JP2000512988A - ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ） - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ケルセチンの新規なカルバメートエステルアナログまたは誘導体（プロドラッグ）が提供される。これは増強された水溶性を有し、そして臨床使用のために処方される薬学的組成物中の生分解可能なプロドラッグとしての使用にとりわけ適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ） 発明の分野 本発明は、生化学および医学の分野に関する。より詳細には、本発明はケルセ チンのアナログまたは誘導体およびそれらの調製物に関する。これらの化合物は 、腫瘍の化学治療、炎症の処置、およびアレルギーにおいて潜在的に有用である 。 発明の背景 フラボノイドのケルセチン（3,3',4',5,7-ペンタヒドロキシフラボン）は、カ ルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼＣ）を 含む種々の酵素の活性を、インビボおよびインビトロで阻害することが示されて いる。さらに、それはcis-ジアミンジクロロ白金II（cis-DDP）の抗増殖活性を インビボおよびインビトロの両方で相乗的に増強し、それゆえヒト腫瘍の化学治 療における使用のための有望な治療剤として興味深い。しかし、第１相臨床試験 は、薬学的に受容可能な溶媒中でのケルセチンの限られた溶解度に起因して、問 題があることを証明しており、そしてこの特徴は、さらなる臨床的な発展を妨げ ている。 発明の要旨 本発明は、より大きな水溶性を有し、薬学的処方物中での使用により適切であ り、そして処置を必要とする患者へ投与された後に体内でケルセチンを放出する ように生物学的に分解(degrade)または分解(break down)され得るプロドラッグ として作用し得る、ケルセチンのアナログまたは誘導体を生成するための努力か ら発展している。 より詳細には、１つの局面から、本発明は以下の構造式Ｉの化合物およびそれ らの薬学的に受容可能な塩を提供する：ここで、R¹、R²、R³、R⁴、およびR⁵のうち、１つはアミノ酸カルバメート基CONH CH(R⁶)CO₂Hであり、そして残りはそれぞれ水素であり、 そしてここで、R⁶は水素またはC_1-4低級アルキル（例えばメチル）である。 本発明の好ましい化合物は、R¹、R²、R³、およびR⁵がそれぞれ水素であり、そ してR⁴がCONHCH₂CO₂Hである化合物、ならびにR¹、R²、R⁴、およびR⁵がそれぞれ 水素であり、そしてR³がCONHCH₂CO₂Hである化合物を含む。本発明はまた、これ らの酸性ケルセチンアナログの塩を提供する。アルカリ金属およびアンモニウム 塩の他に、アミン塩、例えばアミノ糖から形成されるアミン塩、とりわけN-アル キルアミノ糖（例えば、N-メチルグルカミン）から形成されるアミン塩が、特に 興味深い。 一般に、上記のように定義される本発明の化合物は、増強された水溶性を有し 、そして臨床使用のために処方される薬学的組成物中の生分解可能なプロドラッ グとしての使用にとりわけ適切である、ケルセチンの新規なアナログまたは誘導 体である。 従って、本発明はまた、医学的または獣医学的処置の間の任意の適切な様式（ 例えば非経口（静脈内、筋肉内、および皮下を含む）または経口）における投与 のために調製または処方される、そのようなプロドラッグを提供する新規なアナ ログまたは誘導体を含むかまたは含有する薬学的組成物を含む。治療的に有効な 非毒性量のプロドラッグ化合物、または等価の治療的に有効な非毒性量の活性薬 物化合物を、おそらくは適合性の薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤 、または賦形剤を提供する少なくとも１つの他の成分と共に、好都合には単位投 薬形態で含有するかまたは取り込むそのような組成物は、薬学の分野で周知の 任意の方法によって調製され得る。 本発明はまた、場合によっては特定の新規な中間体化合物を含む、上記で言及 される化合物の少なくともいくつかを調製するための新規なプロセスを提供する 。発明のより詳細な説明 本発明は、ケルセチンのカルバメートエステル誘導体またはアナログ、特に3' -[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4',5,7-テトラヒドロキシフラ ボンおよび対応する4'-異性体のN-メチルグルカミン塩（メグルミン塩と称され る）の調製および特性への特定の参照によって、さらに記載および例示される。 これらのケルセチンのカルバメートエステルは、水溶液中でかなり安定である ことが見出されているが、しかしそれらは生理学的条件下でケルセチンに分解す る。 最初に、3'および4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4'(3'),5 ,7-テトラヒドロキシフラボンのメグルミン塩が臨床試験のための処方物につい て所望の特性を有することを実証するために使用された分析条件を、以下に提示 する。次いで、これらのケルセチンのアナログまたは誘導体を合成するためのプ ロセスの詳細を提示する。 分析方法論−非生物学的サンプル 以下の条件は、3'および4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4' (3'),5,7-テトラヒドロキシフラボンのメグルミン塩を分析するために使用され た。 HPLC カラム： Primesphere HC C-18，５μｍ，250×3.2mm 移動相： ３mM酢酸アンモニウム中45％メタノール、pH3.4 流速： 0.5ml/分 温度： 常温 検出： 368nmのUV 注入容量： 100mg/ml水溶液の60μｌ（６μｇのサンプルが、カラム上に注入 された；６μｇは検出器を通過し、そして１：１スプリッタを使 用して、３μｇが続けて質量分析計に通された。 保持時間： 成分１−15.8分 成分２−16.7分 同一のクロマトグラフィー条件下で、ケルセチンは22.8分の保持時間を有する 質量分析 コーン電圧：30V イオン化様式：エレクトロスプレーポジティブ 流速：約0.25ml/分（流速は１：１に分割された） 水溶性 3'および4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4'(3'),5,7-テト ラヒドロキシフラボンのメグルミン塩の溶解度は、HPLCによって決定されており 、そして10mg/ml以上であることが示されている。 水中での安定性 3'/4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4'(3'),5,7-テトラヒド ロキシフラボンは、塩基性条件下よりも酸性pHでより大きな安定性を示す。10mg /ml水溶液は約７のpHを有し、そして-20℃では少なくとも12週の期間にわたって 安定であるが、４℃では同一の期間にわたって25％までの分解が生じる。デキス トロース中の１mg/mlの最終プロドラッグ濃度までの希釈は、常温で４時間にわ たって５％未満の分解を生じる約６のpHを有する溶液を与える。 ヒト血漿に対する安定性 3'/4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4'(3'),5,7-テトラヒド ロキシフラボンのメグルミン塩の安定性は、ヒト血漿中HPLCによって評価されて いる。新鮮に調製された血漿（2.5ml）を37℃でインキュベートし、そしてプ ロドラッグ化合物の6.3mg/ml水溶液の0.02mlを添加した。血漿のアリコートを、 ゼロ時およびその後間隔を置いてHPLC分析のために採取した。サンプルを冷却メ タノールによってクエンチし、得られた沈澱を４℃にて800rpmで５分間遠心分離 し、そして上清をHPLCによって分析した。 両方の異性体、すなわち3'および4'カルバメートエステルの両方が、ケルセチ ンに変換されることが見出された。ヒト血漿中での各異性体の半減期は、約１時 間であった。実施例 3'/4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ]-3,4'(3'),5,7-テトラヒドロ キシフラボン、N-メチル-D-グルカミン塩の合成 本発明に従う化合物の調製の例として、容易に入手可能なケルセチンから出発 する７段階合成を利用する、3'/4'-[(N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ] -3,4'(3'),5,7-テトラヒドロキシフラボン、N-メチル-D-グルカミン塩の調製の ためのプロセスをここで記載する。位置選択的合成を達成するために、Jurd，J ．Am Chem．Soc.，80，5531（1958）によって最初に報告されたアセチル化/ベン ジル化ストラテジーを適用し、3'位の選択的な誘導体化を可能にした。プロセス 中の異なる工程または段階を、以下の図表に例示する。主要な標的生成物は3'異 性体であるようであったが、第６段階の後に4'異性体の形成もまた導くいくらか の転位が生じ、その結果最終生成物は3'および4'異性体の両方の混合物であるこ とが見出された。第１段階−3,3',4',5,7-ペンタアセトキシフラボンの調製 濃硫酸（約0.05ml）を、無水酢酸（300ml）中のケルセチン二水和物（50.02g 、0.15mol）の氷冷懸濁液に添加し、そして黄色から橙色への素早い色変化を観 察した。混合物を90℃で0.25時間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。重厚なオフ ホワイトの沈澱物が形成し、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、そしてKa rl-Fischer滴定によって水が全く検出され得なくなるまで、室温で五酸化リンに よって真空下乾燥した。収量58.1g（0.11mol、77％）。 第２段階−3'-アセトキシ-3,4',5,7-テトラベンジルオキシフラボンの調製 3,3',4',5,7-ペンタアセトキシフラボン（54.1g、0.11mol）、ヨウ化カリウム （4.4g、0.026mol）、炭酸カリウム（127.5g、0.92mol）、および塩化ベンジル （120ml）を、無水ホウ酸によって乾燥したブタノン（780ml）中で還流下加熱し た。48時間後、反応混合物を常温まで冷却し、そして濾過した。残渣をアセトン （３×200ml）で洗浄し、そして合わせた洗浄液および濾液を真空下エバポレー トした。エバポレーション残渣を酢酸エチル/鉱油から２回再結晶し、所望の生 成物をオフホワイトの固体（62.8g、0.089mol、84％）として得た。 第３段階−3'-ヒドロキシ-3,4',5,7-テトラべンジルオキシフラボンの調製 水酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液の191ml）を、メタノール/アセトン（ ２:５v/v溶液の780ml）中の3'-アセトキシ-3,4',5,7-テトラベンジルオキシフラ ボン（61.9g、0.088mol）の還流下の溶液に添加した。１時間後、反応混合物 を常温に冷却し、水（480ml）で希釈し、そして塩酸（２M溶液の230ml）でpH１ に酸性化した。黄色の沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、水（３× 120ml）で洗浄し、真空下乾燥し、そして酢酸エチル/鉱油から再結晶した。収量 47.4g（0.072mol、81％）。第４段階−3'-((N-エトキシカルボニルメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7- テトラベンジルオキシフラボンの調製 トリエチルアミン（11ml）およびエチルイソシアナートアセテート（11.8ml、 13.6g、0.11mol）を、テトラヒドロフラン（425ml）中の3'-ヒドロキシ-3,4',5, 7-テトラベンジルオキシフラボン（46.7g、0.071mol）の懸濁液に添加し、そし て混合物を50℃で攪拌した。0.5時間後、懸濁された固体は溶解した。さらに18 時間後、エチルイソシアナートアセテート（３ml、3.5g、0.027mol）のさらなる 部分を添加し、そして攪拌を続けた。さらに2.5時間後、反応混合物を真空下エ バポレートし、そして残渣をジクロロメタン/鉱油から再結晶し、N,N'-ジ(エト キシカルボニルメチル)尿素を得た。上澄み液をエバポレートし、そして残渣を 酢酸エチル/鉱油から再結晶し、表題化合物を白色固体（36.5g，0.046mol、65％ ）として得た。 第５段階−3-((N-エトキシカルボニルメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7 -テトラヒドロキシフラボンの調製 THF（460ml）中の3'-((N-エトキシカルボニルメチル)カルバモイルオキシ)-3, 4',5,7-テトラベンジルオキシフラボン（24.6g、0.031mol）の溶液を、活性炭担 持パラジウム触媒（10％w/wPd、2.5g）の存在下、水素雰囲気下（pH₂＝110psi） で振盪した。20時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下エバポレート し、表題化合物を黄色固体（14.7g）として得た。これには、¹H-NMRによって判 断されるようにトルエンおよびTHFが混入していたが、さらなる乾燥なしで使用 に適切であると考えられた。 第６段階−3'-((N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7-テトラヒ ドロキシフラボンの調製 3'-((N-エトキシカルボニルメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7-テトラヒ ドロキシフラボン（6.03g、0.014mol）をTHF（400ml）に溶解し、そして還流下 加熱した。硫酸（２M溶液の350ml）を添加し、そして反応混合物を70℃で加熱し た。反応の進行を、0.5時間の間隔を置いてHPLC（Primesphere HC C-18，５mm 2 50×3.2mm；移動相：水中の34％アセトニトリルおよび0.04％トリフルオロ酢酸 ；流速：0.9ml/分；検出：220nmのUV）によってモニターした：出発エステル、 所望の生成物、およびケルセチンを、全て反応混合物中に検出した。２時間後、 所望の生成物の割合は最大であるようであった。反応混合物を水（1.5L）中に注 ぎ、そして酢酸エチル（500ml、３×200ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合 わせ、そして水（５×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真 空下エバポレートして所望の生成物を黄色固体（5.57g）として得た。これには 、HPLCによって判断されるように、８％w/wのケルセチンおよび１％w/wの3'-((N -エトキシカルボニルメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7-テトラヒドロキシ フラボンが混入していた。第７段階−3'-((N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7-テトラヒ ドロキシフラボン、N-メチル-D-グルカミン塩の調製 メタノール（200ml）中のN-メチル-D-グルカミン（2.76g、0.014mol）の溶液 を、メタノール（300ml）中の3'-((N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ)-3 ,4',5,7-テトラヒドロキシフラボン（5.78g、90％純度、0.013mol）の溶液に添 加した。溶媒を真空下除去し、そして残渣を水（500ml）中に溶解した。溶液を １M塩酸でpH6.9に調整し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、そして凍結乾燥し た。凍結乾燥固体を水（500ml）中に再溶解し、そして1.2μｍ、0.45μｍ、およ び0.2μｍのフィルターを通じて連続的に濾過し、そして再び凍結乾燥し、所望 の生成物を澄んだ黄色の固体（6.12g、0.01mol、79％）として得た。 最終生成物は3'および4'異性体の混合物であるが、これらは、例えばHPLCによ って、所望であれば分離され得る。しかし、両方ともケルセチンに分解するプロ ドラッグとして作用し得るので、分離は一般に不要である。最終生成物はまた、 一定量のN-メチル-D-グルカミンを含有し得るが、やはりこれは生成物の所望の ケルセチンプロドラッグの特徴を妨害しないようであると考えられる。 R⁶がアルキルである、他の実施態様における使用のためのN-アルキル化カルバ メートが、フェノールとRR'NCOCl型の試薬（これは、適切なアミンとホスゲンと の反応によって好都合にはインサイチュで調製される）との反応によって調製さ れ得る。あるいは、それらは、RR'NH型のアミンとクロロギ酸アリールArOCOCl（ これ自身は、フェノールとホスゲンとの反応によってインサイチュで調製される ）との反応によって調製され得る。従って、例えばArOC(O)NRCH₂CO₂Etは、ホス ゲンまたはトリホスゲンの存在下、ArOHとRNHCH₂CO₂Etとの反応によって調製さ れ得る。 アミノ糖を使用して、本発明に従うケルセチンアナログまたは誘導体のアミン 塩を調製する際には、本明細書中前記のN-メチル-D-グルカミン以外の種々のア ミノ糖が、当然ながら代わりに使用され得る。そのような塩を形成するために適 切なアミノ糖の非限定的なリストを、以下に提供する： Ａ 1-アミノ-1-デオキシ-D-ソルビトール Ｂ N-メチル-D-グルカミン（メグルミン） Ｃ 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-ガラクチトール Ｄ 1-デオキシ-1-(オクチルアミノ)-D-グルシトール Ｅ 1-デオキシ-1-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-D-グルシトール Ｆ ジソルビチルアミン Ｇ D-ガラクトサミン Ｈ D-グルコサミン Ｉ D-マンノサミン 上記の化合物Ａ〜Ｉの構造を、本説明の最後の図表中に例示する（それらは、対 応するように標識される）。治療的使用 既に示したように、本発明によって提供されるケルセチンの新規なアナログま たは誘導体、とりわけインビボでケルセチンに生分解し、そして水溶性であるア ナログまたは誘導体は、治療的処置（例えば、新生物疾患またはガンに罹患する 哺乳動物の治療的処置）における投与のための薬学的処方物へと調製され得るプ ロドラッグとして特に有用である。 そのような薬学的処方物を、例えば非経口使用のための無菌液体調製物の形態 で調製する際には、予め決定された治療的に有効な非毒性量の、関係する特定の アナログまたは誘導体がリン酸緩衝化生理食塩水中に溶解され得、そして調製物 は単位投薬形態で提供され得、そして静脈内注入としての使用に備えた密封アン プル中に含有され得る。一般に、少なくとも水溶液中では、ケルセチンについて 使用されるのと等価な濃度が好ましいが、最適の有効性のために必要とされる量 および投薬ルーチンは当然ながら変動し、そして最終的には、各特定の場合にお いて、哺乳動物を処置する医師または獣医師の裁量に委ねられる。 見出されるように、本発明は多数の異なる局面を提供し、そして一般には、本 明細書中に明示的または暗示的のいずれかで、そして単独または相互の組合せの いずれかで開示される、全ての新規かつ進歩的な特徴および局面（新規な化合物 を含む）を包含する。さらに、本発明の範囲は、例示的な実施例によって、およ び単に記述または説明の意味で本明細書中で使用される用語および表現によって 限定されるとは解釈されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 グリフィン，ロジャー ジョン イギリス国 エヌイー61 ３エスゼット ノースアンバーランド，モーペス，ランカ スター パーク，セイント レオナルズ ワーク ６ (72)発明者 クオーターマン，チャーメイン ポリナ イギリス国 ビー98 ７エヌアール ウォ ーセスターシャー，レディッチ，サウスク レスト，ホローフィールズ クロース，56 (72)発明者 スラック，ジョン アルフレッド イギリス国 ビー92 ７エイユー バーミ ンガム，ソリフル，オルトン，セイント バーナーズ ロード 29，クレアモント (72)発明者 ウイリアムス，ジョナサン ガレス イギリス国 シーブイ11 ６エスワイ ワ ーウィックシャー，ニューニートン，ウェ イドブリッジ ドライブ 83

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式Ｉを有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩： ここで、R¹、R²、R³、R⁴、およびR⁵のうち、１つはアミノ酸カルバメート基CONH CH(R⁶)CO₂Hであり、そして残りはそれぞれ水素であり、 そしてここで、R⁶は水素またはC_1-4低級アルキルである。 ２．R⁶がメチルである、請求項１に記載の化合物。 ３．R¹、R²、R³、およびR⁵がそれぞれ水素であり、そしてR⁴がCONHCH₂CO₂Hであ る、請求項１または２に記載の化合物。 ４．R¹、R²、R⁴、およびR⁵がそれぞれ水素であり、そしてR³がCONHCH₂CO₂Hであ る、請求項１または２に記載の化合物。 ５．アルカリ金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩の形態である、請求項１ 〜４のいずれかに記載の化合物。 ６．アミノ糖と共に形成されるアミン塩である、請求項５に記載の化合物。 ７．N-アルキルアミノ糖と共に形成されるアミン塩である、請求項５に記載の化 合物。 ８．前記アミノ糖がN-メチル-D-グルカミンである、請求項７に記載の化合物。 ９．前記アミノ糖が以下から選択される、請求項６に記載の化合物： 1-アミノ-1-デオキシ-D-ソルビトール、 N-メチル-D-グルカミン（メグルミン）、 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-ガラクチトール、 1-デオキシ-1-(オクチルアミノ)-D-グルシトール、 1-デオキシ-1-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-D-グルシトール、 ジソルビチルアミン、 D-ガラクトサミン、 D-グルコサミン、および D-マンノサミン。 １０．R⁴がCONHCH₂CO₂Hである請求項５〜９のいずれかに記載の化合物と、R³がC ONHCH₂CO₂Hである請求項５〜９のいずれかに記載の化合物との混合物を含む、プ ロドラッグ組成物。 １１．3'-((N-カルボキシメチル)カルバモイルオキシ)-3,4',5,7-テトラヒドロ キシフラボン、N-メチルグルカミン塩と、3'-((N-カルボキシメチル)カルバモイ ルオキシ)-3,3',5,7-テトラヒドロキシフラボン、N-メチルグルカミン塩との混 合物を含む、ケルセチンに生分解可能なプロドラッグ組成物。 １２．請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、あるいは請求項１０または１１ に記載の組成物の、新生物疾患またはガンに罹患する哺乳動物の処置のための治 療における、使用。 １３．請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の、あるいは請求項１０または１ １に記載のプロドラッグ組成物の治療的に有効な非毒性量を、適合性の薬学的に 受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、または賦形剤と混合して含む、薬学的組 成物。 １４．インビボでケルセチンに生分解可能なケルセチンカルバメートエステルを 含有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。 １５．単位投薬形態で提供される無菌液体調製物の形態である、請求項１３また は１４に記載の薬学的組成物。 １６．前記化合物またはプロドラッグ組成物がリン酸緩衝化生理食塩水中に溶解 される、請求項１５に記載の薬学的組成物。 １７．新生物疾患またはガンに罹患する哺乳動物を処置する方法であって、請求 項１３〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該動物に投与する工程を包 含する、方法。