JP5898958B2 - ゲニステインの結晶形 - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２００８年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／１２１，７７８号および２００８年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／１２１，７８７号（いずれも参照により本明細書に援用する）の優先権の利益を主張するものである。
癌は、細胞増殖の正常な調節機能が喪失したときに生じる、制御されない細胞成長を特徴とする。この喪失は、細胞の成長および分裂、アポトーシス、血管新生、腫瘍の浸潤ならびに転移に関与する細胞経路の調節異常の結果であると思われることが多い。
ダイズなどの植物に存在する天然化合物のひとつに、ゲニステインすなわち４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン−５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（下記参照）がある。
Figure 0005898958
癌をはじめとしてヒトに生じる多数の疾患を予防および治療する上でゲニステインの持つ役割の可能性が、広く研究されてきている。ゲニステインは、LC Laboratories、（Woburn、MA）を含む多岐にわたる提供元から市販されているＢＣＳクラスＩＩのイソフラボンである。ゲニステインの細胞標的およびゲニステインによって調節されるシグナル伝達経路が同定されており、癌に関するものは、細胞の成長および分裂、アポトーシス、血管新生、腫瘍の浸潤ならびに転移に重要な標的および経路を含む。ゲニステイン自体に固有の抗腫瘍作用に加えて、ゲニステインはいくつかの臨床利用されている化学療法剤の抗腫瘍作用を増強すなわち強めることが、ヒトの癌細胞系におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ、および癌の動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏの両方で、研究により示されている。ほとんどの固体腫瘍治療の基礎は化学療法であるため、治療的な観点から上記のデータは興味深いものである。
ゲニステインは、実質的に水に不溶であるが細胞膜浸透性は高い。水溶性の低さと溶解速度の遅さはしばしば製剤化合物のバイオアベイラビリティの低さに影響する制約要因となり、その応用範囲を限定する。
ゲニステインが抗癌薬として何らかの特性を持つ事実が以前から知られているにもかかわらず、癌の治療でゲニステインによる治療計画が成功した例はかつてなく、あるいは今もない。これに対する本発明者らの妥当な説明は、おそらく溶解性が低いことおよびバイオアベイラビリティが低いこと、ならびに既知の形態のゲニステインはフェーズＩＩの代謝が速いことである。
過去２０年間にわたって薬剤を発見する手法が発達したことで、薬剤開発候補の物理化学特性が大幅に変化した。開発候補は通常、より親油性が高く、より水溶性が低いが、そのため業界では多大なる問題が生じている。調査の結果、ヒトでのバイオアベイラビリティが低くけ、製剤化に問題があることから、臨床段階で失格になる薬剤候補があることが明らかになった。分子を完全に再設計することなくこれらの問題に対処するための従来の方法には、塩の選択、非晶質材料の製造、粒径低減、プロドラッグ、異なる製剤化手法が含まれる。近年、医薬活性成分（active pharmaceutical ingredient（ＡＰＩ））の物理化学特性を変化させるのに、ＡＰＩの結晶形が用いられるようになってきた。
治療薬では治療効果が一番の関心事であるが、薬剤候補の塩および固体状態の形態（すなわち、結晶形または非晶形）も、その治療薬の薬理学的特性や実行可能なＡＰＩ（viable API）としての開発に重要なものとなり得る。たとえば、薬剤候補の各塩または各結晶形は、異なる固体状態（物理的および化学的）特性を持つ可能性がある。ＡＰＩの新規な固体形態（元の化合物の共結晶、塩または多形など）によって呈される物性の差は、貯蔵安定性、圧縮成形性および密度（製剤化および製品の製造時に重要）、溶解性および溶解速度（バイオアベイラビリティを決定する上で重要な要因）などの薬学的パラメータに影響する。これらの実質的な物性がＡＰＩの結晶形の固体状態での特性に左右されるため、ＡＰＩとしての化合物の選択、最終的な製剤、製造過程の最適化および体内への吸収に大きく影響する可能性がある。さらに、以後の薬剤開発に最適な多形形態を見つけることで、その開発に要する時間とコストを低減できることもある。
ＡＰＩの結晶形を得ることは、薬剤開発にあたって非常に有益である。それによって、薬剤候補の化学的特性と物性を一層よく特徴付けることが可能になる。また、ＡＰＩの塩および／またはＡＰＩの結晶塩を形成することで、特定ＡＰＩの所望の特性も達成できる。結晶形および結晶塩は、その非晶質状態での遊離塩基よりも化学的特性や物性が優れていることが多い。このような塩および結晶形は、本発明のように、非晶質の多形形態よりも好ましい薬学的特性および薬理学的特性を持つことがあるか加工しやすいことがある。また、貯蔵安定性が一層高いこともある。
このような物性のうち、加工性に影響し得る物性の一つに、粉砕前後の固体の流動性がある。流動性は、医薬組成物への加工時における材料の取り扱いやすさに影響する。粉末化した化合物の粒子が互いに容易には流動しない場合、製剤化の専門家は錠剤またはカプセル製剤の開発時にその事実を考慮に入れなければならず、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、澱粉または三塩基性リン酸カルシウムなどの流動促進剤が必要になることもある。
ＡＰＩのもうひとつの潜在的に重要な固体状態での特性に、その水性流体に対する溶解速度がある。経口投与された有効成分が患者の血流に達する速度に影響をおよぼすことから、患者の胃液に対する有効成分の溶解速度が治療上の重要性を有することもある。
ＡＰＩの塩を形成および／または結晶化することで、ＡＰＩの新規な固体状態の形態が、ＡＰＩの既存の固体形態またはその塩と比較したときに独特の特性を持つことがある。たとえば、結晶塩は、ＡＰＩ自体とは溶解および溶解性の特性が異なる場合があり、ＡＰＩの治療的送達に使用可能である。ＡＰＩの結晶塩を含む新規な薬剤製剤が、既存の薬剤製剤よりも優れた特性を持つこともある。
ＡＰＩの結晶塩または他の結晶形は通常、同じ化学組成を有する他の形態と比較したときに、特徴的な結晶学的特性および分光学的特性を持つ。特定の形態の結晶学的特性および分光学的特性は一般に、さまざまな技術の中でも特に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および単結晶Ｘ線結晶学によって測定される。特定の結晶形が特徴的な熱挙動を呈することも多い。熱挙動は、実験室において、毛細管融点測定、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）などの技術によって測定される。
概要
本発明は、結晶性ゲニステイン塩および結晶性ゲニステイン水和物を含む、ゲニステインの結晶形に関する。本発明のゲニステインの結晶形を含有する治療用組成物は、本発明の他の実施形態であり、癌および他の異常増殖疾患を本発明の結晶形またはそれらを含有する治療用組成物により治療または予防する方法も本発明の他の実施形態である。また、結晶性ゲニステインの治療用組成物は、慢性炎症、感染、嚢胞性線維症、アミロイドーシスの治療または予防に用いられることもある。本明細書においておよび従来技術において既知のように、「周囲温度」という用語は、ヒトが順応した閉鎖空間内の温度、すなわち、室温を意味する。たとえば、周囲温度は、たとえば約２０℃〜約２５℃の範囲であり得る。
本明細書においておよび従来技術において既知のように、「約」という表現は、数量または量の点で近いことを意味する。
本明細書においておよび従来技術において既知のように、「スラリー」という用語は、液体中の固体の懸濁液を意味する。
本明細書においておよび従来技術において既知のように、「°２θ」という表現は、[degree-two-θ]、[°2Th.]およびそのバリエーションと互換可能である。
図面の簡単な説明
本発明が他の同等に効果的な実施形態を認め得るため、後述の参照により本明細書に援用され、その一部をなす以下の図面は、本開示の例示的な実施形態を示し、本発明の範囲を限定するものとはみなされないものとする。図面はかならずしも原寸に比例しなくてもよく、明瞭かつ簡潔にするために図面の特定の特徴や特定の表示を同程度または概略的に誇張して示すこともある。
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＸＲＰＤパターンを示す。 乾燥結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＤＳＣでの追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の重量法による蒸気収着（ＧＶＳ）での追跡結果を示す。 周囲温度で約２４時間乾燥させた調製結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料からのＴＧＡでの追跡結果を示す。 ８０℃で一晩乾燥させた調製結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料からのＴＧＡでの追跡結果を示す。 ８０℃で７日間および４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％で７日間の安定性試験後に取得した結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の４つのＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の水和試験後のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の二量体構造における中心対称二ナトリウム陽イオンを示す、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の分子モデルであり、分子内水素結合を破線で示す。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の層形成を示す分子モデルである。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のパッキングを示す分子モデルである。 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の単結晶データに基づいて計算されたＸＲＰＤパターンを示す。 ゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を十二指腸内投与後の全ゲニステインの血漿濃度を示す（平均、ｎ＝３）。 ラージスケール合成で得られた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＸＲＰＤパターンを示す。 非晶質ゲニステインカリウム塩のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＴＧＡ追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＤＳＣ追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＧＶＳ追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の１Ｈ ＮＭＲを示す。 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の安定性試験で得られたＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインカリウム二水和物の水和試験でのＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインカルシウム塩のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインカルシウム塩のＴＧＡでの追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量のＴＧＡでの追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、２当量のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、２当量のＴＧＡでの追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインのＸＲＰＤパターンを示す。 トルエンからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩のＸＲＰＤパターンを示す。 イソプロパノールからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩のＸＲＰＤパターンを示す。 イソプロパノールからの結晶性ゲニステイン／ゲニステイン混合物のＴＧＡでの追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン（メグルミン）塩のＸＲＰＤパターンを示す。 アセトンから調製された結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩のＸＲＰＤパターンを示す。 イソプロパノールから調製された結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩のＸＲＰＤパターンを示す。 アセトンからの結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン塩のＴＧＡでの追跡結果を示す。 結晶性ゲニステインジエチルアミン塩のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステイン一水和物のＸＲＰＤパターンを示す。 結晶性ゲニステイン一水和物のＴＧＡでの追跡結果を示す。
詳細な説明
本発明は、ゲニステインの物理化学的特性の改善に関し、これによってこの化合物は薬剤開発に適したものとなり得る。本明細書に開示されるのは、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、カルシウム、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルグルカミン（エグルミン）、ジエチルアミンの結晶性ゲニステイン塩ならびに、ゲニステインの結晶性一水和物を含む、ゲニステインのいくつかの新規な結晶形である。ゲニステインのこれらの結晶形については後述する。本明細書ではゲニステインの結晶形について説明するが、本発明はここに開示のゲニステインの結晶形を含む新規な化学組成物にも関する。これらの結晶形の治療用途ならびに、これを含有する治療用組成物について説明する。結晶形を特徴付けるのに用いられる方法についても後述する。
本発明の一実施形態は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物に関する。結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、薬学的な開発に適した特徴を持つことがある。考えられる唯一の難点は、流動性または製造時の圧縮に必ずしも理想的とはかぎらないその針状形態である。針状形態は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を用いて観察された。この結晶性の針状材料の粉砕または従来技術において既知の同様の技術を、一層均一な粒子形態の達成に用いることができ、これを用いてその医薬組成物製造用の材料を調製してもよい。当業者であれば、所望の医薬組成物に適した粒径を判断できる。たとえば、粒径を約５μｍとすることができる。ただし、粉砕時間が長くなると、この過程での高温により材料が脱水される場合がある点に注意されたい。他方、８０℃での貯蔵試験では、材料が高温下でも７日間の期間にわたってわずかしか変化せずに水和物として存在し得ることが示された。これは、粉砕時の脱水の危険性を軽減する。
図９に示すように、本発明の結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、２つのゲニステイン分子と４つの水分子が関連した、二量体構造の中心対称二ナトリウム陽イオンを有する。結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、たとえば、一般的な溶媒であるＩＰＡ（イソプロパノールまたはプロパン−２−オール）から、温度サイクル、超音波処理または高速蒸発などの特別な処理の必要なく、周囲温度で調製できるものである。以下の実施例１に示すように、本発明の結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、優れた安定性を持つ。これは、水、水性溶媒系、有機溶媒に対して、ゲニステイン自体よりも溶解性が高い。また、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、ゲニステインと比較して、初期および後期の固有の動的溶解性プロファイルが優れている。また、本発明の結晶性ゲニステインナトリウム二水和物は、ゲニステインよりもバイオアベイラビリティが高いことが示された。
本発明のもうひとつの実施形態は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物である。結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物も、たとえば、一般的な溶媒であるＩＰＡ（イソプロパノールまたはプロパン−２−オール）から、温度サイクル、超音波処理または高速蒸発などの特別な処理の必要なく、周囲温度で調製できるものである。結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物は、固体ゲニステインカリウム塩から容易に形成される。ゲニステインカリウム塩は、回収時点では不安定な無水の非晶質塩であり、その後周囲から急速に水を吸収して二水和材料へと結晶化すると思われる。以下の実施例２で説明するように、結晶性ゲニステインカリウム二水和物塩は、安定性に優れる。ゲニステインカリウム塩二水和物は結晶性で、針状形態を有する（ただし、対応する結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物よりも針が太い）。
本発明の結晶性ナトリウムおよびカリウムゲニステイン塩に加えて、本発明の他の別個の実施形態は、マグネシウム、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、カルシウム、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルグルカミン（エグルミン）、ジエチルアミンとのゲニステインの結晶塩に関する。本発明の別の実施形態は、ゲニステインの結晶性一水和物形態に関する。ゲニステインのこれらの結晶形、その調製および特徴付けについては各々、以下の実施例で説明する。
ゲニステインの結晶形の治療用途
本発明は、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形、たとえば、少なくとも１種の結晶性ゲニステイン塩の治療用途に関する。「治療」または「治療する」という表現は：疾患または障害に対する予防または保護、すなわち、臨床症状を発症させないようにすること；疾患または障害の阻害、すなわち、臨床症状の発症を阻止または抑制すること；および／または疾患または障害の緩和、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことを含む、哺乳動物における疾患または障害の任意の治療を意味する。人間医学では、最終的な誘導事象がわからないか、潜在的か、事象が生じたかなり後になるまで患者が確かめないこともあるため、「予防する」と「抑制する」を区別することが常に可能なわけではないことは、当業者であれば理解できよう。したがって、本明細書で使用する場合、「予防」という語は、本明細書にて定義する「予防」および「抑制」の両方を包含する「治療」の要素であることを想定している。「保護」という語は、本明細書で使用する場合、「予防」を含むことを意図している。
本発明のゲニステインの結晶形は、医薬として有用なことがあり、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、皮膚癌、甲状腺癌、膵臓癌ならびに白血病またはリンパ腫などを含むさまざまな癌などの異常増殖疾患の治療にこれを使用してもよい。本明細書にて述べる白血病およびリンパ腫は、たとえば、急性骨髄性白血病などの骨髄系列の腫瘍またはリンパ系列の腫瘍の場合もある。
また、本明細書に開示のゲニステインの結晶形を、たとえば、ヒトなどの温血動物を施術することによる治療方法に用いてもよい。たとえば、本発明の結晶性ゲニステイン塩は、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、皮膚癌、甲状腺癌、膵臓癌ならびに白血病またはリンパ腫などを含むさまざまな癌などの異常増殖疾患の治療方法において有用なことがある。本明細書にて述べる白血病およびリンパ腫は、たとえば、急性骨髄性白血病などの骨髄系列の腫瘍またはリンパ系列の腫瘍の場合もある。
さらに、本発明のゲニステインの結晶形を、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、皮膚癌、甲状腺癌、膵臓癌ならびに白血病またはリンパ腫などを含むさまざまな癌などの過剰増殖疾患に羅患したヒトを治療する方法に用いてもよい。他の実施形態では、本開示のゲニステインの結晶形を用いて、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、皮膚癌、甲状腺癌、膵臓癌ならびに白血病またはリンパ腫などを含むさまざまな癌などの異常増殖疾患を予防してもよい。本明細書にて述べる白血病およびリンパ腫は、たとえば、急性骨髄性白血病などの骨髄系列の腫瘍またはリンパ系列の腫瘍の場合もあり、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形を、治療有効量でそれを必要とするヒトに投与する工程を含む。ゲニステインの少なくとも１種の結晶形を、上述したヒトを治療する方法のいずれかで使用することも、本発明の態様をなす。
本明細書に定義する治療は、単独の施術として適用されてもよいし、あるいは、本発明の少なくとも１種の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を伴うものであってもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリの抗腫瘍剤を１種類以上含むものであってもよい。（ｉ）アルキル化剤およびアルキル化様の作用剤（シスプラスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソウレアなど）、代謝拮抗剤（ゲムシタビンＨＣｌ、５−フルオロウラシル、テガフル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアなど）、抗腫瘍性抗生物質（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリンなど）、抗有糸分裂剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイドなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトセシンなど）などの、内科的腫瘍学で使用される、抗増殖性／抗新生物薬およびこれらの組み合わせ；（ｉｉ）抗エストロゲン（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなど）、エストロゲン受容体拮抗剤（フルベストラントなど）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロンなど）、ＬＨＲＨ拮抗剤またはＬＨＲＨ作動剤（ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリンなど）、黄体ホルモン剤（酢酸メゲストロールなど）、芳香化酵素阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタンなど）、５−α−レダクターゼの阻害剤（フィナステリドなど）などの細胞分裂阻害剤；（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤阻害剤（マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤など）；（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、たとえば、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（抗−ＥｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Herceptin）および抗−ＥｒｂＢ１抗体（セツキシマブ）など）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤を含み、たとえば、上皮成長因子ファミリの阻害剤（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、AZDI839）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、OSI-774）、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）クマゾリン(qumazolin)−４−アミン（CI 1033）などのＥＧＦＲファミリチロシンキナーゼ阻害剤など）、血小板由来成長因子ファミリの阻害剤、肝細胞成長因子ファミリの阻害剤；（ｖ）血管内皮成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤（抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Avastin）ならびに、国際公開第ＷＯ ９７／２２５９６号、ＷＯ ９７／３００３５号、ＷＯ ９７／３２８５６号およびＷＯ ９８／１３３５４号に記載されたような化合物）、他の機序で作用する化合物（リノミド、インテグリン機能の阻害剤、アンジオスタチンなど）；（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに、国際公開第ＷＯ ９９／０２１６６号、ＷＯ ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ ０１／９２２２４号、ＷＯ ０２／０４４３４号およびＷＯ ０２／０８２１３号に記載された化合物などの血管傷害剤；（ｖｉｉ）ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど、たとえば上記にて列挙した標的を対象としたンチセンス療法；（ｖｉｉｉ）たとえば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡＩもしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法、シトシン脱アミノ酵素、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の寛容を高める手法、を含む遺伝子療法；（ｉｘ）たとえば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いたトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの手法、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる手法、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いる手法、抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む、免疫治療手法。
上述した治療では、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を１種類以上の細胞サイクル阻害剤、たとえば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する細胞サイクル阻害剤と併用してもよく、あるいは、メシル酸イマチニブ（Glivec）と併用してもよい。このようなジョイント治療は、治療での個々の成分を同時、逐次または別々に投薬して実施すればよい。このような併用製品は、本明細書に記載の投薬用量の範囲内で本発明の少なくとも１種の化合物と、適切な投薬用量範囲での少なくとも１種の他の薬学的活性剤を利用したものであってもよい。併用製品を、単一の剤形に製剤化してもよい。
また、本発明は、本明細書にて先に定義したような少なくとも１種の結晶性ゲニステイン塩など、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形と、本明細書にて先に定義したような少なくとも１種の別の抗腫瘍薬とを含む、細胞増殖障害（癌など）の治療で用いるのに適することがある組み合わせも提供する。このような組み合わせは、細胞増殖障害（癌など）の共同治療用の薬学的製品として機能することがある。
治療剤の用途に加えて、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形は、新規な治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験室動物における細胞サイクル活性の阻害剤の作用を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用なことがある。
本発明の他の態様は、たとえば、慢性炎症、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン病、関節リウマチ、関節炎、アトピー性皮膚炎、血管炎、乾癬、良性前立腺肥大症、創傷治癒、末期腎疾患、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患または喘息など、炎症の阻害が有益な疾患を治療するための医薬の調製における、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形の治療用途に関する。
また、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を、たとえば、局所感染、全身感染、敗血症、全身真菌感染または局所真菌感染など、感染の阻害が有益な疾患を治療するための医薬の調製に使用してもよい。
本発明のさらに他の態様は、たとえば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を刺激するなど、ヒトの体内臓器および腺において正常な塩化物および塩（水）の動きを回復することが有益な疾患の治療に、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形を用いることに関する。
本発明のさらに他の態様は、たとえば、ＴＴＲ遺伝子産物のアミノ酸配列が変化することで生じるトランスサイレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスの阻害など、臓器の機能不全を引き起こす不溶性細胞外フィブリル沈着物が可溶性タンパク質から形成されることを阻害すると有益な疾患の治療に、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形を用いることに関する。本開示の他の実施形態では、本明細書に記載のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を、家族性アミロイドポリニューロパシーの治療に用いてもよい。
ゲニステインの結晶形を含有する医薬組成物
本発明は、治療有効量の本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形と、薬学的に許容されるキャリア（薬学的に許容される賦形剤としても知られる）とを含む医薬組成物にも関する。上述したように、本発明のゲニステインの結晶形は、たとえば、異常な血管新生と関連したものなどを含むたとえば上述した疾患状態を治療または予防する上で、治療的に有用なことがある。
これらの疾患状態を治療するための医薬組成物は、特定の疾患を持つ患者を治療するための医薬組成物であって、血管新生の制御に関与する遺伝子の転写を下方制御するための治療有効量で本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を含有するものであってもよい。本発明の医薬組成物は、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を含有する任意の薬学的形態であってよい。医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル、液体懸濁液であってもよく、注射可能、局所用または経皮用であってもよい。医薬組成物は通常、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形をたとえば約１重量％〜約９９重量％と、少なくとも１種の好適な薬学的賦形剤をたとえば９９重量％〜１重量％とを含有する。一実施形態では、組成物は、本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形が約５重量％〜約７５重量％で、残りが後述するような少なくとも１種の好適な薬学的賦形剤または少なくとも１種の他のアジュバントであってもよい。
「本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形の治療有効量」は通常、約０．０５〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の患者の予防または治療に必要な実際の量は、たとえば、治療対象となる疾患状態およびその重篤度；使用する特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与モード；投与時間；投与経路；ゲニステインの結晶形の排泄速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いる薬剤；医療分野で既知の他の要因を含むさまざまな要因に左右されることがある。これらの要因は、参照により本明細書に援用する、GoodmanおよびGilmanの"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Giiman, 1 Hardman and L Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001に記載されている。本発明のゲニステインの結晶形およびこれを含有する医薬組成物を、癌の治療対象となる患者に一般に投与される抗癌剤または他の作用剤と併用してもよい。また、これを上記のような作用剤の１種類以上と単一の医薬組成物に同時製剤化してもよい。
医薬組成物のタイプに応じて、従来技術において既知のキャリアの単独または組み合わせから、薬学的に許容されるキャリアを選択してもよい。薬学的に許容されるキャリアの選択は、使用される薬学的形態および所望の投与方法に左右される。本発明のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を有する本発明の医薬組成物には、結晶形を維持するキャリアを選択すべきである。言いかえると、キャリアは、ゲニステインの結晶形を実質的に変化させないものでなければならない。また、キャリアは、望ましくない生物学的作用を生じたり、そうでなければ医薬組成物の他の成分と有害な形で相互作用したりするなど、使用するゲニステイン塩の結晶形に不適合のものであってはならない。
本発明の医薬組成物を、製剤処方分野で既知の方法で調製してもよく、たとえば、参照により本明細書に援用するRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）を参照されたい。固体剤形では、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形を、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤あるいは、（ａ）たとえば、澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）たとえば、セルロース誘導体、澱粉、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アカシアゴムなどの結合剤、（ｃ）たとえば、グリセロールなどの保水剤、（ｄ）たとえば、アガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、クロスカルメロース、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）たとえば、パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarder）、（ｆ）たとえば、第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、（ｈ）たとえば、カオリン、ベントナイトなどの吸着剤、（ｉ）たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤あるいは、これらの混合物と混合してもよい。カプセル、錠剤、ピルの場合、剤形が緩衝剤を含むものであってもよい。
製剤処方分野で既知の薬学的に許容されるアジュバントを、本発明の医薬組成物に用いてもよい。そのようなアジュバントには、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、乳化剤、調剤用剤(dispensing agent)が含まれるが、これに限定されるものではない。たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのさまざまな抗菌剤および抗真菌剤を含ませることで、微生物作用の防止が確実になることもある。また、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むと望ましいことがある。必要であれば、本発明の医薬組成物に、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など（たとえば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなど）の少量の補助物質を含有してもよい。
上述したような固体剤形については、腸溶コーティングや従来技術において既知の他のものなどのコーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。これらは、鎮静剤（pacifying agents）を含有するものであってもよく、活性化合物を腸管内の特定部分で遅延的に放出する組成物であっても構わない。使用できる被包埋組成物の非限定的な例には、ポリマー物質およびワックスがあり、活性化合物は、適宜、１種類以上の上述した賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガーアガーおよびトラガントまたはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
直腸投与用の組成物は、たとえば、本開示のゲニステインの少なくとも１種の結晶形を、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合して調製できる坐剤あるいは、通常の温度では固体であってもよいが体温では液体であってもよく、よって好適な体腔内で溶けてその中にある活性成分を放出する融する坐剤ワックスである。
ゲニステインの結晶形が調製時に維持されるため、本発明の医薬組成物は固体剤形が好ましい。カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒を含む経口投与の固体剤形を使用してもよい。このような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１種の不活性で薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容されるキャリアとしても知られる）と混合してもよい。また、本発明のゲニステインの結晶形を、液体医薬組成物の製剤化における前駆物質として用いてもよい。純粋な形態で、または適当な医薬組成物中での、ゲニステインの結晶形の投与は、同様の実用性を提供する、任意の許容された投与モードまたは作用剤を用いて実施すればよい。よって、投与は、たとえば厳密な投薬用量を単純に投与するのに適した単位剤形での錠剤、坐剤、ピル、軟質の弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾルなど、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体剤形で、たとえば、経口、頬側、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身内または直腸による投与であればよい。ひとつの投与経路は、治療対象となる疾患状態の重篤度の度合いに応じて調整可能な、使いやすい毎日の投薬計画を用いる経口投与であってもよい。
また、本発明は、ゲニステインの少なくとも１種の結晶形を用いる、多岐にわたる疾患の治療のための医薬の調製にも関する。これらは、１種類以上のタンパク質チロシンキナーゼの阻害が有益な疾患（たとえばゲニステインに影響を受けるキナーゼが、考え得る標的である）；結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌もしくは膵臓癌などのさまざまな癌または白血病またはリンパ腫または増殖性炎症性萎縮などの異常増殖疾患；たとえば、慢性炎症、炎症性腸疾患、クローン病、Sjogren病、関節リウマチ、関節炎、アトピー性皮膚炎、血管炎、乾癬、良性前立腺肥大症、創傷治癒、末期腎疾患、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患または喘息などの、炎症の阻害が有益な疾患；たとえば、局所感染、全身感染、敗血症、全身真菌感染または局所真菌感染などの、感染の阻害が有益な疾患；たとえば、嚢胞性線維症の膜コンダクタンス制御因子を刺激するなど、ヒトの体内臓器および腺において正常な塩化物と塩（水）の動きを回復することが有益な疾患ならびに、顔面紅潮および骨粗鬆症などの閉経後症状に関係する疾患および症候ならびに、アミロイドーシスなど、臓器の機能不全を引き起こす不溶性の細胞外フィブリル沈着物が可溶性タンパク質から形成されないよう阻害すると有益な疾患、たとえば、家族性アミロイドポリニューロパシーなどフィブリル沈着物がトランスサイレチン（ＴＴＲ）からなるものなどを含むが、これに限定されるものではない。
以下の実施例では、下記の分析技術を使用した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：粉末Ｘ線回折試験をBrukepsilonr D8-Discover回折計で実施した。ＸＲＰＤのバックグラウンドをゼロにした単一の９６ウェルのプレートサンプルホルダで、約５ｍｇの試料を静かに圧縮した。次に、試料をBruker D8-Discover回折計に透過モードで仕込み、表１に示す実験条件を用いて分析した。
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示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）：約２ｍｇの試料をアルミニウム製のＤＳＣ皿に秤量し、アルミニウムの蓋で（密封せずに）蓋をした。次に、冷却して２５℃に保持したPyris 1 Perkin-Elmer DSC（液体窒素冷却ユニットを実装）に、試料皿を仕込んだ。安定した熱流応答が得られたら、次いで走査速度１０℃／分で試料を３００℃まで加熱し、得られる熱流応答を監視した。２０ｃｍ３／分のヘリウムパージを用いて、加熱時における試料の熱的に誘導される酸化を防止し、試料全体での熱伝達の遅れも低減させ、機器の精度を高めた。分析前に、インジウム参照標準を用いて機器の温度と熱流を較正した。
重量法による蒸気収着（ＧＶＳ）：約１５ｍｇの試料をワイヤメッシュの蒸気収着バランス皿に入れ、提供されるＳＭＳ固有蒸気収着バランスに仕込んだ（Surface Measurement Systems Instruments）。次に、重量の変化がそれ以上記録されなくなるまで湿度０％の環境を維持して、試料を乾燥させた。続いて、平衡（工程の９９．５％が完了）に達するまで試料を各工程にて維持しつつ、ＲＨを１０％ずつ増して試料を０〜９０％ＲＨのランププロファイルに供した。平衡に達したら、装置内の％ＲＨを次の工程までランプし、平衡手順を繰り返した。吸収サイクル完了後、同じ手順で試料を乾燥させた。次に、吸着／脱着サイクルでの重量の変化を監視し、試料の吸湿性を判断できるようにした。
熱重量分析（ＴＧＡ）：約５ｍｇの試料を白金製のＴＧＡ皿に正確に秤量し、室温に保持したPerkin-Elmer TGA 7重量分析装置に仕込んだ。次に、試料を１０℃／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱し、その間に重量の変化を監視した。使用したパージガスは、流量２０ｃｍ３／分の窒素であった。分析前に、機器に対して１００ｍｇの参照重量を用いて重量較正し、アルメル参照標準を用いて温度較正した。
偏光光学顕微鏡法（ＰＬＭ）：高解像度のLeicaカメラと画像捕捉ソフトウェア（Firecam Ｖ．１．０）とを備えたLeica Leitz DMRB偏光光学顕微鏡を用いて、結晶性（複屈折）の存在を判断した。特に明記しないかぎり、すべての画像を１０×対物で記録した。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）：Bruker AC200の２００ＭＨｚの分光計にて、１Ｈ ＮＭＲを実施した。各試料のＮＭＲを重水素化メタノール中にて実施した。各試料を濃度５ｍｇ前後に調製した。
実施例１−結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物
１．１ ゲニステインナトリウム塩二水和物の調製：３００ｍｇ前後のゲニステインを６ｃｍ３（２０容量）のＩＰＡに入れた。１Ｍの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加えると、すみやかに反応が明らかになった（黄白色から明るくて強烈な黄色への色の変化）。混合物を周囲温度にてそのまま３時間前後振盪した後、そのまま２日前後（週末）放置した。固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。この方法で調製したゲニステインナトリウム塩は、以下の方法で特徴付けられた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物である。
１．２ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＸＲＰＤ
上述した手順を用いて、図１に示すようなＸＲＰＤパターンを得た。図１に示すように、ＸＲＰＤ分析によって、おそらくはナトリウム塩のＩＰＡ溶媒和化合物である固体形態の不純物が明らかになる。材料を８０℃で一晩乾燥させると、不純物が除去される。実験的な°２θ＋０．２°２θでのＸＲＰＤパターンにおけるピークを表２に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図１からの、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、５．９、１１．６、１１．８、１５．２、２４．８、２８．２、２８．９、２８．９°２θ＋０．２°２θを含む。
Figure 0005898958
１．３ 乾燥させた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＤＳＣ
上記の１．１にて説明した手順で調製した結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩を、８０℃で一晩乾燥させることで、試料を調製した。図２に、乾燥させた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料のＤＳＣを示す。ＤＳＣから、９１℃前後での脱水に続いて１３２℃前後での溶融が示される。他のピークはおそらく、（後述する図４および図５に示されるＴＧＡでの追跡結果にも表れているように）分解に関連したものである。
１．４ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＧＶＳ
図３に示すように、結晶性ゲニステインナトリウム二水和物のＧＶＳ試験から、水和物が形成され（分析前にＧＶＳサイクルで材料を脱水）最大で４５ｗｔ％の水が吸着されたことがわかった。しかしながら、２０〜７０ＲＨ％（材料の一般的な作業範囲）では、２％前後の水分量変化しか観察されなかった。
１．５ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＴＧＡ
図４は、周囲温度で約２４時間乾燥させた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料（上記１．１）についてのＴＧＡでの追跡結果を示す。図５は、８０℃で一晩乾燥させた、調製済みの結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩の試料についてのＴＧＡである。ＴＧＡから、ナトリウム塩が水和して７５℃前後で水分が失われはじめる（以後の開発に適している）ことがわかる。重量の減り方は、ナトリウム１モルあたり１モルの水で一貫している。
１．６ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＰＬＭ
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＰＬＭから、針状の形態が明らかになった。
１．７ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の溶解性の測定
水性溶解性（aqueous solubility）：以下のプロトコールを用いて、水性溶解性を測定した。ｐＨを４．５、６．７、７．５に設定したゲニステインのスラリーおよび結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩のスラリーを水性媒質中にて生成し、各スラリーを周囲温度で２４時間前後振盪した後、０．２μｍの濾紙を用いて清潔なバイアルに濾過した。次に、飽和溶液を希釈し、Chirobiotic T ＨＰＬＣカラムおよびλｍａｘ＝２７０ｎｍに設定したＵＶ検出器にて、Ｎ−Ａｃ−ＤＬ−メチオニンを用いてＡＰＩ（ゲニステイン）含有量を分析した。移動相は、均一濃度モードで３０分間の時間をかけて流すアセトニトリル／水であった。結果を表３に示す（ＢＤＬ＝検出限界未満）。ゲニステイン（６〜７分前後で出現するはずである）を用いて実施したＨＰＬＣでの追跡結果からはＡＰＩピークは明らかにならなかったことから、ゲニステインが水性媒質に対して非常に不溶性の高いものであり、そのレベルは使用したＨＰＬＣ技術の感度未満であることがわかる（この技術の感度はｍｇからμｇレベルである）。ゲニステインは、１０〜４０ｎＭの範囲で水性溶解性を呈することが報告されている。
Figure 0005898958
異なる溶媒での溶解性：以下のプロトコールを用いて、異なる有機溶媒での溶解性を測定した。約２５ｍｇのゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩を４８の異なるバイアルに別々に入れた。各溶媒のアリコート５容量だけをバイアルに加えた。それぞれの添加の間に混合物の溶解具合を確認し、溶解が見られなかったら、溶解が観察されるか５０容量を加えきってしまうまで、この手順を継続した。結果を表４に示す。
Figure 0005898958
１．８ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の安定性試験
８０℃で７日間および４０℃／７５ＲＨ％で７日間、試料の安定性を試験した。７日後に色の変化などの観察結果を記録し、７日後に試料のＸＲＰＤを取得して固体形態の変化を調査した。図６は、８０℃で７日間および４０℃／７５ＲＨ％で７日間での元の試料と結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物試料のＸＲＰＤパターンを示す。４０℃／７５ＲＨ％での試験では、７日間の期間に変化は認められなかった。材料を８０℃で７日間の期間保管すると、結晶性がわずかに失われることが示されたことから、ゆっくりと脱水されていると思われる。７日間の光安定性試験では、色または固体形態の変化は明らかにならなかった。
１．９ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図７は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。表５に、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピークを列記する。ゲニステインの５．９前後にある芳香族プロトンの化学シフトが図８の１Ｈ ＮＭＲで６．１ｐｐｍまで変位しており、塩が形成されたことが確認される。
Figure 0005898958
１．１０ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の不均化試験
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の試料５０ｍｇを２５０μＬの蒸留水に入れて４８時間前後でスラリー化した後、ＸＲＰＤで不均化について調べた。また、Corning 240ｐＨ計を用いて上清のｐＨも測定した。不均化の兆候は観察されなかった。スラリー化後の上清のｐＨは７．１であった。
１．１１ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の水和試験
約１００ｍｇの結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を５００μＬ前後のＩＰＡ／水混合物（３％、５％、１０％）に水面で入れた。各混合物を周囲温度にて４８時間前後攪拌した後、ＸＲＰＤおよびＴＧＡ試験用に濾過して固体を回収した。図８に示すように、ＴＧＡでの重量減少（材料次第）に応じてＸＲＰＤパターンに元の材料からの変化があることから、水和していることが示された。水和試験ではそれ以上の水和物は見られなかったが、ＩＰＡの溶媒和不純物を除去した。
１．１２ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の単結晶Ｘ線回折
単結晶の調製：結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物（４８ｍｇ前後）を５０：５０ＩＰＡ／水（３ｃｍ３）に溶解した溶液から、結晶を成長させた。次に、この溶液を、穿孔したパラフィルムを通してゆっくり蒸発させた。蒸発から２週間前後経過した後、針状結晶が認められた。
単結晶Ｘ線回折：ラス様針の試料をデータ収集用に選択した。１５０Ｋで動作するOxford Cryosystems低温装置を取り付けたBruker Smart Apex ＣＣＤ回折計を使用して、Ｍｏ−Ｋα放射線で回折データを収集した。
データセットを指数化する際、結晶構造は擬似対称であると判断された。強いデータは、ａ＝３．７６、ｂ＝３０．２３、ｃ＝１２．１２Å、β＝１０６．２°、Ｖ＝１３２４Å３の寸法のプリミティブで計量的な（metrically）単斜晶系セルで指数化可能であった。全データの完全な指数は、寸法がａ＝７．５２、ｂ＝１１．６５、ｃ=３０．４６Å、α＝８９．８°、β＝８２．９°、γ＝８８．１°、Ｖ＝２６４７Å３のさらに大きな三斜晶系セルでのみ取得可能であった。このセルは、それ自体が寸法ａ＝７．５２、ｂ＝６０．４６、ｃ＝１１．６５Å、β＝９１．９°、Ｖ＝５２９５Å３の擬似単斜晶系Ｃ中心セルに変形可能である。
マルチスキャン法であるＳＡＤＡＢＳを用いて、回折データを統合して減らし（ＳＡＩＮＴ）、系統誤差を補正した。上述した三斜晶系セルに統合されたデータセットを使用する直接的な方法（ＳＨＥＬＸＳ）によって、構造をＰ−１で解析した。すべてのデータを使用して、構造を｜Ｆ｜２に対して精密化した（ＳＨＥＬＸＬ）。構造を完全なものにするには双晶則を取り入れる必要があった。使用した双晶則は、［−１０２］方向に関する２倍回転であり、これは、上述した単斜晶系セルのｂ軸方向に相当する。
双晶化されるだけでなく、この構造は擬似対称である。そのことは、有機断片内の原子座標が互いに関連し、それが相関して最小二乗法による精密化での数学的な不安定さにつながることを意味する。こうした類似性に対処するために、化学的に関連したすべての結合距離と角度に制約を適用した。ａ／２の翻訳によって分子対（１と２、３と４）が関連し、同等の異方性変位パラメータが等しくなるよう制限した。収束させるために若干のダンピングが必要であった。また、相関によって同等の結合長が人工的に異なるものとなるため、任意の有意性（化学的に同等の結合距離の明らかな差など）に帰することがないように注意を払わなければならない。これらの作用をなくすには、一層精巧な精密化モードが必要になろう。
炭素と結合した水素原子を、計算で得られた位置に配置した。酸素と結合した水素原子の中には、異なるマップで位置づけ可能なものもあった。特に、Ｈ原子は、ナトリウムイオンを連結しているＯ原子（Ｏ１４１およびＯ１４４）と結合された。リガンド−水 Ｈ原子の位置を、考えられるＨ位置の座を中心に算出したFourierマップで位置づけた。幾何学的に影響されやすいＨ結合をなし、短い接触を回避するものを、このモデルに含めた。Ｏ８と結合したＨ原子を異なるマップで位置づけた後、分子全体をまず回転する硬質群（rigid group）として精密化し、その後Ｈ原子をライディングモデルで処理した。残りのＨ原子（Ｈ７ＡおよびＨ１４２）を短いＯ．．．Ｏベクターに沿って配置した。FourierマップではＯ４２およびＯ４３上のＨ原子の証拠がなく、これらを配置しようとする試みは、他のＨ原子との非合理的に短いＨ．．．Ｈ接触の作成を引き起こした。
最終的な「従来の」Ｒ因子［ＦおよびＦ＞４σ（Ｆ）を満たす７３５５のデータに基づく］は０．０６１６であった。他の結晶と精密化のパラメータを表６に列記する。
Figure 0005898958
考察：結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の単結晶構造は、この化合物が全体として式［Ｎａ２（Ｈ２Ｏ）４（μ−Ｈ２Ｏ）２（ＬＨ）２］Ｌ２．２Ｈ２Ｏで表されることを示す。式中、ＬＨ＝十分にプロトン化されたゲニステインリガンドＣ１５Ｈ１０Ｏ５であり、μ−Ｈ２ＯはＮａイオン間の架橋水分子である（すなわち、Ｎａイオンが各々、２つの末端水と２つの架橋水（μ−Ｈ２Ｏで示す）に加えて１つのＬＨリガンドに結合している−図９参照）。この結論は、上述したＨ原子配置のモデルによる。Ｘ線データを用いる水素原子配置は通常暫定的なものとみなされ、本化合物においては構造分析時に遭遇する問題がゆえに、その傾向がより強い。それはそれとして、提案されるＨ原子位置はまさに妥当なＨ結合セットを形成し、すべてのＨ原子幾何学的に正常な水素結合に関与する。
図９に示すように、陽イオンのナトリウム錯体は、対称中心を隔てて形成される二量体単位からなる。ナトリウムイオンは五配位で、配位圏が、２つの末端水と２つの架橋水リガンドと、ＬＨリガンドのうちの１つとからなる。結合用のアルコール部分と末端水分子（Ｈ１４１．．．Ｏ１およびＨ１４１．．．Ｏ４）のうちの１つとの間で水素結合が形成される。Ｌ−陰イオンがフェノール性Ｏ４２およびＯ４３部位で脱プロトン化される。Ｃ−Ｏ−距離は極めて短い（平均１．３４Å）。Ｈ６＊とＯ８＊、の間に内部水素結合が形成されＬＨとＬ−陰イオンを結合する。
図９は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の二量体構造の中心対称二ナトリウム陽イオンを示し、ここでは分子内水素結合を破線で示してある。
結晶のパッキングは水素結合に支配される。陽イオンが水分子を介して陰イオンと連結され、陽イオンと陰イオンとの間のスタッキング相互作用も特徴付ける層が形成される。図１０は、Ｏ１１に基づく陽イオンとＯ１２に基づく陰イオンとが関与するこのような層の１つを示している。水分子は青緑色で示してある。図は［０１０］に沿ったものである。
Ｏ１３およびＯ１４に基づく分子で構成される同様の層も形成され、２つのタイプの層がｂ−軸に沿って交互に存在し、Ｈ結合で連結されている。図１１は、三次元ネットワークとしての全体図を示す。図１１は、［１００］方向に沿って見た結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のパッキングを示す。
PLATON/MISSYM法を用いる分析から、小さな（１３２４Å３）セルと空間群Ｐ２１／ｃを用いて有機断片自身を説明可能であり、この対称性を破るのはナトリウムイオンおよび水分子のみであることから、回折パターンでの強いデータと弱いデータのパターンおよび精密化時に遭遇する擬似対称の問題が説明される。
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の単結晶データおよび構造に基づく、計算で得られたＸＲＰＤパターンを図１２に示す。表７は、計算で求めたＸＲＰＤパターンにおけるピークを列挙したものである。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図１２からの、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、５．８、１１．６、１５．２、１７．６、２５．１、２８．４、２８．８、２９．２°２θ±０．２°２θを含む。
Figure 0005898958
１．１３ オスのスプラーグドーリーラットにおける十二指腸内投与および静脈内投与後のゲニステイン単独および結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物からのバイオアベイラビリティ
ｉｎ ｖｉｖｏ試験用の投薬液の調製：ゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を、乾燥剤下にて遮光して室温で貯蔵した。投薬日に粉末から新たに投薬液を調製した。静脈内投与（ＩＶ）用の投薬液を５０：５０ＤＭＳＯ：生理食塩水中に１ｍｇ／ｍＬ（遊離酸）で調製し、十二指腸内投与（ＩＤ）用の投薬液を０．２％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ ＣＭＣ）水溶液中２ｍｇ／ｍＬ（ゲニステイン遊離酸）で調製した。
動物投薬：絶食したスプラーグドーリーラットでゲニステインの薬物動態を評価した。それぞれの動物に、血液試料採取用の頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を取り付けた。静脈内投薬を想定した動物には、用量投与用に別のＪＶＣも取り付けた。十二指腸内投薬を想定した動物には、用量投与用に十二指腸カニューレ（ＩＤＣ）を取り付けた。外科的に手を加えた動物を１ケージあたり１匹ずつ収容した。試験開始前、動物にはいずれも市販の齧歯類用食餌（LabDiet、Certified Rodent Diet #5002）を不断給餌した。その後、試験前最低１２時間と試験中は動物に食物を与えずにおき、投薬後８時間が経過してから食物を戻した。水については不断給餌した。
投薬日の０時間目に十二指腸投薬液を単一のボーラス用量として投与し、静脈内用量についてはゆっくりとしたＩＶ注射で約１分間かけて投与した。点滴の終わりに血液試料採取時間を開始した。血液試料を収集した。試験設計を表８に示す。
Figure 0005898958
各血液試料を頸静脈カニューレ経由でラットから収集し、冷却したポリプロピレン管に抗凝固薬としてナトリウムヘパリンを加えておいた中に入れた。試料を４℃の温度で１３，０００ｒｐｍの速度にて５分間遠心処理した。プロセシングの最初から最後まで試料を冷却したままにした。各血漿試料を２つのアリコートに分けた。第１のアリコートには血漿５０μＬを含有させた。残りの容積の血漿はすべて、第２のアリコートとして使用した。次に、試料をドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃を維持するよう設定した冷凍庫で貯蔵した。グルクロニダーゼ／アリールスルファターゼ酵素混合物を用いる一晩のインキュベーション後、血漿試料中のゲニステインの合計濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。WinNonlinソフトウェアを用いて、薬物動態パラメータを計算した。
血漿試料の分析：ラット血漿中のゲニステインを判断するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を開発した。試料の分析前に、標準曲線を分析して、この方法の特異性、範囲、直線性を判断した。すべての試料をβ−グルクロニダーゼ／アリールスルファターゼ酵素で前処理し、分析前にインキュベートすることで、血漿試料中の合計ゲニステインを求めた。酵素混合物を用いるインキュベーションによって、ゲニステインの硫酸塩代謝物またはグルクロニドが脱共役されて親の形態に戻る。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析での合否基準：分析を実施するごとに、１つの標準曲線を分散させた。実施を合格とするには、±２５％が許容されるＬＬＯＱ以外、標準の少なくとも５／８が±２０％以内に蓄積されなければならない。
薬物動態分析：薬物動態プログラムWinNonlin v. 4.1を用いて、ゲニステインの個々の血漿濃度ｖｓ．時刻のデータに対して非コンパートメント分析を実施した。定量限界（１０ｎｇ／ｍＬ）未満の血漿濃度には、ＰＫ分析だけのためにゼロの値を割り振った。
結果：図１３に示すように、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物と比較したゲニステインの平均血漿濃度およびＰＫプロファイルは、ＩＤ投薬後に顕著に異なっていた。結晶性ゲニステインナトリウム二水和物塩からのゲニステインの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ゲニステインのピーク血漿濃度に比して４．２倍高く、それぞれ８３３０±２１７６ｎｇ／ｍＬおよび１９８３±１１３０ｎｇ／ｍＬであった。結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＩＤ投薬のすでに１５分以内に、ゲニステインの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が観察されたのに対し、ゲニステインのＣｍａｘは投薬後２時間の時点で観察され（図１３および表１０）、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物からのゲニステインのバイオアベイラビリティは、ゲニステインの１６±４．４％に比して５５±１６％であった（表９）。
Figure 0005898958
表１０に示すように、ＩＶ投薬後のゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の薬物動態プロファイルは、２つの形態で有意に異なってはいなかった。
Figure 0005898958
１．１４ ゲニステインと結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物との物理化学的特徴付けならびに動態および平衡溶解性の比較
結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、ゲニステインに比してＥｔＯＨ／ｄＨ２Ｏ溶液に対する早期および後期の固有動態溶解性プロファイルに優れている。１００％ＥｔＯＨに対する結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の低い後期の固有動態溶解性は、溶媒の非生理学的性質を考えると、臨床前開発との実用的な関連性は少ない。
実験：ゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物に、SuperSol 1000（PREVENTOR GmbH）溶解性アッセイを実施し、フロースルー測定チャンバにて波長２５０ｎｍでの吸光度を測定することで、化合物の濃度を閉鎖系にて経時的に測定した。両方の化合物は純粋な脱イオンＨ２Ｏ中で懸濁液を形成するため、１００％ＥｔＯＨの溶液ならびにｄＨ２ＯとＥｔＯＨとの混合物、具体的にはＥｔＯＨ５０／５０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）およびＥｔＯＨ／ｄＨ２Ｏ７５／２５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）から、European Pharmacopeiaのガイドライン０１／２００８、２．９．３．章、表２．９．３．５に従って物理化学的特性を評価した。
以下のパラメータを測定した。
ｔ［ＭＳＳ］次のように定義：分析開始時から最大可溶化速度までの時間（分）
Ｃ［ＭＳＳ］次のように定義：最大可溶化速度での濃度として表される早期動態溶解性（ｍｇ×Ｉ−１）
Ｃ［Ｅｑ］次のように定義：平衡動態溶解性での濃度として表される後期動態溶解性（ｍｇ×｜−１）
ｔ［Ｅｑ］次のように定義：分析開始時から平衡動態溶解性までの時間（分）
ΔＣ［ＣＥｑ−ＣＭＳＳ］次のように定義：上記にて定義したような早期と後期の動態溶解性の濃度差（ｍｇ×｜−１）
Δｔ［ＣＥｑ−ＣＭＳＳ］次のように定義：早期と後期の動態溶解性端点間の時刻の差（分）
ＭＳＳ 次のように定義：Ｃ［ＭＳＳ］／ｔ［ＭＳＳ］（ｍｇ×｜−１×分−１）で定義される最大溶解性速度
ＩＳＩ 次のように定義：ΔＣ［ＣＥｑ−ＣＭＳＳ］／Δｔ［ＣＥｑ−ＣＭＳＳ］で定義される固有の溶解性指数
ＩＳＩ値が高ければ高いほど溶解が早く、後期の固有動態平衡溶解性Ｃ［ｅｑ］の相対的な寄与が強い。
ＫＳＲ 次のように定義：Ｃ［ＭＳＳ］／Ｃ［Ｅｑ］で得られる動態溶解性比。
ＫＳＲは、全体の後期動態平衡溶解性に対する早期動態溶解性の相対的な寄与を示す数値比の指数である。ＫＳＲが高くなればなるほど、早期動態溶解性Ｃ［ＭＳＳ］の相対的な寄与が強い。
結果：表１１、１２および１３に示す条件下で、ゲニステインおよび結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の熱力学的動態および平衡溶解性データを評価した。
表１１に示すように、ゲニステインが（ａ）良好なＭＳＳ、（ｂ）許容可能なＫＳＲ、（ｃ）良好な後期溶解性プロファイルを示したのに対し、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、（ａ）優れたＭＳＳ、（ｂ）優れたＫＳＲ、（ｃ）良好から許容可能なＩＳＩを示した。ＥｔＯＨ／ｄＨ２Ｏ ５０／５０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物が最良の早期固有動態溶解性プロファイルを示した。
Figure 0005898958
ＥｔＯＨ／ｄＨ２Ｏ ７５／２５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）については、表１３に示すように、ゲニステインが、（ａ）良好なＭＳＳ、（ｂ）良好なＫＳＲ、（ｃ）良好な後期溶解性プロファイルを示した。結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、（ａ）優れたＭＳＳ、（ｂ）優れたＫＳＲ、（ｃ）優れたＩＳＩを示し、これは最良の早期および後期固有動態溶解性プロファイルであった。
Figure 0005898958
表１３に報告されるように、ＥｔＯＨ１００％では、ゲニステインが（ａ）良好なＭＳＳ、（ｂ）許容可能なＫＳＲ、（ｃ）良好な後期溶解性プロファイルを示したのに対し、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、これに比して、（ａ）優れたＭＳＳ、（ｂ）優れたＫＳＲ、（ｃ）乏しいＩＳＩを示した。結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物は、最良の早期の固有動態溶解性プロファイルを示したが、全体のプロファイルに対する寄与は小さかった。
Figure 0005898958
１．１５ 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のラージスケール合成
合成：以下の手順を用いて、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物をキログラムスケールで調製した。
１．５．２ｋｇの２−プロパノール（ＩＰＡ）と３２０ｇの中性ゲニステインとを１５Ｌ容のガラス製反応器に仕込んだ。
２．混合物の温度を２２±３℃に調節し、６３２ｇの２Ｍａｑ．ＮａＯＨを約４０分間にわたって２２±４℃で滴下した。
３．混合物を２２±４℃で約１９時間攪拌し、約１５℃まで冷却し、４時間攪拌した。
４．混合物を温度サイクル（１５±３℃→３５±３℃で１時間→３５±３℃で４時間→１５±３℃で１時間→１５±３℃で４時間）で約９０時間、最後に１５±３℃で約４．５時間攪拌した。
５．沈殿した生成物を濾過し、１．２ｋｇの事前に冷却した２−プロパノールで洗浄した。
６．濾過した生成物を、最初は設定温度３０℃で約１９時間、続いて設定温度４０℃で約２０時間、さらに設定温度５０℃で約２４時間、次に設定温度６０℃で約１６時間、最後に設定温度７０℃で約１０時間、ＫＦ滴定で測定した水分含有量が設定した仕様を満たすまで、真空トレイ乾燥機で真空を使わずに乾燥させた。
７．最後に、生成物（０．２４ｋｇ）を粉砕し、ＰＥ袋に包装した。
任意の再結晶化手順 結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を以下の手順で再結晶させた。
１．上記のようにして調製した２４ｇの結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を２４０ｍｌのエタノールに加えた。
２．この混合物を２５０ｒｐｍで攪拌し、４５℃で３０分間前後加熱した。
３．得られる溶液をそのまま室温まで冷ました。
４．１分あたり１アリコートを加えて、ヘプタンをアリコートで加えた（詳細は以下のとおりである）。添加と添加の間に４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・４．１５１ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・３．２７２ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・５．２０９ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・３．５０５ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・３．８８５ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・５．４６５ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・６．３１４ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・６．６５６ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・８．２５８ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・６．９６９ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１１．１１５ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１０．７５０ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１４．２１９ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・９．２６１ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１４．９１３ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１３．４７１ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１５．７５３ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・１９．１７２ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・２３．４４１ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・２５．５０３ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・２６．８５６ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・２８．１２６ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・２８．０７０ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・３６．７３８ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・３５．９８９ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・４９．６７７ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・５０．１４５ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・３２．５７９ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・６１．５３８ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・５７．１４３ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・５１．９４８ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
・９０．９０９ｍｌのヘプタンを加え、４０ｒｐｍで断続的に攪拌した。
５．次に、試料を室温にて一晩（１８時間前後）放置して、結晶化させた。
６．結晶性生成物を真空濾過によって回収した。
７．次に、脱水の危険性を回避するためにKarl Fischer滴定によって水分含有量を監視しながら、２１時間前後で結晶性生成物を乾燥させた。
図１４は、再結晶化させた結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表１４に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図１４からの、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、６．０、７．１、１１．８、１１．９、１５．３、１７．８、２１．３、２５．０、２８．３、２８．６、２９．１°２θ±０．２°２θを含む。ピークの好ましいサブセットは、６．０、７．１、１５．３、２５．０と、３つのピーク２８．３、２８．６、２９．１°２θ±０．２°２θのうちの少なくとも２つ、６．０、７．１、１５．３、２５．０、２８．３°２θ±０．２°２θを含む。
Figure 0005898958
実施例２−結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物
２．１ ゲニステインカリウム塩の調製：３００ｍｇ前後のゲニステインを、６ｃｍ３（２０容量）のＩＰＡに入れた。１Ｍの水酸化カリウム（ＫＯＨ）を加えると、スラリーの反応が明らかであった（すなわち、スラリーから透明な溶液へ）。混合物を周囲温度にてそのまま３時間前後振盪したところ、その間に沈殿が明らかであった。次に、混合物をそのまま周囲温度にて２日前後（週末）放置した。固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物は、周囲の室内条件下で空気に触れていれば放置時に非晶質カリウム塩から形成される。また、これは、水の取り込みによって結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物を形成する水和試験で説明したように、ゲニステインカリウム塩をＩＰＡ／水混合物中でスラリー化したときにも非晶質カリウム塩から調製される。
このように、ゲニステインカリウム塩は、回収点で不安定な無水の非晶質塩であり、その後周囲から急速に水を吸収して二水和材料へと結晶化するように見える。この初見は、光安定性試験；水和試験；４０℃／７５ＲＨ％試験；８０℃貯蔵試験、ＴＧＡ試験（いずれも後述する）によって裏付けられる。８０℃貯蔵試験は、この高温で材料が水を吸収するように見えるため、つまり水和物が８０℃で安定しているように思われるため、特に注目に値した。ＧＶＳデータも、ゲニステインカリウム塩二水和物が最も安定した形であり、開発可能であることを示している。上述した合成手順では二水和物材料が直接得られることはないが、さらに処理または水分含有量が高くなるよう（すなわち、３％水／ＩＰＡ）溶媒系を変更することで、十分に生成できるものである。結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物と同様に、８０℃貯蔵試験によって粉砕時における脱水の危険性がいくぶん軽減される。
２．２ 非晶質ゲニステインカリウム塩のＸＲＰＤ
図１５に示すように、ＸＲＰＤ分析から、２．１で説明したようにして生成される固体ゲニステインカリウム塩が非晶質（すなわちピークなし）であることが明らかになる。
２．３ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＸＲＰＤ
図１６は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＸＲＰＤパターンを示している。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表１５に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図１６からの、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、１１．６、１４．５、１４．８、２４．５、２５．２、２７．６、２８．０、２８．４°２θ±０．２°２θを含む。ピークの好ましいサブセットは、１１．６、１４．５、２４．５、２５．２と、３つのピーク２７．６、２８．０、２８．４°２θ±０．２°２θのうちの少なくとも２つを含む。
Figure 0005898958
２．４ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＰＬＭ
ゲニステインカリウム塩二水和物のＰＬＭ分析から、カリウム塩が結晶性で、針状形態を有することが示された。針は、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物の場合よりも太い。
２．５ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＴＧＡ
図１７に示すように、ＴＧＡから、カリウム塩が水和して７５℃前後で水分が失われはじめ、以後の開発に適していることがわかる。重量の減り方は、カリウム１モルあたり２モルの水で一貫している。
２．６ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＤＳＣ
図１８に示すように、ＤＳＣから、溶融なしで９１℃前後での脱水が示される。他のピークはおそらく、（ＴＧＡ、図１６にも示されるように）分解に関連したものである。
２．７ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物のＧＶＳ
図１９に示すように、ＧＶＳ試験から、水和物が形成され（分析前にＧＶＳサイクルで材料を脱水）最大で１６ｗｔ％の水が吸着されたことがわかる。しかしながら、２０〜７０ＲＨ％（材料の一般的な作業範囲）では、３％前後の水分量変化しか観察されない。これは、薬学的開発の観点では価値のある特性である。
２．８ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の溶解性試験
実施例１．７で説明したプロトコールを用いて、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の水性溶解性を測定した。表１６は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物とゲニステインの水性溶解性を比較したものである。
Figure 0005898958
２．９ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の１Ｈ ＮＭＲ
図２０は、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。表１７に、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピークを列記する。ゲニステインの５．９前後にある芳香族プロトンの化学シフトが図２０の１Ｈ ＮＭＲで６．１ｐｐｍまで移動しており、塩が形成されたことが確認される。
Figure 0005898958
２．１０ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の安定性試験
８０℃で７日間および４０℃／７５ＲＨ％で７日間、試料の安定性を試験した。７日後に色の変化などの観察結果を記録し、７日後に試料のＸＲＰＤを取得して固体形態の変化を調査した。図２１は、８０℃で７日間および４０℃／７５ＲＨ％で７日間での結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の試料のＸＲＰＤパターンを示す。４０℃／７５ＲＨ％での試験では、ゲニステインカリウム塩が結晶化してゲニステインカリウム塩二水和物が形成されることがわかる。結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物を８０℃で７日間の期間保管するとゲニステインカリウム塩二水和物への結晶化が認められた。
２．１１ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の水和試験
約１００ｍｇの結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物を５００μＬ前後のＩＰＡ／水混合物（３％、５％、１０％）に水面で入れた。各混合物を周囲温度にて４８時間前後攪拌した後、ＸＲＰＤおよびＴＧＡ試験用に濾過して固体を回収した。図２２に示すように、水和試験で、結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物と一致した水和物が明らかになった。
２．１２ 結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の不均化試験
結晶性ゲニステインカリウム塩二水和物の試料を蒸留水に入れて４８時間前後でスラリー化した後、ＸＲＰＤで不均化について調べた。また、Corning 240ｐＨ計を用いて上清のｐＨも測定した。不均化の兆候は観察されなかった。上清液のｐＨは７．３であったことから、不均化がないことが示唆された。
実施例３−結晶性ゲニステインカルシウム塩
３．１ 結晶性ゲニステインカルシウム塩の調製
約２５ｍｇのゲニステインを、７ｍｇ前後の固体水酸化カルシウムと同じ容器に入れた。この固体混合物に、５００μＬのＩＰＡ／水（５０：５０）を加え、混合物を周囲温度で２４時間前後振盪した。攪拌後、７２時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理（４時間で、４０℃から周囲温度）した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
３．２ 結晶性ゲニステインカルシウム塩の特徴付け
図２３は、結晶性ゲニステインカルシウム塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表１８に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインカルシウム塩を特徴付けるには十分な場合がある。図２３からの、結晶性ゲニステインカルシウム塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、８．０、１５．３、２５．１、２５．６°２θ±０．２°２θを含む。結晶性ゲニステインカルシウム塩のＴＧＡを図２４に示す。結晶性ゲニステインカルシウム塩のＰＬＭ画像から、針形の結晶が示された。
Figure 0005898958
実施例４−結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量の調製
４．１ 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量の調製
約２５ｍｇのゲニステインを、５．５ｍｇ前後の固体水酸化マグネシウムと同じ容器に入れた。この固体混合物に、５００μＬのＩＰＡ／水（５０：５０）を加え、混合物を周囲温度で２４時間前後振盪した。攪拌後、７２時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理（４時間で、４０℃から周囲温度）した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
４．２ 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量の特徴付け
図２５は、結晶性ゲニステインマグネシウム塩１当量の調製でのＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表１９に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインマグネシウム塩を特徴付けるには十分な場合がある。図２５からの、結晶性ゲニステインマグネシウム塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、９．０、１８．６、２３．７、２５．７、３８．０°２θ±０．２°２θを含む。結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量の調製でのＴＧＡを図２６に示す。結晶性ゲニステインマグネシウム塩、１当量の調製でのＰＬＭ画像から、ゲニステインマグネシウム塩が結晶性であることが示された。
Figure 0005898958
実施例５−結晶性ゲニステインマグネシウム塩、２当量の調製
５．１ 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、２当量の調製
約２５ｍｇのゲニステインを、１１ｍｇ前後の固体水酸化マグネシウムと同じ容器に入れた。この固体混合物に、５００μＬのＩＰＡ／水（５０：５０）を加え、混合物を周囲温度で２４時間前後振盪した。攪拌後、７２時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理（４時間で、４０℃から周囲温度）した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
５．２ 結晶性ゲニステインマグネシウム塩、２当量の調製での特徴付け
図２７は、結晶性ゲニステインマグネシウム塩２当量の調製でのＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表２０に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインマグネシウム塩を特徴付けるには十分な場合がある。結晶性ゲニステインマグネシウム塩、２当量でのＴＧＡでの追跡結果を図２８に示す。
Figure 0005898958
１当量の調製と２当量の調製で結晶性ゲニステインマグネシウム塩に対するＸＲＰＤパターンとＴＧＡでの追跡結果が類似していることから、どちらの調製でも同じ結晶性ゲニステインマグネシウム塩が得られるのではないかと思われる。結晶性ゲニステインマグネシウム塩の特徴付けに、個々にまたは組み合わせで使用できるＸＲＰＤピークのひとつのサブセットは、９．０、１８．６、２３．７、２５．７、３８．０°２θ±０．２°２θを含む。
実施例６−結晶性ゲニステインＬ−リシン塩
６．１ 結晶性ゲニステインＬ−リシン塩の調製
約２５ｍｇのゲニステインを、１５ｍｇ前後の固体Ｌ−リシン一水和物と同じ容器に入れた。この固体混合物に、５００μＬのＩＰＡまたはトルエンのいずれかを加え、混合物を周囲温度で２４時間前後振盪した。攪拌後、７２時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理（４時間で、４０℃から周囲温度）した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
６．２ 結晶性ゲニステインＬ−リシン塩／ゲニステイン混合物の特徴付け
トルエンおよびＩＰＡからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩の試料をＸＲＰＤで分析し、図３０および図３１に示すＸＲＰＤパターンを生成した。結晶性ゲニステインのＸＲＰＤパターンも以下に示す。ＸＲＰＤからわかるように、どちらの方法でもゲニステインとゲニステインＬ−リシン塩との混合物が生成された。図２９は、結晶性ゲニステインのＸＲＰＤパターンを示す。図２９のＸＲＰＤパターンの実験的°２θ±０．２°２θにおけるピークを表２１に列記する。
Figure 0005898958
６．３ トルエンからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩の特徴付け
図３０は、トルエンからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θのＸＲＰＤパターンのピークを表２２に列記する。
Figure 0005898958
６．４ ＩＰＡからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩の特徴付け
図３１は、ＩＰＡからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θにおけるＸＲＰＤパターンのピークを表２３に列記する。結晶性ゲニステインＬ−リシン／ゲニステイン混合物のＴＧＡを図３２に示す。ＩＰＡからのゲニステインＬ−リシン／ゲニステイン混合物のＰＬＭ画像は、トルエンからの結晶性混合物のＰＬＭ画像同様に結晶材料を示した。
Figure 0005898958
イソプロパノールおよびトルエンのどちらからの結晶性ゲニステインＬ−リシン塩もＸＲＰＤパターンが類似していることから、どちらの調製でも同じ結晶性ゲニステインＬ−リシン塩が得られるのではないかと思われる。表２１または表２２からのピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインＬ−リシン塩を特徴付けるには十分な場合がある。図３０および図３１の結晶性ゲニステインＬ−リシン塩のＸＲＰＤパターンと図２９の結晶性ゲニステインのそれとの比較によれば、結晶性ゲニステインＬ−リシン塩の特徴付けに、個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、５．２、１８．６、１９．７、２０．６、２１．０°２θ±０．２°２θを含む。
実施例７−結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン（メグルミン）塩
７．１ 結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン塩の調製
約２５ｍｇのゲニステインを、２０ｍｇ前後の固体Ｎ−メチルグルカミンと同じ容器に入れた。この固体混合物に、５００μＬのアセトンを加え、混合物を周囲温度で２４時間前後振盪した。攪拌後、７２時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理（４時間で、４０℃から周囲温度）した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
７．２ 結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン塩の特徴付け
図３３は、結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表２４に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン塩を特徴付けるには十分な場合がある。図３３からの、結晶性ゲニステインＮ−メチルグルカミン塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、７．５、７．８、１２．３、１４．８、１６．５、１７．１、１７．６、１８．８、１９．４、２０．０、２０．８、２９．１°２θ±０．２°２θを含む。好ましいサブセットは、１２．３、１４．８、１７．６、１９．４°２θ±０．２°２θでのピークを含む。
Figure 0005898958
実施例８−結晶性ゲニステインＮ−エチルグルタミン（エグルミン）塩
８．１ 結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩の調製
約２５ｍｇのゲニステインを、１９ｍｇ前後の固体Ｎ−エチルグルカミンと同じ容器に入れた。この固体混合物に、５００μＬのアセトンまたはＩＰＡを加え、混合物を周囲温度で２４時間前後振盪した。攪拌後、７２時間前後振盪しながら、スラリーを温度サイクル処理（４時間で、４０℃から周囲温度）した。次に、固体を濾過して単離し、そのまま周囲温度にて２４時間前後、乾燥させた。
８．２ 結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩の特徴付け
上記にて調製した結晶性ゲニステインｎ−エチルグルカミン（エグルミン）塩の試料をＸＲＰＤで分析し、図３４および図３５に示すパターンを生成した。アセトンおよびＩＰＡの両方から不安定な結晶塩を同定した。図３４は、アセトンからの結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表２５に列記する。図３５は、ＩＰＡからの結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表２６に列記する。いずれかの表のピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩を特徴付けるには十分な場合がある。図３４および図３５に基づく、結晶性ゲニステインＮ−エチルグルカミン（エグルミン）塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、７．４、１２．７、１４．７、１６．０、１８．１、１９．０、１９．２、２１．７、２２．１、２６．３°２θ±０．２°２θを含む。ピークの好ましいサブセットは、７．４、１２．７、１４．７、１６．０、１８．１、２６．３°２θ±０．２°２θを含む。アセトンからの結晶性ゲニステインｎ−エチルグルカミン塩のＴＧＡでの追跡結果を図３６に示す。アセトンからのゲニステインｎ−エチルグルカミン塩のＰＬＭ画像は、材料が結晶性であることを示していた。
Figure 0005898958
Figure 0005898958
実施例９−結晶性ゲニステインジエチルアミン塩
９．１ 結晶性ゲニステインジエチルアミン塩の調製
ゲニステインをＴＨＦ（１９．２５ｍＬのＴＨＦに５２０．２ｍｇ）およびＴＨＦ：ＥＴＯＨ（１：１）中ジエチルアミンに入れたストック溶液を調製した。ゲニステインおよびジエチルアミンのストック溶液を化学量論的な量で一緒に加え、溶液を０．２μｍのナイロンフィルタで濾過して清潔なバイアルに入れ、そのまま周囲条件下で蒸発させた。
９．２ 結晶性ゲニステインジエチルアミン塩の特徴付け
２θ範囲１２０°のＣＰＳ（湾曲位置感知）検出器を取り付けたIneI XRG-3000回折計；Ｃｕ Ｋα放射線を用いるShimadzu XRD-6000粉末Ｘ線回折計およびBruker’s General Area Diffraction Detection System（ＧＡＤＤＳ、ｖ．４．１．１９）を取り付けたBruker D-8 Discover回折計を使用して、上記にて単離した固体材料のＸＲＰＤ分析を実施した。具体的な取得パラメータについては、データセクション中の各試料のパターンに列挙しておく。図３７は、結晶性ゲニステインジエチルアミン塩のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表２７に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステインジエチルアミン塩を特徴付けるには十分な場合がある。図３７からの、結晶性ゲニステインジエチルアミン塩の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、７．４、８．２、１５．３、２５．３、２８．４°２θ±０．１°２θを含む。
Figure 0005898958
実施例１０−結晶性ゲニステイン一水和物
１０．１ 結晶性ゲニステイン一水和物の調製
ＴＨＦ中にてゲニステインのストック溶液を調製した（１７．４７ｍＬのＴＨＦに４７２ｍｇ）。ゲニステインストック溶液（１ｍＬ）をガラスバイアルに加えた後、１ｍＬのＤ−グルクロン酸溶液（水４．３３ｍＬ中に８４．１ｍｇ）を加えた。溶液をそのまま周囲条件下で蒸発させた。１日後に残りの溶液をデカントして固体を単離し、濾紙を用いてブロット乾燥させた。
１０．２ 結晶性ゲニステイン一水和物の特徴付け
２θ範囲１２０°のＣＰＳ（湾曲位置感知）検出器を取り付けたIneI XRG-3000回折計；Ｃｕ Ｋα放射線を用いるShimadzu XRD-6000粉末Ｘ線回折計；およびBruker’s General Area Diffraction Detection System（ＧＡＤＤＳ、ｖ．４．１．１９）を取り付けたBruker D-8 Discover回折計を使用して、結晶性ゲニステイン一水和物試料のＸＲＰＤ分析を実施した。図３８は、結晶性ゲニステイン一水和物のＸＲＰＤパターンを示す。実験的°２θ±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンのピークを表２８に列記する。ピークの完全なリストまたはそのサブセットがあれば、結晶性ゲニステイン一水和物を特徴付けるには十分な場合がある。図３８からの、結晶性ゲニステイン一水和物の特徴付けに個々にまたは組み合わせで使用できるピークのひとつのサブセットは、９．０、１１，３、１３．４、１４．８、２３．１、２５．０、２６，８、２８．５２８±０．１°２θを含む。
Figure 0005898958
TA Instruments 2950熱重量分析器を使用して、結晶性ゲニステイン一水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）を実施した。図３９は、結晶性ゲニステイン一水和物試料のＴＧＡでの追跡結果を示す。熱重量分析から、この試料が、６重量％の揮発性成分を含有し、一水和物に相当することがわかった。

Claims (2)

  1. ６．０、７．１、１５．３、２５．０°２θ±０．２°２θにおけるピークと、３つのピーク２８．３、２８．６、２９．１°２θ±０．２°２θのうちの少なくとも２つとを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物。
  2. ６．０、７．１、１５．３、２５．０、２８．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶性ゲニステインナトリウム塩二水和物。
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