 1.7.2 1.7.3 1.7.4 1.7.5 1.7.6 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6
1.9.1 1.9.2 1.9.3 1.9.4 1.9.5 1.9.6 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6
2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6
2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2.4.6 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 2.5.5 2.5.6
2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 2.6.6 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.7.5 2.7.6
2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5 2.8.6 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5 2.9.6
3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6
3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6
3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6
3.7.1 3.7.2 3.7.3 3.7.4 3.7.5 3.7.6 3.8.1 3.8.2 3.8.3 3.8.4 3.8.5 3.8.6
3.9.1 3.9.2 3.9.3 3.9.4 3.9.5 3.9.6 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.6
4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.2.6 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6
4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.6
4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.7.4 4.7.5 4.7.6
4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 4.9.1 4.9.2 4.9.3 4.9.4 4.9.5 4.9.6
PL 205 184 B1
103
5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.2.5 5.2.6
5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6
5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 5.5.5 5.5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.6
5.7.1 5.7.2 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.6 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6
5.9.1 5.9.2 5.9.3 5.9.4 5.9.5 5.9.6 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.5 6.1.6
6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.2.6 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.3.6
6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.4.5 6.4.6 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4 6.5.5 6.5.6
6.6.1 6.6.2 6.6.3 6.6.4 6.6.5 6.6.6 6.7.1 6.7.2 6.7.3 6.7.4 6.7.5 6.7.6
6.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6 6.9.1 6.9.2 6.9.3 6.9.4 6.9.5 6.9.6
7.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.6 7.2.1 7.2.2 7.2.3 7.2.4 7.2.5 7.2.6
7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.3.6 7.4.1 7.4.2 7.4.3 7.4.4 7.4.5 7.4.6
7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.6
7.7.1 7.7.2 7.7.3 7.7.4 7.7.5 7.7.6 7.8.1 7.8.2 7.8.3 7.8.4 7.8.5 7.8.6
7.9.1 7.9.2 7.9.3 7.9.4 7.9.5 7.9.6
Numery przypisane w tablicy 1 oznaczają także korzystne przedleki związków o wzorze X, jak pokazano w następującym wzorze (xx):
W powyższym wzorze (xx) Ar oznacza aryl, w tym heteroaryl, i jest podstawiony R25. Korzystne związki o wzorze (xx) wymieniono w tablicy 1 poprzez numery przypisane Ar', R25, R23 i Ar zgodnie z następującą konwencją: Ar'.R25.R23.Ar, a każdego ugrupowania przypisano struktury numerowi w następujących tablicach dla Ar', R25, R23 i Ar, gdzie R25 jest podstawnikiem związanym z Ar.
Zmienną Ar' wybiera się z grupy obejmującej siedem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a Ar'.
1 2 3 4
Ar’ = X. 4e Y h2n— X Λβ Y h2n —{ Jl i X =t CN
104
PL 205 184 B1
5 6 7
Ar’ = Me OMe CN H3N—T| 1
Zmienną R25 wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R25.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
r25= F Cl Br NHAc CF3 Me Et OMe CO2Et
Zmienną R23 wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R23
1 2 3 4
R23= ^CO2Et Me XyC°2Pr-i Me ?Me Me \/C02Et
5 6 7 8 9
r23= xyco2a CO2Et \^.CO2Me Me \^CO2Et ^CO2Et Pr-i
Zmienną Ar wybiera się z grupy obejmującej sześć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a Ar.
1 2 3 4 5 6
Ar= -iP5— 1 p25 YY Ra q25 W
u YYr25 ^N^R25 u
Numery przypisane w tablicy 6 reprezentują także korzystne przedleki związków o wzorze X, jak pokazano na następującym wzorze (xxi):
W powyższym wzorze (xxi), Ar oznacza aryl, obejmujący heteroaryl i jest podstawiony R25. Korzystne związki o wzorze (xxi) wymieniono w tablicy 6 poprzez numery przypisane Ar', R25 i Ar zgodnie z następującą konwencją: Ar'.R25.Ar. Dla każdego ugrupowania przypisano struktury numerowi w następujących tablicach dla A', R25 i Ar.
Zmienną Ar' wybiera się z grupy obejmującej siedem różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
PL 205 184 B1
105
5 6 7
Ar' = H2N—<Z 1 r λ Je H2N—(Z 1 ( k 3Me CN h2n-^ Jh 1
Zmienną R25 wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R25.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
r25= F Cl Br NHAc CF3 Me Et OMe CN
Zmienną Ar wybiera się z grupy obejmującej sześć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a Ar.
4 5 6 7
P’ = 0 II — P —OPh 1 HN^^COjEt 0 u — P—0 OCO.Et 1 2 O\XOCO2Et H — P — 0 OCO2Et O OCO2Et T 0 11 — P—OPh 1 HN^^COjEt
106
PL 205 184 B1
Numery przypisane w tablicy 6 oznaczają także korzystne przedleki związków o wzorze X, jak pokazano na następującym wzorze (xxii):
Korzystne związki o wzorze (xxii) wymieniono w tablicy 6 poprzez numery przypisane P', R' i R zgodnie z następującą konwencją P'.R'.R. Dla każdego ugrupowania przypisano struktury numerom w nastę pujących tablicach dla P', R' i R.
Zmienną P' podzielono na dwie grupy, każda licząca siedem różnych podstawników. Podstawniki grupy 1 dla zmiennej P' przypisuje się następującym numerom:
Podstawniki grupy 2 dla zmiennej P' przypisuje się następującym numerom:
T a b l i c a P'
1 2 3 4
Ρ’ = 0 -ϋ'°> ‘Λ ΟΗ ο Π — Ρ—Ο OC(O)Bu4 1 O^^OC(O)Bu-t ο II -P-OPh 1 HN^.CO2Et Δ 0 II — P-OPh 1 ΗΝ. CO2Et
5 6 7
Ρ' = 0 II — Ρ—0 OC(O)Pr-i | 0 II -π CO,Et 4°>
O^^OCCOJPr-i 0 ^^sąojBu-t °Δ ^ΟΗ
Zmienną R' wybiera się z grupy obejmującej dziewięć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R'.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R'= H Me Et OMe Br Cl CO2Et Pr-i Pr-c
Zmienną R wybiera się z grupy obejmującej sześć różnych podstawników przypisanych następującym numerom:
T a b l i c a R.
1 2 3 4 5 6
R= H Br Cl SCN Me OMe
Sekcja 1.
Synteza związków o wzorze I
Synteza związków obejmowanym niniejszym wynalazkiem typowo obejmuje pewne lub wszystkie z następujących ogólnych kroków: (1) wytwarzanie przedleku fosfonianowego; (2) odbezpieczenia estru fosfonianowego; (3) modyfikacja heterocyklu; (4) sprzęganie heterocyklu ze składnikiem fosfonianowym; (5) konstrukcja heterocyklu; (6) zamknięcie pierścienia dla skonstruowania heterocyklu z ugrupowaniem fosfonianowym i (7) wytwarzanie przydatnych związków pośrednich. Te kroki zilustrowane na następującym schemacie dla związków o wzorze I, w których R5 oznacza 5-członowy
PL 205 184 B1
107 pierścień heteroaromatyczny. Związki o wzorze I, w których R5 oznacza 6-członowy pierścień heteroaromatyczny lub inne pierścienie heteroaromatyczne, wytwarza się w analogiczny sposób. Procedury są także zwykle stosowalne do związków o wzorze I, gdzie obie grupy Y nie oznaczają -O.
(1) Wytwarzanie przedleku fosfonianowego
Przedleki można wprowadzać na różnych etapach syntezy. Najczęściej te przedleki wytwarza się z kwasów fosfonowych o wzorze 2, ze względu na ich podatność. Korzystnie, te przedleki można wprowadzać na wcześniejszym etapie, jeśli tylko mogą wytrzymać warunki reakcji dalszych kroków.
108
PL 205 184 B1
Związki o wzorze 2, można alkilować elektrofilami (takimi jak halogenki alkili, sulfoniany alkili, itp.) w warunkach reakcji podstawienia nukleofilowego z wytworzeniem estrów fosfonianowych. Np., związki o wzorze I, w których R1 oznacza grupę acyloksyalkilową można zsyntetyzować przez bezpośrednie alkilowanie związków o wzorze 2 odpowiednim halogenkiem acyloksyalkilu (np. Cl, Br, I; Elhaddadi, i in. Phosphorus Sulphur, 1990, 54(1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) w obecności odpowiedniej zasady (np. N,N'-dicykloheksylo-4-morfolinokarboksamidyny, trietyloaminy, zasady Huniga, itp.) w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak 1,1-dimetyloformamid („DMF”) (Starrett, i in., J. Med. Chem., 1994, 1857). Składnik karboksylanowy tych acyloksyhalogenków alkili obejmuje między innymi octan, propionian, izomaślan, piwalan, benzoesan i inne karboksylany. Gdy to właściwe, przewiduje się dalszą modyfikację po utworzeniu tych acyloksyalkilowych estrów fosfonianowych, takie jak redukcję grupy nitrowej. Np., związki o wzorze 3, w których A oznacza grupę NO2, można przekształcić w związki o wzorze 3, w których A oznacza grupę H2N- w odpowiednich warunkach redukcji (Dickson i in., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Tyer i in. Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva, i in., Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Te sposoby można poszerzyć na syntezę innych typów przedleków, takich jak związki o wzorze I, w których R1 oznacza 3-ftalidyl, 2-okso-4,5-didehydro-1,3-dioksolanometyl lub 2-oksotetrahydrofurano-5-yl (Biller i in. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5157027; Serafinowska i in., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett i in., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin i in., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander i in., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). Dialkiloacetale N,N-dimetyloformamidu można także stosować do alkilowania kwasów fosfonowych (Alexander, P., i in. Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853). Związki o wzorze I, w których R1 oznacza cykliczny węglan, lakton lub grupę ftalidylową, można także zsyntetyzować przez bezpośrednie alkilowanie wolnego kwasu fosfonowego odpowiednimi halogenkami w obecności odpowiedniej zasady (np. NaH lub diizopropyloetyloamina, Biller i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5157027; Serafinowska i in., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett i in., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin i in., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander i in. Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1).
Alternatywnie, te fosfonianowe przedleki można także zsyntetyzować w reakcjach odpowiednich dichlorofosfonianów z alkoholem (Alexander i in. Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853). Np., reakcje dichlorofosfonianu z podstawionymi fenolami i aralkilowymi alkoholami w obecności zasady (np. pirydyny, trietyloaminy, itp) daje związki o wzorze I, w których R1 oznacza grupę arylową (Khamnei i in., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska i in., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert i in., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) lub grupę aryloalkilową (Mitchell i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 38: 2345). Zawierające disiarczek przedleki (Puech i in., Antiviral Res., 1993, 22: 155) można także wytwarzać z dichlorofosfonianu i disiarczku 2-hydroksyetylu w standardowych warunkach. Dichlorofosfoniany są także przydatne do wytwarzania różnych fosforamidów jako przedleków. Np., traktowanie dichlorofosfonianu amoniakiem daje monofosfonamid i difosfonamid; traktowanie dichlorofosfonianu 1-amino-3-propanolem daje cykliczny 1,3-propylofosfonamid; traktowanie monofenylowego estru chlorofosfonianu estrem aminokwasu w obecności odpowiedniej zasady daje podstawiony monofosfonamidan monofenylu.
Takie reaktywne dichlorofosfoniany można generować z odpowiednich kwasów fosfonowych środkiem chlorujących (np. chlorkiem tionylu: Starrett i in., J. Med. Chem., 1994, 1857, chlorkiem oksalilu: Stowell i in., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261 i pentachlorkiem fosforu: Quasi i in., Synthesis, 1974, 490). Alternatywnie, dichlorofosfonian można także generować z jego odpowiednich estrów fosfonianowych disililu (Bhongle i in., Synth. Commun., 1987, 77: 1071) lub estrów fosfonianowych dialkilu (Still i in., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois i in., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
Chlorofosfonianowe estry monofenylu można wytwarzać z estrów fosfonianowych monofenylu stosując powyżej opisane sposoby syntezy dichlorofosfonianu i estry fosfonianowe monofenylu łatwo wytwarza się z ich odpowiednich estrów fosfonianowych difenylu przez zasadową (np. wodorotlenkiem sodu) hydrolizę. Alternatywnie, traktowanie dichlorofosfonianu jednym równoważnikiem fenolu po addycji aminy (np. ester etylowy alaniny) w obecności odpowiedniej zasady (np. pirydyny lub trietyloaminy) da także monofosfonamidan monofenylu. Gdy podstawione fenole lub inne arylo-OH stosuje się w miejsce fenolu, te sposoby są przydatne do syntezy różnych monofosfonamidanów monoarylowych jako przedleków dla związków o wzorze I.
Ponadto, te przedleki można wytwarzać stosując reakcje Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331) i inne reakcje sprzęgania (np. stosując karbodiimidy: Alexander i in., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara i in., Bioorg. Med. Chem.
PL 205 184 B1
109
Lett., 1992, 2: 145; Ohashi i in., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189 i sole benzotriazoliloksytris-(dimetyloamino)fosfoniowe: Campagne i in., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743).
R1 można także wprowadzać na wczesnym etapie syntezy, jeśli tylko jest zgodna z dalszymi krokami reakcji. Np., związki o wzorze I, w których R1 oznacza grupę arylową, można wytwarzać przez metalację 2-furanylowego heterocyklu (np. stosując LDA), następnie przechwytując anion chlorofosforanem diarylu.
Można sobie wyobrazić, że związki o wzorze I mogą być mieszanymi estrami fosfonianowymi (np. estrami fenylowymi i benzylowymi, lub estrami fenylowymi i acyloksyalkilowymi) obejmującymi chemicznie kombinowane mieszane estry, takie jak fenylowe i benzylowe kombinowane przedleki opisane przez Meiera i in. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.
Cykliczne estry fosfonianowe propylu można zsyntetyzować w reakcji odpowiedniego dichlorofosfonianu z podstawionym 1,3-propanodiolem lub reakcji sprzęgania z użyciem odpowiednich reagentów sprzęgania (np. DCC, EDCI, pyBOP: Hoffman, Synthesis, 1988, 62). Pewne z tych sposobów przydatne do wytwarzania 1,3-propanodioli omówiono poniżej.
Synteza 1,3-propanodiolu
Różne sposoby można stosować dla wytwarzania 1,3-propanodioli, takich jak (i) 1-podstawione, (ii) 2-podstawione, (iii) 1,2- lub 1,3-pierścieniowe 1,3-propanodiole. Podstawniki ugrupowania przedleku związków o wzorze I (to jest podstawniki na ugrupowaniu 1,3-propanodiolu) można wprowadzać lub modyfikować podczas syntezy tych dioli lub po syntezie związków o wzorze 2.
(i) 1-podstawione 1,3-propanodiole.
1,3-propanodiole przydatne w syntezie związków w niniejszym wynalazku można wytwarzać stosując różne sposoby syntezy. Addycje arylu Grignarda do 1-hydroksy-propan-3-alu dają 1-arylo-podstawione 1,3-propanodiole (ścieżka a). Ten sposób jest odpowiedni konwersji różnych halogenków arylu do 1-arylopodstawionych 1,3-propanodioli (Coppi i in., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Konwersje halogenków arylu do 1-podstawionych 1,3-propanodioli można także osiągnąć stosując reakcje Hecka (np. sprzęgania z 1,3-dioks-4-enem), następnie redukcje i dalsze reakcje hydrolizy (Sakamolo i in., Tetrahedron Lett., 1992, 23, 6845). Różne aromatyczne aldehydy można także przekształcić w 1-podstawione 1,3-propanodiole stosując reakcje Grignarda addycji alkenylu, następnie reakcje hydroborowania-utleniania (ścieżka b).
Reakcje aldolowe zachodzą pomiędzy enolanem (np. enolanami litu, boru, cyny) pochodnej kwasu karboksylowego (np. octanem t-butylu) i aldehydem i te reakcje (np. reakcje aldolowe Evansa) są szczególnie przydatne do asymetrycznej syntezy chiralnych 1,3-propanodioli. Np., reakcja enolanu metalu octanu t-butylu z aromatycznym aldehydem, następnie redukcja estru (ścieżka e) daje 1,3-propanodiol (Turner, J. Org. Chem., 1990, 35 4744). Alternatywnie, epoksydowanie alkoholami cynamonowymi
110
PL 205 184 B1 stosując znane sposoby (np. epoksydowania Sharplessa i inne reakcje asymetrycznego epoksydowania), następnie reakcje redukcji (np. stosując Red-Al) dają różne 1,3-propanodiole (ścieżka c). Enancjomerycznie czyste 1,3-propanodiole można otrzymać przez reakcje asymetrycznej redukcji (np. chiralne redukcje borowodorem) 3-hydroksy-ketonów (Ramachandran i in., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Alternatywnie, rozdzielanie racemicznego 1,3-propanodiolu z użyciem różnych sposobów (np. sposoby enzymatyczne lub chemiczne) może także dać enancjomerycznie czysty 1,3-propanodiol. Propan-3-ole z podstawnikiem 1-heteroarylowym (np. pirydylem, chinolinylem lub izochinolinylem) można utleniać z wytworzeniem 1-podstawionego 1,3-propanodiolu stosując reakcje tworzenia N-tlenku, następnie reakcję przegrupowania w warunkach bezwodnika octowego (ścieżka d) (Yamamoto i in., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
ii) 2-podstawiony 1,3-propanodiol:
Wiele 2-podstawionych 1,3-propanodioli przydatnych do syntezy związków o wzorze I można wytwarzać z różnych innych 1,3-propanodioli (np. 2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolu) stosując konwencjonalne reakcje chemiczne (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York. 1989).
Np., redukcje trialkoksykarbonylometanu w znanych warunkach dają triol poprzez całkowitą redukcję (ścieżka a) lub kwas bis(hydroksymetylo)octowy przez selektywną hydrolizę jednej z grup estrowych, następnie redukcję pozostałych dwu innych grup estrowych. Nitrotriole są także znane z tworzenia trioli przez redukcyjną eliminację (ścieżka b) (Latour i in., Synthesis, 1987, 8, 742). Ponadto 2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiol można przekształcić w monoacylowaną pochodną (np. acetylową, metoksykarbonylową) stosując chlorek acylu lub chloromrówczan alkilu (np. chlorek acetylu lub chloromrówczan metylu) (ścieżka d) stosując znane reakcje chemiczne (Greene i in., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Można także stosować inne manipulacje na grupach funkcyjnych dla wytworzenia 1,3-propanodiolu, takie jak utlenianie jednej z grup hydroksylometylowych w 2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolu do aldehydu, następnie reakcje addycji z arylem Grignarda (ścieżka c). Aldehydy można także przekształcić w alkiloaminy w reakcjach redukcyjnego aminowania (ścieżka e).
(iii) Pierścieniowe 1,3-propanodiole:
Związki o wzorze I, w których V i Z lub V i W są połączone przez cztery węgle z wytworzeniem pierścienia, można wytwarzać z 1,3-cykloheksanediolu. Np., cis,cis-1,3,5-cykloheksanotriol można zmodyfikować (jak opisano w sekcji (ii)) z wytworzeniem różnych innych 1,3,5-cykloheksanetrioli, które są przydatne do wytwarzania związków o wzorze I, w których R1 i R1 łącznie oznaczają
PL 205 184 B1
111
w którym V i W łącznie są połączone przez 3 atomy z wytworzeniem cyklicznej grupy zawierającej 6 atomów węgla, podstawionej grupą hydroksylową. Można sobie wyobrazić, że te modyfikacje można przeprowadzić przed lub po tworzeniu cyklicznego fosfonianowego estru 1,3-propanodiolu. Różne 1,3-cykloheksanodiole można także wytwarzać stosując reakcje Dielsa-Aldera (np. stosując piron jako dien: Posner i in., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 2-hydroksymetylocykloheksanole i 2-hydroksymetylocyklopentanole są przydatne do wytwarzania związków o wzorze I, w których R1 i R1 łącznie oznaczają
w którym V i Z łącznie są połączone przez 2 lub 3 atomy z wytworzeniem cyklicznej grupy zawierającej 5 lub 6 atomów węgla. Pochodne 1,3-cykloheksanodiolu także wytwarza się przez inne reakcje cykloaddycji. Np., cykloaddukty z reakcji cykloaddycji tlenku nitrylu i olefiny można przekształcić do 2-ketoetanolowej pochodnej, którą można następnie przekształcić w 1,3-propanodiol (w tym
1.3- cykloheksanodiol, 2-hydroksymetylocykloheksanol i 2-hydroksymetylocyklopentanol) stosując znane reakcje chemiczne (Curran i in., J. Am. Chem. Soc, 1985, 707, 6023). Alternatywnie, prekursory
1.3- cykloheksanodiolu można wytwarzać z kwasu chinowego (Rao, i in., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
2) Odbezpieczenie estru fosfonianowego
Związki o wzorze I, w których R1 oznacza H, można wytwarzać z estrów fosfonianowych stosując znane warunki rozcinania estru fosforanowego i fosfonianowego. Halogenki sililu stosuje się zwykle do rozcinania różnych estrów fosfonianowych i dalsza łagodna hydroliza powstałych estrów fosfonianowych sililu daje żądane kwasy fosfonowe. Gdy to potrzebne można stosować środki maskujące kwas (np. 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan, 2,6-lutydynę, itp.) do syntezy nietrwałych w kwasie związków. Takie halogenki sililu obejmują chlorotrimetylosilan (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975) i bromotrimetylosilan (McKenna, i in., Tetrahedron Lett., 1977, 155) oraz jodotrimetylosilan (Blackburn, i in., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1978, 870). Alternatywnie, estry fosfonianowe można rozcinać w silnie kwasowych warunkach (np. HBr lub HCl: Moffatt, i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3524846, 1970). Te estry można także rozcinać dichlorofosfonianami, wytworzonymi przez potraktowanie estrów środkami chlorowcującymi (np. pentachlorkiem fosforu, chlorkiem tionylu, BBr3: Pelchowicz i in., J. Chem. Soc, 1961, 238), następnie wodną hydrolizę z wytworzeniem kwasów fosfonowych. Estry fosfonianowe arylu i benzylu można rozcinać w warunkach hydrogenolizy (Lejczak i in. Synthesis, 1982, 412; Elliott, i in. J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, i in., Nature, 1953, 171: 16) lub w warunkach redukcji metalu (Shafer, i in., J. Am. Chem. Soc, 1977, 99: 5118). Warunki elektrochemiczne (Shono, i in., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) i pirolizy (Gupta, i in., Synth. Commun., 1980, 10: 299) także stosowano do rozcinania różnych estrów fosfonianowych.
(3) Modyfikacja istniejącego heterocyklu
Syntezę heterocykli obejmowanych ujawnionymi związkami zbadano dobrze i opisano w wielu przeglądach (patrz sekcja 4). Chociaż korzystnie jest mieć żądane podstawniki w tych heterocyklach przed syntezą związków o wzorze 4, w pewnych przypadkach żądane podstawniki nie są zgodne z następnymi reakcjami, a więc modyfikacje istniejącego heterocyklu są wymagane później na schemacie syntezy, z użyciem konwencjonalnych reakcji chemicznych (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, New York, 1991). Np., związki o wzorze I, w których A, A lub B oznacza chlorowiec lub grupę cyjanową, można wytwarzać z odpowiednich grup aminowych przez konwersję do grupy diazoniowej i reakcję z różnymi solami miedzi (I) (np. Cul, CuBr, CuCl, CuCN). Chlorowce można także wprowadzać przez bezpośrednie chlorowcowanie różnych heterocykli. Np., 5-niepodstawione-2-aminotiazole
112
PL 205 184 B1 można przekształcić w 2-amino-5-chlorowcotiazole stosując różne reagenty (np. NTS, NBS, NCS). Halogenki heteroarylu są także przydatnymi związkami pośrednimi i są często łatwo przekształcane w inne podstawniki (takie jak A, A, B, B, C, D, D, E i E) w reakcjach sprzęgania z metalami przejściowymi, takimi jak reakcje Suzuki, Hecka lub Stille (Farina i in., Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Związki o wzorze I, w których A oznacza grupę karbamoilową, można wytwarzać z ich odpowiednich estrów karboksylowych alkilu przez aminolizę z różnymi aminami, a konwencjonalne modyfikacje grup funkcyjnych estrów karboksylowych alkili są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których A oznacza grupę -CH2OH lub -CH2-chlorowco. Reakcje podstawienia chlorowcoheterocykli (np. 2-bromotiazolu, 5-bromotiazolu) różnymi nukleofilami (np. HSMe, HOMe, itp.) reprezentują inny sposób wprowadzania podstawników, takich jak A, A, B i B. Np., podstawienie 2-chlorotiazolu metanotiolem daje odpowiedni 2-metylotiotiazol.
Można sobie wyobrazić, że potrzebne alkilowanie atomów azotu w heterocyklach (np. imidazolach, 1,2,4-triazolach i 1,2,3,4-tetrazolach) można łatwo przeprowadzić stosując np. standardowe reakcje alkilowania (halogenkiem alkilu, halogenkiem aralkilu, sulfonianem alkilu lub sulfonianem aralkilu), lub reakcje Mitsunobu (z alkoholem).
(4) Sprzęganie heterocyklu ze składnikiem fosfonianowym
Gdy to możliwe, związki ujawnione w niniejszym wynalazku korzystnie wytwarza się przez zbieżne drogi syntezy obejmujące sprzęganie heterocyklu z diestrem fosfonianowym.
Reakcje sprzęgania katalizowane metalami przejściowymi, takie jak reakcje Stille lub Suzuki, są szczególnie przydatne do syntezy związków o wzorze I. Reakcje sprzęgania pomiędzy halogenkiem lub trifluorometanosulfonianem heteroarylu (np. 2-bromopirydyną) i M-PO3R', gdzie M oznacza 2-(5-tributylostannylo)furanyl lub 2-(5-boronylo)furanyl w warunkach reakcji katalizowanej palladem (Farina i in. Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) dają związki o wzorze I, w których X oznacza grupę furano-2,5-diylową. Można sobie wyobrazić, że natura elementów sprzęganych dla tych reakcji może także być odwrotna (np. sprzęganie trialkilostannylowych lub boronylowych heterocykli z chlorowco-X-P(O) (O-alkilem)2). Przedstawiono również inne reakcje sprzęgania pomiędzy organostannanami i halogenkiem alkenylu lub trifluorometanosulfonianem alkenylu, które można stosować do wytwarzania związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkenylową. Reakcję Hecka można stosować dla wytwarzania związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkinylową (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Te reakcje są szczególnie przydatne do syntezy różnych związków heteroaromatycznych jako R5 dla związków o wzorze I, jeśli są dostępne liczne chlorowcowane heterocykle i te reakcje są szczególnie właściwe do równoległej syntezy (np. kombinatoryjnej syntezy na fazie stałej (Bunin, B. A., The Combinatorial Index; Academic Press: San Diego, 1998) lub w fazie roztworu (Flynn, D. L. i in., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 7, 1367)) dla wytworzenia wielkich kombinatoryjnych bibliotek. Np., 5-jodo-2-furanylofosfonian etylu można sprzęgać z żywicą Wanga w odpowiednich warunkach reakcji sprzęgania. Sprzężony z żywicą 5-jodo-2-[5-(O-etylo-O-żywica Wanga)fosfono]furan można następnie poddać katalizowanym metalami przejściowymi reakcjami Suzuki i Stille (jak opisano powyżej) z organoboranami i organocynami w sposób równoległy z wytworzeniem bibliotek związków o wzorze 3, w których X oznacza furano-2,5-diyl.
Reakcje podstawienia są przydatne do sprzęgania heterocyklu z diestrem fosfonianowym. Np., chlorek cyjanurowy można podstawić merkaptoalkilofosfonianami dialkilu lub aminoalkilofosfonianami dialkilu z wytworzeniem związków o wzorze I, w których R5 oznacza 1,3,5-triazynę, X oznacza grupę alkilotio lub alkiloaminową. Reakcje alkilowania stosuje się także do sprzęgania heterocyklu z diestrem fosfonianowym. Np., tiol heteroaromatyczny (np. 1,3,4-tiadiazolo-2-tiol) można alkilować pochodną metylofosfonianu dialkilu (np. ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) otrzymując związki o wzorze I, w których X oznacza grupę alkilotio. W innym aspekcie, reakcje alkilowania heteroaromatycznego kwasu karboksylowego (np. kwasu tiazolo-4-karboksylowego) pochodną metylofosfonianu dialkilu (np. ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) prowadzi do związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkoksykarbonylową, podczas gdy reakcje alkilowania heteroaromatycznego kwasu tiokarboksylowego (np. kwasu tiazolo-4-tiokarboksylowego) pochodną metylofosfonianu dialkilu (np. ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) prowadzi do związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkilotiokarbonylową. Podstawienia chlorowcoalkilowych heterocykli (np. 4-chlorowcoalkilotiazolu) nukleofilami zawierającymi grupę fosfonianową (hydroksymetylofosfonian dietylu) są przydatne do wytwarzanie związków o wzorze I, w których X oznacza grupę
PL 205 184 B1
113 alkoksyalkilową lub alkilotioalkilową. Np., związki o wzorze I, w których X oznacza grupę -CH2OCH2-, można wytwarzać z 2-chlorometylopirydyny lub 4-chlorometylotiazolu stosując hydroksymetylofosfoniany dialkilu i odpowiednią zasadę (np. wodorek sodu). Możliwe jest odwrócenie natury nukleofili i elektrofili dla reakcji podstawienia, to jest estry chlorowcoalkilo- i/lub sulfonylalkilofosfonianowe można podstawić heterocyklami zawierającymi nukleofil (np. 2-hydroksyalkilopirydyną, 2-merkaptoalkilopirydyną lub 4-hydroksyalkilooksazolem).
Znane reakcje tworzenia wiązania amidowego (np. sposób z halogenkiem acylu, sposób mieszanego bezwodnika, sposób karbodiimidowy) można także stosować do sprzęgania heteroaromatycznego kwasu karboksylowego z diestrem fosfonianowym prowadząc do związków o wzorze I, w których X oznacza alkiloamino grupę karbonylową lub alkoksykarbonylową. Np., sprzęganie kwasu tiazolo-4-karboksylowego z aminoalkilofosfonianem dialkilu lub hydroksyalkilofosfonianem dialkilu daje związki o wzorze I, w których R5 oznacza tiazol i X oznacza grupę alkiloaminokarbonylową lub alkoksykarbonylową. Alternatywnie, natura partnerów sprzęgania może być odwrócona z wytworzeniem związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkilokarbonyloaminową. Np., 2-aminotiazole można sprzęgać z (RO)2P(O)-alkilo-CO2H (np. kwasem dietylofosfonooctowym) w tych warunkach reakcji z wytworzeniem zwią zków o wzorze I, w których oznacza tiazol i X oznacza grupę alkilokarbonyloaminową. Te reakcje są także przydatne do równoległej syntezy bibliotek związków metodą chemii kombinatorycznej w fazie stałej lub w fazie roztworu. Np., HOCH2P(O)(OEt)(O-żywica), H2NCH2P(O)(OEt)(O-żywica) i HOOCCH2P(O)(OEt)(O-żywica) (wytworzone z użyciem znanych sposobów) można sprzęgać z różnymi heterocyklami stosując powyżej opisane reakcje, z wytworzeniem bibliotek związków o wzorze 3, w których X oznacza -C(O)OCH2-, lub -C(O)NHCH2- lub -NHC(O)CH2-.
Reakcje przegrupowania można także stosować dla wytwarzania związków omawianych w niniejszym wynalazku. Np., przegrupowanie Curtiusa kwasu tiazolo-4-karboksylowego w obecności hydroksyalkilofosfonianu dialkilu lub aminoalkilofosfonianu dialkilu prowadzi do związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkiloaminokarbonyloaminową lub alkoksykarbonyloaminową. Te reakcje można także przystosować do kombinatorycznej syntezy różnych bibliotek związków o wzorze 3. Np., reakcje Curtiusa przegrupowania pomiędzy heterocyklicznym kwasem karboksylowym i HOCH3P(O)(OEt)(O-żywica) lub H2NCH2P(O)(OEt)(O-żywica) może prowadzić do bibliotek związków o wzorze I, w których X oznacza -NHC(O)OCH2- lub -NHC(O)NHCH2-.
Dla związków o wzorze I, w których X oznacza grupę alkilową, grupę fosfonianową można wprowadzać stosując inne pospolite sposoby wytwarzania fosfonianu, takie jak reakcja Michaelisa-Arbuzova (Bhattacharya i in., Chem. Rev., 1981, 81: 415), reakcja Michaelisa-Beckera (Blackburn i in., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) i reakcje addycji fosforu do elektrofili (takich jak aldehydy, ketony, halogenki acylu, iminy i inne pochodne karbonylowe).
Składnik fosfonianowy można także wprowadzać przez reakcje litowania. Np., litowanie 2-etynylopirydyny z użyciem odpowiedniej zasady, następnie przechwytywanie tak wytworzonego anionu chlorofosfonianem dialkilu, prowadzi do związków o wzorze I, w których R5 oznacza pirydyl, X oznacza grupę 1-(2-fosfono)etynyl.
(5) Konstrukcja heterocyklu
Chociaż istniejące heterocykle są przydatne do syntezy związków o wzorze I, gdy to potrzebne, można także konstruować heterocykle prowadzące do związków według niniejszego wynalazku i w pewnych przypadkach mogą być one korzystne do wytwarzania pewnych związków. Konstrukcję heterocykli dobrze opisano w literaturze z użyciem różnych warunków reakcji (Joule i in., Heterocyclic Chemistry; Chapman Hall, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academic Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky i in., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press, Oxford; Newkome i in., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Pewne sposoby, które są przydatne do wytwarzania związków w niniejszym wynalazku, podano jako przykłady w poniższej dyskusji.
(i) Konstrukcja tiazolowego układu pierścieni
Tiazole przydatne w niniejszym wynalazku można łatwo wytwarzać stosując wiele dobrze opisanych reakcji tworzenia pierścieni (Metzger, Thiazole and its derivatives, część 1 i część 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Reakcje cyklizacji tioamidów (np. tioacetamidu, tiomocznika) i związków alfa-chlorowcokarbonylowych (takim jak alfa-chlorowcoketony, alfa-chlorowcoaldehydy) są szczególnie przydatne do konstrukcji tiazolowego układu pierścieni. Np., reakcje cyklizacji pomiędzy tiomocznikiem i 5-dietylofosfono-2-[(-2-bromo-1-okso)alkilo]furanami są przydatne do syntezy zwią zków o wzorze I,
114
PL 205 184 B1 w których R5 oznacza tiazol, A oznacza grupę aminową i X oznacza grupę furano-2,5-diylową; reakcja cyklizacji pomiędzy tiomocznikiem i estru alkilowego bromopirogronianu daje 2-amino-4-alkoksykarbonylotiazol, który jest przydatny do wytwarzania związków o wzorze I, w których R5 oznacza tiazol i X oznacza alkiloaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, grupę alkiloaminokarbonyloaminową lub alkoksyakarbonyloaminową. Tioamidy można wytwarzać z użyciem reakcji opisywanych w literaturze (Trost, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6; Pergamon Press, New York, 1991, str. 419 - 434) i związki alfa-chlorowcokarbonylowe są łatwo dostępne przez konwencjonalne reakcje (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). Np., amidy można przekształcić w tioamidy stosując reagent Lawessona lub P2S5 i ketony można chlorowcować stosując różne reagenty chlorowcujące (np. NBS, CuBr2).
(ii) Konstrukcja oksazolowego układu pierścieni
Oksazole przydatne w niniejszym wynalazku można wytwarzać stosując różne sposoby z literatury (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakcje pomiędzy izocyjankami (np. tosylometyloizocyjankiem) i związkami karbonylowymi (np. aldehydami i chlorkami acylu) można stosować dla skonstruowania oksazolowych układów pierścieni (van Leusen i in. Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternatywnie, reakcje cyklizacji amidów (np. moczników, karboksamidów) i związków alfa-chlorowcokarbonylowych stosuje się zwykle do konstrukcji oksazolowych układów pierścieni. Np., reakcje mocznika i 5-dietylofosfono-2-[(-2-bromo-1-okso)alkilo]furanów są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których R5 oznacza oksazol, A oznacza grupę aminową i X oznacza grupę furano-2,5-diylową. Reakcje pomiędzy aminami i imidanami stosuje się także dla skonstruowania oksazolowego układu pierścieni (Meyers i in., J. Org. Chem., 1986, 51(26), 5111).
(iii) Konstrukcja pirydynowego układu pierścieni
Pirydyny przydatne do syntezy związków o wzorze I można wytwarzać stosując różne znane sposoby syntezy (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984). Związki 1,5-dikarbonylowe lub ich równoważniki można poddać reakcji z amoniakiem lub związkami, które mogą generować amoniak dla wytworzenia 1,4-dihydropirydyn, które są łatwo uwodorniane do pirydyn. Gdy nienasycone związki 1,5-dikarbonylowe lub ich równoważniki (np. jony piryliowe) stosuje się do reakcji z amoniakiem, pirydyny można generować bezpośrednio. Związki 1,5-dikarbonylowe lub ich równoważniki można wytwarzać stosując konwencjonalne reakcje chemiczne. Np., 1,5-diketony są dostępne przez kilka dróg, takich jak addycja Michaela enolanu do enonu (lub prekursora zasady Mannicha (Gill i in., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 4923)), ozonoliza cyklopentenowego prekursora, lub reakcja eterów sililowo-enolowych z alkoholami 3-metoksyallilowymi (Duhamel i in., Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Gdy jeden z karbonylowych atomów węgla znajduje się w stanie kwasowym utlenienia, ten typ reakcji daje 2-pirydony, które można łatwo przekształcić w 2-chlorowcopirydyny (Isler i in., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) lub 2-aminopirydyny (Vorbruggen i in., Chem. Ber., 1984, 777, 1523). Alternatywnie, pirydynę można wytwarzać z aldehydu, związku 1, 3-dikarbonylowego i amoniaku w klasycznej syntezie Hantzscha (Bossart i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reakcje związków 1,3-dikarbonylowych (lub ich równoważników) z 3-amino-enonami lub 3-amino-nitrylami także stosowano dla wytworzenia pirydynów (takich jak synteza Guareschi, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). Związki 1,3-dikarbonylowe można wytwarzać w reakcjach utleniania na odpowiednich 1,3-diolach lub produktach reakcji aldolowej (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Reakcje cykloaddycji także stosowano do syntezy pirydyny, np. reakcje cykloaddycji pomiędzy oksazolami i alkenami (Naito i in., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) i reakcje Dielsa-Aldera pomiędzy 1,2,4-triazynami i enaminami (Boger i in., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).
(iv) Konstrukcja pirymidynowego układu pierścieni
Pirymidynowe układy pierścieni przydatne do syntezy związków o wzorze I są łatwo dostępne (Brown, The Pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Jeden ze sposobów syntezy pirymidyny obejmuje sprzęganie składnika 1,3-dikarbonylowego (lub jego równoważnik) z fragmentem N-C-N. Wybór składnika N-C-N -mocznika (Sherman i in., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 247), amidyny (Kenner i in., J. Chem. Soc, 1943, 125) lub guanidyny (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 245) - rządzi podstawieniem na C-2 w produktach pirymidynowych. Ten sposób jest szczególnie przydatny do syntezy związków o wzorze I z różnymi grupami A. W innym sposobie pirymidyny można wytwarzać w reakcjach cykloaddycji takich jak reakcje aza Dielsa-Aldera pomiędzy 1,3,5-tiazyną i enaminą lub ynaminą (Boger i in., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 i cytowane tam odnośniki).
PL 205 184 B1
115 (v) Konstrukcja imidazolowego układu pierścieni
Imidazole przydatne do syntezy związków o wzorze I łatwo wytwarza się z użyciem wielu różnych metod syntezy. Różne reakcje cyklizacji stosuje się zwykle do syntezy imidazoli, takie jak reakcje pomiędzy amidynami i alfa-chlorowcoketonami (Mallick i in., J. Am. Chem. Soc, 1984, 106(23), 7252) lub alfa-hydroksyketonami (Shi i in., Synthetic Comm., 1993, 22(18), 2623), reakcje pomiędzy mocznikiem i alfa-chlorowcoketonami i reakcje pomiędzy aldehydami i związkami 1,2-dikarbonylowymi w obecności amin.
(vi) Konstrukcja izoksazolowego układu pierścieni
Izoksazole przydatne do syntezy związków o wzorze I łatwo syntetyzuje się stosując różne metody (takie jak reakcje cykloaddycji pomiędzy tlenkami nitryli i alkinami lub czynnymi związkami metylenowymi, utlenianie związków 1,3-dikarbonylowych lub alfa,beta-acetylenowych związków karbonylowych lub związki alfa,beta-dichlorowcokarbonylowych, itp.) nadające się do stosowania do syntezy izoksazolowego układu pierścieni (Grunanger i in., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Np., reakcje pomiędzy alkinami i 5-dietylofosfono-2-chlorooksimidofuranem w obecności zasady (np. trietyloaminy, zasady Huniga, pirydyny) są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których R5 oznacza izoksazol i X oznacza grupę furano-2,5-diylową.
(vii) Konstrukcja pirazolowego układ pierścieni
Pirazole przydatne do syntezy związków o wzorze I łatwo wytwarza się stosując wiele metod (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), takich jak reakcje pomiędzy hydrazynami i związkami 1,3-dikarbonylowymi lub 1,3-dikarbonylowymi równoważnikami (np. jedna z grup karbonylowych jest zamaskowana jako enamina lub ketal lub acetal) i addycje hydrazyn do akrylonitryli, następnie reakcje cyklizacji (Dom i in., Org. Synth., 1973, Coll. Vol. V, 39). Reakcje 2-(2-alkilo-3-N,N-dimetyloamino)akryloilo-5-dietylofosfonofuranów z hydrazynami są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których R5 oznacza pirazol, X oznacza grupę furano-2,5-diylową i B oznacza grupę alkilową.
(viii) Konstrukcja 1,2,4-triazolowego układu pierścieni
1,2,4-triazole przydatne do syntezy związków o wzorze I oznaczają łatwo dostępne różnymi metodami (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Np., reakcje pomiędzy hydrazydami i imidanami lub tioimidanami (Sui i in., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi i in., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), reakcje pomiędzy 1,3,5-triazyną i hydrazynami (Grundmann i in., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037) i reakcje pomiędzy aminoguanidyną i estrami karboksylowymi (Ried i in., Chem. Ber., 1968, 101, 2117) stosuje się do syntezy 1,2,4-triazoli.
(6) Zamykanie pierścienia dla skonstruowania heterocyklu z fosfonianem
Związki o wzorze 4 można także wytwarzać stosując reakcję zamykania pierścienia dla skonstruowania heterocyklu z prekursorów, które zawierają składnik fosfonianowy. Np., reakcje cyklizacji pomiędzy tiomocznikiem i 5-dietylofosfono-2-[(-2-bromo-1-okso)alkilo]furanami są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których oznacza tiazol, A oznacza grupę aminową i X oznacza grupę furano-2,5-diylową. Oksazole według niniejszego wynalazku można także wytwarzać stosując reakcję zamknięcia pierścienia. W tym przypadku reakcje mocznika i 5-dietylofosfono-2-[(-2-bromo-1-okso)alkilo]furanów są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których R5 oznacza oksazol, A oznacza grupę aminową i X oznacza grupę furano-2,5-diylową. Reakcje pomiędzy 5-dietylofosfono-2-furaldehydem, alkiloaminą, 1,2-diketonem i octanem amonu są przydatne do syntezy związków o wzorze I, w których R5 oznacza imidazol i X oznacza grupę furano-2,5-diylową. Te typy reakcji zamknięcia pierścienia można także stosować do syntezy pirydyn lub pirymidyn przydatnych w niniejszym wynalazku. Np., reakcja 5-dietylofosfono-2-[(3-dimetyloamino-2-alkilo)akryloilo]furanów i cyjanoacetamidu w obecności zasady daje 5-alkilo-3-cyjano-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]-2-pirydony (Jain i in., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Dalsza konwersja tych 2-pirydonów do odpowiednich 2-chlorowcopirydyn (patrz odnośniki cytowane w sekcji 3 o modyfikacji heterocykli) doprowadzi do związków o wzorze I, w których R5 oznacza pirydynę, A oznacza chlorowiec, X oznacza grupę furano-2,5-diylową i B oznacza grupę alkilową. Reakcje 5-dietylofosfono-2-[3-dimetyloamino-2-alkilo)akryloilo]furanów i amidyn w obecności zasady dają 5-alkilo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidyny, które będą prowadziły do związków o wzorze I, w których R5 oznacza pirymidynę, X oznacza grupę furano-2,5-diylową i B oznacza grupę alkilową.
116
PL 205 184 B1 (7) Wytwarzanie różnych prekursorów przydatnych do reakcji cyklizacji
Związki pośrednie konieczne do syntezy związków w niniejszym wynalazku zwykle wytwarza się stosując sposób istniejący w literaturze lub modyfikację istniejącego sposobu. Syntezy pewnych związków pośrednich przydatnych do syntezy związków w niniejszym wynalazku opisano w wynalazku.
Różne arylofosfonianowe estry dialkilowe są szczególnie przydatne do syntezy związków o wzorze I. Np., związki o wzorze I, w których X oznacza grupę furano-2,5-diylową, można wytwarzać z różnych furanylowych prekursorów. Można sobie wyobrazić, ż e synteza innych prekursorów może następować po pewnych lub wszystkich tych krokach reakcyjnych i pewne modyfikacje tych reakcji mogą być konieczne dla różnych prekursorów. Związki 5-dialkilofosfono-2-furanokarbonylowe (np. 5-dietylofosfono-2-furaldehyd, 5-dietylofosfono-2-acetylofuran) są dobrze dostosowane do syntezy związków o wzorze I, w których X oznacza grupę furano-2,5-diylową. Te związki pośrednie wytwarza się z furanu lub pochodnych furanu stosują c konwencjonalne reakcje chemiczne, takie jak reakcje litowania, zabezpieczanie grup karbonylowych i odbezpieczenia grup karbonylowych. Np., litowanie furanu z użyciem znanych sposobów (Gschwend, Org. React. 1979, 26: 1), następnie addycja środków fosforylujących (np. CIPO3R2) daje 2-dialkilofosfonofurany (np. 2-dietylofosfonofuran). Ten sposób można także stosować do 2-podstawionego furanu (np. kwas 2-pirośluzowy) z wytworzeniem 5-dialkilofosfono-2-podstawionego furanu (np. kwas 5-dietylofosfono-2-pirośluzowy). Można sobie wyobrazić, że inne fosfonianowe estry arylowe można także wytwarzać stosując takie podejście lub modyfikację tego podejścia. Alternatywnie, inne sposoby, takie jak katalizowane metalami przejściowymi reakcje halogenków arylu lub trifluorometanosulfonianów (Balthazar i in. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis i in. J. Am. Chem. Soc, 1987, 109: 2831; Lu i in. Synthesis, 1987, 726) stosuje się dla wytwarzania fosfonianów arylu. Fosfonianowe estry arylowe można także wytwarzać z fosforanów arylu w warunkach przegrupowania anionowego (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22:3375; Casteel i in. Synthesis, 1991, 691). Sole N-alkoksyloarylowe z pochodnymi dialkilofosfonianów metali alkalicznych dają inną ogólną syntezę estrów heteroarylo-2-fosfonianowych (Redmore J. Org. Chem., 1970, 25: 4114).
Drugi krok litowania można stosować do wprowadzania drugiej grupy na estrze dialkilowym arylofosfonianu, takiej jak grupa aldehydowa, grupa trialkilostannylowa lub chlorowiec, chociaż inne sposoby znane z wytwarzania tych grup funkcyjnych (np. aldehydów) można sobie także wyobrazić (np. reakcję Vilsmeiera-Hacka lub Reimara-Teimanna dla syntezy aldehydu). W drugim kroku litowania, litowany aromatyczny pierścień traktuje się reagentami, które bezpośrednio generują żądane grupy funkcyjne (np. dla aldehydu stosując DMF, HCO2R, itp.) lub reagentami, które prowadzą do grup, które przekształca się następnie w żądane grupy funkcyjne stosując znane reakcje chemiczne (np. alkohole, estry, nitryle, alkeny można przekształcić w aldehydy). Np., litowanie 2-dialkilofosfonofuranu (np. 2-dietylofosfonofuranu) w normalnych warunkach (np. LDA w THF), następnie przechwytywanie tak wytworzonego anionu elektrofilem (np. chlorkiem tributylocyny lub jodem) daje 5-funkcjonalizowany-2-dialkilofosfonofuran (np. 5-tributylostannylo-2-dietylofosfonofuran lub 5-jodo-2-dietylofosfonofuran). Można sobie wyobrazić, że sekwencję tych reakcji można odwrócić, to jest ugrupowanie aldehydowe można wprowadzać najpierw, następnie prowadzić reakcję fosforylowania. Rząd reakcji będzie zależał od warunków reakcji i grup zabezpieczających. Przed fosforylowaniem można sobie wyobrazić, że będzie korzystne zabezpieczenie pewnych z tych grup funkcyjnych stosując kilka dobrze znanych sposobów (np. zabezpieczanie aldehydów jako acetali, aminali; zabezpieczanie ketonów jako ketali). Zabezpieczone grupy funkcyjne następnie odmaskowuje się po fosforylowaniu. (Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Np., zabezpieczanie 2-furaldehydu jako
1.3- propanodioloacetalu, następnie krok litowania (stosując np. LDA) i przechwytywanie anionu chlorofosforanem dialkilu (np. chlorofosforanem dietylu) i dalsze odbezpieczenie acetalu grupą funkcyjną w normalnych warunkach odbezpieczania daje 5-dialkilofosfono-2-furaldehyd (np. 5-dietylofosfono-2-furaldehyd). Innym przykładem jest wytwarzanie 5-keto-2-dialkilofosfonofuranów, które obejmują dalsze kroki: acylowanie furanu w warunkach reakcji Friedela-Craftsa daje 2-ketofuran, dalsze zabezpieczenie ketonu jako ketalu (np. cyklicznego ketalu 1,3-propanodiolu), następnie krok litowania jak opisano powyżej, daje 5-dialkilofosfono-2-furanoketon z ketonem zabezpieczonym jako cykliczny ketal
1.3- propanodiolu i końcowe odbezpieczenie ketalu w, np., kwasowych warunkach, daje 2-keto-5-dialkilofosfonofurany (np. 2-acetylo-5-dietylofosfonofuran). Alternatywnie, 2-ketofurany można syntetyzować w katalizowanej palladem reakcji pomiędzy 2-trialkilostannylofuranami (np. 2-tributylostannylofuranem) i chlorkiem acylu (np. chlorkiem acetylu, chlorkiem izobutyrylu). Korzystnie jest mieć fosfonianowe ugrupowanie obecne w 2-trialkilostannylofuranach (np. 2-tributylostannylo-5-dietylofosfonofuranie). 2-keto-5-dialkilofosfonofurany można także wytwarzać z kwasu 5-dialkilofosfono-2-pirośluzowego (np. kwasu
PL 205 184 B1
117
5-dietylofosfono-2-pirośluzowego) przez konwersję kwasu do odpowiedniego chlorku acylu, a następnie addycje reagentu Grignarda.
Pewne z powyżej opisanych związków pośrednich można także stosować do syntezy innych przydatnych związków pośrednich. Np., 2-keto-5-dialkilofosfonofuran można następnie przekształcić w 1,3-dikarbonylową pochodną, która jest przydatna do wytwarzania pirazoli, pirydyn lub pirymidyn. Reakcja 2-keto-5-dialkilofosfonofuranu (np. 2-acetylo-5-dietylofosfonofuranu) z dialkiloacetalem dialkiloformamidu (np. dimetyloacetalem dimetyloformamidu) daje 1,3-dikarbonylowy równoważnik jako 2-(3-dialkiloamino-2-alkiloakryloilo)-5-dialkilofosfonofuran (np. 2-(3-dimetyloaminoakryloilo)-5-dietylo-fosfonofuran).
Można sobie wyobrazić, że powyżej opisane sposoby syntezy pochodnych furanu można bezpośrednio lub z pewnymi modyfikacjami stosować do syntezy różnych innych przydatnych związków pośrednich, takich jak estry fosfonianowe arylu (np. estry fosfonianowe tienylu, estry fosfonianowe fenylu lub estry fosfonianowe pirydylu).
Można sobie wyobrazić, że gdy to możliwe, powyżej opisane sposoby syntezy można adaptować do równoległej syntezy w fazie stałej lub w roztworze uzyskując szybkie zbadanie SAR (zależność struktura-aktywność) inhibitorów FBPazy obejmowanych niniejszym wynalazkiem, jeśli tylko opracowanie sposobu dla tych reakcji jest udane.
Sekcja 2.
Synteza związków o wzorze X
Synteza związków obejmowanych niniejszym wynalazkiem typowo obejmuje pewne lub wszystkie z następujących ogólnych kroków: (1) wytwarzanie przedleku fosfonianowego; (2) odbezpieczanie estru fosfonianowego; (3) konstrukcja heterocyklu; (4) wprowadzanie składnika fosfonianowego; (5) synteza pochodnej aniliny. Krok (1) i krok (2) omówiono w sekcji 1 i dyskusję kroku (3), kroku (4) i kroku (5) podano poniżej. Te sposoby są także zwykle do zastosowania do związków o wzorze X, gdy obie grupy Y nie oznaczają -O-.
(3) Konstrukcja heterocyklu
118
PL 205 184 B1
i. Układ pierścieni benzotiazolu:
Związki o wzorze 3, w których G = S, to jest benzotiazole, można wytwarzać stosując różne sposoby syntezy podawane w literaturze. Dwu z tych sposobów podano jako przykłady omówione poniżej. Jednym ze sposobów jest modyfikacja dostępnych w handlu pochodnych benzotiazolu z wytworzeniem odpowiedniej grupy funkcyjnej na pierś cieniu benzotiazolowym. Innym sposobem jest pierścieniowanie różnych anilin (np. związków o wzorze 4) dla skonstruowania części tiazolowej pierścienia benzotiazolowego. Np., związki o wzorze 3, w których G=S, A=NH2, L2,E2,J2=H, X2=CH2O i R'=Et można wytwarzać z dostępnego w handlu 4-metoksy-2-aminotiazolu w dwukrokowej sekwencji: konwersji 4-metoksy-2-aminobenzotiazolu w 4-hydroksy-2-aminobenzotiazol z reagentami, takimi jak BBr3 (Node, M.; i in. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) lub AICI3 w obecności tiolu (np. EtSH) (McOmie, J. F. W.; i in. Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), następnie alkilowania grupy fenolowej z trifluorometylosulfonian dietylofosfonometylu (Phillion, D. P.; i in. Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) w obecności odpowiedniej zasady (np. NaH) w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach (np. DMF) daje żądany związek.
Można stosować kilka sposobów przekształcania różnych anilin do benzotiazoli (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957). Np., 2-aminobezotiazole (wzór 3, w którym A=NH2) można wytwarzać przez pierścieniowanie związków o wzorze 4, w których W2=H, stosując różne pospolite sposoby. Jeden ze sposobów obejmuje traktowanie dogodnie podstawionej aniliny mieszaniną KSCN i CUSO4 w metanolu z wytworzeniem podstawionego 2-aminobezotiazolu (Ismail, I. A. ; Sharp, D. E ; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternatywnie, 2-aminobenzotiazol można także wytwarzać przez traktowanie Br2 w obecności KSCN w kwasie octowym (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-aminobenzotiazole można także wytwarzać przez kondensację ortojodoanilin z tiomocznikiem w obecności katalizatora Ni (NiCl2(PPh3)3) (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986).
Benzotiazole mogą podlegać elektrofilowemu aromatycznemu podstawieniu z wytworzeniem 6-podstawionych benzotiazoli (Sprague, J. M.; Land. A. H. Heterocycle Compd. J, 606-13, 1957). Np. bromowanie związku o wzorze 3, w którym G=S, A=NH2, L2,E2,J2=H, X2=CH2O i R'=Et bromem w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak AcOH, daj ą zwią zek o wzorze 3, w którym E2=Br.
Ponadto związki o wzorze 3, w których A oznacza chlorowiec, H, alkoksyl, alkilotio lub alkil, można wytwarzać z odpowiedniego związku aminowego (Larock, Comprehensive Organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press. New York, 1991).
ii. Benzoksazole:
Związki o wzorze 3, w których G = O, to jest benzoksazole, można wytwarzać przez pierścieniowanie orto aminofenoli odpowiednim reagentem (np. halogenkiem cyjanu (A=NH2; Alt, K. O. i in. J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) lub kwasem octowym (A=CH3; Saa, J. M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) lub ortomrówczanem trialkilu (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).
(4) Wprowadzanie składnika fosfonianowego:
Związki o wzorze 4 (w których X1=CH2O i R'=alkil) można wytwarzać na różne sposoby (np. stosując reakcje alkilowania i podstawienia nukleofilowego). Typowo związki o wzorze 5, w których M'=OH, traktuje się odpowiednią zasadą (np. NaH) w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku (np. DMF, DMSO) i powstały anion fenolanowy można alkilować odpowiednim elektrofilem, korzystnie składnikiem fosfonianowym (np. jodometylofosfonianem dietylu, trifluorometylosulfonometylofosfonianem dietylu, p-metylotoluenosulfonometylofosfonianem dietylu). Sposób alkilowania można także zastosować do prekursora związków o wzorze 5, w których obecne jest ugrupowanie fenolowe, i można je alkilować składnikiem zawierającym fosfonian. Alternatywnie, związki o wzorze 4 można także wytwarzać przez podstawienie nukleofilowe prekursora związków o wzorze 5 (w którym chlorowiec, korzystnie fluor lub chlor, jest obecny orto do grupy nitrowej). Np., związek o wzorze 4 (w którym X2=CH2O i R'=Et) można wytwarzać z 2-chloro-1-nitrobenzenowej pochodnej traktując NaOCH2PtO)(OEt)2 w DMF. Podobnie można takż e wytwarzać związki o wzorze 4, w których X2=-alkilo-S- lub -alkilo-N-.
(5) Synteza anilinowej pochodnej:
Wiele sposobów syntezy opisano dla syntezy anilinowych pochodnych i te sposoby można zastosować do syntezy przydatnych związków pośrednich, która może prowadzić do związków o wzorze X. Np., różne grupy alkenylowe lub arylowe można wprowadzać na pierścień benzenowy w reakcjach katalizowanych metalami przejściowymi (Kasibhatla, S. R. i in. WO 98/39343 i cytowane tam odnośniki); aniliny można wytwarzać z ich odpowiednich nitrowych pochodnych w reakcjach redukcji (np. reakcjach
PL 205 184 B1
119 uwodornienia w obecności 10% Pd/C, lub reakcjach redukcji z użyciem SnCl2 w HCl (Patii, D. G.;
Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)).
Sekcja 3. Synteza podstawionych 1,3-hydroksyamin i 1,3-diamin:
Dostępnych jest wiele sposobów syntezy podstawionych 1, 3-hydroksyamin i 1,3-diamin dzięki wszechobecności tych grup funkcyjnych w naturalnie występujących związkach. Poniżej podano pewne takie sposoby zorganizowane w: 1. syntezę podstawionych 1,3-hydroksyamin; 2. syntezę podstawionych 1,3-diamin i 3. syntezę chiralnie podstawionych 1,3-hydroksyamin i 1,3-diamin.
i. Synteza podstawionych 1,3-hydroksyamin:
1,3-diole opisane we wcześniejszej sekcji można przekształcić selektywnie w hydroksyaminy lub odpowiednie diaminy przekształcając hydroksyl w grupę opuszczającą i traktując bezwodnym amoniakiem lub żądanymi pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami (Corey i in., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao i in., J. Org. Chem., 1988, 53, 4081). Podobną transformację można także osiągnąć bezpośrednio z alkoholi w warunkach reakcji typu Mitsunobu (Hughes, D. L., Org. React., 1992, 42).
Ogólna syntetyczna procedura ugrupowania przedleku typu 3-arylo-3-hydroksy-propano-1-aminy obejmuje kondensację typu aldolowego estrów arylowych z alkilonitrylami, następnie redukcję powstałego podstawionego benzoiloacetonitrylu (Shin i in., Heterocycles, 1986, 24, 1599). Procedurę można także adaptować do wytwarzania 2-podstawionych aminopropanoli stosując podstawiony alkilonitryl. W innym podejściu grupy przedleku typu 3-arylo-3-amino-propan-1-olu syntetyzuje się z aryloaldehydów przez kondensację kwasu malonowego w obecności octanu amonu, następnie redukcję powstałych podstawionych aminokwasów. Oba te sposoby pozwalają na wprowadzenie wielu różnych podstawień grupy arylowej (Shih i in., Heterocycles, 1978, P. 1277). W alternatywnym podejściu podstawione litoorganiczne związki dianionu 1-amino-1-aryloetylowego wytworzone ze związków typu styrenu podlegają addycji ze związkami karbonylowymi z wytworzeniem różnych podstawień W, W przez zmienianie związków karbonylowych (Barluenga i in., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798).
ii. Synteza podstawionych 1,3-diamin:
Podstawione 1,3-diaminy syntetyzuje się rozpoczynając od wielu substratów. Aryloglutaronitryle można przekształcać w 1-podstawione diaminy przez hydrolizę do amidu i warunki przegrupowania Hoffmana (Bertochio i in., Bull. Soc. Chim. Fr, 1962, 1809). Z kolei podstawienie malononitrylu pozwoli na wiele podstawień Z przez wprowadzenie elektrofilu, następnie redukcję wodorkiem do odpowiednich diamin. W innym podejściu, cynamaldehydy reagują z hydrazynami lub podstawionymi hydrazynami z wytworzeniem odpowiedni pirazolin, które przy katalitycznym uwodornieniu dają podstawione
1,3-diaminy (Weinhardt i in., J. Med. Chem., 1985, 28, 694). Wysoką trans-diastereoselektywność podstawienia 1,3 osiąga się także przez arylową addycję Grignarda na pirazolinach, następnie redukcję (Alexakis i in., J. Org. Chem., 1992, 576, 4563). 1-arylo-1,3-diaminopropany także wytwarza się przez diborowodorową redukcję 3-amino-3-aryloakrylonitryli, które z kolei wytwarza się z podstawionych nitrylem aromatycznych związków (Dornow i in., Chem Ber., 1949, 82, 254). Redukcja 1,3-diimin otrzymanych z odpowiednich związków 1,3-karbonylowych jest kolejnym źródłem 1,3-diaminowego ugrupowania przedleku, które pozwala na użycie wielu aktywujących grup V i/lub Z (Barluenga i in., J. Org. Chem., 1983, 48, 2255).
iii. Synteza chiralnie podstawionych 1,3-hydroksyamin i 1,3-diamin.
Enancjomerycznie czyste 3-arylo-3-hydroksypropano-1-aminy syntetyzuje się metodą enancjoselektywnej katalitycznej reakcji CBS chloropropiofenonu, następnie usunięcie chlorowca z wytworzeniem drugorzędowych lub pierwszorzędowych amin zgodnie z potrzebami (Corey i in., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Chiralne ugrupowania przedleku typu 3-arylo-3-aminopropan-1-olu można otrzymać przez 1,3-dipolarną addycję chiralnie czystej olefiny i podstawionego nitronu aryloaldehydu, następnie redukcję powstałej izoksazolidyny (Koizumi i in., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Chiralna indukcja w 1,3-polarnych addycjach z wytworzeniem podstawionych izoksazolidyn także osiąga się przez palladowe kompleksy chiralnej fosfiny, powodując enancjoselektywne tworzenie aminoalkoholi (Hori i in., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternatywnie, optycznie czyste 1-arylopodstawione aminoalkohole otrzymuje się przez selektywne otwieranie pierścienia odpowiednich chiralnych epoksyalkoholi żądanymi aminami (Canas i in., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).
Znanych jest kilka sposobów na diastereoselektywną syntezę 1,3-dipodstawionych aminoalkoholi. Np., traktowanie (E)-N-cynamylotrichloroacetamidu kwasem podchlorawym daje trans-dihydro-oksazynę, którą łatwo zhydrolizować do erytro-chloro-hydroksy-fenylopropanaminy z wysoką diastereoselektywnością (Commercon i in., Tetrahedron. Lett., 1990, 21, 3871). Diastereoselektywne tworzenie 1,3-aminoalkoholi osiąga się także przez redukcyjne aminowanie optycznie czystych 3-hydroksyketonów
120
PL 205 184 B1 (Haddad i in., Tetrahedron Lett., 1997, 28, 5981). W alternatywnym podejściu, 3-amino-ketony transformuje się do 1,3-dipodstawionych aminoalkoholami z wysoką stereoselektywnością przez selektywną redukcję wodorku (Barluenga i in., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).
Wszystkie powyżej wspomniane sposoby można także stosować dla wytwarzania odpowiednich pierścieniowych V-Z lub V-W chiralnych aminoalkoholi. Ponadto, takie optycznie czyste aminoalkohole są także źródłem wytwarzania optycznie czystych diamin w procedurach opisanych wcześniej w tej sekcji.
Preparaty
Związki według wynalazku podaje się doustnie w łącznej dziennej dawce około 0,01 mg/kg/dawkę do około 100 mg/kg/dawkę, korzystnie od około 0,1 mg/kg/dawkę do około 10 mg/kg/dawkę. Zastosowanie preparatów uwalnianych z opóźnieniem do kontrolowania szybkości uwalniania składnika czynnego może być korzystne. Dawkę można podawać w tak wielu podzielonych dawkach, jak to jest dogodne. Gdy stosuje się inne sposoby (np. podawanie dożylne), związki podaje się do chorej tkanki z szybkością od 0,05 do 10 mg/kg/godzinę, korzystnie od 0,1 do 1 mg/kg/godzinę. Takie szybkości łatwo utrzymywać, gdy związki są podawane dożylnie, jak omówiono poniżej.
Dla celów tego wynalazku, związki można podawać wieloma sposobami, w tym doustnie, pozajelitowo, inhalacyjnie, miejscowo, lub doodbytniczo w preparatach zawierających farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i podłoża. Termin pozajelitowy, stosowany tutaj, obejmuje podskórne, dożylne, domięśniowe i dotętnicze iniekcje wieloma technikami infuzji. Dotętnicza i dożylna iniekcja w niniejszym opisie obejmuje podawanie przez katetery. Doustne podawanie jest zwykle korzystne.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik czynny mogą mieć dowolną postać odpowiednią do zamierzanego sposobu podawania. Przy stosowaniu doustnym można wytwarzać np., tabletki, kołaczyki, pastylki do ssania, wodne lub olejowe zawiesiny, dyspergujące proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki, syropy lub eliksiry. Kompozycje przeznaczone do doustnego stosowania można wytwarzać zgodnie z dowolnym sposobem znanym w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub wiele środków, w tym środków słodzących, środków smakowych, środków barwiących i konserwantów, w celu wytworzenia przyswajalnego preparatu. Dopuszczalne są tabletki zawierające składnik czynny w mieszaninie z nietoksyczną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, która nadaje się do wytwarzania tabletek. Te zaróbki mogą być, np., obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak węglan wapnia lub sodu, laktoza, fosforan wapnia lub sodu; środki granulujące i dezintegrujące, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna lub guma arabska; oraz środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane znanymi technikami, w tym mikrokapsułkowaniem dla opóźnienia rozpadu i adsorpcji z przewodu pokarmowego, a tym samym zapewnienia przedłużonego działania przez dłuższy czas. Np., można wykorzystać opóźniającą substancję, taką jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, sam lub z woskiem.
Preparaty do doustnego stosowania można także komponować jako twarde żelatynowe kapsułki, gdzie składnik czynny miesza się z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. fosforanem wapnia lub kaolinem, lub jako miękkie żelatynowe kapsułki, w których składnik czynny miesza się wodą lub olejem, takim jak olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa.
Wodne zawiesiny według wynalazku zawierają substancje czynne w mieszaninie z zaróbkami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takie zaróbki obejmują środek tworzący zawiesiny, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, tragakant i guma arabska oraz środki dyspergujące lub zwilżające, takie jak naturalnie występujące fosfatydy (np., lecytyna), produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym (np., stearynian polioksyetylenu), produkt kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowym alifatycznym alkoholem (np., heptadekaetylenoksycetanolem), produkt kondensacji tlenku etylenu z częściowym estrem pochodzącym z kwasu tłuszczowego i bezwodnika heksytolowego (np., monooleinian polioksyetylenosorbitanu). Wodna zawiesina może także zawierać jeden lub więcej konserwantów, takich jak p-hydroksy-benzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej barwników, jeden lub więcej środków smakowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe mogą być komponowane przez zawieszanie składnika czynnego w oleju roślinnym, takim jak olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy, lub w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Doustne zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, taki jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Środki słodzące, takie jak wymienione powyżej i środki
PL 205 184 B1
121 smakowe można dodawać z wytworzeniem przyswajalnego doustnego preparatu. Te kompozycje można konserwować przez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergujące proszki i granulki według wynalazku odpowiednie do wytwarzania wodnej zawiesiny przez dodanie wody daje składnik czynny w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawiesinującym i jednym lub wieloma konserwantami. Odpowiednimi dyspergującymi lub zwilżającymi środkami i środkami zawiesinującymi są przykładowo ujawnione powyżej. Dodatkowe zaróbki, np. środki słodzące, smakowe i barwiące, mogą także być obecne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także mieć postać emulsji olej-w-wodzie. Olejowa faza może być olejem roślinnym, takim jak oliwa lub olej arachidowy, olejem mineralnym, takim jak ciekła parafina, lub ich mieszaniną. Odpowiednie środki emulgujące obejmują naturalnie występujące żywice, takie jak guma arabska i tragakant, naturalnie występujące fosfatydy, takie jak sojowa lecytyna, estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, takie jak monooleinian sorbitanu i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsja może także zawierać środki słodzące i smakowe.
Syropy i eliksiry można komponować ze środkami słodzącymi, takimi jak gliceryna, sorbitol lub sacharoza. Takie preparaty mogą także zawierać środek łagodzący, konserwant, środek smakowy lub barwiący.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć postać sterylnego preparatu do iniekcji, takiego jak sterylna wodna lub olejowa zawiesina do iniekcji. Tę zawiesinę można komponować zgodnie ze stanem wiedzy stosując te odpowiednie dyspergujące lub zwilżające środki i środki zawiesinujące, jakie wspomniano powyżej. Sterylne preparaty do iniekcji mogą także być sterylnym roztworem lub zawiesiną do iniekcji w nietoksycznym pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak roztwór w 1,3-butano-diol, lub być wytworzone jako liofilizowany proszek. Pośród dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można wykorzystać, jest woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto sterylne roślinne oleje można konwencjonalnie stosować jako rozpuszczalnik lub środek tworzący zawiesiny. W tym celu można wykorzystać dowolny łagodny roślinny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto można podobnie stosować kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, do wytwarzania płyną do iniekcji.
Ilość składnika czynnego, który można łączyć z nośnikiem dla wytworzenia postaci pojedynczej dawki, będzie się wahać w zależności od leczonego gospodarza i konkretnego sposobu podawania. Np., preparaty z opóźnieniem przeznaczone do doustnego podawania ludziom mogą zawierać około 1 do 1000 mg substancji czynnej skomponowanej z odpowiednią i dogodną ilością nośnika, która może się wahać od około 5 do około 95% całości kompozycji. Korzystnie jest, aby wytwarzać kompozycję farmaceutyczną, która dostarcza łatwo odmierzane ilości do podawania. Np., roztwór wodny przeznaczony do dożylnej infuzji powinien zawierać od około 3 do 330 μg składnika czynnego na mililitr roztworu w celu dokonania infuzji odpowiedniej objętości z szybkością około 30 ml/godzinę.
Jak wspomniano powyżej, preparaty według niniejszego wynalazku odpowiednie do doustnego podawania można komponować jako dyskretne jednostki, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, każda zawierająca określoną ilość składnika czynnego; jako proszku lub granulek; jako roztworu lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy; lub jako ciekła emulsja olej-w-wodzie lub ciekła emulsja woda-w-oleju. Składnik czynny może także być podawany jako zastrzyk, powidełko lub pasta.
Tabletkę można wytwarzać przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub wieloma pomocniczymi składnikami. Prasowane tabletki można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika czynnego w sypkiej postaci, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie mieszane ze środkiem wiążącym (np., powidonem, żelatyną, hydroksypropylometylocelulozą), środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, konserwantem, środkiem dezintegrującym (np., glikolanem sodowym skrobi, sieciowanym powidonem, sieciowaną karboksymetylocelulozą sodową), środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą ewentualnie być powlekane lub nacinane i można je komponować powodując powolne lub kontrolowane uwalnianie składnika czynnego stosując, np., hydroksypropylometylocelulozę w zmiennych proporcjach z wytworzeniem żądanego profilu uwalniania. Tabletki można ewentualnie zaopatrzyć w powłokę jelitową, powodując uwalnianie w częściach jelit innych niż żołądek. Jest to szczególnie korzystne dla związków o wzorach I i X, gdy takie związki są podatne na hydrolizę kwasową.
122
PL 205 184 B1
Preparaty odpowiednie do miejscowego podawania w ustach obejmują pastylki do ssania zawierające składnik czynny w smakowej podstawie, zwykle sacharozą i gumę arabską lub tragakant; pastylki zawierające składnik czynny w obojętnej podstawie, takiej jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma arabska; oraz płyny do ust zawierające składnik czynny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Preparaty do doodbytniczego podawania można komponować jako czopek z odpowiednią podstawą zawierającą np. masło kakaowe lub salicylan.
Preparaty odpowiednie do dopochwowego podawania można komponować jako pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, piany lub preparaty rozpylane zawierające poza składnikiem czynnym takie nośniki, jakie są znane w dziedzinie jako odpowiednie.
Preparaty odpowiednie do pozajelitowego podawania obejmują wodne i niewodne izotoniczne sterylne roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczone, które powodują izotoniczność preparatu z krwią pobierającego; oraz wodne i niewodne sterylne zawiesiny, które mogą obejmować środki zawiesinujące i środki zagęszczające. Preparaty można komponować w jednodawkowych lub wielodawkowych szczelnych pojemnikach, np., ampułkach i fiolkach i można je przechowywać w stanie zamrożonym i osuszonym (liofilizowanym) wymagającym tylko dodania sterylnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, tuż przed użyciem. Roztwory do iniekcji i zawiesiny można wytwarzać ze sterylnych proszków, granulek i tabletek rodzaju opisanego wcześniej.
Korzystne preparaty dawki jednostkowej to preparaty zawierające dzienną dawkę lub jednostkę, dzienną częściową dawkę, lub odpowiednią jej frakcję, inhibitora 1,6-bisfosfatazy fruktozy.
Należy rozumieć jednakże, że konkretny poziom dawek przez konkretnego pacjenta będzie zależało od wielu czynników obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku; wieku, masy ciała, ogólnego zdrowia, płci i diety leczonej osoby; czasu i drogi podawania; szybkości wydalania; innych wcześniej podawanych leków; oraz ostrości konkretnej choroby podlegającej terapii, jak dobrze wiedzą specjaliści w dziedzinie.
Przydatność
Inhibitory FBPazy można stosować do leczenia cukrzycy, obniżonych poziomów glukozy we krwi i inhibicji glukoneogenezy.
Inhibitory FBPazy można także stosować do leczenia chorób magazynowania nadmiaru glikogenu. Nadmierne magazynowanie wątrobowego glikogenu pojawia się u pacjentów z pewnymi chorobami magazynowania glikogenu. Ponieważ pośredni szlak daje znaczący wkład do syntezy glikogenu (Shulman, G.I. Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)), inhibicja pośredniego szlaku (strumienia glukoneogenezy) zmniejsza nadprodukcję glikogenu.
Inhibitory FBPazy można także stosować do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym ze zwiększonymi poziomami insuliny. Zwiększone poziomy insuliny są związane ze zwiększonym ryzykiem komplikacji sercowo-naczyniowych i miażdżycy tętnic (Folsom i in., Stroke, 25:66-73 (1994); Howard, G. i in., Circulation 93: 1809-1817 (1996)). Inhibitory FBPazy powinny zmniejszać poposiłkowe poziomy glukozy przez polepszanie wychwytu wątrobowej glukozy. Ten efekt powinien zachodzić u osób niediabetycznych (lub przeddiabetycznych, to jest bez podniesionej produkcji wątrobowej glukozy „dalej HGO” lub poziomy glukozy we krwi po poszczeniu). Zwiększony wychwyt wątrobowej glukozy będzie zmniejszał sekrecję insuliny i tym samym zmniejszał ryzyko chorób lub komplikacji powodowanych przez podniesione poziomy insuliny.
Jednym z aspektów wynalazku jest zastosowanie nowej metodologii cyklicznych estrów 1,3-propanylowych, który daje skuteczną konwersję cyklicznego fosfor(amid)anu. Związki zawierające fosfonian przez enzymy p450 znajdowane w wielkich ilościach w wątrobie i innych tkankach zawierających te specyficzne enzymy.
W innym aspekcie wynalazku, tę metodologię przedleku można także stosować do przedłużania farmakodynamicznego czasu półtrwania, ponieważ cykliczne fosfor(amid)any według wynalazku mogą zapobiegać działaniu enzymów, które degradują macierzysty lek.
W innym aspekcie wynalazku, tę metodologię przedleku można stosować do uzyskania przedłużonego dostarczania macierzystego leku, ponieważ różne nowe przedleki są powoli utleniane w wątrobie z różnymi prędkościami.
Nową metodologię cyklicznego estru 1,3-propanylowego według niniejszego wynalazku można także stosować do zwiększania dostarczania konkretnego leku do wątroby, która zawiera znaczne ilościach izozymów p450 odpowiedzialnych za utlenianie cyklicznego estru 1,3-propanylowego według niniejszego wynalazku, dzięki czemu jest wytwarzany wolny fosfor(amid)an.
PL 205 184 B1
123
W innym aspekcie wynalazku cykliczne fosfor(amid)anowe przedleki mogą zwiększać doustną biodostępność leków.
Te aspekty opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Dowody specyficzności wątrobowej można także pokazać in vivo po doustnym i dożylnym podawaniu przedleków, jak opisano w przykładzie E.
Lek jest także wykrywany w wątrobie po podawaniu leków o wzorach VI-VIII, pokazanych poniżej:
Przedleki o wzorach VI, VII i VIII są szczególnie korzystne. Mechanizm rozcinania powinien być następujący. Dalsze dowody tych mechanizmów wskazuje analiza produktów ubocznych rozcinania. Przedleki o wzorze VI, gdzie Y oznacza -O-, generują fenylowinyloketon, podczas gdy przedleki o wzorze VIII okazały się generować fenol (przykład H).
ter zawiera grupę lub atom podatny na mikrosomowe utlenianie (np. alkohol, benzylowy metynowy proton), które z kolei generuje związek pośredni rozpadający się do macierzystego związku w roztworze wodnym przez β-eliminację fosfor(amid)anowego dikwasu.
P r z y k ł a d y
1. Synteza związków o wzorze I
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 5-dietylofosfono-2-furaldehydu (1)
Krok A. Roztwór dietyloacetalu 2-furaldehydu (1 mmol) w THF (tetrahydrofuran) potraktowano nBuLi (1 mmol) w temperaturze -78°C. Po godzinie dodano chlorofosforan dietylu (1,2 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut. Ekstrakcja i odparowanie dało brunatny olej.
Krok B. Powstały brunatny olej potraktowano 80% kwasem octowym w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała związek 1 jako przejrzysty żółty olej. Alternatywnie ten aldehyd można wytwarzać z furanu jak opisano poniżej.
Krok C. Roztwór furanu (1 mmol) w eterze dietylowym potraktowano TMEDA (N,N,N'N'-tetrametyloetylenodiaminą) (1 mmol) i nBuLi (2 mmol) w temperaturze -78°C przez 0,5 godziny. Chlorofosforan dietylu (1,2 mmol) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszano jeszcze przez godzinę. Ekstrakcja i destylacja dała 2-furanofosfonian dietylu jako przejrzysty olej.
124
PL 205 184 B1
Krok D. Roztwór 2-furanofosfonianu dietylu (1 mmol) w THF potraktowano LDA (1,12 mmol, N,N-diizopropyloamidek litu) w temperaturze -78°C przez 20 minut. Dodano mrówczan metylu (1,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała związek 1 jako przejrzysty żółty olej. Korzystnie ten aldehyd można wytwarzać z 2-furaldehydu, jak opisano poniżej.
Krok E. Roztwór 2-furaldehydu (1 mmol) i N,N'-dimetyloetylenodiaminy (1 mmol) w toluenie poddano refluksowi zbierając powstałą wodę w pułapce Deana-Starka. Po 2 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destylowano otrzymując furano-2-(N,N'-dimetyloimidazolidynę) jako przejrzysty bezbarwny olej. Temperatura wrzenia 59 - 61°C (3 mmHg).
Krok F. Roztwór furano-2-(N,N'-dimetyloimidazolidiny) (1 mmol) i TMEDA (1 mmol) w THF potraktowano nBuLi (1,3 mmol) w temperaturze -40 do -48°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny i następnie ochłodzono do -55°C i potraktowano roztworem chlorofosforanu dietylu (1,1 mmol) w THF. Po wymieszaniu w temperaturze 25°C przez 12 godzin mieszaninę reakcyjną odparowano i poddano ekstrakcji otrzymując 5-dietylofosfono-furano-2-(N,N'-dimetyloimidazolidynę) jako brunatny olej.
Krok G. Roztwór 5-dietylofosfonofurano-2-(N,N'-dimetyloimidazolidyny) (1 mmol) w wodzie potraktowano stężonym kwasem siarkowym do pH = 1. Ekstrakcja i chromatografia dała związek 1 jako przejrzysty żółty olej.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 5-dietylofosfono-2-[(1-okso)alkilo]furanów i 6-dietylofosfono-2-[(1-okso)alkilo]pirydyn.
Krok A. Roztwór furanu (1,3 mmol) w toluenie potraktowano kwasem 4-metylopentanowym (1 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (1,2 mmol) i eteratem trifluorku boru (0,1 mmol) w temperaturze 56°C przez 3,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zalano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1,9 mmol), przesączono przez warstwę celitu. Ekstrakcja, odparowanie i destylacja dała 2-[(4-metylo-1-okso)pentylo]furan jako brunatny olej (Temperatura wrzenia 65 - 77°C, 0,1 mmHg).
Krok B. Roztwór 2-[(4-metylo-1-okso)pentylo]furanu (1 mmol) w benzenie potraktowano glikolem etylenowym (2,1 mmol) i kwasem p-toluenosulfonowym (0,05 mmol) w temperaturze wrzenia przez 60 godzin usuwając wodę w pułapce Deana-Starka. Dodano ortomrówczan trietylu (0,6 mmol) dodano i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia jeszcze przez godzinę. Ekstrakcja i odparowanie dało 2-(2-furanylo)-2-[(3-metylo)butylo]-1,3-dioksolan jako pomarańczową ciecz.
Krok C. Roztwór 2-(2-furanylo)-2-[(3-metylo)butylo]-1,3-dioksolanu (1 mmol) w THF potraktowano TMEDA (1 mmol) i nBuLi (1,1 mmol) w temperaturze -45°C i powstałą mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze -5 do 0°C przez godzinę. Powstałą mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -45°C i przelano rurką do roztworu chlorofosforanu dietylu w THF w temperaturze -45°C. Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do temperatury otoczenia w czasie 1,25 godziny. Ekstrakcja i odparowanie dało 2-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]-2-[(3-metylo)butylo]-1,3-dioksolan jako ciemny olej.
Krok D. Roztwór 2-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]-2-[(3-metylo)butylo]-1,3-dioksolanu (1 mmol) w metanolu potraktowano 1 N kwasem chlorowodorowym (0,2 mmol) w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Ekstrakcja i destylacja dała 5-dietylofosfono-2-[(4-metylo-1-okso)pentylo]furan (2.1) jako jasnopomarańczowy olej (Temperatura wrzenia 152-156°C, 0,1 mmHg).
Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(2.2) 5-dietylofosfono-2-acetylofuran: Temperatura wrzenia 125 - 136°C, 0,1 mmHg.
(2.3) 5-dietylofosfono-2-[(1-okso)butylo]furan: Temperatura wrzenia 130 - 145°C, 0,08 mmHg.
Alternatywnie te związki można wytwarzać stosując następujące procedury:
Krok E. Roztwór 2-[(4-metylo-1-okso)pentylo]furanu (1 mmol, wytworzony jak w Kroku A) w benzenie potraktowano N,N-dimetylohydrazyną (2,1 mmol) i kwasem trifluorooctowym (0,05 mmol) w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Ekstrakcja i odparowanie dało N,N-dimetylohydrazon 2-[(4-metylo-1-okso)-pentylo]furanu jako brunatną ciecz.
Krok F. N,N-dimetylohydrazon 2-[(4-metylo-1-okso)pentylo]furanu poddano procedurze z Kroku C otrzymując N,N-dimetylohydrazon 2-[(4-metylo-1-okso)pentylo]-5-dietylofosfonofuranu dietylofosfonofuranu jako brunatną ciecz, którą potraktowano chlorkiem miedzi (II) (1,1 równoważnika) w etanoluwodzie w temperaturze 25°C przez 6 godzin. Ekstrakcja i destylacja dała związek 2.1 jako jasnopomarańczowy olej.
Pewne 5-dietylofosfono-2-[(1-okso)alkilo]furany wytwarza się stosując następujące procedury:
Krok G. Roztwór związku 1 (1 mmol) i 1,3-propanoditiolu (1,1 mmol) w chloroformie potraktowano eteratem trifluorku boru (0,1 mmol) w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 2-(2-(5-dietylofosfono)furanylo)-1,3-ditian jako jasnożółty olej.
PL 205 184 B1
125
Roztwór 2-(2-(5-dietylofosfono)furanylo)-1,3-ditianu (1 mmol) w THF ochłodzono do -78°C i potraktowano nBuLi (1,2 mmol). Po godzinie w temperaturze -78°C mieszaninę reakcyjną potraktowano bromkiem cyklopropanometylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C jeszcze przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-(2-(5-dietylofosfono)furanylo)-2-cyklopropanemetylo-1,3-ditian jako olej.
Roztwór 2-(2-(5-dietylofosfono)furanylo)-2-cyklopropanometylo-1,3-ditianu (1 mmol) w acetonitrylu-wodzie potraktowano [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzenie (2 mmol) w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała 5-dietylofosfono-2-(2-cyklopropyloacetylo)furan jako jasnopomarańczowy olej.
Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(2.4) 5-dietylofosfono-2-(2-etoksykarbonyloacetylo)furan (2.5) 5-dietylofosfono-2-(2-metylotioacetylo)furan (2.6) 6-dietylofosfono-2-acetylopirydyna
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazole, 4-[2-(6-fosfono)pirydylo]tiazole i 4-[2-(5-fosfono)furanylo]selenazole.
Krok A. Roztwór związku 2.1 (1 mmol) w etanolu potraktowano bromkiem miedzi (II) (2,2 mmol) w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Ochł odzoną mieszaninę reakcyjną przesą czono i przesą cz odparowano do suchej masy. Powstały ciemny olej oczyszczono metodą chromatografii otrzymując 5-dietylofosfono-2-[(2-bromo-4-metylo-1-okso)pentylo]furan jako pomarańczowy olej.
Krok B. Roztwór 5-dietylofosfono-2-[(2-bromo-4-metylo-1-okso)pentylo]furanu (1 mmol) i tiomocznika (2 mmol) w etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i powstałą żółtą pianę umieszczono w zawiesinie w nasyconym wodorowęglanie sodu i wodzie (pH = 8). Powstałe żółte ciało stałe odsączono otrzymując 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok C. Roztwór 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w chlorku metylenu potraktowano bromotrimetylosilanem (10 mmol) w temperaturze 25°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość umieszczono w zawiesinie w wodzie. Powstałe ciało stałe odsączono otrzymując 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (3.1) jako białawe ciało stałe, temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C11H15N2O4PS + 1,25HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94.
Znalezione: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
Zgodnie z powyższymi procedurami lub w pewnych przypadkach niewielkimi modyfikacjami tych procedur stosując konwencjonalne reakcje chemiczne wytworzono następujące związki:
(3.2) 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C12H16NO4PS + HBr + 0,1CH2Cl2: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58.
Znalezione: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.
(3.3) 4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C7H6NO4PS + 0,65HBr: C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94.
Znalezione: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
(3.4) 2-metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 235 - 236°C.
Analiza, obliczone dla C8H8NO4PS + 0,25H2O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61.
Znalezione: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.
(3.5) 2-fenylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C17H18NO4PS + HBr: C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15.
Znalezione: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-izopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 194-197°C.
Analiza, obliczone dla C10H12NO4PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13.
Znalezione: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.
(3.7) 5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 164-166°C.
Analiza, obliczone dla C11H14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88.
Znalezione: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.
(3.8) 2-aminotiokarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 189-191°C.
Analiza, obliczone dla C8H7N2O4PS2: C: 33,10; H; 2,43; N: 9,65.
Znalezione: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.
(3.9) 2-(1-piperydylo)-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
126
PL 205 184 B1
Analiza, obliczone dla C16H23N2O4PS + 1,3HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89.
Znalezione: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.10) 2-(2-tienylo)-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C15H16NO4PS2 + 0,75H2O: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66.
Znalezione: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.
(3.11) 2-(3-pirydylo)-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C16H17N2O4PS + 3,75HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20.
Znalezione: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
(3.12) 2-acetamido-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 179-181°C. Analiza, obliczone dla C13H17N2O5PS + 0,25H2O: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03.
Znalezione: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.
(3.13) 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C7H7N2O4PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38.
Znalezione: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.
(3.14) 2-metyloamino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 202-205°C. Analiza, obliczone dla C12H17N2O4PS + 0,5H2O: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60.
Znalezione: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.
(3.15) 2-(N-amino-N-metylo)amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 179-181°C.
Analiza, obliczone dla C12H18N3O4PS + 1,25HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72.
Znalezione: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.
(3.16) 2-amino-5-metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 200-220°C. Analiza, obliczone dla C8H9N2O4PS + 0,65HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96.
Znalezione: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-dimetylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 195°C (rozkład). Analiza, obliczone dla C9H10NO4PS + 0,7HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43.
Znalezione: C: 34,06; H: 3,54; N: 4,12.
(3.18) 2-aminotiokarbonylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C12H15N2O4PS2 + 0,1HBr + 0,3EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Znalezione: C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.
(3.19) 2-etoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 163-165°C. Analiza, obliczone dla C10H10NO6PS + 0,5H2O: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49.
Znalezione: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.
(3.20) 2-amino-5-izopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H13N2O4PS + 1HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59.
Znalezione: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.
(3.21) 2-amino-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C9H11N2O4PS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22.
Znalezione: C: 39,02; H: 4,15; N: 9,92.
(3.22) 2-cyjanometylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 204-206°C. Analiza, obliczone dla C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37.
Znalezione: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.
(3.23) 2-aminotiokarbonyloamino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 177-182°C.
Analiza, obliczone dla C12H16N3O4PS2 + 0,2heksan + 0,3HBr: C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Znalezione: C; 39,61; H: 4,48; N: 10,24.
(3.24) 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 235-237°C. Analiza, obliczone dla C10H13N2O4PS + 0,3H2O: C: 40,90; H: 4,67; N: 9,54.
Znalezione: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.
(3.25) 2-amino-5-etoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 248-250°C. Analiza, obliczone dla C10H11N2O6PS + 0,1HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58.
Znalezione: C: 36, 99; H: 3,35; N: 8,84.
(3.26) 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 181-184°C. Analiza, obliczone dla C8H9N2O4PS2 + 0,4H2O: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35.
Znalezione: C: 32,09; H: 3,31; N:9,15.
(3.27) 2-amino-5-cyklopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
PL 205 184 B1
127
Analiza, obliczone dla C10H11N2O4PS + 1H2O + 0,75HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68.
Znalezione: C: 33,10; H: 3,80; N: 7,34.
(3.28) 2-amino-5-metanosulfinylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia >250°C. Analiza, obliczone dla C8H9N2O5PS2 + 0,35NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52.
Znalezione: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.
(3.29) 2-amino-5-benzyloksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C15H13N2O6PS+ 0,2H2O: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30.
Znalezione: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.
(3.30) 2-amino-5-cyklobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H13N2O4PS + 0,15HBr + 0,15H2O: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Znalezione: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.
(3.31) Bromowodorek 2-amino-5-cyklopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu.
Analiza, obliczone dla C10H11N2O4PSBr + 0,73HBr + 0,15MeOH + 0,5H2O: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24.
Znalezione: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.
(3.32) Dibromowodorek 2-amino-5-[(N,N-dimetylo)aminometylo]-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu. Analiza, obliczone dla C10H16N3O4Br2PS + 0,8CH2Cl2: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88.
Znalezione: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.
(3.33) 2-amino-5-metoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 227°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H9N2O6PS + 0,1H2O + 0,2HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69.
Znalezione: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
(3.34) 2-amino-5-etylotiokarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 245°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H11N2O5PS2: C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38.
Znalezione: C: 35,98; H: 3,13; N: 8,17.
(3.35) 2-amino-5-propyloksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 245°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H13N2O6PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43.
Znalezione: C: 39,77; H: 3,72; N: 8,19.
(3.36) 2-amino-5-benzylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C14H13N2O4PS + H2O: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91.
Znalezione: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.
(3.37) Dibromowodorek 2-amino-5-[(N,N-dietylo)aminometylo]-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu. Analiza, obliczone dla C12H2ON3O4PS + 0,1HBr + 1,4MeOH: C: 29,47; H: 4,74; N: 7,69. Znalezione: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.
(3.38) 2-amino-5-[(N,N-dimetylo)karbamoilo]-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H12N3O5PS + 1,3HBr + 1,0H2O + 0,3 aceton: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Znalezione: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.
(3.39) 2-amino-5-karboksylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C8H7N2O6PS + 0,2HBr + 0,1H2O: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09.
Znalezione: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) 2-amino-5-izopropyloksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H13N2O5PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43.
Znalezione: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.
(3.41) 2-metylo-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H12O4PNS + 0,75HBr + 0,35H2O: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Znalezione: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69.
(3.42) 2-metylo-5-cyklopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H12NO4PS + 0,3HBr + 0,5CHCl3: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Znalezione: C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.
(3.43) 2-metylo-5-etoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H12NO6PS: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40.
Znalezione: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.
128
PL 205 184 B1 (3.44) 2-[(N-acetylo)amino]-5-metoksymetylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H13N2O6PS + 0,15HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13.
Znalezione: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.
(3.45) Dibromowodorek 2-amino-5-(4-morfolinylo)metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu. Analiza, obliczone dla C12H18Br2N3O5PS + 0,25HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 7,97.
Znalezione: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.
(3.46) 2-amino-5-cyklopropylometoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 238°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C12H13N2O6PS: C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14.
Znalezione: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
(3.47) Sól N,N-dicykloheksyloaminiowa 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu. Temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C8H9N2O4PS2 + 1,15°C12H23N: C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81.
Znalezione: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.
(3.48) 2- [(N-dansylo)amino]-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H26N3O5PS2 + 0,5HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29.
Znalezione: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.
(3.49) 2-amino-5-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C9H8N2F3O4PS: C: 32,94, H: 2,46, N: 8,54.
Znalezione: C: 32,57, H: 2,64, N: 8,14.
(3.50) 2-metylo-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C9H10NO4PS2: C: 37,11; H: 3,46; N: 4,81.
Znalezione: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3.51) Sól amonowa 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu.
Analiza, obliczone dla C8H12N3O4PS2: C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59.
Znalezione: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.
(3.52) 2-cyjano-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H9N2O4PS: C: 42, 26; H: 3,19; N: 9,86.
Znalezione: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) 2-amino-5-hydroksymetylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14.
Znalezione: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.
(3.54) 2-cyjano-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C12H13N2O4SP + 0,09HBr: C: 46,15; H: 4,20; N: 8,97.
Znalezione: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.
(3.55) Bromowodorek 2-amino-5-izopropylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu.
Analiza, obliczone dla C10H14BrN2O4PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98.
Znalezione: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.
(3.56) 2-amino-5-fenylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C13H11N2O4PS2: C: 44,07; H: 3,13; N: 0,91.
Znalezione: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.
(3.57) 2-amino-5-t-butylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H15H2O4PS2 + 0,6H2Cl2: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27.
Znalezione: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.
(3.58) Bromowodorek 2-amino-5-propylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu.
Analiza, obliczone dla C10H14BrN2O4PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98.
Znalezione: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.
(3.59) 2-amino-5-etylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C9H11N2O4PS2 + 0,25HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58.
Znalezione: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60) 2-[(N-t-butyloksykarbonylo)amino]-5-metoksymetylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Analiza, obliczone dla C14H19N2O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18.
Znalezione: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.
(3.61) 2-hydroksy-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C7H6NO5PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67.
Znalezione: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.
PL 205 184 B1
129 (3.62) 2-hydroksy-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C9H40NO5PS: C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09.
Znalezione: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
(3.63) 2-hydroksy-5-izopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H12NO5PS + 0,1HBr: C: 40,39; H: 4,10; N: 4,71.
Znalezione: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.
(3.64) 2-hydroksy-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H14NO5PS: C: 43,57; H: 4,65; N: 4,62.
Znalezione: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.
(3.65) 5-etoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H10NO6PS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62.
Znalezione: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.
(3.66) 2-amino-5-winylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C9H9N2O4PS + 0,28HCl: C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46.
Znalezione: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
(3.67) Bromowodorek 2-amino-4-[2-(6-fosfono)pirydylo]tiazolu.
(3.68) 2-metylotio-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C12H16NO4: C: 43,24; H: 4,84; N: 4,20.
Znalezione: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.
(3.69) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(3-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H15N2O4PS + 0,1H2O: C: 43,45; H: 5,04; N: 9,21.
Znalezione: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.
(3.70) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]selenazol.
Analiza, obliczone dla C11H15N2O4PSe + 0,14 HBr + 0,6EtOAc: C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78.
Znalezione: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.
(3.71) 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]selenazol.
Analiza, obliczone dla C8H9N2O4PSSe + 0,7HBr + 0,2EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; N: 6,78.
Znalezione: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.
(3.72) 2-amino-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]selenazol.
Analiza, obliczone dla C9H11N2O4Se + HBr: C: 26,89; H: 3,01; N: 6,97.
Znalezione: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.
P r z y k ł a d 4.
Wytwarzanie 5-chlorowco-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli.
Krok A. Roztwór 2-amino-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (wytworzony jak w Kroku B przykładu 3) (1 mmol) w chloroformie potraktowano N-bromosukcynimidem (NBS) (1,5 mmol) w temperaturze 25°C przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol jako brunatne ciało stałe.
Krok B. 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (4.1) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia >230°C.
Analiza, obliczone dla C7H6N2O4PSBr: C: 25,86; H: 1,86; N: 8,62.
Znalezione: C: 25,93; H: 1,64; N: 8,53.
Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(4.2) 2-amino-5-chloro-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C7H6N2O4PSCl: C: 29,96; H: 2,16; N: 9,98.
Znalezione: C: 29,99; H: 1,97; N: 9,75.
(4.3) 2-amino-5-jodo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C7H6N2O4PSI: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70.
Znalezione: C: 22,32; H: 2,10; N: 6,31.
(4.4) 2,5-dibromo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C7H4NO4PSBr2: C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60.
Znalezione: C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 2-chlorowco-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli.
Krok A. Roztwór 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (wytworzony jak w Kroku B przykładu 3) (1 mmol) w acetonitrylu potraktowano bromkiem miedzi (II) (1,2 mmol) i azotynem
130
PL 205 184 B1 izoamylu (1,2 mmol) w temperaturze 0°C przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-bromo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol jako brunatne ciało stałe.
Krok B. 2-bromo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo] tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-bromo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (5.1) jako żółte higroskopijne ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C11H13NO4FSBr: C: 36,08; H: 3,58; N: 3,83.
Znalezione: C: 36,47; H: 3,66; N: 3,69.
Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(5.2) 2-chloro-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H13NO4PSCl: C: 41,07; H: 4,07; N: 4,35.
Znalezione: C: 40,77; H: 4,31; N: 4,05.
(5.3) 2-bromo-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C8H7NO4PS2Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93.
Znalezione: C: 27,21; H: 1,82; N: 3,84.
P r z y k ł a d 6.
Wytwarzanie różnych 2- i 5-podstawionych 4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli.
Krok A. Roztwór 2-bromo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol, wytworzony jak w Kroku A przykładu 5) w DMF potraktowano tributyl(winylo)cyną (5 mmol) i dichlorkiem bis(trifenylofosfino)palladu (0,05 mmol) w temperaturze 100°C pod azotem. Po 5 godzinach ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano chromatografii otrzymując 2-winylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol jako żółte ciało stałe.
Krok B. 2-winylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-winylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (6.1) jako żółte ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C13H15NO4PS + 1HBr + 0,1H2O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54.
Znalezione: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.
Ten sposób można także stosować dla wytwarzania różnych 5-podstawionych 4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli z ich odpowiednich halogenków.
Krok C. 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi A stosując 2-tributylostannylofuran jako partnera sprzęgania, otrzymując 2-amino-5-(2-furanylo)-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok D. 2-amino-5-(2-furanylo)-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-(2-furanylo)-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (6.2). Temperatura topnienia 190-210°C.
Analiza, obliczone dla C11H9N2O5PS + 0,25HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43.
Znalezione: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.
Następujący związek wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(6.3) 2-amino-5-(2-tienylo)-4-[2-(5-di-etylofosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H9N2O4PS2+ 0,3EtOAc + 0,11HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79.
Znalezione: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie 2-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli.
Krok A. Roztwór 2-winylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol, wytworzony jak w Kroku A przykładu 6) w etanolu potraktowano palladem na węglu (0,05 mmol) pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii otrzymując 2-etylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol jako żółtą pianę.
Krok B. 2-etylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-etylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (7.1) jako żółte ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C13H18NO4PS + 1HBr: C: 39,41; H: 4,83; N: 3,53.
Znalezione: C: 39,65; H: 4,79; N: 3, 61.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie 4-fosfonometoksymetylotiazoli.
Krok A. Roztwór hydroksymetylofosfonianu dietylu (1 mmol) w DMF potraktowano wodorkiem sodu (1,2 mmol), następnie 2-metylo-4-chlorometylotiazolem (1 mmol) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-metylo-4-(dietylofosfonometoksymetylo)tiazol.
PL 205 184 B1
131
Krok B. 2-metylo-4-dietylofosfonometoksymetylotiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-metylo-4-fosfonometoksymetylotiazol (8.1).
Analiza, obliczone dla C6H10NO4PS + 0,5HBr + 0,5H2O: C: 26,43; H: 4,25; N: 5,14.
Znalezione: C: 26,52; H: 4,22; N: 4,84.
Krok C. 2-metylo-4-dietylofosfonometoksymetylotiazol poddano Krokowi A przykładu 4 i następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 5-bromo-2-metylo-4-fosfonometoksymetylotiazol (8.2).
Analiza, obliczone dla C6H9NO4PSBr + 0,5HBr: C: 21,04; H: 2,80; N: 4,09.
Znalezione: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.
Krok D. Roztwór 2-[(N-Boc)amino]-4-tiazolokarboksylanu etylu (1 mmol) w CH2CI2 (10 ml) ochłodzono do -78°C i potraktowano DIBAL-H (1M, 5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -60°C przez 3 godziny i zalano zawiesiną NaF/H2O (1 g/1 ml). Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz zatężono otrzymując 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroksymetylotiazol jako ciało stałe.
Krok E. Roztwór 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroksymetylotiazolu (1 mmol) w DMF (10 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano NaH (1,1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodano trifluorometanosulfonian fosfonometylu (1,1 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy. Chromatografia pozostałości dała 2-[(N-Boc)amino]-4-dietylofosfonometoksymetylotiazol jako ciało stałe.
Krok F. 2-[(N-Boc)amino]-4-dietylofosfonometoksymetylotiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-4-fosfonometoksymetylotiazol (8.3) jako ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C5H9N2O4PS + 0,16HBr + 0,1MeOH: C: 25,49; H: 4,01; N: 11,66.
Znalezione: C: 25,68; H: 3,84; N: 11,33.
P r z y k ł a d 9.
Wytwarzanie 2-karbamoilo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli.
Krok A. Roztwór 2-etoksykarbonylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 2-karbamoilo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol jako białe ciało stałe.
Krok B. 2-karbamoilo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-karbamoilo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (9.1) jako ciało stałe, temperatura topnienia 185 - 186°C.
Analiza, obliczone dla C12H15N2O5PS: C: 43,64; H: 4,58; N: 8,48.
Znalezione: C: 43,88; H: 4,70; N: 8,17.
Następujący związek wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(9.2) 2-karbamoilo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 195 - 200°C.
Analiza, obliczone dla C8H7N2O5PS + 0,25H2O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05.
Znalezione: C: 34,67; H: 2,44; N: 9,84.
2-etoksykarbonylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazole można także przekształcić w inne 2-podstawione 4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazole.
Krok C. Roztwór 2-etoksykarbonylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w metanolu potraktowano borowodorkiem sodu (1,2 mmol) w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-hydroksymetylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok D. 2-hydroksymetylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-hydroksymetylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (9.3). Temperatura topnienia 205 - 207°C.
Analiza, obliczone dla C8H8NO5PS+ 0,25H2O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27.
Znalezione: C: 35,98; H: 2,84; N: 5,15.
Następujący związek wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(9.4) 2-hydroksymetylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 160 - 170°C.
Analiza, obliczone dla C12H16NO5PS + 0,75HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71.
Znalezione: C: 37,90; H: 4,08; N: 3,60.
Krok E. Roztwór 2-hydroksymetylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w chlorku metylenu potraktowano tribromkiem fosforu (1,2 mmol) w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-bromometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok F. 2-bromometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-bromometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (9.5). Temperatura topnienia 161 - 163°C.
Analiza, obliczone dla C12H15BrNO4PS + 0,25HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 3,50.
Znalezione: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.
132
PL 205 184 B1
Następujący związek wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(9.6) 2-bromometylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C8H7BrNO4PS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32.
Znalezione: C: 29,47; H: 1,99; N: 4,16.
Krok G. Roztwór 2-hydroksymetylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w chlorku metylenu potraktowano chlorkiem tionylu (1,2 mmol) w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-chlorometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok H. 2-chlorometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-chlorometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (9.7). Temperatura topnienia 160 - 162°C.
Analiza, obliczone dla C12H15CINO4PS + 0,45HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76.
Znalezione: C: 38,78; H: 4,14; N: 3,73.
Krok I. Roztwór 2-bromometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w DMF potraktowano ftalimidkiem potasu (1,2 mmol) w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-ftalimidometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok J. 2-ftalimidometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol (1 mmol) w etanolu potraktowano hydrazyną (1,5 mmol) w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Filtracja, odparowanie i chromatografia dała 2-aminometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok K. 2-aminometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-aminometylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (9.8). Temperatura topnienia 235 - 237°C.
Analiza, obliczone dla C12H17N2O4PS + 0,205HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41.
Znalezione: C: 43,66; H: 4,83; N: 8,02.
Zgodnie z powyższymi procedurami lub w pewnych przypadkach z pewnymi niewielkimi modyfikacjami powyższych procedur, wytworzono następujące związki:
(9.9) 2-karbamoilo-5-cyklopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H11N2O5PS + 0,15HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58.
Znalezione: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34.
(9.10) 2-karbamoilo-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C10H11N2O5PS + 0,75H2O: C: 38,04; H: 3,99; N: 8,87.
Znalezione: C: 37,65; H: 3,93; N: 8,76.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie 4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazoli i 4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazoli
Krok A. Roztwór 5-dietylofosfono-2-[(2-bromo-4-metylo-1-okso)pentylo]furanu (1 mmol) w t-BuOH potraktowano mocznikiem (10 mmol) w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Filtracja, odparowanie i chromatografia dała 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]oksazol i 2-hydroksy-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol.
Krok B. 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]oksazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol (10.1). Temperatura topnienia 250°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79.
Znalezione: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.
Krok C. 2-hydroksy-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-hydroksy-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol (10.14). Temperatura topnienia 205°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79.
Znalezione: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73.
Alternatywnie 4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazole i 4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazole można wytwarzać jak następuje:
Krok D. Roztwór 5-dietylofosfono-2-[(2-bromo-4-metylo-1-okso)pentylo]furanu (1 mmol) w kwasie octowym potraktowano octanem sodu (2 mmol) i octanem amonu (2 mmol) w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]oksazol, 2-metylo-4-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]oksazol i 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol.
PL 205 184 B1
133
Krok E. 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]oksazol, 2-metylo-4-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]oksazol i 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując następujące związki:
(10.18) Bromowodorek 2-metylo-4-izobutylo-5-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu, temperatura topnienia >230°C.
Analiza, obliczone dla C12H17BrNO5P + 0,4H2O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75.
Znalezione: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.
(10.19) Bromowodorek 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu.
Analiza, obliczone dla C12H17BrNO5P: C: 39,36; H: 4,68; N: 3,83.
Znalezione: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.
(10.21) Bromowodorek 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazolu.
Analiza, obliczone dla C12H18BrN2O4P + 0,2NH4Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01.
Znalezione: C: 37,12; H: 5,11; N: 8,28.
Alternatywnie 4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazole można wytwarzać jak następuje:
Krok F. Roztwór 5-dietylofosfono-2-(bromoacetylo)furanu (1 mmol) w etanolu potraktowano trifluoroacetamidyną (2 mmol) w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 2-trifluorometylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol jako olej.
Krok G. 2-trifluorometylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-trifluorometylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol (10.22). Temperatura topnienia 188°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H6F3N2O4P + 0,5HBr: C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68.
Znalezione: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternatywnie 4,5-dimetylo-1-izobutylo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol można wytwarzać jak nastę puje:
Krok H. Roztwór 5-dietylofosfono-2-furaldehydu (1 mmol), octanu amonu (1,4 mmol), 3,4-butanodionu (3 mmol) i izobutyloaminy (3 mmol) w lodowatym kwasie octowym ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 4,5-dimetylo-1-izobutylo-2-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol jako żółte ciało stałe.
Krok I. 4,5-dimetylo-1-izobutylo-2-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 4,5-dimetylo-1-izobutylo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol (10.23).
Analiza, obliczone dla C13H19N2O4P + 1,35HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6,87.
Znalezione: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.
Zgodnie z powyższymi procedurami lub w pewnych przypadkach z pewnymi niewielkimi modyfikacjami powyższych procedur, wytworzono następujące związki:
(10.2) 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 250°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H13N2O5P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29.
Znalezione: C: 43, 74; H: 4,69; N: 9,92.
(10.3) 2-amino-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C9H11N2O5P + 0,4H2O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56.
Znalezione: C: 40,85; H: 4,10; N: 10,21.
(10.4) 2-amino-5-metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C8H9N2O5P + 0,1H2O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,39.
Znalezione: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.
(10.5) 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C7H7N2O5P + 0,6H2O: C: 34,90; H: 3,43; N: 11,63.
Znalezione: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Bromowodorek 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu.
Analiza, obliczone dla C11H16N2O5BrP + 0,4H2O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48.
Znalezione: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
(10.7) 2-amino-5-fenylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C13H11N2O5P: C: 50,99; H: 3,62; N: 9,15.
Znalezione: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10.8) 2-amino-5-benzylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C14H13N2O5P + 1,1H2O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24.
Znalezione: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.
(10.9) 2-amino-5-cykloheksylometylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
134
PL 205 184 B1
Analiza, obliczone dla C14H19N2O5P + 0,3H2O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45.
Znalezione: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) 2-amino-5-allilo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C10H11N2O5P + 0,4HBr + 0,3H2O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10.
Znalezione: C: 39,31; H: 3,83; N: 8,76.
(10.11) 5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C11H14NO5P: C: 48,72; H: 5,20; N: 5,16.
Znalezione: C: 48,67; H: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-amino-5-butylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C11H15N2O5P + 0,2H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67.
Znalezione: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.
(10.13) 5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol-2-on.
Analiza, obliczone dla C11H14NO6P + 0,39HBr: C: 41,45; H: 4,55; N: 4,39.
Znalezione: C: 41,79; H: 4,22; N: 4,04.
(10.15) 5-cykloheksylometylo-2-hydroksy-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol.
Analiza, obliczone dla C14H19N2O5P + 0,05HBr: C: 50,90; H: 5,81; N: 8,48.
Znalezione: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,25.
(10.16) 5-butylo-2-hydroksy-4-[2-(5-fosfono)furanyl].
Analiza, obliczone dla C11H15N2O5P + 0,2H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67.
Znalezione: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.
(10.17) 5-benzylo-2-hydroksy-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol.
Analiza, obliczone dla C14H13N2O5P: C: 52,51, H: 4,09; N: 8,75.
Znalezione: C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(10.20) Bromowodorek 2-metylo-5-propylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazolu.
Analiza, obliczone dla C11H16BrN2O4P + 0,5H2O: C: 36,69; H: 4,76; N: 7,78.
Znalezione: C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42.
(10.24) 2-amino-5-(2-tienylometylo)-4-[2-(5-fosfono)furanylojoksazol.
Analiza, obliczone dla C12H11N2O5PS + 0,9HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02.
Znalezione: C: 36,37; H: 2,72; N: 7,01.
(10.25) Bromowodorek 2-dimetyloamino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu.
Analiza, obliczone dla C13H2OBrN2O5P + 0,05HBr: C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02.
Znalezione: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66 (10.26) 2-izopropylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C14H2ONO5P + 0,8HBr: C: 44,48; H: 5,55; N: 3,71.
Znalezione: C: 44,45; H: 5,57; N: 3, 73.
(10.27) 2-amino-5-etoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 245°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H11N2O7P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27.
Znalezione: C: 39,45; H: 3,71; N: 8,87 (10.28) Bromowodorek 2-metyloamino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu.
Analiza, obliczone dla C12H18BrN2O5P + 0,7H2O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11.
Znalezione: C: 36,50; H: 5,09; N: 7,04.
(10.29) Bromowodorek 2-etylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu.
Analiza, obliczone dla C13H19BrNO5P: C: 41,07; H: 5,04; N: 3,68.
Znalezione: C: 41,12; H: 4,84; N: 3,62.
(10.30) Bromowodorek 2-etyloamino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazolu.
Analiza, obliczone dla C13H20BrN2O5P: C: 39,51; H: 5,10;N: 7,09.
Znalezione: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.
(10.31) 2-winylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C13H16NO5P + 0,25HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41.
Znalezione: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.
(10.32) 2-amino-5-pentylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C12H17N2O5P + 0,5H2O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06.
Znalezione: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
PL 205 184 B1
135 (10.33) 5-pentylo-2-hydroksy-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol.
Analiza, obliczone dla C12H17N2O5P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33.
Znalezione: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.
(10.45) 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 196°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14.
Znalezione: C: 34,60; H: 2,97; N: 10,00.
(10.35) 2-amino-5-benzyloksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C15H13N2O7P - 0,7H2O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43.
Znalezione: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2-amino-5-izopropyloksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 221°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H13N2O7P + 0,9H2O: C: 39,75; H: 4,49; N: 8,43.
Znalezione: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.
(10.37) 2-amino-5-metoksykarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H9N2O7P + 0,3H2O + 0,1aceton: C: 37,31; H: 3,43; N: 9,36.
Znalezione: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) 2-amino-5-[(N-metylo)karbamoilo]-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 235°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H10N3O6P: C: 37,64; H: 3,51; N: 14,63.
Znalezione: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.
(10.39) 2-amino-5-etylotiokarbonylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol. Temperatura topnienia 225°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H11N2O6PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80.
Znalezione: C: 37,67; H: 3,27; N: 8,46.
(10.40) 2-amino-5-izopropylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C10H13N2O5P + 0,2HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74.
Znalezione: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.
(10.41) 2-amino-5-fenylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C13H11N2O5PS + 0,25HBr: C: 43,55; H: 3,16; N: 7,81.
Znalezione: C: 43,82 H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-amino-5-etylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C9H11N2O5PS + 0,85HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80.
Znalezione: C: 30,18; H: 3,44; N: 7,60.
(10.43) 2-amino-5-propylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C10H13N2O5 + H2O: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H2O: 5,59.
Znalezione: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H2O 5,66.
(10.44) 2-amino-5-t-butylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazol.
Analiza, obliczone dla C11H15N2O5PS + 0,25HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 8,28.
Znalezione: C: 39,04; H: 4,62; N: 8,06.
(10.34) 4,5-dimetylo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazol.
Analiza, obliczone dla C9H11N2O4P + 1,25H2O: C: 40,84; H: 5,14; N: 10,58.
Znalezione: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie N-alkilowanych 4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazoli i 4-[2-(5-fosfono)furanylo]oksazoli.
Krok A. Zawiesinę węglanu cezu (1,5 mmol) i 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazolu (1 mmol) w DMF potraktowano jodometanem (1,5 mmol) w temperaturze 25°C przez 16 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 1,2-dimetylo-4-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol i 1,2-dimetylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol.
Krok B. 1,2-dimetylo-4-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol i 1,2-dimetylo-5-izobutylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]imidazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując następujące związki:
(11.1) Bromowodorek 1,2-dimetylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]imidazolu.
Analiza, obliczone dla C13H20N2O4PBr + 0,8H2O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12.
Znalezione: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16.
136
PL 205 184 B1
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 2-[2-(6-fosfono)pirydylo]pirydyny.
Krok A. Roztwór 2,2'-bipirydylu (1 mmol) w dichlorometanie potraktowano kwasem m-chloronadtlenobenzoesowym (2 mmol) w temperaturze 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała N-tlenek 2,2'-bipirydylu.
Krok B. (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114) Roztwór N-tlenku 2,2'-bipirydylu w eterze metylowym (1 mmol, wytworzony z siarczanu dimetylu i N-tlenku 2,2'-bipirydylu w fosforynie dietylu) dodano powoli w temperaturze -30°C do roztworu n-butylolitu (1 mmol) w fosforynie dietylu w temperaturze -30°C. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-[2-(6-dietylofosfono)pirydylo]pirydynę.
Krok C. 2-[2-(6-dietylofosfono)pirydylo]pirydynę poddano Krokowi C z przykładu 3 otrzymując 2-[2-(6-fosfono)pirydylo]pirydynę (12.1). Temperatura topnienia 158 - 162°C.
Analiza, obliczone dla C10H9N2O3P + 0,5H2O + 0,1HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06.
Znalezione: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie 4,6-dimetylo-2-(fosfonometoksymetylo)pirydyny.
Krok A. Roztwór 2,4,6-kolidyny (1 mmol) w tetrachlorku węgla potraktowano NBS (5 mmol) i nadtlenkiem dibenzoilu (0,25 mmol) w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i osad przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia dała 2-bromometylo-4,6-dimetylopirydynę.
Krok B. Roztwór hydroksymetylofosfonianu dietylu (1 mmol) w toluenie potraktowano wodorkiem sodu (1,1 mmol) w temperaturze 0°C i po 15 minutach dodano 2-bromometylo-4,6-dimetylopirydynę (1 mmol). Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji i chromatografii otrzymując 2-dietylofosfonometylo-4,6-dimetylopirydynę.
Krok C. 2-dietylofosfonometylo-4,6-dimetylopirydynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 4,6-dimetylo-2-(fosfonometoksymetylo)pirydynę (13.1). Temperatura topnienia 109 - 112°C.
Analiza, obliczone dla C9H14NO4P + 1,0H2O + 0,5HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84.
Znalezione: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.
Następujący związek wytworzono podobnie:
(13.2) 2-amino-4-metylo-5-propylo-6-fosfonometoksymetylopirymidyna. Temperatura topnienia
153 - 156°C.
Analiza, obliczone dla C10H18N3O4P + 1,25H2O + 1,6HBr: C: 28,11; H: 5,21; N: 9,84.
Znalezione: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie 5-tributylostannylo-2-furanofosfonianu dietylu (14).
Roztwór 2-furanofosfonianu dietylu (1 mmol, wytworzony jak w Kroku C przykładu 1) w THF ochłodzono w temperaturze -78°C i przeniesiono przez rurkę do roztworu N-izopropylo-N-cykloheksyloamidku litu w THF w temperaturze -78°C w czasie 15 minut. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny i przelano rurką do roztworu chlorku tributylocyny (1 mmol) w THF w temperaturze -78°C w czasie 20 minut. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze -78°C przez godzinę i w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała związek (14) jako jasnożółty olej.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie 6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyn.
Krok A. Roztwór 2,6-dichloropirydyny (120 mmol) w etanolu potraktowano wodnym roztworem amoniaku (28%, nadmiar) w temperaturze 160 - 165°C przez 60 godzin w szczelnie zamkniętej probówce. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-amino-6-chloropirydynę jako białe ciało stałe.
Krok B. Roztwór 2-amino-6-chloropirydyny (1 mmol) i związku 14 (1 mmol) w p-ksylenie potraktowano tetrakis(trifenylofosfino)palladem (0,05 mmol) w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-amino-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę jako jasnożółte ciało stałe.
Krok C. 2-amino-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydynę (15.1). Temperatura topnienia 186 - 187°C.
Analiza, obliczone dla C9H9N2O4P + 0,4HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28.
Znalezione: C: 39,95; H: 3,36; N: 10,04.
Krok D. Roztwór 2-amino-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydyny (1 mmol) w kwasie octowym potraktowano roztworem bromu w kwasie octowym (1 N, 1 mmol) w temperaturze 25°C przez 0,5
PL 205 184 B1
137 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 2-amino-5-bromo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę i 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę.
Krok E. 2-amino-5-bromo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę i 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując następujące związki:
(15.2) 6-amino-3-bromo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C9H8BrN2O4P + 0,7H2O + 0,9HBr + 0,12PhCH3: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74.
Znalezione: C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31.
(15.3) 6-amino-3,5-dibromo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 233 - 235°C.
Analiza, obliczone dla C9H7Br2N2O4P + 1,2HBr: C: 21,84; H: 1,67; N: 5,66.
Znalezione: C: 21,90; H: 1,52; N: 5,30.
Krok F. Roztwór 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydyny (1 mmol) w DMF potraktowano tributylo(winylo)cyną (1,2 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)palladem (0,2 mmol) w temperaturze 85°C przez 4 godziny. Odparowanie i chromatografia dały 2-amino-3,5-bis(winylo)-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę.
Krok G. Roztwór 2-amino-3,5-bis(winylo)-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydyny (1 mmol) w octanie etylu potraktowano palladem na węglu (10%) w temperaturze 25°C pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 12 godzin. Filtracja, odparowanie i chromatografia dała 2-amino-3,5-dietylo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę.
Krok H. 2-amino-3,5-dietylo-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-3,5-dietylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydynę (15.4). Temperatura topnienia 217 - 218°C.
Analiza, obliczone dla C13H17N2O4P + 0,7H2O + 1,0HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19.
Znalezione: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.
Krok I. Roztwór 2-amino-6-pikoliny (1 mmol) w 48% kwasie bromowodorowym (4,4 mmol) potraktowano bromem (3 mmol) w temperaturze 0°C przez godzinę. Następnie dodano roztwór wodny azotynu sodu (2,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Następnie dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (9,4 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała 2,3-dibromo-6-pikolinę i 2,3,5-tribromo-6-pikolinę.
Krok J. 2,3-dibromo-6-pikolinę poddano Krokowi B przykładu 15 i następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 5-bromo-2-metylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydynę (15.5). Temperatura topnienia 207 - 208°C.
Analiza, obliczone dla C10H9BrNO4P + 0,6HBr: C: 32,76; H: 2,64; N: 3,88.
Znalezione: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Następujące związki wytworzono zgodnie z powyżej opisanymi procedurami lub z pewnymi niewielkimi modyfikacjami tych procedur stosując konwencjonalne reakcje chemiczne.
(15.6) 2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 220 - 221°C.
Analiza, obliczone dla C9H8NO4P + 0,1H2O + 0,45HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32.
Znalezione: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10.
(15.7) 2-amino-3-nitro-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 221 - 222°C.
Analiza, obliczone dla C9H8N3O6P + 0,55HBr + 0,02PhCH3: C: 33,12; H: 2,65; N: 12,68.
Znalezione: C: 33,22; H: 2,43; N: 12,26.
(15.8) 2,3-diamino-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 150 - 153°C.
Analiza, obliczone dla C9H10N3O4P + 1,5HBr + 0,05PhCH3: C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02.
Znalezione: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.
(15.9) 2-chloro-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 94 - 96°C.
Analiza, obliczone dla C9H7CINO4P + 0,25HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01.
Znalezione: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.
(15.10) 3,5-dichloro-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 180 - 181°C.
Analiza, obliczone dla C9H6Cl2NO4P + 0,7HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94.
Znalezione: C: 31,69; H: 2,09; N: 3,89.
(15.11) 3-chloro-5-trifluorometylo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 253 - 254°C.
Analiza, obliczone dla C10H6ClF3NO4P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28.
Znalezione: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30.
138
PL 205 184 B1 (15.12) 2-amino-3-etylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 220 - 221°C.
Analiza, obliczone dla C11H13N2O4P + 0,6HBr + 0,2H2O: C: 41,24; H: 4,40; N: 8,74.
Znalezione: C: 41,02; H: 4,57; N: 8,68.
(15.13) 6-amino-3-etylo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C11H13N2O4P + 1,0HBr + 0,3H2O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90.
Znalezione: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.
(15.14) 6-amino-3-propylo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 252 - 253°C.
Analiza, obliczone dla C12H15N2O4P + LOHBr + 1,0H2O + 0,32PhCH3: C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82.
Znalezione: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.
(15.15) 2,4-dimetylo-3-bromo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna. Temperatura topnienia 232 - 233°C.
Analiza, obliczone dla C11H11BrNO4P + 0,45HBr: C: 35,85; H: 3,13; N: 3,80.
Znalezione: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71.
(15.16) 2-chloro-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C9H8N2O4PCl + HBr + 0,5 H2O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23.
Znalezione: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.
(15.17) 3-hydroksy-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C9H8NO5P + 1,1HBr + 0,3CH3Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91.
Znalezione: C: 37,66; H: 3,55; N: 3,84.
(15.19) 2-amino-3-cyklopropylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C12H13N2O4PCI + HBr + 0,4H2O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61.
Znalezione: C: 39,06; H: 3,85; N: 7,37.
(15.20) 2-amino-5-cyklopropylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C12H13N2O4P + HBr + 0,7°CH3Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58.
Znalezione: C: 47,99; H: 4,62; N: 6,91.
(15.21) 5-amino-2-metoksy-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C10H11N2O5P + 0,2H2O: C: 43,87; H: 4,20; N: 10,23.
Znalezione: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2-metylo-5-cyjano-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C11H9N2O4P + 0,75HBr + 0,5H2O + 0,5MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37.
Znalezione: C: 45,93; H: 3,56; N: 7,36.
(15.23) 2-amino-3,5-bis(cyjano)-4-metylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C12H9N4O4P + 0,7H2O: C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68.
Znalezione: C: 45,48; H: 3,06; N: 17,51.
(15.24) 2-chloro-4-cyjano-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C10H6N2O4PCl: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84.
Znalezione: C: 41,95; H: 2,10; N: 9,47.
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie 2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyny i 4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyny
Krok A. Roztwór 5-dietylofosfono-2-[(1-okso)pentylo]furan w dimetyloacetalu N,N-dimetylo-formamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 5-(2-propylo-3-N,N-dimetyloamino)akryloilo-2-furanofosfonian dietylu.
Krok B. Roztwór 5-(2-propylo-3-N,N-dimetyloamino)akryloilo-2-furanofosfonianu dietylu (1 mmol) w etanolu potraktowano chlorowodorkiem guanidyny (1,2 mmol) i etanolanem sodu (1 mmol) w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór wodny zobojętniono HCl (2 N) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem otrzymując 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-etylofosfono)furanylo]pirymidynę jako żółte ciało stałe.
Krok C. 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-etylofosfono)furanylo]pirymidynę (1 mmol) i chlorek tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i potraktowano nadmiarem pirydyny i etanolu w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidynę.
Krok D. 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-propylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidynę (16.1). Temperatura topnienia 258 - 259°C.
PL 205 184 B1
139
Analiza, obliczone dla C11H14N3O4P + 1,33H2O: C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68.
Znalezione: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.
Następujący związek wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(16.2) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia 218 - 220°C.
Analiza, obliczone dla C12H16N3O4P+0,75HBr+0,3PhCH3: C: 43,92; H: 5,01; N: 10,90.
Znalezione: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.
Alternatywnie inne 4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyny można wytwarzać zgodnie z następującymi procedurami:
Krok E. Związek 2.2 poddano Krokowi A przykładu 16 otrzymując 5-(3-N,N-dimetyloamino)akryloilo-2-furanofosfonian dietylu jako pomarańczowe ciało stałe.
Krok F. Roztwór 5-(3-N,N-dimetyloamino)akryloilo-2-furanofosfonianu dietylu (1 mmol), etanolowego roztworu etanolanu sodu (2 mmol) i chlorowodorku guanidyny (1,1 mmol) ogrzewano w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i zobojętniono 1 N HCl. Odparowanie i chromatografia dała 2-amino-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidynę jako żółte ciało stałe.
Krok G. 2-amino-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidynę (16.3). Temperatura topnienia >230°C.
Analiza, obliczone dla C8H8N3O4P + 0,75H2O + 0,2HBr: C: 35,48; H: 3,61; N: 15,51.
Znalezione: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.
Krok H. Roztwór 2-amino-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidyna (1 mmol) w metanolu i chloroformie potraktowano NBS (1,5 mmol) w temperaturze 25°C przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidynę jako żółte ciało stałe.
Krok I. 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirymidynę poddano Krokom F i G przykładu 15, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-etylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidynę (16.4). Temperatura topnienia >225°C.
Analiza, obliczone dla C10H12N3O4P + 1,4H2O + 0,2HBr + 0,25PhCH3: C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59.
Znalezione: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.
Następujące związki wytworzono zgodnie z powyżej opisanymi procedurami lub z pewnymi niewielkimi modyfikacjami stosując konwencjonalne reakcje chemiczne:
(16.5) 2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia 194 - 196°C.
Analiza, obliczone dla C8H7N2O4P + 0,1H2O + 0,55HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28.
Znalezione: C: 35,26; H: 2,83; N: 9,89.
(16.6) 2-amino-6-metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia 238 - 239°C.
Analiza, obliczone dla C9H10N3O4P + 0,9HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12,81.
Znalezione: C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.
(16.7) 2-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia 228 - 229°C.
Analiza, obliczone dla C9H9N2O4PS + 0,5H2O: C: 38, 44; H: 3,58; N: 9,96.
Znalezione: C: 38,19; H: 3,25; N: 9,66.
(16.8) 2-metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia 206 - 212°C.
Analiza, obliczone dla C9H9N2O4P + 0,9H2O + 0,25HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82.
Znalezione: C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-dimetylo-5-bromo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia 251 - 252°C.
Analiza, obliczone dla C10H10BrN2O4P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41.
Znalezione: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.
(16.10) 2-amino-5-chloro-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna.
Analiza, obliczone dla C8H7CIN3O4P + 0,5H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76.
Znalezione: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.
(16.11) 2-amino-6-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna.
Analiza, obliczone dla C9H4ON3O4PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41.
Znalezione: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.
(16.12) 2-amino-5-bromo-6-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna.
Analiza, obliczone dla C9H9N3O4PSBr + 0,8HBr + 0,2MePh: C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35.
Znalezione: C: 27,74; H: 2,40; N: 8,94.
(16.13) 2-amino-(4-morfolino)-4-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia >230°C.
Analiza, obliczone dla C12H15N4O5P + HBr + 0,05MePh: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61.
Znalezione: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
140
PL 205 184 B1 (16.14) 6-amino-4-chloro-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirymidyna. Temperatura topnienia >230°C.
Analiza, obliczone dla C8H7N3O4PCl + 0,5H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76.
Znalezione: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie 2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyny i 2-[2-(5-fosfono)furanylo]triazyny
Krok A. Procedury opisane w przykładzie 16 można także zastosować do syntezy analogów 2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyny i 2-[2-(5-fosfono)furanylo]triazyny i w pewnych przypadkach z niewielkimi modyfikacjami tych procedur stosując konwencjonalne reakcje chemiczne. Odpowiednio wytworzono następujące związki:
(17.1) 2,5-dimetylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna. Temperatura topnienia 212 - 213°C.
Analiza, obliczone dla C10H11N2O4P + 0,75HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90.
Znalezione: C: 38,41; H: 3,93; N: 8,76.
(17.2) 2-chloro-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna. Temperatura topnienia 204 - 205°C.
Analiza, obliczone dla C8H6ClN2O4P + 0,3HBr + 0,02PhCH3: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77.
Znalezione: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.
(17.3) 2-amino-3-propylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna. Temperatura topnienia 227 - 228°C.
Analiza, obliczone dla C11H14N3O4P + 0,7HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36.
Znalezione: C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.
(17.4) 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna. Temperatura topnienia 235 - 236°C.
Analiza, obliczone dla C8H8N3O4P + 1,15H2O + 0,03PhCH3: C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88.
Znalezione: C: 37,09; H: 3,67;N: 15,51.
(17.5) 2-amino-3-bromo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna.
Analiza, obliczone dla C8H7N3O4PBr + 1HBr: C: 23,97; H: 2,01; N: 10,48.
Znalezione: C: 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6) 3-metylotio-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna.
Analiza, obliczone dla C9H9N2O4PS + 0,3H2O: C: 38,94; H: 3,49; N: 10,09.
Znalezione: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
(17.7) 6-amino-3-metylotio-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna.
Analiza, obliczone dla C9H10N3O4PS + 1,5H2O + 1,7HBr + 0,25MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85.
Znalezione: C: 27,10; H: 3,85; N: 8,49.
(17.8) 6-amino-5-metylotio-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna.
Analiza, obliczone dla C9H10N3O4PS + 1,1HBr + 0,05MePh: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03.
Znalezione: C: 29,23; H: 2,79; N: 10,87.
(17.9) 6-amino-5-metoksykarbonylo-3-chloro-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyna.
Analiza, obliczone dla C10H9N3O6PCl + 0,3 HBr + 0,04MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62.
Znalezione: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.
(17.10) Sól amonowa 6-amino-3-metylotio-2-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazyny.
Analiza, obliczone dla C9H13N4O4PS + 0,8HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18.
Znalezione: C: 29,03; H: 3,88; N: 15,08.
(17.11) 2-amino-4-fenylo-6-[2-(5-fosfono)furanylo]triazyna.
Analiza, obliczone dla C13H11N4O4P + HBr + 0,1EtOAc: C: 39,45; H: 3,16; N: 13,73.
Znalezione: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie analogów z X oznaczającym metoksykarbonyl, metylotiokarbonyl, metyloaminokarbonyl i metylokarbonyloamino.
Wytwarzanie 4-fosfonometoksykarbonylotiazoli i 4-fosfonometoksykarbonyloksazoli
Krok A. Roztwór 2-amino-4-etoksykarbonylotiazolu (1 mmol) w 1,4-dioksanie (5 ml) potraktowano diwęglanem di-t-butylu (1,2 mmol), TMEDA (0,1 mmol) i DMAP (0,1 mmol) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 20 godzin odparowano ją do suchej masy. Pozostałość poddano ekstrakcji otrzymując 2-[N-Boc(amino)]-4-etoksykarbonylotiazol jako żółte ciało stałe.
Krok B. Roztwór 2-[N-Boc(amino)]-4-etoksykarbonylotiazolu (1 mmol) w mieszaninie 2:1 EtOH:H2O (10 ml) potraktowano NaOH (3 N, 3 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i zobojętniono do pH 5 3 N HCl i powstałe ciało stałe odsączono otrzymując 2-[N-Boc(amino)]-4-karboksytiazol jako białe ciało stałe.
Krok C. Zawiesinę 2-[N-Boc(amino)]-4-karboksytiazolu (1 mmol) w CH2CI2 (5 ml) potraktowano chlorkiem tionylu (4 mmol) w temperaturze pokojowej. Po wymieszaniu przez 4 godziny mieszaninę
PL 205 184 B1
141 reakcyjną odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (5 ml) i dodano do roztworu (hydroksymetylo)fosfonianu dietylu (1,5 mmol) i pirydyny (2 mmol) w CH2CI2 (5 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Reakcję zatrzymano wodą i mieszaninę poddano ekstrakcji otrzymując 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol jako gęsty żółty olej.
Alternatywnie wiązanie estrowe można utworzyć stosując sposób z mieszanym bezwodnikiem, jak przedstawiono przykładowo w następujących procedurach:
Roztwór 2-[N-Boc(amino)]-4-karboksytiazolu (1 mmol) w pirydynie (5 ml) potraktowano chlorkiem para-toluenosulfonylu (2 mmol), następnie (hydroksymetylo)fosfonianem dietylu (2 mmol) w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Odparowanie, ekstrakcja i chromatografia dała 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol jako gęsty żółty olej.
Krok D. Roztwór 2-[N-Boc-(amino)]-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazolu (1 mmol) i anizolu (0,1 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) i kwasie trifluorooctowym (5 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i w temperaturze pokojowej przez godzinę. Odparowanie, ekstrakcja i chromatografia dała 2-amino-4-dietylofosfonome-toksykarbonylotiazol jako ciało stałe.
Krok E. 2-amino-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-4-fosfonometoksykarbonylotiazol (18.1) jako ciało stałe. Temperatura topnienia >240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C5H7N2O5PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76.
Znalezione: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77.
Krok F. Roztwór 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazolu (1 mmol) w CH2CI2 (5 ml) potraktowano bromem (2 mmol) w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Odparowanie i ekstrakcja dała 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol jako pomarańczowy olej, który poddano Krokowi D przykładu 18, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-bromo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol (18.2) jako ciało stałe. Temperatura topnienia >230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C5H6N2O5PSBr: C: 18,94; H: 1,91; N: 8,84.
Znalezione: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.
Krok G. Roztwór 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol (1 mmol) i dichlorobis(trifenylofosfino)palladu(II) (0,1 mmol) w DMF (5 ml) potraktowano tributylo(winylo)cyną (2,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w EtOAc i mieszano z 2 mmol NaF w 5 ml wody przez godzinę. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-[N-Boc(amino)]-5-winylo-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol jako żółte ciało stałe.
Krok H. Zawiesinę 2-[N-Boc(amino)]-5-winylo-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazolu (1 mmol) i 10% Pd/C (0,5 mmol) w MeOH (5 ml) mieszano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Filtracja i odparowanie dało 2-[N-Boc(amino)]-5-etylo-4-dietylofosfonometoksykarbonylotiazol jako żółte ciało stałe, które poddano Krokowi D przykładu 18, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-5-etylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol (18.3) jako ciało stałe. Temperatura topnienia >230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C7H11N2O5PS: 31,58; H: 4,16; N: 10,52.
Znalezione: C: 31,80; H: 4,04; N: 10,18.
Krok I. Roztwór estru metylowego N-[bis(metylotio)metyleno]glicyny (1 mmol) w bezwodnym THF (2 ml) dodano do roztworu t-BuOK (1,4 mmol) w bezwodnym THF (10 ml) w temperaturze -78°C i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano roztwór izotiocyjanianu etylu (1 mmol) w bezwodnym THF (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano wodą. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-metylotio-5-(N-etyloamino)-4-metoksykarbonylotiazol jako żółte ciało stałe, które poddano Krokowi B i C przykładu 18, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-metylotio-5-(N-etyloamino)-4-fosfonometoksykarbonylotiazol (18.4) jako ciało stałe. Temperatura topnienia >200°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H13N2O5PS2 + 0,1HBr: C: 29,99; H: 4,12; N: 8,74.
Znalezione: C: 29,71; H: 4,10; N: 8,60.
II. Wytwarzanie 4-fosfonometylotiokarbonylotiazoli
Krok J. Roztwór 1 mmol chlorku kwasowego 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolokarboksylanu (1 mmol) i pirydyny (2 mmol) w CH2CI2 (5 ml) ochłodzono do -78°C i H2S (g) barbotowano przez roztwór przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut i następnie ogrzano do
142
PL 205 184 B1 temperatury pokojowej. Mieszaninę przemyto 3 N HCl. Fazę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono otrzymując kwas 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolotiokarboksylowy jako żółte ciało stałe.
Krok K. Roztwór otrzymanego kwasu 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolotiokarboksylowego (1 mmol) w THF (5 ml) ochł odzono do -78°C i potraktowano NaH (2 mmol) w mał ych porcjach. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem trifluorometanosulfonianu dietylofosfonometylu w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez godzinę i następnie zalano H2O. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylofosfonometylotiokarbonylotiazol jako gęsty olej, który poddano Krokowi D przykładu 18, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-4-fosfonometylotiokarbonylotiazol (18.5) jako ciało stałe. Temperatura topnienia >230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02.
Znalezione: C: 23,77; H: 2,61; N: 10,73.
Wytwarzanie 4-[(N-fosfonometylo)karbamoilotiazolu, 3-[N-(fosfonometylo)karbamoilo]izotiazolu i 2-[N-fosfonometylo)karbamoilo]pirydyny
Roztwór kwasu 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolokarboksylowego (1 mmol) w DMF (5 ml) potraktowano chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI, 1,5 mmol) i hydratem 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt, 1,5 mmol), następnie dodawano aminometylofosfonian dietylu (1,5 mmol) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano odparowaniu, ekstrakcji i chromatografii otrzymując 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-dietylofosfonometylo)karbamoilo]tiazol jako białe ciało stałe, które poddano Krokowi D przykładu 18, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]tiazol (18,6) jako jasnobrunatne ciało stałe. Temperatura topnienia >245°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C5H8N3O4PS + 1,05HBr: C: 18,64; H: 2,83; N: 13,04.
Znalezione: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,97.
Wytwarzanie 2-[(N-fosfonoacetylo)amino]tiazolu i 2-[(N-fosfonoacetylo)amino]pirydyny
Krok M. Roztwór chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (2 mmol) i fosfonooctanu dietylu (1 mmol) w DMF (5 ml) potraktowano EDCI (1,5 mmol), HOBt (1,5 mmol) i trietyloaminą (2 mmol) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano odparowaniu, ekstrakcji i chromatografii otrzymując 2-[(N-dietylofosfonoacetylo)amino]-4,5-dimetylotiazol jako żółte ciało stałe, które poddano Krokowi D przykładu 18, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 4,5-dimetylo-2-[(N-fosfonoacetylo)amino]tiazol (18.7) jako jasnobrunatne ciało stałe. Temperatura topnienia > 250°C.
Analiza, obliczone dla C7H11N2O4PS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20.
Znalezione: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.
Następujące związki wytworzono stosując pewne z powyżej opisanych procedur lub pewne z powyższych procedur z pewnymi niewielkimi modyfikacjami stosując konwencjonalne reakcje chemiczne:
(18.8) 2-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C7H9N2O4P + HBr + 0,67H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06.
Znalezione: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetylo)amino]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C7H9N2O4P + HBr + 0,67H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06.
Znalezione: C: 27,05; H: 3,59; N: 8,86.
(18.10) 4-etoksykarbonylo-2-[(N-fosfonoacetylo)amino]tiazol.
Analiza, obliczone dla C8H11N2O6PS: C: 32, 66; H: 3,77; N: 9,52.
Znalezione: C: 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-amino-5-bromo-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]tiazol. Temperatura topnienia 232°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C5H7N3O4 + 0,15HBr + 0,1heksan: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48.
Znalezione: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.
(18.12) 2-amino-5-(2-tienylo)-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]tiazol. Temperatura topnienia 245°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H10N3O4PS + HBr + 0,1EtOAc: C: 27,60; H: 2,91; N: 10,27.
Znalezione: C: 27,20; H: 2,67; N: 9,98.
(18.13) 4,5-dichloro-3-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]izotiazol. Temperatura topnienia 189 - 191°C.
Analiza, obliczone dla C5H5N2O4PSCI2: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62.
Znalezione: C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.
PL 205 184 B1
143 (18.14) 2-amino-5-bromo-4-{[N-(1-fosfono-1-fenylo)metylo]karbamoilo}tiazol. Temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C11H11N3O4PSBr: C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71.
Znalezione: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15) 2-amino-5-(2-tienylo)-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia >230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H9N2O5PS2: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,75.
Znalezione: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-amino-5-benzylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia >230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C12H13N2O5PS: C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53.
Znalezione: C: 43,77; H: 4,03; N: 8,25.
(18.17) 2-metylotio-5-metyloamino-4-fosfonometoksykarbonylotiazol.
Analiza, obliczone dla C7H11N2O5PS2 + 0,2HBr: C: 26,74; H: 3,59; N: 8,91.
Znalezione: C: 26,79; H: 3,89; N: 8,89.
(18.18) 2-amino-5-etylo-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]tiazol. Temperatura topnienia 180°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C7H12N3O4PS + HBr + 0,4CH2Cl2: C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18.
Znalezione: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2-amino-5-izopropylo-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]tiazol. Temperatura topnienia 247 - 250°C. Analiza, obliczone dla C8H14N3O4PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05.
Znalezione: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.
(18.20) 2-amino-5-izopropylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia >230°C. Analiza, obliczone dla C8H13N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00.
Znalezione: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.
(18.21) 2-amino-5-fenylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia >230°C. Analiza, obliczone dla C11H11N2O5PS: C: 42,04; H: 3,53; N: 8,91.
Znalezione: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2-amino-4-fosfonometoksykarbonyloksazol.
Analiza, obliczone dla C5H7N2O6P + 0,09HBr: C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21.
Znalezione: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.
(18.23) 2-amino-6-[(N-fosfonoacetylo)amino]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C7H4N3O4P + 1,1HBr + 0,25MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Znalezione: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.
(18.24) 2-amino-5-metylo-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]tiazol. Temperatura topnienia >250°C. Analiza, obliczone dla C6H10N3O4PS + 0,06EtOAc: C: 29,22; H: 4,12; N: 16,38.
Znalezione: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.
(18.25) 2-amino-3-brorno-6-[(N-fosfonoacetylo)amino]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C7H9N3O4PBr + 1,25HBr + 0,8EtOAc: C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Znalezione: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.
(18.26) 2-amino-3,5-dibromo-6-[(N-fosfonoacetylo)amino]pirydyna.
Analiza, obliczone dla C7H8N3O4PBr2 + HBr + 0,5EtOAc: C: 21,03; H: 2,55; N: 8,18.
Znalezione: C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.
(18.27) 2-amino-5-metylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład). Analiza, obliczone dla C6H9N2O5PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11.
Znalezione: C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.
(18.28) 2-amino-3,5-dietylu-6-[(N-fosfonoacetylo)amino]pirydyna.
Widmo masowe obliczone dla C11H18N3O4P + H: 288, znalezione 288.
(18.29) 2-amino-3,5-dibromo-6-{[N-(2,2-dibromo-2-fosfono)acetylo]amino}pirydyna.
Analiza, obliczone dla C7H6N3O4PBr4 + 0,5HBr + EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22.
Znalezione: C: 19,26; H: 2,29; N: 5,91.
(18.30) 2-amino-5-izopropylo-4-fosfonometoksykarbonyloksazol.
Analiza, obliczone dla C8H13N2O6P + 0,2HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99.
Znalezione: C: 34,47; H: 4,84; N: 9,83.
144
PL 205 184 B1 (18.31) 2-amino-5-[1-(2-cykloheksylometylo)etynylo]-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C14H19N2O5PS + 0,1HBr: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,64.
Znalezione: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.
(18.32) 2-amino-5-[1-(4-cyjano)butynylo]-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H10N3O5PS + 0,25HBr: C: 35,80; H: 3,08; N: 12,53.
Znalezione: C: 35,92; H: 2,99; N: 12,20.
(18.33) 2-amino-5-metylo-4-fosfonometoksykarbonyloksazol.
Analiza, obliczone dla C6H9N2O6P + 0,15HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28.
Znalezione: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.
(18.34) 2-amino-5-[1-(4-cyjano)butylo]-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H14N3O5PS: C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16.
Znalezione: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.
(18.35) 2-amino-5-pentylo-4-fosfonometoksykarbonyloksazol.
Analiza, obliczone dla C10H17N2O6P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59.
Znalezione: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.
(18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-fosfono)etoksykarbonylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H17N2O7PS: C: 37,50; H: 4,86; N: 7,95.
Znalezione: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
(18.37) Bromowodorek 2-amino-4-[(2-fosfono)etoksykarbonylo]tiazolu.
Analiza, obliczone dla C6H9N2O5PS + HBr: C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41.
Znalezione: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2-amino-5-butylo-4-fosfonometoksykarbonyloksazol.
Analiza, obliczone dla C9H15H2O6P: C: 38, 86; H: 5,43; N: 10,07.
Znalezione: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.
(18.39) 2-amino-5-[1-(1-okso-2,2-dimetylo)propylo]-4-fosfonometoksykarbonylotiazol.
Analiza, obliczone dla C10H15N2O6PS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69.
Znalezione: C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.
(18.40) 2-amino-5-propylo-4-fosfonometoksykarbonyloksazol.
Analiza, obliczone dla C8H13N2O6P + 0,35EtOAc + 0,05HBr: C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Znalezione: C: 37,69; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-amino-5-propylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 134°C (rozkład). Analiza, obliczone dla C8H13N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00.
Znalezione: C: 33, 90; H: 4,30; N: 9,61.
(18.42) 2-amino-5-pentylo-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 130°C (rozkład). Analiza, obliczone dla C10H17N2O5PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09.
Znalezione: C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-amino-5-bromo-4-fosfonometylotiokarbonylotiazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład). Analiza, obliczone dla C5H6N2O5PS2Br: C: 18,03; H: 1,82; N: 8,41.
Znalezione: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-amino-5-(2-furanylo)-4-fosfonometoksykarbonylotiazol. Temperatura topnienia 230°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H9N2O6PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21.
Znalezione: C: 35,78; H: 3,05; N: 8,11.
(18.45) 2-amino-5-etylo-4-fosfonometoksykarbonyloksazol. Temperatura topnienia 141°C (rozkład). Analiza, obliczone dla C7H11N2O6P: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20.
Znalezione: C: 33,79; H: 4,47; N: 11,09.
(18.46) 5-metylo-4-[(N-fosfonometylo)karbamoilo]imidazol.
Analiza, obliczone dla C6H10N3O4P: C: 32,89; H: 4,60; N: 19,18.
Znalezione: C: 33,04; H: 4,65; N: 18,84.
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie różnych diestrów fosfonianowych jako przedleków.
Zawiesinę 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w chlorku tionylu (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano
PL 205 184 B1
145 do suchej masy i powstałą żółtą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i potraktowano roztworem odpowiedniego alkoholu benzylowego (4 mmol) i pirydyny (2,5 mmol) w chlorku metylenu. Po wymieszaniu w temperaturze 25°C przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji i chromatografii otrzymując tytułowe związki. Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(19.1) 2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(4-piwaloiloksybenzylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C36H44NO8PS + 0,4H2O: C: 62,76; H: 6,55; N: 2,03.
Znalezione: C: 62,45; H: 5,44; N: 2,04.
(19.2) 2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoksybenzylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C34H36NO12PS + 0,8H2O: C: 56,09; H: 5,21; N: 1,92.
Znalezione: C: 55,90; H: 4,98; N: 1,94.
(19.3) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-bis(4-acetoksy-3-metoksybenzylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C32H36NO10PS: C: 58,44; H: 5,52; N: 2,13.
Znalezione: C: 58,16; H: 5,34; N: 2,13.
(19.4) 2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(4-acetoksy-3-metylobenzylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C32H36NO8PS: C: 61,43; H: 5,80; N: 2,24.
Znalezione: C: 61,34; H: 5,89; N: 2,25.
(19.5) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoksybenzylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C33H35N2O12PS: C: 55,46; H: 4,94; N: 3,92.
Znalezione: C: 55,06; H: 4,96; N: 3,79.
(19.6) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(4-acetoksybenzylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C29H31N2O8PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68.
Znalezione: C: 57,82; H: 4,83; N: 4,50.
Ten sposób jest także przydatny do wytwarzania estrów fosfonianowych fenylu jako przedleków i wytworzono nim następujące związki:
(19.7) 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-difenylofosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C24H24NO4PS + 0,1H2O: C: 63,31; H: 5,36; N: 3,08.
Znalezione: C: 63,22; H: 5,34; N: 3,14.
(19.63) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-difenylofosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 128 - 129°C.
Analiza, obliczone dla C23H23N2O4PS: C: 60,78; H: 5,10; N: 6,16.
Znalezione: C: 60, 68; H: 4,83; N: 6,17.
(19.64) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fenylofosfono)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C17H19N2O4PS: C: 53,96; H: 5,06; N: 7,40.
Znalezione: C: 53,81; H: 4,87; N: 7,41.
(19.65) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-bis(3-chlorofenylo)fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H21N2O4PSCI2 + 0,5H2O: C: 51,89; H: 4,17; N: 5,26.
Znalezione C: 51,55; H: 3,99; N: 5,22.
(19.67) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-bis(4-metoksyfenylo)fosfono)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C25H27N2O6PS + 0,5H2O: C: 57,35; H: 5,39; N: 5,35.
Znalezione C: 57,11; H: 5,36, N: 5,75.
Ten sposób jest także przydatny do wytwarzania pewnych zawierających tio estrów fosfonianowych jako przedleków i wytworzono nim następujące związki:
(19.8) 2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(2-metylokarbonylotioetylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C20H28NO6PS3: C: 47,51; H: 5,58; N: 2,77.
Znalezione: C: 47,32; H: 5,56; N: 2,77.
(19.9) 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-[5-bis(tiobenzoilometylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C28H28NO6PS3: C: 55,89; H: 4,69; N: 2,33.
Znalezione: C: 55,73; H: 4,72; N: 2,28.
Ten sposób jest także przydatny do wytwarzania cyklicznych estrów fosfonianowych (np. cyklicznych 1,3-propanodiolowych estrów fosfonianowych) jako przedleków przez sprzęganie kwasów fosfonowych z różnymi diolami (np. 1,3-propanodiolami, patrz przykład 21 syntezy pewnych 1,3-propanodioli) i wytworzono nim następujące związki:
(19.10) 5-izobutylo-2-metylo-4-(2-[5-(1-hydroksy-3,5-cykloheksylo)fosfono]furanylo}tiazol (podrzędny izomer).
Analiza, obliczone dla C18H24NO5PS + 0,33H2O: C: 53,60; H: 6,16; N: 3,47.
Znalezione: C: 53,75; H: 6,53; N: 3,45.
146
PL 205 184 B1 (19.11) 5-izobutylo-2-metylo-4-(2-[5-(1-hydroksy-3,5-cykloheksylo)fosfono]furanylo}tiazol (główny izomer).
Analiza, obliczone dla C18H24NO5PS: C: 54,40; H: 6,09; N: 3,52.
Znalezione: C: 54,4 4; H: 6,11; N: 3,63.
(19.12) 5-izobutylo-2-metylo-4-{2-[5-(2-hydroksymetylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C16H22NO5PS + 0,3CH2Cl2 + 0,5H2O: C: 48,24; H: 5,86; N: 3,45. Znalezione: C: 47,94; H: 5,59; N: 3,57.
(19.13) 5-izobutylo-2-metylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, (podrzędny izomer). Analiza, obliczone dla C21H24NO4PS + 0,25H2O: C: 59,77; H: 5,85; N: 3,32.
Znalezione: C: 59,76; H: 5,69; N: 3,38.
(19.14) 5-izobutylo-2-metylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazole, (główny izomer). Analiza, obliczone dla C21H24NO4PS + 0,5H2O: C; 59,14; H: 5,91; N: 3,28.
Znalezione: C: 59,27; H: 5,85; N: 3,38.
(19.15) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-[2-(metoksykarbonyloksymetylo)-propan-1,3-ylo]fosfono)furanylo]tiazol (podrzędny izomer). Temperatura topnienia 170 - 173°C.
Analiza, obliczone dla C17H23N2O7PS: C: 47,44; H: 5,39; N: 6,51.
Znalezione: C: 47,28; H: 5,27; N: 6,47.
(19.16) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-[2-(metoksykarbonyloksymetylo)-propano-1,3-ylo]fosfono)furanylo]tiazol (główny izomer).
Analiza, obliczone dla C17H23N2O7PS + 0,5H2O: C: 46,47; H: 5,51; N: 6,38.
Znalezione: C: 46,38; H: 5,29; N: 6,20.
(19.17) 5-izobutylo-2-metylo-4-{2-[5-(1-(4-pirydylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C20H23N2O4PS + 2H2O + 0,4CH2Cl2: C: 50,16; H: 5,74; N: 5,74. Znalezione: C: 50,36; H: 5,36; N: 5,80.
(19.18) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-{5-[1-(4-pirydylo)-propan-1,3-ylo]fosfono}furanylo)tiazol. Temperatura topnienia 101 - 106°C.
Analiza, obliczone dla C19H22N3O4PS + 0,75H2O: C: 52,71; H: 5,47; N: 9,71.
Znalezione: C: 52,59; H: 5,49; N: 9,65.
(19.20) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol (podrzędny izomer). Analiza, obliczone dla C20H23N2O4PS + 0,33HCl: C: 55, 80; H: 5,46; N: 6,51.
Znalezione: C: 55,95; H: 5,36; N: 6,46.
(19.21) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol (główny izomer). Analiza, obliczone dla C20H23N2O4PS + 0,33HCl: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51.
Znalezione: C: 55,77; H: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-amino-5-etylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol (mniej polarny izomer). Analiza, obliczone dla C18H19N2O4PS + 0,2HCl + 0,25H2O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Znalezione: C: 53,86; H: 4,70; N: 6,87.
(19.23) 2-amino-5-etylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol (bardziej polarny izomer). Analiza, obliczone dla C18H19N2O4PS + 0,2HCl + 0,25H2O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Znalezione: C: 53,92; H: 4,82; N: 6,92.
(19.24) 2-amino-5-etylo-4-{2-[5-(1-{4-pirydylo}-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C17H18N3O4PS + 0,1HCl + 0,5H2O: C: 50,54; H: 4,76; N: 10,40. Znalezione: C: 50,38; H: 4,53; N: 10,25.
(19.25) 2-metylo-4-{2-[5-(2-acetoksymetylopropano-1,3-diylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C14H16NO6PS + 0,5H2O: C: 45,90; H: 4,68; N: 3,82.
Znalezione C: 45,50; H: 4,55; N: 3,45.
(19.26) 2-metylo-4-(2-(5-[1-(4-pirydylo)propano-1,3-diylo]fosfono}furanylo)tiazol.
Analiza, obliczone dla C16H15N2O4PS + 0,75H2O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7,45.
Znalezione: C: 50,86; H: 4,72; N: 7,11.
(19.27) 2-amino-5-metylotio-4-(2-{5-[1-(4-pirydylo)propano-1,3-diylo]fosfono}furanylo)tiazol. Analiza, obliczone dla C16H16N3O4PS2 + 0,4HCl: C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91.
Znalezione: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3-bromofenylo)propano-1,3-diylo)fosfono]furanylo}tiazole, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PBrS: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63.
Znalezione: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33.
PL 205 184 B1
147 (19.29) 2-amino-5-metylotio-4-{2-[5-(1-(R)-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C17H17N2O4PS + HCl: C: 49,46; H: 4,39; N: 6,79.
Znalezione: C: 49,77; H: 4,13; N: 6,54.
(19.30) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3-bromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSBr+ 0,25HCl: C: 47,43; H: 4,43; N: 5,53.
Znalezione: C: 47,58; H: 4,16; N: 5,31.
(19.31) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(2-benzylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C21N25N2O4PS: C: 58,32; H: 5,83; N: 6,48.
Znalezione: C: 57,98; H: 5,65; N: 6,47.
(19.32) 2-amino-5-cykloproilo-4-{2-[5-(1-(4-pirydylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C18H18N3O4PS + 0,5H2O: C: 52,42; H: 4,64; N: 10,19.
Znalezione: C: 52,62; H: 4,51; N: 9,89.
(19.33) 2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(S)-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C21H24NO4PS: CŁ 60,42; H: 5,79; N: 3,36.
Znalezione: CŁ 60,10; H: 5,58; N: 3,32.
(19.34) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(S)-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Analiza, obliczone dla C21H24NO4PS + 0,33H2O: C: 59,57; H: 5,87; N: 3,31.
Znalezione: C: 59,45; H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) 2-azydo-5-etylo-4-(2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Analiza, obliczone dla C18H17N4O4PS + 0,25H2O + 0,1alkohol izoamylowy (C5H12O): C: 51,71;
H: 4,39; N: 13,04.
Znalezione: C: 51,80; H: 4,20; N: 12,78.
(19.36) 2-azydo-5-etylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer. Analiza, obliczone dla C18H17N4O4PS + 0,15alkohol izoamylowy (C5H12O): C: 52,42; H: 4,41; N: 13,04. Znalezione: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(1-naftylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C24H25N2O4PS: C: 61,53; H: 5,38; N: 5,98.
Znalezione: C: 61,40; H: 5,12; N: 6,11.
(19.38) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(2-bromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSBr + 0,1°C5H5N: C: 48,73; H: 4,49; N: 5,82.
Znalezione: C: 48,63; H: 4,26; N: 5,70.
(19.39) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(4-bromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63.
Znalezione: C: 48,23; H: 4,30; N: 5,77.
(19.40) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(4-bromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63.
Znalezione: C: 48,20; H: 4,63; N: 5,41.
(19.41) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(4-fluoro-3-bromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSBrF + 0,1°C5H5N: C: 47,06; H: 4,14; N: 5,62.
Znalezione: C: 47,00; H: 3,84; N: 5,48.
(19.42) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(4-fluoro-3-bromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSBrF: C: 46,61; H: 4,11; N: 5,44; P: 6,01.
Znalezione: C: 46,81; H: 4,23; N: 5,65; P: 5,65.
(19.43) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(4-trifluorometylofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C21H22N2O4PSF3 + 0,1H2O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74.
Znalezione: C: 51,54; H: 4,28; N: 5,46.
(19.44) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(4-trifluorometylofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer.
148
PL 205 184 B1
Analiza, obliczone dla C21H22N2O4PSF3 + 0,1H2O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74.
Znalezione: C: 51,48; H: 4,62; N: 5,81.
(19.45) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(3-chlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSCl + 0,5H2O: C: 52,01; H: 5,02; N: 6,06.
Znalezione: C: 52,10; H: 4,92; N: 5,82.
(19.46) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(3-chlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSCl + 0,25H2O: C: 52,52; H: 4,96; N: 6,12.
Znalezione: C: 52,70; H: 4,79; N: 5,91.
(19.47) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSCI2: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75.
Znalezione: C: 49,47; H: 4,60; N: 5,89.
(19.48) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSCI2: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75; Cl: 14,55.
Znalezione: C: 49,26; H: 4,36; N: 5,71; Cl: 14,66.
(19.49) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(2-(4-metoksybenzylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol. Temperatura topnienia 185 - 188°C.
Analiza, obliczone dla C22H27N2O5PS: C: 57,13; H: 5,88; N: 6,06.
Znalezione: C: 56,86; H: 5,71; N: 5,73.
(19.50) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(2-metanosulfonyloksymetylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C16H23N2O7PS2 + 0,2H2O: C: 42,32; H: 5,19; N: 6,17.
Znalezione: C: 42,15; H: 4,94; N: 5,95.
(19.51) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(2-azydometylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol. Temperatura topnienia 187 - 189°C.
Analiza, obliczone dla C15H20N5O4PS: C: 45,34; H: 5,07; N: 17,62.
Znalezione: C: 45,09; H: 4,82; N: 17,72.
(19.52) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(2-aminometylo-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C15H22N3O4PS + 0,3H2O + 0,1HCl: C: 47,36; H: 6,01; N: 11,04. Znalezione: C: 47,55; H: 5,62; N: 10,64.
(19.53) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(4-t-butylofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer. Temperatura topnienia 141 - 143°C.
Analiza, obliczone dla C24H31N2O4PS + 1,5HCl: C: 54,47; H: 6,19; N: 5,29.
Znalezione: C: 54,44; H: 5,85; N: 4,92.
(19.54) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(4-t-butylofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Temperatura topnienia 178°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C24H31N2O4PS + H2O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69.
Znalezione: C: 58,20; H: 6,31; N: 5,29.
(19.55) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(4-chlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Temperatura topnienia 102 - 104°C.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSCl + H2O + 0,2EtOAc: C: 51,14; H: 5,28; N: 5,73. Znalezione: C: 50, 86; H: 5,09; N: 5,34.
(19.56) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(2,4-dichlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Temperatura topnienia 173 - 174°C.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSCl: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75.
Znalezione: C: 4 9,55; H: 4,32; N: 5,46.
(19.57) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-difenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol. Temperatura topnienia 105 - 107°C.
Analiza, obliczone dla C26H27N2O4PS + 0,5H2O + 0,5HCl: C: 59,85; H: 5,51; N: 5,37.
Znalezione: C: 59,83; H: 5,18; N: 5,27.
(19.58) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(4-chlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer. Temperatura topnienia 102 - 104°C.
Analiza, obliczone dla C20H22N2O4PSCl: C: 53,04; H: 4,90; N: 6,19.
Znalezione: C: 52,80; H: 4,70; N: 6,07.
PL 205 184 B1
149 (19.59) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer. Temperatura topnienia 152 - 154°C.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSF2 + 0,5H2O + 0,3EtOAc: C: 51,98; H: 5,02; N: 5,72.
Znalezione: C: 51,67; H: 4,77; N: 5,42.
(19.60) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Temperatura topnienia 94 - 95°C.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSF2: C: 52,86; H: 4,66; N: 6,16.
Znalezione: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
(19.61) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer. Temperatura topnienia 113 - 115°C.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSBr2 + 0,3EtOAc: C: 42,25; H: 3,91; N: 4,65.
Znalezione: C: 42,52; H: 3,91; N: 4,96.
(19.62) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-(3,5-dibromofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, podrzędny izomer. Temperatura topnienia 209 - 210°C.
Analiza, obliczone dla C20H21N2O4PSBr2: C: 41,69; H: 3,67; N: 4,86.
Znalezione: C: 41,93; H: 3,71; N: 4,74.
(19.66) Dichlorowodorek 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3-pirydylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C19H22N3O4PS + 2HCl + 2H2O: C: 43,19; H: 5,34; N: 7,95.
Znalezione: C: 43,10; H: 5,25; N: 7,85.
(19.68) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-okso-1-fosfa-2,5,8-trioksa-3,4-benzo)cyklooctan-1-ylo]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C19H21N2O5PS + 0,75H2O: C: 52,59; H: 5,23; N: 6,46.
Znalezione: C: 52,38; H: 4,85; N: 6,08.
Korzystnie cykliczne estry fosfonianowe 1,3-propanodiolu wytworzono stosując warunki reakcji sprzęgania 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) jak następuje.
Zawiesinę 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w DMF:pirydynie (5:1, 10 ml) potraktowano DCC (2 mmol), następnie 3-(3,5-dichloro)fenylo-1,3-propanodiol (1,1 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Odparowanie, następnie kolumnowa chromatografia dała 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorofenylo)-1,3-propylo)fosfono]furanylo}tiazol, główny izomer.
(19,48) jako ciało stałe.
Ten sposób jest także przydatny do wytwarzania fosfonianów (5-podstawionego 2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylu i (5-podstawionego 2-tiokarbonylo-1,3-dioksolen-4-ylo)metylu jako przedleków przez sprzęganie kwasów fosfonowych z 5-metylo-4-hydroksymetylo-2-okso-1,3-dioksolenem i 5-metylo-4-hydroksymetylo-2-tiokarbonylo-1,3-dioksolenem (wytworzonym z 4,5-dimetylo-2-okso-1,3-dioksolenu, jak opisano w przykładzie 23). Następujący związek wytworzono stosując ten sposób.
(19.19) 2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-(bis(5-metylo-2-tiokso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylo)-fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C22H24NO8PS3: C: 47,39; H: 4,34; N: 2,51.
Znalezione: C: 47,42; H: 4,30; N: 2,52.
Alternatywnie, te związki można wytwarzać zgodnie z opisanymi procedurami (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241) w reakcji kwasów fosfonowych z 5-metylo-4-bromometylo-2-okso-1,3-dioksolenem w DMF w obecności wodorku sodu w temperaturze 25°C.
2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-bis(3-ftalidylo-2-etylo)fosfono]furanylo}tiazol wytwarza się także według powyżej opisanych procedur stosując 2-(3-ftalidylo)etanol, który wytworzono z kwasu ftalido-3-octowego w przykładzie 22.
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie diestrów fosfonianowych acyloksyalkilu i alkiloksykarbonyloksyalkilu jako przedleków.
Roztwór 2-metylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w acetonitrylu i N,N,N-diizopropyloetyloaminę (5 mmol) potraktowano jodkiem piwaloiloksymetylu (4 mmol) w temperaturze 0°C przez 24 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-metylo-4-[2-(5-dipiwaloiloksymetylofosfono)furanylo]tiazol (20.1).
Analiza, obliczone dla C20H28NO8PS: C: 50,59; H: 6,03; N: 2,65.
Znalezione: C: 50,73; H: 5,96; N: 2,96.
Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(20.2) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-(O-izobutyryloksymetylo-O-piwaloiloksymetylo)fosfono]furanylo} tiazol.
150
PL 205 184 B1
Analiza, obliczone dla C23H34NO8PS: C: 53,58; H: 6,65; N: 2,72.
Znalezione: C: 53,81; H: 6,83; N: 2,60.
(20.3) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-(dipiwaloiloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C24H36NO8PS: C: 54,43; H: 6,85; N: 2,64.
Znalezione: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55.
(20.4) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(dipiwaloiloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H35N2O8PS: C: 52,07; H: 6,65; N: 5,28.
Znalezione: C: 52,45; H: 6,78; N: 5,01.
(20.5) 2-bromo-5-izobutylo-4-{2-[5-(dipiwaloiloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H33NO8PSBr: C: 47,00; H: 5,75; N: 2,32.
Znalezione: C: 47,18; H: 5,46; N: 2,30.
Cykliczne estry fosfonianowe acyloksyalkilu można także wytwarzać w podobny sposób zgodnie z procedurą Farquhara (Farquhar, D. i in., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 655).
(20.13) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-benzoiloksypropano-1,3-diylo)fosfono]furanylo}tiazol, bardziej polarny izomer.
Widmo masowe obliczone dla C21H23N2O6PS + H: 463, znalezione 463.
(20.14) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-benzoiloksypropano-1,3-diylo)fosfono]furanylo}tiazol, mniej polarny izomer.
Widmo masowe obliczone dla C21H23N2O5PS + H: 463, znalezione 463.
Estry fosfonianowe alkiloksykarbonyloksyalkilu także wytworzono zgodnie z powyższymi procedurami z niewielkimi modyfikacjami opisanymi poniżej:
Roztwór 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w DMF potraktowano
N,N'-dicykloheksylo-4-morfolinokarboksamidyną (5 mmol) i jodkiem etylopropyloksykarbonyloksy-metylu (5 mmol), który wytworzono z chloromrówczanu chlorometylu zgodnie z opisaną procedurą (Nishimura i in. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 24 godziny i odparowanie, następnie chromatografia dała 2-metylo-5-izobutylo-4-{-2-[5-bis(etoksykarbonyloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol (20.6).
Analiza, obliczone dla C20H28NO10PS: C: 47,52; H: 5,58; N: 2,77.
Znalezione: C: 47,52; H: 5,67; N: 2,80.
Następujące związki wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(20.7) 2-metylo-5-izobutylo-4-{-2-[5-bis(izopropyloksykarbonyloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C22H32NO10PS: C: 49,53; H: 6,05; N: 2,63.
Znalezione: C: 49,58; H: 6,14; N: 2,75.
(20.8) 2-amino-5-izobutylo-4-(-2-[5-bis(fenoksykarbonyloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C27H27N2O10PS: C: 53,82; H: 4,52; N: 4,65.
Znalezione: C: 54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) 2-amino-5-izobutylo-4-{-2-[5-bis(etoksykarbonyloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C19H27N2O10PS: C: 45,06; H: 5,37; N: 5,53.
Znalezione: C: 45,11; H: 5,30; N: 5,43.
(20.10) 2-metylo-5-izobutylo-4-{-2-[5-bis(izopropylotiokarbonyloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C22H32NO8PS3 + 0,2EtOAc: C: 46,95; H: 5,81; N: 2,40.
Znalezione: C: 47,06; H: 5,86; N: 2,73.
(20.11) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(izopropyloksykarbonyloksymetylo)fosfono]furanylo}tiazol. Analiza, obliczone dla C21H31N2O10PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24.
Znalezione: C: 47,33; H: 5,66; N: 5,57.
(20.12) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-bis(benzoiloksymetylo)fosfono]furanylo)tiazol.
Analiza, obliczone dla C28H28NO8PS + 0,2CH2Cl2: C: 59,31; H: 5,40; N: 2,64.
Znalezione: C: 59,25; H: 5,27; N: 2,44.
(20.15) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-bis(1-(1-etoksykarbonyloksy)etylo)fosfono]furanylo}tiazol. Temperatura topnienia 76 - 78°C.
Analiza, obliczone dla C21H31N2O10PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,42.
Znalezione C: 48,06; H: 5,80; N: 5,16.
2-amino-5-izobutylo-4-[2-[5-bis(3-(5,6,7-trimetoksy)ftalidylo)fosfono]furanylo}tiazol także zsyntetyzowano według tej procedury stosując 3-bromo-5,6,7-trimetoksyftalid jako reagent alkilujący.
PL 205 184 B1
151
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie 3-(2-pirydylo)propano-1,3-diol.
Krok A. (J. Org. Chem., 1957, 22, 589) Roztwór 3-(2-pirydylo)propanolu w kwasie octowym potraktowano 30% nadtlenkiem wodoru w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w bezwodniku octowym i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 12 godzin. Odparowanie i chromatografia dała dioctan 3-(2-pirydylo)-1,3-propanodiolu.
Krok B. Roztwór dioctanu 3-(2-pirydylo)-1,3-propanodiolu (1 mmol) w metanolu-wodzie (3:1) potraktowano węglanem potasu (5 mmol) w temperaturze 25°C przez 3 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 3-(2-pirydylo)-1,3-propanodiol jako ciało stałe.
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie 3-(2-hydroksyetylo)ftalidu.
Roztwór kwasu ftalido-3-octowego (1 mmol) w THF potraktowano dimetylosiarczkiem borowodoru (1,5 mmol) w temperaturze 0°C przez godzinę i w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-(3-ftalidylo)etanol jako jasnożółty olej: Rf = 0,25, 50% EtOAc - heksan.
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie 5-metylo-4-hydroksymetylo-2-okso-1,3-dioksolenu.
Roztwór 4,5-dimetylo-2-okso-1,3-dioksolenu (1 mmol) i ditlenku selenu (2,5 mmol) w dioksanie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Odparowanie, ekstrakcja i chromatografia dała 5-metylo-4-hydroksymetylo-2-okso-1,3-dioksolen jako żółty olej. TLC: Rf = 0,5, 5% MeOH-dichlorometan.
Roztwór 5-metylo-4-hydroksymetylo-2-okso-1,3-dioksolenu (1 mmol) w DMF potraktowano t-butylodimetylosilanem (1,2 mmol) i imidazolem (2,2 mmol) w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Ekstrakcja i chromatografia dała 5-metylo-4-t-butylodimetylosililoksymetylo-2-okso-1,3-dioksolen.
Roztwór 5-metylo-4-t-butylodimetylosililoksymetylo-2-okso-1,3-dioksolenu (1 mmol) i reagent Lawessona (1,2 mmol) w toluenie ogrzewano do 120°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 5-metylo-4-t-butylodimetylosililoksymetylo-2-tio-1,3-dioksolen.
Roztwór 5-metylo-4-t-butylodimetylosililoksymetylo-2-tio-1,3-dioksolenu w metanolowym roztworze chlorowodoru mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 5-metylo-4-hydroksymetylo-2-tio-1,3-dioksolen.
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie diestru fosfonianowego hydroksyetylodisulfidyloetylu.
Zawiesinę 2-metylo-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w chlorku tionylu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowuje się do suchej masy i powstałą żółtą pozostałość traktuje się roztworem disiarczku 2-hydroksyetylu (4 mmol), pirydyny (2,5 mmol) w chlorku metylenu. Po mieszaniu w temperaturze 25°C przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji i chromatografii otrzymując dwa związki:
2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-bis(6'-hydroksy-3',4'-disulfido)heksylofosfono]furanylo}tiazol i
2-metylo-5-izobutylo-4-{2-[5-(3',4'-disulfido)nonacyklofosfono]furanylo}tiazol.
P r z y k ł a d 25
Wytwarzanie 3-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazoli
Krok A. Roztwór 5-(2-izobutylo-3-N,N-dimetyloamino)akryloilo-2-furanofosfonianu dietylu (1 mmol, wytworzony według Kroku A przykładu 17) w etanolu potraktowano hydrazyną (1,2 mmol) 80°C przez 12 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 4-izobutylo-3-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazol.
Krok B. 4-izobutylo-3-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 4-izobutylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazol (25.1). Temperatura topnienia 210 - 215°C.
Analiza, obliczone dla C11H15N2O4P: C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37.
Znalezione: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Krok C. 4-izobutylo-3-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazol poddano Krokowi A przykładu 11 otrzymując 1-metylo-4-izobutylo-3-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazol.
Krok D. 1-metylo-4-izobutylo-3-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 1-metylo-4-izobutylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazol (25.2).
Analiza, obliczone dla C12H17N2O4P + 0,85HBr + 0,75H2O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64.
Znalezione: C: 39,59; H: 5,30; N: 7,47.
152
PL 205 184 B1
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie 3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazoli
Krok A. Roztwór 5-dietylofosfono-2-furaldehydu (1 mmol) w etanolu potraktowano hydroksylaminą (1,1 mmol) i octanem sodu (2,2 mmol) w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała oksym 5-dietylofosfono-2-furaldehydu.
Roztwór oksymu 5-dietylofosfono-2-furaldehydu (1 mmol) w DMF potraktowano N-chlorosukcynimidem (1,1 mmol) w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja dała 5-dietylofosfono-2-chlorooksimidofuran.
Krok C. Roztwór 5-dietylofosfono-2-chlorooksimidofuranu (1 mmol) i propiolan etylu (5 mmol) w eterze dietylowym potraktowano metyloamina (2 mmol) w temperaturze 25°C przez 12 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 5-etoksykarbonylo-3-{2-(5-dietylofosfono)furanylo]izoksazol.
Krok D. 5-etoksykarbonylo-3-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]izoksazol poddano Krokowi A przykładu 9, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 5-karbamoilo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol (26.1). Temperatura topnienia 221 - 225°C.
Analiza, obliczone dla C8H7N2O6P + 0,25EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39.
Znalezione: C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.
Następujący związek wytworzono zgodnie z tą procedurą:
(26.2) 5-etoksykarbonylo-4-metylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol. Temperatura topnienia 150 - 152°C.
Analiza, obliczone dla C11H12NO7P + 0,25H2O + 0,15HBr: C: 41,57; H: 4,01; N: 4,41.
Znalezione: C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.
(26.3) 4,5-bis(etoksykarbonylo)-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol.
Analiza, obliczone dla C13H14NO9P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90.
Znalezione: C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.
(26.4) 5-amino-4-etoksykarbonylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol. Temperatura topnienia 190°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H11N2O7P + 0,25HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69.
Znalezione: C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(26.5) 4,5-bis(karbamoilo)-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol. Temperatura topnienia >220°C.
Analiza, obliczone dla C9H8N3O7P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95.
Znalezione: C: 35,67; H: 2,55; N: 13,62.
(26.6) 4-etoksykarbonylo-5-trifluorometylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol.
Analiza, obliczone dla C11H9F3NO7 + 0,25HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73.
Znalezione: C: 35,25; H: 2,34; N: 3,98.
(26.7) 5-amino-4-(2-furylo)-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol. Temperatura topnienia >220°C.
Analiza, obliczone dla C12H9N2O7P + 0,1AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41.
Znalezione: C: 4 5,10; H: 2,58; N: 8,73.
(26.8) 4-amino-5-cyjano-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol.
Analiza, obliczone dla C8H6N3O5P + 0,1H2O + 0,2HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39.
Znalezione: C: 35,34; H: 2,50; N: 15,08.
(26.9) 4-cyjano-5-fenylo-3-[2-(5-fosfono)furanylo]izoksazol.
Analiza, obliczone dla C14H9N2O5P + 0,15HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53.
Znalezione: C: 51,24; H: 3,09; N: 8,33.
P r z y k ł a d 27
Wytwarzanie 2-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazoli
Krok A. 5-tributylostannylo-2-furanofosfonian dietylu (14) i 2-bromo-4-etoksykarbonylotiazol poddano Krokowi A przykładu 6 otrzymując 4-etoksykarbonylo-2-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol.
Krok B. 4-etoksykarbonylo-2-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tiazol poddano Krokowi A przykładu 9, następnie Krokowi C przykładu 3 otrzymując 4-karbamoilo-2-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazol (27.1). Temperatura topnienia 239 - 240°C.
Analiza, obliczone dla C8H7N2O5PS + 0,2H2O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08.
Znalezione: C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84.
P r z y k ł a d 28
Wytwarzanie 4-(3,3-difluoro-3-fosfono-1-propylo)tiazoli
Krok A. Roztwór 3-(t-butylo-difenylosililoksy)-1-propanol (1 mmol) w chlorku metylenu (7 ml) potraktowano sproszkowanymi sitami molekularnymi (4 A, 0,5 równoważnika, wagowo) i chlorochromian
PL 205 184 B1
153 pirydyniowy (1,5 mmol) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozcieńczono eterem dietylowym (7 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 30 minut. Filtracja, odparowanie i chromatografia dała 3-(t-butylodifenylosililoksy)-1-propanal jako przejrzysty olej.
Krok B. Roztwór LDA (1,06 mmol) w THF potraktowano roztworem difluorometylofosfonianu dietylu (1 mmol) w temperaturze -78°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną potraktowano następnie roztworem THF 3-(t-butylodifenylosililoksy)-1-propanalu (1,07 mmol) i powstały roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez dalsze 4 godziny. Reakcję zatrzymano chlorotiomrówczanem fenylu (2,14 mmol) i mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji i chromatografii otrzymując 4-(t-butylodifenylosililoksy)-3-fenoksytiokarbonyloksy-2,2-difluorobutylofosfonian dietylu jako przejrzysty olej.
Krok C. Roztwór 4-(t-butylodifenylosililoksy)-3-fenoksytiokarbonyloksy-2,2-difluorobutylofosfonianu dietylu (1 mmol) w toluenie (1 ml) potraktowano wodorkiem tri-n-butylocyny (1,5 mmol) i AIBN (0,1 mmol) i powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano do refluksu przez 2 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 4-(t-butylodifenylosililoksy)-2,2-difluorobutylofosfonian dietylu jako przejrzysty olej.
Krok D. Roztwór 4-(t-butylodifenylosililoksy)-2,2-difluorobutylofosfonianu dietylu (1 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano kwasem chlorowodorowym (4 N, 4 mmol) w temperaturze 0°C i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 4-hydroksy-2,2-difluorobutylofosfonian dietylu jako przejrzysty olej.
Krok E. Roztwór otrzymanego 4-hydroksy-2,2-difluorobutylofosfonianu dietylu (1 mmol) w acetonie (10 ml) potraktowano reagentem Jonesa (10 mmol) w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zalano 2-propanolem (10 ml) i powstałą mieszaninę przesączono przez warstwę celitu. Odparowanie przesączu, następnie ekstrakcja dała 3-karboksylo-2,3-difluoropropylofosfonian dietylu jako olej.
Krok F. Roztwór 3-karboksylo-2,3-difluoropropylofosfonianu dietylu (1 mmol) w chlorku tionylu (3 ml) ogrzewano do refluksu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostał o ść rozpuszczono w eterze dietylowym (1 ml) i potraktowano eterowym roztworem diazometanu (10 mmol) w temperaturze 0°C przez 30 minut. Roztwór HBr w kwasie octowym (30%, 1 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w THF-EtOH (1:1,5 ml) i potraktowano tiomocznikiem (1 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 75°C przez godzinę. Odparowanie, następnie ekstrakcja i chromatografia dała 2-amino-4-[1-(3-dietylofosfono-3,3-difluoro)propylo]tiazol jako ciało stałe, które poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-amino-4-[1-(3-fosfono-3,3-difluoro)propylo]tiazol (28.1) jako ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C6H9N2O3PSF2 + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26.
Znalezione: C: 21,24; H: 3,25; N: 8,21.
Następujący związek wytworzono w podobny sposób:
2-amino-5-metylotio-4-[1-(3-fosfono-3,3-difluoro)propylo]tiazol (28.2). MS m/e 305 (M+H).
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie 2-metylotio-5-fosfonometylotio-1,3,4-tiadiazolu i 2-fosfonometylotiopirydyny
Krok A. Roztwór 2-metylotio-1,3,4-tiadiazole-5-tiolu (1 mmol) w THF (5 ml) potraktowano wodorkiem sodu (60%, 1,1 mmol) w temperaturze 0°C i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 0°C i potraktowano trifluorometanosulfonianem dietylofosfonometylu (1,1 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 12 godzin reakcję zatrzymano nasyconym chlorkiem amonu. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-metylotio-5-dietylofosfonometylotio-1,3,4-tiadiazol jako olej.
Krok B. 2-metylotio-5-dietylofosfonometylotio-1,3,4-tiadiazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-metylotio-5-fosfonometylotio-1,3,4-tiadiazol (29.1) jako żółte ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C4H7N2O3PSi + 0,2HBr: C: 17 50; H: 2,64; N: 10,21.
Znalezione: C: 17,64; H: 2,56; N: 10,00.
Alternatywnie, podstawione fosfonometylotio związki heteroaromatyczne wytwarza się stosując następujący sposób, na przykładzie syntezy 2-fosfonometylotiopirydyny:
Krok C. Roztwór disiarczku 2,2'-dipirydylu (1 mmol) w THF potraktowano tri-n-butylofosfiną (1 mmol) i hydroksymetylofosfonianem dietylu w temperaturze 0°C. Powstały roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-dietylofosfonometylotiopirydynę jako żółty olej.
154
PL 205 184 B1
Krok D. 2-dietylofosfonometylotiopirydynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-fosfonometylotiopirydynę (29.2) jako żółte ciało stałe.
Analiza, obliczone dla C5H3NO3PS + 0,62HBr: C: 28, 22; H: 3,40; N: 5,49.
Znalezione: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
P r z y k ł a d 30
Wytwarzanie 2-[(2-fosfono)etynylo]pirydyny
Krok A. Roztwór 2-etynylopirydyny (1 mmol) w THF (5 ml) potraktowano LDA (1,2 mmol) w temperaturze 0°C przez 40 minut. Chlorofosforan dietylu (1,2 mmol) dodano do mieszaniny reakcyjnej i powstał y roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcj ę zatrzymano nasyconym chlorkiem amonu, następnie ekstrakcja i chromatografia dała 2-[(2-dietylofosfono)etynylo]pirydynę jako żółty olej.
Krok B. 2-[(2-dietylofosfono)etynylo]pirydynę poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 2-[1-(2-fosfono)etynylo]pirydynę (30.1) jako brunatne ciało stałe. Temperatura topnienia 160°C (rozkład). MS m/e 184 (M + H).
P r z y k ł a d 31
A. Wytwarzanie różnych fosforamidów jako przedleków
Krok A. Roztwór dichlorowodorku 2-metylo-5-izopropylo-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazolu (wytworzonego jak w przykładzie 19) (1 mmol) w dichlorometanie (5 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano roztworem alkoholu benzylowego (0,9 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) i pirydynie (0,3 ml). Powstały roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i następnie dodano roztwór amoniaku (nadmiar) w THF. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii otrzymując 2-metylo-5-izopropylo-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanylo]tiazol (31.1) jako żółtą twardą żywicę i 2-metylo-5-izopropylo-4-[2-(5-fosforodiamido)furanylo]tiazol (31,2) jako żółtą twardą żywicę.
(31.1) 2-metylo-5-izopropylo-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanylo]tiazol: MS m/e 299 (M-H).
(31.2) 2-metylo-5-izopropylo-4-[2-(5-fosforodiamido)furanylo]tiazol: MS m/e 298 (M-H).
Alternatywnie, innego sposobu użyto dla wytwarzania innych fosforamidów, jak przedstawiono w nastę pują cych procedurach:
Krok B. Zawiesinę dichlorowodorku 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosfono)furanylo]tiazole (wytworzonego jak w przykładzie 19) (1 mmol) w dichlorometanie (5 ml) ochłodzono do 0°C i amoniak (nadmiar) barbotowano przez mieszaninę przez 10 minut. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin mieszaninę odparowano do suchej masy i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii otrzymując 2-amino-5-metylotio-4-[2-(5-fosforodiamido)furanylo]tiazol (31.3) jako pianę.
Analiza, obliczone dla C8H11N4O2PS2 + 1,5HCl + 0,2EtOH: C: 28, 48; H: 3,90; N: 15,82.
Znalezione: C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.
Następujące związki wytworzono zgodnie z powyżej opisanymi procedurami lub w pewnych przypadkach niewielkimi modyfikacjami tych procedur:
(31.4) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanylo]tiazol. Temperatura topnienia 77 - 81°C.
Analiza, obliczone dla C11H16N3O3PS + H2O + 0,8Et3N: C: 47,41; H: 7,55; N: 13,30.
Znalezione: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fosforodiamido)furanylo]tiazol.
Analiza, obliczone dla C11H17N4O2PS + 0,5H2O + 0,75HCl: C: 39,24; H: 5,61; N: 16,64.
Znalezione: C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.
(31.28) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(N,N'-diizobutylo)fosforodiamido]furanylo)tiazol. Temperatura topnienia 182 - 183°C.
Analiza, obliczone dla C19H33N4O2PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58.
Znalezione: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.
(31.29) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-bis(etoksykarbonylo)-1-propylo)fosforo)diamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C29H45N4O10PS: C: 51,78: H: 6,74; N: 8,33.
Znalezione: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(31.30) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(N,N'-(1-benzyloksykarbonylo)-1-etylo)fosforodiamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C31H37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97.
Znalezione C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
PL 205 184 B1
155 (31.31) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-bis(2-metoksykarbonylo-1-azyrydynylo)fosforodiamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C19H25N4O6PS + 0,3CH2Cl2: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34.
Znalezione: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(31.39) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-etoksykarbonylo)propylo)fosforodiamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H37N4O6PS + 0,6EtOAc + 0,1CH2Cl2: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50.
Znalezione: C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.
Monofenylo-monofosfonamidowe pochodne związków o wzorze I można także wytwarzać zgodnie z powyżej opisanymi procedurami:
Krok C. Roztwór 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-difenylofosfono)furanylo]tiazolu (wytworzony zgodnie z procedurą z przykładu 19) (1 mmol) w acetonitrylu (9 ml) i wodzie (4 ml) potraktowano wodorotlenkiem litu (1 N, 1,5 mmol) w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Roztwór reakcyjny odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml), ochłodzono do 0°C i pH roztworu ustawiono na 4 dodając 6 N HCl. Powstałe białe ciało stałe odsączono otrzymując 2-amino-5-izo-butylo-4-[2-(5-fenylofosfono)furanylo]tiazol (19.64).
Krok D. Zawiesinę 2-amino-5-izobutylo-4-[2-(5-fenylofosfono)furanylo]tiazolu (1 mmol) w chlorku tionylu (3 ml) ogrzewano do refluksu przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) i powstały roztwór dodano do roztworu chlorowodorku estru metylowego L-alaniny (1,2 mmol) w pirydynie (0,8 ml) i dichlorometanie (3 ml) w temperaturze 0°C. Powstały roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-metoksykarbonylo)etylo)fosfonamido]furanylo}tiazol (31,6) jako olej.
Analiza, obliczone dla C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07.
Znalezione: C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.
Następujące związki wytworzono zgodnie z powyżej opisanymi procedurami:
(31.7) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(O-fenylofosfonamido)]furanylo}tiazol. Temperatura topnienia 205°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C17H20N3O3PS + 0,3H2O + 0,3HCl; C: 51,86; H: 5,35; N: 10,67.
Znalezione: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.
(31.8) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-etoksykarbonylometylo)fosfonamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07.
Znalezione: C: 54, 78; H: 5,83; N: 8,67.
(31.9) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-izobutylo)fosfonamido]furanylo}tiazol. Temperatura topnienia 151 - 152°C.
Analiza, obliczone dla C21H28N3O3PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69.
Znalezione: C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.
(31.18) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-(1-etoksykarbonylo-2-fenylo)etylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C28H32N3O5PS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,59.
Znalezione: C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.
(31.19) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-(1-etoksykarbonylo-2-metylo)propylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55.
Znalezione: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-(1,3-bis-(etoksykarbonylo)propylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C26H34N3O7PS + 0,2CH2Cl2: C: 54,20; H: 5,97; N: 7,24.
Znalezione C: 54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-(3-chlorofenylo)-N-(1-(1-metoksykarbonylo)etylo)propylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C21H25N3O5PSCI: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44.
Znalezione: C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.
(31.22) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-(4-chlorofenylo)-N-(1-(1-metoksykarbonylo)etylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
156
PL 205 184 B1
Analiza, obliczone dla C21H25N3O5PSCI + 1HCl+ 0,2H2O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81.
Znalezione: C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36.
(31.23) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-(1-bis-(etoksykarbonylo)metylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C24H30N3O7PS: C: 53, 83; H: 5,65; N: 7,85.
Znalezione: C: 53,54; H: 5,63; N: 7,77 (31.24) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(1-morfolinylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C21H26N3O4PS: C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39.
Znalezione: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.
(31.25) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(O-fenylo-N-(1-(1-benzyloksykarbonylo)etylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C27H30N3O5PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79.
Znalezione: C: 59, 80; H: 5,23; N: 7,53.
(31.32) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-benzyloksykarbonylometylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C26H28N3O5PS: C: 59,42; H: 5,37; N: 8,00.
Znalezione: C: 59,60; H: 5,05; N: 7,91.
(31.36) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-(4-metoksyfenylo)-N-(1-(1-metoksykarbonylo)etylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C22H28N3O6PS + 0,1CHCl3 + 0,1MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52.
Znalezione: C: 52,77; H: 5,23: N: 8,87.
(31.37) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-2-metoksykarbonylo)propylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C22H28N3O5PS + 0,6H2O: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60.
Znalezione: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.
(31.38) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(O-fenylo-N-(2-(1-etoksykarbonylo)propylo)fosfonamido)]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55.
Znalezione: C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.
Reakcję dichlorofosfonianu z 1-amino-3-propanolem w obecności odpowiedniej zasady (np. pirydyny, trietyloaminy) można także stosować dla wytwarzania cyklicznych fosforoamidanów jako przedleków fosfonianów. Następujące związki wytworzono w ten sposób:
(31.10) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C21H25N2O3PS + 0,25H2O + 0,1HCl: C: 59,40; H: 6,08; N: 6,60.
Znalezione: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.
(31.11) 2-metylo-5-izobutylo-4-(2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C21H25N2O3PS + 0,25H2O; C: 59,91; H: 6,11; N: 6,65,
Znalezione: C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.
(31.12) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol, główny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H24N3O3PS + 0,25H2O + 0,1°CH2Cl2: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57.
Znalezione: C: 55,03; H: 5,42; N: 9,37.
(31.13) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol, podrzędny izomer.
Analiza, obliczone dla C20H24N3O3PS + 0,15°CH2Cl2: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77.
Znalezione: C: 56,36; H: 5,46; N: 9,59.
(31.14) 2-amino-5-metylotio-4-{2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol, mniej polarny izomer.
Analiza, obliczone dla C17H18N3O3PS2 + 0,4HCl: C: 48,38; H: 4,39; N: 9,96.
Znalezione: C: 48,47; H: 4,21; N: 9,96.
(31.15) 2-amino-5-metylotio-4-(2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol, bardziej polarny izomer.
Analiza, obliczone dla C17H18N3O3PS2: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31.
Znalezione: C: 49,84; H: 4,19; N: 10,13.
(31.16) 2-amino-5-metylotio-4-{2-[5-(N-metylo-1-fenylo-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol.
PL 205 184 B1
157
Analiza, obliczone dla C18H20N3O3PS2 + 0,25HCl: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76.
Znalezione: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
(31.17) 2-amino-5-metylotio-4-(2-[5-(1-fenylo-1,3-propylo)-N-acetylofosfonamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C22H26N3O4PS + 1,25H2O: C: 54,82; H: 5,96; N: 8,72.
Znalezione: C: 55, 09; H: 5,99; N: 8,39.
(31.26) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-okso-1-fosfa-2-oksa-7-aza-3,4-benocykloheptan-1-ylo)]furanylo}tiazol, główny izomer. Temperatura topnienia 233 - 234°C.
Analiza, obliczone dla C21H24N3O5PS + 0,2°CHCl2: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66.
Znalezione C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.
(31.27) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(1-okso-1-fosfa-2-oksa-7-aza-3,4-benocykloheptan-1-ylo)]furanylo}tiazol, podrzędny izomer. Widmo masowe obliczone dla C21H24N3O5PS + H: 462, Znalezione 462.
(31.34) 2-amino-5-izobutylo-4-(2-[5-(3-(3,5-dichlorofenylo)-1,3-propylo)fosfonamido]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C20H22N3O3PSCl2: C: 49,39; H: 4,56; N: 8,64.
Znalezione: C: 49,04; H: 4,51; N: 8,37.
(31.35) 2-amino-5-izobutylo-4-{2-[5-(4,5-benzo-1-okso-1-fosfa-2-oksa-6-aza)cykloheksan-1-ylo]furanylo}tiazol.
Analiza, obliczone dla C18H20N3O3PS + 0,7H2O: C: 53,78; H: 5,37; N: 10,45.
Znalezione C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.
P r z y k ł a d 32
Wytwarzanie 5-[2-(5-fosfono)furanylo]tetrazolu.
Krok A. Do mieszaniny tetrazolu (1 mmol) i sproszkowanego K2CO3 (1,5 mmol) w 1 ml DMF ochłodzonego do 0°C dodano eter benzylowo-chlorometylowy (1,2 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i następnie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą i eterem. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-benzyloksymetylotetrazol jako bezbarwny olej.
Krok B. Do roztworu 2-benzyloksymetylotetrazolu (1 mmol) i TMEDA (2 mmol) w 3 ml eteru dietylowego w temperaturze -78°C dodano n-BuLi w heksanach (1 mmol). Pozostawiono go z mieszaniem przez 5 minut w temperaturze -78°C i następnie dodano do ochłodzonego (-78°C) roztworu (n-Bu)3SnCl (1 mmol) w 2 ml eteru dietylowego. Po wymieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut rozcieńczono go wodą i eterem dietylowym. Ekstrakcja i chromatografia dała 2-benzyloksymetylo-5-(tributylostannylo)tetrazol jako bezbarwny olej.
Krok C. Mieszaninę 5-jodo-2-dietylofosfonofuranu (1 mmol), 2-benzyloksymetylo-5-(tributylostannylo)tetrazolu (1,05 mmol), tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,03 mmol) i jodku miedzi(I) (0,07 mmol) w 3 ml toluenu poddano refluksowi w temperaturze 110°C przez 20 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 2-benzyloksymetylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazol jako olej.
Krok D. Mieszaninę 2-benzyloksymetylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazolu (1 mmol) i 6 M HCl (1 ml) w 10 ml etanolu ogrzewano w temperaturze 70°C przez 20 godzin i następnie rozpuszczalnik zatężono przez odparowanie, zalkalizowano 1 N NaOH i ekstrahowano EtOAc. Warstwę wodną zakwaszono i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc odparowano otrzymując 5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazol jako ciało stałe, które poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 5-[2-(5-fosfono)furanylo]tetrazol (32.1) jako ciało stałe: temperatura topnienia 186 - 188°C.
Analiza, obliczone dla C5H5N4O4P + 1,5H2O: C: 24,70; H: 3,32; N: 23,05.
Znalezione: C: 24,57; H: 2,57; N: 23,05.
Krok E.
Krok 1. Mieszaninę 5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazolu (1 mmol), 1-jodo-2-metylopropanu (2 mmol) i sproszkowanego K2CO3 (2 mmol) w 5 ml DMF mieszano w temperaturze 80°C przez 48 godzin i następnie rozcieńczono CH2CI2 i wodą i warstwy oddzielono. Warstwę CH2CI2 odparowano i połączono z produktem następnej reakcji do chromatografii.
Krok 2. Warstwę wodną z Kroku 1 zakwaszono i ekstrahowano EtOAc. Ten ekstrakt odparowano i pozostałość ogrzewano w temperaturze 80°C w 2 ml SOCl2 przez 3 godziny, a następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml CH2CI2 i dodano 0,3 ml NEt i 0,5 ml EtOH. Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 i wodą. Ten organiczny ekstrakt połączono z otrzymanym w Kroku 1 i chromatografia dała 1-izobutylo-5-[2-(5dietylofosfono)furanylo]tetrazol i 2-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazol, każdy jako olej.
Krok 3. 1-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazol poddano Krokowi C przykładu 3 otrzymując 1-izobutylo-5-[2-(5-fosfono)furanylo]tetrazol (32.2) jako ciało stałe: temperatura topnienia 200 - 202°C.
158
PL 205 184 B1
Analiza, obliczone dla C9H13N4O4P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58.
Znalezione: C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
Krok F. Mieszaninę 2-izobutylo-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]tetrazolu (1 mmol) i TMSBr (10 mmol) w 10 ml CH2Cl2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10:1 CH3CN:woda, rozpuszczalnik odparowano i pozostał o ść wytr ą cono z acetonu dodają c dicykloheksyloaminę (2 mmol), otrzymując sól N,N-dicykloheksyloamoniową 2-izobutylo-5-[2-(5-fosfono)furanylo]tetrazolu (32.3) jako ciało stałe: temperatura topnienia 226 - 228°C.
Analiza, obliczone dla C9H43N4O4P + C12H23N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15,44.
Znalezione: C: 55,55; H: 8,03; N: 15,07.
P r z y k ł a d 33
Wielkoskalowa synteza różnych podstawionych 2-(5-fosfono)furanylem związków heteroaromatycznych.
Krok A. Różne podstawione 2-(5-dietylofosfono)furanylem heteroaromatyczne związki wytworzono w podobny sposób jak w Kroku B przykładu 15 i pewne z tych związków użyto do wysokowydajnej syntezy związków wymienionych w tablicy 33.1 i tablicy 33.2.
Krok B. Mieszaninę 2-chloro-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydyny (0,01 mmol) i TMSBr (0,1 ml) w CH2Cl2 (0,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i następnie odparowano i rozcień czono 0,5 ml mieszaniny 9:1°CH3CN:woda. Odparowanie dało 2-chloro-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydynę.
Krok C. Mieszaninę 2-chloro-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydyny (0,01 mmol) i roztworu świeżo wytworzonego propanolanu sodu w propanolu (0,25M, 0,4 ml) pozostawiono w temperaturze 85°C na 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano Krokowi B przykładu 33 otrzymując 2-propyloksy-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydynę.
Krok D. Mieszaninę 2-chloro-6-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirydyny (0,01 mmol) i 1-metylopiperazyny (0,2 ml) w glikolu etylenowym (0,2 ml) ogrzewano w temperaturze 145°C przez 24 godziny. Mieszaninę następnie rozcieńczono 0,5 ml CH3CN i 0,1 ml wody i następnie dodano 150 mg mrówczanowej żywicy Dowex 12-100. Po mieszaniu tej mieszaniny przez 30 minut przesączono ją i ż ywicę przemyto DMF (210 minut), CH3CN (210 min) i nastę pnie mieszanin ą 9:1 CH3CN:woda (110 minut). Na koniec żywicę mieszano z mieszaniną 9:1 TFA:woda przez 30 minut, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość otrzymaną poddano Krokowi B przykładu otrzymując 2-[1-(4-metylo)piperazynylo]-6-[2-(5-fosfono)furanylo]pirydyny.
Krok E. Mieszaninę 3-chloro-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazyny (0,01 mmol), 5-tributylostannylotiofenu (0,04 mmol), Pd(PPh3)4 (0,001 mmol) i Cul (0,002 mmol) w dioksanie (0,5 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 16 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Powstałą pozostałość i TMSBr (0,1 ml) w 0,5 ml CH2CI2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i następnie odparowano i rozcieńczono 0,5 ml mieszaniny 9:1 CH3CN:woda. Do tego roztworu dodano 150 mg mrówczanowej żywicy Dowex 12-100 i po wymieszaniu przez 30 minut przesączono i żywicę przemyto DMF (210 minut), CH3CN (210 min) i następnie mieszaniną 9:1 CH3CN:woda (110 minut). Na koniec żywicę mieszano z mieszaniną 9:1 TFA:woda przez 30 minut, przesączono i przesącz odparowano otrzymując 3-(2-tienylo)-5-[2-(5-fosfono)fumarylo]pirazynę.
Krok F. Mieszaninę 3-chloro-5-[2-(5-dietylofosfono)furanylo]pirazyny (0,01 mmol), 1-heksynu (0,04 mmol), diizopropyloetyloaminy (0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (0,001 mmol) i Cul (0,002 mmol) w dioksanie (0,5 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 16 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Powstałą pozostałość poddano Krokowi B otrzymując-3-(1-heksyn-1-ylo)-5-[2-(5-fosfono)furanylo]pirazynę.
Wytwarzanie żywicy karboksymetylofosfonianowej
Krok G. Roztwór fosfonooctanu trimetylu (30,9 mmol), 2-(trimetylosililo)etanolu (10,4 mmol) i DMAP (3,1 mmol) w toluenie (25 ml) poddano refluksowi przez 48 godzin pod N2. Po ochł odzeniu roztwór rozcieńczono EtOAc i przemyto 1 N HCl, następnie wodą. Organiczny roztwór osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Pozostałość potraktowano Lil (10,4 mmol) w 2-butanonie (30 ml) i poddawano refluksowi przez noc pod N2. Roztwór rozcieńczono EtOAc, przemyto 1 N HCl, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując zabezpieczony SEM karboksymonometylofosfonian jako bezbarwny olej.
Krok H. Hydroksymetylopolistyren (2,35 mmol) przygotowano do sprzęgania przez połączenie z bezwodnym THF (40 ml), ostrożnie wytrząsając przez 20 minut i następnie usuwając nadmiar rozpuszczalnika rurką. Tę procedurę powtarzano 3 razy. Spęczniałą żywicę umieszczono następnie w zawiesinie w THF (40 ml) i DIPEA (21,2 mmol). Do tej mieszaniny dodano, rurką, roztwór zabezpieczonego SEM
PL 205 184 B1
159 karboksymonometylofosfonianu (wytworzonego w Kroku G) (7,1 mmol), DIAD (7,1 mmol) i tris(4-chlorofenylo)fosfiny (7,1 mmol) w THF (15 ml), które mieszano przez 15 minut przed dodaniem. Po wytrząsaniu mieszaniny przez noc pod warstwą N2 żywicę przesączono, przepłukano THF (3 x 40 ml), DMF (3 x 40 ml) i THF ponownie (3 x 40 ml) po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,8 g sprzężonej fosfonianem żywicy.
Krok I. Do sprzężonej fosfonianem żywicy (2,41 mmol) w THF (100 ml) dodano 1M TBAF w roztworze THF (12 ml). Mieszaninę wytrząsano przez noc i przesączono, i żywicę przepłukano THF (3 x 40 ml) otrzymując żądaną karboksymetylofosfonian żywicy jako sól tetrabutyloamoniową.
Sprzęganie karboksymetylofosfonianowej żywicy z heteroaromatyczną aminą
Krok J. W 2 ml dołku heteroaromatyczną aminę (0,14 mmol), żywicę (0,014 mmol), PyBOP (0,14 mmol) i TEA (0,36 mmol) w DMF (1,45 ml) połączono i wytrząsano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Potraktowaną żywicę przesączono następnie, przemyto DMF (3x) i CH2CI2 (3x). Wydzieloną żywicę zawieszono ponownie w CH2CI2 (900 l), połączono TMSBr (100 l) i mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono, żywicę przemyto bezwodnym CH2CI2 (500 l) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do wydzielonej pozostałości dodano roztwór CH3CN/H2O (9:1, 300 l). Po wytrząsaniu przez 30 minut rozpuszczalniki usunięto otrzymując żądane [{N-(fosfono)acetylo]amino}podstawione heteroaromatyczne analogi. Związki 33.97 - 33.119 i 33.146 - 33.164 zsyntetyzowano zgodnie z tymi procedurami i wymieniono w tablicy 33.1 i 33.2.
Wytwarzanie aminometylofosfonianowej żywicy
Krok K. Do roztworu ftalimidometylofosfonianu dimetylu (37 mmol) w 2-butanonie (150 ml) dodano Lil (38,9 mmol). Po refluksie przez noc pod N2 roztwór rozcieńczono EtOAc, przemyto 1 N HCl, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ftalimidometylofosfonian monometylu jako białe ciało stałe.
Krok L. Jak opisano powyżej w Kroku H, ftalimidometylofosfonian monometylu sprzężono z hydroksymetylopolistyrenem otrzymując sprzężony z żywicą ftalimidometylofosfonianowy monoester metylowy.
Krok M. Do sprzężonego z żywicą ftalimidometylofosfonianowego monoestru metylowego (6,8 mmol) w DMF (7 ml) dodano bezwodną hydrazynę (3 ml). Po wytrząsaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny żywicę przesączono, przepłukano DMF (3 x 10 ml), CH2CI3 (3 x 10 ml) i następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 832 mg żądanego sprzężonego z żywicą aminometylofosfonianowego monoestru metylowego.
Sprzęganie różnych heteroaromatycznych kwasów karboksylowych do sprzężonego z żywicą aminometylofosfonianowego monoestru metylowego.
Krok N. W 2 ml dołku heteroaromatyczny kwas karboksylowy (0,2 mmol), żywicę (0,02 mmol), EDC (0,2 mmol) i HOBT (0,2 mmol) w DMF (0,5 ml) połączono i wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potraktowaną żywicę przesączono następnie, przemyto DMF (3x) i CH2CI2 (3x). Wydzieloną żywicę umieszczono w zawiesinie w CH2CI2 (500 l), połączono z TMSBr (50 l) i mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono, żywicę przemyto bezwodnym CH2CI2 (500 l) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do wydzielonej pozostałości dodano roztwór CH3CN/H2O (9:1, 300 l). Po wytrząsaniu przez 30 minut rozpuszczalniki odparowano otrzymując żądane podstawione (N-fosfonometylo)karbamoilem heteroaromatyczne analogi. Związki 33.120-33.145 zsyntetyzowano zgodnie z tymi procedurami i wymieniono w tablicy 33.2.
Następujące związki wytworzono zgodnie z pewnymi lub wszystkimi z powyżej opisanych procedur. Te związki scharakteryzowano metodą HPLC (jak opisano poniżej) i spektroskopii masowej (APCI, jon ujemny) i te właściwości wymieniono w tablicy 33.1 i 33.2.
HPLC prowadzono stosując kolumnę YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm średnicy wewnętrznej, S-5 μm, 120 A z zestawem detektorów UV na 280 nm.
Program elucji HPLC: przepływ 1,5 ml/minutę
Czas (min) % acetonitrylu (A) % buforua (B)
0 10 90
7,5 90 10
12,4 90 10
12,5 10 90
15 10 90
Bufor = 95:5:0,1 woda:metanol:kwas octowy
160
PL 205 184 B1
T a b l i c a 33.1
Αν-Ν ίΐ Tj ^_x_P(0H)2
Przykład syntezy nr A B X Y' HPLC Rt (min.) Znalezione M-1
33.146 H Br NHC(O)CH2 S 6,58 299/301
33.147 H Ph NHC(O)CH2 S 6,57 297
33.148 Ph H NHC(O)CH2 S 6,06 297
33.149 Ph Et NHC(O)CH2 O 309
33.150 H H NHC(O)CH2 S 4,22 221
33.151 adamantyl Me NHC(O)CH2 S 6,59 369
33.152 Bu-t Br NHC(O)CH2 S 6,62 355/357
33.153 H Ph(4-Br) NHC(O)CH2 S 6,62 375/377
-N θ Υ’-'Χ II 1 p—X —P(OH)2 B
Przykład syntezy nr A* B* X Y' HPLC Rt (min.) Znalezione M-1
33.154 H H NHC(O)CH2 O 6,68 205
33.155 brak NH2 NHC(O)CH2 O 6,6 221
33.156 NHMe brak NHC(O)CH2 S 3,82 251
33.157 Me H NHC(O)CH2 NH
33.158 H H NHC(O)CH2 NH
33.159 OH H NHC(O)CH2 NH
33.160 Bu-t H NHC(P)CH2 O 6,62 261
33.161 brak 3-pirydyl NHC(O)CH2 O 6,58 283
33.162 CH2Ph(2,6-dichloro) brak NHC(O)CH2 O
34.163 Br brak furano-2,5-diyl NH 4,46 292/294
34.164 Br brak furano-2,5-diyl S 5,96 309/311
*gdy A lub B nie występuje, to odpowiednia G oznacza N.
PL 205 184 B1
161
T a b l i c a 33.2
0
A N X H % γ P(°H)2
-S E G 1 D %
Przykład syntezy nr A* B* X D* E* HPLC Rt (min.) Znalezione M-1
1 2 3 4 5 6 7 8
33.1 NH2 Cl furano-2,5-diyl Me brak 11,061 288
33.2 H OC(O)(Ph- -2,6-dichloro) furano-2,5-diyl H H 3,99 413
33.3 OMe H furano-2,5-diyl CH2OH H 8,34 284
33.4 OMe H furano-2,5-diyl C(O)NH2 H 8,23 297
33.5 OMe H furano-2,5-diyl CO2H H 9,54 298
33.6 OH H furano-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 3,91 351
33.7 OMe H furano-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 9,14 365
33.8 brak H furano-2,5-diyl H OMe 9,72 255
33.9 brak H furano-2,5-diyl H OH 4,52 241
33.10 OH H furano-2,5-diyl Me brak 3,79 255
33.11 OMe H furano-2,5-diyl Me brak 6,44 269
33.12 NH2 brak furano-2,5-diyl OH H 3,96 256
33.13 NH2 brak furano-2,5-diyl OMe H 8,02 270
33.14 H OMe furano-2,5-diyl brak H 7,22 255
33.15 H OH furano-2,5-diyl brak H 4,82 241
33.16 OMe H furano-2,5-diyl brak H 7,48 255
33.17 O Et H furano-2,5-diyl H H 9,72 268
33.18 O Et H furano-2,5-diyl CH2OH H 5,26 298
33.19 brak H furano-2,5-diyl Me O Et 7,80 283
33.20 brak H furano-2,5-diyl Me OH 3,80 255
33.21 OH H furano-2,5-diyl Me brak 3,77 255
33.22 O Et H furano-2,5-diyl Me brak 7,33 283
33.23 NH2 brak furano-2,5-diyl OH H 3,94 256
33.24 NH2 brak furano-2,5-diyl O Et H 5,66 284
33.25 NH2 H furano-2,5-diyl O Et brak 5,90 284
33.26 NH2 H furano-2,5-diyl OH brak 3,78 256
33.27 H O Et furano-2,5-diyl brak H 9,74 269
33.28 H OH furano-2,5-diyl brak H 4,81 241
33.29 O Et H furano-2,5-diyl brak H 9,78 269
162
PL 205 184 B1 cd tablicy 33.2
1 2 3 4 5 6 7 8
33.30 Br H furano-2,5-diyl H NO2 7,78 347
33.31 Cl H furano-2,5-diyl H C(O)OEt 9,69 330
33.32 Br H furano-2,5-diyl H C(O)OEt 9,69 374/376
33.33 Cl H furano-2,5-diyl Me C(O)NH2 3,72 315
33.34 Cl CF3 furano-2,5-diyl H CF3 9,04 394
33.35 Cl H furano-2,5-diyl NH2 H 4,89 273
33.36 Cl H furano-2,5-diyl CN H 7,93 283
33.37 Cl H furano-2,5-diyl CH2OH H 5,38 288
33.38 Cl H furano-2,5-diyl C(O)NH2 H 5,57 301
33.39 Cl H furano-2,5-diyl C(O)OEt H 8,54 330
33.40 Cl 1-triazynylo(3- -amino-5- -metylotio) furano-2,5-diyl H H 8,91 398
33.41 Cl H furano-2,5-diyl Me CN 8,22 297
33.42 Cl H furano-2,5-diyl CF3 NH2 8,60 341
33.43 Cl H furano-2,5-diyl CF3 CN 8,66 351
33.44 brak CH3 furano-2,5-diyl Me Br 9,25 331/333
33.45 brak CH3 furano-2,5-diyl Me Cl 9,25 287
33.46 Br CH3 furano-2,5-diyl H brak 5,62 317/319
33.47 Br Br furano-2,5-diyl H brak 3,54 381/383/385
33.48 Br H furano-2,5-diyl Me brak 5,55 317/319
33.49 H NH2 furano-2,5-diyl Br brak 4,78 318/320
33.50 Br Cl furano-2,5-diyl Br brak 8,38 417/419
33.51 SMe Ph furano-2,5-diyl Br brak 9,26 425/427
33.52 NH2 H furano-2,5-diyl Br brak 4,87 318/320
33.53 NH2 H furano-2,5-diyl OH brak 3,70 256
33.54 Br H furano-2,5-diyl Br brak 9,64 381/383/385
33.55 Br H furano-2,5-diyl Cl brak 9,64 337/339
33.56 H Br furano-2,5-diyl brak H 5,08 303/305
33.57 NH2 Cl furano-2,5-diyl brak C(O)OMe 3,34 332
33.58 OPr-n H furano-2,5-diyl Me brak 8,14 297
33.59 H OPr-n furano-2,5-diyl brak H 8,45 283
33.60 H O(CH2)2OEt turano-2,5-diyl brak H 7,82 313
33.61 NH2 brak furano-2,5-diyl OH H 3,97 256
33.62 NH2 brak furano-2,5-diyl OPr-n H 7,84 298
33.63 OPr-n H furano-2,5-diyl CH2OH H 4,36 312
33.64 OBu-n H furano-2,5-diyl CH2OH H 8,58 326
33.65 O(CH2)2OEt H furano-2,5-diyl CH2OH H 4,13 342
PL 205 184 B1
163 cd tablicy 33.2
1 2 3 4 5 6 7 8
33.66 NH2 H furano-2,5-diyl Opr-n brak 7,96 298
33.67 NH2 H furano-2,5-diyl Obu-n brak 3,86 312
33.68 H OBu-i furano-2,5-diyl brak H 8,80 297
33.69 H O(CH2)2OEt furano-2,5-diyl brak H 7,14 299
33.70 H O(CH2)2NMe2 furano-2,5-diyl brak H 4,57 312
33.71 NH2 brak furano-2,5-diyl Obu-i H 8,06 312
33.72 NH2 brak furano-2,5-diyl O(CH2)2OMe H 4,84 314
33.73 NH2 H furano-2,5-diyl Obu-i brak 8,70 312
33.74 Br H furano-2,5-diyl C(O)NH2 H 7,68 346/348
33.75 NH2 brak furano-2,5-diyl Cl H 4,77 274
33.76 NH(CH2)2OH H furano-2,5-diyl Me brak 4,56 298
33.77 H NH(CH2)2OH furano-2,5-diyl brak H 4,55 284
33.78 NH2 brak furano-2,5-diyl NH(CH2)2OH H 4,58 299
33.79 NH(CH2)2OH H furano-2,5-diyl NH2 brak 4,58 299
33.80 NH(CH2)2OH H furano-2,5-diyl CH2OH H 4,44 313
33.81 NH2 H furano-2,5-diyl NH(CH2)2OH brak 4,33 299
33.82 NHCH2- -CH(OH)Me H furano-2,5-diyl CH3 brak 4,65 312
33.83 NH2 brak furano-2,5-diyl NHCH2- CH(OH)Me H 4,63 313
33.84 NHCH2- -CH(OH)Me H furano-2,5-diyl NH2 brak 4,63 313
33.85 NHCH2- -CH(OH)Me H furano-2,5-diyl CH2OH H 4,52 327
33.86 NH2 H furano-2,5-diyl NHCH2- CH(OH)Me brak 4,65 313
33.87 NH(CH2)3OH H furano-2,5-diyl Me brak 4,62 312
33.88 NH2 brak furano-2,5-diyl NH(CH2)3OH H 4,48 313
33.89 NH(CH2)3OH H furano-2,5-diyl NH2 brak 4,48 313
33.90 NH2 NH(CH2)3OH furano-2,5-diyl brak C(O)NH- (CH2)3OH 4,76 414
33.91 H 4-morfolinyl furano-2,5-diyl brak H 6,46 310
33.92 4-morfolinyl H furano-2,5-diyl Me brak 6,53 324
33.93 NH2 brak furano-2,5-diyl 4-morfolinyl H 6,15 325
33.94 4-morfolinyl H furano-2,5-diyl NH2 brak 4,84 325
33.95 NH2 4-morfolinyl furano-2,5-diyl brak C(O)(4- -morfolinyl) 7,47 438
33.96 NH2 H furano-2,5-diyl 4-morfolinyl brak 5,30 325
33.97 Me H NHC(O)CH2 H H 6,58 229
33.98 H Me NHC(O)CH2 H H 6,60 229
164
PL 205 184 B1 cd tablicy 33.2
1 2 3 4 5 6 7 8
33.99 NH2 H NHC(O)CH2 H Cl 6,63 264
33.100 NH2 Cl NHC(O)CH2 H H 6,63 264
33.101 H OH NHC(O)CH2 H H 6,54 231
33.102 Me H NHC(O)CH2 Me H 6,59 243
33.103 H H NHC(O)CH2 H Cl 7,02 249
33.104 H H NHC(O)CH2 H Br 8,01 293/295
33.105 Me H NHC(O)CH2 H Br 6,64 307/309
33.106 H H NHC(O)CH2 H H 6,72 215
33.107 H H NHC(O)CH2 H Me 6,54 229
33.108 H H NHC(O)CH2 Me H 6,53 229
33.109 Me Cl NHC(O)CH2 Me brak 3,93 279
33.110 Cl H NHC(O)CH2 brak H 4,20 251
33.111 H Br NHC(O)CH2 H Me 6,44 307/309
33.112 NH2 H NHC(O)CH2 NH(Ph-4-Br) brak 4,42 401/403
33.113 NH2 Bn NHC(O)CH2 H Bn 6,49 410
33.114 H H NHC(O)CH2 Et H 6,57 243
33.115 Me Et NHC(O)CH2 H H 6,54 257
33.116 Me H NHC(O)CH2 H Br 6,55 307/309
33.117 H Br NHC(O)CH2 H Me 6,51 307/309
33.118 H Me NHC(O)CH2 H Br 6,52 307/309
33.119 Me Br NHC(O)CH2 H Br 6,19 385/387/389
33.120 H H C(O)NHCH2 H H 3,74 215
33.121 Me H C(O)NHCH2 H H 229
33.122 OH H C(O)NHCH2 H H 3,72 231
33.123 Br H C(O)NHCH2 H H 5,02 293/295
33.124 Cl H C(O)NHCH2 H H 4,60 249/251
33.125 Cl H C(O)NHCH2 Cl H 5,18 249/251
33.126 H Br C(O)NHCH2 OH H 3,60 310/312
33.127 H H C(O)NHCH2 brak H 3,70 216
33.128 H H C(O)NHCH2 NO2 H 5,00 260
33.129 H H C(O)NHCH2 H Bu-n 8,35 271
33.130 H OPr-n C(O)NHCH2 H H 7,46 273
33.131 Cl Cl C(O)NHCH2 H H 4,23 283/285/287
33.132 Cl CF3 C(O)NHCH2 H H 8,05 317/319
33.133 H Cl C(O)NHCH2 H CF3 6,49 317/319
33.134 H Cl C(O)NHCH2 Cl Cl 7,20 318/320/322
33.135 H C(O)Ph C(O)NHCH2 H H 7,00 319
PL 205 184 B1
165 cd tablicy 33.2
1 2 3 4 5 6 7 8
33.136 H O Et C(O)NHCH2 H CF3 6,65 327
33.137 SMe Cl C(O)NHCH2 H brak 5,82 296/298
33.138 SMe Br C(O)NHCH2 H brak 5,40 340/342
33.139 H O(Ph-3-CF3) C(O)NHCH2 brak H 376
33.140 H H C(O)NHCH2 brak Me 3,75 230
33.141 H Me C(O)NHCH2 H H 4,96 229
33.142 Cl Cl C(O)NHCH2 Cl Cl 9,18 351/353/355/357
33.143 H F C(O)NHCH2 OH brak 250
33.144 Me F C(O)NHCH2 OH brak 264
33.145 OH F C(O)NHCH2 OH brak 3,93 266
*Gdy A, B, D lub E nie występują, to odpowiednia G' oznacza N.
Sekcja 2. Synteza związków o wzorze X
P r z y k ł a d 34
Wytwarzanie 2-amino-4-fosfonometyloksy-6-bromobenzotiazolu
Krok A. Roztwór AICI3 (5 ramol) w EtSH (10 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano 2-amino-4-metoksybenzotiazolem (1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 2 godziny. Odparowanie i ekstrakcja dała 2-amino-4-hydroksybenzotiazol jako białe ciało stałe.
Krok B. Mieszaninę 2-amino-4-hydroksybenzotiazolu (1 mmol) i NaH (1,3 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, a następnie potraktowano trifluorometylosulfonianem dietylofosfonometylu (1,2 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji i chromatografii otrzymując 2-amino-4-dietylofosfonometyloksybenzotiazol jako olej.
Krok C. Roztwór 2-amino-4-(dietylofosfonometyloksy)benzotiazolu (1 mmol) w AcOH (6 ml) ochłodzono do 10°C i potraktowano bromem (1,5 mmol) w AcOH (2 ml). Po 5 minutach mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Żółty osad odsączono i przemyto CH2CI2 otrzymując 2-amino-4-dietylofosfonometyloksy-6-bromobenzotiazol.
Krok D. Roztwór 2-amino-4-dietylofosfonometyloksy-6-bromobenzotiazolu (1 mmol) w CH2Cl2 (4 ml) potraktowano TMSBr (10 mmol) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 8 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość roztworzono w wodzie (5 ml). Powstały osad odsączono i przemyto wodą otrzymując 2-amino-4-fosfonometyloksy-6-bromobenzotiazol (34.1) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia >220°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H8N2O4PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26.
Znalezione: C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.
Podobnie następujące związki wytworzono zgodnie z powyżej opisanymi procedurami:
(34.2) 2-amino-4-fosfonometyloksybenzotiazol. Temperatura topnienia >250°C.
Analiza, obliczone dla C8H9N2O4PS + 0,4H2O: C: 35,93; H: 3,69; N: 10,48.
Znalezione: C: 35,90; H: 3,37; N: 10,37.
P r z y k ł a d 35
Wytwarzanie 2-amino-4-fosfonometyloksy-6-bromo-7-chlorobenzotiazolu
Krok A. Roztwór 1-(2-metoksy-5-chlorofenylo)-2-tiomocznika (1 mmol) w chloroformie (10 ml) ochłodzono do 10°C i potraktowano bromem (2,2 mmol) w chloroformie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 10°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 0,5 godziny. Osad odsączono (przemyto CH2CI2) otrzymując 2-amino-4-metoksy-7-chlorobenzotiazol, który poddano Krokom A, B, C i D przykładu 34 otrzymując 2-amino-4-fosfonometoksy-6-bromo-7-chlorobenzotiazol (35.1). Temperatura topnienia >220°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H7N2O4PSClBr: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50.
Znalezione: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.
166
PL 205 184 B1
Podobnie, następujące związki wytworzono zgodnie z powyżej opisanymi procedurami:
(35.2) 2-amino-4-fosfonometoksy-6-bromo-7-metylobenzotiazol. Temperatura topnienia >220°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H10N2O4PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93.
Znalezione: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.
(35.3) 2-amino-4-fosfonometoksy-7-metylobenzotiazol. Temperatura topnienia >220°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H11N2O4PS + 1,0H2O: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59.
Znalezione: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.
(35.4) 2-amino-4-fosfonometoksy-7-chlorobenzotiazol. Temperatura topnienia >220°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H8N2O4PSCl + 0,1H2O: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45.
Znalezione: C: 32,21; H: 2,74; N: 9,22.
P r z y k ł a d 36
Wytwarzanie 2-amino-4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu
Krok A. 3-amino-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen poddano Krokowi B przykładu 34 otrzymując 3-amino-2-dietylofosfonometyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
Krok B. Roztwór KSCN (16 mmol) i CuSO4 (7,7 mmol) w MeOH (10 ml) potraktowano roztworem 3-amino-2-dietylofosfonometyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (1 mmol) w MeOH (5 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Filtracja, ekstrakcja i chromatografia dał a 2-amino-4-dietylofosfonometyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol jako jasnobrunatne ciało stałe.
Krok C. 2-amino-4-dietylofosfonometyloksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol poddano Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol (36.1). Temperatura topnienia >220°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C12H15N2O4PS + 0,5H2O: C: 45,86; H: 4,81; N: 8,91.
Znalezione: C: 44,68; H: 4,77; N: 8,73.
Następujące związki także wytworzono zgodnie z powyższymi procedurami:
(36.2) 2-amino-4-fosfonometoksy-[1, 2-d]naftotiazol. Temperatura topnienia >240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C12H11N2O4PS + 0,2HBr: C: 44,15; H: 3,46; N: 8,58.
Znalezione: C: 44,13; H: 3,46; N: 8,59.
(36.3) 2-amino-5,7-dimetylo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazol. Temperatura topnienia >240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H12N3O4PS2 + 0,2CH2Cl2: C: 37,13; H: 3,45; N: 11,60.
Znalezione: C: 37,03; H: 3,25; N: 11,65.
P r z y k ł a d 37
Wytwarzanie 2-amino-7-metoksy-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazolu
Krok A. 2-hydroksy-5-metoksynitrobenzen poddano Krokowi B przykładu 34 otrzymując 2-dietylofosfonometyloksy-5-metoksynitrobenzen.
Krok B. Roztwór SnCl2 (4 mmol) w świeżo wytworzonym metanolowym roztworze HCl (10 ml) dodano do zimnego (0°C) roztworu 2-dietylofosfonometyloksy-5-metoksynitrobenzenu (1 mmol) w MeOH (5 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Odparowanie, ekstrakcja i chromatografia dała 2-dietylofosfonometyloksy-5-metoksyanilinę.
Krok C. 2-dietylofosfonometyloksy-5-metoksyanilinę poddano Krokowi B przykładu 36 otrzymując 2-amino-4-dietylofosfonometyloksy-6-tiocyjano-7-metoksybenzotiazol, który poddano Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-7-metoksy-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazol (37.1). Temperatura topnienia >170°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C10H10N3O5PS2: C: 34,58; H: 2,90; N: 12,10.
Znalezione: C: 34,23; H: 2,68; N: 11,77.
Podobnie, następujące związki wytworzono zgodnie z powyższymi procedurami:
(37.2) 2-amino-5,6-difluoro-4-fosfonometoksybenzotiazol. Temperatura topnienia >240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H7N2O4PSF2: C: 32,44; H: 2,38; N: 9,46.
Znalezione: C: 32,30; H: 2,2 6; N: 9,17.
(37.3) 2-amino-5-fluoro-7-bromo-4-fosfonometoksybenzotiazol. Temperatura topnienia >190°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C8H7N2O4PSBrF: C: 26,91; H: 1,98; N: 7,84.
Znalezione: C: 27,25; H: 1,92; N: 7,54.
PL 205 184 B1
167 (37.4) 2-amino-7-etoksykarbonylo-4-fosfonometoksybenzotiazol. Temperatura topnienia >240°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H13N2O6PS + 0,2HBr + 0,1DMF: C: 38,15; H: 3,94; N: 8,27.
Znalezione: C: 38,51; H: 3,57; N: 8,66.
P r z y k ł a d 38
Wytwarzanie 2-amino-7-bromo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazolu
Krok A. Roztwór 2-fluoro-5-bromonitrobenzenu (1 mmol) w DMF (5 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano roztwór świeżo wytworzoną solą sodową hydroksymetylofosfonianu dietylu (1,2 mmol) w DMF (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Odparowanie, ekstrakcja i chromatografia dała 2-dietylofosfonometyloksy-5-bromonitrobenzen.
Krok B. 2-dietylofosfonometyloksy-5-bromonitrobenzen poddano Krokowi B przykładu 37, Krokowi B przykładu 36 i Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-7-bromo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazol (38.1). Temperatura topnienia >250°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H7N3O4PS2Br: C: 27,29; H: 1,78; N: 10,61.
Znalezione: C: 26,90; H: 1,58; N: 10,54.
Podobnie, następujący związek wytworzono zgodnie z powyższymi procedurami:
(38.2) 2-amino-7-fluoro-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazol. Temperatura topnienia >136°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H7N3O4PFS2 + 0,3HBr: C: 30,07; H: 2,05; N: 11,69.
Znalezione: C: 30,27; H: 2,01; N: 11,38.
P r z y k ł a d 39
Wytwarzanie 2-amino-7-hydroksymetylo-6-tiocyjano-4-fosfonometoksybenzotiazolu
Krok A. 2-chloro-5-formylonitrobenzen poddano Krokowi A przykładu 38 otrzymując 2-dietylofosfonometyloksy-5-formylonitrobenzen.
Krok B. Roztwór 2-dietylofosfonometyloksy-5-formylonitrobenzenu (1 mmol) w metanolu (5 ml) potraktowano 10% palladem na węglu (0,05 mmol) pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Filtracja, następnie odparowanie dało 2-dietylofosfonometyloksy-5-hydroksymetyloanilinę, którą poddano Krokowi B przykładu 36, następnie Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-7-hydroksymetylo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazol (39.1). Temperatura topnienia 181 - 184°C.
Analiza, obliczone dla C10H10N3O5PS2 + 0,35H2O: C: 33,97; H: 3,05; N: 11,88.
Znalezione: C: 33,76; H: 2,66; N: 11,61.
P r z y k ł a d 40
Wytwarzanie 2-amino-6-bromo-7-fluoro-4-fosfonometoksybenzotiazolu
Krok A. Roztwór 2-dietylofosfonometyloksy-4-bromo-5-fluoroaniliny (1 mmol, wytworzony jak w przykładzie 4, Krok B) i KSCN (2 mmol) w AcOH (8 ml) ochłodzono do 10°C i potraktowano roztworem bromu (2 mmol) w AcOH (5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii otrzymując 2-amino-7-fluoro-6-bromo-4-dietylofosfonometyloksybenzotiazol, który poddano Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-6-bromo-7-fluoro-4-fosfonometoksybenzotiazol (40.1).
Analiza, obliczone dla C8H7N2O4PSBrF + 0,1HBr: C: 26,31; H: 1,96; N: 7,67.
Znalezione: C: 25,96; H: 1,94; N: 7,37.
P r z y k ł a d 41
Wytwarzanie 2-amino-7-etylo-6-tiocyjano-4-fosfonometoksybenzotiazolu
Krok A. Roztwór 2-dietylofosfonometyloksy-5-bromonitrobenzenu (1 mmol, wytworzony jak w przykładzie 37, Krok A) w DMF (5 ml) potraktowano tributylo(winylo)cyną (1,2 mmol) i dichlorkiem bis(trifenylofosfino)palladu (0,1 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C pod azotem przez 6 godzin. Odparowanie i chromatografia dała 2-dietylofosfonometyloksy-5-winylonitrobenzen jako olej, który poddano Krokowi B przykładu 38, Krokowi B przykładu 36 i Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-7-etylo-6-tiocyjano-4-fosfonometoksybenzotiazol (41.1). Temperatura topnienia >167°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C11H42N3O4PS2: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17.
Znalezione: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.
168
PL 205 184 B1
P r z y k ł a d 42
Wytwarzanie 2-amino-7-cyklopropylo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazolu
Krok A. Zawiesinę 2-dietylofosfonometyloksy-5-winylonitrobenzenu (1 mmol, wytworzonego jak w Kroku A przykładu 40) i Pd(OAc)2 (0,1 mmol) w eterze (8 ml) potraktowano roztworem diazometanu (wytworzony z 3,0 g 1-metylo-3-nitro-1-nitrozoguanidyny) w eterze w temperaturze 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość poddano chromatografii otrzymując 2-dietylofosfonometyloksy-5-cyklopropylonitrobenzen, który poddano Krokowi B przykładu 37, Krokowi B przykładu 36 i Krokowi D przykładu 34 otrzymując bromowodorek 2-amino-7-cyklopropylo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazolu (42.1).
Analiza, obliczone dla C12H13N3O4PS2Br + 0,1HBr: C: 27,76; H: 2,72; N: 8,09.
Znalezione: C: 27,54; H: 3,05; N: 7,83.
P r z y k ł a d 43
Wytwarzanie 2-amino-4-fosfonometoksy-6-chloro-7-metylobenzotiazolu
Krok A. 2-metoksy-4-chloro-5-metyloanilinę poddano Krokom A i B przykładu 34, Krokowi B przykładu 36 i Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-4-fosfonometoksy-6-chloro-7-metylobenzotiazol (43.1). Temperatura topnienia >250°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C9H40N2O4PS2CI + 0,4H2O + 0,4HBr: C: 31,20; H: 3,20; N: 8,09.
Znalezione: C: 31,37; H: 2,87; N: 7,89.
Podobnie, następujące związki wytworzono zgodnie z powyższymi procedurami:
(43.2) 2-amino-7-fenylo-6-tiocyjaniano-4-fosfonometoksybenzotiazol. Temperatura topnienia >250°C (rozkład).
Analiza, obliczone dla C15H12N3O4PS2 + 0,2H2O: C: 45,38; H: 3,15; N: 10,58.
Znalezione: C: 45,25; H: 3,21; N: 10,53.
P r z y k ł a d 44
Wytwarzanie 2-bromo-4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu
Krok A. Roztwór 2-amino-4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) w CH3CN (4 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano CuBr2 (1,2 mmol), następnie kroplami azotyn izoamylu (1,5 mmol). Powstałą ciemną mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny. Odparowanie i chromatografia dała 2-bromo-4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazole jako olej.
Krok B. 2-bromo-4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol poddano Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-bromo-4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol (44.1) jako ciało stałe. Temperatura topnienia 220 - 230°C.
Analiza, obliczone dla C12H13NO4PSBr: C: 38,11; H: 3,46; N: 3,70.
Znalezione: C: 37,75; H: 3,26; N: 3,69.
P r z y k ł a d 45
Wytwarzanie 4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu.
Krok A. Roztwór azotynu izoamylu (1,5 mmol) w DMF (1 ml) w temperaturze 65°C potraktowano 2-amino-4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolem (1 mmol) w DMF (3 ml). Po 30 minutach ochłodzony roztwór reakcyjny poddano odparowaniu i chromatografii otrzymując 4-dietylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol jako olej, który poddano Krokowi D przykładu 34 otrzymując 4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol (45.1) jako ciało stałe. Temperatura topnienia 215 - 220°C.
Analiza, obliczone dla C12H14NO4PS + 1,3HBr: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46.
Znalezione: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
P r z y k ł a d 46
Wytwarzanie 2-amino-4-fosfonometylotiobenzotiazolu
Krok A. 2-dietylofosfonometylotioanilinę, wytworzoną według Kroku B przykładu 34, poddano Krokowi B przykładu 36 otrzymując 2-amino-4-dietylofosfonometylotiobenzotiazol.
Krok B. 2-amino-4-dietylofosfonometylotiobenzotiazol poddano Krokowi D przykładu 34 otrzymując 2-amino-4-fosfonometylotiobenzotiazol (46.1) jako pianę.
Analiza, obliczone dla C8H10N2O3PS2 + 0,4H2O: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46.
Znalezione: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
P r z y k ł a d 47
Wytwarzanie różnych przedleków benzotiazoli
Krok A. Zawiesinę 2-amino-4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) w DMF (10 ml) potraktowano DCC (3 mmol), następnie 3-(3,5-dichloro)fenylo-1,3-propanodiolem (1,1
PL 205 184 B1
169 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Odparowanie, następnie kolumnowa chromatografia dała 2-amino-4-([3-(3,5-dichlorofenylo)propano-1,3-diylo]fosfonometoksy)-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]-tiazol (47.1) jako stały, temperatura topnienia >230°C.
Analiza, obliczone dla C21H21N2O4PSCI2: C: 50,51; H: 4,24; N: 5,61.
Znalezione: C: 50,83; H: 4,34; N: 5,25.
Krok B. Roztwór dichlorowodorku 4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (wytworzonego jak w przykładzie 19) (1 mmol) w dichlorometanie (5 ml) ochładza się do 0°C i traktuje roztworem alkoholu benzylowego (0,9 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) i pirydynie (0,3 ml). Powstały roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze 0°C przez godzinę i następnie dodaje roztwór amoniaku (nadmiar) w THF. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do suchej masy i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii otrzymując 4-fosfonomonoamidometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.
Alternatywnie, inny sposób stosuje się dla wytwarzania innych fosforamidów, jak przedstawiono w następującej procedurze:
Krok C. Zawiesinę dichlorowodorku 4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (wytworzonego jak w przykładzie 19) (1 mmol) w dichlorometanie (5 ml) ochładza się do 0°C i amoniak (nadmiar) barbotuje się przez mieszaninę reakcyjną przez 10 minut. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszaninę odparowuje się do suchej masy i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii otrzymując 4-(fosforodiamido)metoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.
Monofenylo-monofosfonamidowe pochodne związków o wzorze X można także wytwarzać zgodnie z powyżej opisanymi procedurami:
Krok D. Roztwór 4-difenylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (wytworzonego zgodnie z procedurą z przykładu 19) (1 mmol) w acetonitrylu (9 ml) i wodzie (4 ml) traktuje się wodorotlenkiem litu (1 N, 1,5 mmol) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Roztwór reakcyjny odparowuje się do suchej masy i pozostałość rozpuszcza w wodzie (10 ml), ochładza do 0°C i pH roztworu ustawia na 4 dodając 6 N HCl. Powstałe białe ciało stałe odsącza się otrzymując 4-fenylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.
Krok E. Zawiesinę 4-fenylofosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) w chlorku tionylu (3 ml) ogrzewa się do refluksu przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny odparowuje się do suchej masy i pozostałość rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) i powstały roztwór dodaje się do roztworu chlorowodorku estru etylowego L-alaniny (1,2 mmol) w pirydynie (0,8 ml) i dichlorometanie (3 ml) w temperaturze 0°C. Powstały roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Odparowanie i chromatografia daje 4-[O-fenylo-N-(1-etoksykarbonylo)etylofosfonamido]metoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.
Krok F. Roztwór 4-fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) w DMF traktuje się N,N'-dicykloheksylo-4-morfolinokarboksamidyną (5 mmol) i jodkiem etylopropyloksykarbonyloksymetylu (5 mmol), który wytworzono z chloromrówczanu chlorometylu zgodnie z opisaną procedurą (Nishimura i in., J Antibiotics, 1987, 40, 81). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Odparowanie i chromatografia daje 4-bis(etoksykarbonyloksymetylo)fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.
4-(dipiwaloiloksymetylo)fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol i 4-bis(izobutyryloksymetylo)fosfonometoksy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol także wytwarza się w podobny sposób.
Przykłady zastosowania sposobu według wynalazku obejmują poniższe, przy czym należy rozumieć, że te przykłady są tylko przykładami i że sposób według wynalazku nie jest ograniczony tylko do tych przykładów.
Dla celów przejrzystości i zwięzłości związki chemiczne opisano numerami przykładów syntezy w biologicznych przykładach poniżej.
Poza poniższymi przykładami, testy, które mogą być przydatne do identyfikowania związków, które hamując glukoneogenezę, obejmują następujące zwierzęce modele cukrzycy:
i. Zwierzęta z komórkami β trzustki zniszczonymi specyficznymi chemicznymi cytotoksynami, takimi jak Alloxan lub Streptozotocin (np. potraktowana Streptozotocin mysz, szczur, pies i małpa).
Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66, 331-336 (1994) (mysz); Youn, J.H., Kirn, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43, 564-571 (1994) (szczur); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F. i in., Diabetes 27, 1182-88 (1978) (pies); i Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (małpa).
170
PL 205 184 B1 ii. Mutanty myszy, takie jak szczepy C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob i C57BL/6J ob/ob z Jackson Laboratory, Bar Harbor i inne, takie jak Yellow Obese, T-KK i New Zealand Obese. Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetologia 3, 238-248 (1967) (C57BL/K5 db/db); Coleman, D.L., Diabetologia 14, 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73. 109-123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 6, 317-323 (1970) (T-KK); i Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31 (1953) (New Zealand
Obese).
iii. Mutanty szczurów, takie jak Zucker fa/fa Rat z diabetycznością nadaną Streptozotocin lub Dexamethasone, Zucker Diabetic Fatty Rat i Wistar Kyoto Fatty Rat. Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal of Nutrition 112, 997-1002 (1982) (Streptozotocin); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90, 497-504 (1992) (Dexamethasone); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173, 68-75 (1983) (Zucker Diabetic Fatty Rat); i Idida, H., Shino, A., Matsuo, T. i in., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto Fatty Rat).
iv. Zwierzęta ze spontaniczną cukrzycą, takie jak chiński chomik, świnka morska, nowozelandzki biały królik i nie będące ludźmi naczelne, takie jak małpy rezus i sajmiri. Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237 245 (1981) (chiński chomik); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25, 434-443 (1976) (świnka morska); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders,
L. L. i in., Journal of Heredity 71, 179-186 (1980) (nowozelandzki biały królik); Hansen, B.C., Bodkin,
M. L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (rezus); i Davidson, I.W., Lang, CM., Blackwell, W.L., Diabetes 16, 395-401 (1967) (małpa sajmiri).
v. Zwierzęta z dietetycznie indukowaną cukrzycą, takie jak szczur piaskowy, mysz kolczasta, mongolski gerbil i szczur z cukrzycą indukowaną sacharozą Cohena. Schmidt-Nielsen, K., Harness,
H.B., Hackel, D.B., Science 143, 689-690 (1964) (szczur piaskowy); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R. i in., Diabetologia 1, 162-171 (1965) (mysz kolczasta); Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (mongolski gerbil); i Cohen, A.M., Teitebaum, A., Salitemik, R., Metabolism 21, 235-240 (1972) (szczur z cukrzycą indukowaną sacharozą Cohena).
vi. Dowolne inne zwierzę z jedną z następujących cech lub kombinacją następujących cech wynikających z genetycznych predyspozycji, inżynierii genetycznej, selektywnej hodowli, albo chemicznej lub dietetycznej indukcji: upośledzona tolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperglikemia, otyłość, przyspieszona glukoneogeneza, zwiększona produkcja wątrobowa glukozy.
P r z y k ł a d y b i o l o g i c z n e
P r z y k ł a d A: Inhibicja FBPazy ludzkiej wątroby
Szczep E. coli BL21 transformowany kodującym FBPazę ludzkiej wątroby plazmidem otrzymano od Dr. M. R. El-Maghrabi ze State University of New York w Stony Brook. Enzym typowo odzyskiwano z 10 l kultury rekombinacyjnej E. Coli, jak opisano (M. Gidh-Jain i in.,1994, The Journal of Biological Chemistry 269, str. 27732-27738). Enzymatyczną aktywność zmierzono spektrofotometrycznie w reakcjach, które sprzęgały tworzenie się produktu (6-fosforanu fruktozy) z redukcją bromku dimetylotiazolodifenylotetrazoliowego (MTT) przez NADP+ i metosiarczan fenazyny (PMS), z użyciem izomerazy fosfoglukozy i dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy jako enzymów sprzęgających. Mieszaniny reakcyjne (200 μθ wytwarzano w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania i składały się one z 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0, 6 mM PMS, 1 jednostki/ml izomerazy fosfoglukozy, 2 jednostek/ml dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy i 0,150 mM substratu (1,6-bisfosforanu fruktozy). Stężenia inhibitora zmieniano od 0,01 μM do 10 μM. Reakcje rozpoczęto przez dodanie 0,002 jednostek czystej hlFBPazy i monitorowano przez 7 minut przy 590 nm w czytniku płytek Molecular Devices Plate Reader (37°C).
Tablica poniżej podaje wartości IC50 dla kilku wytworzonych związków. IC50 dla AMP wynosi 1 μM.
Związek nr IC50 (hlFBPaza), μM
1 2
3,1 0,025
3,2 0,1
3,25 0,014
3,26 0,015
PL 205 184 B1
171 cd tablicy
1 2
3,58 82
3,67 2
3,69 1
3,70 0,04
6,3 0,044
10,1 0,12
10,27 0,038
10,43 0,07
15,20 0,04
15,14 0,032
16,1 0,06
17,6 0,62
17,11 0,78
18,3 0,05
18,11 0,33
18,20 0,039
18,25 2
25,2 0,4
28,2 2,8
41,1 0,022
Inhibicja FBPazy wątroby szczura
Szczep E. coli BL21 transformowany kodującym FBPazę wątroby szczura plazmidem otrzymano od Dr. M. R. El-Maghrabi ze State University of New York w Stony Brook. Rekombinacyjną FBPazę oczyszczono jak opisano (El-Maghrabi, M.R. i Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun.
176, 137-144). Test enzymatyczny był identyczny do opisanego powyżej dla FBPazy ludzkiej wątroby.
Tablica poniżej podaje wartości IC50 dla kilku wytworzonych związków. IC50 dla AMP wynosi 20 μΜ.
Związek nr IC50 (rlFBPaza), μίνΐ
1 2
3,1 0,18
3,2 2,5
3,25 0,5
3,26 0,25
3,70 0,15
6,3 0,5
10,1 2
10,2 2,5
10,27 2,9
10,43 0,8
15,2 1,3
172
PL 205 184 B1 cd tablicy
1 2
15,4 4,1
15,6 7
15,20 0,6
15,14 0,68
16,1 1,8
18,20 0,28
18,3 0,49
41,1 0,16
P r z y k ł a d B: Wiązanie miejsca AMP
Dla ocenienia, czy związki wiążą się z allosterycznym miejscem wiązania AMP hlFBPazy, enzym inkubuje się z radioznakowaną AMP w obecności szeregu stężeń testowanych związków. Mieszaniny reakcyjne składają się z 25 mM 3H-AMP (54 mCi/mmol) i 0-1000 mM testowanego związku w 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KCl i 1 mM MgCl2. 1,45 mg homogennej FBPazy (±1 nmol) dodaje się na końcu. Po 1 minucie inkubacji AMP związany z FBPazą oddziela się od niezwiązanego AMP za pomocą jednostki ultrafiltracji wirówkowej („Ultrafree-MC”, Millipore) użytej według instrukcji producenta. Radioaktywność w próbkach (100 μθ z górnego przedziału jednostki (retentat, który zawiera enzym i znacznik) i niższego przedziału (przesącz, który zawiera niezwiązany znacznik) określa się ilościowo stosując licznik scyntylacji w cieczy Beckmana. Ilość związanego z enzymem AMP ocenia się porównując zliczenia w przesączu (niezwiązany znacznik) do łącznego zliczenia w retentacie.
P r z y k ł a d C: Selektywność miejsce AMP/enzym
Dla określenia selektywności związków wobec FBPazy, wpływ inhibitorów FBPazy na 5 kluczowych wiążących AMP enzymów zmierzono stosując testy opisane poniżej:
Kinaza adenozyny: ludzką kinazę adenozyny oczyszczono z układu ekspresji z E. Coli, jak opisuje Spychała i in. (Spychala, J., Datta, M.S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I.H., Gribbin, T. i Mitchell, B.S. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232-1237). Aktywność mierzono zasadniczo jak opisuje Yamada i in. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43) z niewielu małymi modyfikacjami. Mieszaniny testowe zawierały 50 mM TRIS-bufora maleinianowego, pH 7,0, 0,1% BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 1,0 μΜ [U-14C] adenozyny (400-600 mCi/mmol) i zmienne duplikowane stężenia inhibitora. 14C-AMP oddzielono od nieprzereagowanej 14C-adenozyny przez absorpcję na anionowymiennej bibule (Whatman) i określono ilościowo przez zliczenie scyntylacji.
Deaminaza monofosforanu adenozyny: AMPDA z serc świni oczyszczony zasadniczo jak opisuje Smiley i in. (Smiley, K.L., Jr, Berry, A.J. i Suelter, C.H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502-2506) przy użyciu fosfocelulozy. Inhibicję aktywności AMPDA określano w temperaturze 37°C w 0,1 ml mieszaniny testowej zawierającej inhibitor, ~0,005 U AMPDA, 0,1% albuminy surowicy bydlęcej, 10 mM ATP, 250 mM KCl i 50 mM MOPS przy pH 6,5. Stężenie substratu AMP zmieniano od 0,125 do 10,0 mM. Katalizę inicjowano przez dodanie enzymu do kompletnej poza tym mieszaniny reakcyjnej i kończono po 5 minutach przez wstrzyknięcie na układ HPLC. Aktywności określano z ilości IMP tworzącego się w czasie 5 minut. IMP oddzielano od AMP metodą HPLC stosując kolumnę anionowymienną Beckman Ultrasil-SAX (4,6 mm x 25 cm) z układem izokratycznego bufora (12,5 mM fosforanu potasu, 30 mM KCl, pH 3,5) i wykrywano spektrofotometrycznie przez absorbancję przy 254 nm.
Fosfofruktokinaza: Enzym (wątroba królika) kupiono z Sigma. Aktywność mierzono w temperaturze 30°C w reakcjach, w których tworzenie 1,6-bisfosforanu fruktozy sprzężono z utlenianiem NADH przez pod działaniem aldolazy, izomerazy triozofosforanu i dehydrogenazy α-glicerofosforanu. Mieszaniny reakcyjne (200 μθ wytworzono w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania i odczytywano przy 340 nm w czytniku płytek Molecular Devices Microplate Reader. Mieszaniny składały się z 200 mM Tris-HCl, pH 7,0, 2 mM DTT, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADH, 0,2 MM ATP, 0,5 mM 6-fosforanu fruktozy, 1 jednostki aldolazy/ml, 3 jednostek/ml izomerazy triozofosforanu i 4 jednostek/ml dehydrogenazy α-glicerofosforanu. Stężenia testowanego związku wahały się od 1 do 500 μM. Reakcje rozpoczynano przez dodanie 0,0025 jednostek fosfofruktokinazy i monitorowano przez 15 minut.
PL 205 184 B1
173
Fosforylaza glikogenu: Enzym (mięsień królika) kupiono z Sigma. Aktywność mierzono w temperaturze 37°C w reakcjach, w których tworzenie 1-fosforanu glukozy sprzężono z redukcją NADP przez fosfoglukomutazę i dehydrogenazę 6-fosforanu glukozy. Testy przeprowadzono na 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania i odczytywano przy 340 nm czytnikiem płytek Molecular Devices Microplate Reader. Mieszaniny reakcyjne składały się z 20 mM imidazolu, pH 7,4, 20 mM MgCl2, 150 mM octanu potasu, 5 mM fosforanu potasu, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 0,1 mM NADP, 1 jednostki/ml fosfoglukomutazy, 1 jednostki/ml dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy, 0,5% glikogenu. Stężenia testowanego związku wahały się od 1 do 500 μM. Reakcje rozpoczynano przez dodanie 17 μg enzymu i monitorowano przez 20 minut.
Kinaza adenylanowa: Enzym (mięsień królika) kupiono z Sigma. Aktywność mierzono w temperaturze 37°C w mieszaninach reakcyjnych (100 μθ zawierających 100 mM Hepes, pH 7,4, 45 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM KCl, 2 mg/ml BSA, 1 mM AMP i 2 mM ATP. Reakcje rozpoczynano przez podanie 4,4 ng enzymu i kończono po 5 minutach dodając 17 μl kwasu nadchlorowego. Strącone białko odwirowywano i supernatant zobojętniano dodając 33 μl 3M KOH/3M KHCO3. Zobojętniony roztwór sklarowano przez odwirowanie i filtrację i zanalizowano na zawartość ADP (aktywność enzymu) metodą HPLC stosując kolumnę YMC ODS AQ (25 X 4,6 cm). Gradient przebiegał od 0,1 M KH2PO4, pH 6, 8 mM wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego do 75% acetonitrylu. Absorbancję monitorowano przy 254 nM.
Tablica poniżej podaje dane selektywności dla związków 10.1 i 3.1.
10.1 (pM) 3.1 (pM)
FBPaza (inh.) 0,1 0,025
Kinaza adenozyny (inh.) >>10 >>10
Deaminaza AMP (inh.) >>10 >>10
Kinaza adenylanowa (inh.) >500 >500
Fosforylaza glikogenu (akt.) >100 >100
Fosfofruktokinaza (akt.) >500 >500
P r z y k ł a d D: Inhibicja glukoneogenezy w hepatocytach szczura
Hepatocyty uzyskano z wyposzczonych przez noc szczurów Sprague-Dawley (250-300 g) zgodnie z procedurą Berry i Frienda (Berry, M.N., Friend, D.S., 1969, J. Cell. Biol. 43, 506-520) zmodyfikowaną przez Groena (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoom, R.C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Hepatocyty (75 mg mokrej masy/ml) inkubowano w 1 ml bufora Krebs-wodorowęglan zawierającego 10 mM mleczanu, 1 mM pirogronianu, 1 mg/ml BSA i stężenia testowanego związku od 1 do 500 μM. Inkubacje prowadzono w atmosferze 95% tlenu, 5% ditlenku węgla w zamkniętych 50 ml probówkach Falcon zanurzonych w silnie wstrząsanej łaźni wodnej (37°C). Po godzinie próbkę (0,25 ml) usunięto, przeniesiono do probówki Eppendorfa i odwirowano. 50 μl supernatantu testowano następnie na zawartość glukozy stosując zestaw Sigma Glucose Oxidase zgodnie z instrukcjami producenta.
IC50 dla wybranych związków w teście pokazano w tablicy poniżej.
Związek IC50 wytwarzania glukozy, pM
1 2
3,1 2,5
3,2 26
3,26 10
3,58 1,2
10,1 15
10,2 16
16,1 10
19,18 10
174
PL 205 184 B1 cd tablicy
1 2
19,48 6,5
20,9 2,2
31,6 2,3
31,8 3
P r z y k ł a d E: Inhibicja wytwarzania glukozy i akumulacja 1,6-bisfosforanu fruktozy w hepatocytach szczura
Wydzielone hepatocyty szczura uzyskuje się jak opisano w przykładzie D i inkubuje w identycznych warunkach jak opisano. Reakcje kończy się usuwając próbkę (250 pl) zawiesiny komórek i odwirowuje ją przez warstwę oleju (0,8 ml silikon/olej mineralny, 4/1) do warstwy 10% kwasu nadchlorowego (100 pl). Po usunięciu warstwy oleju warstwę kwasowego ekstraktu komórek zobojętnia się dodając 1/3 objętości 3M KOH/3 M KHCO3. Po dokładnym zmieszaniu i odwirowaniu, supernatant analizuje się na zawartość glukozy, jak opisano w przykładzie D, a także 1,6-bisfosforanu fruktozy. 1,6-bisfosforan fruktozy testuje się spektrofotometrycznie metodą sprzęgania jego enzymatycznej konwersji do 3-fosforanu gliceryny z utlenianiem NADH, które jest monitorowane w temperaturze 340 nm. Mieszaniny reakcyjne (1 ml) składają się z 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednostek/ml dehydrogenazy 3-fosforanu gliceryny, 2 jednostek/ml izomerazy triozofosforanu i 50-100 pl ekstraktu komórek. Po 30 minutach preinkubacji w temperaturze 37°C dodaje się 1 jednostkę/ml aldolazy i zmianę absorbancji mierzy aż do uzyskania trwałej wartości. 2 mol NADH utlenia się w tej reakcji na mol 1,6-bisfosforanu fruktozy obecnego w ekstrakcie komórek.
Zależna od dawki inhibicja wytwarzania glukozy z towarzyszeniem zależnej od dawki akumulacji 1,6-bisfosforanu fruktozy (substrat FBPazy) jest wskaźnikiem, że docelowy enzym w szlaku glukoneogennym, FBPaza, ulega inhibicji.
P r z y k ł a d F: Obniżenie poziomu glukozy we krwi po dożylnym podawaniu wyposzczonym szczurom
Szczury Sprague Dawley (250-300 g) wyposzczono dla 18 godzin i następnie podano im dożylnie solankę lub 10 mg/kg inhibitora FBPazy. Inhibitory rozpuszczono w wodzie i roztwór zobojętniono przy pomocy NaOH. Próbki krwi otrzymano z żyły ogonowej świadomych zwierząt tuż przed iniekcją i po godzinie. Poziom glukozy we krwi mierzono stosując analizator glukozy HemoCue Inc. zgodnie z instrukcjami producenta.
Tablica poniżej pokazuje % obniżenia glukozy powodowany przez związki względem potraktowanych solanką kontrolnych zwierząt._
Związek nr % obniżenia glukozy, dożylnie
3,1 65
3,2 55 (30 mg/kg)
3,25 76
3,26 73
3,58 82
3,71 72
6,3 24
10,1 51
10,43 61
15,20 24
18,2 80
18,3 75
35,3 65
41,1 80
PL 205 184 B1
175
Kilka związków testowano także przy dawkach <10 mg/kg. Związek 3.26, np., testowano w temperaturze 3 mg/kg i stwierdzono, że obniża poziom glukozy we krwi o 52%.
P r z y k ł a d G: Analiza poziomów leku i akumulacji w wątrobie u szczurów
Szczury Sprague-Dawley (250-300 g) wyposzczono przez 18 godzin i następnie podawano dożylnie solankę (n = 3) lub 10 mg/kg 10.1 lub 3.1 (n = 3/grupę). Związek rozpuszczono w wodzie i roztwór zobojętniono NaOH. Jedną godzinę po iniekcji szczury znieczulono halotanem i wykonano biopsję wątroby (około 1 g), jak też pobrano próbkę krwi (2 ml) z tylnej żyły głównej. Użyto do zbierania krwi przemytej heparyną strzykawki i igły. Próbkę wątroby natychmiast homogenizowano w lodowato zimnym 10% kwasie nadchlorowym (3 ml), odwirowano i supernatant zobojętniono 1/3 objętości 3M KOH/3 M KHCO3. Po odwirowaniu i filtracji 50 μl zobojętnionego ekstraktu zanalizowano na zawartość 10.1 metodą HPLC. Użyto kolumny YMC ODS AQ (250 x 4,6 cm) i eluowano gradientem od 10 mM fosforanu sodu, pH 5,5, do 75% acetonitrylu. Absorbancję monitorowano w temperaturze 310-325 nm. Osocze wytworzono z próbki krwi przez odwirowanie i ekstrahowano dodając metanol do 60% (objętościowo). Metanolowy ekstrakt sklarowano przez odwirowanie i filtrację i następnie zanalizowano metodą HPLC, jak opisano powyżej. Wyniki pokazano w tablicy poniżej.
Związek nr Stęż. w osoczu, μM Stęż. w wątrobie, nmol/g
10,1 18±2,8 35,6±4,2
10,2 22±1,5
5,1 100±5,7 6,7±0,7
3,21 25±1
15,20 66,3±3,9 13,1±2,3
3,26 56±2
P r z y k ł a d H: Obniżenie poziomu glukozy po doustnym podawaniu wyposzczonym szczurom Związki podawano doustnym zgłębnikiem wyposzczonym przez 18 godzin szczurom Sprague
Dawley (250-300 g, n = 3/4/grupę). Kwasy fosfonowe przygotowano w dejonizowanej wodzie i roztwór zobojętniono wodorotlenkiem sodu. Przedleki rozpuszczono w poli(glikolu etylenowym) (masa cząsteczkowa 400). Poziom glukozy we krwi mierzono natychmiast po dawkowaniu i w jednogodzinnych odstępach przy pomocy analizatora glukozy HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Tablica poniżej wskazuje maksymalną wielkość obniżenia poziomu glukozy osiągane względem kontrolnych zwierząt otrzymujących solankę.
Związek nr % obniżenia glukozy Dawka, mg/kg Czas, godzin
3.26 70 30 2
3.27 61 60 3
10.1 55 90 3
10.2 36 90 3
19.42 26 30 3
19.48 63 30 2
19.46 53 30 2
20.9 67 90 3
31.6 60 10 3
P r z y k ł a d I: Ocena doustnej biodostępności kwasów fosfonowych i ich przedleków Kwasy fosfonowe rozpuszczono w wodzie i roztwór zobojętniono wodorotlenkiem sodu.
Przedleki rozpuszczono w 10% etanolu/90% poli(glikolu etylenowym) (masa cząsteczkowa 400). Związek podawano doustnym zgłębnikiem wyposzczonym przez 18 godzin szczurom Sprague Dawley (220-250 g) w dawkach 10-50 mg/kg. Szczury umieszczono w metabolicznych klatkach i mocz zbierano
176
PL 205 184 B1 przez 24 godziny. Ilość kwasu fosfonowego wydzielanego do moczu określono metodą analizy HPLC, jak opisano w przykładzie G. W oddzielnym badaniu odzysk w moczu określano po dożylnym (żyła ogonowa) podawaniu związku (w przypadku przedleków podawano odpowiedni macierzysty kwas fosfonowy dożylnie). Procent doustnej biodostępności oceniano porównując odzysk związku w moczu 24 godziny po doustnym podawaniu, z odzyskiwanym w moczu 24 godziny po dożylnym podawaniu.
Doustne biodostępności wybranych kwasów fosfonowych i przedleków kwasów fosfonowych pokazano w tablicy poniżej.
Związek nr % Doustnej biodostępności
3,1 4
3,26 18
3,27 32
10,1 21
10,2 22
19,42 10
19,9 18,5
19,17 16,2
19,48 12
20,1 46
20,3 17,5
20,4 11
20,9 17,4
31,6 19
31,8 14
P r z y k ł a d J: Obniżenie poziomu glukozy we krwi u otyłych szczurów z cukrzycą Zuckera, doustnie
Otyłe szczury z cukrzycą Zuckera zakupiono w Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana) w wieku 8 tygodni i karmiono pokarmem Purina 5008. W wieku 12 tygodni, 16 zwierząt z poziomami pokarmowymi glukozy we krwi pomiędzy 500 i 700 mg/dl wybrano i podzielono na dwie grupy (n=8) ze statystycznie równoważnym średnim poziomem glukozy we krwi. Związek 3.26 podawano w dawce 100 mg/kg doustnym zgłębnikiem jednej grupie zwierząt o godzinie 13. Roztwór leku w tej terapii wytworzono przy stężeniu 25 mg/ml w dejonizowanej wodzie i zobojętniono dodając kroplami 5 N NaOH. Druga grupa szczurów (n=8) otrzymywała doustnie solankę, równolegle. Poziomy glukozy we krwi mierzono u każdego szczura tuż przed podaniem leku lub solanki i 6 godzin po podawaniu. Użyto analizator glukozy we krwi HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) do tych pomiarów zgodnie z instrukcjami producenta. Jak pokazano w tablicy poniżej, terapia związkiem 3.26 spowodowała 15,4% obniżenie glukozy we krwi względem potraktowanych solanką zwierząt kontrolnych (p = 0,01).
Grupa terapii Poziom glukozy we krwi, mg/dl
g. 13 g. 19
Solanka 575±28 587±26
3.26 573±26 497±14
Dane wskazują, że związek 3.26 jest skutecznym środkiem doustnym obniżającym poziom glukozy w modelu cukrzycy typu II u otyłych szczurów z cukrzycą Zuckera.
PL 205 184 B1
177
P r z y k ł a d K: Obniżenie poziomu glukozy we krwi u otyłych szczurów z cukrzycą Zuckera, dożylnie
12-tygodniowe otyłe szczury z cukrzycą Zuckera (Genetics Models Inc., Indianapolis, Indiana) trzymane na diecie Purina 5008 wyposażono w katetery w tętnicy i żyle ogonowej o godzinie 8 w dniu badania. Pokarm usunięto na resztę dnia. Rozpoczynając o 12, zwierzęta otrzymały infuzję przez 6 godzin przez kateter w żyle ogonowej solanki lub związku 3.26 w ilości 1, 3 lub 30 mg/kg/godzinę. Próbki krwi otrzymane z katetera w żyle ogonowej na początku infuzji i w godzinnych odstępach. Poziom glukozy mierzono w próbkach analizatorem HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) zgodnie z instrukcjami producenta.
Po sześciu godzinach infuzja 3.26 w ilości 3 i 30 mg/kg/godzinę spowodowała znaczące spadki poziomu glukozy we krwi, odpowiednio 29% i 39%, względem kontrolnych zwierząt z infuzją solanki. Badanie pokazuje, że 3.26 jest skutecznym środkiem obniżającym poziom glukozy po podaniu dożylnie otyłym szczurom z cukrzycą Zuckera, głównym modelu gryzonia cukrzycy typu II.
P r z y k ł a d L: Inhibicja glukoneogenezy inhibitorem FBPazy u otyłych szczurów z cukrzycą Zuckera
Po 6 godzinach infuzji 3.26 w temperaturze 3 mg/kg/godzinę lub solanką u otyłych szczurów z cukrzycą Zuckera (n=3/grupę), jak opisano w przykładzie K, zastrzyk 14C-wodorowęglanu (40 pCi/100 g masy ciała) podano przez kateter w żyle ogonowej. 20 minut później próbkę krwi (0,6 ml) pobrano przez tętnicę ogonową. Krew (0,5 ml) rozcieńczono w 6 ml dejonizowanej wody i białko strącono przez dodanie 1 ml siarczanu cynku (0,3 N) i 1 ml wodorotlenku baru (0,3 N). Mieszaninę odwirowano (20 minut, 1000 x g) i 5 ml powstałego supernatantu połączono z 1 g mieszanego złoża żywicy jonowymiennej (1 część AG 50W-X8, 100-200 mesh, postać wodorowa, i 2 części AG 1-X8, 100-200 mesh, forma octanowa) dla oddzielenia 14C-wodorowęglanu od 14C-glukozy. Zawiesinę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny i następnie pozostawiono do ustania. Próbkę supernatantu (0,5 ml) zliczono następnie w 5 ml cocktailu scyntylacyjnego. Procentową inhibicję glukoneogenezy u potraktowanych lekiem szczurów obliczono dzieląc średnie zliczenie na minutę 14C-glukozy w próbkach z potraktowanych lekiem zwierząt przez zliczenia u zwierząt z iniekcją solanką.
Wytwarzanie 14C-glukozy było hamowane o 75% u szczurów z infuzją 3.26. Ten wynik udowadnia, że aktywność obniżania poziomu glukozy 3.26 u otyłych szczurów z cukrzycą Zuckera (przykład K.) jest spowodowane inhibicją glukoneogenezy.
P r z y k ł a d M: Obniżenie poziomu glukozy we krwi u potraktowanych streptozotocyną szczurów
Cukrzycę indukuje się u samców szczurów Sprague-Dawley (250-300 g) przez dootrzewnową iniekcję 55 mg/kg streptozotocyny (Sigma Chemical Co.). Po sześciu dniach zmierzono ilość glukozy we krwi, jak opisano w przykładzie F. Zwierzęta z poziomami pokarmowymi glukozy we krwi (o godzinie 8) pomiędzy 350 i 600 mg/dl wybrano i podzielono na dwie grupy. Jedna grupa otrzymuje doustnie związek (10-100 mg/kg) i druga równoważną objętość solanki. Pokarm zabiera się zwierzętom. Poziom glukozy we krwi mierzy się ponownie po 2 i 4 godzinach podawania leku/solanki.
P r z y k ł a d N: Określanie doustnej absorpcji przedleków u szczura
Przedleki 19.42, 19.48, 31.6 i 31.8 podawano normalnym, karmionym szczurom w ilości 30 mg/kg przez dootrzewnową (i.p.) iniekcję i doustny (p.o.) zgłębnik (n=3 szczurów/związek/drogę podawania). Szczury umieszczono następnie w klatkach metabolicznych i mocz zbierano przez 24 godziny. Macierzysty związek, 3.1, określono ilościowo w moczu metodą HPLC z odwróconymi fazami, jak opisano w przykładzie G. Porównując ilość macierzystego związku wydzielaną w moczu po doustnym podawaniu do ilości po dootrzewnowym podawaniu i % doustnej absorpcji obliczono dla każdego przedleku. Wyniki pokazano poniżej:
Związek % wydalany p.o. % wydalany i.p. % absorpcji
19.42 8,1 15,4 52
19.48 11,6 11,3 100
31.6 16,5 38,9 43
31.8 12,3 28,4 43
Wszystkie cztery przedleki testowane były łatwo absorbowane (43-100%) po doustnym podawaniu.
178
PL 205 184 B1
P r z y k ł a d O: Terapia inhibitorem FBPazy powoduje normalizację poziomów wątrobowego glikogenu u myszy db/db
Myszy db/db i ich niediabetyczne db/+ odpowiedniki z tego samego miotu otrzymano w wieku 8 tygodni (Jackson Labs., Bar Harbor, Maine) i włączono w badanie w wieku 11 tygodni. Myszy db/db potraktowano doustnie solanką lub związkiem 3.26 (100 mg/kg) o godzinie 8 i 14 w dniu badania. Myszy db/+ potraktowano solanką według tego samego schematu o godzinie 18, znieczulono halotanem i małą część wątroby (0,5 g) usunięto metodą wymrażania. Próbki wątroby w pełni zamrożono przez dalsze zanurzenie w ciekłym azocie i następnie homogenizowano w 5 objętościach zimnego 0,6 N kwasu nadchlorowego. Zawartość glikogenu określano enzymatycznie w homogenatach sposobem Kepplera i Deckera (Keppler D i Decker K. w Methods of Enzymatic Analysis, red. Bergmeyer, HU, Verlag Chemie International, Deerfield Beach, FI, 1974). Wyniki względem wartości przed terapią (godz. 8) określone w odrębnych grupach myszy pokazano w tablicy poniżej:
Grupa terapii Glikogen w wątrobie μιτ^ glukozy/g
Rano, godz. 8 Wieczorem, godz. 18
db/db, kontrolne 102,9±1,9 (n=3) 83,2±22,5 (n=7)
db/db, 3.26 - 34,4±7,1 (n=3)
db/+, kontrolne 120,2±6,7 (n=3) 15,7±7,2 (n=3)
Dane wskazują, że zapas glikogenu w wątrobie nie zmniejszały się znacząco podczas dnia u kontrolnych (potraktowanych solanką) diabetycznych myszy db/db mice, podczas gdy zaistniała znacząca mobilizacja glikogenu u kontrolnych, niediabetycznych myszy db/+. Ostra terapia myszy db/db 3.26 spowodowały redukcję zapasu glikogenu do poziomów podobnych jak u niediabetycznych myszy db/+.

Claims (10)

Zastrzeżenia patentowe
1) R1 jest inny niż niepodstawiony C1-C10 alkil;
1. Nowe heteroaromatyczne związki zawierające grupę fosfonianową o wzorze (I):
w którym, A oznacza -H, -NR42, chlorowiec lub C1-C6 alkil; B oznacza -H, alkil, -C(O)R11, -SR3, lub chlorowiec, wszystkie poza -H, i chlorowcem ewentualnie podstawione;
X oznacza furan-2,5-diyl;
Y jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej -O-, i -NR6-; gdy Y oznacza -O-, wtedy R1 przyłączony do -O- oznacza -H;
gdy Y oznacza -NR6-, wtedy R1 przyłączony do -NR6- jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, i cykloalkileno-COOR3;
q jest liczbą całkowitą 1 lub 2;
R2 jest wybrany z grupy zawierającej R3 i -H;
R3 jest wybrany z grupy zawierającej grupę alkilową, arylową, alicykliczną, i aralkilową; każdy R4 jest niezależnie zawierającej -H, i alkil, lub R4 i R4 razem tworzy cykliczną grupę alkilową;
PL 205 184 B1
179
R6 jest wybrany z grupy obejmującej -H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil, i niż szy acyl;
R11 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, aryl, -NR22, i -OR2; i pod warunkiem, że
2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza -NH2; B oznacza C1-C6 alkil lub C(O)R11, gdzie R11 oznacza alkil.
2) gdy X jest inny niż grupa arylowa, wtedy R5 nie jest podstawiony dwoma lub większą liczbą grup arylowych;
i farmaceutycznie dopuszczalne ich sole lub ich proleki, które są fosforamidami, cyklicznymi fosforamidami lub fosfonianami proleków.
3. Związek według zastrz. 1, w którym gdy obie grupy Y oznaczają -O-, wtedy R1 oznacza -H.
4. Związek według zastrz. 1, w którym gdy Y oznacza NR6, R6 jest wybrany z grupy obejmującej H, niższy alkil, acyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil, lub niższy acyl; R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, i -cykloalkileno-COOR3, gdzie R4 jest niezależnie, alkilem lub H i R3 jest grupą alkilową, arylową, alicykliczną lub aralkilową.
5. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza NR6 i R6 jest H; i R1 oznacza -C(R4)2COOR3, gdzie R4 jest niezależnie, H lub metylem; i R3 jest alkilem.
6. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza -NH2; B oznacza C1-C6 alkil lub C(O)R11, gdzie R11 jest alkilem; i YR1 jest grupą OH.
7. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza -NH2; B oznacza C1-C6 alkil lub C(O)R11, gdzie R11 oznacza alkil; Y jest NR6 i R6 jest H; i R1 jest grupą -C(R4)2COOR3, gdzie R4 oznacza, niezależnie, H lub metyl; i R3 oznacza alkil.
8. Kompozycja zawierająca związek aktywny i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera nowe związki o wzorze (I), takie jak opisano w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalne ich sole lub proleki.
9. Zastosowanie nowych związków o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki mają takie samo znaczenie jak opisano w zastrz. 1, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub proleków do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy.
10. Zastosowanie nowych związków o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki mają takie samo znaczenie jak opisano w zastrz. 1, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub proleków do wytwarzania leku do leczenia opornej na insulinę, cukrzycy odnoszącej się do choroby, hiperlipidemii, miażdżycy tętnic, niedokrwieniowego uszkodzenia, hipercholesterolemii, osłabienia tolerancji glukozy, hiperglicemii, otyłości, przyśpieszenia glikogenezy, lub zwiększenia wydajności wątrobowej.
PL346520A 1998-09-09 1999-09-03 Nowe heteroaromatyczne inhibitory 1,6-bisfosfatazy fruktozy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie PL205184B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13550498P 1998-09-09 1998-09-09
US11107798P 1998-12-07 1998-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346520A1 PL346520A1 (en) 2002-02-11
PL205184B1 true PL205184B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=26808618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346520A PL205184B1 (pl) 1998-09-09 1999-09-03 Nowe heteroaromatyczne inhibitory 1,6-bisfosfatazy fruktozy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6489476B1 (pl)
EP (1) EP1112275B9 (pl)
JP (1) JP2002524463A (pl)
KR (2) KR100818845B1 (pl)
CN (1) CN1215076C (pl)
AT (1) ATE246197T1 (pl)
AU (1) AU761267C (pl)
BR (1) BR9913532A (pl)
CA (1) CA2343027A1 (pl)
CZ (1) CZ297264B6 (pl)
DE (1) DE69910045T2 (pl)
DK (1) DK1112275T3 (pl)
ES (1) ES2204170T3 (pl)
HK (1) HK1042496B (pl)
HU (1) HUP0103143A3 (pl)
NO (1) NO20011174L (pl)
NZ (1) NZ510308A (pl)
PL (1) PL205184B1 (pl)
PT (1) PT1112275E (pl)
SK (1) SK286080B6 (pl)
WO (1) WO2000014095A1 (pl)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
CN1321999C (zh) * 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CZ20035A3 (cs) * 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
JP4476811B2 (ja) * 2002-05-13 2010-06-09 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ
CA2485597C (en) * 2002-05-13 2013-07-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
EP1535630A1 (en) * 2002-07-23 2005-06-01 Sankyo Company, Limited Preventive for the onset of diabetes
WO2004041837A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel cytarabine monophosphate prodrugs
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
US20040254228A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
DK1611112T3 (da) * 2003-02-11 2012-11-19 Cancer Res Inst Isoxazolforbindelser som hæmmere af varmechokproteiner
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
DK1700856T3 (en) 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
JP2007531773A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 レキシコン・ジェネティクス・インコーポレーテッド プロテインキナーゼ変調剤としての２−アミノメチルチアゾール−５−カルボキサミド
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
CN1964967B (zh) * 2004-06-08 2014-04-16 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
KR20070086007A (ko) * 2004-12-13 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물
KR20070086137A (ko) * 2004-12-15 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ＦＢＰａｓｅ 저해제를 함유하는 의약 조성물
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
KR20090020585A (ko) 2006-05-19 2009-02-26 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 흑색종 및 기타암 치료용 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 함유 포스포러스 화합물
EP2394647A1 (en) 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
US20080218127A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 O2Micro Inc. Battery management systems with controllable adapter output
US7973515B2 (en) * 2007-03-07 2011-07-05 O2Micro, Inc Power management systems with controllable adapter output
US8222870B2 (en) * 2007-03-07 2012-07-17 O2Micro, Inc Battery management systems with adjustable charging current
MX2010001784A (es) 2007-08-13 2010-03-15 Metabasis Therapeutics Inc Activadores novedosos de la glucocinasa.
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
US8111038B2 (en) * 2008-06-12 2012-02-07 O2 Micro, Inc Vehicle electronic systems with battery management functions
WO2010036613A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
BRPI1008651B1 (pt) 2009-02-09 2020-01-21 Univ Illinois compostos ativadores de procaspase, medicamento que os compreende e uso dos mesmos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
DK3366686T3 (da) 2009-03-20 2020-11-23 Metabasis Therapeutics Inc Inhibitorer af diacylglycerol-o-acyltransferase 1 (dgat-1) og anvendelser deraf
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2771352A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
RU2598849C2 (ru) * 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012138845A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20140088124A1 (en) 2011-06-02 2014-03-27 Robert J. DeVita Imidazole derivatives
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
WO2013074581A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Weihua Zhang Fructose-1,6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
MX2014012465A (es) 2012-04-16 2015-01-12 Kaneq Pharma Inc Derivados de fosfonato aromaticos fusionados como precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteina 1b.
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2888008B1 (en) 2012-08-22 2018-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014031441A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
BR112015003109A2 (pt) 2012-08-22 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
EP2931734B1 (en) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
PT3110418T (pt) 2014-02-25 2020-01-22 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos de arilo, heteroarilo e heterocíclicos para tratamento de distúrbios mediados por complemento
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177282B1 (en) 2014-08-08 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
AU2015335828B2 (en) 2014-10-24 2018-08-23 Merck Sharp & Dohme Llc Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
EP3701969A1 (en) 2014-10-31 2020-09-02 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
KR20180084754A (ko) * 2015-09-22 2018-07-25 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 글루코스 생산 억제제에 의한 합동 요법
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US20190382363A1 (en) 2015-11-30 2019-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
US10414775B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3515891B1 (en) 2016-09-20 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
RU2019117958A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Производные индола, полезные в качестве ингибиторов диацилглицерид-о-ацилтрансферазы 2
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
US20190038623A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
CA3111810A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of dancopan
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
US11807627B2 (en) 2018-09-25 2023-11-07 Achillon Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor D inhibitors
KR102691198B1 (ko) 2019-03-28 2024-08-05 백동민 로봇청소기 및 그 제어방법
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
AR122092A1 (es) 2020-05-18 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de diacilglicerol o-aciltransferasa 2
AR123700A1 (es) 2020-10-08 2023-01-04 Merck Sharp & Dohme Preparación de derivados de benzoimidazolona como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2
KR20240050369A (ko) 2021-08-19 2024-04-18 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Pcsk9 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물
TW202404574A (zh) 2022-06-15 2024-02-01 美商默沙東有限責任公司 用於捕捉介白素-1 β之環狀肽
US20240254114A1 (en) 2022-12-02 2024-08-01 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride 0-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL27320C (pl) 1929-01-17
US3551422A (en) 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3657282A (en) * 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
US3822296A (en) * 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
GB1343022A (en) 1970-04-19 1974-01-10 British Oxygen Co Ltd Phosphorus-containing guanamines
GB1428137A (en) * 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4000305A (en) * 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1516347A (en) 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
US4092323A (en) 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
DE2855659A1 (de) 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
ATE16799T1 (de) 1980-01-10 1985-12-15 Nyegaard & Co As Pyrimidin-2-sulfide und ihre s-oxide zur verwendung in der medizin, die verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen an sich, sofern sie neu sind.
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DE3770982D1 (de) 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
JPS636089A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 石炭−水スラリ−用分散剤
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
EP0275821B1 (de) 1986-11-21 1992-02-26 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
JPS63250290A (ja) 1987-04-06 1988-10-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子スチルカメラ
US4912175A (en) 1988-08-01 1990-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst
US4943629A (en) * 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
DE69014562T2 (de) 1989-01-24 1995-06-22 Gensia Pharma Verfahren und verbindungen zur verabreichung von aica ribosiden und zur erniedrigung des blutglucose gehaltes.
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE4029444A1 (de) 1989-09-19 1991-03-28 Ciba Geigy Ag Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren
DE59107135D1 (de) * 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
US5116919A (en) 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
FI89366C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5194616A (en) 1991-01-24 1993-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives
WO1992019629A1 (en) 1991-04-27 1992-11-12 Japat Ltd. Triazole compounds
EP0528760A1 (en) 1991-08-09 1993-02-24 Japat Ltd Novel triazoles
US5142000A (en) 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) * 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9202779D0 (en) 1992-02-10 1992-03-25 Ici Plc Novel compounds
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
GB2271113A (en) 1992-10-02 1994-04-06 Japat Ltd Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates
DE4303648A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
JPH06298779A (ja) 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
IT1266570B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
AU691527B2 (en) 1993-09-17 1998-05-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5728650A (en) 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
GB9324143D0 (en) 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE19501843A1 (de) 1994-12-16 1996-06-20 Bayer Ag Substituierte Sulfonylharnstoffe
CA2241679C (en) 1995-12-27 2002-02-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic acid diester derivatives
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6110903A (en) * 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6107274A (en) 1998-03-16 2000-08-22 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN100352505C (zh) 1998-12-24 2007-12-05 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
US6284672B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CZ20035A3 (cs) 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
CN101005847A (zh) 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2343027A1 (en) 2000-03-16
SK286080B6 (sk) 2008-03-05
HK1042496A1 (en) 2002-08-16
JP2002524463A (ja) 2002-08-06
US20080015195A1 (en) 2008-01-17
US7312219B2 (en) 2007-12-25
US20070232571A1 (en) 2007-10-04
DE69910045T2 (de) 2004-04-22
NO20011174D0 (no) 2001-03-07
HK1042496B (zh) 2006-01-27
PT1112275E (pt) 2003-12-31
CN1215076C (zh) 2005-08-17
ES2204170T3 (es) 2004-04-16
ATE246197T1 (de) 2003-08-15
AU761267B2 (en) 2003-05-29
EP1112275B9 (en) 2004-03-10
CZ297264B6 (cs) 2006-10-11
DK1112275T3 (da) 2003-11-24
HUP0103143A2 (hu) 2002-04-29
EP1112275A1 (en) 2001-07-04
KR100818845B1 (ko) 2008-04-01
DE69910045D1 (de) 2003-09-04
WO2000014095A1 (en) 2000-03-16
KR20010085776A (ko) 2001-09-07
US20040058892A1 (en) 2004-03-25
AU761267C (en) 2007-08-09
PL346520A1 (en) 2002-02-11
CZ2001840A3 (cs) 2001-09-12
KR20070053264A (ko) 2007-05-23
EP1112275B1 (en) 2003-07-30
BR9913532A (pt) 2001-10-02
HUP0103143A3 (en) 2003-01-28
CN1326459A (zh) 2001-12-12
US6489476B1 (en) 2002-12-03
NZ510308A (en) 2003-06-30
SK3162001A3 (en) 2002-02-05
AU1090500A (en) 2000-03-27
NO20011174L (no) 2001-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1112275B1 (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6965033B2 (en) Bisamidate phosphonate prodrugs
US20080004226A1 (en) Combination of FBPase Inhibitors and Insulin Sensitizers for the Treatment of Diabetes
EP1143955B1 (en) A COMBINATION OF FBPase INHIBITORS AND INSULIN SENSITIZERS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
AU2003242500B2 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
AU2006202624B2 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs
MXPA01002542A (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
EP1552850A2 (en) A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110903