CN110563631B - 一种抑制ido的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抑制IDO的化合物及其应用，具体为式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备IDO抑制剂类药物中的用途。本发明公开的式I所示的化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等，特别是可用于制备治疗宫颈癌的药物。

Description

一种抑制IDO的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种抑制IDO的化合物及其应用。
背景技术
近几年来针对靶标PD1，PDL1免疫抗体药物的问世给癌症的治疗带来了革命性的改变。对于之前难以治疗的，复发性的癌症，抗体类药物可以达到理想的效果。而采用小分子化合物来增强人体抗癌免疫能力的研究也渐渐成为抗癌药物研发趋势，针对小分子化合物的免疫靶标也渐渐被认识，发现其中一个靶标为吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO，Indoleamine-2,3-dioxygenase)，它是色氨酸代谢的催化酶，在多种癌细胞中过度表达。IDO通过色氨酸代谢，通引发下游信号，介导免疫抑制，抑制肿瘤特异性T细胞增殖激活，导致癌细胞的免疫逃逸，化疗药物的耐受。在很多不同类型的肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶发生异常高表达，包括血液肿瘤和直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等实体瘤，同时，IDO已被证实与阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等多种人类重大疾病密切相关。本领域技术人员一致认为IDO抑制剂可以用于上述疾病的治疗。
多种小分子化合物的IDO抑制剂在临床前的研究中展现良好的抗肿瘤活性，在人体临床试验中这些在研药物同抗体类免疫药物联合用药对一些难治的癌症达到了极好的效果。开发作用于IDO的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的IDO抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种抑制IDO的化合物及其应用。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure BDA0002085141280000011
式中，
n1选自0～2的整数；
X、Y各自独立地选自NR11、C＝Z；其中，R11选自氢、羟基、氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～5环烷基、C3～5杂环基，Z选自O、S或NR12，R12选自氢、羟基、酯基、氨基；
A选自取代或未取代的C1～C7烷基或C3～7环烷基；
B选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、取代或未取代的C2～C5烯基、取代或未取代的C2～C5炔基、羟基、羧基、酯基、酰基、巯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的稠芳基、取代或未取代的稠杂芳基、取代或未取代的C3～7环烷基；
R2选自卤素、氢、氘、羟基、羧基、氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～5环烷基、C3～5杂环基；
n2选自0～4的整数。
进一步地，
n1选自0～2的整数；
X、Y各自独立地选自NR11、C＝Z；
其中，R11选自氢、羟基、羧基、氨基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基，Z选自O、S或NR12，R12选自氢、羟基、酯基、氨基。
进一步地，
n1选自0～2的整数；
X、Y各自独立地选自NR11、C＝Z；
其中，R11选自氢，Z选自O、S或NR12，R12选自氢、羟基。
进一步地，
n1选自0或1；
X、Y各自独立地选自NR11、C＝Z；
其中，R11选自氢，Z选自O或NR12，R12选自羟基。
进一步地，
A选自取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的环己烷基；
B选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C2～C5烯基、取代或未取代的C2～C5炔基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3～7环烷基；
R2选自卤素、氢、氘、羟基、羧基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基；
n2选自0～3的整数。
进一步地，
A选自取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的环己烷基；
B选自氢、氘、苯基、取代或未取代的环己烷基；
R2选自卤素；
n2选自0～2的整数。
进一步地，
A选自取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的环己烷基；
B选自氢、苯基、取代的环己烷基；
R2选自F、Cl；
n2选自0或1。
进一步地，
A选自未取代的C1～C4烷基、未取代的环己烷基；
B选自氢、苯基、取代的环己烷基；所述环己烷基的取代基为苯基；
R2选自F、Cl；
n2选自0或1。
进一步地，所述化合物如式Ⅱa所示：
Figure BDA0002085141280000031
式中，
A选自C3～C4烷基；
B选自氢；
R2选自Cl；
n2选自1。
进一步地，所述式Ⅱa所示化合物为：
Figure BDA0002085141280000041
进一步地，所述化合物如式Ⅱb所示：
Figure BDA0002085141280000042
/>
式中，
A选自C3烷基；
B选自氢；
R2选自Cl；
n2选自1。
进一步地，所述式Ⅱb所示化合物为：
Figure BDA0002085141280000051
进一步地，所述化合物如式Ⅱc所示：
Figure BDA0002085141280000052
式中，
A选自未取代的C1烷基、未取代的C4烷基、未取代的环己烷基；
B选自氢、苯基、取代的环己烷基；所述环己烷基的取代基为苯基；
R2选自F、Cl；
n2选自1。
进一步地，所述式Ⅱc所示化合物为：
Figure BDA0002085141280000053
进一步地，所述化合物如式Ⅱd所示：
Figure BDA0002085141280000061
进一步地，所述化合物如式Ⅱe所示：
Figure BDA0002085141280000062
式中，
A选自未取代的环己烷基；
B选自苯基；
n2选自0。
进一步地，所述式Ⅱe所示化合物为：
Figure BDA0002085141280000063
进一步地，所述化合物如式Ⅱf所示：
Figure BDA0002085141280000064
Figure BDA0002085141280000071
进一步地，所述化合物如式Ⅱg所示：
Figure BDA0002085141280000072
进一步地，所述化合物如式Ⅱh所示：
Figure BDA0002085141280000073
式中，
A选自未取代的环己烷基；
B选自苯基；
n2选自0。
进一步地，所述式Ⅱh所示化合物为：
Figure BDA0002085141280000074
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备IDO抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述IDO抑制剂类药物为IDO-1和/或IDO-2抑制剂类药物。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与IDO活性异常相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗阿尔茨海默病、白内障或癌症药物中的用途。
进一步地，所述癌症为宫颈癌、血液肿瘤、直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌或咽喉癌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
卤素为氟、氯、溴或碘。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。C1～C4烷基是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如，甲基-CH3,乙基-CH3CH2等。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。例如，术语“C2～C4烯基”指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。例如，术语“C2～C4炔基”指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基。
“取代或未取代的C1～C4烷基”是指C1～C4烷基可以是被取代的，也可以没有取代基的。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“C3-5环烷基”指碳原子数为3～5的环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个选自O、S或取代的氮原子的环烷基，其余环原子为碳，例如，“C3-5杂环基”指碳原子数和杂原子数共为3～5的杂环基。杂环基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括式(I)化合物的各种晶型形式、立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物、代谢产物；
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
“式(I)所示的化合物的溶剂合物”，溶剂如乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
“前体药物”是通式Ⅰ化合物的衍生物，其在可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所述“室温”为25±5℃。
本发明所述“过夜”为12±1h。
本发明所述“1N的HCl”为1mol/L的HCl。
本发明所述“劳森试剂”为2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫一二磷杂环丁烷-2,4硫化物。
本发明公开的式I所示的化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等，特别是可用于制备治疗宫颈癌的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
丙二腈：上海麦克林生化科技有限公司；
3-溴-4-氟苯胺：成都贝斯特试剂有限公司；
CDI：上海邦成化工有限公司；
10％Pd/C：成都市华夏化学试剂有限公司；
2-氨基乙醇：上海麦克林生化科技有限公司；
(Boc)2O：上海麦克林生化科技有限公司；
方酸二乙酯：上海金锦乐实业有限公司；
三乙胺：上海金锦乐实业有限公司；
4-氯邻苯二甲酸酐：杭州海瑞化工有限公司；
溴代正丁烷：上海金锦乐实业有限公司；
三甲基氧鎓四氟硼酸：杭州海瑞化工有限公司；
3-氟-4-氯苯胺：杭州海瑞化工有限公司；
4-氰基苯磺酰氯：上海联硕生物科技有限公司；
4-(氯磺酰)苯甲酸：杭州海瑞化工有限公司；
4-氟-3-氯苯胺：杭州海瑞化工有限公司；
乙二胺：上海联硕生物科技有限公司；
氯磺酰异氰酸酯：杭州海瑞化工有限公司；
HATU：杭州海瑞化工有限公司；
3-氟苯甲酸：上海麦克林生化科技有限公司；
盐酸羟胺：成都市科龙化工试剂厂；
磺酰胺：杭州海瑞化工有限公司；
对甲苯磺酰氯：上海麦克林生化科技有限公司；
5-氯茚酮：杭州海瑞化工有限公司；
无水三氯化铝：山东新华制药股份有限公司；
劳森试剂：杭州海瑞化工有限公司；
4-苯基环己酮：杭州海瑞化工有限公司；
5-氟吲哚-2-酮：杭州海瑞化工有限公司；
钛酸异丙酯：深圳森迪生物技术有限公司；
5-氯吲哚-2-酮：杭州海瑞化工有限公司；
硼氢化钠：上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
膦酰乙酸三乙酯：杭州海瑞化工有限公司；
四氢呋喃：成都市科隆化学品有限公司；
石油醚：成都市科隆化学品有限公司；
二氯甲烷：成都市科隆化学品有限公司；
正庚烷：成都市科隆化学品有限公司；
乙醇：成都市科隆化学品有限公司；
叔丁醇：成都市科隆化学品有限公司；
冰醋酸：成都市科隆化学品有限公司；
乙酸乙酯：成都市科隆化学品有限公司；
400NMR：中科波谱；
液相：安捷伦1100；
液质联用：waters；
实施例1本发明化合物1、2的制备
Figure BDA0002085141280000121
1、式2a所示化合物5-氯邻苯二甲酸亚胺的制备
Figure BDA0002085141280000122
将10.0g(54.8mmol)5-氯-异苯并呋喃-1，3-二酮和30ml甲酰胺加入到100ml反应瓶里，在120℃下加热3小时。冷却到室温后将反应液倒入100ml的水中、搅拌10分钟，过滤，将滤饼用清水洗净，干燥，得到5-氯邻苯二甲酸亚胺，产品为白色粉沫状固体，产率80.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.92(br,NH,1H),7.80-7.84(m,2H),7.71-7.74(m,1H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C8H4ClNO2(M-1)+，180.0，182.0；found 180.4，182.4。
2、式3a所示化合物3-正丁基-5-氯-3-羟基异吲哚啉-1-酮、式4a所示化合物3-正丁基-6-氯-3-羟基异吲哚啉-1-酮的制备
Figure BDA0002085141280000131
氮气保护，冰浴降温至0℃，加1.0g(5.5mmol)5-氯邻苯二甲酸亚胺于反应瓶中，再加入30ml DCM，将含1.3g(8.62mmol)正丁基溴化镁的THF溶液(8ml)滴加到反应瓶中，冰浴反应1.5小时，TLC显示没有反应，升温至室温，并补加1.5个当量的正丁基溴化镁格氏试剂，反应2.5小时，TLC显示反应完全，饱和NH4Cl猝灭反应，DCM萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱液(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:1)，得到3-正丁基-5-氯-3-羟基异吲哚啉-1-酮和3-正丁基-6-氯-3-羟基异吲哚啉-1-酮的混合物，产率45.5％，LCMS(ESI)m/z：Cald for C12H14ClNO2(M-1)+，240.1，242.1；found 240.2，242.1。3、式A、B所示化合物的制备
Figure BDA0002085141280000132
氮气保护，降温至-15℃，将0.60g(2.5mmol)的3-正丁基-5-氯-3-羟基异吲哚啉-1-酮和3-正丁基-6-氯-3-羟基异吲哚啉-1-酮的混合物溶于30ml DCM中，再加入2.9g(25.0mmol)三乙基硅烷和1.1g(7.5mmol)三氟化硼乙醚溶液，回温至室温，反应过夜，TLC显示反应完全。将反应液倒入5％酸钠溶液中，DCM萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液为洗脱剂(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:1)，得到：
3-正丁基-5-氯异吲哚啉-1-酮(A)(极性小的点，第一洗脱成份)，产率35.7％。
3-正丁基-6-氯异吲哚啉-1-酮(B)(极性大的点，第二洗脱成份)，产率37.5％。
3-正丁基-5-氯异吲哚啉-1-酮(A)：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.80(m,1H),7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.35(m,1H),4.60(m,1H),1.90-1.95(M,2H),1.62(m,1H),1.35(m,3H),0.88(m,3H)；MS(ESI)m/z：Cald for C12H14ClNO(M+1)+224.1，226.1；found 224.2，226.1
3-正丁基-6-氯异吲哚啉-1-酮(B)：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.80(m,1H),7.37-7.44(m,3H),4.60(m,1H),1.91-1.97(m,1H),1.62(m,1H),1.34-1.38(m,4H),0.90(m,3H)；MS(ESI)m/z：Cald for C12H14ClNO(M+1)+224.1，226.1；found 224.2，226.1
4、式5a所示化合物1-正丁基-6-氯-3-甲氧基-1氢异吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000141
将0.22g(1.0mmol)3-正丁基-5-氯异吲哚啉-1-酮(A)溶解于15ml DCM中，加入0.18g(1.2mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸，氮气保护室温反应过夜，TLC显示反应不完全，补加0.07g(0.47mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸，室温反应17小时，20ml 5％酸氢钠水溶液猝灭反应，DCM萃取，水洗，干燥，浓缩得到1-正丁基-6-氯-3-甲氧基-1氢-异吲哚的粗品(粗产品直接投入下一步反应)，粗产率：92.4％。
5、目标化合物1：(Z)-3-正丁基-5-氯异吲哚啉-1-酮肟的制备
Figure BDA0002085141280000142
将0.22g(0.92mmol)1-正丁基-6-氯-3-甲氧基-1氢异吲哚溶解于15ml甲醇中，加入0.73g(9.2mmol)盐酸羟胺，室温反应过夜，TLC显示反应完成，将反应体系浓缩得到粗品，加20ml DCM，搅拌5分钟，过滤得到滤液，滤液浓缩得到残留物，依次以PE：EA＝3:1、DCM：MeOH＝20:1为洗脱剂过柱，此处为了得到好的分离效果，先用极性较小的PE:EA(3:1)的混合溶剂洗脱极性较小的副产物。再用极性较大的DCM：MeOH＝20:1洗脱液洗脱，收集的是DCM：MeOH＝20:1的成份，得到(Z)-3-正丁基-5-氯异吲哚啉-1-酮肟的白色固体，产率80.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.69(s,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),5.80(s,1H),4.71(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),1.93–1.85(m,1H),1.62(dt,J＝15.9,7.4Hz,1H),1.38(tdd,J＝15.5,11.1,6.0Hz,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：Cald forC12H14ClNO(M+1)+239.1，241.1；found 239.3，241.1
6、式6a所示化合物1-正丁基-5-氯-3-甲氧基-1氢-异吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000151
式6a所示化合物的合成采用的实验步骤与步骤4中制备5a所示化合物的实验步骤类似，只是将原料化合物A换成化合物B。制备得到化合物6a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.43(m,2H),7.34(m,1H),4.66(t,J＝6.2Hz，1H),4.06(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.71(m,1H),1.42-1.24(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；
7、目标化合物2：(Z)-3-正丁基-6-氯异吲哚啉-1-酮肟的制备
Figure BDA0002085141280000152
目标化合物2的合成采用的实验步骤与步骤5中制备目标化合物1的实验步骤类似，产率51.1％，
1H NMR(401MHz,CDCl3)ppm，8.15(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.34(m,2H),5.75(s,1H),4.70(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.94–1.84(m,1H),1.66–1.56(m,1H),1.47–1.30(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z：Cald for C12H14ClNO(M+1)+239.1，241.1；found239.4，241.2
实施例2目标化合物3的制备
Figure BDA0002085141280000161
1、式2b所示化合物2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002085141280000162
在250ml单口瓶中加入20.0g(117mmol)2-氨基-6-氯苯甲酸，120ml DMF，31.6g碳酸钠，缓慢滴加17.3g硫酸二甲酯,在室温搅拌反应30分钟，TLC显示反应完全，加200ml水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，过柱，以石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂冲柱，收集洗脱产物，浓缩，油泵抽干，得到2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯，产品为白色粉沫状固体，产率75.8％，
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 7.10(t,1H),6.69(d,1H),6.62(d,1H),5.77(s,2H),3.84(s,3H),MS(ESI)m/z：Cald for C8H8ClNO2(M+1)+，186.0，188.0；found 186.4，188.4
2、式3b所示化合物6-氯-2-氰基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002085141280000171
在500ml三口瓶中加入18.3g(98.6mmol)2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯,250ml 2N的HCl，冰水浴降温至0℃，滴加8.16g NaNO2(118mmol)的水(20ml)溶液，并保持温度在0℃左右，在冰浴下搅拌反应1.5小时后备用。在另一个500ml的三角瓶中,将19.1g(390mmol)NaCN溶于80ml水中，冰浴降温至0℃，搅拌下滴加入29.2g(117mmol)五水硫酸铜的水溶液(60ml)里，将此生成的CuCN体系里加入到盛有200ml甲苯的1000ml三口瓶中中，并升温至60℃，将上面制得的重氮盐溶液用滴液漏斗缓缓滴加到CuCN体系里，在搅拌下，60℃反应1.5小时，TLC显示反应完全，乙酸乙酯稀释后，过滤除去固体杂质，乙酸乙酯用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩，过柱(硅胶柱层析，用TLC监测，收集产物洗脱液,洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液，乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，得到6-氯-2-氰基苯甲酸甲酯，产品为白色固体，产率47.8％,
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 7.96(m,2H),7.77(m,1H),3.97(s,3H)
3、式4b所示化合物4-氯-异吲哚-1，3-二酮-1-肟的制备
Figure BDA0002085141280000172
在100ml单口瓶中加入2.0g(10.2mmol)6-氯-2-氰基苯甲酸甲酯，10ml乙醇，1.04g(15.0mmol)盐酸羟胺，1.84g(21.9mmol)NaHCO3，90℃回流8小时，冷却，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，元明粉干燥，浓缩，打浆，过滤得到4-氯-异吲哚-1，3-二酮-1-肟，产率74.0％,1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 11.4(br,2H),7.60-7.72(m,3H)
4、式5b所示化合物7-氯-3-叔丁基二甲基硅氧亚安基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的制备
Figure BDA0002085141280000181
氮气保护，冰浴降温，向反应瓶中加入1.5g(7.63mmol)4-氯-异吲哚-1，3-二酮-1-肟，3.44g(22.9mmol)TBDMSCl，2.31g(22.9mmol)Et3N，自然升至室温，过夜反应，TLC显示反应完全，用1N的HCl洗涤，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过柱(用TLC监测，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液)，得到7-氯-3-叔丁基二甲基硅氧亚安基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮，产率74.0％，
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 8.27(br,1H),7.3(m,1H),7.54(m,1H),0.98(s,9H),0.25(s,6H),MS(ESI)m/z：Cald for C14H19ClN2O2Si(M+1)+311.1，313.1；found 311.2，313.25、式6b所示化合物1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-正丁基-3羟基-4-氯-2,3-二氢异吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000182
氮气保护，冰浴降温至0℃，向反应瓶中加人0.40g(1.29mmol)7-氯-3-叔丁基二甲基硅氧亚安基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮，10ml DCM，滴加含0.62g(3.87mmol)正丁基溴化镁的Et2O溶液(8mL)，4小时后，TLC显示反应没有完，补加3.9mmol的正丁基溴化镁格氏试剂，反应过夜，饱和NH4Cl溶液萃灭反应，DCM萃取，干燥，过柱(用TLC监测，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:1，收集产物洗脱液)，得到1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-正丁基-3羟基-4-氯-2,3-二氢异吲哚，产率27.4％,
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.52-7.54(m,1H),7.28-7.38(m,1H),5.87(d,1H),2.41-2.49(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.16-1.21(m,4H),0.79-1.0(m,13H),0.22(s,6H),MS(ESI)m/z：Cald for C18H29ClN2O2Si(M+1)+369.2，371.2；found 369.3，371.3
6、式7b所示化合物1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-正丁基-4-氯-2,3-二氢异吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000191
氮气保护，反应瓶中加入0.13g(0.35mmol)1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-正丁基-3羟基-4-氯-2,3-二氢异吲哚，5ml DCM，冰盐水浴降温至-15℃，密封条件下依次加入0.41g(3,52mmol)Et3SiH,0.15g(1.06mmol)三氟化硼乙醚，过夜反应，TLC显示反应完全。饱和NaHCO3猝灭，DCM萃取，干燥，得到的粗产物1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-正丁基-4-氯-2,3-二氢异吲哚直接用于下一步反应，
MS(ESI)m/z：Cald for C18H29ClN2OSi(M+1)+353.2，355.2；found 353.3，355.4
7、目标化合物3：4-氯-3-正丁基-2,3-二氢异吲哚-1-肟的制备
Figure BDA0002085141280000192
于100ml反应瓶中加入0.10g(0.28mmol)1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-正丁基-4-氯-2,3-二氢异吲哚，3ml THF，0.37g(1.42mmol)TBAF，室温反应半小时,TLC显示反应完成，加入乙酸乙酯，水洗，饱和氯化钠水溶液洗,干燥，过柱(用TLC监测，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液),得到4-氯-3-叔丁基-2,3二氢异吲哚-1-肟，产率14.8％，
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.61(m,1H),7.28-7.35(m,2H),5.83(s,1H),4.83-4.85(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.70(m,1H),1.22-1.28(m,5H),0.88(t,3H),MS(ESI)m/z：Cald forC12H15ClN2O(M+1)+239.1，341.1；found 239.3，241.2
实施例3本发明化合物4的制备
Figure BDA0002085141280000201
1、式6c所示化合物1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-异丙基-3羟基-4-氯-2,3-二氢异吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000202
式6c所示化合物的合成采用的实验步骤与实施例2中步骤5中制备6b所示化合物的实验步骤类似；式6c所示化合物的产率30.0％，
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.51(d,1H),7.35(d,1H),7.28(m,1H),5.96(s,1H),3.24(s,1H),2.99(m,1H),1.20(d,3H),0.95(s,9H),0.53(d,3H),0.20(s,6H),MS(ESI)m/z：Calcd for C17H27ClN2O2Si(M+1)+355.2，355.2；found 355.3，355.3
2、式7c所示化合物1-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-3-异丙基-4-氯-2,3-二氢异吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000203
式7c所示化合物的合成采用的实验步骤与实施例2中步骤6中制备7b所示化合物的实验步骤类似；后处理得到的粗产品，质谱分析显示有分子离子峰，粗产品直接用于下一步反应，
MS(ESI)m/z：Calcd forC17H27ClN2OSi(M+1)+339.2，341.2；found 339.3，341.2
3、目标化合物4：4-氯-3-异丙基-2,3-二氢异吲哚-1-肟的制备
Figure BDA0002085141280000211
/>
目标化合物4的合成采用的实验步骤与实施例2中步骤7中制备目标化合物3的实验步骤类似；目标化合物4的产率59.1％,
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 9.41(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.39(m,1H),6.92(s,1H),4.70(s,1H),2.50(m,1H),1.10(d,3H),0.35(d,3H),MS(ESI)m/z：Calcd forC17H27ClN2O2Si(M+1)+225.1，227.1；found 225.3，227.1
实施例4本发明化合物5的制备
Figure BDA0002085141280000221
1、式1d所示化合物4＇-氯螺环[1,3-二氧戊烷-2,3＇-吲哚]-2＇-酮的制备
Figure BDA0002085141280000222
反应瓶装上分水器，加入10g(55.1mmol)4-氯靛红，100ml甲苯，1.90g(11.0mmol)对甲苯磺酸，34.2g(551mmol)乙二醇，110℃回流5小时，TLC显现反应完全，浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤二次，饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，浓缩得到4＇-氯螺环[1,3-二氧戊烷-2,3＇-吲哚]-2＇-酮，产率94％，
1HNMR(400MHz,DMSO)ppm 10.7(s,1H),7.32(m,1H),7.04(d,1H),6.82(d,1H),4.26-4.37(m,4H)
2、式2d所示化合物4＇-氯螺环[1,3-二氧戊烷-2,3＇-吲哚]-2＇-硫酮的制备
Figure BDA0002085141280000231
氮气保护，12g(53.2mmol)4＇-氯螺环[1,3-二氧戊烷-2,3＇-吲哚]-2＇-酮加入到反应瓶中，加入100ml THF,12.9g(31.9mmol)Lawesson试剂，110℃回流反应5.5小时，TLC显示反应完成，硅胶拌样，过柱(用TLC监测，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液)，得到4＇-氯螺环[1,3-二氧戊烷-2,3＇-吲哚]-2＇-硫酮，产率87.1％，
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 12.7(s,1H),7.40(m,1H),7.16(d,1H),6.90(d,1H),4.59-4.65(m,2H)，4.33-4.39(m,2H)
3、式3d所示化合物4＇-氯-2-甲硫基螺环[1,3-二氧戊烷-1,3＇-吲哚]的制备
Figure BDA0002085141280000232
加12g(49.7mmol)4＇-氯螺环[1,3-二氧戊烷-2,3＇-吲哚]-2＇-硫酮，Cs22CO3 32.4g(99.3mmol),7.05g(49.7mmol)碘甲烷,100ml乙腈于反应瓶中，室温反应4小时，TLC显示反应完成，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩，过柱,用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比2:1，收集产物洗脱液得到4＇-氯-2-甲硫基螺环[1,3-二氧戊烷-1,3＇-吲哚]，产率98.0％，
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 7.21-7.41(m,1H),7.24-7.26(d,1H),7.14-7.16(d,1H),4.29-4.39(m,4H),2.50(s,3H),MS：Calcd for C11H10ClN2O2S(M+),255.0，257.0；found255.7，257.7
4、式4d所示化合物4＇-氯-2-羟基亚氨基螺环[1,3-二氧戊烷-1,3＇-吲哚]的制备
Figure BDA0002085141280000241
将0.19g(2.70mmol)盐酸羟胺,0.30g(3.60mmol)NaHCO3,5ml异丙醇加入到反应瓶中，室温搅拌30分钟，再加入0.46g(1.80mmol)4＇-氯-2-甲硫基螺环[1,3-二氧戊烷-1,3＇-吲哚],室温反应6小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩，过柱(用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比2:1，收集产物洗脱液)，得到4＇-氯-2-羟基亚氨基螺环[1,3-二氧戊烷-1,3＇-吲哚]，产率72.0％，
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 10.1(s,1H),9.69(s,1H),7.25(m,1H),6.83(d,1H),6.73(d,1H),4.21-4.26(m,4H),MS：Calcd for C10H9ClN2O3(M+),240.0，242.0；found240.5,242.5
5、式5d所示化合物4-氯-1氢-吲哚-2,3-二酮-2-肟的制备
Figure BDA0002085141280000242
将2g(8.31mmol)4-氯-2-羟基亚氨基螺环[1,3-二氧戊烷-1,3＇-吲哚],30ml 3NHCl,30ml THF,60℃下，回流反应二小时，TLC显示反应完成，冷却到室温，饱和NaHCO3中和到PH＝8，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩得到产物4-氯-1氢-吲哚-2,3-二酮-2-肟，
1H NMR(400MHz,DMSO)ppm 13.6(s,1H),11.0(s,1H),7.30(m,1H),7.03(d,1H),6.80(d,1H)，MS(ESI)m/z：Cald for C8H5ClN2O2(M-1)+195.0，197.0；found 195.4，197.4
6、式6d所示化合物4-氯-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1氢-吲哚-3-酮的制备
Figure BDA0002085141280000251
/>
将0.9g(4.58mmol)4-氯-1氢-吲哚-2,3-二酮-2-肟,1.0g(6.87mmol),TBDMSCl,1.39g(13.7mmol)Et3N,10ml DMF加入到反应瓶中，室温反应2小时，TLC显示反应完成，乙酸乙酯稀释，1N HCl洗，饱和NaHCO3洗，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩，过柱(用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液)，得到4-氯-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1氢-吲哚-3-酮，产率51.0％(2步反应产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO)ppm 10.4(s,1H),7.52(d,1H),6.97(m,2H),0.83(s,9H),0.21(s,6H)，MS(ESI)m/z：Cald for C14H19ClN2O2Si(M+1)+311.1，313.1；found 311.3，313.2。
7、式7d所示化合物4-氯-3-羟基-3-异丙基-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1,3-二氢吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000252
将0.50g(1.61mmol)4-氯-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1氢-吲哚-3-酮，4ml DCM加入到反应瓶中，液氮冷却到-80℃，缓缓加入含4.8mmol的异丙基氯化镁的THF溶液10ml，自然升温到室温，反应5小时，TLC显示反应完全，饱和NH4Cl溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩，过柱(用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液)，得到4-氯-3-羟基-3-异丙基-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1,3-二氢吲哚，产率54.3％，
1HNMR(400MHz,DMSO)ppm 9.42(s,1H),7.13(m,1H),6.75(m,2H),5.86(s,1H),2.70(m,1H)，1.14(d,3H),0.97(s,9H),0.50(d,3H),0.14(s,6H),MS(ESI)m/z：Cald forC17H27ClN2O2Si(M+1)+355.2，356.2；found 355.3，357.1
8、式8d所示化合物4-氯-3-异丙基-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1,3-二氢吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000261
将0.31g(0.87mmol)4-氯-3-羟基-3-异丙基-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1,3-二氢吲哚加入到反应瓶中，依次再加入10ml DCM,2.0g(17.5mmol)三乙基硅烷，0.74g(5.24mmol)三氟化硼的乙醚络合物,60℃下，回流反应21小时，TLC显示反应完成，饱和NaHCO3猝灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩得到4-氯-3-异丙基-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1,3-二氢吲哚，粗品产品直接用于下一步反应。
9、目标化合物5：4-氯-3-异丙基-2-羟基亚氨基-1,3-二氢吲哚的制备
Figure BDA0002085141280000262
将0.28g(0.83mmol)4-氯-3-异丙基-2-叔丁基二甲基硅氧亚氨基-1,3-二氢吲哚,6ml THF,0.52g(1.65mmol)TBAF加入到反应瓶中，室温反应4小时，TLC显示反应完成，加入饱和NH4Cl，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，浓缩，过柱(用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液)，得到4-氯-3-异丙基-2-羟基亚氨基-1,3-二氢吲哚，产率59.2％，
1HNMR(400MHz,DMSO)ppm 9.64(s,1H),9.51(s,1H),7.06(m,1H),6.76(sd 1H),6.65(d,1H)，2.56(d,1H),1.35(m,1H),1.16(d,3H),0.56(d,3H)。
实施例5本发明化合物6、7的制备
Figure BDA0002085141280000271
1、式1e所示化合物5-氯-3-(4-苯环亚己烯基)吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000272
将0.20g(1.20mmol)5-氯二氢吲哚-2-酮，0.19g(2.4mmol)吡啶和0.23g(1.30mmol)4-苯环己酮溶解于20mL无水THF。氮气保护，冰浴冷却至0℃，滴加5mL的1.0g(3.6mmol)钛酸异丙酯的无水THF(2ml)溶液，室温搅拌，过夜反应。冰浴下，用1N HCl萃灭反应，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，过柱(用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液，得到0.21g 5-氯-3-(4-苯环亚己烯基)吲哚-2-酮，产率54％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),7.65(s,1H),7.35–7.11(m,6H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),4.67(d,J＝13.6Hz,1H),3.38(d,J＝13.9Hz,1H),2.94(t,J＝14.0Hz,1H),2.54-2.58(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.10-2.17(m,1H),2.00-2.07(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.57-1.67(m,1H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C20H18ClNO(M+1)+324.1，326.1；found324.3，326.1。
2、目标化合物6：5-氯-3-(4-苯环己基)吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000281
将0.18g(0.56mmol)5-氯-3-(4-苯环亚己烯基)吲哚-2-酮，5mL H2O和5mL MeOH，加入反应瓶里，冰浴冷却至0℃，再加入0.21g(5.6mmol)NaBH4。室温搅拌2小时。冰浴下，1NHCl萃灭反应，旋蒸浓缩，过柱(用TLC监测。硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液，得到0.08g 5-氯-3-(4-苯环己基)吲哚-2-酮,产率44％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),7.25(s,1H),7.13-7.24(m,6H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.46(d,J＝4.0Hz,1H),2.42(br,1H),1.98(br,1H),1.76(br,2H),1.59-1.76(m,2H),1.40-1.50(m,3H)，1.23(s,1H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C20H20ClNO(M+1)+326.1，328.1；found 326.3，328.2。
3、式2e所示化合物5-氯-3-(4-苯环己基)亚甲基吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000282
将0.20g(1.20mmol)5-氯二氢吲哚-2-酮，0.19g(2.4mmol)吡啶和0.25g(1.30mmol)4-苯环己基甲醛溶解于20mL无水THF。氮气保护，冰浴冷却至0℃，滴加5mL的1.0g(3.6mmol)钛酸异丙酯的无水THF(2ml)溶液，室温搅拌，过夜反应。冰浴下，用1N HCl萃灭反应，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，过柱(用TLC监测。硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:2，收集产物洗脱液，得到0.20g 5-氯-3-(4-苯环己基)亚甲基吲哚-2-酮产率49％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),7.53(s,1H),7.25–7.31(m,5H),7.20-7.24(m,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.40-3.50(m,1H),2.71-2.75(m,1H),1.68-1.83(m,8H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C21H20ClNO(M+1)+338.1，340.1；found 338.3，340.2
4、目标化合物7：5-氯-3-(4-苯环己基)甲基吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000291
将0.15g(0.44mmol)5-氯-3-(4-苯环己基)亚甲基吲哚-2-酮，5mL H2O和5mLMeOH，加入反应瓶，冰浴冷却至0℃，再加入0.17g(4.4mmol)NaBH4。室温搅拌2小时。冰浴下，1N HCl萃灭反应，旋蒸浓缩，过柱(用TLC监测。硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液，得到73mg 5-氯-3-(4-苯环己基)甲基吲哚-2-酮,产率49％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),7.28(s,1H),7.17-7.27(m,6H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.49-3.52(m,1H),1.85-2.00(m,3H),1.60-1.74(m,3H),1.51-1.58(m,5H),1.22(s,1H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C21H22ClNO(M+1)+340.1，342.1；found 340.3，340.2329-250-1)and 5-fluoro-3-(4-phenylcyclohexyl)indolin-2-one.
实施例6本发明化合物8、9的制备
Figure BDA0002085141280000292
1、式1f所示化合物5-3-(氟4-苯环亚己烯基)吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000301
将0.20g(1.32mmol)5-氟二氢吲哚-2-酮，0.21g(2.7mmol)吡啶和0.28g(1.60mmol)4-苯环己酮溶解于20mL无水THF。氮气保护，冰浴冷却至0℃，滴加5mL的1.1g(4.0mmol)钛酸异丙酯的无水THF(2ml)溶液，室温搅拌，过夜反应。冰浴下，用1N HCl萃灭反应，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，过柱(用TLC监测。硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液得到0.35g 5-氟-3-(4-苯环亚己烯基)吲哚-2-酮，产率85％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.29(m,4H),7.19(br,1H),6.99-7.04(m,1H),6.79(br,1H),4.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.43(m,1H),2.92-2.95(m,1H),2.50(m,1H),2.00-2.28(m,3H),1.56-1.80(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：CaldforC20H18FNO(M+1)+308.1，309.1；found 308.1，309.1。
2、目标化合物8：5-氟-3-(4-苯环己基)吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000302
/>
将0.34g(1.11mmol)5-氟-3-(4-苯环亚己烯基)吲哚-2-酮，4mL H2O和20mL MeOH，加入反应瓶里，冰浴冷却至0℃，再加入0.42g(11.1mmol)NaBH4。室温搅拌2小时。冰浴下，1NHCl萃灭反应，旋蒸浓缩，过柱(用TLC监测。硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液)，得到0.15g 5-氟-3-(4-苯环己基)吲哚-2-酮,产率44％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),7.13-7.28(m,6H),6.99-7.03(m,1H),6.74-6.81(m,1H),3.44(s,1H),2.42(br,1H),2.11(br,1H),1.23-1.79(m,8H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C20H20FNO(M+1)+310.2，311.2；found 310.3，311.5
3、式2f所示化合物5-氟-3-(4-苯环己基)亚甲基吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000311
将0.12g(0.76mmol)5-氟二氢吲哚-2-酮，0.12g(1.52mmol)吡啶和0.15g(0.80mmol)4-苯环己基甲醛溶解于20mL无水THF。氮气保护，冰浴冷却至0℃，滴加5mL的0.65g(2.3mmol)钛酸异丙酯的无水THF(2ml)溶液，室温搅拌，过夜反应。冰浴下，用1N HCl萃灭反应，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，过柱(用TLC监测,硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液)，得到0.12g 5-氟-3-(4-苯环己基)亚甲基吲哚-2-酮产率49％
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.26-7.35(m 4H),7.19(d,J＝9.3Hz,2H),7.08(t,J＝8.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),2.68-2.72(m,1H),1.67-1.92(m,8H),1.42-1.53(m,1H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C21H20FNO(M+1)+322.2，323.2；found322.3，323.6
4、目标化合物9：5-氟-3-(4-苯环己基)甲基吲哚-2-酮的制备
Figure BDA0002085141280000312
将0.11g(0.34mmol)5-氟-3-(4-苯环己基)亚甲基吲哚-2-酮，2mL H2O和10mLMeOH，加入反应瓶，冰浴冷却至0℃，再加入0.13g(3.4mmol)NaBH4。室温搅拌2小时。冰浴下，1N HCl萃灭反应，旋蒸浓缩，过柱用TLC监测。硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚混合洗脱液,其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，收集产物洗脱液，得到70mg 5-氟-3-(4-苯环己基)甲基吲哚-2-酮,产率62％。
1H NMR(401MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),7.15-7.31(m,6H),6.97-7.01(m,1H),6.78-6.81(m,1H),3.50-3.51(m,1H),2.51-2.52(m,1H),1.90-2.04(m,3H),1.65-1.77(m,3H),1.51-1.562(m,5H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C21H22FNO(M+1)+324.2，325.2；found 324.3
实施例7本发明化合物10的制备
Figure BDA0002085141280000321
1、合成1g(4-苯环己基-1-腈)
Figure BDA0002085141280000322
将4-苯基环己酮(3.48g，20.00mmol)和对甲苯磺酰甲基异氰(4.69g，24.00mmol)溶解于80ml无水THF中，冰水外浴降温至0℃，缓慢分批加入叔丁醇钾(4.48g，40.00mmol)，加完后0℃搅拌，体系变得很粘稠，升到室温搅拌1h。TLC检测原料消失(PE:EA/5:1)，冰水外浴降温至0℃，往体系里加100mlEA，之后用1N HCl调节体系pH＝3-4，分液，水相EA萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得初品，硅胶柱层析分离纯化初品，用乙酸乙酯和石油醚混合液洗脱，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，TLC监测流出组份，收集产物洗脱液，得到产物4-苯环己基-1-腈(2.57g,收率:69.5％),产品为无色油状物。
1H NMR(401MHz,CD2Cl2)δ7.26-7.34(m,2H),7.17–7.25(m,3H),3.03(m,1H),2.49-2.53(m1H),2.27(m,1H),2.15(m,1H),2.00-2.05(m,1H),1.85-1.95(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.45-1.55(m,1H)；LCMS(ESI)m/z：Cald for C13H15N(M+1)+186.3；found 186.5
2、合成2g:3-(4-苯环己基)异喹啉-1(2氢)-酮
Figure BDA0002085141280000331
/>
将二乙胺(940mg，12.85mmol)溶解于20ml无水THF中，氮气保护下降温，使内温达到-78℃。缓慢往体系里滴加n-BuLi(5.10ml，12.85mmol)，加完后-30℃搅拌1h。降温使内温达到-78℃，将2-甲基苯甲酸(500mg，3.67mmol)的THF溶液缓慢滴加到体系中。加完后自然升到0℃搅拌0.5h。降温使内温达到-78℃，将4-苯环己基-1-腈(714mg，3.86mmol)的THF溶液缓慢滴加到体系中。加完后-78℃搅拌1h,之后自然升到室温，搅拌16h。TLC检测原料没有反应完(PE:EA/2:1)，冰水外浴降温，缓慢滴加水淬灭反应，EA萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得初品，硅胶柱层析分离纯化初品，用乙酸乙酯和石油醚混合液洗脱，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，TLC监测流出组份，收集产物洗脱液，得到产物3-(4-苯环己基)异喹啉-1(2氢)-酮(140mg,收率：12.6％)产品。
1H NMR(401MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.38-8.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.62(m,1H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.21-7.43(m,5H),6.37(s,1H),2.59-2.73(m,2H),2.20(d,J＝8.0Hz,2H),2.18(d,J＝8.0Hz,2H),1.65-1.70(m,4H),LCMS(ESI)m/z：Cald forC21H21N(M+1)+304.4；found 304.4
3、合成3g:3-(4-苯环己基)-3，4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮
Figure BDA0002085141280000332
将3-(4-苯环己基)异喹啉-1(2氢)-酮(270mg,0.89mmol)溶解于15ml乙醇中，加入0.1ml醋酸以及300mg干Pd/C，氢气置换，外浴55℃搅拌16h。TLC检测还有少许原料(PE:EA/2:1)，过滤，旋干滤液得初品，硅胶柱层析分离纯化初品，用乙酸乙酯和石油醚混合液洗脱，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比1:1，TLC监测流出组份，收集产物洗脱液，得到产物3-(4-苯环己基)-3，4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮(100mg,收率:36.8％),产物为无色油状产品。
1H NMR(401MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.15-7.40(m,7H),3.49(m,1H),3.02-3.07(m,2H),2.49(m,1H),2.05(m,1H),1.91(m,4H),1.61(m,2H),1.49(m,2H),LCMS(ESI)m/z：Cald for C21H21N(M+1)+306.4；found 306.4
4、合成4g:1－甲氧基－3－(4－苯环己基)－3，4－二氢异喹啉
Figure BDA0002085141280000341
将原料3-(4-苯环己基)-3，4-二氢异喹啉-1(2氢)-酮(55mg，0.18mmol)溶解于5mlDCM中，加入三甲基氧翁四氟硼酸盐(67mg，0.45mmol)，加完后室温搅拌20h。TLC检测还有少许原料没反应(PE:EA/2:1)，旋干反应液得1－甲氧基－3－(4－苯环己基)－3，4－二氢异喹啉(130mg)粗品,直接用于下一步。
5、合成化合物10：(Z)－3－(4－苯环己基)－3，4－二氢异喹啉－1(2氢)－酮肟
Figure BDA0002085141280000342
将原料1－甲氧基－3－(4－苯环己基)－3，4－二氢异喹啉(130mg粗品)溶解于5ml甲醇中，加入碳酸氢钠(174mg，2.07mmol)和盐酸羟胺(96mg，1.38mmol)，室温搅拌1h。TLC检测原料消失(PE:EA/2:1)，体系旋干，残渣用EA溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得初品，硅胶柱层析分离纯化初品，用乙酸乙酯和石油醚混合液洗脱，TLC监测流出组份，收集产物洗脱液，得到产物(Z)－3－(4－苯环己基)－3，4－二氢异喹啉－1(2氢)－酮肟(18mg，两步收率：32.6％)白色固体。
1H NMR(401MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.31(m,8H),5.72(s,1H),3.31(m,1H),3.85-3.30(m,2H),2.49(m,1H),2.01-2.10(m,4H),1.40-1.60(m,2H),1.25-1.45(m,3H),LCMS(ESI)m/z：Cald for C21H24N2O(M+1)+321.4；found 321.4
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
实验例1IDO抑制剂在Hela细胞活性检测
一、细胞活性检测所需试剂及仪器设备如表1所示。
表1细胞活性检测所需试剂及仪器设备
试剂 供应商 批号
MEM培养基 Gibco 41090-036
青霉素-链霉素 Gibco 15140-122
胎牛血清 Gibco 10091-148
磷酸盐缓冲液(PBS) Gibco 10010-031
胰酶 Gibco 12604-021
二甲亚砜 Sigma D8418-1L
γ干素 R&D system 285-IF-100/CF
三氯乙酸 Sigma-aldrich T0699
4-二甲基氨基苯甲醛 Sigma-aldrich 156477
INCB024360(标准品) ChemExpress HY-15683
96孔板 Corning 3599
仪器 供应商 应用
离心机 Eppendorf 离心反应液
二氧化碳培养箱 Thermo Scientific 细胞培养
Enspire酶标仪 PerkinElmer Read 480nm Signal
二、实验方法：
1.Hela细胞接种到96孔板
从细胞培养瓶中移出培养基，用磷酸盐缓冲液(PH＝7.4,PBS)冲洗细胞，在瓶中加入胰酶溶液消化细胞，使细胞从培养瓶底脱落，用含有10％胎牛血清(FBS)的新鲜培养基终止细胞消化,然后1000rpm离心5min，吸出细胞上层清液，用1mL培养基重新悬浮细胞并计数。用培养液重新悬浮细胞至其最终浓度为3X104/mL，每孔加100μL细胞悬液，接种Hela细胞密度为每孔3000，将细胞培养板放置37℃，5％CO2培养箱孵育过夜。
2.化合物样品制备并加化合物处理细胞
化合物在二甲亚砜溶液进行稀释,化合物从储液10mM(或5mM)开始稀释，按3倍的浓度梯度稀释至9个浓度。将参考化合物INCB02436从10mM稀释到0.2mM,再按3倍的浓度梯度稀释至9个浓度。将补加97μL新鲜生长培养基到每一孔中，使其培养基体积为197μL。在每一孔中加入1μL稀释后的化合物,然后在37℃、5％CO2培养箱中培养30min(化合物最高剂量浓度是50uM，化合物RD329-363-1的最高剂量浓度是25uM，DMSO最终浓度是0.5％)。在每一孔中加2μL的γ-干扰素溶液,使其最终浓度为10ng/ml，200μL总体积。将细胞培养板放置37℃，5％CO2培养箱孵育48小时。
3.活性检测和数据分析
1)活性检测
细胞在37℃,5％CO2的培养箱中培养48小时后,将每孔140μL的上层清液转移到一个新的96孔板子上，每孔加10μL 6.1N三氯乙酸,将板子加以密封，然后在50℃孵育30min。在2500rpm的条件下,将板子离心了10min。将每孔100μL的上层清液转移到另外一个96孔板子，并与100μL 6％(w/v)4-二甲基氨基苯甲醛混合。使用EnSpire的酶标仪在OD480nm读数。
2)数据分析
计算每个板子的HC(高值对照:10ng/mlγ-干扰素)和LC(低值对照：无γ-干扰素)。按照下述公式计算抑制率：
抑制率％＝100*(HC-C)/(HC-LC)
其中，C为化合物的读值。
使用GraphPad Prism 6软件，计算化合物对IDO酶的IC50，绘制效应-剂量曲线。得到本发明化合物对IDO酶的IC50，具体如表2所示。
表2本发明化合物对IDO酶的IC50
Figure BDA0002085141280000361
/>
Figure BDA0002085141280000371
试验结果表明：本发明化合物对IDO酶有抑制活性，可以用于制备IDO抑制剂。现有技术中认为IDO抑制剂可以用于治疗癌症、阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、抑郁症或色氨酸代谢异常等由于IDO高表达导致的疾病，因此，本发明化合物也可以用于制备治疗上述疾病的药物。
综上，本发明公开的式I所示的化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等，特别是可用于制备治疗宫颈癌的药物。

Claims (2)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途；所述癌症为宫颈癌；
所述化合物如式Ⅱa所示：
Figure QLYQS_1
式中，
A选自C3～C4烷基；
B选自氢；
R2选自Cl；
n2选自1。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述式Ⅱa所示化合物为：
Figure QLYQS_2
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