JP2002501926A - ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのホスフェート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ）チャンネルの調節物質でありそのため細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全から生ずる疾患及び神経細胞の保護に有用な新規な化合物を提供する。 【解決手段】 新規な１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンのホスフェート誘導体又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ）の調節物質で
ありそのため細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全から生ずる疾患及び神経細
胞の保護に有用な新規な１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンのホ
スフェート誘導体に関する。本発明は、また、新規な置換オキサジアゾロン誘導
体による治療方法を提供し、そしてその製薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】

卒中は、現在、米国及びヨーロッパにおける成人の不能及び死亡の３番目の主
な原因として認められている。過去において、卒中に関連のある脳の損傷を最低
にするためのいくつかの治療上のアプローチが追求されており、ＡＭＰＡ／カイ
ネート、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）及びアデノシン再吸収阻
害剤を含む。卒中の発現の虚血性症状中の神経細胞の損傷を低下させるのに有用
な、カリウムチャンネル特に大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ
）チャンネルを調節するであろう新規な化合物を提供することが本発明の目的で
ある。

【０００３】 カリウムチャンネルは、細胞膜の電位の調節及び細胞の興奮性の調節に主要な
役割をはたしている。カリウムチャンネルは、それら自体、電圧、細胞の代謝、
カルシウムイオン及び受容体仲介プロセスにより調節される［Ｃｏｏｋ，Ｎ．Ｓ
．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９，ｐｐ．
２１−２８（１９８８）；並びにＱｕａｓｔ，Ｕ．及びＣｏｏｋ，Ｎ．Ｓ．Ｔｒ
ｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０、ｐｐ．４３
１−４３５（１９８９）］。カルシウム活性化カリウム（Ｋ_ｃａ）チャンネルは
、活動のために細胞内カルシウムイオンへの依存をともにするイオンチャンネル
の多様な群である。 Ｋ_ｃａチャンネルの活動は、細胞内［Ｃａ^＋２］、膜電位 及び燐酸化により調節される。対称的なＫ^＋溶液中のそれらの単一チャンネルコ
ンダクタンスに基づいて、 Ｋ_ｃａチャンネルは、三つの群に分けられる。大コ ンダクタンス（ＢＫ）＞１５０ｐＳ、中間コンダクタンス５０−１５０ｐＳ、小
コンダクタンス＜５０ｐＳ。（「ｐＳ」は、電気コンダクタンスの単位であるピ
コシーメンを示す。）大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ）チャ
ンネルは、ニューロン、心臓細胞及び種々のタイプの平滑筋細胞を含む多くの興
奮性細胞に存在する。［Ｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｊ．及びＷａｌｓｈ，Ｊ．Ｖ．Ｐｆ
ｌｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ．４０８，ｐｐ．９８−１１１（１９８７）；Ｂａｒ
，Ｉ及びＥｓｃａｎｄｅ，Ｄ． Ｐｆｌｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ．４１４，（Ｓ ｕｐｐｌ．１）ｐｐ．Ｓ１６８−Ｓ１７０（１９８９）；及びＡｈｍｅｄ，Ｆ．
ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．８３、ｐｐ．２２７−２３３（１９８４）］
。

【０００４】 カリウムイオンは、ほとんどの興奮性細胞の休止膜電位をコントロールしそし
て約９０ｍＶのＫ^＋平衡電位（Ｅ_ｋ）に近い膜移動電圧を維持するのに主要な役
割をはたす。カリウムチャンネルのオープニングが、細胞膜電位を細胞の過分極
をもたらす平衡カリウム膜電位（Ｅ_ｋ）に向かわせることが示されている。［Ｃ
ｏｏｋ、Ｎ．Ｓ．、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ、９、ｐｐ．２１−２８（１９８８）］。過分極した細胞は、潜在的に損傷
した脱分極刺激への応答の低下を示す。電圧及び細胞内Ｃａ^２＋の両者により調
節されるＢＫチャンネルは、脱分極及びカルシウム流入を制限するように働き、
そして損傷した刺激をブロックするのに特に有効であろう。そのため、ＢＫチャ
ンネルのオープニングによる細胞過分極は、虚血条件下の神経細胞の保護をもた
らす。 ヒトの膀胱の平滑筋のはたらきにおけるカリウムチャンネルの役割は、Ｓ．Ｔ
ｒｉｖｅｄｉらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９５）２１３，Ｎ
ｏ．２，４０４−４０９において論議されている。

【０００５】 １群のＢＫオープニング活性を有する合成及び天然の化合物が報告されている
。エンバク（ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）から抽出されたアベナ（ａｖｅｎａ）
パイロンは、リピドバイレヤー技術を使用してＢＫチャンネルオープンナーとし
て同定されている［国際特許出願ＷＯ９３／０８８００、１９９３年５月１３日
公開］。フラボノイドのＰｈｌｏｒｅｔｉｎは、アウトサイド−アウトパッチを
使用してツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）のミエリン形成性神経細
胞のＣａ^＋２活性化カリウムチャンネルのオープニングに影響することが分かっ
ている［Ｋｏｈ，Ｄ−Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．１６５、
ｐｐ．１６７−１７０（１９９４）］。

【０００６】 １９７６年７月２７日付けのＳ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ及びＫ．Ｓｃｈｗａ
ｒｚｅｎｂａｃｈの米国特許第３９７１８０３号は、式（ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】 （式中、Ｒ_１はアルキル、シクロアルキル又はアラルキルであり； Ｒ_２は水素又はＲ_１であり； Ｒ_３は水素又はＣ_１−４アルキルであり； Ｙ及びＺは独立してＯ又はＳであり； Ｒ_４は、（１）もしｍ＝１ならば、Ｃ_１−８アルキレン、−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｑ−Ｃ _ｙ Ｈ_２ｙ−（ＱはＯ又はＳであり、ｘ及びｙはその合計が２−４である整数であ
る）、フェニレン、ジフェニレン又はナフタレン又は

【０００９】

【化４】

【００１０】 基であり；又は（２）もしｍ＝２ならば、アルキレン、アルキレンエーテル、ア
ルキレンチオエーテル、ジフェニレン又はナフタレンである） の化合物に関する。化合物は、有機ポリマー用の抗酸化剤である。

【００１１】 １９９３年３月２４日に公開されたＥＰＯ第０−５３３２７６−Ａ１号は、式
（ii）

【００１２】

【化５】

【００１３】 （式中、Ｐ又はＱの一つは、オルト置換フェニル基であり他は置換されたベンジ
ルである） の化合物を示す。上記の化合物は、殺ダニ剤及び殺虫剤である。

【００１４】 Ａ．Ｅ．Ｗｉｌｄｅｒ Ｓｍｉｔｈは、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（１
９６７）６７、Ｎｏ．１７、ｐｐ．７６８−７７２において、式（iii）

【００１５】

【化６】

【００１６】 （式中、ＸはＨ又はＣｌであり、ｎは１又は２である） の化合物の製造及び研究を開示した。化合物は、抗結核性を有する。上記の化合
物は、ヒドロキシル基に対してパラの置換を包含していない。

【００１７】 Ｊ．Ｌ．Ｒｏｍｉｎｅらは、１９９８年２月５日に公開された国際特許出願Ｗ
Ｏ９８／０４１３５号は、式（iv）

【００１８】

【化７】

【００１９】 （式中、Ｈｅｔは特にオキサジアゾロンから選択される複素環式基である） の一連のジフェニル複素環化合物を記述している。化合物は、大コンダクタンス
カルシウム活性化カリウムチャンネルの調節物質として有用であり、さらに本発
明の化合物の製造用の原料は、 Ｈｅｔが１、３、４−オキサジアゾール−２（ ３Ｈ）−オンであり、ｍ＝１でありそしてｎ＝０であり、Ｒ^ｃが塩素であり、Ｒ ^ｄ がトリフルオロメチルでありそしてＲ^ａ＝Ｒ^ｂ＝Ｒ^ｅが水素である場合、その
出願に記述されている。

【００２０】 これらの文献のいずれも、本発明の新規な化合物を教示ないしは示唆していな
い。

【００２１】

【課題を解決するための手段】

本発明は、一般式

【００２２】

【化８】

【００２３】 （式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２は下記の通りである） を有する１，３，４−オキサジアゾロンの新規なホスフェート誘導体、又はそれ
らの無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物を提供する。本発明は、また、該ホ
スフェート誘導体を含む製薬組成物を提供し、さらに虚血、卒中、全身けいれん
、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄損傷、性
的不全及び尿失禁のようなカリウムチャンネルオープニング活性に感受性のある
障害の治療方法に関する。

【００２４】 本発明は、大コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ^＋−チャンネル（ＢＫチャン
ネル）の有力なオープンナーである新規な３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンのホスフェート誘導体を提供し、新規
な誘導体は、一般式Ｉ

【００２５】

【化９】

【００２６】 （式中、Ａは直接結合、−ＣＨＲＯ−又は

【００２７】

【化１０】

【００２８】 であり、 ｎは０又は１であり、 Ｒは水素又はＣ_１−４アルキルであり、そして Ｒ^１及びＲ^２は独立してそれぞれ水素又は生理学的に加水分解可能な基である）
の化合物、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物を有する。

【００２９】 本発明は、また、必要としている哺乳動物における大コンダクタンスカルシウ
ム活性化Ｋ^＋チャンネル（ＢＫチャンネル）のオープニングにより仲介される障
害の治療又は保護の方法を提供し、それは、前記の哺乳動物に治療上有効量の式
Ｉの化合物又はその無毒性製薬上許容できる塩を投与することからなる。好まし
くは、式Ｉの化合物は、虚血、卒中、全身けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管
症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄損傷、性的不全及び尿失禁並びにＢＫ
チャンネル活性化に感受性のある他の障害の治療に有用である。

【００３０】 用語「Ｃ_１−４アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」及び「（低級）アルキル」
は、本明細書で使用されるとき、（記述がそれ以外を指示しない限り）、直鎖又
は分枝のアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシルを意味する。好ましくは、これらの基は、１−２個の炭素原
子を含む。

【００３１】 用語「無毒性製薬上許容できる塩」は、本明細書で使用されるとき、無機及び
有機の塩基との無毒性塩基付加塩を含むことを目的とする。式Ｉの化合物は、モ
ノアニオン性塩及びジアニオン性塩の両者、例えばモノナトリウム塩及びジナト
リウム塩を含む。好適な無機塩基例えばアルカリ及びアルカリ土類の金属塩基は
、金属性カチオン例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど
を含む。好適な有機塩基は、アミン例えばアンモニウム、トリアルキルアミン、
ピリジン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、リシン、アルギニン、及びカルボン
酸と燐酸との塩を形成するのに使用されている他のアミンを含む。

【００３２】 それ以外に特定されないならば、用語「加水分解可能なエステル基」は、本明
細書で使用されるとき、生理学的に許容できしかも加水分解可能なエステル基、
例えばＣ_１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、（低級）−アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキル例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル又はピバロイルオキシメチル、（低級）アルコキシカルボニルオキシ（低級
）アルキル例えばメトキシカルボニルオキシメチル又はエトキシカルボニルオキ
シメチル、（低級）−アルコキシカルボニル（低級）アルキル例えばメトキシカ
ルボニルメチル又はｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルオ
キシエチル、（５−メチル−２−オキソ−１、３−ジオキソール−４−イル）メ
チル、ジヒドロキシプロピルなどを含むことを目的とする。

【００３３】 一般に、本発明の製薬上許容できる塩は、対イオンが塩の毒性又は薬理学的活
性に有意に寄与しないものである。いくらの場合には、それらは、それらを製薬
上の処方物にさらに望ましいものにする物理的性質、例えば溶解度、吸湿性のな
いこと、錠剤形成に関する圧縮可能性、並びに物質が製薬上の目的に使用される
他の成分との混和可能性を有する。塩は、過剰の通常使用される不活性溶媒、例
えば水、エーテル、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、イソプロパノ
ール、メタノール、酢酸エチル及びアセトニトリルを使用して溶液中で接触させ
ることによって、Ｒ^１及びＲ^２が水素である式Ｉの化合物と選択された塩基との
混合物により従来のように製造できる。それらは、また、式Ｉの物質の塩の適切
なイオンが、例えば溶液からの沈澱又は溶媒への抽出、又はイオン交換樹脂から
の溶離或いはそれの保持のような所望の物質の分離を可能にする条件下で他のイ
オンと置換される条件下で、メタセシス又はイオン交換樹脂による処理により製
造できる。

【００３４】 その製薬上許容できる塩を含む本発明の或る化合物は、水和された形、例えば
一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含む溶媒和された形
として存在できる。生成物は真の溶媒和物であるが、他の場合には、生成物は単
に有利な溶媒を保持できるか、又は溶媒和物プラスいくらかの有利な溶媒の混合
物である。溶媒和された形が溶媒和されていない形に等しく、そして本発明の範
囲内に包含することを目的としていることを当業者により理解されるべきである
。

【００３５】 本発明の方法において、用語「治療上有効な量」は、意味のある患者の利益（
即ち大コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ^＋チャンネルのオープンナーを特徴と
する急性の症状の治癒、又はこれら症状の治癒の速度の増大）を示すのに十分な
組成物の各活性成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適
用されるとき、用語は、単独のその成分を意味する。組合せに適用されるとき、
用語は、組合せで、又は連続して又は同時に投与されるにせよ、治療効果をもた
らす活性成分の組み合わせた量を意味する。用語「治療」は、本明細書で使用さ
れるとき、細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全に伴う疾患、組織の損傷及び
／又は徴候の予防又は緩和を意味する。

【００３６】 他の局面では、本発明は、ＷＯ９８／０４１３５号に記載されている３−［（
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの化合物
の水溶性のプロドラッグを提供する。本明細書で使用されるとき、用語プロドラ
ッグは、投与後活性ドラッグに転換して戻る活性ドラッグの誘導体を示す。さら
に特に、それは、活性の遊離のドラッグを放出するようにエステルの酸化開裂又
はエステル基の加水分解を行うことのできる１，３，４−オキサジアゾール−２
（３Ｈ）−オンドラッグのホスフェート誘導体を意味する。例えば、ホスフェー
トは、宿主のホスファターゼ酵素により加水分解されて、所望の１，３，４−オ
キサジアゾリンのさらに活性な形を生成できる。生理学的に加水分解できる基は
、また身体中で加水分解されて親ドラッグそれ自体を生ずることによりプロドラ
ッグとして働き、そのため、本発明の水溶性プロドラッグは、親ドラッグの投与
のために好ましい。

【００３７】 なお他の局面では、本発明は、その必要のある哺乳動物において大コンダクタ
ンスカルシウム活性化Ｋ^＋チャンネル（ＢＫチャンネル）のオープニングにより
仲介される障害の治療又はその保護の方法を提供し、それは、該哺乳動物に、治
療上有効な量の式Ｉの化合物又はその無毒性製薬上許容できる塩、溶媒和物又は
水和物を投与することからなる。好ましくは、式Ｉの化合物は、虚血、卒中、全
身けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊
髄損傷、尿失禁及び性器特に海綿体への血流の改善により男性（例えば真性糖尿
病、脊髄損傷、根治的前立腺摘出術、心因性病因又は任意の他の原因による勃起
不全）及び女性における性的不全並びにＢＫチャンネル活性化に感受性のある他
の障害の治療に有用である。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、脳虚血／卒中の
治療に有用である。 なお他の局面では、本発明は、製薬用助剤、担体又は希釈剤と組み合わされた
式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む製薬組成物を提供する。

【００３８】 式Ｉの化合物は、種々のやり方例えば本明細書において実施例、反応式及び当
業者に明らかなその変法で記述されているものにより製造できる。式Ｉの種々の
プロドラッグ化合物は、ＷＯ９８／０４１３５号及び実施例１に記載された一般
的な記述によりそれ自体製造されさらに反応スキーム１−３で説明される方法に
おいて原料として使用される式IIの活性ドラッグ物質から有利に製造できる。

【００３９】

【表１】

【００４０】 Ｒ^１及びＲ^２が水素又は生理学的に加水分解可能な基である式Ｉａの１，３，
４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オン誘導体の製造は、反応スキーム１に
説明されている。式IIの化合物は、エーテル性溶媒例えばテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）中でピロホスフェート化合物例えばテトラベンジルピロホスフェート及
び無水塩基例えば水素化ナトリウムにより処理されて、式IIIの対応するホスフ ェートを生成する。保護ベンジル基の除去は、金属触媒例えば炭素上のパラジウ
ムを使用して水素化により有利に行われて式Ｉａのホスフェート化合物を得る。

【００４１】

【表２】

【００４２】 反応スキーム２で示されている式Ｉｂの化合物を製造することが望ましいとき
、式IIの化合物は、先ず無水塩基例えば水素化ナトリウムにより処理され、ハロ
ゲン化アルキルによりアルキル化されて式IVのチオメチルエーテルを提供し、そ
れは次にハロゲン化剤例えば塩化スルフリルにより処理して式Ｖのクロロメチル
エーテルを得る。金属ホスフェートによるハライドの置換は、式VIの所望のジア
ルキル化ホスフェートを生ずる。保護ベンジル基の除去は、金属触媒例えば酸化
白金を使用して水素化により実施されて式Ｉｂのホスフェート化合物を得る。

【００４３】

【表３】

【００４４】 式Ｉｃ（式中、Ｒ、Ｒ^１及びＲ^２は前記同様である）の化合物の製造は、反応
スキーム３に示されている。塩基例えばピリジンの存在下のハロアルキルハロホ
ルメート例えばクロロメチルクロロホルメートによる式IIのアルコール化合物の
アシル化は、式VIIのクロロメチルカーボネートを提供する。沃化物による塩化 物の置換は、不活性有機溶媒例えばアセトン中の金属沃化物例えば沃化ナトリウ
ムによる処理により有利に行われて、式VIIIの対応するヨードメチルカーボネー
トを得る。沃化物は金属ホスフェートにより置換されて式IXの所望のジアルキル
化ホスフェートを得る。保護ベンジル基の除去は、金属触媒例えば酸化白金を使
用して水素化により実施されて、式Ｉｃの所望のホスフェートを得る。

【００４５】

【表４】

【００４６】 式Ｉｄ（式中、Ｒ、Ｒ^１及びＲ^２は前記同様である）の化合物の製造は反応式
スキーム４に示されている。塩基例えばピリジンの存在下ハロゲン化ハロアシル
例えば塩化クロロアセチルによる式IIのアルコール化合物のアシル化は、式Ｘの
クロロメチルアセテートをもたらす。沃化物による塩化物の置換は、不活性有機
溶媒例えばアセトン中の金属沃化物例えば沃化ナトリウムによる処理により有利
に行われて、式XIの対応するヨードメチルアセテートを得る。沃化物は、金属ホ
スフェートにより置換されて式XIIの所望のジアルキル化ホスフェートを得る。 保護ベンジル基の除去は、金属触媒例えば酸化白金を使用して水素化により実施
されて式Ｉｄの所望のホスフェートを得る。

【００４７】 本発明の好ましい態様では、化合物は、式Ｉ

【００４８】

【化１１】

【００４９】 （式中、Ａは直接結合、−ＣＨＲＯ−又は

【００５０】

【化１２】

【００５１】 であり、 ｎは０又は１であり、 Ｒは水素又はＣ_１−４アルキルであり、そして Ｒ^１及びＲ^２は独立してそれぞれ水素又は生理学的に加水分解可能な基、又はそ
の無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物である）を有する。さらに好ましくは
、 Ａは直接結合、−ＣＨ_２Ｏ−又は

【００５２】

【化１３】

【００５３】 であり、ｎは０又は１であり、そしてＲ^１及びＲ^２は独立して水素又は生理学的
に加水分解可能な基、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物である。
最も好ましくは、 Ａは直接結合、−ＣＨ_２Ｏ−又は

【００５４】

【化１４】

【００５５】 であり、ｎは０又は１であり、そしてＲ^１及びＲ^２は独立して水素又はその無毒
性製薬上許容できる塩又は溶媒和物である。

【００５６】 他の態様では、本発明は、製薬用の助剤、担体又は希釈剤と組み合わされる式
Ｉの少なくとも１種の化合物を含む製薬組成物を含む。

【００５７】 なお他の態様では、本発明は、その必要のある哺乳動物のカリウムチャンネル
のオープニングに応答する障害の治療又は予防の方法に関し、それは、該哺乳動
物に治療上有効な量の式Ｉの化合物、又はその無毒性製薬上許容できる塩、溶媒
和物又は水和物を投与することを含む。

【００５８】 さらに他の態様では、本発明は、その必要のある哺乳動物の虚血、卒中、全身
けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄
損傷、男性及び女性の性的不全、尿失禁及び特に卒中を治療する方法に関し、そ
れは、該哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物、又はその無毒性製薬上許容
できる塩、溶媒和物又は水和物を投与することを含む。

【００５９】 生物学的活性 カリウム（Ｋ^＋）チャンネルは、多数の主要な細胞の機能の調節におけるそれ
らの中心的な重要性を示す、細胞においていたるところにある構造的且つ機能的
に異なる群のＫ^＋−選択的チャンネル蛋白である［Ｒｕｄｙ、Ｂ．Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２５、ｐｐ．７２９−７４９（１９８８）］。群として広く分布
しているが、Ｋ^＋チャンネルは、この群の個々のメンバーとして又は群として差
別的に分布している。［Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｄ．Ｒ．ら、 Ｂ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ｅｎｃｅ、２５、ｐｐ．１９１−２０５（１９９３）］。一般に、細胞中特に興
奮性細胞例えばニューロン及び筋細胞中のＫ^＋チャンネルの活性化は、細胞膜の
超分極を導き、又は脱分極された細胞の場合には、再分極を導く。内因性膜電圧
固定として働くことに加えて、Ｋ^＋チャンネルは、重要な細胞の事象、例えばＡ
ＴＰの細胞内濃度又はカルシウム（Ｃａ^２＋）の細胞内濃度の変化に応答できる
。多数の細胞の機能の調節におけるＫ^＋チャンネルの中心的な役割は、それらを
治療上の開発のための特に重要な目標にする。［Ｃｏｏｋ、Ｎ．Ｓ．Ｐｏｔａｓ
ｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａ
ｌ．Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｎｃｈｅｓｔｅｒ（１９９０）］。Ｋ ^＋ チャンネルの一つのクラスである大コンダクタンスＣａ^２＋活性化Ｋ^＋チャン
ネル（ＢＫ又はＢＫチャンネル）は、膜透過電圧、細胞内Ｃａ^２＋、並びに種々
の他のファクター例えばチャンネル蛋白の燐酸化状態により調節される。［Ｌａ
ｔｏｒｒｅ、Ｒ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５１、ｐｐ．３８５−
３９９（１９８９）］。大きい単一のチャンネルコンダクタンス（一般に＞１５
０ｐＳ）及びＢＫのＫ^＋に関する高度の特異性は、少数のチャンネルが膜コンダ
クタンス及び細胞興奮性に大いに影響するだろうことを示している。さらに、細
胞内Ｃａ^２＋を増大させることによるオープンの確率の増大は、分泌及び筋収縮
のようなＣａ^２＋依存現象の調節におけるＢＫチャンネルの関与を示す。［Ａｓ
ａｎｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６７、ｐｐ．
１２７７−１２８５（１９９３）］。

【００６０】 ＢＫチャンネルのオープンナーは、これらのチャンネルのオープンの確率を増
大することによりそれらの細胞の作用を働く［Ｍｃｋａｙ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７１、ｐｐ．１８７３−１８８２（１９９４）；及び
Ｏｌｅｓｅｎ，Ｓ．−Ｐ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，３，
ｐｐ．１１８１−１１８８（１９９４）］。個々のＢＫチャンネルのオープニン
グにおけるこの増加は、ひとまとめにして、全細胞ＢＫチャンネル仲介コンダク
タンスにおける顕著な増大により生成される細胞膜、特に脱分極された細胞の超
分極を生ずる。

【００６１】 ＢＫチャンネルをオープンし全細胞の外側の（Ｋ^＋）ＢＫ仲介電流を増大させ
る実施例１の化合物の能力は、ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞で非相
同的に発現されるクローンされた哺乳動物（ｍＳｌｏ又はｈＳｌｏ）ＢＫ仲介外
側電流を増大させるそれらの能力を測定することにより、電圧固定条件下で評価
された［Ｂｕｔｌｅｒ、Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１、ｐｐ．２２１−２２
４（１９９３）；及びＤｗｏｒｅｔｚｋｙ、Ｓ．Ｉ．ら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．２７、ｐｐ．１８９−１９３（１９９４）］。使用された二つのＢＫ構
築物は、ほとんど構造的に同一の相同性蛋白を示し、われわれのテストで薬理学
的に同一であることを証明している。未処理（ｎａｔｉｖｅ）（バックグラウン
ド、非−ＢＫ）電流からＢＫ電流を単離するには、特異的なしかも有力なＢＫチ
ャンネルブロッキングトキシンであるイベリオトキシン（ＩＢＴＸ）［Ｇａｌｖ
ｅｚ、Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、ｐｐ．１１０８３−１１０９
０（１９９０）］を超最高濃度（５０ｎＭ）で使用した。合計の外側の電流に対
するＢＫチャンネル電流の相対的な寄与は、すべての他の実験条件（コントロー
ル、ドラッグ及び洗浄）において得られる電流プロフィルからＩＢＴＸ（非ＢＫ
電流）の存在下で残る電流を差し引くことにより得られた。テストされた濃度で
は、プロフィルされた化合物は、ツメガエルでは非ＢＫ未処理電流をもたらさな
いことが確かめられた。実施例１の化合物は、ＩＢＴＸ感受性電流のコントロー
ルの１２６％にＢＫ電流を増大するように、１μＭの濃度で少なくとも５個の卵
母細胞で示された。記録は、標準の２電極電圧固定技術［Ｓｔｕｈｍｅｒ、Ｗ．
ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２０７、ｐｐ．３１９−３
３９（１９９２）］を使用して達成され、電圧固定プロトコールは、２０ｍＶ段
階で−６０ｍＶから１４０ｍＶのホールディング電圧から５００−７５０ｍｓの
継続時間段階脱分極からなった。実験媒体（変性されたＢａｒｔｈの溶液）は、
ｍＭで、ＮａＣｌ（８８）、ＮａＨＣＯ_３（２．４）、ＫＣｌ（１．０）、ＨＥ
ＰＥＳ（１０）、ＭｇＳＯ_４（０．８２）、Ｃａ（ＮＯ_３）_２（０．３３）、Ｃ
ａＣｌ_２（０．４１）；ｐＨ７．５からなった。

【００６２】 ドラッグ（実施例１の化合物）を加水分解し放出するプロドラッグの能力を測
定する急速なスクリーンは、以下のように行われた。プロドラッグの１ｍｇ／ｍ
Ｌストック溶液を、蒸留水又はアセトニトリル又はＰＥＧ−４００で調製する。
新しく集めたラット又はヒトの血液から血漿をこのアッセイに使用する。３７℃
で血漿１ｍＬに、プロドラッグのストック溶液１０μＬを添加し、おだやかに混
合した。混合直後、血漿１００μＬを取り出し、３００μＬのアセトニトリルに
よりクエンチした（零時間サンプル）。サンプルをまた３０分で得て、直ぐにク
エンチした。クエンチしたサンプルを遠心分離して分析用の透明な上澄液を得た
。ストック溶液、Ｔ＝０及びＴ＝３０のサンプルを、プロドラッグからドラッグ
を分離するＨＰＬＣアッセイにより分析した。これらのサンプルのプロドラッグ
及びドラッグの相対的ピーク面積に基づいて、異なるプロドラッグは、早い、中
程度及び遅い放出剤を特徴とする。例えば、このモデルでは、実施例６の化合物
は、１ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＥＧ−４００に溶解し、そして３７℃で新鮮なラッ
トの血漿中で１０μｇ／ｍＬでインキュベートした。インキュベーション５分後
の溶液の分析は、実施例６の化合物の実施例１の化合物への転換を示した。

【００６３】 神経性虚血から生ずる細胞の損失を減少させる本発明の化合物の能力を測定す
るために、標準の巣状脳虚血は、Ｗｉｓｔａｒラットにおける右ＣＣＡの１時間
の閉鎖による左の中大脳動脈（ＭＣＡ）及び総頚動脈（ＣＣＡ）の永久的閉鎖に
より誘発される。手術は、Ａ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ
Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１、ｐｐ．５３−６０（１９８１）及びその変法［Ｋ．
Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ、５０、ｐｐ．４０２−４１０（１９８７）及びＳ．Ｍｅｎｚｉｅｓら、
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、３１、ｐｐ．１００−１０７（１９９２）］の側頭
下アプローチを使用して行われる。

【００６４】 実施例１の化合物は、Ｗｉｓｔａｒラットにおける左ＭＣＡ（ＭＣＡＯ）及び
ＣＣＡ（ＣＣＡＯ）の永久的閉鎖及び右ＣＣＡの一時的閉鎖を含む巣状卒中モデ
ルで評価された。このやり方は、ＭＣＡＯ２４時間後脳を通る連続スライスにお
ける生体色素排除によって測定される信頼できるほど大きい新皮質梗塞体積をも
たらす。このテストでは、化合物は、閉塞２時間後静脈内又は腹腔内の投与経路
を使用して投与された。例えば、この方法では、実施例１の化合物は、媒体処理
（水）のコントロールに比べて、中大脳動脈閉鎖２時間後１回の注射として静脈
内（１０μｇ／ｋｇ）投与されたとき、皮質梗塞体積を約１８％有意に減少させ
た。

【００６５】 上記の生体外及び生体内のテストは、本発明の新規な１、３、４−オキサジア
ゾール−２（３Ｈ）−オン化合物が、細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全に
より生ずるヒトの障害の治療に有用であり、そして好ましくは、虚血、卒中、全
身けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊
髄損傷、性的不全及び尿失禁並びにＢＫチャンネル活性化に感受性のある他の障
害の治療に処方されることを立証している。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、
脳虚血／卒中の治療に有用である。

【００６６】 式Ｉの化合物又はその製薬組成物は、以下の障害又はＢＫチャンネルに伴う他
の障害の治療、緩和又は排除に有用である。これらの障害は、虚血、卒中、全身
けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄
損傷、性的不全及び尿失禁並びにカリウムチャンネルオープンナーに感受性のあ
る他の障害を含む。

【００６７】 治療上の使用では、式Ｉの薬理学的に活性な化合物は、標準的技術及び従来の
技術を使用して、固体又は液体の製薬上許容できる担体そして所望により製薬上
許容できる助剤及び添加物と組み合わされた必須の活性成分としての少なくとも
１種の上記化合物を含む製薬組成物として通常投与されるだろう。

【００６８】 製薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮膚透過及び静脈内を含む）、
経気管支又は経鼻の投与のための好適な製剤を含む。従って、もし固形担体が使
用されるならば、製剤は、錠剤にされるか、粉末状又はペレット状のハードゼラ
チンカプセルに入れられるか、又はトローチの形にできる。固形担体は、従来の
添加物、例えば結合剤、充填剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などを含むこと
ができる。錠剤は、所望ならば、従来の技術によりフィルムコーティングできる
。もし液体の担体が使用されるならば、製剤は、シロップ、エマルション、ソフ
トゼラチンカプセル、注射用滅菌媒体、水性或いは非水性の液体懸濁物の形であ
るか、又は使用前に水又は他の好適な媒体により再溶解されるドライ生成物であ
る。液体製剤は、従来の添加物、例えば沈澱防止剤、乳化剤、湿潤剤、非水性媒
体（食用油を含む）、保存料並びに香料及び／又は着色料を含むことができる。
非経口投与では、媒体は、通常、少なくとも大部分滅菌水からなるが、塩溶液、
グルコース溶液なども使用できる。注射用懸濁物もまた使用でき、その場合、従
来の沈澱防止剤が使用できる。従来の保存料、緩衝剤などもまた非経口製剤に添
加できる。特に有用なのは、非経口処方物に直接式Ｉの化合物を投与することで
ある。製薬組成物は、活性成分即ち本発明による式Ｉの化合物の適切な量を含む
所望の製剤に適切な従来の技術によって製造される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１７版、１９８５年参
照。

【００６９】 治療効果を達成するための式Ｉの化合物の投与量は、患者の年令、体重及び性
別並びに投与方法のようなファクターに依存するばかりでなく、望ましいカリウ
ムチャンネル活性の程度及び関係する疾患の特別な障害に利用される特別な化合
物の活性にも依存する。治療及び特定の化合物の投与物は、単位投与物の形で投
与され、さらに単位投与物は相対的なレベルの活性を反映するように当業者によ
り調節されることも考慮される。使用されるべき特別な投与量（そして１日に投
与されるべき回数）に関する決定は、医師の指導の下にあり、そして所望の治療
効果を得るために本発明の特別な環境に対する投与量の滴定により変化するだろ
う。

【００７０】 本明細書で記述された任意の症状に悩まされている又は悩まされそうになって
いるヒトを含む哺乳動物に対する式Ｉの化合物又はその製薬組成物の好適な投与
量は、約０．１ｎｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分の量である。非経口投与で
は、投与量は、静脈内投与で０．１ｎｇ−１．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある
。活性成分は、好ましくは、連続的に、又は１日１−４回等しい投与量で投与さ
れるだろう。しかし、通常、少ない投与量が投与され、そして投与量は、治療を
受けている患者に最適な投与量が決定されるまで、次第に増大する。

【００７１】 しかし、実際に投与される化合物の量は、治療されている症状、投与される化
合物の選択、投与経路、個々の患者の年令、体重及び反応、並びに患者の症状の
程度を含む、関連する環境を考慮して、医師により決定されるだろう。 以下の実施例は、説明のために提供され、そして本発明の多くの変化は本発明
の意味するところ内で可能である限り、本発明を決して制限するものと考えては
ならない。

【００７２】

【実施例】

以下の実施例において、すべての温度は摂氏で示される。融点は、Ｇａｌｌｅｎ
ｋａｍｐ毛管融点装置で記録され、温度は補正されていない。プロトン磁気共鳴
（^１Ｈ ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００で記録された。すべてのスペク
トルは、指示された溶媒中で測定され、化学的シフトは、内部標準テトラメチル
シラン（ＴＭＳ）からδ単位ダウンフィールドで報告され、そしてインタープロ
トンカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。スプリッティングパタ
ーンは、以下のように命名される。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、ト
リプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードピーク；ｄ
ｄ、ダブレットのダブレット；ｂｄ、ブロードダブレット；ｄｔ、トリプレット
のダブレット。臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用する赤外線（ＩＲ）スペクトルは
、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ^−１の吸収に較正されしかもｃｍの逆数
（ｃｍ^−１）で報告される、４０００−４００ｃｍ^−１のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ７８１分光計で測定された。低分解質量スペクトル（ＭＳ）及び見かけ分子
（ＭＨ^＋）又は（Ｍ−Ｈ）⁻は、Ｆｉｎｎｇｅｎ ＴＳＱ７０００で測定された
。高分解質量スペクトルは、内部基準として沃化セシウム／グリセロールを使用
してＦＡＢモードでＫｒａｔｏｓ ＭＳ５０で測定された。 以下の製法は、中間体の製造及び本発明による生成物の製造方法のやり方を示
す。ここで開示された物質及び方法の両者の適切な置換は、以下の実施例並びに
本発明の範囲に包含されるものを生成するだろうことは、当業者に明らかなはず
である。

【００７３】 実施例 １ ３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程Ａ、５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジ
アゾール−２（３Ｈ）−オン ４−（トリフルオロメチル）安息香酸ヒドラジド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓから市販）（５ｇ、２４．５ｍモル）を、Ｎ_２下ＴＨＦ（２５０
ｍＬ）／トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２６ｍモル）に移し、そして１、１´
−カルボニルジイミダゾール（４．２ｇ、２６ｍモル）を添加した。溶液を２４
℃で１８時間撹拌し、濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに移し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）前に、１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び塩水により洗った。
濃縮すると、５ｇ（８９％）の標題化合物が得られ、それからサンプルをジエチ
ルエーテル／ヘキサンから再結晶した。ｍｐ２１４−２１６℃、Ｍｓｍ／ｚ：２
３１（ＭＨ^＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０、１７７８、１６０８、１４２０、１３１８、１１７０
、１１１４ｃｍ^−１。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７
．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１２．７７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）。 分析：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２・０６４Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、４６．７４；Ｈ
、２．２４；Ｎ、１２．１１。 実測値；Ｃ、４７．０７；Ｈ、２．１０；Ｎ、１２．３４。

【００７４】 工程Ｂ．３−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−［４−（
トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）
−オン ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン（１１．７５ｇ、５１ｍモル）及び５−クロロ−２−メト
キシベンジルブロミド［Ｎ．Ｍｅａｎｗｅｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．６、ｐｐ．１６４１−１６４６（１９９６）］（１２．０ｇ、
５１ｍモル）及び１１．２ｇ（８１ｍモル）の炭酸カリウムを窒素下ＣＨ_３ＣＮ
（３００ｍＬ）に添加し、沃化カリウム（０．２ｇ、１．２ｍモル）を添加した
。溶液を１６時間還流し、冷却し、水（１５００ｍＬ）に注ぎ、激しく撹拌した
。沈殿物を濾過して固体が得られ、それをＣＨ_３ＣＮで再結晶して１５．２ｇ（
７８％）の表題化合物を得た。 ｍｐ １４４−１４５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８５（ＭＨ^＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０、１７８２、１４９２、１３２４、１２４８、１１６８
ｃｍ^−１。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．
９１（２Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３５−７．３
８（２Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。 分析：Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３・０．１Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、５２．
８１；Ｈ、３．１９；Ｎ、７．２５。 実測値；Ｃ、５３．０３；Ｈ、３．２０；Ｎ、７．３１。

【００７５】 工程 Ｃ．３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ）−オン ３−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
（１５．２ｇ、３９．６ｍモル）をピリジン塩酸塩（１９．７ｇ、０．１７モル
）と混合し、２時間２２５℃で加熱した。熱溶液を８００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに
注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。固体を集め、１Ｎ ＨＣｌにより洗い、そし
て真空下８０℃で乾燥して１３．１ｇの黄白色の固体を得た。アセトニトリルに
よる再結晶で羽毛状の針状物として表題化合物１０．８ｇを得た。ｍｐ ２１７
−２１８℃。ＭＳｍ／ｚ：３７１（ＭＨ^＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、１７６２、１５００、１３２４、１０６８ｃｍ^−１。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９８（２Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．６Ｈｚ）、
７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１０．１１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）。 分析：Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３として計算値；Ｃ、５１．８４；Ｈ、２．
７２；Ｎ、７．５６。 実測値；Ｃ、５１．８８；Ｈ、２．５８；Ｎ、７．５７。

【００７６】 実施例 ２ ３−［（５−クロロ−２−［ホスホノオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ
）−オン 工程Ａ．３−［（５−クロロ−２−［［ビス［フェニルメチル］ホスホノ］オキ
シ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、
３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

【００７７】

【化１５】

【００７８】 氷浴中で冷やされた１５ｍＬのＴＨＦ中の０．６８ｇ（１．９ｍモル）の３−
［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの溶
液に、９０ｍｇ（２．２ｍモル）の６０％水素化ナトリウムを添加した。５分間
撹拌後、１．０ｇ（１．９ｍモル）のテトラベンジルピロホスフェート（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手）を添加した。氷浴を除
き、撹拌を１時間続け、その後混合物は非常に粘性が高くなった。撹拌を止め、
反応を１時間放置した。固体を濾過しそしてＴＨＦにより洗った。濾液を蒸発さ
せ、残留物をアセトニトリル中で砕いた。固体を濾過し、濾液を濃縮しそしてフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、ヘキサン／酢酸エチル３：１によ
り溶離して、放置すると一部固化する透明な無色の油として、０．９７ｇの３−
［（５−クロロ−２−［［ビス［フェニルメチル］ホスホノ］オキシ］フェニル
）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキ
サジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ ６３１（ＭＨ^＋）。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３−７．２（１３Ｈ
、ｍ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）
。

【００７９】 工程Ｂ．３−［（５−クロロ−２−［ホスホノオキシ］フェニル）メチル］−５
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ）−オン

【００８０】

【化１６】

【００８１】 ３．７ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含むＰａｒｒ水素化フラスコに、２ｍＬの酢酸
エチル及び５ｍＬのエタノールに溶解した３−［（５−クロロ−２−［［ビス［
フェニルメチル］ホスホノ］オキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
５０ｍｇ（０．０８０ｍモル）の溶液を添加した。混合物を４０分間４０ｐｓｉ
で水素化し、セライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮して、白色の固体とし
て３５ｍｇの３−［（５−クロロ−２−［ホスホノオキシ］フェニル）メチル］
−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾー
ル−２（３Ｈ）−オンを得た。ｍｐ １７３−１７６℃。ＭＳ ４４９（Ｍ−Ｈ
）⁻。^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３−７．３４（３
Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．８−３．２（ｂｒ、ｓ）。 分析：Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_６・Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、４０．９９；
Ｈ、２．７８；Ｎ、５．９８。 実測値；Ｃ、４０．８６；Ｈ、２．５９；Ｎ、５．８３。

【００８２】 実施例 ３ ３−［（５−クロロ−２−［ホスホノオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ
）−オンナトリウム塩 ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解した０．６７ｇ（１．４ｍモル）の３−［（５−ク
ロロ−２−［ホスホノオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施
例２で製造）を１１３ｍｇのＮａＨＣＯ_３（１．３ｍモル）により処理し、そし
てＣ−１８被覆シリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラムに適
用した。カラムをＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９）により溶離した。第一のＵＶ活
性フラクションを濃縮して、白色の浮遊性の固体として表題化合物のナトリウム
塩７０ｍｇを得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７
．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
、７．２（２Ｈ、ｍ）５．００（２Ｈ、ｓ）。 分析：Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_２ＮａＯ_７・２Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、３７．
９５；Ｈ、２．６３；Ｎ、５．６６。 実測値；Ｃ、３７．７７；Ｈ、２．７７；Ｎ、５．５１。

【００８３】 実施例 ４ ３−［（５−クロロ−２−［［（ホスホノオキシ）メチル］オキシ］フェニル）
メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサ
ジアゾール−２（３Ｈ）−オン 工程Ａ．３−［（５−クロロ−２−［（メチルチオメチル）オキシ］フェニル）
メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサ
ジアゾール−２（３Ｈ）−オン ３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オ
ン（９４３ｍｇ、２．５４ｍモル）及びＮａＨ（鉱油中６０％分散物、１２２ｍ
ｇ、３．０５ｍモル）をＮ_２下１０ｍＬのＨＭＰＡ中に溶解し、そして室温で１
５分間撹拌した。クロロメチルメチルスルフィド（２３４μＬ、２．７９ｍモル
）を黄色の溶液に滴下し、そして撹拌を１．５時間室温で続けた。反応物を１５
０ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、そしてそれぞれ１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３ 、塩水及びＨ_２Ｏにより１回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ロータ
リー蒸発器により濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン１：１による再結晶により、
無定形の白色固体として表題化合物を得た（９００ｍｇ、８２％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、ｄ４．９８（ｓ、２Ｈ）
、ｄ５．２０（ｓ、２Ｈ）、ｄ６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、ｄ７．２８（ｍ、２Ｈ
）ｄ７．８２（ｄｄ、４Ｈ）。 分析：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３ＣｌＦ_３Ｓとして計算値；Ｃ、５０．１８；Ｈ、３
．２８；Ｎ、６．５０。 実測値；Ｃ、４９．８９；Ｈ、３．０６；Ｎ、６．３５。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００−２９００、１８７３、１８３４、１７８０、１６２
５、１６０９、１５７８、１４９４、１４１８、１３２８、１２３８、１１７７
、１１２６、１０６８、９９０、８５１、８１２、７３３、６７６、５７３ｃｍ ^−１ 。

【００８４】 工程Ｂ．３−［（５−クロロ−２−［（クロロメチル）オキシ］フェニル）メチ
ル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジア
ゾール−２（３Ｈ）−オン ＳＯ_２Ｃｌ_２（塩化メチレン中１．０Ｍ溶液；１．３ｍＬ、１．３ｍモル）を
、５ｍＬの無水塩化メチレン中Ｎ_２下で３−［（５−クロロ−２−［（メチルチ
オメチル）オキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（５０７ｍｇ、１
．１８ｍモル）の溶液に添加し、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を
ロータリー蒸発器により蒸発乾固し、高真空下乾燥して表題化合物を得た（４９
５ｍｇ、１００％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｄ４．９２（ｓ、２Ｈ）、ｄ５．８５（ｓ、２Ｈ
）、ｄ７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、ｄ７．２８（ｍ、２Ｈ）ｄ５．７６（ｄｄ、４
Ｈ）。 分析：Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、４
８．１９；Ｈ、２．７４；Ｎ、６．６１ 。 実測値；Ｃ、４８．０４；Ｈ、２．６８；Ｎ、６．５３。 質量スペクトル：ＤＣｌ ４１４（ＭＨ^＋）メタノール付加物。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００−２９００、１８７４、１７７３、１６１１、１５７
２、１４８７、１４１７、１３２５、１２２１、１１６３、１１２８、１０５９
、１０１０、９５４、８５２、８０９、６８１、６４２ｃｍ^−１。

【００８５】 工程Ｃ．３−［（５−クロロ−２−［［ビス［フェニルメチル］ホスホノ］オキ
シ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、
３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン ３−［（５−クロロ−２−［（クロロメチル）オキシ］フェニル）メチル］−
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール
−２（３Ｈ）−オン（４９５ｍｇ、１．１８ｍモル）及び銀ジベンジルホスフェ
ート（６８２ｍｇ、１．７７ｍモル）を、Ｎ_２下２０ｍＬの無水トルエン中で３
０分間還流した。反応物を濾過し、次に濾液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し
た。これを１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で２回抽出し、そしてＮａ_２ＳＯ_４に
より乾燥した。ロータリー蒸発及び高真空下の乾燥の後、表題化合物を得た（７
７０ｍｇ、９９％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｄ４．８９（ｓ、２Ｈ）、ｄ４．９７（ｓ、２Ｈ
）、ｄ５．００（ｓ、２Ｈ）、ｄ５．６３（ｄ、２Ｈ）、ｄ７．００（ｄ、１Ｈ
）、ｄ７．１−７．３（ｍ、１２Ｈ）、ｄ７．７５（ｄｄ、４Ｈ）。 質量スペクトル：ＦＡＢ ６６１．２（ＭＨ^＋）、６７８．２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）
。 ＩＲ（フィルム）：３１００−２８００、１８６５、１７９０、１６０８、１４
９１、１４１７、１３２５、１２８０、１１７１、１１２９、１０６６、１０１
３、９６９、８４９、７３６ｃｍ^−１。

【００８６】 工程Ｄ．３−［（５−クロロ−２−［［（ホスホノオキシ）メチル］オキシ］フ
ェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン ３−［（５−クロロ−２−［［ビス［フェニルメチル］ホスホノ］オキシ］フ
ェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（２０９ｍｇ、０．３１６ｍモル）を、
１５分間３５ｐｓｉで１０ｍＬの酢酸エチル／２０ｍＬのエタノール中でＰｔＯ _２ （５０ｍｇ）によりＰａｒｒ振盪器で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅによる触媒の
濾過後、濾液を真空下乾燥してフィルムとして表題化合物を得た（１４８ｍｇ、
９７％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９６（ｓ、２Ｈ）、ｄ５．５８（ｄ、２
Ｈ）、ｄ７．４３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、ｄ７．９４（ｄｄ、４Ｈ）。 質量スペクトル：ＦＡＢ ４７０．０（Ｍ−Ｈ^＋）。 分析：Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_７Ｐ・０．５ＥｔＯＨとして計算値；Ｃ、４
２．９２；Ｈ、３．２０；Ｎ、５．５６ 。 実測値；Ｃ、４２．８１；Ｈ、３．４４；Ｎ、５．５５。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３７００−２５００、１７８０、１６０８、１４９２、１４１
８、１３２６、１１７５、１１２３、１０６７、１０１１、８４８、７５０ｃｍ ^−１ 。

【００８７】 工程Ｅ．３−［（５−クロロ−２−［［（ホスホノオキシ）メチル］オキシ］フ
ェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンナトリウム塩 １当量の０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムを、メタノール中の３−［（５−クロ
ロ−２−［［（ホスホノオキシ）メチル］オキシ］フェニル）メチル］−５−［
４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（
３Ｈ）−オンの透明な撹拌溶液に滴下した。得られた曇った溶液を１時間撹拌し
、メタノールを外周温度で真空下蒸発させた。水性懸濁物を水により希釈し、０
．２２ミクロンのフィルターで濾過した。透明な水溶液を凍結乾燥すると、溶融
前に分解する白色の粉末として表題化合物のモノナトリウム塩を得た。

【００８８】 実施例 ５ ３−［（５−クロロ−２−［［［（ホスホノオキシ）メチル］オキシ］カルボニ
ルオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 工程Ａ．３−［（５−クロロ−２−［［（クロロメチル）オキシ］カルボニルオ
キシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１
、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 未処理のクロロメチルクロロホルメート（０．４２ｇ、３．２３ｍモル）を、
窒素下無水塩化メチレン（６ｍＬ）中の３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、２．６９ｍモル）及び無水ピリ
ジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍモル）の冷却（０℃）且つ撹拌した一部溶解した
溶液に添加した。混合物を放置して室温にし、２−３時間撹拌した。反応物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）により希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチ
した。層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、塩水により洗い、次に乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）した。ＣＨ_２Ｃｌ_２の蒸発により、無色の半固体として生成物を得た（１
．２４ｇ）。半固体をエーテルに再溶解し、次に再蒸発して白色の固体として表
題化合物を得た（１．１６ｇ、９３．５％）。

【００８９】 工程Ｂ．３−［（５−クロロ−２−［［（ヨードメチル）オキシ］カルボニルオ
キシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１
、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 未処理のＮａＩ（０．７１ｇ、４．７４ｍモル）を、アセトン（６ｍＬ）中の
３−［（５−クロロ−２−［［（クロロメチル）オキシ］カルボニルオキシ］フ
ェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの撹拌溶液に添加した。得られた懸濁物
を３時間還流加熱した。アセトンをロータリー蒸発させ、残留物をエーテルと水
との間に分配した。有機層を分離しそして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液、水、塩水に
より洗い、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。エーテルを蒸発すると、白色の固体
として表題化合物を得た（１．２３ｇ、９３％）。

【００９０】 工程Ｃ．３−［（５−クロロ−２−［［ビス［フェニルメチル］ホスホノオキシ
］メチル］オキシ］カルボニルオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オ
ン 無水ベンゼン（１０ｍＬ）中の３−［（５−クロロ−２−［［（ヨードメチル
）オキシ］カルボニルオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．
１６ｇ、２．０９ｍモル）及び銀ジベンジルホスフェート（０．９７ｇ、２．５
０ｍモル）の撹拌懸濁物を３時間窒素下で還流加熱した。得られた懸濁物を濾過
し、濾液をロータリー蒸発させて粘性のある油として生成物を得た（１．５８ｇ
）。式XIの粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中の５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、無色の半固体として精製表題化合物を得た
（１．４ｇ、９５％）。

【００９１】 工程Ｄ．３−［（５−クロロ−２−［［［（ホスホノオキシ）メチル］オキシ］
カルボニルオキシ］フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 無水ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−［（５−クロロ−２−［［ビス［フェニ
ルメチル］ホスホノオキシ］メチル］オキシ］カルボニルオキシ］フェニル）メ
チル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジ
アゾール−２（３Ｈ）−オン（１．３ｇ）を、１時間４０ｐｓｉ水素圧で触媒と
してＰｔＯ_２（１３０ｍｇ）を使用してＰａｒｒ装置で水素化した。触媒を濾過
し、濾液をロータリー蒸発させて無色の油を得た。油を無水ベンゼンに再溶解し
そして再蒸発させて白色固体として表題化合物を得た（１．０１９ｇ、１００％
）。ｍｐ ２０５−２０８℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ ５２５（ＭＨ^＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）１０１０、１１４２、１３２２、１２４７、１７７６
。 分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_９Ｐとして計算値；Ｃ、４１．２０；Ｈ、２
．５０；Ｎ、５．３４。 実測値；Ｃ、４１．５０；Ｈ、２．８６；Ｎ、５．１９。

【００９２】 実施例 ６ ３−［［（５−クロロ−２−［［［（ホスホノオキシ）メチル］カルボニル］オ
キシ］フェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１
、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 工程Ａ．３−［［５−クロロ−２−［［（クロロメチル）カルボニル］オキシ］
フェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、
４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 未処理塩化クロロアセチル（０．４５ｇ、５．６ｍモル）を、無水ジクロロメ
タン（３０ｍＬ）中の３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］
−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン（１．８ｇ、４．９ｍモル）及び無水ピリジン（０．４５
ｇ、５．５ｍモル）の撹拌且つ冷却（０℃）溶液に滴下した。得られる混合物を
放置して室温に加温しそして４時間撹拌した。ジクロロメタンをロータリー蒸発
させ、残留物をジエチルエーテル−酢酸エチルと希釈ＨＣｌとの間に分配した。
有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水により洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４ ）した。溶媒の蒸発次にアセトン／ヘキサンによる残留物の再結晶により、黄白
色の結晶として表題化合物を得た（２．２ｇ、９８％）。ＭＳｍ／ｅ ４４７（
ＭＨ^＋）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ
）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２
．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。 分析：Ｃ_１８Ｈ_１１Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４として計算値；Ｃ、４８．３５；Ｈ、４
．４８；Ｎ、６．２６。 実測値；Ｃ、４８．４６；Ｈ、２．６３；Ｎ、６．１６。

【００９３】 工程Ｂ．３−［［５−クロロ−２−［［［［ビス−（フェニルメチル）ホスホノ
オキシ］メチル］カルボニル］オキシ］フェニル］メチル］−５−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オ
ン アセトン（１０ｍＬ）中の３−［［５−クロロ−２−［［（クロロメチル）カ
ルボニル］オキシ］フェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．
２ｍモル）及び沃化ナトリウム（０．５ｇ、３．３ｍモル）の撹拌混合物を、２
４時間還流加熱した。懸濁物を濾過し、濾液をジエチルエーテルと水との間に分
配した。有機層を１０％ＮａＨＳＯ_３、塩水により洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し
た。エーテルの蒸発次にアセトン−エーテル−ヘキサンによる残留物の再結晶に
より、黄白色の針状物としてヨードメチルアセテート中間体を得た。無水トルエ
ン（５ｍＬ）中のヨードメチルアセテート中間体（３００ｍｇ、０．５６ｍモル
）及び銀ジベンジルホスフェート（２１５ｍｇ、０．５６ｍモル）の撹拌懸濁物
を５時間還流加熱した。懸濁物を室温に冷却し、次に濾過した。濾液をシリカゲ
ルカラムに通し、１：１ヘキサン−酢酸エチルにより溶離して無色の半固体とし
て所望の生成物が得られ、それはエーテル−ヘキサンにより再結晶されて白色の
固体として表題化合物を得た（２８５ｍｇ、７４％）。ＭＳｍ／ｅ ６８９（Ｍ
Ｈ^＋）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１ １．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６−５．１７（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、２Ｈ）。 分析：Ｃ_３２Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_８Ｐとして計算値；Ｃ、５５．７９；Ｈ、３
．６６；Ｎ、４．０７。 実測値；Ｃ、５５．７９；Ｈ、３．７２；Ｎ、４．０３。

【００９４】 工程Ｃ．３−［［５−クロロ−２−［［［（ホスホノオキシ）メチル］カルボニ
ル］オキシフェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン 酢酸エチル（３０ｍＬ）中の３−［［５−クロロ−２−［［［［ビス−（フェ
ニルメチル）ホスホノオキシ］メチル］カルボニル］オキシ］フェニル］メチル
］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．２０ｍモル）の溶液及びＰｔＯ_２（
３０ｍｇ）を、１時間Ｐａｒｒ装置中で３０ｐｓｉで水素化した。水素化が完了
後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して生成物を可溶化し、次にＣｅｌｉｔｅのパッ
ドを通して濾過して触媒を除いた。濾液を蒸発させ、残留物をエーテル−ヘキサ
ンにより２回再結晶して白色粉末として表題化合物を得た（８３ｍｇ、８２％）
。ＭＳｍ／ｅ ５０９（ＭＨ^＋）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ４．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４． ８８（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、
Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）
。 分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_８Ｐとして計算値；Ｃ、４２．５０；Ｈ、２
．５８；Ｎ、５．５１。 実測値；Ｃ、４０．４６；Ｈ、３．００；Ｎ、５．１２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 15/10 15/10 25/06 25/06 25/08 25/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘワワサム，ピヤセナ アメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウン ブルックビュー レーン 31 (72)発明者 キング，ダルトン アメリカ合衆国コネチカット州 06517 ハムデン ウエークフィールド ストリー ト 114 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA38 MA01 NA14 ZA06 ZA08 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 4H050 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB26

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ａは直接結合、−ＣＨＲＯ−又は 【化２】 であり、 ｎは０又は１であり、 Ｒは水素又はＣ_１−４アルキルであり、そして Ｒ^１及びＲ^２は独立してそれぞれ水素又は生理学的に加水分解可能な基である）
   の化合物、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物。
2. 【請求項２】３−［（５−クロロ−２−［ホスホノオキシ］フェニル）メチ
   ル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジア
   ゾール−２（３Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる塩又は溶媒和物である請求
   項１の化合物。
3. 【請求項３】３−［（５−クロロ−２−［ホスホノオキシ］メチル］オキシ
   ］フェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３
   、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン又はその製薬上許容できる塩又は溶
   媒和物である請求項１の化合物。
4. 【請求項４】３−［（５−クロロ−２−［（ホスホノオキシ）メチル］オキ
   シ］カルボニルオキシ］フェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル
   ）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン又はその製薬
   上許容できる塩又は溶媒和物である請求項１の化合物。
5. 【請求項５】３−［（５−クロロ−２−［［［（ホスホノオキシ）メチル］
   カルボニル］オキシ］フェニル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）
   フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン又はその製薬上
   許容できる塩又は溶媒和物である請求項１の化合物。
6. 【請求項６】製薬上許容できる担体或いは希釈剤とともに治療上有効な量の
   請求項１の化合物を含む、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネ
   ルのオープンナーに応答する障害の治療用製薬組成物。
7. 【請求項７】必要性のある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を
   投与することを含む、その必要性のある哺乳動物の大コンダクタンスカルシウム
   活性化カリウムチャンネルのオープンナーに応答する障害の治療方法。
8. 【請求項８】該障害が、虚血、卒中、全身けいれん、てんかん、喘息、過敏
   腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄損傷、性的不全及び尿失禁である
   請求項７の方法。
9. 【請求項９】障害が卒中である請求項８の方法。