CZ20013076A3

CZ20013076A3 - Způsob výroby chromankarboxylové kyseliny

Info

Publication number: CZ20013076A3
Application number: CZ20013076A
Authority: CZ
Inventors: Tatsuhiko Hayashibara; Junko Sato; Masahiro Torihara
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2002-04-17
Also published as: CN1572762A; EP1184378B1; US20020035276A1; KR20020018102A; CN1343667A; EP1184378A1; DE60100312D1; US6635772B2; HK1044153A1; ATE241610T1; CN1164584C; DE60100312T2; CA2356059A1

Description

Způsob výroby chromankarboxylové kyseliny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby chromankarboxylové kyseliny a nového meziproduktu, použitelného pro syntézu chromankarboxylové kyseliny. Chromankarboxylové kyselina se dá použit jako například výchozí materiál farmaceutických výrobků (WO 99/32475) vykazující p₃-adrenoreceptorovou aktivitu, výchozí materiál farmaceutických výrobků (EP 0 115 142) mající a2~antagonismus a výchozí materiál pro syntézu fungicidu (US 4 745 114).

Dosavadní stav techniky

Jako způsob výroby chromankarboxylové kyseliny je běžně znám (1) způsob zahrnující získání 4-oxochromenkarboxylové kyseliny z dietyloxalátu a 2-hydroxyacetofenonu a hydrogenování této 4oxochromenkarboxylové kyseliny (JP-A-59-130286) a (2) způsob zahrnující získání fenoxylaktonu z bromobutyrolaktonu a fenolu a redukování fenoxylaktonu (J. Med. Chem., svazek 14, str. 758-766 (1971)). EP 0 891 974 navíc popisuje způsob výroby chromanové sloučeniny, který zahrnuje reagování fenolové sloučeniny, u které není substituována nejméně jedna ortopoloha vůči fenolické hydroxylové skupině, formaldehydu a alkoholu, aby se získala alkoxymetylovaná fenolová sloučenina a reagování získané alkoxymetylované fenolové sloučeniny se sloučeninou mající dvojnou vazbu uhlík-uhlík, ale nemající v molekule hydroxylovou skupinu nebo skupinu odebírající elektron, přímo připojenou k atomu uhlíku vytvářejícímu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

· • ·

Výše uvedený způsob (1) ale používá velké množství kyseliny a zásady, jakož i jedovatý ester kyseliny oxalové a způsob (2) používá drahý bromobutyrolakton. Žádný z nich není průmyslově výhodný způsob.

Podstata vynálezu

Účelem předmětného vynálezu je proto poskytnout způsob výroby chromankarboxylové kyseliny, který probíhá hladce a snadno, s vysokým výtěžkem, s vysokou průmyslovou produktivitou, ze snadno získatelného výchozího materiálu nebo ekonomického výchozího materiálu.

V rámci předmětného vynálezu bylo zjištěno, že zreagováním snadno získatelné a ekonomické dialkylfenolové sloučeniny, formaldehydu a alkoholu v přítomnosti sekundárního aminu a kyseliny se dá získat alkoxymetylovaná fenolová sloučenina, ve které je ortopoloha vůči fenolické hydroxylové skupině alkoxymetylovaná (krok 1) . Reagováním získané alkoxymetylované fenolové sloučeniny s esterem majícím dvojnou vazbu uhlík-uhlík při teplotě ne méně než 100 °C lze získat ester dialkylchromankarboxylové kyseliny (krok 2) . Hydrolyzováním získaného esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny se dá získat dialkylchromankarboxylové kyselina (krok 3) a reagováním získané dialkylchromankarboxylové kyseliny s aromatickým uhlovodíkem v přítomnosti Lewisovy kyseliny se dá hladce a ve vysokém výtěžku získat chromankarboxylové kyselina (krok 4).

Rovněž bylo zjištěno, že se v kroku 2 dá reakce urychlit reagováním alkoxymetylované fenolové sloučeniny a esteru majícího dvojnou vazbu uhlík-uhlík v přítomnosti kyseliny.

··

Dále bylo zjištěno, že konkrétní syntetický meziprodukt ve způsobu výroby chromankarboxylové kyseliny, který zahrnuje výše uvedené 4 reakční kroky, je novou sloučeninou.

Předmětný vynález tedy poskytuje způsob výroby chromankarboxylové kyseliny vzorce (II)

(II) kde R³ je vodíkový atom nebo alkylová skupina [dále uváděná jako chromankarboxylová kyselina (II)], přičemž tento způsob zahrnuje reagování dialkylchromankarboxylové kyseliny vzorce (I)

COOH (I) kde R¹ a R² jsou každý nezávisle alkylová skupina a R³ je definován tak, jak to bylo definováno výše [dále uváděná jako dialkylchromankarboxylová kyselina (I)], s aromatickým uhlovodíkem v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Tento vynález také poskytuje způsob výroby chromankarboxylové kyseliny (II), přičemž tento způsob zahrnuje reagování dialkylfenolové sloučeniny vzorce (III) • ·

OH (III) kde R¹ a R² jsou definovány tak jak je to definováno výše [dále uváděné jako dialkylfenolová sloučenina (III)], formaldehydu a alkoholu v přítomnosti sekundárního aminu a kyseliny, na alkoxymetylovanou fenolovou sloučeninu vzorce (IV)

(IV) kde R¹ a R² jsou definovány tak jak je to definováno výše a R⁴ je alkoxylová skupina [dále uváděná jako alkoxymetylovaná fenolová sloučenina (IV)]; reagování získané alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV) s esterem vzorce -(V)

(V)

COOR⁵ kde je R³ definován tak, jak je definován výše a R⁵ je alkylová skupina nebo aralkylová skupina, mající dvojnou vazbu uhlíkuhlík [dále uváděnou jako nenasycený ester (V)], při teplotě »♦·· nejméně 100 °C, na ester dialkylchromanové karboxylové kyseliny vzorce (VI)

COOR⁵ (VI) kde R¹, R², R³ a R⁵ jsou definovány tak, jak jsou definovány výše [dále uváděné jako ester dialkylchromanové karboxylové kyseliny (VI)]; hydrolyzováni získaného esteru dialkylchromanové karboxylové kyseliny (VI), na dialkylchromankarboxylovou kyselinu (I) a reagování získané dialkylchromankarboxylové kyseliny (I) s aromatickým uhlovodíkem v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Tento vynález také poskytuje dialkylchromankarboxylovou kyselinu (I) a alkoxymetylovanou fenolovou sloučeninu (IV).

Tento vynález dále poskytuje způsob výroby dialkylchromankarboxylové kyseliny (I) . Tento způsob zahrnuje reagování dialkylfenolové sloučeniny (III), formaldehydu a alkoholu v přítomnosti sekundárního aminu a kyseliny, na alkoxymetylovanou fenolovou sloučeninu (IV), reagování získané alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV) s nenasyceným esterem (V) při teplotě nejméně 100 °C, aby se získal ester dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI) a hydrolyzováni získaného esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI).

Podrobný popis vynálezu

Ve výše uvedených vzorcích je alkylová skupina, představovaná symboly R¹' R², R³ a R⁵, s výhodou alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 8 atomů uhlíku, jako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, hexylová skupina,

2-etylhexylová skupina, oktylová skupina a podobně. Alkoxylová skupina představovaná symbolem R⁴ je s výhodou alkoxylová skupina mající 1 až 8 uhlíkových atomů, jako je metoxyskupina, etoxyskupina,

1-propoxyskupina,

1-oktanoxyskupina,

1-butoxyskupina,

1-hexanoxyskupina,

2-etyl-l-hexanoxyskupina,

2-propoxys kupina,

2-butanoxyskupina, cyklohexanoxyskupina,

2-hydroxy-1-etoxyskupina, 4-hydroxy-1-butoxyskupina, 6-hydroxy-1-hexanoxyskupina, benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina a podobně. Aralkylová skupina představovaná symbolem R⁵ je s výhodou aralkylová skupina, kde má arylová polovina 6 až 14 uhlíkových atomů a alkylová polovina má 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je benzylová skupina, fenetylová skupina a podobně.

Ve výše uvedeném kroku 1 reagují dialkylfenolová sloučenina (III) , formaldehyd a alkohol v přítomnosti sekundárního aminu a kyseliny, aby se získala alkoxymetylovaná fenolová sloučenina (IV) . Tato alkoxymetylovaná fenolová sloučenina (IV) je nová a byla připravena poprvé podle tohoto vynálezu.

Příklady formaldehydu zahrnují lineární polymery formalinu, jako je formalin, paraformaldehyd a podobně, cyklické acetalové oligomery jako je trioxan, tetraoxan a podobné látky. Tyto formaldehydy se dají použít samostatně nebo v kombinaci dvou, či více z nich.

Příklady alkoholu zahrnují nasycené alifatické primární alkoholy, jako je metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, ·

- 7 1-hexanol, 1-oktanol, 2-etyl-l-hexanol a podobně, nasycené alifatické sekundární alkoholy, jako je 2-propanol, 2-butanol, cyklohexanol a podobně, saturované alifatické dioly, jako je etylenglykol, 1,4-butandiol, hexylendiol a podobně, aralkylalkoholy, jako je benzylalkohol, fenetylalkohol a podobně a jiné podobné alkoholy. Tyto alkoholy mohou být použity samostatně nebo v kombinaci dvou nebo více z nich. Alkoxylová skupina u R⁴ ve výše uvedeném vzorci (IV) je odvozena z výše uvedeného alkoholu.

Výše uvedený sekundární amin a kyselina působí jako katalyzátor anebo promotor vytvoření alkoxymetylované fenolové sloučeniny.

Jako sekundární amin se dá použít kterýkoliv alifatický sekundární amin a aromatický sekundární amin bez omezení co do jeho druhu. K příkladům sekundárního aminu patří sekundární aminy s alifatickým řetězcem, jako je dietylamin, dibutylamin, bis(2-etylhexylamin, dioktylamin a podobné aminy, cyklické alifatické sekundární aminy, jako je piperidin, pyrrolidon, morfolin a podobně, aromatické sekundární aminy, jako je Nmetylanilin, N-etylanilin a podobně a jiné sekundární aminy. Tyto sekundární aminy se mohou použít samostatně nebo v kombinaci dvou a více z nich.

Jako kyselina se dá použít každá organická kyselina a anorganická kyselina. Organická kyselina se s výhodu používá z hlediska selektivity. Zejména nasycená mastná kyselina mající 2 až 8 uhlíkových atomů a aromatická mastná kyselina jsou použitelné s výhodou. K příkladům organické kyseliny patří kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butyrová, kyselina 2-metylpropanová, kyselina valerová, kyselina 3-metylbutanová, kyselina 2-metylbutanová, kyselina hexanová, kyselina heptanová, kyselina oktanová, kyselina benzoová a podobně. Tyto kyseliny se dají použit výhradně nebo v kombinaci dvou nebo více z nich.

Pro hladkou výrobu alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV) v reakci dle kroku 1 se formaldehyd s výhodou používá v množství 0,8 až 10 ekvivalentů, výhodněji 1 až 2 ekvivalentů, alkohol je s výhodou používán v množství 0,8 až 20 ekvivalentů, ještě výhodněji 1 až 10 ekvivalentů, sekundární amin je s výhodou používán v množství 0,001 až 1 ekvivalentu, ještě výhodněji 0,01 až 0,5 ekvivalentu a kyselina je s výhodou použita v množství 0,01 až 5 ekvivalentů, výhodněji 0,1 až 1,0 ekvivalentu, vše vztaženo na 1 ekvivalent dialkylfenolové sloučeniny (III) .

Reakce kroku 1 může být prováděna v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Příklady rozpouštědla zahrnují inertní rozpouštědla, jako je toluen, xylen, N-metylpyrrolidon a podobně. Rozpouštědlo je s výhodou použito v množství 50 až 1000 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních dialkylfenolové sloučeniny (III) .

Reakce podle kroku 1 se provádí smícháním dialkylfenolové sloučeniny (III), formaldehydu, alkoholu, sekundárního aminu, kyseliny a tam kde je to nutné rozpouštědla. Reakční teplota je s výhodou 50 až 150 °C, výhodněji 80 až 120 °C. Když je bod varu alkoholu, který se má použít, nižší než výše uvedená reakční teplota, provádí se reakce s výhodou za tlaku. Reakční doba se mění v závislosti na druhu dialkylfenolové sloučeniny (III), formaldehydu, alkoholu, sekundárního aminu a kyseliny, které se použijí a činí s výhodou 30 minut až 24 hodin.

V reakci podle kroku 1 se vytváří jako vedlejší produkt voda. Odstranění vody z reakčního systému během reakce zkracuje reakční dobu.

V kroku 2 se nechá alkoxymetylovaná fenolová sloučenina (IV) , získaná v kroku 1, reagovat s nenasyceným esterem (V) při teplotě nejméně 100 °C a získá se ester dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI).

Alkoxymetylovaná fenolová sloučenina (IV) získaná v kroku 1 se může použít v kroku 2 bez izolace z reakční směsi. Pro hladkou výrobu esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI) s vysokým výtěžkem je ale vyrobená alkoxymetylovaná fenolová sloučenina (IV) izolována od reakční směsi z kroku 1 a tam, kde je to nutné, je před použitím vyčištěna. Způsob isolace alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV) z reakční směsi podle kroku 1 může zahrnovat extrakci rozpouštědlem jako je aromatický uhlovodík, např. toluen, xylen a podobně, éter, např. diisopropyléter a podobně, a podobným rozpouštědlem, dále vakuovou destilaci a podobně.

V kroku 2 se dá použít nejméně jeden druh nenasyceného esteru (V). Nenasycený ester (V) pro hladkou výrobu esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI) je s výhodou použit v množství 0,8 až 20 ekvivalentů, výhodněji 1,0 až 10 ekvivalentů, vztaženo na alkoxymetylovanou fenolovou sloučeninu (IV).

Reakce podle kroku 2 je s výhodou prováděna v nepřítomnosti rozpouštědla, ale může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla. Když je reakce prováděna v přítomnosti rozpouštědla, s výhodou se použije inertního rozpouštědla jako je například dekalin, mesitylen, N-metylpyrrolidon a podobně. Rozpouštědlo je s výhodou použito v množství 50 až 500 dílů hmotnostních na 100 dílů hmotnostních alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV).

Reakce kroku 2 je s výhodou prováděna v přítomnosti kyseliny. Kyselina působí jako katalyzátor anebo promotor pro výrobu esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI). Jako kyselina se • · · ·· ·· ·· · • ··· · ·· · · ··· • · ···»··· • · ·· ······ · · ···· ··· ·· ·· · · · · · dá použít každá organická kyselina a anorganická kyselina, ale z hlediska selektivity se s výhodou používá organická kyselina. Zejména se s výhodu používá nasycená mastná kyselina mající 2 až 8 uhlíkových atomů a aromatická mastná kyselina. Příklady takové kyseliny zahrnují kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu butyrovou, kyselinu 2-metylpropanovou, kyselinu valerovou, kyselinu 3-metylbutanovou, kyselinu 2-metylbutanovou, kyselinu hexanovou, kyselinu heptanovou, kyselinu oktanovou, kyselinu benzoovou a podobně. Tyto kyseliny se dají použít samostatně nebo v kombinaci dvou nebo více z nich. Kyselina se s výhodou používá v množství 0,1 až 100 molárních procent, výhodněji 1 až 10 molárních procent, vztaženo na alkoxymetylovanou fenolovou sloučeninu (IV).

Reakce dle kroku 2 se provádí smícháním alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV), nenasyceného esteru (V), a tam, kde je to nutné, kyseliny a rozpouštědla za teploty 100 °C nebo vyšší. Reakční teplota je s výhodou 100 až 250 °C, výhodněji 120 až 200 °C. Když je bod varu nenasyceného esteru (V), který se má použít, nižší než výše uvedená reakční teplota, je reakce s výhodou prováděna za tlaku. Reakční teplota závisí na použitém druhu alkoxymetylované fenolové sloučeniny (IV) a nenasyceného esteru (V) a činí s výhodou 30 minut až 48 hodin.

V reakci dle kroku 2 se vytváří jako vedlejší produkt alkohol. Odstranění alkoholu z reakčního systému během reakce zkracuje reakční dobu.

V kroku 3 je hydrolyzován ester dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI), získaný v kroku 2, přičemž se získává dialkylchromankarboxylová kyselina (I). Tato dialkylchromankarboxylová kyselina je nová a je k dispozici poprvé v rámci předmětného vynálezu.

- 11 Ester dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI) získaný v kroku 2 se dá použít v kroku 3 bez jeho izolace z reakční směsi. Vyrobený ester dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI) se ale s výhodou izoluje z reakční směsi z kroku 2 a tam, kde je to nutné, je před použitím vyčištěn. Způsob izolace esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny z reakční směsi z kroku 2 může zahrnovat extrakci rozpouštědlem jako je aromatický uhlovodík, například toluen, xylen a podobně, éter, například diisopropyléter a podobnými látkami, vakuovou destilací a podobně.

Hydrolyzní reakce v kroku 3 je s výhodou prováděna v přítomnosti kyseliny nebo zásady, zejména v přítomnosti zásady.

Druh kyseliny není zvlášť omezen. Lze použít například minerální kyselinu jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně, organickou kyselinu, jako je paratoluensulfonová kyselina a podobně, jakož i jiné kyseliny. Kyselina se s výhodou používá v množství 0,1 až 10 molů na 1 mol esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI).

Druh zásady není zvlášť omezen. Například lze použít hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobně, hydroxid alkalické kovové zeminy, jako je hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid barnatý a podobně, jakož i jiné hydroxidy. Zásada se s výhodou používá v množství 0,7 až 5 molů, s výhodou 1,0-3 moly na 1 mol esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI).

V kroku 3 se může do reakčního systému přidat alkohol pro hladký postup hydrolyzní reakce. Druh alkoholu není zvláště omezen. Například se dá použít nasycený alifatický primární alkohol, jako je metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-oktanol, 2-etyl-l-hexanol a podobně, nasycený alifatický • · • · sekundární alkohol, jako je 2-propanol, 2-butanol, cyklohexanol a podobně, nasycený alifatický diol, jako je etylenglykol, 1,4butandiol, hexylendiol a podobně, jakož i jiné podobné látky. Alkohol se s výhodou používá v množství 0,5 až 10 dílů hmotnostních, výhodněji 1,0 až 3 dílů hmotnostních na jeden díl hmotnostní esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI).

Reakce podle kroku 3 se provádí smícháním esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny, vody a tam, kde je to nutné, kyseliny nebo zásady a alkoholu. Reakční teplota je s výhodou 20 až 120 °C, výhodněji 50 až 100 °C. Když reakce probíhá při teplotě vyšší než je bod varu použitého alkoholu a vody, je reakce s výhodou prováděna za tlaku. Reakční doba se mění v závislosti na druhu esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI). S výhodou činí 30 minut až 48 hodin.

V kroku 4 reaguje dialkylchromankarboxylová kyselina (I), získaná v kroku 3 s aromatickým uhlovodíkem v přítomnosti Lewisovy kyseliny a dává chromankarboxylovou kyselinu (II).

Dialkylchromankarboxylová kyselina (I) získaná ve výše uvedeném kroku 3 se může použít v kroku 4 bez izolace z reakční směsi, ale je s výhodou izolována z reakční směsi a tam, kde je to nutné, před použitím vyčištěna. Způsob izolace může zahrnovat extrakci rozpouštědlem jako je aromatický uhlovodík, např. toluen, xylen a podobně, éter, např. diisopropyléter a podobně, a jiné látky, vakuovou destilaci a podobně.

Když se hydrolýza provádí v přítomnosti zásady, tak je vyrobená sůl dialkylchromankarboxylové kyseliny s výhodou rozpuštěna ve vodné vrstvě a extrahována organickým rozpouštědlem, aby se odstranily nečistoty jako je polymer a podobně.

V kroku 4 působí Lewisova kyselina jako katalyzátor anebo promotor při výrobě chromankarboxylové kyseliny. Jako Lewisova • · • · ·· ······ ·

- 13 kyselina se s výhodou používá chlorid kovu. Její druh není konkrétně omezen. Jako příklad lze uvést chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, chlorid železnatý a podobně. Tyto Lewisovy kyseliny se dají použít jednotlivě nebo jako kombinace dvou a více z nich.

Lewisova kyselina pro hladkou výrobu chromankarboxylové kyseliny (II) je s výhodou používána v množství 0,1 až 5 ekvivalentů, výhodněji 0,5 až 2 ekvivalentů na 1 ekvivalent dialkylchromankarboxylové kyseliny (I).

Druh aromatického uhlovodíku není konkrétně omezen. Pro hladkou výrobu chromankarboxylové kyseliny (II) lze s výhodou použít například aromatický uhlovodík mající substituenty, které jsou donory elektronů, jako je toluen, xylen, kumen a podobně. Tyto aromatické uhlovodíky mohou být použity samostatně nebo v kombinaci dvou a více z nich.

Aromatický uhlovodík pro hladkou výrobu chromankarboxylové kyseliny (II) je s výhodou použit v největším možném množství. Z ekonomického hlediska je to s výhodou 1 až 100 ekvivalentů, výhodněji 2 až 50 ekvivalentů na 1 ekvivalent dialkylchromankarboxylové kyseliny (I).

Reakce dle kroku 4 se rozpouštědla, ale může s výhodou provádí být prováděna i nepřítomnosti přítomnosti rozpouštědla.

Když je reakce prováděna přítomnosti rozpouštědla, používá se například inertní hexan, heptan a podobně.

množství 50 až 1000 dílů

Rozpouštědlo je hmotnostních na rozpouštědlo, jako je s výhodou používáno v 100 dílů hmotnostních dialkylchromankarboxylové kyseliny (I).

Reakce podle kroku 4 se provádí smícháním dialkylchromankarboxylové kyseliny (I), Lewisovy kyseliny, aromatického uhlovodíku a tam, kde je to nutné, rozpouštědla. Reakční teplota

je s výhodou 0 až 200 °C, ještě výhodněji 10 až 140 °C. Když je bod varu aromatického uhlovodíku, který se má použít, nižší než výše zmíněná reakční teplota, je reakce s výhodou prováděna pod tlakem. Reakční doba se mění v závislosti na druhu dialkylchromankarboxylové kyseliny (I). S výhodou je 30 minut až 48 hodin.

Chromankarboxylová kyselina (II), vyráběná výše uvedenou reakcí, může být podle potřeby izolována. Tam, kde to případ vyžaduje, může být vyprána nebo krystalizována kvůli vyčištění. Způsob izolace chromankarboxylové kyseliny z reakční směsi může zahrnovat extrakci rozpouštědlem jako je aromatický uhlovodík, např. toluen, xylen a podobně, éter, např. diisopropyléter a podobně, jakož i jiné látky, vodu a tam, kde je to nutné, přídavek kyseliny nebo zásady k reakční směsi, vakuovou destilaci a podobně.

Příklady provedeni vynálezu

Předmětný vynález je vysvětlen podrobně na následujících příkladech provedení, které ale tento vynález nevymezují.

Příklad 1

Syntéza 2,4-di-t-butyl-6-butoxymetyl-l-hydroxybenzenu:

2,4-di-t-butylfenol (472,2 g, 2,29 mol), 87,3 % paraformaldehydu (95,1 g, 2,77 mol), di-n-butylamin (29,6 g, 0,229 mol), kyselina octová (69,8 g, 1,16 mol), 1-butanol (1183,1 g, 15,96 mol) a toluen byly smíchány a směs byla refluxována za ohřevu po dobu 10 h. Voda vyrobená reakcí byla odstraněna. Po ukončení reakce byla reakční směs vyprána po sobě vodným roztokem zředěné kyseliny sírové, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou a organická vrstva byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl kvantitativně analyzován kapalinovou chromatografií podle metody vnitřního standartu. Jako výsledek se získal 2,4-di-t-butyl-6-butoxymetyl-l-hydroxybenzen s výtěžkem 91 %.

Pro získaný 2,4-di-t-butyl-6-butoxymetyl-l-hydroxybenzen jsou níže uvedena ^-H-NMR data:

óppm	(CDCI3, 300	MHz)	7,27 (1H, d),	6, 88	(1H,	d),	4, 68	(2H,	s)
3, 57	(2H, t, J=	=6, 45	Hz) , 1,5 až	1/8	(4H,	m),	0, 95	(3H,	t
J=7,	32 Hz), 1,44	OH,	s), 1,30 (9H,	s)

Příklad 2

Syntéza 6,8-di-t-butyl-2-butoxykarbonylchromanu:

Butylakrylát (771,2 g, 6,02 molu) a kyselina benzoová (12,26 g, 0,10 molu) byly přidány k 2,4-di-t-butyl-6-butoxymetyl-lhydroxybenzenu (665,2 g, net 586,71 g, 2,01 molu) získanému v příkladu 1 a směs byla míchána za ohřevu na 150 až 165 °C po dobu 30 h. 1-butanol vznikající při této reakci byl odstraňován. Po ukončení reakce byla reakční směs kvantitativně zanalyzována pomocí kapalinové chromatografie podle metody vnitřního standartu. Výsledkem bylo získání 6,8-di-t-butyl-2butoxykarbonyIchromanu s výtěžkem 87 % (1,74 molu). Současně byl získán 6,8-di-t-butyl-3-butoxykarbonylchroman (což je co do polohy isomer) v množství 8 %. Pro použití v dalším kroku byl nadbytečný butylakrylát oddestilován za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán toluen a s vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného byla odstraněna kyselina benzoová.

Níže jsou uvedena ¹H-NMR data získaného 6,8-di-t-butyl-2butoxykarbonyIchromanu:

6ppm (CDC1₃, 300 MHz) 7,18 (1H, d), 6,90 (1H, d) , 4,68 (1H, dd, J=3,48 Hz, J=5,01 Hz), 4,18 až 4,22 (2H, m), 2,79 až 2,90 (2H, • · · · · ·· · · * · ·· ······ · · • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· · · ·

- 16 m) , 2,28 (1H, m) , 2,18 (1H, m), 1,60 až 1,70 (4H, m) , 1,43 (9H,

s), 1,30 (9H, s), 0,92 (3H,t, J=7,41 Hz).

Přiklad 3

Syntéza 6,8-di-t-butyl-2-hydroxykarbonylchromanu:

K toluenovému roztoku (183,0 g, 0,2 molu) 6,8-di-t-butyl-2butoxykarbonylchromanu, získanému v příkladu 2, bylo přidáno 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného (120,0 g, 0,3 molu) a metanol (120 g) a směs byla míchána za ohřevu na 70 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl přidán toluen a směs byla míchána a pak se ponechala stát a z vodné vrstvy byl odstraněn metanol a podobné látky. Po odstranění se k vodné vrstvě přidal vodný roztok kyseliny sírové a směs byla extrahována toluenem. Extrakt byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl analyzován kvantitativně pomocí kapalinové chromatografie podle metody vnitřního standartu. Jako výsledek byl získán 6,8-di-t-butyl-2hydroxykarbonylchroman s výtěžkem 98 % [net 56,92 g, 0,196 molu].

Níže jsou uvedena ¹H-NMR data získaného 6,8-di-t-butyl-2hydroxykarbonylchromanu:

óppm (CDCls, 300 MHz) 7,20 (1H, d), 6,93 (1H, d), 4,73 (1H, dd, J=3,45 Hz, J=5,19 Hz), 2,78 až 2,98 (2H, m) , 2,29 až 2,41 (1H, m) ,. 2,12 až 2,28 (1H, m) , 1,42 (9H, s) , 1,29 (9H, m) .

Příklad 4

Syntéza 2-chromankarboxylové kyseliny:

6,8-di-t-butyl-2-hydroxykarbonylchroman (2,90 g, 0,01 molu), získaný v příkladu 3, byl rozpuštěn v toluenu (27 g) a výsledný roztok byl přidán po kapkách k suspensi chloridu hlinitého (2,67 g, 0,02 molu) v toluenu při pokojové teplotě. Po přidávání

po kapkách byla směs míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku kyseliny sírové a byla oddělena organická vrstva. K organické vrstvě byl přidán vodný roztok alkálie a vodná vrstva byla oddělena. K vodné vrstvě byl přidán vodný roztok kyseliny sírové a směs byla extrahována toluenem. Extrakt byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl kvantitativně analyzován pomocí kapalinové chromatografie podle metody vnitřního standartu. Výsledkem bylo, že byla získána 2-chromankarboxylová kyselina ve výtěžku 90 % [net 1,60 g, 0, 009 molu]. Níže jsou uvedena ^-NMR data získané 2-chromankarboxylové kyseliny:

óppm (CDC1₃, 300 MHz) 7,12 (2H, m) , 6,92 (2H, m) , 4,77 (1H, dd,

J=3,57 Hz, J=4,38 Hz), 2,78 až 2,96 (2H, m) ,

2,32 až 2,42 (1H,

m) , 2,17 až 2,27 (1H, m).

Podle předmětného vynálezu se dá hladce získat chromankarboxylová kyselina s vysokým výtěžkem a s vysokou produktivitou ze snadno získatelných a ekonomicky výhodných výchozích materiálů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby chromankarboxylové kyseliny obecného vzorce (II) (II) kde R³ je vodíkový atom nebo alkylová skupina, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje reagování dialkylchromankarboxylové kyseliny vzorce (I)

COOH (I) kde R¹ a R² jsou každý nezávisle alkylová - skupina a R³ je definován tak, jak je to uvedeno výše, s aromatickým uhlovodíkem v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
2. Způsob výroby chromankarboxylové kyseliny obecného vzorce (II) (II) kde R³ je uhlovodíkový atom nebo alkylová skupina, vyznačující se tim, že tento způsob zahrnuje reagování dialkylfenolové sloučeniny vzorce (III) • · · · ······ · ···· · · · ·· ♦ · ·· ···

OH (III) přičemž R¹ a R² jsou každý nezávisle alkylová skupina, formaldehydu a alkoholu v přítomnosti sekundárního aminu a kyseliny na alkoxymetylovanou fenolovou sloučeninu vzorce (IV) (IV) kde R¹ a R² jsou definovány tak, jak je to uvedeno výše a R⁴ je alkoxylová skupina, reagování získané alkoxymetylované fenolové sloučeniny s esterem vzorce (V) (V) kde R³ je definován tak jak je to uvedeno výše a R⁵ je alkylová skupina nebo aralkylová skupina mající dvojnou vazbu uhlíkuhlik při teplotě ne menší než 100 °C, na ester dialkylchromankarboxylové kyseliny vzorce (VI)

COOR⁵ (VI) kde R¹, R², R^{3 4} a R⁵ jsou definovány tak jak je to uvedeno výše, hydrolyzování získaného esteru dialkylchromankarboxylové kyseliny (VI), na dialkylchromankarboxylovou kyselinu vzorce (I) kde R¹, R² a R³ jsou definovány tak, jak je to uvedeno výše a reagování získané dialkylchromankarboxylové kyseliny s aromatickým uhlovodíkem v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že alkoxymetylovaná fenolová sloučenina vzorce (IV) a ester vzorce (V), který má dvojnou vazbu uhlík-uhlík, reagují v přítomnosti kyseliny.
4. Dialkylchromankarboxylová kyselina vzorce (I)

COOH (I) kde R¹ a R² jsou každý nezávisle alkylová skupina a R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina.

• » • ·
5. Dialkylchromankarboxylová vzorci (I) jsou R¹ a R² kyselina podle nároku 4, kde ve tercbutylová skupina a R³ je atom vodíku.
6. Alkoxymetylovaná fenolová sloučenina vzorce (IV) (IV) kde R¹ a R² jsou každý nezávisle alkylová skupina a R⁴ je alkoxylová skupina.
7. Alkoxymetylovaná fenolová sloučenina podle nároku 6, kde ve vzorci (IV) jsou R¹ a R² t-butylová skupina.
8. Způsob výroby dialkylchromankarboxylové kyseliny vzorce (I)