CN101394852A - 作为蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，其中Q为键或－N(R5)－；T为键、－O－、－C(O)－；－S－、－N(R5)－或－C(R6′R7′)－；U为键或－C(R6)(R7)－；Y为C或N；Z为C或N；包括变量Y及Z的环A为具有0至4个，优选0至2个独立选自O、S、N及－N(R)－的杂原子的3－至9－元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基环，其中当环A为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，环A系未经取代或经1至5个独立选定的R1部分及/或酮基取代；且R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7及R7′系如说明书中所定义；包含式I的化合物的药物组合物及抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，且尤其是治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法。

Description

作为蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途
技术领域
本发明涉及用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的杂环化合物，其制备，包含所述化合物的药物组合物，其治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的用途及其作为人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶抑制剂的用途。
背景技术
存在许多迄今为止已知的天冬氨酰蛋白酶，包括胃蛋白酶A及C、肾素、BACE、BACE 2、Napsin A及组织蛋白酶D，其与病理病况相关联。
肾素-血管紧缩素系统(RAS)对调节血压及流体电解质的作用已得以充分证明(Oparil，S等人的N Engl J Med 1974；291:381-401/446-57)。八肽血管紧缩素-II是一种强效血管收缩剂及释放肾上腺醛固酮的刺激剂物，其自前体十肽血管紧缩素-I经处理而得，而十肽血管紧缩素-I又由血管紧缩素原经肾素酶处理而得。还发现血管紧缩素-II对血管平滑肌细胞生长、炎症、活性氧物质产生及血栓形成起到一定作用，影响动脉粥样化形成及血管损伤。临床上经由血管紧缩素-I转化的拮抗作用而阻断血管紧缩素-II产生的益处已为人们所熟知且市场上已存在许多ACE抑制剂药物。预期阻断血管紧缩素原至血管紧缩素-I的早期转化成，即抑制肾素酶将具有类似但不相同的作用。由于肾素系唯一的天然基质为血管紧缩素原的天冬氨酰蛋白酶，因此据信经由对其抑制而控制由血管紧缩素-II调节的高血压及相关症状的不良影响将较为少见。
另一种蛋白酶--组织蛋白酶-D与溶酶体生体合成及蛋白质靶向输送有关且也可与抗原处理及肽片段递呈有关。其与许多疾病相关联，包括阿兹海默氏症(Alzheimer′s Disease)、结缔组织疾病、肌肉萎缩症及乳癌。
阿兹海默氏症(AD)为最终致命的进行性神经退化性疾病。疾病发展与同记忆、推理、定向及判断相关的认知功能逐渐缺失相关联。包括精神混乱、抑郁及攻击的行为改变也随疾病发展而显现。据信认知及行为功能障碍由于海马体及大脑皮质中神经元功能改变及神经元缺失而产生。当前可用的AD治疗为缓解性的，且尽管其改善认知及行为障碍，但其不能预防疾病发展。因此对于阻止疾病发展的AD治疗仍属尚实现的医疗需要。
AD的病理特点为细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积及包含异常磷酸化蛋白τ的细胞内神经原纤维缠结。患有AD的个体在已知对于记忆及认知而言重要的脑区域中展现特征性Aβ沉积。据信Aβ为与认知及行为衰退相关联的神经元细胞缺失及功能障碍的基本病原。淀粉样蛋白斑块主要由包含40-42个氨基酸残基的Aβ肽组成，其源自淀粉样前体蛋白质(APP)的处理。APP经多种不同的蛋白酶活性处理。Aβ肽由β-分泌酶在对应于Aβ N-末端的位置处及γ-分泌酶活性在C-末端处对APP裂解而产生。APP也通过α-分泌酶活性裂解而产生称作可溶性APP的分泌性非淀粉样片段。
已识别称作BACE-1的天冬氨酰蛋白酶为负责在对应于Aβ肽N-末端的位置处裂解APP的β-分泌酶活性。
累积的生物化学及遗传证据证明Aβ在AD病源学中的重要作用。例如，Aβ已显示出在活体外及当注入啮齿动物脑中时对神经元细胞具有毒性。此外，已知遗传形式的早发性AD，其中存在明确的APP或早衰基因突变。这些突变增强Aβ产生且已考虑为AD的病原。
由于Aβ肽因β-分泌酶活性而形成，因此抑制BACE-1将抑制Aβ肽的形成。因此抑制BACE-1为治疗Aβ斑块沉积所致的AD及其它认知及神经退化性疾病的治疗方法。
人类免疫缺乏病毒(HIV)为后天免疫缺乏综合症(AIDS)的病原体。传统上，研究者的主要目标为HIV-1蛋白酶，一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。临床上已证明HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)及沙奎那韦(saquinavir)的化合物导致病毒负荷量降低。因此，预期本文所述的化合物将适用于治疗AIDS。
此外，人类T-细胞白血病病毒类型I(HTLV-I)为临床上与成人T-细胞白血病及其它慢性病相关联的人类反转录病毒。如同其它反转录病毒，HTLV-I需要天冬氨酰蛋白酶处理产生成熟病毒粒子的病毒前体蛋白质。这使得该蛋白酶成为对于抑制剂设计具有吸引力的目标。(Moore等人的Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for thetreatment of HTLV-I Infection，第55次Southeast Regional Meeting of theAmerican Chemical Society，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日(2003)，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004:137641 CAPLUS)。
半胱氨酸蛋白酶为疟原虫的基本天冬氨酰蛋白酶。正在研发抑制天冬氨酰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶，尤其是I、II、IV及HAP的化合物用于治疗疟疾。(Freire等人的WO 2002074719，Na Byoung-Kuk等人的Asparticproteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates，Korean Journal of Parasitology(2004年6月)，42(2)61-6.期刊代码：9435800)。此外，用于靶向输送天冬氨酰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶(例如I、II、IV及HAP)的化合物已用于杀灭疟原虫，因而治疗受此困扰的患者。某些化合物也显示出对组织蛋白酶D的抑制活性。
用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物例如描述于2004年12月13日申请的申请案USSN 11/010,772中，该文献以引用的方式并入本文。
WO/9304047描述具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物，该文献以引用的方式并入本文。该文献宣称其中所描述的化合物为HIV逆转录酶抑制剂。
美国公开案第US 2005/0282826 A1号描述二苯基咪唑并嘧啶或-咪唑胺，据称所述化合物适用于治疗性处理、预防或改善特征为患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症，该文献以引用的方式并入本文。该公开案中所提及的疾病状态包括阿兹海默氏症、轻度认知障碍、唐氏综合症(Down′s syndrome)、荷兰型遗传性脑出血并发淀粉样变性病、淀粉样脑血管病变及退化性痴呆。
美国公开案第US 2005/0282825 A1号描述氨基-5，5-二苯基咪唑酮，据称所述化合物适用于治疗性处理、预防或改善特征为患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症，该文献以引用的方式并入本文。该公开案中所提及的疾病状态包括阿兹海默氏症、轻度认知障碍、唐氏综合症、荷兰型遗传性脑出血并发淀粉样变性病、淀粉样脑血管病变及退化性痴呆。
公开适用于治疗阿兹海默氏症的化合物的其它公开案包括WO2006/044492，其公开据称作β-分泌酶抑制剂的螺哌啶化合物，及WO2006/041404，其公开据称适用于治疗或预防Aβ相关病状的经取代氨基化合物。此两个公开案均以引用的方式并入本文。
发明概述
本发明涉及具有结构式I的化合物：
Figure A200680020918D00301
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，其中
Q为键或-N(R5)-；
T为键、-O-、-C(O)-；-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R6′R7′)-；
U为键或-C(R6)(R7)-；
Y为C或N；
Z为C或N；
包括变量Y及Z的环A为具有0至7个，优选0至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至9-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基环，其中当环A为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，环A未经取代或经1至5个独立选定的R1部分及/或酮基取代；
其中，
R独立地选自下列各基团：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)；
R1独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
且视需要：
i)当环A在相同碳原子上经两个R1基团双取代时，该两个R1基团连同该环碳原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环，其视需要经1至5个R14基团取代；或
ii)当环A经a)两个R1基团；或b)R基团及R1基团双取代时，该两个R1基团或该R基团及R1基团连同其所连接的环A原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，其视需要经1至5个R14基团取代；
R2独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3、R4、R6及R7独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
且视需要，
(i)R3及R4连同其所连接的碳形成具有0至3个独立选自O、N、S及-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(ii)R6及R7连同其所连接的碳形成具有0至3个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(iii)当U为-C(R6)(R7)-时，R3及R6连同其所连接的碳原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(iv)当T为-C(R6′)(R7′)-时，R3及R6′连同其所连接的碳原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(v)当T为-N(R5)-时，R3及R5连同其所连接的原子形成具有1至4个，优选1至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元杂环基、杂环烯基、杂芳基环，当该环为杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或经酮基取代；或
(vi)a)R3及R4连同其所连接的碳，或b)R6及R7连同其所连接的碳形成以下多环基团之一：
或
Figure A200680020918D00322
其中：
M独立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q为0、1或2；
A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
E为芳基或杂芳基；且
F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基；
前提是，环系中不存在相邻的氧及/或硫原子，且
另外的前提是，(a)R3及R4；与(b)R6及R7不能同时组合形成所述多环基团：
Figure A200680020918D00331
优选，a)R3及R4连同其所连接的碳，或b)R6及R7连同其所连接的碳形成以下多环基团之一：
Figure A200680020918D00332
或
Figure A200680020918D00333
其中：
M为-CH2-、-S-、-N(R19)-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-N(R19)-或-N(R19)-CH2-，
A及B独立地是芳基或杂芳基，
q为0或1，
前提是，(a)R3及R4；与(b)R6及R7不能同时组合形成所述多环基团：
Figure A200680020918D00341
且前提是，上述环系中存在至少两个杂原子时，不能存在任何相邻的氧及/或硫原子。
R5选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
R6′及R7′独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
或视需要，R6′及R7′连同其所连接的碳原子形成具有0至3个独立选自O、N、S及-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代，前提是，环系中存在至少两个杂原子时，不能存在任何相邻的氧及/或硫原子；
R8独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R10独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14是1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17独立选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳基烷基；或
R15、R16及R17为
Figure A200680020918D00361
或
Figure A200680020918D00362
其中R23共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；
R18为1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相邻碳上的两个R18部分可键联在一起形成
或
Figure A200680020918D00364
R19为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
且其中：
i)R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7及R7′中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及
ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基
独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R21基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R22基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相邻碳上的两个R21或两个R22部分可键联在一起形成
Figure A200680020918D00381
或
Figure A200680020918D00382
且当R21或R22选自下列各基团：-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及
-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15及R16一起可为C2至C4链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16连同其所连接的原子形成视需要经R23取代的5至7元环；
R23为1至5个独立选自下列各基团的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、  卤基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26独立选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且
R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
前提是：
i)U为键，Q为键，Y为N，且Z为C时，则T不是-(R5)-；
ii)U为-C(R6)(R7)-，Q为键，Y为N，且Z为C时，则T不是-N(R5)-；
iii)Q为-N(R5)-，U为键时，则T不是键；
iv)Q为-N(R5)，T为键，Z为N且Y为C时，则U不是键；
v)Q为-N(R5)，Z为N，Y为C且U为键时，则T不是键、-C(O)-或-C(R6′)(R7′)-；且
vi)R3及R4均为苯基时，则A不是
Figure A200680020918D00401
其中
R300为H、视需要被取代的C1-C4烷基，或连同其所连接的碳及相邻环碳原子形成双键；
R400为H或视需要被取代的C1-C4烷基；或
R300及R400连在一起且形成视需要含有一或两个视需要选自O、N及S的杂原子的3-或7-元环；且
j为0、1、2或3，且
vii)Q为NR5且T为键或-CR6′R7′时，则
Figure A200680020918D00402
不是3-至7-元环烷基或环烷基醚环。
本发明进一步提供下式的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R独立地选自下列各基团：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)；
R1独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R2独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3及R4独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
且视需要，
(i)R3及R4连同其所连接的碳形成具有0至3个独立选自O、N、S及-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；或
(ii)a)R3及R4连同其所连接的碳形成以下多环基团之一：
Figure A200680020918D00421
或
Figure A200680020918D00422
其中：
M独立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q为0、1或2；
A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
E为芳基或杂芳基；且
F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基；
前提是，环系中不存在相邻的氧及/或硫原子；优选，a)R3及R4连同其所连接的碳形成以下多环基团之一：
Figure A200680020918D00423
或
Figure A200680020918D00424
其中：
M为-CH2-、-S-、-N(R19)-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-N(R19)-或-N(R19)-CH2-，
A及B独立地是芳基或杂芳基，
q为0或1，
且前提是，上述环系中存在至少两个杂原子时，不能存在任何相邻的氧及/或硫原子。
R5选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
R8独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R10独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14是1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17独立选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳基烷基；或
R15、R16及R17为
Figure A200680020918D00441
或
Figure A200680020918D00442
其中R23共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；
R18为1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相邻碳上的两个R18部分可键联在一起形成
Figure A200680020918D00443
或
Figure A200680020918D00444
R19为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
且其中：
iii)R2、R3、R4及R5中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及
iv)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基
独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R21基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R22基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相邻碳上的两个R21或两个R22部分可键联在一起形成或
Figure A200680020918D00462
且当R21或R22选自下列各基团：-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15及R16一起可为C2至C4链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16连同其所连接的原子形成视需要经R23取代的5至7元环；
R23为1至5个独立选自下列各基团的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26独立选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
i为1、2或3。
另一方面，本发明涉及包含至少一种式I及/或II的化合物及药物可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I及/或II的化合物。
更具体地，本发明包括：治疗例如高血压、肾衰竭的心血管疾病或由肾素抑制调控的疾病的方法；治疗人类免疫缺乏病毒的方法；治疗例如阿兹海默氏症的认知或神经退化性疾病的方法；抑制半胱氨酸蛋白酶I及II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿兹海默氏症、乳癌及卵巢癌的方法；及抑制原虫酶，例如抑制恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)以治疗真菌感染的方法。该治疗方法包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I及/或II的化合物。尤其是，本发明包括治疗阿兹海默氏症的方法，包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I及/或II的化合物。
另一方面，本发明包括治疗阿兹海默氏症的方法，包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I及/或II的化合物与胆碱酯酶抑制剂或例如(但不限于)蕈毒碱m2拮抗剂或m1蕈毒碱促效剂的蕈毒碱受体调节剂的组合。
本发明的另一方面为包含有效量的式I及/或II的化合物与至少一种第二药剂的药物组合物，该第二药剂选自下列各物：β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎剂、N-甲基-D-天冬氨酸酯受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体促效剂、CB1受体逆相促效剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌素、组胺H3拮抗剂、AMPA促效剂、PDE4抑制剂、GABAA逆相促效剂、淀粉样蛋白凝集抑制剂、糖原合成酶激酶β抑制剂及α分泌酶活性促进剂；及治疗与这些化合物相关联的疾病状态的方法。
在最后的方面，本发明涉及一种在分开的容器中包含组合使用的单个包装药物组合物的套组，其中一个容器包含在药物可接受的载体中的式I及/或II的化合物且第二容器包含在药物可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂或覃毒碱拮抗剂，其中组合量为治疗例如阿兹海默氏症的认知疾病或神经退化性疾病的有效量。
详细描述
本文所用的术语具有其普通含义且所述术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此且除非另外规定，以下定义适用于整篇说明书及权利要求书。对于描述相同结构，可互换使用化学名、通用名及化学结构。除非另外规定，否则不论术语单独或与其它术语组合使用，这些定义均适用。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″以及″羟基烷基″、″卤烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。
除非另外规定，否则如上文所用及在整篇说明书中以下术语应理解为具有以下含义：
″患者″包括人类与动物。
″哺乳动物″是指人类及其它哺乳动物。
″烷基″是指可为直链或支链且链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基团。优选烷基的链中含有约1至约12个碳原子。更优选烷基的链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基连接至直链烷基链上。″低碳烷基″是指可为直链或支链，链中具有约1至约6个碳原子的基团。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。R32-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基及环丙基甲基。
″烯基″是指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基团。优选烯基的链中具有约2至约12个碳原子；且更优选链中具有约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基连接至直链烯基链上。″低碳烯基″是指链中具有约2至约6个碳原子，链可为直链或支链。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″炔基″是指含有至少一个碳-碳三键且可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基团。优选炔基的链中具有约2至约12个碳原子；且更优选链中具有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基连接至直链炔基链上。″低碳炔基″是指链中具有约2至约6个碳原子，链可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。
″芳基″是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可视需要被一个或多个取代基(例如R18、R21、R22等)取代，所述取代基可相同或不同且如本文所定义或相邻碳上的两个取代基可键联在一起形成
Figure A200680020918D00501
或
Figure A200680020918D00502
合适芳基的非限制性实例包括苯基及萘基。
″杂芳基″是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中1至4个环原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的R21取代基取代。杂芳基名称主要部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可视需要被氧化成相应N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基及其类似基团。
″环烷基″是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可视需要被一个或多个可相同或不同且如上文所定义的R21取代基取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及其类似基团。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降冰片基、金刚烷基及其类似基团。环烷基的其它非限制性实例包括以下基团：
及
Figure A200680020918D00513
″环烷基醚″是指包含1个氧原子及2至7个碳原子的3至7元非芳族环。环碳原子可经取代，前提是，与环氧相邻的取代基不包括卤基或经由氧、氮或硫原子与环相连的取代基。
″环烯基″是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系。环烯基环可视需要被一个或多个可相同或不同且如上文所定义的R21取代基取代。优选环烯基环含有约5至约7个环原子。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及其类似基团。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″杂环烯基″是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中环系中一个或多个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。该环系中不存在相邻的氧及/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基名称主要部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可视需要被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可视需要被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基及其类似基团。合适氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基及其类似基团。合适多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基及其类似基团。
″卤基″是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选为氟基、氯基或溴基，且更优选为氟基及氯基。
″卤烷基″是指如上文所定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子经上文所定义的卤基置换。
″杂环基″(或杂环烷基)是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中1-3个，优选1或2个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。该环系中不存在相邻的氧及/或硫原子。优选杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基名称主要部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。″杂环基″可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的R21取代基取代。杂环基的氮或硫原子可视需要被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基及其类似基团。
″芳基烷基″是指芳基-烷基-基团，其中芳基及烷基如前所述。优选芳烷基包含低碳烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。经由烷基键结至母体部分。
″芳基环烷基″是指衍生自稠合的如本文所定义的芳基及环烷基的基团。优选芳基环烷基为其中芳基为苯基且环烷基由约5至约6个环原子组成的芳基环烷基。芳基环烷基可视需要被1-5个R21取代基取代。合适芳基环烷基的非限制性实例包括二氢茚基及1，2，3，4-四氢萘基及其类似基团。经由非芳族碳原子键结至母体部分。
″芳基杂环烷基″是指衍生自如本文所定义的稠合芳基及杂环烷基的基团。优选的芳基杂环烷基为其中芳基为苯基且杂环烷基由约5至约6个环原子组成的芳基杂环烷基。芳基杂环烷基可视需要被1-5个R21取代基取代。合适芳基杂环烷基的非限制性实例包括
Figure A200680020918D00531
及
Figure A200680020918D00532
经由非芳族碳原子键结至母体部分。
类似地，″杂芳基烷基″、″环烷基烷基″及″杂环烷基烷基″是指杂芳基-、环烷基-或杂环烷基-烷基-基团，其中杂芳基、环烷基、杂环烷基及烷基如前所述。也应了解术语″芳基环烷基烷基″、″杂芳基环烷基烷基″、″芳基杂环烷基烷基″、″杂芳基杂环烷基烷基″、″杂芳基环烷基″、″杂芳基杂环烷基″、″芳基环烯基″、″杂芳基环烯基″、″杂环烯基″、″芳基杂环烯基″、″杂芳基杂环烯基″、″环烷基芳基″、″杂环烷基芳基″、″杂环烯基芳基″、″杂环烷基杂芳基″、″环烯基芳基″及″杂环烯基芳基″类似地由先前所述的芳基-、环烷基-、烷基-、杂芳基-、杂环烷基-、环烯基-及杂环烯基-基团的组合表示。优选基团含有低碳烷基。经由烷基键结至母体部分。
″酰基″是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、芳基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。经由羰基键结至母体部分。优选酰基含有低碳烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基及环己酰基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及庚氧基。经由醚氧键结至母体部分。
″烷氧基烷基″是指衍生自如本文所定义的烷氧基及烷基的基团。经由烷基键结至母体部分。
″芳基烯基″是指衍生自如本文所定义的芳基及烯基的基团。优选芳基烯基为其中芳基为苯基且烯基由约3至约6个原子组成的芳基烯基。芳基烯基可视需要被一个或多个R27取代基取代。经由非芳族碳原子键结至母体部分。
″芳基炔基″是指衍生自如本文所定义的芳基及炔基的基团。优选芳基炔基为其中芳基为苯基且炔基由约3至约6个原子组成的芳基炔基。芳基炔基可视需要被一个或多个R27取代基取代。经由非芳族碳原子键结至母体部分。
烷基、芳基、杂环烷基等的前缀”亚”表示二价部分，例如-CH2CH2-为亚乙基，且
Figure A200680020918D00541
为对亚苯基。
术语″视需要经取代″是指在一个或多个可用位置上经特定基团、基或部分的可选择取代。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基部分上的取代包括该基团的环部分及/或烷基部分上的取代。
当变量在一个基团中出现一次以上，例如-N(R8)2中的R8，或变量在式I的结构中出现一次以上，例如R15可同时出现在R1与R3中时，所述变量可相同或不同。
关于化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另外规定，否则短语″一个或多个″及″至少一个″是指可存在化学上可允许的许多部分，且所述部分的最大数目的判定完全在本领域熟练技术人员的知识范围内。关于包含使用″至少一种式I的化合物″或″至少一种式II的化合物″的组合物及方法，可同时给药一至三种式I或II的化合物，优选一种。
如本文所用的术语″组合物″意味着涵盖包含指定量的指定成份的产物以及任何直接或间接由指定量的指定成份的组合获得的产物。
作为键的波形线
Figure A200680020918D0054154737QIETU
通常指示(例如)含有(R)-及(S)-立体化学的可能异构体的混合物或其任一种。例如，
Figure A200680020918D00542
意谓同时含有
Figure A200680020918D00543
与
延伸至环系中的线，例如：
Figure A200680020918D00551
表示，该指定线(键)可连接至任何可被取代的环碳原子上。
″酮基″定义为经双键键结至环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环中的环碳的氧原子，例如
Figure A200680020918D00552
在本说明书中，当环系中存在多个氧及/或硫原子时，该环系中不能存在任何相邻的氧及/或硫。
应注意，只要满足所有原子价要求，式I或II的碳原子可经1至3个硅原子置换。
如本领域所熟知，除非另外规定，否则自特定原子延伸的键(其中未描绘该键终端的部分)表示经由该键与原子结合的甲基。例如：
表示
Figure A200680020918D00554
还应注意，，假定本文的正文、流程、实例、结构式及任何表中具有不饱和原子价的任何杂原子具有使原子价饱和的一个或多个氢原子。
本领域熟练技术人员将认为，某些式I的化合物为互变异构体，且本文中涵盖所有所述互变异构体形式作为本发明的一部分。例如，当Q为键且包括变量Y及Z的环A为苯环时，化合物可如下所示：
Figure A200680020918D00561
类似地，其中Q为-N(R5)-，R5为H，且T为键的化合物可如下所示：
Figure A200680020918D00562
当R21及R22例如为-N(R15)C(O)N(R16)(R17)且R15及R16形成环时，所形成的部分例如为
Figure A200680020918D00563
或
Figure A200680020918D00564
本文中还涵盖本发明的化合物的前药及溶剂合物。如本文所用的术语″前药″表示在给药受检者之后，通过代谢或化学过程经历化学转化而产生式I的化合物或其盐及/或溶剂合物的药物前体的化合物。对前药的讨论提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi及V. Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems(1987)第14卷及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中，两文献均以引用方式并入本文。
例如，如果式(I)或(II)的化合物或该化合物的药物可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包含通过用例如以下的基团置换酸基团的氢原子所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、  -N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基及其类似基团。
类似地，如果式(I)或(II)的化合物含有醇官能基，则前药可通过用例如以下的基团置换醇基团的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每一α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基所得的基团)及其类似基团。
如果式(I)或(II)的化合物并入胺官能基，则前药可通过用例如以下的基团置换氨基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R及R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基-N-吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)，及其类似基团。
式I或(II)的化合物可以非溶剂化及溶剂化的形式存在。″溶剂合物″是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子物理性缔合。此物理性缔合涉及不同程度的离子及共价键结(包括氢键结)。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物及其类似物。″水合物″为其中的溶剂分子为H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意味着描述本发明的化合物或组合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶及/或抑制BACE-1且因此在合适患者体内产生所需治疗作用的量。
式I或II的化合物形成的盐也在本发明的范围内。除非另外规定，否则本文中提及式I或II的化合物应理解为包括对其盐的提及。如本文所用的术语″盐″表示与无机及/或有机酸形成的酸性盐以及与无机及/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I或II的化合物同时含有例如(但不限于)吡啶或咪唑的碱性部分与例如(但不限于)羧酸的酸性部分时，可形成两性离子(″内盐″)且其包括在本文所用的术语″盐″内。尽管其它盐也适用，但药物可接受(即无毒、生理学上可接受)的盐是优选的。式I或II的化合物的盐可(例如)通过使式I的化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在例如盐于其中沉淀的介质或水介质中反应而形成随后将其冻干。一般认为适于由碱性(或酸性)医药化合物形成药物学上适用的盐的酸(及碱)例如由S.Berge等人 Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.的网站上)中及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，第330-331页讨论。这些公开内容均以引用方式并入本文。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所述的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及其类似物。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂及钾盐；碱土金属盐，例如钙及镁盐；铝盐、锌盐；与例如苄星、二乙胺、二环己胺、海卓胺(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、缓血酸胺的有机碱(例如有机胺)形成的盐，及与例如精氨酸、离氨酸及其类似物的氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可经例如以下的试剂季化：低碳烷基卤化物(例如，氯化、溴化及碘化甲烷、乙烷、丙烷及丁烷)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸烷基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基溴及溴苯乙烷)及其它。
所有所述酸式盐及碱式盐皆意味着为本发明范围内的药物可接受的盐且对于本发明而言认为所有酸式及碱式盐与游离形式的相应化合物相当。
本发明的化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体及其类似物)(包括所述化合物的盐、溶剂合物及前药以及所述前药的盐及溶剂合物的立体异构体)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、几何异构形式、阻转异构体及非对映异构形式均涵盖于本发明的范围内。例如，如果式(I)或(II)的化合物并入双键或稠环，则顺-式与反-式以及混合物均包括在本发明的范围内。本发明的化合物的个别立体异构体可(例如)基本上不含其它异构体，或可(例如)以外消旋体的形式或与所有其它或其它选定的立体异构体掺合。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974标准所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″前药″及其类似物的用途意味着同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物及前药。
非对映异构混合物可基于其物理化学差异通过本领域熟练技术人员熟知的方法，例如通过色谱及/或分级结晶而分离为其个别非对映异构体。对映异构体可通过用下步骤分离：通过与适当光学活性化合物(例如，例如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher′s acid chloride)的手性助剂)反应将对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体及将个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。同样，一些式(I)或(II)的化合物可为阻转异构体(例如，被取代的联芳基)且将其视为本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
式I或II的化合物及式I或II的化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶型物意味着包括在本发明中。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明的化合物，除一个或多个原子经原子质量或质量数与自然界中通常所发现的原子质量或质量数不同的原子置换的事实以外，其与本文所述的化合物相同。可并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些经同位素标记的式(I)或(II)的化合物(例如，经3H及14C标记的化合物)适用于化合物及/或基质组织分布检定。氚(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素因其易于制备及可检测性而尤其优选。此外，具有例如氘(即2H)的重同位素的取代基可提供某些源于较高代谢稳定性的治疗益处(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)且因此在某些情况下优选。经同位素标记的式(I)或(II)的化合物一般可通过按照与下文流程及/或实例中所述类似的程序通过用经适当同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂而制备。
应注意，在整篇说明书及附于本文的权利要求书中，除非上下文表示为键，否则假定具有不饱和原子价的任何式、化合物、部分或化学图具有使原子价饱和的氢原子。
式I的化合物(其中变量如上文所定义)包括以下独立优选的结构：
Figure A200680020918D00601
在另一组优选的式I的化合物中：R2为H。
环A的优选实施方案包括：
Figure A200680020918D00611
Figure A200680020918D00612
或
Figure A200680020918D00613
其中优选
R为氢、低碳烷基、烷氧基、卤烷基、氰基；且
R1为氢、低碳烷基、卤素、烷氧基、卤烷基、氰基。
此外，优选的是包括以下结构的环A的实施方案：
Figure A200680020918D00614
Figure A200680020918D00621
或
Figure A200680020918D00623
其中
R为氢、低碳烷基、烷氧基、卤烷基、氰基；且
R1为氢、低碳烷基、卤素、烷氧基、卤烷基、氰基。
R3、R4、R6、R6′、R7及R7′优选选自下列各基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、  卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8。
更优选，R3、R4、R6、R6′、R7及R7′优选选自下列各基团：芳基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基及环烷基烷基。
在一组优选化合物中，
U为键；
R2为H；
R3为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R4为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
在一组优选化合物中，R3或R4为烷基或
Figure A200680020918D00631
其它优选的式I化合物的组包括符合如下条件的化合物，其中：
a)U为-C(R6)(R7)-，
R2、R3、R4＝H，
T为键，
Q为键；
b)U为-C(R6)(R7)-，
R2＝H，
R3、R4＝H或烷基；
c)T为键，
Q为-N(R5)-，
Y为C，
Z为C；
d)T为-C(R6′)(R7′)-、-O-或-N(R5)-，
Q为键，
U为-C(R6)(R7)-，
R2＝H，
R3、R4＝H或烷基，
Y为C
Z为C；或
e)T为-C(R6′)(R7′)-，
Q为NR5，
U为键，
R2＝H，
R3、R4＝H或烷基，
Y为C，
Z为C。
在另一组优选化合物中：
T为键；
U为键；
Q为键；
Y为C；
Z为C；且
包括Y及Z的环A为
Figure A200680020918D00641
R1独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15；
R2为H；
R3为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；且
R4为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基。
另一组优选的式I化合物为符合如下条件的化合物，其中：
U为键；
Q为键；
T为-C(R6′)(R7′)-；
Y为N；
Z为C；且
R2为H。
该优选的式I化合物组中的一组甚至更优选的化合物为下式的那些化合物：
其中
R3及R4独立地是H、烷基、芳基或杂芳基；且
R6′及R7′为H、烷基、芳基或杂芳基。
一组甚至更优选的式III化合物为下式的那些化合物：
Figure A200680020918D00652
其中R21为H、烷基、卤基、CN或-OR24，其中R24为H、烷基、芳基或杂芳基。
R21的尤其优选的定义包括苯基，其中该苯基部分视需要经烷基、视需要被取代的苯基或视需要被取代的杂芳基取代，其中视需要被取代的苯基或视需要被取代的杂芳基上的可选取代基为烷基、卤基、CN或-OR24，其中R24为H、烷基、芳基或杂芳基。
尤其优选的式II的化合物为：
Figure A200680020918D00653
式I的化合物可使用本领域已知的程序制备。下文以通用反应流程随后为特定程序的形式展示制备起始物质及式I的化合物的制备方法，但本领域熟练技术人员将认为，其它程序也可合适。在下文的流程及实例中，使用以下缩写：甲基：Me；乙基：Et；丙基：Pr；丁基：Bu；苄基：Bn；叔丁氧基羰基：Boc或BOC
高压液相色谱：HPLC
液相色谱质谱：LCMS
薄层色谱：TLC
制备薄层色谱：PTLC
室温：RT
小时：h
分钟：min
停留时间：tR
N，N-二甲基甲酰胺：DMF
N-溴琥珀酰亚胺：NBS
乙酸乙酯：EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸：TFA
聚合物键接的三苯膦-Pd(0)：PS-Ph3P-Pd
间氯过苯甲酸：mCPBA
氰化三甲基硅烷：TMSCN
二异丙氨基酰胺锂：LDA
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐：EDCI
二异丙基乙胺：DIEA
偶氮二甲酸二异丙酯：DIAD
饱和(sat.)；无水(anhyd)；分子量(MW)；毫升(mL)；公克(g)；毫克(mg)；当量(eq)；天(d)；微波(μW)；微升(μL)；
除非另外规定，否则在400MHz NMR光谱仪收集所有NMR资料。对于实例1-7，使用以C-18柱及水中5％至95％的MeCN作为移动相的LC-电喷-质谱分析测定分子质量及停留时间。表格包含化合物以及停留时间/观测MW及/或NMR资料。
对于实例8-21，在分析C18逆相柱上，于1.0mL/min流速，6分钟10％至90％梯度的含有0.05％ TFA的CH3CN/H2O的条件下报告HPLC停留时间。
为了合成任何特定化合物，本领域熟练技术人员将认为，可能需要使用保护基。合适保护基的描述可于T.W. Greene的″Protective Goups inOrganic Synthesis″，第3版，John Wiley and Sons，New York(1999)中找到。
一般而言，本发明的化合物可通过本领域熟练技术人员已知的各种方法及通过与其类似的已知方法制得。以下反应流程用作这些方法的实例且说明制备特定实施方案的路径；实践者并不仅限于这些方法。
本领域熟练技术人员将认为，一种路径的最佳化将取决于选择的附属取代基。此外，本领域熟练技术人员将认为，在某些情况下，必须控制步骤次序以避免官能基的不兼容性。
可对所制备的化合物通过例如元素分析、NMR、质谱及IR光谱的标准分析技术分析其组成及纯度以及进行表征。
本领域熟练技术人员将认为，实际所用的试剂及溶剂可选自本领域熟知为有效等同物的几种试剂及溶剂。因此，当提及特定溶剂或试剂时，其是指对于该特定反应流程及下文所述的制备及实例中所需条件的说明性实例。
制备式I的化合物的通用方法
在以下反应流程中，各变量可为该变量定义范围内的任何部分。
式IA的化合物可根据反应流程I合成。将化合物1与HCO2H及HCONH2反应以得到化合物2。随后将化合物2与Et3OBF4反应以得到化合物3。随后将化合物3与氢化钠及卤化物R4X(其中X例如可为Br或I)反应以得到化合物4。通过将化合物4与氨及甲醇反应而形成化合物IA。
反应流程1
Figure A200680020918D00671
式IB的化合物可通过反应流程2制备。通过将乙酰乙酰氯与β-氨基羧酸甲酯反应来制备化合物5，将其与例如甲醇中的甲醇钠的碱反应以得到化合物6。将化合物6与H2NNHR反应以得到化合物7。将化合物7与五硫化磷反应以得到化合物8，随后将其与碘甲烷及碱反应以得到化合物9。将化合物9与氨反应以得到1B的化合物。
反应流程2
Figure A200680020918D00681
式1C的化合物可按照反应流程3通过以酮10开始且将其与2-甲基-2-丙亚磺酰胺及乙醇钛(IV)反应得到化合物11来制备。随后将化合物11与化合物12及ClTi(O-iPr)3反应以得到化合物13，随后将其与例如HCl的无机酸反应以得到化合物14。将化合物14与氯代氧代乙酸乙酯及例如吡啶的碱反应以得到化合物15，随后使其于例如乙醇中的乙氧化钠的碱中环化以形成化合物16。将化合物16与H2NNHR反应以得到化合物17。将化合物17与五硫化磷反应得到化合物18。随后在例如氢化钠的碱存在下，将化合物18与碘甲烷反应以得到化合物19。随后将化合物19与氨反应以得到式1C的化合物。
反应流程3
式1D的化合物可按照反应流程4中概述的合成方法来制备。将化合物20(描述于Bioorganic & Medicinal Chemistry，(1999)，7(8)，1665-1682，当R1＝H且PG＝叔丁基二甲基硅烷基时)与酮21在碱中反应以得到化合物22。在此反应流程中，PG为保护基，例如TBDMS(″叔丁基二甲基硅烷基″)部分。随后将化合物22与2-甲基-2-丙亚磺酰胺及乙醇钛(IV)反应以得到化合物23。将化合物23与R7MgBr反应得到化合物24。通过将化合物24首先与四丁基氟化铵(″TBAF″)且随后与例如二氧化锰的氧化剂反应而形成化合物25。将化合物25与例如HCl的无机酸反应得到化合物26，随后将其用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(″EDCI″)环化形成化合物27。将化合物27首先与五硫化磷且随后与碘甲烷在碱中反应以得到化合物28。通过将化合物28与氨反应而自化合物28形成式1D的化合物。
反应流程4
Figure A200680020918D00701
反应流程5概述制备式1E的化合物的合成方法。在例如六甲基二硅氮烷锂的碱存在下，将化合物29与化合物30反应以得到其中Bn为苄基的化合物31。将化合物31与肼反应得到化合物32，随后将其与亚硝酸钠于例如硝酸的酸中反应以得到化合物33。在例如HCl的酸存在下，将化合物33与氢及碳上钯反应，随后与1，1′-硫羰基二咪唑及例如三乙胺的碱反应得到化合物34。通过将化合物34首先在例如氢化钠的碱存在下与碘甲烷且随后与氨反应而自化合物34形成式1E的化合物。
反应流程5
Figure A200680020918D00711
式1F的化合物如反应流程6中所概述来制备。将酯与亚磺酰亚胺11及ClTi(O-iPr)3反应得到化合物35。将35与二胺及三甲基铝(AlMe3)缩合得到化合物36。化合物36与HCl的水解产生化合物37。将化合物37与溴化氰反应得到式1F的化合物。
反应流程6
Figure A200680020918D00712
式1G的化合物可如反应流程7中所述来制备。将3-吡啶基溴化镁加成至酮10中，得到加合物38。将38与亚硫酰氯反应且以叠氮化钠置换中间体氯化物得到叠氮基衍生物39。以mCPBA(间氯过苯甲酸)氧化化合物39得到N-氧化物40。在二甲基胺甲酰氯存在下，将40与TMSCN(氰化三甲基硅烷)反应得到氰基吡啶41。以PPh3(三苯膦)还原41得到式1G的化合物。
反应流程7
Figure A200680020918D00721
在反应流程8中，在ClTi(Oipr)3存在下，将亚磺酰亚胺11与衍生自乙酸甲酯的烯醇化物反应以得到加合物42。使42的甲酯水解得到酸43，将其通过在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及米氏酸(Meldrum′s acid)存在下与氯甲酸异丙烯酯(IPCF)反应随后加热而转化成酮酯44。将44与肼缩合得到45，以HCl将其水解以得到胺，将胺在碱存在下以溴化氰处理以得到式1H的化合物。
反应流程8
Figure A200680020918D00731
式1I的化合物的制备描述于反应流程9中。在IPCF及碱存在下，将酸14与邻苯二胺缩合以得到酰胺46。将46通过在微波条件下与乙酸(AcOH)反应而环化脱水得到苯并咪唑47。以HCl水解47的亚磺酰基且将所得的二胺衍生物与BrCN缩合以得到式1I的化合物。
反应流程9
Figure A200680020918D00732
式1J及1F的化合物可通过反应流程10中所概述的方法制得。在三甲基铝(AlMe3)存在下，将亚磺酰亚胺11与衍生自经甲基取代的环脒48的阴离子反应得到加合物49。以TFA处理49以去除Boc保护基，随后裂解亚磺酰基以得到50。将50与BrCN缩合得到式1J的化合物。或者，以HCl水解49的亚磺酰基，随后在碱存在下与异硫氰氧基甲酸乙酯反应得到硫脲衍生物51。将51经TFA去除Boc基团随后由EDC(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐)及三乙胺(Et3N)调节分子内胍的形成而得到52。以TMSBr(溴化三甲基硅烷)裂解52的氨基甲酸酯得到式1F的化合物。
反应流程10
Figure A200680020918D00741
制备式II的化合物的通用方法
式II的化合物可如流程11中所概述来制备。将例如内酯53阴离子的适当前体物加成至亚磺酰亚胺11中得到加成产物54。以HCl处理54以使亚磺酰基裂解，随后以EDCI将其与N-Boc-N′-甲基硫脲偶合得到环亚氨基产物55。可通过在Mitsunobu条件下以叠氮化物处理而将55的羟基转化成叠氮化物56。56与Bu3P的Aza-Wittig反应得到双环结构57，将其以TFA处理后得到式II的化合物，其中R2＝H且R5＝Me。
反应流程11
Figure A200680020918D00751
以下制备实例意味着说明而非限定本发明的范围。
制备实例
化合物实例1
Figure A200680020918D00752
步骤1
Figure A200680020918D00753
将2-苯甲酰基苯甲酸A1(11.3g，50mmol)于甲酸(54g，1.2mol)及甲酰胺(29.7g，0.66mol)中的混合物在回流下加热22h。过滤收集固体，以冰-H2O洗涤且在真空中干燥以得到A2(10.1g，97％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ＝7.77(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.19-7.30(m，6H)，5.78(s，1H)。MS m/e 210(M+H)+。
步骤2
Figure A200680020918D00761
类似于公开程序(M.Eberle及W.J.Houlihan，Tetrahedron Lett.，1970，36，3167)，在RT下，以CH2Cl2(12mL，12.0mmol)中的1M四氟硼酸三乙基氧  处理A2(2.09g，10.0mmol)于无水CH2Cl2(60mL)中的悬浮液。在RT下将混合物搅拌22h。以饱和碳酸钠(50mL)中止反应且剧烈搅拌0.5h。以CH2Cl2(100mL)萃取水层。以盐水洗涤组合的有机层，干燥(K2CO3)且浓缩。通过柱色谱(硅胶，以CH2Cl2洗脱)纯化残余物得到产物A3(900mg，38％)。1H-NMR(CDCl3):δ＝7.56(m，1H)，7.20-7.35(m，8H)，5.66(s，1H)，4.53(m，2H)，1.45(m，3H)。MS m/e 238(M+H)+。
步骤3
Figure A200680020918D00762
类似于公开程序(M.K.Eberle等人的J.Org.Chem.，1977，42，894)，向经N2冲洗的烧瓶中添加NaH(60％于矿物油中，44mg，1.1mmol)及无水DMF(3mL)。在以氩净化该烧瓶之后，添加A3(237mg，1.0mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。在RT下将混合物搅拌5min。随后添加CH3I(213mg，1.5mmol)。在RT下将反应混合物搅拌16h。以CH2Cl2(100mL)稀释混合物，随后以饱和NH4Cl中止。以H2O及盐水洗涤有机层，随后干燥(MgSO4)且浓缩。通过柱色谱(硅胶，以己烷洗脱)纯化残余物得到产物A4(220mg，88％)。1H-NMR(CDCl3):δ＝7.48(m，1H)，7.16-7.39(m，8H)，4.51(m，2H)，1.81(s，3H)，1.45(m，3H)。MS m/e 252(M+H)+。
步骤4
在高压反应器中，于170℃下，将A4(70mg，0.28mmol)于7NNH3/MeOH(15mL)中的溶液加热6h。使反应混合物冷却至RT且浓缩。通过PTLC(10％ MeOH(2M NH3)/CH2Cl2，3次显色)纯化得到产物1(17mg，27％)。1H-NMR(CD3OD):δ＝7.68(m，1H)，7.31-7.39(m，5H)，7.13-7.22(m，3H)，1.77(s，3H)。LCMS tR＝2.63min m/e 223(M+H)+。
化合物实例2
Figure A200680020918D00772
步骤1
向2-苯甲酰基苯甲酸A1(11.3g，50.0mmol)于TFA(60mL)中的溶液添加浓H2SO4(12mL)。随后在RT下经10min添加NBS(13.3g，75.0mmol)。在RT下将混合物搅拌3天。将反应混合物倒入约100g冰-H2O中，以EtOAc(200mL×5)萃取。以H2O(200mL×3)及盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。向残余物中添加100mL冷H2O。过滤获得产物(13.2g)。LCMS显示混合物中约62％为所需产物B1，12％为二溴-产物且23％为起始物质。LCMS tR＝2.93min m/e 305(M+H)+。
步骤2
Figure A200680020918D00781
类似于实例1中所述的反应顺序，将B1转化成B5。1H-NMR(CD3OD):δ＝7.68(m，1H)，7.28-7.43(m，6H)，7.14(t，1H，J＝8Hz)，1.73(s，3H)。LCMStR＝2.95min m/e 303(M+H)+。
步骤6
Figure A200680020918D00782
以N2将B5(30mg、0.10mmol)、3-氰苯基二羟硼酸(22mg、0.15mmol)、K2CO3(28mg，0.20mmol)及PS-Ph3P-Pd(0.1mmol/g，50mg，0.005mmol)于乙醇(1mL)及H2O(0.1mL)中的混合物除气且随后在微波反应器中110℃下加热20min。过滤且浓缩混合物。通过PTLC(10％(2M NH3MeOH)/CH2Cl2)纯化残余物得到2(23mg，71％)。1H-NMR(CDCl3):δ＝7.70-7.75(m，2H)，7.41-7.56(m，10H)，1.86(s，3H)。LCMS tR＝3.14minm/e 324(M+H)+。
通过类似于实例2的程序制备以下化合物：
表1
Figure A200680020918D00791
化合物实例7
Figure A200680020918D00792
步骤1
向3-溴吡啶(7.9g，50mmol)于THF(50ml)中的溶液添加THF(22.5ml，45mmol)中的2M异丙基氯化镁。将混合物搅拌2h且添加3-溴苯乙酮(9.95g，50.0mmol)。将所得混合物搅拌4h且以饱和NH4Cl中止。以EtOAc(2×200ml)萃取混合物且以饱和NaHCO3及盐水洗涤组合的有机层，经MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(0-70％梯度的EtOAc/己烷)纯化残余物得到产物C1(1.68g，13％)。MS(M+H):278，280
步骤2
Figure A200680020918D00801
在80℃下，将步骤1的产物C1(1.26g，4.53mmol)及亚硫酰氯(0.595g，5.00mmol)于无水甲苯(12ml)中的混合物搅拌45分钟。浓缩混合物且将残余物溶解于DMSO(10mL)中。添加叠氮化钠(0.878g，13.5mmol)且在50℃下将混合物搅拌1h。以水(50ml)稀释混合物且以EtOAc(2×100ml)萃取。以水及盐水洗涤组合的有机层，经MgSO4干燥且浓缩以得到粗产物C2(1.05g)。MS(M+H):303，305
步骤3
将产物C2(190mg，0.629mmol)及mCPBA(155mg，0.692mmol)于CH2Cl2(5ml)中的混合物搅拌80分钟。以CH2Cl2(50ml)稀释混合物且以饱和NaHCO3及盐水萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，且通过柱色谱(0-2％梯度的MeOH/CH2Cl2)纯化以得到产物C3(210mg，100％)。MS(M+H):319，321。
步骤4
Figure A200680020918D00803
向步骤3的产物C3(210mg，0.629mmol)于无水CH3CN(5ml)中的溶液添加TMSCN(103mg，1.04mmol)及二甲基胺甲酰氯(112mg，1.04mmol)。在密封试管中将溶液加热至80℃历时3.5h。冷却至室温之后，以EtOAc(60ml)稀释混合物且以水及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，且通过柱色谱(0-15％梯度的EtOAC/己烷)纯化以得到产物C4(40mg，19％)。MS(M+H):328，330
步骤5
Figure A200680020918D00811
向步骤4的产物C4(40mg，0.12mmol)于THF(2.5ml)及水(75μl)中的溶液添加三苯膦(54mg，0.21mmol)。将混合物搅拌5h且添加1M三甲膦(0.4ml)。将混合物搅拌16h且浓缩。通过制备TLC(CH2Cl2中的10％2MNH3/MeOH)纯化残余物得到产物C5(27mg，74％)。MS(M+H):302，304。
步骤6
Figure A200680020918D00812
在微波反应器中将步骤5的产物C5(13mg，0.043mmol)、3-氰苯基二羟硼酸(9.5mg，0.065mmol)、碳酸钾(12mg，0.086mmol)及PS-PPh3-Pd(22mg，0.0022mmol)于水(0.1ml)及EtOH(1ml)中的混合物加热至110℃历时30分钟。将混合物过滤、浓缩且通过制备TLC(CH2Cl2中的10％ 2M NH3/MeOH)纯化以得到产物7(10mg，72％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.59(m，1H)，7.79(m，3H)，7.61(m，2H)，7.50(m，2H)，7.41(m，2H)，7.32(m，1H)，1.90(s，3H)。
LCMS RT＝2.64min，M+H＝325
化合物实例8
Figure A200680020918D00821
步骤1
Figure A200680020918D00822
在室温下，向(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(5.0g，41mmol，1eq)及1-(4-溴-2-噻吩基)乙-1-酮(9.3g，45mmol，1.1eq)于无水THF(70mL)中的溶液添加Ti(OEt)4(17.3mL，82.6mmol，2eq)。在70℃下将混合物加热24h。冷却至室温之后，在剧烈搅拌下将混合物倒入70mL盐水中。将所得悬浮液经由硅藻土垫过滤且以EtOAc(2×100mL)洗涤固体。将滤液以盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且在真空中浓缩。使残余物经硅胶色谱以己烷/EtOAc(5:1)洗脱而得到10.1g(80％)呈黄色固体状的D1。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.39(m，2H)，2.71(s，3H)，1.3(s，9H)。MS(ESI):MH+＝309.7。HPLC tR＝7.1min。
步骤2
Figure A200680020918D00823
在-78℃下，经由注射器向乙酸甲酯(5.15mL，64.8mmol，2eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于庚烷/THF中，34mL，68mmol，2.1eq)。在-78℃下搅拌30min之后，逐滴添加ClTi(Oi-Pr)3(32.5mL，136mmol，4.2eq)于THF(90mL)中的溶液而形成橙色烯醇化物溶液。再次搅拌30min之后，经由注射器逐滴添加D1(10.0g，32.4mmol，1eq)于THF(20mL)中的溶液。在-78℃下将混合物搅拌3h且TLC显示无起始物质剩余。添加饱和NH4Cl水溶液(10eq)且使悬浮液升温至室温。以H2O(100mL)稀释混合物且搅拌10min。随后将混合物在H2O(100mL)与EtOAc(150mL)之间分溶。分离有机层且以EtOAc(3×150mL)萃取水层。将组合的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩以得到棕色油状物。经硅胶色谱使用50％ EtOAc/己烷作为洗脱剂得到7.82g(63％)呈黄色固体状的D2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.14(s，1H)，6.79(s，1H)，5.8(br s，1H)，3.66(s，3H)，3.08(m，2H)，1.79(m，3H)，1.3(s，9H)。MS(ESI):MH+＝383.7。HPLC tR＝7.05min。
步骤3
Figure A200680020918D00831
向D2(2.6g，6.8mmol)于5mLMeOH/H2O(3:2v/v)中的溶液添加LiOH(0.49g，20mmol，3eq)。在室温下，将反应混合物搅拌16h。蒸发溶剂且将残余物溶解于15％ MeOH/CH2Cl2(20mL)中且经由短硅石柱过滤。收集洗脱剂且浓缩而得到2.2g(88％)呈米白色固体状的D3。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，2.81(m，2H)，1.66(br.s，3H)，1.20(m，9H)。MS(ESI):MH+＝369.7。HPLC tR＝6.2min。
步骤4
Figure A200680020918D00832
在-5℃下，向氯甲酸异戊二烯酯(0.62mL，3.5mmol)于无水CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中逐滴添加D3(1.0g，2.7mmol，1eq)、DMAP(1.66g，15.6mmol，5eq)及米氏酸(0.47g，3.2mmol，1.2eq)于CH2Cl2(9mL)中的溶液。在-5℃下搅拌2h之后，将所得混合物以5％KHSO4、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩以得到1.45g黄色油状物。将该油状物溶解于20mL甲苯及5mL MeOH中且将混合物在回流下加热5h。蒸发溶剂且通过柱色谱使用1:2 EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化残余物以得到1.31g(88％)呈黄色油状的D4。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 7.06(s，1H)，6.74(s，1H)，3.71(s，3H)，3.49-3.32(m，4H)，1.70(s，3H)，1.24(s，9H)。MS(ESI):MH+＝425.7。HPLC tR＝6.9min。
步骤5
Figure A200680020918D00841
向D4(0.093g，0.22mmol，1eq)于乙醇(0.5mL)中的溶液添加肼(0.02mL，0.44mmol，2eq)。在50℃下，将反应混合物加热3h。蒸发溶剂以得到0.090g(99％)呈黄色油状的D5。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.1(s，1H)，6.86(s，1H)，5.6(br s，1H)，5.20(s，1H)，4.24(br s，1H)，3.26-3.18(m，2H)，2.81(br s，1H)，1.76(s，3H)，1.29(br s，9H)。MS(ESI):MH+＝407.7。HPLC tR＝5.5min。
步骤6
Figure A200680020918D00842
在0℃下，向D5(0.90g，0.22mmol，1eq)于MeOH(2.5mL)中的溶液添加二噁烷(3.2mL)中的4N HCl。在室温下，将反应混合物搅拌30min。蒸发溶剂且将残余物溶解于1.2mL MeOH中。在室温下搅拌15min之后，将混合物在减压下浓缩以得到0.098g(100％)呈黄色固体状的(S)-3-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-1，2-二氢吡唑-5-酮HCl盐。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.72(s，1H)，7.54(s，1H)，5.63(s，1H)，3.70-3.6(m，2H)，3.4(br s，2H)，2.05(br s，1H)，2.00(br s，1H)，1.76(s，3H)。MS(ESI):MH+＝303.8。HPLC tR＝1.5min。在室温下将(S)-3-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-1，2-二氢吡唑-5-酮HCl盐(0.044g，0.15mmol)于EtOH(3mL)中的溶液以BrCN(0.022g，0.20mmol，1.4eq)处理16h。蒸发溶剂且通过逆相制备HPLC纯化残余物得到0.030g(53％)呈白色固体状的实例8。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.72(s，1H)，7.54(s，1H)，5.63(s，1H)，3.70-3.6(m，2H)，3.4(br s，2H)，2.05(br s，1H)，2.00(br s，1H)，1.76(s，3H)d。MS(ESI):MH++1＝329.8。HPLC tR＝1.2min。
化合物实例9
实施例9
步骤1
Figure A200680020918D00852
在100℃氩下，将D2(500mg，1.3mmol)、3-氰苯基二羟硼酸(385mg，2.6mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(92mg，0.13mmol)及碳酸钾(7.8mmol，1.1g)于25mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热16h。冷却至室温之后，过滤混合物且蒸发滤液。使残余物经历闪蒸柱色谱(己烷/EtOAc1:3)以得到307mg(58％)呈棕色固体状的E1。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ7.78(m，2H)，7.52(m，2H)，7.41(s，1H)，7.18(s，1H)，5.82(s，NH)，3.63(s，3H)，3.12(s，2H)，1.85(s，3H)，1.32(s，9H)。MS(ESI):MH+＝405.4。HPLCtR＝7.3min。
步骤2
Figure A200680020918D00861
按照如实例8中所述的类似程序，使E1水解得到呈白色固体状的E2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.94(br s，1H)，7.87(m，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.33(s，1H)，2.81(m，2H)，1.83(br.s，3H)，1.21(m，9H)。MS(ESI):MH+＝390.7。HPLC tR＝6.6min。
步骤3
Figure A200680020918D00862
按照如实例8中所述的类似程序，自E2获得呈黄色油状的E3(0.61g，55％产率)。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.81(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.33(s，1H)，7.18(s，1H)，5.49(s，1H)，4.18(m，2H)，3.63-3.32(m，4H)，1.77(br.s，3H)，1.25-1.20(m，12H)。MS(ESI):MH+＝460.7。HPLC tR＝7.2min。
步骤4
Figure A200680020918D00871
在50℃下，将E3(0.14g，0.30mmol)及肼(0.014mL，0.45mmol，1.5eq)于EtOH(1mL)中的混合物加热2h。蒸发溶剂得到0.12g(90％)呈黄色油状的E4。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.80(m，2H)，7.67(m，2H)，7.27(s，1H)，7.18(s，1H)，5.22(s，1H)，4.25(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.46(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，1.79(s，3H)，1.29(br s，9H)。MS(ESI):MH+＝429.4。
步骤5
Figure A200680020918D00872
在0℃下，向E4(0.018g，0.56mmol，1eq)于MeOH(2.0mL)中的溶液添加二噁烷(1.0mL)中的4N HCl。在室温下，将混合物搅拌1h。蒸发溶剂且将残余物溶解于1.2mL MeOH中。搅拌15min之后，将混合物在减压下浓缩以得到0.020g(100％)呈黄色固体状的(3-(5-((S)-2-氨基-1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)噻吩-3-基)苯甲腈HCl盐。将(S)-3-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-1，2-二氢吡唑-5-酮HCl盐(0.018g，0.056mmol)溶解于EtOH(2mL)中且在室温下以BrCN(0.009g，0.08mmol)处理16h。蒸发溶剂且通过逆相制备HPLC纯化残余物得到0.003g(53％)呈白色固体状的实例9。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 12.09(br s，1H)，7.74(m，1H)，7.61-7.44(m，2H)，7.40(s，1H)，7.3(s，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.42(s，3H)，3.22(m，1H)，2.05(m，2H)，1.76(s，3H)。MS(ESI):MH+＝429.9。HPLC tR＝5.5min。
化合物实例10
实施例10
步骤1
Figure A200680020918D00882
在室温下氢气球下使实例9(0.020g，0.047mmol)及Pd(C)(25mg)于EtOH(5mL)中的混合物氢化16h。将反应混合物经由硅藻土过滤且在真空中浓缩滤液。通过逆相制备HPLC纯化残余物得到0.0030g(18％)呈白色固体状的实例10。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.98(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.72(s，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.50(s，1H)，5.97(s，1H)，3.8-3.34(m，1H)，3.33(s，3H)，3.24-3.22(m，1H)，1.90(s，3H)。MS(ESI):MH+＝350.0。HPLC tR＝5.2min。
化合物实例11
实施例11
化合物实例12
Figure A200680020918D00891
实施例12
步骤1
Figure A200680020918D00892
在-5℃浴中，向1，3-二氨基丙烷(116mg，1.6mmol，2eq)于5mL甲苯中的溶液中逐滴添加Al(CH3)3(2M于甲苯中，0.75mL，1.5mmol，1.9eq)。在-5℃下，将混合物搅拌5min，随后缓慢添加D2(300mg，0.79mmol，1eq)于2mL甲苯中的溶液。去除冷浴且首先在RT下将混合物搅拌5min，随后在微波反应器中90℃下加热10min。使混合物冷却至RT，以水(5mL)中止，且以EtOAc(20mL)稀释。滤除固体且以盐水(10mL×2)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈微黄色胶状的F1。MS(ESI):MH+＝406.3。HPLC tR＝5.2min。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.65(s，NH)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.67(s，NH)，2.65-2.90(m，4H)，1.79(s，3H)，1.59(m，2H)，1.30(m，11 H)。
步骤2
       F1                 实施例11        实施例12
向粗F1(约79mmol)于10mL MeOH中的溶液添加1mL 4M HCl/二噁烷。在RT下搅拌3h之后，浓缩反应混合物且经逆相制备HPLC纯化粗产物。将纯产物溶解于3mL饱和Na2CO3中且以EtOAc(30mL×3)萃取。干燥(Na2SO4)并浓缩组合的有机相以得到182mg(76％)呈白色固体状的(S)-2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)丙-2-胺。MS(ESI):MH+＝302.2。HPLC tR＝1.1min。
在氩下，向(S)-2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)丙-2-胺(35mg，0.12mmol)于4mL EtOH/CH2Cl2(3:1，v/v)中的溶液添加BrCN(18mg，0.17mmol，1.4eq)。在RT下搅拌16h之后，浓缩混合物且经逆相制备HPLC纯化粗产物以得到1.5mg(4％)呈白色固体状的实例11。MS(ESI):MH+＝327.1。HPLC tR＝4.4min。此外，获得15mg白色固体状的实例12。MS(ESI):MH+＝407.2。HPLC tR＝4.8min。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.22(s，1H)，6.96(s，1H)，5.58(s，1H)，3.83(m，2H)，3.57(m，2H)，2.08(m，2H)，1.92(s，3H)。
化合物实例13
Figure A200680020918D00901
 实施例13
化合物实例14
Figure A200680020918D00902
实施例14
步骤1
在-5℃氩下，5min内向1，3-二氨基丙烷(37mg，0.50mmol)于4mL无水甲苯中的溶液中缓慢添加三甲基铝(2M于甲苯中，0.25mL，0.50mmol)。在-5℃下，将混合物搅拌5min且在5min内缓慢添加E1于2mL甲苯中的溶液。去除浴且将混合物搅拌5min且随后在微波80℃下加热30min。使反应混合物冷却至室温且以1mL水中止。添加50mL乙酸乙酯且过滤混合物。将滤液以盐水洗涤两次且干燥(Na2SO4)。去除溶剂且将残余物再溶解于二氯甲烷中且使用二氯甲烷中的15％甲醇使其通过短硅石塞以得到90.5mg(42％)呈黄色固体状的G1。MS(ESI):MH+＝429.5。HPLCtR＝5.1min。
步骤2
Figure A200680020918D00911
向G1(90mg，0.21mmol)于5mL甲醇中的溶液添加1mL二噁烷中的2M HCl。在室温下将混合物搅拌3h且在减压下蒸发溶剂。将残余物悬浮于5mL饱和碳酸钠中且以乙酸乙酯(10mL×3)萃取。组合且干燥(Na2SO4)有机相。去除溶剂而得到66mg(97％)呈粘性固体状的G2。MS(ESI):MH+＝325.0，HPLC tR＝4.1min。
步骤3
        G2              实施例13         实施例14
向G2(60mg，0.18mmol)于2mL无水二氯甲烷中的溶液添加溴化氰(23.5mg，0.22mmol)。在室温下将混合物搅拌隔夜且蒸发溶剂。使用制备HPLC纯化残余物得到10.5mg(17％)白色固体状的实例13。MS(ESI):MH+＝350.1，HPLC tR＝5.1min。HPLC纯化也产生11mg(14％)呈白色固体状的实例14。MS(ESI):MH+＝428.0，HPLC tR＝5.3min。
化合物实例15
实施例15
实例15按照如实例13所描述的类似程序制备。MS(ESI):MH+＝378.1。HPLC tR＝4.8min。
化合物实例16
Figure A200680020918D00922
实施例16
实例16按照类似于实例14所描述的程序制备。MS(ESI):MH+＝456.0。HPLC tR＝5.6min。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.5-8.0(m，6H)，5.48(s，1H)，3.2-3.5(m，4H)，1.9(s，3H)，0.97(s，3H)，0.46(s，3H)。
化合物实例17
Figure A200680020918D00923
实施例17
步骤1
Figure A200680020918D00924
向D2(400mg，1.0mmol)于10mL MeOH中的溶液添加LiOH(100mg，4.1mmol，4.1eq)于3mL水中的溶液。在RT下搅拌16h之后，浓缩混合物。经由短硅胶柱(15％ MeOH/CH2Cl2)纯化残余物得到400mg(100％)呈白色固体状的H1。
步骤2
Figure A200680020918D00931
在-5℃下，向H1(200mg，0.52mmol)于10mL THF中的溶液添加N-甲基吗啉(58mg，0.57mmol，1.1eq)，随后经5min缓慢添加氯甲酸异丙烯酯(70mg，0.58mmol，1.1eq)于2mL THF中的溶液。最后，添加1，2-二氨基苯(114mg，1.1mmol，2eq)于1mL THF中的溶液。在-5至0℃下，将混合物搅拌1h且随后在RT下搅拌16h。浓缩混合物且将残余物再溶解于EtOAc(20mL)中，以NaHCO3及饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经硅胶柱色谱(5％ MeOH/EtOAc)得到106mg(44％)呈黄色粘性固体状的H2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 8.23(s，1H)，7.20-6.65(m，6H)，5.86(s，1H)，3.08(m，2H)，1.81(s，3H)，1.27(s，9H)。MS(ESI):MH+＝458.4。HPLCtR＝6.1min。
步骤3
Figure A200680020918D00932
在微波反应器中100℃下将H2(98mg，0.21mmol)于4mL AcOH中的溶液加热10min。浓缩混合物得到90mg(100％)呈黄色粘性固体状的H3。MS(ESI):MH+＝440.2。HPLC tR＝6.3min。
步骤4
Figure A200680020918D00941
     H3                            实施例17
在RT下将粗H3(约0.21mmol)以10mL MeOH中的HCl/二噁烷(4N，2mL)处理3h。蒸发溶剂之后，将残余物在EtOAc(50mL)与10％NaHCO3(10mL)之间分溶。分离有机层且再以EtOAc(50mL)萃取水层。将组合的有机相以饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩以得到80mg(100％)呈浅棕色固体状的(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-胺。MS(ESI):MH+＝336.1HPLC tR＝4.1min。向(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-胺(80mg，0.21mmol)于8mLEtOH/CH2Cl2(3:1，v/v)中的溶液添加BrCN(38mg，0.36mmol，1.5eq)。在RT下搅拌16h之后，浓缩混合物且经逆相制备HPLC纯化残余物得到31mg(41％)呈白色固体状的实例17。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.78(m，2H)，7.48(m，2H)，7.07(s，1H)，6.90(s，1H)，3.87(d，J＝17Hz，1H)，3.56(d，J＝17Hz，1H)，2.00(s，3H)。MS(ESI):MH+＝361.3。HPLC tR＝4.7min。
化合物实例18
Figure A200680020918D00942
实施例18
步骤1
Figure A200680020918D00943
      实施例17                    实施例18
在微波反应器中100℃下，将实例17(14mg，0.039mmol)、3-氰苯基二羟硼酸(17mg，0.12mmol，3eq)、肆(三苯膦)钯(5mg，0.004mmol，0.1eq)及碳酸钾(1M于H2O中，0.5mL，0.5mmol，13eq)于1mL DMF中的混合物加热15min。浓缩混合物且经逆相制备HPLC纯化残余物得到13mg(87％)呈白色固体状的实例18。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.85-7.30(m，10H)，4.15(d，J＝17Hz，1H)，3.64(d，J＝17Hz，1H)，2.07(s，3H).MS(ESI):MH+＝384.1。HPLC tR＝5.4min。
化合物实例19
实施例19
步骤1
Figure A200680020918D00952
在0℃下，经5min向2-甲基-2-咪唑(5g，59mmol，1.0eq)于60mL二氯甲烷中的溶液中逐份添加(Boc)2O(13.6g，1.05eq)。在RT下将混合物搅拌4h，且TLC显示无起始物质剩余。随后将内容物以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到9.5g(87％)略呈黄色固体状的I1。1HNMR(CDC13，300MHz):δ 3.75(m，4H)，2.30(s，3H)，1.50(s，9H)。
步骤2
Figure A200680020918D00953
在-78℃下，向I1(2.54g，13.8mmol，2.0eq)于23mL甲苯中的溶液中逐滴添加nBuLi(1.6M，9.5ml，2.2eq)且在-78℃下将混合物搅拌10min(溶液A)。其间，在-78℃下向D1(2.13g，6.9mm0l，1.0eq)于8mL甲苯中的溶液中缓慢添加三甲基铝(2M于甲苯中，4.0mL，8.0mmol，1.2eq)且在-78℃下将混合物搅拌5min(溶液B)。将溶液B经20min经导管缓慢导入溶液A中。在-78℃下将所得混合物搅拌3h，随后缓慢升温至0℃。逐滴添加饱和Na2SO4水溶液直至添加后不再析出气体。随后添加干燥MgSO4粉末且将混合物搅拌10min，随后将其过滤且以EtOAc冲洗。浓缩滤液且经硅胶色谱(1:1 EtOAc/己烷)纯化残余物得到2.1g(62％)呈棕色油状的I2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，3.60(m，4H)，3.55(d，J＝24Hz，1H)，3.35(d，J＝24Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.50(s，9H)，1.30(s，9H)。MS(ESI):MH+＝491.8。HPLC tR＝6.2min。
步骤3
Figure A200680020918D00961
在RT下，将I2(600mg，1.2mmol)与4mL 1:2(v/v)TFA/CH2Cl2的混合物搅拌16h。浓缩混合物且将残余物再溶解于6mL 1.5M HCl/MeOH中。在RT下搅拌16h之后，将混合物浓缩成230mg(65％)呈棕色固体状的I3。MS(ESI):MH+＝288.2。
步骤4
Figure A200680020918D00962
    I3                  实施例19
在0℃下，向I3(230mg，0.80mmol)于6mL乙腈中的溶液中逐滴添加溴化氰(2mL，5M于乙腈中，12eq)。在RT下搅拌2h之后，浓缩混合物且使残余物经硅胶色谱(5％ MeOH/CH2Cl2)而得到160mg(40％)呈微黄色固体状的实例19。1HNMR(CDCl3，300MHz，约1:1非对映异构体的混合物):δ 7.10(s，1H)，7.0(s，1H)，6.85(s，1H)，6.80(s，1H)，4.95(s，1H)，4.80(s，1H)，4.0-3.6(m，8H)，1.75(s，3H)，1.55(s，3H)。MS(ESI):MH+＝390.9。HPLC tR＝4.6min。
化合物实例20
Figure A200680020918D00971
实施例20
步骤1
Figure A200680020918D00972
在RT下，将1.24g(2.5mmol)I2与8mL1.5M HCl/MeOH的混合物搅拌16h。蒸发溶剂且浓缩残余物以得到0.90g(92％)呈棕色固体状的2-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-4，5-二氢咪唑-1-甲酸(S)-叔丁酯。MH+＝387.8。HPLC tR＝5.3min。向2-(2-氨基-2-(4-溴噻吩-2-基)丙基)-4，5-二氢咪唑-1-甲酸(S)-叔丁酯(约2.5mmol)于16mL二氯甲烷中的溶液添加Et3N(0.65g，6.4mmol，2.5eq)，随后添加异硫氰氧基甲酸乙酯(0.40g，3.0mmol，1.2eq)。在RT下搅拌16h之后，将混合物以水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。使残余物经硅胶色谱(1:1 EtOAc/己烷)而得到600mg(50％)呈棕色固体状的J1。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 10.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，4.20(m，2H)，3.8(m，4H)，3.65(d，J＝16Hz，1H)，3.50(d，J＝16Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.50(s，9H)，1.30(s，9H)。MS(ESI):MH+＝518.7。HPLC tR＝6.4min。
步骤2
Figure A200680020918D00973
在RT下，将J1(600mg，1.1mmol)与10mL 1:2(v/v)TFA/CH2Cl2的混合物搅拌16h。蒸发溶剂得到420mg(87％)呈棕色固体状的2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙-2-基硫氨基甲酰基(carbamothioyl)氨基甲酸(S)-乙酯MH+＝392.2。HPLC tR＝5.4min。向2-(4-溴噻吩-2-基)-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙-2-基硫氨基甲酰基氨基甲酸(S)-乙酯(约11mmol)于14mL二氯甲烷中的溶液添加二异丙基乙胺(0.59g，4.5mmol，4eq)，随后添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(0.47g，2.5mmol，2.2eq)。在RT下搅拌3天之后，将混合物以水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。使粗制物质经硅胶色谱(5％ MeOH/CH2Cl2)而得到300mg(77％)呈琥珀色固体状的J2。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ 9.72(s1H)，7.13(s，1H)，6.84(s，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，3.9(m，4H)，3.20(d，J＝16Hz，1H)，3.50(d，J＝16Hz，1H)，1.74(s，3H)，1.50(s，9H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MH+＝385.0。HPLC tR＝5.3min。
步骤3
Figure A200680020918D00981
       J2                   实施例20
向J2(76mg，0.20mmol，1eq)于2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液添加溴三甲基硅烷。在微波反应器中120℃下，将混合物加热30min。将混合物以CH2Cl2(50mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液中止且随后以水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过逆相制备HPLC纯化粗制物质得到22mg(62％)呈无色油状的实例20。1HNMR(CD3OD，300MHz):δ 7.43(s，1H)，7.09(s，1H)，4.20(m，1H)，4.0(m，1H)，3.45(d，J＝16Hz，1H)，3.28(d，J＝16Hz，1H)，1.80(s，3H)。MH+＝313.0。HPLC tR＝4.3min。
化合物实例21
Figure A200680020918D00982
实施例21
步骤1
Figure A200680020918D00991
   实施例20                         实施例21
在微波反应器中110℃下，将实例20(16mg，0.05mmol)、3-氰苯基二羟硼酸(16mg，0.11mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)及K3CO3(0.5mL，1M水溶液，0.5mmol，10eq)于1.5mL EtOH中的混合物加热15min。浓缩混合物且通过逆相制备HPLC纯化残余物得到7mg(42％)呈白色固体状的实例21。1HNMR(CD3OD，300MHz):δ 8.05(s，1H)，7.95(d，J＝12Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝12Hz，1H)，7.60(t，J＝12Hz，1H)，7.55(s，1H)，4.20(m，1H)，4.0(m，1H)，3.55(d，J＝16Hz，1H)，3.30(d，J＝16Hz，1H)，3.2(m，2H)，1.90(s，3H)。MH++18＝354.3。HPLC tR＝4.6min。
化合物实例22
Figure A200680020918D00992
实施例22
步骤1
Figure A200680020918D00993
向冷却至0℃的iPr2NH(5.0mL，35.6mmol)于THF(160mL)中的溶液添加BuLi。在0℃下将混合物搅拌10分钟且随后冷却至-78℃。以THF(35mL)溶液的形式缓慢添加γ-丁内酯(2.5mL，32.5mmol)，且在-78℃下将所得溶液搅拌20分钟。向此溶液添加ClTi(OiPr)3(14mL，58.5mmol)且再持续搅拌25分钟。缓慢添加D1(5.0g，16.3mmol)于THF(30mL)中的溶液，且使所得溶液经3h的时期升温至-20℃。以H2O中止反应且以EtOAc稀释。经由硅藻土垫藉助额外的EtOAc将悬浮液过滤。去除有机层且以EtOAc(3×)萃取水层。干燥(Na2SO4)、过滤且浓缩组合的有机物。通过硅胶色谱纯化残余物得到K1(4.25g，10.8mmol，66％产率)。MS m/e:394.2(M+H)。
步骤2
Figure A200680020918D01001
在RT下，将K1(4.1g，10.5mmol)于MeOH(40mL)中的溶液以4N HCl/二噁烷(40mL)处理45分钟。浓缩反应物且该物质无需纯化即可使用。
向上文所制备的粗制物质于DMF(20mL)中的溶液添加DIEA(15mL，86.3mmol)、1-BOC-3-甲基硫脲(2.4g，12.6mmol)及EDCI(2.4g，12.6mmol)。在RT下将所得混合物搅拌72h。在以H2O及EtOAc稀释之后，去除有机层，且以EtOAc(3×)萃取水相。将组合的有机物以盐水(4×)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到K2(4.5g，10.1mmol，96％产率)。MS m/e:446.2(M+H)。
步骤3
Figure A200680020918D01002
向冷却至0℃的K2(0.523g，1.17mmol)及PPh3(0.463g，1.76mmol)于THF(11mL)中的溶液添加DIAD(0.350mL，1.78mmol)。将所得黄色溶液搅拌20分钟且以整固体份的形式添加烟碱酰基叠氮化物(0.227g，1.52mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟且在RT下搅拌2h。浓缩溶剂且通过硅胶色谱纯化橙色油状物得到K3(0.453g，0.96mmol，82％产率)。MS m/e:471.3(M+H)。
步骤4
Figure A200680020918D01011
向经脱气的K3(0.071g，0.15mmol)于THF(1mL)中的溶液添加Bu3P(0.030mL，0.22mmol)。将反应物在RT下搅拌2h且随后在65℃再搅拌16h。浓缩反应物且通过逆相HPLC纯化该物质得到K4(0.002g，0.005mmol，3％产率)。MS m/e:427.2(M+H)。
步骤5
Figure A200680020918D01012
      K4                   实施例22
将化合物K4(0.002g，0.005mmol)以20％TFA/CH2Cl2处理1h。浓缩溶液且通过逆相HPLC纯化残余物得到实例22(0.001g，0.003mmol，67％产率)。MS m/e:327.2(M+H)。
可使用以下检定评估本发明的化合物的生物特性：
人类组织蛋白酶D FRET检定
下文所讨论的基质已有描述(Y.Yasuda等人的J.Biochem.，125，1137(1999))。基质及酶可购得。下文在所述检定条件下测得基质的Km为4μM且与Yasuda等人一致。
检定使用384孔Nunc黑培养盘(black plate)以30μl最终体积进行。在37℃下，将8种浓度的化合物以酶预培育30min，随后添加基质在37℃下继续培育45min。萤光的增加率成线性达1h以上且在培育期末使用Molecular Devices FLEX station平板阅读器测量。使用4μM的Km值及2.5μM的基质浓度自IC50以内插法得到Kis。
试剂
乙酸钠，pH 5
来自10％储备液的1％ Brij-35(Calbiochem)
DMSO
纯(大于95％)人类肝组织蛋白酶D(Athens Research & Technology目录号16-12-030104)
肽基质(Km＝4μM)Bachem目录号M-2455
使用胃蛋白抑制剂作为对照抑制剂(Ki约0.5nM)且得自Sigma。
Nunc 384孔黑培养盘
最终检定缓冲液条件
100 mM乙酸钠，pH 5.0
0.02％ Brij-35
1％ DMSO
在含有3％ DMSO的检定缓冲液中将化合物稀释至3×最终浓度。将10μl化合物添加至10μl稀释于无DMSO的检定缓冲液中的2.25nM酶(3×)，短暂混合，旋转且在37℃下培育30min。在1×无DMSO的检定缓冲液中制备3×基质(7.5μM)。将10μl基质添加至各孔中，混合且短暂旋转以开始反应。将检定盘在37℃下培育45min且经384兼容萤光平板阅读器使用328nm Ex及393nm Em阅读。
BACE-1克隆、蛋白表现及纯化
通过PCR使用advantage-GC cDNA PCR套组(Clontech，Palo Alto，CA)自全长BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA结构的全长人类BACE1cDNA；University of Toronto)产生预定可溶形式的人类BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)。使用Klenow将来自pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/PmeI片段切成平末端且次克隆至pFASTBACI(A)(Invitrogen)的Stu I位点。通过DH10Bac细胞(GIBCO/BRL)中的换位产生sBACE1mycHis重组穿梭载体。随后，使用CellFectin(Invitrogen，SanDiego，CA)将sBACE1mycHis穿梭载体结构转染至sf9细胞中以产生重组杆状病毒。使Sf9细胞在补充3％热非活性FBS及0.5X盘尼西林(penicillin)/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培养基(Invitrogen)中生长。使用5毫升高滴定度血小板纯化sBACEmyc/His病毒感染1L对数性生长的sf9细胞历经72小时。通过3000xg离心15分钟将完整细胞制成离心块。收集含有分泌sBACE1的上清液且以100mM HEPES，pH 8.0稀释至50％ v/v。将经稀释的培养基装填至Q-琼脂糖柱上。以缓冲液A(20mM HEPES，pH 8.0，50mM NaCl)洗涤Q-琼脂糖柱。
以缓冲液B(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)自Q-琼脂糖柱洗脱蛋白质。将来自Q-琼脂糖柱的蛋白峰混合且装填至Ni-NTA琼脂糖柱上。随后以缓冲液C(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)洗涤Ni-NTA柱。随后以缓冲液D(缓冲液C+250mM咪唑)洗脱结合蛋白质。使用Centricon 30浓缩器(Millipore)浓缩如由Bradford检定(Biorad，CA)测定的峰蛋白洗脱份。如由SDS-PAGE及考马斯亮蓝染色(Commassie Bluestaining)所评定，估算sBACE1纯度为约90％。N-末端定序显示大于90％的纯sBACE1含有前结构域，因此该蛋白称作sproBACE1。
肽水解检定
将抑制剂25nM EuK-生物素标记的APPsw基质(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未经标记的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American PeptideCompany，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白级，Calbiochem，San Diego，CA)及10％甘油在30℃下预培育30min。通过用5μl等分试样添加基质得到25μl的总体积而开始反应。3hr之后，在30℃下，通过添加等体积的含有50mM Tris-HCl pH 8.0、0.5MKF、0.001％ Brij-35、20μg/ml SA-XL665(与抗生蛋白链菌素偶合的交联别藻蓝蛋白；CIS-Bio International，France)的2x终止缓冲液(0.5μg/孔)而中止反应。培育之前，将盘短暂震荡且以1200xg旋转10秒以使所有液体形成离心块处于盘底。以Packard 
Figure A200680020918D0103083644QIETU
 HTRF平板阅读器使用337nm激光激发样品随后延迟50μs进行HTRF测量且同时进行620nm与665nm发射历经400μs的测量。
抑制剂(I)的IC50测定通过在不同浓度I及固定浓度酶及基质存在下，测量665nm处相对萤光除以620nm处相对萤光(665/620比)的变化百分比而测定。使用GraphPad Prism 3.0软件选择允许可变斜率的四参数逻辑等式对这些数据进行非线性回归分析。Y＝下限+(上限-下限)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率(Hill Slope)))；X为I的浓度的对数，Y为比率的变化百分比且Y在下限开始且以S形趋向上限。
使用上述检定，测得实例1至9及12至20的化合物的Ki值。所述Ki值在1至1,000,000nM的范围内，其中某些优选化合物显示出小于100nM的Ki值。
人类成熟肾素酶检定：
将人类肾素自人类肾cDNA库克隆且用V5-6His序列进行C-末端抗原决定基标记至pCDNA3.1中。使pCDNA3.1-肾素-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达且使用标准Ni-亲和性色谱纯化至大于80％。将重组人类肾素-V5-6His的前结构域通过使用固定化TPCK-胰蛋白酶通过限制水解而去除以得到成熟人类肾素。肾素酶活性在摄氏30度下，存在或不存在不同浓度的测试化合物的情况下，使用市售的萤光共振能量传递(FRET)肽基质、RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)于50mM Tris-HCl pH 8.0、100mM NaCl、0.1％ Brij-35及5％ DMSO缓冲液中监测40min。成熟人类肾素以大约200nM存在。抑制活性定义为40min培育结束时与媒剂对照及缺乏酶的样品相比较，肾素诱发的萤光的减少百分比。
在本发明关于式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂的组合的方面中，可使用乙酰基胆碱酯酶及/或异丁酰基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林(tacrine)、多奈呱齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)及新斯的明(neostigmine)，其中他克林、多奈呱齐、卡巴拉汀及加兰他敏优选。
在本发明关于式I的化合物与覃毒碱拮抗剂的组合的方面中，可使用m1或m2拮抗剂。m1拮抗剂的实例在本领域已知。m2拮抗剂的实例也在本领域已知，尤其是，m2拮抗剂公开于美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255及6,458,812及WO 03/031412中，所有所述文献均以引用的方式并入本文。
药剂的其它实例包括β分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvistatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及罗素他汀(rosuvastatin)；非类固醇消炎剂，例如布洛芬(ibuprofen)；N-甲基-D-天冬氨酸酯受体拮抗剂，例如美金刚胺(memantine)；抗淀粉样蛋白抗体，包括人化单株抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体促效剂；CB1受体逆相促效剂或CB1受体拮抗剂；抗生素，例如强力霉素(docycycline)；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA促效剂；PDE4抑制剂；GABAA逆相促效剂；淀粉样蛋白凝集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；及胆固醇吸收抑制剂，例如胆汁螯合剂氮杂环丁酮，例如依泽替米贝(ezetimibe)(ZETIA)。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，药物可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁胶剂及栓剂。散剂及片剂可包含约5至约95％的活性成份。合适固体载体在本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁胶剂及胶囊可用作适于经口给药的固体剂型。药物可接受的载体的实例及制造各种组合物的方法可于A.Gennaro(编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实例可提及水或水-丙二醇溶液，其可用于非经肠注射或添加甜味剂及遮光剂成口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可与药物可接受的载体，例如惰性压缩气体(例如氮气)组合。
也包括意味着在临用前转化成液体形式制剂用于经口或非经肠给药的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可经皮传递。对于此目的如本领域所常规，经皮组合物可为乳膏、洗剂、气雾剂及/或乳液形式且可包括在基质或储集层类型的经皮贴片中。
该化合物优选经口给药。
医药制剂优选为单位剂型。在该形式中，制剂经再分为合适大小的含有适量活性组份(例如达成所要目的的有效量)的单位剂量。
单位剂量制剂中活性化合物的量可根据特定应用在约1mg至约100mg，优选约1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg的范围内变化或进行调整。
实际所用剂量可视待治疗患者的需要及病况严重性而变化。对特定情形的适当给药方案的确定在此项技术的技能范围内。为方便起见，可根据需要将总日剂量分开且在一天内分几份给药。
给药本发明的化合物及/或其药物可接受的盐的量及频率可根据主治临床医生考虑例如患者年龄、病况及体型以及待治疗症状严重性的因素所作的判断进行调节。经口给药的典型推荐日给药方案可在约1毫克/天至约300毫克/天，优选1毫克/天至约50毫克/天的范围内，分两至四次给药。
一些有用术语描述如下：
胶囊-是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成用以保存或容纳包含活性成份的组合物的特定容器或外壳。硬壳胶囊一般由相对高凝胶强度骨与猪皮明胶的共混物制成。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。
片剂-是指含有活性成份与合适稀释剂的压制或模制固体剂型。片剂可通过压缩经湿式造粒、干式造粒或经压实所获得的混合物或颗粒来制备。
口服凝胶-是指活性成份分散或溶于亲水性半固体基质中。
用于组构的粉末-是指含有可悬浮于水或汁液中的活性成份及合适稀释剂的粉末共混物。
稀释剂-是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；及纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可在总组合物的约10至约90重量％，优选约25至约75％，更优选约30至约60重量％，甚至更优选约12至约60％的范围内。
崩解剂-是指添加至组合物中以有助于其分离(崩解)且释放药物的材料。合适崩解剂包括淀粉；″可溶于冷水″的改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然及合成胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄蓍胶及琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠；微晶纤维素及交联微晶纤维素，例如交联羧甲纤维素钠；海藻酸盐，例如褐藻酸及海藻酸钠；粘土，例如膨润土；及发泡混合物。组合物中崩解剂的量可在组合物的约2至约15重量％，更优选约4至约10重量％的范围内。
粘合剂-是指将粉末结合或″粘结″在一起且通过形成颗粒而使其粘着，因此用作调配物中的″粘接剂″的物质。粘合剂增加稀释剂或增积剂中已获得的粘着强度。合适粘合剂包括糖，例如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；天然胶，例如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物，例如褐藻酸、海藻酸钠及海藻酸铵钙；纤维素材料，例如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；及无机物，例如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可在组合物的约2至约20重量％，更优选约3至约10重量％，甚至更优选约3至约6重量％的范围内。
润滑剂-是指添加至剂型中以通过降低摩擦或磨损使片剂、颗粒等在经压缩之后能够自模或冲模中释放的物质。合适润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d′l-白氨酸。由于润滑剂必须存在于颗粒表面上及颗粒与压片机部件之间，因此其通常在压缩前的最后步骤中添加。组合物中润滑剂的量可在组合物的约0.2至约5重量％，优选约0.5至约2重量％，更优选约0.3至约1.5重量％的范围内。
爽滑剂-防止结块且改良颗粒的流动特征以使流动平滑且均一的材料。合适爽滑剂包括二氧化硅及滑石粉。组合物中爽滑剂的量可在总组合物的约0.1至约5重量％，优选约0.5至约2重量％的范围内。
着色剂-为组合物或剂型提供颜色的赋形剂。所述赋形剂可包括食品级染料及吸附至例如粘土或氧化铝的合适吸附剂上的食品级染料。着色剂的量可在组合物的约0.1至约5重量％，优选约0.1至约1％的范围内变化。
生物可利用率-是指与标准或对照相比较，活性药物成份或治疗部分自所给药的剂型吸收至体循环中的速率及程度。制备片剂的常规方法系已知的。所述方法包括例如直接压缩及压制由压实所产生的颗粒的干法或湿法或其它特定程序。制备例如胶囊、栓剂及其类似形式的其它给药形式的常规方法也是熟知的。
当式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂组合使用治疗认知障碍时，可同时或相继共同给药此两种活性组份，或可给药包含在药物可接受的载体中的式I的化合物及胆碱酯酶抑制剂的单一药物组合物。该组合的组份可以例如胶囊、片剂、散剂、扁胶剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等的任何常规经口或非经肠剂型个别或一起给药。胆碱酯酶抑制剂的剂量可自公开资料确定，且可在每公斤体重0.001至100毫克的范围内。
当给药式I的化合物及胆碱酯酶抑制剂的独立药物组合物时，其可以套组提供，该套组包含单个包装的一个包含在药物可接受的载体中的式I化合物的容器，及另一包含在药物可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂的容器，其中式I的化合物及胆碱酯酶抑制剂以使得该组合在治疗上有效的量存在。例如当组份必须以不同时间间隔给药或当其为不同剂型时，套组对于给药组合是有利的。
尽管本发明已结合上文所述的特定实施方案进行描述，但对于一般本领域熟练技术人员而言，其多种替代、修改及变化将是显而易见的。所有所述替代、修改及变化均意味着在本发明的精神及范围内。

Claims (33)

1.一种具有如下结构式的化合物:
Figure A200680020918C00021
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，
其中:
Q为键或-N(R5)-；
T为键、-O-、-C(O)-；-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R6′R7′)-；
U为键或-C(R6)(R7)-；
Y为C或N；
Z为C或N；
包括变量Y及Z的环A为具有0至7个，优选0至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至9-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基及杂芳基环，其中当环A为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，环A系未经取代或经1至5个独立选定的R1部分及/或酮基取代；
其中，
R独立地选自下列各基团:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)；
R1独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)1-2-N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
且视需要:
i)当环A在相同碳原子上经两个R1基团双取代时，该两个R1基团连同该环碳原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环，其视需要经1至5个R14基团取代；或
ii)当环A经a)两个R1基团；或b)一R基团及一R1基团双取代时，该两个R1基团或该R基团及R1基团连同其所连接的该环A原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，其视需要经1至5个R14基团取代；
R2独立地选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3、R4、R6及R7独立地选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
且视需要，
(i)R3及R4连同其所连接的碳形成具有0至3个独立选自O、N、S及-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(ii)R6及R7连同其所连接的碳形成具有0至3个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(iii)当U为-C(R6)(R7)-时，R3及R6连同其所连接的碳原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(iv)当T为-C(R6′)(R7′)-时，R3及R6′连同其所连接的碳原子形成具有0至4个，优选0至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；
(v)当T为-N(R5)-时，R3及R5连同其所连接的原子形成具有1至4个，优选1至2个独立选自O、N、S或-N(R)-的杂原子的3-至7-元杂环基、杂环烯基、杂芳基环，当该环为杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或经酮基取代；或
(vi)a)R3及R4连同其所连接的碳，或b)R6及R7连同其所连接的碳形成以下多环基团之一:
Figure A200680020918C00051
或
Figure A200680020918C00052
其中:
M独立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q为0、1或2；
A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
E为芳基或杂芳基；且
F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基
前提是，该环系中不存在相邻的氧及/或硫原子，且进一步的前提是，(a)R3及R4；与(b)R6及R7不能同时组合形成所述多环基团:
或
Figure A200680020918C00054
R5选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
R6′及R7′独立地选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
或视需要，R6′及R7′连同其所连接的碳原子形成具有0至3个独立选自O、N、S及-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代，前提是，当该环系中存在至少两个杂原子时，不能存在任何相邻的氧及/或硫原子；
R8独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R10独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14是1-5个独立选自下列各基团的取代基:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17独立选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳基烷基；或
R15、R16及R17为
Figure A200680020918C0007170243QIETU
或
Figure A200680020918C0007170329QIETU
其中R23共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；
R18为1-5个独立选自下列各基团的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相邻碳上的两个R18部分可键联在一起形成
Figure A200680020918C00081
或
Figure A200680020918C00082
R19为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
且其中:
i)R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7及R7′中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及
ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基
独立地为未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R21基团取代:烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地为未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R22基团取代:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相邻碳上的两个R21或两个R22部分可键联在一起形成
Figure A200680020918C00091
或
Figure A200680020918C00092
且当R21或R22选自下列各基团:-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15及R16可一起为C2至C4链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16连同其所连接的原子形成视需要经R23取代的5至7元环；
R23为1至5个独立选自下列各基团的基团:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R27基团取代:烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26独立选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自下列各基团的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且
R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
前提是:
i)当U为键，Q为键，Y为N，且Z为C时，则T不是-N(R5)-；
ii)当U为-C(R6)(R7)-，Q为键，Y为N，且Z为C时，则T不是-N(R5)-；
iii)当Q为-N(R5)-，U为键时，则T不是键；
iv)当Q为-N(R5)，T为键，Z为N，且Y为C时，则U不是键；
v)当Q为-N(R5)，Z为N，Y为C且U为键时，则T不是键、-C(O)-或-C(R6′)(R7′)-；
vi)当R3及R4均为苯基时，则A不是
其中
R300为H、视需要被取代的C1-C4烷基，或连同其所连接的碳及相邻环碳原子形成双键；
R400为H或视需要被取代的C1-C4烷基；或
R300及R400连在一起且形成视需要含有一或两个视需要选自O、N及S的杂原子的3-或7-元环；且
j为0、1、2或3，且
vii)当Q为NR5且T为键或-CR6′R7′时，则
Figure A200680020918C00112
不是3-至7-元环烷基或环烷基醚环。
2.权利要求1的化合物，其具有如下结构:
Figure A200680020918C00121
3.权利要求2的化合物，其中:
R1独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15；
R3为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；
R4为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；且
R21为苯基，其中该苯基部分视需要经烷基、视需要被取代的苯基或视需要被取代的杂芳基取代，其中该视需要被取代的苯基或视需要被取代的杂芳基上的所述可选取代基为烷基、卤基、CN或-OR24，其中R24为H、烷基、芳基或杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其具有如下结构之一:
Figure A200680020918C00122
或
5.权利要求1的化合物，其具有如下结构:
6.权利要求1的化合物，其具有如下结构之一:
Figure A200680020918C00132
或
7.权利要求1的化合物，其具有如下结构:
Figure A200680020918C00134
8.权利要求1的化合物，其具有下式之一:
Figure A200680020918C00135
9.权利要求1的化合物，其中连同Y及Z的环A为:
Figure A200680020918C00141
其中:
R为氢、低碳烷基、烷氧基、卤烷基、氰基；且
R1为氢、低碳烷基、卤素、烷氧基、卤烷基、氰基。
10.权利要求1的化合物，其中连同Y及Z的环A为:
Figure A200680020918C00142
Figure A200680020918C00151
Figure A200680020918C00152
或
Figure A200680020918C00153
其中:
R为氢、低碳烷基、烷氧基、卤烷基、氰基；且
R1为氢、低碳烷基、卤素、烷氧基、卤烷基、氰基。
11.权利要求3的化合物，其中其为:
Figure A200680020918C00154
Figure A200680020918C00161
Figure A200680020918C00162
或
Figure A200680020918C00163
12.一种式I的化合物，其中:
U为键；
Q为键；
T为-C(R6′)(R7′)-；
Y为N；
Z为C；且
R2为H。
13.权利要求12的化合物，其具有下式:
Figure A200680020918C00164
其中:
R3及R4独立地是H、烷基、芳基或杂芳基；且
R6′及R7′为H、烷基、芳基或杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其具有下式:
Figure A200680020918C00171
其中R21为H、烷基、卤基、CN或-OR24，其中R24为H、烷基、芳基或杂芳基。
15.权利要求1的化合物，其选自下列各化合物:
Figure A200680020918C00172
Figure A200680020918C00181
及
Figure A200680020918C00182
16.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物及药物学上有效的载体。
17.一种抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法和抑制人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物。
19.权利要求18的方法，其中治疗认知或神经退化性疾病。
20.权利要求19的方法，其中治疗阿兹海默氏症。
21.一种药物组合物，其包含在药物学上有效的载体中的有效量的权利要求1的化合物及有效量的胆碱酯酶抑制剂、蕈毒碱m2拮抗剂或蕈毒碱m1促效剂。
22.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物及至少一种选自下列各物的第二药剂:β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎剂、N-甲基-D-天冬氨酰酸酯受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体促效剂、CB1受体逆相促效剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌素、组胺H3拮抗剂、AMPA促效剂、PDE4抑制剂、GABAA逆相促效剂、淀粉样蛋白凝集抑制剂、糖原合成酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂或胆固醇吸收抑制剂。
23.一种治疗认知或神经退化性疾病的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物并结合有效量的胆碱酯酶抑制剂。
24.一种下式的化合物:
Figure A200680020918C00191
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，
其中:
R独立地选自下列各基团:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)及-S(O)2N(R11)(R12)；
R1独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)0-2R15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R2独立地选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3及R4独立地选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
且视需要，
(i)R3及R4连同其所连接的碳形成具有0至3个独立选自O、N、S及-N(R)-的杂原子的3-至8-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，当该环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环时，其视需要经1至5个R14基团及/或酮基取代；或
(ii)a)R3及R4连同其所连接的碳形成以下多环基团之一:
或
Figure A200680020918C00202
其中:
M独立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q为0、1或2；
A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
E为芳基或杂芳基；且
F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基，
前提是，该环系中不存在相邻的氧及/或硫原子；
R5选自下列各基团:H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
R8独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R10独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13独立地选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14是1-5个独立选自下列各基团的取代基:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17独立选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳基烷基；或
R15、R16及R17为
Figure A200680020918C00221
或
Figure A200680020918C00222
其中R23共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；
R18为1-5个独立选自下列各基团的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相邻碳上的两个R18部分可键联在一起形成
Figure A200680020918C00223
或
Figure A200680020918C00224
R19为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
且其中:
i)R2、R3、R4及R5中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及
ii)R、R1、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基
独立地为未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R21基团取代:烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地为未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R22基团取代:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相邻碳上的两个R21或两个R22部分可键联在一起形成
Figure A200680020918C00241
或
Figure A200680020918C00242
且当R21或R22选自下列各基团:-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及
-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15及R16可一起为C2至C4链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16连同其所连接的原子形成视需要经R23取代的5至7元环；
R23为1至5个独立选自下列各基团的基团:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地为未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R27基团取代:烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26独立选自下列各基团:H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自下列各基团的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
i为1、2或3。
25.权利要求24的化合物，其具有下式:
Figure A200680020918C00261
26.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求24的化合物及药物学上有效的载体。
27.一种抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求24的化合物。
28.一种治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病和抑制人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求24的化合物。
29.权利要求28的方法，其中治疗认知或神经退化性疾病。
30.权利要求29的方法，其中治疗阿兹海默氏症。
31.一种药物组合物，其包含在药物学上有效的载体中的有效量的权利要求24的化合物及有效量的胆碱酯酶抑制剂、蕈毒碱m2拮抗剂或蕈毒碱m1促效剂。
32.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求24的化合物及至少一种选自下列各物的第二药剂:β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎剂、N-甲基-D-天冬氨酰酸酯受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体促效剂、CB1受体逆相促效剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌素、组胺H3拮抗剂、AMPA促效剂、PDE4抑制剂、GABAA逆相促效剂、淀粉样蛋白凝集抑制剂、糖原合成酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂或胆固醇吸收抑制剂。
33.一种治疗认知或神经退化性疾病的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求24的化合物并结合有效量的胆碱酯酶抑制剂。
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