JPH0613535B2 - 新規な有機珪素化合物、その製法並びに該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

新規な有機珪素化合物、その製法並びに該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤

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JPH0613535B2
JPH0613535B2 JP59188197A JP18819784A JPH0613535B2 JP H0613535 B2 JPH0613535 B2 JP H0613535B2 JP 59188197 A JP59188197 A JP 59188197A JP 18819784 A JP18819784 A JP 18819784A JP H0613535 B2 JPH0613535 B2 JP H0613535B2
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俊信 石原
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な有機珪素化合物、その製法並びに該化合
物を有効成分とする抗腫瘍剤に係る。
（従来の技術及びその欠陥） 抗腫瘍作用を有する含珪素化合物としては、シラトラン
系の化合物が従来から知られている。しかしながら、こ
のシラトラン系化合物は毒性が高いために使用上問題が
ある。
一方、抗腫瘍剤として臨床治療に用いられている化合物
としては５−フルオロウラシルがある。この化合物は優
れた抗腫瘍作用を有しているが、経口投与の場合に特に
強い毒性を示し消化管障害を起こし易いために、専ら注
射剤の形態で用いられている。この欠陥を克服するため
に、即ち経口投与を可能にするために開発された化合物
が１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルであるが、この化合物は毒性において弱いが、抗腫
瘍作用も弱いと云う欠陥を有している。
一方、特開昭56−63966公報にもウラシル系化合物が開
示されており、この公開特許公報には毒性や副作用がな
く、抗癌活性が強い旨記載されているが、抗腫瘍活性に
関する具体的なデータは示されておらず且つ開示されて
いる化合物の代表例としては1-[2-[(2-トリメチルシリルエチル)チオ]
エチルカルバモイル]-5-フルオロウラシルを挙げること
ができるが、この化合物は実際には毒性が比較的高く(L
D50：1095 mg/kg)、又シラトラン系化合物と同様な副作
用を示す点に問題がある。
（発明が解決しようとする問題点） 従って、本発明は高い抗腫瘍活性を有しており且つ無毒
性乃至低毒性の化合物を提供し、これによって、従来の
抗腫瘍剤が有していた抗腫瘍活性の高さと使用安全性と
における相反する課題を解決しようとするものである。
（問題を解決する手段及び作用） 本発明によれば、上記の問題点は式 （式中Ｒはハロゲンを意味し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はア
ルキル基又はフェニル基を意味し、Ｒ４は水素を意味
し、ｍ及びｎは２又は３の整数を意味し、但しＲ１，Ｒ
２及びＲ３がメチル基を意味する場合に同時に２の整数
を意味することはない） にて示される新規な有機珪素化合物によって解決され
る。
即ち、上記式Ｉにて示される化合物は何れも優れた抗腫
瘍活性を示し且つ毒性が極めて低いのである。
式Ｉにて示される化合物において、ハロゲンとは弗素、
塩素、臭素又は沃素であることができるが、弗素が殊に
好ましい。アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アル
キル基であることができ、直鎖状アルキル基の例として
は炭素数１〜１０のアルキル基例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−デシル基等を挙げることができ、枝鎖状アルキ
ル基の例としてはイソプロピル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、イソペンチル基等を挙げることが
でき、又環状アルキル基の例としては炭素数３以上のも
の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等を挙げるこ
とができる。アルコキシ基としてはメトキシ、エトキ
シ、２−メトキシエトキシ基等を挙げることができる。
本発明方法によれば、上記式Ｉにて示される化合物は、
基本的には、式 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｍ及びｎは前記の意味を有
し、Ｒ５は基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ，-NHR4又は （Ｒ４は前記の意味を有する）を意味する〕 にて示される化合物と式 （式中Ｒは前記の意味を有し、Ｒ６は水素、アルカリ金
属又は基-COCを意味する） にて示される化合物とを反応させることにより製造する
ことができる。
更に具体的に述べれば、次の諸方法に従って式Ｉの化合
物を製造することができる。
式 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍ及びｎは前記の意味
を有する） にて示される化合物と式 （式中Ｒは前記の意味を有する） にて示される１−クロロホルミル−５−置換ウラシルと
を反応させる方法。
この反応は等モル量の両原料化合物を溶媒の存在下に攪
拌するだけで進行する。溶媒としてはピリジン、N,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、N,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリア
ミド、アセトニトリル、ニトロメタン等を用いることが
できる。反応温度は原料や溶媒の種類等に依存し、必ず
しも一定しないが、式III-aで示される上記クロロホル
ミル体が一般に不安定であるために０〜１０℃の温度を
採用するのが適当である。尚、１−クロロホルミル−５
−フルオロウラシルはBull.Chem.Soc.Japan第５０巻第
９号、第2406〜2412頁（１９７７年）に記載の方法に従
って合成することができる。
（発明の効果） 本発明による新規な有機珪素化合物は抗腫瘍作用殊に固
型腫瘍に対して抑制作用を有しており、抗腫瘍剤の有効
成分として用いることができる。
本発明による有機珪素化合物は無毒性乃至低毒性のもの
であり、従ってこれを用いて調整される抗腫瘍剤は経口
投与用とすることも非経口投与用とすることもできる。
（抗腫瘍剤とする場合の剤型及び投与量） 経口投与用の剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤等
があり、非経口投与用の剤型としては座剤を挙げること
ができる。これらの製剤化は常法により行なうことがで
き、ヒトに投与する場合の容量は症状、剤型等に依存す
るが、一般に成人に対して１日当り経口剤では３００〜
５０００mgであり、座剤では１００〜２０００mgとする
のが望ましい。
（実施例及び薬理効果試験例） 次に、本発明による化合物の製造例及び薬理効果試験
例、毒性試験、製剤例に関して具体的に説明する。
製造例１ １−〔２−〔（３−トリメチルシリルプロピル）チオ〕
エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラシルの製造 ５−フルオロウラシル１3.０ｇ（0.１００モル）を無水
ピリジン４００mlに溶解させ、活性炭3.０ｇを添加し、
この溶液を５℃に保ちこれにトリクロロメチルクロロホ
ルメート9.９０ｇ（５0.０ミリモル）を徐々に滴下し、
次いで５℃で１時間攪拌した後に過剰のホスゲンを減圧
下に除去した。
この反応溶液にアルゴン気流下に１０℃で２−〔（３−
トリメチルシリルプロピル）チオ〕エチルアミン9.５７
ｇ（５0.０ミリモル）を徐々に添加した後に１時間攪拌
し、次いで減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル４
００ml及び３％HCl300mlにより溶解させ、セライト過
により活性炭を除去した。液の酢酸エチル層を採取し
て水500mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した。得られた結晶をエチルエーテ
ルから再結晶させた処、所望の化合物が15.7ｇ得られた
（収率９0.７％）。
融 点 １０９〜１１０℃ 元素分析 Ｃ１３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.3８ Ｃ４4.9４ Ｎ１2.0９ 実 測： Ｈ6.4７ Ｃ４4.7５ Ｎ１1.9９ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３００（νＮＨ）、２９６０、２９２０（νＣＨ）、
１７４０、１７００（νＣ＝０）、１５２５
（δＮＨ）、１２５０（νＣ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： 0.03 （９Ｈ，ｓ，−Ｓｉ（ＣＨ３）３） 0.83 （２Ｈ，Ａ２Ｂ２， 1.60 （２Ｈ，ｍ， 2.58 （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz， 2.74 （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz，−ＳＣＨ ２ ＣＨ２ＮＨ
−） 3.61 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.4Hz，−ＳＣＨ ２ ＣＨ２ＮＨ
−） 7.44 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.00〜9.60 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ３４７（Ｍ＋）、３３２、２０２、７３（ベースピー
ク） 製造例２ １−〔２−〔（２−トリエチルシリルエチル）チオ〕エ
チルカルバモイル〕−５−フルオロウラシルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに２−〔（２
−トリエチルシリルエチル）チオ〕エチルアミン１1.０
ｇ（５0.０ミリモル）を用いた処、所望の化合物１7.５
ｇが得られた（収率９3.２％）。
融 点 ７６℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.9８ Ｃ４7.9７ Ｎ１1.1９ 実 測： Ｈ7.2２ Ｃ４7.6７ Ｎ１1.1７ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３２０（νＮＨ）、２９５０、（νＣＨ）、１７４
０、１７００（νＣ＝０）、１５２５（δＮＨ）、１２
３０（νＣ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： 0.27〜1.36（１７Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｓｉ（Ｃ
２Ｈ５）３） 2.54 （２Ｈ，Ａ２Ｂ２， 2.74 （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２ＮＨ
−） 3.58 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−ＳＣＨ２ＣＨ2 ＮＨ
−） 8.23 （１Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ） 8.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.23 （１Ｈ，ｍ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２１６、１８８（ベースピーク） 製造例３ １−〔２−〔（２−ジメチルフエニルシリルエチル）チ
オ〕エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラシルの製
造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに２−〔（２
−ジメチルフエニルシリルエチル）チオ〕エチルアミン
１0.８ｇ（４5.０ミリモル）を用いた処、所望の化合物
１5.５ｇが得られた（収率８7.３％）。
融 点 ９０〜９１℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ5.6１ Ｃ５1.6２ Ｎ１0.6２ 実 測： Ｈ5.7１ Ｃ５1.6６ Ｎ１0.5４ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３５０、３３１０（νＮＨ）、２９６０、２９３０
（νＣＨ）、１７３５（νＣ＝０）、１５０５
（δＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： 0.27 （６Ｈ，ｓ，−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｐｈ） 1.10 （２Ｈ，Ａ２Ｂ２， 2.49 （２Ｈ，Ａ２Ｂ２， 2.69 （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２Ｎ−） 3.52 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２Ｎ−） 7.33 （５Ｈ，ｍ，−Ｓ（ＣＨ３）２ Ｐｈ） 8.40 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.25 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｈ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２６５、２２２、１３５（ベースピーク） 製造例４ １−〔２−〔（２−ジメチル−ｎ−オクチルシリルエチ
ル）チオ〕エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラシ
ルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、２−
〔（２−ジメチル−ｎ−オクチルシリルエチル）チオ〕
エチルアミン１3.８ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得ら
れた粗結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶した
処、所望の化合物１7.１ｇが得られた（収率７9.１
％）。
融 点 ６０〜６１℃ 元素分析 Ｃ１９Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ7.9４ Ｃ５2.8７ Ｎ9.7４ 実 測： Ｈ8.2６ Ｃ５2.6３ Ｎ9.7１ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３４３０（νＮＨ）、２９３０、２８６０（νＣＨ）、
１７３５（νＣ＝０）、１５３０（δＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.05 （６Ｈ，ｓ，ｎ−オクチル（ＣＨ3）2 Ｓｉ−） 0.22〜1.52（１７Ｈ，ｍ，ｎ−オクチル（ＣＨ３）２Ｓ
ｉＣＨ2 −） 2.46 （２Ｈ，Ａ２Ｂ２， 2.72 （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２ＮＨ
−） 3.57 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２ＮＨ
−） 8.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.27 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｈ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： １８８、１６０（ベースピーク） 製造例５ １−〔２−〔（２−ジメチルイソプロピルシリルエチ
ル）チオ〕エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラシ
ルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、２−
〔（２−ジメチルイソプロピルシリルエチル）チオ〕エ
チルアミン１0.３ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得られ
た粗結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた
処、所望の化合物１6.８ｇが得られた（収率９3.０
％）。
融 点 ８５〜８６℃ 元素分析 Ｃ１４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.6９ Ｃ４6.5１ Ｎ１1.6２ 実 測： Ｈ6.8７ Ｃ４6.3４ Ｎ１1.6３ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３４２０（νＮＨ）、２９６０（νＣＨ）、１７２５、
１６９０（νＣ＝０）、１５２５（δＮＨ）、１２５０
（νＣ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.06 （６Ｈ，ｓ，ｉ−プロピル（ＣＨ3）2 Ｓｉ） 0.32〜1.15（９Ｈ，ｍ，ｉ−プロピル（ＣＨ３）２Ｓｉ
ＣＨ2 −） 2.12〜3.09（４Ｈ，ｍ， 3.57 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ２ＣＨ2 ＮＨ
−） 8.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６Ｈ） 9.30 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： １８８、１６０、１００（ベースピーク） 製造例６ １−〔２−〔（２−ジメチル−ｎ−プチルシリルエチ
ル）チオ〕エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラシ
ルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、２−
〔（２−ジメチル−ｎ−ブチルシリルエチル）チオ〕エ
チルアミン１1.０ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得られ
た粗結晶をメタノールから再結晶させた処、所望の化合
物１7.２ｇが得られた（収率９1.５％）。
融 点 ７１〜７２℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.9８ Ｃ４7.9８ Ｎ１1.1９ 実 測： Ｈ7.1４ Ｃ４7.6３ Ｎ１1.1４ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３００（νＮＨ）、２９６０、２９２０（νＣＨ）、
１７３５（νＣ＝０）、１５２０（δＮＨ）、１２５０
（νＣ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.04 （６Ｈ，ｓ，ｎ−ブチル（ＣＨ３）２Ｓ
ｉ） 0.16〜1.62（１１Ｈ，ｍ，ｎ−ブチル（ＣＨ３）２Ｓｉ
ＣＨ2 −） 2.26〜3.19（４Ｈ，ｍ， 3.39〜3.82（２Ｈ，ｍ，−ＳＣＨ２ＣＨ2 ＮＨ−） 8.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.21 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ３７５（Ｍ＋）、３１８、１６０（ベースピーク） 製造例７ １−〔２−〔（２−ジフエニルメチルシリルエチル）チ
オ〕エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラシルの製
造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、２−
〔（２−ジフエニルメチルシリルエチル）チオ〕エチル
アミンを用いて得られた粗結晶をメタノールから再結晶
させた処、所望の化合物１2.６ｇが得られた（収率６9.
０％）。
融 点 １１９〜１２０℃ 元素分析 Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ5.2９ Ｃ５7.7５ Ｎ9.1８ 実 測： Ｈ5.3２ Ｃ５7.5１ Ｎ9.0６ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３４３０（νＮＨ）、２８４０（νＣＨ）、１７４０
（νＣ＝０）、１５２０（δＮＨ）、１２３５（ν
Ｃ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： 0.50 （３Ｈ，ｓ，Ｐｈ２ＣＨ3 Ｓｉ） 1.34 （２Ｈ，Ａ２，Ｂ２， 2.50 （２Ｈ，Ａ２，Ｂ２， 2.63 （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２ＮＨ
−） 3.45 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，−ＳＣＨ２ＣＨ2 ＮＨ
−） 7.28 （１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ2 ＣＨ３Ｓｉ−） 8.34 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.17 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ３２７、２８５、１９７（ベースピーク） 製造例８ １−〔３−〔（２−トリメチルシリルエチル）チオ〕プ
ロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラシルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、３−
〔（２−トリメチルシリルエチル）チオ〕プロピルアミ
ン9.５５ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得られた粗結晶
をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた処、所望の
化合物１3.３ｇが得られた（収率７6.４％）。
融 点 １１４〜１１５℃ 元素分析 Ｃ１３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.3８ Ｃ４4.9４ Ｎ１2.0９ 実 測： Ｈ6.5５ Ｃ４4.8７ Ｎ１2.1１ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、２９６０（νＣＨ）、１７４０
（νＣ＝０）、１５０５（δＮＨ）、１２５０（ν
Ｃ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： 0.03 （９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ−） 0.81 （２Ｈ，Ａ２，Ｂ２， 1.87 （２Ｈ，ｍ，−ＳＣＨ２ＣＨ2 ＣＨ２ＮＨ−） 2.21〜2.94 （４Ｈ，ｍ， 3.49 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，ＣＨ２ＮＨ−） 8.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.10 （１Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ） 9.50 （１Ｈ，ｍ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ３４７（Ｍ＋）、３０５、７３（ベースピーク） 製造例９ １−〔３−〔（２−ジメチルイソプロピルシリルエチ
ル）チオ〕プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラ
シルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、３−
〔（２−ジメチルイソプロピルシリルエチル）チオ〕プ
ロピルアミン１1.０ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得ら
れた粗結晶をエーテルから再結晶させた処、所望の化合
物１7.３ｇが得られた（収率９2.０％）。
融 点 １２２〜１２３℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.9８ Ｃ４7.9８ Ｎ１1.1９ 実 測： Ｈ7.1０ Ｃ４8.1６ Ｎ１1.4０ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、２９５０（νＣＨ）、１７３５、
１６６０（νＣ＝０）、１２５０（νＣ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.03 （６Ｈ，ｓ， 0.58〜1.11 （９Ｈ，ｍ，ｉ−プロピル（ＣＨ３）２Ｓ
ｉＣＨ2 −） 1.89 （２Ｈ，ｍ，Ｊ＝7.0Hz，−ＳＣＨ2 ＣＨ２ＣＨ２
ＮＨ−） 2.35〜2.78 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＳＣＨ２−） 3.53 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，−ＣＨ2 ＮＨ−） 8.46 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.05 （２Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２０２、１７４（ベースピーク） 製造例１０ １−〔３−〔（３−トリメチルシリルプロピル）チオ〕
プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラシルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、３−
〔（３−トリメチルシリルプロピル）チオ〕プロピルア
ミン１0.３ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得られた粗結
晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた処、所望
の化合物１6.６ｇが得られた（収率９2.０％）。
融 点 １０５〜１０６℃ 元素分析 Ｃ１４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.6９ Ｃ４6.5１ Ｎ１1.6２ 実 測： Ｈ6.7１ Ｃ４6.8０ Ｎ１1.7４ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、２９６０（νＣＨ）、１７３５、
１６７０（νＣ＝０）、１２５０（νＣ−Ｓｉ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.02 （９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３Ｓｉ−） 0.42〜0.75 （２Ｈ，ｍ， 1.22〜2.15 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ2
ＣＨ２ＮＨ−） 2.32〜2.75 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＳＣＨ2 −） 3.52 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，−ＣＨ2 ＮＨ−） 8.45 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.05 （１Ｈ，ｍ，Ｎ３−Ｈ） 9.45 （１Ｈ，ｍ，Ｎ８−Ｈ） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２１６（ベースピーク） 製造例１１ １−〔３−〔（３−ジメチルイソプロピルシリルプロピ
ル）チオ〕プロピルカルバモイル〕５−フルオロウラシ
ルの製造〕 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、３−〔３
−ジメチルイソプロピルシリルプロピル）チオ〕プロピ
ルアミン１1.７ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得た粗結
晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた処、所望
の化合物１6.４ｇが得られた（収率８4.３％）。
融 点 １０１〜１０２℃ 元素分析 Ｃ１６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ7.2４ Ｃ４9.3３ Ｎ１0.7９ 実 測： Ｈ7.1０ Ｃ４9.5２ Ｎ１0.6０ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、２９５０（νＣＨ）、１７２０
（νＣ＝０）、１６７０（νＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.03 （６Ｈ，ｓ， 0.19〜1.15 （８Ｈ，ｍ， 1.25〜2.25 （５Ｈ，ｍ， 2.35〜2.75 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＳＣＨ２−） 3.54 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，−ＮＨＣＨ2 −） 8.46 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.05 （２Ｈ，幅広、２×ＮＨ） 製造例１２ １−〔２−〔（３−ジメチルイソプロピルシリルプロピ
ル）チオ〕エチルカルバモイル〕５−フルオロウラシル
の製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、２−
〔（３−ジメチルイソプロピルシリルプロピル）チオ〕
エチルアミン１1.０ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得ら
れた粗結晶をエチルエーテルから再結晶させた処、所望
の化合物１6.７ｇが得られた（収率８9.０％）。
融 点 １１３〜１１４℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.9８ Ｃ４7.9８ Ｎ１1.1９ 実 測： Ｈ7.1１ Ｃ４8.1５ Ｎ１1.0０ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、２９５０（νＣＨ）、１７５０
（νＣ＝０）、１６８０（νＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.02 （６Ｈ，ｓ， 0.40〜1.16 （８Ｈ，ｍ， 1.32〜1.92 （３Ｈ，ｍ， 2.45〜2.92 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＳＣＨ2 −） 3.63 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，−ＮＨＣＨ2 −） 8.45 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.22 （２Ｈ，幅広、２×ＮＨ） 製造例１３ １−〔２−〔（３−ジメチル−tert−ブチルシリルプロ
ピル）チオ〕エチルカルバモイル〕−５−フルオロウラ
シルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに２−〔（３
−ジメチル−tert−ブチルシリルプロピル）チオ〕エチ
ルアミン１1.７ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得た粗結
晶をエチルエーテルから再結晶させた処、所望の化合物
１8.４ｇが得られた（収率９4.５％）。
融 点 １２３〜１２４℃ 元素分析 Ｃ１６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ7.2４ Ｃ４9.3３ Ｎ１0.7９ 実 測： Ｈ7.4４ Ｃ４9.5０ Ｎ１0.7２ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、２８５０、２８３０（νＣＨ）、
１７３５（νＣ＝０）、１６８０（νＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.03 （６Ｈ，ｓ， 0.45〜0.82（８Ｈ，ｍ， 0.89 （９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル） 1.32〜1.92（３Ｈ，ｍ， 2.45〜2.90（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＳＣＨ２−） 3.62 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，−ＮＨ2 −） 8.45 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，−Ｃ６−Ｈ） 9.22 （２Ｈ，幅広、２×ＮＨ） 製造例１４ １−〔３−〔（３−tert−ブチルジメチルシリルプロピ
ル）チオ〕プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラ
シルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに、３−
〔（３−tert−ブチルジメチルシリルプロピル）チオ〕
プロピルアミン１2.４ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得
た粗結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた
処、所望の化合物１8.４ｇが得られた（収率９1.４
％）。
融 点 １０２〜１０３℃ 元素分析 Ｃ１７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ7.4９ Ｃ５0.5９ Ｎ１0.4１ 実 測： Ｈ7.6６ Ｃ５0.3４ Ｎ１0.4５ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３５０（νＮＨ）、３０８０、２９６０、２９４０、
２８６０（νＣＨ）、１７３０（νＣ＝０）、１６７０
（νＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDCl3）δ： -0.09 （６Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル（ＣＣＨ3）2 Ｓｉ） 0.38〜0.75（２Ｈ，ｍ，ｔ−ブチル（ＣＨ３）２ＳｉＣ
Ｈ2 ） 0.85 （９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル） 1.25〜2.18 （４Ｈ，ｍ， 2.35〜2.75 （４Ｈ，ｍ， 3.31〜3.75 （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＮＨ−） 8.50 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，−Ｃ６−Ｈ） 9.11 （１Ｈ，幅広、ＮＨ，Ｄ２Ｏ添加で交換可能） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２１６（ベースピーク） 製造例１５ １−〔３−〔（３−ｎ−プチルジメチルシリルプロピ
ル）チオ〕プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラ
シルの製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに３−〔（３
−ｎ−ブチルジメチルシリルプロピル）チオ〕プロピル
アミン１2.４ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得た粗結晶
をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた処、所望の
化合物１9.３ｇが得られた（収率９5.７％）。
融 点 ７１〜７２℃ 元素分析 Ｃ１７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ7.4９ Ｃ５0.5９ Ｎ１0.4１ 実 測： Ｈ7.8８ Ｃ５1.1０ Ｎ１0.4４ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３３０（νＮＨ）、３０８０、２９６０、２９３０
（νＣＨ）、１７４０（νＣ＝０）、１６６５（ν
ＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDC3）δ： -0.07 （６Ｈ，ｓ，ｎ−ブチル（ＣＣＨ3）2 Ｓｉ−） 0.31〜2.21 （１５Ｈ，ｍ，ｎ−ブチル（ＣＨ３）２Ｓ
ｉＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−） 2.38〜2.75（４Ｈ，ｍ， 3.33〜3.71 （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＮＨ−） 8.46 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.06 （１Ｈ，幅広，ＮＨ，Ｄ２Ｏ添加で交換可能） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２５８、２１６（ベースピーク） 製造例１６ １−〔３−〔（３−ジメチルフエニルシリルプロピル）
チオ〕プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラシル
の製造 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに３−〔（３
−ジメチルフエニルシリルプロピル）チオ〕プロピルア
ミン１3.４ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得た粗結晶を
エーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶させた処、所望の化
合物１9.８ｇが得られた（収率９3.２％）。
融 点 ５１〜５２℃ 元素分析 Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ6.1９ Ｃ５3.8８ Ｎ9.9２ 実 測： Ｈ6.4９ Ｃ５4.5７ Ｎ9.7９ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３５０（νＮＨ）、３０８０、２９６０、２９３０
（νＣＨ）、１７３５（νＣ＝０）、１６９０（ν
ＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDC3）δ： 0.22 （６Ｈ，ｓ，Ｐｈ（ＣＣＨ3）2 Ｓｉ−） 0.65〜1.05 （２Ｈ，ｍ，Ｐｈ（ＣＨ３）２ＳｉＣＨ2
−） 1.22〜2.08 （４Ｈ，ｍ，Ｐｈ（ＣＨ３）２ＳｉＣＨ２
ＣＨ2 ＣＨ２−ＳＣＨ２ＣＨ2 −） 2.35〜2.72 （４Ｈ，ｍ，Ｐｈ（ＣＨ３）２ＳｉＣＨ２
ＣＨ2 −ＳＣＨ2 −） 3.28〜3.72 （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＮＨ−） 7.18〜7.62 （５Ｈ，ｍ，Ｐｈ（ＣＨ３）２Ｓｉ−） 8.44 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 9.05 （２Ｈ，幅広，２×ＮＨ，Ｄ２Ｏ添加で変換可
能） Massスペクトル（EI/DI）m/z： ２７８、１３７（ベースピーク） 製造例１７ １−〔３−〔（２−ｎ−ブチルジメチルシリルエチル）
チオ〕プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラシル 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに３−〔（２
−ｎ−ブチルジメチルシリルエチル）チオ〕プロピルア
ミン１1.７ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得た粗結晶を
ｎ−プロピルアルコールから再結晶させた処、所望の化
合物１1.９ｇが得られた（収率６1.２％）。
融 点 ８3.５〜８4.０℃ 元素分析 Ｃ１６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ7.2４ Ｃ４9.3３ Ｎ１0.7９ 実 測： Ｈ7.4１ Ｃ４9.3６ Ｎ１0.8７ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３４０（νＮＨ），３０９０，２９３０（νＣＨ），
１７４０（νＣ＝０），１６９０（νＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDC3）δ： -0.08 （６Ｈ，ｓ， 0.2−1.4 （１１Ｈ，ｍ， 1.87 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz， 2.3−2.9 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｓ−ＣＨ２−） 3.47 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz， 8.48 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 8.9−9.3 （２Ｈ，ｂｒ．， ＦＡＢ−ＭＳスペクトルm/z： ３９０〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕 製造例１８ １−〔３−〔（２−ジメチルフェニルシリルエチル）−
チオ〕プロピルカルバモイル〕−５−フルオロウラシル 製造例１と同様にして、但し２−〔（３−トリメチルシ
リルプロピル）チオ〕エチルアミンの代りに３−〔（２
−ジメチルフェニルシリルエチル）チオ〕プロピルアミ
ン１2.７ｇ（５0.０ミリモル）を用いて得た粗結晶をエ
チルエーテルから再結晶させた処、所望の化合物１5.１
ｇが得られた（収率７3.７％）。
融 点 ９3.５〜９4.０℃ 元素分析 Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ 計 算： Ｈ5.9１ Ｃ５2.7９ Ｎ１0.2６ 実 測： Ｈ6.2０ Ｃ５2.8８ Ｎ１0.3７ ＩＲスペクトル ▲νKBr max▼cm-1： ３３２０（νＮＨ），３０６０，２９６０，２８４０
（νＣＨ），１７４５（νＣ＝０），１６９０（ν
ＣＯＮＨ） ＮＭＲスペクトル （CDC3）δ： 0.32 （６Ｈ，ｓ， 0.9−1.3 （２Ｈ，ｍ， 1.90 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz， 2.4−2.9 （４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＳＣＨ２−） 3.55 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0Hz， 7.3−7.8 （５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 8.57 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ６−Ｈ） 8.9−9.4 （２Ｈ，ｂｒ．， ＦＡＢ−ＭＳスペクトルm/z： ４１０〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕 薬効試験例１ 抗腫瘍効果試験（試験管内でのＫＢ細胞に対する細胞増
殖抑制効果） １×１０４個のＫＢ細胞を１mlの１０％牛血清添加イー
グル培地で培養試験管を用い炭酸ガス培養装置（５％CO
2、３７℃）中で２４時間培養した。その後、使用済の
培養液を棄却し、新鮮な培養液0.９mlを添加し、これに
前記製造例に記載の方法により得た化合物を含有する同
様な培養液を各々0.１ml宛添加して更に３日間に亘り、
それぞれ培養した。培養終了後に、トリパンブルー染色
による色素排除（dye-exclusion）法で生細胞数を計測
した。
一方、対照群には本発明による化合物を含有しない培養
液を各々0.１ml宛添加して同様に処理した。
上記実験処理により、本発明による化合物を含有する群
と対照群との間で５０％腫瘍細胞増殖阻止濃度（IC50）
を決定した結果は下記表１に示される通りであった。
薬効試験例２ L-1210白血病に対する抗腫瘍効果 体重２０〜２１ｇ（約５週令）のBDF1、雌マウスに１×
１０５個のL-1210細胞を腹腔内に移植し、細胞移植後
１，５及び９日目に薬物を２５０mg/Kg５００mg/Kgで経
口投与し、生存日数を調べた。結果は無処理の対照群
(C)に対してILS(%)で表わした。
Ｔ：薬物作用群が死亡に至る迄の日数 Ｃ：対照群が死亡に至る迄の日数 結果は表２に示される通りであった。
薬効試験例３ colon-38 carcinomaに対する抗腫瘍性 体重２０〜２１ｇ（約５週令）のBDF1、雌マウスにcolo
n-38 carcinomaの固型癌より調整した１０(W/V)％の細
胞懸濁物を0.０２mlマウスの皮下に移植し、薬物は癌細
胞移植後、１，５，９日目に経口的に投与した。また癌
腫の長径と短径を細胞移植後１１，１４，１８，２１，
２５及び２８日目に測って癌腫の容積を次の式で計算し
た。
1/2Ｌ×Ｗ２mm3（Ｌは長径、Ｗは短径）そして28日目に
マウスは屠殺され、癌の摘出の後その重量を秤量して、
無処置の対照群(C)との比較で阻止率で表明した。
阻止率の算出式は下記の通りである。
阻止率(%)＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×100 Ｔ：薬物作用群の腫瘍重量 Ｃ：対照群の腫瘍重量 結果は表３に示される通りであった。
薬効試験例４ ＭＭ−４６ adenocarcinomaに対する抗腫瘍効果 ５週令のＣ３Ｈ／He雌マウスに１×１０６個のＭＭ−４
６ adenocarcinomaを皮下移植し、薬物投与は、いずれ
の系に於いても細胞移植後１，５，９日目に経口投与し
た。そして生存日数を調べた。抗腫瘍性は、それぞれ無
処置の対照群(C)に対してT/C(%)即ちT/C×100(%)で生存
日数の延長として表現した。
Ｔ：薬物作用群が死亡に至る迄の日数 Ｃ：対照群が死亡に至る迄の日数 結果は表４に示される通りであった。
薬効試験例５ Ｂ−１６ melanomaに対する抗腫瘍性 ５週令のBDF1雌マウスに１×１０５個のＢ−１６melano
maを皮下に移植し薬物投与は細胞移植後１，５，９日の
３回経口投与を行い抗腫瘍性は、癌細胞移植後２１日目
に動物を屠殺し癌重量を秤量し癌細胞の増殖阻止率で表
現した。
阻止率の算出式は下記の通りである。
阻止率(%)＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×100 Ｔ：薬物作用群の腫瘍重量 Ｃ：対照群の腫瘍重量 結果は表５に示す通りであった。
表５ 薬効試験例６ Lewis lung carcinomaに対する抗腫瘍性 ５週令のBDF1雌マウスに１×１０５個のLewis肺癌細胞
を右側耳皮下に移植し、薬物投与は細胞移植後１日目よ
り１０日までの１０回経口投与を行い、細胞移植２１日
目にマウスは屠殺され、Primarly tumorの重量秤量と肺
を摘出後、常法に従って固定後、癌細胞の転移数を低倍
率の実体顕微鏡にて数えた。抗腫瘍性はPrimarlyの癌重
量の抑制率と転移抑制率として表現した。
重量抑制率(%)＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×100 Ｔ：薬物作用群における癌細胞移植部位の腫瘍重量 Ｃ：対照群における癌細胞移植部位の腫瘍重量 転移抑制率(%)＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×100 Ｔ：薬物作用群における癌細胞の肺への転移数 Ｃ：対照群における癌細胞の肺への転移数 結果は表６に示される通りであった。
比較薬効試験例 薬効試験例３、５及び６と同様にして、但し次の化合物
に関して癌乃至腫瘍細部であるColon-38 Carcinoma、B-
16 Melanoma及びLewis Lung Carcinomaに対する抗腫瘍
活性を調べた。
本発明による化合物： 製造例１、６、８、９、12、15又は16による化合物。
公知の化合物： a)カルモフール（Carmofur）； 本発明による化合物と同様に、１−カルバモイル−５−
フルオロウラシル構造を有する化合物であるために採
択。
b)１−［２−［（２−トリメチルシリルエチル）チオ］
エチルカルバモイル］−５−フルオロウラシル；特開昭
56−63966公報に開示されている化合物であって、本発
明による化合物と近似する構造を有する化合物であるた
めに採択。
結果は下記の表７−９に示されている通りであり、本発
明による化合物の抗腫瘍活性は上記の公知化合物と比較
する場合に有意に優れている。
尚、下記の諸表に記載されている増殖阻止率（腫瘍の重
量抑制率と同義）及び転移抑制率の算出式は薬効試験例
６に記載のものと同一である。
急性毒性試験 体重２１ｇ〜２２ｇ（約５週令）のCrJ/CDI雌マウスを
用いて0.１％Ｐ−1570に懸濁させた各薬物を胃ゾンデに
より強制経口投与した。マウスは番号を付され、投与時
直前と一日一回体重秤量及び一般症状の観察が行われ
た。死亡マウスは直ちに剖検されて、特に消化管は詳細
にチェックされた。生存動物は投与後２１日目に全匹屠
殺し、内臓を中心とする剖検所見を行った。
LD50の算出はLeed and Munchの方法により算出した。
結果は表１０に示す通りであった。
製剤例１（錠剤） 下記諸成分を配合し、常法により錠剤を製造した。
製造例１による化合物 １００(mg) 結晶セルロース ２０ 乳 糖 ４１ トウモロコシ澱粉 ３０ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ステアリン酸マグネシウム ３ （１錠当り） ２００ 製剤例２（カプセル剤） 下記諸成分を配合し、常法によりカプセルに詰めてカプ
セル剤を製造した。
製造例５による化合物 ２００(mg) 結晶セルロース ５０ 無水珪酸 ２ ステアリン酸マグネシウム ３ １カプセル当り ２５５ 製剤例３（顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法により顆粒剤を製造した。
製造例８による化合物 ５００(mg) 乳 糖 ３２３ トウモロコシ澱粉 １５０ ポリビニルピロリドン ２５ 無水珪酸 ２ １包当り １０００ 製剤例４（座剤） 下記諸成分を配合し、常法により座剤を製造した。
製造例１０による化合物 ３００(mg) ウイテプゾールＷ−３５ １７００ １個当り ２０００
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 海野 良一 愛知県名古屋市千種区光ケ丘１―３ (72)発明者 木村 浩基 愛知県春日井市上条町10丁目197―３ (72)発明者 伊藤 光一 東京都千代田区大手町２丁目６番１号 信 越化学工業株式会社内 (72)発明者 石原 俊信 新潟県中頚城郡頚城村大字西福島28番地の １ 信越化学工業株式会社合成技術研究所 内 (72)発明者 山本 昭 新潟県中頚城郡頚城村大字西福島28番地の １ 信越化学工業株式会社合成技術研究所 内 (56)参考文献 特開 昭56−63966（ＪＰ，Ａ)

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中Ｒはハロゲンを意味し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はア
    ルキル基又はフェニル基を意味し、Ｒ４は水素を意味
    し、ｍ及びｎは２又は３の整数を意味し、但しＲ１，Ｒ
    ２及びＲ３がメチル基を意味する場合に同時に２の整数
    を意味することはない） にて示される新規な有機珪素化合物。
  2. 【請求項２】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がメ
    チル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍが整数３であり、
    ｎが整数２であることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がエ
    チル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍ及びｎが整数２で
    あることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル基
    であり、Ｒ３がフェニル基であり、Ｒ４が水素であり、
    ｍ及びｎが整数２であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル基
    であり、Ｒ３がｎ−オクチル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数２であることを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル基
    であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数２であることを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル基
    であり、Ｒ３がｎ−ブチル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数２であることを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが弗素であり、Ｒ１がメチル基であり、
    Ｒ２及びＲ３がフェニル基であり、Ｒ４が水素であり、
    ｍ及びｎが整数２であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がメ
    チル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍが整数２であり、
    ｎが整数３であることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍが整数２であり、ｎが整数３であることを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が
    メチル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍ及びｎが整数３
    であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍ及びｎが整数３であることを特徴とする、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍが整数３であり、ｎが整数２であることを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がtert-ブチル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍが整数３であり、ｎが整数２であることを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がtert-ブチル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍ及びｎが整数３であることを特徴とする、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がｎ−ブチル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数３であることを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がフェニル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数３であることを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】式 （式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はアルキル基又はフェニル基
    を意味し、Ｒ４は水素を意味し、ｍ及びｎは２又は３の
    整数を意味し、但しＲ１，Ｒ２及びＲ３がメチル基を意
    味する場合に同時に２の整数を意味することはない） にて示される化合物と式 （式中Ｒはハロゲンを意味する） にて示される１−クロロホルミル−５−置換ウラシルと
    を反応させることを特徴とする、式 （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍ及びｎは前記の
    意味を有する） にて示される新規な有機珪素化合物の製法。
  19. 【請求項１９】式 （式中Ｒはハロゲンを意味し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はア
    ルキル基又はフェニル基を意味し、Ｒ４は水素を意味
    し、ｍ及びｎは２又は３の整数を意味し、但しＲ１，Ｒ
    ２及びＲ３がメチル基を意味する場合に同時に２の整数
    を意味することはない） にて示される新規な有機珪素化合物を有効成分とする抗
    腫瘍剤。
  20. 【請求項２０】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が
    メチル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍが整数３であ
    り、ｎが整数２である有機珪素化合物を有効成分として
    いることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に記載の
    抗腫瘍剤。
  21. 【請求項２１】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が
    エチル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍ及びｎが整数２
    である有機珪素化合物を有効成分としていることを特徴
    とする、特許請求の範囲第19項に記載の抗腫瘍剤。
  22. 【請求項２２】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がフェニル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数２である有機珪素化合物を有効成分
    としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に
    記載の抗腫瘍剤。
  23. 【請求項２３】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がｎ−オクチル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍ及びｎが整数２である有機珪素化合物を有効成
    分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項
    に記載の抗腫瘍剤。
  24. 【請求項２４】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍ及びｎが整数２である有機珪素化合物を有効成
    分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項
    に記載の抗腫瘍剤。
  25. 【請求項２５】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がｎ−ブチル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数２である有機珪素化合物を有効成分
    としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に
    記載の抗腫瘍剤。
  26. 【請求項２６】Ｒが弗素であり、Ｒ１がメチル基であ
    り、Ｒ２及びＲ３がフェニル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数２である有機珪素化合物を有効成分
    としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に
    記載の抗腫瘍剤。
  27. 【請求項２７】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が
    メチル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍが整数２であ
    り、ｎが整数３である有機珪素化合物を有効成分として
    いることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に記載の
    抗腫瘍剤。
  28. 【請求項２８】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍが整数２であり、ｎが整数３である有機珪素化
    合物を有効成分としていることを特徴とする、特許請求
    の範囲第19項に記載の抗腫瘍剤。
  29. 【請求項２９】Ｒが弗素であり、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が
    メチル基であり、Ｒ４が水素であり、ｍ及びｎが整数３
    である有機珪素化合物を有効成分としていることを特徴
    とする、特許請求の範囲第19項に記載の抗腫瘍剤。
  30. 【請求項３０】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍ及びｎが整数３である有機珪素化合物を有効成
    分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項
    に記載の抗腫瘍剤。
  31. 【請求項３１】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がイソプロピル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍが整数３であり、ｎが整数２である有機珪素化
    合物を有効成分としていることを特徴とする、特許請求
    の範囲第19項に記載の抗腫瘍剤。
  32. 【請求項３２】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がtert-ブチル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍが整数３であり、ｎが整数２である有機珪素化
    合物を有効成分としていることを特徴とする、特許請求
    の範囲第19項に記載の抗腫瘍剤。
  33. 【請求項３３】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がtert-ブチル基であり、Ｒ４が水素で
    あり、ｍ及びｎが整数３である有機珪素化合物を有効成
    分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項
    に記載の抗腫瘍剤。
  34. 【請求項３４】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がｎ−ブチル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数３である有機珪素化合物を有効成分
    としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に
    記載の抗腫瘍剤。
  35. 【請求項３５】Ｒが弗素であり、Ｒ１及びＲ２がメチル
    基であり、Ｒ３がフェニル基であり、Ｒ４が水素であ
    り、ｍ及びｎが整数３である有機珪素化合物を有効成分
    としていることを特徴とする、特許請求の範囲第19項に
    記載の抗腫瘍剤。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS63170387A (ja) * 1987-01-05 1988-07-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 有機珪素化合物、その製法及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS5738789A (en) * 1980-08-14 1982-03-03 Shin Etsu Chem Co Ltd 2-(2-(aminoethylthio)) ethyltrimethylsilane and antitumor agent comprising it as active ingredient
DE3272892D1 (en) * 1981-09-11 1986-10-02 Nyegaard & Co As Substituted pyrimid-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
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