NO810064L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav

Info

Publication number
NO810064L
NO810064L NO810064A NO810064A NO810064L NO 810064 L NO810064 L NO 810064L NO 810064 A NO810064 A NO 810064A NO 810064 A NO810064 A NO 810064A NO 810064 L NO810064 L NO 810064L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
chloropyrimidine
mmol
solution
Prior art date
Application number
NO810064A
Other languages
English (en)
Inventor
Tore Bennecke
Mikkel Josef Gacek
Kjell Undheim
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO810064L publication Critical patent/NO810064L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye pyrimidin-2-sulfider og deres S-oksyder som har interessant fysiologisk aktivitet og derfor kan anvendes som legemidler.
Unormal cellevekst er grunnårsaken til en rekke sykdommer
så som kreft, leukemi, kutan cellevekst, f.eks. kontakt-dermatitt eller psoriasis, eller auto-immune sykdommer hvor lymfocytt-veksten fører til en uønsket immunreaksjon mot noen av de normale vev i kroppen.
Det er nu funnet at forbindelser med formelen:
hvor X betyr et halogenatom;
n er 0, 1 eller 2;
12
R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en karboksyl-, forestret karboksyl-, amido-
eller mono- eller di-C^_4alkylamido-gruppe eller en C^_^alkylgruppe; og
R 3 betyr en C^_32mettet eller umettet, lineær eller forgrenet, cyJclisk eller acyklisk alifatisk gruppe eller en aralifatisk eller heterocyklisk substituert alifatisk gruppe, en hetero-
cyklisk gruppe eller en arylgruppe, hvilke grupper eventuelt kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og okso-, nitro-, hydroksygrupper, foretrede hydroksygrupper, forestrede hydroksygrupper, primære, sekundære eller tertiære aminogrupper, acylaminogrupper, foretrede merkaptogrupper eller
-SO- eller -SC^-derivater derav, og forestrede fosfonsyregrupper,
og, når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav,
har evnen til å hemme cellevekst.
Unormal cellevekst kan bekjempes ved administrering
av et middel som irreversibelt' påvirker celledelingen. Slike midler er vanligvis bare i stand til å angripe cellene under en spesiell fase av celle-cyklusen, f.eks. S-fasen hvorunder DNA syntetiseres. Selv om midlet ikke kan skjelne mellom
unormale og normale celler som er i den fase som kan utsettes
for angrep, kan man utnytte det forhold at en betydelig andel av normale celler, som er av betydning i denne sammenheng (f.eks. benmarg) vanligvis har en kortere cellecykluslengde enn mange unormale celler, så som tumorceller, og således gjenvinner sitt antall raskere. Denne virkning fremmes videre av det forhold at vanligvis vil en mindre andel av normale celler være i cellecyklus på det tidspunkt midlet administreres ,-sammenlignet med situasjonen i unormale celler, og man får således et større forråd fra hvilke celler kan tas for komplettering av normale celler som er ødelagt av midlet.
De unormale celler kan derfor lettere reduseres ved omhyggelig tidsbestemt trinnvis■administrering av midlet.
En annen måte som et slikt middel kan anvendes på for å bekjempe unormal cellevekst, er å administrere et preliminært middel som virker til å stanse reversibelt cellecyklus-delingen i en spesiell fase, f.eks. metafasen, slik at når midlet er fjernet fra systemet, gjenopptar alle cellene sin deling synkront. Celledelingscyklusen for de unormale celler vil imidlertid vanligvis være forskjellig fra den man finner hos de normale celler, og det kan velges en tid hvor de unormale celler kan utsettes for angrep av det irreversibelt virkende middel, mens de normale celler er i en resistent fase.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hemmer DNA-syntese og er således særlig nyttige ved bekjempelse av unormal cellevekst.
Hensiktsmessige farmasøytiske preparater kan inneholde minst én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen eller, når en sur eller basisk gruppe er til stede, et fysiologisk for-likelig salt derav, sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff.
Med uttrykket "farmasøytisk preparat" skal her forstås preparater både for administrering til mennesker såvel som til dyr, og omfatter ikke enkle oppløsninger av forbindelsene med formel I i.ikke-sterilt vann eller et vanlig organisk opp-løsn ing smidde 1 .
Preparatene kan tilberedes for farmasøytisk administrering på en hvilken som helst egnet måte. Preparatene vil således normalt være i en form som er egnet for oral, rektal, lokal eller parenteral administrering, så som tabletter, belagte tabletter, kapsler, granuler, oppløsninger, stikkpiller og kremer for lokalbehandling, salver og væsker eller sterile oppløsninger i pyrogenfritt vann for injeksjon eller infusjon. Preparatene administreres normalt i en daglig dose i området 0,25 til 7,0 g av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, idet preparatene hensiktsmessig vil bli fremstilt i enhets-doser, hvor hver enhetsdose typisk inneholder fra 50 mg til 1,0 g av forbindelsen, selv om enheter inneholdende så mye som 5 g av og til kan være hensiktsmessig.
Egnede bæremidler og hjelpestoffer kan anvendes, så som talk, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstéarat, kakaosmør, animalsk og vegetabilsk fett, paraffin-derivater, glykoler, drivmidler og forskjellige fuktemidler, dispergerings-midler, emulgeringsmidler, smaksstoffer og konserveringsmidler.
DNA-syntese i cellene hos et vertsdyr kan hemmes ved
at det til nevnte vertsdyr administreres en effektiv mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen eller, når en sur eller basisk gruppe er til stede, et fysiologisk for-likelig salt derav.
Spesielt kan forbindelsene anvendes til bekjempelse av unormal cellevekst.
Visse av forbindelsene med formel I er beskrevet generelt i belgisk patent 847.234 som mellomprodukter, uten at det er angitt noe om fysiologisk aktivitet og uten at noen spesielle forbindelser er nevnt. Videre er 5-klor- og 5-brom-2-metan-sulfonylpyrimidin og 4-karboksy-derivatene derav og 5-fluor-2-metansulfony1-pyrimidin spesielt beskrevet i Budesinsky Z
og Vavrina J. Collect. Czech Chem. Commun. 3_7 (1972) 172.1,
men igjen er det ikke angitt noe om forbindelsenes fysiologiske aktivitet.
Som følge herav gjelder for forbindelsene med formel I
det forbehold at R 3 ikke er en usubstituert alkyl-, aralkyl-eller arylgruppe annen enn en fenyl- eller benzylgruppe når R og/eller R er hydrogen eller en C,_. alkylgruppe og X betyr et fluor-, klor- eller bromatom, og R 3er forskjellig
1 2
fra en metylgruppe når R er en karboksylgruppe, R er et hydrogenatom og X er et klor- eller bromatom. I de nye forbindelser med formel I kan f.eks. R 3 således bety en fenyl-eller benzylgruppe eller en substituert alkyl-, aralkyl- eller
arylgruppe eller en heterocyklisk eller heterocyklisk substituert alifatisk gruppe når X betyr et fluor-, klor- eller brom-atom. Alle forbindelsene med formel I hvor X er jod, er
nye forbindelser.
Betegnelsene som er anvendt ovenfor ved definisjonene av
forbindelsene med formel I, er nærmere omtalt nedenfor.
Betegnelsen "alifatisk" omfatter som foretrukne grupper C^_g, spesielt alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper, som kan bære én eller flere substituenter så som halogen, f. eks. klor eller jod, pkso-, amino-, hydroksy-, heterocykliske, foretrede hydroksy-, foretrede merkapto-, forestrede hydroksy-eller merkaptogrupper. Betegnelsen "alifatisk" omfatter også slike radikaler som inneholder C^- S cykl°alkyl- eller -alkenyl-grupper, hvilke grupper eventuelt kan bære kondenserte ringer.
Det vil forstås at når en oksogrupper befinner seg på et karbonatom som bærer en amino-, mono- eller di-alkylamino-, hydroksy- eller foretret hydroksygruppe, vil det være til stede en karbonylfunksjon så som en karbamoyl-, mono- eller di-alkylkarbamoy1-, ureido-, karboksy- eller forestret karboksy-gruppe. Slike- karbonylf unks joner kan være substituenter på.
3 3
R -grupper eller kan være gruppen R selv som i karbamoyltio-grupper.
Betegnelsen "heterocyklisk" refererer her fortrinnsvis til grupper med 3 til 9, hensiktsmessig 5 til 7, ledd i ringen og ett'eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel og eventuelt med en kondensert ring eller med én eller flere hydrokarbonsubstituenter så som alifatiske grupper, f.eks. C^_4alkylgrupper, aromatiske ringer så som fenylgrupper eller andre heterocykliske ringer. Ringsystemet kan være mettet eller umettet, f.eks. aromatisk. Eksempler på slike grupper omfatter tienyl-, furyl-, 2,4-dihydro-lH-l,4-diazepinyl-, epoksy-, azetidinon-, perhydroazociny1- og pyrimidiny1-grupper som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. klor. Betegnelsen strekker seg bl.a. til sakkarid-rester, dvs. glykosylgrupper, f.eks. furanosyl- og pyranosy1-derivater, f.eks. glukofuranosyl-eller glukopyranosyl-derivater, innbefattet deoksyderivater derav, hvis hydroksygrupper eventuelt kan være forestret, som i 2,3,4,6-tetra-0-acetylglukopyranosyl eller 2,3,5-tri-0-benzoyl-(3-D-ribof uranosyl.
Betegnelsen "aryl" refererer her f.eks. til aromatiske ringsystemer med opptil 10 karbonatomer, f.eks. fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert som angitt ovenfor, så
som en fenyl- eller p-klorfenylgruppe. Betegnelsen "aryl"
skal forstås også å omfatte aromatiske ringsystemer som er substituert med en en alifatisk gruppe så som en alkylgruppe, f.eks. med 1 til 4 karbonatomer, så som en p-tolylgruppe, eller en annen aromatisk ring så som fenyl, slik som i en difenyl-gruppe.
1 2
Fortrinnsvis er bare en av R og R forskjellig fra hydrogen eller C,. alkyl, idet minst én fortrinnsvis er
12
hydrogen. Det foretrekkes særlig at både R og R er hydrogen.
1 2
Når R og/eller R er forestret karboksyl, er den fortrinnsvis C^_4 alkoksykarbony1.
Betegnelsen "aralifatisk" refererer her f.eks. til aralkylgrupper med opptil 4 karbonatomer i den alifatiske del, eventuelt substituert i arylringen som angitt ovenfor. Den alifatiske del kan være umettet og kan bære én eller flere substituenter, f.eks. en oksogruppe.
Eksempler på slike aralifatiske grupper omfatter således
benzyl, fenetyl, trityl, styryl og. fenacyl.
R 3 i forbindelsene med formel I betyr f.eks. en gruppe eller radikaler som bærer én eller flere foretrede hydroksygrupper eller foretrede merkapto- eller SO- eller SO2-derivater derav. De foretrede hydroksy- og merkapto-substituentene så vel som SO- og S02~derivat-substituentene er f.eks. alifatiske, aralifatiske, heterocykliske eller aryl-, -0-, -S- eller -S02_grupper (idet betegnelsene alifatisk, aralifatisk, heterocyklisk og aryl er som ovenfor angitt), hensiktsmessig -0-aryl, -S-aryl, -S02~aryl, en -O-heterocyklisk, -S-heterocyklisk eller -S02~heterocyklisk gruppe, f.eks. fenoksy, pyrimidinyloksy, pyrimidin-2-tio og pyrimidin-2-sulfon. Det vil forstås at de ovennevnte substituentgrupper selv kan være substituert som angitt ovenfor. Således kan f.eks. substituenter inneholde halogen-substituert-O-aryl-, -S-aryl-, -S02~aryl-, -O-heterocykliske, -S-heterocykliske og -S02_heterocykliske, f.eks. p-klor-fenoksy-, 5-klorpyrimidin-2-yloksy-, 5-klorpyrimidin-2-yl-merkapto- og 5-klorpyrimidin-2-yl-sulfon-grupper.
Når R bærer en forestret hydroksyl- eller merkaptogruppe, kan.den forestrende gruppe være avledet fra en alifatisk>aralifatisk, heterocyklisk eller aromatisk karboksylsyre, f.eks. en ^ 2- 5 alkansyre så som eddiksyre, eller en C__, , aromatisk syre så som benzoesyre.
Når R 3 inneholder en forestret karboksylsubstituent eller selv er en slik substituent (nemlig en C alkylgruppe som bærer både en oksogruppe og en foretret hydroksylgruppe), kan den forestrende gruppe være en alifatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller aryl-gruppe som definert ovenfor, f.eks. i gruppen 2-tienylmetoksykarbonyl-metyltio.
Forestrede fosfonsyregrupper som substituenter i R 3omfatter f.eks. di- (C-j^g alkyl)-f osf onatgrupper , særlig
di-(C, . alkyl)-fosfonatgrupper så som dietylfosfonat.
R 3 i forbindelsene med formel I som definert ovenfor kan f.eks. også bety en gruppe eller et radikal som kan være en eller flere primære, sekundære eller tertiære aminogrupper eller acylaminogrupper, f.eks. alkanoylaminogrupper.
Substituenter på sekundære og tertiære aminogrupper kan f.eks. være C^_^alkyl-, Cg_^Qaralkyl- eller arylgrupper eller heterocykliske grupper med 5 til 10 ledd i ringen, f.eks. som definert ovenfor, og eksempler er metyl, etyl, fenyl og tolyl.
Forbindelser med formel I som inneholder solubiliserende grupper, er av særlig interesse. Slike forbindelser omfatter f.eks. polyhydroksyholdige grupper så som grupper avledet fra karbohydrater, aminosyrer, hydroksysyrer og fosforholdige organiske grupper, f.eks. fosforsyrederivater, så vel som basiske heterocykliske ringer så som 2,4-dihydro-lH-l,4-diazepinyl-gruppén.
Radikalet X i forbindelsene med formel I kan være fluor,
klor, brom eller jod.
Forbindelser med formel I hvor n er 1 eller 2, foretrekkes,
idet sulfonene er noe'mer aktive enn sulfoksydene.
Visse av forbindelsene med formel I kan eksistere i salt-form. Når sure grupper er til stede i forbindelsene med formel I, kan salter dannes med alkalimetaller eller jord-ålkalimetaller, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium- eller ammonium-salter (innbefattet substituert ammonium). Forbindelser med formel I som bærer basiske grupper, f.eks. hydroksy- eller amino-grupper, har vanligvis forbedret vannoppløselighet, og sistnevnte danner selvsagt også syre-addisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer så som saltsyre* eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre. Imidlertid foretrekkes vanligvis ikke-ioniske forbindelser med formel I. Det vil forstås at saltene av forbindelsene med formel I for anvendelse i farmasøytiske preparater, er de fysiologisk forlikelige salter. Andre salter kan imidlertid være nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel I og de fysiologisk forlikelige salter derav. ;Foretrukne forbindelser med formel I, basert på deres aktivitet, omfatter forbindelser hvor R betyr en C^_^ alkyl-eller alkenyl-gruppe som kan bære et halogenatom, en monocyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk ring eller en eventuelt substituert pyrimidinyloksygruppe, f.eks. en metylgruppe, en halogenmetylgruppe så som klormetyl eller jodmetyl, en metyl-, etyl- eller vinylgruppe som bærer en acetylgruppe, eller en monocyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk 5- eller 6-leddet ring, f.eks. en fenyl-eller tienylgruppe eller en metylgruppe som bærer en 5-halogenpyrimidin-2-oksy-gruppe, f.eks. en 5-klorpyrimidin-2-oksy-gruppe; eller et salt derav. I slike forbindelser er ;12 ;n 'fortrinnsvis 2, og R og R er fortrinnsvis hydrogen. ;Forbindelser med formel I som er av særlig interesse;på grunn av sin fysiologiske aktivitet, omfatter også de følgende forbindelser: 2-(klormetyl)sulfonyl-5-klorpyrimidin, ;2-styrylsulfonyl-5-klorpyrimidin, ;2-benzylsulfony1-5-klorpyrimidin, ;2- ( 3-oksobuten-l-yl)sulfony1-5-klorpyrimidin, ;2-(5-klorpyrimidin-2-oksymetyl)sulfonyl-5-klorpyrimidin, 2-(jodmetyl)sulfony1-5-klorpyrimidin, ;2-benzylsulfonyl-5-brompyrimidin, ;2-benzylsulfinyl-5-klorpyrimidin og ;2-(2-tienylmety1)sulfony1-5-brompyrimidin.;Det vil forstås at visse av forbindelsene med formel I;vil eksistere i geometrisk eller optisk aktive isomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av alle disse ;isomere former.;I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I hvor n er 2, ved oksydåsjon av en forbindelse med formelen: ; 12 3 ;hvor R , R , R og X er som ovenfor angitt, og m er 0 eller 1. ;Forbindelsen med formel I hvor n er 1, fremstilles fortrinnsvis ved oksydåsjon av en tilsvarende forbindelse med formel II (hvor m er 0, og R 1, R 2 , R<3>og X er som ovenfor angitt), for å danne en forbindelse med formel I hvor n ér 1. ;Oksydasjonen av en forbindelse med formel.II kan utføres ved en hvilken som helst hensiktsmessig metode, innbefattet anvendelse av 1) et manganholdig oksydasjonsmiddel, f.eks. ;et permanganat, fortrinnsvis kaliumpermanganat, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre; 2) anvendelse av klor eller et hypokloritt, f.eks. natriumhypokloritt i en vandig oppløsning av sulfidet eller sulfoksydet; eller 3) anvendelse av,et peroksyd eller et persyre-oksydasjonssystem så som hydrogenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre, fordelaktig ved omgivelsestemperatur, spesielt foretrekkes m-klorperbenzoesyre, fortrinnsvis ved en lav temperatur, f.eks. ved en temperatur fra -30 til -5°C, eller anvendelse av molybdenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av vann og/eller heksamety1-fosforamid. ;Generelt kan hver oksydasjonsmetode anvendes for å fremstille enten sulfonet eller sulfoksydet, idet reaksjonsbetingelsene, f.eks. reaksjonstiden, temperaturen og overskudd av reagens, endres avhengig av. detønskede produkt. Hvis det således ønskes å fremstille sulfonet, kan man f.eks. anvende lengere reaksjonstid, høyere temperaturer og/eller overskudd av oksydasjonsmiddel. ;Det foretrekkes imidlertid å utføre oksydasjonen til sulfoksydet ved f.eks. å anvende 1) m—klorperbenzoesyre, hensiktsmessig ved en lav temperatur, f.eks. ved en temperatur fra -30 til -5°C, for å unngå videre oksydåsjon til sulfonet; 2) hydrogenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre, fordelaktig ved en lav temperatur, f.eks. omgivelsestemperatur, idet overskudd av oksydasjonsmidlet unngås for å redusere sulfondannelse; og 3) hydrogenperoksyd og selendioksyd, fordelaktig under nøytrale betingelser, hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol så som metanol. Disse fremgangsmåter foretrekkes for sulfoksyddannelse fordi oksydasjonsreaksjonen kan avsluttes lettere på sulfoksyd-trinnet. Oksydasjonsforløpet kan selvsagt overvåkes under anvendelse av kromatografi. Når det ønskes å fremstilles sulfonet, kan oksydasjonen f.eks. utføres 1) ved anvendelse av m-klorperbenzoesyre, hensiktsmessig i'nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, idet oksydasjonen f.eks. utføres ved en høyere temperatur enn for sulfoksyddannelsen; 2) ved anvendelse av hydrogenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre, idet oksydasjonen f.eks. utføres i nærvær av et overskudd av oksydasjonsmidlet og/eller ved en høyere temperatur enn for sulfoksyddannelsen; 3) ved anvendelse av klor, f.eks. i vandig oppløsning, idet denne metode foretrekkes for sulfondannelse særlig når sulfidet (forbindelse med formel II) er mindre lett oksyderbart; 4) ved anvendelse av et manganholdig oksydasjonsmiddel, f.eks. kaliumpermanganat, hensiktsmessig i'nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre, idet denne metode også foretrekkes for fremstilling av sulfonet på grunn av de høyere utbytter som kan oppnås sammenlignet med mildere oksydasjonsmidler; og 5) ved anvendelse av molybdenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av vann og/eller heksametylfosforamid, idet denne metode også foretrekkes for sulfondannelse. ;En forbindelse med formel I hvor n er 0, fremstilles først hensiktsmessig ved kondensering av en forbindelse (hvor R 3 er som ovenfor angitt) eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse med formelen: ; 12 ;(hvor R , R og X er som ovenfor angitt) eller et funksjonelt derivat derav så som et enol-, enoleter-, enoltioeter-, enamin- eller iminderivat, hvorved man får en forbindelse med formel I hvor n er 0. ;Kondensasjonen utføres hensiktsmessig under sure betingelser, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol. Når R 1 og R 2hver betyr hydrogen, ut-føres omsetningen hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. ;Et funksjonelt derivat av en forbindelse med formel IV kan f.eks. være dannet ved omsetning av begge karbonylgrupper i forbindelsen med formel IV med et dialkylamin så som dimetyl-amin, og en av de således dannede imingrupper kan omleires i en slik forbindelse til enamin-formen. ;Forbindelsen med formel I hvor n er 0, kan f.eks. også fremstilles ved at en forbindelse med formelen: ; 12 (hvor R , R og X er som ovenfor angitt, og Y betyr et utgående atom eller gruppe) omsettes med en tiol med formelen R 3SH eller et tiolat med formelen ; (hvor.R 3 er som ovenfor angitt, M betyr det stabiliserende kation og n betyr kationets ladning), hvorved man får en for- ;bindelse med formel I hvor n er 0.;Omsetningen av forbindelsen med formel V med forbindelsen med formel VI utføres hensiktsmessig ved å anvende en forbindelse med formel V hvor Y betyr et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom. Omsetningen er en nukleofil substitusjonsreaksjon, idet nukleofilen er i formen R 3 S -, ;og når forbindelsen med formel VI anvendes i form av en tiol, utføres omsetningen således fortrinnsvis i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterk til å fjerne tiol-protonet for å danne den ovennevnte nukleofil. Foretrukne baser omfatter alkoksyder, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetall-alkoksyder så som natrium- eller kalium-alkoksyder, f.eks. etoksyder. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. ;Forbindelsen med formel II kan f.eks. også fremstilles ved at en forbindelse med formelen ; ; 12 ;(hvor R , R og X er som ovenfor angitt) omsettes med et reagens som tjener til å alkylere svovelatomet for å addere en gruppe ;3 3 ;R på dette, f. eks. en alkohol R Oll eller et alkylerende derivat derav. ;Et slikt alkylerende derivat kan ha formelen ; ; (hvor R 3og Y er som ovenfor angitt). Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller ved hjelp av fase-overføringskatalyse, f.eks. ved anvendelse av en trietyl-benzylammoniumforbindelse, f.eks. kloridet, i det følgende betegnet som TEBA. Dessuten utføres omsetningen fortrinnsvis under anvendelse av en forbindelse med formel VIII hvor Y betyr et halogenatom, f.eks. et klor- eller brom-atom. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. ;Alkyleringsmidlet som omsettes med forbindelsen med formel VII, kan også være et epoksyd eller aziran, og det dannede produkt er da således henholdsvis et 2'-hydroksy-eller 2'-amino-alkyltioderivat. Når imidlertid epoksydet bærer en utgående gruppe så som et halogenatom i nabo-stilling til epoksygruppen slik som i epiklorhydrin, kan den utgående gruppe derefter fjernes sammen med hydrogenatomet i hydroksylgruppen for å danne en ytterligere epoksydgruppe. ;Et alternativt alkylerende derivat er et acetal av alkoholen R 3OH, f.eks. et acetal med et dialkylformamid så som dimetylformamid. ;Omsetningen av alkoholen R 3OH med tionet med formel VII krever tilstedeværelse av en kondensasjonskatalysator, f.eks. et di-t-alky1-acetal av et dialkylformamid. Alkylgruppene tilstede i dialkylformamidet kan ha 1-5 karbonatomer, idet metyl foretrekkes. t-alkylgruppene er fortrinnsvis neopentyl-grupper. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. ;Når forbindelsen med formel VII omsettes med et di-funksjonelt alkyleringsmiddel så som dijodmetan, dannes dimere forbindelser med formel II hvor i virkeligheten R er en alkylgruppe som bærer en 5-halogen-pyrimidin-2-tio-substituent, dvs. en foretret merkaptogruppe. Det er funnet at oksydåsjon av en slik dimer ved de ovenfor beskrevne metoder kan selektivt omdanne bare ett av S-atomene til SO. ;Vi har også funnet at de ovenfor angitte dimere forbindelser kan dannes ved oppvarmning av en forbindelse med ;3 ;formel II hvor R er en halogenalkylgruppe, f.eks. en klor-metylgruppe, med en base så som morfolin. ;Slike forbindelser med formel I hvor n er 0 og R 3 er en alkylgruppe som bærer et kloratom på a-karbonatomet, f.eks. klormetyl, kan fremstilles ved at det tilsvarende alkylderivat inneholdende et cx-hydrogenatom omsettes med et klorerings-middel, f.eks. sulfurylklorid, f.eks. ved forhøyet temperatur. Slike halogenalkylderivater kan som angitt ovenfor, tjene som forløpere for fremstilling av Wittig-reagenser. Når det ønskes en tilsvarende forbindelse hvor R 3 er en alkylgruppe som bærer et annet halogenatom enn klor, kan halogenutveksling utføres, f.eks. ved omsetning med et jodid eller fluorid. ;I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen kan forbindelser med formel I hvor n er 0, 1 eller 2 og R 3 betyr en vinylgruppe med formelen: ; 4 5 6 (hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en C^_g alkylgruppe, en aralkylgruppe, en heterocyklisk alkylgruppe, en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, hvilke grupper eventuelt kan være substituert som ovenfor angitt), fremstilles ved at en forbindelse med formelen: 7 4 8 9 (hvor R betyr gruppen -CHR -P(0)R R eller 4 8 9 10 hvor- R er som ovenfor angitt,, og R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr en aryl- eller alkoksy-gruppe) omsettes med en forbindelse med formelen ; (hvor R 5 og R 6 er som ovenfor angitt), hvorved det ønskede vinylderivat oppnås. ;Forbindelsen med formel IX fremstilles hensiktsmessig først ved omsetning av en forbindelse med formel I hvor R<3>betyr gruppen -CHR 4 Y- (hvor Y og R 4er som ovenfor angitt, med et fosfin eller fosfitt, f.eks. et triarylfosfin, f.eks. trifenylfosfin eller et trialkylfosfitt, f.eks. trietylfosfitt. ;Vinyleringsreaksjonen utføres hensiktsmessig under betingelsene for en Wittig-reaksjon eller fortrinnsvis en Horner-Wittig-reaksjon. ;Vinylering kan også oppnås ved at en forbindelse med 12 ;formel VII (hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger);4 _ 7 omsettes med en etynylforbindelse med formelen R -C=C-R ;(hvor R 4 har den ovenfor angitte betydning og R 7 er fortrinnsvis en acylgruppe, f.eks. en lavere alkanoyl (C^_g) gruppe så som en acetylgruppe eller en karbonylgruppe eller et derivat derav så som en amid- eller ester-gruppe, idet R<4>fortrinnsvis er hydrogen) . Omsetningen kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenhydrokarbon så som kloroform. ;Forbindelser med formel I hvor R betyr en propargyl-'gruppe, kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. ;Avhengig av reaksjonsbetingelsene kan imidlertid propargylgruppen isomerisere for å danne den tilsvarende propadienyl-forbindelse. Reaksjonsproduktet kan således være en propargyl-forbindelse, en propadienyl-forbindelse eller en blanding av isomerene. Når f.eks. et propargylsulfid med formel I oksyderes under anvendelse av p-klorperbenzoesyre., kan sulfidet oksyderes til sulfonet, idet propargylgruppen isomeriseres under oksydasjonsbetingelsene for å gi propadienylisomeren i høyt utbytte. Når på den annen side selendioksyd og hydrogenperoksyd anvendes, er produktet propargylsulfinyl-derivatet. ;Forbindelsene med formel I hvor n = 2, kan også fremstilles direkte fra forbindelser med formel V (hvor R 1 , R 2, X og Y har de ovenfor angitte betydninger) ved omsetning med en sulfinsyre med formelen R 3S02H eller et salt derav. Når syren anvendes, bør omsetningen utføres i nærvær av en base. Saltet av sulfinsyre kan f.eks. være et alklimetall- eller jordalkalimetall-salt eller et salt av en tertiær organisk base. Omsetningen kan utføres i et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. metanol. Et kvartært ammoniumsalt så som trietylbenzylammoniumklorid kan hensiktsmessig være til stede som en faseoverføringskatalysator for saltet, hensiktsmessig i nærvær av litiumklorid. ;Omsetningen vil i det følgende bli nærmere beskrevet i eksemplene som skal tjene til å illustrere oppfinnelsen nærmere. Mange av utgangsforbindelsene er fremstilt i henhold til tidligere publikasjoner, og referanser er angitt når det er aktuelt. ;Eksempel 1 ;2- fenyltio- 5- klorpyrimidin;En oppløsning av tiofenol (60 mmol) i 0,43 M natrium-etoksyd (150 ml) og en oppløsning av 2,5-diklor-pyrimidin ( ) i absolutt etanol (90 ml) ble blandet og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den kalde blandingen ble derefter filtrert, filtratet ble inndampet, det gjenværende materiale ble oppløst i kloroform (150 ml), kloroform-oppløsningen ble vasket med 2M NaOH (2 x 15 ml) og vann (15 ml) og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet for å gi et oljeaktig materiale som krystalliserte i kulde; utbytte 70%, sm.p. 47°C (ligroin). ;<1>H NMR (CDC13): 6 7,4 (Ph), 8,33 (H-4, H-6).;Eksempel 2;2- benzyltio- 5- klorpyrimidin;Metode A:;En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-tion (4,6 mmol) og;2M NaOH (7 ml) ble blandet med en oppløsning av benzylbromid ;(6;9 mmol) og trietylbenzylammoniumklorid (TEBA; 4,6 mmol);i diklormetan (20 ml). To-fasé-systernet ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 16 timer, lagene ble separert, den ;vandige oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan, diklor-metanoppløsningene ble samlet og vasket med vann og den ;tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet; utbytte 46%. Råproduktet var tilstrekkelig rent for den påfølgende oksydåsjon.<L>H NMR (CDCl-3): 6.4,45 (CH ) , 7,28 (Ph), 8,41 (H-4, H-6).-Metode B: En oppløsning av 1, 3-bis-TSI, N-dimetylamino-2-klor-trimetiniumperklorat (38,3 mmol) og benzylisotiouroniumklorid (40,7 mmol) ble fremstilt i metanol (100 ml) og tert-BuOK ;(40,7 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter efter at tilsetningen ;var fullført, hvorefter ytterligere tert-BuOK (38,3 mmol);ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2,5 timer. Bunnfallet ble fjernet, oppløsningsmidlet ble avdestillert fra filtratet, vann (20 ml) ble satt til residuet, den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter, eteroppløsningen ble tørret (MgSO^) og HCl-gass ble ført gjennom oppløsningen ved 0°C. Det utfelte salt spaltes under tørring, i vakuum og HC1 frigjøres; utbytte 43%, ;sm.p. 57°C (fortynnet MeOH).;1H NMR (CDC13): 6 4,33 (CH2), 7,26 (Ph), 8,40 (H-4, H-6). ;Eksempel 3;2- fenyltio- 5- brompyrimidin;Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-5-brompyrimidin og tiofenol som beskrevet i eksempel 1, ;utbytte: 90% av et ikke-krystallinsk produkt som var tilstrekkelig rent for den påfølgende oksydåsjon. ;MS m/e: 26 7 (M, 100%). ;1H NMR (CDC13): 6 7,4 (Ph), 8,50 (H-4, H-6).;Eksempel 4;2- allyltio- 5- klorpyrimidin;Metode A:;1,3-bis-N,N-dimetylamino-2-klortrimetiniumperklorat;(31 mmol).og 2-allylisotiouroniumbromid (35 mmol) ble oppløst i metanol og metanolisk 1,67M natriummetoksyd (35 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter før ytterligere 19 ml av natriummetoksyd-oppløsningen (31 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, oppløsnings-midlet ble avdestillert, vann (100 ml) ble satt til residuet, blandingen ble ekstrahert med kloroform, den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen ble inndampet og residuet ble destillert; utbytte 86%, k.p. 62-64°C/0,1 -mm Hg. ;(<1>H NMR (CDC13) : 6 3 ,76 (2 H-CHj.) 5,0-6,4 (3 H-vin.y 1) , 8, 40 (H-4, H-6). ;Metode B:;5-klorpyrimidin-2-tion (8 mmol) og N,N-dimetylformamid-diallylacetal (8 ml) ble oppvarmet sammen i acetonitril (40 ml) ved 70°C i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble oppløst i eter (50 ml), oppløsningen ble ekstrahert med 2M NaOH (2 x 50 ml), eteroppløsningen ble vasket og tørret (MgSO^), eteren ble inndampet og residuet ble destillert; utbytte 74%, k.p. 62-63°/0,l mm Hg. ;Eksempel 5:;2- benzyltio- 5- klorpyrimidin;5-klorpyrimidin-2-tion (8 mmol) og N,N-dimetylformamid-dibenzylacetal (8 mmol) ble oppvarmet sammen.i acetonitril (40 ml) ved 70°C i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble oppløst i eter (50 ml), eteroppløsningen ble ekstrahert med 2M NaOH (2x5 ml), ;vasket med vann (5 ml) og tørret (MgSO^) og gassformig HC1 ble ført gjennom oppløsningen. Tittelforbindelsen ble utfelt som HCl-saltet; utbytte 80%. (Fysikalske data: ;som angitt i eksempel 2).;Ek sempel 6;Bis- ( 5- klorpyrimidin- 2- yltio) metan;Metode I:;Metanolisk 2M natriummetoksyd (9 mmol) og dijodmetan;(20 mmol) ble satt til en oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-tion (9 mmol) i metanol (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det faste bunnfall ble oppsamlet, vasket grundig med vann og omkrystallisert fra etanol; utbytte 88%, sm.p. 162°C. ;(1H NMR (GDC13): 6 4,83 (CH2), 8,50 (4 H-4,6, s). ;Metode II:;2-klormetyltio-5-klorpyrrmidin (0,5 mmol) og morfolin;(1 ml) ble oppvarmet sammen i benzen (5 ml) natten over.;Litt bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Residuet ble vasket med vann og omkrystallisert fra etanol; utbytte 92%, fysikalske data som ovenfor. ;Eksempel 7: ;2-( klormetyl) tio- 5- klorpyrimidin;2-metyltio-5-klorpyrimidin (75 mmol) og sulfurylklorid;(104 mmol) ble oppvarmet sammen i diklormetan (100 ml) under tilbakeløp i 3 timer. Inndampning av blandingen ga et fast stoff.som ble omkrystallisert fra etanol; utbytte 82%, ;sm.p. 78°C.;<1>H NMR (CDC13): 5,20 (SCH2), 8,54 (H-4, H-6).;Eksempel 8;2-( jodmety1) tio- 5- klorpyrimidin;Natriumjodid (30 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-klormetyltio-5-klorpyrimidin (6,7 mmol) i aceton (30 ml), ;og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Det utfelte natriumklorid ble fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble utgnidd ;med vann og omkrystallisert fra etanol; utbytte 86%,;sm.p. 67°C.;NMR (CDC1): 6 4 , 82 (SCH2), 8,67 (H-4, H-6)'.;Eksempel 9 ;2- metyltio- 4- metoksykarbonyl- 5- klorpyrimidin ;Én oppløsning av 2-metyltio-4-karboksy-5-klorpyrimidin (31"mmol) i tionylklorid (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 60 minutter. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert, det gjenværende materiale ble oppløst i metanol (70 ml), oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, overskudd av metanol ble avdestillert, residuet ble oppløst i kloroform, kloroformoppløsningen vasket med natriumbikarbonat og vann, og den tørrede (MgS04) oppløsning ble inndampet og residuet destillert; utbytte 78%, k.p. 108-110°C/0,15 mm Hg. ;<X>H NMR (CDC13): 6 2,56 (SMe), 4,00 (OMe), 8,63 (H-6).;Eksempel 10 ;2- mety1tio- 4- N, N- dietylaminokarbonyl- 5- brompyrimidin 2-metyltio-4-karboksy-5-brompyrimidin (11 mmol) i ;tionylklorid (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 70 minutter. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert, det gjenværende materiale ble oppløst' i toluen, og en oppløsning av dietylamin (22 mmol) i toluen (20 ml) ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 45 minutter, oppløsningsmidlet avdampet, residuet ekstrahert med kloroform (100 ml), kloroformoppløsningen vasket (3 x 10 ml) og tørret (MgSO^), og oppløsningen ble filtrert gjennom en aluminiumoksydkolonne (30 g, aktivitet III). Inndampning av kloroformeluatet ga et oljeaktig stoff som krystalliserte langsomt; utbytte 74%, sm.p. 81°C (heksan). ;<1>H NMR (CDC13): 1,21 og 3,16/3,58 (NEt2) 2,55 (SMe), ;8,63 (H-6). ;Eksempel 11;Dietyl-( 5- klorpyrimidin- 2- tio) metanfosfonat ;2- (klormetyl)tio-5-klorpyrimidin (20 mmol) og trietylfosfitt (15 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet ved redusert trykk, og residuet ble renset ved tykk-skikt kromatografi; utbytte av rått produkt 3,39, sm.p. ca 30°C. Produktet ble anvendt i det følgende trinn uten ytterligere rensning. ;:H NMR (CDC13): 1,29 og 4,12 (OEt), 3,54 (2 H-CH2,;J p 14 Hz), 8,44 (H-4, H-6). MS [70 eV, m/e (% rel. int.)]: 296 (24, M), 160 (100). ;Eksempel 12;2- ( 3- oksob. uten- 1- yl) tio- 5- klorpyrimidin;3- butyn-2-on (5 mmol) i kloroform (25 ml) ble satt dråpe-' vis i løpet av 10 minutter ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-tion (4,5 mmol) i kloroform (25 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter før oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble krystallisert fra metanol; utbytte 72%, sm.p. 89°C ;NMR (CDC13) : 6 2,20 (Me-(Z ) ) , .2,23 (Me-(E)) , 6 , 52 (Ha, d,;J 18 Hz (E)), 6,58 (Ha, d, J 10 Hz (Z)), 8,43 (H3, d,;J 10 Hz (Z)), 8,57 (HØ, d, J 18 Hz (E)), 8,62 (H-4, H-6); ;(E)/(Z) = 1:1. IR (KBr): 1660 cm (CO).;Eksempel 13;2-( 4- klorfenoksymetyl) tio- 5- klorpyrimidin;En blanding av p-klorfenoksymetylklorid (6 mmol) og kaliumsaltet av 5-klorpyrimidin-2-tion (5 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer, oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, ;residuet ble ekstrahert med kloroform (70 ml), klorform-oppløsningen ble vasket med IM NaOH (2 x 10 ml) og vann (10 ml). og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet. Det gjenværende sulfid ble omkrystallisert fra iPrOH; utbytte 70%, ;sm.p. 120°C.;<1>H NMR (DMSO-dg): 6 5,90 (SCH2), 6,98 og 7,31 (Ph), 8,78;(H-4, H-6).;E ksempel 14;2- ( 2- hydroksy- 3- klorpropyl) tio- 5- klorpyrimidin;En blanding av 5-klorpyrimidin-2-tion (14 mmol) og trietylamin (14 mmol) ble omrørt sammen i diklormetan (30 ml) i 5 minutter før epiklorhydrin (15 mmol) ble tilsatt. Blandingen ;ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet ble avdampet, residuet ble utgnidd med vann, det uoppløselige materiale ble ekstrahert med kloroform, den tørrede (M<g>SO^)kloroform-oppløsningen ble inndampet og residuet ble krystallisert fra kloroform:petroleter; utbytte 30%, sm.p. 99°C. ;1H NMR (aceton-d6): 3,3-3,8 (2 CH2, m) , 3,9-4,4 (CH, m) , 4,6-4,7 (OH), 8,59 (H-4, H-6). ;E ksempel 15;2- propargyltio- 5- klorpyrimidin;En blanding av 5-klorpyrimidin-2-tion (5 mmol) og trietylamin (5 mmol) ble omrørt sammen i diklormetan (40 ml) i 5 minutter før propargylbromid (6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time før oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble utgnidd med vann (20 ml) og det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol; utbytte 87%, sm.p. 66 C. ;<1>H NMR (CDC13) : 6 2,16 (HC=, t., J 2Hz), 3,88 (CH2 , d, J 2 Hz), 8,80 (H-4, H-6). IR (KBr) : 3300 cm"<1>(HC=). ;Eksempel 16 ;2-( 2, 3, 4, 6- tetraacetylglukopyranosyl) tio- 5- klorpyrimidin;En blanding av 5-klorpyrimidin-2-tion (10 mmol) og trietylamin (10 mmol) ble omrørt sammen i benzen (35 ml) i 30 minutter før en oppløsning av tetraacetyl-1-bromglukose ;(10 mmol) i benzen (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, det faste materiale ble fjernet og vasket med kloroform, de samlede kloroform-vaskevæsker og benzenoppløsningen ble inndampet, residuet ble utgnidd med vann (20 ml) og det faste materiale omkrystallisert fra MeOH, utbytte 48%, sm.p. 172°C. ;"1H NMR (CDC13): 5 2,03 (Ac), 3,8-5,8 (glukose), 8,50 (H-4, H-6). ;Eksempel 17 ;2- fenacyltio- 5- brompyrimidin;5-brompyrimidin-2-tion (10,5 mmol) ble satt til en opp-løsning av trietylamin (11,6 mmol) i EtOH (130 ml) og blandingen ble omrørt i 15 minutter før tilsetning av fenacylbromid (10,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ekstrahert med kloroform og kloroformoppløsningen'kromatografert på aluminiumoksyd (100 g, aktivitet I); utbytte 71%, sm.p. 107-109°C (iPrOH). ;"""H NMR (CDC13) : 6 4,60 (CH2), 7,5-8,0 (Ph), 8,46 (H-4, H-6). ;Eksempel 18;2-( karbamoylmety1) tio- 4 > 6- dimetyl- 5- brompyrimidin;a) 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin- 2- tion• HC1:;En oppløsning av 2-klor-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin;(21,7 mmol) og ■ tiourinstoff (21,8 mmol) i etanol (100 ml);ble oppvarmet under.tilbakeløpskjøling i 5 timer. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert, residuet ble ekstrahert med IM NaOH (60 ml) under oppvarmning i 60 minutter, blandingen ;ble filtrert og pH i det kalde filtrat ble regulert til ca. 3 ;ved hjelp av HC1 da tiolaktamet var utfelt; utbytte 60%,;sm.p. 270°C (spaltn.) (vandig EtOH).;' 1H NMR (TFA) : 6 2 , 83 (Me).;b) 2- ( karbamoyImetyl) tio- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin 4,6-dimetyl-5-brompyrimidin-2-tion-HCl-salt (5 mmol) ble ;satt til etanolisk (60 ml) KOH (11,4 mmol),.oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, jodacetamid (5,7 mmol) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 20 minutter ved romtemperatur og i 100 minutter ved 70°C (pH 8). Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet, ;residuet ekstrahert med kloroform (150 ml), kloroform-oppløsningen vasket og den tørrede (MgSO^) oppløsningen inndampet for å gi sulfidet; utbytte 72%, sm.p. 175-l77°C (iPrOH). ;<1>H NMR (DMSO-d,o .): 6 2,50 (Me), 3,80 (SCH 2„.).;Eksempel 19 ;2 - ( 2- tienyl) tio- 5- klorpyrimidin;2,5-diklorpyrimidin (11,3 mmol) ble satt til en opp-løsning av tiofen-2-tiol (12,3 mmol) i etanolisk (50 ml) ;0,246M NaOEt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble derefter avdampet, residuet ekstrahert ;med kloroform, kloroformoppløsningen vasket med 2M NaOH og deri tørrede (MgSO^) oppløsningen inndampet for å gi sulfidet; utbytte 89%, sm.p. 65°C (bensin, k.p. 100°C). ;^H NMR (CDC13): 5 7,03, 7,26, 7,53 (tiofen), 8,40 (H-4, H-6). ;Eksempel 20;2- ( 2- tienylmétyltio)- 5- brompyrimidin;2-brommetyltiofen (15,2 mmol) ble satt til kaliumsaltet;av 5-brompyrimidin-2-on (12,6 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Opp-, løsningsmidlet ble derefter fjernet ved redusert trykk, ;residuet ekstrahert med kloroform (70 ml), kloroform-oppløsningen vasket med IM NaOH (20 ml), vasket med vann (2 x 10 ml) og den tørrede (MgSO^) oppløsningen inndampet for å gi sulfidet; utbytte 77%, sirup. 87°C (iPrOH). ;<:>H NMR (CDC13): 6 4,50 (CH2), 6,90 (H-3<*>, H-4'), 7,13 (H-5"), 8,50 (H-4, H-6).
Eksempel 21
2- benzyltio- 5- brompyrimidin
Benzyltiol (22 mmol) ble satt til.0,146M etanolisk NaOEt (150 ml) ved romtemperatur, fulgt av 2-klor-5-brompyrimidin (20 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 minutter og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 minutter, oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, residuet ble ekstrahert med kloroform (100 ml), kloroformoppløsningen ble vasket med 2M NaOH og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet; utbytte 81%, sm.p. 68-69°C (fortynnet MeOH).
"""H NMR (CDC13): 5 4 , 36 (CH2), 7,26 (Ph), 8,50 (H-4, H-6).
Eksempel 22
2- benzyltio- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin
2-klor-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin (10 mmol) ble satt til en oppløsning av benzyltiol (11 mmol) og 0,138 M NaOEt i etanol (80 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 minutter og derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling
i 40 minutter. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble ekstrahert med kloroform (50 ml), kloroform-oppløsningen ble vasket med 2M NaOH og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet for å gi sulfidet som ble renset ved destillasjon; utbytte 94%, k.p. 232-234°C/15 mm Hg.
1H NMR (C13CF): 6 2 , 50 (Me-4., Me-6), 4,26 (CHj), 7,20 (Ph).
Eksempel 23
2- ( 4- klorfenoksymety1) tio- 5- klorpyrimidin
2-(jodmetyl)tio-5-klorpyrimidin ble satt til en opp-løsning av p-klorfenol (5,5 mmol) og 0,138 M NaOEt i etanol (40 ml), og blandingen ble omrørt hatten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdestillert,og blandingen ble opparbeidet som ovenfor; utbytte 64%.
Eksempel 2 4
. 2-( 5- klorpyrimidin- 2- oksymetyl) tio- 5- klorpyrimidin og 2-( 5- klorpyrimidin- 2- on- 1- yImety1) tio- 5- klorpyrimidin
2- (jodmetyl)tio-5-klorpyrimidin (15,6 mmol) i DMF (20 ml) ble satt til kaliumsaltet av 5-klorpyrimidin-2-on (15,0 mmol) i DMF (60 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer før oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble utgnidd med vann, og de uoppløselige N- og O-alkylerte isomerer ble separert ved fraksjonert krystallisasjon fra aceton; 2-(5-klorpyrimidin-2-oksymetyl)tio-5-klorpyrimidin var den best oppløselige isomer; utbytte 36%, sm.p.- 128°C (MeOH).
<1>H NMR (CDC13): 6 6,15 (CH2), 8,48 (2H i pyrimidin), 8,51
(2H i pyrimidin).
Den minst oppløselige isomer i acetonoppløsningen var 2- (5-klorpyrimidin-2-on-l-ylmetyl)tio-5-klorpyrimidin; utbytte 64%, sm.p. 210°C (aceton).
Beregnet for CgH6Cl2N4OS: . C 37,38,. H 2,10.
Funnet: C 37,59, H 2,07.
■""H NMR (CDC13): 5 5,56 (CH2-), 8,29 og 8,57 (H-4, H-6, J 3 Hz), 8,62 (H'-4, H'-6). IR (KBr) : 1670 (CO), MS (70 eV; m/e (% rel. int.)):288 (20, M) 159 (23), 149 (40), 147 (100),
143 (73) .
Eksempel 2 5
2- propargyltio- 5- klorpyrimidin og 2-( 1, 2- propadienyl)- tio-5- klorpyrimidin
a) S- propargylisotiouroniumbromid og S-( 1, 2- propadienyl)-i sotiouroniumbromid
Tiourinstoff og propargylbromid ble oppvarmet i etanol som beskrevet for syntesen av S-propargylisotiouroniumbromid (se Salo, K., Chem. Abst. 51 (1957) 17760d) og ga istedet en blanding av de isomere tittelforbindelsene i forholdet 1:1.. "■"H NMR (D2Q: 6 2,90 (S-CH2C = CH, t, J 2 Hz) og 4,05
(S-CH2C = CH, d, J 2 Hz), 5,35 (S-CH=C=CH_2, d, J 6 Hz) og 6,08 (S-CH-C=CH2, t, J 6 Hz).
b) 2- propargyltio- 5- klorpyrimidin og 2- ( 1, 2- propadienyl)-tio- 5- klorpyrimidin
Metanolisk natriummetoksyd (84 mmol) ble satt til en opp-løsning av 1, 3-bis-N ,N-dime.tylamino-2-klortrimetinium-perklorat (40 mmol) og 1:1 isotiouroniumbromidene (44 mmol) i metanol (100 ml),' og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble utgnidd med vann og tørret. Spektrene viste at produktet var en blanding av tittelforbindelsehe,
i forholdet 3:1 (1H NMR); utbytte 48%.
Eksempel 2 6
2- ( 2, 3- epoksypropyl) tio- 5- klorpyrimidin
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-tion (6,9 mmol) og kalium-tert-butoksyd (6,9 mmol) ble omrørt sammen i vann-
fritt DMF (40 ml) i 5 minutter før epijodhydrin (6,9 mmol)
ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 7 timer mens små porsjoner av kalium-tert-butoksyd ble tilsatt fra tid til annen for å opprettholde en sterkt basisk oppløsning. Opp-løsningsmidlet ble derefter fjernet under redusert trykk, residuet ble utgnidd med vann (50 ml), det uoppløselige materiale ble ekstrahert med kloroform og den tørrede (MgSO^) kloroform-oppløsningen ble inndampet for å'gi det oljeaktige sulfid, utbytte 29%. Dette materiale var kromatografisk homogent og ble identifisert ved dets spektroskopiske egenskaper.
<1>H NMR (CDC13): 6 2,6-3,4 (5 H, m), 8,50 (H-4, H-6).
Eksempel 2 7
2-( 5- nitro- 2- tienyl) tio- 5- klorpyrimidin
En blanding, av 5-klorpyrimidin-2-tion (7,5 mmol), trietylamin (9 mmol) og 2-brom-5-nitrotiofen (9 mmol) i diklormetan (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Den resulterende oppløsning ble derefter fortynnet med diklormetan (50 ml), oppløsningen ble rystet med IM NaOH (2 x 10 ml) og derefter med vann (10 ml), den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet og det faste residuum omkrystallisert fra petroleter, utbytte 63%, sm.p.'141-143°C.
"""H NMR (CDC1 ) : 6 7,16 og 7,83 (H-3<1>, H-4<1>), 8,53 (H-4, H-6).
Eksempel 2 8
2-[ N- ( 2- tolyl) karbamoylmetyl) tio- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin
a) N-( jodacetyl)- 2- toluidin
En blanding av N-(bromacetyl)-2-toluidin (0,16 mmol) og
Kl (0,32 mmol) i metanol (270 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2,5 timer. Den kalde reaksjonsblandingen ble hellet i vann (2 1), og det utfelte jodid ble tørret;
utbytte 82%, sm.p. 145-146°C (MeOH).
1.H NMR (TFA) : 6 1,79 (Me), 3,61 (CH2), 6,8 (Ph).
b) 2-[ N- ( 2- tolyl) karbamoylmetyl) tio- 4, 6- dimetyl- 5- brom-. p yrimidin
N-(jodacetyl)-2-toluidin (11,4 mmol) ble satt til en oppløsning fremstilt fra 4,6-dimetyl-5-brompyridin-2-tion-HC1
(10 mmol) og KOH (22,8 mmol) i etanol (140 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og derefter ved 70°C i 3 timer (pH 8). Den varme reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, filtratet ble inndampet og residuet ekstrahert med kloroform (200 ml), kloroform-oppløsningen ble rystet med vann og den tørrede (MgSO^) opp-løsning ble inndampet; utbytte 80%, sm.p. 168°C (MeOH).
Eksempel 29
. 2- fenyltio- 5- fluorpyrimidin
En oppløsning av 2-klor-5-fluorpyrimidin (10 mmol) i
etanol (15 ml) ble satt dråpevis i løpet av 5 minutter til en oppløsning fremstilt fra tiofenol (10 mmol) og 0,43M NaOEt i etanol (25 ml). Derefter ble blandingen oppvarmet til kokning, og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, blandingen ble filtrert mens ■ den var varm, filtratet ble inndampet, residuet ble ekstrahert med kloroform (50 ml), kloroformoppløsningen ble rystet med 2M NaOH (2 x 10 ml) og derefter med vann (10 ml) og oppløsningen ble inndampet; utbytte 69%.
XH NMR (CDC13): 6 7,4 (pyr), '8,23 (H-4, H-6).
Eksempel 30
2-( 4- azetidin- 2- on) tio- 5- klorpyrimidin
5-klorpyrimidin-2-tion (3 mmol) ble satt til en opp-
løsning av kalium-tert-butoksyd (3 mmol) i DMF (10 ml) og blandingen ble omrørt i 10 minutter før en oppløsning av 4-acetoksyazetidin-2-on (3 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt.
Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i
36 timer, oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble utgnidd med heksan, residuet ble oppløst i
vann, vann-oppløsningen ble gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat, og den tørrede (MgSO^) etylacetat-oppløsningen
ble inndampet; utbytte 44%, sm.p. 181-182°C. EtOAc
hl NMR (DMSO-do ,): 6 2,75-3,6 (CH Zn, m), 5,4 (CH), 8,7 (H-4, H-6).
Eksempel 31
2- [ 3-( 1- perhydroazocinyl) propyl] tio- 5- klorpyrimidin
5-klorpyrimidin-2-tion (2 mmol) og kalium-tert-butoksyd
(2 mmol) ble omrørt sammen i DMF (20 ml) i 5 minutter ved romtemperatur før 1-(3-klorpropyl)perhydroazocin (2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur og i 2 timer ved 80°C. Oppløsningen ble inndampet, residuet ble utgnidd med vann og ekstrahert med kloroform og den tørrede (MgS04) kloroform-oppløsningen ble inndampet. Det olje-
aktlge produkt som var tilbake (0,47 g) var tittelforbindelsen; utbytte 45%.
<1>H NMR (CDC13): 1,3-2,8 (9 x CH^, 3,20 (SCH2 ) , 8 , 40 (H-4 , H-6). Forbindelsen ble ytterligerekarakterisertsom fast produkt
ved omdannelse til dens HCl-salt under anvendelse av HC1 i etanol, sm.p. 154°C (aceton).
Eksempel 32
2-[ N- ( 4- fenylazetidin- 2- on) metyl] tio- 6- klorpyrimidin Kalium-tert-butoksyd (2 mmol) ble satt til en oppløsning
av 4-fenylazetidin-2-on (2 mmol) i DMF (25 ml), og blandingen ble omrørt i 5 minutter før 2-(jodmetyl)tio-5-klorpyrimidin
(2,0 mmol) i DMF-opp.løsning (10 ml) ble tilsatt. Blandingen
ble omrørt ved romtemperatur natten over, oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble utgnidd med vann,
det uoppløselige materiale ble oppløst i kloroform, den tørrede (MgSO^) kloroform-oppløsning inndampet og residuet kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av kloroform; utbytte 33%, sm.p. 52°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 2,8-3,5 (CH2CO, m), 4,5-4,7 (CH), 4,6 og 5,2
(CH2, J 14 Hz), 7,3 (Ph), 8,2 (H-4, H-6). IR (CHC13):
1760 cm"<1>(CO).
Eksempel 33
2- ( 2, 4- dihydro- 5( 7)- metyl- 7( 5)- fenyl- lH- 1, 4- diazepin- 6- yl)- tio-5- klorpyrimidin• HCIO^
En oppløsning av 2,4-dihydro-6-klor-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-1H-1,4-diazepin•HCIO^(1,4 mmol) i acetonitril (5 ml) ble satt til en blanding av kaliumsaltet av 5-klorpyrimidin-2-tion (1,4 mmol) i acetonitril (20 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Det faste materiale ble derefter fjernet ved filtrering med vann,
vannet så vel som det faste residuum ble ekstrahert med etylacetat, den tørrede (MgSO^) etylacetat-oppløsning ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra fortynnet MeOH; utbytte 66%, sm.p. 222°C.
1H NMR (aceton-D,) 6 2,6 (Me), 4,1 (CH„CH_), 7,3 (Ph), 8,60
(H-4, H-6).
Eksempel 34
2- ( 2, 4- dihydro- 5( 7)- metyl- 7( 5)- fenyl- 1, 4- diazepin- 6- mety1)-tio- 5- klorpyrimidin• HC1
a) 2, 4- dihydro- 6- klormetyl- 5( 7)- metyl- 7( 5)- fenyl- lH- 1, 4-diazepin• HCIO^
Paraformaldehyd (7 mmol) ble satt til en oppløsning av■ 1H-2,4-dihydro-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-1,4-diazepin-HCIO^
(5,2 mmol) i konsentrert HG1 (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter før produktet ble frafiltrert; utbytte 1,30 g....
<1>H NMR (aceton-db ,): 5 2,7 (Me), 3,9 (CH0 Z CH 2 „), 4,4 (CH„ ZC1),
7,5 (Ph).
b) 2-( 2, 4- dihydro- 5( 7)- metyl- 7( 5)- fenyl- lH- 1, 4- diazepin-6- mety1) tio- 5- klorpyrimidin• HC1
5-klorpyrimidin-2-tion (2 mmol) og trietylamin (0,28 ml, 2 mmol) ble omrørt sammen i diklormetan (20 ml) inntil alt' materialet var oppløst. N- (1H-2,4-dihydro-6-klormety1-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-lH-1,4-diazepin-HC104(0,68 g, 2 mmol) ble derefter tilsatt, blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time, oppløsningsmidlet ble avdestillert, residuet ble utgnidd med vann, det uoppløselige materiale ekstrahert med CHCl^EtOAc, den tørrede (MgSO^) organiske oppløsning inndampet og residuet omkrystallisert fra EtOAc:aceton:petroleter:
utbytte 69%, sm.p. 225°C
<1>H NMR (aceton-dg): <5' 2 , 6 (Me), 3,9 (CHCH2), 4,0 (CH2S) , 7,5 (Ph), 8,50 (H-4, H-6).
Eksempel 35
2- ( pyrimidin- 2- y1) tio- 5- brompyrimidin
2-klor-5-brompyrimidin (10 mmol) ble satt til en opp-løsning av pyrimidin-2-tion (10 mmol) i etanolisk 0,24M NaOEt (45 ml), blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, oppløsningsmidlet avdestillert, residuet ekstrahert med kloroform (70 ml), kloroformoppløsningen rystet med 2M NaOH og méd vann, den tørrede (MgSO^) oppløsning inndampet og residuet gjentatte ganger ekstrahert med petroleter for å gi tittelforbindelsen. Utbytte 35%, sm.p. 178-180°C (iPrOH).
<1>H NMR (CDC13): 6 7,13 (H-5<1>), 8,60 (H-4', H-6'), 8,66 (H-4, H-6).
Eksempel 36
2-( 2- tienyImetoksykarbonyImetyl) tio- 4, 6- dimety1- 5- brompyrimidin
a) 2- tienyImety1- bromacetat:
En oppløsning av bromacetylklorid (60 mmol) og 2-hydroksy-metyltiofen (60 mmol) i benzen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 minutter, den kalde oppløsningen ble rystet med mettet vandig NaHCO^, den tørrede (MgSO^) opp-løsningen ble inndampet og residuet ble fraksjonert destillert;
utbytte 48%, k.p. 96°C/0,05 mm Hg.
<1>H NMR (CDC13) 6 3,80 (CH2), 5,30 (0CH2)-, 7,00 og 7,26 (tiofen).
b) 2-( 2- tienylmetoksykarbonylmetyl) tio- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin
Den ovennevnte ester (6,6 mmol) ble satt til en blanding av 4,6-dimetyl-5-brompyrimidin-2-tion•HC1 (6 mmol) og trietylamin (15 mmol) i diklormetan (50 ml), blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag, mer diklormetan (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble rystet med IM NaOH og vann (10 ml), den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel 60 (Merck, 25 g) under anvendelse av eter;
utbytte 80% av en blekgul olje.
NMR. (CDC13) 6 2,46 (Ml), 3,86 (SCH2), 5,26 (OCH^, 6,96 og'7,23 (tiofen).
Eksempel 37
2-( N- metylkarbamoy1) tio- 5- klorpyrimidin
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-tion (3 mmol) og metyl-isocyanat (4 mmol) i diklormetan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert og residuet ble krystallisert- fra CHC13:petroleter, utbytte 85%, sm.p. 115°C.
<1>H NMR (CDC13) .6 3,03 (Me), 8,62 (H-4, H-6).
Eksempel 38
2-( 2, 3, 5- tri- 0- benzoyl- 3- D- ribofuranosy1) tio- 5- klorpyrimidin •En blanding av 5-klorpyrimidin-2-tion (4,3 mmol), 2,3,5-tri-O-benzoyI-3-D-ribofuranosyIklorid (4,3 mmol) og trietylamin (4,3 mmol) i diklormetan (25 ml) ble omrørt sammen ved romtemperatur i 4 timer, blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd med vann; residuet var tittelforbindelsen, utbytte 28%.
<1>H NMR (CDC13): 6 4,75 (CH2) , 6,0-6,5 ( 4 H), 7,2-8,2 (3 Ph), 8,50 (H-4, H-6).
Eksempel 39
2- metylsul finyl- 5- klorpyrimidin
En oppløsning av 2-metyltio-5-klorpyrimidin (13 mmol)
i kloroform (85 mmol) ble avkjølt til -20°C og m-klorperbenzoesyre (17 mmol) ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 40 minutter ved -20°C og i 4 timer ved 0°C og fikk stå natten over ved denne temperatur. Kloroformoppløs-ningen ble derefter vasket med IM kaliumkarbonat (3 x 10 ml)
og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet. Det gjenværende oljeaktige materiale krystalliserte ved henstand; utbytte 80%, sm.p. 48°C (n-heptan).
■4 NMR (CDC13): 6 2,93 (Me), 8,83 (2H-4,6).
Eksempel 40
2- ( 2- tienylmety1) sulfinyl- 5- brompyrimidin
85% m-klorperbenzoesyre (1,5 mmol) ble satt til en opp-løsning av 2-(2-tienylmetyltio)-5-brompyrimidin (1,5 mmol)
i diklormetan (25 ml) ved -10°C og oppløsningen fikk stå ved 0°C i 18 timer. Diklormetan-oppløsningen ble derefter vasket med mettede vandige oppløsninger av Na2S0 og NaHCO^, og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet for å gi tittelforbindelsen; utbytte 53%, sm.p. 108-109°C (iPrOH).
<1>H NMR (CDC13) 6 4,53 (CH2, 6,9 (H-3", H-4'), 7,16 (H-5"), 8,83 (H-4, H-6).
Eksempel 41
2- benzylsulfinyl- 5- klorpyrimidin
Oksydåsjon av 2-benzyltio-5-klorpyrimidin ble utført
under anvendelse av 1 molekvivalent av 85% m-klorperbenzoesyre i diklormetan, til å begynne med ved -10°C og derefter ved 0°C, som beskrevet i eksempel 40 ovenfor; utbytte 88%,
sm.p. 92°C (iPrOH).
1H NMR (CDC13) 6 4,30 og 4,33 (CH2), 7,23 (Ph), 8,73 (H-4, H-6).
Eksempel 4 2
2-( jodmetyl) sulfinyl- 5- klorpyrimidin
90% m-klorperbenzoesyre (8,4 mmol) i kloroform (8 ml) ble i løpet av 10 minutter satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 2-(jodmetyl)tio-5-klorpyrimidin i kloroform (7 ml) ved -5°C. Blandingen ble farvet fiolett under tilsetningen. Blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over.
Kloroformoppløsningen ble derefter ekstrahert med IM K^ CO^, vasket med litt vann, og derefter ble den tørrede (MgS04) oppløsningen inndampet og produktet underkastet tykk-skikt-kromatografi. 2-(jodmetyl)sulfinyl-5-klorpyrimidin:
utbytte 24%, sm.p. 158°C,
IR (KBr): 1050 og 1090 cm"<1>(SO).
2-jodmetyl)sulfony1-5-klorpyrimidin ble dannet som et biprodukt i et utbytte på 17%, sm.p. 152°C.
Eksempel 4 3
2-( klormetyl) sulfinyl- 5- klorpyrimidin
90% m-klorperbenzoesyre (4,2 mmol) i kloroform (7 ml) ble i løpet av 40 minutter satt dråpevis til en oppløsning av 2-(klormetyl)tio-5-klorpyrimidin (3,9 mmol) i kloroform (6 ml) under omrøring ved -5°C.Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over, den ble vasket med IM ^CO^, den tørrede (MgSO^) klorof ormoppløsningen ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra benzen/ petroleter (60-80°C); utbytte 73%, sm.p. 90°C.
"""ri .NMR (CDC1,): 6 4,70 og 5,00 (2 H-CH-SO, J 10 Hz), 8,84 3 ' -j'2gem (H-4, H-6).
Eksempel 4 4
2- ■( 4- klor f enok syrne ty 1) s ulf inyl- 5- klorpy rimidin
Metode A: 85% m-klorperbenzoesyre (1,76 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-(4-klorfenoksymety1)tio-5-klorpyrimidin (1,5 mmol) i diklormetan (70 ml) ved -10°C. Oppløsningen fikk stå ved 0-5°C i 18 timer, hvorefter den ble konsentrert og på-ført på en kolonne av silikagel 60 (Merck, 25 g). Uomsatt sulfid ble eluert med dietyleter og sulfoksydet med etylacetat; utbytte 51%, sm.p. 88-90°C.
•""H NMR (CDC13) 6 5 ,28 og 5,33 (CH2), 6,95 og 7,28 (PhH) ,
8,85 (H-4, H-6).
Eksempel 45
2- mety1sulfinyl- 5- brompyrimidin
Tittelforbindelsen ble . fremstilt ved oksydåsjon av 2-metyltio-5-brompyrimidin med m-klorperbenzoesyre i kloroform som beskrevet i eksempel 39; utbytte 90%, sm.p. 90°C (n-heptan).
<1>H NMR (CDC13): 6 2,91 (Me), 8,90 (H-4, H-6).
Eksempel 4 6
2- benzylsulfinyl- 5- brompyrimidin
Oksydåsjon av 2-benzyltio-5-brompyrimidin ble utført under anvendelse.av en molekvivalent av 85% m-klorperbenzoesyre i diklormetan, først ved -10°C og derefter ved 0°C, som beskrevet i eksempel 40 ovenfor; utbytte 91%, sm.p. 101°C (iPrOH).
<1>H NMR (CDC1'3): 6 4 ,26 og 4,31 (CH2), 7,16 (Ph), 8,80
(H-4, H-6).
Eksempel 4 7
2- fenylsulfinyl- 5- klorpyrimidin
30% hydrogenperoksyd-oppløsning (0,8 g) ble satt til en oppløsning av 2-fenyltio-5-klorpyrimidin (5 mmol) i eddiksyre (4 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 60 timer. Oppløsningen ble derefter fortynnet (25 ml) og bunnfallet ble
renset ved tykk-skikt (2 mm) kromatografi på silikagel 60F (Merck). Platene ble utviklet med EtOAc; utbytte 50%, sm.p. 115°C (ligroin).
"""H .NMR (CDC13) : 6 7,4 og 7,8 (Ph), 8,71 (H-4, H-6).
Eksempel 4 8
2- allylsulfinyl- 5- klorpyrimidin
30% hydrogenperoksyd (50 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-allyltio-5-klorpyrimidin (10 mmol) i eddiksyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. , Den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk til et lite volum, vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen' ble ekstrahert med kloroform, kloroformoppløsningen ble vasket med kaliumkarbonat-oppløsning," den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet og residuet ble krystallisert fra kloroform:
petroleter, utbytte 78%, sm.p. 82°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 3,7-4,0 (CH2, 5,0-6,2 (3H, CH2<=>CH), 8,86
(H-4, H-6).
E ksempel 4 9
2-( 5- klorpyrimidin- 2- tiometyl) sulfinyl- 5- klorpyrimidin og 2-( 5- klorpyrimidin- 2- sulfinyImetyl) sulfony1- 5- klorpyrimidin
30% hydrogenperoksyd (2 ml) ble satt til en oppløsning av bis (5-klorpyrimidin-2-tio)metan (1,3 mmol) i eddiksyre (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble derefter konsentrert til et lite volum under redusert trykk, vann (20 ml) ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml), den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen ble inndampet, residuet ble ekstrahert med.aceton, det uoppløselige materiale ble frafiltrert og omkrystallisert fra DMSO; utbytte 22%, sm.p. 250°C. Produktet er. 2-(5-klorpyrimidin-2-sulfinylmetyl)sulfonyl-5-klorpyrimidin.
<X>HNMR (DMSO-d6/CDCl3) : 6 5,31 og 5,63 "(CH2 , d, J 14 Hz), 9,06 (H'-4, H'-6), 9,14 (H-4, .H-6). IR (KBr): 1340, 1140 og 1130 (S02), 1080 (SO)). Acetonoppløsningen fra ekstraksjonen ble inndampet, og det gjenværende 2- (5-klorpyrimidin-2-tiometyl)sulfinyl-5-klorpyrimidin ble krystallisert fra etanol; utbytte 48%, sm.p. 140°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 4,73 og 4,93 (CH2, d, J 13 Hz), 8,56 (H'-4, H'-6), 8,81 (H-4, H-6). IR (KBr): 1080 cm"<1>(SO).
Eksempel 50
2- propargylsulfiny1- 5- klorpyrimidin
.En blanding av selendioksyd (4 mmol) og 35% H,,02(4 mmol) i vann (2,5 ml) ble satt til en oppløsning av 2-propargyltio-5-'klorpyrimidin i metanol (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer før vann (50 ml), mettet med NaCl ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). Den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra kloroform: petroleter; utbytte 63%, sm.p. 92°C.
■ 1H NMR (CDC13):5 2,28 (HC= t,"J 2 Hz), 3,87 og 4,09 (CH2,
J 15 Hz), 8,85 (H-4, H-6), IR (KBr): 3235 (CH =) , 2110 og
2100 (-.C=C-). MS [70 eV, m/e (% rel. int..)]: 200 (13, M)
199 (19), 173 (33), 171 (100), 146 (25), 114 (30V 113 (31),
111 (47).
Eksempel 51
2- ( 2 , 3- epoksypropyl) sulf inyl- 5- klorpyrimidin
En blanding av 35% ^ 2°2 ^1/9 mino1)°9Se02^1'9 mm°D
i vann (1,5 ml H20) ble satt til en oppløsning av 2-(2, 3-epoksypropyl)tio-5-klorpyrimidin (1,9 mmol) i metanol (7 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer før mettet vandig NaCl (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 15 ml). Den tørrede (MgSO^) kloroform-oppløsningen ble inndampet og residuet ble renset ved preparativ TLC på silikagel under anvendelse av CHCl^:
EtOH (95:5), utbytte 24%, sm.p. 92°C.
1H NMR (CDC13): 6 2,4-3,6 (5H, m), 8,84 (H-4, H-6).
IR (KBr): 1050 cm"<1>(SO).
Eksempel 52
2- ( 2- hydroksy- 3- klorpropyl) sulfinyl- 5- klorpyrimidin
En oppløsning av 35% ^ 2^ 2 (1,7 mm°l)°9^e°2^>^ mmol)
i vann (2,5 ml) ble satt til en oppløsning av 2-(2-hydroksy-3- klorpropyl)tio-5-klorpyrimidin (1,7 mmol) i metanol (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer før
mettet vandig NaCl (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). Den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen ble inndampet og residuet ble krystallisert fra etylacetat; utbytte 59%, sm.p. 170°C.
1IH R N(MKR Br)(D: MS3O40-0 d6 ,)(O:' H6 ), 31,00-604-,14 07(0 6Hc, m m-1) , (S9O,1)0 .(H-<4,>H-6) .
Eksempel 53
2-[ 3- ( 1- perhydroazocinyl) propyl] sulfinyl- 5- klorpyrimidin
En oppløsning av SeO,, (1,3 mmol) og 35% H2O,, (1,3 mmol)
i vann (2 ml) ble satt til en oppløsning av 2-[3-(perhydrd-azocinyl)propyl]tio-5-klorpyrimidin (1,3 mmol) i metanol (10 ml), den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur, natten over, mettet, vandig NaCl-oppløsning ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med kloroform (10 x 15 ml), den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen ble inndampet og residuet ble grundig vasket med aceton-, utbytte: 44%, sm.p. 160 C.
<1>H NMR (DMSO-d6/CDCl3): 6 1,4-1,6 og 2,9-3,5 (10 x CH2)V 9,0
(H-4, H-6). IR (KBr): 1080 cm"<1>(SO).
Eksempel 54
2- jodmetylsulfony1- 5- klorpyrimidin
90% m-klorperbenzoesyre (8,4 mmol) i kloroform (8 ml)
ble satt dråpevis under omrøring i løpet a<y>10 minutter til en oppløsning av 2-jodmetyltio-5-klorpyrimidin i kloroform
(7 ml) ved -5°C. Reaksjonsblandingen ble farvet fiolett under tilsetningen. Blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Kloroformoppløsningen ble derefter ekstrahert med IM K^ CO^, vasket med litt vann, og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet og produktet underkastet tykkskikt-kromatografi. 2-(jodmetyl)sulfony1-5-klorpyrimidin ble erholdt i et utbytte på 17% (sammenmed 2- (jodmetyl)-sulfinyl-5-klorpyrimidin) .
Eksempel 55
2-( klormetyl) sulfonyl- 5- klorpyrimidin
90% m-klorperbenzoesyre (9,4 mmol) i kloroform (9 ml)
ble satt dråpevis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 2-(klormetyl)tio-5-klorpyrimidin (4,2 mmol) i kloroform (6 ml) under omrøring ved -5°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over.Blandingen ble derefter vasket med IM ^CO^, den tørrede (MgSO^) klorof ormoppløsningen ble-inndampet og residuet omkrystallisert fra etanol; utbytte 63%, sm.p. 100°C.
XH NMR (CDC13): 6 5,02 (2 H-CH2), 8,88 (H-4, H-6).
Eksempel 56
Dietyl- ( 5- klorpyrimidin- 2- sulfonyl) metanfosfonat
90% m-klorperbenzoesyre (8 mmol) ble satt dråpevis under omrøring i løpet av 5 minutter til en oppløsning av dietyl-(5-klorpyrimidin-2-tio)metanfosfonat (2,7 mmol) i kloroform (15 ml) ved -5°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble derefter ekstrahert med IM ^CO^, klorof ormoppløsningen ble tørret (MgSO^), oppløseningsmidlet ble avdampet og residuet ble om-, krystallisert fra benzen:petroleter (60-80°C), utbytte 90%, sm.p. 119°C.
■""H NMR (CDC13): 6 1,38 (6H, 2Me), 3,9-4,5 (6H, 2 OCH2og CH2P), 8,92 (H-4, H-6).
Eksempel 5 7
2- allylsulfony1- 5- klorpyrimidin
m-klorperbenzoesyre (90%, 6 mmol) ble satt til en opp-løsning av 2-allyltio-5-klorpyrimidin (2,3 mmol) i kloroform
(10 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 90 minutter. Den kalde reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vandig kaliumkarbonat, kloroformoppløsningen ble tørret (MgSO^), oppløsningen ble inndampet og residuet ble krystallisert fra metanol; utbytte 70%, sm.p. 84°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 4 , 24 (CH2 , J 7 Hz), 5,1-6,2 (CH=CH2)., 8,90 (H-4 , H-6) .
Eksempel 5 8
1- ( 3- oksobuten- 1- yl) sulfonyl- 5- klorpyrimidin
90% m-klorperbenzoesyre (11,5 mmol) i kloroform (10 ml)
ble satt til en oppløsning av 2-(3-oksobuten-l-yl)tio-5-klorpyrimidin i kloroform (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C
i 2 timer. Den kalde reaksjonsblanding ble ekstrahert med vandig KHCO^, og den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen ble inndampet; utbytte 92%. Cis/trans-isomerene kunne separeres ved'tykkskiktkromatografi (silikagel, CHC1 :EtOAc (1:1)). (E): sm.p. 117 C (MeOH). H NMR (aceton-dg): 6 2,4 3 (Me), 7,12.og 7,6 8 (Ha, HP, d, J 16Hz), 9,10 (H-4, H-6),
(Z): sm.p. 95°C (MeOH). 1H NMR (aceton-db,): 5 2,32 (Me), 6,97 og 7,13 (Ha,'HP, d, J 12 Hz), 9,10 (H-4, H-6).
Eksempel 59
2- ( 1, 2- propadiényl)- sulf onyl- 5- klorpyrimidin
90% m-klorperbenzoesyre (13 mmol) i kloroform (20 ml)
ble satt dråpevis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av de isomere 2-propargyltio-5-klorpyrimidin og 2-(1,2-propadienyl)-tio-5-klorpyrimidin (3,5 g; forhold 3:2) i kloroform (30 ml) under omrøring ved -5°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble derefter vasket med 2M K2CP3, den tørrede (MgSO^) kloroformoppløsningen
ble inndampet og residuet krystallisert fra metanol. Utbyttet av 2-(1,2-propadienyl)sulfonyl-5-klorpyrimidin var 74%,
sm.p. 130°C. Under betingelsene for oksydåsjon med m-klorperbenzoesyre ble propargylisomeren fullstendig isomerisert til allen-isomeren.
1H NMR (aceton-d,): 6 5 , 65 (CH, t, J 6 Hz), 6,73 (CH, t, J 6.Hz),
6 9,04 (H-4, H-6, s). IR (KBr): 1960 og 1920 (allen), 1330 og 1140 (S02).
Eksempel 60
2- ( 2- tienylmetylsulfonyl)- 5- brompyrimidin
En oppløsning av 2-(2-tienylmetyltio)-5-brom-pyrimidin
.( 3 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre (9 mmol) i diklormetan
(80 ml) fikk stå ved romtemperatur 1 dag. Oppløsningen ble derefter vasket med mettet Na2S03(3 x 15 ml), vasket med mettet NaHCO^(3 x 10 ml) og den tørrede (MgSO^) diklormetan-oppløsningen ble inndampet for å gi tittelforbindelsen;, utbytte 70%, sm.p. 124-126°C (iPrOH).
<1>H NMR (CDC13): 6 4,93 (CH2, 6,9 (H-3', H-4'), 7,20 (H-5'), 8,93 (H-4, H-6).
Eksempel 61
2- f enacylsulf ony 1- 5- brompyrimidin'
- 2-fenacyltio-5-brompyrimidin ble oksydert til sulfonet
ved hjelp av m-klorperbenzoesyre som beskrevet i eksempel 61, utbytte 91%, sm.p. 95°C (iPrOH).
1H NMR (CDC13): 6 5,16 (CH2), 7,5-7,8 (Ph), 8,92 (H-4, H-6).
Eksempel 62
2- benzylsulfonyl- 5- brompyrimidin
En oppløsning av 2-benzyltio-5-brompyrimidin (10,6 mmol)
og 85% m-klorperbenzoesyre (31,8 mmol) i diklormetan (200 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 dager før reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 61 ovenfor;
utbytte 93%, sm.p. 142-143°C (iPrOH).
1H NMR (CDC13): 6 4,73 (CH2), 7,26 (Ph), 8,90 (H-4, H-6).
Eksempel 6 3
2-( 2- tienyl) sulfony1- 5- klorpyrimidin
En oppløsning av 2- (2-tienyl)tio-5-klorpyrimidin (6 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre (15,3 mmol) i diklormetan (1.50 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Ytterligere diklormetan (100 ml) ble derefter tilsatt, oppløsningen ble rystet med mettet vandig Na2S03(3 x 20 ml), med mettet vandig NaHCO^
(2 x 20 ml), den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet
og residuet ble krystallisert fra etanol; utbytte 90%,
sm.p. 116-117°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 7,1-7,8 (tiofen), 8,80 (H-4, H-6).
Eksempel 6 4
2- benzylsulfonyl- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin
En oppløsning av 2-benzyltio-4,6-dimetyl-5-brom-pyrimidin (5 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre (15,9 mmol) i diklormetan (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningen ble derefter rystet med mettet vandig Na2S03(3 x 15 ml), mettet, vandig NaCH03(3 x 10 ml)., og den tørrede (MgS04) oppløsningen ble inndampet for å gi sulfonet; utbytte 94%, sm.p. 138-139°C (iPrOH) .•
<1>H NMR (TFA) : 6 2,83 (Me), 4,93 (CH2), 7,33 (Ph).
Eksempel 6 5
2-( karbamoylmetyl) sulfonyl- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin
En oppløsning av 2-(karbamoyIme ty1)tio-4,6-dimety1-5-brompyrimidin (2,16 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre (6,48 mmol) i diklormetan (75 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningen ble derefter rystet med mettet vandig Na2S03, mettet vandig NaHC03og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet for å gi sulfonet; utbytte 72%, sm.p. 175-177°C (iPrOH).
<1>H NMR '(DMSO-dg) : 6 2,50 (Me), 3,80 (CH2).
Eksempel 6 6
2- fenylsulfonyl- 5- klorpyrimidin
30% hydrogenperoksydoppløsning (2 g) ble satt til en opp-løsning av 2-fenyltio-5-klorpyrimidin (18 mmol) i eddiksyre (14 ml). Efter-2 dager ved romtemperatur ble ytterligere 2 g 30% hydrogenperoksydoppløsning tilsatt, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer. Sulfonet ble utfelt ved fortynning av den kalde oppløsningen (100 ml); utbytte 80%, sm.p. 103°C (EtOH).
<1>H NMR (CDC13): <5 7,6 og 8,1 (Ph, m) 8,83 (H-4, H-6).
E ksempel 6 7
Fenylsulfonyl- 5- brompyrimidin
2-fenyltio-5-brompyrimidin (fremstilt som beskrevet for oksydåsjon med hydrogenperoksyd av kloranalogen i eksempel 43, utbytte 75%, sm.p. 103°C (iPrOH).
<1>H NMR (CDC13): 6 7,6 og 8,1 (Ph, m), 8,90 (H-4, H-6).
Eksempel 6 8
2- metylsulfony1- 4- metoksykarbony1- 5- klorpyrimidin
En oppløsning av 2-metyltio-4-metoksykarbony1-5-klorpyrimidin (10 mmol)bg 30% hydrogenperoksyd (2,5 g) i eddiksyre (8 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble derefter hellet på is, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform, og kloroformoppløsningen ble inndampet. Det oljeaktige residuum krystalliserte langsomt ved henstand; utbytte 74%, sm.p. 96°C (EtOH).
^"H NMR (CDC13): 6 3, 38 (S02Me) , 4,06 (OMe) , 7,91 (H-6).
Eksempel 6 9
2- metylsulfony1- 4- N, N- dietylaminokarbonyl- 5- brompyrimidin
Klor ble ført inn i en iskald suspensjon av 2-metyltio-■4-N,N-dietylaminokarbonylpyrimidin'(15 mmol) i vann (70 ml) i ca. 6 minutter under kraftig omrøring. Efter omrøring i 30 minutter i isbadet ble klor igjen ført gjennom blandingen i ca. 6 minutter. Efter omrøring i ytterligere 20 minutter ble blandingen nøytra-lisert med natriumbikarbonat, ekstrahert med kloroform, kloroform-oppløsningen vasket og tørret (MgSO^) og oppløsningsmidlet
avdestillert; 'utbytte 86%, sm.p. 141°C (iPrOH).
^ NMR (CDC13): 6 1,23 og 3,13/3,61 (NEt2), 3,33 (SC^Me),
9,08 (H-6).
Eksempel 70
2- benzylsulfonyl- 5- klbrpyrimidin
En oppløsning av 2-benzyltio-5-klorpyrimidin (3,7 mmol)
og kaliumpermanganat (5,2 mmol) i IN eddiksyre (12 ml) ble holdt ved romtemperatur inntil TLC (silikagel med EtOAc) viste at oksydasjonen var fullstendig (ca. 30 min.). Blandingen ble derefter fortynnet og nøytralisert med natriumbikarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, suget tørt og
vasket med kloroform. Kloroformvaskevæsken ble anvendt for å ekstrahere det vandige filtrat, og kloroformoppløsningen ble vasket med litt vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Utbytte 30%, sm.p. 122-124°C (iPrOH).
"""H NMR (CDC.l3): <5 4 , 75 (CH2), 7,28 (Ph), 8,83 (2 H-4,6).
Eksempel 71
2- ( 2, 3, 4, 6- tetraacetylglukopyranosyl) sulfony1- 5- klorpyrimidin 2- (2,3,4,6-tetraacetylglykopyranosyl)tio-5-klorpyrimidin•
(1,0 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 ml) og en oppløsning av KMnO^ (1,5 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40°C og ytterligere mengder av KMnO^(3 x 0,15 g, 0,9 mmol) ble tilsatt med intervaller på 2,5 timer, 1 dag, 2 dager og 1 dag, og efter ytterligere 1 dag ble' reaksjonen stanset. En vandig oppløsning av NaIlS03ble derefter tilsatt inntil alt Mn02var oppløst og produktet ble utfelt ved tilsetning av vann og krystallisert fra EtOH; utbytte 30%,
sm.p. 180°C.
<1>H NMR (CDC13): 6 1,8-2,0 (Ac), 3,5-6,0 (glukose), 8,90
(H-4, H-6).
Eksempel 72
2-( 5- klorpyrimidin- 2- oksymetyl) sulfonyl- 5- klorpyrimidin
Molybdenkomplekset MoO^•HMPA•H20 (1,9 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-(5-klorpyrimidin-2-oksymetyl)tio-5-klorpyrimidin (0,76 mmol) i diklormetan, (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter vasket med vann (30 ml), vaskevæskene ble ekstrahert med kloroform, de samlede kloroformoppløsningene ble ekstrahert med IM K2G03, den tørrede (MgS04) kloroformoppløsningen ble inndampet og residuet ble krystallisert fra kloroform:
petroleter; utbytte 48%, sm.p. 135°C.
<X>H NMR (CDC13): 6 6,03 (CH2), 8,41 (H'-4, H'-6), 8,86 (H-4,
h-6).
Eksempel 73
2- ( jodmetyl) sulfony1- 5- klorpyrimidin
Mo05HMPA H20 (5 mmol) i diklormetan (15 ml) ble satt
til en oppløsning av 2-(jodmetyl)-tio-5-klorpyrimidin (2 mmol)
i diklormetan (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager før vasking med vann. Vaskevæskene ble ekstrahert med diklormetan (3 x 15 ml), og de samlede diklormetan-oppløsningene ble vasket med IM K2C03, den tørrede diklormetan (MgSO^.) ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra etanol: utbytte 52%, sm.p. 152°C.
<X>H NMR (CDC13): 6 4,89 (CH2), 8,90 (H-4, H-6).
E ksempel 7 4
2-( 4- tolylsulfonyl)- 5- brompyrimidin
En blanding av 2-klor-5-brompyrimidin (3,6 mmol), p-'t<q>luensulfinsyre-Na-salt (6 mmol) , TEBA (6 mmol) og LiBr (1,0 g) i EtOH (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling
i 20 timer til TLC-overvåkning (silikagel/benzen) viste at omsetningen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, vann (25 ml) ble satt til residuet,
den vandige oppløsningen fikk stå ved 0°C og bunnfallet ble oppsamlet og ekstrahert med kloroform. Inndampning, av kloroformoppløsningen ga tittelforbindelsen; utbytte 22%,
sm.p. 142-144°C (iPrOH).
1H NMR (CDC13): 6 2 ,43 (Me), 7,30 og 7,96 (Ph), 8,90. (H-4, H-6).
Eksempel 75
2- ( 4- tolyl) sulfonyl- 5- jodpyrimidin- •
En blanding av 2-klor-5-jodpyrimidin (7,5 mmol), p-toluensulfinsyre-Na-salt (12,1 mmol) og .katalytiske mengder
av jod og Cu-pulver i etanol (90 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble ekstrahert med kloroform, kloroformoppløsningen ble vasket med mettet, vandig NaHCO^og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet for å gi sulfonet; utbytte 10%, sm.p. 138-139°C (iPrOH).
<1>H NMR (CDC13): 6 2 ,43 (Me), 7,30. og 7,93 (Ph), 9 ,02 (H-4 , H-6)'.
E ksempel 76
2- ( 4- tolyl) sulfonyl- 4, 6- dimetyl- 5- brompyrimidin
En.blanding av 2-klor-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin
(5 mmol), p-toluensulfinsyre-Na-salt (8,3 mmol) og katalytiske mengder av jod og Cu-pulver i etanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble derefter avdestillert, residuet ble ekstrahert med kloroform (100 ml), kloroformoppløsningen ble vasket med vandig mettet NaHCO^og den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet for å
gi sulfonet; utbytte 23%, sm.p. 157-158°C (iPrOH).
<1>H. NMR (DMSO-dg): 6 2 ,4 3 (Me.-Ph), 2,6 3 (4-Me, 6-Me), 7,4 3 og 7,86- (Ph) .
Eksempel 77
2-( trans- styryl) sulfonyl- 5- klorpyrimidin
En natriumhydrid-dispersjon (55-60%, 2 mmol) ble ytterligere dispergert i benzen (4 ml) og satt gradivs til en oppløsning av diety1-(5-klorpyrimidin-2-sulfonyl)metanfosfonat (0,66 g,
2 mmol) i benzen (4 ml). Blandingen ble omrørt i 10 minutter
føre .en oppløsning av benzaldehyd (0,21 g, 2mmol) i benzen (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over før ekstraksjon med vann. Inndampning av den tørrede (MgSO^) benzenoppløsningen ga produktet som ble omkrystallisert fra etanol; utbytte 0,20 g 35%, sm.p. 150°C.
<1>H NMR (CDC1J: 6 7,24 og 7,90 (2 H-vinyl, J . 16 Hz), 7,60
3 3 ' vic
(Ph, m) , 8,90 (2 H-4,6).
Eksempel 78
2- ( 2, 2'- furylvinyl) sulfony1- 5- klorpyrimidin
En natriumhydrid-dispersjon (55-60%, 0,084 g, 2 mmol). ble satt til etylenglykol-dimetyleter (4 ml) og blandingen ble gradvis satt til en oppløsning av dietyl-(5-klorpyrimidin-2-sulfonyl)-metanfosfonat (0,66 g, 2 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 minutter før en oppløsning av furfural (0,19 g, 2 mmol) i etylenglykol-dimetyleter (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det uoppløselige materiale ble derefter fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra etanol; utbytte 0,14 g', 26%, sm.p. 140°C.
<1>H NMR (CDC13) : <5 6,4-7,8 (2 H-vinyl, 3 H-furyl, m), 8,90
(2 H-4, 6) .
Eksempel 79
2- ( 5- nitro- 2- tienyl) sulfonyl- 5- klorpyrimidin
En oppløsning av 2-(5-nitro-2-tienyl)tio-5-klorpyrimidin (1,2 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre (3,06 mmol) i diklormetan (30 ml) fikk stå ved romtemperatur i 1 dag. Oppløsningen ble derefter fortynnet med diklormetan (50 ml), oppløsningen ble rystet med mettet vandig Na2S03(3 x 10 ml) og derefter med mettet vandig NaHCO^(2 x 10 ml) og den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble inndampet og det faste residuum omkrystallisert fra EtOH; utbytte 60%, sm.p. 144-146°C.
XH NMR. (CDC13) : 6 7,71 og 7,88 (H-3<1>, H-41), 8,85 (H-4, H-6).
Eksempel 80
2- [ N- ( 2- tolyl) karbamoylmetyl) sulfonyl- 4 , 6- dimetyl- 5- bromr-pyrimidin
En oppløsning av 2-[N-(2-tolyl)karbamoylmetyl)tio-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin (35 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre
• (10,5 mmol) i diklormetan (120 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble derefter rystet med mettet vandig Na2S03(3 x 15 ml) og derefter med mettet vandig NaIlC03
(2 x 10 ml) og den tørrede oppløsningen ble inndampet;
utbytte 85%, sm.p. 144°C.
^ NMR (CDC13): 6 2,23 (2'-Me), 2,7 (Me2), 4,53 (CH2).
Eksempel ol
2- fenylsulfony1- 5- fluorpyrimidin
2-fenyltio-5-fluorpyrimidin (4 mmol) ble oppløst i eddiksyre (5 ml), 30% H2°2^°'5 ml) ble tilsatt°9den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Produktet ble utfelt ved tilsetning av iskaldt vann (35 ml); utbytte 71%, sm.p. 105°C (iPrOH).
V NMR (CDC13): <S 7,5-8,1 (Ph), 8,65 (H-4, H-6).
Eksempel 82
2- ( 2- tienylmetoksykarbonylmetyl) sulfonyl- 4, 6- dimety1- 5- brompyrimidin
En oppløsning av 2- (2-tienylmetoksykarbonylmetyl-tio-4,6-dimety1-5-brompyrimidin (4,8 mmol) og 85% m-klorperbenzoesyre (14,4 mmol) i diklormetan (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager, mer diklormetan (50 ml) ble tilsatt, oppløsningen ble rystet med mettet vandig Na2S03(3 x 20 ml) og med mettet NaHC03(2 x 10 ml), og den tørrede (M<g>S04)oppløsningen ble inndampet; utbytte 44%, sm.p.- 87-88 C (EtOAc/Et20).
:H NMR (CDC13): 6 2 ,65 (Me), 4,56 (S02CH2) , 5,20 (0CH2), 6,90/6,93, 7,25 (tiofen).

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk, aktive forbindelser med formelen
hvor X betyr et halogenatom; n er 0, 1 eller 2;
12 R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en karboksyl-, forestret karboksyl-, amido- eller mono- eller di-C^ _4~ alkylamido-gruppe eller en C^_4-alkylgruppe; og R betyr en C.^_32 mettet eller umettet, lineær eller forgrenet, cyklisk eller acyklisk alifatisk gruppe eller en aralifatisk eller heterocyklisk substituert alifatisk gruppe, en heterocyklisk gruppe eller en arylgruppe, hvilke grupper eventuelt kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og okso-, nitro-, hydroksy-, foretrede hydroksy-, forestrede hydroksy-, primære, sekundære eller tertiære amino-, acylamino-, foretrede merkapto- eller -SO- eller -S02" derivater derav og forestrede fosfonsyregrupper, med det forbehold at R 3 ikke er en usubstituert alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe annen enn en fenyl- eller benzyl-12 gruppe når R og/eller R er hydrogen eller en C^ _4 alkylgruppe og X betyr et fluor-, klor- eller bromatom, og med det ytterligere forbehold at R 3 er. forskjellig fra en metylgrup'pe ol 2 når R er en karboksylgruppe, R er et hydrogenatom og X er et klor- eller bromatom, og når en sur eller basisk gruppe er til stede, de fysiologisk forlikelige salter derav, karakterisert , ved ata) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 2, oksyderes en forbindelse med formelen:
12 3 hvor R , R , R og X er som angitt ovenfor, og m er 0 eller 1;b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor n er 1, oksyderes en forbindelse med formelen:
12 3 hvor R , R , R og X er som angitt ovenfor;c) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 2, omsettes en forbindelse med formelen:
12 hvor R , R og X er som angitt ovenfor, og Y betyr et utgående havtoom r R e3lleer r sgorm uppaneg, imtet d oveen nsfourlf, ineslylerr e meet d safolrt mdeelern avR ;3SO„H,d) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 0, 1 eller 2, og R 3 betyr en vinylgruppe med formelen
4 5 6 hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en C^_g alkylgruppe, en aralkylgruppe, en heterocyklisk alkylgruppe, en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, hvilke.grupper eventuelt kan være substituert som angitt ovenfor, omsettes en forbindelse med formelen:
7 4 8 9 hvor R betyr gruppen -CHR -P(0)R R eller
4 8 9 10 hvor R er som ovenfor angitt, og R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver en aryl- eller alkoksy-gruppe, med en forbindelse med formelen:
hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt;- - e) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 0, kondenseres en forbindelse med formelen:
hvor R 3 er som angitt ovenfor, eller et syreaddisjonssalt. derav, med en forbindelse med formelen:
12 hvor R , R og X er som angitt ovenfor, eller et funksjonelt derivat derav;f) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 0, omsettes en forbindelse med formelen:
12 hvor R , R og X er som ovenfor angitt, og Y betyr et ut gående atom eller gruppe, med en tiol med formelen R 3SH eller et tiolat med formelen:
hvor R 3 er som angitt ovenfor, M betyr et, stabiliserende kation, og n betyr kationets ladning;g) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 0, omsettes en forbindelse med formelen:
12 hvor R , R og X er som angitt ovenfor, med et reagens som tjener til å alkylere svovelatomet for å addere en gruppe R <3> til dette; og eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse med formel I hvor en sur eller basisk gruppe er til stede, til et salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-(klormetyl)sulfony1-5-klorpyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R og R hver er hydrogen, R er klormetyl, n er 2 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-styrylsulfonyl-5-klorpyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 og R 2 hver er hydrogen, R 3 er styryl, n er 2 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger..
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-benzylsulfony1-5-klorpyrimidin, karakterisert 1 2 ve d at det anvendes utgangsmaterialer hvor R og R hver er 3 hydrogen, R er benzyl, n er 2 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2- (3-oksobuten-l-yl)sulfonyl-5-klorpyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R og R hver er hydrogen, R er 3-oksobuten- l-yl, n er 2 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2- (jodmetyl)sulfony1-5-klorpyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R og R hver er.hydrogen, R er jodmetyl, n er 2 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger.
7. - Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-benzylsulfonyl-5-brompyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R og R <2> hver er hydrogen, R <3> er benzyl, n er 2 og X er brom, eller de omdannes til nevnte betydninger.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-(5-klorpyrimidin-2-oksymetyl)sulfony1-5-klorpyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgang.s-12 3 materialer hvor R og R hver er hydrogen, R er 5-klorpyrimidin-2-oksymetyl), n er 2 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-benzylsulfinyl-5-klorpyrimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 og R <2> hver er hydrogen, R 3 er benzyl, n er 1 og X er klor, eller de omdannes til nevnte betydninger.
NO810064A 1980-01-10 1981-01-09 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav NO810064L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8000802 1980-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810064L true NO810064L (no) 1981-07-13

Family

ID=10510550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810064A NO810064L (no) 1980-01-10 1981-01-09 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4423047A (no)
EP (1) EP0033195B1 (no)
JP (1) JPS56154467A (no)
AT (1) ATE16799T1 (no)
AU (1) AU549117B2 (no)
CA (1) CA1168240A (no)
DE (1) DE3173080D1 (no)
DK (1) DK149885B (no)
ES (2) ES8205782A1 (no)
NO (1) NO810064L (no)
NZ (1) NZ195992A (no)
ZA (1) ZA81140B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO160514C (no) * 1981-01-09 1989-04-26 Nyegaard & Co As Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater.
JPS58159479A (ja) * 1982-02-24 1983-09-21 ニユエガ−ド・アンド・コンパニ−・アクシエ／セルカペト 置換されたピリミジン−２−オン化合物
JPH0739394B2 (ja) * 1985-05-30 1995-05-01 住友化学工業株式会社 含窒素複素環化合物およびそれを有効成分として含有する有害生物防除剤
JPS63179840A (ja) * 1986-07-24 1988-07-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規化学物質
US4808591A (en) * 1988-02-16 1989-02-28 Pfizer Inc. Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines
DE3912155A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Bayer Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von 2-halogenalkylthio-substituierten pyrimidin-derivaten
AU7742491A (en) * 1990-04-12 1991-11-11 Stereo-Chemical Genetics, Inc. Synthetic piperidinediones with cytostatic activity
EP0506269A1 (en) * 1991-03-28 1992-09-30 Zeneca Limited Nematicide pyrimidine derivatives
GB9205484D0 (en) * 1991-03-28 1992-04-29 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9106609D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219635D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE19622270A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Basf Ag Pyrimidin-4-carbonsäureamide
US6268310B1 (en) * 1997-01-28 2001-07-31 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole derivative, process for producing the same, and herbicide
CA2343027A1 (en) 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
EP1144380A4 (en) * 1998-11-30 2003-11-26 Ishihara Sangyo Kaisha META-NITROPHENOL DERIVATIVE AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6313072B1 (en) * 1999-02-18 2001-11-06 American Cyanamid Company Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
DE10154075A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-15 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrimidine
WO2008014199A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
US9364191B2 (en) 2013-02-11 2016-06-14 University Of Rochester Method and apparatus of spectral differential phase-contrast cone-beam CT and hybrid cone-beam CT
JP6541667B2 (ja) 2014-01-16 2019-07-10 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 除草剤としてのピリミジニルオキシベンゼン誘導体
TWI828952B (zh) 2015-06-05 2024-01-11 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
GB201514649D0 (en) * 2015-08-18 2015-09-30 Medical Res Council 2-Sulfonylpyrimidines
TW201904947A (zh) 2017-05-02 2019-02-01 美商富曼西公司 作為除草劑的嘧啶氧基苯稠合化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112316A (en) * 1963-11-26 Z-o-chlohobenzylmercapto-x-dimethyl-
US2876224A (en) * 1957-08-07 1959-03-03 American Home Prod Basic esters of substituted pyrimidine-4-carboxylic acids and their preparation
DE2455582A1 (de) 1974-11-23 1976-05-26 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)heteroaryl-sulfiden
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
US4248618A (en) * 1977-05-06 1981-02-03 Ici Australia Limited Derivatives of (pyrimidyloxy)phenoxy-alkanecarboxylic acid and herbicidal compositions thereof
NZ188244A (en) * 1977-09-13 1981-04-24 Ici Australia Ltd 2-substituted pyrimidines compositions growth regulating processes

Also Published As

Publication number Publication date
ATE16799T1 (de) 1985-12-15
ES508498A0 (es) 1983-03-16
US4423047A (en) 1983-12-27
ES498406A0 (es) 1982-08-01
AU549117B2 (en) 1986-01-16
JPS56154467A (en) 1981-11-30
DE3173080D1 (en) 1986-01-16
ES8304947A1 (es) 1983-03-16
DK8081A (da) 1981-07-11
CA1168240A (en) 1984-05-29
AU6613081A (en) 1981-07-16
NZ195992A (en) 1983-11-30
ZA81140B (en) 1982-02-24
EP0033195A1 (en) 1981-08-05
EP0033195B1 (en) 1985-12-04
ES8205782A1 (es) 1982-08-01
DK149885B (da) 1986-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO810064L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav
SU1052161A3 (ru) Способ получени производных тиоэтиановой кислоты
NO160781B (no) 1,2,5-tiadiazolderivater.
EP0257781A1 (en) A method for producing thiazolidinedione derivatives
NO150839B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-tiazol
Lee et al. Syntheses and reactions of 2‐halo‐5‐thiazolecarboxylates
Szabo et al. Reaction of 5-bromouracil derivatives with sulfur nucleophiles, and a novel synthetic route to 5-sulfur-substituted uracils and nucleotides
NO148926B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater
NO820881L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater.
US4874877A (en) Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs
EP0171739B1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
Renard et al. Optimized access to alkyl thiocyanates
KR910005850B1 (ko) 이미다조[1,5-a]피리미딘 유도체의 제조방법
CA1091695A (en) 4-alkylthio-2-trifluoromethylalkane-sulfonanilides and derivatives thereof
Lewis et al. Alkyl phenyl-(2-pyridyl)-methyl sulfones. Sulfonium salts as alkylating agents
NO160514B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater.
DE69814637T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1-aryl-3-cyclopropyl-1,3-propandionen
US4507315A (en) Hypoglycaemic and hypolipidaemic benzamide substituted (1H-) imidazole derivatives and compositions
US4496568A (en) Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
US6777575B2 (en) Process for the preparation of 2-alkylthio benzoic acid derivatives
NO823075L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater
Gronowitz et al. On the syntheses and some reactions of bis‐and tris (methylthio) thiophenes
NO161440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
JPH0556348B2 (no)