KR100217167B1 - 신규 벤조피란 유도체 - Google Patents

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KR100217167B1
KR100217167B1 KR1019940702541A KR19940702541A KR100217167B1 KR 100217167 B1 KR100217167 B1 KR 100217167B1 KR 1019940702541 A KR1019940702541 A KR 1019940702541A KR 19940702541 A KR19940702541 A KR 19940702541A KR 100217167 B1 KR100217167 B1 KR 100217167B1
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히로유끼 나바따
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나가야마 오사무
쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

(식중, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R2및 R3은 저급 알킬기등을 나타내고, R4및 R5는 수소원자, 저급 할로알킬기, 할로겐 원자, 니트로기등을 나타내고, X는 =O, =S, =N - CN 등을 나타내고, Y는 수산기, 치환 아미노기 등을 나타낸다)로 표시되는 벤조피란 유도체를 개시한다. 이 벤조피란 유도체는 K+채널 활성화 작용을 나타내기 때문에 항천식제, 간질 치료제 등에 폭넓게 응용할 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
신규 벤조피란 유도체
[기술분야]
본 발명은 의약으로서 유용한 화합물인 신규의 벤조피란 유도체에 관한 것이다.
[배경기술]
종래부터 여러가지의 약리작용을 갖는 벤조피란 유도체가 알려져 있다. 예컨대 일본국 특개소 60-97974호, 동 61-47416호, 동 63-165317호, 동 63-196581호, 동 63-201182호, 동 63-303977호, 동 64-26578호, 동 64-38087호, 특개평 2-129184호 공보 및 저널 오브 메디시날 케미스트리(journal of Medicinal Chemistry) vol. 33. No 6. pp 1529~1541, 1990등에는 벤조피란 고리의 4위치의 탄소원자가 질소원자와 직접 결합한 여러가지의 벤조피란 유도체가 개시되어 있으며, 이것들의 화합물이 항고혈압 작용을 가지며, 심장질환 등의 치료에 사용될수 있다는 것이 기재되어 있다.
상기 각 문헌에 개시되어 있는 벤조피란 유도체중, 하기식으로 표시되는 크로마카림은 니코란딜, 피나시딜 등과 함께, K+채널에 작용하는 새로운 강압약으로서 최근 주목되고 있다.
또 벤조피란고리의 4위치의 탄소원자가 질소원자와 직접 결합되어 있지 않은 벤조피란 유도체에 관해서도 특개소 63-303977호, 동 64-38087호 WO 90/14346호 공보, 저널 오브 헤테로사이클릭 케미스티리(Journal of heterocyclic Chemistry) vol. 11 (5) pp. 797~802, 1974 및 저널 오브 메디시날 케미스트리 vol. 33, No. 6, pp. 1529~1541,1990등에 개시되어 있다. 특히 WO 90/14346호 공보에는 벤조피란 고리의 4위치에 아미드기 또는 티오아미드기를 갖는 본 발명 화합물과 유사한 화합물이 개시되어 있다.
본 발명자들은 이것들의 유사 화합물이나 크로마카림과 동등이상의 K+채널 작용활성을 가지며, 벤조피란 고리의 4위치의 탄소원자가 질소원자와 직접결합되어 있지 않은 벤조피란 유도체의 합성 및 K+채널작용활성 에 관하여 예의 연구를 거듭한 결과 문헌 미기재의 하기의 신규의 벤조피란 유도체가 이와같은 약리활성을 갖는 것을 발견하고 이 지견에 의거하여 본 발명을 완성했다.
[발명의 개시]
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)으로 표시되는 신규 화합물이며, 우수한 K+채널작용활성을 갖는다.
(식중, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며 저급 알킬기, 치환기로서 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 갖는 치환저급 알킬기 또는 함께 되어서 산호원자 또는 황원자를 헤테로 원자에 갖는 복소환을 나타낸다. 단, R2및 R3이 동시에 저급알킬기를 나타내는 일은 없다. R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급 할로알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아미노기, 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 에스테르기, 저급알킬술포닐기 또는 아릴술포닐기를 나타낸다. X는 =O, =S 또는 =N - Z 을 나타내고, 여기서 Z는 수소원자, 저급알킬기, 아릴기, 수산기, 저급알콕시기, 시아노기, 카르바모일기 또는 술파모일기를 나타낸다. Y는 -NR6R7-OR8또는 -SR9를 나타내고, 여기서 R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 수산기, 저급알콕시기, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미도기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기를 나타내거나 또는 R6및 R7는 함께 되어서 질소원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타내고, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)
일반식(I)으로 표시되는 화합물의 정의에 있어서, 저급 알킬기란 탄소수 1~6의 알킬기를 의미하고 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기이다. 이와같은 저급알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등을 들수가 있다.
저급 알콕시기란 탄소수 1~6의 알콕시기이며, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기 등을 들수 있다.
할로겐원자란 염소, 불소, 브롬, 요오드를 의미하고, 바람직하게는 염소, 불소이다.
치환기로서 할로겐원자 또는 저급알콕시기를 갖는 치환 저급 알킬기 로서는 예컨대 메톡시메틸기, 플루오로메틸기 등을 들수 있다.
산소원자 또는 황원자를 헤테로 원자에 갖는 복소환으로서는 예컨대 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기 등을 들수 있다.
아실아미노기로서는 예컨대 아세틸 아미노기, 프로피온산 아미노기, 부티르산 아미노기, 발레르산 아미노기 등의 저급 알킬카르복실산 아미노기를 들수 있다.
에스테르기로서는 예컨대 메틸에스테르기, 에틸에스테르기, 프로필에스테르기, 부틸에스테르기 등의 저급 알킬에스테르기를 들수 있다.
저급 알킬술포닐기로서는 예컨대 메틸 술포닐기, 에틸 술포닐기, 프로필 술포닐기, 부틸 술포닐기 등의 저급 알킬에스테르기를 들수 있다. 아릴 술포닐기로서는 예컨대 페닐 술포닐기, 나프틸술포닐기, 트릴술포닐기, 크실릴술포닐기, 비페닐술포닐기 등을 들수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로 알킬기로서는 할로겐 원자나 저급 알킬기 등으로 치환되어 있는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 아릴기로서는 예컨대 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀리닐기, 피라디닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 티아디아졸기, 테트라졸릴기 등의 헤테로원자를 함유하는 아릴기를 들수 있다.
일반식(I)으로 표시되는 화합물은 예컨대 이하와 같이 해서 제조할 수가 있다. 즉 일반식(III)
(식중 R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물에 일반식(IV)
(식중 X 및 Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. L은 할로겐원자, -OR10또는 -SOnR11등의 이탈기를 나타낸다. 여기서 R10및 R11은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 n은 0~2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 염기의 존재하, 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 수득된다.
여기서 사용하는 염기로서는 예컨대 수소화 나트륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 알킬리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 등을 들수 있다.
또 상기 일반식(I)의 본 발명 화합물은 상기 일반식(III)으로 표시되는 화합물에 하기 일반식(V)
(식중, X는 상기와 동일한 의미를 나타내고 W는 산소원자, 황원자 또는 N-R12를 나타내고, 여기서 R12는 R6또는 R7과 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 수득할 수도 있다. 이 일반식(V)로 표시되는 화합물로서는 예컨대 메틸 이소티오 시아네이트 등을 들수 있다.
하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 또 하기 일반식(VI)
(식중 X, Y, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 환원함으로써 수득되는 일반식(VII)
(식중 X, Y, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 탈수함으로써도 수득된다.
환원반응은 불활성 용매중, 환원제 예컨대 NaBH4, KBH4, LiBH4, NaBH3CN, LiA1H4등의 수소화 분소 혹은 금속 수소화물을 작용시키거나 또는 팔라듐탄소나 라니니켈 등을 사용하는 접촉환원에 의해서 수행할 수가 있다.
탈수반응은 불활성 용매중, 파라톨루엔 술폰산, 염화수소 등의 산을 사용하거나 또는 염기의 존재하, 파라톨루엔 술포닐 클로라이드나 아세틸 클로라이트 등의 산 할로겐화물 혹은 무수아세트산 등의 산 무수물을 사용함으로써 수행된다. 여기서 사용되는 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기 또는 수산화나트륨, 나트륨알콕시드, 칼륨 알콕시드, 알킬리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 들수 있다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VIII)
(식중, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 불활성 용매중 HNR6R7(여기서 R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 적당한 축합제를 사용하여 반응시킴으로서도 수득된다.
여기서 사용되는 축합제로서는 예컨대 카르보닐디이미다졸, 트리페닐포스핀과 2,2'-디피리딜디술피드 등의 아미드화시약 등을 들수 있다.
또, 일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 실시예에 기재되는 구체적인 제조법을 응용하여 수득할 수도 있다.
일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 이후의 시험예로부터 명백한 바와같이 뛰어난 K+채널 활성화 작용을 나타내고 평활근이완제 즉, 항천식제, 강압제, 항협심증제, 요실금치료제 등의 K+채널활성화제의 활성성분으로서 사용할 수 있다. 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 투여량은 질환의 종류나 증량에 의존하지만, 일반적으로 약 0.001~1mg/kg/일로 하고, 바람직하게는 0.001~0.1mg/kg/일로 한다. 또, 투여경로는 경구투여, 비경구투여, 국소투여 등 필요에 따라 선택할 수가 있다. K+채널활성화제의 담체로서는 담체로서 통상 사용되는 것을 사용할수가 있다.
일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서도, 하기 일반식(II)
(식중, X'는 =O, =S 또는 N-CN을 나타내고, Y'는 -NR10R11을 나타낸다. 여기서, R10및 R11은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기 또는 시아노기로 치환된 저급알킬기를 나타낸다. R1, R2및 R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 비롯하는 벤조피란고리의 6위치에 니트로기를 갖는 화합물은 뛰어난 K+채널활성화 작용을 나타낸다(시험예 참조). 특히 R6또는 R7(R10또는 R11)의 한쪽이 수소원자인 화합물은 활성이 강하다.
본 발명의 화합물의 구체예로서 하기의 것을 들수가 있다.
이하, 본 발명 화합물의 제조에 관하여, 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠으나 본 발명은 이것들의 예에 의해서 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[2-메톡시 메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 3,4-디히드로-2-메톡시 메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-온 5g 및 건조 N,N-디메틸포름아미드 60ml의 혼합물에 질소기류하, 빙냉하에서 교반하면서, 칼륨제삼부톡시드 2.5g을 가하여 5분간 교반하였다. 그 후 메틸이소티오시아네이트 1.7ml을 건조 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해시켜 가하고, 5℃에서 18시간동안 교반하였다. 빙수를 가하여 에테르로 세정한후 수층을 염산산성으로 하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세건조후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : 헥산 : Ac0Et = 3 : 1)로 정제하여 융점 139~141℃의 3-히드록시-2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 5.1g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, s), 3.28(3H, d), 3.31(3H, s), 3.65(2H, s), 6.98(1H, d), 7.95(1H, dd), 7.98(1H, d).
MS m/z : 324(M+)
(2) 3-히드록시-2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 5.1g, 테트라히드로푸란 75ml 및 메탄올 125ml의 혼합물에 빙냉교반하, 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4) 3.0g을 가하고, 빙냉하 2시간 교반하고, 이어서 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압증류제거하고, 물을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후, 용매를 증류제거하여 2g의 N-메틸-3,4-디히드로-3-히드록시-2-메톡시 메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다. 이어서 얻어진 벤조피란 유도체를 1g 사용하고, 파라톨루엔술포닐클로라이드 1.17g 및 피리딘 25ml을 가하여 1시간 가열환류시킨후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 빙수를 가하고, 염산산성으로 하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토 그래피(전개액 : 헥산 : Ac0Et = 1 : 1)로 정제하여 융점 128~130℃의 2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 680mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, s), 2.88(3H, d), 3.30(3H, s), 3.49(2H, s), 6.06(1H, s), 6.81(1H, d), 7.18(1H, brs), 7.91(1H, dd), 8.38(1H, d).
MS m/z : 292(M+)
[실시예 2]
[2-메톡시 메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
3,4-디히드로-3-히드록시-2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 0.9g, 파라톨루엔 술폰산 1수화물 0.12g 및 톨루엔 25ml의 혼합물을 2시간 가열환류 하였다. 에틸아세테이트를 가하여, 수세 건조후, 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 융점 146~148℃의 2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 600mg을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 1.47(3H, s), 3.23(3H, d), 3.31(3H, s), 3.49(2H, s), 5.80(1H, s), 6.78(1H, d), 7.92(1H, dd), 7.93(1H, brs), 8.25(1H, d).
MS m/z : 308(M+)
[실시예 3]
[N-시아노-2-메톡시메틸N',2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-아미딘]
2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 158mg, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 157mg, 트리에틸아민 172㎕ 및 건조테트라히드로푸란 4ml의 혼합물을 3시간 가열환류 시켰다. 실온까지 냉각후, 시아나미드 34mg 및 나트륨 하이드라이드(60%) 25mg을 가하고 4시간 가열환류 시켰다. 빙수를 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여 융점 121~125℃의 N-시아노-2-메톡시메틸-N',2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-아미딘 20mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.28(3H, s), 3.02(3H, d), 3.40(3H, s), 3.58(2H, s), 6.01(1H, s), 6.90(1H, d), 7.51(1H, brs), 7.88(1H, d), 8.01(1H, dd).
MS m/z : 316(M+)
[실시예 4]
[N-시아노-2-메톡시메틸-N',N',2-트리메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-아미딘]
2-메톡시메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 130mg, 요오드화메틸 83㎕ 및 건조N,N-디메틸포름아미드 5ml의 혼합물에 빙냉교반하, 나트륨하이드라이드(60%) 21mg을 가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 빙수를 가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하고 2-메톡시메틸-N,N,2-트리메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 130mg을 수득하였다. 이어서 이것에 로손시약 103mg 및 벤젠 8ml을 가하여 1시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압농축후 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토 그래피(전개액 ; 헥산 ; Ac0Et = 3 : 1)로 정제하면 2-메톡시메틸-N,N,2-트리메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 140mg을 수득하였다. 이어서 이것에 요오드 메탄 290㎕, 시아나미드 104mg 및 건조 테트라히드로푸란 8ml을 가하고, 빙냉교반하 나트륨 하이드라이드(60%) 96mg을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 빙수를 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : 헥산 Ac0Et = 2 : 3)에서 정제하여 융점 143~146℃의 N-시아노-2-메톡시메틸-N',N',2-트리메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-아미딘 125mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.51(3H, s), 3.03(3H, s), 3.21(3H, s), 3.32(3H, s), 3.54(2H, brs), 5.88(1H, s), 6.85(1H, d), 7.55(1H, d), 8.02(1H, dd).
MS m/z : 330(M+)
[실시예 5]
[2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 3,4-디히드로-2,2-비스메톡시메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-온 5.1g 및 건조 N,N-디메틸포름아미드 60ml의 혼합물에 질소기류하, 빙냉하에서 교반하면서 메틸이소티오아네이트 1.35ml을 가하고, 이어서 칼륨 제삼부톡시드 2.2g을 가하여 15분 교반한 후 다시 5℃에서 11시간 교반하였다. 빙수를 가하여 에테르로 세정한 후 수층을 염산산성으로 하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 2 : 98)으로 정제하여 융점 97~101℃의 3-히드록시-2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 2.8g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.28(3H, d), 3.35(6H, s), 3.70(4H, s), 6.98(1H, d), 7.43(1H, dd), 8.04(1H, d).
MS m/z : 354(M+)
(2) 3-히드록시-2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 2.7g, 테트라히드로푸란 12ml 및 메탄올 46ml의 혼합물에 빙냉교반하, 나트륨보로하이드라이드(NaBH4) 1.1g을 가하여 빙냉하 2시간 교반하고, 이어서 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압증류 제거하여 물을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 1.0g의 3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-비스메톡시 메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다. 이어서 수득된 벤조피란유도체를 700mg을 사용하여 파라톨루엔술포닐클로라이드 0.75g 및 피리딘 11ml을 가하여 30분간 가열환류 시킨후, 용매를 증류제거 하였다. 잔류물에 빙수를 가하여 염산산성으로 하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 잔류물에 빙수를 가하여 염산산성으로 하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 5 : 95)로 정제하여 융점 147~149℃의 2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 500mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.94(3H, d), 3.37(6H, s), 3.60(4H, s), 6.80(1H, s), 6.35(1H, brs), 6.88(1H, d), 8.01(1H, dd), 8.48(1H, d).
MS m/z : 322(M+)
[실시예 6]
[2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 550mg, 파라톨루엔술폰산 1 수화물 0.16g 및 톨루엔 8ml의 혼합물을 1.5시간 가열환류 시켰다. 톨루엔을 가하여 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 오일상의 2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 110mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.25(3H, d), 3.35(6H, s), 3.58(4H, s), 5.82(1H, s), 6.85(1H, d), 7.97(1H, dd), 8.02(1H, brs), 8.34(1H, d).
MS m/z : 338(M+)
[실시예 7]
[2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-3,4-디히드로-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-온 4.05g 및 건조벤젠 10ml의 혼합물에 빙냉하에 교반하면서 트리메틸실릴시아니드 2.52ml을 가하고 요오드화아연 0.82g을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 또 피리딘 8ml와 옥시염화인 4.41ml을 가하여 6시간 가열환류 시켰다. 잔류물에 빙수를 가하여 염산산성으로 하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : CH2Cl2: 헥산 = 7 : 3)으로 정제하여 융점 136~137℃의 4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 0.99g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 4.57(4H, d), 6.50(1H, s), 6.97(2H, dd), 8.14(2H, dd), 8.23(1H, s).
MS m/z : 266(M+)
(2) 4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 0.93g, 아세트산 20ml, 물 10ml, 농황산 10ml의 혼합물을 4.5시간 가열환류 시켰다. 반응혼합물을 빙수중에 주입한바 결정이 석출하였다. 이 결정을 증조수로 용해하여 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 수층을 염산산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 융점 171~172℃의 2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 0.83g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1698(C = 0)
MS m/z : 285(M+)
(3) 2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 0.78g 및 테트라히드로푸란 5ml의 혼합물을 빙냉교반하 카르보닐디이미다졸 0.67g을 가하여 1시간 교반하였다.
그후 40% 메틸아민 (메탄올용액) 6.3ml을 가하여 빙냉하 1시간 교반하고 이어서 실온에서 14시간 교반하였다. 탄산칼륨수용액을 가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 융점 178~179℃의 2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.13g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.80(3H, d), 4.68(4H, d), 6.21(1H, s), 7.08(1H, d), 8.10(1H, dd), 8.46(1H, brs), 8.48(1H, d).
MS m/z : 298(M+)
[실시예 8]
[2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.08g, 로손시약 0.06g 및 벤젠 2ml의 혼합물을 1시간 가열환류 시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : CH2Cl2)로 정제하고, 다시 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 융점 134~135℃의 2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 71mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.30(3H, d), 4.60(4H, d), 5.85(1H, s), 6.98(1H, d), 7.97(1H, brs), 8.07(1H, dd), 8.37(1H, d).
MS m/z : 314(M+)
[실시예 9]
[N-시아노-2,2-비스플루오로메틸-N'-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-아미딘]
2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 84mg, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리듐 140mg, 트리에틸아민 0.06ml 및 건조테트라히드로푸란 2ml의 혼합물을 2시간 가열환류 시켰다. 실온까지 냉각후 시아나미드 42mg 및 나트륨하이드라이드(60%) 38mg을 가하여 4시간 가열환류시켰다. 빙수를 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 부터 재결정하여 융점 259~261℃의 N-시아노-2,2--비스플루오로메틸-N'-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-아미딘 21.5mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 2.96(3H, d), 4.77(4H, d), 6.20(1H, s), 7.17(1H, d), 7.81(1H, d), 8.12(1H, dd).
MS m/z : 322(M+)
[실시예 10]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2-H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 30mg 및 테트라히드로푸란 2ml의 혼합물에 빙냉교반하, 카르보틸이미다졸 28mg을 가하여 1시간 교반하였다.
그후, 2-시아노에틸아민 0.10ml을 가하여 빙냉하 1시간 교반하고, 이어서 실온에서 12시간 교반하였다. 탄산칼륨수용액을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 융점 173~174℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 26.6mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3-CF3COOD) δ : 2.89(2H, t), 3.81(2H, t), 4.61(4H, d), 6.24(1H, s), 7.05(1H, d), 8.15(1H, dd), 8.29(1H, d).
MS m/z : 337(M+)
[실시예 11]
[N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트리히드로피란]-4-카르보아미드]
(1) 3,4-디히드로-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-3-온 4.8g 및 건조 N,N-디메틸포름아미드 60ml의 혼합물에, 질소기류하 메틸이소티오시아네이트 1.65g을 가하였다. 이어서 빙냉하에서 교반하면서 칼륨 제 3부톡시드 2.39g을 가하여 1시간 교반한후 5℃에서 17시간 교반하였다. 빙수를 가하여 에테르로 세척하였다.
수층을 염산산성으로 하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 융점 217~218℃의 3-히드록시-N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 3.8g을 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 1.47~2.50(4H, m), 3.17(3H, brs), 3.81(4H, dd), 7.07(1H, dd), 7.96(1H, dd), 8.03(1H, brs), 9.70(1H, brs).
MS m/z : 336(M+)
(2) 3-히드록시-N-메틸-6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 3.7g, 테트라히드로푸란 100ml 및 메탄올 100ml의 혼합물을 빙냉교반하, 나트륨보로하이드라이드(NaBH4) 2.8g을 가하여 빙냉하 30분 교반하고, 이어서 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압증류제거하고 물을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 3,4-디히드로-3-히드록시-N-메틸-6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 1.7g을 수득하였다. 이어서 이것을 1.5g을 사용하여 파라톨루엔술포닐클로라이드 2.1g 및 피리딘 60ml를 가하여 1시간 가열환류시킨후 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 빙수를 가하고 염산산성으로 하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 융점 183~184℃의 N-메틸-6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보아미드 1.2g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.55~2.10(4H, m), 2.90(3H, d), 3.80(4H, dd), 6.00(1H, s), 6.50(1H, brd), 6.89(1H, d), 7.97(1H, dd), 8.37(1H, d).
MS m/z : 304(M+)
[실시예 12]
[N-메틸-6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드]
3,4-디히드로-3-히드록시-N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 1.66g, 파라톨루엔술폰산 1 수화물 1.0g 및 톨루엔 100ml의 혼합물을 1.5시간 가열환류시켰다. 물을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 융점 223~225℃의 N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 0.93g을 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 1.75~2.10(4H, m), 3.22(3H, d), 3.83(4H, dd), 5.83(1H, s), 6.95(1H, d), 8.02(1H, dd), 8.36(1H, d), 9.65(1H, brs).
MS m/z : 320(M+)
[실시예 13]
[N-시아노-N'-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-아미딘]
N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 200mg, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 192mg, 트리에틸아민 209㎕ 및 건조테트라히드로푸란 5ml의 혼합물을, 2시간 가열환류 시키고 다시 실온까지 냉각후 시아나미드 42mg 및 나트륨 하이드라이드 (60%) 30mg을 가하고 2시간 가열환류 시켰다.
빙수를 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세 건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : CH2Cl2)로 정제하여 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로부터 재결정하여 융점 293~294℃의 N-시아노-N'-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-아미딘 14mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3-CD3OD) δ : 1.80~2.10(4H, m), 3.10(3H, s), 3.70~4.00(4H, m), 6.02(1H, s), 7.02(1H, d), 7.90(1H, d), 8.15(1H, dd).
MS m/z : 328(M+)
[실시예 14]
[N-시아노-N',N'-디메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-아미딘]
N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보아미드 0.64g, 요오드화메틸 1.05g 및 건조 N,N-디메틸포름아미드 40ml의 혼합물에 빙냉교반하, 나트륨하이드라이드(60%) 0.13g을 가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 빙수를 가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거한바, N,N-디메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보아미드 0.65g을 수득하였다. 이어서 이것에 로손시약 0.63g 및 벤젠 30ml을 가하여 1.5시간 가열환류 시켰다. 반응액을 감압농축후 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 N,N-디메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-카르보티오아미드 0.43g을 수득하였다.
이어서 이것에 요오드메탄 1.80g, 시아나미드 0.28g 및 건조 테트라 히드로푸란 20ml을 가하고 빙냉교반하, 나트륨 하이드라이드(60%) 0.29g을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 빙수를 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다.
유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토 그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하여 융점 202~203℃의 N-시아노 N',N'-디메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로피란]-4-아미딘 0.28g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.80~2.21(4H, m), 3.01(3H, s), 3.24(3H, s), 3.55~4.10(4H, m), 5.94(1H, s), 7.01(1H, d), 7.65(1H, d), 8.06(1H, dd).
MS m/z : 342(M+)
[실시예 15]
[N-메틸-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라하드로티오피란]-4-카르보아미드]
(1) 3,4-디히드로-6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로티오피란]-4-온 3.08g 및 건조 벤젠 40ml의 혼합물에 빙냉하에서 교반하면서 트리메틸 실릴시아니드 1.8ml를 가하여 요오드화아연 1.22g을 가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 거기에 피리딘 6ml와 옥시염화인 3.1ml을 가하여, 5.5시간 가열환류 시켰다. 잔류물에 빙수를 가하여 염산산성으로 하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : CH2Cl2)로 정제하여 융점 175~176℃의 6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로티오피란]-4-카르보니트릴 0.28g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.60~3.40(8H, m), 6.42(1H, s), 6.96(1H, d), 8.11(1H, dd), 8.20(1H, s).
MS m/z : 288(M+)
(2) 6-니트로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로티오피란]-4-카르보니트릴 0.13g, 아세트산 10ml, 물 5ml, 농황산 5ml의 혼합물을 2시간 가열환류 시켰다. 반응혼합물을 빙수중에 주입하면 결정이 석출하였다. 이 결정을 증조수에 용해하여 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 수층을 염산산성으로 하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합용매로 재결정하여 융점 259~261℃(분해)의 6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로티오피란]-4-카르복실산 55mg을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1: 1696(C = 0)
MS m/z : 307(M+)
(3) 6-니트로 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로티오피란]-4-카르복실산 80mg 및 테트라히드로푸란 7ml의 혼합물을 빙냉교반하, 카르보닐디이미다졸 80mg을 가하여 1시간 교반한 후, 40% 메틸아민(메탄올용액) 0.7ml을 가하여 빙냉하 1시간 교반하고 이어서 실온에서 20시간 교반하였다. 탄산 칼륨 수용액을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수세건조후, 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하고, 다시 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 융점 208~209℃의 N-메틸-6-니트로스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-테트라히드로티오피란]-4-카르보아미드 28g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.62~3.34(8H, m), 2.94(3H, d), 5.98(1H, s), 6.22(1H, brs), 6.94(1H, d), 8.09(1H, dd), 8.44(1H, d).
MS m/z : 320(M+)
[실시예 16]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.11g, 로손시약 0.17g 및 벤젠 10ml의 혼합물을 2시간 가열환류 시켰다. 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개액 : MeOH : CH2Cl2= 1 : 99)로 정제하고 다시 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 융점 114~116℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 42mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.91(2H, t), 4.02(2H, dt), 4.56(2H, d), 4.59(2H, d), 5.86(1H, s), 6.95(1H, d), 8.04(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.37(1H, brs).
MS m/z : 353(M+)
[실시예 17]
[6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-온을 출발원료로하여 실시예 7(1)과 동일한 방법으로 융점 98~99℃의 6,7-디클로로-4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란을 수득하였다.
NMR(CDCl3-CD3OD) δ : 4.49(2H, d), 4.50(2H, d), 6.36(1H, s), 6.95(1H, s), 7.35(1H, s).
MS m/z : 289(M+)
(2) 6,7-디클로로-4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란을 사용하여 실시예 7(2)과 동일한 방법으로 융점 192~193℃의 6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
NMR(CDCl3-CD2OD) δ : 4.50(2H, d), 4.54(2H, d), 6.67(1H, s), 6.97(1H, s), 8.15(1H, s).
MS m/z : 308(M+)
(3) 6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 141~142℃의 6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.87(3H, d), 4.45(2H, d), 4.48(2H, d), 5.88(1H, s), 6.26(1H, brs), 6.91(1H, s), 7.55(1H, s).
MS m/z : 321(M+)
[실시예 18]
[6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 융점 142~143℃의 6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.22(3H, d), 4.49(2H, d), 4.52(2H, d), 5.74(1H, s), 6.96(1H, s), 7.46(1H, s), 7.67(1H, brs).
MS m/z : 337(M+)
[실시예 19]
[6,7-디클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6,7-디클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 0.09g과 티오닐 클로라이드 3ml의 혼합물을 3시간 가열환류시켰다. 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시키고, 빙냉하 2-시아노에틸아민 0.07g, 트리에틸아민 0.10g 및 메틸렌클로라이드 2ml의 혼합용액중에 적가하고, 이어서 실온에서 1.5시간 교반하였다. 염산 산성으로하여, 메탄올-메틸렌클로라이드의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 수세건조후 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : 메탄올 : 메틸렌클로라이드 = 1 : 99)로 정제함으로써 융점 135~136℃의 6,7-디클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.09g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.68(2H, t), 3.59(2H, dt), 4.48(2H, d), 4.51(2H, d), 5.99(1H, s), 6.70~7.08(1H, m), 6.97(1H, s), 7.61(1H, s).
MS m/z : 360(M+)
[실시예 20]
[6,7-디클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
6,7-디클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 융점 154~155℃의 6,7-디클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.87(2H, t), 3.97(2H, dt), 4.49(2H, d), 4.52(2H, d), 5.77(1H, s), 6.98(1H, s), 7.45(1H, s), 8.25(1H, brs).
MS m/z : 376(M+)
[실시예 21]
[6-브로모-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 4.2g, 염화 제 1주석 9.6g 및 에틸알콜 140ml의 혼합물을 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 냉각후, 2규정 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다.
유기층을 2규정 염산수용액으로 추출하고, 이 추출액을 2규정 수산화나트륨 수용액으로 액성을 알칼리성으로 한후 메틸렌클로라이드로 추출하였다.
유기층을 건조후, 용매를 증류제거함으로써 6-아미노-4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란 조생성물 2.4g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 4.57(4H, d), 6.36(1H, s), 6.28~6.94(3H, m).
MS m/z : 236(M+)
(2) 농황산 10ml을 40℃로 가온하고, 아질산 나트륨 760mg을 가한후 반응액을 실온에 냉각하여 6-아미노-4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란 2.0g의 아세트산 용액 20ml을 가하였다. 이 반응액을 황산구리 오수화물 4.2g, 브롬화나트륨 2.6g 및 아황산 나트륨 1.1g로부터 미리 조제한 브롬화 제 1구리의 브롬화수소용액 12ml에 빙냉적가하여 실온에 승온하여 1시간 교반하였다. 물을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 2규정 염산수용액 및 1규정 수산화나트륨 수용액으로 세정하여 건조시킨후, 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액 : 아세트산 : 헥산 = 1 : 5)로 정제하고 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매로 재결정함으로써 융점 105~107℃의 6-브로모-4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란 690mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 4.55(4H, d), 6.41(1H, s), 6.75(1H, d), 7.13~7.83(2H, m).
MS m/z : 299(M+)
(3) 6-브로모-4-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란을 사용하여 실시예 7(2)와 동일한 방법으로 융점 165~166℃의 6-브로모-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 4.58(4H, d), 6.58(1H, d), 7.29(1H, dd), 8.14(1H, d), 9.81(1H, brs).
MS m/z : 318(M+)
(4) 6-브로모-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 140~142℃의 6-브로모-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3-CD3OD) δ : 2.75(2H, t), 3.63(2H, t), 4.61(4H, d), 6.04(1H, s), 6.81(1H, d), 7.36(1H, dd), 7.69(1H, d).
MS m/z : 370(M+)
[실시예 22]
[6-브로모-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6-브로모-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 187~188℃의 6-브로모-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 얻었다.
NMR(CDCl3-CD3OD) δ : 3.68(3H, s), 4.56(4H, d), 5.94(1H, s), 6.77(1H, d), 7.31(1H, dd), 7.63(1H, d).
MS m/z : 331(M+)
[실시예 23]
[2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 41.7g, 황산 20ml 및 에틸알콜 300ml의 혼합물을 6시간 가열환류 시켰다. 반응혼합물을 빙수에 주입하여 석출한 결정을 여취하여 융점 96~98℃의 2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 42.7g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.42(3H, t), 4.38(2H, q), 4.58(4H, d), 6.69(1H, s), 6.94(1H, d), 8.07(1H, dd), 8.92(1H, d).
MS m/z : 313(M+)
(2) 2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르를 사용하여 실시예 21(1)와 동일한 방법으로 6-아미노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르를 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.31(3H, t), 3.0~4.0(2H, m), 4.36(2H, q), 4.55(4H, d), 6.2~6.9(3H, m), 7.26(1H, d).
MS m/z : 283(M+)
(3) 6-아미노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 4.0g, 황산 1.66g 및 물 40ml의 혼합물에 빙냉하 아질산 나트륨 1.09g, 메틸렌클로라이드 10ml 및 물 10ml의 혼합물을 가하여 10분간 빙냉하 교반하였다. 또 반응 혼합물에 요오드화 칼륨 2.85g 및 물 5ml의 혼합물을 가하여 실온하 1.5시간 교반하였다. 반응혼합액에 물을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 20% 아황산 나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정한 후 황산 나트륨으로 건조하고 감압하 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 10 : 1)에 의하여 융점 89~90℃의 2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸에스테르 3.67g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.39(3H, t), 4.33(2H, q), 4.58(4H, d), 6.60(1H, s), 6.67(1H, d), 7.02(1H, dd), 8.30(1H, d).
MS m/z : 394(M+)
(4) 2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 1.00g, 트리플루오로아세트산칼륨 0.84g, 요오드화 제 1구리 1.18g, 톨루엔 4ml 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 질소가스 분위기하 톨루엔을 제거하면서 5.5시간 150℃에서 가열 교반하였다. 반응혼합물에 2규정 염산 및 에틸아세테이트의 혼합액을 가하여 셀라이트를 사용하여 불용물을 여별하였다. 여액으로부터 유기층을 분취하여 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 합쳐서 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액, 에틸아세테이트: 헥산 = 10 : 1)에 의해 2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 0.51g을 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.36(3H, t), 4.31(2H, q), 4.53(4H, d), 6.63(1H, s), 6.94(1H, d), 7.47(1H, dd), 8.31(1H, d).
MS m/z : 336(M+)
(5) 2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 0.51g, 수산화칼륨 0.13g 및 에틸알콜 10ml의 혼합물을 실온하 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 빙수 및 염산을 가하여 석출한 결과를 여취함으로써 2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-벤조피란-4-카르복실산 0.43g을 수득하였다.
MS m/z = 308(M+)
(6) 2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 162~164℃의 2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.68(3H, d), 4.53(4H, d), 5.99(1H, s), 6.48(1H, brs), 6.95(1H, d), 7.48(1H, dd), 7.82(1H, d).
MS m/z : 321(M+)
[실시예 24]
[2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로 메틸-N-메틸-2h-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 융점 145~147℃의 2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.25(3H, d), 4.54(4H, d), 5.77(1H, s), 6.93(1H, d), 7.44(1H, dd), 7.54(1H, brs), 7.66(1H, d).
MS m/z : 337(M+)
[실시예 25]
[N-(2-시아노 에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 135~136℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.70(2H, t), 3.63(2H, q), 4.57(4H, d), 6.08(1H, s), 6.96(1H, brs), 6.98(1H, d), 7.50(1H, dd), 7.84(1H, d).
MS m/z : 360(M+)
[실시예 26]
[6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 및 펜타플루오로프로피온산칼륨을 사용하여 실시예 23(4)과 동일한 방법으로 6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸에스테르를 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, t), 4.38(2H, q), 4.60(4H, d), 6.69(1H, s), 7.00(1H, d), 7.45(1H, dd), 8.30(1H, d).
MS m/z : 386(M+)
(2) 6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르를 사용하여 실시예 23(5)와 동일한 방법으로 6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
MS m/z : 358(M+)
(3) 6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 127~128℃의 6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.82(3H, d), 4.46(4H, d), 5.93(1H, s), 6.82(1H, brs), 6.92(1H, d), 7.40(1H, dd), 7.72(1H, d).
MS m/z : 371(M+)
[실시예 27]
[6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2-H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 융점 148~149℃의 6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.27(3H, d), 4.53(2H, d), 4.56(2H, d), 5.80(1H, s), 6.97(1H, d), 7.40(1H, dd), 7.55(1H, brs), 7.63(1H, d).
MS m/z : 387(M+)
[실시예 28]
[N-시아노-6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N'-메틸-2H-1-벤조피란-4-아미딘]
6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드 0.14g, 요오드화 에틸 0.31g, 수소화 나트륨 0.017g 및 테트라히드로푸란 5ml의 혼합물을 45분간 가열환류시켰다. 반응 혼합물에 시아나미드 0.081g 및 수소화 나트륨 0.017g을 가하여 22시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물에 염산을 소량 가하여 감압하 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개액. 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에 의하여 융점 178~179℃의 N-시아노-6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-N'-메틸-2H-1-벤조피란-4-아미딘 0.07g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.88(3H, d), 4.56(4H, d), 5.88(1H, s), 6.98(1H, d), 7.12(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.72(1H, brs).
MS m/z : 395(M+)
[실시예 29]
[N-(2-시아노에틸)-6-펜타플루오로에틸-2,2-비스 플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6-펜타 플루오로메틸-2,2-비스플루오로 메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 144~145℃의 N-(2-시아노에틸)-6-펜타플루오로에틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.72(2H, t), 3.65(2H, q), 4.60(4H, d), 6.09(1H, s), 6.80(1H, brs), 7.02(1H, d), 7.52(1H, dd), 7.83(1H, d).
MS m/z : 410(M+)
[실시예 30]
[2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 및 헵타플루오로부티르산 칼륨을 사용하여 실시예에 23(4)과 동일한 방법으로 2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 및 2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸 에스테르를 각각 유상물로서 수득하였다.
2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸 에스테르의 동정 데이타 :
NMR(CDCl3) δ : 1.36(3H, t), 4.32(2H, q), 4.57(4H, d), 6.69(1H, s), 7.02(1H, d), 7.46(1H, dd), 8.29(1H, d).
MS m/z : 436(M+)
2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸에스테르의 동정 데이타 :
NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t), 4.34(2H, q), 4.58(4H, d), 6.58(1H, s), 6.8~7.5(3H, m), 7.94(1H, dd).
MS m/z : 268(M+)
(2) 2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 23(5)과 동일한 방법으로 2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
MS m/z : 408(M+)
(3) 2,2-비스플루오로메틸-6-헵타 플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.94(3H, d), 4.59(4H, d), 6.02(1H, s), 6.39(1H, brs), 7.01(1H, d), 7.47(1H, d), 7.43(1H, dd), 7.82(1H, d).
MS m/z : 421(M+)
[실시예 31]
[2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 융점 125~126℃의 2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 3.24(3H, d), 4.55(4H, d), 5.82(1H, s), 6.98(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.55(1H, brs), 7.62(1H, d).
MS m/z : 437(M+)
[실시예 32]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 135~136℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-헵타플루오로프로필-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.70(2H, t), 3.62(2H, q), 4.58(4H, d), 6.05(1H, s), 6.80(1H, brs), 6.98(1H, d), 7.43(1H, dd), 7.78(1H, d).
MS m/z : 460(M+)
[실시예 33]
[2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르를 사용하여 실시예 23(5)와 동일한 방법으로 2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
MS m/z : 240(M+)
(2) 2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 138~139℃의 2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.85(3H, d), 4.49(4H, d), 5.86(1H, s), 6.11(1H, brs), 6.7~7.5(4H, m).
MS m/z : 253(M+)
[실시예 34]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.71(2H, t), 3.62(2H, q), 4.57(4H, d), 5.99(1H, s), 6.2~7.6(5H, m).
MS m/z : 292(M+)
[실시예 35]
[6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸 에스테르 0.40g, 청산제 1구리 0.11g 및 N,N-디메틸포름아미드 3ml의 혼합물을 2시간 150℃에서 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 2규정 염산을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 식염수로 세정후 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개액. 에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)에 의해서 융점 115~117℃의 6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸에스테르 0.22g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.34(3H, t), 4.31(2H, q), 4.54(4H, d), 6.68(1H, s), 6.90(1H, d), 7.45(1H, dd), 8.33(1H, d).
MS m/z : 293(M+)
(2) 6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-1-카르복실산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 23(5)와 동일한 방법으로 융점 165~167℃의 6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
MS m/z : 265(M+)
(3) 6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 206~207℃의 6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6) δ : 2.73(3H, d), 4.66(4H, d), 6.13(1H, s), 7.07(1H, d), 7.68(1H, dd), 7.86(1H, d), 8.4~8.6(1H, m).
MS m/z : 278(M+)
[실시예 36]
[6-시아노-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6-시아노-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조 피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 170~172℃의 6-시아노-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6) δ : 2.78(2H, t), 3.47(2H, q), 4.66(4H, d), 6.14(1H, s), 7.09(1H, d), 7.72(1H, dd), 7.87(1H, d), 8.8~9.0(1H, m).
MS m/z : 317(M+)
[실시예 37]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-3,4-디히드로-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.33g, 수소화 붕소 나트륨 0.20g, 테트라히드로푸란 20ml 및 메틸알콜 10ml의 혼합물을 실온하 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 2규정 염산을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 황산 마그네슘으로 건조후 감압하 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개액, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에 의해 융점 137~138℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-3,4-디히드로-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.17g을 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 2.35(2H, dd), 2.67(2H, t), 3.54(2H, q), 3.6~4.2(1H, m), 4.55(4H, d), 6.97(1H, d), 7.9~8.2(2H, m), 8.64(1H, brs).
MS m/z : 339(M+)
[실시예 38]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-3,4-디히드로-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 사용하여 실시예 37과 동일한 방법으로 융점 183~184℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루우로메틸-3,4-디히드로-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3, DMSO-d6) δ : 2.2~3.3(4H, m), 2.8~4.7(3H, m), 4.62(4H, d), 7.04(1H, d), 8.03(1H, d), 8.10(1H, dd), 10.73(1H, brs).
MS m/z : 355(M+)
[실시예 39]
[6-아미노-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 염산염]
(1) N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 21(1)과 동일한 방법으로 6-아미노-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루우로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.34g을 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.59(2H, t), 3.1~3.9(4H, m), 4.48(4H, d), 5.90(1H, s), 6.4~7.0(3H, m), 7.30(1H, brs).
MS m/z : 307(M+)
(2) 6-아미노-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 0.34g에 메틸 알콜 및 소량의 농염산을 가하여 감압하 농축하여 융점 202~205℃의 6-아미도-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 염산염 0.35g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6) δ : 2.77(2H, t), 3.45(2H, q), 4.64(4H, d), 6.11(1H, s), 7.00(1H, d), 7.18(1H, dd), 7.51(1H, d), 9.3~10.2(1H, m).
[실시예 40]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6-아미노-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드 염산염을 사용하여 실시예 23(3)과 동일한 방법으로 융점 130~132℃의 N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.87(2H, t), 3.75(2H, q), 4.68(4H, d), 6.09(1H, s), 6.76(1H, d), 6.87(1H, brs), 7.64(1H, dd), 7.92(1H, d).
MS m/z : 394(M+)
[실시예 41]
[N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 26(1)와 동일한 방법으로 실시예 29로 표시한 N-(2-시아노에틸)-6-펜타플루오로메틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
[실시예 42]
[2-플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 8.24g을 클로로포름 100ml에 용해하여 수냉교반하, 브롬 2.7ml을 적가하여 실온하 20시간 교반하였다. 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물에 디옥산 100ml와 2규정 수산화 나트륨 용액을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물중에 빙수를 가한바 결정이 석출되었다. 이 결정을 여취하여 수세한후 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 수세 건조후, 용매를 증류제거한바 융점 116~117℃의 4-브로모-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 11.01g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.48(3H, d), 4.32(2H, d), 6.06(1H, s), 6.81(1H, d), 8.00(1H, dd), 8.25(1H, d).
MS m/z : 301(M+)
(2) 4-브로모-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 5.6g, 청산 제 1구리 1.84g 및 N,N-디메틸포름아미드 50ml의 혼합물을 질소 기류하, 5시간 가열환류 시켰다. 빙냉하, 염산 수용액을 가하면 결정이 석출하였다. 이 결정을 여취하여 수세한후 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수세 건조후, 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개액. 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여융점 169~171℃의 4-시아노-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조 피란 3.27g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.54(3H, d), 4.44(2H, d), 6.47(1H, s), 6.93(1H, dd), 8.08(1H, dd), 8.17(1H, brs).
MS m/z : 248(M+)
(3) 4-시아노-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란을 사용하여 실시예 7(2)와 동일한 방법으로 융점 195~198℃의 2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 1.48(3H, d), 4.45(2H, d), 6.76(1H, s), 6.88(1H, d), 8.00(1H, dd), 8.72(1H, brs), 8.98(1H, d).
MS m/z : 267(M+)
(4) 2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 171~173℃의 2-플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 1.46(3H, d), 2.82(3H, d), 4.37(2H, d), 6.00(1H, s), 6.80(1H, d), 7.65~8.14(1H, m), 7.92(1H, dd), 8.40(1H, d).
MS m/z : 280(M+)
[실시예 43]
[2-플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
2-플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 융점 141~144℃의 2-플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.43(3H, d), 3.15(3H, d), 4.30(2H, d), 5.67(1H, s), 6.72(1H, d), 7.82(1H, dd), 8.14(1H, d), 8.24(1H, brs).
MS m/z : 296(M+)
[실시예 44]
[N-(2-시아노에틸)-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 융점 165~167℃의 N-(2-시아노에틸)-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 1.48(3H, d), 2.72(2H, t), 3.58(2H, dt), 4.41(2H, d), 6.14(1H, s), 6.87(1H, d), 7.99(1H, dd), 8.48(1H, d), 8.58(1H, brs).
MS m/z : 319(M+)
[실시예 45]
[N-(2-시아노에틸)-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
N-(2-시아노에틸)-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 유상의 N-(2-시아노에틸)-2-플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.47(3H, d), 2.88(2H, t), 3.98(2H, dt), 4.36(2H, d), 5.80(1H, s), 6.81(1H, d), 7.92(1H, dd), 8.23(1H, d), 8.51(1H, brt).
MS m/z : 335(M+)
[실시예 46]
[2-트리플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(2) 2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란을 사용하여 실시예 42(1)와 동일한 방법으로 유상의 4-브로모-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.68(3H, s), 6.13(1H, s), 6.93(1H, d), 8.28(1H, dd), 8.34(1H, d).
MS m/z : 337(M+)
(2) 4-브로모-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란을 사용하여 실시예 42(2)와 동일한 방법으로 융점 105~107℃의 4-시아노-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.77(3H, s), 6.48(1H, s), 7.05(1H, d), 8.24(1H, dd), 8.31(1H, d).
MS m/z : 284(M+)
(3) 4-시아노-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란을 사용하여 실시예 7(2)과 동일한 방법으로 융점 172~174℃의 2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.73(3H, s), 6.81(1H, s), 6.90(1H, d), 8.04(1H, dd), 8.93(1H, d), 9.49(1H, brs).
MS m/z : 303(M+)
(4) 2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 융점 196~197℃의 2-트리플루로오메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.68(3H, s), 2.99(3H, d), 5.99(1H, s), 5.78~6.47(1H, m), 6.97(1H, d), 8.11(1H, dd), 8.45(1H, d).
MS m/z : 316(M+)]
[실시예 47]
[2-트리플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
2-트리플루로오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 융점 158~160℃의 2-트리플루오로메틸-N,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.68(3H, s), 3.27(3H, d), 5.82(1H, d), 6.92(1H, d), 8.00(1H, dd), 8.28(1H, d), 8.03~8.48(1H, m).
MS m/z : 332(M+)
[실시예 48]
[N-(2-시아노에틸)-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 191~193℃의 N-(2-시아노에틸)-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6) δ : 1.72(3H, s), 2.80(2H, t), 3.50(2H, q), 6.32(1H, s), 7.20(1H, d), 8.18(1H, dd), 8.49(1H, d), 9.07(1H, brt).
MS m/z : 355(M+)
[실시예 49]
[N-(2-시아노에틸)-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드]
N-(2-시아노에틸)-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 유상의 N-(2-시아노에틸)-2-트리플루오로메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카르보티오아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.69(3H, s), 2.93(2H, t), 4.07(2H, q), 5.83(1H, s), 6.83(1H, d), 8.05(1H, dd), 8.38(1H, d), 8.76(1H, brt).
MS m/z : 371(M+)
[실시예 50]
[6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 2,2-비스플루오로메틸-6-요오드-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸에스테르 0.30g, 요오드화 노나플루오로부틸 3.50g, 구리분 0.30g, 요오드화 제 1구리 0.32g 및 헥사메틸포스포릭트리아미드 3ml의 혼합물을 22시간 70℃로 가열교반하고, 다시 요오드화 노나플루오로부틸 1.75g을 가하여 5시간 150℃로 가열교반하였다. 반응 혼합물에 2규정 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합액을 가하고 셀라이트를 사용하여 불용물을 여별하였다. 여액으로 부터 유기층을 분취하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하여 황산 나트륨으로 건조후 감압하 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개액, 메틸렌클로라이드 : 헥산 = 5 : 1)에 의해 6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루로오메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸 에스테르 0.19g을 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t), 4.36(2H, q), 4.59(4H, d), 6.68(1H, s), 7.01(1H, d), 7.48(1H, dd), 8.30(1H, d).
MS m/z : 486(M+)
(2) 6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 에틸 에스테르 0.19g, 수산화 칼륨 0.03g 및 에틸알콜 3ml의 혼합물을 실온하 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 및 염산을 가하여 석출한 결정을 여별함으로써, 융점 180~181℃의 6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루로오메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 0.15g을 수득하였다.
MS m/z : 458(M+)
(3) 6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법으로 6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 유상물로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.94(3H, d), 4.56(4H, d), 5.92(1H, brs), 5.98(1H, s), 6.99(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.78(1H, d).
MS m/z : 471(M+)
[실시예 51]
[N-(2-시아노에틸)-6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 85~86℃의 N-(2-시아노에틸)-6-노나플루오로부틸-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.69(2H, t), 3.60(2H, q), 4.55(4H, d), 6.08(1H, s), 6.83(1H, brs), 6.99(1H, d), 7.47(1H, dd), 7.81(1H, d).
MS m/z : 510(M+)
[실시예 52]
[6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
(1) 6-아미노-2,2-비스플루오로메틸-2H-벤조피란-4-카르복실산에틸 에스테르 염산염 0.41g, 황산 0.13g, 아황산나트륨 0.10g 및 물 12ml의 혼합물을 1시간 빙냉하 교반한 후, 이 반응 혼합물을 염화제 1구리 0.30g 및 농염산 10ml의 혼합물에 빙냉하 적가하고, 3시간 실온에서 교반하고, 다시 3시간 70℃에서 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 2규정 염산을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축시켜 수득된 잔류물에 에틸알콜 50ml 및 황산 2ml의 혼합물을 가하여 2시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하 반량까지 농축시켜 잔류물에 물을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개액, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)에 의해 융점 76~78℃의 6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸 에스테르 0.07g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 1.37(3H, t), 4.31(2H, q), 4.54(4H, d), 6.62(1H, s), 6.81(1H, d), 7.18(1H, dd), 7.98(1H, d).
MS m/z : 302(M+)
(2) 6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산에틸에스테르 0.07g, 수산화칼륨 0.05g 및 에틸 알콜 3ml의 혼합물을 실온하 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 및 염산을 가하여 석출한 결정을 여취함으로써 융점 151~152℃의 6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산 0.05g을 수득하였다.
MS m/z : 274(M+)
(3) 6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 7(3)와 동일한 방법으로 융점 175~176℃의 6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-N-메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.93(3H, d), 4.56(4H, d), 5.88(1H, brs), 5.96(1H, s), 6.82(1H, d), 7.21(1H, dd), 7.54(1H, d).
MS m/z : 287(M+)
[실시예 53]
[6-클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드]
6-클로로-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르복실산을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 융점 134~136℃의 6-클로로-N-(2-시아노에틸)-2,2-비스플루오로메틸-2H-1-벤조피란-4-카르보아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ : 2.72(2H, t), 3.64(2H, q), 4.54(4H, d), 6.01(1H, s), 6.57(1H, brs), 6.82(1H, d), 7.18(1H, dd), 7.51(1H, d).
MS m/z : 326(M+)
다음에 시험예에 의해, 본 발명 화합물의 K+채널에 대한 뛰어난 작용활성에 관하여 설명한다.
[시험예 1]
[적출쥐 대동맥을 사용한 시험]
응성 스프라그 다울레이(Sprague Dawley) 쥐(450~600g)로부터 흉부 대동맥을 꺼내서, 2mm 폭의 윤상표본으로 하였다. 이 표본 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액(NaCl : 119, KCl : 4.8, CaCl2ㆍ2H2O : 2.53, KH2PO4: 1.2, MgSO4ㆍ7H2O : 1.2, NaHCO3:24.8, 글루코오스 : 10(mM), 37℃)을 함유하는 10ml의 오르간 배스(Organ bath)속에 2g의 장력하에서 현수시켜 95% O2, 5% CO2가스를 통기시켰다. 표본의 수축반응을 FD픽업으로 등척성에 기록하였다. 1~1.5시간의 평형화 후, 조직을 수축시키기 위하여 30mM KCl을 첨가하고, KCl에 의한 지속적인 수축을 이완시키는 시험화합물의 활성으로서 50% 억제농도(IC50)를 구함으로써 평가하였다.
시험화합물은 상기 실시예에 의해 수득한 본 발명 화합물 및 비교대조화합물로서 크로마카림을 사용하였다. 결과를 하기표 2에 나타낸다.
[시험예 2]
[모르모트기관근을 사용한 시험]
웅성 하틀레이(Hartley)계 모르모트(450~550g)로부터 기관을 꺼내고, 쇄상 표본으로 하였다. 표본을 95% O2, 5% CO2가스를 통기시킨 상기 크렘스-헨셀레이트 용액(37℃)를 함유하는 배스중에 현수시키고, 표본의 수축반응을 1g의 장력하에서 등척성에 기록하였다. 자발장력에 대한 아미노 피린 1mM의 이완작용을 100%로 하였을시의 시험화합물의 50% 이완활성을 나타내는 농도(IC50)를 구하여 평가하였다.
시험화합물은 시험예 1과 동일하게 하여 실시하였다. 결과를 표 2에 표시하였다
[시험예 3]
[항천식 작용의 검토]
하틀레이계 웅성 모르모트(600~800g, CRJ)를 펜토바르비탈(40mg/kg, ip)로 마취후, 경부에 정중절개를 가하고, 기관, 좌경정맥 및 좌경동맥을 노출시켜 각각에 카뉼레를 삽입하였다. 기관 카뉼레를 통하여 인공호흡을 하는 동시에 기도내압을 측정하였다. 경동맥 고무관을 통하여 혈압을 관혈적으로 측정하고, 그의 맥파로부터 심박수를 계측하였다. 마취유지용의 펜토바르비탈은 정맥 카뉼레로부터 지속적으로 투여하였다. 복부를 정중절개후 십이지장을 노출시켜서 십이지장내 투여용 카뉼레를 접착시켰다. 수술후 30~60분의 회복기간후, 히스타민(5~10㎍/kg)을 10분마다 반복하여 정맥내 투여하고, 기도내압 상승 반응이 안정되어 얻어지는 것을 확인한 후, 검체를 12지장내 투여하였다. 히스타민의 용량은 정맥내 투여에 의한 기도내압 상승치가 20~40cm HO로 되도록 선택하였다. 검체 투여 후도 10분마다 히스타민을 정맥내 투여하고, 검체 투여 전후에 있어서의 히스타민 유발기도 내압 상승치를 비교하여 검체의 약효의 지표로 하였다.
검체는 모두 0.3% CMC 현탁액으로서 십이지장내 투여하였다.
본 발명 화합물의 작용을 하기표에 표시하였다. 작용은 히스타민유발기도내압 상승 반응을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 용량(ED,mg/kg)으로 표시하였다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 신규 화합물은 뛰어난 K 채널 할성화 작용을 가지며, 따라서 K 채널 활성화 작용을 이용하는 의약 조성물(예컨대 항천식제) 등의 기술분야에 있어서, 다대한 공헌을 할것이 기대된다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)로 표시되는 벤조 피란 유도체 :
    [식중, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며 저급 알킬기, 치환기로서 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 갖는 치환저급 알킬기 또는 함께 되어서 테트라히드로 피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기로부터 선택된 산소원자 또는 황원자를 헤테로 원자에 갖는 복소환을 나타낸다. 단, R2및 R3이 동시에 저급알킬기를 나타내는 일은 없다. R4및 R5는 동일 또는 상이하며 수소원자, 저급 할로알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아미도기(이 아미노기는 염산염으로 되어 있어도 좋다), 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 에스테르기, 저급알킬술포닐기 또는 아릴술포닐기를 나타낸다. X는 =O, =S 또는 =N - Z 을 나타내고, 여기서 Z는 수소원자, 저급알킬기, 아릴기, 수산기, 저급알콕시기, 시아노기, 카르바모일기 또는 술파모일기를 나타낸다. Y는 -NR6R7-OR8또는 -SR9를 나타내고, 여기서 R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 수산기, 저급알콕시기, 시아노기, 아미노기, 시아노기를 치환기로 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 저급알킬기, 아릴기, 치환기로 갖고 있어도 좋은 시클로 알킬기, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀리닐기, 피라디닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 티아디아졸기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 헤테로 아릴기를 나타내고, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며 저급 알킬기, 치환기로서 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 갖는 치환저급 알킬기 또는 함께 되어서 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기를 나타내고 (단 R2및 R3이 동시에 저급알킬기를 나타내는 일은 없다), R4및 R5는 동일 또는 상이하며 수소원자, 저급 할로알킬기, 할로겐 원자, 아미노기(이 아미노기는 염산염으로 되어 있어도 좋다), 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, X는 =O, =S 또는 =N - CN 을 나타내고, Y는 -NR6R7또는 -OR8을 나타내는 (여기서 R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 시아노기를 치환기로 갖고 있어도 좋은 포화 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 벤조피란 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R4또는 R5가 6-니트로기인 벤조피란 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R4또는 R5가 6-니트로기이며, X는 =0, =S 또는 =N-CN이며, Y는 -NR6R7로서, R6및 R7은 동일 또는 상이하며 수소원자, 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 벤조피란 유도체.
  5. 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 이루어지는 K+채널 활성화제 :
    (식중, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며 저급 알킬기, 치환기로서 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 갖는 치환저급 알킬기 또는 함께 되어서 테트라히드로 피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기로부터 선택된, 산소원자 또는 황원자를 헤테로 원자로 갖는 복소환을 나타낸다. 단, R2및 R3이 동시에 저급알킬기를 나타내는 일은 없다. R4및 R5는 동일 또는 상이하며 수소원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아미도기(이 아미노기는 염산염으로 되어 있어도 좋다), 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 에스테르기, 저급알킬술포닐기 또는 아릴술포닐기를 나타낸다. X는 =O, =S 또는 =N - Z 을 나타내고, 여기서 Z는 수소원자, 저급알킬기, 아릴기, 수산기, 저급알콕시기, 시아노기, 카르바모일기 또는 술파모일기를 나타낸다. Y는 -NR6R7-OR8또는 -SR9를 나타내고, 여기서 R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 수산기, 저급알콕시기, 시아노기, 아미노기, 시아노기를 치환기로 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 저급알킬기, 아릴기, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 치환기로 갖고 있어도 좋은 시클로 알킬기, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀리닐기, 피라디닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 티아디아졸기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 헤테로 아릴기를 나타내고, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다).
  6. 제 1항에 있어서, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며, 모노플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 또는 함께 되어서 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기를 나타내고 (단, R2및 R3이 동시에 메틸기인 일은 없다), R4및 R5는 동일 또는 상이하며 수소원자, 트리플로오로메틸기, 퍼플루오로에틸기, 퍼플루오로프로필기, 퍼플루오로부틸기, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 아미노기(이 아미노기는 염산염으로 되어 있어도 좋다), 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, X는 =O, =S 또는 =N - CN 을 나타내고, Y는 N-메틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, N-(2-시아노에틸)아미노기, 수산기, 또는 에톡시기를 나타내는 벤조피란 유도체.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R4또는 R5가 트리플루오로메틸기인 벤조피란 유도체.
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