CN102442989B - 一种金雀异黄素盐、其晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种如式I所示的金雀异黄素钠盐及其晶体。在X-射线粉末衍射图中，辐射源为CuKα1，该晶体在衍射角度2θ＝6.686，15.876，18.390，19.997，21.043，26.959和33.611度处有主峰；在2θ＝9.301，14.813，19.537，22.594，23.507，24.439，26.110，29.262，29.872，30.281，37.037和38.300度处有次要峰；其中2θ值误差范围为±0.3。本发明还提供了所述钠盐或其晶体的制备方法。本发明克服了金雀异黄素水溶性差的缺陷，本发明的金雀异黄素钠盐及其晶体的溶解度相对于金雀异黄素有明显提高，而且吸湿性低，物理化学稳定性高，具有较高的生物利用度和临床应用前景。其制备方法操作简便，结晶工艺可操作性强，适用于产业化生产。

Description

一种金雀异黄素盐、其晶体及其制备方法

技术领域

本发明具体的涉及一种金雀异黄素盐、其晶体，以及该盐或其晶体的制备方法。

背景技术

金雀异黄素，又称染料木素，是来源于豆类植物和齿状植物的异黄酮类化合物，其化学名为4，5，7-三羟基异黄酮。金雀异黄素是大豆异黄酮的主要活性成分，为一种天然的植物雌激素。金雀异黄素具有抗氧化、防止早期动脉粥样硬化及慢性血管疾病等；小剂量金雀异黄素可以代替雌激素来预防和治疗绝经期综合征如骨质疏松，潮热现象等；另外，体内、外实验及流行病学均显示，金雀异黄素可以抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性，可以抑制拓扑异购酶II的活性，具有诱发细胞程序性死亡、提高抗癌药效、抑制血管生成等作用，是一种很有潜力的癌症化学预防剂；实验证明对乳腺癌、前列腺癌、结肠癌均有抑制作用。美国国家癌症研究中心于1996年已将金雀异黄素列人肿瘤化学预防药物临床发展计划之中。

理化性质方面，金雀异黄素为异黄酮类化合物，淡黄色树枝状针晶粉末，不溶于水。按生物药剂分类系统的分类，该化合物属于低溶解度-高渗透性药物，即BCS-II类药物。金雀异黄素的主要问题为水溶性差，其在水中溶解度小于0.001mg/mL。而溶解度差则可能导致其体内生物利用度个体差异大，易受饮食影响等。提高药物溶解度有很多方法，如通过结构修饰，药剂学方法等。在中国专利的检索中，其衍生物和前体药物有染料木素磺酸酯衍生物(200810046631.1)，染料木素-3′-磺酸钠(200410026270.6)，染料木素衍生物(200410041157.5)，染料木素的衍生物(200610161369.6)等。另外文献报道的还有染料木素乙酰阿魏酸酯的合成，染料木素的磷酰化结构改造。这些衍生物和前体药物缺乏必要的药理学数据和临床疗效的支持。制剂学方面的研究文献则有固体分散体，自微乳，胶束或环糊精增溶等。

在不改变结构的基础上，可替代的提高溶解度的方法还有盐型筛选。所谓的盐型筛选，是指将药物和不同的客体分子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44％，以盐的形式存在的药物占56％。盐型不仅可以提高药物的溶解度或溶出度，还可改善药物其他不理想的物理化学或生物药剂学性质，如降低吸湿性、提高物理化学稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、实现缓控释、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。

然而，国内应用盐型筛选提高金雀异黄素的溶解度的专利未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了金雀异黄素水溶性差，生物利用度低的缺陷，从而提供了一种金雀异黄素钠盐、其晶体以及它们的制备方法。本发明的金雀异黄素钠盐及其晶体相对于金雀异黄素的溶解度不但有明显的提高，溶出速率好，而且物理化学稳定性高，结晶工艺可操作性强，具有较高的生物利用度和临床应用前景。本发明金雀异黄素钠盐或其晶体的制备方法操作简便，结晶工艺可操作性强，适用于产业化生产。

本发明的目的之一是提供了一种如式I所示的金雀异黄素钠盐。

本发明的目的之二是提供了一种所述金雀异黄素钠盐晶体，在X-射线粉末衍射图中，辐射源为Cu Kα1，该晶体在衍射角度2θ＝6.686，15.876，18.390，19.997，21.043，26.959和33.611度处有主峰；在2θ＝9.301，14.813，19.537，22.594，23.507，24.439，26.110，29.262，29.872，30.281，37.037和38.300度处有次要峰；其中2θ值误差范围为±0.3。

本发明的目的之三是提供了一种所述金雀异黄素钠盐的制备方法，其包括下述步骤：在反应溶剂中，在搅拌条件下，将金雀异黄素与氢氧化钠进行中和反应，即可。

其中，所述的制备方法可采用本领域常规的酸碱中和反应的方法和条件进行，本发明对反应原料和反应条件进行了优化，具体如下所述。

其中，根据本领域常规方式，在实际操作中可使氢氧化钠适当过量，考虑到经济成本因素，所述金雀异黄素与氢氧化钠的投料摩尔比较佳的为1∶1.0～1∶1.2。

其中，对反应溶剂的选择根据金雀异黄素自身的性质，以及成盐后钠盐及其晶体的性质进行，优选能够较好地溶解金雀异黄素，但对金雀异黄素钠盐或其晶体溶解度不佳的溶剂。本发明根据上述原则，特别优选的反应溶剂为强极性溶剂和/或中等极性溶剂。所述的强极性溶剂指极性大于丙酮的极性溶剂，较佳地选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的中等极性溶剂指极性小于丙酮的极性溶剂，较佳地选自异丙醇、1，4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。所述的反应溶剂的用量可根据本领域常识进行选择，所述反应溶剂与所述金雀异黄素的体积质量比较佳的为10～100ml/g，更佳的为10～50ml/g。所述搅拌的速率较佳的为100～1000rpm。所述中和反应的时间可根据本领域常识选择，较佳的为以检测反应完全为止，一般为15分钟～24小时，较佳的为15分钟～2小时。所述中和反应的温度可根据本领域常识选择，较佳的为所述反应溶剂沸点以下5～10℃，或为所述反应溶剂回流温度，更佳的为室温～180℃，最佳的为60～170℃。

本发明的目的之四是提供了所述金雀异黄素钠盐晶体的制备方法，其包括下述步骤：将结晶溶液结晶即可；其中，所述结晶溶液指含有所述金雀异黄素钠盐的溶液，较佳的为上述中和反应的反应溶液。

其中，所述的结晶可采用本领域常规的结晶方法进行，较佳的为溶剂挥发法、反溶剂法、冷却法、反溶剂-冷却法、反溶剂-晶种法、冷却-晶种法或反溶剂-冷却-晶种法。溶剂挥发法一般只适合于初步筛选。反溶剂法、冷却法、反溶剂-冷却法、反溶剂-晶种法、冷却-晶种法和反溶剂-冷却-晶种法适合在工业界广泛使用。

其中，所述反溶剂法是指在所述结晶溶液中加入介电常数不同于所述结晶溶液的反溶剂，使金雀异黄素钠盐晶体析出的方法。其中，所述反溶剂指不能溶解所述金雀异黄素钠盐或其晶体，或对金雀异黄素钠盐或其晶体溶解度很低的溶剂，所述的反溶剂可依照本领域常识进行选择，主要根据溶剂的相容性、极性、挥发性、沸点来选择，较佳地选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、环己烷、正己烷、庚烷和戊烷中的一种或多种，更佳地选自乙腈和/或庚烷。所述反溶剂的用量可根据本领域常识选择，较佳的为所述结晶溶液体积的1～20倍，更佳的为3～5倍。上述反溶剂法中的各条件可为单独使用反溶剂法进行结晶的条件，也可为反溶剂法与其他结晶方法结合使用时采用的条件。

其中，所述冷却法是指将所述结晶溶液加热到一定温度，再将该结晶溶液缓慢冷却，使金雀异黄素钠盐晶体析出的方法。其中，所述加热的温度为使所述金雀异黄素钠盐充分溶解于所述结晶溶液中的温度，较佳的为所述中和反应的反应温度。所述冷却的程度较佳的为将所述结晶溶液冷却到室温至零度之间。所述冷却的速率直接影响晶核形成的速率。在一次成核过程中，若冷却速率太快，生成的晶体有可能爆发成核或产生次稳定型和无定形，后者可带来混晶、物理稳定性、化学稳定性方面的问题。因此控制冷却速率极为重要，所述冷却法中的冷却速率较佳的为2～10℃/h，更佳的为2～5℃/h。较佳的，所述冷却法的具体操作步骤为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以2～5℃/h的速率冷却至室温。上述冷却法中的各条件可为单独使用冷却法进行结晶的条件，也可为该冷却法与其他结晶方法结合使用时采用的条件。

其中，所述反溶剂-冷却法是联合使用反溶剂法和冷却法，具体是指在采用冷却法析出晶体的过程中加入反溶剂，以提高或维持一定的过饱和度，从而提高结晶的效率和产率的方法。其中所述反溶剂的加入时间点为：用冷却法析出晶体至晶体量不再显著增加后缓慢加入反溶剂。所述的“不再显著增加”指用肉眼观察不到晶体量的增加。其中，所述反溶剂-冷却法中的冷却速率和冷却程度与上述单独使用冷却法时的条件相同，所述反溶剂-冷却法中反溶剂的种类和用量与上述单独使用反溶剂法时的条件相同。较佳的，所述反溶剂-冷却法的具体操作步骤为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以6～9℃/h的速度冷却至40～60℃，在该温度下加入所述反溶剂，再以3～5℃/h的速度冷却至0～4℃。

其中，所述反溶剂-晶种法为联合使用反溶剂法和晶种法，具体是指在所述结晶溶液中投入一定量一定大小的晶种和所述反溶剂，使所述金雀异黄素钠盐晶体析出的方法。晶种指的是用一定工艺小批量生产的具有某晶型的晶体，经过结晶工艺本身或进一步加工粉碎成一定尺度，用于在结晶放大工艺中使用，以避免一次成核的晶体粒子。本发明中所述晶种较佳的为用物理或机械的方法将本发明的金雀异黄素钠盐晶体粉碎成更小的所需尺寸的晶体，该晶种的粒径较佳的为10～500μm，更佳的为20～400μm。所述粉碎可采用的常规的粉碎器械，如球磨机、万能粉碎机、气流粉碎机、锤击式粉碎机或冲击式粉碎机等进行。本发明中，在所述的晶种法中，所述晶种的投入温度较佳的为30～120℃，更佳的为35～100℃；所述晶种的用量较佳的为0.1～1％，更佳的为0.3～0.7％，所述百分比是所述晶种质量占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的质量百分比。其中，此处反溶剂-晶种法中反溶剂的种类与用量与上述单独使用反溶剂法时的条件相同。

其中，所述的冷却-晶种法是联合使用冷却法和晶种法，具体是指将所述结晶溶液加热到一定温度，再以一定速率缓慢冷却，在一定温度下投入一定量一定大小的晶种，使金雀异黄素钠盐晶体析出的方法。其中，所述加热的温度为使所述金雀异黄素钠盐充分溶解于所述结晶溶液中的温度，较佳的为所述中和反应的反应温度。所述的冷却速率和冷却程度同上述单独使用冷却法时的条件；所述晶种、晶种的投入温度以及晶种的用量与上述反溶剂-晶种法时的条件相同。较佳的，所述冷却-晶种法的具体操作为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以5～10℃/h的速率冷却到50～120℃，投入粒径为10～300μm的晶种0.1～1％，再以5～10℃/h的速率冷却到0～4℃；所述百分比是晶种质量占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的质量百分比。

其中，所述反溶剂-冷却-晶种法是指联合使用反溶剂法、冷却法和晶种法，具体是指在用冷却法进行晶体析出的过程中，在晶体成核前3-5℃投入晶种以诱使结晶的发生，并在冷却析晶到晶体量不再显著增加时缓慢地加入反溶剂，以提高或维持一定的过饱和度，从而提高结晶的效率和产率的方法。所述的“不再显著增加”指用肉眼观察不到晶体量的增加。其中，此处反溶剂-冷却-晶种法中反溶剂的种类与用量与上述单独使用反溶剂法时的条件相同；冷却速率与冷却程度与上述单独使用冷却法时的条件相同；晶种、晶种的投入温度和晶种的用量与上述反溶剂-晶种法中的条件相同。较佳的，所述反溶剂-冷却-晶种法的具体操作步骤为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以4～10℃/h的速率冷却到30～100℃，投入粒径为30～500μm的晶种0.2～1％，加入反溶剂，再以4～10℃/h的速率冷却到0～4℃；所述百分比是所述晶种质量占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的质量百分比。

在本发明结晶的所有过程中，结晶较佳的在搅拌状态下进行的，搅拌速率较佳的为100～1000rpm，更佳的为300～700rpm。

本发明中，所述晶体析出后按常规的方法过滤，洗涤，干燥即得本发明的纯净的金雀异黄素钠盐晶体。

本发明中所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为5～30℃。

本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明的积极进步效果在于：

1、相比于现有技术，本发明的金雀异黄素钠盐及其晶体不但溶解度和溶出速率好，而且吸湿性低，稳定性高，具有较高的生物利用度，具有优良的临床应用前景。

2、本发明所述的金雀异黄素钠盐或其晶体的制备方法简便，易操作，适用于工业生产，晶体产率可达81～94％。

附图说明

图1是实施例1制得的金雀异黄素钠盐晶体的偏光显微镜图，标尺每小格为10μm。

图2是实施例1制得的金雀异黄素钠盐晶体的DSC和TGA图。

图3是实施例1制得的金雀异黄素钠盐晶体的X-射线粉末衍射图。

图4是实施例1制得的金雀异黄素钠盐晶体的动态吸湿等温线曲线图。

图5是实施例1制得的金雀异黄素钠盐晶体和金雀异黄素的溶解度图。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为5～30℃。

实施例1

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入4L 1，4-二氧六环，于75℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠14.80g，即0.370mol，水370mL)，恒温，100rpm搅拌2h，以5℃/h的冷却速率降至室温，析出晶体，过滤，用1，4-二氧六环洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为87％。

实施例2

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入4L二甲基乙酰胺，于75℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，300rpm搅拌15min，以2℃/h的冷却速率降至室温，析出晶体，过滤，用乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为90％。所得晶体粒径为500μm，用球磨机将该晶体粉碎成10μm、30μm、50μm、100μm、300μm等不同粒径的晶种，供以下实施例使用。

实施例3

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入4L二甲亚砜，于180℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，200rpm搅拌15min，以5℃/h的冷却速率降至120℃，投入粒径在10μm的晶种(0.1094g，均匀混悬在100mL水中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的0.1022％)，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，用异丙醇洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为93％。

实施例4

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入4L二甲基甲酰胺，于70℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，400rpm搅拌15min，以3℃/h的冷却速率降至室温，析出晶体，过滤，用乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为94％。

实施例5

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L四氢呋喃，于55℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，500rpm搅拌15min，以5℃/h的冷却速率降至55℃，投入粒径在50μm的晶种(0.4g，均匀混悬在100mL甲基乙基酮中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的0.2334％)，缓慢加入55℃的10L庚烷，以7℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，用甲基乙基酮洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为84％。

实施例6

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L 1，4-二氧六环，于60℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，600rpm搅拌15min，以4℃/h的冷却速率降至45℃，投入粒径在100μm的晶种(1.0g，均匀混悬在100mL 1，4-二氧六环中，该晶种占金雀异黄素钠盐理论产量的0.8612％)，缓慢加入45℃的60L乙腈，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，用乙腈洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为91％。

实施例7

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L二甲亚砜，于170℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，700rpm搅拌15min，以6℃/h的冷却速率降至100℃，投入粒径在300μm的晶种(0.6g，均匀混悬在50mL环己烷中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的0.9386％)，缓慢加入55℃的60L环己烷，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，用环己烷洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为89％。

实施例8

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入3L 1，4-二氧六环，于75℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，800rpm搅拌15min，以7℃/h的冷却速率降至45℃，加入45℃30L正己烷，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，用正己烷洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为90％。

实施例9

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入3L 1，4-二氧六环，于75℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，800rpm搅拌15min，以7℃/h的冷却速率降至45℃，加入45℃30L乙酸乙酯，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，用乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为88％。

实施例10

如式I所示的金雀异黄素钠盐的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入1L四氢呋喃，于60℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，900rpm搅拌15min，以8℃/h的冷却速率降至60℃，恒温，缓慢加入60℃的20L乙酸异丙酯，以8℃/h的冷却速率降至室温，析出晶体，过滤，用乙酸异丙酯洗涤，45℃真空干燥24h，得白色同体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为86％。

实施例11

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L二甲基乙酰胺，于75℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，1000rpm搅拌15min，加入以9℃/h的冷却速率降至55℃，投入粒径在300μm的晶种(0.9g，均匀混悬在100mL乙酸异丙酯中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的0.8224％)，以9℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为92％。

实施例12

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L二甲基甲酰胺，于55℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，500rpm搅拌15min，以10℃/h的冷却速率降至45℃，投入粒径在300μm的晶种(1.0g，均匀混悬在100mL丙酮中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的0.9138％)，加入45℃的45L丙酮，以10℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为88％。

实施例13

如式1所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L四氢呋喃，于55℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，500rpm搅拌15min，以5℃/h的冷却速率降至30℃，投入粒径在500μm的晶种(0.5g，均匀混悬在100mL甲基乙基酮中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的0.4028％)，加入30℃的60L甲基乙基酮，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为87％。

实施例14

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L异丙醇，于75℃加热至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，500rpm搅拌15min，以5℃/h的冷却速率降至30℃，投入粒径在30μm的晶种(1.094g，均匀混悬在100mL甲基叔丁基醚中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的1％)，加入30℃的60L甲基叔丁基醚，以5℃/h的冷却速率降至4℃，析出晶体，过滤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为92％。

实施例15

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L乙醇，于室温搅拌至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，500rpm搅拌15min，投入粒径在30μm的晶种(1.094g，均匀混悬在100mL丙酮中，该晶种占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的1％)，加入30℃的15L戊烷，析出晶体，过滤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为81％。

实施例16

如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体的合成：将100g(0.370mol)金雀异黄素投入反应釜中，加入10L甲醇，于室温搅拌至溶解，加入氢氧化钠的水溶液(氢氧化钠17.76g，即0.444mol，水444mL)，恒温，500rpm搅拌15min，加入30℃的30L乙酸异丙酯，析出晶体，过滤，45℃真空干燥24h，得白色固体，即金雀异黄素钠盐晶体，产率为83％。

效果实施例1  偏光显微镜法

应用偏光显微镜检测实施例1的晶体，目镜放大10倍，物镜放大20倍，检测结果见图1。从图1可见：晶体具有明显双折射现象；其晶癖为小颗粒状；其粒径在30μm以下。

效果实施例2  差动热分析法与热重分析

对实施例1制备的结晶进行差示扫描量热(differential scanningcalorimeter，DSC)与热重分析(thermogravimetric analysis，TGA)，差示扫描量热检测条件是：升温速率为5℃/min；升温范围为25～350℃；氮气流速50mL/min；热重分析检测条件是：升温速率为5℃/min；升温范围为25～400℃；天平氮气流速40mL/min；样本氮气流速60mL/min；检测结果见图2。从图2可见：加热到120℃时，金雀异黄素钠盐晶体失重0.964％，345.83℃失重4.57％。金雀异黄素本身于300℃左右熔融降解，而金雀异黄素钠盐晶体于349.75℃熔融降解。实施例2～16的测试结果同实施例1。

效果实施例3  X-射线粉末衍射法

对实施例1制备的结晶进行X-射线粉末衍射检测。检测条件是：X-射线源：CuKα1(波长为)；工作电压：40KV；工作电流强度：40mA；检测器：LynxEye检测器；扫描角度：4～40°(2-theta)；步长值：0.05°；扫描速度：1秒/步长，检测结果见图3。从图3可见：晶体特征X-射线粉末衍射花样在2-theta角2θ＝6.686，15.876，18.390，19.997，21.043，26.959，33.611度处有主峰；在2θ＝9.301，14.813，19.537，22.594，23.507，24.439，26.110，29.262，29.872，30.281，37.037，38.300度处有次要峰。实施例2～16的测试结果同图3。

效果实施例4  吸湿性测定法

测定实施例1制得晶体的吸湿性。检测步骤和条件如下：动态水份吸湿仪(DVS Advantage，Surface Measurement System Ltd.)；实验温度：25℃；湿度循环范围：0％的相对湿度到95％的相对湿度；步长值：5％的相对湿度；增重平衡标准：5分钟内重量变化小于0.01％；最长平衡时间：120分钟。检测结果见图4。从图4可见：晶体在0％的相对湿度到75％的相对湿度之间增重2.48％，金雀异黄素钠盐晶体具有一定的吸湿特性，但吸湿缓慢；晶体在0％的相对湿度到95％的相对湿度之间增重65.10％，吸湿较快，在相对湿度高于80％，金雀异黄素钠盐晶体具有较强的吸湿特性。实施例2～16的测试结果与实施例1相同。

效果实施例5  溶解度测定法

测定实施例1晶体的溶解度。检测步骤或条件具体如下：分别精密称取10mg化合物于不同小瓶中，加入人工模拟胃液，空腹下人工模拟肠液，进食后的人工模拟肠液(见中国药典2010版附录85页和177页；USP28-NF23)，平衡至溶解度不再发生变化，HPLC测定药物浓度，检测结果见图5。从图5可见：金雀异黄素在人工模拟胃液(简称人工胃液)，空腹下人工模拟肠液(简称未进食人工肠液)，进食后的人工模拟肠液(简称人工肠液)中溶解度分别为0.0002，0.001和0.003mg/mL；金雀异黄素钠盐晶体在人工胃液，未进食人工肠液，人工肠液中溶解度分别为0.212，0.001，0.025mg/mL；由此可知，在人工肠液中和人工胃液中，金雀异黄素钠盐晶体的溶解度相比于金雀异黄素有明显改善。实施例2～16的测试结果与实施例1相同。

效果实施例6  反离子测定法

将实施例1的金雀异黄素钠盐晶体用高效液相方法进行定量，实验方法为：Waters高效液相仪(2695-2998)，检测器为蒸发光散射，蒸发管温度为50℃，雾化气压力为3.4bar，液相柱为Bonus SB C8柱(5μm，4.6×75mm)，SN号：USEB009325；流动相为含0.1％(v/v)三氟乙酸的水∶含0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈(52∶48)；进样体积为10μL，柱温为25℃；流动相流速1mL/min；单针时间：6min。用外标法定量得金雀异黄素钠盐中钠的含量为7.987％(wt)；其理论含量为7.880％(wt)。该实验证实金雀异黄素钠盐中含有1mol的金雀异黄素和1mol的钠。

对比实施例1

按照与效果实施例4同样的条件，对其他几类金雀异黄素盐的吸湿性进行测定，发现钾盐(75％相对湿度吸湿10-15％)、胆碱盐(75％相对湿度吸湿6-10％)、钙盐(75％相对湿度吸湿3-8％)、镁盐(75％相对湿度吸湿4-6％)，精氨酸盐(75％相对湿度吸湿5％左右)，都更加容易吸湿。上述盐类的结构式为将式I化合物中的钠离子替换成上述相应离子即可。

Claims (4)

1.一种如式I所示的金雀异黄素钠盐晶体，在X-射线粉末衍射图中，辐射源为Cu Kα1，该晶体在衍射角度2θ＝6.686，15.876，18.390，19.997，21.043，26.959和33.611度处有主峰；在2θ＝9.301，14.813，19.537，22.594，23.507，24.439，26.110，29.262，29.872，30.281，37.037和38.300度处有次要峰；其中2θ值误差范围为±0.3；

2.如权利要求1所述的金雀异黄素钠盐晶体的制备方法，其特征在于：其包括下述步骤：将结晶溶液结晶即可；其中，所述结晶溶液为在反应溶剂中将金雀异黄素与氢氧化钠进行中和反应的反应溶液；所述的结晶采用溶剂挥发法、反溶剂法、冷却法、反溶剂－冷却法、反溶剂－晶种法、冷却－晶种法或反溶剂－冷却－晶种法进行；

在所述的反溶剂法、反溶剂－冷却法、反溶剂－晶种法或反溶剂－冷却－晶种法中，所述反溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、环己烷、正己烷、庚烷和戊烷中的一种或多种；

所述冷却法的具体操作为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以2～5℃/h的速率冷却至室温；

所述反溶剂－冷却法的具体操作为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以6～9℃/h的速率冷却至40～60℃，在该温度下加入反溶剂，再以3～5℃/h的速度冷却至0～4℃；

所述冷却－晶种法的具体操作为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以5～10℃/h的速率冷却到50～120℃，投入粒径为10～300μm的晶种0.1～1％，再以5～10℃/h的速率冷却到0～4℃；

所述反溶剂－冷却－晶种法的具体操作为：将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以4～10℃/h的速率冷却到30～100℃，投入粒径为30～500μm的晶种0.2～1％，加入反溶剂，再以4～10℃/h的速率冷却到0～4℃；

所述百分比是晶种质量占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的质量百分比；所述的晶种为如权利要求1所述的金雀异黄素钠盐晶体。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

所述反溶剂的用量为所述结晶溶液体积的1～20倍。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反溶剂的用量为所述结晶溶液体积的3～5倍。