NO823075L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater

Info

Publication number
NO823075L
NO823075L NO823075A NO823075A NO823075L NO 823075 L NO823075 L NO 823075L NO 823075 A NO823075 A NO 823075A NO 823075 A NO823075 A NO 823075A NO 823075 L NO823075 L NO 823075L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
NO823075A
Other languages
English (en)
Inventor
Tore Benneche
Mikkel Josef Gacek
Kjell Undheim
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO823075L publication Critical patent/NO823075L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av 1-karbamoyl-derivater av pyrimidin-2-oner med interessant fysiologisk akti-vitet som gjør dem egnet for anvendelse som legemidler.
Unormal celleformering er grunnårsaken til en rekke sykdommer så som cancer,' leukemi, celleformering på huden, f.eks. kontakt-dermatitt eller . psoriasis,. eller auto.-immune sykdommer hvor formering av lymfocytter fører til en uønsket immunreaksjon mot noen av. kroppens normale vev.
Det er nu funnet at forbindelser med formelen
hvor X betyr ét halogenatom eller en trifluormetylgruppe;
12 * ;R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver et. hydrogenatom eller en C1alkylgruppe; og ;3 ;R- betyr.et hydrogenatom eller en C^_^mettet eller umettet, lineær eller forgrenet acyklisk alifatisk gruppe; en C^_g mettet eller umettet, cyklisk, alifatisk gruppe; en heterocyklisk, substituert, alifatisk gruppe; en aralifatisk gruppe; ;eller en heterocyklisk eller karbocyklisk arylgruppe; idet ;enhver av disse grupper eventuelt bærer én eller, flere substituenter valgt fra halogen, oks.o, hydroksy, merkapto, Q^_^ alkyl, C-j__4alkoksy, C^_^alkanoyloksy og amino; .. ;og når en sur eller basisk■gruppe er til stede, syrésaltene derav, har evnen til å hemme'celleformering. ;Unormal celleformering kan bekjempes ved administrering av ;.et middel som irreversibelt innvirker på celle-delingen.- Slike midler er vanligvis bare i stand til å angripe cellene under en spesiell fase av celle-syklusen, for eksempel S-fasen under hvilken DNA syntetiseres. Selv om midlet ikke kan skjelne ;mellom unormale og normale celler som er i den fase som er mot-tagelig for angrep, kan man utnytte at en betydelig andel av ;' normale celler-, f.eks. benmarg, er i en hvilefase i forholdsvis ;lange perioder og går ikke inn i den mottagelige fase mens' midlet er til stede. Disse sistnevnte celler representerer et ;reservoar for friske, normale celler som til .slutt gjenopptar celle-delingen selv om et stort antall normale celler er irreversibelt skadet av midlet. De unormale celler så som tumor-celler, har imidlertid en tendens til ikke å ha et stort reservoar av hvilende celler, og syklusen finner sted langsommere, slik at når midlet er fjernet' fra systemet', er det færre celler som kan deles. Hvis en dose nummer 2 av. midlet administreres når. de normale celler igjen har nådd sitt vanlige antall, men .de unormale celler fremdeles-er uttømt, kan denne fremgangsmåte gjentas slik at antallet av unormale celler reduseres ytterligere. ;Ved hjelp av en serie.omhyggelig tidsavpassede doser av midlet er det ofte mulig å eliminere de unormale celler. ;En;annen måte som et slikt middel kan anvendes på for bekjempelse av unormal celledeling, er å administrere et preliminært middel som virker til å stanse reversibiliteten av celledelings-syklusen i en spesiell fase, for eksempel metafasen, slik at når midlet er eliminert frå systemet,, gjenopptar alle celler: ■ delingen synkront. Celledelings-syklusen for de unormale • celler vil imidlertid vanligvis være forskjellig fra den man har''for .de normale celler., og det. kan velges én tid hvor de unormale celler er mottagelige for angrep ved hjelp av det irreversibelt virkende middel, mens.de normale celler er i en resistent fase. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer DNA-syntese og er således særlig nyttige ved bekjempelse av unormal celleformering. ;Foretrukne C^_,- mettede eller umettede, lineære eller for-greneté alifatiské acyk.liske grupper er C-, _■-. alkylgrupper og alkenyl- eller alkynylgrupper inneholdende 3 eller flere karbonatomer. Uttrykket "C^_g mettet eller umettet'cyklisk alifatisk gruppe" henviser'fortrinnsvis til C^_g cyklo-alkyl- eller ;■-alkenyl-grupper. Betegnelsen "heterocyklisk" som her anvendt,1 henviser fortrinnsvis til grupper med 5 eller 6 ledd i ringen'og med ett eller flere, f.eks. ett, heteroatom(er) valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel og. bærer eventuelt en kondensert ring. Ringsysternene kan, hvis ikke annet er angitt, være mettede eller umettede, f.eks. aromatiske. Uttrykket innbefatter'således blant annet sakkaridrester, dvs. glykosylg.rupper, for eksempel furanosyl- og pyranosyl-derivåter, f.eks. glukofuranoh-dérivater, innbefattet deoksy-derivater derav, så vel som aromatiske, ;heterocykliske.ringer så som pyridyl- eller tienylgrupp.er, f.eks. pyrid-3-yl- eller tien-2-yl-grupper.• ;Uttrykket "karbocyklisk .aryl" som her anvendt, refererer for eksempel til aromatiske ringsystemer med opp til 10 karbon-, atomer, f.eks. fenyl eller naftyl som eventuelt bærer substitu-'enter som angitt ovenfor. ;Uttrykket n aralif atisk" som her anvendt, henviser f . eks . til aralkylgrupper med opp til 4 karbonatomer i alkyldelen og med opp til 10 karbonatomer i aryldelen. Således kan for eksempel aryldelen være en fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt bærer en eller flere substituenter som angitt-ovenfor. Således kan for eksempel R<3>bety. en benzylgruppe som bærer ett eller flere halogenatomer., f. eks. klor. Tilsvarende har heterocyklisk substituerte alifatiske grupper fortrinnsvis•1-4 karbonatomer i den alifatiske del. ' ■ ;Det skal'også forståes at de ovenfor angitte substituenter kan., om ønsket, være til stede samtidig og i kombinasjon når dette passer. Således kan for eksempel et . karbonatom på en Cj__4 alkylsubstituent på et ringsystem som beskrevet ovenfor eller et karbonatom i en C^_^ mettet eller umettet, cyklisk ;alifatisk gruppe bære en oksogruppe så vel som en hyd.roksy-, C^_4■ alkoksy- eller aminogruppe, hvilket resulterer i nærvær av en karboksy-, forestret karboksy- eller amidogruppe. Tilsvarende kan for eksempel et slikt karbonatom eller karbonatomer ;bære halogenatom(er), f.eks. fluoratomer, slik at man for eksempel får pérfluorerte alkylgrupper. ;Forbindelser med formel I som inneholder solubiliserende grupper, er av særlig interesse'. Slike forbindelser omfatter for eksempel polyhydroksy-holdige grupper så som grupper avledet fra karbohydrater, aminosyrer og hydroksysyrer. ;Hensiktsmessig betegner R<3>en C 7_, . aralkylgruppe, en C6-10karb°cykl;i-sk arylgruppe, en 5- eller 6-leddet hetero-'.cyklisk aryl-substituert C,_ 3 alkylgruppe, en 5- eller 6-leddet. heterocyklisk arylgruppe eller en C^_^ alkyl- eller alkenylgruppe, idet nevnte grupper eventuelt bærer en eller flere, f.eks. en, substituent (er) valgt fra .alkyl og halogen.. Slike substituenter- kan derfor for eksempel omfatte klor eller C1_4 halogenalkyl så som trifluormetyl.. R 3 betegner fortrinnsvis en benzyl-, fenyl-, naftyl-, tienylmetyl-, pyridyl--eller C^_2alkyl- eller alkeny1-gruppé som eventuelt bærer en eller flere, f.eks. en, substituent(er) valgt fra C.^_4alkyl og halogen, f.eks. klor- eller tri fluormetyl-substituenter. ;Således betyr R særlig en metyl-, 2-kloretyl-, allyl-, klor-benzyl- (f.eks. 4-klorberizyl), trifluormetylfeny1- (f.eks. 4-trifluormetylfenyl)fenyl-, naftyl-, tienylmetyl- eller pyridyl-gruppe, idet metyl er særlig foretrukket. ;12 ;Fortrinnsvis er bare en av R og R forskjellig frah<y>dro- ■ ;12 ;gen, og spesielt foretrekkes at både R og R er hydrogen. ;Gruppen X i forbindelsene med formel I er særlig fluor, klor, brom eller jod, særlig klor. ;Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter : l-métylkarbamoyl-5-brompyrirrtidin-2-on og, spesielt, 1-metylkarbamoyl-5-klorpyrimidin-2-on. ;Salter av forbindelsene med formel I kan omfatte salter med alkalimetaller og jordalkalimetaller, f. eks . natrium-', kalium-, ;magnesium- eller kalsium- eller ammonium- (innbefattet substitu-.ert ammonium-) salter. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som bærer hydroksyl-- eller-aminogrupper har generelt en øket vann-oppløselighet, idet sistnevnte selvsagt danner syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vin-syre eller citronsyre..Imidlertid foretrekkes vanligvis de ;ikke-ioniske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. Det skal forståes at saltene av forbindelsene med formel I for anvendelse i farmasøytiske preparater er fysiologisk forlikelige salter. Andre salter kan imidlertid være nyttige ved fremstil-lingen av forbindelsene med formel I og de fysiologisk forlikelige salter derav. ;Det vil forståes at visse, av forbindelsene med formel I eksisterer i geometrisk eller optisk aktive isomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling, av alle disse isomere former og blandinger derav..'■•.' ;Forbindelsene med formel .1- fremstilles ifølge oppfinnelsen ;ved den følgende fremgangsmåte:;Omsetning av en forbindelse med formelen:; 12 hvor R , R og X er som ovenfor angitt, eller et salt derav, med en forbindelse med formelen ; hvor R 3' er som angitt ovenfor for R 3eller en gruppe som kan omdannes til denne, hvorved man får en forbindelse med formel I. ;Når R skal omfatte hydroksyl eller andre grupper som kan være reaktive med -NCO-gruppen, kan disse være i beskyttet form i R3 . 1, for eksempel ved dannelse av acyl- eller silyl-derivater. .Når det ønskes å anvende et sålt av forbindelsen med formel II, er saltet hensiktsmessig et metallsalt, f.eks. et alkali-metall- eller jordal.kalimetall-sal t eller et ammoniumsalt. ;Omsetningen kan utføres i nærvær av et hvilket som helst passende oppløsningsmiddel, for eksempel.pyridin, nitrometan, dimetylsulfoksyd, N, N-dimetylf ormamid,. N ,.N-dimetylacetamid, ;dioks.an, diglym eller diklormetan. Det kan være hensiktsmessig å utføre omsetningen i nærvær av pyridin ved fremstilling av ;.forbindelser med formel I hvor R^ betyr en fenyl- eller pyridyl-gruppe. Valg av optimalt oppløsningsmiddel kan lett bestemmes ved forsøk. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til reaksjonsblandingens. koke-temperatur, hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, f.eks. 90-100°C, e'llé.r ved kokepunktet for et lavere-kokende opp-løsningsmiddel. Det- foretrukne molforhold mellom isocyanat og ;pyrimidin-2-on er ca. 1,5.' Dessuten kan omsetningen.eventuelt utføres i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin, ;trietylendiamin eller DBU (1, 8-diazabicyklo [5,4,0], undecen-7) , som tjener som katalysator for reaksjonen. ;Forbindelsene med formel II som anvendes som-utgangs-materialer ved'den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan for eksempel fremstilles som beskrevet i vårt britiske patent 1.561.290. Det er imidlertid vanskelig- å fremstille et 5-trifluormetyl-pyrimidin-2-on med formel II ved innføring av en trifluormetylgruppe i pyrimidin-2-on-ringen, mens direkte ;ringslutningsmetoder vanligvis, er forholdsvis lite effektive. Den nedénfor beskrevne fremgangsmåte muliggjør fremstilling av et .5-trifluormetylpyrimidin-2-on med formel II i godt utbytte ■ ved hydrolyse- av en forbindelse med formelen: ; (hvor R og R er som angitt ovenfor, og R betyr et halogenatom;5 5 ;eller en gruppe -SR , SOR eller _S02R hvor R betyr en hydro-karbylgruppe så som en C-^^ mettet eller umettet, lineær eller forgrenet, cyk-lisk eller acyklisk alifatisk gruppe eller, en . aralifatisk eller heterocyklisk substituert alifatisk gruppe, ;en heterocyklisk gruppe eller en arylgruppe, hvilke grupper eventuelt kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og okso,.nitro, hydroksy, foretret hydroksy, forestret hydroksy, primær, sekundær eller tertiær amino, acyl-amino, foretret me.rkapto. eller -SO eller -S02 derivater derav og forestrede fos fonsyregrupper) og når en- sur eller basisk ;gruppe er til stede, saltene derav.;.Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved anvendelse åv et sulfori med formel IV hvor R betyr gruppen -SO2R 5 hvor R 5 er som ovenfor angitt. ;Sulfonene med, formel IV kan fremstilles, som beskrevet nedenfor, fra en kjent forbindelse 2-klor-5-triflu.ormetyl-pyrimidin. ;Analoger til sulfonene med formel IV som har et halogenatom;i 5-stillingen i pyrimidin-ringen, er beskrevet i detalj i vår europeiske patentansøkhing 81300098.1 (publikasjon nr. 33195), ;og foretrukne definisjoner av gruppen R 4 i formel IV angitt . ovenfor er gitt i detalj i tilknytning til gruppen R<*>^ i formel I
i vår ovennevnte• europeiske patentansøkning.. Imidlertid an-. vendes fortrinnsvis en forbindelse med den her angitte 5 formel IV hvor R betyr..en alkyl- f.eks. lavere alkyl-gruppe (for eksempel med.1 til 6 karbonatomer), så som en etyl- eller metylgruppe.
Hydrolysen av forbindelsene med formel IV som -angitt oven for, foretas hensiktsmessig ved anvendelse av en base så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Hydrolysen utføres hensiktsmessig ved en temperatur i området
0 til 30°C, f.eks. ved omgivelsestemperatur.
Sulfonet med formel TV fremstilles hensiktsmessig ved metoder som er analoge med dem som er beskrevet i vår europeiske patentansøkning 81300098.1 (publikasjon 33195). Således kan f.eks. forbindelsen med formel IV fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende sulfid med formelen:
(hvor.R 1, R 2 og R 5 er som ovenfor angitt) ved enhver hensiktsmessig metode, omfattende anvendelse av 1) et mangan-oksydasjonsmiddel, for eksempel et permanganat, fortrinnsvis kaliumpermanganat, hensiktsmessig i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre; 2) klor eller et hypokloritt, f.eks. natrium-hypokloritt i en vandig oppløsning av sulfidet eller sulfoksydet; eller 3) et peroksyd- eller persyre-oksydasjonssystem så som hydrogeriperoksyd, hensiktsmessig i. nærvær av en syre, f. eks. eddiksyre, fordelaktig ved omgivelsestemperatur, eller mer foretrukket,- m-klorperbenzoesyre, hensiktsmessig i nærvær av et opp-løsningsmiddel, f.eks. diklormetan og hensiktsmessig ved en temperatur fra -30°C til +30°C, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur, eller anvendelse av molybdenperoksyd, hensiktsmessig i nærvær av vann og/eller heksametyl-fosforamid. Forbindelsen med formel V fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av en forbindelse med formelen 12 ■
(hvor R og R er som ovenfor angitt, og Y betyr et utgående. atom eller gruppe) med • en tio.l med formelen R^SH eller et tiolat
méd formelen
(hvor R<5>er som-angitt ovenfor, M betyr det stabiliserende kation, og n betyr kationets ladning), hvorved man får en forbindelse med formel V.
Omsetningen av forbindelsen med formel VI med forbindelsen med formel VII utføres hensiktsmessig ved anvendelse /av en forbindelse med formel VI hvor Y betyr et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom. Reaksjonen er en nukleofil substitusjons-reaksjon, idet nukleofilen er i formen R 5S-, og når forbindelsen med formel VIT anvendes i form av en tiol, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterk til å fjerne tiol-protonet for å danne den ovennevnte nukleof.il. Foretrukne baser omfatter alkoksyder, for eksempel alkalimetall-og jordalkalimetall-alkoksyder så som natrium- eller kalium-alkoksyder, f. eks. etoksyder. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsen med formel VI er beskrevet av A-. Serban et al
(tysk off.skrift 2.820.032).
Farmasøytiske preparater kan som aktiv bestanddel inneholde minst én- forbindelse med formel I, eller et fysiologisk forlikelig salt derav som angitt ovenfor, sammen med et farmasøytisk
. bæremiddel eller hjelpestoff.
Betegnelsen "farmasøytisk preparat" som her anvendt, omfatter veterinærmedisinske preparater.. .Preparatene kan tilberedes for farmasøytisk administrering på enhver egnet måte. Således vil preparatene normalt være i en form som er egnet for oral eller parehteral administrering, så som tabletter, belagte tabletter, kapsler, granulater og' opp-løsninger, for inntagelse via mave-tarmkanalen, eller sterile, injiserbare oppløsninger, i pyrogenfritt vann. Preparatené vil. vanligvis bli administrert i en daglig dosemengde i området 0,5 til 5,0 g'av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Preparatet vil hensiktsmessig bli' tilberedt i enhetsdoser, idet' hver enhetsdose typisk inneholder fra 100 mg til 1,0 g av forbindelsen med formel I, selv om enheter inneholdende så meget som 5 g av og til kan være passende.
Vanlige bæremidler og hjelpestoffer kan anvendes, så-'som talk, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiums.tearat, kakaosmør, animalsk og vegetabilsk fett, paraffin-derivater, drivmidler og forskjellige fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, smaksstoffer og konserveringsmidler.
Preparatene kan også inneholde andre kjemoterapeutiske midler, for eksempel cytosin-arabinosid. Denne er funnet å være en egnet medbestanddel på grunnlag av den samlede effekt som de to bestanddeler har på■cellevekst-mønsteret. Andre "kjemoterapeutiske midler som for eksempel kan anvendes som bestanddeler i de farmasøytiske preparater, omfatter vincristin eller vinblastin..
Unormal cellevekst kan bekjempes hos en pasient ved at det til pasienten administreres en effektiv mengde av. en forbindelse med formel I, eller når en sur eller basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen • ytterligere .
Eksempel 1
1- N- metylkarbamoyl- 5- fluorpyrimidin- 2- on
Metylisocyanat (3,8 mmol) ble satt dråpevis under kraftig omrøring'til en oppløsning åv 5-fluorpyrimidin-2-on (beskrevet i Undheim K. og Gacek M. Acta. Chem. Scand _23 (1969.) 294 )
(2,5 mmol) i vannfritt DMSO (3,2 ml).. Den eksoterme' reaksjon startet med en gang, og et hvitt, fast stoff ble utfelt. Bunnfallet ble oppsamlet efter 50 minutter., vasket med litt vann, suget tørt, vasket med etylacetat og tørret; utbytte 60%, '
smp. 16 6°C, 1H NMR (CDC13) : 6 3,03 (N-Me) , 8,66 (H-4), 8,71 (H-6).'
Eksempel 2
l- N- metylkarbamoyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel'1
■fra 5-klorpyrimidin-2-on (beskrevet i Crosby G. og Berthold V.R. j. Org. Chem. 25 (1960)- 1916) i 74% utbytte, smp. 233°C.<L>HNMR (CDC13): 6 3,03 (NMe), 8,60 (H-4), 8,80 (H-6).
Eksempel 3
1- N- metylkarbamoyl- 5- klorpyrimidin- 2- on
Metylisocyanat (56,5 ml) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter under avkjøling til en omrørt oppløsning av 5-klor-'pyrimidin-2-on (25 g) i N,N-dimetylformamid (290 ml) og trietylamin (30,4 ml). Temperaturen i reaksjonsblandingen bie holdt ved.ca. 22°C. ' Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytter^ligere 40 minutter og derefter avkjølt i et isbad. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med kald.diklormetan (4 x 215 ml), ble kort luft-tørret og ;derefter tørret i vakuum ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen. som hvite krystaller (33, 36 g) , smp. 241-243°C (dekomp.).
U.V. data: Amakg EtOH 2 30nm .(e 10. 3 70) , 322, 5mm (é 1.700)..
Eksempel, 4
1- N- metylkarbamoyl- 5- brompyrimidin- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 fra 5—brompyrimidin-2-on (beskrevet,i Tee S.0.,og Banergee S. Canad. J. Ghe.ra.-_52 (1974) 451) i 67% utbytte, smp. 236-238°C.
~^H NMR (CDC13) : 6 3,03, 8, 6"8 (H-4), 8, 91 (H-6).
Eksempel 5
l- allylkarbamoyl- 5- brompyr' imidin- 2- on
En blanding av 5-brompyrimidin-2-on (2 mmol) og allyl-isocyanat (3 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble omrørt sammen ved romtemperatur inntil man fikk en klar oppløsning (ca. 3 timer) før oppløsningsmidlet 'ble avdestillert ved 1 mm Hg, og residuet ble utgnidd med eter og derefter med vann. Residuet var tittelfoirbindelsen, utbytte 59%. MS (70eV) m/e: ,257/255 (M,0>, 176 (31), 174- (33), ,148 (9), 106 (8), 104 (8), 95.(60),. 83 (20), 56 (100).
Eksempel 6
1- ( 2- kloretyl) karbamoyl- 5- klorpyrimldin- 2- on
ble fremstilt fra 5-klorpyrimidin-2-on og 2-kloretyl-isocyanat i dimetylformamid som beskrevet ovenfor; utbytte 40%.
'<1>H NMR■•(DMSO-dg) : '6 3,6 (CH2CH2, bred m) , 8,41 (2 H-4,6),
9., 5 (NH) . '
Eksempel 7
l- N- metylkarbamoyl- 5- jodpyrimidin- 2- on
Omsetningen 'ble utført som ovenfor med 5-jodpyrimidin-2-on (beskrevet i Arantz, B.W. og Brown D.J. J. Chem. Soc. (1971) 1889) (4 mmol) og metylisocyanat (16 mmol) i vannfritt DMSO
(0,5 g). Bunnfallet ble oppsamlet efter omrøring i 90 minutter ved romtemperatur og vasket med eter; utbytte 85%, smp. >260°C
(dekomp.).
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 2,96 (N-Me), 8,30 (H-4), 8,66 (H-6).
Eksempel 8
1- N- ( 4- kIorbenzyl) karbamoyl- 5- brompyrimidin- 2- on
Omsetningen ble utført som ovenfor med 5-brompyrimidin-2-on (3,5 mmol). og 4-klorbenzylisocyanat (6 mmol) i DMSO (0,3 g) . Omsetningen ble foretatt ved 50°C i 40 minutter, bunnfallet ble filtrert fra reaksjonsblandingen og vasket med eter;
utbytte 59%, smp. 158-160°C.
1H NMR (DMS0-dr) : 6 4,41 (N-CH-,), 7,30 (Ph), 8,38 (H-4 og H-6).
Eksempel 9
1- N-( 2- tienyl) metylkarbamoyl- 5- brompyrimidin- 2- on
2-klormetyltiofen (75,4 mmol) og sølv isocyanat (75,4 mmol) ble omrørt sammen i eter (100 ml) ved romtemperatur i 24 timer.
I løpet av de neste 24 timer ble ytterligere sølv isocyanat .tilsatt med mellomrom (2,'5 g x 3; 50,1 mmol) til den omrørte blanding. Blandingen ble derefter filtrert, filtratet ble inn-dampet,.og.den gjenværende olje ble destillert; kp. 78-80°C 38 mm Hg, utbytte av (2-tienyl)metylisocyanat 2,6 g (25%) .
■""H NMR (CDC13) : 6 4, 58 (CH'2), 6,9 - 7,'3 (3H - 3,4,5)".
IR (film): 2250 cm"1 (NCO).
2-(tienyl)metylisocyanat (1,7 mmol) som fremstilt ovenfor ble satt til 5-brompyrimi.din-2-on (1,0 mmol) i DMSO (0,10 g) ,
og blandingen ble omrørt ved 50°C i 40 minutter. Den kolde reaks jons.blanding ble derefter utgnidd med eter og derefter med aceton. Det gjenværende materiale som er tittelforbindelsen,
ble oppnådd i et utbytte på 50% (0,17 g), dekomp., fra ca. 120°C.<1>H NMR. (DMSO-dg): 6 4,4 (CH2), 6,8 - 7,6 (tiofen), 8,42 (H-4 og H-6) .
IR (KBr): 1730 cm"<1>(CONHCH2C4H3S), 1665 cm"<1>(CO).
Eksempel 10
1- ( N- 3- pyri. dy lkarbamoyl)' - 5- brompyrimidin- 2- on
En blanding av 5-brompyrimidin-2—on (0,18 g, 1,0 mmol) og. 3-pyridylisocyanat [se Hyder S. og Wilbert_G.: Chem-.. & Ind.
(1967)' 1406], (3,0 mmol) i pyridin ' (1,0 ml.) ble omrørt ved .65°C inntil man fikk en klar oppløsning (ca. 5 minutter). Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 20 minutter før bunnfallet ble oppsamlet og vasket med eter og aceton;
utbytte 0,09 g (31%), smp. 180°C (dekomp.).
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 8,40 (H-4, H-6).
IR (KBr): 1735 cm"1 (CO-NHPyr).
Eksempel 11
1- N- fenylkarbamoyl- 5- brompyrimidin- 2- on
En blanding- av 5-brompyrimidin-2-on (1,0 mol) og fenyl-isocyanat (4,6 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble.omrørt sammen ved 50°C i 2 timer. Bunnfallet ble oppsamlet.-og vasket med eter og aceton-; utbytte 0,13 g (44%), smp. 200°C (dekomp.).
<1>H NMR- (DMSO-dg) : 6 6,9 - 7,5 (Ph, 8,35 (H-4 og H-6).
IR (KBr): 1740'cm"<1>(CO-NHPh).
Eksempel 12
1-( N- l- naftylkarbamoyl)- 5- brompyrimidin- 2- on.
Én blanding av 5-brompyrimidin-2-on (1,0 mmol) .og 1-naftylisocyanat (1,5- mmol) i . tørr DMSO (1,0 ml) ble omrørt sammen ved romtemperatur i 1,5 timer før bunnfallet ble oppsamlet og vasket med eter og aceton; utbytte 0,25 g (73%), smp. 260°C. . 1H NMR (DMS0-d6) :' 6 7, 3 - 8, 3 (naf tyl) , 8,39 (H-4,' H-6), 9,13 (NH) .
IR (KBr): 1740 cm"<1>(CO-NHNaph).
Eksempel 13
1-( N- l- naftylkarbamoyl)- 5^ trlfluormetyl- pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-trifluormetylpyrimidin-2-on
[se Preparation li i europeisk patentpublikasjon nr. 0056319 (ansøkning nr. 82300106.0)] (0,2 mmol) og i-naftylisocyanat
(0,5 mmol) i tørr DMSO (0,05 ml) ble omrørt sammen ved 70°C i 15 minutter før eter ble tilsatt (5 ml). Blandingen ble filtrert,■
og det faste stoff ble vasket med aceton." Det samlede filtrat ble avkjølt og bunnfallet oppsamlet; utbytte 15 mg- (23%), smp..140°C (dekomp.).'
pmr (DMSO, d6) 6 7,3 - 8,3 (naftyl), 9,05 (H-4, H-6).
IR (KBr) 1710 cm"1 (CO).
Eksempel 14
1~( N- 4- trifluormetylfenylkarbamoyl)- 5- brom^ pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-brompyrimidin-2-on (1 mmol) og 4-trifluor-metylfenylisocyanat (se tysk off. skrift 1138391) (4 mmol) 'i pyridin (1 ml) ble omrørt og vasket med eter, utbytte 0,23..g (62%) , smp. > 26.0°C.
IR (KBr) 1735 cm"<1>.(CO).

Claims (9)

1. Eh forbindelse med den generelle formel:
(hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe;
12 R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hy3drogenatom eller en C, . alkylgruppe; og R betyr et hydrogenatom.eller en C1_5 mettet eller umettet, lineær eller forgrenet alifatisk gruppe; en C3 _g mettet eller umettet cyklisk alifatisk gruppe; en heterocyklisk substituert alifatisk gruppe; en aralifatisk gruppe; eller en heterocyklisk eller karbocyklisk arylgruppe, idet enhver av disse grupper eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen, okso, hydroksy, merkapto, C^ _4 alkyl, C^ _4 alkoksy, c^_4 alkanoyloksy og amino) og, når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R 3 betyr en C7_'14 aralkylgruppe," en Cg_^Q karbocyklisk arylgruppe, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aryl-substituert C^^ alkylgruppe, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk arylgruppe eller en C-^_^ alkyl- eller alkenylgruppe, idet disse grupper eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra C^^ alkyl og halogen. 12
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor R og R hver betyr et hydrogenatom.
4. Forbindelse ifølge et av de foregående krav hvor X betyr et .fluor-, klor-, brom- eller jod-atom.
5. Forbindelse ifølge krav 1 som er: l-N-metylkarbamoyl-5-brompyrimidin-2-on.
6. Forbindelse ifølge krav 1 som er: 1-N-metylkarbamoyl-5-klorpyrimidin-2-on.
7. Fremgangsmåte. for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
12 • (hvor R , R -og X er som angitt i krav 1) eller et salt derav,- omsettes med en forbindelse med formelen: R3 '-N=C=0 (hvor R 3' er som angitt for R 3 i krav 1 eller er en gruppe som kan omdannes dertil), hvorved-man får en forbindelse som angitt i krav 1.
8. Farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse med formel I som angitt i. krav 1 eller, når en sur eller basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav, sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff.
9. Fremgangsmåte til bekjempelse av unormal cellevekst hos en pasient, omfattende at det administreres til nevnte pasient en effektiv mengde av en forbindelse med formel I' som.angitt i krav I eller, når en sur eller basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav.
NO823075A 1981-09-11 1982-09-10 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater NO823075L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8127505 1981-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823075L true NO823075L (no) 1983-03-14

Family

ID=10524445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823075A NO823075L (no) 1981-09-11 1982-09-10 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4478839A (no)
EP (1) EP0074820B1 (no)
JP (1) JPS5857368A (no)
AT (1) ATE21693T1 (no)
AU (1) AU8818882A (no)
DE (1) DE3272892D1 (no)
DK (1) DK404982A (no)
ES (1) ES8308860A1 (no)
NO (1) NO823075L (no)
NZ (1) NZ201883A (no)
ZA (1) ZA826660B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO161440C (no) * 1982-02-24 1989-08-16 Nyegaard & Co As Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
JPH0613535B2 (ja) * 1984-09-10 1994-02-23 株式会社三和化学研究所 新規な有機珪素化合物、その製法並びに該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
US4675321A (en) * 1986-02-07 1987-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
JP2873340B2 (ja) * 1988-04-29 1999-03-24 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途
US8679231B2 (en) 2011-01-19 2014-03-25 Advanced Technology Materials, Inc. PVDF pyrolyzate adsorbent and gas storage and dispensing system utilizing same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
US4052400A (en) * 1976-10-29 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. Hypertensive 1-substituted 2(1h)-pyrimidones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0074820B1 (en) 1986-08-27
JPS5857368A (ja) 1983-04-05
ES515640A0 (es) 1983-10-01
NZ201883A (en) 1985-11-08
AU8818882A (en) 1983-03-17
ZA826660B (en) 1983-08-31
ES8308860A1 (es) 1983-10-01
DK404982A (da) 1983-03-12
EP0074820A1 (en) 1983-03-23
ATE21693T1 (de) 1986-09-15
DE3272892D1 (en) 1986-10-02
US4478839A (en) 1984-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5341763B2 (ja) ２−アミノカルボニル−ピリジン誘導体
NO810064L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav
EA013371B1 (ru) Новые соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения
JPH10508881A (ja) 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
NO160781B (no) 1,2,5-tiadiazolderivater.
RU2022963C1 (ru) 1,3-замещенные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью
EP0017152A1 (en) Novel heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines, processes for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
JPH10330355A (ja) 芳香族ジセレニド及びセレノスルフィド、それらの製造法及び使用、新規治療での使用
NO823075L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater
CA2303781A1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
NO163692B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazafosforin-4-tio-alkansulfonsyrer og salter derav.
NO120758B (no)
NO160514B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimid-2-on-derivater.
US3635946A (en) N1-(2&#39;-furanidyl)-derivatives of 5-substituted uracils
EP2058306A1 (en) Heteroaryl-substituted 2-pyridinyl-methylamine derivatives
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
US3818033A (en) 5(4)-amino-substituted imidazoles
JPS5842195B2 (ja) チアゾロイソキノリン誘導体の製法
Vas’ kevich et al. Synthesis of amino derivatives of triazolopyrimidine
NO161440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
CA1138866A (en) Chemical process for preparing isoxazolo-benzoxazinone derivatives
SU503522A3 (ru) Способ получени карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола
CA1051894A (en) Derivatives of 5-carboxyalkyl-2-iminobarbituric and 5-carboxyalkyl-2-thioxobarbituric acid
US3929789A (en) Pyrimidinyl acetic acid derivatives and processes for their production