DE2431811C2 - Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern - Google Patents

Description

worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und R⁵ die Bedeutung der Substhuenten R², R³ oder R⁴ hat, die nachfolgend im Zusammenhang mit der Formel H definiert werden, dadurch gekennzeichnet, daß Nerolidol mit einem Orthoessigsäureester der Formel II,

OR² R¹CH₂-C-OR³ (Π)

OR⁴

worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R², R^J und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Nerolidols, einer niedermolekularen

JO Fettsäure, einer Sulfonsäure, einer Mineralsäure oder einer Lewissäure als katalysator bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50 und 200⁰C zur Umsetzung gebracht wird, wobei die Reaktion gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Orthoesters ausgeführt wird.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern, die sich als Antiulcusmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung derartiger Mittel eignen (vgl. die US-PS 31 54 570).

Es war bereits bekannt, Farnesylessigsäureester unter Einsatz von Nerolidol als Ausgangsmaterial herzustellen. Die bekannten Verfahren erfordern jedoch mehrere Stufen. Beispielsweise werden in »Helv. Chim. Acta«, 53, - 1832 (1970) sowie in der DE-PS 14 68 055, die der US-PS 31 54 570 entspricht, Methoden zur Herstellung der genannten Ester beschrieben. Eine dieser Methoden besteht in den folgenden Stufen a) bis d)

(a)

CH₂(COOR)₂
(b)

(c)

•(d)

Br

COOR

COOR COOR

COOH COOR

wobei a) .eine Bromierung von Nerolidol unter Bildung von Farnesylbromid beinhaltet, b) eine Umsetzung von Farnesyibromid mit Malonsäurediester unter Bildung von Famesylmalonsäurediester ist, c) die partielle Hydrolyse von Farnesylmalonsäurediester zur Gewinnung des Monoesters des genannten Diesters darstellt und d) Decarboxylierung des Monoesters zur Gewinnung von Farnesylessigsäureester ist Eine andere bekannte Methode umfaßt die Stufen a) bis c)

(a)

OH

Br

CK₃COCH₂COOR₁
(b)

(c)

COOR

COCH₃

COOR

worin a) die Bromierung von Nerolidol unter Bildung von Farnesylbromid ist, b) die Reaktion von Farnesylbromid mit Acetessigsäureester zur Gewinnung von Farnesylacetoessigsäureester darstellt und c) die Hydrolyse des Farnesylacetoessigsäureesters zur Freisetzung von Essigsäure aus dem Ester und der Gewinnung von Farnesylessigsäureester beinhaltet.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein einfaches und wirtschaftliches in einer einzigen Stufe durchzuführendes Verfahren zur Herstellung der genannten Ester in hohen Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gemäß dem Patentanspruch gelöst.

Demgemäß sieht das erfindungsgemäße Verfahren nur eine Stufe der Umsetzung von Nerolidol mit einem Orthoessigsäureesler zur Gewinnung von Farnesylessigsäureester vor

CH_?C(0R)₃

OH

COOR

Die Vorteile, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den vorstehend erwähnten bekannten Verfahren erzielt werden, bestehen in einer Einfachheit der Reaktion, der Verwendung von preislich günstigen Reagentien. geringen Anlageinvestitionen sowie Einsparung an Energie und Arbeit. Daher stellt das erfindungsgemäße Verfahren ein äußerst fortschrittliches Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern ausgehend von Nerolidol dar.

Die Literaturstelle »JACS« 92, 741 (1970) vermittelt

nicht den geringsten Hinweis dahingehend, eine

v\ Claisen-Orthoesterumlagerung zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern anzuwenden. Dieser Veröffentlichung ist die Umsetzung von sekundärem

• Allylalkohol mit Äthylorthoacetat gemäß Vorliegender Gleichung

CH₃C(OEt)₃

HO

R¹

R²

zu entnehmen, worin R¹ und R² beispielsweise
CH₃ bzw. CH₂=QCH₃) - CH₂CH₂ -

bedeuten. Demgegenüber handelt es sich bei dem erfindungsgemäß mit dem Orthoessigsäureester einzusetzenden Nerolidol um einen tertiären Alkohol. Aufgrund dieser Tatsache war das erfindungsgemäße Verfahren in Kenntnis dieser Literaturstelle nicht naheliegend.

bo In beiden Fällen erfolgt zwar die Reaktion unter Einwirkung des Orthoesters auf die OH^Gruppe des Alkohols gemäß dem Reaktionsschema in der rechten Spalte auf Seite 741 der genannten Veröffentlichung, wobei ferner aus der angegebenen Reaktionsgleichung ersichtlich ist, daß die Reaktion, die anfänglich zwischen dem Alkohol und dem Orthoester erfolgt, eine Umesterung darstellt, die Reaktivität des Alkohols ist jedoch im Hinblick auf die Umesterurigsreaktion mit

dem Orihoester im Falle von primären, sekundären und tertiären Alkoholen grundlegend verschieden. In diesem Zusammenhang ist auf die Literaturstelle »Carboxylic Ortho Acid Derivatives« von Robert H. DeWoIf (Academic Press, 1970, Seiten 18 bis 21) zu verweisen. In dieser Literaturstelle wird auf den Seiten 18 und 19 angegeben, daß die Umsetzung des Orthoesters im Falle eines tertiären Alkohols im Vergleich zu einem sekundären Alkohol nur sehr schwer abläuft. Diese Literaturstelle zeigt deutlich, daß durch die vorstehend diskutierte »JACSa-Literaturstelle die Umsetzung des Orthoesters mit Nerolidol nicht nahegelegt war. In Kenntnis dieser Literaturstelle mußte man davon ausgehen, daß es nicht praktikabel ist, einen Orthoester mit einem tertiären Alkohol anstelle des sekundären Alkohols in »JACS« infolge der unzureichenden Reaktivität des tertiären Alkohols umzusetzen.

Es war daher zu erwarten, daß es nicht möglich ist, Nerolidol mit Orthoessigsäureestern zur Gewinnung von Farnesylessigsäureestern umzusetzen. Es ist daher ,äußerst überraschend, daß als Ergebnis der erfindungsgemäßen Reaktion Farnesylessigsäureester in einer hohen Ausbeute von ungefähr 87 bis 94% erhalten werden können, wie die nachfolgenden Beispiele ausweisen. Nachdem das erfindungsgemäße Verfahren darüber hinaus in einer Einstufenreaktion durchgeführt ■ werden kann, stellt dieses Verfahren als solches einen erheblichen technischen Fortschritt dar.

Nerolidol und der Orthoessigsäureester werden während der Reaktion in einem äquimolaren Verhältnis unabhängig von dem vorherrschenden Verhältnis der Reaktanten in der Beschickung verbraucht Im allgemeinen richtet sich das Verhältnis der Reaktanten in der Beschickung nur nach dem chemischen Gleichgewicht, den Reaktantenkosten sowie den Problemen hinsichtlich der Wiedergewinnung nichtumgesetzter Reaktanten. Erfindungsgemäß ist es lediglich zweckmäßig, wenn der Orthoessigsäiireester in einem molaren Überschuß zu dem Nerolidol eingesetzt wird. Der Orthoessigsäureester kann in einer großen Menge eingesetzt werden und damit einem Reaktionsmedium gleichgesetzt werden.

Von den erfindungsgemäß erzeugten Produkten sind 2-substituierte Farnesylessigsäureester der allgemeinen Formel

COOR⁵

VNA

R'

10

15

25

JO

35

40

■45

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 6 bis 2G Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und R⁵ die Bedeutung der Substituenten R², R¹ oder R⁴ hat, neue und für eine pharmazeutische Verwendung geeignete Verbindungen, beispielsweise als Antiulcusmittel wie die in der US-PS 3154 570 beschriebene 2-nichtsubstituierte Farnesylessigsäure. Insbesondere eignen sich das in den folgenden Beispielen 8 und 9 beschriebene 2-Cyclohexylfarnesylacetat und 2-Phenylfarnesylacetat als Antiulcusmittel oder als Medikamente für eine Dermatose.

Insbesondere kann R¹ Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Decyl, Pentadecyl, Eicosyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclodecyl, Phenyl oder Naphtyl sein.

R², R³ und R··, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff-

55

60 atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Erwähnt seien Beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl. Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl bzw. Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl.

Typische Beispiele für zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte Verbindungen sind folgende:

1,1,1 -Trimethoxyäthan,
1,1,1-Triäthoxyäthan,
1,1,1 -Tripropoxy äthan,
1,1,1-TricyclohexyIoxyäthan, l,l,l-Tri-(n-butoxy)-äthan,
1,1,1 -Trimethoxypropan,
1,1,1 -Triäthoxypropan,
1,1-Dimethoxy-l-cycIohexyloxyäthan, 1,1,1-Triäthoxybutan,
l,l,l-Triäthoxy-2-cyclohexyIäthan sowie l,l,l-Triäthoxy-2-phenyläthan.

Die erfindungsgemäß hergestellten Farnesylessigsäureester können einer Hydrolyse und einer anschließenden Veresterung oder Umesterung zum Austausch des Alkoholrestes R⁵ durch einen anderen Alkoholrest, wie einem Geranyl· und Farnesylrest, unterzogen werden. Die Hydrolyse, Veresterung und Umesterung kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise nach der in der DE-OS 14 68 055 beschriebenen Methode.

Der erfindungsgemäß eingesetzte Katalysator besteht aus einer niedermolekularen Fettsäure, einer Sulfonsäure, einer Mineralsäure oder einer Lewis-Säure und wird in Mengen zwischen 0,1 und 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Nerolidols, eingesetzt. Beispiele für niedere Fettsäuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure. Von den verwendbaren Sulfonsäuren seien beispielsweise p-Toluolsulfonsäure erwähnt, von den Mineralsäuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und von den Lewis-Säuren beispielsweise Zinkchlorid, Eisen(II)-chlorid, Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.

Ein Lösungsmittel ist zur Durchführung der Reaktion nicht notwendig, es können jedoch inerte Lösungsmittel, wie n-Heptan, n-Octan, Benzol, Toluol, o-Xylol, n-Xylol oder p-Xylol, eingesetzt werden. Wahlweise können die Orthoessigsäureester in einem Überschuß in Form eines Lösungsmittels verwendet werden.

Die Reaktion wird bei 50 bis 200°C und vorzugsweise bei 100 bis 150°C im Hinblick auf die Reaktionsgeschwindigkeit und Selektivität durchgeführt.

Das Nerolidol sowie der Orthoessigsäureester sollten vorzugsweise in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt werden, wobei jedoch das Molverhältnis des ersteren zu dem letzteren irgendwo zwischen '/i, 1 und '/•ι liegen kann.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann von 2 bis 3 Stunden variieren. Vorzugsweise wird der als Nebenprodukt gebildete Alkohol während der Reaktion durch Destillation entfernt. Der als Produkt auftretende Farnesylessigsäureester kann in der Weise gewonnen werden, daß zuerst die niedrigsiedenden Komponenten von der Reaktionsmischung entfernt werden (beispielsweise der Katalysator sowie etwa noch vorhandener nichtumgesetzter Orthoessigsäureester), worauf der Rückstand destilliert wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung anhand der Herstellung repräsentativer Produkte, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 44,8 g Nerolidol, 47,8 g 1,1,1-Trimethoxyäthan und 23 g Buttersäure wird auf 130 bis 135° C während einer Zeitspanne von 26 Stunden erhitzt, während durch Destillation Methanol aus der Reaktionsphase entfernt wird. Die Reaktionsmischung wird dann zur Entfernung niedrigsiedender Materialien, wie beispielsweise Buttersäure, eingedampft, wobei das nichtumgesetzte 1,1,1-Trimethoxyäthan wiedergewonnen wird. Der Rückstand wird unter einem hohen Vakuum destilliert. Dabei wird das gesuchte Methylfar-

nesylacetat in Form eines Destillats erhalten, das bei 130 bis 132°C/03 mm Hg siedet. Die Ausbeute beträgt 92,3%.

Beispiele 2 bis 9

Die Reaktionen werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durchgeführt, mit der Ausnahme, daß verschiedene Orthoester, die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, verwendet werden. Die ίο dabei erhaltenen Ergebnisse gehen ebenfalls aus der folgenden Tabelle hervor.

Tabeiie

Bei	Menge	Orthoester	*	Saurer	Reaktions	Produkt	Siedepunkt,	Aus
spiel	des			Katalysator	bedingungen,		°C/mm Hg	beute,
	Neroli-		0C, Stunden			%
	dols

44,8 g
44,8 g
44,8 g

CH₃C(OEt)₃
CHjC(O-Pr)j
CHjC(O-nBu)j

Isobuttersäure, 2,3 g

Isobutlersäure, 2,3 g

n-Buttersäure, 4.0 g 130-135°,
21 SId.

133-138°,
28Std.

135-142°,
43 SId.

Älhylfarnesylacetai

P.-opylfarnesylacttal

n-Bulylfarnesylacetal

163-167°C (2 mm Hg)

147-150°C (0,5 mm Hg)

145-148°C (0,5 mm Hg)

93,2 91,4 90,0

44,8 s

44,8g
44,8 g

CH,C

CH)CHjC(OMe)₅
CH)CH₁CHjC(OEi))

Adipinsäure. 1.2g

Propionsäure. 0.9 g

Oxalsäure, 0.2 g 140-145°,
48SId.

125-127°.
19 Sid.

129-132°,
43Std

Cyclohexylfarnesy acetal

Methyl-2-meihyllarnesylacelal

Älhyl-2-äthy!-
rarnesylacelat

162-164°C (0,3 mm Hg)

138-140°C (0,2 mm Hg)

144-146°C (0,2 mm Hg)

90,7

94,2 93.8

UM

IsobutlersHUrc I.Ig 130-135°.
8Std.

Äthyl-2-cyclo- 170-175⁰C

hcxylfarnesylacelat (0,2 mm Hg)

91.6

') 11,2 g

Adipinsäure. 0,6 g 140-145°.
19 Std.

Äthyl-2-phenylfarnesylacetai

abgetrennt durch Säulenchromalographie an Kieselgel

87,2

Beispiel 10

In eine Mischung aus 41g Acetonitril und 100 g Cyclohexanol, die auf 0 bis 2°C abgekühlt wird, wird Chlorwasserstoffgas unier Rühren eingeführt, um das entsprechende Iminoäther-Hydrochlorid auszufällen. 54 g Methanol mii einer Temperatur von nicht mehr als 10° C werden zugegeben, worauf die Reaktion bei 20 bis 25° C während einer Zeitspanne von 6 Stunden durchgeführt wird. Dabei erhält man 1,1-Dimethoxy-lcyclohexyloxyäthan in einer Ausbeute von 62%.

Eine Mischung aus 11,2 g Nerolidol, 20 g 1,1-Dimethoxy-1-cyclohexyloxyäthan und 0,6 g Buttersäure wird auf eine Temperatur von 120 bis 125° C während einer Zeitspanne von 32 Stunden erhitzt. Die Reaktionsprodukte werden durch Gaschromatographie untersuchL Dabei stellt man fest, daß der Umsatz des Nerolidols so praktisch 100% beträgt Der gemäß Beispiel 1 erhaltene Methylester sowie der Cyclohexylester gemäß Beispiel werden in einem Verhältnis von 3 :7, bezogen auf das Gewicht, hergestellt

230 243/142

Claims (1)

1. Int. Cl.: C 07 C 69/587 Veröffentlichungstag: 28.10.82

   Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern der Formel I:

   CH₃ CH₃ CH₃ R¹

   I I I I <d

   H₃C-C = CH-CH₂CH₃-C = CH-Ch₂CH₂-C = CH-CH₂-CH-COOR⁵