JP2002522443A

JP2002522443A - ヒンダードアルコールまたはフェノールの水溶性プロドラッグ

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Publication number: JP2002522443A
Application number: JP2000563666A
Authority: JP
Inventors: バレンティノ・ジェイ・ステラ; ヤン・ヨト・ジグムント; イングリット・グンダ・ゲオルク; ムハンマド・エス・サファディ
Original assignee: University of Kansas
Current assignee: University of Kansas
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2002-07-23
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: US6204257B1; US7244718B2; ZA200101039B; BR9912853A; NO330357B1; AU769755B2; PL347211A1; PL198141B1; KR100662799B1; ES2268876T3; CY1105043T1; TR200100772T2; DK1102776T3; AU5339499A; US20050090431A1; US6872838B2; NO20010659L; CA2339834C; WO2000008033A1; US20030176324A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、脂肪族または芳香族ヒンダードヒドロキシ基を含む医薬の新規水溶性プロドラッグに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景１．発明の分野本発明は、脂肪族または芳香族ヒンダードヒドロキシ基を含む医薬の新規水溶
性プロドラッグに関する。特に、本発明は、カンプトテシン（camptothecin）、
プロポフォール（propofol）、エトポシド（etoposide）、ビタミンＥおよびサ
イクロスポリンＡのようなヒンダードアルコールおよびフェノール含有医薬の新
規水溶性ホスホノオキシメチルエーテルに関する。本発明はまた、該最終プロド
ラッグを創製するために使用する中間体および該新規化合物を含有する医薬組成
物に関する。

【０００２】２．従来の技術患者への医薬の成功裏のデリバリーは疾患の治療において非常に重要である。
しかしながら、公知の特性を有する多くの臨床薬剤の使用が、それらの非常に低
い水溶性のために制限されている。水溶性が低い結果、これらの薬剤は、界面活
性剤を含む共溶媒医薬ビヒクル中に処方しなければならない。これらの界面活性
剤は、ヒトにおいて重篤な副作用を導くことが示されており、これらの薬剤の臨
床的安全性を制限し、したがって、幾つかの疾患の治療を制限する。例えば、カンプトテシンは、中国のカンプトセカの木（Camptotheca accumina
ta）の樹皮から単離された天然物である。肺、乳、卵巣、膵臓、結腸および胃癌
ならびに悪性黒色腫を主要な腫瘍型として含む幾つかのin vivo動物モデルにお
いて強い抗腫瘍作用を有することが示されている。カンプトテシンは。細胞酵素
ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害し、アポトーシスおよびプログラム細胞死に導
くカスケード事象の引き金をひく。トポイソメラーゼＩはＤＮＡのトポロジー的
特徴の組織化および調節に関与し、細胞が遺伝情報を複製、転写および修理でき
るようにする必須の核酵素である。

【０００３】

【化９】

【０００４】カンプトデシンの重大な欠点はその非常に制限された水溶性である。生物学的
研究のため、該化合物を強い有機溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解するか、ヒトの治療に
は望ましくない薬剤処方であるツイーン８０：食塩水中の懸濁液として処方する
必要がある。近年、中程度の水溶性を有する２つのカンプトテシン類似体が、進
行性卵巣癌（Hycamtin）および結腸直腸癌（Camptosar）の治療のために米国で
承認された。カンプトテシンのような、同様な問題を有する他の薬剤は、サイクロスポリン
Ａ（ＣｓＡ）、プロポホール、エトポシドおよびビタミンＥ（α−トコフェロー
ル）である。カンプトテシン同様、ＣｓＡはその構造内に立体的なヒンダードア
ルコール、この場合は、第二アルコールを有する。ＣｓＡはクレモホールＥＬ／
エタノール混合物に処方される。

【０００５】

【化１０】立体的ヒンダード、貧水溶性フェノールの例は麻酔薬、プロポフォールである
。

【化１１】

【０００６】プロポフォールは、臨床的静脈内（i.v.）投与用にｏ／ｗエマルジョンとして
処方される。プロポフォールは貧水溶性だけでなく、また注射部位に痛みを起こ
させる。この痛みはロドカインを使用して改善しなければならない。エマルジョ
ンとして処方されるという事実から、処方に他の薬剤を加えることが困難で疑わ
しく、油滴の大きさの増加のような処方における物理的変化が肺塞栓等を導きう
る。プロポフォールの水溶性かつ化学的に安定なプロドラッグは幾つかの利点を
提供する。そのような処方は、他の薬剤と混合できる単純な水溶液とすることが
できうる。もし、プロドラッグ自体が痛みがなければ、そのようなプロドラッグ
は、より患者フレンドリーでありえ、ビヒクルによる毒性をなくすべきである。
他の貧水溶性、立体的ヒンダードフェノールは抗癌剤、エトポシドおよびビタミ
ンＥ（α−トコフェロール）である。本発明は、カンプトテシンやプロポフォールのようなアルコールおよびフェノ
ール含有薬剤の水溶性形を提供するものである。カンプトテシンに関し、本発明
の化合物は遊離酸およびその医薬上許容される塩の形のカンプトテシンのホスホ
ノオキシメチルエーテルである。本発明のプロドラッグのいずれもが、それら各
々の親薬剤と比べて優れた水溶性を示す。本発明の化合物の開発法は、脂肪族ま
たは芳香族ヒンダードヒドロキシ基を有する多くの他の水不溶性薬剤を水溶性誘
導体に変換するのに有用である。

【０００７】発明の概要本明細書に記載の発明は、新規なcomposition of matterを包含する。本発明
は、一般式Ｉ：

【化１２】で表されるアルコールおよびフェノール含有医薬の水溶性ホスホノオキシメチル
誘導体に関する。上記式ＩはＲＯＨの誘導体であり、式中、ＲＯＨは、カンプトテシン、プロポ
フォール、エトポシド、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡのようなアルコー
ル−またはフェノール−含有薬剤を表す。上記式Ｉ中、ｎは１または２の整数を
示す。ｎが２の場合、ＲＯＨは、好ましくは、プロポフォールのようなフェノー
ル含有医薬である。また、固有の貧水溶性のため、注射剤形が可能でない幾つか
の薬剤も包含する。これらには、ダナゾール（danazol）、メチルテストステロ
ン、インドキノールおよびアトバクオン（atovaquone）が包含される。Ｒ^１は水
素または、水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属
イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカ
チオンである。Ｒ^２は水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するア
ルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許
容されるカチオンである。静脈内または経口投与後、式Ｉの誘導体は、加水分解
および／またはホスファターゼによって親薬剤に戻される。したがって、本発明の１つの目的は、水不溶性薬剤の、優れた作用および水溶
性を示す誘導体を開発することである。本発明の他の目的は、ある量の式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含ん
でなるこれらの水溶性化合物の医薬組成物を開発することである。さらに本発明の他の目的は、医薬処方を作る際のｐＨレベルにおいて良好な安
定性を有し、かつ、生理条件下でin vivoにおいて速やかに分解してプロドラッ
グとして作用しうる薬剤誘導体を開発することである。

【０００８】発明の詳細な説明本明細書において、特に断らない限り、以下の定義を適用する。 “ホスホノ”は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基を意味し、“ホスホノオキシメトキ
シ”または“ホスホノオキシメチルエーテル”は、一般に、−ＯＣＨ_２ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）_２基を意味する。“メチルチオメチル”は−ＣＨ_２ＳＣＨ_３基を意
味する。本発明はまた、ｎ＝２の化合物も含み、“ホスホホジ（オキシメチル）
エーテル”は、一般に、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基を意味する。 “カンプトテシン部分”は、以下の絶対配置の構造式で示されるような、２つ
の窒素原子、４つの酸素原子を含む２０炭素カンプトテシン核フレームワークを
含有する部分を意味する。

【化１３】

【０００９】上記の番号付けシステムは通常のカンプトテシン誘導体に使用されているもの
で、本願を通じてこれに従う。例えば、Ｃ２０は“２０”で表示した炭素原子を
指す。 “カンプトテシン類似体”は、基本のカンプトテシン核フレームワークを有す
る化合物を指す。カンプトテシン類似体には、限定するものではないが、以下の
化合物が包含される。スミスクライン・ビーチャムから入手できるトポテカン（
Topotecan）、ファルマシア・アップジョンから入手できるイリノテカン（Irion
otecan、ＣＰＴ−１１）、９−アミノカプトテシン（９ＡＣ）、９−ニトロカプ
トテシン（９ＮＣ）、グラクソ・ウエルカムから入手できるＧＩ１４７２１１Ｃ
およびＤＸ−８９５１ｆ（上記６つのカンプトテシン類似体は現在、臨床研究中
であり、Claire Mcdonaldによって創立されたPacific West Cancer Fund (Decem
ber 1997）によって行なわれた評論に記載されている。加えて、幾つかの非限定的な他のカンプトテシン類似体が、本明細書の記載に
出展明示で組み入れるSawada et al., Current Pharmaceutical Design, Vol. 1
, No. 1, pp 113-132および米国特許第５,６４６,１５９号、第５,５５９,２３
５号、第５,４０１,７４７号、第５,３６４,８５８号、第５,３４２,９４７号、
第５,２４４,９０３号、第５,１８０,７２２号、第５,１２２,６０６号、第５,
１２２,５２６号、第５,１０６,７４２号、第５,０５３,５１２号、第５,０４９
,６６８号、第４,９８１,９６８号および第４,８９４,４５６号に記載されてい
る。

【００１０】カンプトテシンの各誘導体に包含される幾つかの医薬化合物は、１つ以上のヒ
ドロキシ基を含み、例えば、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカンおよ
び上記文献でリストされている幾つかの他のものである。本発明は、１つ以上の
ヒドロキシ基に対して適用できる。これは、誘導体化前に付加的なヒドロキシ基
を保護することによって達成できる。 “ホスホノ保護基”は、ホスホノ官能基をブロックまたは保護するために使用
できる部分を意味する。好ましくは、そのような保護基は分子の残りの部分に感
知できる影響を与えない方法で脱離できる基である。適当なホスホノオキシ保護
基には、例えば、ベンジル基（“Ｂｎ”で示される）、ｔ−ブチル基およびアリ
ル基が包含される。 “医薬上許容される塩”は、カチオンが活性化合物の毒性または生物学的作用
に有意に関与しない酸性ホスホノ基の金属またなアミン塩を意味する。適当な金
属塩には、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、バリウム、マグネシ
ウム、亜鉛およびアルミニウム塩が包含される。好ましい塩はナトリウムおよび
カリウム塩である。適当なアミン塩は、例えば、アンモニア、トリメタミン、ト
リエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、
グリシン、リジン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン等である。好ま
しいアミン塩はリジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミンおよびトリメタミン
塩である。明細書および請求の範囲において、−ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、特に
遊離酸と断らない限り、遊離の酸およびその医薬上許容される塩の両方を含む意
図である。

【００１１】本発明の１つの態様は、式Ｉ：

【化１４】で表されるアルコールおよびフェノール含有医薬の誘導体を提供するものである
。式Ｉの誘導体は、スキームＩで示す反応シーケンスで製造できる。

【００１２】

【化１５】スキームＩ〔式中、ＲＯＨは、カンプトテシン、プロホフォール、エトポシド、ビタミンＥ
、サイクロスポリンＡのようなアルコール−またはフェノール−含有薬剤を示す
〕。上記の経路は、幾つかの別経路のほんの１つのものであると理解すべきであ
る。これらの別経路は、以下の記載および実施例から明らかになる。上記スキーム１の例は、カンプトテシンを用いて説明できる。このスキームは
、上記に挙げた本発明の式Ｉの範疇に入る他の化合物にも適用できるものと理解
すべきである。したがって、本発明の他の態様は、式ＩＩ：

【化１６】で表されるカンプトテシン誘導体を提供するものであり、Ｚが水素の遊離酸と、
Ｚが金属またはアミンの、その医薬上許容される塩が含まれる。また、式ＩＩに
は、両方のＺが金属またはアミンの二酸も含まれる。

【００１３】式ＩＩの化合物の好ましい医薬上許容される塩は、リチウム、ナトリウムおよ
びカリウム塩を含むアルカリ塩；およびトリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、エタノールアミン、アルギニン、リジンおよびＮ−メチルグルカミン塩を含
むアミン塩である。式ＩＩのカンプトテシン誘導体の最も好ましい例には次の化合物が包含される
。（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン、（２０）−Ｏ−ホスホ
ノオキシメチルカンプトテシンモノ−またはジ−ナトリウム塩、（２０）−Ｏ
−ホスホノオキシメチルカンプトテシンモノ−またはジ−カリウム塩、（２０
）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンモノ−またはジ−アルギニン塩
、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンモノ−またはジ−リジ
ン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンモノ−またはジ−
Ｎ−メチルグルカミン塩および（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテ
シンモノ−またはジ−トリエタノールアミン塩。式ＩＩの化合物はスキーム２で示す反応シーケンスに従ってカンプトテシン（
マルＣ−ＯＨで示す）から直接製造できる。

【化１７】スキーム２式ＩＩＩの化合物（メチルチオメチルエーテル、ＭＴＭエーテル）は、カンプ
トテシンをシメチルスルホキシド／無水酢酸／酢酸で処理することにより製造で
きる。

【００１４】スキーム２の第２工程で、メチルチオメチルエーテルが対応する保護ホスホノ
オキシメチルエーテル（式ＩＶの化合物）に変換される。これは、ＭＴＭエー
テルをＮ−ヨードスクシンアミドと、保護ホスフェートＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２で処理することにより行なえる。第３工程で、該ホスホノ保護基を脱離して、式
ＩＩの化合物を得る。例えば、適当なホスホノ保護基はベンジル基であり、接触
水素添加により脱離できる。式Ｉの化合物製造用のスキーム２の一般的方法をより詳しくスキーム３に例示
する。

【００１５】

【化１８】スキーム３

【００１６】第１工程において、カンプトテシンの遊離ヒドロキシ基を対応するメチルチオ
メチルエーテル（−ＯＣＨ_２ＳＣＨ_３）基に変換する。この変換を、無水酢酸お
よび酢酸の存在下でのジメチルスルホキシドとの反応によって達成してもよい。
この方法（一般にPummer反応として知られている）は、タキソールのメチルチオ
メチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（EP 0604910A
1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996）。この反応を通常、室温で２４
〜７２時間実施して、メチルチオメチルエーテルを生成させる。

【００１７】一連の反応の第２工程において、メチルチオメチルエーテルを対応する保護ホ
スホノオキシメチルエーテルに変換する。この周知の変換は、タキソールのホス
ホノオキシメチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（E
P 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996）。式ＩＩＩで表され
る化合物をＮ−ヨードスクシンイミドおよび保護したリン酸（例えば、ジベンジ
ルホスフェート）で処理する。この反応を不活性有機溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン）およびハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）中で、モレキュ
ラーシーブの存在下で実施する。反応を室温で実施する。Ｎ−ヨードスクシンイ
ミドおよび保護したリン酸をメチルチオメチルエーテルに比較して過剰に（３〜
５当量）使用する。

【００１８】一連の反応の第３工程において、ホスホノ保護基を除去する。脱保護を、酸ま
たは塩基触媒加水分解、水素化分解、還元などのような当該分野において周知の
常法によって達成する。例えば、触媒的水素化分解を使用してベンジルホスホノ
保護基を除去することができる。脱保護法は、T.W. Green and P.G.M. Wutz, Pr
otective groups in organic synthesis, J. Wiley publishers, New York, NY,
1991, pp. 47-67のような標準的なテキストに見出し得る。

【００１９】式ＩＩで表される化合物の塩基塩を、式ＩＩで表される化合物の遊離酸を金属
塩基またはアミンと接触させることを包含する従来の技術によって形成してもよ
い。適切な金属塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、
バリウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムのヒドロキシド、カーボネー
トおよびバイカーボネートが挙げられる；適切なアミンとしては、トリエチルア
ミン、アンモニア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールア
ミン、プロカイン、ベンザチン、ジベンジルアミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）
、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど
が挙げられる。塩基塩をさらにクロマトグラフィー、続いて凍結乾燥または結晶
化によって精製してもよい。

【００２０】本発明の化合物は、カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、トコフェ
ロールなどのようなホスホノオキシメチルエーテル医薬品である。医薬上許容さ
れる塩形態は、親化合物に対して改良された水溶性を示し、それによってより便
利な医薬処方物を可能にする。理論によって拘束はされないが、本発明のホスホ
ノオキシメチルエーテルは親医薬品のプロドラッグであると考えられる；ホスホ
ノ−オキシエチル部分がin vivoにおいてホスファターゼと接触した際に切断さ
れ、次いで親化合物を生成する。上記で示したように、本発明の化合物は、有効
な医薬または治療剤である。

【００２１】例えば、本発明の式ＩＩで表される化合物を、カンプトテシンと同様に使用し
てもよい。カンプトテシンプロドラッグの構造は上記で示した。それゆえ、癌処
置の分野の腫瘍遺伝学の当業者は、過度の実験なしに、本発明の化合物の投与の
ために適切な処置プロトコルを確認することができる。本発明の化合物の投与量
、投与様式および投与スケジュールは特に限定されず、用いる特定の化合物によ
って変動する。従って、式ＩＩで表される化合物を、いずれかの適切な投与経路
で（好ましくは、非経口で）投与し得る；投与量は、例えば、約０．１〜約１０
０ｍｇ／ｋｇ体重、または約５〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。式Ｉ
Ｉで表される化合物を経口投与してもよい；経口投与量は約５〜約５００ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲であってもよい。使用する実際の用量は、処方された特定の組成
物、投与経路、ならびに処置される特定の部位、宿主および腫瘍の型によって変
動する。薬物の作用を改変する多くの因子（患者の年齢、性別、食事、身体状態
を含む）が投与量の決定において考慮される。

【００２２】別の例は、本発明の式Ｉで表されるプロポフォールプロドラッグである。プロ
ポフォールプロドラッグの構造を以下に示す：

【化１９】プロポフォールプロドラッグ

【００２３】プロポフォールプロドラッグの上記式中、Ｚは式ＩＩについて上記で定義した
ものと同じである。それゆえ、麻酔の分野の麻酔学の当業者は、過度の実験なし
に、本発明の化合物の投与に適切な処置プロトコルを確認することができる。本
発明の化合物の投与量、投与様式および投与スケジュールは特に限定されず、用
いる特定の化合物によって変動する。従って、式Ｉで表される化合物（例えば、
プロポフォールプロドラッグ）を、いずれかの適切な投与経路で（好ましくは、
非経口で）投与し得る；投与量は、例えば、全身麻酔の誘発または全身麻酔の維
持のための手順に従って投与される０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよ
い。あるいは、式Ｉで表される化合物を非経口輸液によって投与してもよく、投
与量は、例えば、全身麻酔の維持、ＭＡＣ鎮静の開始および維持、またはＩＣＵ
鎮静の開始および維持のための手順に従って投与される２μｇ／ｋｇ／分〜８０
０μｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。

【００２４】本発明はまた、医薬有効量の式Ｉで表される化合物を、１個以上の医薬上許容
される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントと組合せて含有する医薬組成物
を提供する。例えば、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、
注射剤、溶液、坐剤、乳剤、分散液、食物プレミックス、およびその他の適切な
形態で処方してもよい。本発明の化合物を、滅菌固体組成物の（例えば、凍結乾
燥され、所望であれば他の医薬上許容される賦形剤と組合せた）形態で製造して
もよい。そのような固体組成物を、非経口投与の使用の直前に、滅菌水、生理食
塩水、もしくは水と有機溶媒（例えば、プロピレングリコール、エタノール）と
の混合物など、またはなんらかの他の滅菌注射用媒質を用いて再構成することが
できる。

【００２５】医薬上許容される担体の代表は、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン
、ラクトース、非還元糖、ジャガイモおよびトウモロコシデンプン、ステアリン
酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース
、ポリ（ビニル−ピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、イソプロ
ピルミリステート、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウ
ム、ケイ酸である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤などのような非
毒性補助物質（例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオリ
エート、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリルトリパルミテート、
ジオクチルナトリウムスルホスクシネートなど）を含有してもよい。

【００２６】以下の実験手順において、特記しない場合は全ての温度は摂氏（Ｃ）であると
理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標準としてのテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表した化学シフト（δ）をいう。プロトン
ＮＭＲスペクトルデータにおいて種々のシフトについて報告する相対面積は、分
子中の特定の官能種の水素原子の数に対応する。多重度に関してのシフトの性質
は、広域一重項（ｂｓ）、広域二重項（ｂｄ）、広域三重項（ｂｔ）、広域四重
項（ｂｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重
項（ｔ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、および４重項の
二重項（ｄｑ）として報告される。ＮＭＲスペクトルを取るために用いられる溶
媒は、アセトン−ｄ６（ジューテロ化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペルジュー
テロジメチルスルホキシド）、Ｄ_２Ｏ（ジューテロ化水）、ＣＤＣｌ３（ジュー
テロクロロホルム）およびその他の従来のジューテロ化溶媒である。

【００２７】本明細書において使用する略号は当該分野において広く用いられている従来の
略号である。そのいくつかは以下のとおりである：ＭＳ（質量分析）；ＨＲＭＳ
（高分解能質量分析）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ＦＡＢ（高速原
子衝突）；ｍｉｎ（分）；ｈまたはｈｒｓ（時間（単数または複数））；ＮＩＳ
（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＨＦ（
テトラヒドロフラン）。

【００２８】以下の実施例は本発明の代表的な化合物の合成を例示するために提供するもの
であって、本発明を限定するものではない。当業者は、これらの方法を、過度の
実験なしに、具体的には開示していない本発明の範囲内の化合物の合成に適合さ
せることができる。例えば、以下の実施例において、特定の塩が用いられている
が、これらの塩は限定するものではない。これに関する例としては、ジベンジル
ホスフェートの銀塩の繰り返しの使用が挙げられる。テトラメチルアンモニウム
塩またはその他のアルカリ金属塩のようなテトラアルキルアンモニウム塩を銀塩
の代わりに使用してもよい。

【００２９】実施例Ｉ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成

【化２０】

【００３０】Ｉａ．Ｏ−メチルチオメチルプロポフォールの合成：

【化２１】

【００３１】アルゴン雰囲気下に維持した乾燥ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム
（１５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、プロポフォール（９７％
を１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。次いで、反応
混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この混合物に、クロロメチルメチルス
ルフィド（９５％を５５０μｌ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で撹拌
した。２０時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）とベンゼン（２０ｍＬ）との間
で撹拌して分配した。水層を分離し、ベンゼン（１０ｍＬ）で抽出した。ベンゼ
ン画分を合し、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。得られた油状残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン、次いで４：１ヘキサン／クロロホルム）に供して、１．１５ｇ（収率８
５％）の表題化合物を無色油として得た。 EIMS: [M+], m/z 238.¹ H NMR (300 MHz, CDC1₃, δ): 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 2.37 (s, 3H), 3.
37 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.12 (s, 3H).¹³C NMR (75 MHz, C
DC1₃, δ): 15.40, 23.98, 26.68, 78.12, 124.04, 125.05, 141.74, 152.20.

【００３２】Ｉｂ．Ｏ−クロロメチルプロポフォールの合成：

【化２２】

【００３３】アルゴン雰囲気下に維持した乾燥塩化メチレン（３０ｍＬ）中のＯ−メチルチ
オメチルプロポフォール（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、
５℃の乾燥塩化メチレン中の１ＭＳＯ_２Ｃｌ_２溶液（１２．２ｍＬ、１２．２
ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間、次
いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色残存油をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２０ヘキサン／酢酸エチル）によ
って精製して、２．３６ｇ（収率８３％）の表題化合物を黄色油として得た。 CIMS (NH₃): [M]⁺, m/z 226, [MH+ NH₃]⁺, m/z 244.¹ H NMR (300 MHz, CDC1₃, δ): 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 3.35 (hept, J =
6.9 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.15 (m, 3H).¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃, δ)23.93
, 26.84, 83.34, 124.34, 125.95, 141.34, 150.93.

【００３４】Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（経
路１）

【化２３】

【００３５】Ｏ−クロロメチルプロポフォール（２．２０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ジベンジ
ルホスフェート銀（３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５０
ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下で４５分間還流した。混合物を室温に冷却し
、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン
／酢酸エチル）によって精製して、４．４３ｇ（収率９８％）の表題化合物を黄
色油として得た。 CIMS (NH₃): [MH]⁺, m/z 469, [MH+ NH3]⁺, m/z 486.¹ H NMR (300 MHz, CDC1₃, δ): 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 3.33 (hept, J =
6.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.42 (d
, J = 9.9 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.32 (m, lOH). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃,
δ): 23.79, 26.57, 69.15, 69.23, 94.14, 94.20, 124.07, 125.62, 127.70, 1
28.44, 135.42, 135.51, 141.50, 151.07.

【００３６】Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（別
経路１）

【化２４】

【００３７】アルゴン雰囲気下、０〜５℃の乾燥塩化メチレン（１５ｍＬ）中のＯ−メチル
チオメチルプロポフォール（１．４５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に
、乾燥塩化メチレン中の１ＭＳＯ_２Ｃｌ_２溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ
）を５分間にわたって添加した。反応混合物を５℃で１０分間、室温で３時間撹
拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存油をトルエン（ＡＣＳグレー
ド、２０ｍＬ）に溶解した；ジベンジルホスフェート銀（３．５０ｇ、９．１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５分間還流した。褐色反応混合物を室温
に冷却し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１
ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２．４１ｇ（収率８５％）の標題化
合物を黄色油として得た。この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）および^１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）を有していた。

【００３８】Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（別
経路２）

【化２５】

【００３９】アルゴン雰囲気下の乾燥ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％分散液を４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、
プロポフォール（９７％を２００μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって
滴下し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。得られた均質な溶液を乾燥
ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のクロロヨードメタン（４．０ｍＬ、５３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌した溶液に１５分間にわたって滴下した。この反応混合物を２時間撹
拌し、濾過し、次いで溶媒および過剰のクロロヨードメタンを蒸発させた。残存
油をトルエン（ＨＰＬＣグレード、１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にジベンジ
ルホスフェート銀（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を１０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、溶媒を真空下で
蒸発させた。油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：
１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し
て、２０５ｍｇ（収率４２％）の標題化合物を黄色油として得た。この生成物は
基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）および^１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ_３）を有していた。

【００４０】上記反応Ｉｃ（別経路２）に加えて、所望の化合物に依存して他の試薬を使用
し得ることが理解される。例えば、式Ｉ［式中、ｎ＝２］で表される化合物が所
望される場合、クロロヨードメタンをＸ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｌ［式中、Ｘ
は良好な脱離基である］のような化合物で置換してもよい。

【００４１】Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別
経路３)

【化２６】Ｏ-メチルチオメチルプロポフォール(９１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)の乾燥塩化
メチレン攪拌溶液(２ｍＬ)に、アルゴン雰囲気下、粉末の活性４Åモレキュラー
シーブ(１００ｍｇ)を、次いでジベンジルホスフェート(１２７ｍｇ、０.４５ｍ
ｍｏｌ)およびＮ-ヨードスクシンイミド(９５％の１０２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ
)のテトラヒドロフラン溶液(２ｍＬ)を添加した。反応混合液を室温で１時間攪
拌し、濾過して、塩化メチレン(３０ｍＬ)で希釈した。生じた溶液をチオ硫酸ナ
トリウム溶液(１Ｍ溶液の２ｍＬ)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(３ｍＬ)、塩水
(５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムの混合物にて乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー(１:１ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、１２０ｍｇ(６７％収率)
の標題化合物を黄色オイルとして得た。この生成物は、標準サンプルと同じＲ_ｆ (ＴＬＣ)および^１ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)を有した。

【００４２】Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別
経路-４)

【化２７】プロポフォール(９７％の３８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(１
ｍＬ)に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(１０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)と
水酸化ナトリウム(４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)水溶液(０.２ｍＬ)を添加した。異種
混合液を１５分間攪拌した。次いで、クロロメチルジベンジルホスフェート(１
０４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(１ｍＬ)を添加し、反応混合液
を激しく８時間攪拌した。混合液を次いで塩化メチレン(１０ｍＬ)で希釈し、水
(２ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた
。油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、２
０:１ヘキサン/酢酸エチルおよび１０:１ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、４４
ｍｇ(４５％収率)の標題化合物を黄色オイルとして得た。この生成物は標準サン
プルと同じＲ_ｆ(ＴＬＣ)および^１ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
_３)を有した。

【００４３】さらに、前記反応Ｉｃ(別経路-４)に関して、試薬:

【化２８】は次の式:

【化２９】 (式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、有機基または
無機基であり、および、Ｙはホスフェート保護基である。脱離基の例には、塩素
、臭素、ヨウ素、トシレートまたはいずれかの適当な脱離基が含まれる。ホスフ
ェート保護基の例には、リン酸基の反応性を一時的に遮断し、求核置換緩反応を
用いる選択的置換を許容する保護基が含まれる。そのような遮断基の例には、制
限されるものではないが、ベンジル、アリル、ｔ-ブチルおよびイソブチル、エ
チルおよびβ-シアノエチルが含まれる)により一般に表すことができることが理
解されるべきである。

【００４４】Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別
経路-５)

【化３０】水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散の３６ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)の乾燥ジ
メトキシエタン攪拌懸濁液(２ｍＬ)に、アルゴン雰囲気下でプロポフォール(９
７％の１７２μｌ、０.９０ｍｍｏｌ)を５分間滴下した。生じた混合液を室温に
てさらに２０分間攪拌した。混合液に次いでホルムアルデヒドビス-(ジベンジル
ホスホノ)アセタール(５００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)の乾燥ジメトキシエタン溶
液(３ｍＬ)を添加した。反応混合液を室温で２０時間、次いで７０℃で２.５時
間攪拌した。混合液を次いで濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。油状残存物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、１０:１ヘキサン/酢酸エ
チルおよび次いで１:１ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、２９ｍｇ(７％収率)の
標題化合物を黄色オイルとして得た。この生成物は標準サンプルと同じＲ_ｆ(Ｔ
ＬＣ)および^１ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)を有した。

【００４５】Ｉｄ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成

【化３１】Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステル(１１５ｍｇ、０
.２４５ｍｍｏｌ)のメタノール溶液(１０ｍＬ)に、炭素上のパラジウム(１０％
、２０ｍｇ)を添加した。この混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)、１.５時間攪
拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、
７０.５ｍｇ(１００％収率)の標題化合物を無色のオイルとして得、これは、室
温に置いた時、不安定であった。 FABMS-(GLY): [M-H]^-, m/z 287。¹ H NMR (300 MHz, acetone-d₆, δ): 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 3.46 (sext,
J = 6.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H).¹³C NMR (75 MHz
, acetone-d₆, δ): 24.2178, 27.1496, 94.63, 94.65, 124.08, 126.30, 142.4
6, 152.32.

【００４６】Ｉｅ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォール二ナトリウム塩の合成:

【化３２】Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステル(１.０５ｇ、２,
２４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１００ｍｌ)に、水(５ｍＬ)と炭素上
のパラジウム(１０％、３００ｍｇ)を添加した。この混合液を水素下(１ａｔｍ)
で１時間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を炭酸水素
ナトリウム(３ｍＬの水中２６３ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ)溶液で処理した。ＴＨ
Ｆを減圧下で蒸発させ、残存水溶液をエーテル(３×３ｍＬ)で抽出した。水層を
乾燥状態まで蒸発させ(アルゴン流またはロータリーエバポレーター)、生じた固
体を一晩真空中で乾燥させ、エーテル(４×４ｍＬ)、ヘキサン(２×４ｍＬ)で洗
浄し、再び真空中で乾燥させ、６５５ｍｇ(９３％収率)の標題化合物を白色粉末
として得た。 FABMS-(GLY): [M-2Na+H]-, m/z 287.¹ H NMR (300 MHz, D₂O, δ): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 3.46 (hept, J = 6.
9 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 3H).

【００４７】ＩＩ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールの合成

【化３３】ＩＩａ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールジベンジルエステ
ルの合成

【化３４】クロロメチルジベンジルホスフェート(３２３ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ)、アル
ファトコフェロール(９７％の４０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ)および、テトラブ
チルアンモニウムブロマイド(３０１ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)のベンゼン溶液(５
ｍＬ)に、水酸化ナトリウム(０.２ｍＬの水中１５０ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)水溶
液を添加した。生じた反応混合液を激しく室温で２時間、アルゴン雰囲気下で攪
拌した。混合液を次いでベンゼン(１０ｍＬ)で希釈し、水(３×３ｍＬ)で洗浄し
、硫酸マグネシウムにて乾燥せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。茶色の油状残存
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０:１ヘキサン/酢酸エ
チル)で精製し、３３６ｍｇ(５１％収率)の標題化合物を黄色オイルとして得た
。 FABMS+(NBA): [M]⁺, m/z 720.¹ H NMR (500 MHz, CDC1₃, δ): 0.85 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.27 (m, 24H),
1.75 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.
8 Hz, 2H), 4.97 (m, 4H), 5.20 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (m, lOH).

【００４８】ＩＩｂ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールの合成

【化３５】Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールジベンジルエステル(８８
ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１０ｍＬ)に、炭素上のパラ
ジウム(１０％、１５ｍｇ)を添加した。混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)で１
０分間攪拌した(ＴＬＣにより判定されるように、反応は５分後に終了した)。触
媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、次いで真空
中で乾燥させた。標題化合物を７０ｍｇ(１００％収率)の量で褐色オイルとして
得、これは室温で不安定であった。ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ)：[Ｍ]⁺、ｍ/ｚ５４０、[Ｍ＋Ｎａ]^＋、ｍ/ｚ５６３、(Ｎ
ＢＡ＋Ｌｉ)：[Ｍ＋Ｌｉ]^＋、ｍ/ｚ５４７。

【００４９】ＩＩｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロール二ナトリウム塩
の合成

【化３６】Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールジベンジルエステル(１０
０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１０ｍＬ)に、炭素上のパ
ラジウム(１０％、１８ｍｇ)を添加した。混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)で
５分間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を室温にて減
圧下で蒸発させ、生じた残存物をエーテル(２ｍＬ)に溶解した。エーテル溶液を
次いで水酸化ナトリウム(１００ｍＬの水中１１.２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)水溶
液で処理し、生じた混合液を室温で１０分間攪拌した。エーテル相を除去し、水
相をエーテル(３×３ｍＬ)で洗浄し、次いで真空中で２０時間乾燥させ、７３ｍ
ｇ(８９％収率)の標題化合物をグレーの固体として得た。ＦＡＢＭＳ+(ＴＧ/Ｇ)：[ＭＨ]⁺、ｍ/ｚ５８５、[Ｍ＋Ｎａ]^＋、ｍ/ｚ６０７。カンプトテシンの水溶性誘導体の合成も、さらに詳細に以下のように示す。

【００５０】ＩＩＩ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成

【化３７】ＩＩＩａ. ２０-Ｏ-メチルチオメチルカンプトテシンの合成

【化３８】カンプトテシン(５.０ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)のジメチルスルフォキシド懸濁液
(２５０ｍＬ)に、無水酢酸(１２５ｍＬ)と酢酸(３５ｍＬ)を添加した。異種混合
液を激しく室温で２４時間攪拌し、氷上に注ぎ(８００ｍＬ)、３０分間攪拌し、
次いで塩化メチレン(４×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物
を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。塩化メチレ
ンを減圧下で除去し、褐色固体を得た。固体を最小体積の塩化メチレンに溶解し
た。この溶液を濾過し、１０倍過剰量のヘキサンで希釈し、次いで冷蔵庫に一晩
保存した。沈殿固体を濾過除去し、数回ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、５.３
８ｇ(９２％収率)の標題化合物を明るい茶色の粉末として得た。α^Ｄ _２０-１２
３.６°(ｃ０.５５、ＣＨＣｌ_３)。 FABMS+(NBA): [MH]⁺, m/z 409.¹ H NMR (400 MHz, CDC1₃, δ): 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.11 (sext, J = 7
.6 Hz, 1H), 2.29 (sext, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.3
3 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.48 (s
, 1H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃, δ): 7.76, 14.89, 33.90, 49.92, 66.68, 71.02, 76
.57, 97.51, 122.63, 128.02, 128.09, 128.30, 129.71, 130.64, 131.11, 145.
14, 146.10, 148.88, 152.27, 157.43, 169.34, 169.73. ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ)：[ＭＨ]⁺、ｍ/ｚ４０９。

【００５１】ＩＩＩｂ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル
の合成

【化３９】よく攪拌した２０-Ｏ-メチルチオメチルカンプトテシン(１.００ｇ、２.４４
ｍｍｏｌ)および粉末の活性４Åモレキュラーシーブ(５ｇ)のテトラヒドロフラ
ン懸濁液(２０ｍＬ)に、Ｎ-ヨードスクシンイミド(９５％の２.００ｇ、８.４４
ｍｍｏｌ)とジベンジルホスフェート(２.２０ｇ、７.８３ｍｍｏｌ)の塩化メチ
レン懸濁液(１２ｍＬ)を添加した。生じた混合液を激しく室温で３０分間攪拌し
、濾過し、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈した。溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液(１０％、２×１５ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥させた。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。茶
色の油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(９８:２酢酸
エチル/メタノール)で精製し、一晩真空中で乾燥させて、１.１９ｇ(７６％収率
)の標題化合物を黄色の泡として得た。α^Ｄ _２０-４３.１°(ｃ０.５５、ＣＨＣ
ｌ_３)。 FABMS+(NBA): [MH]⁺, m/z 639.¹ H NMR (400 MHz, CDC1₃, δ): 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.09 (sext, J= 7.4
Hz, 1H), 2.26 (sext, J= 7.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 4H), 5.28 (m, 3H), 5.35 (
d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.48 (2xd, J= 10.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H
), 7.59 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.9
4 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDC1₃, δ): 7.73, 29.53, 32.49, 49.86, 66.74, 69.37, 6
9.44, 78.48, 88.99, 89.04, 98.09, 121.55, 127.65, 127.70, 127.90, 128.01
, 128.25, 128.35, 128.36, 129.62, 130.48, 130.97, 135.45, 135.55, 145.47
, 145.82, 148.76, 152.15, 157.18, 168.67.

【００５２】ＩＩＩｃ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成

【化４０】２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル(５００ｍ
ｇ、０.７８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１００ｍＬ)および水(５ｍＬ)
に、炭素上のパラジウム(１０％、５００ｍｇ)を添加した。この混合液を水素の
雰囲気下(１ａｔｍ)で３５分間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除
去した。セライトを次いでテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)で洗浄し、合わせた
濾液を減圧下で蒸発させた。生じた緑色の固体をエーテル(２×２０ｍＬ)、ヘキ
サン(５０ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させ、次いで熱メタノール(６０ｍＬ)に
溶解した。溶液を濾過し、減圧下で〜１０ｍＬ体積まで濃縮した。室温に１時間
置いた後、溶液を一晩冷蔵庫に置いた。一晩で形成された結晶沈殿物を濾過除去
し、真空中で乾燥させて、１５５ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。濾液
を〜１ｍＬ体積まで濃縮し、冷蔵庫に１時間置き、さらなる２８ｍｇの生成物を
得た。全収量:１８３ｍｇ(５１％)。ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ):[ＭＨ]⁺、ｍ/ｚ４５９、[Ｍ＋Ｎａ]^＋、ｍ/ｚ４８１。¹ H NMR (400 MHz, D₂O, δ): 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 4.98
(d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.14 (2xd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 (2xd, J = 8.9 Hz,
1H), 5.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H),
7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz
, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).

【００５３】生成物の化学構造と純度も、酸と２モル等量の重炭酸ナトリウムのＤ_２Ｏ溶液
から生じたそのジナトリウム塩の^１ＨＮＭＲスペクトロスコピーにより確認した
。

【００５４】ＩＩＩｃ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成(別操作)

【化４１】２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル(５００ｍ
ｇ、０.７８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１００ｍＬ)と水(５ｍＬ)に、
炭素上のパラジウム(１０％、５００ｍｇ)を添加した。混合液を水素の雰囲気下
(１ａｔｍ)で３０分間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去した。
セライトをテトラヒドロフラン(２×１００ｍＬ)で洗浄し、合わせた濾液を炭酸
水素ナトリウム(２ｍＬの水中９７ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)水溶液で処理した。
ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、異種水性残存物を水(１０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチ
ル(２×３ｍＬ)で抽出した。生じた黄色同質溶液を塩酸(１０％)でｐＨ＝１まで
酸性化した。生じた沈殿を濾過除去し、真空中で一晩乾燥させ、１４５ｍｇ(４
１％収率)の標題化合物を黄色固体として得た。

【００５５】 IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン二ナトリウム塩の合成
：

【化４２】酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカン
プトテシン（５ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウムの酸化ジューテ
リウム溶液（５０μｌの０．４４Ｍ溶液＝２２μｍｏｌ）を添加した。不均質の
混合物を、数分間超音波処理して、標題の生産物の黄色の均質な溶液を得た。¹ H NMR (400 MHz, D₂O, after 10 min., 96% lactone, 4% carboxylate, δ): 1
.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 (m, 2H), 4.57 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.70 (
d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 7
.6, J = 5.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H
), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).

【００５６】 IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン二ナトリウム塩の合成
（別操作１）：

【化４３】テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル（７８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏ
ｌ）に、炭素上のパラジウム（１０％、８０ｍｇ）を添加した。該混合物を、水
素雰囲気下（１ａｔｍ）で３０分間撹拌した。セライトを通した濾過により触媒
を除去し、濾液を重炭酸ナトリウムの水性溶液（０．５ｍＬの水中２０ｍｇ、０
．２３８ｍｍｏｌ）で処理した。黄色沈殿を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、減
圧乾燥して、ラクトン型（８２％）とカルボン酸塩型（１８％）の混合物（^１Ｈ
ＮＭＲによる）として、３５ｍｇ（収率５７％）の標題化合物（淡褐色固体）
を得た。

【００５７】 IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン二ナトリウム塩の合成
（別操作２）：

【化４４】テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホ
ノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル（５００ｍｇ、０．７８ｍｍ
ｏｌ）に、炭素上のパラジウム（１０％、５００ｍｇ）を添加した。該混合物を
、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３０分間撹拌した。セライトを通した濾過により
触媒を除去した。セライトをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、一体と
した濾液を炭酸ナトリウム水和物の水性溶液（２ｍＬの水中９０ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）で処理した。減圧でテトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を水（１５
ｍＬ）に溶解した。不均質な混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）およびエーテ
ル（２０ｍＬ）で抽出し、その結果得られた水性の均質溶液をアルゴン蒸気下、
室温で蒸発乾固した。残渣を一晩減圧乾燥して、ラクトン型（６０％）とカルボ
ン酸塩型（４０％）および少量の副生産物（^１ＨＮＭＲによる）の混合物とし
て、２９０ｍｇ（収率８０％）の標題化合物（橙色個体）を得た。

【００５８】 IIIe. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン一ナトリウム塩の合成
：

【化４５】連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）の懸濁液に、完全
な均質化が達成されるまで重炭酸ナトリウムの酸化ジューテリウム溶液を滴下し
た（２１μｌの０．４４Ｍ溶液＝９．２μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質
な溶液を得た。¹ H NMR (400 MHz, D₂O, δ): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23 (m, 2H), 4.40
(d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.7, J =
5.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.0, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 16.7 Hz, 1
H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7
.46 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).

【００５９】 IIIf. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンリジン塩の合成：

【化４６】連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）の懸濁液に、完全
な均質化が達成されるまでＬ−リジンの酸化ジューテリウム溶液を滴下した（２
５μｌの０．４３Ｍ溶液＝１０．７μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質な溶
液を得た。¹ H NMR (400 MHz, D₂O, 94% lactone, 6% carboxylate, δ): 1.02 (t, J = 7.2
Hz, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.03 (
t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.0 Hz, 1H),
4.52 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 9.7, J = 5.8 Hz, 1H), 5.27 (dd
, J = 9.2, J = 5.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.7
Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.68 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H).

【００６０】 IIIg. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンアルギニン塩の合成：

【化４７】連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）の懸濁液に、完全
な均質化が達成されるまでＬ−アルギニンの酸化ジューテリウム溶液を滴下した
（２７μｌの０．４０Ｍ溶液＝１０．８μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質
な溶液を得た。 1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.66 (m. 2), 1.89 (
m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
4.40 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 9.7, J
= 6.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 8.8, J= 6.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.7 Hz, 1
H), 5.51 (d, J = 16, 7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H),
7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).

【００６１】 IIIh. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンＮ−メチルグルカミン
塩の合成：

【化４８】連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）の懸濁液に、
完全な均質化が達成されるまで（Ｄ）−Ｎ−メチルグルカミンの酸化ジューテリ
ウム溶液を滴下した（２１μｌの０．５１Ｍ溶液＝１０．７μｍｏｌ）。標題の
化合物の黄色の均質な溶液を得た。¹ H NMR (400 MHz, D₂O, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.78
(s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.44 (d
, J = 18.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.8, J = 5.
9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 5.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H)
, 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.6
9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).

【００６２】 IV. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドの合成：

【化４９】

【００６３】 IVa. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドジベンジルエステルの合成
：

【化５０】テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のクロロメチルジベンジルホスフェー
ト（６７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、エトポシド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１６４．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に粉末化した炭酸カリウム（３５２．４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を
添加した。その結果得られた反応混合物を室温で３５分間激しく撹拌した。つい
で該混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１塩化
メチレン／メタノール）によって直接精製し、９５％以上のトランス立体化学が
保持されている白色固体として標題の化合物を得た。 FABMS+(NBA): [MH]⁺, m/z 879.¹ H NMR (400 MHz, CDC1₃, δ): 1.41 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.79 (br s, 1H),
2.86 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 3.30 (dd, J = 14.2, J = 5.3 Hz, 1H), 3.35
(m, 2H), 3.45 (t, J = 8.5, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.66 (s, 6H),
3.74 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.20 (t, J = 8.5, J = 8.0 Hz, lH), 4.42 (dd
, J = 10.3, J = 9.1 Hz, lH), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, lH),4.64(d, J = 7.6Hz,
lH), 4.76 (q, J = 5.O Hz, lH), 4.92 (d, J = 3.4 Hz, lH), 5.03 (dd, J =
7.3, J = 4.3 Hz, 4H), 5.54 (dd, J = 11.7, J = 5.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J =
11.3, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.51 (s,
1H), 6.84 (s, 1H), 7.33 (m, l0H).¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃, δ): 20.21, 37.49, 41.00, 43.78, 56.07, 66.32, 6
7.87, 67.97, 69.06, 69.14, 73.01, 73.29, 74.47, 79.70, 92.55, 92.62, 99.
70, 101.57, 101.72, 107.89, 109.13, 110.55, 127.82, 127.97, 128.15, 128.
35, 128.43, 132.40, 133.08, 135.68, 135.78, 136.49, 147.14, 148.73, 152.
18, 174.90.

【００６４】 IVb. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドの合成：

【化５１】テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシ
ドジベンジルエステル（２０．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上
のパラジウム（１０％、５ｍｇ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下（１ａ
ｔｍ）で１０分間撹拌した。セライトを通じて濾過により触媒を除去し、テトラ
ヒドロフランを減圧下で蒸発させた。その結果得られた残渣を減圧乾燥し、白色
固体として、１６ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を得た。 FABMS+(NBA): [MH]⁺, m/z 699.¹ H NMR (400 MHz, CDC1₃ / DMSOd₆, δ): 1.29 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.78 (m,
1H), 3.21 (m, 2H), 3.29 (t, J = 8.6, J = 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.
0, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (s, 6H), 4.09 (m, 1H), 4.17 (t, J
= 8.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.8, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3
.3 Hz, 1H), 5.05 (br s, 7H), 5.40 (dd, J = 10.7, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (
dd, J = 10.4, J = 7.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H),
6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H).

【００６５】 IVc. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド二ナトリウム塩の合成：

【化５２】テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポ
シドジベンジルエステル（２００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に炭素
上のパラジウム（１０％、４５ｍｇ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下（
１ａｔｍ）で２５分間撹拌した。セライトを通じて濾過により触媒を除去した。
濾液を減圧で蒸発させ、残渣を減圧乾燥した。その結果得られた白色固体を重炭
酸ナトリウムの水性溶液（２．９ｍＬの０．１３６Ｍ＝０．３９４ｍｍｏｌ）に
溶解した。その結果得られた不均質な混合物を活性炭と混合し、数分間撹拌し、
ついで４０μｍフィルターユニットを通して濾過した。均質な、無色濾液を凍結
乾燥して、９５％以上のバンズ（bans）立体化学が保持されている白色固体とし
て、１４０ｍｇ（収率９６％）の標題化合物を得た。 FABMS+(NBA): [MH]⁺, m/z 743, [M - Na + 2H]⁺, m/z 721, [M - 2Na + 3H]⁺, m
/z 699.¹ H NMR (400 MHz, D₂O, δ): 1.37 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.37
(dd, J = 8.9, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.75 (s, 6H),
4.29 (dd, J = 10.4, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.3, J = 8.0 Hz, 1H),
4.49 (dd, J = 10.5, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.
26 (2xd, J = 5.3, J = 3.3 Hz, 1H), 5.28 (2xd, J = 5.3, J = 3.3 Hz, 1H),
5.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).¹³ C NMR (125 MHz, D₂O, δ): 22.13, 40.74, 43.56, 46.11, 59.12, 68.70, 70
.41, 72.40, 75.46, 75.95, 76.95, 82.46, 94.87, 102.88, 103.66, 104.62, 1
11.14, 112.82, 113.23, 130.73, 135.45, 135.74, 140.22, 149.56, 151.43, 1
54.94, 166.36, 181.61.³¹ P NMR (200 MHz, D20, δ):s(2.19)

【００６６】 V. ホスホノオキシメチル化剤の合成 Va. クロロメチルジベンジルホスフェートの合成

【化５３】

【００６７】トルエン（ＨＰＬＣグレード、３０ｍＬ）中のクロロヨードメタン（２５ｇの
９７％、０．１４ｍｏｌ）の還流溶液にジベンジルホスフェート銀（７．０ｇ、
０．０１８ｍｏｌ）を数個の部分に分け２０分間にわたって添加した。還流を１
時間続けた。反応混合物を冷却して室温にし、濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発
させた。油状の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７：３ヘキ
サン／酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として３．６３ｇ（収率６２％）
の標題化合物を得た。 FABMS+(NBA): [MH]⁺, m/z 327¹ H NMR (300 MHz, CDC1₃, δ): 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.63 (d, J = 15.7
Hz, 2H), 7.36 (s, l0H).¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃, δ): 69.68, 69.75, 73.33, 73.42, 127.93, 128.51,
128.63, 135.07.

【００６８】Ｖｂ．ジベンジル(ｐ-トルエンスルホンメチル)ホスフェートの合成：

【化５４】

【００６９】乾燥アセトニトリル(３ｍＬ)中におけるｐ-トルエンスルホン酸銀(６００ｍｇ
、２.１５ミリモル)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、クロロメチルジベンジ
ルホスフェート(１５０ｍｇ、０.４６ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で
２１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をエーテル(３×３ｍＬ)で抽出した。
合せた抽出物を濾過し、エバポレートし、真空中で乾燥させて、標題化合物２１
０ｍｇ(収率９９％)を白色の固形物として得た。 EIMS:[MH]⁺,m/z 463。 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ):2.37(s,3H),4.91(2×d,J=7.9Hz,4H),5.61(d,J=14.2H
z,2H),7.29(m,12H),7.78(d,J=8.4Hz,2H)。

【００７０】上記の反応Ｖｂに関して、上記のＩｃにも説明されているように、試薬：

【化５５】は、下記の式：

【化５６】［式中、すべての記号は上記と同意義］により包括的に表すことができる。

【００７１】Ｖｃ．ホルムアルデヒド・ビス(ジベンジルオキシホスホノ)アセタールの合成
：

【化５７】

【００７２】乾燥トルエン(１５ｍＬ)中におけるジヨードメタン(４ｍＬ、５０ミリモル)の
溶液に、ジベンジルリン酸銀(３.０ｇ、７.８ミリモル)を加えた。得られた混合
物をアルゴン雰囲気下で１５分間還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し
、濾過した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチ
ル)で精製して黄色がかった油状物を得た。次いで、これを結晶化させて、標題
化合物１.９７ｇ(収率９０％)を白色の固形物として得た。融点３９〜４２℃。 CIMS(NH₃):[MH]⁺,m/z 569. ¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ):5.03(d,J=7.9Hz,8H),5.49(t,J=14.3Hz,2H),7.30(m,2
0H). ¹³C NMR(75MHz,CDCl₃,δ):69.54,69.61,86.48,127.88,128.48,128.55,135.10,1
35.20.

【００７３】ＶＩ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡの合成：

【化５８】

【００７４】ＶＩａ．Ｏ-メチルチオメチルシクロスポリンＡの合成：

【００７５】

【化５９】

【００７６】ジメチルスルホキシド(２５０ｍＬ)中におけるシクロスポリンＡの懸濁液に、
無水酢酸(１２５ｍＬ)および酢酸(３５ｍＬ)を加える。この不均質な混合物を室
温で２４時間激しく攪拌し、氷(８００ｍＬ)に注ぎ込み、３０分間攪拌した後、
塩化メチレン(４×１００ｍＬ)で抽出する。合せた塩化メチレン抽出物を水(２
×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。塩化メチレンを減圧
下で除去して生成物を得る。この生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー
で精製する。

【００７７】ＶＩｂ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡジベンジルエステルの合
成：

【化６０】

【００７８】テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中におけるＯ-メチルチオメチルシクロスポリ
ンＡおよび粉末状の活性化した４Å分子ふるい(５ｇ)のよく攪拌した懸濁液に、
塩化メチレン(１２ｍＬ)中におけるＮ-ヨードスクシンイミド(９５％の２.００
ｇ、８.４４ミリモル)およびリン酸ジベンジル(２.２０ｇ、７.８３ミリモル)の
懸濁液を加える。得られた混合物を室温で３０分間激しく攪拌し、濾過し、酢酸
エチル(３００ｍＬ)で希釈する。この溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(１０％
、２×１５ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。

【００７９】ＶＩｃ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡの合成：

【化６１】

【００８０】テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)および水(５ｍＬ)中におけるＯ-ホスホノオ
キシメチルシクロスポリンＡジベンジルエステルの溶液に、パラジウム/炭素(１
０％、５００ｍｇ)を加える。この混合物を水素(１気圧)の雰囲気下で３５分間
、攪拌する。触媒をセライト(Celite)に通して濾過することにより除去する。次
いで、このセライトをテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)で洗浄し、合せた濾液を
減圧下で蒸発させる。得られた固形物をエーテル(２×２０ｍＬ)、ヘキサン(５
０ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させた後、熱メタノール(６０ｍＬ)に溶解する
。この溶液を濾過し、減圧下で容量約１０ｍＬに濃縮する。室温で１時間放置し
た後、この溶液を一晩冷蔵庫に入れる。一晩で形成する結晶性沈殿物を濾別し、
真空中で乾燥させて、標題化合物を固形物として得る。濾液を容量約１ｍＬに濃
縮し、冷蔵庫に１時間入れて、追加の生成物を得る。

【００８１】生物学的な評価本発明の化合物は新規な薬剤であり、式Ｉで示される代表的な化合物はin vit
roおよびin vivo変換に関する研究で評価されている。これらの研究のすべてに
おいて、プロドラッグはその医薬上活性な親化合物に変換された。

【００８２】（１）プロポフォール(propofol)・プロドラッグの水への溶解度の見積りプロポフォール・プロドラッグの水への溶解度は、飽和水溶液のＨＰＬＣ分析
に基いて、約５００ｍｇ/ｍＬである。

【００８３】（２）プロポフォール・プロドラッグのプロポフォールへのin vitro変換プロポフォール・プロドラッグのプロポフォールへのin vitro変換は、グリシ
ン緩衝液(ｐＨ１０.４)媒体中、アルカリホスファターゼを用いて行った。グリ
シン緩衝液中における１００μｇ/ｍＬプロポフォール・プロドラッグ溶液２５
ｍＬを調製した。１ｍＬを時間のゼロ点用に取っておき、残りの２４ｍＬを３７
℃の水浴中に入れた。グリシン緩衝液中における０.１ｍｇ/ｍＬアルカリホスフ
ァターゼ溶液９６０μＬをプロポフォール・プロドラッグ溶液２４ｍＬに加え、
混合し、水浴に戻した。５、１０、２０、３０、４０、６０、９０、１２０、１
８０、２４０、３００および３６０分に１.５ｍＬの試料を取り出した。各試料
に氷酢酸１０μＬを直ちに加えて、酵素反応を停止させた。これらの試料をＨＰ
ＬＣで分析してプロポフォール・プロドラッグおよびプロポフォール濃度を定量
した。in vitro変換の結果を図１に示す。これらの結果は、プロポフォール・プ
ロドラッグがアルカリホスファターゼの基質であることを示している。

【００８４】（３）ラットにおける総毒性評価プロポフォール・プロドラッグは、静脈注射用として、０.９％塩化ナトリウ
ム注射液(米国薬局方)中における６８ｍｇ/ｍＬの濃度で調製した。この濃度は
、プロポフォール３６ｍｇ/ｍＬに相当する。プロポフォール・プロドラッグ溶
液は、投与前に、０.２２μｍナイロンメンブレンに通して濾過した。

【００８５】２匹の雄ハーレン・スプレーグ-ドーリー(Harlen Sprague-Dawley)ラット(体
重８２０ｇおよび６５０ｇ)を用いて、ラットに対するプロポフォール・プロド
ラッグの評価を行った。８２０ｇのラットには、尻尾の静脈にプロポフォール・
プロドラッグ静脈内投与製剤２００μＬ(９ｍｇ/ｋｇのプロポフォールに相当)
を投与した。約１２分間後に、ヘパリン化した注射器を用いて、尻尾の静脈から
血液試料を採取した。６５０ｇのラットには、プロポフォール・プロドラッグ製
剤を投与する前に、１回量の穏やかな鎮痛剤メタファン(Metaphane^Ｒ)を投与し
た。６５０ｇのラットには、プロポフォール・プロドラッグ製剤１２５μＬを尻
尾の静脈に注射し、約６分後に(ヘパリン化した注射器を用いて)尻尾の静脈から
血液試料を採取した。両方のラットからの血液試料をＨＰＬＣでプロポフォール
について分析した。

【００８６】両方のラットにおけるプロポフォール・プロドラッグ注射の結果は同様であっ
た。両方のラットは、数分後に不安定になったが、回復する反射作用を決して失
わなかった。視覚的な観察に基いて、これらのラットは、プロポフォール・プロ
ドラッグ注射から完全に回復した。両方のラットから取り出した血液中にプロポ
フォールが存在することは、ＨＰＣＬ分析で確かめた。これらのラットは、プロ
ポフォール・プロドラッグによる不快感の徴候を示さなかった。

【００８７】（４）イヌにおける薬物動力学的な評価ディプリヴァン(Diprivan^Ｒ)またはプロポフォール・プロドラッグを伴う薬物
動力学的な研究はイヌで行ったが、研究の間に十分な洗浄期間を設けた。血液濃
度は、脳の活性度を２種類の誘導脳波記録法(ＥＥＧ)でモニターしながら、蛍光
検出によるＨＰＬＣを用いて求めた。イヌに投与する前に、イヌの脳波活性度に
対するプロポフォールの効果が最も効率的にモニターできるように、このイヌを
目隠しし、イヌの耳にワタを詰め、運動および他の外部刺激を最少限にするため
にイヌの足を縛った。

【００８８】体重約１３ｋｇのビーグル犬を用いて、時間に対するプロポフォール血液濃度
の評価を行った。血液約８ｍＬを注射前に採取して標準的な曲線の作成および時
間ゼロでの血液レベル用に用いた。このイヌには、ある容量のディプリヴァンま
たはプロポフォール７ｍｇ/ｋｇに相当するプロポフォール・プロドラッグ製剤
を橈側皮静脈への注射により投与した。

【００８９】注射の１、３、５、１０、１５、２０および３０分後に橈側皮静脈(製剤の注
射部位と同じ静脈ではない)、頸静脈または伏在静脈のいずれかから(ヘパリン化
した注射器を用いて)２ｍＬの血液試料を採取した。６０、９０、１２０、１８
０、２４０、３００、３６０、４８０および１４４０分後に再び血液試料を採取
した。イヌから採取した直後に血液試料を抽出してプロポフォールを取り出した
。イヌは、ディプリヴァンまたはプロポフォール・プロドラッグ製剤を投与する
前に約２０時間絶食させた。１２０分後の試料を採取した後、イヌに水を飲ませ
た。４８０時間後の血液試料を得た後、イヌに餌を与えた。イヌの通常の餌は、
ヒルズ・サイエンス・ダイエット・メンテナンス(Hills' Science Diet Mainten
ance)であった。イヌは、１日あたり１２時間が明るい明/暗の周期の下に置いた
。

【００９０】血液試料中のプロポフォールの濃度は、蛍光検出によるＨＰＬＣを用いて求め
た。結果を図２に示す。血液抽出法およびＨＰＬＣ方法は、プラマー(Plummer)
により報告された研究(1987年)に基いたが、わずかに変更した。用いた試料調製
および分析手順は下記の通りであった。

【００９１】血液の１ｍＬ試料に、チモール内部標準(２０μｇ/ｍＬ)１０μＬおよび１ｍ
Ｌリン酸緩衝液(０.１Ｍ、ｐＨ７.２)を加え、各添加後にボルテックスミキサー
にかけて混合した。次いで、シクロヘキセン５ｍＬを加え、これらの試料を７５
ｒｐｍで２０〜３０分間混合した。約２０００ｒｍｐで１分間遠心分離すること
により有機層を分離した。約４.５ｍＬの有機層を、約１.８％(ｗ/ｖ)の水酸化
テトラメチルアンモニウム(ＴＭＡＨ)希釈溶液５０μＬを含むチューブに移した
。溶媒を窒素気流下で蒸発乾固し、移動相Ａ２００μＬで再構築した。試料を
１５,０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離して粒子を除去し、上澄みをＨＰＬＣに
注入した。標準曲線用の試料は、１ｍＬずつに分別した初期血液に濃度５、１、
０.５、０.１および０.０１μｇ/ｍＬのプロポフォールを加えることにより調製
した。これらの標準物質は試料と同様に処理した。

【００９２】ＨＰＬＣシステムは下記の島津製のコンポーネントから構成されていた：ＬＣ
-１０ＡＴポンプ、ＳＣＬ-１０Ａシステムコントローラー、ＲＦ３５３蛍光検出
器およびＳＩＬ-１０Ａオートサンプラー。ＨＰＬＣパラメータは下記の通りで
あった：励起波長２７５ｎｍおよび発光波長３２０ｎｍ；流量１ｍＬ/分；注入
量はプロポフォール濃度に依存して３〜３０μＬであった。ＨＰＬＣカラムは、
ゾルバックス(Zorbax)ＲＸ-Ｃ１８、１５ｃｍ×４.６ｍｍ(内径)、粒径５μｍで
あった。移動相Ａは、６０：４０(ｖ/ｖ)のアセトニトリル：２５ｍＭリン酸・
１５ｍＭＴＢＡＰ緩衝液(ｐＨ７.１)であった。移動相Ｂは、８０：１０：１０
(ｖ/ｖ/ｖ)のアセトニトリル：水：ＴＨＦであった。移動相Ｂは、移動相Ａを用
いてチモールおよびプロポフォールを溶出した(それぞれ４.２分および７.４分)
後、カラムを掃除するのに用いた。

【００９３】イヌは、視覚的な観察およびＥＥＧパターンに基づいて、両方の製剤の注射に
より麻酔の徴候を示した。イヌは、２０〜３０分間で両方の製剤による麻酔から
回復した。プロポフォール・プロドラッグの注射により生じるプロポフォールの
血液レベルはディプリヴァンの注射によるものに近い。

【００９４】（５）カンプトテシン・プロドラッグの水への溶解度の見積りカンプトテシン・プロドラッグの水への溶解度は、視覚的およびＨＰＬＣ分析
に基いて、５０ｍｇ/ｍＬより高い。

【００９５】（６）カンプトテシン・プロドラッグ(ｐ-ｃｐｔ)酵素の研究１６μｇ/ｍＬｐ-ｃｐｔを酸性ホスファターゼ(０.０２単位/ｍＬのｐ-ｃｐ
ｔ溶液)で切断した。媒体は０.０９Ｍクエン酸緩衝液(ｐＨ４.８)であり、温度
は３７℃であった。ｐ-ｃｐｔのカンプトテシンへの変換はＨＰＬＣでモニター
した。ＨＰＬＣパラメータ：ＭＰ：２４％リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ４)、７６％アセトニトリルカラム：ゾルバックスＲＸ-Ｃ１８、１５ｃｍ×４.６ｍｍ(内径)、粒径５μｍ検出：３７０ｎｍＵＶ流量：１ｍＬ/分ウシ前立腺由来の酸性ホスファターゼ(シグマ(sigma))。結果を図３に示す。こ
れらの結果は、カンプトテシン・プロドラッグがホスファターゼの基質であるこ
とを示している。

【００９６】（７）ラットを用いたカンプトテシン・プロドラッグの薬物動力学的研究雄スプレーグ-ドーリーラットへのカンプトテシン・プロドラッグおよびカン
プトテシンの製剤を投与することを伴う薬物動力学的な実験を行った。調べたカ
ンプトテシン・プロドラッグの２つの製剤は、１５ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ４.０
)に溶解したプロドラッグおよび有機共溶媒に溶解したカンプトテシンから構成
されていた。下記は薬物動力学的な実験の概要である。

【００９７】体重１ｋｇあたりカンプトテシン１ｍｇに相当する用量をラットに投与するこ
とができる濃度で、ある量のカプトセシン・プロドラッグ製剤またはカンプトテ
シン製剤を調製した。ラットに留置カニューレを用いて、この製剤をラットの左
頸静脈に投与した。ラットの右頸静脈に配置した留置カニューレにより血液試料
を採取した。両方のカニューレは、使用前にヘパリン化食塩水ですすぎ、研究の
間はヘパリン化食塩水を入れておいた。

【００９８】ラットは、頸静脈カニューレの挿入前にペントバルビタールナトリウムで麻酔
し、研究の間はペントバルビタールナトリウムで麻酔し続けた。これらのラット
は、研究の間は３７℃に加熱したパッドの上にのせ、気管切開した。投与前およ
び製剤をラットに投与してから１、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、６
０および９０分後に約１５０μＬの血液試料を採取した。

【００９９】血液試料は、微小遠心管に入れ、約１５,０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離し
た。各血液試料から血漿５０μＬずつを第２の遠心管に移した。血漿に冷アセト
ニトリルを１５０μＬずつ加え、この調製物を５秒間ボルテックスミキサーにか
ける。次いで、冷リン酸ナトリウム溶液(０.１Ｍ、ｐＨ７.２)を４５０μＬずつ
加えた。微小遠心管中の内容物を５秒間ボルテックスミキサーにかけ、約１５,
０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離した。上澄みを４℃に設定したＨＰＬＣオート
サンプラーに移し、分析した(注入量５０μＬ)。

【０１００】ＨＰＬＣシステムは、下記の島津製のコンポーネントから構成されていた：Ｌ
Ｃ-１０ＡＴポンプ、ＳＣＬ-１０Ａシステムコントローラー、ＲＦ５３５蛍光検
出器、ＳＩＬ-１０Ａオートサンプラー(４℃に設定)およびＣＴＯ-１０Ａカラム
オーブン(温度は３０℃に設定)。ＨＰＬＣパラメータは下記の通りであった：励
起波長３７０ｎｍおよび発光波長４３５ｎｍ；流量２ｍＬ/分。ＨＰＬＣカラム
は、ハイパージル(Hypersil)ＯＤＳ、１５ｃｍ×４.５ｍｍ(内径)、粒径５μｍ
。移動相は、２５ｍＭリン酸二水素テトラブチルアンモニウムをイオン阻害試薬
(ion-impairing reagent)として加えた７５％の２５ｎＭリン酸ナトリウム(ｐＨ
６.５)/２５％のアセトニトリル(ｖ/ｖ)であった。

【０１０１】グラフ(図４)から明らかなように、プロドラッグは、有機共溶媒中におけるカ
ンプトテシンを直接注射することにより得られるものに相当するカンプトテシン
血漿レベルを提供する。このグラフは、プロドラッグを投与された５匹のラット
およびカプトセシンを投与された６匹のラットについて、標準偏差を付した平均
値を与える。

【図面の簡単な説明】

【図１】プロポフォールプロドラッグのプロポフォールへのin vitroにお
ける酵素的変換を説明する図である。

【図２】イヌでの研究におけるプロポフォールプロドラッグまたはDipriv
an^TMの投与からの時間についてのプロポフォールの血液濃度変化を示す図である
。

【図３】カンプトテシンプロドラッグのカンプトテシンへのin vitroにお
ける酵素的変換を示す図である。

【図４】ラットでの研究におけるカンプトテシンプロドラッグからと、有
機共溶媒中のカンプトテシンからの血漿カンプトテシン濃度の相関を示す図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/665 Ａ６１Ｋ 31/665 ４Ｃ２０６ 31/675 31/675 ４Ｈ００６ 31/7048 31/7048 ４Ｈ０５０ 38/00 Ａ６１Ｐ 25/00 １０１Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 319/14 Ｃ０７Ｃ 319/14 323/12 323/12 Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２ 491/052 491/052 Ｃ０７Ｆ 9/6515 Ｃ０７Ｆ 9/6515 9/655 9/655 9/6561 Ｚ 9/6561 Ｃ０７Ｈ 17/04 Ｃ０７Ｈ 17/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者イングリット・グンダ・ゲオルクアメリカ合衆国66044カンサス州ローレンス、アーカンソー・ストリート900番 (72)発明者ムハンマド・エス・サファディイスラエル16220ナザレス、ピー・オー・ボックス385 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC07 DD02 EE02 FF01 GG03 HH01 4C057 BB02 DD01 KK03 4C062 FF16 4C084 AA02 AA07 BA32 CA59 DC50 MA52 MA55 NA14 NA15 ZA04 ZB26 4C086 AA01 AA02 AA03 BA09 CB22 EA11 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 NA15 ZA04 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 JA22 MA01 MA04 MA72 MA75 NA14 NA15 ZA04 ZB26 4H006 AA01 AA02 AA03 AB21 AB28 AC62 TA04 TB33 4H050 AA01 AB21 AB28 WA13 WA23

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソール（taxol）を除くアルコール含有またはフェノ
ール含有医薬化合物残基；Ｒ^１は水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミン
またはプロトン化アミノ酸；Ｒ^２は水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミ
ンまたはプロトン化アミノ酸；ｎは１または２の整数を示す〕で表される化合物
またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】アルコール含有またはフェノール含有化合物が、カンプトテ
シン（camptothecin）、カンプトテシン類似体、プロポフォール（propofol）、
エトポシド（etoposide）、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡからなる群か
ら選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１およびＲ^２のアルカリ金属イオンが、各々、独立してナ
トリウム、カリウムおよびリチウムからなる群から選ばれる請求項１記載の化合
物。
【請求項４】式：【化２】〔式中、Ｚは、水素、アルカリ金属イオンおよびアミンからなる群から選ばれる
基を示す〕からなる群から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】各Ｚが、独立して、ナトリウム、トリメチルアミン、トリエ
タノールアミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン、エタノールアミンお
よびＮ−メチルグルカミンからなる群から選ばれる基である請求項４記載の化合
物。
【請求項６】式ＩＩＩ：【化３】〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソールを除くアルコール含有またはフェノール含有医
薬化合物残基を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】式：【化４】からなる群から選ばれる化合物である請求項６記載の化合物。
【請求項８】式ＩＶ：【化５】〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソールを除くアルコール含有またはフェノール含有医
薬化合物残基；Ｙはホスホノ保護基；ｎは１または２の整数を示す〕で表される
化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】【化６】〔式中、Ｙはホスホノ保護基を示す〕からなる群から選ばれる化合物である請求
項８記載の化合物。
【請求項１０】ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基、アリル基
および他の許容されるホスフェート保護基からなる群から選ばれる請求項８記載
の化合物。
【請求項１１】有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担
体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】式：【化７】〔式中、Ｙはホスホノ保護基を示す〕で表される化合物の１つから、ホスホノ保
護基を除去し、生成物を回収することを特徴とする請求項４記載の化合物の製造
法。
【請求項１３】式Ｒ−Ｏ−Ｈ〔式中Ｒ−Ｏ−は、タキソールを除くアルコール含有またはフェノール含有医薬
化合物残基を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩を、無水酢
酸および酢酸の存在下にジメチルスルホキシドと反応させ、生成物を回収するこ
とを特徴とする請求項６記載の化合物の製造法。
【請求項１４】式ＩＩＩ：【化８】〔式中、Ｒ−Ｏ−は、タキソールを除くアルコール含有またはフェノール含有医
薬化合物残基〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩を、Ｎ−ヨード
スクシンアミドおよび式ＨＯＰ〔Ｏ〕〔ＯＹ〕〔式中、Ｙはホスホノ保護基を示
す〕で表される保護リン酸と反応させ、生成物を回収することを特徴とする請求
項７記載の化合物の製造法。
【請求項１５】ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基およびアリ
ル基からなる群から選ばれる請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】治療の必要な患者に有効量の請求項１１記載の組成物を投
与することを特徴とする治療法。
【請求項１７】化合物を経口投与する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】化合物を非経口投与する請求項１６記載の方法。
【請求項１９】式Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の医薬としての使用。
【請求項２０】医薬が麻酔効果を生じる請求項１９記載の使用。
【請求項２１】医薬が抗腫瘍作用を有する請求項１９記載の使用。