DE69912250T2

DE69912250T2 - Phosphorylierte derivate des diaryl 1,3,4 oxadiazolon

Info

Publication number: DE69912250T2
Application number: DE69912250T
Authority: DE
Inventors: E. John STARRETT; Piyasena Hewawasam; Dalton King
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-26
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-01-27
Also published as: EP1056754B1; EP1056754A1; WO1999038873A1; PT1056754E; AU2470399A; ATE252590T1; ES2209394T3; DE69912250D1; CA2318817A1; US5939405A; DK1056754T3; AU730592B2; JP2002501926A; EP1056754A4

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf neue Phosphatderivate einer 1,3,4-Oxadiazol-2(3H)-on-Verbindung gerichtet, welche ein Modulator der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit (BK) ist und daher beim Schutz neuronaler Zellen und bei Krankheiten, entstehend aus Dysfunktion von Polarisation und Leitfähigkeit der Zellmembran, verwendbar ist. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine Verwendung der neuen substituierten Oxadiazolonderivate für die Herstellung eines Medikaments und pharmazeutischer Zusammensetzungen daraus bereit.
Schlaganfall ist gegenwärtig als die dritte Hauptursache von Behinderung und Tod bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und Europa erkannt. Im vergangenen Jahrzehnt wurden verschiedene therapeutische Herangehensweisen für die Minimierung von mit Schlaganfall verbundener Hirnschädigung verfolgt, die Inhibitoren von AMPA/Kainat, N-Methyl-D-aspartat (NMDA) und Inhibitoren der Adenosin-Wiederaufnahme einschlossen. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die Kaliumkanäle, insbesondere Calcium-aktivierte Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit (BK), modulieren, welche zur Verringerung neuronaler Schädigung während ischämischer Zustände einer Schlaganfallepisode verwendbar sind.
Kaliumkanäle spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zellmembranpotentials und der Modulation der Zellerregbarkeit. Kaliumkanäle werden selbst durch Spannung, Zellmetabolismus, Calciumionen- und Rezeptor-vermittelte Prozesse reguliert. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences 9 (1988), Seiten 21–28; und Quast, U. und Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences 10 (1989), Seiten 431–435]. Calcium-aktivierte Kaliumkanäle (K_Ca) sind eine mannigfaltige Gruppe von Ionenkanälen, die, was Aktivität betrifft, eine Abhängigkeit von intrazellulären Calciumionen gemeinsam haben. Die Aktivität von K_Ca-Kanälen wird durch intrazelluläres [Ca²⁺], Membranpotential und Phosphorylierung reguliert. Auf der Basis ihrer Einkanalleitfähigkeiten in symmetrischen K⁺-Lösungen werden K_Ca-Kanäle in drei Unterklassen unterteilt: große Leitfähigkeit (BK) > 150 pS; mittlere Leitfähigkeit 50–150 pS; geringe Leitfähigkeit < 50 pS. ("pS" steht für Picosiemens, eine Einheit der elektrischen Leitfähigkeit.) Calcium-aktivierte Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit (BK) sind in vielen erregbaren Zellen einschließlich Neuronen, kardialen Zellen und verschiedenen Arten von glatten Muskelzellen vorhanden. [Singer, J. J. und Walsh, J. V., Pflügers Archiv. 408 (1987), Seiten 98–111; Baró, I. und Escande, D., Pflügers Archiv. 414 (1989) (Ergänz. 1), Seiten 168–5170; und Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmacol. 83 (1984), Seiten 227–233].
Kaliumionen spielen eine dominante Rolle bei der Steuerung des Ruhemembranpotentials in den meisten erregbaren Zellen und bei der Erhaltung der Transmembranspannung nahe dem K⁺-Gleichgewichtspotential (E_k) von etwa –90 mV. Es ist gezeigt worden, daß Öffnung der Kaliumkanäle das Zellmembranpotential in Richtung zu dem Gleichgewichts-Kaliummembranpotential (E_k) verschiebt, was zu Hyperpolarisation der Zelle führt. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences 9 (1988), Seiten 21–28]. Hyperpolarisierte Zellen zeigen ein verringertes Ansprechen auf potentiell gefährdende depolarisierende Stimuli. BK-Kanäle, welche durch sowohl Spannung als auch intrazelluläres Ca²⁺ reguliert werden, wirken, indem sie Depolarisation und Calciumeintritt begrenzen, und können beim Blockieren gefährdender Stimuli besonders wirksam sein. Daher kann Zellhyperpolarisation über die Öffnung von BK-Kanälen zum Schutz neuronaler Zellen unter ischämischen Bedingungen führen.
Die Rolle von Kaliumkanälen bei der Wirkungsweise der glatten Muskulatur der menschlichen Harnblase wird von S. Trivedi et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications 213 (2) (1995), Seiten 404–409, diskutiert.
Es ist über eine Auswahl synthetischer und natürlich vorkommender Verbindungen mit BK-Öffnungsaktivität berichtet worden. Das Avena-Pyron, extrahiert aus Avena sativa – gewöhnlichem Hafer, ist unter Verwendung einer Lipid-Doppelschichttechnik als BK-Kanalöffner identifiziert worden [Internationale Patentanmeldung WO 93/08800, veröffentlicht am 13. Mai 1993]. Es ist unter Verwendung von Outside-out Patches gefunden worden, daß das Flavanoid Phloretin die Öffnung von Ca²⁺-aktivierten Kaliumkanälen in myelinisierten Nervenfasern von Xenopus laevis beeinflußt [Koh, D-S., et al., Neuroscience Lett. 165 (1994), Seiten 167–170].
Die US-Patentschrift 3,971,803, ausgegeben an S. Rosenberger und K. Schwarzenbach am 27. Juli 1976, betrifft Verbindungen der Formel (i):
wobei
R₁ ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest ist;
R₂ ein Wasserstoffatom oder R₁ ist;
R₃ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkylrest ist;
Y und Z unabhängig 0 oder S sind;
R₄ entweder (1), wenn m = 1, ein C_1-8-Alkylenrest, der Rest -C_xH_2x-Q-C_yH_2y- (Q ist O oder S, x und y sind ganze Zahlen, deren Summe 2 bis 4 ist), eine Phenylen-, Diphenylen- oder
oder (2), wenn m = 2, eine Alkylen-, Alkylenether-, Alkylenthioether-, Diphenylen- oder Naphthalingruppe ist. Die Verbindungen sind Antioxidantien für organische Polymere.
EPO 0-533276-Al, veröffentlicht am 24. März 1993, zeigt Verbindungen der Formel (ii):
wobei eines von P oder Q eine ortho-substituierte Phenylgruppe und das andere eine substituierte Benzylgruppe ist. Die Verbindungen der Formel (ii) sind Mitizide und Insektizide.
A. E. Wilder Smith offenbarte in Arzneim. Forsch. 67 (17) (1967), Seiten 768–772, die Herstellung und Untersuchung von Verbindungen der Formel (iii):
wobei X H oder Cl ist und n 1 oder 2 ist. Die Verbindungen haben tuberkulostatische Eigenschaften. Verbindungen der Formel (iii) umfassen keine Substitution para zu der Hydroxylgruppe.
J. L. Romine et al. beschreiben in der internationalen Patentanmeldung WO 98/04135, veröffentlicht am 5. Februar 1998, eine Serie von Diphenylheterocyclen der Formel (iv):
wobei Het eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus unter anderen Oxadiazolon, ist. Die Verbindungen sind als Modulatoren der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit verwendbar, und das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist dort beschrieben, wobei Het 1,3,4-Oxadiazol-2(3H)-on ist, m = 1 und n = 0, R^c Chlor ist, R^d Trifluormethyl ist und R^a = R^b = R^e Wasserstoff ist.
Keines von diesen Dokumenten lehrt die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder läßt sie vermuten.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Phosphatderivate von 1,3,4-Oxadiazolon mit der allgemeinen Formel
wobei A, R¹ und R² wie nachstehend definiert sind, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon bereit. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Arzneimittel die die phosphonylierten Derivate umfassen und das Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereit, die empfindlich für Kaliumkanal-Öffnungsaktivität sind, wie Ischämie, Schlaganfall, Krämpfe, Epilepsie, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, funktionelle Sexualstörung und Harninkontinenz.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Phosphatderivate von 3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, welches eine potente öffnende Substanz der Calcium-aktivierten K⁺-Kanäle mit großer Leitfähigkeit (BK-Kanal) ist, bereit, und die neuen Derivate haben die allgemeine Formel I
wobei
A eine Direktbindung, -CHRO- oder
darstellt;
n gleich 0 oder 1 ist;
R ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkylrest ist; und
R¹ und R² jeweils ein unabhängiges Wasserstoffatom oder ein physiologisch hydrolysierbarer Rest sind;
oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Schutz vor Krankheiten, welche durch Öffnung der Calcium-aktivierten K⁺-Kanäle mit großer Leitfähigkeit (BK-Kanäle) vermittelt werden, bei einem Säuger, der dessen bedarf, bereit, welche Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an das Säugetier umfaßt. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie, Krämpfen, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, funktioneller Sexualstörung und Harninkontinenz sowie anderen Krankheiten, die empfindlich für die BK-Kanal-Aktivierungsaktivität sind, verwendbar.
Die Begriffe „C_1-4-Alkyl", „C_1-6-Alkyl" und (Nieder)alkyl, wie hier und in den Ansprüchen verwendet (wenn es nicht der Kontext anderweitig anzeigt), bedeuten Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Der Begriff „ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz", wie hier und in den Ansprüchen verwendet, soll nicht-toxische Baseadditionssalze mit anorganischen und organischen Basen einschließen. Das Salz der Verbindung I schließt sowohl die monoanionischen als auch die dianionischen Salze, zum Beispiel die Mononatrium- und Dinatriumsalze, ein. Zu geeigneten anorganischen Basen wie Alkali- und Erdalkalimetallbasen gehören Metallkationen wie das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumkation und dergleichen. Zu geeigneten organischen Basen gehören Amine wie Ammonium, Trialkylamine, Pyridin, Dibenzylamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lysin, Arginin und andere Amine, welche verwendet worden sind, um Salze von Carbonsäuren und Phosphorsäuren zu erzeugen.
Wenn nicht anderweitig festgelegt, soll der Begriff „ein hydrolysierbarer Esterrest", wie hier und in den Ansprüchen verwendet, einen Esterrest einschließen, welcher physiologisch verträglich und hydrolysierbar ist, wie der C_1-6-Alkyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, (Nieder)alkanoyloxy(nieder)alkyl-, z. B. Acetoxyrnethyl-, Propionyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl-, (Nieder)alkoxycarbonyloxy(nieder)alkyl-, z. B. Methoxycarbonyloxyrnethyl- oder Ethoxycarbonyloxymethyl-, (Nieder)alkoxycarbonyl(nieder)alkyl-, z. B. Methoxycarbonylmethyl- oder t-Butoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxycarbonyloxyethyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-, Dihydroxypropylrest und dergleichen.
Im allgemeinen sind pharmazeutisch verträgliche Salze der Erfindung diejenigen, bei welchen das Gegenion nicht wesentlich zu der Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. In einigen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, welche sie für pharmazeutische Formulierungen wünschenswerter machen, wie Löslichkeit, Fehlen von Hygroskopizität, Kompressibilität im Hinblick auf Tablettenerzeugung und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit welchen die Substanz für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann. Die Salze werden routinemäßig durch Mischen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ und R² Wasserstoff sind, mit der ausgewählten Base hergestellt, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung, wobei ein Überschuß von gebräuchlicherweise verwendeten inerten Lösungsmitteln wie Wasser, Ether, Acetonitril, Dioxan, Methylenchlorid, Isopropanol, Methanol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril verwendet wird. Sie können auch durch Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen hergestellt werden, bei denen das entsprechende Ion eines Salzes der Substanz der Formel I durch ein anderes Ion unter Bedingungen ersetzt wird, welche die Abtrennung der gewünschten Spezies wie durch Ausfällung aus der Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution aus oder Retention auf einem Ionenaustauscherharz erlauben.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze davon können als solvatisierte Formen einschließlich hydratisierter Formen wie Monohydrat, Dihydrat, Hemihydrat, Trihydrat, Tetrahydrat und dergleichen existieren. Die Produkte können echte Solvate sein, während in anderen Fällen die Produkte lediglich zufälliges Lösungsmittel zurückhalten können oder ein Gemisch von Solvat plus etwas zufälligem Lösungsmittel sein können. Es sollte vom Fachmann erkannt werden, daß solvatisierte Formen äquivalent unsolvatisierten Formen sind und innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfaßt sein sollen.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" die Gesamtmenge jeder wirksamen Komponente der Zusammensetzung, die ausreichend ist, um einen bedeutenden Vorteil für den Patienten, d.h. Heilung akuter Leiden, gekennzeichnet durch Substanzen, die die Calcium-aktivierten K⁺-Kanäle mit großer Leitfähigkeit öffnen, oder eine Zunahme der Geschwindigkeit der Heilung derartiger Leiden zu zeigen. Wenn auf einen einzelnen Wirkstoff, der allein verabreicht wird, angewendet, bezeichnet der Begriff diesen Bestandteil allein. Wenn auf eine Kombination angewendet, bezeichnet der Begriff kombinierte Mengen der Wirkstoffe, ob in Kombination, hintereinander oder gleichzeitig verabreicht, die zu der therapeutischen Wirkung führen. Die Begriffe „behandeln, Behandeln, Behandlung", wie hier und in den Ansprüchen verwendet, bedeuten Vorbeugen oder Bessern von Krankheiten, Gewebeschädigung und/oder Symptomen, die mit einer Dysfunktion von Polarisation und Leitfähigkeit der Zellmembran verbunden sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung wasserlösliche Prodrugs der Verbindung 3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, welche in WO 98/04135 beschrieben ist, bereit. Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff Prodrug ein Derivat eines wirksamen Arzneistoffs, welches nach Verabreichung in den wirksame Arzneistoff zurückverwandelt wird. Genauer gesagt bezeichnet er phosphonylierte Derivate von 1,3,4-Oxadiazol-2(3H)-on-Arzneimitteln, welche imstande sind, Hydrolyse der Estereinheit oder oxidative Spaltung des Esters, um das wirksame freie Arzneimittel freizusetzen, durchzumachen. Zum Beispiel kann das Phosphat durch Phosphatase-Enzyme in dem Wirt hydrolysiert werden, wobei eine wirksamere Form des gewünschten 1,3,4-Oxadiazolins erzeugt wird. Die physiologisch hydrolysierbaren Reste dienen ebenfalls als Prodrugs, indem sie in im Körper hydrolysiert werden, wobei sich der Stammarzneistoff als solcher ergibt, und so werden die wasserlöslichen Prodrugs der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung des Stammarzneistoffs bevorzugt.
In noch einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von oder zum Schutz vor Krankheiten, welche durch Öffnen der Calcium aktivierten K⁺-Kanäle mit großer Leitfähigkeit (BK-Kanäle) vermittelt werden, bei einem Säuger, der deren bedarf, bereit, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon an den Säuger umfaßt. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Ischämie, Schlaganfall, Krämpfen, Epilepsie, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, Harninkontinenz und funktioneller Sexualstörung bei sowohl Männern (Erektionsstörung, zum Beispiel auf Diabetes mellitus, Rückenmarksverletzung, radikale Prostatektomie, psychogene Ätiologie oder eine andere Ursache zurückzuführen) als auch Frauen durch Verbesserung des Blutflusses zu den Genitalien, insbesondere dem Corpus cavernosum, und anderen für BK-Kanal-Aktivierungsaktivität empfindlichen Krankheiten verwendbar. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von zerebraler Ischämie/Schlaganfall verwendbar.
In noch einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel, bereit.
Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedenartige Verfahrensweisen hergestellt werden, wie diejenigen, die hier in den Beispielen, in den Reaktionsschemata und Variationen davon, welche dem Fachmann offensichtlich sein würden, veranschaulicht sind. Die verschiedenartigen Prodrug-Verbindungen der Formel I können vorteilhaft aus der wirksamen Arzneistoffsubstanz der Formel II hergestellt werden, welche selbst durch die allgemeine Verfahrensweise, beschrieben in WO 98/04135 und in Beispiel I, hergestellt wird, und als Ausgangsmaterial in den Verfahren, veranschaulicht in den Reaktionsschemata 1 bis 3, verwendet werden.
Reaktionsschema 1
Die Herstellung von 1,3,4-Oxadiazol-2-(3H)-on-Derivaten der Formel Ia, wobei R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch hydrolysierbarer Rest sind, ist in Reaktionsschema 1 veranschaulicht. Die Verbindung der Formel II wird mit einer Pyrophosphatverbindung wie Tetrabenzylpyrophosphat und einer wasserfreien Base wie Natriumhydrid in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) behandelt, wobei das entsprechende Phosphat der Formel III erzeugt wird. Entfernung der schützenden Benzylgruppen wird vorteilhafterweise durch Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Palladium auf Kohlenstoff bewirkt, wobei die Phosphatverbindung der Formel Ia geliefert wird.
Reaktionsschema 2
Wenn gewünscht wird, die Verbindungen der Formel Ib wie in Reaktionsschema 2 veranschaulicht herzustellen, wird die Verbindung der Formel II zuerst mit einer wasserfreien Base wie Natriumhydrid behandelt und mit einem Alkylhalogenid alkyliert, wobei Thiomethylether der Formel IV bereitgestellt wird, welcher dann mit einem halogenierenden Mittel wie Sulfurylchlorid behandelt wird, wobei der Chlormethylether der Formel V geliefert wird. Ersetzung des Halogenids mit einem Metallphosphat ergab das gewünschte dialkylierte Phosphat der Formel VI. Entfernung der schützenden Benzylgruppen wird vorteilhafterweise durch Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Platinoxid ausgeführt, wobei die Phosphatverbindung der Formel Ib geliefert wird.
Reaktionsschema 3
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Ic wird in Reaktionsschema 3 veranschaulicht, wobei R, R¹ und R² wie hier definiert sind. Acylierung der Alkoholverbindung der Formel II mit einem Halogenalkylhalogenformiat wie Chlormethylchlorformiat in Anwesenheit einer Base wie Pyridin stellte das Chlormethylcarbonat der Formel VII bereit. Ersetzung des Chlorids durch Iodid wird vorteilhafterweise durch Behandlung mit einem Metalliodid wie Natriumiodid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton bewirkt, wobei das entsprechende Iodmethylcarbonat der Formel VIII geliefert wird. Das Iodid wurde mit einem Metallphosphat ersetzt, wobei sich das gewünschte dialkylierte Phosphat der Formel IX ergab. Entfernung der schützenden Benzylgruppen wird durch Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Platinoxid ausgeführt, wobei das gewünschte Phosphat der Formel Ic geliefert wird.
Reaktionsschema 4
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Id wird in Reaktionsschema 4 veranschaulicht, wobei R, R¹ und R² wie hier definiert sind. Acylierung der Alkoholverbindung der Formel II mit einem Halogenacylhalogenid wie Chloracetylchlorid in Anwesenheit einer Base wie Pyridin stellt das Chlormethylacetat der Formel X bereit. Ersetzung des Chlorids durch Iodid wird vorteilhafterweise durch Behandlung mit einem Metalliodid wie Natriumiodid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton bewirkt, wobei das entsprechende Iodmethylacetat der Formel XI geliefert wird. Das Iodid wurde mit einem Metallphosphat ersetzt, wobei sich das gewünschte dialkylierte Phosphat der Formel XII ergab. Entfernung der schützenden Benzylgruppen wird durch Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Platinoxid ausgeführt, wobei das gewünschte Phosphat der Formel Id geliefert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen die Formel I
wobei A eine Direktbindung, -CHRO- oder
darstellt; R ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkylrest ist; n gleich 0 oder 1 ist; und R¹ und R² jeweils ein unabhängiges Wasserstoffatom oder ein physiologisch hydrolysierbarer Rest sind; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon. Stärker bevorzugt ist
A eine Direktbindung, -CH₂O- oder
ist n gleich 0 oder 1; und sind R¹ und R² jeweils ein unabhängiges Wasserstoffatom oder ein physiologisch hydrolysierbarer Rest; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon. Es wird am meisten bevorzugt, daß
A eine Direktbindung, -CH₂O- oder
ist; n gleich 0 oder 1 ist; und R¹ und R² ein unabhängiges Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon sind.
In einer anderen Ausführungsform schließt diese Erfindung Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel, ein.
In noch einer anderen Ausfülvungsform betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf Öffnung von Kaliumkanälen ansprechen, bei einem Säuger, der deren bedarf, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon an den Säuger umfaßt.
In einer noch anderen Ausführungsform betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Ischämie, Krämpfen, Epilepsie, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, männlicher und weiblicher funktioneller Sexualstörung, Harninkontinenz und insbesondere Schlaganfall bei einem Säuger, der deren bedarf, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon an den Säuger umfaßt.
Kalium-(K⁺)-Kanäle sind strukturell und funktionell verschiedene Familien von K⁺selektiven Kanalproteinen, welche in Zellen überall zu finden sind, was ihre zentrale Bedeutung bei der Regulierung einer Anzahl von Schlüsselzellfunktionen anzeigt [Rudy, B., Neuroscience 25 (1988), Seiten 729–749]. Wenn auch als Klasse weit verteilt, sind K⁺-Kanäle als individuelle Bestandteile dieser Klasse oder als Familien unterschiedlich verteilt. [Gehlert, D. R., et al., Neuroscience 52 (1993), Seiten 191–205]. Im allgemeinen führt Aktivierung von K⁺-Kanälen in Zellen und besonders in erregbaren Zellen wie Neuronen und Muskelzellen, zu Hyperpolarisation der Zellmembran oder in dem Fall von depolarisierten Zellen zu Repolarisation. Zusätzlich dazu, daß sie als endogene Membran-Spannungsklammer wirken, können K⁺-Kanäle auf wichtige Zellereignisse wie Änderungen der intrazellulären Konzentration von ATP oder der intrazellulären Konzentration von Calcium (Ca²⁺) ansprechen. Die zentrale Rolle von K⁺-Kanälen bei der Regulierung zahlreicher Zellfunktionen macht sie zu besonders wichtigen Zielen für therapeutische Entwicklung. [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Eine Klasse von K⁺-Kanälen, die Ca²⁺-aktivierten K⁺-Kanäle mit großer Leitfähigkeit (BK oder BK-Kanäle), wird durch Transmembranspannung, intrazelluläres Ca²⁺ und eine Vielfalt anderer Faktoren, wie der Phosphorylierungszustand des Kanalproteins, reguliert. [Latorre, R., et al., Ann. Rev. Physiol. 51 (1989), Seiten 385–399]. Die große Einkanal-Leitfähigkeit (im allgemeinen > 150 pS) und der hohe Grad von Spezifität für K⁺- von BK-Kanälen zeigt an, daß eine kleine Anzahl von Kanälen Membranleitfähigkeit und Zellerregbarkeit hochgradig beeinflussen könnte. Zusätzlich zeigt die Zunahme der Öffnungswahrscheinlichkeit mit zunehmendem intrazellulären Ca²⁺ die Beteiligung von BK-Kanälen an der Modulation von Ca²⁺-abhängigen Phänomenen wie Sekretion und Muskelkontraktion an. [Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 267 (1993), Seiten 1277–1285].
Öffiiende Substanzen von BK-Kanälen üben ihre zellulären Wirkungen aus, indem sie die Öffnungswahrscheinlichkeit dieser Kanäle vergrößern [McKay, M. C., et al., J. Neurophysiol. 71 (1994), Seiten 1873–1882; und Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3 (1994), Seiten 1181–1188]. Diese Zunahme der Öffnung einzelner BK-Kanäle führt insgesamt zu der Hyperpolarisation von Zellmembranen, besonders in depolarisierten Zellen, erzeugt durch signifikante Zunahmen der BK-vermittelten Leitfähigkeit der ganzen Zelle.
Die Fähigkeit der Verbindung von Beispiel 1, BK-Kanäle zu öffnen und auswärts gerichtete BK-vermittelte (K⁺)-Ströme der ganzen Zelle zu vergrößern, wurde unter Spannungsklammer-Bedingungen (voltage clamp) beurteilt, indem ihre Fähigkeit bestimmt wurde, BK-vermittelten auswärts gerichteten Strom von klonierten Säugern (mSlo oder hSlo), heterolog in Xenopus-Oozyten exprimiert, zu vergrößern [Butler, A., et al., Science 261 (1993), Seiten 221–224; und Dworetzky, S. L, et al., Mol. Brain Res. 27 (1994), Seiten 189–193]. Die angewendeten zwei BK-Konstrukte stellen nahezu strukturell identische homologe Proteine dar und haben sich in unseren Tests als pharmakologisch identisch erwiesen. Um BK-Strom von nativem (Hintergrund-, nicht-BK-) Strom zu isolieren, wurde das spezifische und potente BK-Kanal blockierende Toxin Iberiotoxin (IBTX) [Galvez, A., et al., J. Biol. Chem. 265 (1990), Seiten 11083–11090] mit einer supramaximalen Konzentration (50 nM) angewendet. Der relative Beitrag des Stroms von BK-Kanälen zu dem gesamten auswärts gerichteten Strom wurde durch Subtraktion des in Anwesenheit von IBTX verbliebenen Stromes (nicht-BK-Strom) von den Stromprofilen bestimmt, die bei allen anderen experimentellen Bedingungen (Kontrolle, Arzneimittel und Waschen) erhalten wurden. Es wurde bestimmt, daß bei der getesteten Konzentration die profilierte Verbindung nicht-BK-native Ströme in den Oozyten nicht beeinflußte. Es wurde gezeigt, daß die Verbindung von Beispiel 1 in mindestens 5 Oozyten mit einer Konzentration von 1 μM den BK-Strom auf 126% der Kontrolle von IBTX-empfindlichem Strom vergrößerte. Die Aufzeichnungen wurden unter Verwendung standardmäßiger Techniken mit zwei-Elektroden-Spannungsklammer ausgeführt [Stuhmer, W., et al., Methods in Enzymology, 207 (1992), Seiten 319–339]; Spannungsklammer-Protokolle bestanden aus Depolarisationen mit Schritten von 500–750 ms Dauer von einem Haltepotential von –60 mV bis +140 mV in 20-mV-Schritten. Die experimentellen Medien (modifizierte Barth-Lösung) bestanden aus (in mM): NaCl (88), NaHCO₃ (2,4), KCl (1,0), HEPES (10), MgSO₄ (0,82), Ca(NO₃)₂ (0,33), CaCl₂ (0,41); pH 7,5.
Eine schnelle Überprüfung, um die Fähigkeit von Prodrugs zu bestimmen, zu hydrolysieren und der Arzneistoff (Verbindung von Beispiel 1) freizusetzen, wird wie folgt durchgeführt. Eine Vorratslösung des Prodrugs mit 1 mg/ml wird in destilliertem Wasser oder Acetonitril oder PEG-400 hergestellt. Plasma von frisch gesammeltem Ratten- oder Menschenblut wird in diesem Test verwendet. Zu 1 ml Plasma bei 37°C wurden 10 μl Vorratslösung des Prodrugs hinzugefügt und sanft gemischt. Sofort nach dem Mischen wurden 100 μl Plasma entnommen und mit 300 μl Acetonitril abgeschreckt (Nullzeit-Probe). Proben wurden auch nach 30 Minuten erhalten und sofort abgeschreckt. Die abgeschreckten Proben wurden zentrifugiert, um einen klaren Überstand zur Analyse zu erhalten. Die Vorratslösung, die T = 0- und die T = 30-Probe wurden durch einen HPLC-Test analysiert, der den Arzneistoff von dem Prodrug trennt. Basierend auf den relativen Peakflächen von Prodrug und Arzneistoff in diesen Proben, werden verschiedene Prodrugs als Mittel mit schneller, moderater und langsamer Freisetzung charakterisiert. Zum Beispiel wurde in diesem Modell die Verbindung von Beispiel 6 mit einer Konzentration von 1 mg/ml in PEG-400 gelöst und mit 10 μg/ml in frischem Rattenplasma bei 37°C inkubiert. Analyse der Lösung 5 Minuten nach der Inkubation zeigte Umwandlung der Verbindung von Beispiel 6 in die Verbindung von Beispiel 1 an.
Um die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bestimmen, aus neuronaler Ischämie entstehenden Zellverlust zu verringern, wird eine standardmäßige fokale zerebrale Ischämie durch permanente Okklusion der linken mittleren Hirnarterie (MCA) und der Arteria carotis communis (CCA) mit einer Stunde Okklusion der rechten CCA bei der Wistar-Ratte herbeigeführt. Die Operationen werden unter Verwendung der subtemporalen Herangehensweise von A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1 (1981), Seiten 53–60, und ihrer Modifizierungen durchgeführt [K. Osborne et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 50 (1987), Seiten 40210, und S. Menzies et al., Neurosurgery 31 (1992), Seiten 100–107].
Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in dem Modell des fokalen Schlaganfalls bewertet, das permanente Okklusion der linken MCA (MCAO) und CCA (CCAO) und temporäre Okklusion der rechten CCA bei der Wistar-Ratte beinhaltet. Diese Verfahrensweise führt zu einem zuverlässig großen neokortikalen Infarktvolumen, das mittels Vitalfarbstoffausschluß in Serienschnitten durch das Hirn 24 Stunden nach der MCAO gemessen wird. In dem vorliegenden Test wurden die Verbindungen verabreicht, indem ein i. v.- oder i. p.-Weg der Verabreichung zwei Stunden nach der Okklusion verwendet wurde. Zum Beispiel verringerte in diesem Modell im Vergleich zu Vehikel-behandelter (Wasser) Kontrolle die Verbindung von Beispiel 1 signifikant das kortikale Infarktvolumen um etwa 18%, wenn intravenös (10 μg/kg) als einzelner Bolus zwei Stunden nach Okklusion der mittleren Hirnarterie verabreicht.
Die Ergebnisse der vorstehenden in-vitro- und in-vivo-Tests demonstrieren, daß die neuen 1,3,4-Oxadiazol-2(3H)-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von menschlichen Krankheiten, entstehend aus Dysfunktion von Polarisation und Leitfähigkeit der Zellmembran, verwendbar sind und vorzugsweise für die Behandlung von Ischämie, Schlaganfall, Krämpfen, Epilepsie, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, funktioneller Sexualstörung und Harninkontinenz und anderen Krankheiten, die empfindlich für BK-Kanal-Aktivierungsaktivität sind, angezeigt sind. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von zerebraler Ischämie/Schlaganfall verwendbar.
Die Verbindungen der Formel I oder Arzneimittel davon sind bei der Behandlung, Linderung oder Ausmerzung von Krankheiten oder anderen mit den BK-Kanälen verbundenen Störungen verwendbar. Zu derartigen Krankheiten gehören Ischämie, Schlaganfall, Krämpfe, Epilepsie, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, funktionelle Sexualstörung und Harninkontinenz sowie andere Krankheiten, die empfindlich für Kaliumkanäle öffnende Substanzen sind.
Für den therapeutischen Gebrauch werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise als Arzneimittel, umfassend als den (oder einen) wesentlichen wirksamen Bestandteil mindestens eine derartige Verbindung in Verbindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Excipienten, verabreicht, wobei standardmäßige und herkömmliche Techniken angewendet werden.
Die Arzneimittel schließen geeignete Dosierungsformen für orale, parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer, intradermaler und intravenöser), bronchiale oder nasale Verabreichung ein. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in einer Hartgelatinekapsel plaziert oder in Form einer Pastille oder Lutschpastille sein. Der feste Träger kann herkömmliche Excipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel, Benetzungsmittel und dergleichen enthalten. Die Tablette kann, wenn gewünscht, durch herkömmliche Techniken filmbeschichtet werden. Wenn ein flüssiger Träger angewendet wird, kann die Zubereitung in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines sterilen Vehikels zur Injektion, einer wässerigen oder nichtwässerigen flüssigen Suspension sein oder kann ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung sein. Flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, Benetzungsmittel, ein nicht-wässeriges Vehikel (einschließlich Speiseöle), Konservierungsstoffe ebenso wie Geschmackstoffe und/oder Färbemittel enthalten. Für parenterale Verabreichung umfaßt ein Vehikel normalerweise steriles Wasser, zumindest großenteils, obwohl Kochsalzlösungen, Glucoselösungen und ähnliche benutzt werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls verwendet werden, in welchem Falle herkömmliche Suspendiermittel angewendet werden können. Herkömmliche Konservierungsstoffe, Puffermittel und dergleichen können ebenfalls zu den parenteralen Dosierungsformen hinzugesetzt werden. Besonders dienlich ist die Verabreichung einer Verbindung der Formel I direkt in parenteralen Formulierungen. Die Arzneimittel werden durch herkömmliche Techniken hergestellt, die für die gewünschte Zubereitung, enthaltend geeignete Mengen des wirksamen Bestandteils, das heißt der Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung, geeignet sind. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. Auflage, 1985.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung hängen nicht nur von derartigen Faktoren wie dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten und der Art der Verabreichung ab, sondern auch von dem gewünschten Grad der Kaliumkanäle aktivierenden Aktivität und der Potenz der bestimmten Verbindung, die für die betreffende spezielle Krankheit oder Erkrankung benutzt wird. Es ist ebenfalls beabsichtigt, daß die Behandlung und Dosierung der speziellen Verbindung in Einheitsdosierungsform verabreicht werden kann und daß die Einheitsdosierungsform entsprechend vom Fachmann angepaßt werden würde, um das relative Niveau der Aktivität widerzuspiegeln. Die Entscheidung, was die spezielle Dosierung betrifft, die angewendet werden soll (und die Anzahl der Male, die sie pro Tag verabreicht werden soll) liegt innerhalb des Ermessens des Arztes und kann durch Titration der Dosierung gegen die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzeugen.
Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Arzneimittels davon für einen Säuger einschließlich des Menschen, der an einem wie hier beschriebenen Leiden leidet oder wahrscheinlich leidet, ist eine Menge von Wirkstoff von etwa 0,1 ng/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht. Für parenterale Verabreichung kann die Dosis für intravenöse Verabreichung in dem Bereich von 0,1 ng/kg bis 1,0 mg/kg Körpergewicht liegen. Der Wirkstoff wird vorzugsweise entweder kontinuierlich oder in gleichen Dosen von einem bis vier Mal am Tag verabreicht. Jedoch wird gewöhnlich eine kleine Dosierung verabreicht, und die Dosierung wird allmählich vergrößert, bis die optimale Dosierung für den Wirt in Behandlung bestimmt ist.
Jedoch ist es selbstverständlich, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung durch einen Arzt angesichts der relevanten Umstände einschließlich des zu behandelnden Leidens, der Auswahl der zu verabreichenden Verbindung, des ausgewählten Weges der Verabreichung, des Alters, des Gewichts und der Reaktion des individuellen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten bestimmt wird.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht vorgesehen, die Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen, insofern als innerhalb der Bedeutung der Erfindung viele Variationen der Erfindung möglich sind.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Gallenkamp Kapillar-Schmelzpunkt-Apparatur aufgezeichnet, die Temperaturen sind unkorrigiert. Protonenmagnetische Resonanz (¹H-NMR) wurde auf einem Bruker AC 300 aufgezeichnet. Alle Spektren wurden in den angezeigten Lösungsmitteln bestimmt, und chemische Verschiebungen sind in δ-Einheiten feldabwärts von dem internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben, und Proton-Proton-Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Splittingmuster sind wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breiter Peak; dd, Dublett vom Dublett; bd, breites Dublett; dt, Dublett vom Triplett; bs, breites Singulett; dq, Dublett vom Quartett. Infrarot-(IR)-Spektren unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) wurden auf einem Spektrometer Perkin Elmer 781 von 4000 cm^–1 bis 400 cm^–1, kalibriert auf 1601 cm^–1 Absorption auf einem Polystyrolfilm, bestimmt und in reziproken Zentimetern (cm^–1) angegeben. Massenspektren mit geringer Auflösung (MS) und das scheinbare molekulare (MH⁺) oder (M – H)^– wurden auf einem Finnigen TSQ 7000 bestimmt. Massenspektren mit hoher Auflösung wurden auf einem Kratos MS50 im FAB-Modus unter Verwendung von Cäsiumiodid/Glycerol als innerem Bezug bestimmt. Die Elementaranalyse ist als Gewichtsprozent angegeben.
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen Verfahrensweisen für die Herstellung von Zwischenverbindungen und Methoden für die Herstellung von Produkten gemäß dieser Erfindung. Es sollte außerdem für den Fachmann ersichtlich sein, daß geeignete Substitution sowohl der Materialien als auch der Methoden, die hier offenbart sind, die nachstehend veranschaulichten Beispiele und diejenigen, die durch den Umfang dieser Erfindung umfaßt sind, erzeugt.
BEISPIEL 1
3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Schritt A. 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
4-(Trifluormethyl)benzoesäurehydrazid (im Handel erhältlich von Maybridge Chemicals) (5 g, 24,5 mmol) wurde in THF (250 ml)/Triethylamin (2,7 ml, 26 mmol) unter N₂ aufgenommen, und 1,1'-Carbonyldümidazol (4,2 g; 26 mmol) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde 18 h bei 24°C gerührt, eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, vor dem Trocknen (MgSO₄) mit 1N HCl-Lösung, ges. NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Einengen ergab 5 g (89%) der Titelverbindung, von welcher eine Probe aus Diethylether/Hexanen umkristallisiert wurde: Smp. 214–216°C. MS m/z: 231 (MH⁺).
IR (KBr) 3280, 1778, 1608, 1420, 1318, 1170, 1114 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 12,77 (1H, br.s);
Anal. Ber. für C₉H₅F₃N₂O₂·0,64 H₂O: C, 46,74; H, 2,24; N, 12,11.
Gefunden: C, 47,07; H, 2,10; N, 12,34.
Schritt B. 3-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(H)-on (11,75 g, 51 mmol) und 5-Chlor-2-methoxybenzylbromid [N. Meanwell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (1996), Seiten 1642–1646] (12,0 g, 51 mmol) und 11,2 g (81 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu CH₃CN (300 ml) unter Stickstoff hinzugegeben, und Kaliumiodid (0,2 g, 1,2 mmol) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Wasser (1500 ml) gegossen und heftig gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei sich ein Feststoff ergab, welcher aus CH₃CN umkristallisiert wurde, wobei sich 15,2 g (78%) der Titelverbindung ergaben.
Smp. 144–145°C. MS (ESI) m/z: 385 (MH⁺).
IR (KBr) 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 cm^–1;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,38 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz);
Anal. Ber. für C₁₇H₁₂ClF₃N₂O₃·0,1 H₂O: C, 52,81; H, 3,19; N, 7,25.
Gefunden: C, 53,03; H, 3,20; N, 7,31.
Schritt C. 3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
3-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (15,2 g, 39,6 mmol) wurde mit Pyridinhydrochlorid (19,7 g, 0,17 mol) gemischt und für 2 h auf 225°C erhitzt. Die heiße Lösung wurde in 800 ml 1N HCl gegossen, und das Gemisch wurde für 10 min gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 1N HCl gewaschen und bei 80°C unter Vakuum getrocknet, wobei 13,1 g eines cremefarbenen Feststoffs geliefert wurden. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 10,8 g der Titelverbindung als flaumige Nadeln, Smp. 217–218°C. MS m/z: 371 (MH⁺).
IR (KBr) 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,98 (2H, s) 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,11 (1H, br.s);
Anal. Ber. für C₁₆H₁₀ClF₃N₂O₃: C, 51,84; H, 2,72; N, 7,56.
Gefunden: C, 51,88; H, 2,58; N, 7,57.
BEISPIEL 2 3-[(5-Chlor-2-[phosphonooxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on Schritt A. 3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphono]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Zu einer Lösung von 0,68 g (1,9 mmol) 3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in 15 ml THF, gekühlt in einem Eisbad, wurden 90 mg (2,2 mmol) 60%iges Natriumhydrid hinzugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurden 1,0 g (1,9 mmol) Tetrabenzylpyrophosphat (gekauft von Aldrich Chemical Company) hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren wurde für 1h fortgesetzt, nach welcher Zeit das Gemisch sehr viskos wurde. Das Rühren wurde eingestellt, und die Reaktion wurde für 1 h stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und auf einer Flashchromatographiesäule gereinigt, indem mit Hexan/Ethylacetat 3 : 1 eluiert wurde, wobei sich 0,97 g 3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphono]oxy]phenyl)-methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on als klares farbloses Öl ergaben, welches sich beim Stehen teilweise verfestigte. MS 631 (MH⁺).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,3–7,2 (13H, m), 5,17 (2H, s), 5,14 (2H, s), 4,90 (2H, s).
Schritt B. 3-[(5-Chlor-2-[phosphonooxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
In eine Parr-Hydrierflasche, enthaltend 3,7 mg 10% Pd/C, wurde eine Lösung von 50 mg (0,080 mmol) 3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphono]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, gelöst in 2 ml Ethylacetat und 5 ml Ethanol, gegeben. Das Gemisch wurde bei 2,76 × 10⁵ Pa für 40 Minuten hydriert, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich 35 mg 3-[(5-Chlor-2-[phosphonooxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on als weißer Feststoff ergaben: Smp. 173–176°C. MS 449 (M – H)^–.
¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43– 7,34 (3H, m), 5,01 (2H, s), 3,8–3,2 (br s);
Anal. Ber. für C₁₆H₁₁ClF₃N₂O₆·H₂O: C, 40,99; H, 2,78; N, 5,98.
Gefunden: C, 40,86; H, 2,59; N, 5,83.
BEISPIEL 3
3-[(5-Chlor-2-[phosphonooxy)phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Natriumsalz
Eine Lösung von 0,67 g (1,4 mmol) 3-[(5-Chlor-2-[phosphonooxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (hergestellt in Beispiel 2), gelöst in CH₃CN/H₂O, wurde mit 113 mg NaHCO₃ (1,3 mmol) behandelt und auf eine Flashchromatographie-Säule, gepackt mit C-18 beschichtetem Silicagel, aufgebracht. Die Säule wurde mit CH₃CN/H₂O (1 : 9) eluiert. Die erste UV-aktive Fraktion wurde eingeengt, wobei 70 mg des Natriumsalzes der Titelverbindung als weißer flockiger Feststoff geliefert wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 (2H, m), 5,00 (2H, s).
Anal. Ber. für C₁₇H₁₂ClF₃N₂NaO₇P·2H₂O: C, 37,95; H, 2,63; N, 5,66.
Gefunden: C, 37,77; H, 2,77; N, 5,51.
BEISPIEL 4
3-[(5-Chlor-2-[[(phosphonooxy)methyl]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Schritt A. 3-[(5-Chlor-2-[(methylthiomethyl)oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)on (943 mg, 2,54 mmol) und NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl, 122 mg, 3,05 mmol) wurden in 10 ml HMPA unter N₂ gelöst und für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Chlormethylmethylsulfid (234 μl, 2,79 mmol) wurde tropfenweise zu der gelben Lösung hinzugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde in 150 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit 100 ml jeweils von gesättigtem NaHCO₃, Kochsalzlösung und H₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan 1 : 1 lieferte die Titelverbindung als amorphen weißen Feststoff (900 mg, 82%):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,25 (s, 3H), d 4,98 (s, 2H), d 5,20 (s, 2H), d 6,89 (dd, 1H), d 7,28 (m, 2H), d 7,82 (dd, 4H);
Anal. Ber. für C₁₈H₁₄N₂O₃ClF₃S: C, 50,18; H, 3,28; N, 6,50.
Gefunden: C, 49,89; H, 3,06; N, 6,35.
IR (KBr): 3100–2900, 1873, 1834, 1780, 1625, 1609, 1578, 1494, 1418, 1328, 1238, 1177, 1126, 1068, 990, 851, 812, 733, 676, 573 cm^–1.
Schritt B. 3-[(5-Chlor-2-[(chlormethyl)oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
SO₂Cl₂ (1,0 M Lösung in Methylenchlorid; 1,3 ml, 1,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-[(5-Chlor-2-[(methylthiomethyl)oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (507 mg, 1,18 mmol) unter N₂ in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Rotationsverdampfung zur Trockene eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergab (495 mg, 100%):
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,92 (s, 2H), d 5,85 (s, 2H), d 7,08 (dd, 1H), d 7,28 (m, 2H), d 5,76 (dd, 4H);
Anal. Ber. für C₁₇H₁₁Cl₂F₃N₂O₃·0,25 H₂O: C, 48,19; H, 2,74; N, 6,61.
Gefunden: C, 48,04; H, 2,68; N, 6,53.
Massenspektrum: DC1414 (MH⁺) Methanoladdukt;
IR (KBr): 3100–2900, 1874, 1773, 1611, 1572, 1487, 1417, 1325, 1221, 1163, 1128, 1059, 1010, 954, 852, 809, 681, 642 cm^–1.
Schritt C. 3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphono]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
3-[(5-Chlor-2-[(chlormethyl)oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (495 mg, 1,18 mmol) und Silberdibenzylphosphat (682 mg, 1,77 mmol) wurden für 30 Minuten in 20 ml wasserfreiem Toluol unter N₂ unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde filtriert, dann wurde das Filtrat in 100 ml Ethylacetat verdünnt. Dieses wurde zweimal mit 100 ml gesättigtem NaHCO₃ extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet., Nach Rotationsverdampfung und Trocknen unter Hochvakuum wurde die Titelverbindung erhalten (770 mg, 99%):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,89 (s, 2H), d 4,97 (s, 2H), d 5,00 (s, 2H), d 5,63 (d, 2H), d 7,00 (d, 1H), d 7,1–7,3 (m, 12H), d 7,75 (dd, 4H);
Massenspektrum: FAB 661,2 (MH⁺), 678,2 (M + NH₄ ⁺);
IR (Film): 3100–2800, 1865, 1790, 1608, 1491, 1417, 1325, 1280, 1171, 1129, 1066, 1013, 969, 849, 736 cm^–1.
Schritt D. 3-[(5-Chlor-2-[[(phohonooxy)methyl]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphono]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (209 mg, 0,316 mmol) wurde in einem Parr-Schüttler mit PtO₂ (50 mg) in 10 ml Ethylacetat/20 ml Ethanol bei 2,41 × 10⁵ Pa für 15 Minuten hydriert. Nach Filtration des Katalysators durch Celite wurde das Filtrat unter Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als Film ergab (148 mg, 97%):
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 4,96 (s, 2H), d 5,58 (d, 2H), d 7,43–7,19 (m, 3H), d 7,94 (dd, 4H);
Massenspektrum: FAB 479,0 (M – H⁺);
Anal. Ber. für C₁₇H₁₃ClF₃N₂O₇P·0,5 EtOH: C, 42,92; H, 3,20; N, 5,56.
Gefunden: C, 42,81; H, 3,44; N, 5,55.
IR (KBr): 3700–2500, 1780, 1608, 1492, 1418, 1326, 1175, 1123, 1067, 1011, 848, 750 cm^–1.
Schritt E. 3-[(5-Chlor-2-[[(phosphonooxy)methyl]oxy]phenl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Natriumsalz
Ein Äquivalent von 0,1 N wässerigem Natriumhydroxid wurde tropfenweise zu einer gerührten klaren Lösung von 3-[(5-Chlor-2-[[(phosphonooxy)methyl]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in Methanol hinzugegeben. Die sich ergebende trübe Lösung wurde für 1 h gerührt und das Methanol wurde unter Vakuum bei Umgebungstemperatur verdampft. Die wässerige Suspension wurde mit Wasser verdünnt und durch ein 0,22-Mikrometer-Filter filtriert. Die klare wässerige Lösung wurde lyophilisiert, wobei das Mononatriumsalz der Titelverbindung als weißes Pulver geliefert wurde, welches sich vor dem Schmelzen zersetzt.
BEISPIEL 5
3-[(5-Chlor-2-[[[(phosphonooxy)methyl]oxy]carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifuormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Schritt A. 3-[(5-Chlor-2-[[(chlormethyl)oxy]carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Reines Chlormethylchlorformiat (0,42 g, 3,23 mmol) wurde zu einer kalten (0°C) gerührten teilweisen Lösung von 3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1 g, 2,69 mmol) und wasserfreiem Pyridin (0,28 ml, 3,5 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (6 ml) unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 2–3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und dann mit 1 N HCl (5 ml) abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Verdampfung von CH₂Cl₂ ergab das Produkt als farblosen halbfesten Stoff (1,24 g). Der halbfeste Stoff wurde in Ether wieder aufgelöst und dann wieder eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab (1,16 g, 93,5%).
Schritt B. 3-[(5-Chlor-2-[[(iodmethyl)oxy]carbonoxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Reines NaI (0,71 g, 4,74 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-[(5-Chlor-2-[[(chlormethyl)oxy]carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1,1 g, 2,31 mmol) in Aceton (6 ml) hinzugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde rotationsverdampft und der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Na₂SO₃-Lösung, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Verdampfung von Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,23 g, 93%).
Schritt C. 3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphonooxy]methyl)oxy]-carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Eine gerührte Suspension von 3-[(5-Chlor-2-[[(iodmethyl)oxy]carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1,16 g, 2,09 mmol) und Silberdibenzylphosphat (0,97 g, 2,50 mmol) in wasserfreiem Benzol (10 ml) wurde unter Stickstoff für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde rotationsverdampft, wobei das Produkt als viskoses Öl geliefert wurde (1,58 g). Die rohe Verbindung XI wurde flashchromatographiert (Silicagel, 5% EtOAc in CH₂Cl₂), wobei die Titelverbindung rein als farbloser halbfester Stoff geliefert wurde (1,4 g, 95%).
Schritt D. 3-[(5-Chlor-2-[[[(phosphonooxy)methyl]oxy]carbony]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Eine Lösung von 3-[(5-Chlor-2-[[bis[phenylmethyl]phosphonooxy]methyl]oxy]carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1,3 g) in wasserfreiem EtOAc (10 ml) wurde in einer Parr-Apparatur unter Verwendung von PtO₂ (130 mg) als Katalysator bei 2,76 × 10⁵ Pa Wasserstoffdruck für 1 h hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, und das Filtrat wurde rotationsverdampft, wobei ein farbloses Öl geliefert wurde. Das Öl wurde in wasserfreiem Benzol wieder aufgelöst und wieder eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff geliefert wurde (1,019 g, 100%): Smp. 205–208°C (Zers.); MS m/e 525 (MH⁺).
IR (KBr, cm^–1): 1010, 1142, 1322, 1247, 1776;
Anal. Ber. für C₁₈H₁₃ClF₃N₂O₉P: C, 41,20; H, 2,50; N, 5,34.
Gefunden: C, 41,50; H, 2,86; N, 5,19.
BEISPIEL 6
3-[[5-Chlor-2-[[[(phosphonooxy)methyl]carbonyl]oxy]phenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Schritt A. 3-[[5-Chlor-2-[[(chlormethyl)carbonyl]oxy]phenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Reines Chloracetylchlorid (0,45 g, 5,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten kalten (0°C) Lösung von 3-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1,8 g, 4,9 mmol) und wasserfreiem Pyridin (0,45 g, 5,5 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und für 4 h gerührt. Das Dichlormethan wurde rotationsverdampft, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether-Ethylacetat und verdünnter HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Verdampfung der Lösungsmittel und nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Hexanen lieferte die Titelverbindung als weißliche Kristalle (2,2 g, 98%). MS m/e 447 (MH⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,72 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Anal. Ber. für C₁₈H₁₁Cl₂F₃N₂O₄: C, 48,35; H, 4,48; N, 6,26.
Gefunden: C, 48,46; H, 2,63; N, 6,16.
Schritt B. 3-[[5-Chlor-2-[[[[bis-(phenylmethyl)phosphonooxy]methyl]carbonylloxylphenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Ein gerührtes Gemisch von 3-[[5-Chlor-2-[[(chlormethyl)carbonyl]oxy]phenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phertyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1,0 g, 2,2 mmol) und Natriumiodid (0,5 g, 3,3 mmol) in Aceton (10 ml) wurde für 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10%igem NaHSO₃, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Verdampfung von Ether und nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton-Ether-Hexanen lieferte die Iodmethylacetat-Zwischenverbindung als cremefarbene Nadeln. Eine gerührte Suspension von der Iodmethylacetat-Zwischenverbindung (300 mg, 0,56 mmol) und Silberdibenzylphosphat (215 mg, 0,56 mmol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde für 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Silicagelsäule geführt und mit 1 : 1 Hexanen-Ethylacetat eluiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser halbfester Stoff geliefert wurde, welcher aus Ether-Hexanen umkristallisiert wurde, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab (285 mg, 74%). MS m/e 689 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,82 (s, 2H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 5,06–5,17 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30–7,37 (m, 11H), 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Anal. Ber. für C₃₂H₂₅ClF₃N₂O₈P: C, 55,79; H, 3,66; N, 4,07.
Gefunden: C, 55,79; H, 3,72; N, 4,03.
Schritt C. 3-[[5-Chlor-2-[[[(phosphonooxy)methyl]carbonyl]oxy]phenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Eine Lösung von 3-[[5-Chlor-2-[[[[bis-(phenylmethyl)phosphonooxy]methyl]carbonyl]oxy]phenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (138 mg, 0,20 mmol) in Ethylacetat (30 ml) und PtO₂ (30 mg) wurde bei 2,0688 × 10⁵ Pa in einer Parr- Apparatur für 1 h hydriert. Nachdem die Hydrierung vollständig war, wurde THF (30 ml) hinzugegeben, um das Produkt zu solubilisieren und dann durch ein Kissen von Celite (TM) filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zweimal aus Ether-Hexanen und dann Aceton-Hexanen umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver geliefert wurde (83 mg, 82%). MS m/e 509 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,29 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Anal. Ber. für C₁₈H₁₃ClF₃N₂O₈P: C, 42,50; H, 2,58; N, 5,51.
Gefunden: C, 40,46; H, 3,00; N, 5,12.

Claims

Verbindung der Formel
wobei A eine Direktbindung, -CHRO- oder
darstellt; n gleich 0 oder 1 ist; R ein Wasserstoffatom oder C_1-4 Alkylrest ist; und R¹ und R² jeweils ein unabhängiges Wasserstoffatom oder ein physiologisch hydrolisierbarer Rest sind; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1; nämlich 3-[(5-Chlor-2-[phosphonoxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 3-[(5-Chlor-2-[[(phosphonoxy)methyl]oxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel 3-[(5-Chlor-2-[[[(phosphonoxy)methyl]oxy]carbonyloxy]phenyl)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel 3-[[5-Chlor-2-[[[phosphonoxy)methyl]carbonyl]oxy]phenyl]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, die auf Substanzen, die die Calcium-aktivierten Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit öffnen, ansprechen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die auf die Öffnung der Calciumaktivierten Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit ansprechen, bei einem Säuger.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Krankheit Ischämie, Schlaganfall, Krämpfe, Epilepsie, Asthma, Colon irritabile, Migräne, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, funktionelle Sexualstörung und Harninkontinenz umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Krankheit Schlaganfall ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Medikament dem Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird.