JPH09301953A

JPH09301953A - マロン酸ジアミド誘導体及びその用途

Info

Publication number: JPH09301953A
Application number: JP3356797A
Authority: JP
Inventors: Tomoo Suzuki; 鈴木智雄; Shigeyoshi Nakamura; 中村繁良; Masahito Fukushima; 福嶋将人; Koji Mineta; 峰田浩二; Masahiro Fuchigami; 渕上昌弘; Koji Maeda; 前田宏治; Hiromoto Kimura; 木村浩基; Katsushi Yamaguchi; 山口勝士; Takahiko Mitani; 三谷隆彦
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1996-03-12
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 1997-11-25

Abstract

(57)【要約】【課題】動脈硬化症及び高コレステロール血症の予
防、治療に有用なマロン酸ジアミド誘導体を供給する。【解決手段】一般式【化１】 (式中、R1、R2、R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、又は低級アルコキシ基を意味し、R4、R5 は
水素原子、又は低級アルキル基を意味し、R6、R7 は水
素原子、低級アルキル基、又は置換基を有する場合もあ
るフェニル基を意味し、R8、R9、R10 は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換される
場合もある低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換さ
れたアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルチオ基、又
はニトロ基を意味し、X は単結合、又はメチレン基を意
味し、Y は単結合、O、S、NR11、CHR11 又は CH=CH を
意味し、ここで R11 は低級アルキル基またはフェニル
基を意味し、n は 0、1、2、3を示す) にて示される化
合物であり、ラセミ体、立体化学的異性体、及びその無
毒性塩をも含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は強力なアシルCo-A：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT) 阻害
作用を有し、血中コレステロールの低下、動脈硬化の治
療及び防止に有効な新規のマロン酸ジアミド誘導体に係
る。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化症は脳梗塞、心筋梗塞などの虚
血性障害を引き起こす重要な疾患であり、先進諸国にお
ける死亡原因の上位を占めている。動脈硬化症は慢性的
な血管内皮細胞の障害であるが、その発症と進展には高
脂血症、LDL の変性、単球の接着及び進入、マクロファ
ージの生成と泡沫化などが関わっている。ACAT は各臓
器においてコレステロールをエステル化することによ
り、腸管におけるコレステロールの吸収、肝臓における
コレステロールの蓄積、血管内皮細胞下でのマクロファ
ージへの変性 LDL 取り込みによる泡沫化等に関わって
おり、ACAT を阻害することは、高脂血症及び動脈硬化
症の治療及び防止につながる。

【０００３】従来の ACAT 阻害剤はアミド誘導体 (例え
ば特開平 3 - 218340)、ウレア誘導体 (例えば特開平 5
- 92950)、イミダゾール誘導体 (例えば WO 91/1888
5)、等に分類することができるが、本発明における化学
構造、即ち 2 環性化合物のマロン酸ジアミド構造を有
する化合物に関する報告はなく、また、マロン酸ジアミ
ド誘導体を有する ACAT 阻害剤の特許は 1 件が知られ
ている (特開平 3 - 220164) のみである。式 (VI)

【化２】しかし、これらの化合物において R に環状骨格を有す
る化合物 (式 VI) についての生理活性に関するデータ
はなく、勿論 2 環性化合物に関する記述もない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は従来
の化合物よりも強力な ACAT 阻害作用を有し、殊に動脈
硬化症に有効性の高いマロン酸ジアミド誘導体を提供す
ることを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは動脈硬化症
に有効性の高いマロン酸誘導体を開発すべく、鋭意研究
を重ねた結果、上記課題を解決するために、一般式 (I)

【化３】 (式中、R1、R2、R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、又は低級アルコキシ基を意味し、R4、R5 は
水素原子、又は低級アルキル基を意味し、R6、R7 は水
素原子、低級アルキル基、又は置換基を有する場合もあ
るフェニル基を意味し、R8、R9、R10 は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換される
場合もある低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換さ
れたアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルチオ基、又
はニトロ基を意味し、X は結合又はメチレン基を意味
し、Y は結合、O、S、NR11、CHR11、又は CH=CH を意味
し、ここで R11 は低級アルキル基またはフェニル基を
意味し、n は 0、1、2、3 を示す) にて示される化合物
であり、ラセミ体、立体化学的異性体、及びその無毒性
塩を含む誘導体を見い出すに至った。

【０００６】前記一般式 (I) において、ハロゲン原子
とは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子を意味す
る。低級アルキル基とはメチル基、エチル基、n-プロピ
ル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基等を意味する。ハロゲン原子で置換される
場合もある低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ
基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロ
メトキシ基等を意味する。置換基を有する場合もあるフ
ェニル基とはフェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチ
ルフェニル基、4-メトキシフェニル基等を意味する。低
級アルキル基で置換されたアミノ基とはジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジ n-プロピルアミノ基、ジイ
ソプロピルアミノ基等を意味する。環状アミノ基とはピ
ロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリノ基、4-メ
チルピペラジニル基、4-フェニルピペラジニル基等を意
味し、低級アルキルチオ基とはメチルチオ基、エチルチ
オ基等を意味する。

【０００７】本発明の化合物は、種々の方法により製造
することができ、特に限定されるものではないが、例え
ば以下の諸ルートにより合成することができる。ルート 1

【化４】

【０００８】ルート 2

【化５】 (上記式中、R1、R2、R3 は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、又は低級アルコキシ基を意味し、R4、R5
は水素原子、又は低級アルキル基を意味し、R6、R7 は
水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有する場合も
あるフェニル基を意味し、R8、R9、R10 は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
る場合もある低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換
されたアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルチオ基、
又はニトロ基を意味し、X は結合又はメチレン基を意味
し、Y は結合、O、S、NR11、CHR11、又は CH=CH を意味
し、ここで R11 は低級アルキル基またはフェニル基を
意味し、n は 0、1、2、3 を示す)

【０００９】ルート 1 及びルート 2 の方法をさらに詳
しく説明する。ルート 1 における原料化合物の配合モ
ル比は (II) : (III) = 1 : 2 から 2 : 1 程度であ
る。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド (WSC)、及びその塩酸塩、及びカルボニルジイ
ミダゾール (CDI) 等を原料 (II) に対して 0.5 - 2 モ
ル程度使用することができる。反応は溶媒の存在下また
は非存在下において -50〜150℃ 程度の温度で実施する
ことができる。溶媒としては、水、酢酸、酢酸エチル、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、N,N-ジメチルアセト
アミド (DMA)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、及びこれらの混合溶媒を用いることができる。また
必要に応じて、4-ジメチルアミノピリジン、N-ヒドロキ
シスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾト
リアジン等を添加することもできる。得られた反応混合
物からの目的化合物の分離及び精製は濾過、濃縮、抽
出、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶などの自
体周知の操作により行うことが可能である。

【００１０】次にルート 2 を説明すると、原料化合物
の配合モル比は (IV) : (V) = 1 : 2から 2 : 1 程度で
ある。以下、縮合剤の種類、及びモル比、使用溶媒、添
加物、及び分離精製法などルート 1 の方法と同様に行
うことが可能である。

【００１１】本発明による化合物はルート 3 及びルー
ト 4 の方法においても合成できる。ルート 3

【化６】

【００１２】ルート 4

【化７】

【００１３】上記式中 A は塩素原子、臭素原子及び沃
素原子を表し、他の置換基は前記と同様である。ルート
3 の合成法をさらに詳しく説明すると、原料化合物の
配合モル比は (IIａ): (III) = 1 : 2 から 2 : 1 程度
である。反応は溶媒の存在下または非存在下において -
50〜100℃ 程度の温度で実施することができる。溶媒と
しては酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、DMF、DMA、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、ヘキサン、ピリジン及びこ
れらの混合溶媒を用いることができる。添加剤としてト
リエチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、等の無機塩基等を加えることも可能で
ある。また、得られた反応混合物からの目的化合物の分
離及び精製はルート 1 と同様に行うことが可能であ
る。

【００１４】次にルート 4 を説明すると、原料化合物
の配合モル比は (IV) : (Vａ)= 1 :2 から 2 : 1 程度
である。原料化合物 (Va) は対応する塩酸塩、臭素酸塩
等を使用しても可能である。以下、縮合剤の種類、モル
比、使用溶媒、添加物及び分離精製法等はルート 1 の
方法と同様に行うことが可能である。

【００１５】本発明化合物及びその無毒性塩は強力な A
CAT 阻害作用を有しているため、高脂血症、動脈硬化症
などに有用である。

【００１６】

【医薬とする場合の剤型及び投与量】本発明化合物及び
その無毒性塩を治療目的で使用するためには、各化合物
及びその無毒性塩を有効成分とし、経口または非経口的
に投与される。投与量は症状、年齢、性別、体重、投与
形態等により異なるが、例えば成人に経口的に投与する
場合には、通常 1 日量は 0.1 - 1000mgである。

【００１７】本発明化合物及びその無毒性塩を製剤化す
るための剤型に制限はなく錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤等の固形剤、溶液、懸濁液、乳剤などの液状
製剤を経口的に、静脈内、筋肉内、皮下などの注射剤、
坐剤、貼付剤などを非経口的に使用することができる。

【００１８】固形剤となす場合には澱粉、乳糖、グルコ
ース、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤を用いること
ができ、必要であれば滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤
なども使用することができる。注射剤、及び液状製剤に
なす場合には安定化剤、溶液助剤、懸濁化剤、乳化剤、
緩衝剤、保存剤などを含有していることができる。

【００１９】

【実施例等】次に、製造例、薬理試験例、及び製剤例に
ついて本発明をさらに詳細に且つ具体的に説明する。

【００２０】製造例 1 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製造]N-(2,6-ジイ
ソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド (1.19g, 4.52
mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (500mg, 3.75mm
ol) 及び DCC (775mg, 3.75mmol)をジクロロメタン (2
5.0ml) に溶解し、室温にて 1 日間撹拌した。その後、
生じた析出物を濾過にて除き、減圧下濃縮した。次いで
得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開液：n-ヘキサン/酢酸エチル) にて分取精製し、n
-ヘキサン/ジクロロメタンより再結晶させ、所望化合物
(1.09g, 収率76.7％) を無色結晶として得た。融点：159 - 161℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:378 (M⁺), 133 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.96 - 2.10 (2H, m) 2.77 (2H, t, J=7Hz) 3.00 - 3.14 (2H, m) 3.70 (2H, s) 3.91 (2H, t, J=7Hz) 7.11 - 7.31 (7H, m) 9.11 (1H, brs)

【００２１】製造例 2 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メ
トキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製
造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (807mg, 3.06mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メト
キシキノリン (500mg, 3.06mmol) 及び DCC (631mg,3.0
6mmol) をジクロロメタン (10.0ml) に溶解し、室温に
て 14 時間撹拌した。その後、生じた析出物を濾過にて
除き、飽和重曹水、2Mクエン酸水溶液、続いて食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下
濃縮することにより、所望化合物 (703mg, 収率 56.2
％) を無色結晶として得た。融点：174 - 175℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:408 (M+), 163 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H, d, J=7Hz) 2.01 (2H, m) 2.72 (2H, t, J=5Hz) 3.01 - 3.15 (2H, m) 3.65 (2H, s) 3.80 (3H, s) 3.86 (2H, t, J=5Hz) 6.75 - 6.78 (2H, m) 7.02 - 7.31 (7H, m) 9.13 (1H, brs)

【００２２】製造例 3 [6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モ
ノアミド (478mg, 1.82mmol)、6-フルオロ-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-2-メチルキノリン (300mg, 1.82mmol) 及び
DCC (375mg, 1.82mmol) をジクロロメタン (5.0ml) に
溶解させ、室温にて 17 時間撹拌した。その後、生じた
析出物を濾過にて除き、飽和重曹水、2M クエン酸水溶
液、続いて食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した後、減圧下濃縮した。次いで得られた濃縮液を
n-ヘキサンで結晶化することにより所望化合物 (690m
g, 定量的) を無色結晶として得た。融点：170 - 171℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:410 (M⁺), 165 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.20 (12H, d, J=7Hz) 1.21 (3H, d, J=7Hz) 2.35 - 2.75 (3H, m) 3.02 - 3.15 (2H, m) 3.40 - 3.65 (2H, m) 4.90 - 5.02 (1H, m) 6.90 - 7.32 (6H, m) 8.94 (1H, brs)

【００２３】製造例 4 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
チル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製造］N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド
(1.79g, 6.79mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メチルキ
ノリン (1.00g, 6.79mmol) 及び DCC (1.40g,6.79mmol)
をジクロロメタン (40.0ml) に溶解させ、室温にて 16
時間撹拌した。その後、生じた析出物を濾過にて除
き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。次いで得られた濃縮液をエーテルにて結晶化
し、所望化合物 (2.60g, 収率 97.3％) を無色結晶とし
て得た。融点：170 - 172℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:392 (M⁺), 147 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.13 - 1.23 (15H, m) 1.26 - 1.36 (1H, m) 2.40 - 2.68 (3H, m) 3.03 - 3.17 (2H, m) 3.48 (1H, d, J=16Hz) 3.67 (1H, d, J=16Hz) 4.85 - 4.94 (1H, m) 7.10 - 7.32 (7H, m) 9.08 (1H, brs)

【００２４】製造例 5 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メ
トキシ-2- メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸
モノアミド (1.49g, 5.62mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ
-6-メトキシ-2-メチルキノリン (1.00g, 5.64mmol)、DC
C(1.16g, 5.64mmol) 及びジクロロメタン (40.0ml) を
用いた以外は製造例 4 と同様の操作を行うことによ
り、所望化合物 (2.38g, 収率 93.3％) を無色結晶とし
て得た。融点：172 - 173℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :422 (M⁺), 177 (base p
eak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.16 - 1.35 (15H, m) 1.20 - 1.40 (1H, m) 2.38 - 2.62 (3H, m) 3.03 - 3.13 (2H, m) 3.45 (1H, d, J=16Hz) 3.63 (1H, d, J=16Hz) 3.80 (3H, s) 4.85 - 4.97 (1H, m) 6.75 - 7.29 (6H, m) 9.09 (1H, s)

【００２５】製造例 6 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6,7-
ジメトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの
製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノア
ミド (1.36g, 5.17mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-
ジメトキシキノリン (1.00g, 5.17mmol) 及び DCC(1.07
g, 5.19mmol) をジクロロメタン (40.0ml) に溶解さ
せ、室温にて 16 時間撹拌した。析出物を濾過にて除
き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。次いで得られた濃縮液をエーテル/n-ヘキサンにて
結晶化し、所望化合物 (1.91g, 収率 84.5％) を無色結
晶として得た。融点：199 - 200℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:438 (M⁺), 193 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.95 - 2.07 (2H, m) 2.67 - 2.75 (2H, m) 3.04 - 3.14 (2H, m) 3.68 (2H, s) 3.87 (6H, s) 3.88 - 3.93 (2H, m) 6.68 (1H, s) 6.75 (1H, s) 7.15 - 7.33 (3H, m) 8.81 (1H, brs)

【００２６】製造例 7 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6,7,8
-トリメトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド
の製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノ
アミド (1.41g, 5.37mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロ-6,
7,8-トリメトキシキノリン (1.20g, 5.37mmol) 及び DC
C (1.16g, 5.62mmol) をジクロロメタン (50ml) に溶解
させ、室温にて 16 時間撹拌した。その後、生じた析出
物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水
溶液、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (展開液：エーテル) にて分取精
製後、n-ヘキサン/酢酸エチルにて結晶化することによ
り、所望化合物 (630mg, 収率 25.7％) を無色結晶とし
て得た。融点：74 - 76℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :468 (M⁺), 223 (base p
eak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.16 - 1.25 (12H, m) 1.60 - 1.73 (1H, m) 2.15 - 2.29 (1H, m) 2.54 - 2.60 (1H, m) 2.64 - 2.74 (1H, m) 2.96 - 3.14 (3H, m) 3.32 (1H, d, J=18Hz) 3.72 (1H, d, J=18Hz) 3.82 (3H, s) 3.87 (3H, s) 3.89 (3H, s) 6.53 (1H, s) 7.15 - 7.30 (3H, m) 9.40 (1H, s)

【００２７】製造例 8 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-2-フェニル-1(2H)-キノリンプロパナミドの製造］
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド
(1.98g, 7.50mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-フェニル
キノリン (1.57g, 7.50mmol)、DCC (1.55g,7.50mmol)
及びジクロロメタン (60.0ml) を用いた以外は製造例 4
と同様な操作を行うことにより、所望化合物 (3.10g,
収率 90.9％) を無色結晶として得た。融点：164 - 165℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :454 (M⁺), 208 (base p
eak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.05 - 1.21 (12H, m) 1.59 - 1.81 (1H, m) 2.65 - 2.74 (3H, m) 2.85 - 3.05 (2H, m) 3.52 (1H, d, J=16Hz) 3.73 (1H, d, J=16Hz) 5.65 - 5.80 (1H, m) 7.12 - 7.36 (12H, m) 8.94 (1H, s)

【００２８】製造例 9 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-ジ
メチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド
の製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノ
アミド (1.48g, 5.62mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-
ジメチルアミノキノリン (988mg, 5.61mmol) 及び DCC
(1.16g, 5.61mmol) をジクロロメタン (25ml) に溶解さ
せ、室温にて 16 時間撹拌した。その後、生じた析出物
を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶
液、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液はエタノールで再
結晶し、所望化合物 (1.49g, 収率 63.1％) を無色結晶
として得た。融点：198 - 200℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :421 (M⁺, base peak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 2.01 (2H, quint, J=7Hz) 2.69 (2H, t, J=7Hz) 2.94 (6H, s) 3.03 - 3.16 (2H, m) 3.66 (2H, s) 3.88 (2H, t, J=7Hz) 6.54 - 6.59 (2H, m) 6.98 - 7.02 (1H, m) 7.15 - 7.28 (3H, m) 9.25 (1H, brs)

【００２９】製造例 10 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メ
トキシ- 2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロ
ン酸モノアミド (1.38g, 5.23mmol)、1,2,3,4-テトラ-
ジヒドロ-6-メトキシ-2,2-ジメチルキノリン (1.00g,
5.23mmol)、DCC (1.08g, 5.23mmol) 及びジクロロメタ
ン (40.0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様な操作を
行うことにより、所望化合物 (2.07g, 収率 91.2％) を
無色結晶として得た。融点：189 - 190℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :436 (M⁺), 191 (base p
eak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.65 (6H, s) 1.65 - 1.74 (2H, m) 2.57 - 2.61 (2H, m) 3.09 (2H, quint, J=7Hz) 3.50 (2H, s) 3.79 (3H, s) 6.67 - 6.73 (2H, m) 6.84 (1H, d, J=8Hz) 7.17 - 7.30 (3H, m) 9.18 (1H, s)

【００３０】製造例 11 [3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-N-(2,4,6-トリメトキシフェ
ニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モ
ノアミド (1.00g, 3.71mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6
-メトキシ-2-メチルキノリン (658mg, 3.71mmol)、DCC
(767mg, 3.71mmol) 及びジクロロメタン (20ml) を用い
た以外は製造例 9 と同様な操作を行うことにより、所
望化合物 (1.25g, 収率 78.6％) を無色結晶として得
た。融点：125 - 127℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :428 (M⁺, base peak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.14 (3H, d, J=6Hz) 1.10 - 1.41 (1H, m) 2.35 - 2.63 (3H, m) 3.43 (1H, d, J=18Hz) 3.55 (1H, d, J=18Hz) 3.80 (9H, s) 4.81 - 4.94 (1H, m) 6.16 (2H, s) 6.74 - 6.80 (2H, m) 7.13 (1H, d, J=8Hz) 8.57 (1H, brs)

【００３１】製造例 12 [N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-2,2-ジ
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製
造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (1.39g, 5.28mmol)、6-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2
H)-キノリン (1.00g, 5.23mmol) 及び DCC (1.09g,5.28
mmol) をジクロロメタン (40.0ml) に溶解させ、室温に
て 30 時間撹拌した。その後、生じた析出物を濾過にて
除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。得られた濃縮液はエーテル/n-ヘキサンにて
結晶化し、所望化合物 (2.20g, 収率95.6％) を無色結
晶として得た。融点：189 - 191℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :434 (M⁺), 174 (base p
eak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.22 (12H, d, J=7Hz) 1.61 (6H, s) 3.10 (2H, quint, J=7Hz) 3.57 (2H, s) 3.79 (3H, s) 5.76 (1H, d, J=9Hz) 6.35 (1H, d, J=9Hz) 6.67 - 6.73 (2H, m) 6.77 (1H, d, J=8Hz) 7.17 - 7.30 (3H, m) 8.92 (1H, s)

【００３２】製造例 13 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-2(1H)-イソキノリンプロパナミドの製造］N-(2,6-
ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド (527mg,
2.00mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (267m
g, 2.00mmol) 及び DCC (423mg, 2.05mmol) をジクロロ
メタン (25.0ml) に溶解させ、室温にて 4 日間撹拌し
た。その後、生じた析出物を濾過にて除き、減圧下濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液：酢
酸エチル/n-ヘキサン) で分取精製することにより所望
化合物 (580mg, 収率 76.6％) を無色結晶として得た。融点：170 - 171℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :378 (M⁺), 132 (base p
eak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.12 - 1.16 (12H, m) 2.93 - 3.04 (4H, m) 3.64 (2H, d, J=7Hz) 3.80 - 3.93 (2H, m) 4.79 (2H, d, J=14Hz) 7.14 - 7.28 (7H, m) 9.07 (1H, brs)

【００３３】製造例 14 [2,3,4,5-テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-β- オキソ-1H-1-ベンツアゼピン-1-プロパナミド
の製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノ
アミド (143mg, 0.543mmol)、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-1-ベンツアゼピン (80.0mg, 0.543mmol) 及び DCC(112
mg, 0.543mmol) をジクロロメタン (10ml) に溶解さ
せ、室温にて 16 時間撹拌した。その後、生じた析出物
を濾過にて除き、減圧下濃縮した。得られた濃縮液はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液：酢酸エチ
ル/n-ヘキサン)にて分離精製し、所望化合物 (193mg,
収率 90.6％) を無色結晶として得た。融点：142 - 143℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:392 (M⁺), 147 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.89 - 2.05 (4H, m) 2.70 - 2.80 (3H, m) 3.00 - 3.12 (2H, m) 3.18 (1H, d, J=18Hz) 3.41 (1H, d, J=18Hz) 4.73 - 4.80 (1H, m) 7.13 - 7.31 (7H, m) 9.49 (1H, brs)

【００３４】製造例 15 [2,3,4,5-テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-7-メトキシ-β-オキソ-1H-1-ベンツアゼピン-1-プ
ロパナミドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マ
ロン酸モノアミド (3.67g, 14.0mmol)、2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-7-メトキシ-1H-1-ベンツアゼピン (2.06g, 11.6
mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.88g, 14.0
mmol) 及び WSC (2.68g, 14.0mmol) をジクロロメタン
(60ml) に加え、室温にて 16 時間撹拌した。その後、
減圧下濃縮し、酢酸エチルと 1N 塩酸を添加して、不溶
物を濾過にて除去後、有機層を重曹水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を減圧濃縮後、エ
ーテルにより結晶化させ、所望化合物 (2.97g, 収率 6
0.5％) を無色結晶として得た。融点：120 - 124℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:422 (M⁺), 177 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H,d,J=7Hz) 1.35 - 1.52 (1H, m) 1.80 - 2.11 (3H, m) 2.63 - 2.81 (3H, m) 3.02 - 3.14 (2H, m) 3.19 (1H, d, J=17Hz) 3.39 (1H, d, J=17Hz) 3.81 (3H, s) 4.65 - 4.75 (1H, m) 6.72 - 6.81 (2H, m) 7.02 - 7.33 (4H, m) 9.50 (1H, brs)

【００３５】製造例 16 [2,3,4,5-テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-7-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1H-1-ベンツアゼ
ピン-1-プロパナミドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル)マロン酸モノアミド (1.25g, 4.76mmol)、2,3,
4,5-テトラヒドロ-7-メトキシ-2-メチル-1H-1-ベンツア
ゼピン (910mg, 4.76mmol) 及び DCC (982mg, 4.76mmo
l) をジクロロメタン (20ml) に溶解させ、室温にて 20
時間撹拌した。その後、生じた析出物を濾過にて除
き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた濃縮液をエタノール/エーテルにて再
結晶し、所望化合物 (986mg, 収率 47.4％) を無色結晶
として得た。融点：164 - 165℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:436 (M⁺), 191 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 0.97 (3H, d, J=7Hz) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.41 - 2.00 (4H, m) 2.61 - 2.81 (2H, m) 3.02 - 3.15 (2H, m) 3.12 (1H, d, J=17Hz) 3.31 (1H, d, J=17Hz) 3.82 (3H, s) 4.86 - 4 .98 (1H, m) 6.73 - 7.30 (6H, m) 9.48 (1H, s)

【００３６】製造例 17 [2,3,4,5-テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-2-メチル-β-オキソ-1H-1-ベンツアゼピン-1-プロ
パナミドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロ
ン酸モノアミド (1.47g, 5.58mmol)、2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-2-メチル-1H-1-ベンツアゼピン (900mg, 5.58mmo
l) 及び DCC (1.15g, 5.58mmol) をジクロロメタン (30
ml) に溶解させ、室温にて 20 時間撹拌した。その後、
生じた析出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M
クエン酸水溶液、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液をエ
タノール/エーテルにて再結晶し、所望化合物(1.25g,
収率 55.1％) を無色結晶として得た。融点：135 - 136℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:406 (M⁺), 161 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 0.97 (3H, d, J=7Hz) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.41 - 2.02 (4H, m) 2.65 - 2.85 (2H, m) 3.00 - 3.13 (2H, m) 3.09 (1H, d, J=17Hz) 3.20 (1H, d, J=17Hz) 4.91 - 5.03 (1H, m) 6.99 - 7.31 (7H, m) 9.50 (1H, brs)

【００３７】製造例 18 [2,3-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-1H-インドール-1-プロパナミドの製造］N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド (150mg, 0.
57mmol)、2,3-ジヒドロインドール (67.9mg, 0.57mmol)
及び DCC (118mg, 0.57mmol) をジクロロメタン (7.5m
l) に溶解させ、室温にて 17 時間撹拌した。その後、
生じた析出物を濾過にて除き、減圧下濃縮した。得られ
た濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開
液：n-ヘキサン/酢酸エチル) にて分離精製し、エーテ
ルにて結晶化することにより、所望化合物 (216mg, 定
量的) を無色結晶として得た。融点：200 - 202℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:364 (M⁺, base peak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.18 (12H, d, J=7Hz) 2.99 - 3.11 (2H, m) 3.23 (2H, s) 3.26 (2H, t, J=9Hz) 4.19 (2H, t, J=9Hz) 7.13 - 7.31 (7H, m) 9.37 (1H, brs)

【００３８】製造例 19 [2,3-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-プロパナミドの製造］N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド (1
57mg, 0.598mmol)、1,4-ベンゾキサジン (80.8mg, 0.59
8mmol) 及び DCC (124mg, 0.598mmol) をジクロロメタ
ン (5.0ml) に溶解させ、室温にて 25 時間撹拌した。
その後、生じた析出物を濾過にて除き、減圧下濃縮し
た。得られた濃縮液はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (展開液：ジクロロメタン) にて分離精製し、エー
テルにて結晶化することにより、所望化合物 (220mg,
収率 87.9％) を無色結晶として得た。融点：232 - 235℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:380 (M⁺), 135 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.20 (12H, d, J=7Hz) 2.98 - 3.12 (2H, m) 3.83 (2H, brs) 4.08 (2H, t, J=9Hz) 4.37 (2H, t, J=5Hz) 6.89 - 7.35 (7H, m) 8.79 (1H, brs)

【００３９】製造例 20 [2,3-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-4H-1,4-ベンゾチアジン-1-プロパナミドの製造］N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド (2
74mg, 1.04mmol)、1,4-ベンゾチアジン (157mg, 1.04mm
ol) 及び DCC (216mg, 1.04mmol) をジクロロメタン
(5.0ml) に溶解させ、室温にて 14 時間撹拌した。その
後、生じた析出物を濾過にて除き、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (展開液：n-ヘキサン/酢
酸エチル)にて分離精製し、エーテルにて結晶化するこ
とにより、所望化合物 (420mg, 定量的) を無色結晶と
して得た。融点：200 - 202℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:396 (M⁺), 151 (base pe
ak) NMR スペクトル (DMSO-d₆) δ(ppm): 1.09 (12H, d, J=7Hz) 2.98 - 3.15 (2H, m) 3.23 (2H, s) 3.63 (2H, m) 3.93 (2H, m) 7.10 - 7.51 (7H, m) 9.29 (1H, brs)

【００４０】製造例 21 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-1,5-ベンゾキサゼピン-5(2H)-プロパナミドの製
造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (176mg, 0.67mmol)、3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾオキ
サゼピン (100mg, 0.67mmol) 及び DCC (138mg,0.67mmo
l) をジクロロメタン (10ml) に溶解させ、室温にて 16
時間撹拌した。その後、生じた析出物を濾過にて除
き、減圧下濃縮した。得られた濃縮液はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (展開液：n-ヘキサン/酢酸エチ
ル) にて分離精製し、結晶化することにより、所望化合
物 (228mg, 収率 86.4％) を無色結晶として得た。融点：175 - 177℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:394 (M⁺), 149 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.20 (12H, d, J=7Hz) 1.8 - 2.0 (2H, m) 2.2 - 2.4 (2H, m) 2.8 - 3.1 (2H, m) 3.19 (1H, d, J=17Hz) 3.43 (1H, d, J=17Hz) 3.7 - 3.8 (1H, m) 4.4 - 4.6 (1H, m) 4.8 - 5.0 (1H, m) 7.1 - 7.4 (7H, m) 9.28 (1H, brs)

【００４１】製造例 22 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-1,5-ベンゾチアゼピン-1(2H)-プロパナミドの製
造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (884mg, 3.36mmol)、3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾチア
ゼピン (555mg, 3.36mmol) 及び DCC (693mg, 3.36mmo
l) をジクロロメタン (10ml) に溶解させ、室温にて 17
時間撹拌した。その後、生じた析出物を濾過にて除
き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた濃縮液は n-ヘキサン/酢酸エチルにて
結晶化し、所望化合物 (1.18g, 収率 85.6％) を無色結
晶として得た。融点：165 - 166℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:410 (M⁺, base peak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H, d, J=7Hz) 2.06 - 2.13 (1H, m) 2.36 - 2.41 (1H, m) 2.69 - 3.20 (5H, m) 3.06 (1H, d, J=18Hz) 3.23 (1H, d, J=18Hz) 4.76 - 4.83 (1H, m) 7.15 - 7.70 (7H, m) 9.49 (1H, brs)

【００４２】製造例 23 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-7-メ
トキシ-β-オキソ-1,5-ベンゾチアゼピン-1(2H)-プロパ
ナミドの製造］N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (1.01g, 3.84mmol)、3,4-ジヒドロ-7-メ
トキシ-1,5-ベンゾチアゼピン (750mg, 3.84mmol) 及び
DCC(792mg, 3.84mmol) をジクロロメタン (20ml) に溶
解させ、室温にて 16 時間撹拌した。その後、生じた析
出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸
水溶液、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液はエタノール
/エーテルにて再結晶し、所望化合物 (1.37g,収率 81.0
％) を無色結晶として得た。融点：172 - 173℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z:440 (M⁺), 195 (base pe
ak) NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H, d, J=7Hz) 2.01 - 2.15 (1H, m) 2.29 - 2.45 (1H, m) 2.71 - 3.20 (5H, m) 3.08 (1H, d, J=18Hz) 3.23 (1H, d, J=18Hz) 3.82 (3H, s) 4.72 - 4.82 (1H, m) 6.84 - 7.27 (6H, m) 9.51 (1H, brs)

【００４３】製造例 24 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
チル-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロ
ン酸モノアミド (2.01g, 7.62mmol)、2-メチル-6-ジメ
チルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.45g, 7.
62mmol)及び DCC (1.57g, 7.62mmol) をジクロロメタン
(30.0ml) に溶解させ、室温にて 16 時間撹拌した。生
じた析出物を濾過にて除き、ジクロロメタンを追加した
後、飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた濃縮液をエタノールにて結晶化し、所望化
合物 (2.49g, 収率 75.0％) を無色結晶として得た。融点：181 - 182℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :435 (M⁺, base peak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.17 - 1.20 (15H, m) 1.20 - 1.38 (1H, m) 2.35 - 2.62 (3H, m) 2.95 (6H, s) 3.02 - 3.15 (2H, m) 3.45 (1H, d, J=16Hz) 3.65 (1H, d, J=16Hz) 4.81 - 4.95 (1H, m) 6.52 - 6.58 (2H, m) 6.94 - 7.00 (1H, m) 7.17 - 7.31 (3H, m) 9.20 (1H, brs).

【００４４】製造例 25 [3、4-ジヒドロ-N-(2、6-ジイソプロピルフェニル)-8-メ
トキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モ
ノアミド (1.49g, 5.64mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-8
-メトキシ-2-メチルキノリン (1.00g, 5.64mmol) 及び
DCC (1.16g, 5.62mmol) をジクロロメタン (40.0ml) に
溶解させ、室温にて 30 分間撹拌した。生じた析出物を
濾過にて除き、飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、そし
て食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した
後、減圧濃縮した。得られた濃縮液をエタノールにて結
晶化し、所望化合物 (1.25g, 収率 53.0％)を無色結晶
として得た。融点 : 77 - 78℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :422 (M⁺), 177 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.13 (3H, d, J=6Hz) 1.15 - 1.35 (13H, m) 2.30 - 2.65 (2H, m) 3.02 - 3.24 (2H, m) 3.23 (1H, d, J=17Hz) 3.49 (1H, d, J=17Hz) 3.65 - 3.80 (1H, m) 3.80 (3H, s) 4.83 - 5.02 (1H, m) 6.81 - 6.89 (2H, m) 7.15 - 7.31 (4H, m) 9.59 (1H, brs).

【００４５】製造例 26 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6,8-
ジメトキシ-2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプ
ロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マ
ロン酸モノアミド (1.44g, 5.48mmol)、6,8-ジメトキシ
-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.21g,
5.48mmol)及び DCC (1.13g, 5.48mmol) をジクロロメ
タン (50ml) に溶解させ、室温にて20 時間撹拌した。
生じた析出物を濾過にて除き、飽和重曹水、2M クエン
酸水溶液、そして食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液を
エタノールで結晶化することにより所望化合物 (1.60g,
収率 59.0％) を無色結晶として得た。融点 : 162 - 163℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :466(M⁺), 221(base pea
k). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.3 - 1.7 (1H, m) 1.48 (3H, brs) 1.76 (3H, brs) 1.9 - 2.1 (1H, m) 2.4 - 2.7 (2H, m) 3.0 - 3.2 (2H, m) 3.2 - 3.3 (1H, m) 3.4 - 3.5 (1H, m) 3.76 (3H, s) 3.80 (3H, s) 6.35 (2H, s) 7.1 - 7.3 (3H, m) 9.55 (1H, s).

【００４６】製造例 27 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
チル-6-ニトロ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド
の製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノ
アミド (442mg, 1.68mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチル-6-ニトロキノリン (323mg, 1.68mmol) 及び DCC
(347mg, 1.68mmol) をジクロロメタン (15.0ml) に溶解
させ、室温にて 21 時間撹拌した。生じた析出物を濾過
にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続
いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下濃縮した。得られた濃縮液をジクロロメタン/エー
テルにて結晶化し、所望化合物 (520mg, 収率 71％) を
無色結晶として得た。融点 : 205 - 207℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :437 (M⁺), 228 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.15 - 1.30 (15H, m) 1.25 - 1.63 (1H, m) 2.35 - 2.55 (1H, m) 2.64 - 2.92 (2H, m) 2.95 - 3.15 (2H, m) 3.57 (1H, d, J=15Hz) 3.68 (1H, d, J=15Hz) 4.85 - 4.97 (1H, m) 7.15 - 7.35 (3H, m) 7.42 - 7.55 (1H, m) 8.12 - 8.20 (2H, m) 8.59 (1H, brs).

【００４７】製造例 28 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8-メ
トキシ-2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (1.38g, 5.23mmol)、1,2,3,4-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-2,2-ジメチルキノリン (1.00g, 5.23mmo
l) 及び DCC (1.08g, 5.23mmol) をジクロロメタン (40
ml) に溶解させ、室温にて 20時間撹拌した。生じた析
出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸
水溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (展開液：n-ヘキサン/ジエ
チルエーテル) にて分取精製し、所望化合物 (795mg,
収率 34.8％) を無色結晶として得た。融点 : 128 - 130℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :436 (M⁺), 191 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.3 - 1.6 (1H, m) 1.52 (3H, brs) 1.77 (3H, brs) 1.9 - 2.1 (1H, m) 2.5 - 2.7 (2H, m) 3.0 - 3.2 (2H, m) 3.25 (1H, brs) 3.43 (1H, brs) 3.78 (3H, s) 6.79 (2H, d, J=8Hz) 7.1 - 7.3 (4H, m) 9.50 (1H, s).

【００４８】製造例 29 [N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6,8-ジメトキシ-2,2
-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製
造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (1.25g, 4.74mmol)、6,8-ジメトキシ-2,2-ジメチル-
1(2H)-キノリン (1.04g, 4.74mmol) 及び DCC(0.98g,
4.74mmol) をジクロロメタン (40ml) に溶解させ、室温
にて 41 時間撹拌した。生じた析出物を濾過にて除
き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し
た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (展開液：n-ヘキサン/ジエチルエーテル) にて分
取精製し、エタノールにて結晶化し、所望化合物 (442m
g,収率 20％) を無色結晶として得た。融点 : 145 - 147℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :464 (M⁺), 204 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.12 - 2.08 (6H, m) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 3.01 - 3.15 (2H, m) 3.36 (2H, brs) 3.78 (3H, s) 3.82 (3H, s) 5.84 (1H, d, J=10Hz) 6.25 - 6.45 (3H, m) 7.13 - 7.35 (3H, m) 9.35 (1H, s).

【００４９】製造例 30 [N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8-メトキシ-2,2-ジ
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製造]
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド
(1.53g, 5.81mmol)、8-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-
キノリン (1.10g, 5.81mmol) 及び DCC (1.20g,5.81mmo
l) をジクロロメタン (30ml) に溶解させ、室温にて 16
時間撹拌した。生じた析出物を濾過にて除き、溶液を
飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られ
た濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開
液：n-ヘキサン/エーテル) にて分取精製し、所望化合
物 (390mg, 収率 15.4％) を無色結晶として得た。融点 : 129 - 130℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :434 (M⁺), 174 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.40 - 1.74 (6H, m) 3.05 - 3.18 (2H, m) 3.36 (2H, brs) 3.80 (3H, s) 5.82 (1H, d, J=10Hz) 6.40 (1H, d, J=10Hz) 6.74 - 6.85 (2H, m) 7.08 - 7.31 (4H, m) 9.30 (1H, brs).

【００５０】製造例 31 [6-エトキシ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2,4-
トリメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの
製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノア
ミド (606mg, 2.30mmol)、8-エトキシ−2,2,4-トリメチ
ル-1(2H)-キノリン (500mg, 2.30mmol) 及び DCC(475m
g, 2.30mmol) をジクロロメタン (10.0ml) に溶解さ
せ、室温にて 16 時間撹拌した。生じた析出物を濾過に
て除き、溶液を飽和重曹水、2N-クエン酸水溶液、続い
て食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下濃縮した。得られた濃縮液をエタノールにて結晶化
し、所望化合物 (752mg, 収率 70.6％) を無色結晶とし
て得た。融点 : 179℃ (分解) Mass スペクトル (EI/DI) m/z :462 (M⁺), 202 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm): 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.45 (3H, t, J=7Hz) 1.52 - 1.67 (6H, m) 2.03 (3H, d, J=2Hz) 3.06 - 3.18 (2H, m) 3.55 (2H, s) 4.02 (2H, q, 7Hz) 5.56 (1H, d, J=2Hz) 6.65 - 6.82 (3H, m) 7.16 - 7.31 (3H, m) 8.98 (1H, s).

【００５１】製造例 32 [N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-メトキ
シ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの
製造]N-(2,6-ジフルオロフェニル)マロン酸モノアミド
(1.00g, 4.56mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ
-2-メチルキノリン (809mg, 4.56mmol) 及び DCC(941m
g, 4.56mmol) をジクロロメタン (20.0ml) に溶解さ
せ、室温にて 16 時間撹拌した。生じた析出物を濾過に
て除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続い
て食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下濃縮した。得られた濃縮液をエタノールで再結晶し、
所望化合物 (1.21g, 収率 70.8％) を無色結晶として得
た。融点 : 115 - 117℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :374 (M⁺), 99 (base pe
ak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.14 (3H, d, J=6Hz) 1.15 - 1.32 (1H, m) 2.35 - 2.63 (3H, m) 3.40 (1H, d, J=16Hz) 3.64 (1H, d, J=16Hz) 3.82 (3H, s) 4.81 - 4.99 (1H, m) 6.72 - 7.01 (5H, m) 8.20 - 8.32 (1H, m) 10.30 (1H, brs).

【００５２】製造例 33 [3,4-ジヒドロ-N-(2-イソプロピルフェニル)-6-メトキ
シ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの
製造]N-(2-イソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド
(1.00g, 4.52mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ
-2-メチルキノリン (801mg, 4.52mmol) 及び DCC(933m
g, 4.52mmol) をジクロロメタン (20.0ml) に溶解さ
せ、室温にて 16 時間撹拌した。生じた析出物を濾過に
て除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続い
て食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下濃縮することにより、所望化合物 (1.80g, 定量的)
を無定形固体として得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :380 (M⁺), 99 (base pe
ak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.14 (3H, d, J=6Hz) 1.15 - 1.42 (7H, m) 2.35 - 2.65 (3H, m) 3.11 - 3.25 (2H, m) 3.43 (1H, d, J=16Hz) 3.62 (1H, d, J=16Hz) 3.82 (3H, s) 4.85 - 4.95 (1H, m) 6.75 - 6.85 (2H, m) 6.95 - 7.35 (4H, m) 7.89 - 7.92 (1H, m) 9.88 (1H, brs).

【００５３】製造例 34 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6
-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (1.20g, 4.51mmol)、(-)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-2-メチルキノリン (800mg, 4.51mmo
l)、DCC (930mg, 4.51mmol) 及びジクロロメタン (30.0
ml) を用いた以外は製造例 4と同様の操作を行うことに
より、所望化合物 (1.67g, 収率 87.6％) を無色結晶と
して得た。融点 : 159 - 161℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 5 に
同じ。旋光度 [α]_D(26℃): +201.4゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００５４】製造例 35 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6
-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (1.20g, 4.51mmol)、(+)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-2-メチルキノリン (800mg, 4.51mmo
l)、DCC (930mg, 4.51mmol) 及びジクロロメタン (30.0
ml) を用いた以外は製造例 4と同様の操作を行うことに
より、所望化合物 (1.73g, 収率 90.7％) を無色結晶と
して得た。融点 : 158 - 159℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 5 に
同じ。旋光度 [α]_D(26℃): -202.3゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００５５】製造例 36 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メ
トキシ-4-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モ
ノアミド (1.00g, 3.80mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-6
-メトキシ-4-メチルキノリン (673mg, 3.80mmol) 及び
DCC (784mg, 3.80mmol) をジクロロメタン (20.0ml) に
溶解させ、室温にて 16 時間撹拌した。生じた析出物を
濾過にて除き、ジクロロメタンを追加し、溶液を飽和重
曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた
濃縮液を n-ヘキサン/エタノールにて再結晶し、所望化
合物 (1.22g, 収率 76.0％) を無色結晶として得た。融点 : 155 - 156℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :421 (M⁺), 176 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.10 - 1.80 (1H, m) 1.20 (12H, d, J=7Hz) 1.34 (3H, d, J=7Hz) 2.12 - 2.23 (1H, m) 2.73 - 2.88 (1H, m) 3.01 - 3.15 (2H, m) 3.58 (1H, d, J=16Hz) 3.68 (1H, d, J=16Hz) 3.68 - 3.80 (1H, m) 3.82 (3H, s) 4.02 - 4.14 (1H, m) 6.76 - 6.82 (3H, m) 7.02 - 7.31 (3H, m) 9.20 (1H, brs).

【００５６】製造例 37 [6-エトキシ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)-2,2,4-トリメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプ
ロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マ
ロン酸モノアミド (961mg, 3.65mmol)、6-エトキシ-3,4
-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン (800mg, 3.65mmo
l)、DCC(753mg, 3.65mmol) 及びジクロロメタン (20.0m
l) を用いた以外は製造例 24 と同様の操作を行うこと
により、所望化合物 (766mg, 収率 45.2％) を無色結晶
として得た。融点 : 190 - 191℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :464 (M⁺), 219 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.22 - 1.40 (1H, m) 1.32 (3H, d, J=7Hz) 1.42 (3H, t, J=7Hz) 1.52 (3H, s) 1.77 (3H, s) 1.82 - 1.94 (1H, m) 2.72 - 2.85 (1H, m) 3.01 - 3.18 (2H, m) 3.43 - 3.58 (2H, m) 4.02 (2H, q, J=7Hz) 6.75 - 6.83 (3H, m) 7.18 - 7.31 (3H, m) 9.18 (1H, brs).

【００５７】製造例 38 [6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸
モノアミド (1.3g, 5.1mmol)、6-クロロ-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン (1.0g, 5.1mmol) 及び
DCC(1.1g, 5.2mmol) をジクロロメタン (30ml) に溶解
させ、室温にて 19 時間撹拌した。生じた析出物を濾過
にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続
いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (展開液：ジクロロメタン/ジエチルエ
ーテル) にて分取精製し、エタノールより結晶化し所望
化合物 (1.38mg, 収率 61％) を無色結晶として得た。融点 : 203 - 204℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :440 (M⁺), 180 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.66 (6H, s) 1.72 - 1.78 (2H, m) 2.61 (2H, t, J=6Hz) 3.05 - 3.16 (2H, m) 3.49 (2H, s) 6.86 (1H, d, J=9Hz) 7.14 - 7.32 (5H, m) 9.00 (1H,s).

【００５８】製造例 39 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8
-メトキシ-2-メチル−β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (280mg, 1.1mmol)、(-)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン (180mg, 1.0mmo
l) 及びDCC (250mg, 1.2mmol) をジクロロメタン (10.0
ml) に溶解させ、室温にて 16時間撹拌した。生じた析
出物を濾過にて除き、飽和重曹水、2M クエン酸、そし
て食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した
後、減圧濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (展開液：ジクロロメタン/ジエチ
ルエーテル) にて分取精製し、所望化合物 (390mg, 収
率 91％) を無色結晶として得た。融点 : 45 - 55℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 25 に
同じ。旋光度 [α]_D(27℃): +140.5゜ (c=0.5, CH₂Cl₂).

【００５９】製造例 40 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8
-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (165mg, 80.6mmol)、(+)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン (110mg, 0.6mmo
l)、DCC(153mg, 0.7mmol) 及びジクロロメタン (8.0ml)
を用いた以外は製造例 39 と同様の操作を行うことに
より、所望化合物 (210mg, 収率 79％）を無色結晶とし
て得た。融点 : 50 - 60℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 25 に
同じ。旋光度 [α]_D(27℃): -140.0゜ (c=0.5, CH₂Cl₂).

【００６０】製造例 41 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6
-メトキシ-β-オキソ-2-フェニル-1(2H)-キノリンプロ
パナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロ
ン酸モノアミド (515mg, 1.96mmol)、(-)-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-2-フェニルキノリン (468mg, 1.9
6mmol)及び DCC (404mg, 1.96mmol) をジクロロメタン
(20.0ml) に溶解させ、室温にて 4 時間撹拌した。生じ
た析出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエ
ン酸水溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた濃縮液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (展開液：n-ヘキサン
/ジエチルエーテル) にて分取精製し、所望化合物 (316
mg, 収率 33.3％)を無色結晶として得た。融点 : 68 - 70℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :484 (M⁺), 238 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.12 (12H, d, J=7Hz) 1.19 - 1.26 (1H, m) 1.73 - 1.77 (1H, m) 2.62 - 2.71 (2H, m) 2.94 (2H, brs) 3.50 (1H, d, J=16Hz) 3.69 (1H, d, J=16Hz) 3.82 (3H, s) 5.71 - 5.74 (1H, m) 6.82 - 6.86 (2H, m) 7.12 - 7.31 (9H, m) 8.95 (1H, s). 旋光度 [α]_D(26℃): +191.0゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６１】製造例 42 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-
メトキシ-β-オキソ-2-フェニル-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (678mg, 2.57mmol)、(+)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-2-フェニルキノリン (615mg, 2.57m
mol)及び DCC (531mg, 2.57mmol) をジクロロメタン (3
0.0ml) に溶解させ、室温にて 4 - 5 時間撹拌した。生
じた析出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2Mクエ
ン酸水溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた濃縮液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (展開液：n-ヘキサン
/ジエチルエーテル) にて分取精製し、所望化合物 (589
mg, 収率47.3％) を無色結晶として得た。融点 : 73 - 75℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 41 に
同じ。旋光度 [α]_D(27℃): -195.2゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６２】製造例 43 [(+)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピル
フェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (797mg, 3.03mmol)、(-)-6-フルオロ-1,
2,3,4-テトラヒドロ-2-メチルキノリン (500mg, 3.03mm
ol)及び DCC (625mg, 3.03mmol) をジクロロメタン (7.
0ml) に溶解させ、室温にて16 時間撹拌した。生じた析
出物を濾過にて除き、飽和重曹水、2M クエン酸水溶
液、そして食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた濃縮液を n-ヘ
キサンで結晶化することにより所望化合物 (802mg, 収
率 64.5％) を無色結晶として得た。融点 : 162 - 166℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 3 に
同じ。旋光度 [α]_D(26℃): +172.1゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６３】製造例 44 [(-)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピル
フェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド 797mg (3.03mmol)、(+)-6-フルオロ-1,2,
3,4-テトラヒドロ-2-メチルキノリン 500mg (3.03mmo
l)、DCC(625mg, 3.03mmol) 及びジクロロメタン (7.0m
l) を用いた以外は製造例 43 と同様の操作を行うこと
により、所望化合物 (930mg, 収率 74.8％) を無色結晶
として得た。融点 : 161 - 164℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 3 に
同じ。旋光度 [α]_D(26℃): -176.8゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６４】製造例 45 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-メチル-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリン
プロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)
マロン酸モノアミド (1.48g, 5.62mmol)、(-)-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2-メチル-6-ジメチルアミノキノリン 1.0
7g (5.62mmol)、DCC(1.16g, 5.62mmol) 及びジクロロメ
タン (25.0ml) を用いた以外は製造例 9 と同様の操作
を行うことにより、所望化合物 (1.58g, 収率 64.5％)
を無色結晶として得た。融点 : 176 - 178℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 24 に
同じ。旋光度 [α]_D(26℃): +267.6゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６５】製造例 46 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-メチル-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリン
プロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)
マロン酸モノアミド (1.32g, 5.02mmol)、(+)-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2-メチル-6-ジメチルアミノキノリン (95
5mg, 5.02mmol)、DCC (1.04g, 5.02mmol) 及びジクロロ
メタン (20.0ml) を用いた以外は製造例 9 と同様の
操作を行うことにより、所望化合物 (946mg, 収率 43.3
％)を無色結晶として得た。融点 : 174 - 175℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 24 に
同じ。旋光度 [α]_D(26℃): -265.4゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６６】製造例 47 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-ブチル-6-メトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン
酸モノアミド (1.80g, 6.84mmol)、(-)-2-ブチル-6-メ
トキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.50g, 6.84mm
ol)及び DCC (1.42g, 6.84mmol) をジクロロメタン (6
0.0ml) に溶解させ、室温にて 16 時間撹拌した。生じ
た析出物を濾過にて除き、ジクロロメタンを追加した
後、飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮
し n-ヘキサンにて結晶化した。次いでエタノールで再
結晶し、所望化合物 (1.35g, 収率 42.5％) を無色結晶
として得た。融点 : 155 - 156℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :464 (M⁺), 219 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 0.83 - 0.88 (3H, t, J=7Hz) 0.92 - 0.99 (2H, m) 1.21 (12H, d, J=6Hz) 1.37 - 1.59 (4H, m) 2.31 - 2.43 (2H, m) 2.47 - 2.69 (2H, m) 3.03 - 3.13 (2H, m) 3.43 (1H, d, J=16Hz) 3.64 (1H, d, J=16Hz) 3.80 (3H, s) 4.85 - 4.92 (1H, m) 6.75 - 6.79 (2H, m) 7.04 (1H, d, J=8Hz) 7.17 (2H, d, J=2Hz) 7.19 - 7.32 (1H, m) 9.12 (1H, s). 旋光度 [α]_D(28℃): +349.3゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６７】製造例 48 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-ブチル-6-メトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミドの製造](+)-2-ブチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン (1.50g, 6.84mmol)を用いた以外は製
造例 47 と同様の操作を行うことにより、所望化合物
(1.12g,収率 35.2％) を無色結晶として得た。融点 : 156 - 159℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 47 に
同じ。旋光度 [α]_D(28℃): -351.0゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００６８】製造例 49 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2-
ジメチル-β-オキソ-6-トリフルオロメトキシ-1(2H)-キ
ノリンプロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)マロン酸モノアミド (3.1g, 12mmol)、1,2,3,4-テ
トラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメトキシキノ
リン (2.9g, 12mmol) 及び DCC (3.0g, 14mmol) をジク
ロロメタン (70ml) に溶解させ、室温にて 19 時間撹拌
した。生じた析出物を濾過にて除き、飽和重曹水、2M
クエン酸水溶液、そして食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液：n-
ヘキサン/ジクロロメタン) にて分取精製し、次いでエ
タノールにて再結晶し、所望化合物 (1.88g, 収率 32.0
％) を無色結晶として得た。融点 : 197 - 198℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :490 (M⁺), 230 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.67 (6H, s) 1.77 - 1.82 (2H, m) 2.63 - 2.67 (2H, m) 3.03 - 3.13 (2H, m) 3.52 (2H, s) 6.92 - 6.96 (1H, m) 7.03 - 7.06 (2H, m) 7.17 - 7.33 (3H, m) 9.04 (1H, s).

【００６９】製造例 50 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2-
ジメチル-6-メチルチオ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロ
ン酸モノアミド (400mg, 1.5mmol)、1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-2,2-ジメチル-6-メチルチオキノリン (310mg, 1.5
mmol) 及び DCC (417mg, 2.0mmol) をジクロロメタン
(10ml) に溶解させ、室温にて 17時間撹拌した。生じた
析出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン
酸水溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (展開液：ジエチルエーテル
/ジクロロメタン) にて分取精製し、エタノールにて再
結晶し、所望化合物(302mg, 収率 44.0％) を無色結晶
として得た。融点 : 202 - 204℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :452 (M⁺), 207 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.66 (6H, s) 1.72 - 1.78 (2H, m) 2.47 (3H, s) 2.58 - 2.60 (2H, m) 3.06 - 3.11 (2H, m) 3.51 (2H, s) 6.86 (1H, d, J=9Hz) 7.06 (2H, d, J=7Hz) 7.19 (2H, d, J=7Hz) 7.26 - 7.29 (1H, m) 9.08 (1H, s).

【００７０】製造例 51 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製
造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (902mg, 3.42mmol)、(-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン (504mg, 3.42mmol)、DCC (706mg,3.42m
mol) 及びジクロロメタン (8.0ml) を用いた以外は製造
例 4 と同様の操作を行うことにより、所望化合物 (790
mg, 収率 58.8％) を無色結晶として得た。融点 : 179 - 181℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 4 に
同じ。旋光度 [α]_D(28℃): +217.2゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００７１】製造例 52 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製
造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モノアミ
ド (907mg, 3.44mmol)、(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン (507mg, 3.44mmol)、DCC (711mg,3.44m
mol) 及びジクロロメタン (8.0ml) を用いた以外は製造
例 4 と同様の操作を行うことにより、所望化合物 (725
mg, 収率 53.7％) を無色結晶として得た。融点 : 178 - 179℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 4 に
同じ。旋光度 [α]_D(29℃): -215.5゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００７２】製造例 53 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2-
ジメチル-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリン
プロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)
マロン酸モノアミド 1.4g (5.4mmol)、1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-2,2-ジメチル-6-ジメチルアミノキノリン 1.1g
(5.4mmol)、DCC (1.4g, 6.8mmol) 及びジクロロメタン
(55ml) を用いた以外は製造例 39 と同様の操作を行う
ことにより、所望化合物 (1.1g, 収率 45.0％) を無色
結晶として得た。融点 : 217 - 218℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :449 (M⁺), 189 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.65 (6H, s) 1.72 - 1.76 (2H, m) 2.55 - 2.57 (2H, m) 2.93 (6H, s) 3.07 - 3.12 (2H, m) 3.51 (2H, s) 6.50 (2H, d, J=8Hz) 6.79 (1H, d, J=8Hz) 7.17 (2H, d, J=7Hz) 7.25 - 7.31 (1H, m) 9.28 (1H, s).

【００７３】製造例 54 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-メチル-6-ニトロ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸
モノアミド (364mg, 1.38mmol)、(-)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-2-メチル-6-ニトロキノリン (266mg, 1.38mmol)
及び DCC (286mg, 1.38mmol) をジクロロメタン (10.0m
l) に溶解させ、室温にて16 時間撹拌した。生じた析出
物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水
溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下濃縮した。その濃縮液を n-ヘキサン/ジエ
チルエーテルにて結晶化し、所望化合物(568mg, 収率 9
3.8％) を無色結晶として得た。融点 : 190℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 27 に
同じ。旋光度 [α]_D(28℃): +319.2゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００７４】製造例 55 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2
-メチル-6-ニトロ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸
モノアミド (440mg, 1.67mmol)、(+)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-2-メチル-6-ニトロキノリン (321mg, 1.67mmol)
及び DCC (345mg, 1.67mmol) をジクロロメタン (15.0m
l) に溶解させ、室温にて24 時間撹拌した。生じた析出
物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水
溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下濃縮した。その濃縮液を n-ヘキサン/ジク
ロロメタンにて結晶化し、所望化合物 (518mg, 収率70.
9％) を無色結晶として得た。融点 : 192℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 27 に
同じ。旋光度 [α]_D(28℃): -315.5゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００７５】製造例 56 [3,4-ジヒドロ-N-(2-イソプロピルフェニル)-2,2,6-ト
リメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミドの製
造]N-(2-イソプロピルフェニル)マロン酸モノアミド
(1.21g, 4.59mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,6-トリ
メチルキノリン (804mg, 4.59mmol) 及び DCC (946mg,
4.59mmol) をジクロロメタン (25.0ml) に溶解させ、室
温にて 24 時間撹拌した。生じた析出物を濾過にて除
き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃
縮した。得られた濃縮液をエタノールにて結晶化し、所
望化合物 (1.21g, 収率 62.7％) を無色結晶として得
た。融点 : 188 - 190℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :420 (M⁺), 175 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.66 (6H, s) 1.72 - 1.79 (2H, m) 2.31 (3H, s) 2.51 - 2.64 (2H, m) 3.03 - 3.18 (2H, m) 3.51 (2H, s) 6.78 - 6.85 (1H, m) 6.93 - 6.99 (2H, m) 7.15 - 7.33 (3H, m) 9.14 (1H, s).

【００７６】製造例 57 [6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸
モノアミド (369mg, 1.4mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン (338mg, 1.4mmol) 及
び DCC (348mg, 1.7mmol) をジクロロメタン (15ml) に
溶解させ、室温にて 16 時間撹拌した。生じた析出物を
濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水溶
液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (展開液：ジクロロメタン/ジエ
チルエーテル) にて分取精製し、エタノールより結晶化
し、所望化合物(170mg, 収率 25.0％) を無色結晶とし
て得た。融点 : 208 - 209℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :485 (M⁺), 239 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.66 (6H, s) 1.75 - 1.78 (2H, m) 2.59 - 2.63 (2H, m) 3.05 - 3.10 (2H, m) 3.49 (2H, s) 6.80 (1H, d, J=9Hz) 7.19 (1H, d, J=7Hz) 7.29 - 7.32 (4H, m) 8.95 (1H, s).

【００７７】製造例 58 [(+)-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キ
ノリンプロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)マロン酸モノアミド (235mg, 0.89mmol)、(-)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ
キノリン (204mg,0.88mmol) 及び DCC (191mg, 0.93mmo
l) をジクロロメタン (15ml) に溶解させ、室温にて 18
時間撹拌した。生じた析出物を濾過にて除き、溶液を
飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた濃縮液をエタノールにて結晶化し、所望化合物
(207mg, 収率 49.0％) を無色結晶として得た。融点 : 220℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :476 (M⁺), 231 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 1.18 - 1.23 (15H, m) 1.20 - 1.46 (1H, m) 2.38 - 2.72 (3H, m) 3.02 - 3.12 (2H, m) 3.47 (1H, d, J=15Hz) 3.64 (1H, d, J=15Hz) 4.90 - 5.00 (1H, m) 7.09 - 7.33 (6H, m) 8.94 (1H, s). 旋光度 [α]_D(23℃): +169.0゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００７８】製造例 59 [(-)-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キ
ノリンプロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)マロン酸モノアミド (580mg, 2.20mmol)、(+)-1,
2,3,4-テトラヒドロ-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ
キノリン (500mg,2.16mmol) 及び DCC (480mg, 2.33mmo
l) をジクロロメタン (20ml) に溶解させ、室温にて 15
時間撹拌した。生じた析出物を濾過にて除き、溶液を
飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、続いて食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
得られた濃縮液をエタノールにて結晶化し、所望化合物
(621mg, 収率 60.4％) を無色結晶として得た。融点 : 218℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 58 に
同じ。旋光度 [α]_D(23℃): -174.1゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００７９】製造例 60 [(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-
5,6,7-トリメトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリ
ンプロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)マロン酸モノアミド (888mg, 3.37mmol)、(-)-1,2,
3,4-テトラヒドロ-5,6,7-トリメトキシ-2-メチルキノリ
ン (800mg,3.37mmol)、DCC (696mg, 3.37mmol) 及びジ
クロロメタン (15.0ml) を用いた以外は製造例 36 と同
様の操作を行うことにより、所望化合物 (975mg, 収率
84.8％) を無色結晶として得た。融点 : 184 - 185℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :482 (M⁺), 141 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃） δ(ppm) : 1.18 (3H, d, J=8Hz) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.22 - 1.48 (1H, m) 2.18 - 2.40 (2H, m) 2.85 - 2.97 (1H, m) 3.03 - 3.18 (2H, m) 3.46 (1H, d, J=15Hz) 3.72 (1H, d, J=15Hz) 3.85 (3H, s) 3.87 (3H, s) 3.89 (3H, s) 4.88 - 5.03 (1H, m) 6.52 (1H, s) 7.20 - 7.35 (3H, m) 8.88 (1H, brs). 旋光度 [α]_D(20℃): +209.4゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００８０】製造例 61 [(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-
5,6,7-トリメトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリ
ンプロパナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)マロン酸モノアミド (888mg, 3.37mmol)、(+)-1,2,
3,4-テトラヒドロ-5,6,7-トリメトキシ-2-メチルキノリ
ン (800mg,3.37mmol)、DCC (696mg, 3.37mmol) 及びジ
クロロメタン (15.0ml) を用いた以外は製造例 36 と同
様の操作を行うことにより、所望化合物 (1.02g, 収率
80.5％) を無色結晶として得た。融点 : 183 - 184℃ Mass スペクトル、及び NMR スペクトルは製造例 60 に
同じ。旋光度 [α]_D(20℃): -194.5゜ (c=1.0, CH₂Cl₂).

【００８１】製造例 62 [2-エチル-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-6-メトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸モ
ノアミド (1.61g, 6.12mmol)、6-エチル-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-6-メトキシキノリン (1.17g, 6.12mmol) 及び
DCC (1.26g, 6.12mmol) をジクロロメタン (25.0ml)
に溶解させ、室温にて 16 時間撹拌した。生じた析出物
を濾過にて除き、飽和重曹水、2M クエン酸水溶液、そ
して食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た後、減圧濃縮した。得られた濃縮液をメタノール/水
にて結晶化し、所望化合物 (707mg, 収率 27.3％) を無
色結晶として得た。融点 : 126 - 128℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :436 (M⁺), 191 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 0.89 (3H, t, J=7Hz) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.30 - 1.60 (3H, m) 2.33 - 2.69 (3H, m) 3.01 - 3.19 (2H, m) 3.44 (1H, d, J=16Hz) 3.65 (1H, d, J=16Hz) 3.80 (3H, s) 4.80 - 4.92 (1H, m) 6.75 - 6.80 (2H, m) 7.04 - 7.35 (4H, m) 9.12 (1H, s).

【００８２】製造例 63 [3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メ
トキシ-β-オキソ-2-プロピル-1(2H)-キノリンプロパナ
ミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロン酸
モノアミド (1.23g, 4.67mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ
-6-メトキシ-2-プロピルキノリン (956mg, 4.66mmol)
及びDCC (1.02g, 4.94mmol) をジクロロメタン (30.0m
l) に溶解させ、室温にて 63時間撹拌した。生じた析出
物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエン酸水
溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧濃縮した。得られた濃縮液をメタノール/水
にて結晶化し、所望化合物 (1.33g, 収率 63.3％) を無
色結晶として得た。融点 : 137 - 138℃ Mass スペクトル (EI/DI) m/z :450 (M⁺), 205 (base p
eak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 0.90 (3H, t, J=7Hz) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.25 - 1.58 (3H, m) 1.60 - 1.69 (2H, m) 2.31 - 2.41 (1H, m) 2.47 - 2.69 (2H, m) 3.08 - 3.11 (2H, m) 3.44 (1H, d, J=16Hz) 3.64 (1H, d, J=16Hz) 3.80 (3H, s) 4.88 - 4.95 (1H, m) 6.76 - 6.80 (2H, m) 7.02 - 7.05 (1H, m) 7.18 - 7.21 (1H, m) 7.27 - 7.33 (2H, m) 9.11 (1H, s).

【００８３】製造例 64 [2-ブチル-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミドの製造]N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)マロ
ン酸モノアミド (84mg, 0.32mmol)、2-ブチル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-6-ジメチルアミノキノリン (70mg, 0.30m
mol) 及び DCC (68mg, 0.33mmol) をジクロロメタン
(7.0ml) に溶解させ、室温にて 23時間撹拌した。生じ
た析出物を濾過にて除き、溶液を飽和重曹水、2M クエ
ン酸水溶液、続いて食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (展開液：n-ヘキサン/酢
酸エチル) にて分取精製し、所望化合物 (59mg, 収率 4
1.2％) を得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :477 (M⁺, base peak). NMR スペクトル (CDCl₃) δ(ppm) : 0.82 - 0.88 (3H, m) 1.21 (12H, d, J=7Hz) 1.24 - 1.43 (4H, m) 1.49 - 1.61 (2H, m) 1.65 - 1.82 (2H, m) 2.28 - 2.39 (1H, m) 2.45 - 2.61 (2H, m) 2.95 (6H, s) 3.06 - 3.12 (2H, m) 3.45 (1H, d, J=16Hz) 3.67 (1H, d, J=16Hz) 4.80 - 4.90 (1H, m) 6.54 - 6.59 (2H, m) 6.94 - 6.99 (1H, m) 7.17 - 7.20 (2H, m) 7.27 - 7.32 (1H, m) 9.28 (1H, s).

【００８４】薬理実験例 1 (肝ミクロソーム中の ACAT 阻害)コレステリルエステル
の細胞内合成に関与する酵素である ACAT を阻害する能
力について、本願発明の製造例により製造された化合物
を以下のように試験した。体重 250g 前後の雄性 Sprag
ue Dawley ラットの肝臓を摘出し、3 倍量の0.154M リ
ン酸緩衝液 (pH6.2、0.5mM EDTA、2.0mM ジチオスレイ
トール、0.25Mスクロース含有) 中でホモジナイズし
た。次いで 15000G で 15 分遠心分離を行い、得られた
上清をさらに 100000G で 1 時間遠心分離し、ミクロソ
ームのペレットを得た。得られたペレットを 0.154M リ
ン酸緩衝液 (pH7.4) 中に懸濁し、遠心分離により再度
単離し、-80℃ で保存した。ミクロソーム画分 (1.0mg
蛋白)、2mM ジチオスレイトール、各被検化合物及びウ
シ血清アルブミン (1.0mg/ml) を含む 0.154M リン酸緩
衝液 (pH7.4, 0.5ml) を 37℃、10 分間プレインキュベ
ート後、10nM¹⁴C-オレオイル-CoA (比活性5.3mCi/mmol)
を加えて 37℃、10 分間インキュベートした。その溶
液にヘキサン：イソプロピルアルコール (3 : 2, V/V,
4ml) を加え、ヘキサン層を減圧乾固し、石油エーテ
ル：ジエチルエーテル：酢酸 (80 : 20 : 1) を展開液
としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーによって分画
し、コレステリルエステルのスポットの放射活性を液体
シンチレーションカウンターで測定した。その測定値か
ら、被検化合物による ACAT 活性が 50％阻害された濃
度 (IC₅₀) を求め、結果を表 1 に示した。

【００８５】

【表１】

【００８６】薬理実験例 2 (培養細胞中のコレステロールエステルの抑制)コレステ
ロールのエステル化をマウスマクロファージ様細胞系 J
774.A1 を用いて測定した。10％ウシ胎児血清添加 Dulb
ecco's Eagle 培地 (DMEM, 2ml) 中に、300000 細胞/ウ
エルの密度となるように、35mm ウエルに細胞を播種し
た。細胞は 37℃、5％CO₂/95％air の条件下で、アセチ
ル化ヒト低濃度リポ蛋白 (ac-LDL, 50μg) を含有する
10％FBS-DMEM (1ml) に培地を変え 24 時間インキュベ
ートした。次いで化合物 (10μl)、ウシ血清アルブミン
と複合体を形成した10mM ¹⁴C-オレイン酸 (0.1mg/ml, 1
00μl) を添加し 37℃で 5 時間インキュベートした。
その後、反応を停止し、ヘキサン：プロパノール (3 :
2) により細胞内脂質を抽出した。得られたヘキサン層
を減圧乾固し、石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸
(80 :20 : 1) を展開液としたシリカゲル薄層クロマト
グラフィーによって分画後、コレステリルエステルのス
ポットの放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。その測定値から、被検化合物によって ACAT
活性が 50％阻害された濃度 (IC₅₀) を求め、結果を表
2 に示した。

【００８７】

【表２】

【００８８】薬理実験例 3 (脂質低下作用)1.5％コレステロール、0.5％コール酸、
5％オリーブ油含有の食餌を雄性Sprague Dawley ラット
(6 週令)に 3 日間自由摂取させた。被検化合物は 5％
アラビアゴムに懸濁し、1 日 1 回 30mg/kg を経口投与
した (薬物投与群：A)。対照群には 5％アラビアゴムを
経口投与した (対照群：B)。また、普通食群として 1.5
％コレステロール、0.5％コール酸、5％オリーブ油を含
まない食事を 3日間与えた (普通食群：C)。4 日目にエ
ーテル麻酔下に下行大動脈より採血し、血清コレステロ
ール値を測定した。各群の測定値から下記の式に従い血
清中総コレステロールの抑制率を算出し表 3 に示し
た。

【００８９】

【表３】

【００９０】

【発明の効果】本願発明の化合物は強力なアシルCo-A：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ (ACAT) 阻害
作用を有し、血中コレステロールの低下、動脈硬化の治
療及び防止に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＮＡ６１Ｋ 31/55 ＡＤＮＣ０７Ｄ 215/06 Ｃ０７Ｄ 215/06 (72)発明者峰田浩二愛知県名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者渕上昌弘愛知県名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者前田宏治愛知県名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者木村浩基愛知県名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者山口勝士愛知県名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者三谷隆彦愛知県名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】 (式中、R1、R2、R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、又は低級アルコキシ基を意味し、R4、R5 は
水素原子、又は低級アルキル基を意味し、R6、R7 は水
素原子、低級アルキル基、又は置換基を有する場合もあ
るフェニル基を意味し、R8、R9、R10 は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換される
場合もある低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換さ
れたアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルチオ基、又
はニトロ基を意味し、X は結合又はメチレン基を意味
し、Y は結合、O、S、NR11、CHR11、又は CH=CH を意味
し、ここで R11 は低級アルキル基またはフェニル基を
意味し、n は 0、1、2、3 を示す) にて示される化合物
であり、ラセミ体、立体化学的異性体、及びその無毒性
塩を含む、マロン酸ジアミド誘導体。
【請求項２】誘導体が、(1) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミド、(2) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル)-6-メトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミド、(3) 6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリ
ンプロパナミド、(4) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロ
ピルフェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプ
ロパナミド、(5) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピル
フェニル)-6-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノ
リンプロパナミド、(6) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル)-6,7-ジメトキシ-β-オキソ-1(2H)-キ
ノリンプロパナミド、(7) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル)-6,7,8-トリメトキシ-β-オキソ-1(2
H)-キノリンプロパナミド、(8) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-
ジイソプロピルフェニル)-β-オキソ-2-フェニル-1(2H)
-キノリンプロパナミド、(9) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1
(2H)-キノリンプロパナミド、(10) 3,4-ジヒドロ-N-(2,
6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-2,2-ジメチル-
β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(11) 3,4-ジ
ヒドロ-6-メトキシ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2
-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(12)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-2,2-ジ
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(13)
3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-2(1H)-イソキノリンプロパナミド、(14) 2,3,4,5-
テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オ
キソ-1H-1-ベンツアゼピン-1-プロパナミド、(15) 2,3,
4,5-テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-7-
メトキシ-β-オキソ-1H-1-ベンツアゼピン-1-プロパナ
ミド、(16) 2,3,4,5-テトラヒドロ-N-(2,6-ジイソプロ
ピルフェニル)-7-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1H-1-
ベンツアゼピン-1-プロパナミド、(17) 2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メチル-β-
オキソ-1H-1-ベンツアゼピン-1-プロパナミド、(18) 2,
3-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オキ
ソ-1H-インドール-1-プロパナミド、(19) 2,3-ジヒドロ
-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オキソ-4H-1,4-
ベンゾキサジン-4-プロパナミド、(20) 2,3-ジヒドロ-N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オキソ-4H-1,4-ベ
ンゾチアジン-1-プロパナミド、(21) 3,4-ジヒドロ-N-
(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オキソ-1,5-ベンゾ
キサゼピン-5(2H)-プロパナミド、(22) 3,4-ジヒドロ-N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-β-オキソ-1,5-ベンゾ
チアゼピン-1(2H)-プロパナミド、(23) 3,4-ジヒドロ-N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-7-メトキシ-β-オキソ
-1,5-ベンゾチアゼピン-1(2H)-プロパナミド、(24) 3,4
-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メチル-
6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミド、(25) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)-8-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリン
プロパナミド、(26) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロ
ピルフェニル)-6,8-ジメトキシ-2,2-ジメチル-β-オキ
ソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(27) 3,4-ジヒドロ-N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メチル-6-ニトロ-β
-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(28) 3,4-ジヒ
ドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8-メトキシ-2,2
-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(2
9) N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6,8-ジメトキシ-
2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ド、(30) N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8-メトキシ
-2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミ
ド、(31) 6-エトキシ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)
-2,2,4-トリメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミド、(32) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ
-6-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミド、(33) 3,4-ジヒドロ-N-(2-イソプロピルフェ
ニル)-6-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリン
プロパナミド、(34) (+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル)-6-メトキシ-2-メチル-β-オキソ-1
(2H)-キノリンプロパナミド、(35) (-)-3,4-ジヒドロ-N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-2-メチル-
β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(36) 3,4-ジ
ヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-4
-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(37)
6-エトキシ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)-2,2,4-トリメチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプ
ロパナミド、(38) 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイ
ソプロピルフェニル)-2,2-ジメチル-β-オキソ-1(2H)-
キノリンプロパナミド、(39) (+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6
-ジイソプロピルフェニル)-8-メトキシ-2-メチル-β-オ
キソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(40) (-)-3,4-ジヒ
ドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-8-メトキシ-2-
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(41)
(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-
メトキシ-β-オキソ-2-フェニル-1(2H)-キノリンプロパ
ナミド、(42) (-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピ
ルフェニル)-6-メトキシ-β-オキソ-2-フェニル-1(2H)-
キノリンプロパナミド、(43) (+)-6-フルオロ-3,4-ジヒ
ドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メチル-β-オ
キソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(44) (-)-6-フルオ
ロ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(45)
(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-
メチル-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプ
ロパナミド、(46) (-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル)-2-メチル-6-ジメチルアミノ-β-オキ
ソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(47) (+)-3,4-ジヒド
ロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-ブチル-6-メト
キシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(48)
(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-
ブチル-6-メトキシ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナ
ミド、(49) 3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)-2,2-ジメチル-β-オキソ-6-トリフルオロメトキ
シ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(50) 3,4-ジヒドロ-N
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2-ジメチル-6-メチ
ルチオ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(51)
(+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(52)
(-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-
メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(53)
3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2-ジ
メチル-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプ
ロパナミド、(54) (+)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル)-2-メチル-6-ニトロ-β-オキソ-1(2H)-
キノリンプロパナミド、(55) (-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6
-ジイソプロピルフェニル)-2-メチル-6-ニトロ-β-オキ
ソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(56) 3,4-ジヒドロ-N
-(2-イソプロピルフェニル)-2,2,6-トリメチル-β-オキ
ソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(57) 6-ブロモ-3,4-
ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,2-ジメチ
ル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(58) (+)-
6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル)-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリ
ンプロパナミド、(59) (-)-6-トリフルオロメトキシ-3,
4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メチル
-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(60) (+)-3,
4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-5,6,7-ト
リメトキシ-2-メチル-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロパ
ナミド、(61) (-)-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピ
ルフェニル)-5,6,7-トリメトキシ-2-メチル-β-オキソ-
1(2H)-キノリンプロパナミド、(62) 2-エチル-3,4-ジヒ
ドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-β-
オキソ-1(2H)-キノリンプロパナミド、(63) 3,4-ジヒド
ロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6-メトキシ-β-オ
キソ-2-プロピル-1(2H)-キノリンプロパナミド又は(64)
2-ブチル-3,4-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-6-ジメチルアミノ-β-オキソ-1(2H)-キノリンプロ
パナミドから選択されたものであることを特徴とする、
請求項 1 に記載のマロン酸ジアミド誘導体及びその無
毒性塩。
【請求項３】請求項 1 に記載の誘導体、その立体化
学的異性体、及びその無毒性塩から選択された少なくと
も 1 種類の物質を有効成分としていることを特徴とす
る、動脈硬化治療剤。