ES2246586T3 - Una combinacion de inhibidores de fbpasa y sensibilizantes de insulina para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Una combinacion de inhibidores de fbpasa y sensibilizantes de insulina para el tratamiento de la diabetes.

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ES2246586T3 ES99964313T ES99964313T ES2246586T3 ES 2246586 T3 ES2246586 T3 ES 2246586T3 ES 99964313 T ES99964313 T ES 99964313T ES 99964313 T ES99964313 T ES 99964313T ES 2246586 T3 ES2246586 T3 ES 2246586T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente sensibilizante a la insulina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la FBPasa, o profármacos o sales de los mismos.

Description

Una combinación de inhibidores de FBPasa y sensibilizantes de insulina para el tratamiento de la diabetes.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud de patente es, en parte, una continuación de la Solicitud Provisional con Nº de serie 60/114.718, depositada el 23 de diciembre de 1998 y que está incorporada enteramente en el presente documento mediante referencia.
Antecedentes de la invención
Se describe una terapia de combinación de un sensibilizante de insulina y de inhibidores de FBPasa para el tratamiento de la diabetes y de otras enfermedades en las que el control de los niveles de glucemia o el aumento de la sensibilidad a la insulina, la reducción de los niveles de insulina o el aumento de la secreción de insulina sea beneficioso. También se describen las composiciones utilizadas en la terapia.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus (o diabetes) es una de las enfermedades más prevalentes hoy en el mundo. Los pacientes de diabetes se han dividido en dos clases: los de tipo I o diabetes mellitus insulinodependiente y los de tipo II o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). La DMNID representa aproximadamente el 90% de todos los diabéticos y se calcula que afecta a 12-14 millones de adultos sólo en EE.UU. (6,6% de la población). La DMNID se caracteriza tanto por hiperglucemia en ayunas como por aumentos postprandiales exagerados de los niveles de glucosa plasmática. La DMNID está asociada a una serie de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades microvasculares tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y enfermedades macrovasculares tales como la cardiopatía isquémica. Numerosos estudios en modelos animales demuestran una relación causal entre hiperglucemia a largo plazo y complicaciones. Los resultados del Ensayo del control y las complicaciones de la diabetes (DCCT) y el Estudio prospectivo de Estocolmo demuestran por primera vez esta relación en seres humanos, demostrando que los diabéticos insulinodependientes con un control de la glucemia más estrecho tienen un riesgo sustancialmente menor para desarrollo y la progresión de estas complicaciones. También se espera que un control más estrecho beneficie a los pacientes de DMNID.
Las terapias actuales utilizadas para tratar a los pacientes de DMNID suponen tanto el control de los factores de riesgo derivados del modo de vida como la intervención farmacéutica. La terapia de primera línea para la DMNID es típicamente un régimen estrechamente controlado de dieta y ejercicio, ya que un número alarmante de pacientes de DMNID presentan sobrepeso u obesidad (67%) y ya que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina, la sensibilidad a la insulina, y conducir a la normoglucemia. La normalización de la glucemia se produce en menos del 30% de estos pacientes, debido a un mal cumplimiento del tratamiento y una mala respuesta al mismo. Los pacientes con hiperglucemia no controlada sólo con dieta se tratan posteriormente con hipoglucémicos orales o insulina. Hasta hace poco, las sulfonilureas eran la única clase de agentes hipoglucémicos orales disponibles para la DMNID. EL tratamiento con sulfonilurea conduce al descenso eficaz de la glucemia en sólo el 70% de los pacientes y solo en el 40% tras 10 años de terapia. Los pacientes que no responden a la dieta y las sulfonilureas se tratan posteriormente con inyecciones de insulina diarias para lograr un control de la glucemia adecuado.
Aunque las sulfonilureas representan una terapia fundamental para los pacientes de DMNID, cuatro factores limitan su eficacia global. En primer lugar, como se ha mencionado anteriormente, un amplio segmento de la población que con DMNID no responde adecuadamente a la terapia con sulfonilurea (es decir, fallos primarios) o se hace resistentes (es decir, fallos secundarios). Esto es particularmente cierto en los pacientes de DMNID con DMNID avanzada, ya que estos pacientes tienen la secreción de insulina gravemente dañada. En segundo lugar, la terapia con sulfonilurea está asociada con un aumento del riesgo de episodios hipoglucémicos graves. En tercer lugar, la hiperinsulinemia crónica se ha asociado a un aumento de las cardiopatías, aunque esta relación se considera controvertida y no demostrada. En último lugar, las sulfonilureas están asociadas con el aumento de peso, lo que conduce a un empeoramiento de la sensibilidad periférica a la insulina y, por lo tanto, puede acelerar la progresión de la enfermedad.
Los resultados del el Estudio prospectivo sobre diabetes del Reino Unido también demostró que los pacientes sometidos a terapia máxima con una sulfonilurea, metformina o una combinación de las dos fueron incapaces de mantener una glucemia en ayunas normal en los seis años de duración del estudio. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44:1249-158 (1995). Estos resultados ayudan a ilustrar la gran necesidad de terapias alternativas.
Otra terapia con medicamentos desarrollada recientemente para los pacientes con DMNID actúa sobre los mecanismos subyacentes de resistencia a la insulina y por lo tanto reduce la glucosa aumentando la acción de la insulina tanto en sitios periféricos como hepáticos. Saltiel y Olefsky Diabetes 45:1661-1669 (1996). En consecuencia, se ha informado de que estos agentes incrementan la eliminación de la glucosa insulinodependiente e inhiben la producción hepática de glucosa (PHG). Estos agentes suelen recibir el nombre de "sensibilizantes a la insulina".
Una clase de sensibilizantes a la insulina son compuestos que contienen una tiazolidindiona. Se ha informado que estos compuestos aumentan la acción de la insulina sin estimular directamente la secreción de insulina. Las tiazolidindionas reducen significativamente los niveles de glucosa en una variedad de modelos animales obesos, diabéticos y resistentes a la insulina que incluyen el ratón -KK, el ratón ob/ob, la rata obesa y diabética de Zucker y el ratón db/db. Efectos similares se encuentran en modelos animales diabéticos no genéticos, incluyendo la rata alimentada con fructosa y la rata alimentada con una dieta rica en grasas. Los modelos animales caracterizados por hipoinsulemia grave, p. ej., la rata STZ, no son capaces de responder a estos agentes a no ser que sean tratados con insulina. También se ha publicado que las tiazolidindionas restauran la capacidad de la insulina para suprimir la PHG.
Aunque se desconoce el objetivo molecular de los sensibilizantes a la insulina y, más concretamente, de los análogos de la tiazolidindiona, varios estudios sugieren que su objetivo podrían ser los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR \gammas), y que por lo tanto los ligandos de estos receptores serán agentes antihiperglucémicos útiles. Lehmann y cols. J. Biol. Chem. 270:12953-12956 (1995).Existen al menos tres PPAR \gammas, a saber, los receptores \alpha, \beta y \gamma, y se ha identificado a las tiazolidindionas como ligandos que activan los receptores \beta y \gamma. Wilson y cols. J. Biol. Chem. 39: 665-668 (1996).
Los PPAR \gammas existen como un heterodímero con el receptor X del ácido retinoico (RXR). Se ha propuesto la utilización de una proteína correpresora para mantener al receptor en un estado inactivo similar al de otros receptores nucleares. La unión de moléculas al complejo, es decir a los ligandos de PPAR\gamma y/o los ligandos de RXR pueden conducir a la disociación de la proteína correpresora y a la activación del receptor, del que, a su vez, se postula que interactúa con secuencias específicas de ADN y elementos de respuesta a PPAR (PPRE), y que activa o reprime la transcripción genética. En consecuencia, se cree que los ligandos de RXR aumentan la sensibilidad a la insulina y por lo tanto son útiles como antidiabéticos, bien solos o bien en combinación con agonistas del PPAR \gamma tales como la tiazolidindiona. Heyman y cols., documento WO 97/10819. En ratones db/db, la combinación de un ligando del RXR y un antagonista del PPAR \gamma reduce los niveles de glucosa más que cada componente por separado.
Se han identificado otras clases de sensibilizantes a la insulina (es decir, distintos de las tiazolidindionas). Por ejemplo, los sensibilizantes a la insulina SB 236636 y SB 219994 son ácidos 3-aril-2-alcoxi propanoicos. Se ha publicado que estos compuestos se unen al PPAR \gamma con una alta afinidad. El SB 236636 es equipotente con la tiazolidindiona BRL 49653 en la estimulación del transporte de la glucosa en los adipocitos 3T3-L1 y en la reducción de la actividad de la glucosa en ratones ob/ob. Young y cols. Diabetes (1997). Respecto a otras tiazolidindionas, se demostró que la SB 236636 se une con mayor afinidad por extractos crudos de células Sf9 transfectadas con hPPAR completo y adipositos de rata. Esta mayor afinidad de unión se correlacionaba bien con la potencia in vivo.
Algunos datos sugieren que la activación crónica de las isoenzimas PKC está implicada en la generación de resistencia muscular a la insulina y que los sensibilizantes a la insulina pueden reducir la translocación de isoenzimas PKC desde las fracciones citosólicas a las fracciones particuladas en el músculo esquelético rojo y, por lo tanto, la activación de la PKC. Schmitz-Peiffer y cols. Am. J. Physiol. 273: E915-E921 (1997).
Los antagonistas de la angiotensina II y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina pueden ser útiles para aumentar la sensibilidad a la insulina basada en las interacciones potenciales entre la angiotensina II y los sistemas de señalización de la insulina. Torlone y cols. Diabetes Care 16: 1347-1355 (1993); Howard G. y cols., Circulation 93: 1809-18I7 (1996); Folli y cols. J. Clin. Invest. 100: 2158-2169 (1997); Tamura y cols., documento W09737688 A2.
Así, hay varios mecanismos mediante los cuales los agentes pueden actuar como sensibilizantes a la insulina.
La gluconeogénesis a partir de piruvato es una ruta biosintética altamente regulada que requiere once enzimas. Siete enzimas catalizan las reacciones reversibles y son comunes tanto a la gluconeogénesis como a la glucólisis. Cuatro enzimas catalizan las reacciones exclusivas de la gluconeogénesis, a saber, piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa-1.6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. El flujo global a través de la ruta está controlado por las actividades específicas de estas enzimas, las enzimas que catalizaron las etapas correspondientes en la dirección glucolítica y por la disponibilidad de sustrato. Los factores alimentarios (glucosa, grasa) y las hormonas (insulina, glucagón, glucocorticoides, epinefrina) regulan coordinadamente las actividades enzimáticas en las rutas de gluconeogénesis y glucólisis a través de la expresión genética y de mecanismos postraduccionales.
Se ha publicado la existencia de inhibidores sintéticos de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (en lo sucesivo, "FBPasa"). McNiel publicó que los análogos de la fructosa-2.6-bisfosfatasa inhiben la FBPasa mediante unión al sitio del sustrato. J. Am. Chem. Soc., 106:7851-7853 (1984); Patente de Estados Unidos Nº 4.968.790 (1984). Estos compuestos, sin embargo, eran relativamente débiles y no inhibieron la producción de glucosa en hepatocitos, presumiblemente debido a una mala penetración celular.
Gruber publicó que algunos nucleósidos pueden disminuir la glucemia en todo el animal mediante la inhibición de la FBPasa. Estos compuestos ejercen su actividad sufriendo primero una fosforilación en el monofosfato correspondiente. Patente Europea 427.799 B1.
Gruber y cols. Patente Estadounidense Nº 5.658.889 describieron el uso de los inhibidores del sitio del AMP de la FBPasa para tratar la diabetes. Los documentos WO 98/39344, WO 98/39343 y WO 98/39342 describen el uso de inhibidores de FBPasa para tratar la diabetes.
Resumen de la invención
La presente invención es una terapia de combinación y una composición para el tratamiento de la diabetes y de las enfermedades que responden a un mejor control de la glucemia o a la mejoría de la sensibilidad periférica a la insulina. La terapia requiere la administración de un agente sensibilizante de la insulina, p.ej. agonista del PPAR \gamma, ligando del RXR u otro agente que se sepa que aumenta la acción de la insulina y de un inhibidor de la FBPasa, bien juntos o en momentos distintos, de forma que se consiga un mejor control de la glucemia. En otro aspecto de la invención, la terapia combinada resulta en descensos de la producción hepática de glucosa mayores que los observados en dosis reductoras de glucosa del agente sensibilizante a la insulina. Además, la terapia combinada puede resultar en aumentos de la resistencia a la insulina y/o de la secreción de insulina mayores que los observados para cada agente por separado. Otro aspecto más de la invención es que una terapia de combinación consigue unos beneficios similares a los observados con una u otra terapia por separado, pero con dosis significativamente meno-
res.
La presente invención se refiere a las composiciones y su uso para tratar a un animal que tenga DMNID o una condición asociada con la resistencia a la insulina mediante la administración al animal de una composición que contenga una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente que aumente la sensibilidad a la insulina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la FBPasa. Las composiciones de esta invención están adaptadas para curar, mejorar o prevenir uno o más síntomas de la DMNID. Una combinación farmacológica preferida tendrá una potencia alta y una toxicidad baja.
Otro objeto de la invención se refiere a los métodos y composiciones para tratar a los pacientes de DMNID que requieren insulina. La terapia de combinación hace disminuir la necesidad de insulina y los riesgos de seguridad asociados.
Otro objeto de la invención se refiere a las composiciones y su uso para el tratamiento de enfermedades o condiciones caracterizadas por la resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad, la hipertensión, la disminución de la tolerancia a la glucosa y el síndrome del ovario poliquístico. Los individuos con síndrome X, enfermedad renal o pancreatitis también se tratan eficazmente con terapia de combinación.
Otro objeto de la invención es el uso de sensibilizante a la insulina para atenuar ciertos efectos potencialmente adversos que podrían estar asociados con la terapia con inhibidor de FBPasa, como la elevación del lactato y triglicéridos.
Otro objeto de la invención es el uso de los inhibidores de FBPasa para atenuar ciertos efectos potencialmente adversos que podrían estar asociados con los sensibilizantes a la insulina, como el aumento de peso.
Otro aspecto de la invención es usar los inhibidores de FBPasa en combinación con terapias de sensibilizantes de insulina que incluyan la administración de agentes que aumenten los niveles de insulina endógena o exógena, como las sulfonilureas, la insulina o los miméticos de la insulina.
Definiciones
De acuerdo con la presente invención y tal como se usan en ella, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a no ser que se indique explícitamente lo contrario.
La nomenclatura de los grupos X y X^{3} tal como se usan en la presente invención en las fórmulas I y X describe el grupo unido al fosfonato y termina con el grupo unido al anillo heteroaromático. Por ejemplo, cuando X es un alquilamino, se refiere a la siguiente estructura:
(anillo heteraromático)-NR-alq-P(O)(OR^{1})_{2}
De la misma forma, los grupos A, B, C, D, E, A'', B'', C'', D'', E'', A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} y otros sustituyentes del anillo heteroaromático se describen de tal forma que el término acabe con el grupo unido al anillo heteroaromático. Generalmente, los sustituyentes se nombran de tal forma que el término acabe con el grupo en el punto de unión.
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-14 átomos en anillo y al menos un anillo que tenga un sistema conjugado del electrón pi e incluya grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y furano-2-5-diilo.
Los grupos arilo carbocíclico son grupos en los que los átomos de los anillos del anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclico incluyen grupos arilo carbocíclico monocíclicos y compuestos policíclicos o condensados tales como los grupos naftilo sustituidos opcionalmente.
Los grupos arilo heterocíclicos o heteroarilo son grupos que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno y selenio. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, alquilo N-inferior pirrolilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piracinilo, imidazolilo y similares, todos sustituidos opcionalmente.
El término "formación de anillo" o "en anillo" se refiere a la formación de una porción cíclica adicional sobre un grupo arilo o heteroarilo existente. El anillo recién formado puede ser carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, y contiene 2-9 átomos nuevos de los cuales 0-3 pueden ser heteroátomos tomados del grupo de N, O y S. La anillación puede incorporar átomos del grupo X como parte del anillo recién formado. Por ejemplo, la frase "L^{2} y E^{2} juntos forman un grupo en anillo cíclico" incluye
1
El término "biarilo" representa grupos arilos que contienen más de un anillo aromático incluyendo tanto sistemas anulares condensados como grupos arilo sustituidos con otros grupos arilos. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos biarilos adecuados incluyen el naftilo y el bifenilo.
El término "alicíclico" significa compuestos que combinan las propiedades de los compuestos alifáticos y los compuestos cíclicos. Estos compuestos cíclicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos aromáticos, cicloalquilos y cicloalquilos con puente. El compuesto cíclico incluye heterociclos. El ciclohexeniletilo y el ciclohexiletilo son grupos alicíclicos adecuados. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" incluye grupos sustituidos por uno a cuatro sustituyentes, elegidos independientemente entre alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroaralcoxi, azido, amino, guanidino, amidino, halo, alquitio inferior, oxo, acilalquilo, ésteres carboxi, carboxilo, -carboxiamido, nitro, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, araquilamino, fosfono, sulfonilo, -carboxamidoalquilarilo, -carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi-, aminocarboxamidoalquil-, ciano, alcoxialquilo inferior, perhaloalquilo inferior y arilalquiloxialquilo. "Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refieren preferentemente a los grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 1-3 sustituyentes. Preferentemente, estos sustituyentes se eligen del grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, halo, hidroxi y amino. "Sustituido", cuando describe un grupo R^{5}, no incluye la anillación.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, picolilo y similares, y pueden estar sustituidos opcionalmente. El término "-aralquil-" se refiere a un grupo divalente -aril-alquileno-. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquileno sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "-alquilaril-" se refiere al grupo alq-aril- en el que "alq" es un grupo alquileno. "-Alquilaril- inferior" se refiere a los grupos en los cuales el alquileno es alquileno inferior.
El término "inferior" así denominado en esta invención en conexión con radicales o compuestos orgánicos se define respectivamente como con hasta 10 inclusive, preferentemente con hasta 6 inclusive, y ventajosamente con de uno a cuatro átomos de carbono. Estos grupos pueden ser de cadena lineal, ramificada o cíclica.
Los términos "arilamino" (a) y "aralquilamino" (b), respectivamente, se refieren al grupo -NRR' en el que respectivamente (a) R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo, y (b) R es aralquilo y R' es hidrógeno o aralquilo, arilo, alquilo.
El término "acilo" se refiere a -C(O)R en el que R es alquilo y arilo.
El término "ésteres carboxi" se refiere a -C(O)OR en el que R es alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico, todos sustituidos opcionalmente.
El término "carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
El término "oxo" se refiere a =O en un grupo alquilo.
El término "amino" se refiere a -NRR' en el que R y R' se eligen independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico, todos menos H están sustituidos opcionalmente, y R y R' pueden formar un sistema de anillo cíclico.
El término "carbonilamino" y "-carbonylamino-" se refieren a RCONR- y -CONR- respectivamente, en los que cada R es independientemente hidrógeno o alquilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br y -I.
El término "-oxialquilamino-" se refiere a -O-alq-NR-, en el que "alq" es un grupo alquileno y R es H o alqui-
lo.
El término "-alquilaminoalquilcarboxi-" se refiere al grupo -alq-NR-alq-C(O)-O- en el que "alq" es un grupo alquileno y R es H o un alquilo inferior.
El término "-alquilaminocarbonil-" se refiere al grupo -alq-NR-C(O)- en el que "alq" es un grupo alquileno y R es H o un alquilo inferior.
El término "-oxialquil-" se refiere al grupo -O-alq- en el que "alq" es un grupo alquileno. El término "-alquilcar- boxialquil-" se refiere al grupo alq-C(O)-O-alq en el que cada "alq" es independientemente un grupo alquileno.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados incluyendo grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, isopropilo y ciclopropilo.
El término "alquilo cíclico" o "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que son cíclicos. Los grupos cíclicos adecuados incluyen norbornilo y ciclopropilo. Dichos grupos pueden estar sustituidos.
Los términos "heterocíclico" y "alquilo heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos, más preferentemente de 3 a 6 átomos, que contienen al menos un heteroátomo, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen el oxígeno, el azufre y el nitrógeno. Los grupos heterocíclicos pueden estar unidos a través de un nitrógeno o a través de un átomo de carbono del anillo. Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen pirrolidinilo, morfolino, morfolinoetilo y piridilo.
El término "fosfono" se refiere a -PO_{3}R_{2}, en el que R se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "sulfonilo" o "sulfonil" se refiere a -SO_{3}R, en el que R es H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "alquenilo" se refiere a grupos insaturados que contienen al menos un enlace doble carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquenilo adecuados incluyen el alilo. "1-alquenilo" se refiere a grupos alquenilo en los que el enlace doble está entre el primer y el segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquenilo está unido a otro grupo, p.ej., es un sustituyente W unido al fosf(oramid)ato cíclico, está unido al primer carbono.
El término "alquinilo" se refiere a grupos insaturados que contienen al menos un enlace triple carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos. Los grupos alquinilos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquinilos adecuados incluyen el etinilo. "1-alquinilo" se refiere a grupos alquinilo en los que el enlace triple está entre el primer y el segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquinilo está unido a otro grupo, p.ej., es un sustituyente W unido al fosf(oramid)ato cíclico, está unido al primer carbono.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alifático saturado divalente de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico.
El término "-cicloalquileno-COOR^{3}" se refiere a un grupo alquilo cíclico divalente o a un grupo heterocíclico que contenga de 4 a 6 átomos en el anillo, con 0-1 heteroátomos elegidos entre O, N y S. El alquilo cíclico o grupo heterocíclico está sustituido con -COOR^{3}.
El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -O-C(O)R, en el que R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o alicíclico.
El término "aminoalquil-" se refiere al grupo NR_{2}-alq- en el que "alq" es un grupo alquileno y R se elige de entre H, alquilo, aralquilo y alicíclico.
El término "-alquil(hidroxi)-" se refiere a un -OH externo a la cadena de alquilo. Cuando éste término es un grupo X el -OH está en la posición á respecto al átomo de fósforo.
El término "alquilaminoalquil-" se refiere al grupo alquil-NR-alq- en el que cada "alq" es un grupo alquileno elegido independientemente, y R es H o alquilo inferior. "Alquilaminoalquil- inferior" se refiere a grupos en los que cada grupo alquileno es alquileno inferior.
El término "arilaminoalquil-" se refiere al grupo aril-NR-alq- en el que "alq" es un grupo alquileno y R es H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico. En "arilaminoalquil- inferior", el grupo alquileno es alquileno inferior.
El término "alquilaminoaril-" se refiere al grupo alquil-NR-aril- en el que el "arilo" es un grupo divalente y R es H, alquilo, aralquilo y alicíclico. En "alquilaminoaril- inferior", el grupo alquileno es alquilo inferior.
El término "alquiloxiaril-" se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquiloxi. En "alquiloxiaril- inferior", el grupo alquilo es alquilo inferior.
El término "ariloxialquil-" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ariloxi.
El término "aralquiloxialquil-" se refiere al grupo aril-alq-O-alq en el que "alq" es un grupo alquileno. "Aral- quiloxoalquil- inferior" se refiere a aquellos grupos en los que los grupos alquileno son alquileno inferior.
El término "-alcoxi-" o "-alquiloxi-" se refiere al grupo -alq-O- en el que "alq" es un grupo alquileno. El término "alcoxi-" se refiere al grupo alquil-O.
Los términos "-alcoxialquil-" o "-alquiloxialquil-" se refieren al grupo -alq-O-alq en el que cada "alq" es un grupo alquileno elegido independientemente. En "-alcoxialquil- inferior", cada alquileno es alquileno inferior.
Los términos "alquitio-" y "-alquitio-" se refieren a los grupos alquil-S- y alquil-S-, respectivamente, en los que "alq" es un grupo alquileno.
El término "-alquiltioalquil-" se refiere al grupo -alq-S-alq en el que cada "alq" es un grupo alquileno elegido independientemente. En "-alquiltioalquil- inferior", cada alquileno es alquileno inferior.
El término "alcoxicarboniloxi-" se refiere a alquil-O-C(O)-O-.
El término "ariloxicarboniloxi-" se refiere a aril-O-C(O)-O-.
El término "alquiltiocarboniloxi-" se refiere a alquil-S-C(O)-O-.
El término "-alcoxicarbonilamino-" se refiere a -alq-O-C(O)-NR^{1}-, en el que "alq" es alquileno y R^{1} incluye -H, alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
El término "-alquilaminocarbonilamino-" se refiere a -alq-NR^{1}-C(O)-NR^{1}-, en el que "alq" es alquileno y R^{1} se elige independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "amido" o "carboxamido" se refiere a NR^{2}-C(O)- y RC(O)-NR^{1}-, en el que R y R^{1} incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico. El término no incluye la urea, -NR-C(O)-NR-.
Los términos "carboxiamidoalquilarilo" y "carboxamidoarilo" se refieren a un aril-alq-NR^{1}-C(O)- y a un NR^{1}-C(O)-alq, respectivamente, en el que "ar" es arilo y "alq" es alquileno, R^{1} y R incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico.
El término "-alquilcarboxamido-" o "-alquilcarbonilamino-" se refiere al grupo -alq-NR-C(O)- en el que "alq" es un grupo alquileno, y R es H o alquilo inferior.
El término "-alquilaminocarbonil-" se refiere al grupo -alq-NR-C(O)- en el que "alq" es un grupo alquileno, y R es H o alquilo inferior.
El término "aminocarboxamidoalquil-" se refiere al grupo NR_{2}-C(O)-N(R)-alq- en el que R es un grupo alquilo o H y "alq" es un grupo alquileno. "Aminocarboxamidoalquil- inferior" se refiere a aquellos grupos en los que "alq" es alquileno inferior.
El término "tiocarbonato" se refiere a -O-C(S)-O- bien en una cadena o en un grupo cíclico.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un -OH.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un halo, elegido de entre el grupo I, Cl, Br, F.
El término "ciano" se refiere a -C\equivN.
El término "nitro" se refiere a -NO_{2}.
El término "acilalquilo" se refiere a un alquil-C(O)-alq, en el que "alq" es alquileno.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "-1,1-diahaloalquil-" se refiere a un grupo X en el que la posición 1 y, por lo tanto, los halógenos son á con respecto al átomo de fósforo.
El término "perhalo" se refiere a los grupos en los que cada enlace C-H ha sido sustituido por un enlace C-halo en un grupo alifático o arilo. Los grupos perhaloalquilo adecuados incluyen -CF_{3} y -CFCl_{2}.
El término "guanidino" se refiere tanto a -NR-C(NR)-NR_{2} como a -N=C(NR_{2})_{2}, en los que cada grupo R se elige independientemente de entre el grupo de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y alicíclico; todos excepto -H están opcionalmente sustituidos.
El término "amidino" se refiere a -C(NR)-NR_{2}, en el que cada grupo R se elige independientemente de entre el grupo -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y alicíclico; todos excepto -H están opcionalmente sustituidos.
El término "2-tiazolil-" o "2-oxazolil-" o "2-selenozolil" se refiere a la base correspondiente y a su unión del grupo X en la posición 2 del heterociclo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de compuestos de la fórmula I y sus profármacos derivados de la combinación de un compuesto de esta invención o un ácido o una base orgánico o inorgánico. Los ácidos adecuados incluyen HCl.
El término "profármaco" tal como se usa en esta invención se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia "fármaco" (un compuesto biológicamente activo) como resultado de una(s) reacción(es) química(s) espontáneas, una(s) reacción(es) química(s) catalizada(s) enzimáticamente y/o una(s)
reacción(es) química(s) metabólica(s). Los profármacos convencionales se forman a partir de grupos unidos a una funcionalidad, p.ej. HO-, HS-, HOOC-, R_{2}N-, asociados con el inhibidor de FBPasa, que se escinden in vivo. Los profármacos convencionales incluyen, pero no se limitan a, ésteres de carboxilato en los que el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, así como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas en los que el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, un aminocarbonilo, un fosfato o un sulfato. Estos grupos se ilustran a modo de ejemplo, no de forma exhaustiva; y un experto habitual en la materia podrá preparar otras variedades conocidas de profármacos. Dichos profármacos de los compuestos de las fórmulas I y X, entran dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos deben experimentar alguna forma de transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, habitualmente menos que el propio fármaco, y sirve para aumentar la eficacia o la seguridad mediante una mejora de la biodisponibilidad oral, de la semivida farmacodinámica, etc.
El término "éster de profármaco" tal como se usa en esta invención incluye, pero no está limitado a, los siguientes grupos y combinaciones de estos grupos:
[1] Los ésteres de aciloxialquilo que están bien descritos en la bibliografía (Farquhar y cols., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)) y que se representan mediante la fórmula A
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en la que R, R' y R'' son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo y alicíclico (véanse el documento WO 90/08155 y el documento WO 90/10636).
[2] Son posibles otros ésteres de aciloxialquilo, en los que se forma un anillo alicíclico tal como se muestra en la fórmula B. Se ha demostrado que estos ésteres generan nucleótidos con contenido en fósforo en el interior de las células a través de una secuencia propuesta de reacciones que empieza con la desesterificación y continúa con una serie de reacciones de eliminación (p.ej. Freed y cols., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989)).
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en la que R es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, cicloalquilo o alicíclico.
[3] Se ha estudiado otra clase de estos ésteres dobles conocidos como ésteres de alquiloxicarboniloximetilo, tal como aparecen en la fórmula A, en la que R es alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino y arilamino; R' y R'' son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo y alicíclico, en el área de los antibióticos \beta-lactámicos (Tatsuo Nishimura y cols. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90, para una revisión véase Ferres, H., Drugs of Today, 1983,19, 499.). Más recientemente, Cathy, M. S., y cols. (Resumen del AAPS Western Regional Meeting, abril de 1997) demostraron que estos profármacos ésteres de alquiloxicarboniloximetilo en (9-[(R)-2-fosfonometoxi)propil]adenina (PMPA) están biodisponibles hasta en un 30% en perros.
[4] Los ésteres de arilo también se han usado como profármacos de fosfonato (p.ej., Erion, DeLambert y cols., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska y cols., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). El fenilo así como los proésteres de fenilo mono y polisustituidos han generado el ácido fosfónico de partida en estudios llevados a cabo en animales y en seres humanos (Fórmula C). Se ha descrito otro procedimiento en el que Y es un éster carboxílico en posición orto respecto al fosfato. Khamnei y Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996).
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en la que Y es H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano y alicíclico.
[5] También se ha informado de que los ésteres de bencilo generan el ácido fosfónico de partida. En algunos casos, usar sustituyentes en la posición para puede acelerar la hidrólisis. Los análogos del bencilo con el grupo 4-aciloxi o 4-alquiloxi [Formula D, X = H, OR o O(CO)R o O(CO)OR] pueden generar el compuesto 4-hidroxi más fácilmente a través de la acción de enzimas, p. ej., oxidasas, esterasas, etc. Ejemplos de esta clase de profármacos se describen en Mitchell y cols., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, y cols. documento WO 91/19721.
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en la que
X e Y son independientemente H, alquilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, hidroxi, ciano, nitro, perhaloalquilo, halo o alquiloxicarbonilo; y
R' y R'' son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno y alicíclico.
[6] Se han descrito proésteres de fosfonato que contienen tio- y son útiles en la distribución de los inhibidores de FBPasa hacia los hepatocitos. Estos proésteres contienen una porción de tioetilo protegida, como se muestra en la fórmula E. Uno o más de los oxígenos del fosfonato pueden estar esterificados. Dado que el mecanismo que resulta en la desesterificación requiere la generación de un tiolato libre, son posibles una serie de grupos protectores del tiol. Por ejemplo, el disulfuro se reduce mediante un proceso mediado por reductasa (Puech y cols., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Los tioésteres generarán también tiolatos libres después de una hidrólisis mediada por esterasa. Benzaria, y cols., J. Med. Chem., 39:4958 (1996). Los análogos cíclicos son también posibles y se demostró que liberaban fosfonato en hepatocitos aislados de rata. El disulfuro cíclico que se muestra más adelante no se ha descrito previamente y es nuevo.
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en la que Z es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo o alquitio.
Otros ejemplos de profármacos adecuados incluyen clases de proésteres ejemplificados por Biller y Magnin (Patente de Estados Unidos nº. 5.157.027); Serafinowska y cols. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett y cols.(J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin y cols. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander y cols., Collect. Czech. Chern. Commun, 59, 1853 (1994)), y la solicitud de patente EPO 0 632 048 A1. Algunas de las clases estructurales descritas están opcionalmente sustituidas, incluyendo las lactonas condensadas unidas en la posición omega (fórmulas E-1 y E-2) y los 2-oxo-1,3-dioxolenos sustituidos opcionalmente y unidos por un metileno al oxígeno del fósforo (fórmula E-3) tal como:
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en las que R es -H, alquilo, cicloalquilo o alicíclico; y
en las que Y es H, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alicíclico y alcoxicarbonilo.
Los profármacos de la Formula E-3 son un ejemplo de ``alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o un tiocarbonato.
[7] Los proésteres de propil fosfonato también pueden usarse para liberar inhibidores de FBPasa dentro de los hepatocitos. Estos proésteres pueden contener un hidroxilo y derivados de un grupo hidróxilo en la posición 3 del grupo propilo como se muestra en la fórmula F. Los grupos R y X pueden formar un sistema de anillo cíclico como se muestra en la fórmula F. Uno o más de los oxígenos del fosfonato pueden estar esterificados.
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en la que
R es alquilo, arilo, heteroarilo,
X es hidrógeno, alquilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi, e
Y es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquitio, halógeno, hidrógeno, hidroxi, aciloxi, amino.
[8] Se han explorado los derivados de fosforamidato como profármacos de fosfato (p.ej. McGuigan y cols., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 y las referencias allí citadas) y profármacos de fosfonato (Bischofberger, y cols., U.S. 5.798.340 y las referencias allí citadas) tal como se muestra en las Fórmulas G y H.
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También se han estudiado los fosforamidatos cíclicos como profármacos de fosfonato por su supuesta mayor estabilidad en comparación con los fosforamidatos no cíclicos (p.ej. Starret y cols., J. Med. Chem.,1994, 37: 1857).
Se ha informado de que otro tipo de profármaco de nucleótido era la combinación de éster de S-acil-2-tioetilo y fosforamidato (Egron y cols., Nucleotides & Nucleotides, 1999, 18, 981) tal como se muestra en la Fórmula J.
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De acuerdo con informes de la bibliografía son posibles otros profármacos como los etilos sustituidos por ejemplo, los ésteres de bis(tricloroetilo), como describieron McGuigan, y cols. Bioorg Med. Chem. Lett., 3:1207-1210 (1993), y los ésteres nucleótidos combinados fenílicos y bencílicos, de los que informan Meer, C. y cols. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:99-104 (1997).
La estructura 11 tiene un plano de simetría que discurre a través del enlace doble fósforo-oxígeno cuando R^{6}=R^{6}, V=W, W'=H y V e W están bien apuntando ambos hacia arriba o bien apuntando ambos hacia abajo. Lo mismo se aplica a las estructuras en las que cada -NR^{6} está sustituido con -O-.
El término "éster cíclico de 1',3'-propano", "éster cíclico de 1,3-propano", "éster cíclico de 1',3'-propanilo" y "éster cíclico de 1,3-propanilo" se refiere a lo siguiente:
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La frase "conjuntamente V y Z están conectados a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contenga 5-7 átomos, y, opcionalmente, que contenga 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que esté a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo" incluye lo siguiente:
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La estructura que se muestra arriba (izquierda) tiene 3 átomos de carbono adicionales que forman un grupo cíclico de cinco miembros. Dichos grupos deben poseer la sustitución enumerada para oxidarse.
La frase "conjuntamente V y Z están conectados a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, que está condensado en un grupo arilo unido en las posiciones beta y gamma al Y unido al fósforo" incluye lo siguiente:
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La fase "conjuntamente V y W están conectados a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y sustituido con un sustituyente elegido del grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de los mencionados átomos de carbono adicionales que están a tres átomos de un Y unido al fósforo" incluye lo siguiente:
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La estructura anterior tiene un sustituyente aciloxi que está a tres átomos de carbono de un Y, y un sustituyente opcional, -CH_{3}, en el nuevo anillo de 6 miembros. Debe haber al menos un hidrógeno en cada una de las siguientes posiciones: el carbono unido a Z, los dos carbonos alfa con respecto al carbono marcado "3", y el carbono unido a "OC(O)CH_{3}" anterior.
La frase "conjuntamente W y W' están conectados a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contenga opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido" incluye lo siguiente:
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La estructura anterior tiene V=arilo, y un grupo ciclopropilo espiro condensado para W y W'. El término "fosf(ramid)ato cíclico" se refiere a
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donde Y es independientemente -O- o -NR^{6}-. El carbono unido a V debe tener un enlace C-H. El carbono unido a Z también debe tener un enlace C-H.
El término "aumentar" se refiere a mejorar o incrementar una propiedad específica.
El término "biodisponibilidad oral aumentada" se refiere a un aumento de al menos el 50% de la absorción de la dosis del fármaco o profármaco de partida (no de esta invención) desde el tracto gastrointestinal. Más preferentemente de al menos el 100%. La medida de la biodisponibilidad oral normalmente se refiere a medidas del profármaco, el fármaco o el metabolito del fármaco en sangre, tejidos u orina después de la administración oral del mismo, comparadas con las medidas después de la administración sistémica.
El término "fármaco de partida" se refiere a cualquier compuesto que libere el mismo compuesto biológicamente activo. La forma del fármaco de partida es M-X-P(O)(OH)_{2} y profármacos convencionales, como los éste-
res.
El término "metabolito del fármaco" se refiere a cualquier compuesto producido in vivo o in vitro del fármaco de partida, que puede incluir el fármaco biológicamente activo.
El término "semivida farmacodinámica" se refiere al tiempo posterior a la administración del fármaco o del profármaco hasta que se observa una disminución de una mitad de la respuesta farmacológica medida. La semivida farmacodinámica se aumenta cuando la semivida aumenta preferentemente al menos un 50%.
El término "semivida farmacocinética" se refiere al tiempo posterior a la administración del fármaco o del profármaco en el que se observa una disminución de una mitad de la concentración del fármaco en plasma o teji-
dos.
El término "índice terapéutico" se refiere al cociente de la dosis de un fármaco o profármaco que produce una respuesta terapéutica beneficiosa y la dosis que produce una respuesta no deseada tal como la muerte, un aumento de los marcadores indicativos de la toxicidad y/o efectos secundarios farmacológicos.
El término "fármaco o agente biológicamente activo" se refiere a la entidad química que produce un efecto biológico. Así, los fármacos o agentes activos incluyen compuestos que, como el M-X-P(O)(OH)_{2}, son biológicamente activos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que tiene cualquier efecto beneficioso al tratar una enfermedad o dolencia.
Los inhibidores de la FBPasa utilizados en la invención son compuestos que inhiben la actividad de la FBPasa humana (Ejemplo 2), inhiben la producción de glucosa de los hepatocitos (Ejemplos C y D), reducen los niveles de glucosa en animales en ayunas (Ejemplos E-F) y hacen disminuir los niveles de glucemia en modelos animales diabéticos (Ejemplos N-T).
Los sensibilizantes a la insulina usados en esta invención son compuestos que alteran la respuesta del organismo frente a la insulina endógena o exógena o a las moléculas similares a la insulina. La respuesta puede incluir un aumento en la eliminación de glucosa en todo el cuerpo, una reducción en la producción hepática de glucosa, un aumento de la glucogénesis mediada por insulina y otras manifestaciones del aumento de la resistencia periférica a la insulina. En algunos casos, los sensibilizantes a la insulina que se usan en esta invención también pueden reducir los triglicéridos y/o los ácidos grados libres circulantes, pueden aumentar los niveles de colesterol HDL, puede reducir la hiperinsulemia, o pueden aumentar la respuesta pancreática secretora de insulina. Los ejemplos de los sensibilizantes a la insulina incluyen compuestos que activan o son agonistas del receptor de PPAR\gamma, son ligandos de RXR que activan la actividad transcripcional del heterodímero RXR:PPAR\gamma, o son compuestos que logran un aumento de la sensibilidad a la insulina mediante la modulación de las actividades enzimáticas en las vías de señalización celular asociadas con la activación del receptor de la insulina. Las enzimas en las últimas rutas incluyen la proteína quinasa C, la tirosina fosfatasa, la PI-3 quinasa, la MAP quinasa y otras. Los sensibilizantes a la insulina utilizados en esta invención tienen afinidad por PPAR\gamma1, PPAR\gamma2, y/o otras isoformas de la familia del PPAR\gamma, y contienen bien una estructura anular de tiazolidindiona, una estructura anular de tiaziolidindiona modificada, o tienen una estructura que no está relacionada con las tiazolidindionas (p.ej. los ácidos 3-aril-1-alcoxipropanoicos). Los sensibilizantes a la insulina también incluyen compuestos con afinidad por PXR\alpha, RXR\beta, RXR\gamma y/o otras isoformas del receptor RXR, y son, bien retinoides como el ácido 9-cis-retinoico y sus análogos, rexinoides como los análogos del ácido (tetrametiltetrahidronaftill)carbonilbenzoico, o son de otras clases estructurales. Los sensibilizantes a la insulina utilizados en esta invención muestran típicamente actividad en ensayos de utilidad conocida para caracterizar compuestos que actúan como sensibilizantes a la insulina. Los ensayos incluyen pero no se limitan a: (a) ensayos de unión a PPAR\gamma; (b) ensayos de activación de RXR o de RXR-PPAR\gamma (p.ej., la co-transfección o los ensayos cis-trans); (c) ensayos de señalización de insulina tales como los que miden la fosforilación/expresión de la proteína de señalización o del receptor; (d) ensayos de unión de adipocitos; (e) ensayos de captación de glucosa en adipocitos o miocitos L6; (f) ensayos de diferenciación de adipocitos utilizando como índices la acumulación de triglicéridos, la oxidación de la glucosa o la expresión genética del metabolismo de grasas/hidratos de carbono; (g) ensayos de secreción de insulina en células beta de islote pancreático o en páncreas perfundido; (h) ensayos histológicos en células de islote pancreático; (i) ensayos de eliminación de glucosa in vivo; (j) ensayos de sensibilidad a la insulina en todo el organismo utilizando la técnica de la pinza de la glucosa hiperinsulémica in vivo; (k) ensayos de producción de glucosa hepática utilizando técnicas de marcaje o de RMN y (l) actividad antihiperglucémica y/o reductora de triglicéridos/ácidos grasos libres en modelos animales de diabetes tales como el ratón KK, ob/ob o db/db o la rata obesa y diabética de Zucker
(ZDF).
Descripción detallada de la invención
La invención que nos ocupa es una terapia de combinación y una composición para el tratamiento de la diabetes y de enfermedades que respondan a un mayor control de la glucemia o al descenso de los niveles de insulina. La terapia de combinación consiste en administrar uno o más inhibidores de FBPasa y uno o más agentes que se sabe que aumentan la acción de la insulina, es decir, un agente sensibilizante a la insulina. Los sensibilizantes a la insulina conocidos incluyen tiazolidindionas, agonistas del PPAR\gamma, ligandos del RXR e inhibidores del sistema RAX o de la acción de la angiotensina II. La terapia es útil para tratar enfermedades caracterizadas por hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina. Dichas enfermedades incluyen la diabetes, la obesidad, la hipertensión, el deterioro de la tolerancia a la glucosa y el síndrome del ovario poliquístico, la pancreatitis y la enfermedad renal.
En algunos casos, la terapia combinada proporciona un método para mejorar el control de la glucemia. La terapia combinada proporcionará una terapia mejor para una o más de estas dolencias respecto a cada agente por separado. La terapia combinada proporciona un método para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con DMNID más de lo que sería posible con cada agente por separado. La terapia combinada puede resultar en descensos en la producción de glucosa hepática mayores que los observados para dosis reductoras de glucosa del agente sensibilizante a la insulina. Además, la terapia combinada puede resultar en aumentos de la resistencia a la insulina y/o de la secreción de insulina mayores de los observados para los inhibidores de la FBPasa. En otros casos, la combinación de un sensibilizante a la insulina con un inhibidor de FBPasa o viceversa tiene un efecto insignificante sobre la glucemia pero, en cambio, resulta en una terapia mejorada ya que minimiza las farmacologías potencialmente adversas asociadas a veces con los tratamientos con FBPasa y sensibilizantes a la insulina. Por ejemplo, la terapia con FBPasa puede asociarse con aumentos del lactato, los triglicéridos, los ácidos grasos libres o los efectos secundarios potenciales resultantes del aclaramiento renal del inhibidor. Se sabe que la terapia con sensibilizantes a la insulina está asociada con el aumento de peso, la elevación de las enzimas hepáticas y reducciones del hematocrito. Un aspecto más de la invención es que la terapia de combinación consigue unos beneficios similares a los observados con una u otra terapia por separado, pero a dosis significativamente más bajas. La menor dosis mejora o elimina los efectos secundarios y/o las toxicologías asociadas con el tratamiento farmacológico individual. La terapia combinada supone la administración de los agentes al huésped bien por separado o bien simultáneamente.
La más preferida sería la administración de los dos agentes simultáneamente, bien en la misma cápsula o en comprimidos separados. Otra forma de realización preferida es la administración de los dos agentes a la hora de las comidas (justo antes de comer o justo después de comer). Otra realización preferida es la administración del sensibilizante a la insulina a la hora de las comidas y del inhibidor de la FBPasa en momentos de ayuno como a la hora de acostarse.
Los compuestos de la invención pueden administrarse para el tratamiento mediante cualquier vía adecuada incluyendo la oral, la rectal, la nasal, la tópica, la vaginal, la parenteral (incluyendo la subcútánea, la intramuscular, la intravenosa y la intradérmica) y la transdérmica. La vía preferida es la oral.
La presente invención se refiere a las composiciones y su uso para tratar a un huésped que tenga DMNID o una dolencia asociada con la resistencia a la insulina mediante la administración al huésped de una composición que contenga una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente que aumente la sensibilidad a la insulina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de FBPasa. Las composiciones de esta invención están adaptadas para curar, mejorar o prevenir uno o más síntomas de la DMNID. Una combinación de fármacos preferida tendrá una potencia alta y una toxicidad baja tal como puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o modelos animales experimentales, p.ej. determinando el LD50 y el ED50.
Los inhibidores de FBPasa preferidos englobados por la invención que nos ocupa son compuestos que inhiben la actividad enzimática determinada mediante la realización de estudios de inhibición in vitro (Ejemplos A-D). En algunos casos, puede ser necesaria la activación metabólica in vivo de un compuesto para generar el inhibidor de FBPasa. Esta clase de compuestos puede ser inactiva en el experimento de inhibición enzimática (Ejemplo A), pueden ser o no inactiva en los hepatocitos (Ejemplos C y D), pero es activa in vivo, como lo demuestra el descenso de glucosa en la rata normal en ayunas (Ejemplos E y F) y/o en modelos animales de diabetes (Ejemplos N-T).
Aunque la presente invención no se limita a las siguientes estructuras, los inhibidores de FBPasa generalmente presentan las siguientes fórmulas:
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19 
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Compuestos preferidos
Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono. Los grupos aralquilo adecuados incluyen grupos que tienen de 2 a alrededor de 21 átomos de carbono. Los grupos aciloxi adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono. Los grupos alquileno adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono. Los grupos alicíclicos adecuados incluyen grupos que tienen de 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, preferentemente elegidos independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. Los grupos heteroalicíclicos adecuados incluyen grupos que tienen de 2 a alrededor de veinte átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, preferentemente elegidos independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
\newpage
Son preferidos los siguientes compuestos de la fórmula IA
(IA)M --- 
\melm{\delm{\para}{NR ^{15} R ^{16} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{18} }}
--- (CR^{12}R^{13})_{n} --- C(O) --- R^{14}
en la que los compuestos in vivo o in vitro de la fórmula IA se convierten a M-PO_{3}^{2-}, que es un inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, y
n es un número entero de 1 a 3;
R^{18} se elige independientemente de entre el grupo formado por H, alquilo inferior, arilo, aralquilo, o conjuntamente con R^{12} se conecta a través de 1-4 átomos de carbono para formar un grupo cíclico;
cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por H, alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, todos ellos opcionalmente sustituidos, o R^{12} y R^{13} se conectan conjuntamente a través de 2-6 átomos de carbono para formar un grupo cíclico;
cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17}, -N(R^{17})_{2}, -NHR^{17} y -SR^{17};
R^{15} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, o conjuntamente con R^{16} se conecta a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S;
R^{16} se elige de entre el grupo formado por -(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14}, alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, o conjuntamente con R^{15} se conecta a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S;
cada R^{17} se elige independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior y aralquilo inferior, o R^{17} y R^{17} del N se conectan conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más preferidos son los inhibidores FBPasa en los que M-PO_{3}^{2-} tiene una CI_{50} sobre la enzima FBPasa aislada humana menor o igual que 5 \muM. Son especialmente preferidos los compuestos que se unen al sitio del AMP de la FBPasa.
En un aspecto, son preferidos los compuestos de la fórmula IA o la fórmula I en los que M es R^{5}-X- en el que
R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
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en el que:
cada G se elige independientemente de entre el grupo formado por C, N, O, S y Se, y en el que sólo un G puede ser O, S o Se y, como mucho, un G es N;
cada G' se elige independientemente de entre el grupo formado por C y N y en el que no más de dos grupos G' son N;
A se elige de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N^{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y ninguno;
cada B y D se eligen independientemente de entre grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perohaloalquilo, halo, -NO_{2} y ninguno; todos excepto -H, -CN, perohaloalquilo, -NO_{2} y halo están opcionalmente sustitui-
dos;
E se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -NO_{2}, -OR_{3}, -SR_{3}, perhaloalquilo, halo, y ninguno; todos excepto -H, -CN, perhaloalquilo y halo están opcionalmente sustituidos;
J se elige de entre el grupo formado por -H y ninguno;
X es un grupo de unión opcionalmente sustituido que une el R^{5} al átomo de fósforo a través de 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos entre N, O y S, excepto si X es urea o carbamato, que hay 2 heteroátomos, medidos por la ruta más corta entre el R^{5} y el átomo de fósforo, y en el que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono, y en el que X se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquinil-, -heteroaril-, -carbonilalquil-, -1,1-
dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquiltio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcarbonilamino-,
-alcoxicarbonil-, -caboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos opcionalmente sustituidos, a condición de que X no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO3R^{2}_{2};
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo.
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2} y a condición de que:
1)
cuando G' es N, entonces los respectivos A, B, D o E son ninguno;
2)
al menos uno de A y B, o A, B, D y E no se elige de entre el grupo que consiste en -H o ninguno;
3)
cuando R^{5} es un anillo de seis miembros, entonces X no es ningún espaciador de dos átomos, un -alquiloxi- opcionalmente sustituido ni un -alquitio- opcionalmente sustituido;
4)
cuando G es N, entonces el A o B respectivo no es halógeno ni un grupo unido directamente a G a través de un heteroátomo:
5)
cuando X no es un grupo -heteroaril-, entonces R^{5} no está sustituido con dos o más grupos arilo.
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Más preferidos son aquellos compuestos en los que cuando R^{5} es un 2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 2-selenazolilo, y X es -alcoxialquil-, -alquitioalquil-, -alquiloxi- o -alquitio-, entonces A no es CONH_{2} y B no es -H. Más preferidos son también los compuestos en los que R^{5} es 2-tiazolilo, 2-oxizolilo o 2-selenazolilo, entonces X no es -alquiloxialquil-, -alquitioalquil-, -alquiloxi- o -alquitio-.
Preferentemente, los compuestos de la fórmula IA tienen una CI_{50} \leq 50 \muM sobre la producción de glucosa en hepatocitos aislados de rata.
Los grupos R^{5} más preferidos incluyen pirroilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,3-selenazolilo, todos los cuales contienen al menos un sustituyente. Preferentemente, R^{5} no es 2-tiazolilo o 2-oxazolilo.
En un aspecto, los grupos R^{5} preferidos están sustituidos con los grupos siguientes:
A se elige de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{4}, -SR^{4}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y ninguno;
cada B y D se eligen independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{2}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perohaloalquilo, halo y ninguno; todos excepto -H, -CN, perohaloalquilo, y halo están opcionalmente sustituidos;
E se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR_{3}, -SR_{3}, perhaloalquilo C1-C6, halo, y ninguno; todos excepto -H, -CN, perhaloalquilo y halo están opcionalmente sustituidos; y
cada R4 se elige independientemente de entre grupo formado por -H y alquilo C1-C2.
En otro aspecto, son preferidos los compuestos en los que R^{5} es:
21
En otro aspecto, son preferidos los compuestos en los que R^{5} es:
22
Más preferidos son los compuestos en los que R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
23
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25
26
en el que
A'' se elige de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2} y -NHAc.
B'' y D'' se eligen independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perohaloalquilo y halo; todos excepto -H, -CN, perohaloalquilo y halo están opcionalmente sustituidos;
E'' se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alicíclico C4-C6, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, NR^{9}_{2}, -OR_{3}, -SR_{3}, perhaloalquilo C1-C6 y halo, todos excepto -H, -CN, perhaloalquilo y halo están opcionalmente sustituidos, y
cada R4 se elige independientemente de entre grupo formado por -H y alquilo C1-C2.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula V-1A y la fórmula V-2A
en los que
A'' se elige de entre el grupo formado por -NH_{2}, CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}\cdot, -SCH_{3} y -H;
B'' se elige de entre el grupo formado por -H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -CN, -SR^{3}, OR^{3} y -NR^{9}_{2}.
D'' se elige de entre el grupo formado por -H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -NR^{9}_{2}, alquilo, arilo, alicíclico, halo y -SR^{3};
E'' se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halo, CN, -C(O)OR^{3} y -SR^{3}.
X se elige de entre el grupo formado por -heteroaril-, -alcoxicarbonil-y -alquilaminocarbonil-, todos ellos opcionalmente sustituidos;
R^{18} y R^{15} se eligen de entre el grupo formado por H y metilo;
R^{2} se elige del grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{12} y R^{13} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o R^{12} y R^{13} están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
n es 1;
R^{14} es -OR^{17};
R^{16} es -(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14} y;
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos con
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27
y
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en los que C* tiene estereoquímica S.
También son particularmente preferidos los compuestos en los que R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
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30 
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También son particularmente preferidos los compuestos en los que R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
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También son particularmente preferidos los compuestos en los que R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
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35
En un aspecto especialmente preferido, R^{5} es
36
X se elige de entre el grupo formado por metilenoxicarbonilo y furan-2,5-diilo y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Más preferidos son aquellos compuestos en los que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo y B'' es S(CH_{2})_{2}CH_{3}; en los que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo y B'' es CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}; en los que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo y B'' es -COOEt; en los que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo y B'' es -SMe; o en los que A'' es -NH_{2}, X es metilenoxicarbonilo y B'' es -CH(CH_{3})_{2}.
Los más preferidos son aquellos tiazoles en los que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo, B'' es -S(CH_{2})_{2}CH_{3} y en los que
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es
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en los que
39
es
40
en el que C* tiene estereoquímica S.
También son los más preferidos aquellos tiazoles en los que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo, B'' es -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2} y en los que
41
es
42
es
43
es
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en el que C* tiene estereoquímica S.
En otro aspecto preferido, R^{5} es
45
X se elige de entre el grupo formado por furan-2,5-diilo y metilenoxicarbonilo, A'' es -NH_{2} y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Más preferidos son aquellos compuestos en los que X es furan-2,5-diilo y B'' es -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto preferido, R^{5} es
46
A'' es -NH2, E'' y D'' son -H, B'' se elige del grupo formado por ciclopropilo y n-propilo, X se elige del grupo formado por metilenoxicarbonilo y furan-2,5-diilo y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.
En otro aspecto preferido, R^{5} es
47
A'' es -NH_{2}, D'' es -H, B'' se elige de entre el grupo formado por n-propilo y ciclopropilo, X se elige de entre el grupo formado por furan-2,5-diilo y metilenoxicarbonilo y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.
Los grupos preferidos incluyen -heteroaril-, -alquilcarbonilamino-, alquilaminocarbonil- y -alcoxicarbonil-. Más preferidos son -heteroaril- y -alcoxicarbonilo-.
Son preferidos los compuestos de la fórmula IA.
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50
Son más preferidos los compuestos de las fórmulas VII o IX:
51 
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52
Los grupos A'' preferidos incluyen -NH_{2}, CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3} y -H.
Los grupos A'' más preferidos incluyen -NH_{2}, -Cl, -Br y -CH_{3}.
Los grupos B'' preferidos incluyen -H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -CN, -SR^{3}, NR^{9}_{2} y -OR^{3}. Más preferidos son -H, -C(O)OR_{3}, -C(O)SR_{3}, alquilo C1-C6, alicíclico, halo, heteroarilo y -SR_{3}.
Los grupos D'' preferidos incluyen -H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -NR^{9}_{2} y SR^{3}. Más preferidos son -H, -C(O)OR^{3}, alquilo inferior, alicíclico y halo.
Los grupos E'' preferidos incluyen -H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halógeno, -CN, -C(O)OR^{3}, -SR^{3} y -CO
NR^{4}_{2}. Más preferidos son -H, -Br y -Cl.
Los grupos R^{18} preferidos incluyen -H, metilo y etilo. Más preferidos son -H y metilo. Especialmente preferido es -H.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -CH_{2}CH_{2}-SCH_{3}, fenilo y bencilo, o R^{12} y R^{13} están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo. Más preferido es que cada R^{12} y R^{13} se elijan independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o que R^{12} y R^{13} estén conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo. Son también más preferidos aquellos compuestos en los que cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo y bencilo, o que R^{12} y R^{13} están conectados conjuntamente a través de 4-5 átomos de carbono para formar un grupo ciclopentilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{12} y R^{13} son los dos -H, los dos metilo, o R^{12} es H y R^{13} se elige de entre el grupo formado por metilo, i-propilo y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que n es 1 y R^{12} es -H; entonces el carbono unido a R^{12} y R^{13} tiene estereoquímica S.
Preferiblemente, n es un número entero entre 1 y 2. Más preferido es cuando n es 1.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17} y -SR^{17}, y R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo opcionalmente sustituidos. Más preferidos son aquellos compuestos en los que cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17}, y R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que R^{17} se elige de entre el grupo formado por etilo y bencilo.
Son preferidos los compuestos en los que R^{15} no es H. Más preferidos son los compuestos en los que R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S. También son más preferidos los compuestos en los que R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo C1-C6, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S. En un aspecto, son particularmente preferidos los compuestos en los que -NR^{16}R^{16} es una amina cíclica. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que -NR^{15}R^{16} se elige de entre el grupo formado por morfolinilo y pirrolidinilo.
Son preferidos los compuestos en los que R^{16} es -(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14}. Son particularmente preferidos aquellos compuestos que presentan la fórmula:
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Son más preferidos aquellos compuestos en los que n es 1. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que cuando R^{12} y R^{13} no son iguales, entonces H_{2}N-CR^{12}R^{13}-C(O)-R^{14} es un éster, o un tioéster de un aminoácido natural, y R^{14} se elige de entre el grupo formado por -OR^{17} y -SR^{17}.
son más preferidos los compuestos en los que n es 1 y en los que
R^{18} se elige de entre el grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
R^{14} es OR^{17};
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N.
En un aspecto, son preferidos los compuestos de la Fórmula IA en los que M es
54
en los que:
G'' se elige de entre el grupo formado por -O- y -S-;
A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen de entre el grupo formado por
-NR^{4}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidinilo, amidinilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, -SCN, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, -S(O)R^{3}, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior, o L^{2} y E^{2} o E^{2} y J^{2} forman conjuntamente un grupo cíclico anulado.
X^{2} se elige de entre el grupo formado por -CR^{2}_{2}-_{-}, -CF_{2}-; -OCR^{2}_{2}-, -SCR^{2}_{2}-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)-; y -NR^{19}CR^{2}_{2}, y en el que en el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono, a condición de que X^{2} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
R^{2} se elige del grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o conjuntamente R^{4} y R^{4} forman un grupo alquilo cíclico;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o conjuntamente R^{9} y R^{9} forman un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR_{2};
R^{19} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, -H y COR^{2}, y
profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son más preferidos los compuestos en los que G'' es -S-. Los más preferidos son los compuestos en los que A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, halógeno, -OR^{3}, hidroxi, alquil(OH), arilo, alquiloxicarbonilo, -SR^{3}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5, o L^{2} y E^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico. Más preferentemente los compuestos A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, alquil(hidroxi) inferior, arilo inferior y alquilo C1-C5, o L^{2} y E^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico.
Los grupos A^{2} más preferidos incluyen -NH_{2}, -H, halo y alquilo C1-C5.
Los grupos L^{2} y E^{2} más preferidos son aquellos elegidos independientemente de entre el grupo formado por -H, -S-C=N, alcoxi inferior, alquilo C1-C5, alquilo(hidroxi) inferior, arilo inferior y halógeno, o L^{2} y E^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico que contiene 4 átomos de carbono adicionales.
Los grupos J^{2} más preferidos incluyen -H y alquilo C1-C5.
Los grupos X^{2} preferidos incluyen CF_{2}-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -NHCH_{2}- y -N(C(O)CH_{3})-CH_{2}-. Son más preferidos -OCH_{2}, -SCH_{2} y -N(C(O)CH_{3})-CH_{2}-. El más preferido es -OCH_{2}-.
Un aspecto preferido incluye el compuesto en el que A^{2} se elige de entre el grupo formado por -H, NH_{2}, -CH_{3}, -Cl y Br.
L^{2} es -H, alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, hidroxi, -alquenileno-OH, o conjuntamente con E^{2} forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilo, alquilo heterocíclico;
E^{2} se elige de entre los grupos formados por H, alquilo inferior, halógeno, SCN, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, o conjuntamente con L^{2} forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilo o alquilo heterocíclico.
J^{2} se elige de entre los grupos formados por H, halógeno y alquilo inferior;
G'' es -S-;
X^{2} es -OCH^{2}-;
y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Más preferidos son aquellos compuestos en los que
R^{18} se elige del grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
R^{14} es -OR^{17};
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N.
También son más preferidos aquellos compuestos en los que A^{2} es NH^{2}, L^{2} se elige del grupo formado por -Et y -Cl, E^{2} se selecciona del grupo formado por -SCN, -Et y -Br, y J^{2} es -H. Particularmente preferidos son aquellos compuestos en los que
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se elige de entre el grupo formado por
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y
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en el que C* tiene estereoquímica S.
Los grupos R^{18} preferidos incluyen -H, metilo y etilo. Es más preferido -H y metilo. Es especialmente preferido -H.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -CH_{2}CH_{2}-SCH_{3}, fenilo y bencilo, o R^{12} y R^{13} están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo. Es más preferido que cada R^{12} y R^{13} se elijan independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o que R^{12} y R^{13} estén conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo. También son más preferidos aquellos compuestos en los que cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o que R^{12} y R^{13} estén conectados conjuntamente a través de 4 átomos de carbono para formar un grupo ciclopentilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{12} y R^{13} son los dos -H, los dos metilo, o R^{12} es H y R^{13} se elige de entre el grupo formado por metilo, i-propilo y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que n es 1 y R^{12} es -H; entonces el carbono unido a R^{12} y R^{13} tiene estereoquímica S.
Preferiblemente, n es un número entero entre 1 y 2. Es más preferido cuando n es 1.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17} y -SR^{17}, y R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo opcionalmente sustituidos. Son más preferidos aquellos compuestos en los que cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo formado por -OR^{17}, y R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que R^{17} se elige de entre el grupo formado por etilo y bencilo.
Son preferidos los compuestos en los que R^{15} no es H. Son más preferidos los compuestos en los que R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S. También son más preferidos los compuestos en los que R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo C1-C6, o conjuntamente R^{15} o R^{16} están conectados a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S. En un aspecto, son particularmente preferidos los compuestos en los que -NR^{15}R^{16} es una amina cíclica. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que -NR^{15}R^{16} se elige de entre el grupo formado por morfolinilo y pirrolidinilo.
Son preferidos los compuestos R^{16} es -(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14}.
Son más preferidos los compuestos en los que n es 1 y en los que
R^{18} se elige del grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
R^{14} es -OR^{17};
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N. Son particularmente preferidos aquellos compuestos que son de la fórmula:
58
Los más preferidos son aquellos compuestos en los que n es 1. Especialmente preferidos son aquellos compuestos en los que cuando R^{12} y R^{13} no iguales, entonces H_{2}N-CR^{12}R^{13}-C(O)-R^{14} es un éster, o un tioéster de un aminoácido natural, y R^{14} se elige de entre el grupo formado por -OR^{17} y -SR^{17}.
En un aspecto, son preferidos los compuestos de la fórmula IA o la fórmula I en los que M es
59
en el que:
A, E y L se eligen de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior, o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y heterocíclico.
J se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, OR^{7}, SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o conjuntamente con Y forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
R^{2} se elige del grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior;
R^{7} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente del grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o forman conjuntamente un alquilo bidentado;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a condición de que:
a)
cuando X^{3} sea alquilo o alqueno, entonces A sea -N(R^{8}_{2});
b)
X^{3} no sea alquilamina y alquilaminoalquilo sustituido con ésteres y ácidos fosfónicos, y
c)
A, L, E, J e Y^{3} puedan formar conjuntamente sólo 0-2 grupos cíclicos.
Son más preferidos aquellos compuestos en los que X^{3} no es -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, y -al-
quitio-. Son particularmente preferidos aquellos compuestos con la condición adicional de que cuando X^{3} sea arilo y alquilarilo, dicho grupo arilo o alquilarilo no esté ligado en 1,4 a través de un anillo aromático de seis miembros.
Los compuestos de benzimidazol especialmente preferidos incluyen aquellos en los que A, L y E se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, hidroxi, halógeno, -OR^{7}, alquilaminocarbonilo, -SR^{7}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico, y en los que J se elige de entre el grupo formado por -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico y en el que Y se elige de entre el grupo formado por alicíclico y alquilo inferior, en el que X^{3} se elige de entre el grupo formado por -heteroaril-, -alquilcarbonilamino-, -alquilaminocarbonil- y -alcoxicarbonil-. Son más preferidos aquellos compuestos en los que
R^{18} se elige del grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo.
R^{14} es -OR^{17}
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o conjuntamente R^{15} y R^{16} están conectados a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que A se elige de entre el grupo formado por -H, -NH_{2}, -F y -CH_{3}.
L se elige de entre el grupo formado por -H, -F, -OCH_{3}, Cl y =CH_{3}.
E se elige de entre el grupo formado por -H y -Cl.
J se elige de entre el grupo formado por -H, halo, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, R^{8}_{2}N-alquilo C1-C5, alicíclico C1-C5 y alquilo C1-C5;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -CH_{2}OCH_{2}, -metilenoxicarbonil- y -furan-2,5-diil- y
Y es alquilo inferior.
También son más preferidos aquellos bencimidazoles en los que A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es etilo, Y es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-, o en los que A'' es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es N,N-dimetilaminopropilo, Y es isobutilo y X^{3} es -furan.2,5-diil-.
Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que
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se elige de entre el grupo formado por
61
y
62
en el que C* tiene estereoquímica S.
Preferiblemente, la biodisponibilidad oral es de al menos 5%. Más preferiblemente, la biodisponibilidad oral es de al menos 10%.
Los profármacos de la fórmula IA pueden tener dos formas isoméricas alrededor del fósforo. Se prefiere cuando el fósforo no es quiral. También se prefiere cuando no hay centro quiral en los grupos amino unidos al fósforo. También se prefiere cuando n es 1 y R^{12} es -H; entonces el carbono unido a R^{12} y R^{13} tiene estereoquímica S.
En otro aspecto son preferidos los compuestos de la fórmula I o I-A en los que M es
63
en el que
Z' se elige de entre el grupo formado por alquilo o halógeno,
U y V' se eligen independientemente de entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, aciloxi o cuando, tomados, juntos forman un anillo cíclico inferior que contiene al menos un oxígeno;
W' se elige de entre el grupo formado por amino y alquilamino inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, son preferidos los compuestos de la fórmula II
64
en los que
A^{2} se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, NHSO_{2}R^{3}, OR^{5}, -SR^{5}, halógeno, alquilo inferior, -CON(R^{4})_{2}, guanidina, amidina, -H y perhaloalquilo;
E^{2} se elige de entre el grupo formado por -H, halógeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN y -NR^{7}_{2};
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2} y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
Y se elige independientemente del grupo formado por -O- y NR^{6};
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente del grupo formado por -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilaril- opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-
O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y alquil-S-S-S-alquilhidroxi-,
cuando Y es -NR^{6}-, entonces R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente del grupo formado por H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-
COOR^{3}, -C(R^{4})-COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR, y -cicloalquileno-COOR^{3}, o cuando uno de los Y se elige independientemente de entre -O- y -NR^{6}-, entonces conjuntamente R^{1} y R^{1} son alquil-S-S-alquil-p para formar un grupo cíclico, o conjuntamente R^{1} y R^{1} son
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en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que esté a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado con un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbón adicionales para formar un grupo cíclico sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo.
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2}), -CH(C\equivCR^{2})OH,
-R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-
SR^{2},
p es un número entero 2 ó 3
q es un número entero 1 ó 2,
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H, y
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico.
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H,
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo; cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
R^{6} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, -alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior.
R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -(CO)R^{10};
R^{8} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o conjuntamente forman un alquilo bidentado;
R^{9} se elige de entre el grupo formado por alquilo, aralquilo y alicíclico;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior, y
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR_{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos A^{2} preferidos para la fórmula II incluyen -NR^{8}_{2}, alquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Son particularmente preferidos -NR^{8}_{2} y halógeno. Es especialmente preferido -NR^{8}_{2}. El más preferido es -NH_{2}.
Los grupos E^{2} preferidos para la fórmula II incluyen -H, halógeno, perhaloalquilo inferior, -CN, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquitio inferior. Los grupos E^{2} particularmente preferidos incluyen -H, SMe, -Et y -Cl. Es especialmente preferido -H y SCH_{3}.
Los grupos X^{3} preferidos para la fórmula II incluyen -alquil-, -alquinil-, -alcoxialquil-, -alquitio-, -aril-, -1,1-dihaloalquil-, -carbonilalquil-, -heteroaril-, -alquilcarbonilamino- y -alquilaminocarbonil. Es particularmente preferido -alquil- sustituido con de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno y -OH. Son especialmente preferidos -alquilaminocarbonil-, -alcoxialquil- y -heteroaril-. Los grupos -alcoxialquil-preferidos incluyen -metoximetil-. Los grupos -heteroaril- preferidos incluyen -furan-2,5-diil-, opcionalmente sustituido,
Los grupos Y^{3} preferidos para la fórmula II incluyen aralquilo, alicíclico, alquilo y arilo, todos opcionalmente sustituidos. Es particularmente preferido el alquilo inferior. Los grupos Y^{3} particularmente preferidos incluyen (2-naftil)metilo, ciclohexiletilo, feniletilo, nonilo, ciclohexilpropilo, etilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilfenilo, (2-metil)propilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclopentilo, (1-imidozolil)propilo, 2-etoxibenzilo, 1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-cloro-2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-(espiro-3,3-dimetilciclohex-4-enil)propilo y 1-metilneopentilo. Son especialmente preferidos neopentilo e isobutilo.
Los grupos R^{4} y R^{7} preferidos son -H y alquilo inferior. Son particularmente preferidos -H y metilo.
En otro aspecto preferido, A^{2} es -NR^{8}_{2} o halógeno, E2 es -H, halógeno, -CN, alquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alcoxi inferior o alquitio inferior, X^{3} es -alquil-, -alcoxialquil-, -alquinil-, -1,1-dihaloalquil-, -carbonilalquil-, -alquil(OH)-, -alquilcarbonilamino-, -alquilaminocarbonil-, -alquitio-, aril- o -heteroaril-, y R^{4} y R^{7} es -H o alquilo inferior. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que Y^{3} es aralquilo, arilo, alicíclico o alquilo.
En otro aspecto preferido, A^{2} es -NR^{8}_{2}, E^{2} es -H, Cl- o metiltio, y X^{3} es -furan-2,5-diil- opcionalmente sustituido o -alcoxialquil-. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que A^{2} es -NH_{2}, X^{3} es furan-2,5-diil o metoximetil-, y Y^{3} es alquilo inferior. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que E^{2} es H, X^{3} es -furan-2,5-diil- e Y^{3} es neopentilo, aquellos en los que E^{2} es -SCH_{3}, X^{3} es furan-2,5-diil- e Y^{3} es isobutilo, y aquellos en los que E^{2} es -H, X^{3} es furan-2,5-diilo e Y^{3} es 1-(3-cloro-2,2-dimetil)-propil. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{1} es -CH_{2}O-C(O)-C(CH_{3})_{3}.
En otro aspecto, son preferidos los compuestos de la fórmula III
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en los que:
A, E y L se eligen de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -H, OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -SO_{2}R^{3} guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior, o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y heterocíclico;
J se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o conjuntamente con Y forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinilo-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR_{2}^{2} y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
Y se elige independientemente de entre el grupo formado por -O- y NR^{6};
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o un tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi, y alquil-S-S-S-alquilhidroxi,
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y -cicloalquileno-COOR^{3},
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- y NR^{6}, y entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente alquil-S-S-alquil- para formar un grupo cíclico, o R^{1} y R^{1} son conjuntamente
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67
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, y 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que esté a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado en un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico sustituido opcionalmente que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo.
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}-arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH,
-CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-
OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2}.
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2, a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H, y
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior.
R^{7} se elige independientemente del grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente del grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o conjuntamente forman un alquilo bidentado;
R^{9} se elige de entre el grupo formado por alquilo, aralquilo y alicíclico;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior.
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos A, L y E preferidos para la fórmula II incluyen -H, -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, hidroxi, alquilaminocarbonilo, halógeno, -OR^{7}, -SR^{7}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico. Dicho grupo cíclico puede ser aromático, alquilo cíclico o alquilo heterocíclico, y puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos aromáticos adecuados incluyen el tiazol. Los grupos A, L y E particularmente preferidos son -NR^{8}_{2}, -H, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, perhaloalquilo y alquilo inferior.
Los grupos A preferidos para la fórmula III incluyen -NR^{8}_{2}, -H, halógeno, perhaloalquilo inferior y alquilo inferior.
Los grupos L y E preferidos para la fórmula III incluyen -H, alcoxi inferior, alquilo inferior y halógeno.
Los grupos J preferidos para la fórmula III incluyen -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico, o conjuntamente con Y forma un grupo cíclico. Dicho grupo cíclico puede ser aromático, alquilo cíclico o heterocíclico, y puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos J particularmente preferidos incluyen -H, halógeno y alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquenilo inferior, alicíclico y arilo. Son especialmente preferidos alicíclico y alquilo inferior.
Los grupos X^{3} preferidos para la fórmula III incluyen -alquil-, -alquinil-, -aril-, -alcoxialquil-, -alquitio-, -al-
quilaminocarbonil, alquilcarbonilamino-, -1,1-dihaloalquil-, -carbonilalquil- y -alquil(OH)-. Son particularmente preferidos -heteroaril-, -alquilaminocarbonil-, -1,1-dihaloalquil- y -alcoxialquil-. También son particularmente preferidos -heteroaril-, -alquilaminocarbonil- y -alcoxialquil-. Son especialmente preferidos metilaminocarbonil-, -me-
toximetil- y furan-2,5-diil-.
En otro aspecto preferido, cuando X^{3} es arilo o alquilarilo, estos grupos no están unidos en 1,4 a través de un anillo aromático de 6 miembros.
Los grupos Y^{3} preferidos para la fórmula III incluyen -H, alquilo, aralquilo, arilo y alicíclico, todos excepto -H pueden estar opcionalmente sustituidos. Son particularmente preferidos alquilo inferior y alicíclico.
Los grupos R^{4} y R^{7} preferidos incluyen -H y alquilo inferior.
En un aspecto preferido de los compuestos de la fórmula II; A, L y E son independientemente -H, alquilo inferior, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, y -NR^{8}_{2}; X^{3} es -aril-, -alcoxialquil-, -alquil-, -alquitio-, 1,1-dihaloalquil-, -carbonilalquil-, -alquil(hidroxi)-, -alquilaminocarbonil- y -alquilcarbonilamino-, y cada R^{4} y R^{7} es independientemente -H y alquilo inferior. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que A, L y E son independientemente -H, alquilo inferior, halógeno y NR^{8}_{2}; J es -H, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, R^{8}_{2}N-alquilo, alquilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico, o conjuntamente con Y^{3} forma un grupo cíclico, y X^{3} es -heteroaril-, -alquilaminocarbonil-, -1,1-dihaloalquil y-alcoxialquil-. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que A es -H, -NH_{2}, -F y -CH_{3}, L es -H, -F, -OCH_{3}, -Cl y -CH_{3}, E es -H y -Cl, J es -H, halo, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, R^{8}_{2}N-alquilo C1-C5, alicíclico C1-C5 y alquilo C1-C5, X^{3} es -CH_{2}OCH_{2}- y furan-2,5-diil- e Y^{3} es alquilo inferior. Los más preferidos son los siguientes compuestos y sus sales, y profármacos y sus sales:
1)
A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -H, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
2)
A, L y J son -H, E es -Cl, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es furan-2,5-diil-;
3)
A es -NH_{2}, L es -F, E y J son -H, Y^{3} es ciclopropilmetilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
4)
A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es etilo, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
5)
A es -CH_{3}, L es -Cl, E y J son -H, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es furan-2,5-diil-;
6)
A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -Cl, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
7)
A es -NH_{3}, L es -F, E es -H, J es -Br, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es -CH_{2}OCH_{2}-; y
8)
A, L, E y J son -CH_{3}, Y^{3} es ciclopropilmetilo y X^{3} es furan-2,5-diil-;
También son especialmente preferidos los compuestos en los que A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es bromopropilo, bromobutilo, clorobutilo, ciclopropilo, hidroxipropilo o N,N-dimetilaminopropilo, y X^{3} es furan-2,5-diil-. El profármaco preferido es en el que R^{1} es pivaloiloximetilo o su sal de HCl.
En otro aspecto, son preferidos los compuestos de la fórmula IV.
68
en los que:
B se elige de entre el grupo formado por --NH--, --N= y --CH=;
D se elige de entre el grupo formado por --
\delm{C}{\delm{\para}{}}
= y --
\delm{N}{\delm{\para}{}}
--;
Q se elige de entre el grupo formado por --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
= y --
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
-- a condición de que cuando B sea --NH-- entonces Q sea
--
\delm{C}{\delm{\para}{}}
= y D sea --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
=, cuando B sea --CH= entonces Q sea --N-- y D sea --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
=, cuando B sea --N= entonces D sea --
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
-- y Q sea --C=.
A, E y L se eligen de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, NO_{2}, -H, OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -SO_{2}R^{3} guanidino, amidino, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y heterocíclico;
J se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o conjuntamente con Y forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2} y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
Y se elige independientemente de entre el grupo formado por -O- y NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H,
alquilo, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o un tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(R_{2})^{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}, -OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C-(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y alquil-S-S-S-alquilhidroxi,
cuando Y es -NR^{6}, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]q-C(O)SR y -cicloalquileno-COOR^{3}.
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- y NR^{6}, y entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente -alquil-S-S-alquil- para formar un grupo cíclico, o R^{1} y R^{1} son conjuntamente
69
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, opcionalmente 1 heteróatomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que está a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo; o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado a un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico sustituido opcionalmente que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que están a tres átomos de un Y unido al fósforo.
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH^{2}-arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y
-(CH_{2})_{p}-SR^{2}.
p es un número entero 2 ó 3
q es un número entero 1 ó 2,
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H, y
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico.
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
R^{6} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior.
R^{7} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o forman conjuntamente un alquilo bidentado;
R^{9} se elige de entre el grupo formado por alquilo, aralquilo y alicíclico;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos A, L y E preferidos para la fórmula IV incluyen -H, -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, hidroxi, halógeno, -OR^{7}, alquilaminocarbonilo, -SR^{7}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico. Dicho grupo cíclico puede ser aromático o alquilo cíclico, y puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos aromáticos adecuados incluyen el tiazol. Los grupos A, L y E particularmente preferidos son -NR^{8}_{2}, -H, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior y alquilo inferior.
Los grupos A preferidos de la fórmula IV incluyen -NR^{8}_{2}, alquilo inferior, -H, halógeno y perhaloalquilo inferior.
Los grupos L y E preferidos de la fórmula IV incluyen -H, alcoxi inferior, alquilo inferior y halógeno.
Los grupos J preferidos de la fórmula IV incluyen -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico, o conjuntamente con Y^{3} forma un grupo cíclico. Dicho grupo cíclico puede ser aromático o alquilo cíclico, y puede estar opcionalmente sustituido.
Los grupos J particularmente preferidos incluyen -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquenilo inferior, alicíclico y arilo.
Los grupos X^{3} preferidos de la fórmula IV incluyen -alquil-, -alquinil-, -alcoxialquil-, -alquitio-, -aril-, -alquila-
minocarbonil-, -alquilcarbonilamino-, -1,1-dihaloalquilo, -carbonilalquil- y -alquil(OH)-. Son particularmente preferidos -1,1-dihaloalquil-, -alquilaminocarbonil-, -alcoxialquil- y -heteroaril-. Aquellos compuestos que son especialmente preferidos son -heteroaril-, -alquilaminocarbonil- y -alcoxialquil-. Los más preferidos son metilaminocarbo-
nil-, -metoximetil- y furan-2,5-diil-.
En un aspecto preferido, X^{3} no es -(alquil-C2-C3-)aminocarbonil-.
Los grupos Y^{3} preferidos para la fórmula IV incluyen -H, alquilo, arilo, aralquilo y alicíclico, todos excepto -H pueden estar opcionalmente sustituidos. Son grupos Y^{3} particularmente preferidos el alquilo inferior y el alicíclico.
Los grupos R^{4} y R^{7} preferidos incluyen -H y alquilo inferior.
En un aspecto preferido de la fórmula IV, B es NH, D es --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
= y Q es --C=. En otro aspecto preferido, B es --N=, D es --
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
-- --N-- y Q es --C=.
En otro aspecto preferido de la fórmula IV, A, L y E son independientemente -NR^{8}_{2}, alquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, -OH o-H, X^{3}- es -aril-, -alcoxialquil-, -alquil-, alquiltio-, -1,1-dihaloalquil-, -carbonilalquil-, -alquil(hidroxi)-, -alquilaminocarbonil- y -alquilcarbonilamino-, y cada R^{4} y R^{7} es independientemente -H o alquilo inferior. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que A, L y E son independientemente -H, alquilo inferior, halógeno y -NR^{8}_{2}; J es -H, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -R^{8}_{2}N-alquilo, alquilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico, o conjuntamente con Y^{3} forma un grupo cíclico, y X^{3} es -heteroaril-, -alquilaminocarbonil-, -1,1-dihaloalquil- y -alcoxialquil-. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que A es -H, -NH_{2}, -F o -CH_{3}, L es -H, -F, -OCH_{3}, o -CH_{3}, E es -H o -Cl, J es -H, halo, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, -R^{8}_{2}N-alquilo C1-C5, alicíclico C1-C5 o alquilo C1-C5, X^{3} es -CH_{2}OCH_{2}- o furan-2,5-diil- e Y^{3} es alquilo inferior. Son preferidos aquellos compuestos en los que B es NH, D es --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
= y Q es --C= o en los que B es --N=, D es --
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
-- y Q es --C=.
Los más preferidos son los compuestos en los que:
1)
A es --NH_{2}, L es --F, E es --H, J es --H, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
2)
A es --NH_{2}, L es --F, E es --H, J es --Cl, Y^{3} es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
3)
A es --H, L es --H, E es --Cl, J es --H, B es --NH, D es --
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
=, Q es --C= e Y^{3} es isobutilo, y
4)
A es --CH_{3}, L es --H, E es --H, J es --H, B es --N, D es --
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--, Q es --C= e Y^{3} es isobutilo.
Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{1} es -CH_{2}OC(O)-C(CH_{3})_{3}.
Otro aspecto especialmente preferido son aquellos compuestos en los que A, L y E son -H, alquilo inferior, halógeno o NR^{8}_{2}; J es -H, halógeno, alquilo inferior, arilo inferior, heterocíclico o alicíclico, o conjuntamente con Y^{3} forma un grupo cíclico, y X^{3} es -heteroaril-, -alquilaminocarbonil-, o -alcoxialquil-.
En otro aspecto, son preferidos los compuesto de la fórmula V en los que M es R^{5}-X- en el que
R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
70
en los que:
cada G se elige independientemente de entre el grupo formado por C, N, O, S y Se, y en el que sólo un G puede ser O, S o Se, y como mucho un G es N;
cada G' se elige independientemente de entre el grupo formado por C y N y en el que no más de dos grupos G' son N;
A se elige de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y ninguno;
cada B y D se elige independientemente de entre grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perohaloalquilo, halo, -NO_{2} y ninguno; todos excepto-H, -CN, perohaloalquilo, -NO_{2} y halo están opcionalmente sustituidos.
E se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -NO_{2}, -OR_{3}, -SR_{3}, perhaloalquilo, halo, y ninguno; todos excepto -H, -CN, perhaloalquilo y halo están opcionalmente sustituidos.
J se elige de entre el grupo formado por -H y ninguno;
X es un grupo de unión opcionalmente sustituido que une R^{5} al átomo de fósforo a través de 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos elegidos de entre N, O y S, excepto que si X es urea o carbamato hay 2 heteroátomos, medidos por la ruta más corta entre R^{5} y el átomo de fósforo, y en el que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono, y en el que X se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquinil-, -heteroaril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-,
-alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquiltio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcarbonilamino-, -alcoxicarbonil-, -caboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos opcionalmente sustituidos, a condición de que X no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2},
y a condición de que:
1)
cuando G' es N, entonces los respectivos A, B, D o E son nulos;
2)
al menos uno de A y B, o A, B, D y E no se elige de entre el grupo formado por -H o ninguno;
3)
cuando R^{5} es un anillo de seis miembros, entonces X no es ningún espaciador de 2 átomos, un -alquiloxi- opcionalmente sustituido ni un -alquitio- opcionalmente sustituido.
4)
cuando G es N, entonces el A o B respectivo no es halógeno ni un grupo unido directamente a G a través de un heteroátomo;
5)
cuando X no es un grupo -heteroaril-, entonces R^{5} no está sustituido con dos o más grupos arilo.
Y se elige independientemente de entre el grupo formado por -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente del grupo formado por -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilaril- opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-
O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi y alquil-S-S-S-alquilhidroxi,
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y -cicloalquileno-COOR^{3};
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente -alquil-S-S-alquil- para formar un grupo cíclico, o R^{1} y R^{1} son conjuntamente
\vskip1.000000\baselineskip
71
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contenga 5-7 átomos, y que contenga opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que está a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado a un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbón adicionales para formar un grupo cíclico sustituido opcionalmente que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo.
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}-arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y
-(CH_{2})_{p}-SR^{2}.
p es un número entero 2 ó 3
q es un número entero 1 ó 2,
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H, y
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico.
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo, cada R^{4} se selecciona independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o conjuntamente R^{4} y R^{4} forman un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
En un aspecto preferido de los compuestos de la fórmula V-1 y la fórmula V-2,
A'' se elige de entre el grupo formado por -NH_{2}, -CONH_{2}, halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}-halo, -CN, -OCH_{3}, -SCH_{3} y -H;
B'' se elige de entre el grupo formado por -H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, alquilo, arilo, alicíclico, halo, -CN, -SR^{3}, OR^{3} y NR^{9}_{2};
D'' se elige de entre el grupo formado por -H, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -NR^{9}_{2}, alquilo, arilo, alicíclico, halo y -SR^{3}.
E'' se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo C1-C6, alicíclico inferior, halo, -CN, -C(O)OR^{3} y -SR^{3}.
X se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquiltio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcarbonilamino-,
-alicíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocar-
bonilamino-, todos opcionalmente sustituidos;
cuando los dos grupos Y son -O-, entonces el R^{1} se elige independientemente de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, y -H, o
cuando un Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- es arilo opcionalmente sustituido, y el otro Y es -NR^{6}-, entonces el R1 unido a -NR^{6}- se elige de entre el grupo formado por -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, o
cuando Y es -O- o -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente
72
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbón adicionales para formar un grupo cíclico sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo;
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3},
-CHR^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3; a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico, y
c)
los dos grupos Y no son -NR^{6}-;
R^{2} se elige del grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
R^{6} se elige de entre el grupo formado por H y alquilo inferior.
En un aspecto particularmente preferido de la fórmula I en el que M es R^{5}-X y R^{5} es
73
X se elige de entre el grupo formado por metilenoxicarbonilo y furan-2,5-diilo; al menos un grupo Y es -O-; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Son más preferidos aquellos compuestos en los que cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, fenilo opcionalmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, CH_{2}OC(O)Et y CH_{2}OC(O)-iPr,
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} está unido a -NR^{6}- elegido independientemente de entre el grupo formado por -C(R^{2})_{2}COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, o
cuando Y es -O- o -NR^{6}- y al menos un Y es -O- entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente
74
en el que
V se elige de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Z, W' y W son H; y
R^{2} se elige de entre el grupo formado por -H y alquilo inferior. Los siguientes compuestos y sus sales son los más preferidos:
1)
A'' es -NH2, X es furan-2,5-diilo y B'' es -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2};
2)
A'' es -NH2, X es furan-2,5-diilo y B'' es -CCOEt;
3)
A'' es -NH2, X es furan-2,5-diilo y B'' es -SCH_{3};
4)
A'' es -NH2, X es furan-2,5-diilo y B'' es -SCH_{2}CH_{2}SCH_{3};
5)
A'' es -NH2, X es metilenoxicarbonilo y B'' es -CH(CH_{3})_{2}.
En un aspecto particularmente preferido de la fórmula I en la que M es R^{5}-X-, R^{5} es
75
X es furan-2,5-diilo y metilenoxicarbonilo y A^{11} es -NH2; al menos un grupo Y es -O- y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son más preferidos aquellos compuestos en los que
cuando Y es -O-, entonces cada R^{1} se elige independientemente del grupo formado por -H, fenilo opcionalmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o cuando Y es -NR^{6}-, entonces cada R^{1} se elige independientemente de entre el grupo formado por C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3} y -C(R^{4})_{2}COOR^{3};
o cuando Y se elige independientemente de entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente
76
en el que
V se elige de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y Z, W' y W son H. También son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que B'' es -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto particularmente preferido de la fórmula I en el que M es R^{5}-X- y R^{5} es
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77 
\vskip1.000000\baselineskip
A'' es -NH_{2}, E'' y D'' son -H, B'' es -propilo y ciclopropilo, X es furan-2,5-diilo y metilenoxicarbonilo, al menos un grupo Y es -O- y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que el R^{1} se elige de entre el grupo formado por -H, fenilo opcionalmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr,
o cuando Y es -NR^{6}-, entonces cada R^{1} se elige independientemente de entre el grupo formado por -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3};
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- o -NR^{6}-, y al menos un Y es -O-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente
78
en el que
V se elige de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Z, W' y W son H.
En otro aspecto particularmente preferido de la fórmula I en el que M es R^{5}-X- y R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
79
A'' es -NH_{2}, D'' es -H, B'' es n-propilo y ciclopropilo, X es furan-2,5-diilo y metilenoxicarbonilo; al menos un grupo Y es -O-, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que, cuando Y es -O- entonces R^{1} se elige de entre el grupo formado por -H, fenilo opcionalmente sustituido, -CH_{2}OC(O)-tBu, -CH_{2}OC(O)Et y -CH_{2}OC(O)-iPr;
o cuando un Y es -O- y su correspondiente R^{1} es -fenilo mientras que el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH(Me)C(O)OEt, o
cuando al menos un grupo Y es -O-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente
80
en el que
V se elige de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y Z, W' y W son H. Son preferidos los compuestos de la fórmula (X):
81
en la que:
G'' se elige de entre el grupo formado por -O- y -S-;
A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen de entre el grupo formado por -NR^{4}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidinilo, amidinilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, -SCN, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, -S(O)R^{3}, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior, o L^{2} y E^{2} o E^{2} y J^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico.
X^{2} se elige de entre el grupo formado por -CR^{2}_{2}, -CF_{2}-; -OCR^{2}_{2}-, -SCR^{2}_{2}-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)-; y
-NR^{19}CR^{2}_{2}, y en el que en el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono, a condición de que X^{2} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
R^{19} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, -H y COR^{2}, e
Y se elige independientemente de entre el grupo formado por -O- y -NR^{6}-;
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilaril- opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi, y alquil-S-S-S-alquilhidroxi,
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR y -cicloalquileno-COOR^{3};
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente -alquil-S-S-alquil- para formar un grupo cíclico, o R^{1} y R^{1} son conjuntamente
\vskip1.000000\baselineskip
82
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y Z están conjuntamente conectados a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que esté a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado en un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico sustituido opcionalmente que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo.
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -CH_{2}arilo, -CH(aril)OH, CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHaril, -(CH_{2})_{p}-OR_{2} y
-(CH_{2})_{p}-SR_{2}.
p es un número entero 2 ó 3
q es un número entero 1 ó 2,
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H, y
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son más preferidos los compuestos en los que G'' es -S-. Los más preferidos son los compuestos en los que A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, S-C\equivN, halógeno, -OR^{3}, hidroxi, alquil(OH), arilo, alquiloxicarbonilo, -SR_{3}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5, o L^{2} y E^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico. Más preferentemente, los compuestos A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -S-C\equivN, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, alquil(hidroxi) inferior, arilo inferior y alquilo C1-C5, o L^{2} y E^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico. Los grupos A^{2} más preferidos incluyen -NH^{2}, -H, halo y alquilo C1-C5.
Los grupos L^{2} y E^{2} más preferidos son aquellos elegidos independientemente de entre el grupo formado por -H, -S-C\equivN, alcoxi inferior, alquilo C1-C5, alquil(hidroxi) inferior, arilo inferior y halógeno, o L^{2} y E^{2} forman conjuntamente un grupo en anillo cíclico que contiene 4 átomos de carbono adicionales.
Los grupos J^{2} más preferidos incluyen -H y alquilo C1-C5.
Los grupos X^{2} preferidos incluyen -CF_{2}-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -NHCH_{2}- y -N(C(O)CH_{3})-CH_{2}-. Son más preferidos -OCH_{2}, -SCH_{2}- y-N(C(O)CH_{3})-CH_{2}-. El más preferido es -OCH_{2}-.
Un aspecto preferido incluye el compuesto en el que A^{2} se elige de entre el grupo formado por -H, NH_{2}, -CH_{3}, -Cl y Br.
L^{2} es -H, alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, hidroxi, -alquenilen-OH, o forma, conjuntamente con E^{2}, un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilos, alquilo heterocíclico;
E^{2} se elige de entre los grupos formados por H, alquilo inferior, halógeno, SCN, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, o conjuntamente con L^{2} forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilo o alquilo heterocíclico;
J^{2} se elige de entre los grupos formados por H, halógeno y alquilo inferior;
G'' es -S-;
X^{2} es -OCH^{2}-;
y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferidos son aquellos compuestos en los que
R^{18} se elige del grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
R^{14} es -OR^{17};
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N.
También son más preferidos aquellos compuestos en los que A^{2} es NH^{2}, L^{2} se elige de entre el grupo formado por Et y -Cl, E^{2} se elige de entre el grupo formado por -SCN, -Et y -Br, y J^{2} es -H. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que
83
se elige de entre el grupo formado por
84
y
85
en el que C* tiene estereoquímica S.
Los grupos R^{18} incluyen -H, metilo y etilo. Es más preferido -H y metilo. Es especialmente preferido -H.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -CH_{2}CH_{2}-SCH_{3}, fenilo y bencilo, o R^{12} y R^{13} están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo. Es más preferido que cada R^{12} y R^{13} se elijan independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o que conjuntamente R^{12} y R^{13} estén conectados a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo. También son más preferidos aquellos compuestos en los que cada R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o que R^{12} y R^{13} estén conectados conjuntamente a través de 4 átomos de carbono para formar un grupo ciclopentilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{12} y R^{13} son los dos -H, los dos metilo, o R^{12} es H y R^{13} se elige de entre el grupo formado por metilo, i-propilo y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que n es 1 y R^{12} es -H; entonces el carbono unido a R^{12} y R^{13} tiene estereoquímica S.
Preferiblemente, n es un número entero entre 1 y 2. Es más preferido cuando n es 1.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17} y -SR^{17}, y R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo opcionalmente sustituidos. Son más preferidos aquellos compuestos en los que cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17}, y R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, y bencilo. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que R^{17} se elige de entre el grupo formado por etilo y bencilo.
Son preferidos los compuestos en los que R^{15} no es H. Son más preferidos los compuestos en los que R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S. También son más preferidos los compuestos en los que R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo C1-C6, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S. En un aspecto, son particularmente preferidos los compuestos en los que -NR^{15}R^{16} es una amina cíclica. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que -NR^{15}R^{16} se elige de entre el grupo formado por morfolinilo y pirrolidinilo.
Son preferidos los compuestos R^{16} es -(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14}.
Son más preferidos los compuestos en los que n es 1, y en los que
R^{18} se elige de entre el grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
R^{14} es -OR^{17}
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o conjuntamente R^{15} y R^{16} están conectados a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N. Son particularmente preferidos aquellos compuestos que son de la fórmula:
86
Son más preferidos aquellos compuestos en los que n es 1. Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que, cuando R^{12} y R^{13} no son iguales, entonces H_{2}N-CR^{12}R^{13}-C(O)-R^{14} es un éster o un tioéster de un aminoácido natural, y R^{14} se elige de entre el grupo formado por -OR^{17} y -SR^{17}.
En un aspecto, son preferidos los compuestos de la fórmula IA o la fórmula I en los que M es
87
en el que:
A, E y L se eligen de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -SO_{2}R^{3} guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y heterocíclico;
J se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o conjuntamente con Y forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR_{2}^{2} y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior.
R^{7} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o forman conjuntamente un alquilo bidentado;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman un grupo conjuntamente alquilo cíclico.
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR_{2}, y
profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a condición de que:
a)
cuando X^{3} sea alquilo o alqueno, entonces A sea -N(R^{8}_{2});
b)
X^{3} no sea alquilamina y alquilaminoalquilo sustituido con ésteres y ácidos fosfónicos, y
c)
A, L, E, J e Y^{3} puedan formar conjuntamente sólo 0-2 grupos cíclicos.
Son más preferidos aquellos compuestos en los que X^{3} no es -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, y -al-
quitio-. Son particularmente preferidos aquellos compuestos con la condición adicional de que cuando X^{3} es arilo o alquilarilo, dicho grupo arilo o alquilarilo no forma un enlace 1,4 a través de un anillo aromático de seis miembros.
Los compuestos de benzimidazol especialmente preferidos incluyen aquellos en los que A, L y E se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, hidroxi, halógeno, -OR^{7}, alquilaminocarbonilo, -SR^{7}, perhaloalquilo inferior y alquilo C1-C5, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico, y en los que J se elige de entre el grupo formado por -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico, y en los que Y se elige de entre el grupo formado por alicíclico y alquilo inferior en los que X^{3} se elige de entre el grupo que consiste en -heteroaril-, -alquilcarbonilamino-, -alquilaminocarbonil- y -alcoxicarbonil-. Son más preferidos aquellos compuestos en los que
R^{18} se elige del grupo formado por -H, metilo y etilo;
R^{12} y R^{13} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, metilo, i-propilo, i-butilo y bencilo, o están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos de carbono para formar un grupo cicloalquilo;
R^{14} es -OR^{17};
R^{17} se elige de entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, t-butilo y bencilo, y
R^{15} y R^{16} se eligen independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior y aralquilo inferior, o R^{15} y R^{16} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O y N. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que A se elige de entre el grupo formado por -H, -NH_{2}, -F y -CH_{3};
L se elige de entre el grupo formado por -H, -F, -OCH_{3}, Cl y CH_{3}.
E se elige de entre el grupo formado por -H y -Cl;
J se elige de entre el grupo formado por -H, halo, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, R^{8}_{2}N-alquilo C1-C5, alicíclico C1-C5 y alquilo C1-C5.
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -CH_{2}OCH_{2}-, -metilenoxicarbonil- y -furan-2,5-diil- y
Y es alquilo inferior.
También son más preferidos aquellos bencimidazoles en los que A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es etilo, Y es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-; o
en los que A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -N,N-dimetilaminopropilo, Y es isobutilo y X^{3} es -furan-2,5-diil-;
Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que
88
se elige de entre el grupo formado por
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y
90
en el que C* tiene estereoquímica S.
Preferiblemente, la biodisponibilidad oral es de al menos 5%. Más preferiblemente, la biodisponibilidad oral es de al menos 10%.
Los profármacos de la fórmula IA pueden tener dos formas isoméricas alrededor del fósforo. Se prefiere cuando el fósforo no es quiral. También se prefiere cuando no hay centro quiral en los grupos amino unidos al fósforo. También se prefiere cuando n es 1 y R^{12} es -H; entonces el carbono unido a R^{12} y R^{13} tiene estereoquímica S.
En un aspecto, se prefieren los compuestos de la fórmula X es los que A^{2} se elige de entre el grupo formado por -H, -NH_{2}, -CH_{3}, -Cl y Br.
L^{2} es -H, alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, hidroxi, -alquenileno-OH, o forma conjuntamente con E^{2} un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilos, alquilo heterocíclico;
E^{2} se elige de entre los grupos formados por H, alquilo inferior, halógeno, SCN, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, o forma conjuntamente con L^{2} un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, heteroarilo o alquilo heterocíclico;
J^{2} se selecciona de entre el grupo formado por H, halógeno y alquilo inferior.
G'' es -S-;
X^{2} es -OCH2-; y
al menos un grupo Y es -O-; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. También son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que A^{2} es NH_{2}, G'' -S-, L^{2} es Et, E^{2} es SCN y J^{2} es H. Son más preferidos aquellos compuestos en los que un Y es -O- y su correspondiente R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, mientras que el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -C(R^{2})_{2}-COOR^{3}. Cuando R^{1} es -CHR^{3}COOR^{3}, entonces el -NR^{6}-*CHR^{3}COOR^{3} correspondiente preferentemente tiene estereoquímica L.
También son más preferidos aquellos compuestos en los que un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es -fenilo, mientras que el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH(Me)CO_{2}Et.
En los compuestos de la fórmula I, II, III, IV; V-1, V-2, VI o X, preferentemente los dos grupos Y son -O-, o un Y es -O- y un Y es -NR^{6}-. Cuando solo un Y es -NR^{6}-, preferentemente el Y más próximo a W y W' es -O-. Son más preferidos los profármacos en los que los dos grupos Y son -O-.
En otro aspecto particularmente preferido, los dos grupos Y son -O- y R^{1} y R^{1} son conjuntamente
91
y V es fenilo sustituido con halógenos 1-3. Son especialmente preferidos 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo y 3,5-diclorofenilo.
En otro aspecto particularmente preferido, un Y es -O- y su R^{1} correspondiente es fenilo, o fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de entre -NHC(O)CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH_{2}CH_{3} y -CH_{3}, mientras que el otro Y es -NR^{6}- y su R^{1} correspondiente es -C(R^{2})COOR^{3}, cada R^{2} se elige independientemente de entre -H, -CH_{3} y -CH_{2}CH_{3}. Un R^{6} más preferido es -H y el R^{1} unido a -NH- es CH(Me)CO_{2}Et.
En general, los sustituyentes preferidos, V, Z, W y W' de las fórmulas I, II, III, IV; V-1, V-2, VI o X se eligen de tal forma que presenten una o más de las siguientes propiedades:
(1)
aumentan la reacción de oxidación ya que es probable que esta reacción sea etapa limitante y por lo tanto debe competir con los procesos de eliminación de fármacos.
(2)
aumentan la estabilidad en disolución acuosa y en presencia de otras enzimas no p450
(3)
aumentan la penetración celular, p. Ej. los sustituyentes no están cargados ni tienen un alto peso molecular ya que las dos propiedades pueden limitar la biodisponibilidad oral así como la penetración celular,
(4)
impulsan la reacción de eliminación \beta que sigue a la oxidación inicial mediante la generación de productos de anillo abierto que tengan una o más de las siguientes propiedades:
a)
no pueden reutilizarse
b)
experimentan una hidratación covalente limitada;
c)
impulsan la eliminación \beta al contribuir en la abstracción de protones;
d)
impiden las reacciones de adición que forman aductos estables, p.ej., tioles al producto hidroxilado inicial o adición nucleófila al carbonilo generado después de la apertura del anillo; y
e)
limitan el metabolismo de los intermediarios de la reacción (p.ej. cetona de anillo abierto);
(5)
conducen a un producto secundario no tóxico y no mutagénico con una o más de las siguientes características. Las dos propiedades pueden minimizarse mediante el uso de sustituyentes que limiten las adiciones de Michael, las reacciones, p.ej.
a)
grupos Z donantes de electrones que disminuyen la polarización del doble enlace;
b)
grupos W que bloquean estéricamente la adición nucleófila al carbono \beta;
c)
grupos Z que eliminen el doble enlace después de la reacción de eliminación, bien mediante retautomerización (enol -> ceto) o hidrólisis (p.ej. enamina);
d)
grupos V que contienen grupos que se añaden a la cetona \alpha, \beta insaturada para formar un anillo
e)
grupos Z que forman un anillo estable mediante una adición de Michael al doble enlace; y
f)
grupos que impulsan la destoxificación del producto secundario mediante una o más de las siguientes características:
(i)
se confinan en el hígado y
(ii)
se hacen susceptible a las reacciones de destoxificación (p.ej. reducción de la cetona) y
(6)
son capaces de generar un producto farmacológicamente activo.
En otro aspecto, se prefiere cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilaril- opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}; alquil-S-C(O)R^{3} y -alquil-S-S-alquilhidroxi;
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR^{3}, -C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -cicloalquileno-COOR^{3};
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente
92
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico sustituido opcionalmente que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo;
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH^{2})_{p}-OR^{2} y -(CH^{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H;
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico, y
c)
los dos grupos Y no sean -NR^{6}-;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo.
R^{6} se elige de entre el grupo formado por H y alquilo inferior.
Son más preferidos aquellos compuestos en los que cuando los dos grupos Y son -O-, entonces R^{1} se elige independientemente de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3} y -H, y
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a dicho grupo -NR^{6}- se elige de entre el grupo formado por -C(R^{4})_{2}-COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}COOR^{3} y el otro grupo Y es -O-, y entonces el R^{1}unido a dicho -O- se elige de entre el grupo formado por arilo opcionalmente sustituido, C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}.
En otro aspecto, cuando un Y es -O-, entonces su R^{1} correspondiente es fenilo y el otro Y es -NH-, y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, su R^{1} correspondiente es fenilo, y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -C(Me)_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, su R^{1} correspondiente es 4-NHC(O)CH_{3}-fenilo, y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}COOEt.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, su R^{1} correspondiente es 2-CO_{2}Et-fenilo, y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto preferido, cuando un Y es -O-, entonces su R^{1} correspondiente es 2-CH_{3}-fenilo, y el otro Y es -NH- y su R^{1} correspondiente es -CH_{2}CO_{2}Et.
En otro aspecto, se prefieren los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y el R^{1} es arilo o -C(R^{2})_{2}-arilo.
También son preferidos compuestos en los que los dos grupos Y son O-, y al menos un R^{1} se elige de entre el grupo formado por -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3} y -C(R^{2})_{2}-OC(O)OR^{3}.
En otro aspecto, son preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y al menos un R^{1} es alquil-S-S-alquilhidroxilo, alquil-S-C(O)R^{3} y alquil-S-S-S-alquilhidroxi, o R^{1} y R^{1} son conjuntamente alquil-S-S-alquil- para formar un grupo cíclico.
En un aspecto, son particularmente preferidos los compuestos en los que los dos grupos son -O- y R^{1} es H.
En otro aspecto, son particularmente preferidos los compuestos en los que los dos grupos Y son -O- y R^{1} es CH_{2}OC(O)Et.
Son más preferidos los compuestos en los que al menos un Y es -O- y R^{1} y R^{1} son conjuntamente
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93
en el que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que están a tres átomos de un Y unido al fósforo.
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -R^{2}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico, y
c)
los dos grupos Y no sean -NR^{6}-;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
R^{6} se selecciona de entre el grupo formado por H y alquilo inferior.
En otro aspecto, son más preferidos los compuestos en los que un Y es -O- y R^{1} es arilo opcionalmente sustituido; y el otro Y es -NR^{6}-, donde el R^{1} de dicho -NR^{6}- se elige de entre el grupo formado por C(R^{4})_{2}COOR^{3} y -C(R^{2})_{2}C(O)OR^{3}. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que el R^{1} unido a -O- es -fenilo y el R^{1} unido a -NH- es CH(Me)CO_{2}Et, y -NH*CH(Me)CO_{2}Et está en la configuración L.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que el R^{1} unido a -O- se elige de entre el grupo formado por fenilo y fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de entre el grupo formado por -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt y -CH3, y el R^{1} unido a -NR^{6} es -C(R^{2})_{2}COOR^{3} en el que R^{2} y R^{3} son independientemente -H, -CH_{3} y Et. De dichos compuestos, cuando el R^{1} unido a -O- es fenilo sustituido con -NHAc o -COOEt, entonces preferentemente cualquier -NHAc está en la posición 4, y cualquier -COOEt está en la posición 2. Son más preferidos aquellos compuestos en los que los sustituyentes del fenilo sustituido son 4-NHC(O)CH_{3}, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH_{3}CH_{3} o -CH_{3}.
Los grupos V más preferidos de la fórmula 6-i son arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Preferentemente, Y es -O-. Los grupos arilo y arilo sustituido particularmente preferidos incluyen fenilo y fenilo sustituido con halógenos 1-3. Son especialmente preferidos 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo y 3-bromofenilo.
También es especialmente preferido cuando V se elige de entre el grupo formado por heteroarilo monocíclico y heteroarilo monocíclico sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Lo más preferido es cuando dichos heteroarilo y heteroarilo sustituido son 4-piridilo y 3-bromopiridilo, respectivamente.
También se prefiere cuando V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado a un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo. En dichos compuestos preferentemente el mencionado grupo arilo es un grupo acilo monocíclico sustituido opcionalmente y la conexión entre Z y la posición gamma del grupo arilo se elige de entre el grupo formado por O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2} o CH_{2}O.
En otro aspecto, se prefiere cuando V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico sustituido opcionalmente que contiene 6 átomos de carbono y está monosustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono adicionales que están a tres átomos de un Y unido al fósforo. En dichos compuestos, es más preferido cuando V y W forman conjuntamente un grupo cíclico elegido de entre el grupo formado por -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, CH_{2}CH(OCOR^{3})-CH_{2} y -CH_{2}CH(OCO_{2})R^{3})-CH_{2}.
Otro grupo V preferido es 1-alqueno. Se sabe que la oxidación mediante enzimas p450 se produce en los carbonos bencílico y arílico.
En un aspecto, un grupo V preferido es -H, cuando Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CH
R^{2}OCOR^{3} y -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}.
En otro aspecto, cuando V es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, los grupos Z preferidos incluyen -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{2}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, -SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2}. Los grupos Z más preferidos incluyen -OR^{2}, -R^{2}, -OCOR^{2}, -OCO_{2}R^{3},
-CH_{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{p}-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2}. Los grupos Z más preferidos incluyen -OR^{2}, -H, -OCOR^{2}, -OCO_{2}R^{3} y -NHCOR^{2}.
Los grupos W y W' preferidos incluyen H, R^{3}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y arilo sustituido. Preferiblemente, W y W' son el mismo grupo. Más preferido es cuando W y W' son H.
En un aspecto, son preferidos los profármacos de la fórmula 6-i:
94
en los que
V se elige de entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo. Los grupos V más preferidos de la fórmula VI son arilo, sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Preferiblemente Y es -O-. Los grupos arilo y arilo sustituido particularmente preferidos incluyen fenilo y fenilo sustituido. Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen grupos heteroarilo monocíclicos sustituidos y no sustituidos. Son especialmente preferidos el 4-piridilo y el 3-bromopiridilo.
En un aspecto, los compuestos de la fórmula VI preferiblemente tienen un grupo Z que es H, alquilo, alicíclico, hidroxi, alquiloxi, O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
OR o NHCOR. Son preferidos aquellos grupos en los que Z disminuye la propensión del producto secundario, vinil aril cetona, a experimentar adiciones de Michael. Los grupos Z preferidos son grupos que donan electrones al grupo vinilo, lo cual es una estrategia conocida para disminuir la propensión de los compuestos carbonilo \alpha, \beta insaturados a experimentar una adición de Michael. Por ejemplo, un grupo metilo en una posición similar en acrilamida provoca la ausencia de actividad mutagénica mientras que el análogo de vinilo no sustituido es altamente mutagénico. Otros grupos podrían cumplir una función similar, p.ej. Z=OR, NHAc, etc. Otros grupos también podrían impedir la adición de Michael, especialmente grupos que provocan la eliminación del doble enlace completo, como Z=OH, -OC(O)R OCO_{2}R y NH_{2}, que experimentarán rápidamente retautomerización tras la reacción de eliminación. Ciertos grupos W y W' son también ventajosos para esta función ya que el grupo (o los grupos) impiden la reacción de adición al carbono \beta o desestabilizan el producto. Otro grupo Z preferido es uno que contiene un grupo nucleófilo capaz de añadirse al doble enlace insaturado \alpha, \beta tras la reacción de eliminación, es decir (CH_{2})_{p}
SH o (CH_{2})_{n}OH donde p es 2 ó 3. Otro grupo preferido más es un grupo unido a V que es capaz de añadirse al doble enlace insaturado \alpha, \beta tras la reacción de eliminación:
95
En otro aspecto, son preferidos los profármacos de la fórmula 7-i.
96
en los que
Z se elige de entre el grupo formado por:
-CHR^{2}OH, -CHR^{2}COOR^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3}; -CHR^{2}COO_{2}R^{3}, -CHR^{2}OC(O)SR^{3} y -CHR^{2}OC(S)OR^{3}. Preferentemente Y es -O-. Los grupos más preferidos incluyen -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3} y -CHR^{2}COO_{2}R^{3}.
En otro aspecto, se prefieren los profármacos de la fórmula 8-i.
97
en los que
Z' se elige de entre el grupo formado por -OH, OC(O)R^{3}, -OCO_{2}R^{3} y -OC(O)SR^{3};
D^{3} y D^{4} se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, -OR^{2}, -OH y -OC(O)R^{3}, a condición de que al menos uno de entre D^{4} y D^{3} sea -H. Preferentemente Y es -O-.
En una realización preferida, W' y Z son -H, W y V son las dos el mismo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido de tal forma que la porción fosfonato del profármaco:
98
tenga un plano de simetría. Preferentemente Y es -O-.
En otra realización preferida, W y W' son H, V se elige de entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y Z se elige de entre el grupo formado por -H, OR^{2} y -NHCOR^{2}. Más preferidos son aquellos compuestos en los que Z es -H.
La oxidación por p450 puede ser sensible a la estereoquímica, que podría producirse bien en el fósforo o bien en el carbono que lleva el grupo aromático. Los profármacos de la presente invención pueden tener dos formas isoméricas alrededor del fósforo. Es preferida la estereoquímica que permite tanto la oxidación como la reacción de eliminación. Es preferida la estereoquímica -cis.
Los compuestos preferidos de la fórmula 8-i utilizan un grupo Z' que es capaz de experimentar una reacción oxidativa que dé un intermediario inestable que, a través de reacciones de eliminación, se descompone en el correspondiente R^{5}-X-PO_{3}^{2-}, R^{5}-X-P(O)(NHR^{6})_{2} o R^{5}-X-P(O)(O^{-})(NHR^{6}). El grupo Z' especialmente preferido es OH. Los grupos D^{4} y D^{3} son preferentemente hidrógeno, alquilo y -OR^{2}, -OC(O)R^{3}, pero al menos uno de entre D^{4} y D^{3} debe ser H.
Se prefieren los siguientes profármacos de las fórmulas I, II, III, IV; V-1, V-2, VI y X.
Ésteres de aciloxialquilo;
Ésteres de alquiloxicarbonilo;
Ésteres de arilo;
Ésteres de bencilo y de bencilo sustituido;
Ésteres que contengan disulfuro;
Ésteres de (1,3-dioxolen-2-ona)metilo sustituidos;
Ésteres de 3-ftalidilo sustituidos;
Diésteres de cíclico-[5-hidroxiciclohexano-1,3-diilo) y formas hidroxi protegidas;
Diésteres de cíclico-[2-hidroximetilpropano-1,3-diilo) y formas hidroxi protegidas;
Cíclico-(1-arilpropano-1,3-diilo);
Ésteres de lactona bis omega, sustituidos y todos los ésteres mixtos resultantes de las posibles combinaciones de los ésteres anteriores;
Son más preferidos los siguientes:
Ésteres de bis-pivaloiloximetilo
Ésteres de bis-butiriloximetilo;
Diéster de cíclico-[2-hidroximetilpropano-1,3-diil];
Diéster de cíclico-[2-acetoximetilpropano-1,3-diil];
Diéster de cíclico-[2-metiloxicarboniloximetilpropano-1,3-diil];
Diésteres de cíclico-[1-fenilpropano-1,3-diil];
Diésteres de cíclico-[1-(2-piridil)propano-1,3-diil)];
Diésteres de cíclico-[1-(3-piridil)propano-1,3-diil)];
Diésteres de cíclico-[1-(4-piridil)propano-1,3-diil)];
Diésteres de cíclico-[5-hidroxiciclohexano-1,3-diil] y formas hidroxi protegidas;
Ésteres de bis-benzoiltiometilo;
Ésteres de bis-benzoiltioetilo;
Ésteres de bis-benzoiloximetilo;
Ésteres de bis-p-fluorobenzoiloximetilo;
Ésteres de bis-6-cloronicotinoiloximetilo;
Ésteres de bis-5-bromonicotinoiloximetilo;
Ésteres de bis-tiofenocarboniloximetilo;
Ésteres de bis-2-furoiloximetilo;
Ésteres de bis-3-furoiloximetilo;
Ésteres de difenilo;
Ésteres de bis-(4-metoxifenil);
Ésteres de bis-(2-metoxifenil);
Ésteres de bis-(2-etoxifenil);
Ésteres de mono-(2-etoxifenil);
Ésteres de bis-(4-acetamidofenil);
Ésteres de bis-(4-acetoxifenil);
Ésteres de bis-(4-hidroxifenil);
Ésteres de bis-(2-acetoxifenil);
Ésteres de bis-(3-acetoxifenil);
Ésteres de bis-(4-morfolinofenil);
Ésteres de bis-[4-(1-triazolofenil);
Ésteres de bis-(3-N,N-dimetilaminofenil);
Ésteres de bis-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il);
Ésteres de bis-(3-cloro-4-metoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3-bromo-4-metoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3-ciano-4-metoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3-cloro-4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3-bromo-4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3-ciano-4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(4-cloro)bencilo;
Ésteres de bis-(4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3,5-dimetoxi-4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(3-metil-4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(bencil);
Ésteres de bis-(3-metoxi-4-acetoxi)bencilo;
Ésteres de bis-(6'-hidroxi-3',4'-ditia)hexilo;
Ésteres de bis-(6'-acetoxi-3',4'-ditia)hexilo;
Ésteres de (-3,4-ditiahexano-1,6-diil);
Ésteres de bis-(5-metil-1,3-dioxolen-2-ona-4-ilo)metilo;
Ésteres de bis-(5-etil-1,3-dioxolen-2-ona-4-ilo)metilo;
Ésteres de bis-(5-tert-butil-1,3-dioxolen-2-ona-4-ilo)metilo;
Ésteres de bis-3-(5,6,7-trimetoxi)ftalidilo;
Ésteres de bis-(ciclohexiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(isopropiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(etiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(metiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(isopropiltiocarboniloximetil);
Ésteres de bis-(feniloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(benciloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(feniltiocarboniloximetil);
Ésteres de bis-(p-metoxifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(m-metoxifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(o-metoxifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(o-metilfenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(p-clorofenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(1,4-bifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-[(2-ftalimidoetil)oxicarboniloximetil];
Ésteres de bis-(N-fenil-N-metilcarbamoiloximetil)
Ésteres de bis-(2,2,2-tricloroetil);
Ésteres de bis-(2-bromoetil);
Ésteres de bis-(2-yodoetil);
Ésteres de bis-(2-azidoetil);
Ésteres de bis-(2-acetoxietil);
Ésteres de bis-(2-aminoetil);
Ésteres de bis-(2-N,N-dimetilaminoetil);
Ésteres de bis-(2-aminoetilo);
Ésteres de bis-(metoxicarbonilmetil);
Ésteres de bis-(2-aminoetil);
Ésteres de bis-[N,N-di(2-hidroxietil)]carbamoilmetilo;
Ésteres de bis-(2-aminoetil);
Ésteres de bis-(2-metil-5-tiazolometil);
Ésteres bis-(bis-hidroxietilcarbamoilmetil).
O-fenil-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO_{2}Et)
O-fenil-[-N-(1-metoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO_{2}Me)
O-(3-clorofenil)-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-3-Cl))(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
O-(2-clorofenil)-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-Cl))(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
O-(4-clorofenil)-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-Cl))(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
O-(4-acetamidofenil)-[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-NHAc))(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
O-(2-etoxicarbonilfenil)-[N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH(Me)CO_{2}Et)
O-fenil-[-N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-fenil-[N-(1-metoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Me)
O-(3-clorofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(2-clorofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(4-clorofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(4-acetamidofenil)-[-N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(2-etoxicarbonilfenil)-[-N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}
Et);
O-fenil-[-N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-fenil-[-N-(metoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Me)
O-(3-clorofenil-[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-3-Cl))(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(2-clorofenil)-[-N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(4-clorofenil)-[-N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(4-acetamidofenil)-[-N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-NAHc))(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(2-etoxicarbonilfenil-[-N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et))(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
Los más preferidos son los siguientes:
Ésteres de bis-pivaloiloximetilo;
Ésteres de bis-isobutiloxometilo;
Éster de cíclico-(2-hidroximetilpropano-1,3-diil);
Éster de cíclico-(2-acetoximetilpropano-1,3-diil);
Éster de cíclico-(2-metiloxicarboniloximetilpropano-1,3-diil);
Éster de cíclico-(2-ciclohexilcarboniloximetilpropano-1,3-diil);
Diésteres de cíclico-[fenilpropano-1,3-diil];
Diésteres de cíclico-[1-(2-piridil)propano-1,3-diil)];
Diésteres de cíclico-[1-(3-piridil)propano-1,3-diil)];
Diésteres de cíclico-[1-(4-piridil)propano-1,3-diil)];
Diésteres de cíclico-[5-hidroxiciclohexano-1,3-diil] y formas hidroxi protegidas;
Ésteres de bis-benzoiltiometilo;
Ésteres de bis-benzoiltioetilo;
Ésteres de bis-benzoiloximetilo;
Ésteres de bis-p-fluorobenzoiloximetilo;
Ésteres de bis-6-cloronicotinoiloximetilo;
Ésteres de bis-5-bromonicotinoiloximetilo;
Ésteres de bis-tiofenocarboniloximetilo;
Ésteres de bis-2-furoiloximetilo;
Ésteres de bis-3-furoiloximetilo;
Ésteres de difenilo;
Ésteres de bis-(2-metilfenil);
Ésteres de bis-(2-metoxifenil);
Ésteres de bis-(2-etoxifenil);
Ésteres de bis-(4-metoxifenil);
Ésteres de bis-(3-bromo-4-metoxibencil);
Ésteres de bis-(4-acetoxibencil);
Ésteres de bis-(3,5-dimetoxi-4-acetoxibencil);
Ésteres de bis-(3-metil-4-acetoxibencil);
Ésteres de bis-(3-metoxi-4-acetoxibencil);
Ésteres de bis-(3-cloro-4-acetoxibencil);
Ésteres de bis-(ciclohexiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(isopropiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(etiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(metiloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(isopropiltiocarboniloximetil);
Ésteres de bis-(feniloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(benciloxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(feniltiocarboniloximetil);
Ésteres de bis-(p-metoxifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(m-metoxifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(o-metoxifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(o-metilfenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(p-clorofenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-(1,4-bifenoxicarboniloximetil);
Ésteres de bis-[(2-ftaleimidoetil)oxicarboniloximetilo];
Ésteres de bis-(6-hidroxi-3,4'-ditia)hexilo;
Ésteres de cíclico-(3,4-ditiahexano-1,6-diil);
Ésteres de bis-(2-bromoetil);
Ésteres de bis-(2-aminoetil);
Ésteres de bis-(2-N,N-diaminoetil);
O-fenil-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
O-fenil-[-N-(1-metoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH)-*CH(Me)CO_{2}Me)
O-(3-clorofenil-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
O-(2-clorofenil-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-Cl))(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
O-(4-clorofenil)-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-Cl))(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
O-(4-acetamidofenil-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-NHAc))(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
O-(2-etoxicarbonilfenil-[-N-(1-etoxicarbonil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et))(NH-*CH(Me)CO_{2}Et)
O-fenil-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-fenil-[N-(1-metoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Me)
O-(3-clorofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(2-clorofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(4-clorofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(4-acetamidofenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}Et)
O-(2-etoxicarbonilfenil)-[N-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-CO_{2}-Et)(NH-C(Me)_{2}CO_{2}
Et)
En los profármacos anteriores un asterisco (*) junto a un carbono se refiere a la configuración L.
O-fenil-[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-fenil-[N-(metoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh)(NH-CH_{2}CO_{2}Me)
O-(3-clorofenil)-[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(2-clorofenil)-[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(4-clorofenil)-[N-(etoxicarbonil)metil]fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-Cl))(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(4-acetamidofenil)-[N-(etoxicarbonil)metil] fosforamidatos (-P(O)(OPh-4-NAHc)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
O-(2-etoxicarbonilfenil)-[N-(etoxicarbonil)metil] fosforamidatos (-P(O)(OPh-2-CO_{2}Et)(NH-CH_{2}CO_{2}Et)
Los compuestos mencionados en la Tabla 1 se refieren a los compuestos preferidos de la fórmula I-A en los que M es R^{5}-X-, tal como se define en las siguientes fórmulas: fórmula i, fórmula ii y fórmula iii.
99 
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas i, ii y iii anteriormente mencionadas, R^{5} puede estar sustituido por A y B. Los compuestos preferidos de las fórmulas i, ii y iii se enumeran en la Tabla 1 mediante números designados asignados a R^{5}, A, B, Q^{1} y Q^{2} en las fórmulas anteriores i, ii y ii, según la siguiente convención: Q^{1}.Q^{2}.R^{5}.B.A. Para cada porción, las estructuras asignadas a un número se muestran en las siguientes tablas para R^{5}, A, B, Q^{1} y Q^{2}.
La variable R^{5} se divide en dos grupos, en cada uno de los cuales se enumeran cuatro estructuras distintas.
A los compuestos mencionados en la Tabla 1 de fórmulas i, ii y iii, en las que a las porciones R^{5} se les asignan los siguientes números:
\hskip1.2cm
Grupo 1
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.6cm
Grupo 2
101 
\vskip1.000000\baselineskip
A las porciones A variables se les asignan los siguientes números:
1 2 3 4
A= NH2 H Me Cl
A las porciones B variables se les asignan los siguientes números:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= -SCH3 -iBu -cPr -S-nPr -SEt -iPr -nPr -CH2cPr
Las variables Q^{1} y Q^{2} se dividen en tres grupos, en cada uno de los cuales se enumeran ocho sustituyentes diferentes.
\newpage
A las porciones Q^{1} y Q^{2} se les asignan los siguientes números:
Grupo 1:
Q^{1} y Q^{2}
1.
-NH-CH2-C(O)R14
2.
-NH-CH(CH3)-C(O)R14
3.
-NH-C(CH3)2-C(O)R14
4.
-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R14
5.
-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R14
6.
-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R14
7.
-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R14
8.
-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14
Grupo 2:
Q^{1} y Q^{2}
1.
-NH-CH2CH2-C(O)R14
2.
-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
3.
-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14
4.
-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14
5.
-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14
6.
-NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14
7.
-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
8.
-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14
Grupo 3:
Q^{1} y Q^{2}
1.
-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R14
2.
-NH-C(c-propil)-C(O)R14
3.
-NH-C(c-pentil)-C(O)R14
4.
-NH-C(c-hexil)-C(O)R14
5.
-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14
6.
-N(CH3)-CH2-C(O)R14
7.
102
8.
-NR18R19
en el que R^{4} se elige de entre los grupos formados por OMe, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)_{2}, morfolino, SMe y SEt; R^{17} es metilo, etilo, bencilo y propilo; R^{18} es H, Me, Et, Bn, Pr y Ph, y R^{19} es Me, Et, Bn, Pr y Ph, R^{18} y R^{19} es morfolinilo y pirrolidinilo.
Así, el compuesto 3.3.1.2.1 del Grupo 1 se corresponde con la estructura siguiente para la fórmula i:
103
y cuando R^{4} sea etoxi, la estructura será
104
Los números designados en la Tabla 1 también se refieren a los compuestos preferidos de benzotiazol y benzoxazol de la fórmula X. Estos compuestos preferidos se muestran en las fórmulas iv y v.
105
Los compuestos preferidos de las fórmulas iv y v se enumeran en la Tabla 1 mediante números designados asignados a A, B, D, Q^{1} y Q^{2} en las fórmulas anteriores iv y v de acuerdo con la siguiente convención: Q^{1}.Q^{2}.A.B.D. Para cada porción, las estructuras asignadas a un número se muestran en las siguientes tablas para A, B, D, Q^{1} y Q^{2}.
Las variables Q^{1} y Q^{2} se dividen en tres grupos, en cada uno de los cuales se enumeran ocho sustituyentes diferentes.
Grupo 1:
A las porciones Q^{1} y Q^{2} se les asignan los siguientes números:
Q^{1} y Q^{2}
1.
-NH-CH2-C(O)R14
2.
-NH-CH(CH3)-C(O)R14
3.
-NH-C(CH3)2-C(O)R14
4.
-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R14
5.
-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R14
6.
-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R 14
7.
-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R14
8.
-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14
Grupo 2:
Q^{1} y Q^{2}
1.
-NH-CH2CH2-C(O)R14
2.
-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
3.
-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14
4.
-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14
5.
-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14
6.
-NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14
7.
-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
8.
-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14
Grupo 3:
Q^{1} y Q^{2}
1.
-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R14
2.
-NH-C(c-propil)-C(O)R14
3.
-NH-C(c-pentil)-C(O)R14
4.
-NH-C(c-hexil)-C(O)R14
5.
-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14
6.
-N(CH3)-CH2-C(O)R14
7.
106
8.
NR18R19
La variable B se divide en tres grupos, cada uno de los cuales enumera ocho sustituyentes distintos:
Grupo 1:
A las porciones B se les asignan los siguientes números:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= H Me Et nPr Br iPr Cl cPr
Grupo 2:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= CN F Ome OEt SMe SEt 2-furanilo C(o)OEt
Grupo 3:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ 1 \+ 2 \+ 3 \+ 4 \+ 5 \+ 6 \+ 7 \+ 8\cr  \+ B y D \+ B y D \+ B
y D \+ B y D \+ B y D \+ B y D \+ B y D \+ B y D\cr  \+ están \+
están \+ están \+ están \+ están \+ están \+ están \+ están\cr  \+
conectadas \+ conectadas \+ conectadas \+ conectadas \+ conectadas
\+ conectadas  \+ conectadas \+ conectadas\cr  \+ para \+ para \+
para \+ para \+ para \+ para \+ para \+ para\cr  B= \+ formar \+
formar  \+ formar  \+ formar  \+ formar  \+ formar \+ formar \+ 
formar\cr  \+ el anillo \+ el anillo \+ el anillo \+ el anillo \+ el
anillo \+ el anillo \+ el  anillo \+ el anillo\cr  \+ ciclohexilo \+
fenilo \+ (O unido \+ (O unido \+ ciclohexilo \+ fenilo \+ (O  unido
\+ (O unido\cr  \+ \+ \+ a B) \+ a D) \+ \+ \+ a B) \+ a
D)\cr}
El Grupo 3 para la variable B sólo puede combinarse con el Grupo 3 para la variable D.
La variable D se divide en tres grupos, en cada uno de los cuales se enumeran cuatro sustituyentes distintos:
Grupo 1:
1 2 3 4
D= H Me Et SCN
Grupo 2:
La variable D se sustituye con las porciones asignadas en los siguientes números:
1 2 3 4
D= SMe SEt CH2OMe OMe
Grupo 3:
1 2 3 4
D= ninguno ninguno ninguno ninguno
Compuestos mencionados en la Tabla 1 o en las fórmulas iv y v en las que a las porciones A se les asignan los siguientes números:
1 2 3 4
A= NH2 H Me Cl
en el que R^{4} se elige de entre los grupos formados por OMe, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)_{2}, morfolino, SMe y SEt; R^{17} es metilo, etilo, bencilo y propilo; R^{18} es H, Me, Et, Bn, Pr y Ph, y R^{19} es Me, Et, Bn, Pr y Ph, R^{18} y R^{19} es morfolinilo y pirrolidinilo.
Por tanto, el compuesto 2.2.1.7.4 del Grupo 1 para B, D, Q^{1} y Q^{2} corresponde a la estructura siguiente para la fórmula iv
107
y cuando R^{4} sea etoxi, la estructura será
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, en el Grupo 3 para la variable B, el compuesto 2.2.1.7.4 corresponde a la estructura siguiente para la fórmula iv
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando R^{4} sea etoxi, la estructura será
\vskip1.000000\baselineskip
110
TABLA 1
111
TABLA 1 (continuación)
112
TABLA 1 (continuación)
113
TABLA 1 (continuación)
114
TABLA 1 (continuación)
115
TABLA 1 (continuación)
116
TABLA 1 (continuación)
117
TABLA 1 (continuación)
118
TABLA 1 (continuación)
119
TABLA 1 (continuación)
120
TABLA 1 (continuación)
121
TABLA 1 (continuación)
122
TABLA 1 (continuación)
123
TABLA 1 (continuación)
125
TABLA 1 (continuación)
126
TABLA 1 (continuación)
127
TABLA 1 (continuación)
128
TABLA 1 (continuación)
129
TABLA 1 (continuación)
130
TABLA 1 (continuación)
131
TABLA 1 (continuación)
132
TABLA 1 (continuación)
133
La mejor manera de poner en práctica la invención reivindicada es con compuestos de los Ejemplos número 48.6, 48.9, 48.15 y 48.20.
Los sensibilizantes a la insulina preferidos son compuestos descritos en las siguientes publicaciones y patentes:
(1) Tamura y cols. Documento W09737688
(2) Nagado y cols. Solicitud de Patente Europea EP-787727.
(3) Kallam y cols. Solicitud de Patente Canadiense CA2173660 AA
(4) Inman y cols. Documento W09639401 A1
(5) Yanagisawa y cols. Documento W09638427.
(6) Fujita y cols. EP-745600 A1
(7) Ohara y cols. Documento W09626207 A1
(8) Ohara y cols. Documento W09611196 A1
(9) Malamas y cols. US5532256 A
(10) Yanagisawa y cols. EP-708098 A1
(11) Regnier y cols. US5478853 A
(12) US5468762 A
(13) Ohara y cols. Documento W0952637 A1
(14) Antonucci y cols. US5457109 A
(15) Yoshioka y cols. JP07002852 A2
(16) Shibata y cols. Documento W09401433 A1
(17) Fujita y cols. EP-543662 A2
(18) De Nanteuil y cols., EP-559571 A1
(19) Zask y cols. US5236941 A
(20) Ohnota y cols. W09214719
(21) Miyaoka y cols. EP-489663 A1
(22) Anta y cols. EP-506273 A2
(23) Hulin y cols. J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)
(24) Zask y cols. J. Med. Chem. 33: 1418-1423 (1990)
(25) Clark, US4791125A
(26) Iijima y cols. EP-283035 A1
(27) Kees y cols. US4728739 A
(28) Meguro y cols. EP-177353 A2
(29) Hasler y cols. EP-129747 A2
(30) Kawamatsu y cols. EP-91761 A2
(31) Tontonez y cols. Gene & Develop 8: 1224-1234 (1994)
(32) Tontonez y cols. Cell 79: 1147-1156
(33) Lehmann y cols. J. Biol. Chem. 270:1-4 (1994).
(34) Amri y cols. J. Lipid Res. 32: 1449-1456 (1991)
(35) Grimaldi y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10930 (1992)
(36) EP0745600
Mientras que dichas descripciones constituyen un gran número de los sensibilizantes a la insulina, la invención que nos ocupa no está tan limitada y puede utilizar cualquier compuesto sensibilizante a la insulina. Los sensibilizantes a la insulina englobados por la invención son compuestos que aumentan la sensibilidad a la insulina medida, por ejemplo, mediante la realización de ensayos convencionales tales como los que se describen en los Ejemplos de H a M.
Son más preferidos los siguientes sensibilizantes a la insulina:
134
135 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
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143 
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Los antagonistas de PPAR\gamma especialmente preferidos son troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY120,744, englitazona, AD 5075, SB219994, SB219993, BRL49653, G1-262570, darglitazona y análogos de los mismos.
Los ligandos de RXR preferidos se describen p.ej, en Heyman y cols., documento W09710819 A1; son ligandos de RXR especialmente preferidos LG100268, LGD 1069, ALRT 1057 y análogos de los mismos.
Otras clases de sensibilizantes a la insulina están dentro del alcance de la invención e incluyen no-tiazolidindionas como SB 236636 y SB 219994, que son ácidos 3-aril-2-alcoxi-propanoicos, inhibidores de la PKC, antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
Tal como se esperaba por su mecanismo de acción, los sensibilizantes a la insulina son efectivos principalmente en las etapas tempranas hiperinsulémicas de la diabetes de tipo 2. La eficacia se reduce considerablemente en la diabetes avanzada, lo que se asocia con una perturbación grave de la función de las células beta y por lo tanto con la disminución de los niveles de insulina. Este perfil farmacológico se ha observado tanto en modelos animales de la enfermedad como en la clínica. La hiperglucemia en ratas ZDF jóvenes e hiperinsulémicas, por ejemplo, se invierte completamente mediante el tratamiento con troglitazona. Sreenan y cols. Am. J. Physiol. 271: E742-747. No obstante, las ratas ZDF responden mal al tratamiento con sensibilizantes a la insulina en una fase más avanzada hipoinsulémica de la enfermedad. Brown y cols. Diabetes 48: 1415-1424 (1999). Además, los ratones con diabetes hiperinsulémica inducida por estreptozotocina no responden al tratamiento con troglitazona. Fujiwara y cols. Diabetes 37: 1549-1558 (1988). Los ensayos clínicos con troglitazona han sacado a la luz respuestas variables similares en diabéticos de tipo 2, con el índice de no respuesta en un intervalo de 35%-62%. Valiquett T. y cols. Diabetes 44 (Supl.1): 406A (1995). En estos ensayos se descubrió que el mejor predictor de eficacia eran los niveles de péptido C de insulina en ayunas: cuanto mayor era el nivel de péptido C, mayor era el efecto reductor de glucosa en pacientes. Maggs DG y cols. Ann. Intern. Med 128:176-185 (1998). Así, los pacientes con suficiente función secretora de insulina pancreática responden bien al tratamiento, mientras que los pacientes con función pancreática reducida, característica de la diabetes más avanzada, responden mal o no responden a la terapia.
El tratamiento con sensibilizantes a la insulina en general se queda corto a la hora de restaurar la euglucemia o de normalizar los niveles de HBA1C en los pacientes. En los ensayos clínicos con pioglitazona, por ejemplo, los descensos medios de la glucemia y de la HbA1c fueron, respectivamente, de \sim50mg/dl y 0,6%. Mathisen y cols. Diabetes 48 (Supl.1): 441A (1998). En las poblaciones de pacientes tratadas, habrían sido necesarias reducciones medias de >140 mg/dl y <3% para restaurar estos parámetros hasta sus valores normales. También se ha observado un alto índice de ausencia de respuestas y reducciones globales modestas en los niveles de glucemia en estudios clínicos con rosiglitazona. Patel y cols. Diabetes, Obesity, and Metabolism 1: 165-172 (1999). Por lo tanto, allí parece haber una gran oportunidad para que agentes como los inhibidores de FBPasa proporcionen un beneficio en combinación con los sensibilizantes a la insulina en la clínica.
Es probable que los inhibidores de FBPasa sean eficaces tanto en etapas tempranas como avanzadas de la diabetes de tipo 2. En estudios en animales, descendió significativamente la glucemia en el ratón db/db hiperinsulémico (un modelo de diabetes de tipo 2 temprana, ejemplos S y T), así como en un modelo de diabetes de tipo 2 avanzada: la rata con diabetes insulinopénica inducida por estreptozotocina. En la rata ZDF, los inhibidores de la FBPasa fueron efectivos tanto en la diabetes temprana (8-9 semanas de vida, Ejemplos N-R) tanto como en la diabetes avanzada (16 semanas de vida). Basándose en el perfil farmacológico descrito anteriormente, la combinación de inhibidores de FBPasa y sensibilizantes a la insulina será efectiva en una amplia población de pacientes. En las etapas tempranas de la diabetes, es probable que tanto el sensibilizante a la insulina como el inhibidor de la FBPasa sean completamente efectivos, mientras que en la diabetes avanzada la respuesta a los sensibilizantes de la insulina puede ser parcial, mientras que los inhibidores de la FBPasa mantendrán un alto grado de eficacia. El beneficio de la combinación para la diabetes avanzada será una reducción significativa en el número de pacientes no respondedores a la terapia (Ejemplo R). Mientras que la respuesta inicial a la combinación puede deberse en gran parte al tratamiento con el inhibidor de FBPasa, el descenso de la glucemia puede mejorar la función pancreática (Ejemplo P) permitiendo al sensibilizante de la insulina llegar a ser más efectivo con el tiempo y, a largo plazo, a proporcionar un aumento del control glucémico. En algunos casos, los sensibilizantes a la insulina se usan óptimamente en combinación con agentes que mejorar las acciones del sensibilizante a la insulina, como insulina, análogos de insulina, ligandos del RXR o secretagogos de insulina (p.ej. sulfonilureas). Con las acciones del sensibilizante a la insulina así aumentadas, el tratamiento de combinación con un inhibidor de FBPasa resultará en un control glucémico más efectivo. Además, el tratamiento a largo plazo disminuirá la necesidad de agentes que aumenten los niveles de insulina.
Los inhibidores de FBPAsa bajan la glucemia tanto en estado de ayuno (Ejemplo T) como en estado alimentado (Ejemplos N-S). Esto proporciona una gran oportunidad para la terapia en combinación con sensibilizantes a la insulina. La combinación podría, por ejemplo, administrarse a la hora de la comida y proporcionar un mayor control glucémico sobre cada agente por separado al aumentar simultáneamente la eliminación de glucosa y reducir la contribución de la gluconeogénesis a la hiperglucemia durante el periodo posprandial. La administración a la hora de las comidas tiene el beneficio adicional de reducir el riesgo potencial de hipoglucemia que podría derivarse de un tratamiento con un inhibidor de FBPasa. Otro posible régimen de dosificación podría ser la administración del sensibilizante de insulina durante el día y la administración del inhibidor de FBPasa separadamente antes de acostarse. Así, el sensibilizante a la insulina proporcionará control glucémico al aumentar la eliminación de glucosa después de las comidas del día, mientras que el inhibidor de FBPasa controlará la producción excesiva de glucosa por parte del hígado, de la que se sabe que se produce en mayor medida durante el ayuno nocturno. Existen precedentes para el uso de un supresor de la producción de glucosa hepática durante el ayuno nocturno; la insulina se ha usado ampliamente en esta solicitud. Riddle, The Lancet 192-195 (1985).
Un beneficio adicional del tratamiento de combinación es que permitirá una reducción en la dosis de los dos agentes, reduciendo así efectos secundarios potenciales. El efecto secundario más común de la troglitazona, por ejemplo, es la hepatotoxicidad que se manifiesta como una elevación de las enzimas hepáticas (1% de los pacientes). Este efecto secundario ha resultado en una recomendación de controlar la función hepática todos los meses durante los primeros seis meses de tratamiento. Además, la asociación entre troglitazona y un aumento del peso cardiaco en animales ha llevado a la recomendación de que este fármaco se use con prudencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento con rosiglitazona, aunque no se ha documentado que cause un aumento de las enzimas hepáticas, sí se sabe que reduce significativamente el hematocrito. Todos los sensibilizantes a la insulina provocan aumento de peso. Como se trata anteriormente, en algunos casos sólo se logra la eficacia de un sensibilizante a la insulina mediante la administración complementaria de insulina o sulfonilurea. La insulina tiene los efectos secundarios indeseables de inducir aumento de peso, exacerbar la resistencia a la insulina y predisponer a la hipoglucemia. Las sulfonilureas también inducen aumento de peso, aumentan el riesgo de hipoglucemia y, al sobrestimular el páncreas, pueden potenciar la degeneración de las células beta. Se sabe que en ciertos modelos animales los inhibidores de FBPasa elevan el lactato y los triglicéridos en sangre y, por lo tanto, podrían predisponer a la acidosis sistémica y a la complicación vascular asociada con la hipertrigliceridemia. El tratamiento de combinación con un sensibilizante a la insulina puede suprimir los aumentos potenciales de lactato y triglicéridos asociados al tratamiento con inhibidor de FBPasa (Ejemplos O y Q). Otros efectos secundarios de los inhibidores de FBPasa pueden manifestarse en el ser humano. Al tratar pacientes con la combinación de un sensibilizante a la insulina y un inhibidor de FBPasa, las dosis reducidas factibles probablemente harán disminuir significativamente los riesgos de los efectos secundarios (potenciales) asociados con cada terapia individual.
Mientras que una combinación de un sensibilizante a la insulina con un inhibidor de FBPasa se destina principalmente al tratamiento de la diabetes de tipo 2 y sus complicaciones renales, neuronales, retinianas, micro y macrovasculares y metabólicas asociadas; también es posible tratar otras enfermedades que responden a un mejor control glucémico y a una mayor sensibilidad a la insulina. Los pacientes con deterioro en la tolerancia a la glucosa (DTG) son mínimamente hiperglucémicos en condiciones normales pero pueden volverse hiperglucémicos tras la ingestión de grandes dosis de glucosa. El deterioro en la tolerancia a la glucosa (DTG) es un predictor del desarrollo futuro de la diabetes y en los últimos años los pacientes con esta enfermedad se han convertido en el objetivo de estudios sobre prevención de la diabetes. El tratamiento de combinación en estos pacientes, particularmente a la hora de las comidas, restaura una respuesta a la glucosa normal y reduce el riesgo de desarrollar diabetes. Otro grupo concreto de paciente con un alto riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 son las mujeres que sufren del síndrome del ovario poliquístico (SOP). El tratamiento de combinación va también en beneficio de estas pacientes, ya que son típicamente hiperinsulémicas y resistentes a la insulina, y pueden sufrir (DTG). El tratamiento de combinación es también útil para tratar la disfunción renal y la hipertensión, particularmente en pacientes con (DTG) obesos, resistentes a la insulina e hiperinsulémicos. Otras aplicaciones del tratamiento de combinación incluyen la diabetes gestacional, la diabetes de tipo 1 mal controlada, la obesidad y la dislipidemia.
Formulaciones
Para el propósito de esta invención, los compuestos pueden administrarse mediante diversos medios que incluyen oralmente, parentalmente, mediante inhalación de un aerosol, tópicamente o rectalmente, en formulaciones que contengan portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral tal como se usa aquí incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraarteriales con una variedad de técnicas de infusión.
Las inyecciones intraarterial e intravenosa tal como se usan aquí incluyen la administración a través de catéteres. Generalmente se prefiere la administración oral.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración deseado. Cuando se utilicen para el uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, grágeas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones diseñadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes incluidos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para obtener una preparación palatable. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como el carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio, agentes granuladores y disgregantes, tal como el almidón de maíz o el ácido algínico; agentes aglomerantes, como el almidón, la gelatina o la goma acacia; y agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, el ácido esteárico o el talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas incluyendo la microencapsulación para retrasar su desintegración y su absorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de acción retardada como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente inerte sólido, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo esta mezclado con agua o con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido natural (p.ej. lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p.ej. estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (p.ej. heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p.ej. monooleato de polioxietilénsorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, como los que se han presentado antes, y agentes aromatizantes para conseguir una preparación oral palatable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación en una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral como la parafina líquida o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos naturales tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes como el glicerol, el sorbitol o la sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente aromatizante o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de preparación estéril inyectable, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable Esta suspensión puede formularse según lo conocido en la materia, usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable también puede ser una disolución o una suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una disolución de 1,3-butanodiol o como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la disolución de Ringer y una disolución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijados estériles pueden emplearse convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijado ligero, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico se pueden usar del mismo modo en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como una dosis diaria o como una fracción apropiada de una dosis diaria (p.ej., dos veces al día). La administración del inhibidor de FBPasa puede producirse en o cerca del momento en el que se administra el ingrediente activo del sensibilizante a la insulina, o en otro momento. La administración simultánea de los ingredientes activos se consigue mediante la administración de los ingredientes activos en la misma formulación o en formulaciones distintas. Las formulaciones incluyen formulaciones de liberación retardada pensadas bien para liberar los dos ingredientes activos simultáneamente o bien para escalonar la liberación de los ingredientes activos de tal forma que la liberación, la absorción y la exposición sistémica de uno de los ingredientes se produzca antes que la del otro.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación diseñada para su administración oral a seres humanos puede contener de 20 a 2000 \mumol (aproximadamente de 10 a 1000 mg) de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar desde alrededor de 5% hasta alrededor del 95% de la composición total.
Como se destaca anteriormente, las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contengan cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como polvo o gránulos, como una disolución o una suspensión en líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse como un bolo, un electuario o una pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluya libremente, como el polvo o los gránulos, mezclados opcionalmente con un aglomerante (p.ej. povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un disgregante (p.ej. almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada), un agente de superficie activo o un dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente inerte líquido. Los comprimidos pueden ser opcionalmente recubiertos o ranurados y pueden formularse de tal forma que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con una cobertura entérica para proporcionar una liberación en partes del intestino distintas del estómago.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como la gelatina y la glicerina, o sacarosa y goma acacia, y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que contenga, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como diafragmas, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol, que contengan además del ingrediente activo aquellos portadores que se conocen en la materia como adecuados.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones inyectables estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, disoluciones tampón, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recpetor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases sellados monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado congelado y deshidratado (liofilizado), siendo sólo necesaria la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones inyectables improvisadas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones preferidas para las unidades de dosificación son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, o una fracción apropiada de la misma, un compuesto inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa y un sensibilizante a la insulina.
Se comprenderá, no obstante, que el nivel específico de la dosis para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del individuo que se va a tratar, el tiempo y vía de administración, la tasa de excreción, otros fármacos que se hayan administrado previamente y la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica el tratamiento, como bien entienden los expertos habituales en la materia.
Las cápsulas que contienen inhibidores de la FBPasa adecuados para la administración oral según los métodos de la presente invención pueden prepararse como sigue: (1) para una preparación de 10.000 cápsulas: se mezclan hasta 5.000 g de inhibidor de FBPasa con otros ingredientes (como se describe anteriormente) y se introducen en cápsulas adecuadas para la administración dependiendo de la dosis, desde alrededor de 1 cápsula al día hasta alrededor de 8 cápsulas al día (2 cápsulas cada 6 horas), a un ser humano adulto.
Las cápsulas que contienen sensibilizantes a la insulina adecuados para la administración oral según los métodos de la presente invención pueden prepararse como sigue: (1) para una preparación de 10.000 cápsulas: se mezclan hasta 5.000 g de sensibilizante a la insulina con otros ingredientes (como se describe anteriormente) y se introducen en cápsulas adecuadas para la administración dependiendo de la dosis, desde alrededor de 1 cápsula al día hasta alrededor de 8 cápsulas al día (2 cápsulas cada 6 horas), a un ser humano adulto.
Las cápsulas que contienen inhibidores de la FBPasa y sensibilizantes a la insulina adecuados para la administración oral según los métodos de la presente invención pueden prepararse como sigue: (1) para una preparación de 10.000 cápsulas: se mezclan hasta 2.500 g de inhibidor de FBPasa y hasta 2.500 g de sensibilizante a la insulina con otros ingredientes (como se describe anteriormente) y se introducen en cápsulas adecuadas para la administración dependiendo de la dosis, desde alrededor de 1 cápsula al día hasta alrededor de 8 cápsulas al día (2 cápsulas cada 6 horas), a un ser humano adulto.
Ejemplos
Los compuestos de la fórmula VI se preparan de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía con modificaciones y adiciones bien entendidas por los expertos habituales en la materia. En general, estos compuestos se sintetizan mediante el método de Srivastava, J.Med. Chem. (1976). Otra metodología es descrita por Wood y cols. J. Med. Chem. 28: 1198-1203 (1985); Sagi y cols., J. Med. Chem.35: 4549-4556 (1992); Paul, Jr., J. Med. Chem. 28: 1704-1716 (1985); Cohen y cols., J. Am. Chem. Soc. 95: 4619-4624 (1973).
Los compuestos de las fórmulas II-IV se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en la publicación del Tratado de Colaboración en materia de Patentes, números WO98/39344, WO 98/39343 y WO98/39342.
Sección 1
Síntesis de compuestos de fórmula I
La síntesis de los compuestos englobados por la presente invención incluye típicamente algunas o todas las siguientes etapas generales: (1) preparación de un profármaco de fosfonato; (2) desprotección de un éster de fosfonato; (3) modificación de un heterociclo; (4) acoplamiento de un heterociclo con un componente fosfonato; (5) construcción de un heterociclo; (6) cierre de un anillo para construir un heterociclo con una porción de fosfonato presente y (7) preparación de intermediarios útiles. Estas etapas se ilustran en el siguiente esquema para los compuestos de fórmula 2, en la que R^{5} es un anillo heteroaromático de 5 miembros. Los compuesto de la fórmula 2 en los que R^{5} es un anillo heteroaromático de 6 miembros u otros anillos heteroaromáticos se preparan de forma análoga.
145
(1A) Preparación de un profármaco de fosfonato
Los profármacos pueden introducirse en diferentes etapas de la síntesis. En la mayor parte de los casos, estos profármacos están hechos de los ácidos fosfónicos de la fórmula 2, a causa de su labilidad. Ventajosamente, estos profármacos pueden introducirse en una etapa anterior, siempre que puedan soportar las condiciones de reacción de las etapas posteriores.
Los compuestos de formula 2 pueden alquilarse con electrófilos (tales como haluros de alquilo, sulfonatos de alquilo, etc.) en condiciones de reacción de sustitución nucleófila para dar ésteres de fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, en los que R^{1} es un grupo aciloxialquilo, pueden sintetizarse mediante alquilación directa de los compuestos de la fórmula 2 con un haluro de aciloxialquilo apropiado (p.ej. Cl, Br, I; Elhaddadi y cols. Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) en presencia de una base (p.ej. N,N'-diciclohexil-4-morfolinocarboxamidina, base de Hünig [diisopropiletilamina], etc.) en disolventes adecuados tales como 1,1-dimetilformamida (DMF) (Starrett, y cols., J. Med. Chem., 1994, 1857). El componente carboxilato de estos haluros de aciloalquilo incluye pero no está limitado a acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato y otros carboxilatos. Cuando sea apropiado, se prevén posteriores modificaciones tras la formación de estos ésteres de fosfonato de aciloalquilo tales como la reducción de un grupo nitro. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 3 en los que A es un grupo NO_{2} pueden convertirse en compuestos de la fórmula 3 en los que A es un grupo H_{2}N- en condiciones adecuadas de reducción (Dickson y cols. J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer y cols., Tetrahedron Lett.,1989, 30: 7141; Srivastva y cols., Bioorg. Chem, 1984, 12: 118). Estos métodos pueden ampliarse a la síntesis de otros tipos de profármacos, tales como los compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es un 3-ftalidilo, un 2-oxo-4,5-didehidro-1,3-dioxolanometilo o un 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo (Biller y cols., US 5,157,027; Serafinowska y cols., J. Med. Chem. 1995,38: 1372; Starrett y cols., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin y cols., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander y cols., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). Los dialquil acetales de N,N-dimetilformamida también pueden usarse para alquilar ácidos fosfónicos (Alexander, P. y cols., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853).
Alternativamente, estos profármacos de fosfonato también pueden sintetizarse mediante reacciones de los diclorofosfonatos correspondientes con un alcohol (Alexander y cols., Collect. Czech. Checo. Commun., 1994, 59 1853). Por ejemplo, las reacciones de un diclorofosfanato con fenoles sustituidos y alcoholes de aralquilo en presencia de una base (p.ej. piridina, trietilamina, etc.) dan compuestos de fórmula V en los que R^{1} es un grupo arilo (Khamnei y cols., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska y cols., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert y cols., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) o un grupo arilalquilo (Mitchell y cols., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345). Los profármacos que contienen disulfuros (Puech y cols., Antiviral Res., 1993, 22:155) también pueden preparase a partir de un diclorofosfonato y un disulfuro de 2-hidroxietilo en condiciones convencionales.
Dichos diclorofosfonatos reactivos pueden generarse a partir de los ácidos fosfónicos correspondientes con un agente clorante (p.ej. cloruro de tionilo: Starrett y cols., J. Med. Chem., 1994, 1857, cloruro de oxalilo: : Stowell y cols., Tetrahedron Lett.,1990, 31: 3261, y pentacloruro de fósforo: Quast y cols., Synthesis, 1974, 490). Alternativamente, también puede generarse un diclorofosfonato a partir de sus correspondientes ésteres de fosfonato de disililo (Bhongle y cols., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) o ésteres de fosfonato de dialquilo (Still y cols., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois y cols., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993,130: 485).
Además, estos profármacos pueden preparase utilizando las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org.Chem., 1992, 52: 6331) y otras reacciones de acoplamiento (p.ej. utilizando carbodiimidas: Alexander y cols., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; Casara y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi y cols., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189, y sales de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino)fosfonio: Campagne y cols., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743). Los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo también pueden sintetizarse mediante la alquilación directa del ácido fosfónico libre con haluros apropiados en presencia de una base adecuada (p.ej. NaH o diisopropiletilamina, Biller y cols., US 5,157,027; Serafinowska y cols., J. Med. Chem. 1995, 38:1372; Starrett y cols., J. Med. Chem. 1994, 37:1857; Martin y cols., J. Pharm. Sci. 1987, 76:180; Alexander y cols., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59:1853; EPO 0632048A1).
R^{1} también puede introducirse en una etapa temprana de la síntesis siempre que sea compatible con los pasos siguientes de la reacción. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es un grupo arilo pueden prepararse mediante metalación de un heterociclo de 2-furanilo (p.ej. utilizando LDA) seguida de el atrapamiento del anión con un clorofosfato de diarilo.
Se prevé que los compuestos de fórmula V puedan ser ésteres de fosfonato mixtos (p.ej. ésteres de fenilo y bencilo, o ésteres de fenilo y aciloalquilo) incluyendo los ésteres mixtos combinados químicamente tales como los profármacos combinados de fenilo y de bencilo publicados por Meier y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.
(1b) Preparaciones de un fosfonato de bisamidato Síntesis general de profármacos de bis-fosforoamidato
En general, los bis-fosforamidatos de fórmula I, en la que tanto -NR^{15}R^{16} como -N(R^{18})-(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14} son de los mismos residuos de aminoácido, pueden preparase a partir de los fosfonatos activados, por ejemplo diclorofosfonato, por acoplamiento con un éster aminoácido, por ejemplo éster etílico de glicina, con o sin base, por ejemplo N-metilimidazol. Los dicloruratos reactivos pueden preparase tal como se describe anteriormente en la sección general sobre profármacos.
Alternativamente, estos bis-fosforamidatos pueden prepararse haciendo reaccionar el ácido fosfónico correspondiente con un éster de aminoácido, por ejemplo éster etílico de glicina en presencia de PPh_{3} y disulfuro de 2,2-dipiridilo en piridina tal como se describe en el documento WO 95/07920 o en Mukaiyama, T. y cols., J Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.
La síntesis de los bis-fosforamidatos mixtos de fórmula IA, donde -NR^{15}R^{16} y -N(R^{18})-(CR^{12}R^{13})_{n}C(O)-R^{14} son ésteres de aminoácidos distintos o una combinación de un éster de aminoácido y una amina sustituida puede preparase mediante conversión directa a través del diclorurato tal como se ha descrito anteriormente (adición secuencial), seguida de la separación del producto deseado mediante cromatografía en columna o HPLC. Alternativamente, estos bis-fosforamidatos mixtos pueden preparase partiendo de un monoéster de fosfonato apropiado tal como el éster de fenilo o el éster de bencilo para dar la fosfonoesteramida mixta a través del de clorurato, seguido por la hidrólisis del éster en condiciones en las que el enlace amídico es estable. La monoamida resultante puede convertirse en una bisamida mezclada mediante condensación con un segundo aminoéster o una amina sustituida a través del clorurato, tal como se ha descrito anteriormente. La síntesis de dichos monoésteres puede prepararse utilizando el método documentado (EP 481.214).
Los ésteres cíclicos de fosfonato de propilo sustituidos pueden sintetizarse mediante reacciones del diclorofosfonato correspondiente con un 1,3-propanodiol sustituido. Algunos de los métodos útiles para la preparación de un 1,3-propanodiol sustituido se tratan a continuación.
Síntesis de un 1,3-propanodiol
Pueden utilizarse diversos métodos de síntesis para preparar numerosos tipos de 1,3-propanodioles: (i) 1-sustituido, (ii) 2-sustituido, (iii)1,3-propanodioles, 1,2 o 1,3-en anillo. Los sustituyentes de la porción de profármacos de los compuestos de fórmula I (es decir, los sustituyentes de la porción de 1,3-propanodiol) pueden introducirse o modificarse bien durante la síntesis de estos dioles o bien después del acoplamiento de estos dioles a los compuestos de la fórmula 2.
(i) 1,3-propanodioles 1-sustituidos
Los 1,3-propanodioles útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando diversos métodos de síntesis. La adición de un arilo de Grignard a un 1-hidroxi-propan-3-al da 1,3-propanodioles 1-arilo-sustituidos (ruta a). Este método es adecuado para la conversión de diversos haluros de arilo a 1,3 propanodioles 1-arilo sustituidos (Coppi y cols., J. Org. Chern.,1988, 53, 911). Las conversiones de haluros de arilo en 1,3-propanodioles 1-sustituidos también pueden conseguirse mediante reacciones de Heck (p.ej. acoplamientos con un 1,3-diox-4-eno seguido de reducciones y reacciones de hidrólisis posteriores (Sakamoto y cols., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Diversos aldehídos aromáticos también pueden convertirse en 1,3-propanodioles 1-sustituidos utilizando reacciones de adición de un alquenilo de Grignard seguidas de reacciones de hidroboración (ruta b). Las adiciones de un acetato de t-butilo metalado a aldehídos aromáticos seguida de la reducción del éster (ruta e) también son útiles para la síntesis de 1,3-propanodioles (Turner, J. Org. Chem., 1990, 55 4744). En otro método, las epoxidaciones de los alcoholes cinamílicos utilizando métodos conocidos (p.ej. epoxidaciones de Sharpless y otras reacciones asimétricas de epoxidación) seguidas de una reacción de reducción (p.ej. usando Rojo-A1) dan varios 1,3-propanodioles (ruta c). Alternativamente, pueden obtenerse 1,3-propaniodioles enantioméricamente puros utilizando reacciones de reducción de borano quiral de derivados de hidroxietil aril cetona (Ramachandran y cols., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Los propan-3-oles con un sustituyente 1-heteroarilo (p.ej. un piridilo, un quinolinilo o un isoquinolinilo) pueden oxigenarse para dar 1,3-propanodioles 1-sustituidos usando reacciones de formación de N-óxidos seguidas de una reacción de reordenamiento en condiciones de anhídrido acético (ruta d) (Yamamoto y cols., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
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(ii) 1,3-propanodioles 2-sustituidos
Una variedad de 1,3-propanodioles 2-sustituidos útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula I puede prepararse a partir de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodioles utilizando procedimientos químicos conocidos (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). Por ejemplo, las reducciones de un trialcoxicarbonilmetano en condiciones conocidas dan un triol mediante una reducción completa (ruta a) o un ácido bis(hidroximetil)acético mediante la hidrólisis selectiva de uno de los grupos éster seguida por la reducción de los otros dos grupos éster restantes. También se sabe que los nitrotrioles dan trioles mediante eliminación reductora (ruta b) (Latour y cols., Synthesis, 1987, 8, 742). Además, un 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol puede convertirse en un derivado monoacilado (p.ej. acetilo, metoxicarbonilo) utilizando un cloruro de acilo o un cloroformato de alquilo (p.ej. cloruro de acetilo o cloroformato de metilo) (ruta d) utilizando procedimientos químicos conocidos (Greene y cols., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990) También pueden usarse otras manipulaciones de los grupos funcionales para preparar 1,3-propanodioles tales como la oxidación de uno de los grupos hidroximetil en un 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol en un aldehído, seguida de reacciones de adición con un arilo de Grignard (ruta c). Los aldehidos también pueden convertirse en alquilaminas a través de reacciones de aminación reductoras (ruta e).
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(iii) 1,3-propanodioles en anillo
Los compuestos de fórmula I en los que V y Z o V y W están conectados por cuatro carbonos para formar un anillo pueden prepararse a partir de un 1,3-ciclohexanodiol. Por ejemplo, el cis,cis-1,3,5-ciclohexanotriol puede modificarse de la forma descrita para los 1,3-propanodioles 2-sustituidos. Se prevé que estas modificaciones puedan llevarse a cabo antes o después de la formación de un éster de fosfonato cíclico de 1,3-propanodiol. También, pueden prepararse diversos 1,3-ciclohexanodioles utilizando las reacciones Diels-Alder (p.ej. utilizando una pirona como el dieno: Posner y cols., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). Los derivados del 1,3-ciclohexanodiol también se preparan a través de otras metodologías de reacción de cicloadición. Por ejemplo, la cicloadición de un óxido de nitrilo a una olefina seguida de la conversión del cicloaducto resultante a derivado de 2-cetoetanol puede convertirse en 1,3-ciclohexanodiol utilizando procedimientos químicos conocidos (Curran y cols., J Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternativamente, pueden fabricarse precursores del 1,3-hexanodiol a partir de ácido quínico (Rao y cols.,Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547.)
(2) Desprotección de un éster de fosfonato
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es H pueden prepararse a partir de ésteres de fosfonato utilizando condiciones conocidas de ruptura de ésteres de fosfato y fosfonato. Los haluros de sililo se usan generalmente para romper diversos ésteres de fosfonato, y la posterior hidrólisis leve de los ésteres de fosfonato de sililo resultantes da los ácidos fosfónicos deseados. Cuando es necesario, pueden usarse secuestrantes de ácidos (p.ej. 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, 2,6-lutidina, etc.) para la síntesis de compuestos acidolábiles. Dichos haluros de sililo incluyen el clorotrimetilsilano (Rabinowitz, J. Org. Chem, 1963, 28: 2975), y bromotrimetilsilano (McKenna y cols., Tetrahedron Lett., 1977, 155) y yodometilsilano (Blackburn, et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870) Alternativamente, los ésteres de fosfonato pueden romperse en condiciones fuertemente ácidas (p.ej. con HBr o HCl: Moffatt, y cols., Patente estadounidense 3.524.846, 1970). Estos ésteres también pueden romperse mediante diclorofosfanatos, preparados mediante el tratamiento de los ésteres con agentes halogenantes (p.ej. pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo BBr_{3}: Pelchowicz y cols., J. Chem. Soc., 1961, 238) seguido de una hidrólisis acuosa para dar ácidos fosfónicos. Los ésteres de fosfonato de arilo y bencilo pueden romperse en condiciones de hidrogenólisis (Lejczak, y cols., Synthesis, 1982, 412; Elliott, y cols, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley y cols., Nature,1953,171: 76) o en condiciones de reducción de metal (Shafer y cols., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). También se han usado condiciones electroquímicas (Shono y cols, J. Org. Chem., 1979, 44:4508) y pirolíticas (Gupta, et al, Synth. Commun., 1980, 10:299) para romper diversos ésteres de fosfonato.
(3) Modificación de un heterociclo existente
Las síntesis de heterociclos englobados en los compuestos descritos se han estudiado bien y se han descrito en muchas revisiones (ver sección 4). Aunque es ventajoso tener los sustituyentes deseados presentes en estos heterociclos antes de la síntesis de compuestos de fórmula 4, en algunos casos los sustituyentes deseados no son compatibles con las reacciones posteriores y, por lo tanto son necesarias modificaciones del heterociclo existente al final del proceso de síntesis utilizando procedimientos químicos convencionales.(Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991). Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que A, A'' o B es un grupo halo o ciano pueden prepararse para el grupo amino correspondiente mediante la conversión del grupo diazonio y la reacción con diversas sales de cobre (1) (p.ej. CuI, CuBr, CuCl, CuCN). Los halógenos también pueden introducirse mediante halogenación directa de diversos heterociclos. Por ejemplo, los 2-aminotiazoles 5-no sustituidos pueden convertirse en 2-amino-5-halotiazoles utilizando diversos reactivos (p.ej. NIS [N-yodosuccinimida], NBS [N-bromosuccinimida], NCS [N-clorosuccinimida]). Los haluros de heteroarilo son también intermediarios útiles y con frecuencia se convierten fácilmente en otros sustituyentes (tales como A, A'', B, B'', C'', D, D'', E y E'') a través de reacciones de acoplamiento asistidas por metales de transición tales como las reacciones de Suzuki, Heck o Stille (Farina y cols., Organic Reactions, Vol. 50, WiLey, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992; 808; Suzuki, Pure App Chem., 1991, 63, 419; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Los compuestos de fórmula I en los que A es un grupo carbomoílo pueden fabricarse a partir de sus ésteres de alquil carboxilato mediante aminólisis con diversas aminas, y las modificaciones convencionales del grupo funcional de los ésteres de alquil carboxilato son útiles para las síntesis de compuestos de fórmula I en los que A es un grupo -CH_{2}OH o un grupo -CH_{2}-halo. Las reacciones de sustitución de haloheterociclos (p.ej. 2-bromotiazol, 5-bromotiazol) con diversos nucleófilos (p.ej. HSMe, HOMe, etc.) representan otro método más para introducir sustituyentes tales como A, A'', B y B''. Por ejemplo, la sustitución de un 2-clorotiazol con metanotiol da el correspondiente 2-metiltiotiazol.
Se prevé que, cuando sea necesaria, la alquilación de los átomos de nitrógeno de los heterociclos (p.ej. imidazoles, 1,2,4,-triazoles y 1,2,3,4-tetrazoles) pueda llevarse a cabo fácilmente utilizando, por ejemplo, reacciones de alquilación convencionales (con un haluro de alquilo, un haluro de aralquilo, un sulfonato de alquilo o un sulfonato de aralquilo) o reacciones de Mitsunobu (con un alcohol).
(4) Acoplamiento de un heterociclo con un componente fosofonato
Cuando sea factible, los compuestos descritos en la presente invención se preparan ventajosamente a través de una ruta sintética convergente que conlleva el acoplamiento de un heterociclo con un componente diéster de fosfonato.
Las reacciones de acoplamiento catalizadas por un metal de transición tales como las reacciones de Stille o de Suzuki son particularmente adecuadas para la síntesis de compuestos de fórmula I. Las reacciones de acoplamiento entre un haluro de heteroarilo o un triflato (p.ej. 2-bromopiridina) y un M-PO_{3}R' en el que M es un 2-(5-tributilestanil)furanilo o 2-(5-boronil)furanilo en condiciones de reacción catalizada por paladio (Farina y cols., Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App Chem., 1991, 63, 419) dan compuestos de fórmula I en los que X es un grupo furan-2,5-diilo. Se prevé que la naturaleza de los compuestos que se van a acoplar en estas reacciones pueda también invertirse (p.ej. acoplamiento de heterociclos de trialquilestanilo o de boronilo con un halo-X-P-(O)(O-alquil)_{2}). Se han documentado otras reacciones de acoplamiento entre organoestaños y un haluro de alquenilo o un triflato de alquenilo que pueden utilizarse para preparar compuestos de fórmula I en los que X es un grupo alquenilo. La reacción de Heck puede usarse para preparar compuestos de fórmula V en los que X es un grupo alquinilo (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Estas reacciones son particularmente adecuadas para la síntesis de de varios heteroaromáticos como R^{5} para los compuestos de fórmula I, dada la disponibilidad de numerosos heterociclos halogenados, y estas reacciones son particularmente adecuadas para la síntesis paralela (p.ej. síntesis combinatoria en fase sólida (Bunin, B. A., The Combinatorial Index; Academic press: San Diego, 1995) o en fase de disolución (Flynn, D. L. y cols. Curr. Op. Drug. Disc.. Dev. 1998,1, 1367) para generar grandes bibliotecas combinatorias. Por ejemplo, el 5-yodo-2-furanilfosfonato de etilo puede acoplarse a la resina de Wang en condiciones de reacción de acoplamiento adecuadas. El 5-yodo-2-[5-(O-etil-O-resina de Wang-)fosfono]furano acoplado a la resina puede entonces someterse a las reacciones de Suzuki y Stille (como se describe anteriormente) con organoboranos y organoestaños de forma paralela para dar bibliotecas de compuestos de fórmula 3 en los que X es furan-2,5-diilo.
Las reacciones de sustitución son útiles para el acoplamiento de un heterociclo con un componente diéster de fosfonato. Por ejemplo, el cloruro cianúrico puede sustituirse con mercaptoalquilfosfonatos de dialquilo o aminoalquilfosfonatos de dialquilo para dar compuestos de la fórmula 2 en los que R^{5} es una 1,3,5-triacina y X es un grupo alquitio o alquilamino. Las reacciones de alquilación también se usan para el acoplamiento de un heterociclo con un componente diéster de fosfonato. Por ejemplo, un tiol heteroaromático (p.ej. un 1,3,4-tiadiazol-2-tiol) puede alquilarse con un derivado del metilfosfonato de dialquilo (p.ej. IHC_{2}P(O)(OEt)_{2}, TsOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TfOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}) para generar compuestos de fórmula I en los que X es un grupo alquitio. En otro aspecto, las reacciones de alquilación de un ácido carbolíxico heteroaromático (p.ej. un ácido tiazol-4-carbolíxico) con un derivado de metilfosfonato de dialquilo p.ej. IHC_{2}P(O)(OEt)_{2}, TsOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TfOCH_{2}P(O)(OEt)_{2} conducen a compuestos de fórmula I en los que X es un grupo alcoxicarbonilo, mientras que las reacciones de alquilación de un ácido tiocarbolíxico heteroaromático (p.ej. un ácido tiazol-4-tiocarbolíxico) con un derivado de metilfosfonato de dialquilo (p.ej. IHC_{2}P(O)(OEt)_{2},
TsOCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, TfOCH_{2}P(O)(OEt)_{2} conducen a compuestos de fórmula I en los que X es un grupo alquitiocarbonilo. Las sustituciones de los heterociclos de haloalquilo (p.ej. haloalquiltiazol) con nucleófilos que contienen el grupo fosofonato (hidroximetilfosfonato de dietilo) son útiles para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que X es un grupo alcoxialquilo o un grupo alquitioalquilo. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que X es un grupo -CH_{2}OCH_{2} pueden prepararse a partir de 2-clorometilpiridina o 4-clorometiltiazol utilizando hidroximetilfosfonatos de dialquilo y una base adecuada (p.ej. hidruro de sodio).. Es posible invertir la naturaleza de los nucleófilos y electrófilos para las reacciones de sustitución; es decir, los ésteres de haloalquilfosfonato y sulfonilalquilfosfonato pueden sustituirse con heterociclos que contengan un nucleófilo (p.ej. una 2-hidroxialquilpiridina, una 2-mercaptoalquilpiridina o un 4-hidroxialquiloxazol).
Las reacciones conocidas de formación de enlaces amídicos (p.ej. el método del haluro de acilo, el método del anhídrido mezclado, el método del carbodiimido) también pueden usarse para acoplar un ácido carbolíxico heteroaromático con un componente diéster fosfonato, lo que conduce a compuestos de fórmula 4 en los que X es un grupo alquilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo. Por ejemplo, los acoplamientos de un ácido tiazol-4-carbolíxico con un aminoalquilfosfonato de dialquilo o un hidroxialquilfosfonato de dialquilo dan compuestos de fórmula 4 en los que R^{5} es un tiazol y X es un grupo alquilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo. Alternativamente, la naturaleza de los compuestos que se van a acoplar puede invertirse para dar compuestos de la fórmula 4 en los que X es un grupo alquilcarbonilamino. Por ejemplo, los 2-aminotiazoles pueden acoplarse con (RO)_{2}P(O)-alquil-CO_{2}H (p.ej. ácido dietilfosfonoacético) en estas condiciones de reacción para dar compuestos de fórmula 4 en los cuales R^{5} es un tiazol y X es un grupo alquilcarbonilamino. Estas reacciones también son útiles para la síntesis paralela de bibliotecas de compuestos mediante química combinatoria en fase sólida o en fase de disolución. Por ejemplo, HOCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina); H_{2}NCH_{2}P(O)OEt)(O-resina) y HOOCCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina) (preparados usando métodos conocidos) pueden acoplarse a diversos heterociclos usando las reacciones descritas anteriormente para dar bibliotecas de compuestos de la fórmula 3 en las que X es un -C(O)OCH_{2}- o un -C(O)NHCH_{2}- o un -NCH(O)CH_{2}-.
Las reacciones de reordenamiento también pueden usarse para preparar compuestos recogidos en la presente invención. Por ejemplo, el reordenamiento de Curtius de un ácido tiazol-4-carbolíxico en presencia de un hidroxialquilfosfonato de dialquilo o un aminoalquilfosfonato de dialquilo conduce a compuestos de fórmula 4 en los que X es un grupo alquilaminocarbonilamino o alcoxicarbonilamino. Estas reacciones también pueden adoptarse para la síntesis combinatoria de diversas bibliotecas de compuestos de fórmula 3. Por ejemplo, las reacciones de reordenamiento de Curtius entre un ácido carbolíxico heterocíclico y HOCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina), o H_{2}NCH_{2}P(O)(OEt)(O-resina) pueden generar librerías de compuestos de la fórmula I en las que X es un -NHC(O)OCH_{2}- o un -NHC(O)NHC_{2}-.
Para los compuestos de la fórmula V en los que X es un grupo alquilo, el grupo fosfonato puede introducirse usando otros métodos habituales de formación de fosfonatos tales como la reacción de Michaelis-Arbuzov (Bhattacharya y cols., Chem. Rev.,1981, 81: 415), la reacción de Michaelis-Becker (Blackburn y cols., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) y reacciones de adición de fósforo a electrófilos (como aldehídos, cetonas, haluros de acilo, iminasy otros derivados carbonilos).
El componente fosfonato también puede introducirse a través de reacciones de litiación. Por ejemplo, la litiación de una 2-etinilipidiridina utilizando una base adecuada seguida del atrapamiento del anión así generado con un clorofosfonato de dialquilo genera compuestos de fórmula 3 en los que R^{5} es un piridilo y X es un grupo 1-(2-fosfono)etinilo.
(5) Construcción de un heterociclo
Aunque los heterociclos existentes son útiles para la síntesis de los compuestos de la fórmula V, cuando es necesario, también pueden construirse heterociclos, generando compuestos de la presente invención, y en algunos casos pueden ser preferidos para la preparación de ciertos compuestos. La construcción de heterociclos ha sido bien descrita en la bibliografía utilizando una amplia seria de condiciones de reacción (Joule y cols., Heterocyclic Chemistry Chapman hall, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academic press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky y cols., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome y cols. Contemporary Heterocyclic Chemistry Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Algunos de los métodos que son útiles para preparar compuestos en la presente invención se dan como ejemplos en la siguiente discusión.
(i) Construcción de un sistema de anillo tiazol
Los tiazoles útiles para la presente invención pueden prepararse fácilmente usando una variedad de reacciones de formación de anillos bien descritas (Metzger, Thiazole and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Las reacciones de ciclación de tioamidas (p.ej. tioacetamida, tiourea) y compuestos alfa-halocarbonilo (tales como alfa-halocetonas, alfa-haloaldehídos) son particularmente útiles para la construcción de un sistema de anillo tiazol. Por ejemplo, las reacciones de ciclación entre tiourea y 5-dietilfosfono-2-[(-2-bromo-1-oxo)alquil]furanos son útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula 2 en los que R^{5} es un tiazol, A es un grupo amino y X es un grupo furan-2,5-diilo; la reacción de ciclación entre la tiourea y un éster de bromopiruvato de alquilo da un 2-amino-4-alcoxicarboniltiazol que es útil para las preparaciones de compuestos de la fórmula 2 en los que R^{5} es un tiazol y X es un grupo alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, un alquilaminocarbonilamino o un alcoxiacarbonilamino. Las tioamidas pueden prepararse utilizando reacciones publicadas en la bibliografía (Trost, Comprehensive organic synthesis, Vol. 6,; Pergamon press, New York, 1991, páginas 419-434) y los compuestos alfa-halocarbonilo son fácilmente accesibles mediante reacciones convencionales (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Por ejemplo, las amidas pueden convertirse en tioamidas utilizando el reactivo de Lawesson, o P_{2}S_{5} y las cetonas pueden halogenarse utilizando diversos reactivos halogenantes (p.ej. NBS, CuBr_{2})
(ii) Construcción de un sistema de anillo oxazol
Los oxazoles útiles en la presente invención pueden preparase utilizando diversos métodos de la bibliografía (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Las reacciones entre isocianuros (p.ej. tosilmetilisocianuro) y los compuestos carbonilo (p.ej. aldehídos y cloruros de acilo) pueden usarse para construir sistemas de anillos oxazol (van Leusen y cols., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternativamente, las reacciones de ciclación de amidas (p.ej. urea, carboxamidas) y los compuestos alfa-halocarbonilo se usan habitualmente para la construcción de un sistema de anillo oxazol. Por ejemplo, las reacciones de urea y 5-dietilfosfono-2-[(-2-bromo-1-oxo)alquil]furanos son útiles para la síntesis de compuestos de fórmula 2 en los que R^{5} es un oxazol, A es un grupo amino y X es un grupo furan-2,5-diilo. Las reacciones entre aminas e imidatos también se usan para construir el sistema de anillo oxazol (Meyers y cols., J. Org. Chem., 1986, 51(26), 5111).
(iii) Construcción de un sistema de anillo de piridina
Las piridinas útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I pueden prepararse usando diversos métodos de síntesis conocidos (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984). Los compuestos 1,5-dicarbonilo o sus equivalentes pueden hacerse reaccionar con amoniaco o con compuestos que pueden generar amoniaco para producir 1,4-dihidropiridinas que se deshidrogenan fácilmente a piridinas. Cuando se usan los compuestos 1,5-dicarbonilo insaturados o sus equivalentes (p.ej. iones pirilio) para reaccionar con el amoniaco, las piridinas pueden generarse directamente. Los compuestos 1,5-dicarbonilo o sus equivalentes pueden prepararse utilizando procedimientos químicos convencionales. Por ejemplo, las 1,5-dicetonas son accesibles a través de una serie de rutas, como la adición de Michael de un enolato en una enona (o un precursor de la base de Mannich (Gill y cols., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923), la ozonólisis de un precursor de ciclopenteno o la reacción de silil enol éteres con alcoholes 3-metoxialílicos (Duhamel et al, Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Cuando uno de los carbonos carbonilo está en el estado de oxidación ácida, entonces este tipo de reacción produce 2-piridonas que pueden convertirse fácilmente en 2-halopiridinas (Isler y cols., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) o 2-aminopiridinas (Vorbruggen y cols., Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternativamente, una piridina puede prepararse a partir de un aldehído, un compuesto 1,3-dicarbonilo y amoniaco a través de la síntesis clásica de Hantzsch (Bossart et al, Angew. Chem. Int. Ed. EngL, 1981, 20, 762). Las reacciones de los compuestos 1,3-dicarbonilo (o sus equivalentes) con 2-amino-enonas o 3-aminonitrilos también se han usado para producir piridinas (tales como la síntesis de Guareschi, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). Los compuestos 1,3-dicarbonilo pueden fabricarse a través de reacciones de oxidación de los correspondientes 1,3-dioles o productos aldólicos de la reacción (Mukaiyama, Org, Reactions, 1982, 28, 203). Las reacciones de cicloadición también se han usado para la síntesis de piridinas, por ejemplo las reacciones de cicloadición entre oxazoles y alquenos (Naito y cols., Chem. Pharm. Bull.,1965,13, 869) y las reacciones de Diels-Alder entre 1,2,4-triacinas y enaminas (Boger y cols., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).
(iv) Construcción de un sistema de anillo de pirimidina
Los sistemas de anillos de pirimidina útiles para la síntesis de compuestos de fórmula V-2 se consiguen fácilmente (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Un método para la síntesis de pirimidina conlleva el acoplamiento de un componente 1,3-dicarbonilo (o su equivalente) con un fragmento N-C-N. La selección del componente N-C-N -urea (Sherman y cols., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 247), amidina (Kenner y cols., J. Chem. Soc., 1943, 125) o guanidina (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 245) determina la sustitución en el C-2 de los productos de pirimidina. Este método es particularmente útil para la síntesis de compuestos de fórmula V-2 con varios grupos A. En otro método, las pirimidinas pueden prepararse a través de reacciones de cicloadición tales como las reacciones aza-Diels-Alder entre una 1,3,5-triacina' y una enamina o una inamina (Boger y cols., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 y referencias allí citadas).
(v) Construcción de un sistema de anillo de imidazol
Los imidazoles útiles en la síntesis de compuestos de fórmula V-1 se preparan fácilmente utilizando una variedad de metodologías de síntesis distintas. Generalmente, para sintentizar imidazoles se usan diversas reacciones de ciclación, tales como las reacciones entre amidinas y alfa-halocetonas (Mallick y cols., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(23), 7252) o alfa-hidroxicetonas (Shi y cols., Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623), las reacciones entre urea y alfa-halocetonas y las reacciones entre aldehídos y compuestos 1,2-dicarbonilo en presencia de aminas.
(vi) Construcción de un sistema de anillo de isoxazol
Los isoxazoles útiles en la síntesis de compuestos de fórmula V-1 se sintetizan fácilmente utilizando diversas metodologías (como las reacciones de cicloadición entre óxidos de nitrilo y alquinos o compuestos activos de metileno, la oximación de compuestos 1,3-dicarbonilo o compuestos carbonilo alfa,beta-acetilénicos, o compuestos alfa,beta-dihalocarbonilo, etc.) pueden usarse para sintetizar un sistema de anillo de isoxazol (Grunanger y cols., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Por ejemplo, las reacciones entre alquinos y 5-dietilfosfono-2-cloroximidofurano en presencia de una base (p.ej. trietilamina, base de Hünig, piridina) son útiles para la síntesis de compuestos de fórmula 2 en los que R^{5} es un isoxazol y X es un grupo furan-2,5-diilo.
(vii) Construcción de un sistema de anillo de pirazol
Los pirazoles útiles para la síntesis de compuestos de fórmula V-1 se preparan fácilmente utilizando una variedad de métodos (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967) tales como las reacciones entre hidracinas y compuestos 1,3-dicarbonilo o equivalentes al 1,3-dicarbonilo (p.ej. uno de los grupos carbonilos está enmascarado como una enamina, un cetal o un acetal) y adiciones de hidracinas a acrilonitrilos seguidas de reacciones de ciclación (Dorn y cols. Org. Synth, 1973, Cill Vol V, 39). La reacción de 2-(2-alquil-3-N,N dimetilamino)acriloil-5-dietilfosfonofuranos con hidracinas es útil para la síntesis de compuestos de fórmula I en los que R^{5} es un pirazol, X es un grupo furan-2,5-diilo y B'' es un grupo alquilo.
(viii) Construcción de un sistema de anillo de 1,2,4-triazol
Los 1,2,4-triazoles útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula V-1 se obtienen fácilmente mediante diversas metodologías (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Por ejemplo, las reacciones entre hidrazidas e imidatos o tioimidatos (Sui y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al, J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), las reacciones entre 1,3,5-triacinas e hidracinas (Grundmann y cols., J. Org. Chem., 1956,20 21, 1037) y las reacciones entre aminoguanidina y ésteres carboxílicos (Ried y cols., Chem. Ber., 1968, 101, 2117) se usan para sintetizar 1,2,4-triazoles.
(6) Cierre del anillo para construir un heterociclo con un fosfonato
Los compuestos de fórmula 4 también pueden prepararse utilizando una reacción de cierre de anillo para construir el heterociclo a partir de precursores que contienen el componente fosfonato. Por ejemplo, las reacciones de ciclación entre tiourea y 5-dietilfosfono-2-[-2-bromo-1-oxo)alquil]furanos son útiles para la síntesis de compuestos de fórmula 2 en los que R^{5} es un tiazol, A es un grupo amino y X es un grupo furan-2,5-diilo. Los oxazoles de la presente invención también pueden preparase utilizando una reacción de cierre de anillo. En este caso, las reacciones de urea y 5-dietilfosfono-2-[-2-bromo-1-oxo)alquil]furanos son útiles para la síntesis de compuestos de fórmula I en los que R^{5} es un oxazol, A es un grupo amino y X es un grupo furan-2,5-diilo. Las reacciones entre 5-dietilfosfono-2-furaldehído, una alquilamina, una 1,2-dicetona y acetato amónico son útiles para sintetizar compuestos de fórmula 2 en los que R^{5} es un imidazol y X es un grupo furan-2,5-diilo. Estos tipos de reacciones de cierre de anillo también pueden usarse para la síntesis de piridinas o pirimidinas útiles en la presente invención. Por ejemplo, la reacción de 5-dietilfosfono-2-[3-dimetilamino-2-alquil)acriloil]furanos y cianoacetamidas en presencia de una base da 5-alquil-3-ciano-6-[2-(5-dietilfosfono)furanilo]-2-piridonas (Jain y cols., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). La posterior conversión de estas 2-piridonas en las correspondientes 2-halopiridinas (ver referencias citadas en la sección 3 para las modificaciones de heterociclos) conducirán a los compuestos de fórmula I en los que R^{5} es una piridina, A es un grupo halo, X es un grupo furan-2,5-diilo y B es un grupo alquilo. Las reacciones de 5-dietilfosfono-2-[3-dimetilamino-2-alquil)acrolil]furano y amidinas en presencia de base dan 5-alquil-6-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]piramiditas que conducirán a compuestos de fórmula 2 en los que R^{5} es una pirimidina, X es un grupo furan-2,5-diilo y B es un grupo alquilo.
(7) Preparación de diversos precursores útiles para las reacciones de ciclación
Los intermediarios necesarios para la síntesis de compuestos de la presente invención se preparan generalmente usando, bien un método existente en la bibliografía o bien una modificación de un método existente. Las síntesis de algunos de los intermediarios útiles para la síntesis de compuestos en la presente invención se describen en esta invención.
Varios ésteres de alquil fosfonato dialquilo son particularmente útiles para la síntesis de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 3 en los que X es un grupo furan-2,5-diilo pueden prepararse a partir de una variedad de precursores de furanilo. Se prevé que la síntesis de otros precursores pueda seguir a algunas o todas de estas etapas de reacción, y que puedan ser necesarias algunas modificaciones de estas reacciones para diferentes precursores. Los compuestos 5-dialquilfosfono-2-furanocarbonilo (p.ej. 5-dietilfosfono-2-furaldehído, 5-dietilfosfono-2-acetilfurano) sirven para la síntesis de compuestos de la fórmula I en los que X es un grupo furan-2,5-diilo. Estos intermediarios se preparan a partir de furano o derivados de furano mediante procedimientos químicos convencionales tales como las reacciones de litiación, protección de grupos carbonilo y desprotección de grupos carbonilo. Por ejemplo, la litiación de furano usando métodos conocidos (Gschwend, Org. React. 1979, 26): 1) seguida de la adición de agentes fosforilantes (p.ej. CIPO_{3}R_{2}) da 2-dialquilfosfono-furanos (p.ej. 2-dietilfosfonofurano). Este método también puede aplicarse a un furano 2-sustituido (p.ej. ácido furoico) para dar un furano 5-dialquilfosfono-2-sustituido (p.ej. ácido dietilfosfono-2-furoico). Se prevé que otros ésteres de fosfonato de arilo también puedan prepararse usando este procedimiento o una modificación de este procedimiento. Alternativamente, otros métodos como las reacciones de haluros o triflatos de arilo catalizadas por metales de transición (Balthazar y cols. J Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis y cols. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu y cols. Synthesis,1987, 726) se usan para preparar fosfonatos de arilo. Los ésteres de fosfonato de arilo también pueden prepararse a partir de fosfonatos de arilo en condiciones de reordenamiento aniónico (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel y cols. Synthesis, 1991, 691). Las sales de N-alcoxi arilo con derivados de metales alcalinos de fosfonato de dialquilo proporcionan otra síntesis general para los ésteres de 2-fosfonato de heteroarilo (Redmore J. Org. Chem.,1970, 35: 4114).
Puede utilizarse una segunda etapa de litiación para incorporar un segundo grupo de éster aril fosfonato dialquilo tal como un grupo aldehido, un trialquilestanilo o un grupo halo, aunque también pueden plantearse otros métodos conocidos (p.ej. la reacción de Vilsmeier-Haack o la reacción Reimar-Teimann para la síntesis de aldehídos) para generar estas funcionalidades (p.ej. aldehídos). En la segunda etapa de litiación, el anillo aromático litiado se trata, bien con reactivos que generan directamente el grupo funcional deseado (p.ej. para un aldehído, usando DMF, HCO_{2}R, etc.) o bien con reactivos que conducen a un grupo que se transforma posteriormente en el grupo funcional deseado utilizando procedimientos químicos conocidos (p.ej., los alcoholes, ésteres, nitrilos, alquenos pueden transformarse en aldehídos). Por ejemplo, la litiación de un 2-dialquilfosfofurano (p.ej. 2-dietilfosfonofurano) en condiciones normales (p.ej. LDA en THF) seguida del atrapamiento del anión así generado con un electrófilo (p.ej. yoduro o cloruro de tributil estaño) produce un 2-dialquilfosfofurano-5-funcionalizado (p.ej. 5-tributilestanilo-2-dietilfosfofonofurano o 5-yodo-2-dietilfosfonofurano). También se prevé que la secuencia de estas reacciones pueda invertirse, es decir, que la porción de aldehído pueda incorporarse primero, seguida de la reacción de fosforilación. El orden de la reacción dependerá de las condiciones de reacción y de los grupos protectores. Antes de la fosforilación, también se prevé que puede ser ventajoso proteger algunos de estos grupos funcionales usando una serie de métodos bien conocidos (p.ej. la protección de aldehídos como acetales, aminales; protección de las cetonas como cetales). El grupo funcional protegido se desenmascara entonces tras la fosforilación. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Por ejemplo, la protección de 2-furaldehido como acetalo 1,3-propanodiol acetal seguido de una etapa de litiación (usando por ejemplo LDA) y atrapando el anión con un clorofosfato de dialquilo (p. ej., clorofosfato de dietilo) y la posterior desprotección de la funcionalidad acetal en condiciones normales de desprotección produce el 5-dialquilfosfono-2-furaldehído (p.ej. 5-dietilfosfono-2-furaldehído). Otro ejemplo es la preparación de 5-ceto-2-dialquilfosfonofuranos que engloban las siguientes etapas: las acilaciones del furano en las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts dan 2-cetofurano, la posterior protección de la cetona como cetales (p.ej. cetalo cíclico de 1,3-propanodiol) seguida de una etapa de litiación como la descrita anteriormente da la 5-dialquilfosfono-2-furanocetona, protegiéndose la cetona como un cetal cíclico de 1,3-propanodiol, y la desprotección final del cetal, por ejemplo en condiciones ácidas, da 2-ceto-5-dialquilfosfonofuranos (p.ej. 2-acetil-5-dietilfosfonofurano). Alternativamente, pueden sintetizarse 2-cetofuranos a través de una reacción catalizada por paladio entre 2-trialquilestanilfuranos (p.ej. 2-tributilestanilfurano) y un cloruro de acilo (p.ej. cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo). Es ventajoso tener la porción de fosfonato presente en el 2-trialquilestanilfurano (p.ej. 2-tributilestanilo-5-dietilfosfonofurano). Los 2-ceto-5-dialquilfosfonofuranos también pueden preparase a partir de un ácido 5-dialquilfosfono-2-furoico (p.ej. ácido 5-dietilfosfono-2-furoico) mediante la conversión del ácido en el correspondiente cloruro de acilo y seguido de adiciones de un reactivo de Grignard.
Algunos de los intermediarios anteriormente descritos también pueden usarse para la síntesis de otros intermediarios útiles. Por ejemplo, un 2-ceto-5-dialquilfosfofurano puede convertirse posteriormente en un derivado de 1,3-dicarbonilo que es útil para la preparación de pirazoles, piridinas o pirimidinas. La reacción de un 2-ceto-dialquilfosfonofurano (p.ej. 2-acetil-5-dietilfosfofurano) con un dialquilformamida dialquil acetal (p.ej. dimetilformamida dimetil acetal) da un de 1,3-dicarbonilo equivalente tal como 2-(3-dialquilamino-2-alquil-acrolil)-5-dialquilfosfonofurano (p.ej. 2-(3-dimetilaminoacriloil)-5-dietilfosfonofurano).
Se prevé que los métodos anteriormente descritos para la síntesis de derivados del furano puedan aplicarse directamente o con ciertas modificaciones aplicadas a las síntesis de otros diversos intermediarios útiles tales como ésteres de aril fosfonato (p.ej. ésteres de tienilo fosfonato, ésteres de fenil fosfonato o ésteres de piridil fosfonato).
Es concebible que, cuando sean aplicables, se pueden adoptar los métodos de síntesis anteriormente descritos para la síntesis paralela, bien en fase sólida o bien en disolución, para proporcionar una rápida SAR (relación estructura-actividad) de los inhibidores de FBPasa englobados en la presente invención, siempre que el desarrollo de métodos para estas reacciones se lleva a cabo con éxito.
Sección 2
Síntesis de compuestos de fórmula X
La síntesis de los compuestos englobados por la presente invención incluye típicamente algunas o todas de las siguientes etapas generales: (1) preparación de un profármaco de fosfanato; (2) desprotección de un éster de fosfonato; (3) construcción de un heterociclo; (4) introducción de un componente de fosfonato; (5) síntesis de un derivado de anilina. La etapa (1) y la etapa (2) se han tratado en la sección 1, y la etapa (3), la etapa (4) y la etapa (5) se tratan más adelante. Estos métodos también son aplicables globalmente a los compuestos de Fórmula X.
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(3) Construcción de un heterociclo (i) Sistema de anillo de benzotiazol
Los compuestos de fórmula 3 en los que G''=S, es decir, los benzotiazoles, pueden prepararse utilizando diversos métodos de síntesis publicados en la bibliografía. Dos de éstos métodos se dan como ejemplos, como se trata a continuación. Un método es la modificación de derivados de benzotiazol de distribución comercial para dar la funcionalidad apropiada en el anillo de benzotiazol. Otro método es la formación de un anillo por varias anilinas (p.ej. compuestos de fórmula 4) para construir la porción de tiazol del anillo de benzotiazol. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 3 en los que G''=S, A=NH_{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2}=H y X^{2}=CH_{2}O y R'=Et pueden prepararse a partir de 4-metoxi-2-aminotiazol de distribución comercial mediante una secuencia de dos etapas: conversión de 2-metoxi-2-aminobenzotiazol en 4-hidroxi-2-aminobenzotiazol con reactivos tales como el BBr_{3} (Node, M.; y cols., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) o AlCl_{3} es presencia de un tiol (p.ej. EtSH) (McOmie, J. F. W.; et al. Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973) seguida de la alquilación del grupo fenol con trifluorometilsulfonato de dietilfosfonometilo (Phillion, D. P.; y cols. Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) en presencia de una base adecuada (p.ej. NaH) en disolventes apróticos polares (p.ej. DMF) proporcionan el compuesto necesario.
Pueden usarse varios métodos para convertir diversas anilinas en benzotiazoles (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957). Por ejemplo, los 2-aminobenzotiazoles (fórmula 3, en la que A=NH_{2}) pueden prepararse mediante la formación de un anillo por compuestos de fórmula 4 en los que W^{2}=H, utilizando varios métodos habituales. Un método supone el tratamiento de una anilina adecuadamente sustituida con una mezcla de KSCN y CuSO_{4} en metanol para dar un una 2-aminobezotiazol sustituido (Ismail, I. A.; Sharp, D.E.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 45, 22432246, 1980). Alternativamente, un 2-aminobenzotiazol también puede prepararse mediante el tratamiento de Br_{2} en presencia de KSCN en ácido acético (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Esta reacción también puede realizarse en una secuencia de dos etapas. Por ejemplo, el tratamiento de feniltioureas sustituidas con Br_{2} en CHCl_{3} da 2-aminobenzotiazoles sustituidos (Patil, D.G., Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Los 2-aminobenzotiazoles también pueden hacerse mediante condensación de orto yodoanilinas con tiourea en presencia de un catalizador de Ni (NiCl_{2} (PPh_{3})_{2}) (Takagi, K.Chem. Lett. 265-266,
1986).
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Los benzotiazoles pueden experimentar sustitución electrófila aromática para dar benzotiazoles 6-sustituidos (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957). Por ejemplo la bromación de la fórmula 3 en la que G''=S, A=NH_{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2}=H, X^{2}=CH_{2}O y R'=Et con bromo en disolventes polares tales como AcOH dio compuestos de fórmula 3 en los que E^{2}=Br.
Además, los compuestos de fórmula 3 en los que A es halo, H, alcoxi, alquitio o un alquilo pueden prepararse a partir del compuesto amino correspondiente (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991).
(ii) Benzoxazoles
Los compuestos de fórmula 3 en los que G''=O, es decir, benzoxazoles, pueden prepararse mediante la formación de un anillo por orto aminofenoles con un reactivo adecuado (p.ej. haluro de cianógeno (A=NH_{2}; Alt, K. O. y cols., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) o ácido acético (A=CH_{3}; Saa, J. M.; 5 J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) u ortoformiato de trialquilo (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990).
(4) Introducción de un componente de fosfonato
Los compuestos de la fórmula 4 (en los que X^{2}=CH_{2}O y R'=alquilo) pueden hacerse de formas distintas (p.ej. usando las reacciones de alquilación y de sustitución nucleófila). Típicamente, los compuestos de fórmula 5 en los cuales M'=OH se trata con una base adecuada (p.ej. NaH) en un disolvente aprótico polar (p.ej. DMF, DMSO) y el anión fenóxido resultante pueden alquilarse con un electrófilo adecuado, preferentemente con un componente de fosfonato presente (p.ej. yodometilfosfonato de dietilo, trifluorometilsulfonometilfosfonato de dietilo, p-metiltoluenosulfonometilfosfonato de dietilo). El método de alquilación también puede aplicarse a los compuestos precursores de compuestos de fórmula 5 en los que está presente una porción fenol y puede alquilarse con un componente que contenga fosfonato. Alternativamente, los compuestos de fórmula 4 también pueden hacerse a partir de la sustitución nucleófila de los compuestos precursores de compuestos de fórmula 5 (en los que un grupo halo, preferiblemente un fluoro o un cloro, está presente en orto con respecto a un grupo nitro). Por ejemplo, un compuesto de fórmula 4 (en el que X^{2}=CH_{2} y R'=Et) puede prepararse a partir de un derivado de 2-cloro-1-nitrobenceno mediante el tratamiento con NaOCH_{2}P(O)(OEt)_{2} en DMF. De forma similar, también pueden hacerse compuestos de fórmula 4 en los que X^{2}= -alquil-S- o -alquil-N-.
(5) Síntesis de un derivado de anilina
Se han publicado numerosos métodos de síntesis para la síntesis de derivados de anilina; estos métodos pueden aplicarse a la síntesis de intermediarios útiles que pueden conducir a compuestos de fórmula X. Por ejemplo, pueden introducirse varios grupos alquenilo o arilo en un anillo bencénico a través de reacciones catalizadas por metales de transición (Kasibhatla, S. R., et al. documento WO 98/39343 y las referencias citadas en él), las anilinas pueden prepararse a partir de sus derivados nitro correspondientes mediante reacciones de reducción (p.ej. reacciones de hidrogenación en presencia de Pd/C al 10%, o reacciones de reducción usando SnCl_{2} en HCl [Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984]).
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 5-dietilfosfono-2-furaldehido (1)
Etapa A
Se trató una disolución de 2-furaldehído dietil acetal (1 mmol) en THF (tetrahidrofurano) con nBuLi (1 mmol) a -78ºC. Después de 1 h, se añadió clorofosfato de dietilo (1,2 mmol) y la reacción se agitó durante 40 min. La extracción y la evaporación dieron un aceite marrón.
Etapa B
El aceite marrón resultante se trató con ácido acético al 80% a 90ºC durante 4 h. La extracción y la cromatografía dieron el compuesto 1 en forma de aceite amarillo claro. Alternativamente, este aldehído puede preparase a partir de furano tal como se describe más adelante.
Etapa C
Se trató una disolución de furano (1 mmol) en éter dietílico con TMEDA (N,N,N'N-tetrametiletilendiamina) (1 mmol) y nBuLi (2 mmol) a -78ºC durante 0,5 h. Se añadió a la reacción clorofosfato de dietilo (1,2 mmol) y se agitó durante otra hora. La extracción y la destilación dieron 2-furanofosfonato de dietilo en forma de aceite claro.
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Etapa D
Se trató una disolución de 2-furanofosfonato de dietilo (1mmol) en THF con LDA (1,12 mmol, N,N-diisopropilamida de litio) a -78ºC durante 20 min. Se añadió formiato de metilo (1,5 mmol) y se agitó la reacción durante 1 hora. La extracción y la cromatografía dieron el compuesto 1 en forma de aceite amarillo claro. Preferentemente, este aldehído puede preparase a partir de 2-furaldehido tal como se describe más adelante.
Etapa E
Se refluyó una disolución de 2-furaldehído (1mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (1 mmol) en tolueno mientras que el agua resultante se recogía en una trampa de Dean-Stark. Después de 2 h el disolvente eliminó al vacío y el residuo se destiló para dar furan-2-(N,N-dimetilimidazolidina) como un aceite claro incoloro. p.e. 59-61ºC (3 mm Hg).
Etapa F
Se trató una disolución de furan-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) (1 mmol) y TMEDA (1 mmol) en THF con nBuLi (1,3 mmol) a de -40 a -48ºC. La reacción se agitó a 0º durante 1,5 h y después se enfrió a -55ºC y se trató con una solución de clorofosfato de dietilo (1,1 mmol) en THF. Después de agitar a 25º durante 12 h, la mezcla de reacción se evaporó y se sometió a extracción para dar 5-dietilfosfono-furano-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) en forma de aceite marrón.
Etapa G
Se trató una disolución de 5-dietilfosfonofurano-2-(N,N'-dimetil-imidazolidina) (1 mmol) en agua con ácido sulfúrico concentrado hasta que el pH = 1. La extracción y la cromatografía dieron el compuesto 1 en forma de aceite amarillo claro.
Ejemplo 2 Preparación de 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)alquil]furanos y 6-dietilfosfono-2-[(1-oxo)alquil]piridinas
Etapa A
Se trató una disolución de furano (1,3 mmol) en tolueno con ácido 4-metilpentanoico (1 mmol), anhídrido trifluoroacético (1,2 mmol) y etearato de trifluoruro de boro (0,1 mmol) a 56ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con bicarbonato sódico acuoso (1,9 mmol), filtrado a través de una almohadilla de celita. La extracción, la evaporación y la destilación dieron 2-[(4.-metil-1-oxo)pentil]furano en forma de aceite marrón (p.e. 65-77ºC, 0,1 mm Hg).
Etapa B
Se trató una disolución de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) en benceno con etilén glicol (2,1 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,05 mmol) a reflujo durante 60 h mientras se eliminaba el agua a través de una trampa de Dean-Stark. Se añadió ortoformiato de trietilo (0,06 mmol) y la mezcla restante se calentó a reflujo durante otra hora más. La extracción y la evaporación dieron 2-(2-furanil)-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano en forma de líquido naran-
ja.
Etapa C
Se trató una disolución de 2-(2-furanil)-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano (1 mmol) en THF con TMEDA (1 mmol) y nBuLi (1,1 mmol) a -45ºC, y la mezcla de reacción resultante se agitó a de -5 a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a -45ºC y se canuló en una disolución de clorofosfato de dietilo en THF a -45ºC. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante más de 1,25 h. La extracción y la evaporación dieron 2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano en forma de aceite oscuro.
Etapa D
Se trató una disolución de 2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-2-[(3-metil)butil]-1,3-dioxolano (1 mmol) en metanol con ácido hidroclórico 1 N (0,2 mmol) a 60ºC durante 18 h. La extracción y la destilación dieron 5-dietilfosfono-2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano (2.1) en forma de aceite de color naranja claro (p.e. 152-156ºC, 0,1 mm Hg).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(2.2) 5-dietilfosfono-2-acetilfurano: p.e. 125-136ºC, 0,1 mm Hg.
(2.3) 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)butil]furano: p.e. 130-145ºC, 0,08 mm Hg.
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Alternativamente estos compuestos pueden prepararse con los siguientes procedimientos:
Etapa E
Se trató una disolución de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol, preparado como en la Etapa A) en benceno con N,N-dimetilhidracina (2,1 mmol) y ácido trifluoroacético (0,05 mmol) a reflujo durante 6 h. La extracción y la evaporación dieron N,N-dimetilhidrazona de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano en forma de líquido marrón.
Etapa F
Se sometió la N,N-dimetilhidrazona de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]furano a los procedimientos de la etapa C para dar N,N-dimetilhidrazona de 2-[(4-metil-1-oxo)pentil]-5-dietilfosfonofurano en forma de líquido marrón que se trató con cloruro de cobre (II) (1,1equivalentes) en etanol-agua a 25ºC durante 6 h. La extracción y la destilación dieron el compuesto 2.1 en forma de aceite de color naranja claro.
Algunos de los 5-dietilfosfono-2-[1(1-oxo)alquil]furanos se preparan utilizando los siguientes procedimientos:
Etapa G
Se trató una solución del compuesto 1 (1 mmol) y de 1,3-propanoditiol (1,1 mmol) en cloroformo con eterato de trifluoruro de boro (0,1 mmol) a 25ºC durante 24 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-1,3-ditiano en forma de aceite de color amarillo claro.
Se enfrió una disolución de 2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-1,3-ditiano (1 mmol) en THF hasta -78ºC y se trató con nBuLi (1,2 mmol). Después de 1 h a -78ºC la mezcla de reacción se trató con bromuro de ciclopropanometilo y la reacción se agitó a -78ºC durante otra hora. La extracción y la cromatografía dieron 2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-2-ciclopropanometil-1,3-ditiano en forma de aceite.
Se trató una disolución de 2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-2-ciclopropanometil-1,3-ditiano (1 mmol) en acetonitrilo-agua con [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (2 mmol) a 25ºC durante 24 h. La extracción y la cromatografía dieron 5-dietilfosfono-2-(2[ciclopropilacetil)]furano en forma de aceite de color naranja claro.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(2.4) 5-dietilfosfono-2-(2-etoxicarbonilacetil)furano
(2.5) 5-dietilfosfono-2-(2-metiltioacetil)furano
(2.6) 6-dietilfosfono-2-acetilpiridina
Ejemplo 3 Preparación de 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles y 4-[2-(6-fosfono)piridil]tiazoles y 4-[2-5-fosfono)furanil]selenazoles
Etapa A
Se trató una disolución del compuesto 2.1 ( mmol) en etanol con bromuro de cobre (II) (2,2 mmol) a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó hasta la desecación. El aceite oscuro resultante se purificó mediante cromatografía para dar 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano en forma de aceite naranja.
Etapa B
Se calentó una solución de 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) y tiourea (2 mmol) en etanol se calentó en reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó hasta la desecación y la espuma amarilla resultante se suspendió en bicarbonato sódico saturado y agua (pH = 8). El sólido amarillo resultante se recogió mediante filtración para dar 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa C
Se trató una disolución de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de metileno con bromotrimetilsilano (10 mmol) a 25ºC durante 8h. La mezcla de reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se suspendió en agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración para dar 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (3.1) en forma de sólido blanquecino. p.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4.06; N: 6,94. Encontrado: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
De acuerdo con los procedimientos anteriores o en algunos casos con modificaciones menores de estos procedimientos mediante procedimientos químicos convencionales se prepararon los siguientes compuestos: (3.2) 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{12}H_{16}NO_{4}PS + HBr + 0,1 CH_{2}CI_{2}: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Encontrado: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.
(3.3) 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{6}NO_{4}PS + 0,65 HBr: C:. 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Encontrado: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
(3.4) 2-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 235-236ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{8}NO_{4}PS + 0,25 H_{2}O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5.61. Encontrado: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.
(3.5) 2-fenil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal calc. para C_{17}H_{18}NO_{4}PS + HBr: C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Encontrado: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 194-197ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{12}NO_{4}PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Encontrado: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.
(3.7) 5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 164-166ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{14}NO_{4}PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Encontrado: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.
(3.8) 2-aminotiocarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 189-191ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PS_{2}: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Encontrado: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.
(3.9) 2-(1-piperidil)-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{16}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89. Encontrado: C:40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.10) 2-(2-tienil)-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol Anal. calc. Para C_{15}H_{16}NO_{4}PS_{2} + 0,75 H_{2}O: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Encontrado: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.
(3.11) 2-(3-piridil)-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{16}H_{17}N_{2}O_{4}PS +3,75 HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Encontrado: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
(3.12) 2-acetamido-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 179-181ºC. Anal. calc. para C_{13}H_{17}N_{2}O_{5}PS + 0,25 H_{2}O:. C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Encontrado: C:44,73; H: 5,07; N: 7,89.
(3.13) 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{7}N_{2}O_{4}PS: C:34 15; H: 2,87: N: 11,38. Encontrado: C: 33,88; H: 2,83: N: 11,17.
(3.14) 2-metilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 202-205ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: C: 44,30; H: 5,58: N: 8,60. Encontrado: C: 44,67; H: 5,27: N: 8,43.
(3.15) 2-(N-amino-N-metil)amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 179-181ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{18}N_{3}O_{4}PS + 1,25HBr: C: 33,33; H: 4,49: N: 9,72. Encontrado: C: 33,46; H: 4,81: N: 9,72.
(3.16) 2-amino-5-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 200-220ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS +0,65 HBr. C: 30,72; H: 3,11: N: 8,96. Encontrado: C: 30,86; H: 3,33: N: 8,85.
(3.17) 2,5-dimetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 195-166ºC. (descomp.). Anal. calc. para C_{9}H_{10}NO_{4}PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41: N: 4,43. Encontrado: C: 34,06; H: 3,54: N: 4,12.
(3.18) 2-aminotiocarbonil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{12}H_{15}N_{2}O_{4}PS_{2} +0,1 HBr + 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63: N: 7,35. Encontrado: C: 41,72; H 4,30: N: 7,17.
(3.19) 2-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 163-165ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{10}NO_{6}PS +0,5 H_{2}O: C: 38,47; H: 3,55: N: 4,49. Encontrado: C: 38,35; H:. 3,30: N: 4,42.
(3.20) 2-amino-5-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}PS + 1HBr: C: 32,53; H: 3,82: N: 7,59. Encontrado: C: 32,90; H: 3,78: N: 7,65.
(3.21) 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PS: C: 39,42; H: 4,04: N: 10,22. Encontrado: C: 39,02; H: 4,15: N: 9,92.
(3.22) 2-cianometil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 204-191ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{7}N_{2}O_{4}PS: C: 40,01; H: 2,61: N: 10,37. Encontrado: C: 39,69; H: 2,64: N: 10,03.
(3.23) 2-aminotiocarbonilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 177-182ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{16}
N_{3}O_{4}PS_{2} +0,2 hexano +0,3 HBr. C: 39,35; H: 4,78; N:10,43. Encontrado: C: 39,61; H: 4,48: N: 10,24.
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(3.24) 2-amino-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 235-237ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}PS +0,3 H_{2}O: C: 40,90; H: 4,67: N: 9,54. Encontrado: C: 40,91; H: 4,44: N: 9,37
(3.25) 2-amino-5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 248-250ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{6}PS +0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43: N: 8,58. Encontrado: C: 36,99; H: 3,35: N: 8,84.
(3.26) 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 181-184ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS +0,4 H_{2}O: C: 32,08; H: 3,30: N: 9,35. Encontrado: C:32,09; H: 3,31: N: 9,15.
(3.27) 2-amino-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{4}PS + 1 H_{2}O + 0,75 HBr: C: 32.91;. H: 3,80: N: 7,68. Encontrado: C: 33,10; H: 3,80: N: 7,34.
(3.28) 2-amino-5-metanosulfinil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}PS_{2} +0,35 NaCl: C: 29,23; H: 2,76: N: 8,52. Encontrado: C: 29,37; H: 2,52: N: 8,44.
(3.29) 2-amino-5-benciloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{15}H_{13}N_{2}O_{6}PS + 0,2 H_{2}O: C: 46,93; H: 3,52: N: 7,30. Encontrado: C: 46,64; H: 3,18: N: 7,20.
(3.30) 2-amino-5-ciclobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{13}N_{2}O_{4}PS + 0,15 HBr + 0,15 H_{2}O: C: 41,93; H: 4,30: N: 8,89. Encontrado: C: 42,18; H: 4,49: N: 8,53.
(3.31) Bromhidrato de 2-amino-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{4}PSBr + 0,73 HBr + 0,15 MeOH + 0,5 H_{2}O: C: 33,95; H: 3,74: N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Encontrado: C: 33,72; H: 3,79: N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,.03.
(3.32) Dibromhidrato de 2-amino-5-[(N,N-dimetil)aminometil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{16}N_{3}O_{4}Br_{2} + 0,8 CH_{2}Cl_{2}. C: 24,34; H: 3,33: N: 7,88. Encontrado: C: 24,23; H: 3,35: N: 7,64.
(3.33) 2-amino-5-metoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol P.f. 227ºC (descomp.). Anal. calc para C_{9}H_{9}N_{2}
O_{6}PS + 0,1 H_{2}O + 0,2 HBr: C: 33,55; H: 2,94: N: 8,69. Encontrado: C: 33,46; 11: 3,02: N: 8,49.
(3.34) 2-amino-5-etiltiocarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol P.f. 245ºC (descomp.). Anal. calc para C_{10}H_{11}N_{2}
O_{5}PS_{2}: C: 35,93; H: 3,32: N: 8,38. Encontrado: C: 35,98; H: 3,13: N: 8,17.
(3.35) 2-amino-5-propiloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 245ºC (descomp.). Anal. calc para C_{11}H_{13}N_{2}
O_{6}PS: C: 39,76; H: 3,94: N: 8,43 Encontrado: C: 39,77; H: 3,72: N: 8,19
(3.36) 2-amino-5-bencil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{14}H_{13}N_{2}O_{4}PS + H_{2}O: C: 47,46; H: 4,27: N: 7,91. Encontrado: C: 47,24; H: 4,08: N: 7,85.
(3.37) Dibromhidrato de 2-amino-5-[(N,N-dietilo)aminometilo]-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{12}H_{20}N_{3}O_{4}Br_{2}PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: C: 29,47; H: 4,74: N: 7,69. Encontrado: C: 29,41; H: 4,60: N: 7,32.
(3.38) 2-amino-5-[(N,N-dimetil)carbamoil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{12}N_{3}O_{5}PS+ 1,3 HBr + 1,0 H20 + 0,3 acetona: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Encontrado C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.
(3.39) 2-amino-5-carboxil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{6}PS+ 0,2 HBr + 0,1 H_{2}O: C: 31,18; H: 2,42: N: 9,09. Encontrado: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) 2-amino-5-isopropiloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol P.f. 240ºC (descomp.). Anal. calc para C_{11}H_{13}
N_{2}O_{6}PS: C: 39,76; H: 3,94: N: 8,43. Encontrado: C: 39,42; H: 3,67: N: 8,09.
(3.41) 2-metil-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{12}O_{4}PNS +0,75 HBr + 0,35 H_{2}O: C: 36,02; H: 4,13: N: 4,06. Encontrado: C: 36,34; H: 3,86: N: 3,69.
(3.42) 2-metil-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O_{4}PS + 0,3 HBr + 0,5 CHCl_{3}: C: 37,41; H: 3,49: N: 3,79. Encontrado: C: 37,61; H: 3.29; N: 3,41.
(3.43) 2-metil-5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{12}NO_{6}PS: C: 41,64; H: 3,81: N: 4,40. Encontrado: C: 41,61; H: 3,78: N: 4,39.
(3.44) 2-[(N-acetil)amino]-5-metoximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol Anal. calc. para C_{11}H_{13}N_{2}O_{6}PS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85: N: 8,13. Encontrado: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.
(3.45) Dibromhidrato de 2-amino-5-(4-morfolinil)metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{12}H_{18}Br_{2}
N_{3}O_{5}PS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49: N: 7,97. Encontrado: C: 27,55; H: 3,75: N: 7,62.
\newpage
(3.46) 2-amino-5-ciclopropilmetoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 238ºC (descomp.). Anal. calc para C_{12}H_{13}N_{2}O_{6}PS: C: 41,86; H: 3,81: N: 8,14. Encontrado: C: 41,69; H: 3,70: N: 8,01.
(3.47) Sal de N,N-diciclohexilamonio de 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. >250ºC. Anal. calc para C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PS_{2} + 1,15 C_{12}H_{23}N: C: 52,28; H: 7,13: N: 8,81. Encontrado: C: 52,12; H: 7,17: N: 8,81.
(3.48) 2-[(N-dansil)amino]-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol Anal. Calc. para C_{23}H_{26}N_{3}O_{6}PS_{2} + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64: N: 7,29. Encontrado: C: 48,23; H: 4,67: N: 7,22.
(3.49) 2-amino-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{9}H_{8}N_{2}F_{3}O_{4}PS: C:32,94, H:2,46, N:8,54. Encontrado: C:32,57, H:2,64, N:8,14.
(3.50) 2-metil-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{9}H_{10}NO_{4}PS_{2}: C: 37,11; H: 3,46: N: 4,81. Encontrado: C: 36,72; H: 3,23: N: 4,60.
(3.51) Sal de amonio de 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{8}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2}: C: 31,07; H: 3,91: N: 13,59. Encontrado: C:31,28; H: 3,75: N: 13,60.
(3.52) 2-ciano-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{9}N_{2}O_{4}PS: C: 42,26; H: 3,19: N: 9,86. Encontrado: C: 41,96; H: 2,95: N: 9,76.
(3.53) 2-amino-5-hidroximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}PS: C: 34,79; H: 3,28: N: 10,14. Encontrado: C: 34,57; H: 3,00: N: 10,04.
(3.54) 2-ciano-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{12}H_{13}N_{2}O_{4}SP + 0,09 HBr: C: 46,15; H: 4,20: N: 8,97. Encontrado: C: 44,81; H: 3,91: N: 8,51.
(3.55) Bromhidrato de 2-amino-5-isopropiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{14}BrN_{2}O_{4}PS_{2}: C: 29,94; H: 3,52: N: 6,98. Encontrado: C: 30,10; H: 3,20: N: 6,70.
(3.56) 2-amino-5-feniltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{13}H_{11}N_{2}O_{4}PS_{2}: C: 44,07; H: 3,13: N: 0,91. Encontrado: C: 43,83; H: 3,07: N: 7,74.
(3.57) 2-amino-5-tert-butiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PS_{2}: + 0,6 CH_{2}Cl_{2}: C: 36,16; H: 4,24: N: 7,27. Encontrado: C: 36,39; H: 3,86; N:7,21.
(3.58) Bromhidrato de 2-amino-5-propiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{14}BrN_{2}O_{4}PS_{2}: C: 29,94; H: 3,52: N: 6,98. Encontrado: C: 29,58; H: 3,50: N: 6,84.
(3.59) 2-amino-5-etiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47: N: 8,58. Encontrado: C: 33,30; H: 3,42: N: 8,60.
(3.60) 2-[(N-tert-butiloxicarbonil)amino]-5-metoximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{14}H_{19}N_{2}
O_{7}PS: C: 43,08; H: 4,91: N: 7,18. Encontrado: C: 42,69; H: 4,58: N: 7,39.
(3.61) 2-hidroxil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{6}NO_{5}PS: C: 34,02; H: 2,45: N: 5,67. Encontrado: C: 33,69; H: 2,42: N: 5,39.
(3.62) 2-hidroxil-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{9}H_{10}NO_{5}PS: C: 39,28; H: 3,66: N: 5,09. Encontrado: C: 39,04; H: 3,44: N: 4,93.
(3.63) 2-hidroxil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{12}NO_{5}PS + 0,1 HBr: C: 40,39; H: 4,10: N: 4,71. Encontrado: C: 40,44; H: 4,11: N: 4,68.
(3.64) 2-hidroxil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{14}NO_{5}PS: C: 43,57; H: 4,65: N: 4,62. Encontrado: C: 43,45; H: 4,66: N: 4,46.
(3.65) 5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{10}NO_{6}PS: C: 39,61; H: 3,32: N: 4,62. Encontrado: C: 39,60; H: 3,24: N: 4,47.
(3.66) 2-amino-5-vinil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,28 HCl: C: 37,66; H: 3,26: N: 9,46. Encontrado: C: 37,96; H: 3,37: N: 9,10.
(3.67) Hidrobromuro de 2-amino-4-[2-(6-fosfono)piridil]tiazol.
(3.68) 2-metiltio-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{12}H_{16}NO_{4}PS_{2}: C: 43,24; H: 4,84: N: 4,20. Encontrado: C: 43,55; H: 4,63: N: 4,46.
(3.69) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(3-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 0,1 H_{2}O: C: 43,45; H: 5,04: N: 9,21. Encontrado: C: 43,68; H: 5,38: N: 8,98.
(3.70) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol. Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}PSe +0,14 HBr + 0,6 EtOAc: C: 38,93; H: 4,86: N: 6,78. Encontrado: C: 39,18; H: 4,53: N: 6,61.
(3,71) 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol. Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{4}PSSe +0,7 H_{2}O +0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75: N: 6,78. Encontrado: C: 25,46; H: 2,49: N: 6,74.
(3.72) 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]selenazol. Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PSe + HBr: C: 26,89; H: 3,01: N: 6,97. Encontrado: C: 26,60; H: 3,16: N: 6,81.
Ejemplo 4 Preparación de 5-halo-4-12-(5-fosfono)furaniltiazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (preparado como en la Etapa B del Ejemplo 3) (1 mmol) en cloroformo con N-bromosuccinimida (NBS) (1,5 mmol) a 25ºC durante 1h. La extracción y la cromatografía dieron 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-tiazol en forma de sólido marrón.
Etapa B
Se sometió el 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-fosfono)-furanil]tiazol (4.1) en forma de sólido amarillo. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{7}H_{6}N_{2}O_{4}PSBr: C: 25,86; H: 1,86: N: 8,62. Encontrado: C: 25,93; H: 1,64: N: 8,53.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(4.2) 2-amino-5-cloro-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{6}N_{2}O_{4}PSCl: C: 29,96; H: 2,16: N: 9,98. Encontrado: C: 29,99; H: 1,97: N: 9,75.
(4.3) 2-amino-5-yodo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{6}N_{2}O_{4}PSI: C: 22,42; H: 2,28: N: 6,70. Encontrado: C: 22,32; H: 2,10: N: 6,31.
(4.4) 2,5-dibromo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{4}NO_{4}PSBr_{2}: C: 21,62; H: 1,04: N: 3,60. Encontrado: C: 21,88; H: 0,83: N: 3,66.
Ejemplo 5 Preparación de 2-halo-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (preparado como en la Etapa B del Ejemplo 3) (1 mmol) en acetonitrilo con bromuro de cobre (II) (1,2 mmol) y nitrito de isoamilo (1,2 mmol) a 0ºC durante 1h. La extracción y la cromatografía produjeron 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido marrón.
Etapa B
Se sometió el 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (5.1) en forma de sólido higroscópico amarillo. Anal. calc. para C_{11}H_{13}NO_{4}PSBr: C: 36,08; H: 3,58: N: 3,83. Encontrado: C: 36,47; H: 3,66: N: 3,69.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(5.2) 2-cloro-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol: Anal. calc. para C_{11}H_{13}NO_{4}PSCl: C: 41,07; H: 4,07: N: 4,35. Encontrado: C: 40,77; H: 4,31: N: 4,05.
(5.3) 2-bromo-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol: Anal. calc. para C_{8}H_{7}NO_{4}PS_{2}Br: C: 26,98; H: 1,98: N: 3,93. Encontrado: C: 27,21; H: 1,82: N: 3,84.
Ejemplo 6 Preparación de diversos 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles 2- y 5-sustituidos
Etapa A
Se trató una disolución de 2-bromo-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]tiazol (1 mmol, preparado como en la Etapa A del Ejemplo 5) en DMF con tributil(vinil)estaño (5 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio (0,05 mmol) a 100ºC en nitrógeno. Después de 5 horas la mezcla de reacción enfriada se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía para dar 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido amarillo.
Etapa B
Se sometió el 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (6.1) en forma de sólido amarillo. Anal. calc. para C_{13}H_{16}NO_{4}PS + 1 HBr + 0,1 H_{2}O: C: 39,43; H: 4,38: N: 3,54. Encontrado: C: 39,18; H: 4,38: N: 3,56.
Este método también puede usarse para preparar varios 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles 5-sustituidos a partir de sus haluros correspondientes.
Etapa C
Se sometió el 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa A utilizando 2-tributilestanilfurano como el compuesto con el que se va a acoplar para dar 2-amino-5-(2-furanil)-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa D
Se sometió el 2-amino-5-(2-furanil)-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-5-(2-furanil)-4-[2-(5-fosfono)-furanil]tiazol (6.2). P.f. 190-210ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{9}N_{2}O_{5}PS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Encontrado: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(6.3) 2-amino-5-(2-tienil)-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{9}N_{2}O_{4}PS_{2} + 0,3 EtOAc + 0,11 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Encontrado: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.
Ejemplo 7 Preparación de 2-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-tiazol (1 mmol, preparada como en la Etapa A del Ejemplo 6) en etanol con paladio en carbono (0,05 mmol) a una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de espuma amarilla.
Etapa B
Se sometió el 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (7.1) en forma de sólido amarillo. Anal. calc. para C_{13}H_{18}NO_{4}PS + 1 HBr: C: 39,41; H: 4,83; N: 3,53. Encontrado: C: 39,65; H: 4,79; N: 3,61.
Ejemplo 8 Preparación de 4-fosfonometoximetiltiazoles
Etapa A
Se trató una disolución de hidroximetilfosfonato de dietilo (1 mmol) en DMF con hidruro de sodio (1,2 mmol) seguido de 2-metil-4-clorometiltiazol (1 mmol) a 0ºC y se agitó a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-metil-4-(dietilfosfonometoximetil)tiazol.
Etapa B
Se sometió el 2-metil-4-dietilfosfonometoximetiltiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-metil-4-fosfonometoximetiltiazol (8.1). Anal. calc. para C_{6}H_{10}NO_{4}PS + 0,5 HBr + 0,05 H_{2}O: C: 26,43; H: 4,25; N: 5,14. Encontrado: C: 26,52; H: 4,22; N: 4,84.
Etapa C
Se sometió el 2-metil-4-dietilfosfonometoximetiltiazol a la Etapa A del Ejemplo 4 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 5-bromo-2-metil-4-fosfonometoximetiltiazol (8.2). Anal. calc. para C_{6}H_{9}NO_{4}PSBr + 0,5 HBr: C: 21,04; H: 2,80; N: 4,09. Encontrado: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.
Etapa D
Se enfrió una disolución de 2-[(N-Boc)amino]-4-tiazolcarboxilato (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78º, y se trató con DIBAL-H (1 M, 5 ml.) La reacción se agitó a -60ºC durante 3 h, y se inactivó con una suspensión de NaF/H_{2}O (1 g/ 1 ml). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-[(N-Boc)amino]-4-hidroximetiltiazol en forma sólida.
Etapa E
Se enfrió una disolución de 2-[(N-Boc)amino]-4-hidroximetiltiazol (1 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC, y se trató con NaH (1,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió fosfonometiltrifluorometanosulfonato (1,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción se evaporó hasta la desecación. La cromatografía del residuo dio 2-[(N-Boc)amino]-4-dietilfosfonometoxilmetiltiazol en forma de
sólido.
Etapa F
Se sometió el 2-[N-Boc)amino]-4-dietilfosfonometoximetiltiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-4-fosfono-metoximetiltiazol (8.3) en forma de sólido. Anal. calc. para C_{5}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,16 HBr + 0,1 MeOH: C: 25,49; H: 4,01; N: 11.66. Encontrado: C: 25,68; H: 3,84; N: 11.33.
Ejemplo 9 Preparación de 2-carbamoil-4[2-(5-fosfono)furaniltiazoles
Etapa A
Una disolución de 2-etoxicarbonil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en una disolución saturada de amoniaco metanólico a 25ºC durante 12 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-carbamoil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol en forma de sólido blanco.
Etapa B
Se sometió el 2-carbamoil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-carbamoil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.1) en estado sólido. P.f. 185-186ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{15}N_{2}O_{5}PS: C: 43,64; H: 4,58; N: 8,48. Encontrado: C: 43,88; H: 4,70; N: 8,17.
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con este procedimiento:
(9.2) 2-carbamoil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 195-200ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{5}PS + 0,25 H_{2}O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Encontrado: C: 34,67; H: 2,44; N: 9,84.
Los 2-etoxicarbonil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazoles también pueden convertirse en otros 4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles 2-sustituidos.
Etapa C
Se trató una disolución de 2-etoxicarbonil-4-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en metanol con borohidruro de sodio (1,2 mmol) a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-hidroximetil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa D
Se sometió el 2-hidroximetil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-hidroximetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.3). P.f. 205-207ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{8}NO_{5}PS + 0,25 H_{2}O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27. Encontrado: C: 35,98; H: 2,84; N: 5,15.
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con este procedimiento:
(9.4) 2-hidroximetil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. 160-170ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{16}NO_{5}PS + 0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Encontrado: C: 37,90; H: 4,08; N: 3,60.
Etapa E
Se trató una disolución de 2-hidroximetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de metileno con tribromuro de fósforo (1,2 mmol) a 25ºC durante 2 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa F
Se sometió el 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.5). P.f. 161-163ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{15}BrNO_{4}PS + 0,25 HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 3,50. Encontrado: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(9.6) 2-bromometil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}BrNO_{4}PS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32. Encontrado: C: 29,47; H: 1,99; N: 4,16.
Etapa G
Se trató una disolución de 2-hidroximetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de metileno con cloruro de tionilo (1,2 mmol) a 25ºC durante 2 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-clorometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa H
Se sometió el 2-clorometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-clorometil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.7). P.f. 160-162ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{15}ClNO_{4}PS + 0,45 HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76. Encontrado: C: 38,78; H: 4,14; N: 3,73.
Etapa I
Se trató una disolución de 2-bromometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en DMF con ftalimida potásica (1,2 mmol) a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-ftalimidometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa J
La 2-ftalimidometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en etanol se trató con hidracina (1,5 mmol) a 25ºC durante 12 h. La filtración, la evaporación y la cromatografía dieron 2-aminometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa K
Se sometió el 2-aminometil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-aminometil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (9.8). P.f. 235-237ºC Anal. calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{4}PS + 0,205 HBr: C: 43,30; FI: 5,21; N: 8,41. Encontrado: C: 43,66; H: 4,83; N: 8,02.
De acuerdo con los procedimientos anteriores o, en algunos casos, con algunas modificaciones menores de estos procedimientos, se prepararon los siguientes compuestos:
(9.9) 2-carbamoil-5-ciclopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,15 HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58. Encontrado: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34. (9.10) 2-carbamoil-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,75 H_{2}O: C: 38,04; H: 3,99; N: 8,87. Encontrado: C: 37,65; H: 3,93;
N: 8,76.
Ejemplo 10 Preparación de 4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazoles y 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) en t-BuOH con urea (10 mmol) a reflujo durante 72 h. La filtración, la evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol y 2-hidroxi-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol.
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Etapa B
Se sometió el 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol (10.1). P.f. 250ºC. (descomp.). Anal. calc para C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Encontrado: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.
Etapa C
Se sometió el 2-hidroxi-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-hidroxi-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol (10.14). P.f. 205ºC. (descomp.). Anal. calc para C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Encontrado: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73.
Alternativamente, los 4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazoles y los 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles pueden prepararse de la siguiente manera:
Etapa D
Se trató una disolución de 5-dietilfosfono-2-[(2-bromo-4-metil-1-oxo)pentil]furano (1 mmol) en ácido acético con acetato de sodio (2 mmol) y acetato amónico (2 mmol) a reflujo a 100ºC durante 4 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol, 2-metil-4-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol y 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol.
Etapa E
Se sometieron el 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol, el 2-metil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]oxazol y el 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar los siguientes compuestos:
(10.18) Bromuro de hidrógeno de 2-metil-4-isobutil-5-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{17}BrNO_{5}P+0,4 H_{2}O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Encontrado: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.
(10.19) Bromuro de hidrógeno de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{12}H_{17}Br
NO_{5}P: C: 39,36; H: 4,68; N: 3,83. Encontrado: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.
(10.21) Bromuro de hidrógeno de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol: Anal. calc. para C_{12}H_{18}Br
N_{2}O_{4}P + 0,2 NH_{4}Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01. Encontrado: C: 37,12; H: 5,11; N: 8,28.
Alternativamente, los 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles pueden prepararse de la siguiente manera:
Etapa F
Se trató una disolución de 5-dietilfosfono-2-(bromoacetil)furano (1 mmol) en etanol con trifluoroacetamidina (2 mmol) a 80ºC durante 4 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-trifluorometil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol en forma de aceite.
Etapa G
Se sometió el 2-trifluorometil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-trifluorometil-4-[2-(5-fosfono)-furanil]tiazol (10.22). P.f. 188ºC (desc.). Anal. calc. para C_{8}H_{6}F_{3}N_{2}O_{4}PS + 0,5 HBr: C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Encontrado: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternativamente, el 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol puede prepararse de la siguiente manera:
Etapa H
Se calentó una disolución de 5-dietilfosfono-2-furaldehído (1 mmol), acetato amónico (1,4 mmol), 3,4-butanodiona (3 mmol) e isobutilamina (3 mmol) en ácido acético glacial a 100ºC durante 24 h. La evaporación y la cromatografía dieron 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol en forma de sólido amarillo.
Etapa I
Se sometió el 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-imidazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 4,5-dimetil-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol (10.23). Anal. calc. para C_{13}H_{19}N_{2}O_{4}P + 1,35 HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6.87. Encontrado: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.
De acuerdo con los procedimientos anteriores o, en algunos casos, con algunas modificaciones menores de estos procedimientos, se prepararon los siguientes compuestos:
(10.2) 2-amino-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 250ºC (descomp.); Anal. calc. para C_{10}H_{13}N_{2}O_{5}P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Encontrado: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.
(10.3) 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{5}P + 0,4 H_{2}O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56. Encontrado: C: 40,85; H: 4,10; N:10,21.
(10.4) 2-amino-5-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}P + 0,1 H_{2}O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11.39. Encontrado: C: 38,96; H: 3,59; N:11,18.
(10.5) 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{7}H_{7}N_{2}O_{5}P + 0,6 H_{2}O: C: 34,90; H: 3,43; N: 11,63. Encontrado: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Bromuro de hidrógeno de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{11}H_{16}N_{2}
O_{5}BrP + 0,4 H_{2}O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48. Encontrado: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
(10.7) 2-amino-5-fenil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{11}N_{2}O_{5}P: C: 50,99; H: 3,62; N: 9,15. Encontrado: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10.8) 2-amino-5-bencil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{14}H_{13}N_{2}O_{5}P + 1,1 H_{2}O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24. Encontrado: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.
(10.9) 2-amino-5-ciclohexilmetil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{14}H_{19}N_{2}O_{5}P + 0,3 H_{2}O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45. Encontrado: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) 2-amino-5-alil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}P + 0,4 HBr + 0,3 H_{2}O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10. Encontrado: C: 39,31; H: 3,83; N: 8,76.
(10.11) 5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{11}H_{14}NO_{5}P: C: 48,72; H: 5,20; N: 5.16. Encontrado: C: 48,67; H: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-amino-5-butil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P + 0,2 H_{2}O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Encontrado: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.
(10.13) 5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol-2-ona. Anal. calc. para C_{11}H_{14}NO_{6}P + 0,39 HBr: C: 41,45; H: 4,55; N: 4,39. Encontrado: C: 41,79; H: 4,22; N: 4,04.
(10.15) 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol. Anal. calc. para C_{14}H_{19}N_{2}O_{5}P + 0,05 HBr: C: 50,90; H:5,81; N:8,48. Encontrado: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,25.
(10.16) 5-butil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]. Anal. calc para C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}P + 0,2 H_{2}O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Encontrado: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.
(10.17) 5-bencil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol. Anal. calc. para C_{14}H_{13}N_{2}O_{5}P: C: 52,51; H: 4,09; N: 8,75. Encontrado: C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(10.20) Bromuro de hidrógeno de 2-metil-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol. Anal. calc. para C_{11}H_{16}Br
N_{2}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 36,69; H: 4,76; N:7,78. Encontrado: C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42.
(10.24) 2-amino-5-(2-tienilmetil)-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{12}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02. Encontrado: C: 36,37; H: 2,72; N: 7,01.
(10.25) Bromuro de hidrógeno de 2-dimetilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{20}BrN_{2}O_{5}P + 0,05 HBr: C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02. Encontrado: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66
(10.26) 2-isopropil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{14}H_{20}NO_{5}P + 0,8 Br: C: 44,48; H: 5,55; N: 3,71. Encontrado: C: 44,45; H: 5,57; N: 3,73.
(10.27) 2-amino-5-etoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 245ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}
O_{7}P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27. Encontrado: C: 39,45; H: 3,71; N: 8,87
(10.28) Bromuro de hidrógeno de 2-metilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{12}H_{18}
BrN_{2}O_{5}P + 0,7 H_{2}O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11. Encontrado: C: 36,50; H: 5,09; N: 7,04.
(10.29) Bromuro de hidrógeno de 2-etil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{19}BrNO_{5}P: C: 41,07; H: 5,04; N: 3.68. Encontrado: C: 41,12; H: 4,84; N: 3.62.
(10.30) Bromuro de hidrógeno de 2-etilamino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{20}
BrN_{2}O_{5}P: C: 39,51; H: 5,10; N: 7,09.Encontrado: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.
(10.31) 2-vinil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{16}NO_{5}SP + 0,25 HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41. Encontrado: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.
(10.32) 2-amino-5-pentil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{5}P + 0,5 H_{2}O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Encontrado: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
(10.33) 5-pentil-2-hidroxi-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol. Anal. calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{5}P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33. Encontrado: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.
(10.45) 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 196ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{8}H_{9}N_{2}O_{5}PS: C:34,79; H:3,28; N: 10,14. Encontrado: C: 34,60; H: 2,97; N: 10,00.
(10.35) 2-amino-5-benciloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{15}H_{13}
N_{2}O_{7}PS + 0,7 H_{2}O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43. Encontrado: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2-amino-5-isopropiloxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 221ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{11}H_{13}N_{2}O_{7}P + 0,9 H_{2}O: C: 39,75; H: 4,49; N: 8,43. Encontrado: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.
(10.37) 2-amino-5-metoxicarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 240ºC (descomp.). Anal calc. para C_{9}H_{9}
N_{2}O_{7}P + 0,3 H_{2}O + 0,1 acetona C: 37,31; H: 3,43; N: 9,36. Encontrado: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) 2-amino-5-[(N-metil)carbamoil]-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 235ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{6}P: C: 37,64; H: 3,51; N: 14,63. Encontrado: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.
(10.39) 2-amino-5-etiltiocarbonil-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. P.f. 225ºC (descomp.). Anal. calc para C_{10}H_{11}
N_{2}O_{6}PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80. Encontrado: C: 37,67; H: 3,27; N: 8,46.
(10.40) 2-amino-5-isopropiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{10}H_{13}N_{2}O_{5}PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74. Encontrado: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.
(10.41) 2-amino-5-feniltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,25 HBr: C: 43,55; H: 3,16; N: 7,81. Encontrado: C: 43,82; H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-amino-5-etiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{5}PS + 0,85 HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Encontrado: C: 30,18; H: 3,44; N: 7,60.
(10.43) 2-amino-5-propiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol. Anal. calc. para C_{10}H_{13}N_{2}O_{5} + H_{2}O: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H_{2}O: 5,59. Encontrado: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H_{2}O: 5,66.
(10.44) 2-amino-5-tert-butiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazol Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{5}PS + 0,25 HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 8,28. Encontrado: C: 39,04; H: 4,62; N: 8,06.
(10.34) 4,5-dimetil-2-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol. Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}P + 1,25 H_{2}O: C: 40,84; H: 5.14; N: 10.58. Encontrado: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.
Ejemplo 11 Preparación de 4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazoles y 4-[2-(5-fosfono)furanil]oxazoles n-alquilados
Etapa A
Se trató una suspensión de carbonato de cesio (1,5 mmol) y 2-metil-5-isobutil-4[2-(5-dietilfosfono)furanil]imidazol (1 mmol) en DMF con yodometano (1,5 mmol) a 25ºC durante 16 h. La extracción y la cromatografía dieron 1,2-dimetil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]imidazol y 1,2-dimetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]imidazol.
Etapa B
Se sometieron el 1,2-dimetil-4-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-imidazol y el 1,2-dimetil-5-isobutil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]-imidazol a la etapa C del Ejemplo 3 para dar los siguientes compuestos:
(11.1) Bromuro de hidrógeno de 1,2-dimetil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]imidazol. Anal. calc. para C_{13}H_{20}
N_{2}O_{4}PBr + 0,8 H_{2}O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Encontrado: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16.
Ejemplo 12 Preparación de 2-[2-(6-fosfono)piridil]piridina
Etapa A
Se trató una disolución de 2,2'-bipiridilo (1 mmol) en diclorometano con ácido m-cloroperoxibenzoico (2 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 h. La extracción y la cromatografía dieron N-óxido de 2,2'-bipiridilo-.
Etapa B (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114)
Se añadió lentamente una disolución de éter metílico de N-óxido de 2,2'-bipiridilo (1mmol, preparado a partir de sulfato de dimetilo y N-óxido de 2,2'-bipiridilo en fosfito de dietilo) a una disolución de n-butil litio (1 mmol) a -30ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-[2-(6-dietilfosfono)piridil]piridina.
Etapa C
Se sometió la 2-[2-(6-dietilfosfono)piridil]piridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-[2-(6-fosfono)piridil]piridina (12.1) P.f. 158-162ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{9}N_{2}O_{3}P + 0,5 H_{2}O + 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Encontrado: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.
Ejemplo 13 Preparación de 4,6-dimetil-2-(fosfonometoximetil)piridina
Etapa A
Se trató una disolución de 2,4,6-colidina (1 mmol) en tetracloruro de carbono con NBS (5 mmol) y peróxido de dibenzoilo (0,25 mmol) a 80ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el precipitado se filtró. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía dio 2-bromometil-4,6-dimetilpiridina.
Etapa B
Se trató una disolución de hidroximetilfosfonato de dietilo (1 mmol) en tolueno con hidruro de sodio (1,1 mmol) a 0ºC, y después de 15 min se añadió 2-bromometil-4,6-dimetilpiridina (1 mmol) a 0ºC. Después de 3 h la mezcla de reacción se sometió a extracción y cromatografía para dar 2-dietilfosfonometil-4,6-dimetilpiridina.
Etapa C
Se sometió la 2-dietilfosfonometil-4,6-dimetilpiridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 4,6-dimetil-2-(fosfonometoximetil)piridina (13.1) P.f. 109-112ºC Anal. calc. para C_{9}H_{14}NO_{4}P + 1,0 H_{2}O + 0,5 HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84. Encontrado: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.
El siguiente compuesto se preparó de forma similar:
(13.2) 2-amino-4-metil-5-propil-5-fosfonometoximetilpirimidina. P.f. 153-156ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{18}N_{3}O_{4}P + 1,25 H_{2}O + 1,6 HBr: C: 28,11; H: 5,21; N: 9,84. Encontrado: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.
Ejemplo 14 Preparación de 5-tributilestanilo-2-furanofosfonato de dietilo (14)
Se enfrió una disolución de 2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol, preparada como en la Etapa C del Ejemplo 1) en THF a -78ºC y se canuló a una disolución de N-isopropil-N-ciclohexilamida de litio en THF a -78ºC durante más de 15 min. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas y se canuló hasta una disolución de cloruro de tributil estaño (1 mmol) en THF a -78ºC durante más de 20 min. Entonces se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h y a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron el compuesto (14) en forma de aceite amarillo claro.
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Ejemplo 15 Preparación de 6-[2-(5-fosfono)furanil]piridinas
Etapa A
Se trató una disolución de 2,6-dicloropiridina (120 mmol) en etanol con una disolución acuosa de amoniaco (28% de exceso) a 160-165ºC en un tubo sellado. La extracción y la cromatografía dieron 2-amino-6-cloropiridina en forma de sólido blanco.
Etapa B
Se trató una disolución de 2-amino-6-cloropiridina (1 mmol) y compuesto 14 (1 mmol) en p-xileno con tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0,05 mmol) a reflujo durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-amino-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina en forma de sólido amarillo claro.
Etapa C
Se sometió la 2-amino-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (15.1). P.f. 186-187ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,4 HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28. Encontrado: C: 39,95; H: 3,36; N: 10.04.
Etapa D
Se trató una disolución de 2-amino-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (1 mmol) en ácido acético con una disolución de bromo en ácido acético (1 N, 1 mmol) a 25ºC durante 0,5 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-5-bromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina y 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa E
Se sometieron la 2-amino-5-bromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina y la 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina a la etapa C del Ejemplo 3 para dar los siguientes compuestos:
(15.2) 6-amino-3-bromo-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{9}H_{8}BrN_{2}O_{4}P + 0,7 H_{2}O + 0,9 HBr + 0,12 PhCH_{3}: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74. Encontrado: C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31.
(15.3) 6-amino-3,5-dibromo-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 233-235ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{7}Br_{2}N_{2}O_{4}P + 1,2 HBr: C: 21,84; H: 1,67; N: 5,66. Encontrado: C: 21,90; H: 1,52; N: 5,30.
Etapa F
Se trató una disolución de 2-amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]piridina (1 mmol) en DMF con tributil(vinil)estaño (1,2 moles) y tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0,2 mmol) a 85ºC durante 4 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-3,5-bis(vinil)-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa G
Se trató una disolución de 2-amino-3,5-bis(vinil)-6-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]piridina (1 mmol) en acetato de etilo con paladio sobre carbono (10%) a 25ºC a una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La filtración, la evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-3,5-dietil-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina.
Etapa H
Se sometió la 2-amino-3,5-dietil-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-3,5-dietil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (15.4). P.f. 217-218ºC. Anal. calc. para C_{13}H_{17}N_{2}O_{4}P + 0,7 H_{2}O + 1,0 HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19. Encontrado: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.
Etapa I
Se trató una disolución de 2-amino-6-picolina (1 mmol) ácido bromhídrico al 48% (4,4 mmol) con bromo (3 mmol) a 0ºC durante 1 h. Entonces se añadió una disolución acuosa de nitrito sódico (2,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h. Entonces se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (9,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La extracción y la cromatografía dieron 2,3-dibromo-6-picolina y 2,3,5-tribromo-6-picolina.
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Etapa J
Se sometió la 2,3-dibromo-6-picolina a la Etapa B del Ejemplo 15 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 5-bromo-2-metil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (15.5). P.f. 207-208ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{9}BrNO_{4}P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64; N: 3,88. Encontrado: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos o con algunas modificaciones menores de estos procedimientos utilizando procedimientos químicos habituales.
(15.6) 2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 220-221ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{8}NO_{4}P + 0,1 H_{2}O + 0,45 HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32. Encontrado: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10.
(15.7) 2-amino-3-nitro-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 221-222ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{8}N_{3}O_{6}P + 0,55 HBr + 0,02 PhCH_{3}: C: 33,12; H: 2,65; N: 12,68. Encontrado: C: 33,22; H: 2,43; N: 12,26.
(15.8) 2,3-diamino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 150-153ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH_{3}: C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02. Encontrado: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.
(15.9) 2-cloro-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 94-96ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{7}ClNO_{4}P + 0,25 HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Encontrado: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.
(15.10) 3,5-dicloro-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 180-181ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{6}Cl_{2}NO_{4}P + 0,7 HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94. Encontrado: C: 31,69; H: 2,09; N: 3,89.
(15.11) 3-cloro-5-trifluorometil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 253-254ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{6}ClF_{3}NO_{4}P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Encontrado: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30.
(15.12) 2-amino-3-etil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 220-221ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{13}N_{2}O_{4}P + 0,6 HBr + 0,2 H_{2}O: C: 41,24; H: 4,40; N: 8,74. Encontrado: C: 41,02; H: 4,57; N: 8,68.
(15.13) 6-amino-3-etil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{11}H_{13}N_{2}O_{4}P + 0,1 HBr + 0,3 H_{2}O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90. Encontrado: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.
(15.14) 6-amino-3-propil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 252-253ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{15}N_{2}O_{4}P + 1,0 HBr + 1,0 H_{2}O + 0,32 PhCH_{3}: C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82. Encontrado: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.
(15.15) 2,4-dimetil-3-bromo-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. P.f. 232-233ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{11}BrNO_{4}P + 0,45 HBr: C: 35,85; H: 3,13; N: 3,80. Encontrado: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71.
(15.16) 2-cloro-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{9}H_{8}N_{2}O_{4}PCl + HBr + 0,5 H_{2}O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23. Encontrado: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.
(15.17) 3-hidroxil-2-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{9}H_{8}NO_{5}P + 1,1 HBr + 0,3 CH_{3}Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91. Encontrado: C: 37,66; H: 3,55; N: 3,84.
(15.19) 2-amino-3-ciclopropil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{12}H_{13}N_{2}O_{4}PCl + HBr + 0,4 H_{2}O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61. Encontrado: C: 39,06; H: 3,85; N: 7,37.
(15.20) 2-amino-5-ciclopropil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{12}H_{13}N_{2}O_{4}P + HBr +0,7 CH_{3}Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58. Encontrado: C: 47,99; H: 4,62; N: 6,91.
(15.21) 2-amino-2-metoxi-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}P + 0,2 H_{2}O: C: 43,87; H: 4,20; N: 10,23. Encontrado: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2-metil-5-ciano-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{11}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,75 HBr + 0,5 H_{2}O + 0,5 MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37. Encontrado: C: 45,93; FI: 3,56; N: 7,36.
(15.23) 2-amino-3,5-bis(ciano)-4-metil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{12}H_{9}N_{4}O_{4}P +0,7 H_{2}O: C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Encontrado: C: 45,48; H: 3,06; N: 17,51.
(15.24) 2-cloro-4-ciano-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina. Anal. calc. para C_{10}H_{6}N_{2}O_{4}PCl: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84. Encontrado: C: 41,95; H: 2,10; N: 9,47.
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Ejemplo 16 Preparación de 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidinas y 4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidinas
Etapa A
Se calentó una disolución de 5-dietilfosfono-2-[(1-oxo)pentil]furano en N,N-dimetilformamida dimetilacetal a reflujo durante 12 h. La evaporación y la cromatografía dieron 5-(2-propil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo.
Etapa B
Se trató una disolución de 5-(2-propil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol) en etanol con cloruro de hidrógeno de guanidina (1,2 mmol) y etóxido sódico (1 mmol) a 80ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en agua. La disolución acuosa se neutralizó con HCl (2 N) y se concentró a presión reducida. El residuo se evaporó conjuntamente con tolueno para dar 2-amino-5-propil-4-[2-(5-etilfosfono)-furanil]pirimidina en forma de sólido amarillo.
Etapa C
Se calentó la 2-amino-5-propil-4-[2-(etilfosfono)furanil]pirimidina (1 mmol) y cloruro de tionilo a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se trató con exceso de piridina y etanol a 25ºC durante 12 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-5-propil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina.
Etapa D
Se sometió la 2-amino-5-propil-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-5-propil-4-[2-(5-fosfono)furanil]piridina (16.1). P.f. 258-259ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}P + 1,33 H_{2}O: C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68. Encontrado: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con este procedimiento:
(16.2) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. 218-220ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{16}N_{3}O_{4}P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH_{3}: C: 43,92; H: 5,01; N: 10,90. Encontrado: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.
Alternativamente, se pueden preparar otras 4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidinas de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Etapa E
El compuesto 2.2 se sometió a la Etapa A del Ejemplo 16 para dar 5-(3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo en forma de sólido naranja.
Etapa F
Se calentó una disolución de 5-(3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato (1 mmol) de dietilo, una disolución de etóxido sódico en etanol (2 mmol) y cloruro de hidrógeno de guanidina (1,1 mmol) se calentó a 55ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con HCl 1N. La evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)-furanil]pirimidina en forma de sólido amarillo.
Etapa G
Se sometió la 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina (16.3). P.f. >230ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{8}N_{3}O_{4}P + 0,75 H_{2}O + 0,2 HBr: C: 35,48; H: 3,61; N: 15,51. Encontrado: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.
Etapa H
Se trató una disolución de 2-amino-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina (1 mmol) en metanol y cloroformo con NBS (1,5 mmol) a 25ºC durante 1 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina en forma de sólido amarillo.
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Etapa I
Se sometió la 2-amino-5-bromo-4-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirimidina a las Etapas F y G del Ejemplo 15 seguidas de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-5-etil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina (16.4). P.f. < 225ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{12}N_{3}O_{4}P + 1,4 H_{2}O + 0,2 HBr + 0,25 PhCH_{3}: C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59. Encontrado: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos o con algunas modificaciones menores mediante procedimientos químicos habituales.
(16.5) 2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. 194-196ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}P + 0,1 H_{2}O + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Encontrado: C: 35,26; H: 2,83; N: 9,89.
(16.6) 2-amino-6-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. 238-239ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}P +0,9 HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12.81. Encontrado: C: 33,25; H 3,34; N: 12,46.
(16.7) 2-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. 228-229ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: C: 38,44; H: 3,58; N: 9,96. Encontrado: C: 38,19; H: 3,25; N: 9,66
(16.8) 2-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. 206-212ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,9 H_{2}O + 0,25 HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82. Encontrado: C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-dimetil-5-bromo-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. 251-252ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{10}BrN_{2}O_{4}P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41. Encontrado: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.
(16.10) 2-amino-5-cloro-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina Anal. calc. para C_{8}H_{7}ClN_{3}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Encontrado: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.
(16.11) 2-amino-6-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41. Encontrado: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.
(16.12) 2-amino-5-bromo-6-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{3}O_{4}PSBr + 0,8 HBr + 0,2 MePh: C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35. Encontrado: C: 27,74; H: 2,40; N: 8,94.
(16.13) 2-amino(4-morfolino)-4-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{15}N_{4}O_{5}P + HBr + 0,05 MePh: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61. Encontrado: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
(16.14) 6-amino-4-cloro-2-[2-(5-fosfono)furanil]pirimidina. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{3}O_{4}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Encontrado: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.
Ejemplo 17 Preparación de 2-[2-(5-fosfono)furanil]piracinas y 2-[2-(5-fosfono)furanil]triacinas
Etapa A
Los procedimientos descritos en el Ejemplo 16 también pueden aplicarse a la síntesis de análogos de 2-[2-(5-fosfono)furanil]piracina y 2-[2-(5-fosfono)furanil]triacina y, en algunos casos, con modificaciones menores de estos procedimientos mediante procedimientos químicos convencionales. Los siguientes compuestos se prepararon de esta forma:
(17.1) 2,5-dimetil-3-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. P.f. 212-213ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{11}N_{2}O_{4}P + 0,75 HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90. Encontrado: C: 38,41; H: 3,93; N: 8,76.
(17.2) 2-cloro-6-[2-(5-fosfono)furanil]pira ciña. P.f. 204-205ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{6}ClN_{2}O_{4}P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH_{3}: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77. Encontrado: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.
(17.3) 2-amino-3-propil-6-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. P.f. 227-228ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}P + 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. Encontrado: C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.
(17.4) 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. P.f. 235-236ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{8}N_{3}O_{4}P + 1,15 HBr + 0,03 PhCH_{3}: C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88. Encontrado: C: 37,09; H: 3,67; N: 15,51.
(17.5) 2-amino-3-bromo-6-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{3}O_{4}PBr + 1 HBr: C: 23,97; H: 2,01; N: 10,48. Encontrado: C: 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17,6) 3-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,3 H_{2}O: C: 38,94; H: 3,49; N: 10,09. Encontrado: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
(17.7) 6-amino-3-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS + 1,5 H_{2}O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Encontrado: C: 27,10; H: 3,85; N: 8,49.
(17.8) 6-amino-5-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}PS +1,1 HBr + 0,05 MePh: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03. Encontrado: C: 29,23; H: 2,79; N: 10,87.
(17.9) 6-amino-5-metoxicarbonil-3-cloro-2-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. Anal. calc. para C_{10}H_{9}N_{3}O_{6}PCl +0,3 HBr +0,04 MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62. Encontrado: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.
(17.10) Sal de amonio de 6-amino-3-metiltio-2-[2-(5-fosfono)furanil]piracina. Anal. calc. para C_{9}H_{13}N_{4}O_{4}PS_{2} + 0,8 HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18. Encontrado: C: 29,03; H: 3,88; N: 15,08.
(17.11) 2-amino-4-fenil-6-[2-(5-fosfono)furanil]triacina. Anal. calc. para C_{13}H_{11}N_{4}O_{4}P + HBr + 0,1 EtOAc: C: 39,45; H: 3,16; N: 13,73. Encontrado: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.
Ejemplo 18 Preparación de análogos cuando x es metoxicarbonilo, metiltiocarbonilo, metilaminocarbonilo y metilcarbonilamino Preparaciones de 4-fosfonometoxicarboniltiazoles y 4-fosfonometoxicarboniloxazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 2-amino-4-etoxicarboniltiazol (1 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) con dicarbonato de di-tert-butilo (1,2 mmol), TMEDA (0,1 mmol) y DMAP (0,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 20 h, se evaporó hasta la desecación. El residuo se sometió a la extracción para dar 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo.
Etapa B
Se trató una disolución de 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxicarboniltiazol (1 mmol) en una mezcla 2:1 de EtOH:H_{2}O (10 ml) con NaOH (3N, 3 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 4 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó hasta pH 5 con HCl 3 N, y el sólido resultante se recogió mediante filtración para dar 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxiltiazol en forma de sólido blanco.
Etapa C
Se trató una suspensión de 2-[N-Boc(amino)-4-carboxiltiazol (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con cloruro de tionilo (4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarla durante 4 h, la reacción se evaporó hasta la desecación. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió a una disolución de (hidroximetil)fosfonato de dietilo (1,5 mmol) y piridina (2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se sometió a extracción para dar 2-[N-Boc(amino)]-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de aceite denso amarillo.
Alternativamente, el enlace éster puede formarse utilizando un método de anhídrido mixto como el que se ejemplifica en los siguientes procedimientos:
Se trató una disolución de 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxiltiazol (1 mmol) en piridina (5 ml) con cloruro de para-toluenosulfonilo (2 mmol) seguido de (hidroximetil)fosfonato de dietilo (2 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La evaporación, la extracción y la cromatografía dieron 2-[N-Boc(amino)-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de aceite denso amarillo.
Etapa D
Se agitó una disolución de 2-[N-Boc(amino)-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) y anisol (0,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) a 0ºC durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 1 h. La evaporación, la extracción y la cromatografía dieron 2-amino-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de sólido.
Etapa E
Se sometió 2-amino-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.1) en forma de sólido. P.f. > 240ºC (descomp.). Anal. calc para C_{5}H_{7}N_{2}O_{5}PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Encontrado: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77.
Etapa F
Se trató una disolución de 2-[N-Boc(amino)]-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con bromo (2 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La evaporación y la extracción dieron 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-dietil-fosfonometoxicarboniltiazol en forma de aceite naranja que se sometió a la etapa D del Ejemplo 18, seguida de la Etapa C del Ejemplo 3, para dar 2-amino-5-bromo-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.2) en forma de sólido. P.f. > 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{5}H_{6}N_{2}O_{5}PSBr: C: 18,94; H: 1,91; N: 8,84. Encontrado: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.
Etapa G
Se trató una disolución de 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,1 mmol) en DMF (5 ml) se trató con tributil (vinil)estaño (2,5 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se introdujo en EtOAc y se agitó con 2 mmol de NaF en 5 ml de agua durante 1 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-[N-Boc(amino)]-5-vinil-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo.
Etapa H
Se agitó una suspensión de 2-[N-Boc(amino)]-5-vinil-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol (1 mmol) y Pd/C al 10% (0,5 mmol) en MeOH (5 ml) en una atmósfera de H_{2} (globo), a temperatura ambiente durante 15 h. La filtración y la evaporación dieron N-[Boc(amino)]-5-etil-4-dietilfosfonometoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo, que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 18 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-5-etil-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.3) en forma de sólido. P.f. > 230ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{7}H_{11}N_{2}O_{5}PS: 31,58; H: 4,16; N: 10,52. Encontrado: C: 31,80; H: 4,04; N: 10,18.
Etapa I
Se añadió una disolución de éster metílico de N-[Bis(metiltio)metilén]glicina (1 mmol) en THF anhidro (2 ml) a una disolución de t-BuOK (1,4 mmol) en THF anhidro a -78ºC y la mezcla se agitó durante 30 min. Entonces se añadió una disolución de isotiocianato de etilo (1 mmol) en THF anhidro (2 ml) y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua. La extracción y la cromatografía dieron 2-metiltio-5-(N-etilamino)-4-metoxicarboniltiazol en forma de sólido amarillo, que se sometió a las Etapas B y C del Ejemplo 18 seguidas de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-metiltio-5-(N-etilamino)-4-fosfonometoxicarboniltiazol (18.4) en forma de sólido. P.f. > 200ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{8}H_{13}N_{5}O_{5}PS_{2} + 0,1 HBr: C: 29,99; H: 4,12; N: 8,74. Encontrado: C: 29,71; H: 4,10; N: 8,60.
I. Preparación de 4-fosfonometiltiocarboniltiazol
Etapa J
Se enfrió una disolución de 1 mmol de cloruro ácido de 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolcarboxilato (1 mmol) y piridina (2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a -78ºC y se hizo burbujear H_{2}S(g) a través de la disolución durante 10 min. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y después se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HCl 3 N. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar ácido 2-[N-Boc(amino)-4-tiazoltiocarboxílico en forma de sólido amarillo.
Etapa K
Se enfrió una disolución del ácido 2-[(N-Boc)amino]-4-tiazoltiocarboxílico (1 mmol) obtenido en THF (5 ml) a -78ºC, y se trató con NaH (2 mmol) en porciones pequeñas. Después de 10 min la reacción se trató con una disolución de triflato de dietilfosfonometilo en THF (5 ml). La reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, y después se inactivó con H_{2}O. La extracción y la cromatografía dieron 2-[N-Boc(amino)]-4-dietilfosfonometiltiocarboniltiazol en forma de aceite denso, que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 18 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-4-fosfonometiltiocarboniltiazol (18.5) en forma de sólido. P.f. > 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{5}H_{7}N_{2}O_{4}PS_{2}: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Encontrado: C: 23,77; H: 2,61; N: 10.73. La preparación de 4-[(N-fosfonometil)carbamoiltiazol, 3-[N-fosfonometil)-carbamoil]isotiazol y 2-[N-fosfonometil)carbamoil]piridina.
Etapa L
Se trató una disolución de ácido 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolcarboxílico (1 mmol) en DMF (5 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 1,5 mmol) y con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1,5 mmol), seguido, de la adición de aminometilfosfonato de dietilo (1,5 mmol) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se sometió a evaporación, extracción y cromatografía para dar 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-dietilfosfonometil)carbamoil]tiazol en forma de sólido blanco, que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 18 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol (18.6) en forma de sólido marrón claro. P.f. > 245ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{5}H_{8}N_{3}O_{4}PS +1,05 HBr: C: 18,64; H: 2,83; N: 13,04. Encontrado: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,97.
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Preparación de 2-[(N-fosfonoacetil)amino]tiazol y 2-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina
Etapa M
Se trató una disolución de clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (2 mmol) y ácido dietilfosfonoacético (1 mmol) en DMF (5 ml) se trató con EDCI (1,5 mmol), HOBt (1,5 mmol) y trietilamina (2 mmol) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se sometió a evaporación, extracción y cromatografía para dar 2-[(N-dietilfosfonoacetil)amino]-4,5-dimetiltiazol en forma de sólido amarillo, que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 18, seguida de la Etapa C del Ejemplo 3, para dar 4,5-dimetil-2-[(N-fosfonoacetil)amino]tiazol (18.7) en forma de sólido marrón claro. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{7}H_{11}N_{2}O_{4}PS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20. Encontrado: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando algunos de los procedimientos anteriores o alguno de los procedimientos anteriores con algunas modificaciones menores utilizando procedimientos químicos convencionales:
(18.8) 2-[(N-fosfonometil)carbamoil]piridina. Anal. calc. para C_{7}H_{9}N_{2}O_{4}P + HBr + 0,67 H_{2}O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Encontrado: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina. Anal. calc. para C_{7}H_{9}N_{2}O_{4}P + HBr + 0,67 H_{2}O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Encontrado: C: 27,05; H: 3,59; N: 8,86.
(18.10) 4-etoxicarbonil-2-[(N-fosfonoacetil)amino]tiazol. Anal. calc. para C_{8}H_{11}N_{2}O_{6}PS: C: 32,66; H: 3,77; N: 9,52. Encontrado: C: 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-amino-5-bromo-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol. P.f. 232ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{5}H_{7}N_{3}
O_{4}PSBr + 0,15 HBr + 0,1 hexano: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48. Encontrado: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.
(18.12) 2-amino-5-(2-tienil)-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol. P.f. 245ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{9}H_{10}
N_{3}O_{4}PS_{2} + HBr + 0,1 EtOAc C: 27,60; H: 2,91; N: 10,27. Encontrado: C: 27,20; H: 2,67; N: 9,98.
(18.13) 4,5-dicloro-3-[(N-fosfonometil)carbamoil]isotiazol. P.f. 189-191ºC. Anal. calc. para C_{5}H_{5}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62. Encontrado: C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.
(18.14) 2-amino-5-bromo-4-{[(N-fosfono-1-fenil)metil]carbamoil}tiazol. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{11}N_{3}
O_{4}PSBr: C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71. Encontrado: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15) 2-amino-5-(2-tienil)-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. > 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{9}H_{9}N_{2}
O_{5}PS_{2}: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,75. Encontrado: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-amino-5-bencil-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. > 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{12}H_{13}N_{2}O_{5}PS: C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53. Encontrado: C: 43,77; H: 4,03; N: 8,25.
(18.17) 2-metiltio-5-metilamino-4-fosfonometoxicarboniltiazol. Anal. calc. para C_{7}H_{11}N_{2}O_{5}PS_{2} + 0,2 HBr: C: 26,74; H: 3,59; N: 8,91. Encontrado: C: 26,79; H: 3,89; N: 8,89.
(18.18) 2-amino-5-etil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol. P.f. 180ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{7}H_{12}N_{3}O_{4}PS + HBr +0,4 CH_{2}Cl_{2} C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18. Encontrado: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2-amino-5-isopropil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol. P.f. 247-250ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{14}N_{3}O_{4}PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05. Encontrado: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.
(18.20) 2-amino-5-isopropil-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{13}N_{2}O_{5}PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Encontrado: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.
(18.21) 2-amino-5-fenil-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{11}N_{2}O_{5}PS: C: 42,04; H: 3,53; N: 8,91. Encontrado: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2-amino-4-fosfonometoxicarboniloxazol. Anal. calc. para C_{5}H_{7}N_{2}O_{6}P + 0,09 HBr: C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Encontrado: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.
(18.23) 2-amino-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina. Anal. calc. para C_{7}H_{10}N_{3}O_{4}P + 1,1 HBr + 0,25 MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Encontrado: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.
(18.24) 2-amino-5-metil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]tiazol. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{6}H_{10}N_{3}O_{4}PS + 0,06 EtOAc: C: 29,22; H: 4,12; N: 16,38. Encontrado: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.
(18.25) 2-amino-3-bromo-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina. Anal. calc. para C_{7}H_{9}N_{8}O_{4}PBr +1,25 HBr +0,8 EtOAc: C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Encontrado: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.
(18.26) 2-amino-3,5-dibromo-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina. Anal. calc. para C_{7}H_{8}N_{3}O_{4}PBr_{2} +HBr +0,5 EtOAc: C: 21,03; H: 2,55; N: 8,18. Encontrado: C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.
(18.27) 2-amino-5-metil-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{6}H_{9}N_{2}O_{5}PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11. Encontrado: C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.
(18.28) 2-amino-3,5-dietil-6-[(N-fosfonoacetil)amino]piridina. MS calc. para C_{11}H_{18}N_{3}O_{4}P + H: 288, Encontrado: 288.
(18.29) 2-amino-3,5-dibromo-6-{[N-(2,2-dibromo-2-fosfono)acetil]amino}piridina. Anal calc. para C_{7}H_{6}N_{3}O_{4}
PBr_{4} + 0,5 HBr + EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. Encontrado: C:19,26; H:2,29; N:5,91
(18.30) 2-amino-5-isopropil-4-fosfonometoxicarboniloxazol. Anal. calc. para C_{8}H_{13}N_{2}O_{6}P +0,2 HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99. Encontrado: C: 34,47; H: 4,84; N: 9,83.
(18.31) 2-amino-5-[1-(2-ciclohexilmetil)etinil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{14}H_{19}N_{2}O_{5}PS + 0,1 HBr: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,64. Encontrado: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.
(18.32) 2-amino-5-[1-(4-ciano)butinil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{10}H_{10}N_{3}O_{5}PS +0,25 HBr: C: 35,80; H: 3,08; N: 12,53. Encontrado: C: 35,92; H: 2,99; N: 12,20.
(18.33) 2-amino-5-metil-4-fosfonometoxicarboniloxazol. Anal. calc. para C_{6}H_{9}N_{2}O_{6}P + 0,15 HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28. Encontrado: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.
(18.34) 2-amino-5-[1-(4-ciano)butil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{10}H_{14}
N_{3}O_{5}PS: C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16. Encontrado: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.
(18.35) 2-amino-5-pentil-4-fosfonometoxicarboniloxazol. Anal. calc. para C_{10}H_{17}N_{2}O_{6}P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59. Encontrado: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.
(18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-fosfono)etoxicarbonil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{17}N_{2}O_{7}PS: C: 37,50; H: 4,86; N: 7,95. Encontrado: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
(18.37) Bromhidrato de 2-amino-4-[2-(5-fosfono)etoxicarbonil]tiazol. Anal. calc. para C_{6}H_{9}N_{2}O_{5}PS + HBr: C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41. Encontrado: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2-amino-5-butil-4-fosfonometoxicarboniloxazol. Anal. calc. para C_{9}H_{15}N_{2}O_{6}P: C: 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Encontrado: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.
(18.39) 2-amino-5-[1-(1-oxo-2,2-dimetil)propil]-4-fosfonometoxicarboniltiazol. Anal. calc. para C_{10}H_{15}N_{2}O_{6}PS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69. Encontrado: C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.
(18.40) 2-amino-5-propil-4-fosfonometoxicarboniloxazol. Anal. calc. para C_{8}H_{13}N_{2}O_{6}P +0,35 EtOAc + 0,05 HBr: C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Encontrado: C:37,69 15; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-amino-5-propil-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 134ºC (descomp.). Anal. calc para C_{8}H_{13}N_{2}O_{5}PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Encontrado: C: 33,90; H: 4,30; N: 9,61.
(18.42) 2-amino-5-pentil-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 130ºC (descomp.). Anal. calc para C_{10}H_{13}N_{2}O_{5}PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09. Encontrado: C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-amino-5-bromo-4-fosfonometiltiocarboniltiazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{5}H_{6}N_{2}O_{5}
PS_{2}Br: C: 18,03; H: 1,82; N: 8,41. Encontrado: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-amino-5-(2-furanil)-4-fosfonometoxicarboniltiazol. P.f. 230ºC (descomp.). Anal. calc para C_{9}H_{9}N_{2}O_{6}PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21. Encontrado: C: 35,78; H: 3,05; N: 8,11.
(18.45) 2-amino-5-etil-4-fosfonometoxicarboniloxazol. P.f. 141ºC (descomp.). Anal. calc. para C_{7}H_{11}N_{2}O_{6}P: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20. Encontrado: C: 33,79; H: 4,47; N: 11,09.
(18.46) 5-metil-4-[(N-fosfonometil)carbamoil]imidazol. Anal. calc. para C_{6}H_{10}N_{3}O_{4}P: C: 32,89; H: 4,60; N: 19,18. Encontrado: C: 33,04; H: 4,65; N: 18,84.
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Ejemplo 19 Preparación de diversos diésteres de fosfonato como profármacos
Se calentó una suspensión de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó hasta la desecación y el residuo amarillo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se trató con una disolución del alcohol bencílico correspondiente (4 mmol) y piridina (2,5 mmol) en cloruro de metileno. Después de agitarla a 25ºC durante 24 h, la mezcla de reacción se sometió a extracción y cromatografía para dar los compuestos del título. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(19.1) 2-metil-5-isobutilo-4-{2-[5-(4-pivaloiloxibencil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{36}H_{44}NO_{8}PS + 0,4 H_{2}O: C: 62,76; H: 6,55; N: 2,03. Encontrado: C: 62,45; H: 6,44; N: 2,04.
(19.2) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxibencil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{34}H_{36}NO_{12}PS + 0,8 H_{2}O: C: 56,09; H: 5,21; N: 1,92. Encontrado: C: 55,90; H: 4,98; N: 1,94.
(19.3) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(4-acetoxi-3-metoxibencil)fosfono]furanil}tiazol Anal. calc. para C_{32}H_{36}NO_{10}
PS: C: 58,44; H 5,52; N: 2,13. Encontrado: C: 58,16; H: 5,34; N: 2,13.
(19.4) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(4-acetoxi-3-metilbencil)fosfono]furanil}tiazol Anal. calc. para C_{32}H_{36}NO_{8}
PS: C: 61,43; H: 5,80; N: 2,24. Encontrado: C: 61,34; H: 5,89; N: 2,25.
(19.5) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxibenzil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{33}H_{35}N_{2}O_{12}PS: C: 55,46; H: 4,94; N: 3,92. Encontrado: C: 55,06; H: 4,96; N: 3,79.
(19.6) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(5-acetoxibencil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{29}H_{31}N_{2}O_{8}PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68. Encontrado: C: 57,82; H: 4,83; N: 4,50.
Este método también es útil para la preparación de ésteres de fosfonato de fenilo como profármacos, y se prepararon los siguientes compuestos:
(19.7) 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-difenilfosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{24}H_{24}NO_{4}PS + 0,1 H_{2}O: C: 63,31; H: 5,36; N: 3,08. Encontrado: C: 63,22; H: 5,34; N: 3,14.
(19.63) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-difenilfosfono)furanil]tiazol P.f. 128-129ºC. Anal. calc. para C_{23}H_{23}N_{2}O_{4}PS: C: 60,78; H: 5,10; N: 6,16. Encontrado: C: 60,68; H: 4,83; N: 6,17.
(19.64) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fenilfosfono)furanil]tiazol. P.f. > 250ºC. Anal. calc. para C_{17}H_{19}N_{2}O_{4}PS: C: 53,96; H: 5,06; N: 7,40. Encontrado: C: 53,81; H: 4,87; N: 7,41.
(19.65) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-bis(3-clorofenil)fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2} +0,5 H_{2}O: C: 51,89; H: 4,17; N: 5,26. Encontrado: C: 51,55; H: 3,99; N: 5,22.
(19.67) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-bis(4-metoxifenil)fosfono)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{25}H_{27}N_{2}O_{6}PS +0,5 H_{2}O: C: 57,35; H: 5,39; N: 5,35. Encontrado: C: 57,11; H: 5,36; N: 5,75.
Este método también es útil para la preparación de algunos ésteres de fosfonato que contengan tio- como profármacos, y se prepararon los siguientes compuestos:
(19.8) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(5-metilcarboniltioetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{28}NO_{6}PS_{3}: C: 47,51; H: 5,58; N: 2,77. Encontrado: C: 47,32; H: 5,56; N: 2,77.
(19.9) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(5-tiobenzoilmetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{28}H_{28}NO_{6}PS_{3}: C: 55,89; H: 4,69; N: 2,33. Encontrado: C: 55,73; H: 4,72; N: 2,28.
Este método también es útil para la preparación de ésteres de fosfonato cíclicos (p.ej. ésteres cíclicos de fosfonato 1,3-propanodiol) como profármacos mediante el acoplamiento de ácidos fosfónicos con diversos dioles (p.ej. 1,3-propanodioles, ver Ejemplo 21 para la síntesis de algunos 1,3-propanodioles) y se fabricaron los siguientes compuestos:
(19.10) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-hidroxi-3,5-ciclohexil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menor). Anal. calc. para C_{18}H_{24}NO_{5}PS + 0,33 H_{2}O; C: 53,60; H: 6,16; N: 3,47. Encontrado: C: 53,75; H: 6,53; N: 3,45.
(19.11) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-hidroxi-3,5-ciclohexil)fosfano]furanil}tiazol (isómero mayor). Anal. calc. para C_{18}H_{24}NO_{5}PS: C: 54,40; H: 6,09; N: 3,52. Encontrado: C: 54,44; H: 6,11; N: 3,63.
(19.12) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(2-hidroximetil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{16}H_{22}N
O_{5}PS + 0,3 CH_{2}Cl_{2} + 0,5 H_{2}O: C: 48,24; H: 5,86; N: 3,45. Encontrado: C: 47,94; H: 5,59; N: 3,57.
(19.13) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menor). Anal. calc. para C_{21}H_{24}NO_{4}PS + 0,25 H_{2}O: C: 59,77; H: 5,85; N: 3,32. Encontrado: C: 59,76; H: 5,69; N: 3,38.
(19.14) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero mayor). Anal. calc. para C_{21}H_{24}NO_{4}PS + 0,5 H_{2}O: C: 59,14; H: 5,91; N: 3,28. Encontrado: C: 59,27; H: 5,85; N: 3,38.
(19.15) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propano-1,3-il]fosfono)furanil]tiazol (isómero menor). P.f. 170-173ºC. Anal. calc. para C_{17}H_{23}N_{2}O_{7}PS: C: 47,44; H: 5,39; N: 6,51. Encontrado: C: 47,28; H: 5,27; N: 6,47.
(19.16) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]tiazol (isómero mayor). Anal. calc. para C_{17}H_{23}N_{2}O_{7}PS + 0,5 H_{2}O: C: 46,47; H: 5,51; N: 6,38. Encontrado: C: 46,38; H: 5,29; N: 6,20.
(19.17) 5-isobutil-2-metil-4-{2-[5-(1-(4-piridil)-1,3-propil)fosfono]furanil}-tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 2 H_{2}O + 0,4 CH_{2}Cl_{2}: C:50,16; H: 5,74; N: 5,74. Encontrado: C: 50,36; H: 5,36; N: 5,80.
(19.18) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-[1-(4-piridil)-propan-1,3-il]fosfono}furanil)-tiazol), P.f. 101-106ºC. Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}PS + 0,75 H_{2}O: C: 52,71; H: 5,47; N: 9,71. Encontrado: C: 52,59; H: 5,49; N: 9,65.
(19.20) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menor). Anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 0,33 HCl: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Encontrado: C: 55,95; H: 5,36; N: 6,46.
(19.21) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero mayor). Anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{2}O_{4}PS + 0,33 HCl: C:55.80; H: 5,46; N: 6,51. Encontrado: C: 55,77; H: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-amino-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero menos polar). Anal. calc. para C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}PS + 0,2 HCl + 0,25 H_{2}O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Encontrado: C: 53,86; H: 4,70; N: 6,87.
(19.23) 2-amino-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol (isómero más polar). Anal. calc. para C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}PS + 0,2 HCl + 0,25 H_{2}O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Encontrado: C: 53,92; H: 4,82; N: 6,92.
(19.24) 2-amino-5-etil-4-{2-[5-(1-{4-piridil}-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}PS+ 0,1 HCl + 0,5 H_{2}O:C: 50,54; H: 4,76; N: 10,40. Encontrado: C: 50,38; H: 4,53; N: 10,25.
(19.25) 2-metil-4-{2-[5-(2-acetoximetilpropano-1,3-diilo)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{14}H_{16}NO_{6}PS +0,5 H_{2}O: C: 45,90; H: 4,68; N: 3,82. Encontrado: C: 45,50; H: 4,55; N: 3,45.
(19.26) 2-metil-4-(2-{5-[1-(4-piridil)propano-1,3-diil]fosfono}furanil)tiazol. Anal. calc. para C_{16}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 0,75 H_{2}O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7.45. Encontrado: C: 50,86; H: 4,72; N: 7.11.
(19.27) 2-amino-5-metiltio-4-(2-{5-[1-(4-piridil)propano-1,3-diil]fosfono}furanil)tiazol. Anal. calc. para C_{16}H_{16}
N_{3}O_{4}PS_{2} +0,4 HCl: C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91. Encontrado: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-bromofenil)propano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PBrS: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Encontrado: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33.
(19.29) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-(R)-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{17}H_{17}N_{2}O_{4}
PS+ HCl: C: 49,46; H: 4,39; N: 6,79. Encontrado: C: 49,77; H: 4,13; N: 6,54.
(19.30) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol isómero menor. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PBr + 0,25 HCl: C: 47,43; H: 4,43; N: 5,53. Encontrado: C: 47,58; H: 4,16; N: 5,31.
(19.31) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-bencil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{2}O_{4}PS: C: 58,32; H: 5,83; N: 6,48. Encontrado: C: 57,98; H: 5,65; N: 6,47.
(19.32) 2-amino-5-ciclopropil-4-{2-[5-(1-(4-piridil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{18}H_{18}N_{3}
O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: C: 52,42; H: 4,64; N: 10,19. Encontrado: C: 52,62; H: 4,51; N: 9,89.
(19.33) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(S)-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. Calc. para C_{21}H_{24}NO_{4}PS: C: 60,42; H: 5,79; N: 3,36. Encontrado: C: 60,10; H: 5,58; N: 3,32.
(19.34) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(S)-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. Calc. para C_{21}H_{24}NO_{4}PS + 0,33 H_{2}O: C: 59,57; H: 5,87; N: 3,31. Encontrado: C: 59,45; H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) 2-azido-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. calc. para C_{18}H_{17}N_{4}O_{4}PS+ 0,25 H_{2}O + 0,1 alcohol isoamílico (C_{5}H_{12}O): C: 51,71; H: 4,39; N: 13,04. Encontrado: C: 51,80; H: 4,20; N: 12,78.
(19.36) 2-azido-5-etil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. calc. para C_{18}H_{17}N_{4}O_{4}PS+ 0,15 alcohol isoamílico (C_{5}H_{12}O): C: 52,42; H: 4,41; N: 13,04: Encontrado: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(1-naftil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{24}H_{25}N_{2}O_{4}PS: C: 61,53; H: 5,38; N: 5,98. Encontrado: C: 61,40; H: 5,12; N: 6,11.
(19.38) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(2-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{22}
N_{2}O_{4}PBrS + 0,1 C_{5}H_{5}N: C: 48,73; H: 4,49; N: 5,82. Encontrado: C: 48,63; H: 4,26; N: 5,70.
(19.39) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Encontrado: C: 48,23; H: 4,30; N: 5,77.
(19.40) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Encontrado: C: 48,20; H: 4,63; N: 5,41.
(19.41) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-fluoro-3-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PBrF + 0,1 C_{5}H_{5}N: C: 47,06; H: 4,14; N: 5,62. Encontrado: C: 47,00; H: 3,84; N: 5,48.
(19.42) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-fluoro-3-bromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PBrSF: C: 46,61; H: 4,11; N: 5.44; P: 6,01. Encontrado: C: 46,81; H: 4,23; N: 5,65; P: 5,65.
(19.43) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-trifluorometilfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. calc. para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}PSF_{3} + 0,1 H_{2}O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Encontrado: C: 51,54; H: 4,28; N: 5,46.
(19.44) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-trifluorometilfenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. calc. para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}PSF_{3} +0,1 H_{2}O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Encontrado: C: 51,48; H: 4,62; N: 5,81.
(19.45) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl + 0,5 H_{2}O: C: 52,01; H: 5,02; N: 6,06. Encontrado: C: 52,10; H: 4,92; N: 5,82.
(19.46) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl + 0,25 H_{2}O: C: 52,52; H: 4,96; N: 6,12. Encontrado: C: 52,70; H: 4,79; N: 5,91.
(19.47) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: C:49,29; H: 4,34; N: 5,75. Encontrado: C: 49,47; H: 4,60; N: 5,89.
(19.48) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75; Cl: 14,55. Encontrado: C: 49,26; H: 4,36; N: 5,71; Cl: 14,66.
(19.49) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-(4-metoxibencil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. P. f. 185-188ºC. Anal. calc. para C_{22}H_{27}N_{2}O_{5}PS: C: 57,13; H: 5,88; N: 6,06. Encontrado: C: 56,86; H: 5,71; N: 5,73.
(19.50) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-metanosulfoniloximetil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{16}H_{23}N_{2}O_{7}PS_{2} + 0,2 H_{2}O: C: 42,32; H: 5,19; N: 6,17. Encontrado: C: 42,15; H: 4,94; N: 5,95.
(19.51) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-azidometil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. P. f. 187-189ºC. Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{5}O_{4}PS: C: 45,34; H: 5,07; N: 17,62. Encontrado: C: 45,09; H: 4,82; N: 17,72.
(19.52) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(2-aminometil-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{15}H_{22}N_{3}
O_{4}PS +0,3 H_{2}O + 0,1 HCl: C: 47,36; H: 6,01; N: 11,04. Encontrado: C: 47,55; H: 5,62; N: 10,64.
(19.53) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-tert-butilfenil)l-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. P.f. 141-143ºC. Anal. calc. para C_{24}H_{31}N_{2}O_{4}PS + 1,5 HCl: C: 54,47; H: 6,19; N: 5,29. Encontrado: C: 54,44; H: 5,85; N: 4,92.
(19.54) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-tert-butilfenil)l-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. P.f. 178ºC (descomp.). Anal. calc para C_{24}H_{31}N_{2}O_{4}PS + H_{2}O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69. Encontrado: C: 58,20; H: 6,31; N: 5,29.
(19.55) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-clorofenil)l-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. P.f. 102-104ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl + H_{2}O + 0,2 EtOAc: C: 51,14; H: 5,28; N: 5,73. Encontrado: C: 50,86; H:5,09; N: 5,34.
(19.56) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(2,4-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. P.f. 173-174ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Encontrado: C: 49,55; H: 4,32; N: 5,46.
(19.57) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-difenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. P.f. 105-107ºC. Anal. calc. para C_{26}H_{27}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O + 0,5 HCl: C: 59,85; H: 5,51; N: 5,37. Encontrado: C: 59,83; H: 5,18; N: 5,27.
(19.58) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(4-clorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. P. f. 102-104ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{4}PSCl: C: 53,04; H: 4,90; N: 6,19. Encontrado: C: 52,80; H: 4,70; N: 6,07.
(19.59) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. P.f. 152-154ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSF_{2} + 0,5 H_{2}O + 0,3 EtOAc: C: 51,98; H: 5,02; N: 5,72. Encontrado: C: 51,67; H: 4,77; N: 5,42.
(19.60) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. P.f. 94-95ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSF_{2}: C: 52,86; H: 4,66; N: 6,16. Encontrado: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
(19.61) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. P.f. 113-115ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSBr_{2} + 0,3 EtOAc: C: 42,25; H: 3,91; N: 4,65. Encontrado: C: 42,52; H: 3,91; N: 4,96.
(19.62) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menor. P.f. 209-210ºC. Anal. calc. para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}PSBr_{2}: C: 41,69; H: 3,67; N: 4,86. Encontrado: C: 41,93; H: 3,71; N: 4,74.
(19.66) Diclorhidrato de 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3-piridil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}PS + 2 HCl + 2 H_{2}O: C: 43,19; H: 5,34; N: 7,95. Encontrado: C: 43,10; H: 5,25; N: 7,85.
(19.68) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-oxo-1-fosfa-2,5,8-trioxa-3,4-benzo)ciclooctano-1-il]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{21}N_{2}O_{5}PS +0,75 H_{2}O: C: 52,59; H: 5,23; N: 6,46. Encontrado: C: 52,38; H: 4,85; N: 6,08.
Preferentemente, los ésteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propanodiol se prepararon utilizando las condiciones de la reacción de acoplamiento de la 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) de la siguiente forma:
Se trató una suspensión de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en DMF:piridina (5:1, 10 ml) con DCCD (2 mmol) seguida de 3-(3,5-dicloro)fenil-1,3-propanodiol (1,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 8 h. La evaporación seguida de la cromatografía de columna dio 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfono]furanil}tiazol, isómero mayor. (19.48) como sólido.
Este método también es útil para la preparación de los profármacos de fosfonato (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il) metilo 5-sustituido y (2-tiocarbonil-1,3-dioxolen-4-il) metilo 5-sustituido mediante el acoplamiento de ácidos fosfónicos con 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno y 5-metil-4-hidroximetil-2-tiocarbonil-1,3-dioxoleno (preparados a partir de4,5-dimetil-2-oxo-1,3-dioxoleno tal como se describe en el ejemplo 23). El siguiente compuesto se hizo utilizando este método.
(19.19) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(5-metil-2-tioxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil-fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{22}H_{24}NO_{8}PS_{3}: C: 47,39; H: 4,34; N: 2,51. Encontrado: C: 47,42; H: 4,30; N: 2,52.
Alternativamente, estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con procedimientos publicados (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241) mediante reacción de ácidos fosfónicos con 5-metil-4-bromometil-2-oxo-1,3-dioxoleno en DMF en presencia de hidruro de sodio a 25ºC.
También se preparó 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3-ftalidil-2-etil)fosfono]furanil}tiazol siguiendo los procedimientos descritos anteriormente utilizando 2-(3-ftalidil)etanol, que se preparó a partir de ácido ftalido-3-acético en el Ejemplo 22.
Ejemplo 20 Preparación de diésteres de fosfonato de aciloxialquil y alquiloxicarbonil oxialquil como profármacos
Se trató una solución de 2-metil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en acetonitrilo y N,N,N-diisopropiletilamina (5 mmol) con yoduro de pivaloiloximetilo (4 mmol) a 0ºC durante 24 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-metil-4-[2-(5-dipivaloiloximetilfosfono)furanil]tiazol (20.1). Anal. calc para C_{20}H_{28}NO_{8}PS: C: 50,59; H: 6,03; N: 2,65. Encontrado: C: 50,73; H: 5,96; N: 2,96.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(20.2) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(O-isobutitiloximetil-O-pivaloiloximetil)-fosfono]furanil}tiazol Anal. calc. para C_{23}H_{34}NO_{8}PS: C: 53,58; H: 6,65; N: 2,72. Encontrado: C: 53,81; H: 6,83; N: 2,60.
(20.3) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(dipivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{24}H_{36}NO_{8}PS: C: 54,43; H: 6,85; N: 2,64. Encontrado: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55.
(20.4) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(dipivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{35}N_{2}O_{8}PS: C: 52,07; H: 6,65; N: 5,28. Encontrado: C: 52,45; H: 6,78; N: 5,01.
(20.5) 2-bromo-5-isobutil-4-{2-[5-(dipivaloiloximetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{33}NO_{8}PSBr: C: 47,00; H: 5,75; N: 2,32. Encontrado: C: 47,18; H: 5,46; N: 2,30.
Los ésteres cíclicos de fosfonato de aciloalquilos también pueden prepararse de forma similar, de acuerdo con el procedimiento de Farquhar (Farquhar, D y cols., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 655).
(20.13) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-benzoiloxipropano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol, isómero más polar. MS calc para C_{21}H_{23}N_{2}O_{6}PS + H:463, encontrada 463.
(20.14) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-benzoiloxipropano-1,3-diil)fosfono]furanil}tiazol, isómero menos polar. MS calc. para C_{21}H_{23}N_{2}O_{6}P + H: 463, encontrada 463.
También se prepararon ésteres de fosfonato de alquiloxicarboniloxialquilo de acuerdo con los procedimientos anteriores, con pequeñas modificaciones descritas a continuación:
Se trató una disolución de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en DMF con N,N'-diciclohexil-4-morfolinocarboxamidina (5 mmol) y yoduro de etilpropiloxicarboniloximetilo (5 mmol) que se preparó a partir de cloroformiato de clorometilo de acuerdo con el método publicado (Nishimura y cols. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h, y la evaporación seguida de cromatografía dio 2-metil-5-isobutil-4-{-2-[5-bis(etoxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol (20.6). Anal. calc. para C_{20}H_{28}NO_{10}PS: C: 47,52; H: 5,58; N: 2,77. Encontrado C: 47,52; H: 5,67; N: 2,80.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(20.7) 2-metil-5-isobutil-4-{-2-[5-bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{22}H_{32}
NO_{10}PS: C: 49,53; H: 6,05; N: 2,63. Encontrado C: 49,58; H: 6,14; N: 2,75.
(20.8) 2-amino-5-isobutil-4-{-2-[5-bis(fenoxicarboniloximetil)fosfono]-furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{27}H_{27}N_{2}
O_{10}PS: C: 53,82; H: 4,52; N: 4,65. Encontrado C: 54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) 2-amino-5-isobutil-4-{-2-[5-bis(etoxicarboniloximetil)fosfono]-furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{27}N_{2}O_{10}
PS: C: 45,06; H: 5,37; N: 5,53. Encontrado C: 45,11; H: 5,30; N: 5,43.
(20.10) 2-metil-5-isobutil-4-{-2-[5-bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfono]-furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{22}H_{32}NO_{8}PS_{3} + 0,2 EtOAc: C: 46,95; H: 5,81; N: 2,40. Encontrado C: 47,06; H: 5,86; N: 2,73.
(20.11) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfono]-furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{31}N_{2}O_{10}PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24. Encontrado C: 47,33; H: 5,66; N:5,57.
(20.12) 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(benzoiloximetil)fosfono]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{28}H_{28}NO_{8}PS + 0,2 CH_{2}Cl_{2} C: 59,31; H: 5,40; N: 2,64. Encontrado C: 59,25; H: 5,27; N: 2,44.
(20.15) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(1-(1-etoxicarboniloxi)etil)fosfono]furanil}tiazol. P.f. 76-78ºC. Anal. calc. para C_{21}H_{31}N_{2}O_{10}PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,42. Encontrado; C: 48,06; H: 5,80; N: 5,16.
También se sintetizó 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(3-(5,6,7-trimetoxi)ftalidil)-fosfono]furanil}tiazol siguiendo este procedimiento utilizando 3-bromo-5,6,7-trimetoxiftalida como el reactivo alquilante.
Ejemplo 21 Preparación de 3-(2-piridil)propano-1,3-diol
Etapa A (J. Org. Chem., 1957, 22, 589)
Se trató una disolución de 3-(2-piridil)propanol en ácido acético con peróxido de hidrógeno al 30% a 80ºC durante 16 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en anhídrido acético y se calentó a 110ºC durante 12 h. La evaporación y la cromatografía dieron diacetato de 3-(2-piridil)-1,3-propanodiol.
Etapa B
Se trató una disolución de diacetato de 3-(2-piridil)-1,3-propanodiol (1 mmol) en metanol-agua (3:1) con carbonato potásico (5 mmol) a 25ºC durante 3 h. La evaporación y la cromatografía dieron 3-(2-piridil)-1,3-propanodiol en forma de sólido.
Ejemplo 22 Preparación de 3-(2-hidroxietil)ftalida
Se trató una disolución de ácido ftalida-3-acético (1 mmol) en THF con dimetilsulfuro de borano (1,5 mmol) a 0ºC durante 1 h. y a 25º durante 24 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-(3-ftalidil)etanol en forma de aceite amarillo claro. Rf = 0,25, EtOAc 50% - hexano.
Ejemplo 23 Preparación de 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno
Se calentó a reflujo una disolución de 4,5-dimetil-2-oxo-1,3-dioxoleno (1 mmol) y dióxido de selenio (2,5 mmol) en dioxano durante 1 h. La evaporación, la extracción y la cromatografía dieron 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno en forma de aceite amarillo. TLC: Rf = 0,5, MeOH 5% - diclorometano.
Se trató una disolución de 5-metil-4-hidroximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno (1 mmol) en DMF con tert-butildimetilsilano (1,2 mmol) e imidiazol (2,2 mmol) a 25ºC durante 24 h. La extracción y la cromatografía dieron 5-metil-4-tert-butildimetilsililoximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno.
Se calentó una disolución de 5-metil-4-tert-butildimetilsililoximetil-2-oxo-1,3-dioxoleno (1 mmol) y reactivo de Lawesson (1,2 mmol) en tolueno a 120ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 5-metil-4-tert-butildimetilsililoximetil-2-tio-1,3-dioxoleno.
Se agitó una disolución de 5-metil-4-tert-butildimetilsililoximetil-2-tio-1,3-dioxoleno en cloruro de hidrógeno metanólico a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 5-metil-4-hidroximetil-2-tio-1,3-dioxoleno.
Ejemplo 24 Preparación de diéster de hidroxietildisuluriletilfosfonato
Se calentó a reflujo una suspensión de 2-metil-5-isobutil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó hasta la desecación y el residuo amarillo resultante se trató con una disolución de disulfuro de 2-hidroxietilo (4 mmol), piridina (2,4 mmol) en cloruro de metileno. Después de agitarla a 25ºC durante 4 h, la mezcla de reacción se sometió a extracción y cromatografía para dar dos compuestos: 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-bis(6'-hidroxi-3',4'-disulfuro)hexilfosfono]furanil}tiazol y 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(3',4'-disulfuro)difosfononoacíclico}-furanil}tiazol.
Ejemplo 25 Preparación de 3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 5-(2-isobutil-3-N,N-dimetilamino)acriloil-2-furanofosfonato de dietilo (1 mmol, preparado de acuerdo con la Etapa A del Ejemplo 17) en etanol con hidracina (1,2 mmol) a 80ºC durante 12 h. La evaporación y la cromatografía dieron 4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol.
Etapa B
Se sometió el 4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 4-isobutil-3-[2-(5-fosfono)-furanil]pirazol (25.1). P.f. 210-215ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{15}N_{2}O_{4}P: C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37. Encontrado C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Etapa C
Se sometió el 4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol a la Etapa A del Ejemplo 11 para dar 1-metil-4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol.
Etapa D
Se sometió el 4-metil-4-isobutil-3-[2-(5-dietilfosfono)furanil]pirazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 1-metil-4-isobutil-3-[2-(5-fosfono)furanil]pirazol (25.2). Anal. calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{4}P + 0,85 HBr +0,75 H_{2}O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Encontrado C: 39,59; H: 5,30; N: 7,47.
Ejemplo 26 Preparación de 3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 5-dietilfosfono-2-furaldehído (1 mmol) en etanol con hidroxilamina (1,1 mmol) y acetato sódico (2,2 mmol) a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron oxima de 5-dietilfosfono-2-furaldehido.
Etapa B
Se trató una disolución de oxima de 5-dietilfosfono-2-furaldehido (1 mmol) en DMF con N-clorosuccinimida (1,1 mmol) a 25ºC durante 12 h. La extracción dio 5-dietilfosfono-2-clorooximidofurano.
Etapa C
Se trató una disolución de 5-dietilfosfono-2-clorooximidofurano (1 mmol) y propiolato de etilo (5 mmol) en éter de dietilo con trietilamina (2 mmol) a 25ºC durante 12 h. La extracción y la cromatografía dieron 5-etoxicarbonil-3-{2-(5-dietilfosfono)furanil]isoxazol.
Etapa D
Se sometió el 5-etoxicarbonil-3-{2-(5-dietilfosfono)furanil]isoxazol a la Etapa A del Ejemplo 9 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 5-carbamoil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol (26.1). P.f. 221-225ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{6}P + 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39. Encontrado C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento:
(26.2) 5-etoxicarbonil-4-metil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. P.f. 150-152ºC. Anal. calc. para C_{11}H_{12}NO_{7}P + 0,25 H_{2}O + 0,15 HBr: C: 41,57; H: 4,01; N: 4,41. Encontrado C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.
(26.3) 4,5-bis(etoxicarbonil)-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. Anal. calc. para C_{13}H_{14}NO_{9}P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90. Encontrado C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.
(26.4) 5-amino-3-etoxicarbonil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. P.f. 190ºC (descomp.). Anal. calc para C_{10}H_{11}
N_{2}O_{7}PS + 0,25 HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69. Encontrado C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(26.5) 4,5-bis(carbamoil)-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. P.f. > 220ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{8}N_{3}O_{7}P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95. Encontrado C: 35,67; H: 2,55; N: 13,62.
(26.6) 4-etoxicarbonil-5-trifluorometil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{9}F_{3}NO_{7}P + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Encontrado C: 35,25; H: 2,34; N: 3,98.
(26.7) 5-amino-4-(2-furil)-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. P.f. > 220ºC Anal calc para C_{12}H_{9}N_{2}O_{7}P+ 0,1 AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41. Encontrado C: 45,10; H: 2,58; N: 8,73.
(26.8) 4-amino-5-ciano-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. Anal. calc. para C_{8}H_{6}N_{3}O_{5}P + 0,1 H_{2}O + 0,2 HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39. Encontrado C: 35,34; H: 2,50; N: 15,08.
(26.9) 4-ciano-5-fenil-3-[2-(5-fosfono)furanil]isoxazol. Anal. calc. para C_{14}H_{9}N_{2}O_{5}P + 0,15 HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53. Encontrado C: 51.24; H: 3,09; N: 8,33.
Ejemplo 27 Preparación de 2-[2-(5-fosfono)furanil]tiazoles
Etapa A
Se sometió 5-tributilestanil-2-furanofosfato de dietilo (14) y 2-bromo-4-etoxicarboniltiazol a la Etapa A del Ejemplo 6 para dar 4-etoxicarbonil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol.
Etapa B
Se sometió 4-etoxicarbonil-2-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tiazol a la Etapa A del Ejemplo 9 seguida de la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 4-carbamoil-2-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (27.1) P.f. 239-240ºC. Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{5}PS + 0,2 H_{2}O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Encontrado C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84.
Ejemplo 28 Preparación de 4-(3,3-difluoro-3-fosfono-1-propil)tiazoles
Etapa A
Se trató una disolución de 3-(tert-butil-difenilsililoxi)-1-propanol (1 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) con filtros moleculares en polvo (4A, 0,5 equiv. peso/peso) y clorocromato de piridinio (1,5 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con éter de dietilo (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. La filtración la evaporación y la cromatografía dieron 3-(tert-butildifenilsililoxi)-1-propanal en forma de aceite claro.
Etapa B
Se trató una disolución de LDA (1,06 mmol) en THF con una disolución de difluorometilfosfonato de dietilo (1 mmol) a -78ºC durante 45 min. Entonces se trató la reacción con una disolución en THF de 3-(tert-butildifenilsililoxi)-1-propanal (1,07 mmol) y la disolución resultante se agitó a -78ºC durante otras 4 h. La reacción se inactivó con clorotioformiato de fenilo (2,14 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a extracción y cromatografía para dar 4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-fenoxitiocarboniloxi-2,2-difluorobutilfosfonato de dietilo en forma de aceite claro.
Etapa C
Se trató una disolución de 4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-fenoxitiocarboniloxi-2,2-difluorobutilfosfonato de dietilo (1 mmol) en tolueno (1 ml) con hidruro de tri-n-butil estaño (1,5 mmol) y AIBN (0,1 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La evaporación y la cromatografía dieron 4-(tert-butildifenilsiloxi)-2,2-difluorobutilfosfonato de dietilo en forma de aceite claro.
Etapa D
Se trató una disolución de 4-(tert-butildifenilsililoxi)-2,2-difluorobutilfosfonato de dietilo (1 mmol) en metanol (1 ml) con ácido hidroclorhídrico (4 N, 4 mmol) a 0ºC, y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación y la cromatografía dieron 4-hidroxi-2,2-difluorobutilfosfonato de dietilo en forma de aceite claro.
Etapa E
Se trató una disolución del 4-hidroxi-2,2-difluorobutilfosfonato de dietilo (1 mmol) dado en acetona (10 ml) con reactivo de Jones (10 mmol) a 0ºC durante 30 min. La reacción se inactivó con 2-propanol (10 ml), y la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita. La evaporación del filtrado seguida de la extracción dio 3-carboxil-2,3-difluoropropilfosfonato de dietilo en forma de aceite.
Etapa F
Se calentó a reflujo una disolución de 3-carboxil-2,3-difluoropropilfosfonato de dietilo (1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) se calentó durante 2 h. La reacción se evaporó hasta la desecación, y el residuo se disolvió en éter de dietilo (1 ml), se trató con una disolución en éter de diazometano (10 mmol) a 0ºC durante 30 min. A la reacción se añadió una disolución de HBr en ácido acético (al 30%, 1 ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se disolvió en THF-EtOH (1:1, 5 ml) y se trató con tiourea (1 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 75ºC durante 1 h. La evaporación seguida de extracción y cromatografía dieron 2-amino-4-[1-(3-dietilfosfono-3,3-difluoro)propil]tiazol en forma de sólido, que se sometió a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-amino-4[1-(3-fosfono-3,3-difluoro)propil]tiazol (28.1) en forma de sólido. Anal. calc. para C_{6}H_{9}N_{2}O_{3}PSF_{2} + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Encontrado C: 21,24; H: 3,25;
N: 8,21.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar: 2-amino-5-metiltio-4-[1-(3-fosfono-3,3-difluoro)propil]tiazol (28.2). MS m/e 305 (M+H).
Ejemplo 29 Preparación de 2-metiltio-5-fosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol y 2-fosfonometiltiopiridina
Etapa A
Se trató una disolución de 2-metiltio-1,3,4-tiadiazol-5-tiol (1 mmol) en THF (5 ml) con hidruro de sodio (60%, 1,1 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces se enfrió la reacción a 0ºC y se trató con trifluorometanosulfonato de dietilfosfonometilo (1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reacción se inactivó con cloruro amónico saturado. La extracción y la cromatografía dieron 2-metiltio-5-dietilfosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol en forma de aceite.
Etapa B
Se sometió el 2-metiltio-5-dietilfosfonometiltio.1,3,4-tiadiazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-metiltio-5-fosfonometiltio-1,3,4-tiadiazol (29.1) en forma de sólido amarillo. Anal. calc. para C_{4}H_{7}N_{2}O_{3}PS_{3} + 0,2 HBr C: 17,50; H: 2,64; N: 10,21. Encontrado C: 17,64; H: 2,56; N: 10,00.
Alternativamente, los heteroaromáticos fosfonometiltio sustituidos se hacen utilizando el siguiente método, como se ejemplifica mediante la síntesis de la 2-fosfonometiltiopiridina:
Etapa C
Se trató una disolución de disulfuro de 2,2'-dipiridilo (1 mmol) en THF con tr-n-butilfosfina (1 mmol) e hidroximetilfosfonato de dietilo a 0ºC. La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-dietilfosfonometiltiopiridina en forma de aceite amarillo.
Etapa D
Se sometió la 2-dietilfosfonometiltiopiridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 2-fosfonometiltiopiridina (29.2) en forma de sólido amarillo. Anal. calc. para C_{6}H_{8}NO_{3}PS + 0,62 HBr: C: 28,22; H: 3,40; N: 5,49. Encontrado C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
Ejemplo 30 Preparación de 2-[2-(2-fosfono)etinil]piridina
Etapa A
Se trató una disolución de 2-etinilpiridina (1 mmol) en THF (5 ml) con LDA (1,2 mmol) a 0ºC durante 40 min. Se añadió clorofosfato de dietilo (1,2 mmol) a la reacción y la disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con cloruro amónico seguido de extracción y cromatografía para dar 2-[(2-dietilfosfono)etinil]piridina en forma de aceite amarillo.
Etapa B
Se sometió 2-[2-dietilfosfono)etinil]piridina a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar la 2-[1-(2-fosfono)etinil]piridina (30.1) en forma de sólido marrón. P.f. 160ºC (descomp). MS m/e 184 (M+H).
Ejemplo 31 A. Preparación de diversas fosforamidas como profármacos
Etapa A
Se enfrió una disolución de diclorurato de 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (generado como en el Ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC y se trató con una disolución de alcohol bencílico (0,9 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y piridina (0,3 ml). La reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se añadió una disolución de amoníaco (en exceso) en THF: Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanil]tiazol (31.1) en forma de una goma dura amarilla y 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol (31.2) en forma de goma dura amarilla.
(31.1) 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanil]tiazol: MS m/e 299 (M-H).
(31.2) 2-metil-5-isopropil-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol: MS m/e 298 (M-H).
Alternativamente, se usó un método distinto para preparar otras fosoforamidas, como se ejemplifica en el siguiente procedimiento:
Etapa B
Se enfrió una suspensión de diclorurato de 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosfono)furanil]tiazol (generado como en el Ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC y se hizo burbujear amoniaco (en exceso) a través de la reacción durante 10 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó la reacción hasta la desecación y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 2-amino-5-metiltio-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol (31.3) en forma de espuma. Anal. calc. para C_{8}H_{11}N_{4}O_{2}PS_{2} + 1,5 HCl + 0,2 EtOH: C: 28,48; H: 3,90; N: 15,82. Encontrado C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos o, en algunos casos, modificaciones menores de estos procedimientos:
(31.4) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanil]tiazol. P.f. 77-81ºC. Anal. Calc. para C_{11}H_{16}N_{3}O_{3}PS + H_{2}O + 0,8 Et_{3}N: C: 47,41; H: 7,55; N: 13,30. Encontrado C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fosforodiamido)furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{11}H_{17}N_{4}O_{2}PS + 0,5 H_{2}O + 0,75 HCl: C: 39,24; H: 5,61; N: 16,64. Encontrado C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.
(31.28) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-diisobutil)fosforodiamido]furanil}tiazol. P.f. 182-183ºC. Anal. calc. para C_{19}H_{33}N_{4}O_{2}PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Encontrado C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.
(31.29) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-bis)etoxicarbonil)-1-propil)fosforo]diamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{29}H_{45}N_{4}O_{10}PS: C: 51,78: H: 6,74; N: 8.33. Encontrado C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(31.30) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-(1-benciloxicarbonil)-1-etil)fosforodiamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{31}H_{37}N_{4}O_{6}PS: C:59,60; H: 5,97; N: 8.97. Encontrado; C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(31.31) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(5-metoxicarbonil)-1-azirdimil)fosforamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}PS + 0,3 CH_{2}Cl_{2}: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Encontrado C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(31.39) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-etoxicarbonil)propil)fosforodiamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{37}N_{4}O_{6}PS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50. Encontrado C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.
Los derivados de monofenil-monofosfonamida de los compuestos de la fórmula I también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos:
Etapa C
Se trató una disolución de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-difenilfosfono)furanil]tiazol (preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 19) (1 mmol) en acetonitrilo (9 ml) y agua (4 ml) con hidróxido de litio (1 N, 1,5 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La disolución de reacción se evaporó hasta la desecación, y el residuo se disolvió en agua (10 ml), se enfrió hasta 0ºC y el pH de la disolución se ajustó a 4 mediante la adición de HCl 6 N. El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración para dar 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fenilfosfono)furanil]tiazol (19.64).
Etapa D
Se calentó una suspensión de 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-fenilfosfono)furanil]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) a reflujo durante 2 h. La disolución de reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (2 ml) y la disolución resultante se añadió a una disolución de clorhidrato de éster metílico de L-alalnina (1,2 mmol) en piridina (0,8 ml) y diclorometano (3 ml) a 0ºC. La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-metoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol (31.6) en forma de aceite. Anal. calc. para C_{21}H_{26}N_{3}O_{5}PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Encontrado C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente:
(31.7) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenilfosfonamido)]furanil}tiazol. P.f. 205ºC (descomp). Anal. calc. para C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}PS + 0,3 H_{2}O + 0,3 HCl: C: 51,86; H: 5,35; N: 10,67. Encontrado C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.
(31.8) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-etoxicarbonilmetil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{26}N_{3}O_{5}PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Encontrado C: 54,78; H: 5,83; N: 8,67.
(31.9) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-isobutil)fosfonamido]furanil}tiazol. P.f. 151-152ºC. Anal. calc. para C_{21}H_{28}N_{3}O_{3}PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Encontrado C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.
(31.18) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-etoxicarbonil-2-metil)propil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{28}H_{32}N_{3}O_{5}PS: C:60,75; H: 5,83; N: 7,59. Encontrado C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.
(31.19) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-etoxicarbonilmetil-2-fenil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{30}N_{3}O_{5}PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Encontrado C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1,3-bis(etoxicarbonil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{26}H_{34}N_{3}O_{7}PS + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: C: 54,20; H: 5,97; N: 7,24. Encontrado; C: 54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(3-clorofenil)-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)propil)fosfonamido)]furanil}
tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{5}PSCl: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44. Encontrado C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.
(31.22) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(4-clorofenil)-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{5}PSCl + 1 HCl + 0,2 H_{2}O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81. Encontrado C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36.
(31.23) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-bis(etoxicarbonil)metil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{24}H_{30}N_{3}O_{7}PS: C:53,83; H: 5,65; N: 7,85. Encontrado C: 53,54; H: 5,63; N: 7,77
(31.24) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-morfolinil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{26}
N_{3}O_{4}PS: C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Encontrado C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.
(31.25) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(1-(1-benciloxicarbonil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{27}H_{30}N_{3}O_{5}PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79. Encontrado C: 59,80; H: 5,23; N: 7,53.
(31.32) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-benciloxicarbonilmetil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{26}H_{28}N_{3}O_{5}PS: C: 59,42; H: 5,37; N: 8,00. Encontrado C: 59,60; H: 5,05; N: 7,91.
(31.36) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(4-metoxifenil)-N-(1-(1-metoxicarbonil)etil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{22}H_{28}N_{3}O_{6}PS + 0,1 CHCl_{3} + 0,1 MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52. Encontrado C: 52,77; H: 5,23: N: 8,87.
(31.37) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-2-metoxicarbonil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{22}H_{28}N_{3}O_{5}PS + 0,6 H_{2}O: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60. Encontrado C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.
(31.38) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-fenil-N-(2-(1-etoxicarbonil)propil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{30}N_{3}O_{5}PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Encontrado C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.
La reacción de un diclorofosfonato con un 1-amino-3-propanol en presencia de una base adecuada (p. ej. piridina, trietilamina) también puede usarse para preparar fosforamidatos cíclicos como profármacos de fosfonatos. Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera:
(31.10) Isómero menor de 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol, Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{2}O_{3}PS +0,25 H_{2}O + 0,1 HCl: C: 59,40; H: 6,08; N: 6,60. Encontrado C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.
(31.11) Isómero mayor de 2-metil-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{2}O_{3}PS +0,25 H_{2}O: C: 59,91; H: 6,11; N: 6,65. Encontrado C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.
(31.12) Isómero mayor de 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{24}N_{3}O_{3}PS +0,25 H_{2}O + 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Encontrado C: 55,03; H: 5,42; N: 9,37.
(31.13) Isómero menor de 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{24}N_{3}O_{3}PS +0,15 CH_{2}Cl_{2}: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77. Encontrado C: 56,36; H: 5,46; N: 9,59.
(31.14) Isómero menos polar de 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{3}PS + 0,4 HCl: C: 48,38; H: 4,39; N: 9,96. Encontrado C: 48,47; H: 4,21; N:9,96.
(31.15) Isómero más polar de 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{3}PS_{2}: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Encontrado C: 49,84; H: 4,19; N: 10,13.
(31.16) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(N-metil-1-fenil-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{18}H_{20}N_{3}O_{3}PS_{2} + 0,25 ClH: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Encontrado C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
(31.17) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(1-fenil-1,3-propil)-N-acetilfosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{22}H_{26}N_{3}O_{4}PS + 1,25 H_{2}O: C: 54,82; H: 5,96; N: 8,72. Encontrado C: 55,09; H: 5,99; N: 8,39.
(31.26) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-oxo-1-fosfa-2-oxa-2-aza-3,4-benocicloheptano-1-il)]furanil}tiazol, isómero mayor. P.f. 233-78ºC. Anal. calc. para C_{21}H_{24}N_{30}O_{5}PS + 0,2 CHCl_{3}: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66. Encontrado; C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.
(31.27) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(1-oxo-1-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benocicloheptano-1-il)]furanil}tiazol, isómero menor. MS calc. para C_{21}H_{24}N_{3}O_{5}P + H: 462, encontrado 462.
(31.34) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(3-(3,5-diclorofenil)-1,3-propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{3}O_{3}PSCl_{2}: C: 49,39; H: 4,56; N: 8,64. Encontrado C: 49,04; H: 4,51; N: 8,37.
(31.35) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(4,5-benzo-1-oxo-1-fosfa-2-oxa-6-aza)ciclohexano-1-il]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{18}H_{20}N_{3}O_{3}PS + 0,7 H_{2}O: C:53,78; H: 5,37; N: 10,45. Encontrado; C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.
Ejemplo 32 Preparación de 5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol
Etapa A
A una mezcla de tetrazol (1 mmol) y K_{2}CO_{3} pulverizado (1,5 mmol) en 1 ml de DMF enfriado a 0ºC se añadió éter bencílico de clorometilo (1,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0ºC y después durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y éter. La extracción y la cromatografía dieron 2-benciloximetiltetrazol en forma de aceite incoloro.
Etapa B
A una disolución de 2-benciloximetiltetrazol (1 mmol) y TMEDA (2 mmol) en 3 ml de éter dietílico a -78ºC se añadió n-BuLi en hexanos (1 mmol). Éste se dejó agitar durante 5 min a -78ºC y después se añadió a una disolución previamente enfriada de (n-Bu)_{3}SnCl (1 mmol) en 2 ml de éter dietílico. Después de agitarlo a -78ºC durante 30 min se diluyó con agua y éter dietílico. La extracción y la cromatografía dieron 2-benciloximetil-5-(tributilestanil)tetrazol en forma de aceite incoloro.
Etapa C
Se refluyó una mezcla de 5-yodo-2-dietilfosfonofurano (1 mmol), 2-benciloximetil-5-(tributilestanil)tetrazol (1,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (0,03 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,07 mmol) en 3 ml de tolueno, a 110ºC durante 20 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-benciloximetil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol en forma de aceite.
Etapa D
Se calentó una mezcla de 2-benciloximetil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol (1 mmol) y HCl 6 M (1 ml) en 10 ml de etanol a 70ºC durante 20 h y después el disolvente se concentró por evaporación, se hizo básico con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se hizo ácida y se extrajo con EtOAc. Este extracto de EtOAc se evaporó para dar 5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol en forma de sólido, el cual se sometió a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol (32.1) en forma de sólido: P.f 186-188ºC. Anal. calc. para C_{5}H_{5}N_{4}O_{4}P + 1,5 H_{2}O: C:24,70; H:3,32; N:23,05 Encontrado C:24,57; H:2,57; N: 23,05.
Etapa E
Etapa 1
Se agitó una mezcla de 5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol (1 mmol) 1-yodo-2-metilpropano (2 mmol) y K_{2}CO_{3}pulverizado (2 mmol) en 5 mL de DMF a 80ºC durante 48 h y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y agua, y las fases se separaron. La fase de CH_{2}Cl_{2} se evaporó y se combinó con el producto de la siguiente reacción para cromatografía.
Etapa 2
La fase acuosa de la Etapa 1 se hizo ácida y se extrajo con EtOAc. Este extracto se evaporó y el residuo se calentó a 80ºC en 2 ml de SOCl_{2} durante 3 h, y entonces el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,3 ml de NEt_{3}, y se añadieron 0,5 ml de EtOH. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y agua. Este extracto orgánico se combinó con el que se guardaba de la Etapa 1 y la cromatografía dio 1-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol y 2-isobutil-5-[2-(dietilfosfono)furanil]tetrazol, cada uno en forma de aceite.
Etapa 3
Se sometió el 1-isobutil-5-[2-(5-dietilfosofono)furanil]pirazol a la Etapa C del Ejemplo 3 para dar 1-isobutil-5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol en forma de sólido: P.f. 200-202ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{13}N_{4}O_{4}P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58. Encontrado C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
Fase F
Se agitó una mezcla de 2-isobutil-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]tetrazol (1 mmol) y TMSBr (10 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH_{3}CH:agua en 10:1, el disolvente se evaporó y el residuo se precipitó a partir de acetona mediante adición de diciclohexilamina (2 mmol) para dar sal de N,N-diciclohexil amonio de 2-isobutil-5-[2-(5-fosfono)furanil]tetrazol.
\newpage
(32.3) en forma de sólido. P.f. 226-228ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{13}N_{4}O_{4}P + Cl_{2}H_{23}N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15.44. Encontrado C: 55,55; H: 8,03; N: 15.07.
Ejemplo 33 Síntesis de alto rendimiento específico de diversos compuestos heteroaromáticos 2-(5-fosfono)furanil sustituidos
Etapa A
Diversos compuestos heteroaromáticos 2-(5-dietilfosfono)furanil sustituidos se prepararon de forma similar a la Etapa B del ejemplo 15, y algunos de estos compuestos se utilizaron para la síntesis de alto rendimiento específico de los compuestos enumerados en la Tabla 33.2.
Etapa B
Se agitó una mezcla de 2-cloro-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (0,01 mmol) y TMSBr (0,1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 16 h, y después se evaporó y diluyó con 0,5 ml de CH_{3}CN:agua a una proporción de 9:1. La evaporación dio 2-cloro-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina.
Etapa C
Se dejó reposar una mezcla de 2-cloro-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (0,01 mmol) y una disolución de propóxido sódico en propanol recientemente preparada (0,25 M, 0,4 ml) a 85ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a la Etapa B del Ejemplo 33 para dar 2-propiloxi-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina.
Etapa D
Se calentó una mezcla de 2-cloro-6-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piridina (0,1 mmol) y 1-metilpiperacina (0,2 ml) en etilén-glicol (0,2 ml) a 145ºC durante 24 h. La mezcla se diluyó a continuación con 0,5 ml de CH_{3}CN y 0,1 ml de agua y después se añadieron 150 mg de resina de formiato Dowex 1 2-100. Después de agitar esta mezcla durante 30 min., se filtró y se lavó la resina con DMF (2 10 min), CH_{3}CN (2-10 min) y después CH_{3}CN:agua 9:1 (1 10 min). Finalmente, la resina se agitó con TFA:agua 9:1 durante 30 min, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido se sometió a la Etapa B del ejemplo para dar 2-[1-(4-metil)piperazinil]-6-[2-(5-fosfono)furanil]piridina.
Etapa E
Se calentó una mezcla de 3-cloro-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piracina (0,01 mmol), 5-tributilestaniltiofeno (0,04 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,001 mmol) y CuI (0,002 mmol) en dioxano (0,5 ml) a 85ºC durante 16 h y después se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo resultante y TMSBr (0,1 ml) y 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 16 h y después se evaporó y se diluyó con 0,5 ml de CH_{3}CN:agua 9:1. A esta disolución se añadieron 150 mg de resina de formiato Dowex 1 2-100 y después de agitar durante 30 min., se filtró y se lavó la resina con DMF (2 10 min), CH_{3}CN (2 10 min) y después con CH_{3}CN:agua 9:1 (1-10 min). Finalmente, se agitó la resina con TFA:agua 9:1 durante 30 mins, se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3-(2-tienilo)-5-[2-(5-fosfono)furanil]piracina.
Etapa F
Se calentó una mezcla de 3-cloro-5-[2-(5-dietilfosfono)furanil]piracina (0,01 mmol), 1-hexina (0,04 mmol), diisopropiletilamina (0,1 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,001 mmol) y CuI (0,002 mmol) en dioxano (0,5 ml) a 85ºC durante 16 h y después se evaporó el disolvente. El residuo resultante se sometió a la Etapa B para dar 3-(1-hexin-1-il)-5-[2-(5-fosfono)furanil]piracina.
Preparación de la resina de carboximetilfosfonato
Etapa G
Se refluyó una disolución de trimetilfosfonoacetato (30,9 mM), 2-(trimetilsilil)etanol (10,4 mmol) y DMAP (3,1 mmol) en tolueno (25 ml) durante 48 h en N_{2}. Después de enfriarse, la disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1N seguido de agua. La disolución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío para dar un aceite. El residuo se trató con LiI (10,4 mmol) en 2-butanona (30 ml) y se refluyó toda la noche en N_{2}. La disolución se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para obtener monometilfosfonato de carboxi protegido por SEM en forma de aceite incoloro.
Etapa H
Se preparó hidroximetilpoliestireno (2,35 mmol) para el acoplamiento mediante combinación con THF anhidro (40 ml), agitándolo suavemente durante 20 miny retirando después el exceso de disolvente mediante una cánula. Este procedimiento se repitió 3 veces. La resina hinchada se suspendió entonces en THF (40 ml) y DIPEA (21,2 mmol). A esta mezcla se añadió, mediante una cánula, una disolución del monometilfosfonato de carboxi protegido por SEM (preparado en la Etapa G) (7,1 mmol), DIAD (7,1 mmol) y tris(4-clorofenil)fosfina (7,1 mmol) en THF (15 ml), que se había agitado durante 15 min previamente a la adición. Después de agitar la mezcla toda la noche bajo un manto de N_{2}, se filtró la resina, se lavó con THF (3 x 40 ml), DMF (3 x 40 ml) y otra vez THF (3 x 40 ml) antes de secarlo al vacío para obtener 3,8 g de la resina de fosfonato acoplada.
Etapa I
Se añadió TBAF 1 M en una disolución de THF (12 ml) a la resina de fosfonato acoplada (2,41 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó toda la noche antes de filtrarse y de aclarar la resina con THF (3 x 40 ml) para obtener la resina de carboximetilfosfonato deseada en forma de sal de tetrabutilamonio.
Acoplamiento de la resina de carboximetilfosfonato a una amina heteroaromática
Etapa J
En un pocillo de 2 ml, se combinaron una amina heteroaromática (0,14 mmol), resina (0,014 mmol), PyBOP (0,14 mmol) y TEA (0,36 mmol) en DMF (1,45 ml) y se agitaron durante 48 h a temperatura ambiente. Entonces se filtró la resina tratada, se lavó con DMF (3x) y CH_{2}Cl_{2} (3x). La resina aislada se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (900 l), combinado con TMSBr (100 l) y se mezcló durante 6 h. La mezcla se filtró, la resina de lavó con CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 l) y el filtrado se concentró al vacío. Al residuo aislado se añadió una disolución de CH_{3}CN/H_{2}O (9:1, 300 l). Después de agitar durante 30 min, los disolventes se retiraron para dar los análogos heteroaromáticos [{N-(fosfono)acetil]amino sustituidos deseados. Los compuestos 33.97-33.119 y 33.146-33.164 se sintetizaron de acuerdo con estos procedimientos y están enumerados en la Tabla 33.1 y en la Tabla 33.2.
Preparación de la resina de aminometilfosfonato
Etapa K
A una disolución de ftalimidometilfosfonato de dimetilo (37 mmol) en 2-butanona (150 ml) se añadió LiI (38,9 mmol). Después de refluirla toda la noche en N_{2}, la disolución se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para obtener ftalimidometilfosfonato de monometilo en forma de sólido blanco.
Etapa L
Tal como se describe anteriormente en la Etapa H, el ftalimidometilfosfonato de monometilo se acopló a hidroximetilpoliestireno para dar el éster de ftalimidometilfosfonato de monometilo acoplado a la resina.
Etapa M
Al éster de ftalimidometilfosfonato de monometilo acoplado a la resina (6,8 mmol) en DMF (7 ml) se añadió hidracina anhidra (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la resina se filtró, se lavó con DMF (3 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y después se secó al vacío para obtener 832 mg del éster de aminometilfosfonato de monometilo acoplado a la resina.
Acoplamiento de diversos ácidos carboxílicos heteroaromáticos al éster de aminometilfosfonato de monometilo acoplado a la resina
Etapa N
En un pocillo de 2 ml, se combinaron un ácido carboxílicoheteroaromático (0,2 mmol), resina (0,02 mmol), EDC (0,2 mmol) y HOBT (0,2 mmol) en DMF (0,5 ml) y se agitaron durante 24 h a temperatura ambiente. Entonces se filtró la resina tratada, se lavó con DMF (3x) y CH_{2}Cl_{2} (3x). La resina aislada se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (500 l), combinado con TMSBr (50 l) y se mezcló durante 6 h. La mezcla se filtró, la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 l) y el filtrado se concentró en condiciones de vacío. Al residuo aislado se le añadió una disolución de CH_{3}CN/H_{2}O (9:1, 300 l). Después de agitar durante 30 min, los disolventes se evaporaron para dar los análogos heteroaromáticos (N-fosfonometil)carbomoilo sustituidos deseados. Los compuestos 33.120-33.145 se sintetizaron de acuerdo con estos procedimientos y se enumeran en la Tabla 33.2.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con algunos o todos los procedimientos descritos anteriormente. Estos compuestos se caracterizaron mediante HPLC (tal como se describe a continuación) y espectroscopia de masas (APCI de ión negativo), y estos datos de caracterización se enumeran en la Tabla 33.1 y la Tabla 33.2.
La HPLC se llevó a cabo utilizando una columna YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm ID, S-5 \mum, 120 A con el detector de UV ajustado a 280 nm.
Programa de elución de la HPLC: índice de flujo 1,5 ml/min
\newpage
Tiempo (min) % de acetonitrilo (A) % Tampónª (T)
0 10 90
7,5 90 10
12,4 90 10
12,5 10 90
15 10 90
\hskip1cm ªTampón = 95:5:0,1 agua:metanol:ácido acético 
\vskip1.000000\baselineskip
149
150
TABLA 33.2
151
152
153
154
155 
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Sección 2
Síntesis de los compuestos de fórmula X Ejemplo 34 Preparación de 2-amino-4-fosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol
Etapa A
Se enfrió una disolución de AlCl_{3} (5 mmol) en EtSH (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con 2-amino-4-metoxibenzotiazol (1 mmol). La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2 h. La evaporación y la extracción dieron 2-amino-4-hidroxibenzotiazol en forma de sólido blanco.
Etapa B
Se agitó una mezcla de 2-amino-4-hidroxibenzotiazol (1 mmol) y NaH (1,3 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC durante 10 min, y después se trató con trifluorometilsulfonato de dietilfosfonometilo (1,2 mmol). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 8 h, la reacción se sometió a extracción y cromatografía para dar 2-amino-4-dietilfosfonometiloxibenzotiazol en forma de aceite.
Etapa C
Se enfrió una disolución de 2-amino-4-(dietilfosfonometiloxi)benzotiazol (1 mmol) en AcOH (6 ml) a 10ºC y se trató con bromo (1,5 mmol) en AcOH (2 ml). Después de 5 min se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. El precipitado amarillo se recogió mediante filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol.
Etapa D
Se trató una disolución de 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) con TMSBr (10 mmol) a 0ºC. Después de agitarla durante 8 h a temperatura ambiente la reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se introdujo en agua (5 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar 2-amino-4-fosfonometiloxi-6-bromobenzotiazol (34.1) en forma de sólido blanco. P.f. > 220ºC (desc.) Anal. calc para C_{8}H_{8}N_{2}O_{4}PSBr: C:28,34; H:2,38; N:8,26. Encontrado C:28,32; H:2,24; N:8,06.
De forma similar, los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente:
(34.2) 2-amino-4-fosfonometiloxibenzotiazol. P.f. > 250ºC. Anal. Calc. para C_{9}H_{9}N_{2}O_{4}PS + 0,4 H_{2}O: C:35,93; H:3,69; N:10,48. Encontrado C:35,90; H:3,37; N:10,37.
Ejemplo 35 Preparación de 2-amino-4-fosfonometiloxi-6-bromo-7-clorobenzotiazol
Etapa A
Se enfrió una disolución de 1-(2-metoxi-5-clorofenil)-2-tiourea (1 mmol) en cloroformo (10 ml) a 10ºC y se trató con bromo (2,2 mmol) en cloroformo (2 ml). La reacción se agitó a 10ºC durante 20 min y a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 0,5 h. El precipitado se recogió mediante filtración (lavado con CH_{2}Cl_{2}) para dar 2-amino-4-metoxi-7-clorobenzotiazol que se sometió a las Etapas A, B, C y D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-4-fosfonometoxi-6-bromo-7-cloro benzotiazol (35.1) P.f. > 220ºC (desc.). Anal. calc para C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSClBr: C:25,72; H:1,89; N:7,50. Encontrado C:25,66; H:1,67; N:7,23.
De forma similar, los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente:
(35.2) 2-amino-4-fosfonometoxi-6-bromo-7-metil benzotiazol. P.f. > 220ºC (desc.). Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}
PSBr: C:30,61; H:2,85; N:7,93 Encontrado: C:30,25; H:2,50; N:7,77.
(35.3) 2-amino-4-fosfonometoxi-7-metilbenzotiazol. P.f. > 220ºC (desc.). Anal. calc. para C_{9}H_{11}N_{2}O_{4}PS + 1,0 H_{2}O: C:36,99; H:4,48; N:9,59. Encontrado C:36,73; H:4,23; N:9,38.
(35.4) 2-amino-4-fosfonometoxi-7-clorobenzotiazol. P.f. > 220ºC (desc.). Anal. calc para C_{8}H_{8}N_{2}O_{4}PSCl + 0,1 H_{2}O: C:32,41; H:2,79; N:9,45. Encontrado C:32,21; H:2,74; N:9,22.
Ejemplo 36 Preparación de 2-amino-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol
Etapa A
Se sometió 3-amino-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno a la Etapa B del Ejemplo 34 para dar 3-amino-2-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Etapa B
Se trató una disolución de KSCN (16 mmol) y CuSO_{4} (7,7 mmol) en MeOH (10 ml) con una disolución de 3-amino-2-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (1 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La filtración, la extracción y la cromatografía dieron 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol en forma de sólido marrón claro.
Etapa C
Se sometió el 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol (36.1). P.f. > 220ºC (desc.). Anal. calc para C_{12}H_{15}N_{2}O_{4}PS + 0,5 H_{2}O: C:45,86; H:4,81; N:8,91 Encontrado: C:44,68; H:4,77; N:8,73.
Los siguientes compuestos también se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriores:
(36.2) 2-amino-4-fosfonometoxi-[1,2-d]naftotiazol. P.f. > 240ºC (desc.). Calc. para C_{12}H_{11}N_{2}O_{4}PS + 0,2 HBr: C:44,15; H:3.46; N:8,58. Encontrado C:44,13; H:3,46; N:8,59.
(36.3) 2-amino-5,7-dimetil-6-tiociananto-4-fosfonometoxibenzotiazol. P.f. > 240ºC (desc.). Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2} + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: C:37,13; H:3,45; N:11,60. Encontrado C:37,03; H:3,25; N:11,65.
Ejemplo 37 Preparación de 2-amino-7-metoxi-6-tiocianato-4-fosfonometoxi-benzotiazol
Etapa A
Se sometió 2-hidroxi-5-metoxinitrobenceno a la Etapa B del Ejemplo 34 para dar 2-dietilfosfonometiloxil-5-metoxinitrobenceno.
Etapa B
Se añadió una disolución de SnCl_{2} (4 mmol) HCl metanólico recién preparado (10 ml) a una disolución fría (0ºC) de 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxinitrobenceno (1 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La evaporación, la extracción y la cromatografía dieron 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxianilina.
Etapa C
Se sometió la 2-dietilfosfonometiloxi-5-metoxianilina a la Etapa B del Ejemplo 36 para dar 2-amino-4-dietilfosfonometiloxi-6-tiociano-7-metoxibenzotiazol, que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-7-metoxi-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (37.1). P. f. 170ºC (desc.). Anal. calc. para C_{10}H_{10}N_{3}O_{5}PS_{2}: C:34,58; H:2,90; N:12,10. Encontrado C:34,23; H:2,68; N:11,77
De forma similar, los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriores:
(37.2) 2-amino-5,6-difluoro-4-fosfonometoxibenzotiazol. P.f. > 240ºC (desc.). Anal. calc para C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSF_{2}: C:32,44; H:2,38; N:9,46. Encontrado C:32,30; H:2,26; N:9,17.
\newpage
(37.3) 2-amino-5-fluoro-7-bromo-4-fosfonometoxibenzotiazol. P.f. > 190ºC (desc.). Anal. calc para C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}
PSBrF: C:26,91; H:1,98; N:7,84. Encontrado C:27,25; H:1,92; N:7,54.
(37.4) 2-amino-7-etoxicarbonil-4-fosfonometoxibenzotiazol. P.f. > 240ºC (desc.). Anal. calc para C_{11}H_{13}N_{2}O_{6}PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: C:38,15;11:3,94; N:8,27. Encontrado C:38,51;11:3,57; N:8,66.
Ejemplo 38 Preparación de 2-amino-7-bromo-6-tiocianato-4-fosfonometoxi-benzotiazol
Etapa A
Se enfrió una disolución de 2-fluoro-5-bromonitrobenceno (1 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC y se trató con una disolución de sal sódica de hidroximetilfosfonato de dietilo (1,2 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La evaporación, la extracción y la cromatografía dieron 2-dietilfosfonometiloxi-5-bromonitrobenceno.
Etapa B
Se sometió 2-dietilfosfonometiloxi-5-bromonitrobenceno a la Etapa B del Ejemplo 37, la Etapa B del Ejemplo 36 y la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-7-bromo-6-tiociananto-4-fosfonometoxibenzotiazol (38.1). P.f. > 250ºC (desc.). Anal. calc para C_{9}H_{7}N_{3}O_{4}PS_{2} Br: C:27,29; H:1,78; N:10,61. Encontrado C:26,90; H:1,58; N:10,54.
De forma similar, el siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos anteriores:
(38.2) 2-amino-7-fluoro-6-tiociananto-4-fosfonometoxibenzotiazol. P.f. > 136ºC (desc.). Anal. calc. para C_{9}H_{7}N_{3}
O_{4}PFS_{2} + 0,3 HBr: C:30,07; H:2,05; N:11,69. Encontrado C:30,27; H:2,01; N:11,38.
Ejemplo 39 Preparación de 2-amino-7-hidroximetil-6-tiociano-4-fosfonometoxi-benzotiazol
Etapa A
Se sometió 2-cloro-5-formilnitrobenceno a la Etapa A del Ejemplo 38 para dar 2-dietilfosfonometiloxi-5-formilnitrobenceno.
Etapa B
Se trató una disolución de 2-dietilfosfonometiloxi-5-formilnitrobenceno (1 mmol) en metanol (5 ml) con paladio sobre carbono al 10% (0,05 mmol) a 1 atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 12 h. La filtración seguida de la evaporación dieron 2-dietilfosfonometiloxi-5-hidroximetilanilina que se sometió a la Etapa B del Ejemplo 36 seguida de la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-7-hidroximetil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (39.1). P.f. 181-184ºC. Anal. calc. para C_{10}H_{10}N_{3}O_{5}PS_{2} + 0,35 H_{2}O: C:33,97; H:3,05; N:11,88. Encontrado C:33,76; H:2,66; N:11,61.
Ejemplo 40 Preparación de 2-amino-7-bromo-6-fluoro-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se enfrió una disolución de 2-dietilfosfonometiloxi-4-bromo-5-fluoroanilina (1 mmol, preparado como en el Ejemplo 4, Etapa B) y KSCN (2 mmol) en AcOH (8 ml) a 10ºC y se trató con una disolución de bromo (2 mmol) en AcOH (5 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 0,5 h. la mezcla de reacción se evaporó hasta la desecación, y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 2-amino-7-fluorol-6-bromo-4-dietilfosfonometiloxibenzotiazol que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-6-bromo-7-fluoro-4-fosfonometoxibenzotiazol (40.1). Anal. calc. para C_{8}H_{7}N_{2}O_{4}PSBrF + 0,1 HBr: C:26,31;H:1,96; N:7,67; Encontrado C:25,96; H:1,94; N:7,37.
Ejemplo 41 Preparación de 2-amino-7-etil-6-tiociano-4-fosfonometoxi benzotiazol
Etapa A
Se trató una disolución de 2-dietilfosfonometiloxi-5-bromonitrobenceno (1 mmol, preparado como en el Ejemplo 37, Etapa A) en DMF (5 ml) se trató con tributil(vinil)estaño (1,2 mmol) y dicloruro bis(trifenilfosfina) de paladio (0,1 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC en nitrógeno durante 6 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-dietilfosfonometiloxi-5-vinilnitrobenceno en forma de aceite, que se sometió a la Etapa B del Ejemplo 36 y a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-7-etil-6-tiociano-4-fosfonometoxibenzotiazol (41.1). P.f. > 167ºC (des.). Anal. calc para C_{11}H_{12}N_{3}O_{4}PS_{2}: C:38,26; H:3,50; N:12,17. Encontrado C:37,87; H:3,47; N:11,93.
Ejemplo 42 Preparación de 2-amino-7-ciclopropil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol
Etapa A
Se trató una suspensión de 2-dietilfosfonometiloxi-5-vinilnitrobenceno (1 mmol, preparado como en la Etapa A del Ejemplo 40) y Pd(OAc)_{2} (0,1 mmol) en éter (8 ml) con una disolución de diazometano (generado a partir de 3,0 g 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina) en éter a 0ºC. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 20 h, la reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se sometió a cromatografía para dar 2-dietilfosfonometiloxi-5-ciclopropilnitrobenceno, que se sometió a la Etapa B del Ejemplo 37, a la Etapa B del Ejemplo 36, y a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar bromuro de hidrógeno de 2-amino-7-ciclopropil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol (42.1). Anal. calc. para C_{12}H_{13}N_{3}O_{4}PS_{2}Br + 0,1 Br: C:27,76; H:2,72; N:8,09. Encontrado C:27,54; H:3,05; N:7,83.
Ejemplo 43 Preparación de 2-amino-4-fosfonometoxi-6-cloro-7-metilbenzotiazol
Etapa A
Se sometió 2-metoxi-4-cloro-5-metilanilina a las Etapas A y B del Ejemplo 34, la Etapa B del Ejemplo 36 y la Etapa D del Ejemplo 34 para dar benzotiazol de 2-amino-4-fosfonometoxi-6-cloro-7-metil-benzotiazol (43.1). P.f. > 250ºC (desc.). Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}PS_{2}Cl + 0,3 H_{2}O + 0,4 HBr: C:31,20; H:3,20; N:8,09. Encontrado C:31,37; H:2,87; N:7,89.
De forma similar, los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriores:
(43,2) 2-amino-7-fenil-6-tiocianato-4-fosfonometoxibenzotiazol. P.f. > 250ºC (desc.). Anal. calc. para C_{15}H_{12}
N_{3}O_{4}PS_{2} + 0,2 H_{2}O: C:45,38; H:3,15; N:10,58. Encontrado C:45,25; H:3,21; N:10,53.
Ejemplo 44 Preparación de 2-bromo-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol
Etapa A
Se enfrió una disolución de 2-amino-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) a 0ºC y se trató con CuBr_{2} (1,2 mmol) seguida de nitrito de isoamilo (1,5 mmol) por goteo. La mezcla oscura resultante se agitó durante 3,5 h. La evaporación y la cromatografía dieron 2-bromo-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol en forma de aceite.
Etapa B
Se sometió 2-bromo-4-dietilfosfonometiloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-bromo-4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol (44.1) en forma de sólido. P.f. 220-230ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{13}NO_{4}PSBr: C:38,11; H:3,46; N:3,70. Encontrado C:37,75; H:3,26; N:3,69.
Ejemplo 45 Preparación de 4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftiol[1,2-d]tiazol
Etapa A
Se trató una disolución de nitrito de isoamilo (1,5 mmol) en DMF (1 ml) a 65ºC con 2-amino-4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2,-d]tiazol (1 mmol) en DMF (3 ml). Después de 30 min, la disolución de reacción enfriada se sometió a evaporación y cromatografía para dar 4-dietilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol en forma de aceite, que se sometió a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (45.1) en forma de sólido. P.f. 215-220ºC. Anal. calc. para C_{12}H_{14}NO_{4}PS + 1,3 HBr: C:35,63; H:3,81; N:3,46. Encontrado C:35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Ejemplo 46 Preparación de 2-amino-4-fosfonometiltio benzotiazol
Etapa A
Se sometió 2-dietilfosfonometiltioanilina, preparada de acuerdo con la Etapa B del Ejemplo 34, a la Etapa B del Ejemplo 36 para dar 2-amino-4-dietilfosfonometiltiobenzotiazol.
Etapa B
Se sometió 2-amino-4-dietilfosfonometiltiobenziotiazol a la Etapa D del Ejemplo 34 para dar 2-amino-4-fosfonometiltiobenzotiazol (46.1) en forma de espuma. Anal. calc. para C_{8}H_{10}N_{2}O_{3}PS_{2} + 0,4 H_{2}O: C:35,63; H:3,81; N:3,46. Encontrado C:35,53; H:3,46; N:3,40.
Ejemplo 47 Preparación de varios profármacos de benzotiazoles
Etapa A
Se trató una suspensión de 2-amino-5,6-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en DMF (10 ml) con DCC (3 mmol) seguida de 3-(3,5-dicloro)fenil-1,3-propanodiol (1,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 8 h. La evaporación seguida de cromatografía en columna dio 2-amino-4-{[3-(3,5-diclorofenil)propano-1,3-diil]fosfonometoxi}-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (47.1) en forma de sólido. P.f. > 230ºC. Anal. calc. para C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}PSCl_{2}: C:50,51; H:4,24; N:5,61. Encontrado C:50,83; H:4,34; N:5,25.
Etapa B
Se enfrió una disolución de diclorurato de 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol (generado como en el Ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC y se trató con una disolución de alcohol bencílico (0,9 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y piridina (0,3 ml). La disolución de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se añadió una disolución de amoniaco (en exceso) en THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la reacción se evaporó hasta la desecación y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 4-fosfonomonoamidometoxi-,5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Alternativamente, se usa un método distinto para preparar otras fosoforamidas, como se ejemplifica en el siguiente procedimiento:
Etapa C
Se enfría una suspensión de diclorurato de 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (generado como en el Ejemplo 19) (1 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0º y se hace burbujear amoníaco (en exceso) a través de la reacción durante 10 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la reacción se evapora hasta la desecación y el residuo se purifica mediante cromatografía para dar 4-(fosforodiamido)metoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Los derivados de monofenil-monofosfonamida de los compuestos de fórmula X también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos:
Etapa D
Se trata una disolución de 4-difenilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 19) (1 mmol) en acetonitrilo (9 ml) y agua (4 ml) con hidróxido de litio (1 N, 1,5 mmol) a temperatura ambiente durante 24 h. La disolución de reacción se evapora hasta la desecación, y el residuo se disuelve en agua (10 ml), se enfría hasta 0ºC y el pH de la disolución se ajusta a 4 mediante la adición de HCl 6 N. El sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar 4-fenilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Etapa E
Se calienta una suspensión de 4-fenilfosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) a reflujo durante 2 h. La disolución de reacción se evapora hasta la desecación, y el residuo se disuelve en diclorometano anhídrido (2 ml) y la disolución resultante se añade a una disolución de clorhidrato de éster etílico de L-alana (1,2 mmol) en piridina (0,8 ml) y diclorometano (3 ml) a 0ºC. La disolución de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 h. La evaporación y la cromatografía dan 4-[O-fenil-N-(1-etoxicarbonil)etilfosfonamido]metoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
Etapa F
Se trata una disolución de 4-fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol (1 mmol) en DMF con N,N'-diciclohexil-4-morfolinocarboxamidina (5 mmol) y yoduro de etilpropiloxicarboniloximetilo (5 mmol) que se preparó a partir de cloroformiato de clorometilo de acuerdo con el procedimiento publicado (Nishimura y cols. J Antibiotics, 1987, 40, 81). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h. La evaporación y la cromatografía dan 4-bis(etoxicarboniloximetil)fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronafto[1,2-d]tiazol.
El 4-(dipivaloiloximetil)fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidrornafto[1,2-d]tiazol y el 4-bis(isobutiriroximetil)fosfonometoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftol[1,2-d]tiazol también se preparan de manera similar.
Ejemplo 48 Procedimiento general para profármacos de bis-fosforamida Formación de diclorurato
Se añadió a una suspensión de 1 mmol de ácido fosfónico en 5 ml de dicloroetano 0,1 mmol de piridina (o 0,1 mmol de DMF) seguido de 6 mmol de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo durante 2,5 h. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron bajo presión reducida y se secaron para dar el diclorurato.
Reacción de acoplamiento
Método A
El diclorurato crudo se introdujo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y se añadieron 8 mmol de éster de aminoácido a 0ºC. Se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente, a la que se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a tratamiento acuoso y cromatografía.
Método B
Se introdujo el diclorurato crudo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y se añadió una mezcla de 4 mmol de éster de aminoácido y 4 mmol de N-metilimidazol a 0ºC. Se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente y entonces se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a fase acuosa y cromatografía.
Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera.
(48.1) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-N,N-bis(éster dietílico de ácido L-glutámico)fosfonamido)-furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{29}H_{45}N_{4}O_{10}PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Encontrado C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(48.2) 2-amino-5-isobutil-4-[2-(5-N,N-bis(éster dibencílico de ácido L-alana)fosfonamido)-furanil]tiazol. Anal. calc. para C_{31}H_{37}N_{4}O_{6}PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Encontrado C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(48.3) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-bis(N,Nbis(benciloxicarbonilmetil)fosfonodiamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}PS + 0,3 H_{2}Cl_{2}: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Encontrado C: 46,92; H: 5,00; N: 11,22.
(48.4) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N-bis(benciloxicarbonilmetil)fosfonodiamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{29}H_{33}N_{4}O_{6}PS: C: 58,38; H: 5,57; N: 9,39. Encontrado C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(48.5) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((R)-1-metoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{29}N_{4}O_{6}PS + 0,6 CH_{2}Cl_{2}: C: 44,97; H: 5,82; N: 10,70. Encontrado C: 44,79; H: 5,46; N: 10,48.
(48.6) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. P.f. 164-165ºC. Anal. calc. C_{21}H_{33}N_{4}O_{6}PS + 0,61 CH_{2}Cl_{2} + 0,61 CH_{2}Cl_{2}: C: 46,99; H: 6,24; N: 10,14. Encontrado C: 47,35; H: 5,85; N: 9,85.
(48.7) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((t-butoxicarbonil)metil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{37}N_{4}O_{6}PS + 0,15 CH_{2}Cl_{2}: C: 51,36; H: 6,94; N: 10,35. Encontrado C: 51,34; H: 6,96; N: 10,06.
(48.8) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis(etoxicarbonil)-metil)fosfonamido)]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{19}H_{29}N_{4}O_{6}PS + 0,1 EtOAc + 0,47 CH_{2}Cl_{2}: C: 45,79; H: 5,94; N: 10,75. Encontrado C: 46,00; H: 5,96; N: 10,46.
(48.9) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(O-(2-bis(N-(1-metil-1-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. P.f. 142-145ºC. Anal. calc. para C_{23}H_{37}N_{4}O_{6}PS: C: 52,26; 7,06; 10,60. Encontrado C: 52,21; 6,93; 10,62.
(48.10) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis(etoxicarbonilmetil)-N,N'-dimetilfosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{21}H_{33}N_{4}O_{6}PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Encontrado C: 50,57; H: 6,56; N: 11,06.
(48.11) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-benciloxicarbonil)-2-metil)propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{35}H_{45}N_{4}O_{6}PS +0,5 H_{2}O: C: 60,94; H: 6,72; N: 8,12. Encontrado C: 61,01: H 6,48; N: 7,82.
(48.12) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-metoxicarbonil-3-metil)butil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{25}H_{41}N_{4}O_{6}PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Encontrado C: 54,12; H: 7,62; N: 9,82.
(48.13) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis(R)-1-etoxicarbonil-2-(S-bencil))etil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{35}H_{45}N_{4}O_{6}PS_{3} +0,4 tolueno: C: 58,07; H: 6,21; N: 7,17. Encontrado C: 57,87; H: 6,14; N: 6,81.
(48.14) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-etoxicarbonil-3-(S-metil))butil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{23}H_{37}N_{4}O_{6}PS_{3}: C: 46,61; H: 6,92; N: 9,45. Encontrado C: 46,26; H: 6,55; N: 9,06.
(48.15) 2-amino-5-propiltio-4-{2-[5-(N,N'-(1-(S)-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{31}N_{4}O_{6}PS_{2}: C: 46,32; H: 6,03; N: 10,80. Encontrado C: 46,52; H: 6,18; H: 10,44.
(48.16) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-benciloxicarbonil-2-metil)isobutil)fosfonamido]furanil}tia-
zol. Anal. calc. para C_{37}H_{49}N_{4}O_{6}PS: C: 62,69; H: 6,97; H: 7,90. Encontrado C: 62,85; h 7.06, 7,81.
(48.17) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-etoxicarbonil-3-metil)butil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{27}H_{45}N_{4}O_{6}PS: C: 55,46; H: 7,76; N: 9,58. Encontrado C: 55,35; H: 7,94; N: 9,41.
(48.18) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-etoxicarbonil-2-metil)propil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{25}H_{41}N_{4}O_{6}PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Encontrado C: 54,01; H: 7,58; N: 9,94.
(48.19) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-etoxicarbonil-2-fenil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{33}H_{41}N_{4}O_{6}PS + 0,15 CH_{2}Cl_{2}: C:59,83; H: 6,26; H: 8,42. Encontrado C: 59,88; H: 6,28; H: 8,32.
(48.20) 2-amino-5-propiltio-4-{2-[5-(N,N'-(1-metil-1-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. P.f. 110-115ºC. Anal. calc. para C_{22}H_{35}N_{4}O_{6}PS_{2} + 0,4 HCl + 0,5 Et_{2}O: C: 48,18; H: 6,81; N: 9,36. Encontrado C: 48,38; H: 6,60; H: 8,98.
(48.21) 2-amino-5-metiltio-4-{2-[5-(N,N'-bis(1-metil-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. Anal. calc. para C_{20}H_{31}N_{4}O_{6}PS + 0,5 H_{2}O: C: 45,53; H: 6,11; N: 10,62. Encontrado C: 45,28; H: 5,85; N: 10,56.
Ejemplo 49 Procedimiento general para profármacos mixtos de bis-fosforamida
A una disolución de diclorurato crudo (1 mmol, preparada tal como se describe en el Ejemplo 40) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se añadió amina (1 mmol) seguida de 4-dimetilaminopiridina (3 mmol) a 0ºC. Se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se volvió a enfriar a 0ºC antes de añadir éster de aminoácido (2 mmol) y se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a tratamiento acuosa y el profármaco mixto de bis-fosforamidato se purificó mediante cromatografía en columna.
Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera.
(49.1) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N-morfolino-N'-(1-metil-1-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. P.f. 182-183ºC. Anal. calc. para C_{21}H_{33}N_{4}O_{5}PS: C: 52,05; H: 6,86; N: 11,56. Encontrado C: 51,66; H:6,68; N: 11,31.
(49.2) 2-amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N-pirrolidino-N'-(1-metil-1-etoxicarbonil)etil)fosfonamido]furanil}tiazol. P.f. 189-190ºC. Anal. calc. para C_{21}H_{33}N_{4}O_{4}PS: C: 53,83; H: 7,10; N: 11,96. Encontrado C: 54,15; H: 7,48; N: 12,04.
Ejemplos biológicos
Los siguientes ejemplos pueden ser útiles para identificar compuestos que 1) inhiben la FBPasa y la gluconeogénesis en modelos celulares y animales de diabetes; 2) aumentan la sensibilidad a la insulina en cultivo celular o en modelos animales de diabetes o 3) muestran una actividad farmacológica superior como combinaciones de inhibidores de FBPasa y sensibilizantes a la insulina en relación con cada agente por separado.
Los siguientes compuestos A-K se usan en algunos de los Ejemplos Biológicos que siguen:
156 
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157 
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158 
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159
160 
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161
El compuesto F se prepara en el Ejemplo 10.6, el compuesto G se prepara en el Ejemplo 3.26, el compuesto H se prepara en el Ejemplo 3.68, el compuesto 1 se prepara en el Ejemplo 3.58, el compuesto J se prepara en el Ejemplo 48.6 y el compuesto K se prepara en el Ejemplo 48.2.
Ejemplo A Inhibición de la FBPasa hepática humana
La cepa BL21 de E. coli transformada con un plásmido que codifica la FBPasa hepática humana se obtuvo del Dr. M. R. El-Maghrabi de la State University of New York en Stony Brook. La FBPasa hepática humana (hlFBPasa) se purificó típicamente a partir de 10 l de cultivo de E. coli tal como han descrito M. Gidh-Jain y cols. J. Biol Chem. 269, 27732-27738 (1994). La actividad enzimática se midió espectroscópicamente en reacciones que acoplaba la formación de producto (fructosa 6-fosfatasa) a la reducción de bromuro de dimetiltiazoldifeniltetrazolio (MTT) a través de NADP y metosulfato de fenacina (PMS), utilizando glucosa-6-fosfato isomerasa y glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa como enzimas de acoplamiento. Las mezclas de reacción (200 \mul) se hicieron en placas de microdeterminación de 96 pocillos, y estaban formadas por Tris-HCl 50 mM a pH 7,4, KCl 100 mM, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NADP 0,2 mM, BSA 1 mg/ml, MTT 1 mM, PMS 0,6 mM, 1 unidad/ml glucosa-6-fosfato isomerasa, 2 unidades/ml de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y 0,150 mM de sustrato (fructosa 1,6-bisfosfatasa). Las concentraciones inhibidoras variaron de 0,01 \muM a 10 \muM. Las reacciones se activaron mediante la adición de 0,002 unidades de hlFBPasa pura y se controlaron durante 7 minutos a 590 nm en un lector de placas Molecular Devices (37ºC).
Las potencias de los compuestos seleccionados frente a la FBPasa hepática humana se muestran en la tabla que sigue:
TABLA 1
Compuesto CI_{50}, \muM
AMP 1,3
E 0,055
D 1,0
B 5,0
C 30
TABLA 1 (continuación)
Compuesto CI_{50}, \muM
F 0,12
G 0,015
H 0,025
I 0,018
Troglitazona > 100
Ejemplo B Inhibición de FBPasa hepática en ratas y ratones
La cepa BL21 de E. coli transformada de con un plásmido que codifica FBPasa hepática de rata se obtuvo del Dr. M. R. El-Maghrabi de la State University of New Cork en Stony Brook, y se purificó de la forma descrita (El-Maghrabi, M.R., y Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176: 137-144). La FBPasa hepática de ratón se obtuvo homogeneizando hígado de ratón recién aislado en tampón Tris-HCl 100 mM a pH 7.4 que contenía EGTA 1 mM y glicerol al 10%. El tejido homogeneizado se clarificó mediante centrifugación y se preparó la fracción de sulfato amónico al 45-75%. Esta fracción se redisolvió en el tampón de homogenización y se desaló en una columna de filtración en gel PD-10 (Biorad) eluída con el mismo. Esta fracción parcialmente purificada se usó para ensayos enzimáticos. Tanto la FBPasa hepática de rata como la FBPasa hepática de ratón se sometieron a ensayos como los que se describen en el Ejemplo A para la FBPasa hepática humana. Generalmente, como reflejan los valores más altos de CI_{50}, las enzimas hepáticas de rata y ratón son menos sensibles a la inhibición por los compuestos analizados que la enzima hepática humana.
La siguiente Tabla muestra los valores de CI_{50} para diversos compuestos preparados en los Ejemplos:
TABLA 2
Compuesto CI_{50} hígado de rata (\muM) CI_{50} hígado de ratón (\muM)
AMP 25 15
B 140 33
D 1,25 55
C > 100 > 100
E 0,4 1,1
F 2,0
G 0,25
H 0,175
I 0,05
Ejemplo C Inhibición de la gluconeogénesis en hepatocitos de rata
Se prepararon hepatocitos a partir de ratas Sprague-Dawley alimentadas (250-300 g) de acuerdo con el procedimiento de Berry y Friend (Berry MN, Friend DS, 1969, J. Cell. Biol. 43, 506-520) según las modificaciones de Groen (Groen AK, Sips HJ, Vervoorn RC, Tager JM, 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Los hepatocitos (75 mg de peso húmedo/ml) se incubaron en 1 ml de tampón Krebs-bicarbonato que contenía lactato 10 mM, piruvato 1 mM, 1 mg/ml de BSA y concentraciones del compuesto de estudio desde 0 a 500 \muM. Las incubaciones se realizaron en una atmósfera con un 95% de oxígeno y un 5% de dióxido de carbono en tubos Falcon de 50 ml cerrados y sumergidos en un baño maría (37ºC) de agitación rápida. Después de 1 hora, se retiró una alícuota (0,25 ml), se transfirió a un tubo Eppendorf y se centrifugó. Entonces se analizaron 50 \mul de sobrenadante para determinar su contenido en glucosa utilizando un kit Glucose Oxidase de Sigma tal como indican las instrucciones del fabricante.
La siguiente Tabla describe los valores CI_{50} para diversos compuestos preparados en los Ejemplos:
TABLA 3
Compuesto CI_{50} (\muM)
Compuesto A 50
Compuesto D 4,5
Compuesto E 2,5
Compuesto C > 100
Compuesto F 15
Compuesto G 10
Compuesto H 2,5
Compuesto I 2,0
Compuesto J 2,0
Compuesto K 2,1
Troglitazona > 100
La FBPasa de hígado de rata es menos sensible al AMP que la de hígado humano. Consecuentemente, los valores de CI_{50} son más altos en hepatocitos de rata de lo que se prevé en hepatocitos humanos.
Es particularmente ventajoso para estudiar compuestos de la fórmula I en hepatocitos tales como los que se describen en los ejemplos C y D porque estos compuestos son fosforilados mediante los hepatocitos y por lo tanto se convierten en inhibidores de la FBPasa.
Ejemplo D Inhibición de la producción de glucosa y elevación de los niveles de fructosa-1,6-bisfosfatasa en hepatocitos de rata tratados con inhibidores de la FBPasa
Se aislaron hepatocitos de rata y se incubaron tal como se describe en el Ejemplo C. Los extractos celulares se analizaron para determinar su contenido en glucosa tal como se describe en el Ejemplo C y también en fructosa 1,6-bisfosfatasa. La fructosa 1,6-bisfosfatasa se estudió espectrofotométricamente acoplando su conversión enzimática en glicerol 3-fosfato a la oxidación de NADH, que se controló a 340 nm. Las mezclas de reacción (1 ml) estaban formados por Tris-HCl 200 mM a pH 7,4, NADH 0,3 mM, 2 unidades/ml de glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa, 2 unidades/ml de triosa-fosfato-isomerasa y 50-100 \mul de extracto celular. Después de una preincubación de 30 minutos a 37ºC, se añadió 1 unidad/ml de aldolasa y se midió el cambio de absorbancia hasta que se obtuvo un valor estable. En esta reacción se oxidaron 2 moles de NADH por cada mol de fructosa 1,6-bisfosfato presente en el extracto celular.
El compuesto A y el compuesto E inhibieron la producción de glucosa de manera dependiente de la dosis, con CI_{50} de 50 y 2,5 \muM, respectivamente. De forma coincidente con la inhibición de la FBPasa, se observó un aumento dependiente de dosis de la fructosa 1,6-bisfosfatasa intracelular se observó en los dos compuestos.
Ejemplo E Análisis de los niveles de metabolito del fármaco hepáticos y plasmáticos, de la glucosa sanguínea y de los niveles de fructosa 1,6-bisfosfatasa hepática tras la administración oral del compuesto a ratas normales en ayunas
El compuesto A se administró por alimentación oral forzada a ratas Sprague-Dawley (250-300 g) alimentados libremente. El compuesto se preparó como una suspensión de carboximetilcelulosa y se administró a una dosis de 250 mg/kg. Para la determinación de metabolitos hepáticos, las ratas se sacrificaron en serie a lo largo de las 24 h siguientes a la administración del fármaco. Los hígados se congelaron mediante freeze-clamping (congelación por pinzamiento), se homogeneizaron en ácido perclórico, se neutralizaron y entonces se analizaron para determinar el Compuesto B mediante HPLC de intercambio aniónico.
Para la determinación de metabolitos plasmático, se colocaron a las ratas catéteres en la carótida antes de la administración oral. A través de los catéteres se tomaron muestras de sangre en momentos apropiados durante las 8 horas siguientes a la administración del fármaco. Se preparó el plasma a partir de las muestras de sangre mediante centrifugación, y la proteína plasmática se precipitó mediante la adición de metanol al 60%. Los metabolitos del compuesto A se cuantificaron mediante HPLC de fase inversa en las muestras de plasma desproteinizado. Se equilibró una columna C18 (1,4 cm x 250 mm) con fosfato sódico 10 mM a pH 5,5 y se eluyó con un gradiente de este tampón a acetonitrilo. La detección se produjo a 254 nm.
El efecto del Compuesto A sobre los niveles de glucosa sanguínea y fructosa 1,6-bisfosfatasa hepática se determinó en ratas Sprague-Dawley (250-300 g) en ayunas durante 18 h. Los animales recibieron las dosis descritas anteriormente. En momentos adecuados posteriores a la administración del fármaco, se anestesió a las ratas con halotano y se tomó una biopsia hepática (aprox. 1 g), así como una muestra de sangre (2 ml) de la vena cava posterior. Para la extracción de sangre se utilizó una jeringuilla y una aguja heparinizadas. La muestra hepática se homogeneizó inmediatamente en ácido perclórico al 10% enfriado en hielo (3 ml), se centrifugó, y el sobrenadante se neutralizó con 1/3 del volumen de KOH 3 M / KH_{2}CO_{3} 3 M. Después de la centrifugación y la filtración, el extracto neutralizado se analizó para determinar su contenido en fructosa 1,6-bisfosfatasa como se describe para los hepatocitos aislados en el Ejemplo C. La glucosa sanguínea se midió con un analizador Hemocue (Hemocue Inc, Mission Viejo, CA).
El análisis de los metabolitos hepáticos reveló que el Compuesto A se convertía eficazmente en el Compuesto B, con niveles intrahepáticos de este último que alcanzaban los 3 \mumoles /g de tejido antes de 1 hora. Aunque los niveles bajaron lentamente con el tiempo, el Compuesto B era medible hasta el punto temporal final, a las 24 h. En el plasma se detectó 5-bromo-1-\betaD-ribofuranosil-imidazol-carboxamida pero no el Compuesto A, lo que sugiere que el Compuesto A se desacetilaba rápidamente en las tres posiciones.
La dosis única de 250 mg/kg del Compuesto A bajó significativamente la glucosa en sangre durante aproximadamente 8 horas; momento en el cual los niveles en los animales tratados repuntaron lentamente hasta los niveles de los controles tratados con vehículo. El tratamiento con fármaco resultó en el aumento de los niveles de fructosa 1,6-bisfosfatasa hepática. La evolución temporal del aumento de este intermediario gluconeogénico se correlacionó bien con la evolución temporal del descenso de glucosa. El pico del aumento se observó cerca del máximo del descenso de glucosa, y a medida que repuntaban los niveles de glucosa, los niveles de fructosa 1,6-bisfosfatasa volvían lentamente a la normalidad. Las últimas observaciones son coherentes con la inhibición de la gluconeogéneisis por el Compuesto A al nivel de la fructosa 1,6-bisfosfatasa.
Ejemplo F Análisis de los niveles de fármaco hepáticos y plasmáticos después de la administración intraperitoneal de los compuestos d y e a ratas normales en ayunas
Se mantuvo en ayunas a ratas Sprague-Dawley (250-300 g) durante 18 h y después se les administró intraperitonealmente, bien una disolución salina o bien el inhibidor de FBPasa. El vehículo utilizado para la administración del fármaco fue bicarbonato 10 mM. Una hora después de la inyección, se anestesió a las ratas con halotano y se tomaron muestras hepáticas y de sangre, y se procesaron tal como se describe en el Ejemplo E. Los extractos hepáticos neutralizados se analizaron mediante HPLC para determinar su contenido en inhibidor de FBPasa. Se utilizó una columna YMC ODS AQ de etapa inversa (250 X 4,6 cm) y se eluyó con un gradiente de fosfato sódico 10 mM a pH 5,5 hasta acetonitrilo 75%. La absorbancia se controló a los 310 nm. La glucosa de la muestra de sangre se midió tal como se describe en el Ejemplo C. El plasma se preparó mediante centrifugación y se extrajo mediante la adición de metanol al 60% (v/v). El extracto metanólico se clarificó mediante centrifugación y filtración, y después se analizó mediante HPLC, tal como se describe anteriormente.
Los resultados para compuestos seleccionados preparados en los ejemplos se muestran en la tabla que sigue:
TABLA 4
Compuesto Descenso de glucosa, % Conc. plasmática (\muM) Conc. en hígado (mmol/g)
D 31 8,8 27,2
E 44,4 79,2 38,4
F 51 18 35
G 73 56,1
Ejemplo G Determinación de la biodisponibilidad oral
La biodisponiblidad oral de los profármacos y los compuestos de partida se determinó mediante el método de la excreción urinaria en ratas. Los profármacos se disolvieron en etanol 10%/polietilén glicol 90% (p.m. 400) y se administraron por alimentación forzada en dosis de 10 a 40 mg/kg equivalentes del compuesto de partida a ratas Sprague Dawley (220-240 g) en ayunas desde hace 6 horas. Los compuestos de partida se disolvieron típicamente en agua desionizada, se neutralizaron con hidróxido sódico y después se administraron oralmente a 10-40 mg/g o por vía intravenosa a \sim10 mg/kg. A continuación las ratas se colocaron en jaulas metabólicas y se recogió su orina durante 24 h. La cantidad de compuesto de partida excretado en la orina se determinó mediante análisis en HPLC como se describe en el Ejemplo F. El análisis se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo F. Para los profármacos, el porcentaje de biodisponibilidad oral se calculó por comparación de recuperación en orina del compuesto de partida generado a partir del profármaco administrado oralmente con el recuperado en orina después de la administración intravenosa del compuesto de partida correspondiente. Para los compuestos de partida, la biodisponibilidad oral porcentual se calculó por comparación de la recuperación en orina del compuesto de partida cuando se administraba oralmente con el recuperado cuando se administraba por vía intravenosa.
El % estimado de biodisponibilidad oral de los profármacos y los compuestos de partida seleccionados se muestra a continuación.
Compuesto Biodisponibilidad oral (%)
G 18
H 4
I 5
J 21
Ejemplo H Unión de PPAR \gamma
Para los análisis de saturación de la unión se utilizaron extractos de PPAR \gamma obtenidos a partir de células Sf9 de insecto que expresan el gen humano clonado incorporado a un vector de expresión de baculovirus utilizando procedimientos descritos en Mangelsdorf y cols. Cell 54 :199-207 (1991). Los extractos se incuban a 4ºC durante 3 h en un tampón que contiene Tris 10 mM (pH 8,0), KCl 50 mM, ditiotreitol 10 mM con [^{3}H]-BRL-49653 10 mM en presencia o ausencia del sensibilizante a la insulina. La radioactividad unida se separó de la libre mediante elución a través de columnas de desalación Sephadex G-25 de 1 ml. La radioactividad unida se eluye en el volumen vacío de la columna y se cuantifica mediante recuento de líquido de centelleo. El tratamiento sensibilizante a la insulina desplaza al [^{3}H]-BRL-49653 del receptor de PPAR\gamma, y resultó en una reducción de la recuperación de la radioactividad en la fracción unida. Cuanto más estrecha es la afinidad del sensibilizante a la insulina por el receptor, más radioactividad se desplaza.
Ejemplo I Unión de adipocitos
Los adipocitos se preparan a partir de tejido adiposo obtenido de glándulas mamarias mediante digestión con colagenasa (2 mg/ml de colagenasa, 4 ml/g de tejido) mediante el método de Rodbell. Se utiliza el medio de Krebs-Henseleit (NaCl, NaCO_{3} 123 mM, KCl 26 mM, MgSO_{4} 5 mM, KH_{2}PO_{4}1,2 mM, glucosa 1,25 mM 5,6 mM a pH 7,4) gaseado con 95% de O_{2} / 5% de CO_{2}. El medio incluye un 4% de BSA y se complementa con p-aminoclonidina (100 nM) y adenosina (200 nM) para inhibir la lipólisis. Los estudios de unión se llevan a cabo lavando los adipocitos en medio de Eagle modificado por Dulbecco/medio Hams F-12 de mezcla de nutrientes que contiene HEPES 15 mM a pH 7,4 complementado con adenosina 200 nM. Después de tres lavados para eliminar la colagenasa y la BSA, se añaden 0,5 ml de células (por triplicado) a tubos que contienen sensibilizante a la insulina marcado radiactivamente. La concentración final de sensibilizante a la insulina en todas las incubaciones es de 30 \muM. Los tubos se incuban a 37ºC durante 1 h en un baño de agitación y la radioactividad asociada a las células se valora mediante separación de las células del medio por centrifugación (200 \mul de medio de incubación, por duplicado) a través de aceite de silicona (Dow Corning 200/200 cs) durante 20 s en una microcentrífuga de Beckman. En los agregados celulares se recuenta el contenido en ^{125}I después de cortar el tubo de microfuga. La unión no específica se calcula en presencia de RBL 49653 3 \muM. La afinidad del sensibilizante a la insulina por el receptor de adipositos está indicada por un aumento del contenido en ^{125}I específico en los sedimentos celulares.
Ejemplo J Formación de triglicéridos mediante adipocitos diferenciados
La línea celular preadipocitaria, de fibroblastos \cdotT3-L1, se obtiene de ATCC. Las células se hacen crecer hasta su confluencia y se diferencian con insulina, dexametasona e IBMX. La diferenciación adipocitaria se observa mediante tinción con aceite rojo O que tiñe de rojo las gotas de lípido del interior del citoplasma. El grado de la diferenciación de los adipocitos se controla entonces mediante observación al microscopio. Los adipositos maduros y llenos de lípidos se usan 8-10 días después de la diferenciación. El tratamiento de las células con insulina, una tiazolidinediona o ligandos del RXR induce la acumulación de triglicéridos.
Ejemplo K Captación de glucosa
La línea celular preadipocitaria, de fibroblastos 3T3-L1, se deja crecer hasta su confluencia y se diferencia con insulina, dexametasona e IBMX. Los adipocitos maduros y llenos de lípidos se usan 8-10 días después de la diferenciación. El transporte de glucosa se valora después del tratamiento de las células diferenciadas con sensibilizantes a la insulina durante 48 h. Todos los días se añaden compuestos nuevos. El transporte de 2-deoxiglucosa se determina mediante la adición de 1 \muC de 2-deoxi-D-[2,6-^{3}H] glucosa 25 \muM. Después de 10 minutos, las células se liberan del marcador mediante lavado extensivo con PBS enfriado en hielo y la radioactividad asociada a la célula se determina mediante recuento de líquido de centelleo de los extractos solubilizados por el álcali. Los índices de captación de glucosa se normalizan según el contenido en proteínas. El tratamiento con sensibilizante a la insulina aumenta el índice de transporte de glucosa al interior de las células, como indican los niveles más altos de radioactividad asociada a la célula.
Ejemplo L Activación de heterodímeros PPAR/RXR
Las células CV-1 se cotransfectan con plásmidos que contienen los genes que codifican PPAR\gamma, RXR y un plásmido informador con luciferasa que contiene uno o más PPRE. Las células se tratan con una serie de dosis de ligando. Se observa un aumento dependiente de la concentración en la inducción de la luciferasa con los ligandos de RXR o de PPAR \gamma.
Ejemplo M Sensibilidad a la insulina medida mediante la técnica de la pinza euglucémica-hiperinsulémica
Las ratas diabéticas ZDF se tratan con vehículo o con un sensibilizante a la insulina durante 7 o más días, y después se les insertan catéteres en la yugular y la cariótida. Tras un periodo de recuperación, se mantiene a los animales en ayunas durante toda la noche, y se inicia una infusión constante de insulina. Los niveles de glucemia se mantienen en los niveles iniciales con un índice de infusión de glucosa variable. Se toman muestras para determinar la glucosa plasmática cada 10 minutos durante las 4 horas de duración del protocolo. Los índices de infusión de glucosa en estado estable son más altos en el grupo tratado con sensibilizante a la insulina, lo que indica una mejora de la eliminación de glucosa/la sensibilización a la insulina.
Ejemplo N Tratamiento de combinación con troglitazona y un inhibidor de la FBPasa (compuesto G) y con troglitazona y un profármaco de un inhibidor de la FBPasa (compuesto J) en la rata ZDF: efectos sobre la glucemia
La rata obesa y diabética de Zucker se usa habitualmente como modelo para la diabetes humana de tipo 2, ya que la progresión de la enfermedad en estos roedores es similar a la que se ha descrito para pacientes humanos (Clark y Palmer 1982, Terrettaz y Jeanrenaud, 1983). La rata ZDF madura no sólo muestra obesidad, hiperglucemia, resistencia a la insulina y producción acelerada de glucosa hepática, sino que también desarrolla algunas de las complicaciones macrovasculares y microvasculares asociadas a la diabetes de tipo 2.
Clark, J.B., Palmer CJ (1982) Diabetes 30: 126A Terrettaz J, Jeanrenaud B (1983) Endocrinology 112: 1346-1351.
El objeto de este estudio era determinar si el tratamiento de combinación con troglitazona-compuesto G o troglitazona-compuesto J resulta en un mejor control glucémico en la rata ZDF en comparación con cada agente administrado por separado, y por lo tanto establecer si la terapia de combinación tendrá beneficios clínicos.
(a) Protocolo de troglitazona-compuesto G: Se adquirieron machos de rata ZDF de 8 semanas de edad a Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana). Las ratas se mantuvieron en las condiciones habituales de animalario (25ºC, ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) y recibieron Purina 5008 en polvo y agua a voluntad. A las 11 semanas de edad, se seleccionó a los animales con glucemia > 500 mg/dl y se dividieron en 4 grupos de tratamiento (n = 8/grupo). Los tratamientos fueron control, troglitazona, Compuesto G y combinación de troglitazona y el Compuesto G. Los fármacos se administraron como mezcla alimentaria al 2% durante 15 días. La dosis de troglitazona seleccionada (0,2%) es una dosis máxima que en los estudios piloto se descubrió que normalizaba los niveles de glucosa en sangre en ratas ZDF de 10 semanas de edad. Es mayor que la dosis de la que se ha documentado que impide la aparición de hiperglucemia en ratas ZDF prediabéticas (Sreenan y cols. 1996). En animales con diabetes establecida como los que se han seleccionado para este estudio, los efectos de la troglitazona se aproximan más a los efectos en el ser humano, en el que generalmente se observan efectos de reducción de glucosa limitados (Inzucchi y cols., 1998). La dosis seleccionada de Compuesto G (0,2%) es también una dosis máxima; un estudio piloto en las ratas ZDF reveló que dosis más altas no producían ningún beneficio adicional (el descenso de glucosa al 0,5% era equivalente al de 0,2%). Los niveles de glucemia se midieron en muestras de venas del rabo mediante un analizador de glucosa HemoCue (HemoCue Inc., Missión Viejo, CA). Los valores se expresan como la media más o menos el error estándar de la media. Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante análisis de la varianza con la prueba a posteriori de Tukey-Kramer. Los resultados se consideran significativos con p<0,05.
(b) Protocolo de troglitazona-Compuesto J. El estudio se llevó a cabo exactamente como se describe en la sección sobre la troglitazona-Compuesto G anterior, con dos modificaciones: el periodo de tratamiento fue de 21 días y la dosis de compuesto G utilizada fue 0,4%. En un estudio piloto, el compuesto J mostró una tendencia (no significativa) hacia una reducción de la glucosa en sangre más pronunciada al 0,4% que al 0,2%. Por lo tanto, se eligió la dosis de 0,4% para asegurar una respuesta farmacológica máxima.
El tratamiento de combinación con troglitazona y Compuesto G resultó en reducciones en los niveles de glucemia significativamente mayores que el tratamiento con cualquiera de los dos agentes por separado (ver tabla a continuación). Al final del periodo de tratamiento, los niveles de glucemia en el grupo de combinación (\sim200 mg/dl) se aproximaron a los de las ratas alimentadas normalmente (\sim150 mg/dl).
Glucemia mg/dl
Tratamiento Día 0 Día 14
Control 655\pm39 762\pm31*
Compuesto G 653\pm55 530\pm48
Troglitazona 655\pm33 431\pm73
Combinación 661\pm39 222\pm39**
*p<0,05 frente a todos los grupos
**p<0,05 frente a todos los grupos
Se observaron resultados similares en el estudio con troglitazona-Compuesto J.
Glucemia mg/dl
Tratamiento Día 0 Día 21
Control 678\pm19 815\pm34*
Compuesto G 674\pm20 452\pm40
Troglitazona 669\pm23 514\pm135
Combinación 675\pm31 232\pm39**
*p<0,05 frente a todos los grupos
**p<0,05 frente a todos los grupos
Los datos sugieren que la combinación de un sensibilizante a la insulina (troglitazona) y un inhibidor de FBPasa (Compuesto G) o un profármaco de un inhibidor de FBPasa (Compuesto J) pueden proporcionar un mejor control glucémico que cualquiera de los agentes por separado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
Ejemplo O Tratamiento de combinación con troglitazona y un inhibidor de la FBPasa (compuesto G) y con troglitazona y un profármaco de un inhibidor de la FBPasa (compuesto J) en la rata ZDF: efectos sobre los triglicéridos plasmáticos
Se sabe que el tratamiento con troglitazona reduce los triglicéridos circulantes tanto en modelos animales de diabetes como en el ser humano. El descenso de los triglicéridos se considera generalmente beneficioso para los diabéticos de tipo 2, ya que estos pacientes suelen sufrir hipertrigliceridemia y están en riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas. El propósito de este estudio era determinar los efectos del tratamiento de combinación sobre los triglicéridos plasmáticos.
El día final del tratamiento del estudio descrito en el Ejemplo N, se tomó una muestra de sangre de la vena cava posterior de cada rata mientras estaba anestesiada con halotano. El plasma se preparó mediante centrifugación y entonces se midieron los niveles de triglicéridos con un kit de ensayo estándar y de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Sigma Chemical Company). Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante análisis de la varianza con la prueba a posteriori de Tukey-Kramer. Los resultados se consideran significativos con p<0,05.
Tal como se ilustra en las tablas siguientes, el tratamiento con troglitazona tuvo el efecto esperado de reducir significativamente los niveles de triglicéridos plasmáticos. Por el contrario, el tratamiento con el compuesto G o el compuesto J resultaron en un aumento a aproximadamente el doble de los triglicéridos plasmáticos.
Sorprendentemente, el tratamiento de combinación resultó en un descenso de los triglicéridos plasmáticos del mismo grado que el tratamiento con troglitazona sola.
(a) Troglitazona-compuesto G
Tratamiento Triglicéridos plasmáticos, mg/dl
(Media \pm EEM)
Control 325\pm26
Compuesto G 795\pm88**
Troglitazona 131\pm16*
Combinación 102\pm14*
*p<0,05 frente al control
**p<0,05 frente a todos los grupos 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Troglitazona-compuesto J
Tratamiento Trigilcéridos plasmáticos, mg/dl
(Media \pm)
Control 421\pm58
Compuesto J 795\pm76**
Troglitazona 249\pm60*
Combinación 188\pm45*
*p<0,05 frente al control
**p<0,05 frente a todos los grupos
Este estudio indica que los efectos beneficiosos de la troglitazona de reducción de los triglicéridos se mantienen en combinación con el compuesto G o el compuesto J. Notablemente, el aumento de los triglicéridos causado por la monoterapia con inhibidor de FBPasa se suprimió en la combinación con el sensibilizante a la insulina.
Ejemplo P Tratamiento de combinación con troglitazona y un inhibidor de la FBPasa (compuesto G) y con troglitazona y un profármaco de un inhibidor de la FBPasa (compuesto J) en la rata ZDF: efectos sobre la insulina plasmática
La diabetes grave de tipo 2 en el ser humano se suele asociar con el deterioro de la función de las células beta pancreáticas y finalmente en la incapacidad del páncreas para secretar la cantidad de insulina apropiada para el nivel de hiperglucemia. Esta progresión es también evidente en la rata ZDF. Inicialmente, los animales atraviesan una etapa hiperinsulémica para compensar los altos niveles de glucemia, pero finalmente la sobrestimulación del páncreas resulta en una secreción de insulina disminuida y puede sobrevenir una hipoinsulemia (Pickayance, L. y cols.,1998). El propósito de este estudio era determinar si el mayor control glucémico que permite el tratamiento de combinación con un sensibilizante a la insulina y un inhibidor de la FBPasa puede atenuar el deterioro de la función de las células beta pancreáticas.
El día final del tratamiento del estudio descrito en el Ejemplo N, se tomaron muestras de sangre de la vena cava posterior de cada rata bajo anestesia con halotano. El plasma se preparó mediante centrifugación y entonces se midieron los niveles de insulina con un kit de inmunoanálisis enzimático y de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Amersham Life Sciences). Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante análisis de la varianza con la prueba a posteriori de Tukey-Kramer. Los resultados se consideran significativos con p<0,05.
No hubo diferencias significativas en el nivel de insulina plasmática entre las ratas de control y las tratadas con monoterapia de troglitazona o de compuesto G (ver las tablas a continuación). El tratamiento de combinación, no obstante, resultó en un aumento significativo del nivel de insulina plasmática con respecto a todos los demás grupos, y de hecho se restauró hasta niveles similares a los observados en ratas ZDF delgadas y no propensas a la diabetes (Pickavance y cols, 1998).
Tratamiento Insulina en plasma, ng/ml
(media \pm error estándar de la media)
Control 1.88\pm0,3
Compuesto G 1,94\pm0,21
Troglitazona 3,61\pm1,03
Combinación 8,23\pm2,67*
*p<0,05 frente a todos los grupos 
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos demuestran que el tratamiento de combinación mejora sinérgicamente la función endocrina pancreática; los niveles de insulina aumentaron significativamente por encima de los controles sólo en el grupo de la terapia de combinación. Este aumento de la insulina plasmática podría deberse en potencia a una inversión de la lipotoxicidad (Unger, 1997) y de la glucotoxicidad (Leahy, 1990) en las células de islote pancreático. La atenuación de la lipotoxicidad puede resultar de los efectos reductores de los triglicéridos de la troglitazona (Ejemplo O), mientras que la atenuación de la glucotoxicidad puede resultar de los efectos reductores de glucosa combinados del troglitazona y el compuesto G (Ejemplo N).
Ejemplo Q Tratamiento de combinación con troglitazona y un inhibidor de la FBPasa (compuesto G) y con troglitazona y un profármaco de un inhibidor de la FBPasa (compuesto J) en la rata ZDF: efectos sobre el lactato en sangre
El objeto de este estudio era determinar los efectos del tratamiento de combinación sobre los niveles de lactato en plasma.
Las muestras se tomaron de la vena del rabo en los días 0, 3, 7, 10 y 14 del estudio de la combinación con troglitazona-compuesto G y en los días 0, 7, 14 y 21 del estudio de combinación con troglitazona-compuesto J (los protocolos de los estudios se describen en Ejemplo N). Después de su acidificación con ácido perclórico y su clarificación mediante centrifugación, se midió el lactato mediante un kit estándar según las instrucciones del fabricante (Sigma Chemical Company).
Los niveles iniciales de lactato en sangre para los grupos de monoterapia con Compuesto G y Compuesto J fueron 1,98 \pm 0,17 y 2,24 \pm 0,08 mM, respectivamente. Los aumentos máximos de lactato en sangre sobre los niveles iniciales observados en el curso de los estudios fueron de 2,5 veces para la monoterapia con el compuesto G y de 3 veces para la monoterapia con el Compuesto J. Típicamente, el lactato en sangre aumentó 2 veces sobre los valores iniciales en estos grupos. El lactato en sangre no aumentó por encima de los valores iniciales (\sim2 mM) en los grupos de control o de combinación en ninguno de los días de medición.
El tratamiento de combinación con troglitazona suprimía los aumentos de lactato en sangre observados en los grupos de monoterapia con el inhibidor de la FBPasa o con el profármaco de inhibidor de FBPasa. El tratamiento de combinación podría tener así el beneficio inesperado de mejorar el perfil de seguridad de los inhibidores de la FBPasa y sus profármacos.
Ejemplo R Tratamiento de combinación con rosiglitazona y un inhibidor de la FBPasa (compuesto G) en la rata ZDF: efectos sobre la glucemia
Este estudio abordó si el tratamiento de combinación con rosiglitazona y el compuesto G resulta en un mejor control glucémico en la rata obesa y diabética de Zucker en comparación con cualquiera de los agentes administrados por separado.
El protocolo de este estudio fue idéntico al descrito para la combinación de troglitazona y Compuesto G del Ejemplo N, con los siguientes cambios: (a) las ratas con niveles de glucosa en sangre >600 mg/dl fueron incluidas en el estudio; (b) la dosis de rosiglitazona utilizada fue del 0,0045% de acuerdo con una publicación en la bibliografía que documenta que esta dosis impidió la aparición de diabetes en la rata ZDF (Smith y cols. 1997), y (c) la duración del estudio fue de 25 días.
Los niveles de glucemia se redujeron significativamente en todos los grupos de tratamiento respecto al grupo de control. El descenso de la glucemia tendió a ser más en el grupo de combinación pronunciado pero no fue significativamente diferente de el de los grupos de monoterapia con rosiglitazona o compuesto G. Como ilustra la tabla siguiente, la respuesta a rosiglitazona fue muy variable, y probablemente fue un factor en la eficacia, menos esperada, del tratamiento de combinación. Sin embargo, existió un claro beneficio al añadir el tratamiento con Compuesto G sobre el tratamiento con rosiglitazona: mientras que sólo 6 de cada 10 ratas respondieron a la terapia en el grupo de monoterapia con rosiglitazona, en el grupo de combinación respondieron 10 de cada 10 ratas.
Tratamiento Cambios en la glucemia, mg/dl
(día 25 frente a día 0) Respondedoresª
Control +113\pm52 2/9
Compuesto G -120\pm34* 8/9
Rosiglitazona -107\pm78* 6/10
Combinación -207\pm44* 10/10
ªRatas cuyos niveles de glucemia eran más bajos el día 25 que el día 0
*p<0,05 frente al control
La respuesta variable a la rosiglitazona observada en la rata ZDF en este estudio también se ha encontrado en la clínica, donde las reducciones en la glucosa en plasma en ayunas observadas han variado de menos de 45 mg/dl (60% de pacientes) a más de 140 mg/dl (25% de pacientes) (Patel y cols., 1999). Basándose en la tendencia hacia un mejor control glucémico así como en la respuesta más alta de las ratas a la combinación frente a otros grupos de tratamiento, este estudio sugiere que el cotratamiento con un inhibidor de la FBPasa podría beneficiar a los pacientes en monoterapia de rosiglitazona.
Ejemplo S Tratamiento de combinación con troglitazona y un inhibidor de la FBPasa (Compuesto G) en el ratón db/db: efectos sobre la glucemia
El ratón db/db, como la rata ZDF, es un modelo estándar de diabetes de tipo 2 que muestra muchas de las características de la diabetes humana, incluyendo obesidad, mayor producción de glucosa hepática, resistencia a la insulina e hiperglucemia (Coleman y Hummel, 1967). El objeto de este estudio era determinar si el tratamiento de combinación con un sensibilizante a la insulina (troglitazona) y un inhibidor de la FBPasa (Compuesto G) podía proporcionar una actividad antihiperglucémica mejor que el tratamiento con cualquiera de los dos agentes por separado.
Se adquirieron ratones db/db machos a las 8 semanas de edad a Jackson Labs (Bar Harbor, Maine). Los ratones se mantuvieron en condiciones habituales de animalario (25ºC, ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) y recibieron pienso Purina 5008 en polvo agua a voluntad. A las 10 semanas de edad, se seleccionó a los animales con glucemia > 400 mg/dl y <900 mg/dl y se dividieron en 4 grupos de tratamiento (n = 5-6/grupo). Los tratamientos fueron control, troglitazona, compuesto G y la combinación de troglitazona y compuesto G. La troglitazona se administró como mezcla alimentaria al 0,1% y el Compuesto G como mezcla alimentaria al 0,4%. El tratamiento duró 18 días. Se ha publicado que la dosis de troglitazona seleccionada (0,1%) ejerce la máxima reducción de glucosa posible en este modelo (Fujiwara y cols., 1995). La dosis de Compuesto G seleccionada (0,4%) es también una dosis máxima: un estudio piloto de 6 días reveló que una dosis mayor (0,6%) no tenía ningún beneficio adicional. Los niveles de glucemia en sangre se midieron en muestras de vena del rabo mediante un analizador de glucosa HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA, Estados Unidos). Los valores se expresan como la media más o menos el error estándar de la media. Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante análisis de la varianza con la prueba a posteriori de Tukey-Kramer. Los resultados se consideran significativos con p<0,05.
Como se muestra en la tabla a continuación, el último día de tratamiento (día 18), los niveles de glucemia en el grupo de combinación fueron significativamente más bajos que en el grupo de control, así como en los grupos de monoterapia con troglitazona y Compuesto G.
\newpage
Glucemia mg/dl
Tratamiento Día 0 Día 18
Control 707\pm65 870\pm32*
Compuesto G 708\pm55 646\pm37
Troglitazona 710\pm144 509\pm170
Combinación 709\pm42 263\pm49**
*p<0,05 frente a todos los grupos
**p<0,05 frente a todos los grupos
El tratamiento de combinación con troglitazona y compuesto G redujo profundamente la hiperglucemia en el ratón db/db y fue significativamente más eficaz que el tratamiento con cualquiera de los dos agentes por separado. Los datos sugieren que el tratamiento de combinación con un sensibilizante a la insulina y un inhibidor de la FBPAsa pueden tener un beneficio clínico para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
Ejemplo T Tratamiento de combinación con troglitazona y un inhibidor de la FBPasa (Compuesto A) en el ratón db/db: efectos sobre la glucemia
El tratamiento de los ratones db/db maduros con dosis máximas de troglitazona resulta en una reducción parcial de la hiperglucemia característica de este modelo animal de diabetes de tipo 2 (Fujiwara y cols., 1995). El objeto de este estudio era determinar si el tratamiento con el Compuesto A, inhibidor de la FBPasa, podría mejorar más el control glucémico de los ratones db/db tratado con una dosis máxima de troglitazona.
Se adquirieron ratones macho C57BL/KsJ-db/db a Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine, Estados Unidos) a las 9 semanas de edad. Los ratones se mantuvieron en las condiciones habituales de animalario (25ºC, ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) y recibieron pienso para ratones Harlan-Teklad en polvo y agua a voluntad. A las 11 semanas de edad aproximadamente, los ratones con niveles entre 340 y 450 mg/dl se seleccionaron y se dividieron en tres grupos estadísticamente equivalentes (n=6/grupo). El grupo 1 (control) recibió sólo pienso Purina 5008 en polvo. La troglitazona se administró como una mezcla con Purina 5008 en polvo (0,1%) durante 7 días a los grupos 2 y 3. Se ha documentado que esta dosis genera el máximo efecto hipoglucémico de la troglitazona en este modelo (Fujiwara et al. 1995). El Compuesto A se administró oralmente en polietilén glicol (PEG 400) al grupo 3, a una dosis de 250 mg/kg el 4º y 7º día del estudio. Los niveles de glucemia se midieron en muestras de vena del rabo mediante un analizador de glucosa HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Los valores se expresan como la media más o menos el error estándar de la media. Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante análisis de la varianza con la prueba a posteriori de Tukey-Kramer. Los resultados se consideran significativos con p<0,05.
El cuarto día del estudio, los grupos tratados con troglitazona (2 y 3), como se esperaba, mostraron valores de glucosa en sangre en estado alimentado significativamente más bajos que los controles sin tratar (Grupo 1).
Grupo Tratamiento Glucemia mg/dl
(8:00, día 4)
1 Control 336,5\pm13,4
2 Troglitazona 240\pm21,3*
3 Troglitazona 237,5\pm18,5*
*p<0,05 frente al grupo 1
Después de las medidas anteriores, el grupo 3 se trató con una única dosis oral del CompuestoA y los grupos 1 y 2 con un volumen equivalente de vehículo. Nueve horas después de la administración, se observó que los niveles de glucemia habían aumentado en el grupo de control (grupo 1), se habían mantenido esencialmente iguales en el grupo 2, pero habían bajado significativamente alrededor del 30% en el grupo tratado con el Compuesto A (grupo 3).
\newpage
Grupo Tratamiento Glucemia mg/dl
(17:00, día 4)
1 Control 376,5\pm8,4
2 Troglitazona 232,5\pm17*
3 Troglitazona/Compuesto A 167\pm10,3**
*p<0,05 frente al grupo 1
**p<0,05 frente a los grupos 1 y 2
El 7º día del estudio, se administró una segunda dosis del compuesto A (grupo 3) o de vehículo (grupos 1 y 2). Se retiró la comida durante las 6 horas posteriores a la administración del fármaco/vehículo. Como se muestra en la tabla siguiente, los ratones del grupo 3 (terapia de combinación) alcanzaron unos niveles de glucemia que eran de media un 44% más bajos que los del grupo 2 (monoterapia de troglitazona) durante el periodo de tratamiento.
Glucemia mg/dl
Grupo Tratamiento 8:00, día 7 17:00, día 7
1 Control 392 13,3 279,5\pm19
2 Troglitazona 237 25,5 195\pm12,1*
3 Troglitazona/compuesto A 243 20,4 109,5\pm10,7**
*p<0,05 frente al grupo 1
**p<0,05 frente a los grupos 1 y 2
El tratamiento de combinación de troglitazona y compuesto A resultó en unos niveles de glucemia significativamente más bajos tanto en estado en ayunas como en estado alimentado que cuando se administra troglitazona sola. Este estudio sugiere que la adición de un inhibidor de la FBPasa al régimen de tratamiento de los pacientes con una terapia con sensibilizante a la insulina podría proporcionar un control glucémico significativamente mejor.
Bibliografía
Coleman DL, Hummel KP (1967) Diabetologia 3: 238-248
Fujiwara T y cols. (1995) Metabolism 44: 486-490
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR y cols. (1998) N. Engl. J. Med. 338: 867-872
Leahy JL (1990) Diabetes Care 13: 992-1010
Patel J, Anderson RJ, Rappaport EB (1999) Diabetes, Obesity & Metabolism 1: 165-172 30
Pickavance L, Widdowson PS, King P, Ishii S, Tanaka H, Williams G (1998) Br. J. Pharmacol. 125: 767-770
Smith S, Lister C, Hughes M, Buckingham R (1997) Diabetes 46, suplemento 1, resumen 577
Sreenan S, Sturis J, Pugh W y cols. (1996) Am. J. Physiol. 271: E742-747
Unger RH (1997) Trends Endocrinol. Metab. 8: 276-281

Claims (31)

1. Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente sensibilizante a la insulina y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la FBPasa, o profármacos o sales de los mismos.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dicho sensibilizante a la insulina es una tiazolidinediona.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicha tiazolidinediona se elige de entre el grupo formado por BRL 49653, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY-120.744, englitazona, AD 5075, GI-262570, SB219994, SB219993 y darglitazona.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dicho sensibilizante a la insulina es un agonista de PPAR \gamma.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que dicho agonista de PPAR \gamma se elige de entre el grupo formado por BRL 49653, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY-120.744, englitazona, AD 5075, darglitazona, GI-262570, SB 217092, SB 236636, SB 217092, SB 219994, y SB 219993.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dicho sensibilizante a la insulina es un ligando de RXR.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 en la que dicho ligando a RXR se elige de entre el grupo formado por ácido 9-cis retinoico, LG 100268 y LG 1069.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dicho sensibilizante a la insulina se elige de entre el grupo formado por un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, un inhibidor de la renina y un antagonista de la angiotensina.
9. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 6 en la que dicho inhibidor de FBPasa es un compuesto seleccionado de entre el grupo formado por las fórmulas I y IA:
(IA)M --- 
\melm{\delm{\para}{YR ^{1}  \hskip1,3cm (I)}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- YR^{1} \hskip2,2cmy\hskip2,2cmM --- 
\melm{\delm{\para}{NR ^{15} R ^{16} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{18} }}
--- (CR^{12}R^{13})_{n} --- C(O) --- R^{14}
en el que los compuestos in vivo o in vitro de las fórmulas I y IA se convierten en M-PO_{3}^{2-} que inhibe la FBPasa y en los que
Y se elige independientemente de entre el grupo formado por -O- y NR^{6-};
cuando Y es -O-, entonces el R^{1} unido a -O- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, alicíclico opcionalmente sustituido en el que la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, -alquil-S-S-alquilhidroxi, y alquil-S-S-S-alquilhidroxi,
cuando Y es -NR^{6}-, entonces el R^{1} unido a -NR^{6}- se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-COOR^{3}, -C(R^{6})_{2}COOR^{3}, -[C(R^{2})_{2}]_{q}-C(O)SR^{3} y -cicloalquileno-COOR^{3};
o cuando cualquiera de los Y se elige independientemente de entre -O- y -NR^{6}-, entonces R^{1} y R^{1} son conjuntamente -alquil-S-S-alquil- para formar un grupo cíclico, o R^{1} y R^{1} son conjuntamente
162 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
V, W, y W' se eligen independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo y 1-alquinilo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unidos a un átomo de carbono que esté a tres átomos de los dos grupos Y unidos al fósforo, o
V y Z están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, que está condensado a un grupo arilo en las posiciones beta y gamma con respecto al Y unido al fósforo;
V y W están conectados conjuntamente a través de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico sustituido que contiene 6 átomos de carbono y está sustituido con un sustituyente elegido de entre el grupo formado por hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquitiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unidos a uno de dichos átomos de carbono que está a tres átomos de un Y unido al fósforo;
Z y W están conectados conjuntamente a través de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
W y W' están conectados conjuntamente a través de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Z se elige de entre el grupo formado por -CHR^{2}OH, -CHR^{2}OC(O)R^{3}, -CHR^{2}OC(S)R^{3-}, -CHR^{2}OC(S)OR^{3}, -CH
R^{2}OC(O)SR^{3}, -CHR^{2}OCO_{2}R^{3}, -OR^{2}, -SR^{2}, -CHR^{2}N_{3}-CH_{2}arilo, CH(aril), -CH(aril)OH, -CH(CH=CR^{2}_{2})OH, -CH(C=CR^{2})OH, -R^{2}, -NR^{2}_{2}, -OCOR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -SCOR^{3}, SCO_{2}R^{3}, -NHCOR^{2}, -NHCO_{2}R^{3}, -CH_{2}NHarilo, -(CH_{2})p-OR^{2} y -(CH_{2})_{p}-SR^{2};
p es un número entero 2 ó 3;
q es un número entero 1 ó 2;
a condición de que:
a)
V, Z, W y W' no sean todos -H, y
b)
cuando Z sea -R^{2}, entonces al menos uno de V, W o W' no sea -H, alquilo, aralquilo o alicíclico;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{6} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y acilo inferior;
n es un número entero de 1 a 3;
R^{18} se elige independientemente de entre el grupo formado por H, alquilo inferior, arilo, aralquilo, o se conecta conjuntamente con R^{12} a través de 1-4 átomos de carbono para formar un grupo cíclico;
cada R^{12} y R^{13} se elige independientemente de entre el grupo formado por H, alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, todos ellos opcionalmente sustituidos, o R^{12} y R^{13} están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos de carbono para formar un grupo cíclico;
cada R^{14} se elige independientemente de entre el grupo formado por -OR^{17}-N(R^{17})_{2}, -NHR^{17} y -SR^{17};
R^{15} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, o está conectado conjuntamente con R^{16} a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S;
R^{16} se elige de entre el grupo formado por -(CR^{12}R^{13})_{n}-C(O)-R^{14}, alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, o conjuntamente con R^{15} está conectado a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S;
cada R^{17} se elige independientemente de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, o los R^{17} y R^{17} del N están conectados conjuntamente a través de 2-6 átomos, incluyendo opcionalmente 1 heteroátomo elegido de entre el grupo formado por O, N y S;
denotando el término "inferior" denota un radical de hasta 10 átomos de carbono;
a condición de que cuando sólo un Y es -O-, y no es parte de un grupo cíclico que contenga el otro Y, entonces el otro Y debe ser N(R^{18})-(CR^{12}R^{13})-C(O)-R^{14}.
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la que dicho M es:
163
en la que
Z' se elige de entre el grupo formado por alquilo o halógeno,
U y V' se eligen independientemente de entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, aciloxi o cuando se toman juntos forman un anillo cíclico inferior que contiene al menos un oxígeno;
W' se elige de entre el grupo formado por amino y alquilamino inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
denotando el término "inferior" denota un radical de hasta 10 átomos de carbono;
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la que M es:
164
en el que
A^{2} se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, NHSO_{2}R^{3}, OR^{5}, -SR^{5}, halógeno, alquilo inferior, -CON(R^{4})_{2}, guanidina, amidina, -H y perhaloalquilo;
E^{2} se elige de entre el grupo formado por -H, halógeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN y -NR^{7}_{2};
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2} y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior;
R^{7} se elige independientemente del grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente de entre grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o forman conjuntamente un alquilo bidentado;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior; y
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR_{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
denotando el término "inferior" un radical de hasta 10 átomos de carbono.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la que M es:
\vskip1.000000\baselineskip
165
en la que:
A, E y L se eligen de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3} guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo inferior C2-C5 y alicíclico inferior, o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y heterocíclico;
J se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o conjuntamente con Y forma un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinil-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcabonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior;
R^{7} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente de entre grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o forman conjuntamente un alquilo bidentado;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
denotando el término "inferior" un radical de hasta 10 átomos de carbono.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la que M es:
166
en la que:
B se elige de entre el grupo formado por --NH y --N= y --CH=;
D se elige de entre el grupo formado por --
\uelm{C}{\uelm{ \hskip-0,16cm --C=}{\para}}
= y --
\uelm{N}{\para}
--
Q se elige de entre el grupo formado por --C= y --N a condición de que cuando B es --NH-- entonces Q es --C= y D es --
\uelm{C}{\para}
=, cuando B es --CH= entonces Q es --N-- y D es --
\uelm{C}{\para}
=, cuando B es --N= entonces D es --
\uelm{N}{\para}
-- y Q es --C=;
A, E y L se eligen de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3} guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y heterocíclico;
J se elige de entre el grupo formado por -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o forma conjuntamente con Y un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X^{3} se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquil-, -alquinilo-, -aril-, -carbonilalquil-, -1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquitio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcarbonilamino-, -ali-
cíclico-, -aralquil-, -alquilaril-, -alcoxicarbonil-, -carboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarboni-
lamino-, todos ellos opcionalmente sustituidos, a condición de que X^{3} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
Y^{3} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2} y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos;
R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{5} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y alicíclico inferior;
R^{7} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior y -C(O)R^{10};
R^{8} se elige independientemente de entre grupo formado por -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}; o forman conjuntamente un alquilo bidentado;
R^{10} se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{3}, y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. denotando el término "inferior" un radical de hasta 10 átomos de carbono.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la que M es R^{5}-X:
en el que R^{5} se elige de entre el grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
167
en los que:
cada G se elige independientemente de entre el grupo formado por C, N, O, S y Se, y en los que sólo un G puede ser O, S o Se, y como mucho un G es N;
cada G' se elige independientemente de entre el grupo formado por C y N y en el que no más de dos grupos G' son N;
A se elige de entre el grupo formado por -H, -NR^{4}_{2}, -CONR^{4}_{2}, -CO_{2}R^{3}, halo, -S(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, haloalquilo, arilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NR^{4}_{2}, -CH_{2}CN, -CN, -C(S)NH_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, -N_{3}, -NHC(S)NR^{4}_{2}, -NHAc y ninguno;
cada B y D se eligen independientemente de entre grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{11}, -C(O)SR^{3}, -SO_{2}R^{11}, -S(O)R^{3}, -CN, -NR^{9}_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perohaloalquilo, halo, -NO_{2} y ninguno; todos excepto -H, -CN, perohaloalquilo, -NO_{2} y halo están opcionalmente sustitui-
dos.
E se elige de entre el grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, alcoxialquilo, -C(O)OR^{3}, -CONR^{4}_{2}, -CN, -NR^{9}_{2}, -NO_{2}, -OR^{3}, -SR^{3}, perhaloalquilo, halo, y ninguno; todos excepto -H, -CN, perhaloalquilo y halo están opcionalmente sustituidos.
J se elige del grupo formado por -H y ninguno;
X es un grupo de unión opcionalmente sustituido que une el R^{5} al átomo de fósforo a través de 2-4 átomos, incluidos 0-1 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, excepto que si X es urea o carbamato hay 2 heteroátomos, medidos por el recorrido más corto entre R^{5} y el átomo de fósforo, y en el que el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono, y en el que X se elige de entre el grupo formado por -alquil(hidroxi)-, -alquinil-, -heteroaril-, -carbonilalquil-,
-1,1-dihaloalquil-, -alcoxialquil-, -alquiloxi-, -alquiltioalquil-, -alquiltio-, -alquilaminocarbonil-, -alquilcarbonila-
mino-, -alcoxicarbonil-, -caboniloxialquil-, -alcoxicarbonilamino- y -alquilaminocarbonilamino-, todos opcionalmente sustituidos, a condición de que X no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2};
y a condición de que:
1)
cuando G' es N, entonces los respectivos A, B, D o E son ninguno;
2)
al menos uno de A y B, o A, B, D y E no se elige de entre el grupo formado por -H o ninguno;
3)
cuando R^{5} es un anillo de seis miembros, entonces X no es un espaciador de 2 átomos, un -alquiloxi- opcionalmente sustituido ni un -alquitio-opcionalmente sustituido;
4)
cuando G es N, entonces el A o B respectivo no es halógeno ni un grupo unido directamente a G a través de un heteroátomo:
5)
cuando X no es un grupo -heteroaril-, entonces R^{5} no está sustituido con dos o más grupos arilo.
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en la que M es
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
G'' se elige de entre el grupo formado por -O- y -S-;
A^{2}, L^{2}, E^{2} y J^{2} se eligen de entre el grupo formado por -NR^{4}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidinilo, amidinilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, -SCN-, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, -S(O)R^{3}, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior, o L^{2} y E^{2} o E^{2} y J^{2} forman conjuntamente un grupo cíclico en anillo;
X^{2} se elige de entre el grupo formado por -CR^{2}_{2}-_{-}, -CF_{2}-; -OCR^{2}_{2}-, -SCR^{2}_{2}-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- y -NR^{19}CR^{2}_{2}, y en el que en el átomo unido al fósforo es un átomo de carbono, a condición de que X^{2} no esté sustituido con -COOR^{2}, -SO_{3}H o -PO_{3}R^{2}_{2};
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo, cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2};
R^{19} se elige de entre el grupo formado por alquilo inferior, -H y COR^{2},
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, denotando el término "inferior" un radical de hasta 10 átomos de carbono.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha composición está adaptada a la administración oral.
17. El uso de un agente sensibilizante a la insulina y un inhibidor de la FBPasa o un profármaco o sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la diabetes en un mamífero.
18. El uso de un sensibilizante a la insulina y un inhibidor de FBPasa en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, caracterizándose dicha enfermedad por la resistencia a la insulina y/o hiperglucemia y/o deterioro de la tolerancia a la glucosa.
19. El uso de acuerdo a la reivindicación 18 en la que dicha enfermedad es obesidad, hipertensión o síndrome del ovario poliquístico.
20. El uso según cualquier reivindicación de la 17 a la 19 en la que el sensibilizante a la insulina es tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones entre la 2 y la 8.
21. El uso según cualquier reivindicación de la 17 a la 20 en las que el inhibidor de FBPasa es tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 15.
22. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 17 a la 21 en las que el medicamento se administre por vía oral.
23. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 17 a la 21 en las que el agente sensibilizante a la insulina y el inhibidor de la FBPasa son para la administración separada a lo largo del día.
24. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 17 a la 21 en las que el agente sensibilizante a la insulina y el inhibidor de la FBPasa son para administración simultánea a lo largo del día.
25. Un agente sensibilizante la insulina y un inhibidor de la FBPasa para uso en el tratamiento en un mamífero de la diabetes u otra enfermedad caracterizada por resistencia a la insulina y/o la hiperglucemia.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en la que
168
se elige de entre el grupo formado por
169
y
170
en los que C* tiene estereoquímica S.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en la que R^{5} es
171
X se elige de entre el grupo formado por metilenoxicarbonilo y furan-2,5-diilo y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en la que A'' es -NH_{2}, X es furan-2,5-diilo y B'' es -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28 en la que
172
es
173
en los que C* tiene estereoquímica S.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 en la que
G'' es -S-;
A^{2} y E^{2} se eligen de entre el grupo formado por -NR^{4}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{2}, -SR^{2}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidinilo, amidinilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, -SCN-, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, -S(O)R^{3}, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y alicíclico inferior;
L^{2} es metilo;
J^{2} es -H;
X^{2} es -OCH_{2}-;
R^{2} se elige de entre el grupo formado por R^{3} y -H;
R^{3} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, alicíclico y aralquilo;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
cada R^{9} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H, alquilo, aralquilo y alicíclico, o R^{9} y R^{9} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico;
R^{11} se elige de entre el grupo formado por alquilo, arilo, -NR^{2}_{2} y -OR^{2}; denotando el término "inferior" un radical de hasta 10 átomos de carbono;
y en el que
174
es
175
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30 en la que:
A^{2} es -NH_{2},
E^{2} se elige entre el grupo formado por -NR^{2}_{4}, -H, halo, arilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquil(hidroxi) inferior y alquilo C1-C5;
cada R^{4} se elige independientemente de entre el grupo formado por -H y alquilo, o R^{4} y R^{4} forman conjuntamente un grupo alquilo cíclico.
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