JPH09183774A - ゲニステイン新規誘導体 - Google Patents

ゲニステイン新規誘導体

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JPH09183774A
JPH09183774A JP8255372A JP25537296A JPH09183774A JP H09183774 A JPH09183774 A JP H09183774A JP 8255372 A JP8255372 A JP 8255372A JP 25537296 A JP25537296 A JP 25537296A JP H09183774 A JPH09183774 A JP H09183774A
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genistein
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hydrogen
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Krzysztof Biniecki
ビニエクキ クルツズトフ
Lech Kozerski
コゼルスキ レック
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 顕著な免疫抑制活性および抗腫瘍活性を示す
ゲニステイン誘導体を提供する。 【解決手段】 天然植物ホルモンーフィトエステロゲン
であるゲニステイン（４’，５，７−トリヒドロキシイ
ソフラボン）とアミンとが化合したゲニステイン誘導体
であることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は化合物、すなわち顕
著な免疫抑制活性および抗腫瘍活性を示すゲニステイン
誘導体に関する。ゲニステイン（４’，５，７−トリヒ
ドロキシイソフラボン）は天然植物ホルモン−フィトエ
ステロゲンである。
【０００２】
【従来技術】ゲニステインはプロテインキナーゼおよび
トポイソメラーゼIIＤＮＡの両方を特異的に阻害するこ
とが周知である。
【０００３】フランス特許第ＦＲ２ ６９３ ７２４号
はゲニステインのＯ−アルキル化誘導体を記載してい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式１を有す
る。
【化５】 式中Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は同一あるいは異っており、
Ｒ1 は水素またはアルキルを示し、Ｒ2 およびＲ3 は同
一あるいは異っており、水素、アルキルまたはアリール
を示すか、あるいは、Ｒ2 およびＲ3 はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって複素環を形成する。
【０００５】一般化学構造式１の有利な化合物は式２で
表される。
【化６】 ここでＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は同一であってエチルを示
す。
【０００６】もしＲ1 が水素でＲ2 およびＲ3 が結合し
てＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 を示すなら、有利な化合
物は構造式３によって示される。
【化７】
【０００７】もしＲ1 が水素でＲ2 およびＲ3 が結合し
てＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 を示すなら、有利な化
合物は構造式４によって示される。
【化８】
【０００８】
【発明の実施の形態】有利な化合物は下記のとおりであ
る： ２−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，５，７−ジヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）とトリエチ
ルアミンとの１：１の化合物−Ｃ21Ｈ25ＮＯ5 ３−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，５，７−ジヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）とモルフォ
リンとの１：１の化合物−Ｃ19Ｈ19ＮＯ6 ４−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，５，７−ジヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）とピペラジ
ンとの１：１の化合物−Ｃ19Ｈ20Ｎ2 Ｏ5
【０００９】一般構造式１の化合物は、本発明にしたが
って、ゲニステインのアルコール中アミンでの錯体化反
応およびこのようにして形成されたアミン塩の結晶化に
よって製造される。
【００１０】構造式２，３，４を有する化合物は、これ
らのフェノール性基のうちのどれがイオン化されている
かおよびゲニステインおよびアミンの化学量論的比に依
って異なる形をとることができる。有利にはこの比は
１：１であり、７位にあるＯＨ基がイオン化されてい
る。
【００１１】本発明によると、一般式１の化合物、有利
には構造式２，３，４を有するものがインビトロで免疫
抑制活性および抗腫瘍活性を示す。
【００１２】生物学的検定 本発明によると、一般式１の化合物、有利には構造式
２，３，４を有するものは、コンカナバリンＡにさらさ
れた正常なヒトリンパ球の、活性化リンクおよび分化マ
ーカーの発現を阻害する。
【００１３】リンパ球表面上の分化および活性化マーカ
ーはＣｏｎ−Ａおよび８０μｍｏｌｅの免疫抑制剤の存
在下に７２時間細胞培養すると形成する。ＣＤ３，ＣＤ
４，ＣＤ８，ＣＤ１６＋５６，ＣＤ２５，ＣＤ３８，Ｃ
Ｄ６９，ＣＤ７１およびＨＬＡＤＲ陽性リンパ球をＦＡ
ＣＳｃａｎ技術によって測定した。結果を、同一時間培
養中の対照のリンパ球培養物およびＣｏｎ−Ａと培養し
ただけの対照培養物と比較した。
【００１４】免疫抑制剤を存在させた細胞培養実験にお
いては、免疫抑制剤なしの対照培養実験に比較して活性
化リンパ球量の統計的に有意な崩壊が見いだされた（ｐ
＜０．００１）。免疫抑制剤なしのＣｏｎ−Ａ賦活され
た対照リンパ球に比べて、ＣＤ３，ＣＤ４，ＣＤ２５，
ＣＤ７１陽性リンパ球の崩壊（０．７−１．７倍）およ
び少量のＣＤ２ＣＤ２５，ＣＤ３ＣＤ７１，ＣＤ４ＣＤ
６９，ＣＤ８ＣＤ３８陽性リンパ球の崩壊（０．６−
２．５倍、各々、ｐ＜０．０００７）が観察された。免
疫抑制剤の存在下のリンパ球と対照リンパ球の生存時間
は同一で、９５％を越えた。
【００１５】一般構造式１の化合物、有利には構造式
２，３，４を有する化合物の有効な用途は以下のようで
ある： Ｉ．ヒトおよび獣医用医薬 −同種移植（同一種内） −異種移植（異種内） −ヒト免疫系疾患の治療 −腫瘍 ＩＩ．化粧品工業
【００１６】
【実施例】構造式２，３，４を有する有利な化合物の製
造および分光学的特性データを含む実施例は次のようで
ある。
【００１７】実施例１ メタノール（１０ｍｌ）中ゲニステイン（５００ｍｇ，
１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３
ｍｌ）を反応混合物を水で冷却しつつ加えた。１５分
後、過剰のトリエチルアミンと溶媒を真空除去した。得
られた生成物２を高度の真空下で乾燥した。収量６８０
ｍｇ。 ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝２４５４−３０７８
（ｂｒ ＯＨ，ＮＨ），１６５３（Ｃ＝Ｏ）． 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ（ｐｐｍ）＝０．９７
（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（ｑ，６Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７
８および６．８２（ｍ，２Ｈ，１／２ＡＡ’ＸＸ’），
７．３３および７．３８（ｍ，２Ｈ，１／２ＡＡ’Ｘ
Ｘ’），８．２６（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）δ（ｐｐｍ）＝９．６７，４４．６９，９２．９
７，９８．５２，１０３．２５，１１４．１７，１２
０．３５，１２１．７１，１２８．７８，１５１．２
４，１５６．３９，１５６．８１，１６１．１４，１６
４．７６，１７９．０９．
【００１８】実施例２ メタノール（４．５ｍｌ）中ゲニステイン（３０５ｍ
ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルフォリン（１
ｍｌ）を反応混合物を水で冷却しつつ滴下して加えた。
メタノールと過剰のモルフォリンを真空除去した。得ら
れた生成物をメタノール（約５％）を含むクロロフォル
ムに溶解し、生成物３をヘキサンで沈殿させた。溶媒除
去後、生成物３を高度の真空下で乾燥した。収量２８５
ｍｇ。 ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝２４７９−３３９８
（ＯＨ，ＮＨ），１６５６（Ｃ＝Ｏ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ＋ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）＝
２．７２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），６．１
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７５および６．７９（ｍ，
２Ｈ，１／２ＡＡ’ＸＸ’），７．２４および７．２９
（ｍ，２Ｈ，１／２ＡＡ’ＸＸ’），７．９３（ｓ，１
Ｈ）．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）＝４５．２８，６６．８１，９３．
２０，９８．６７，１０４．１５，１１４．６６，１２
０．７３，１２２．３８，１２９．１８，１５１．６
４，１５６．７５，１５７．１８，１６１．６２，１６
３．９８，１７９．７５．
【００１９】実施例３ メタノール（１２ｍｌ）中ゲニステイン（２４３ｍｇ，
０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペラジン（７７ｍｇ、
０．９ｍｍｏｌ）を加え、ゲニステインが溶解するまで
混合物を加熱した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残
渣をクロロフォルムとエタノールの５：１の混合物から
結晶化した。生成物４の収量１８０ｍｇであった。 ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３４４０（ｂｒ Ｏ
Ｈ），３２４７−２５８１（ｂｒ ＮＨ），１６５７
（Ｃ＝Ｏ）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）＝２．７１（ｓ，８Ｈ），６．１
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７５および６．７９（ｍ，
２Ｈ，１／２ＡＡ’ＸＸ’），７．２２および７．２７
（ｍ，２Ｈ，１／２ＡＡ’ＸＸ’），７．８４（ｓ，１
Ｈ）．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）＝４３．７７，９２．７６，９８．
５５，１０１．５３，１１３．４９，１１９．８９，１
２０．６４，１２８．２８，１５０．６７，１５５．８
８，１５６．４２，１６０．４２，１６７．０７，１７
８．００．
【００２０】1Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ）
をＤＭＳＯシグナルに対して較正し（２．４９ｐｐ
ｍ）、13Ｃ ＮＭＲスペクトル対ＣＤＣｌ3 シグナルに
対して較正した（７７．０ｐｐｍ）。シグナルインテグ
レーションは、ゲニステイン−アミンの化学量論比が
１：１から変化することに帰因して異なる可能性があ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レック コゼルスキ ポーランド国 ワルシャワ 02−744、ソ ナティー ストリート ６／309番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式１ 【化１】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は同一あるいは異ってお
    り、Ｒ1 は水素またはアルキルを示し、Ｒ2 およびＲ3
    は同一あるいは異っており、水素、アルキルまたはアリ
    ールを示すか、あるいは、Ｒ2 およびＲ3 はそれらが結
    合している窒素原子と一緒になって複素環を形成す
    る。）を有する化合物。
  2. 【請求項２】 式２ 【化２】 （ここでＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は同一であってエチルを
    示す。）を有する請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 式３ 【化３】 （Ｒ1 が水素でＲ2 およびＲ3 が結合してＣＨ2 ＣＨ2
    ＯＣＨ2 ＣＨ2 を示す。）を有する請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 式４ 【化４】 （式中Ｒ1 が水素でＲ2 およびＲ3 が結合してＣＨ2 Ｃ
    Ｈ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 を示す。）を有する請求項１の化
    合物。
JP8255372A 1995-09-15 1996-09-06 ゲニステイン新規誘導体 Expired - Lifetime JP2979469B2 (ja)

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PL310486A1 (en) 1997-03-17
PL179170B1 (pl) 2000-07-31
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