JP2015193630A - ゲニステインの結晶形 - Google Patents
ゲニステインの結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015193630A JP2015193630A JP2015104213A JP2015104213A JP2015193630A JP 2015193630 A JP2015193630 A JP 2015193630A JP 2015104213 A JP2015104213 A JP 2015104213A JP 2015104213 A JP2015104213 A JP 2015104213A JP 2015193630 A JP2015193630 A JP 2015193630A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- genistein
- crystalline
- salt
- crystalline genistein
- dihydrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】ここに開示の結晶形は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物;結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物;結晶性ゲニステインカルシウム塩;結晶性ゲニステインマグネシウム塩;結晶性ゲニステインL−リシン塩;結晶性ゲニステインN−メチルグルカミン塩;結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン塩;結晶性ゲニステインジエチルアミン塩;および結晶性ゲニステイン一水和物を含む。また、本開示は、これらの結晶形によって代表される新規ゲニステイン塩にも関する。これらのゲニステインの結晶形および/またはゲニステイン塩の少なくとも1種と薬学的に許容されるキャリアを含む治療用組成物について説明する。また、本開示は、癌を治療する方法であって、ゲニステインの結晶形またはゲニステイン塩の本開示の化合物を含有する治療用組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む方法にも関する。
【選択図】図9
Description
本出願は、2008年12月11日に出願された米国仮特許出願第61/121,778号および2008年12月11日に出願された米国仮特許出願第61/121,787号(いずれも参照により本明細書に援用する)の優先権の利益を主張するものである。
癌をはじめとしてヒトに生じる多数の疾患を予防および治療する上でゲニステインの持つ役割の可能性が、広く研究されてきている。ゲニステインは、LC Laboratories、(Woburn、MA)を含む多岐にわたる提供元から市販されているBCSクラスIIのイソフラボンである。ゲニステインの細胞標的およびゲニステインによって調節されるシグナル伝達経路が同定されており、癌に関するものは、細胞の成長および分裂、アポトーシス、血管新生、腫瘍の浸潤ならびに転移に重要な標的および経路を含む。ゲニステイン自体に固有の抗腫瘍作用に加えて、ゲニステインはいくつかの臨床利用されている化学療法剤の抗腫瘍作用を増強すなわち強めることが、ヒトの癌細胞系におけるin vitro、および癌の動物モデルにおけるin vivoの両方で、研究により示されている。ほとんどの固体腫瘍治療の基礎は化学療法であるため、治療的な観点から上記のデータは興味深いものである。
本発明は、結晶性ゲニステイン塩および結晶性ゲニステイン水和物を含む、ゲニステインの結晶形に関する。本発明のゲニステインの結晶形を含有する治療用組成物は、本発明の他の実施形態であり、癌および他の異常増殖疾患を本発明の結晶形またはそれらを含有する治療用組成物により治療または予防する方法も本発明の他の実施形態である。また、結晶性ゲニステインの治療用組成物は、慢性炎症、感染、嚢胞性線維症、アミロイドーシスの治療または予防に用いられることもある。本明細書においておよび従来技術において既知のように、「周囲温度」という用語は、ヒトが順応した閉鎖空間内の温度、すなわち、室温を意味する。たとえば、周囲温度は、たとえば約20℃〜約25℃の範囲であり得る。
本発明が他の同等に効果的な実施形態を認め得るため、後述の参照により本明細書に援用され、その一部をなす以下の図面は、本開示の例示的な実施形態を示し、本発明の範囲を限定するものとはみなされないものとする。図面はかならずしも原寸に比例しなくてもよく、明瞭かつ簡潔にするために図面の特定の特徴や特定の表示を同程度または概略的に誇張して示すこともある。
本発明は、ゲニステインの物理化学的特性の改善に関し、これによってこの化合物は薬剤開発に適したものとなり得る。本明細書に開示されるのは、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、N−メチルグルカミン(メグルミン)、カルシウム、L−リシン、N−エチルグルカミン(エグルミン)、ジエチルアミンの結晶性ゲニステイン塩ならびに、ゲニステインの結晶性一水和物を含む、ゲニステインのいくつかの新規な結晶形である。ゲニステインのこれらの結晶形については後述する。本明細書ではゲニステインの結晶形について説明するが、本発明はここに開示のゲニステインの結晶形を含む新規な化学組成物にも関する。これらの結晶形の治療用途ならびに、これを含有する治療用組成物について説明する。結晶形を特徴付けるのに用いられる方法についても後述する。
本発明は、ゲニステインの少なくとも1種の結晶形、たとえば、少なくとも1種の結晶性ゲニステイン塩の治療用途に関する。「治療」または「治療する」という表現は:疾患または障害に対する予防または保護、すなわち、臨床症状を発症させないようにすること;疾患または障害の阻害、すなわち、臨床症状の発症を阻止または抑制すること;および/または疾患または障害の緩和、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことを含む、哺乳動物における疾患または障害の任意の治療を意味する。人間医学では、最終的な誘導事象がわからないか、潜在的か、事象が生じたかなり後になるまで患者が確かめないこともあるため、「予防する」と「抑制する」を区別することが常に可能なわけではないことは、当業者であれば理解できよう。したがって、本明細書で使用する場合、「予防」という語は、本明細書にて定義する「予防」および「抑制」の両方を包含する「治療」の要素であることを想定している。「保護」という語は、本明細書で使用する場合、「予防」を含むことを意図している。
本発明は、治療有効量の本発明のゲニステインの少なくとも1種の結晶形と、薬学的に許容されるキャリア(薬学的に許容される賦形剤としても知られる)とを含む医薬組成物にも関する。上述したように、本発明のゲニステインの結晶形は、たとえば、異常な血管新生と関連したものなどを含むたとえば上述した疾患状態を治療または予防する上で、治療的に有用なことがある。
1.1 ゲニステインナトリウム塩二水和物の調製:300mg前後のゲニステインを6cm3(20容量)のIPAに入れた。1Mの水酸化ナトリウム(NaOH)を加えると、すみやかに反応が明らかになった(黄白色から明るくて強烈な黄色への色の変化)。混合物を周囲温度にてそのまま3時間前後振盪した後、そのまま2日前後(週末)放置した。固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。この方法で調製したゲニステインナトリウム塩は、以下の方法で特徴付けられた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物である。
上述した手順を用いて、図1に示すようなXRPDパターンを得た。図1に示すように、XRPD分析によって、おそらくはナトリウム塩のIPA溶媒和化合物である固体形態の不純物が明らかになる。材料を80℃で一晩乾燥させると、不純物が除去される。実験的な°2θ+0.2°2θでのXRPDパターンにおけるピークを表2に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図1からの、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、5.9、11.6、11.8、15.2、24.8、28.2、28.9、28.9°2θ+0.2°2θを含む。
上記の1.1にて説明した手順で調製した結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩を、80℃で一晩乾燥させることで、試料を調製した。図2に、乾燥させた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料のDSCを示す。DSCから、91℃前後での脱水に続いて132℃前後での溶融が示される。他のピークはおそらく、(後述する図4および図5に示されるTGAでの追跡結果にも表れているように)分解に関連したものである。
図3に示すように、結晶性ゲニステインナトリウム二水和物のGVS試験から、水和物が形成され(分析前にGVSサイクルで材料を脱水)最大で45wt%の水が吸着されたことがわかった。しかしながら、20〜70RH%(材料の一般的な作業範囲)では、2%前後の水分量変化しか観察されなかった。
図4は、周囲温度で約24時間乾燥させた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料(上記1.1)についてのTGAでの追跡結果を示す。図5は、80℃で一晩乾燥させた、調製済みの結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩の試料についてのTGAである。TGAから、ナトリウム塩が水和して75℃前後で水分が失われはじめる(以後の開発に適している)ことがわかる。重量の減り方は、ナトリウム1モルあたり1モルの水で一貫している。
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のPLMから、針状の形態が明らかになった。
水性溶解性(aqueous solubility):以下のプロトコールを用いて、水性溶解性を測定した。pHを4.5、6.7、7.5に設定したゲニステインのスラリーおよび結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩のスラリーを水性媒質中にて生成し、各スラリーを周囲温度で24時間前後振盪した後、0.2μmの濾紙を用いて清潔なバイアルに濾過した。次に、飽和溶液を希釈し、Chirobiotic T HPLCカラムおよびλmax=270nmに設定したUV検出器にて、N−Ac−DL−メチオニンを用いてAPI(ゲニステイン)含有量を分析した。移動相は、均一濃度モードで30分間の時間をかけて流すアセトニトリル/水であった。結果を表3に示す(BDL=検出限界未満)。ゲニステイン(6〜7分前後で出現するはずである)を用いて実施したHPLCでの追跡結果からはAPIピークは明らかにならなかったことから、ゲニステインが水性媒質に対して非常に不溶性の高いものであり、そのレベルは使用したHPLC技術の感度未満であることがわかる(この技術の感度はmgからμgレベルである)。ゲニステインは、10〜40nMの範囲で水性溶解性を呈することが報告されている。
80℃で7日間および40℃/75RH%で7日間、試料の安定性を試験した。7日後に色の変化などの観察結果を記録し、7日後に試料のXRPDを取得して固体形態の変化を調査した。図6は、80℃で7日間および40℃/75RH%で7日間での元の試料と結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物試料のXRPDパターンを示す。40℃/75RH%での試験では、7日間の期間に変化は認められなかった。材料を80℃で7日間の期間保管すると、結晶性がわずかに失われることが示されたことから、ゆっくりと脱水されていると思われる。7日間の光安定性試験では、色または固体形態の変化は明らかにならなかった。
図7は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の1H NMRスペクトルを示す。表5に、1H NMRスペクトルのピークを列記する。ゲニステインの5.9前後にある芳香族プロトンの化学シフトが図8の1H NMRで6.1ppmまで変位しており、塩が形成されたことが確認される。
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料50mgを250μLの蒸留水に入れて48時間前後でスラリー化した後、XRPDで不均化について調べた。また、Corning 240pH計を用いて上清のpHも測定した。不均化の兆候は観察されなかった。スラリー化後の上清のpHは7.1であった。
約100mgの結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を500μL前後のIPA/水混合物(3%、5%、10%)に水面で入れた。各混合物を周囲温度にて48時間前後攪拌した後、XRPDおよびTGA試験用に濾過して固体を回収した。図8に示すように、TGAでの重量減少(材料次第)に応じてXRPDパターンに元の材料からの変化があることから、水和していることが示された。水和試験ではそれ以上の水和物は見られなかったが、IPAの溶媒和不純物を除去した。
単結晶の調製:結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物(48mg前後)を50:50IPA/水(3cm3)に溶解した溶液から、結晶を成長させた。次に、この溶液を、穿孔したパラフィルムを通してゆっくり蒸発させた。蒸発から2週間前後経過した後、針状結晶が認められた。
in vivo試験用の投薬液の調製:ゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を、乾燥剤下にて遮光して室温で貯蔵した。投薬日に粉末から新たに投薬液を調製した。静脈内投与(IV)用の投薬液を50:50DMSO:生理食塩水中に1mg/mL(遊離酸)で調製し、十二指腸内投与(ID)用の投薬液を0.2%ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Na CMC)水溶液中2mg/mL(ゲニステイン遊離酸)で調製した。
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、ゲニステインに比してEtOH/dH2O溶液に対する早期および後期の固有動態溶解性プロファイルに優れている。100%EtOHに対する結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の低い後期の固有動態溶解性は、溶媒の非生理学的性質を考えると、臨床前開発との実用的な関連性は少ない。
以下のパラメータを測定した。
t[MSS]次のように定義:分析開始時から最大可溶化速度までの時間(分)
C[MSS]次のように定義:最大可溶化速度での濃度として表される早期動態溶解性(mg×I−1)
C[Eq]次のように定義:平衡動態溶解性での濃度として表される後期動態溶解性(mg×|−1)
t[Eq]次のように定義:分析開始時から平衡動態溶解性までの時間(分)
ΔC[CEq−CMSS]次のように定義:上記にて定義したような早期と後期の動態溶解性の濃度差(mg×|−1)
Δt[CEq−CMSS]次のように定義:早期と後期の動態溶解性端点間の時刻の差(分)
MSS 次のように定義:C[MSS]/t[MSS](mg×|−1×分−1)で定義される最大溶解性速度
ISI 次のように定義:ΔC[CEq−CMSS]/Δt[CEq−CMSS]で定義される固有の溶解性指数
ISI値が高ければ高いほど溶解が早く、後期の固有動態平衡溶解性C[eq]の相対的な寄与が強い。
KSR 次のように定義:C[MSS]/C[Eq]で得られる動態溶解性比。
KSRは、全体の後期動態平衡溶解性に対する早期動態溶解性の相対的な寄与を示す数値比の指数である。KSRが高くなればなるほど、早期動態溶解性C[MSS]の相対的な寄与が強い。
合成:以下の手順を用いて、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物をキログラムスケールで調製した。
1.5.2kgの2−プロパノール(IPA)と320gの中性ゲニステインとを15L容のガラス製反応器に仕込んだ。
2.混合物の温度を22±3℃に調節し、632gの2Maq.NaOHを約40分間にわたって22±4℃で滴下した。
3.混合物を22±4℃で約19時間攪拌し、約15℃まで冷却し、4時間攪拌した。
4.混合物を温度サイクル(15±3℃→35±3℃で1時間→35±3℃で4時間→15±3℃で1時間→15±3℃で4時間)で約90時間、最後に15±3℃で約4.5時間攪拌した。
5.沈殿した生成物を濾過し、1.2kgの事前に冷却した2−プロパノールで洗浄した。
6.濾過した生成物を、最初は設定温度30℃で約19時間、続いて設定温度40℃で約20時間、さらに設定温度50℃で約24時間、次に設定温度60℃で約16時間、最後に設定温度70℃で約10時間、KF滴定で測定した水分含有量が設定した仕様を満たすまで、真空トレイ乾燥機で真空を使わずに乾燥させた。
7.最後に、生成物(0.24kg)を粉砕し、PE袋に包装した。
1.上記のようにして調製した24gの結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を240mlのエタノールに加えた。
2.この混合物を250rpmで攪拌し、45℃で30分間前後加熱した。
3.得られる溶液をそのまま室温まで冷ました。
4.1分あたり1アリコートを加えて、ヘプタンをアリコートで加えた(詳細は以下のとおりである)。添加と添加の間に40rpmで断続的に攪拌した。
・4.151mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・3.272mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・5.209mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・3.505mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・3.885mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・5.465mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・6.314mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・6.656mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・8.258mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・6.969mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・11.115mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・10.750mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・14.219mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・9.261mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・14.913mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・13.471mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・15.753mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・19.172mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・23.441mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・25.503mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・26.856mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・28.126mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・28.070mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・36.738mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・35.989mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・49.677mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・50.145mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・32.579mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・61.538mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・57.143mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・51.948mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
・90.909mlのヘプタンを加え、40rpmで断続的に攪拌した。
5.次に、試料を室温にて一晩(18時間前後)放置して、結晶化させた。
6.結晶性生成物を真空濾過によって回収した。
7.次に、脱水の危険性を回避するためにKarl Fischer滴定によって水分含有量を監視しながら、21時間前後で結晶性生成物を乾燥させた。
2.1 ゲニステインカリウム塩の調製:300mg前後のゲニステインを、6cm3(20容量)のIPAに入れた。1Mの水酸化カリウム(KOH)を加えると、スラリーの反応が明らかであった(すなわち、スラリーから透明な溶液へ)。混合物を周囲温度にてそのまま3時間前後振盪したところ、その間に沈殿が明らかであった。次に、混合物をそのまま周囲温度にて2日前後(週末)放置した。固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
図15に示すように、XRPD分析から、2.1で説明したようにして生成される固体ゲニステインカリウム塩が非晶質(すなわちピークなし)であることが明らかになる。
図16は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のXRPDパターンを示している。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表15に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図16からの、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、11.6、14.5、14.8、24.5、25.2、27.6、28.0、28.4°2θ±0.2°2θを含む。ピークの好ましいサブセットは、11.6、14.5、24.5、25.2と、3つのピーク27.6、28.0、28.4°2θ±0.2°2θのうちの少なくとも2つを含む。
ゲニステインカリウム塩二水和物のPLM分析から、カリウム塩が結晶性で、針状形態を有することが示された。針は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の場合よりも太い。
図17に示すように、TGAから、カリウム塩が水和して75℃前後で水分が失われはじめ、以後の開発に適していることがわかる。重量の減り方は、カリウム1モルあたり2モルの水で一貫している。
図18に示すように、DSCから、溶融なしで91℃前後での脱水が示される。他のピークはおそらく、(TGA、図16にも示されるように)分解に関連したものである。
図19に示すように、GVS試験から、水和物が形成され(分析前にGVSサイクルで材料を脱水)最大で16wt%の水が吸着されたことがわかる。しかしながら、20〜70RH%(材料の一般的な作業範囲)では、3%前後の水分量変化しか観察されない。これは、薬学的開発の観点では価値のある特性である。
実施例1.7で説明したプロトコールを用いて、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の水性溶解性を測定した。表16は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物とゲニステインの水性溶解性を比較したものである。
図20は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の1H NMRスペクトルを示す。表17に、1H NMRスペクトルのピークを列記する。ゲニステインの5.9前後にある芳香族プロトンの化学シフトが図20の1H NMRで6.1ppmまで移動しており、塩が形成されたことが確認される。
80℃で7日間および40℃/75RH%で7日間、試料の安定性を試験した。7日後に色の変化などの観察結果を記録し、7日後に試料のXRPDを取得して固体形態の変化を調査した。図21は、80℃で7日間および40℃/75RH%で7日間での結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の試料のXRPDパターンを示す。40℃/75RH%での試験では、ゲニステインカリウム塩が結晶化してゲニステインカリウム塩二水和物が形成されることがわかる。結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物を80℃で7日間の期間保管するとゲニステインカリウム塩二水和物への結晶化が認められた。
約100mgの結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を500μL前後のIPA/水混合物(3%、5%、10%)に水面で入れた。各混合物を周囲温度にて48時間前後攪拌した後、XRPDおよびTGA試験用に濾過して固体を回収した。図22に示すように、水和試験で、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物と一致した水和物が明らかになった。
結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の試料を蒸留水に入れて48時間前後でスラリー化した後、XRPDで不均化について調べた。また、Corning 240pH計を用いて上清のpHも測定した。不均化の兆候は観察されなかった。上清液のpHは7.3であったことから、不均化がないことが示唆された。
3.1 結晶性ゲニステインカルシウム塩の調製
約25mgのゲニステインを、7mg前後の固体水酸化カルシウムと同じ容器に入れた。この固体混合物に、500μLのIPA/水(50:50)を加え、混合物を周囲温度で24時間前後振盪した。攪拌後、72時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理(4時間で、40℃から周囲温度)した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
図23は、結晶性ゲニステインカルシウム塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表18に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインカルシウム塩を特徴付けるには十分な場合がある。図23からの、結晶性ゲニステインカルシウム塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、8.0、15.3、25.1、25.6°2θ±0.2°2θを含む。結晶性ゲニステインカルシウム塩のTGAを図24に示す。結晶性ゲニステインカルシウム塩のPLM画像から、針形の結晶が示された。
4.1 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、1当量の調製
約25mgのゲニステインを、5.5mg前後の固体水酸化マグネシウムと同じ容器に入れた。この固体混合物に、500μLのIPA/水(50:50)を加え、混合物を周囲温度で24時間前後振盪した。攪拌後、72時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理(4時間で、40℃から周囲温度)した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
図25は、結晶性ゲニステインマグネシウム塩1当量の調製でのXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表19に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインマグネシウム塩を特徴付けるには十分な場合がある。図25からの、結晶性ゲニステインマグネシウム塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、9.0、18.6、23.7、25.7、38.0°2θ±0.2°2θを含む。結晶性ゲニステインマグネシウム塩、1当量の調製でのTGAを図26に示す。結晶性ゲニステインマグネシウム塩、1当量の調製でのPLM画像から、ゲニステインマグネシウム塩が結晶性であることが示された。
5.1 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、2当量の調製
約25mgのゲニステインを、11mg前後の固体水酸化マグネシウムと同じ容器に入れた。この固体混合物に、500μLのIPA/水(50:50)を加え、混合物を周囲温度で24時間前後振盪した。攪拌後、72時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理(4時間で、40℃から周囲温度)した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
図27は、結晶性ゲニステインマグネシウム塩2当量の調製でのXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表20に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインマグネシウム塩を特徴付けるには十分な場合がある。結晶性ゲニステインマグネシウム塩、2当量でのTGAでの追跡結果を図28に示す。
6.1 結晶性ゲニステインL−リシン塩の調製
約25mgのゲニステインを、15mg前後の固体L−リシン一水和物と同じ容器に入れた。この固体混合物に、500μLのIPAまたはトルエンのいずれかを加え、混合物を周囲温度で24時間前後振盪した。攪拌後、72時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理(4時間で、40℃から周囲温度)した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
トルエンおよびIPAからの結晶性ゲニステインL−リシン塩の試料をXRPDで分析し、図30および図31に示すXRPDパターンを生成した。結晶性ゲニステインのXRPDパターンも以下に示す。XRPDからわかるように、どちらの方法でもゲニステインとゲニステインL−リシン塩との混合物が生成された。図29は、結晶性ゲニステインのXRPDパターンを示す。図29のXRPDパターンの実験的°2θ±0.2°2θにおけるピークを表21に列記する。
図30は、トルエンからの結晶性ゲニステインL−リシン塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θのXRPDパターンのピークを表22に列記する。
図31は、IPAからの結晶性ゲニステインL−リシン塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θにおけるXRPDパターンのピークを表23に列記する。結晶性ゲニステインL−リシン/ゲニステイン混合物のTGAを図32に示す。IPAからのゲニステインL−リシン/ゲニステイン混合物のPLM画像は、トルエンからの結晶性混合物のPLM画像同様に結晶材料を示した。
7.1 結晶性ゲニステインN−メチルグルカミン塩の調製
約25mgのゲニステインを、20mg前後の固体N−メチルグルカミンと同じ容器に入れた。この固体混合物に、500μLのアセトンを加え、混合物を周囲温度で24時間前後振盪した。攪拌後、72時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理(4時間で、40℃から周囲温度)した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
図33は、結晶性ゲニステインN−メチルグルカミン塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表24に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインN−メチルグルカミン塩を特徴付けるには十分な場合がある。図33からの、結晶性ゲニステインN−メチルグルカミン塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、7.5、7.8、12.3、14.8、16.5、17.1、17.6、18.8、19.4、20.0、20.8、29.1°2θ±0.2°2θを含む。好ましいサブセットは、12.3、14.8、17.6、19.4°2θ±0.2°2θでのピークを含む。
8.1 結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン(エグルミン)塩の調製
約25mgのゲニステインを、19mg前後の固体N−エチルグルカミンと同じ容器に入れた。この固体混合物に、500μLのアセトンまたはIPAを加え、混合物を周囲温度で24時間前後振盪した。攪拌後、72時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理(4時間で、40℃から周囲温度)した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて24時間前後、乾燥させた。
上記にて調製した結晶性ゲニステインn−エチルグルカミン(エグルミン)塩の試料をXRPDで分析し、図34および図35に示すパターンを生成した。アセトンおよびIPAの両方から不安定な結晶塩を同定した。図34は、アセトンからの結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン(エグルミン)塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表25に列記する。図35は、IPAからの結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン(エグルミン)塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表26に列記する。いずれかの表のピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン(エグルミン)塩を特徴付けるには十分な場合がある。図34および図35に基づく、結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン(エグルミン)塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、7.4、12.7、14.7、16.0、18.1、19.0、19.2、21.7、22.1、26.3°2θ±0.2°2θを含む。ピークの好ましいサブセットは、7.4、12.7、14.7、16.0、18.1、26.3°2θ±0.2°2θを含む。アセトンからの結晶性ゲニステインn−エチルグルカミン塩のTGAでの追跡結果を図36に示す。アセトンからのゲニステインn−エチルグルカミン塩のPLM画像は、材料が結晶性であることを示していた。
9.1 結晶性ゲニステインジエチルアミン塩の調製
ゲニステインをTHF(19.25mLのTHFに520.2mg)およびTHF:ETOH(1:1)中ジエチルアミンに入れたストック溶液を調製した。ゲニステインおよびジエチルアミンのストック溶液を化学量論的な量で一緒に加え、溶液を0.2μmのナイロンフィルタで濾過して清潔なバイアルに入れ、そのまま周囲条件下で蒸発させた。
2θ範囲120°のCPS(湾曲位置感知)検出器を取り付けたIneI XRG-3000回折計;Cu Kα放射線を用いるShimadzu XRD-6000粉末X線回折計およびBruker’s General Area Diffraction Detection System(GADDS、v.4.1.19)を取り付けたBruker D-8 Discover回折計を使用して、上記にて単離した固体材料のXRPD分析を実施した。具体的な取得パラメータについては、データセクション中の各試料のパターンに列挙しておく。図37は、結晶性ゲニステインジエチルアミン塩のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表27に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインジエチルアミン塩を特徴付けるには十分な場合がある。図37からの、結晶性ゲニステインジエチルアミン塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、7.4、8.2、15.3、25.3、28.4°2θ±0.1°2θを含む。
10.1 結晶性ゲニステイン一水和物の調製
THF中にてゲニステインのストック溶液を調製した(17.47mLのTHFに472mg)。ゲニステインストック溶液(1mL)をガラスバイアルに加えた後、1mLのD−グルクロン酸溶液(水4.33mL中に84.1mg)を加えた。溶液をそのまま周囲条件下で蒸発させた。1日後に残りの溶液をデカントして固体を単離し、濾紙を用いてブロット乾燥させた。
2θ範囲120°のCPS(湾曲位置感知)検出器を取り付けたIneI XRG-3000回折計;Cu Kα放射線を用いるShimadzu XRD-6000粉末X線回折計;およびBruker’s General Area Diffraction Detection System(GADDS、v.4.1.19)を取り付けたBruker D-8 Discover回折計を使用して、結晶性ゲニステイン一水和物試料のXRPD分析を実施した。図38は、結晶性ゲニステイン一水和物のXRPDパターンを示す。実験的°2θ±0.2°2θでのXRPDパターンのピークを表28に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステイン一水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図38からの、結晶性ゲニステイン一水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、9.0、11,3、13.4、14.8、23.1、25.0、26,8、28.528±0.1°2θを含む。
Claims (18)
- ゲニステインナトリウム塩二水和物。
- 6.0、7.1、15.3、25.0°2θ±0.2°2θにおけるピークと、3つのピーク28.3、28.6、29.1°2θ±0.2°2θのうちの少なくとも2つとを有するXRPDパターンを特徴とする、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物。
- ゲニステインカリウム二水和物。
- 11.6、14.5、24.5、25.2におけるピークと、3つのピーク27.6、28.0、28.4°2θ±0.2°2θのうちの少なくとも2つとを有するXRPDパターンを特徴とする、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物。
- ゲニステインカルシウム塩、ゲニステインマグネシウム塩、ゲニステインL−リシン塩、ゲニステインN−メチルグルカミン塩、ゲニステインN−エチルグルカミン塩またはゲニステインジエチルアミン塩から選択される、ゲニステイン塩。
- 結晶性ゲニステインカルシウム塩、結晶性ゲニステインマグネシウム塩、結晶性ゲニステインL−リシン塩、結晶性ゲニステインN−メチルグルカミン塩、結晶性ゲニステインN−エチルグルカミン塩または結晶性ゲニステインジエチルアミン塩から選択される、結晶性ゲニステイン塩。
- 結晶性ゲニステイン一水和物。
- 治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、治療用組成物。
- 癌を治療または予防する方法であって、請求項8に記載の治療用組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
- 癌を治療する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物。
- 慢性炎症(炎症性疾患)を治療する方法であって、請求項8に記載の治療用組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に使用するための、請求項8に記載の組成物。
- 慢性炎症(炎症性疾患)を治療する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物。
- トランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法であって、請求項8に記載の治療用組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に使用するための、請求項8に記載の組成物。
- トランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物。
- 嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、請求項8に記載の組成物。
- 嚢胞性線維症を治療する方法に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物。
- 感染を治療する方法に使用するための、請求項8に記載の組成物。
- 感染を治療する方法に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種のゲニステイン化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12177808P | 2008-12-11 | 2008-12-11 | |
US12178708P | 2008-12-11 | 2008-12-11 | |
US61/121,787 | 2008-12-11 | ||
US61/121,778 | 2008-12-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011540919A Division JP5898958B2 (ja) | 2008-12-11 | 2009-12-11 | ゲニステインの結晶形 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016247753A Division JP2017061566A (ja) | 2008-12-11 | 2016-12-21 | ゲニステインの結晶形 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015193630A true JP2015193630A (ja) | 2015-11-05 |
JP2015193630A5 JP2015193630A5 (ja) | 2016-01-28 |
JP6067781B2 JP6067781B2 (ja) | 2017-01-25 |
Family
ID=42243089
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011540919A Expired - Fee Related JP5898958B2 (ja) | 2008-12-11 | 2009-12-11 | ゲニステインの結晶形 |
JP2015104213A Expired - Fee Related JP6067781B2 (ja) | 2008-12-11 | 2015-05-22 | ゲニステインの結晶形 |
JP2016247753A Pending JP2017061566A (ja) | 2008-12-11 | 2016-12-21 | ゲニステインの結晶形 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011540919A Expired - Fee Related JP5898958B2 (ja) | 2008-12-11 | 2009-12-11 | ゲニステインの結晶形 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016247753A Pending JP2017061566A (ja) | 2008-12-11 | 2016-12-21 | ゲニステインの結晶形 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9012495B2 (ja) |
EP (1) | EP2373326B1 (ja) |
JP (3) | JP5898958B2 (ja) |
KR (2) | KR101849059B1 (ja) |
CN (2) | CN102292097B (ja) |
AU (1) | AU2009324489B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0923504A2 (ja) |
CA (1) | CA2746652C (ja) |
HK (1) | HK1164698A1 (ja) |
IL (2) | IL213473A (ja) |
WO (1) | WO2010068861A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201105045B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101849059B1 (ko) | 2008-12-11 | 2018-04-13 | 악센투아 파마슈투칼스 아베 | 제니스테인의 결정성 형태 |
US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
WO2011104667A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Anthem Biosciences Private Limited | Basic aminoacid salts of polyphenols |
CN102442991B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-03-11 | 上海睿智化学研究有限公司 | 一种金雀异黄素维生素b6共晶、其晶体及其制备方法 |
CN102442990B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-03-11 | 上海睿智化学研究有限公司 | 一种金雀异黄素烟酰胺共晶、其晶体及其制备方法 |
CN102442989B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-04-08 | 上海睿智化学研究有限公司 | 一种金雀异黄素盐、其晶体及其制备方法 |
CN105963246B (zh) * | 2016-05-06 | 2018-12-25 | 荆楚理工学院 | 一种染料木素盐口服溶液剂及制备方法和应用 |
CN105853350A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-08-17 | 荆楚理工学院 | 一种染料木素溶液及制备方法和应用 |
CN109666014A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-04-23 | 荆门医药工业技术研究院 | 一种染料木素衍生物盐的制备方法及其应用 |
US20240058298A1 (en) | 2020-12-03 | 2024-02-22 | Delta 4 Gmbh | Genistein for use in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis (fsgs) |
WO2023212130A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | GreenStone Biosciences, Inc. | Treatment of the adverse cardiovascular effects of cannabinoids |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09183774A (ja) * | 1995-09-15 | 1997-07-15 | Drug Inst | ゲニステイン新規誘導体 |
JP2000512988A (ja) * | 1996-06-27 | 2000-10-03 | コブラ セラピューティクス リミテッド | ケルセチンのアナログまたは誘導体(プロドラッグ) |
JP2002047191A (ja) * | 2000-06-16 | 2002-02-12 | Linnea Sa | ギンコビロバ抽出物の水溶性複合体、及びギンコビロバ抽出物の水溶性複合体調製方法 |
WO2002081491A2 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Instytut Farmaceutyczny | New genistein derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
WO2007022138A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | The Scripps Research Institute | Genistein inhibition of transthyretin amyloidosis |
JP2008530160A (ja) * | 2005-02-15 | 2008-08-07 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 多糖類含有組成物 |
JP5898958B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2016-04-06 | アクセンチュア ファーマシューティカルズ アーベー | ゲニステインの結晶形 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62201882A (ja) * | 1985-11-18 | 1987-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | イソフラボン誘導体 |
US5830887A (en) | 1992-05-19 | 1998-11-03 | Novogen Research Pty. Ltd. | Health supplements containing phyto-oestrogens, analogues or metabolites thereof |
DE4331233A1 (de) * | 1993-09-15 | 1995-03-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyoxaalkylmelaminen |
US5569459A (en) * | 1995-02-15 | 1996-10-29 | Bio-Virus Research Incorporated | Pharmaceutical compositions for the management of premenstrual syndrome and alleviation of menopausal disorders |
US5554519A (en) | 1995-08-07 | 1996-09-10 | Fermalogic, Inc. | Process of preparing genistein |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
SK285141B6 (sk) | 1996-02-13 | 2006-07-07 | Astrazeneca Uk Limited | Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje |
EP0885198B1 (en) | 1996-03-05 | 2001-12-19 | AstraZeneca AB | 4-anilinoquinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
US5981775A (en) | 1998-09-16 | 1999-11-09 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of isoflavones |
US6194469B1 (en) * | 1998-12-11 | 2001-02-27 | Board Of Trustees Operating Michigan State Univeristy | Method for inhibiting cyclooxygenase and inflammation using cherry bioflavonoids |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
AUPQ520300A0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-02-17 | Novogen Research Pty Ltd | Food product and process |
MXPA02011770A (es) | 2000-05-31 | 2003-04-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de indol con actividad de dano vascular. |
WO2002008213A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-31 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
IL153484A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6541613B2 (en) * | 2000-12-15 | 2003-04-01 | Uyrex Corporation | Isoflavone derivatives |
CN100348592C (zh) * | 2001-12-28 | 2007-11-14 | 中国人民解放军第二军医大学 | 3,7,8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其制备方法 |
US20040023981A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Yu Ren | Salt forms with tyrosine kinase activity |
ES2290529T3 (es) | 2002-12-24 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico. |
EP1765379A4 (en) * | 2004-06-17 | 2009-05-27 | Transform Pharmaceuticals Inc | CO-CRISTAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
ES2353001T3 (es) * | 2004-07-20 | 2011-02-24 | Furfural Español, S.A. | Uso de compuestos derivados de la 2,3-dehidronaringenina para el tratamiento de procesos inflamatorios y composición farmacéutica que contiene dichos derivados. |
BRPI0612848B8 (pt) * | 2005-06-29 | 2021-05-25 | Dsm Ip Assets Bv | composição de nanopartículas de isoflavona, processo para a produção da mesma e seu uso, composição farmacêutica, composição cosmética, e produto nutricional |
WO2007061254A1 (en) | 2005-11-25 | 2007-05-31 | B & C Biopharm. Co., Ltd. | Genistein derivatives and anti-fungal composition containing the same |
WO2008034016A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins |
JP2008094751A (ja) * | 2006-10-11 | 2008-04-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プランルカスト水和物含有医薬組成物 |
-
2009
- 2009-12-11 KR KR1020177021179A patent/KR101849059B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-11 WO PCT/US2009/067664 patent/WO2010068861A1/en active Application Filing
- 2009-12-11 EP EP09832607.7A patent/EP2373326B1/en not_active Not-in-force
- 2009-12-11 AU AU2009324489A patent/AU2009324489B2/en not_active Ceased
- 2009-12-11 KR KR1020117016045A patent/KR20110106355A/ko active Search and Examination
- 2009-12-11 BR BRPI0923504-3A patent/BRPI0923504A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-11 CN CN200980155203.5A patent/CN102292097B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-11 CN CN201510205311.6A patent/CN104860913B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-11 JP JP2011540919A patent/JP5898958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-11 US US13/133,085 patent/US9012495B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-11 CA CA2746652A patent/CA2746652C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-09 IL IL213473A patent/IL213473A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-08 ZA ZA2011/05045A patent/ZA201105045B/en unknown
-
2012
- 2012-05-31 HK HK12105339.5A patent/HK1164698A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-11-27 IL IL235943A patent/IL235943A0/en unknown
-
2015
- 2015-04-20 US US14/691,251 patent/US9492425B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-22 JP JP2015104213A patent/JP6067781B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-12-21 JP JP2016247753A patent/JP2017061566A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09183774A (ja) * | 1995-09-15 | 1997-07-15 | Drug Inst | ゲニステイン新規誘導体 |
JP2000512988A (ja) * | 1996-06-27 | 2000-10-03 | コブラ セラピューティクス リミテッド | ケルセチンのアナログまたは誘導体(プロドラッグ) |
JP2002047191A (ja) * | 2000-06-16 | 2002-02-12 | Linnea Sa | ギンコビロバ抽出物の水溶性複合体、及びギンコビロバ抽出物の水溶性複合体調製方法 |
WO2002081491A2 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Instytut Farmaceutyczny | New genistein derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
JP2008530160A (ja) * | 2005-02-15 | 2008-08-07 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 多糖類含有組成物 |
WO2007022138A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | The Scripps Research Institute | Genistein inhibition of transthyretin amyloidosis |
JP5898958B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2016-04-06 | アクセンチュア ファーマシューティカルズ アーベー | ゲニステインの結晶形 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7014000823; Polkowski, Krzysztof et al: 'Genistein and its complexes. Part III. (1, 2) experimental and quantum-chemical semiempirical studie' Acta Poloniae Pharmaceutica Vol.56, No.2, 1999, p.109-116 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010068861A1 (en) | 2010-06-17 |
AU2009324489B2 (en) | 2015-11-12 |
EP2373326B1 (en) | 2016-03-09 |
HK1164698A1 (en) | 2012-09-28 |
US20120035253A1 (en) | 2012-02-09 |
IL235943A0 (en) | 2015-01-29 |
ZA201105045B (en) | 2012-10-31 |
KR20110106355A (ko) | 2011-09-28 |
CN104860913A (zh) | 2015-08-26 |
US20150290166A1 (en) | 2015-10-15 |
IL213473A0 (en) | 2011-07-31 |
US9012495B2 (en) | 2015-04-21 |
CA2746652A1 (en) | 2010-06-17 |
JP5898958B2 (ja) | 2016-04-06 |
KR20170091177A (ko) | 2017-08-08 |
IL213473A (en) | 2014-12-31 |
EP2373326A1 (en) | 2011-10-12 |
CN102292097B (zh) | 2015-05-27 |
AU2009324489A1 (en) | 2011-07-28 |
JP6067781B2 (ja) | 2017-01-25 |
CA2746652C (en) | 2018-03-06 |
JP2017061566A (ja) | 2017-03-30 |
CN104860913B (zh) | 2018-05-04 |
CN102292097A (zh) | 2011-12-21 |
JP2012512164A (ja) | 2012-05-31 |
US9492425B2 (en) | 2016-11-15 |
BRPI0923504A2 (pt) | 2020-05-26 |
EP2373326A4 (en) | 2012-09-05 |
KR101849059B1 (ko) | 2018-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6067781B2 (ja) | ゲニステインの結晶形 | |
JP2012533570A (ja) | N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−n’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの結晶形 | |
JP2013522232A (ja) | N−[3−フルオロ−4−({6−(メチロキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−n’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボサミドの水和結晶性形状 | |
JP2023082086A (ja) | キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用 | |
US7863325B2 (en) | Crystalline genistein sodium salt dihydrate | |
JP5997162B2 (ja) | アプレピタントl−プロリン組成物および共結晶 | |
CN105829323B (zh) | Gdc-0032的多晶型物、其制备方法和药物用途 | |
JP6178799B2 (ja) | アプレピタントl−プロリン溶媒和化合物−組成物及び共結晶 | |
JP2023512621A (ja) | フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
WO2022171117A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
RU2684278C1 (ru) | Фумарат пиридиламина и его кристаллы | |
WO2024125591A1 (zh) | 苯并恶嗪酮类化合物的结晶及其制备 | |
CN109111429A (zh) | 右旋雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
US20210380586A1 (en) | 2-indolyl imidazo[4,5-d]phenanthroline polymorphs and compositions regarding the same | |
JP2023545165A (ja) | 多置換ベンゼン環化合物マレイン酸塩の結晶形、その調製方法及びその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20160719 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20161017 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161122 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6067781 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |