DE60100312T2

DE60100312T2 - Verfahren zur herstellung von chromancarbonsäure

Info

Publication number: DE60100312T2
Application number: DE60100312T
Authority: DE
Inventors: Tatsuhiko Hayashibara; Junko Sato; Masahiro Torihara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2021-08-30
Also published as: ATE241610T1; EP1184378A1; US6635772B2; EP1184378B1; CN1164584C; CZ20013076A3; KR20020018102A; HK1044153A1; CN1343667A; US20020035276A1; CN1572762A; DE60100312D1; CA2356059A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Chromancarbonsäure und ein neues, zur Synthese einer Chromancarbonsäure brauchbares Zwischenprodukt. Die Chromancarbonsäure ist zum Beispiel als Ausgangsmaterial für pharmazeutische Produkte (WO99/32475), die eine β₃-Adrenorezeptoraktivität zeigen, Ausgangsmaterial für pharmazeutische Produkte (EP-0 115 142) mit einem α₂-Antagonismus und Ausgangsmaterial für die Synthese eines Fungizids ( US 4 745 114 ) brauchbar.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Als Herstellungsverfahren für eine Chromancarbonsäure sind herkömmlicherweise (1) ein Verfahren, das das Erhalten von 4-Oxochromencarbonsäure aus Diethyloxalat und 2-Hydroxyacetophenon und Hydrieren dieser 4-Oxochromencarbonsäure umfaßt (JP-A-59-130286), und (2) ein Verfahren bekannt, das das Erhalten eines Phenoxylactons aus Brombutyrolacton und Phenol und Reduzieren des Phenoxylactons (J. Med. Chem., Bd. 14, 5. 758–766 (1971)) umfaßt. Außerdem offenbart die EP-0 891 974 ein Herstellungsverfahren für eine Chromanverbindung, das das Umsetzen einer Phenolverbindung, bei der wenigstens eine ortho-Stellung bezüglich einer phenolischen Hydroxygruppe nicht substituiert ist, eines Formaldehyds und eines Alkohols unter Ergeben einer alkoxymethylierten Phenolverbindung und Umsetzen der erhaltenen alkoxymethylierten Phenolverbindung mit einer Verbindung mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, aber ohne eine Hydroxygruppe oder einer direkt an ein Kohlenstoffatom der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gebundenen, elektronenziehenden Gruppe im Molekül umfaßt.
Das vorstehend angeführte Verfahren (1) verwendet jedoch sowohl eine große Säure- und Basenmenge als auch giftigen Oxalsäureester und das Verfahren (2) verwendet teures Brombutyrolacton. Keines davon ist ein industriell vorteilhaftes Verfahren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen eines Verfahrens zum glatten und leichten Herstellen einer Chromancarbonsäure in hoher Ausbeute mit hoher industrieller Produktivität aus einem leicht erhältlichen Ausgangsmaterial oder einem wirtschaftlichen Ausgangsmaterial.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist nun gefunden worden, daß durch Umsetzen einer leicht erhältlichen und wirtschaftlichen Dialkylphenolverbindung, eines Formaldehyds und eines Alkohols in Gegenwart eines sekundären Amins und einer Säure eine alkoxymethylierte Phenolverbindung, wobei die ortho-Stellung bezüglich der phenolischen Hydroxygruppe alkoxymethyliert ist, erhalten werden kann (Schritt 1); durch Umsetzen der erhaltenen alkoxymethylierten Phenolverbindung mit einem Ester mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bei einer Temperatur von mindestens 100°C ein Dialkylchromancarbonsäureester erhalten werden kann (Schritt 2); durch Hydrolysieren des erhaltenen Dialkylchromancarbonsäureesters eine Dialkylchromancarbonsäure erhalten werden kann (Schritt 3) und durch Umsetzen der erhaltenen Dialkylchromancarbonsäure mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer Lewissäure eine Chromancarbonsäure glatt in hoher Ausbeute erhalten werden kann (Schritt 4).
Es ist ferner gefunden worden, daß durch Umsetzen einer alkoxymethylierten Phenolverbindung und eines Esters mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Gegenwart einer Säure in Schritt 2 die Reaktion beschleunigt werden kann.
Es ist ferner gefunden worden, das ein spezielles Synthesezwischenprodukt bei dem Herstellungsverfahren der Chromancarbonsäure, das die vorstehend angeführten 4 Reaktionsschritte umfaßt, eine neue Verbindung ist.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen einer Chromancarbonsäure der Formel (II) bereit
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist [hierin nachstehend als Chromancarbonsäure (II) bezeichnet], wobei das Verfahren das Umsetzen einer Dialkylchromancarbonsäure der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind und R³ wie vorstehend definiert ist [hierin nachstehend als Dialkylchromancarbonsäure (I) bezeichnet] mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Herstellen einer Chromancarbonsäure (II) bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Dialkylphenolverbindung der Formel (III)
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind [hierin nachstehend als Dialkylphenolverbindung (III) bezeichnet], eines Formaldehyds und eines Alkohols in Gegenwart eines sekundären Amins und einer Säure unter Ergeben einer alkoxymethylierten Phenolverbindung der Formel (IV)
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und R⁴ eine Alkoxygruppe ist [hierin nachstehend als alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) bezeichnet];
das Umsetzen der erhaltenen alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV) mit einem Ester der Formel (V)
worin R³ wie vorstehend definiert ist und R⁵ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung [hierin nachstehend als ungesättigter Ester (V) bezeichnet] bei einer Temperatur von mindestens 100°C unter Ergeben eines Dialkylchromancarbonsäureesters der Formel (VI)
worin R¹, R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind [hierin nachstehend als Dialkylchromancarbonsäureester (VI) bezeichnet]; das Hydrolysieren des erhaltenen Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) unter Ergeben einer Dialkylchromancarbonsäure (I) und das Umsetzen der erhaltenen Dialkylchromancarbonsäure (I) mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Dialkylchromancarbonsäure (I) und eine alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zum Herstellen einer Dialkylchromancarbonsäure (I) bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen der Dialkylphenolverbindung (III), eines Formaldehyds und eines Alkohols in Gegenwart eines sekundären Amins und einer Säure unter Ergeben einer alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV); Umsetzen der erhaltenen alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV) mit einem ungesättigten Ester (V) bei einer Temperatur von mindestens 100°C unter Ergeben eines Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) und Hydrolysieren des erhaltenen Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) umfaßt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In den vorstehend angeführten Formeln ist die durch R¹, R², R³ und R⁵ dargestellte Alkylgruppe vorzugsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, t-Butylgruppe, Hexylgruppe, 2-Ethylhexylgruppe, Octylgruppe und dergleichen. Die durch R⁴ dargestellte Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, 1-Propoxygruppe, 1-Butoxygruppe, 1- Hexanoxygruppe, 1-Octanoxygruppe, 2-Ethyl-1-hexanoxygruppe, 2-Propoxygruppe, 2-Butoxygruppe, Cyclohexanoxygruppe, 2-Hydroxy-1-ethoxygruppe, 4-Hydroxy-1-butoxygruppe, 6-Hydroxy-1-hexanoxygruppe, Benzyloxygruppe, Phenethyloxygruppe und dergleichen. Die durch R⁵ dargestellte Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Aralkylgruppe, bei der die Arylstruktureinheit 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist und die Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie etwa eine Benzylgruppe, Phenethylgruppe und dergleichen.
In dem vorstehend angeführten Schritt 1 werden eine Dialkylphenolverbindung (III), ein Formaldehyd und ein Alkohol in Gegenwart eines sekundären Amins und einer Säure unter Ergeben einer alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV) umgesetzt. Diese alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) ist neu und wird durch die vorliegende Erfindung zum ersten Mal bereitgestellt.
Beispiele des Formaldehyds schließen gerade Formalinpolymere wie etwa Formalin, Paraformaldehyd und dergleichen; cyclische Acetaloligomere wie etwa Trioxan, Tetraoxan und dergleichen und dergleichen ein. Diese Formaldehyde können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Beispiele des Alkohols schließen gesättigte, aliphatische, primäre Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1-Butanol, 1-Hexanol, 1-Octanol, 2-Ethyl-1-hexanol und dergleichen; gesättigte, aliphatische, sekundäre Alkohole wie etwa 2-Propanol, 2-Butanol, Cyclohexanol und dergleichen; gesättigte aliphatische Diole wie etwa Ethylenglykol, 1,4-Butandiol, Hexylendiol und dergleichen; Aralkylalkohole wie etwa Benzylalkohol, Phenethylalkohol und dergleichen, und dergleichen ein. Diese Alkohole können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden. Die Alkoxygruppe für R⁴ in der vorstehend angeführten Formel (IV) ist von dem vorstehend angeführten Alkohol abgeleitet.
Das vorstehend angeführte sekundäre Amin und die Säure wirken als Katalysator und/oder Promotor unter Erzeugen einer alkoxymethylierten Phenolverbindung.
Als sekundäres Amin kann jedes aliphatische sekundäre Amin und aromatische sekundäre Amin ohne Einschränkung bei seiner Art verwendet werden. Beispiele des sekundären Amins schließen kettenförmige, aliphatische, sekundäre Amine wie etwa Diethylamin, Dibutylamin, Bis(2-ethylhexyl)amin, Dioctylamin und dergleichen; cyclische, aliphatische, sekundäre Amine wie etwa Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und dergleichen; aromatische, sekundäre Amine wie etwa N-Methylanilin, N-Ethylanilin und dergleichen, und dergleichen ein. Diese sekundären Amine können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Als Säure kann jede organische Säure und anorganische Säure verwendet werden. Eine organische Säure wird vorzugsweise unter dem Aspekt der Selektivität verwendet. Insbesondere werden eine gesättigte Fettsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und eine aromatische Fettsäure bevorzugt verwendet. Beispiele der organischen Säure schließen Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, 2-Methylpropansäure, Valeriansäure, 3-Methylbutansäure, 2-Methylbutansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Benzoesäure und dergleichen ein. Diese Säuren können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Zur glatten Herstellung einer alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV) im Reaktionsschritt 1 wird der Formaldehyd vorzugsweise in einer Menge von 0,8–10 Äquivalenten, bevorzugter 1–2 Äquivalenten verwendet, der Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 0,8–20 Äquivalenten, bevorzugter 1–10 Äquivalenten verwendet, das sekundäre Amin wird vorzugsweise in einer Menge von 0,001–1 Äquivalent, bevorzugter 0,01–0,5 Äquivalente verwendet und die Säure wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01–5 Äquivalenten, bevorzugter 0,1 –1,0 Äquivalenten verwendet, wovon sich alle auf 1 Äquivalent Dialkylphenolverbindung (III) beziehen.
Die Reaktion des Schritts 1 kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen inerte Lösungsmittel wie etwa Toluol, Xylol, N-Methylpyrrolidon und dergleichen ein. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 50–1000 Gewichtsteile je 100 Gewichtsteile Dialkylphenolverbindung (III) verwendet.
Die Reaktion des Schritts 1 wird durch Mischen der Dialkylphenolverbindung (III), eines Formaldehyds, eines Alkohols, eines sekundären Amins, einer Säure und nötigenfalls eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 50–150°C, bevorzugter 80–120°C. Wenn der Siedepunkt des verwendeten Alkohols niedriger als die vorstehend angeführte Rektionstemperatur ist, wird die Reaktion vorzugsweise unter Druck ausgeführt. Obschon die Reaktionszeit von der Art der verwendeten Dialkylphenolverbindung (III), des Formaldehyds, Alkohols, sekundären Amins und der Säure abhängt, ist sie vorzugsweise 30 min–24 h.
Im Reaktionsschritt 1 wird Wasser als Nebenprodukt erzeugt. Das Entfernen von Wasser aus dem Reaktionssystem während der Reaktion verkürzt die Reaktionszeit.
In Schritt 2 wird die in Schritt 1 erhaltene alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) mit dem ungesättigten Ester (V) bei einer Temperatur von mindestens 100°C unter Ergeben des Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) umgesetzt.
Die in Schritt 1 erhaltene alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) kann in Schritt 2 ohne Isolieren aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Zur glatten Herstellung des Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) in hoher Ausbeute wird jedoch die erzeugte alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) aus dem Reaktionsgemisch des Schritts 1 isoliert und nötigenfalls vor Gebrauch gereinigt. Das Verfahren zum Isolieren der alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV) aus dem Reaktionsgemisch des Schritts 1 kann die Extraktion mit einem Lösungsmittel wie etwa ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol, Xylol und dergleichen), Ether (z. B. Diisopropylether und dergleichen) und dergleichen, Vakuumdestillation und dergleichen einschließen.
In Schritt 2 kann wenigstens eine Art ungesättigter Ester (V) verwendet werden. Der ungesättigte Ester (V) zur glatten Herstellung des Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) wird vorzugsweise in einer Menge von 0,8–20 Äquivalente, bevorzugter 1,0–10 Äquivalente bezogen auf die alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) verwendet.
Die Reaktion des Schritts 2 wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, kann aber in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird zum Beispiel bevorzugt ein inertes Lösungsmittel wie etwa Dekalin, Mesitylen, N-Methylpyrrolidon und dergleichen verwendet. Ein Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 50–500 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) verwendet.
Die Reaktion des Schritts 2 wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Säure wirkt als Katalysator und/oder Promotor zum Herstellen des Dialkylchromancarbonsäureesters (VI). Als Säure kann jede organische Säure und anorganische Säure verwendet werden, aber unter dem Gesichtspunkt der Selektivität wird vorzugsweise eine organische Säure verwendet. Insbesondere werden eine gesättigte Fettsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und eine aromatische Fettsäure bevorzugt verwendet. Beispiele einer derartigen Säure schließen Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, 2-Methylpropansäure, Valeriansäure, 3-Methylbutansäure, 2-Methylbutansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Benzoesäure und dergleichen ein. Diese Säuren können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden. Die Säure wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1–100 Mol-%, bevorzugter 1–10 Mol-% bezogen auf die alkoxymethylierte Phenolverbindung (IV) verwendet.
Die Reaktion des Schritts 2 wird durch Mischen der alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV), des ungesättigten Esters (V) und nötigenfalls einer Säure und eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 100°C oder höher durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 100–250°C, bevorzugter 120–200°C. Wenn der Siedepunkt des verwendeten ungesättigten Esters (V) niedriger als die vorstehend angeführte Reaktionstemperatur ist, wird die Reaktion vorzugsweise unter Druck durchgeführt. Obschon die Reaktionszeit von der Art der verwendeten alkoxymethylierten Phenolverbindung (IV) und des ungesättigten Esters (V) schwankt, beträgt sie vorzugsweise 30 min–48 h.
Bei der Reaktion des Schritts 2 wird als Nebenprodukt ein Alkohol erzeugt. Das Entfernen des Alkohols aus dem Reaktionssystem während der Reaktion verkürzt die Reaktionszeit.
In Schritt 3 wird der in Schritt 2 erhaltene Dialkylchromancarbonsäureester (VI) unter Ergeben der Dialkylchromancarbonsäure (I) hydrolysiert. Diese Dialkylchromancarbonsäure (I) ist neu und wird durch die vorliegende Erfindung zum ersten Mal bereitgestellt.
Der in Schritt 2 erhaltene Dialkylchromancarbonsäureester (VI) kann ohne Isolieren aus dem Reaktionsgemisch in Schritt 3 verwendet werden. Der hergestellte Dialkylchromancarbonsäureester (VI) wird jedoch vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch des Schritts 2 isoliert und nötigenfalls vor Gebrauch gereinigt. Das Verfahren zum Isolieren des Dialkylchromancarbonsäureesters aus dem Reaktionsgemisch des Schritts 2 kann die Extraktion mit einem Lösungsmittel wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol, Xylol und dergleichen), Ether (z. B. Diisopropylether und dergleichen) und dergleichen, Vakuumdestillation und dergleichen einschließen.
Die Hydrolysereaktion in Schritt 3 wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder einer Base, insbesondere in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Obschon die Art der Säure nicht besonders eingeschränkt ist, werden zum Beispiel eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, eine organische Säure wie etwa p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, und dergleichen verwendet werden. Die Säure wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol auf 1 Mol Dialkylchromancarbonsäureester (VI) verwendet.
Obschon die Art der Base nicht besonders eingeschränkt ist, werden zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen, Erdalkalimetallhydroxid wie etwa Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, und dergleichen verwendet. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 0,7–5 Mol, bevorzugter vorzugsweise 1,0–3 Mol auf 1 Mol Dialkylchromancarbonsäureester (VI) verwendet.
In Schritt 3 kann dem Reaktionssystem zum glatten Fortschritt der Hydrolysereaktion ein Alkohol zugesetzt werden. Obschon die Art des Alkohols nicht besonders eingeschränkt ist, werden zum Beispiel ein gesättigter, aliphatischer, primä rer Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1-Butanol, 1-Hexanol, 1-Octanol, 2-Ethyl-1-hexanol und dergleichen, ein gesättigter, aliphatischer, sekundärer Alkohol wie etwa 2-Propanol, 2-Butanol, Cyclohexanol und dergleichen, ein gesättigtes aliphatisches Diol wie etwa Ethylenglykol, 1,4-Butandiol, Hexylendiol und dergleichen, und dergleichen verwendet. Der Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, bevorzugter 1,0 bis 3 Gewichtsteile auf einen Gewichtsteil Dialkylchromancarbonsäureester (VI) verwendet.
Die Reaktion des Schritts 3 wird durch Mischen des Dialkylchromancarbonsäureesters (VI), Wasser und nötigenfalls einer Säure oder einer Base und eines Alkohols durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 20–120°C, bevorzugter 50–100°C. Wenn die Reaktion bei einer höheren Temperatur als dem Siedepunkt des verwendeten Alkohols und Wassers abläuft, wird die Reaktion vorzugsweise unter Druck durchgeführt. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Art des Dialkylchromancarbonsäureesters (VI) schwankt, beträgt sie vorzugsweise 30 min–48 h.
In Schritt 4 wird die in Schritt 3 erhaltene Dialkylchromancarbonsäure (I) mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben der Chromancarbonsäure (II) umgesetzt.
Die in dem vorstehend angeführten Schritt 3 erhaltene Dialkylchromancarbonsäure (I) kann ohne Isolieren aus dem Reaktionsgemisch in Schritt 4 verwendet werden. Sie wird jedoch vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nötigenfalls vor Gebrauch gereinigt. Das Verfahren zum Isolieren kann die Extraktion mit einem Lösungsmittel wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol, Xylol und dergleichen), Ether (z. B. Diisopropylether und dergleichen) und dergleichen, Vakuumdestillation und dergleichen einschließen.
Wenn die Hydrolyse in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, wird das hergestellte Dialkylchromancarbonsäuresalz vorzugsweise in einer wäßrigen Schicht gelöst und zum Entfernen von Verunreinigungen wie etwa einem Polymer und dergleichen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
In Schritt 4 wirkt die Lewissäure als Katalysator und/oder Promotor zum Herstellen der Chromancarbonsäure. Als Lewissäure wird vorzugsweise ein Metallchlorid verwendet. Obschon dessen Art nicht besonders eingeschränkt ist, werden Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid und dergleichen beispielhaft angeführt. Diese Lewissäuren können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Die Lewissäure wird zur glatten Herstellung der Chromancarbonsäure (II) vorzugsweise in einer Menge von 0,1–5 Äquivalenten, bevorzugter 0,5–2 Äquivalenten auf 1 Äquivalent Dialkylchromancarbonsäure (I) verwendet.
Obschon die Art des aromatischen Kohlenwasserstoffs nicht besonders eingeschränkt ist, wird zur glatten Herstellung der Chromancarbonsäure (II) zum Beispiel ein aromatischer Kohlenwasserstoff mit elektronenspendenden Substituenten wie etwa Toluol, Xylol, Cumol und dergleichen vorzugsweise verwendet. Diese aromatischen Kohlenwasserstoffe können allein oder als Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Der aromatische Kohlenwasserstoff wird zur glatten Herstellung der Chromancarbonsäure (II) vorzugsweise in der größtmöglichen Menge verwendet. Im Hinblick auf den wirtschaftlichen Gesichtspunkt beträgt sie jedoch vorzugsweise 1–100 Äquivalente, bevorzugter 2–50 Äquivalente auf 1 Äquivalent Dialkylchromancarbonsäure (I).
Die Reaktion des Schritts 4 wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, kann aber auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird zum Beispiel ein inertes Lösungsmittel wie etwa Hexan, Heptan und dergleichen vorzugsweise verwendet. Ein Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 50–1000 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile Dialkylchromancarbonsäure (I) verwendet.
Die Reaktion des Schritts 4 wird durch Mischen der Dialkylchromancarbonsäure (I), einer Lewissäure, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs und nötigenfalls eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 0– 200°C, bevorzugter 10–140°C. Wenn der Siedepunkt des verwendeten aromatischen Kohlenwasserstoffs niedriger als die vorstehend angeführte Reaktionstemperatur ist, wird die Reaktion vorzugsweise unter Druck durchgeführt. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Art der Dialkylchromancarbonsäure (I) schwankt, beträgt sie vorzugsweise etwa 30 min–48 h.
Die durch die vorstehend angeführte Reaktion hergestellte Chromancarbonsäure (II) kann wenn nötig isoliert werden und bei Bedarf zur Reinigung gewaschen oder kristallisiert werden. Das Verfahren zum Isolieren der Chromancarbonsäure aus dem Reaktionsgemisch kann die Extraktion mit einem Lösungsmittel wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol, Xylol und dergleichen), Ether (z. B. Diisopropylether und dergleichen) und dergleichen, Wasser und nötigenfalls Zusetzen einer Säure oder Base zu dem Reaktionsgemisch, Vakuumdestillation und dergleichen einschließen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch Bezug auf Beispiele genauer erläutert. Die vorliegende Erfindung wird durch diese Beispiele in keiner Weise eingeschränkt.
Beispiel 1
Synthese von 2,4-Di-t-butyl-6-butoxymethyl-1-hydroxybenzol
2,4-Di-t-butylphenol (472,2 g, 2,29 Mol), 87,3%iger Paraformaldehyd (95,1 g, 2,77 Mol), Di-n-butylamin (29,6 g, 0,229 Mol), Essigsäure (69,8 g, 1,16 Mol), 1-Butanol (1183,1 g, 15,96 Mol) und Toluol wurden gemischt und das Gemisch wurde 10 h zum Rückfluß erhitzt. Durch die Reaktion erzeugtes Wasser wurde entfernt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit verdünnter, wäßriger Schwefelsäurelösung, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flüssigkeitschromatographie gemäß einem internen Standardverfahren quantitativ analysiert. Als Ergebnis wurde 2,4-Di-t-butyl-6-butoxymethyl-1-hydroxybenzol in einer Ausbeute von 91% erhalten. Die ¹H-NMR-Daten des erhaltenen 2,4-Di-t-butyl-6-butoxymethyl-1-hydroxybenzols werden im folgenden dargestellt.
δppm (CDCl₃, 300 MHz) 7.27 (1H, d), 6.88 (1H, d), 4.68 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.45 Hz), 1.5–1.8 (4H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.44 (9H, s), 1.30 (9H, s)
Beispiel 2
Synthese von 6,8-Di-t-butyl-2-butoxycarbonylchroman
Butylacrylat (771,2 g, 6,02 Mol) und Benzoesäure (12,26 g 0,10 Mol) wurden in Beispiel 1 erhaltenem 2,4-Di-t-butyl-6-butoxymethyl-1-hydroxybenzol (665,2 g, netto 586,71 g, 2,01 Mol) gelöst und das Gemisch wurde 30 h unter Erhitzen auf 150–165°C gerührt. Durch die Reaktion erzeugtes 1-Butanol wurde entfernt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Flüssigkeitschromatographie gemäß einem internen Standardverfahren quantitativ analysiert. Als Ergebnis wurde 6,8-Di-t-butyl-2-butoxycarbonylchroman in einer Ausbeute von 87% (1,74 Mol) erhalten. Dabei wurde 6,8-Di-t-butyl-3-butoxycarbonylchroman (ein Stellungsisomer) zu etwa 8% erzeugt. Zur Verwendung im nächsten Schritt wurde überschüssiges Butylacrylat unter verringertem Druck abdestilliert, dem Rückstand wurde Toluol zugefügt und Benzoesäure wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung entfernt. Die ¹H-NMR-Daten des erhaltenen 6,8-Di-t-butyl-2-butoxycarbonylchromans werden nachstehend dargestellt.
δppm (CDCl₃, 300 MHz) 7.18 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.68 (1H, dd, J = 3.48 Hz, J = 5.01 Hz), 4.18–4.22 (2H, m), 2.79–2.90 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.60–1.70 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.30 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.41 Hz)
Beispiel 3
Synthese von 6,8-Di-t-butyl-2-hydroxycarbonylchroman
Einer Toluollösung (183,0 g, 0,2 Mol) von in Beispiel 2 erhaltenem 6,8-Di-t-butyl-2-butoxycarbonylchroman wurde 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (120,0 g, 0,3 Mol) und Methanol (120 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h unter Erhitzen auf 70°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Toluol zugefügt und das Gemisch wurde gerührt und stehen gelassen und Methanol und dergleichen wurden aus der wäßrigen Schicht entfernt. Nach dem Entfernen wurde der wäßrigen Schicht wäßrige Schwefelsäurelösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flüssigkeitschromatographie gemäß einem internen Stan dardverfahren quantitativ analysiert. Als Ergebnis wurde 6,8-Di-t-butyl-2-hydroxycarbonylchroman in einer Ausbeute von 98% (netto 56,92 g, 0,196 Mol) erhalten. Die ¹H-NMR-Daten des erhaltenen 6,8-Di-t-butyl-2-hydroxycarbonylchromans werden nachstehend dargestellt.
δppm (CDCl₃, 300 MHz) 7.20 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.73 (1H, dd, J = 3.45 Hz, J = 5.19 Hz), 2.78–2.98 (2H, m), 2.29–2.41 (1H, m), 2.12–2.28 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.29 (9H, m)
Beispiel 4
Synthese von 2-Chromancarbonsäure
In Beispiel 3 erhaltenes 6,8-Di-t-butyl-2-hydroxycarbonylchroman (2,90 g, 0,01 Mol) wurde in Toluol (27 g) gelöst und die sich daraus ergebende Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von Aluminiumchlorid (2,67 g, 0,02 Mol) in Toluol bei Raumtemperatur zugefügt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wäßrige Schwefelsäurelösung gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Eine wäßrige alkalische Lösung wurde der organischen Schicht zugefügt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Eine wäßrige Schwefelsäurelösung wurde der wäßrigen Schicht zugefügt und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flüssigkeitschromatographie gemäß einem internen Standardverfahren quantitativ analysiert. Als Ergebnis wurde 2-Chromancarbonsäure in einer Ausbeute von 90% (netto 1,60 g, 0,009 Mol) erhalten. Die ¹H-NMR-Daten der erhaltenen 2-Chromancarbonsäure werden nachstehend dargestellt.
δppm (CDCl₃, 300 MHz) 7.12 (2H, m), 6.92 (2H, m), 4.77 (1H, dd, J = 3.57 Hz, J = 4.38 Hz), 2.78–2.96 (2H, m), 2.32–2.42 (1H, m), 2.17–2.27 (1H, m)
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Chromancarbonsäure glatt in hoher Ausbeute mit hoher Produktivität aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien und wirtschaftlichen Materialien erhalten werden.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Chromancarbonsäure der Formel (II)
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Dialkylchromancarbonsäure der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind und R³ wie vorstehend definiert ist, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt.
Verfahren zum Herstellen einer Chromancarbonsäure der Formel (II)
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Dialkylphenolverbindung der Formel (III)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind, eines Formaldehyds und eines Alkohols in Gegenwart eines sekundären Amins und einer Säure unter Ergeben einer alkoxymethylierten Phenolverbindung der Formel (IV)
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und R⁴ eine Alkoxygruppe ist; das Umsetzen der erhaltenen alkoxymethylierten Phenolverbindung mit einem Ester der Formel (V)
mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, worin R³ wie vorstehend definiert ist und R⁵ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, bei einer Temperatur von mindestens 100°C unter Ergeben eines Dialkylchromancarbonsäureesters der Formel (VI)
worin R¹, R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind; Hydrolysieren des erhaltenen Dialkylchromancarbonsäureesters unter Ergeben einer Dialkylchromancarbonsäure der Formel (I)
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und Umsetzen der erhaltenen Dialkylchromancarbonsäure mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt.
Verfahren des Anspruchs 2, wobei die alkoxymethylierte Phenolverbindung der Formel (IV) und der Ester der Formel (V), der eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.
Dialkylchromancarbonsäure der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.
Dialkylchromancarbonsäure des Anspruchs 4, wobei in der Formel (I) R¹ und R² eine tert-Butylgruppe sind und R³ ein Wasserstoffatom ist.
Alkoxymethylierte Phenolverbindung der Formel (IV)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind und R⁴ eine Alkoxygruppe ist.
Alkoxymethylierte Phenolverbindung des Anspruchs 6, wobei in der Formel (IV) R¹ und R² jeweils eine t-Butylgruppe sind
Verfahren zum Herstellen einer Dialkylchromancarbonsäure der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Dialkylphenolverbindung der Formel (III)
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, eines Formaldehyds und eines Alkohols in Gegenwart eines sekundären Amins und einer Säure unter Ergeben einer alkoxymethylierten Phenolverbindung der Formel (IV)
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und R⁴ eine Alkoxygruppe ist; das Umsetzen der erhaltenen alkoxymethylierten Phenolverbindung mit einem Ester der Formel (V)
mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, worin R³ wie vorstehend definiert ist und R⁵ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, bei einer Temperatur von mindestens 100°C unter Ergeben eines Dialkylchromancarbonsäureesters der Formel (VI)
worin R¹, R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, und Hydrolysieren des erhaltenen Dialkylchromancarbonsäureesters umfaßt.