KR101677126B1 - 탄산염 프로드러그 및 그것의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 모 약물 부분의 히드록실 또는 카르복실 기에 부착된 탄산 인산 무수물 프로드러그 부분을 포함하는 탄산염 프로드러그를 제공한다. 프로드러그는 모 약물에 비하여 개선된 물리화학적 특성을 제공할 수 있다. 또한, 탄산염 프로드러그를 사용하여 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법, 및 키트 및 단위 투약량이 제공된다.
Description
관련 출원의 참조
본 출원은 2008년 5월 20일자 제출된 미국 가 출원 제61/054,765호, 발명의 명칭 "탄산염 프로드러그 및 그것의 사용 방법"의 우선권을 주장하며, 그것의 내용은 아래 전체적으로 제시된 대로 그 전문이 참고로서 본원에 포함된다.
실험 모델에서 시험되었을 때는 우수한 생체활성 및 안전성 프로파일을 나타내는 약물이 사람 피험자에게 투여되었을 때는 덜 활성이고 및/또는 더 독성일 수 있다. 이런 상이함의 한 가능한 이유는 분자가 표적 작용 부위(들)에는 치료 농도로 도달할 수 없고 및/또는 하나 이상의 조직에서는 독성 수준으로 축적되기 때문일 수 있다. 시험관내 모델과 생체내 모델에서, 그리고 시험 종들과 사람에서 이러한 약동학적 차이는 어떤 화합물의 치료적 유용성을 상당히 제한할 수 있고, 이것은 약물 개발을 어렵게 만든다.
물리화학적 특성, 치료적으로 효과적인 투약량, 및 투여 경로가 약물 분자의 약동학적 프로파일에 각각 영향을 미칠 수 있다. 치료적으로 유효한 투약량은 특정 약물마다 정해져 있다. 그렇지만, 새로운 경로가 더 높은 생체이용률을 제공한다면 투여 경로의 변화가 약물 투약량을 감소시킬 수도 있다. 예를 들어, 적합한 물리화학적 특성이 주어진다면, 고 투약량을 요하는 불량한 경구 생체이용률을 가진 약물은 비경구 투여용으로 조제될 수 있으며, 그것의 개선된 생체이용률로 인해 더 낮은 투약량으로 투여된다. 그러나, 상이한 투여 경로는 일반적으로 주어진 약물 분자의 물리화학적 특성이 새로운 제형에 적합할 때만 가능하다. 많은 기존 약물의 물리화학적 구조는 이들의 경구 투여 사용을 제한하며, 그 결과 투약량이 높아지고, 약동학적 프로파일이 불량해진다. 따라서, 기존 약물 및/또는 이들의 제제의 물리화학적 특성을 변형하려는 노력이 이루어졌다.
용해도가 불량한 약물은 주로 불량한 생체이용률을 나타낼 것이다 - 이것은 약물 개발을 방해하거나, 또는 치료적으로 유효한 혈중 약물 수준을 얻기 위해 고 투약량 투여가 필요할 수 있는 상황이다. 예를 들어, Tricor®(페노피브레이트)는 300mg 캡슐로서 출시되었다. 미세 분말로 입자 크기를 감소시켜 약물 용해도를 증가시킴으로써 투약량을 200mg까지 낮추었다. 미세 분말에 계면활성제를 첨가하여 단지 160mg 투약량 정제를 사용하여도 300mg 및 200mg 투약량과 유사한 생체이용률을 나타내는 제제를 만들었다. 이 약물의 나노입자를 함유하는 또 다른 생체등가 제제는 145mg의 유효 투약량을 허용했다. 따라서, 용해도를 증가시킴으로써 생체이용률이 증가하여 Tricor 투약량의 유의한 감소(100% 이상)가 달성되었다. 그러나, 입자 크기 감소로 인해 용해도가 개선된 일부 예들에도 불구하고, 어떤 약물에 대해서는 경구 투여의 고유 조건(예를 들어, GI 관의 제한된 수성 매질)이 용해도 및 생체이용률 증진을 제한할 수 있다.
용해도를 증가시키는데 사용되는 또 다른 기술은 시클로덱스트린과 같은 더 가용성인 분자와 함께 불용성/불량한 가용성 약물의 분자 복합체를 만드는 것이다. 이트라코나졸(Sporanox®), 보리코나졸(Vfend®) 및 지스프라시돈(Geodon®)이 이 기술이 성공적으로 적용된 예이다. 그러나, 이런 적용은 일반적으로 용해될 약물의 양에 비해 매우 과량의 시클로덱스트린이 필요하며, 전체 약물 샘플에 대한 용해도는 원하는 만큼 증가하지 않을 수 있다(예를 들어, 10mg 이트라코나졸, 200mg 보리코나졸, 또는 20mg 지스프라시돈 투약량에는 각각 400mg, 3200mg, 또는 294mg의 시클로덱스트린이 필요하다.
새로운 약물을 발견하는 것의 중요성이 과장된 것은 아니지만, 기존 약물의 물리화학적 특성을 개선할 수 있는 능력도 그것대로 보상을 받는다. 따라서, 기존 약물의 프로드러그와 같은 개선된 약물에 대한 분명하고 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다.
본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허출원 및 다른 참고문헌들의 내용은 그 전체가 참고로서 본원에 포함된다.
발명의 개요
본 발명은 프로드러그 및 치료법에서 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 한 양태는 (a) 모 약물 부분 및 (b) 식 -C(O)O-P(O)(OH)2의 프로드러그 부분을 포함하는 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물을 제공하며, 여기서 모 약물은 히드록실 기 또는 카르복실 기, 또는 이들 둘 다를 포함하고, 프로드러그 부분이 히드록실 기 및/또는 카르복실 기에서 모 약물 부분에 결합되어 탄산염 부분이 제공된다. 이들 구체예들 중 일부에서, 모 약물은 C1-C6 알코올이 아니다(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 페놀이 아니다). 어떤 구체예에서, 모 약물은 본원에 설명된 그룹 (I), (II) 또는 (III)의 모 약물 화합물로부터 선택된 화합물이다.
어떤 구체예에서, 프로드러그는 식 (IV)을 갖는 프로드러그:
또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물이다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그와 담체를 포함하는 제제를 포함한다. 또한, 그룹 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나의 본원에 설명된 탄산염 프로드러그와 담체를 포함하는 제제가 포함된다. 어떤 구체예에서, 제제는 유효량의 프로드러그와 담체를 포함한다. 어떤 구체예에서, 담체는 제약학적으로 허용되는 담체이다. 한 양태로서, 담체는 식염수와 같은 수성 담체이며, 이 담체는 대략 생리학적 pH일 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 프로드러그의 실질적으로 순수한 형태를 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 식 (IV)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물, 및 오피오이드, 비스테로이드계 항염제 (NSAID), 벤조디아제핀 및/또는 바르비투레이트를 포함하는 제제를 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 식 (IV)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물, 및 코데인, 모르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 아스피린, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 카페인, 트라마돌, 덱스트로프로폭시펜, 메틸헥시탈, 디아제팜, 로라제팜 및/또는 미다졸람을 포함하는 제제를 포함한다.
다른 양태로서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나의 본원에 설명된 탄산염 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 모 약물 작용의 개시를 지연시키는 방법을 제공하며, 이때 프로드러그는 모 약물과 비교하여 모 약물 작용의 더 느린 개시를 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나의 본원에 설명된 탄산염 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 모 약물 활성을 연장하는 방법을 제공하며, 이때 프로드러그는 모 약물과 비교하여 연장된 모 약물 활성을 제공한다.
다른 양태로서, 저 부피/고 농도 제제를 투여하는 방법이 제공되며, 이 경우 제제는 모 약물의 탄산염 프로드러그를 포함하고, 이때 프로드러그는 모 약물의 용해도와 비교하여 증진된 용해도(예를 들어, 수용해도)를 나타낸다. 또한, 식 (IV)의 프로드러그와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제제와 같은, 저 부피/고 농도 제제가 본원에 제공된다. "저 부피/고 농도" 제제는 담체와 프로드러그를 포함하는 제제로서, 주어진 부피의 담체가 모 약물을 사용하여 이용할 수 있거나 얻을 수 있는 것보다 더 높은 몰 농도의 프로드러그를 함유하는 제제를 의미한다. 식 (IV)의 프로드러그를 예로 들면, 이러한 프로드러그의 저 부피/고 농도는 담체와 프로드러그를 포함하는 제제로서, 이 제제가 아세트아미노펜을 사용하여 이용할 수 있거나 얻을 수 있는 것보다 주어진 부피의 담체에 더 높은 몰 농도의 프로드러그를 함유하는 것을 의미한다. 또한, 본원에 상세힌 설명된 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그 또는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물)의 저 부피/고 농도 제제를 개체에 투여하는 것을 포함하는, 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)의 저 부피/고 농도를 제공하는 방법이 제공된다. 한 양태로서, 상기 방법은 개체에 투여되었을 때 모 약물을 신속히 방출하는 프로드러그의 투여를 포함한다(예를 들어, 효소 절단이나 가수분해에 의해). 또한, 본원에 상세히 설명된 프로드러그를 투여함으로써 현재 이용할 수 있는 용량을 초과하는 양으로 모 약물의 단일 용량을 제공하는 방법이 제공된다.
다른 양태로서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나의 본원에 설명된 탄산염 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나의 본원에 설명된 탄산염 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물을 포함하는 제제를 개체에 투여하는 것을 포함하는, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 아세트아미노펜에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이들 구체예들 중 일부에서, 질환 또는 상태는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상(예를 들어, 심근 및/또는 대뇌), 및 신경 손상으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 방법들의 어떤 구체예에서, 프로드러그는 비경구 경로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 또는 피하)로 투여된다. 어떤 구체예에서, 프로드러그의 투약량은 약 300 mg 내지 약 2.6 g이다. 다른 구체예에서, 프로드러그의 투약량은 약 1.3 g 내지 약 1.9 g이다. 이들 구체예들 중 일부에서, 투약량의 부피는 약 1-25 mL이다. 다른 구체예에서, 투약량의 부피는 약 10-20 mL이다. 다른 구체예에서, 투약량의 부피는 약 1-10 mL이다. 다른 구체예에서, 투약량의 부피는 약 5-1O mL이다.
다른 양태로서, 아세트아미노펜에 반응하는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위하여 식 (IV)의 프로드러그의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물의 사용이 제공된다. 다른 양태로서, 아세트아미노펜에 반응하는 상태의 치료를 위한 식 (IV)의 프로드러그의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물의 사용이 제공된다. 어떤 변형에서, 상태는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상이다.
다른 양태로서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물 및 사용 설명서를 포함하는, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 식 (IV)의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물 및 사용 설명서를 포함하는, 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다.
도 1은 사람 혈장 중에서 식 (IV)의 화합물 15 μg/mL로부터 아세트아미노펜의 형성에 관한 데이터를 나타낸다.
도 2는 사람 혈장 중에서 식 (IV)의 화합물 0.3 μg/mL로부터 아세트아미노펜의 형성에 관한 데이터를 나타낸다.
도 3은 모 약물 아세트아미노펜과 비교하여 식 (IV)의 화합물로부터 유래하는 아세트아미노펜의 시간-의존성 혈장 농도를 나타낸다.
도 2는 사람 혈장 중에서 식 (IV)의 화합물 0.3 μg/mL로부터 아세트아미노펜의 형성에 관한 데이터를 나타낸다.
도 3은 모 약물 아세트아미노펜과 비교하여 식 (IV)의 화합물로부터 유래하는 아세트아미노펜의 시간-의존성 혈장 농도를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 모 약물 부분의 히드록실 및/또는 카르복실 기에 부착된 탄산 인산 무수물 프로드러그 부분을 포함하는 탄산염 프로드러그를 제공한다. 적합한 모 약물은 히드록실 기나 카르복실 기 중 어느 하나를 함유할 수 있거나, 또는 히드록실 기와 카르복실 기 양쪽을 하나 이상 함유할 수 있다는 것이 이해된다. 이들 프로드러그는 가수분해시 활성 모 약물 방출에 더하여 탄산과 무기 인산염을 생성하거나, 또는 무기 인산염만을 생성하는 것으로 생각된다. 탄산은 일반적으로 불안정하며, 해리되어 물과 이산화탄소를 형성한다. 무기 인산염을 포함하는 이들 부산물은 통상 생체내 존재하는 것이므로 알려지지 않거나 바람직하지 않은 효과는 나타나지 않을 것으로 예상된다.
본 발명의 프로드러그는 모 약물의 투여를 능가하는 증가된 용해도 및/또는 개선된 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. 어떤 경우, 프로드러그는 생체내 분해에 덜 민감할 수 있고, 그것의 모 약물보다 더 긴 반감기를 나타낼 수 있다. 반감기가 더 긴 프로드러그는 모 약물에 비해서 덜 빈번한 투약 및/또는 감소된 용량을 필요로 할 것이며, 이것은 모 약물 투여가 메스꺼움 등의 좋지 않은 부작용을 수반하는 경우나, 또는 최적 투약 빈도가 비순응성을 촉진하는 경우 특히 중요할 수 있다. 더욱이, 모 약물과는 상이한 물리화학적 특성을 가진 프로드러그는 비경구 투여와 같은 어떤 약물 송달 경로가 더 잘 이루어질 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 기 -OC(O)O-P(O)(OH)2를 포함하는 프로드러그를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 설명된 탄산염 프로드러그의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 탄산염 프로드러그의 키트, 제제, 및 단위 제형이 제공된다.
약자 및 정의
본원에 설명된 일부 화합물들의 명칭은 CambridgeSoft®로부터 입수할 수 있는 ChemDraw Ultra Version 10.0를 사용하여 확인될 수 있다. 본원에 설명된 일부 약물들의 명칭은 USAN(미국 방식 명칭), INN(국제 전용 명칭) 또는 JAN(일본 승인 명칭)로부터 확인될 수 있다.
용어 "프로드러그"는 사용된 개체에 투여된 후 화학적 및/또는 생물학적 생체내 과정에 의해서(예를 들어, 가수분해 및/또는 효소 전환에 의해서) 활성 화합물을 제공하는 화합물을 말한다. 프로드러그 자체는 활성일 수도 있고, 비교적 비활성일 수도 있으며, 이후 더욱 활성인 화합물로 변형된다. 본 발명은 본원에 설명된 히드록실 기 및/또는 카르복실 기를 포함하는 모 약물의 프로드러그를 포함한다. 용어 "탄산염 프로드러그"는 탄산염 부분 -OC(O)O-을 포함하는 프로드러그를 말한다. 비제한적 예들은 기 -OC(O)O-P(O)(OH)2 및/또는 -C(O)O-C(O)O-P(O)(OH)2를 포함하는 프로드러그 또는 그것의 염을 포함한다.
본원에서 사용되었을 때, "모 약물"은 프로드러그 부분을 함유하지 않는 약물을 말한다. "모 약물 부분" 또는 "모 약물의 부분"은 "프로드러그 부분"에 부착되어 프로드러그를 제공할 수 있는 모 약물로부터 유래하는 1가 라디칼이며, 아래 그림에 의해 표시된다:
예를 들어, 아세트아미노펜은 프로드러그인 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물에 대한 모 약물이며, 여기서 프로드러그는 모 약물 부분(아세트아미노펜 라디칼)과 프로드러그 부분(-C(O)O-P(O)(OH)2)을 포함한다.
"보호기"는 1) 보호가 바람직한 보호된 반응에서 안정하고; 2) 보호된 물질로부터 제거되어 원하는 작용기를 제공할 수 있고; 및 3) 이러한 보호된 반응에 존재하거나 생성되는 다른 작용기(들)과 양립가능한 시약에 의해 제거될 수 있는 것을 특징으로 하는 화학 기를 말한다. 본원에 설명된 방법에서 사용하기 위한 적합한 보호기의 선택은 당업자의 기술 범위 내이다. 적합한 보호기의 예들은 Greene et al. (2006) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4th Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)에서 찾을 수 있다. 본원에서 사용된 "히드록시 보호기"는 자유 히드록시 기를 보호하여 "보호된 히드록실"을 생성할 수 있는 기를 나타내며, 이것은 보호가 사용된 반응 후 화합물의 나머지 부분의 교란 없이 제거될 수 있다. 전형적인 히드록시 보호기는, 제한은 아니지만 에테르(예를 들어, 알릴, 트리페닐메틸(트리틸 또는 Tr), 벤질, p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시페닐(PMP), 아세탈(예를 들어, 메톡시메틸(MOM), 3-메톡시에톡시메틸(MEM), 테트라히드로피라닐(THP), 에톡시에틸(EE), 메틸티오메틸(MTM), 2-메톡시-2-프로필(MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM)), 에스테르(예를 들어, 벤조에이트(Bz), 알릴 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카보네이트), 실릴 에테르(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 트리페닐실릴(TPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS) 등을 포함한다.
본원에서 사용되었을 때, "치료", 치료하는" 또는 "치료하다"는 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해서, 유리한 또는 바람직한 결과는, 제한은 아니지만 다음 중 하나 이상을 포함한다: 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 감소, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 범위의 축소, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 안정화(예를 들어, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 악화의 예방 또는 지연), 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 진행의 지연 또는 서행, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 완화, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 치료에 필요한 하나 이상의 다른 의약 용량의 감소, 및 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 가진 개체나, 가질 것으로 의심되는 개체의 삶의 질의 증가. 질환 또는 상태는 모 약물에 반응하는 것이나, 반응할 것으로 생각되는 것일 수 있다. 질환 또는 상태는 통증을 수반할 수 있으며, 모 약물은 진통제일 수 있다. 질환 또는 상태는 염증을 수반할 수 있다. 질환 또는 상태는 허혈성 손상일 수 있다. 질환 또는 상태는 신경 손상일 수 있다. 한 변형에서, 상태는 수술 후 통증 및/또는 발열이다. 어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그 및/또는 이 프로드러그를 포함하는 제제는 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도를, 치료 전 동일한 피험자의 상응하는 증상과 비교하여, 또는 프로드러그 및/또는 제제를 받지 않은 다른 피험자의 상응하는 증상과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%까지 감소시킨다. 본원에서 사용된 "모 약물에 반응하는"은 모 약물로 치료될 수 있는 질환 또는 상태, 및/또는 질환 또는 상태의 증상을 말한다.
본원에서 사용되었을 때, "지연시키는"은 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 유예, 방해, 서행, 지체, 안정화, 및/또는 발생 연기를 의미한다. 이 지연은 질환의 병력 및/또는 치료될 개체에 따라서 다양한 시간 길이를 가질 수 있다. 당업자에게 자명한 대로, 충분한 또는 유의한 지연은 개체에서 모 약물에 반응하는 질환이나 상태가 발생하지 않는다는 점에서 실제로 예방을 포함한다. 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 발생을 "지연시키는" 방법은, 이 방법을 사용하지 않을 때와 비교하여, 주어진 시간 틀 안에서 모 약물에 반응하는 질환이나 상태가 발생할 가능성을 감소시키고, 및/또는 주어진 시간 틀 안에서 모 약물에 반응하는 질환이나 상태의 범위를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 수의 피험자를 대상으로 한 임상 연구에 기초한다.
본원에서 사용되었을 때, "개시를 지연시키는" 또는 "지연된 개시"는 동일한 투여 경로를 통해 동일한 시간 기간 안에 모 약물의 몰 당량을 투여한 것과 비교하여 탄산염 프로드러그에 의해 제공되는 작용 개시까지 걸리는 시간의 증가를 말한다. 예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물로부터 모 아세트아미노펜의 지연된 방출은 개체에 아세트아미노펜의 몰 당량을 투여한 것과 비교하여 아세트아미노펜에 대한 전신 노출을 지연시킬 수 있다. 본 발명의 다른 탄산염 프로드러그에 의해서도 유사한 결과가 얻어질 수 있다.
본원에서 사용되었을 때, "활성을 연장하는" 또는 연장된 활성"은 탄산염 프로드러그로부터 모 약물을 방출하거나 생성하는데 필요한 시간으로 인해 탄산염 프로드러그에 의해 제공되는 지속적인 작용을 말한다. 예를 들어, 프로드러그인 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물의 투여는 동일한 투여 경로를 통해 동일한 시간 기간에 걸쳐 아세트아미노펜의 몰 당량을 투여한 것과 비교하여 모 아세트아미노펜의 방출이 지속될 수 있다. "지속적인 방출"은 아세트아미노펜과 같은 모 약물이, 개체에서 아세트아미노펜이나 그것의 대사산물과 같은 모 약물의 혈중 농도가 연장된 기간 동안 치료 범위에서 또는 치료 범위 내에서(예를 들어, 최소 유효 진통 농도 이상이지만 독성 수준 이하인) 유지되도록 하는 속도로 방출되는 것을 말한다. 이와 관련하여 연장된 기간은 동일한 경로를 통해 투여된 상응하는 모 약물의 몰 당량에서 치료 범위 내의 모 약물(또는 그것의 대사산물) 혈중 농도가 달성되는 시간보다 더 긴 어떤 시간을 의미한다.
본원에서 사용되었을 때, "위험이 있는" 개체는 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태가 발생할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 모 약물에 반응하는 검출가능한 질환이나 상태를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있으며, 본원에 설명된 치료 방법 전에 모 약물에 반응하는 검출가능한 질환이나 상태와 관련된 증상을 나타낼 수도 있고 나타내지 않을 수도 있다. "위험이 있는"은 개체가 하나 이상의 소위 말하는 위험 요인을 가진다는 것을 의미하며, 이러한 요인은 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태의 발생과 상호관련되는 측정가능한 파라미터들이다. 이러한 위험 요인들 중 한 가지 이상을 가진 개체는 위험 요인(들)이 없는 개체에 비해 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태가 발생할 가능성이 더 높다.
본원에서 사용되었을 때, "제약학적으로 허용되는"은 생물학적 물질이 아닌 물질 또는 바람직하지 않지 않은 물질을 말하며, 예를 들어 이 물질은 어떤 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그것이 함유된 조성물의 다른 성분들 중 어느 것과 해로운 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다(예를 들어, 제조 또는 투여 시점에). 본원에서 사용되었을 때, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체"는, 예를 들어 개체(예를 들어, 사람)에 투여하기에 적합한 당업자에게 공지된 용매, 안정제, pH-조정제, 장성조정제, 애쥬번트, 결합제, 희석제 등을 말한다. 둘 이상의 담체의 조합이 또한 본 발명에서 고찰된다. 본원에서 설명된 제약학적으로 허용되는 담체(들)과 어떤 추가의 성분들은 특정 제형에 맞는 의도한 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에서 사용하기 위해 양립될 수 있어야 한다. 이러한 적합성은, 특히 본원에 제공된 교시에 비추어 보면 당업자에게 쉽게 인식될 것이다. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 독성 시험 및 제조 시험의 필요한 기준을 충족하고, 및/또는 미국 식품의약청에서 작성된 불활성 성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)에 포함되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 가진 또는 가질 것으로 의심되는(예를 들어, 증상 및/또는 개체의 인지/느낌에 기초하여) 개체, 또는 그것의 증상 중 하나 이상이 나타난 개체에서 바람직한 약물학적 및/또는 생리학적 효과를 달성하는 양을 말한다. 유효량은 모 약물에 반응하는 질환이나 상태 또는 그것의 증상의 발생 또는 재발을 완전히 또는 부분적으로 예방할 수 있고, 및/또는 모 약물에 반응하는 질환이나 상태 및/또는 질환이나 상태로 인한 부작용(예를 들어, 통증)에 대해서 부분적 또는 완전한 치유와 관련해서는 치료적일 수 있다. 본원에 설명된 질환 또는 상태(예를 들어, 통증)와 관련하여, 유효량은, 특히, 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태와 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 감소 및/또는 경감시키기에 충분한 양을 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 유효량은 예방을 위해 개체에 투여된 경우에는 상태를 예방하기에 충분하다. 유효량은 치료될 근원 상태의 근절 또는 완화 및/또는 근원 상태와 관련된 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 완화를 포함하며, 개체는 여전히 근원 질환이나 상태에 시달리고 있을 수는 있지만, 개체가 느낌이나 상태에 있어서 개선(통증 강도 및/또는 기간의 감소)을 보고할 수는 있게 된다. 또한, 유효량은 질환 또는 상태의 개선이 실현되는지와는 무관하게 질환 또는 상태의 진행의 중단 또는 서행을 포함한다.
"유효량"은 투여될 조성물, 치료/예방될 상태(예를 들어, 통증 타입), 치료 또는 예방될 상태의 중증도, 개체의 나이, 신체 크기, 체중, 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사(적용되는 경우)의 판단, 및 본원에 제공된 교시에 비추어 당업자에게 인정되는 다른 요인들에 따라 변할 수 있다. 유효량은, 예를 들어 하나 이상의 임상, 생리학적, 생화학적, 조직학적, 전기생리학적, 및/또는 행동 평가로부터의 데이터를 사용하여 평가될 수 있다.
본 분야에서 이해되는 대로, "유효량"은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉 단일 용량 또는 다수 용량이 원하는 치료 종료점을 달성하기 위해 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 추가의 제약 제제를 투여하는 것의 맥락에서 고려될 수 있으며, 탄산염 프로드러그는 하나 이상의 추가의 제약 제제와 병용하여 한 가지 이상의 바람직한 또는 유리한 결과(들)이 달성될 수 있거나 달성된다면 유효량으로 주어진 것이라고 간주될 수 있다.
치료 및/또는 예방 방법 및 본원에 설명된 탄산염 프로드러그의 사용과 관련하여 사용되었을 때, "그것이 필요한" 개체는 치료될 질환이나 상태를 가진다고 진단된, 이미 치료받은 적이 있는, 및/또는 가질 것으로 의심되는 개체일 수 있다. 예방과 관련하여, 그것이 필요한 개체는 또한 질환이나 상태의 위험이 있는 개체일 수 있다(예를 들어, 상태에 관한 가족력, 상태의 위험을 나타내는 생활방식 요인들 등).
어떤 변형에서, 개체는 본원에 설명된 하나 이상의 질환이나 상태, 및/또는 그것의 증상을 가진 것으로 확인되었다. 당업자에 의한 질환이나 상태 및/또는 그것의 증상의 확인은 본 분야에서 통상적이며(예를 들어, 알레르기, 감기, 기침, 플루, 통증 등의 검지), 예를 들어 통증, 발열 등으로 인해 개체나 다른 사람들에 의해 의심될 수도 있다.
어떤 구체예에서, 개체는 본원에 설명된 질환이나 상태들 중 하나 이상에 민감한 것으로 확인되었다. 개체의 민감성은 당업자에게 인정되는 다수의 위험 요인들 및/또는 진단 접근법들 중 어느 하나 이상에 기초할 수 있으며, 제한은 아니지만 유전자 프로파일링, 가족력, 병력(예를 들어, 관련 상태의 출현), 생활방식 및 습관을 포함한다.
어떤 구체예에서, 개체는 포유류이며, 제한은 아니지만 소, 말, 고양이, 토끼, 개, 설치류 또는 영장류를 포함한다. 어떤 구체예에서, 포유류는 영장류이다. 어떤 구체예에서, 영장류는 사람이다. 어떤 구체예에서, 개체는 사람이며, 성인, 아동, 유아, 및 미숙아를 포함한다. 어떤 구체예에서, 개체는 포유류가 아닌 것이다. 어떤 변형에서, 영장류는 침팬지 및 다른 꼬리 없는 원숭이(ape)와 꼬리 있는 원숭이(monkey) 종들과 같은 사람이 아닌 영장류이다. 어떤 구체예에서, 포유류는 소, 말, 양, 염소, 및 돼지 등의 농장동물; 토끼, 개, 및 고양이 등의 애완동물; 래트, 마우스, 및 기니피그 등의 설치류를 포함하는 실험동물 등이다. 어떤 구체예에서, 개체는 포유류가 아닌 것이며, 제한은 아니지만 조류 등을 포함한다. 용어 "개체"는 특정 연령이나 성별을 나타내는 것은 아니다.
본원에서 사용되었을 때, "조합 치료법"은 질환 또는 상태를 치료, 안정화, 예방, 및/또는 지연시키는데 유용한 제 2 치료법(예를 들어, 수술 및/또는 추가의 제약 제제)과 병용되는 탄산염 프로드러그를 포함하는 제 1 치료법을 의미한다. 다른 화합물과 "병용되는" 투여는 동일한 또는 상이한 조성물(들)을, 순차적으로, 동시에, 또는 연속적으로, 동일한 또는 상이한 경로를 통해 투여하는 것을 포함한다. 한 변형에서, 조합 치료법은 탄산염 프로드러그와 그것의 상응하는 모 약물을 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 조합 치료법은 선택적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 비-제약 활성 화합물, 및/또는 불활성 물질을 포함한다.
본원에서 사용되었을 때, 용어 "추가의 제약 제제"는 치료 효과를 도출하기 위해 투여되는 탄산염 프로드러그 이외의 다른 활성제(예를 들어, 다른 약물 및/또는 모 약물 자체)를 말한다. 추가의 제약 제제(들)는 (1) 탄산염 프로드러그가 치료 또는 예방하고자 하는 질환 또는 상태(예를 들어, 통증)에 관련된 치료 효과, (2) 근원 상태의 증상의 치료 또는 예방, (3) 탄산염 프로드러그의 투여에 따른 부작용의 출현 또는 중증도의 감소, 및/또는 (4) 모 약물에 반응하지 않거나, 또는 모 약물에 비교적 덜 반응하는 질환 또는 상태에 관한 치료 효과에 관한 것일 수 있다.
본원에서 어떤 값 또는 변수 앞에 "약"이란 언급은 원래의 그 값 또는 변수에 관한 변형을 포함한다(및 설명한다). 예를 들어, "약 X"에 관한 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용되었을 때, 단수형 "한", "또는" 및 "그"는 문맥상 분명하게 다른 의미를 나타내지 않는다면 복수의 언급을 포함한다. 본원에서 설명된 본 발명의 양태와 변형들은 양태 및 변형들로 "구성되는 것" 및/또는 "본질적으로 구성되는 것"을 포함한다.
달리 정의되거나 문맥상 분명하게 지시되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술과학 용어들과 약자들은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해서 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
탄산염
프로드러그
본 발명은 개선된 또는 변경된 물리화학적 특성을 제공할 수 있는 상응하는 모 약물의 프로드러그를 포함한다. 모 약물은 본 발명에 따라서 변형되어 본원에 설명된 탄산염을 포함하는 프로드러그를 제공할 수 있다. 프로드러그는 모 약물 부분과 프로드러그 부분을 함유하며, 프로드러그 부분이 생체내 제거될 수 있어서 모 약물 부분, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공할 수 있다. 프로드러그의 투여는 (1) 모 약물 또는 그것의 대사산물의 더 높은 혈중 수준 농도를 얻을 수 있는 능력(예를 들어, 증가된 용해도로 인해), (2) 모 약물 활성의 지연된 개시, (3) 연장된 모 약물 활성, 및/또는 (4) 모 약물 자체의 투여와 비교하여 모 약물 몰 당량을 기준으로 더 낮은 투약량으로 투여되었을 때 유사한 혈중 수준 농도 중 하나 이상을 달성할 수 있다.
어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그는 (1) 히드록실 기 및/또는 카르복실 기를 포함하는 모 약물 부분; 및 (2) 식 -C(O)O-P(O)(OH)2의 프로드러그 부분을 포함하며, 이때 프로드러그 부분이 히드록실 기 및/또는 카르복실 기에서 모 약물 부분에 연결되어 탄산염이 형성된다. 어떤 구체예에서, 모 약물은 카르복실 기를 포함하고, 프로드러그 부분이 카르복실 기에서 모 약물에 연결된다. 어떤 구체예에서, 모 약물은 히드록실 기를 포함하고, 프로드러그 부분이 히드록실 기에서 모 약물 부분에 연결된다. 이들 구체예들 중 일부에서, 모 약물 부분은 C1-C6 알코올 이외의 다른 것이다. 이들 구체예들 중 하나에서, 모 약물 부분은 메탄올, 에탄올 또는 페놀 이외의 다른 것이다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 -OC(O)O-P(O)(OH)2 부분을 포함하는 프로드러그를 포함한다. 이들 구체예들 중 일부에서, 프로드러그는 CH3-OC(O)O-P(O)(OH)2, CH3CH2-OC(O)O-P(O)(OH)2, 또는 Ph-0C(0)0-P(0)(0H)2 이외의 다른 것이다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 -C(O)O-C(O)O-P(O)(OH)2 부분을 포함하는 프로드러그를 포함한다.
어떤 구체예에서, 프로드러그는 오직 하나의 프로드러그 부분을 포함한다. 어떤 구체예에서, 프로드러그는 오직 두 개의 프로드러그 부분을 포함한다. 어떤 구체예에서, 프로드러그는 둘 이상의 프로드러그 부분을 포함한다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 오직 하나의 히드록실 기를 포함하고 카르복실 기는 포함하지 않는 모 약물의 부분이다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 오직 하나의 카르복실 기를 포함하고 히드록실 기는 포함하지 않는 모 약물의 부분이다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 둘 이상의 히드록실 기를 포함하는 모 약물의 부분이다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 둘 이상의 카르복실 기를 포함하는 모 약물의 부분이다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 오직 하나의 카르복실 기와 오직 하나의 히드록실 기를 포함하는 모 약물의 부분이다.
본 발명은 히드록실 기 및/또는 카르복실 기를 가진 어떤 모 약물의 사용을 포함한다. 히드록실 기를 포함하는 모 약물의 예들은, 제한은 아니지만, 그룹 (I)의 화합물들인 아세트아미노펜, 히드로퀴논, 메타크레졸, 레조르시놀, 파라클로로페놀, 구아이아콜, 플로로글루시놀, 클로로크레졸, 메퀴놀, 머큐페놀(예를 들어, 머큐페놀 클로라이드), 살리실아미드, 클로록실레놀, 바닐린, 클로로족사존, 티몰, 메틸파라벤, 페놀술폰산, 파록시프로피온, 레조르시놀, 브로크레신, 클로린다놀, 옥시퀴놀린, 노레피네프린, 옥토파민, 도파민, 바닐린, 노르페네프린, 에틸파라벤, 클록시퀸, 유제놀, 히드록시암페타민, 옥시도파민, 테트로퀴논, 에피네프린, 히르네크로르논, 페닐에프린, 프로포폴, 요도퀴놀, 에드로포늄(예를 들어, 에드로포늄 클로라이드), 플로프로피온, 프로필파라벤, 글리콜 살리실레이트, 레보노르데프린, 메페네신, 아드레날론, 클로록신, 클리오퀴놀, 할퀴놀스, 멜리잠, 라세피네프린, 아미노살리실레이트, 에피네프린, 구아이페네신, 부틸파라벤, 에틸레프린, 헥실레조르시놀, 라세피네프린, 록사르손, 프로필 갈레이트, 클로로펜, 데테레놀, 에피네프릴 보레이트, 모노벤존, 와파린, 세클라존, 클로로페네신 카르바메이트, 메톡사민, 부세틴, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 부틸화 히드록시톨루엔, 에타미반, 에틸레보도파, 나프록솔, 타펜타돌, 안트랄린, 메토카르바몰, 카비도파, 오살미드, 알부테롤, 베레프린, 드로메트리졸, 파돌르니딘, 펜티클로르, 이소에타린, 옥시벤존, 페닐 아미노살리실레이트, 프레날테롤, 프로파돌, 스티리펜톨, 트리클로산, 핀돌롤, 엡타조신, 이소에타린, 레발부테롤, 벤세라지드, 디브롬살란, 디옥시벤존, 에노펠라스트, 포살란, 이드로녹실, 메타브롬살란, 메틸도페이트, 옥티살레이트, 리미테롤, 아테놀롤, 비티오놀, 데조신, 알프레놀롤, 미도드린, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 에사테놀롤, 벤세라지드, 메토프롤롤, 니테카폰, 시클라프린, 시라르나돌, 호모살레이트, 논옥시놀 4, 파나돌, 퀸도늄, 논옥시놀 9, 프로프라놀롤, 디에틸스틸베스트롤, 톨카폰, 디에네스트롤, 옥시메타졸린, 트라마돌, 헥세스트롤, 옥스프레놀롤, 벤살란, 부톡사민, 악소마돌, 카부테롤, 시라마돌, 시클라조신, 덱스프로파놀롤, 소테레놀, 프리나베렐, 니클로사미드, 펜타조신, 벤라팍신, 헥사클로로펜, 리토드린, 콜테롤, 덱스트로르판, 엠부트란리드, 펜가빈, 이소몰판, 케타조신, 목사조신, 낙사골리드, 펜프로코우몬, 술폰테롤, 술리소벤존, 시아니다놀, 캡사이신, 나돌롤, 에스몰롤, 엔타카폰, 메타라미놀, 벤즈브로마론, 리토드린, 베푸놀롤, 벤지오다론, 메티프라놀롤, 프로카테롤, 알렌테몰, 부메트리졸, 부놀롤, 부토파민, 도부타민, 에퀼린, 엑사프롤롤, 페노테롤, 피오로살란, 갈란타민, 이소에타린, 레발부테롤, 마소프로콜, 프라놀륨 클로라이드, 프리펠론, 프록시크로밀, 라클로프리드 C11, 로티고틴, 타조펠론, 테부펠론, 주캡사이신, 에스트론, 에스트라디올, 베탁솔롤, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 페노테롤, 닐리드린, 니프라딜롤, 이속수프린, 메티프라놀롤, 에피네프린, 비소프롤롤, 데노파민, 토멜루카스트, 안트라마이신, 도파만틴, 레보베탁솔롤, 로모펀진, 노르에피네프린, 옥실로르판, 프로가비드, 락토파민, 탈레라놀, 지파미드, 제라놀, 에스트리올, 코데인, 옥타벤존, 옥시코돈, 옥시페드린, 부페톨롤, 옥시메테바놀, 드로테바놀, 이데베논, 아세부톨롤, 프리미돌롤, 베플록사톤, 아르부타민, 비페나민, 부토르파놀, 시클로프롤롤, 칼라펀진, 케토르파놀, 옥트리졸, 페놀프탈레인, 톨가비드, 자모테롤, 드로나비놀, 에티닐에스트라디올, 아세부톨롤, 라베탈롤, 마그네슘 살리실레이트, 베르게닌, 페놀술폰프탈레인, 플루오레세인, 날록손, 딜레발롤, 디피베프린, 아모디아퀸, 디쿠마롤, 에코피팜, 에피메스트롤, 날메펜, 날트렉손, 옥시펜부타존, 살레타미드, 티프로피딜, 아토바쿠온, 펜톨라민, 메스트라놀, 페놀도팜, 디피베프린, 시카닌, 베반톨롤, 멜루아드린, 트리메토퀴놀(트레토퀴놀), 날트렉손, 날메펜, 모르핀, 부퀴놀레이트, 시프로퀴네이트, 도펙사민, 에스트라디올, 에스트라지놀, 티나비놀, 날부핀, 아모술랄롤, 펜타조신, 에틸모르핀, 세파드록실, 옥시퀴놀린, 옵토신, 아목실린, 구아이틸린, 메드록살롤, 메녹톤, 모데카이니드, 날멕손, 펜타모르폰, 라폭사니드, 술피날롤, 테폭살린, 티뎀베르사트, 티펜토신, 진테롤, 메틸날트렉손, 에파놀롤, 토보리논, 디히드로코데인, 데스벤라팍신, 부신돌롤, 실라도파, 다르부펠론, 프리노마스타트, 도펙사민, 메드록살롤, 메수프린, 살란텔, 에스트라디올, 엔프로스틸, 나프토피딜, 퀴닌, 아크리소르신, 알보시딥, 드롤록시펜, 펜프로스탈렌, 펜레티니드, 인시클리니드, 나빌론, 네비볼롤, 레프로테롤, 사벨루졸, 아피르녹시펜, 오수티딘, 베라프로스트, 에제티미베, 토코페롤, 피녹세핀, 시프레파돌, 클로산텔, 데코퀴네이트, 루벨루졸, 살메테롤, 에스트라디올, 레독산트론, 메랄레인 나트륨, 닐레스트리올, 팔리페리돈, 라놀라진, 토나조신, 조르파놀, 제나조신, 세독산트론, 레보르파놀, 레발로르판, 술프로스톤, 세토시클린, 에스트라뮤스틴, 피록산트론, 산시클린, 사목시실린, 시베나데트, 테부퀸, 트락소프로딜, 네비볼롤, 세르글리플로진, 수플라타스트, 악시티로메, 다산타필, 데메시클린, 디히드로코데인, 엔시프라진, 쿠아다조신, 라놀라진, 텔록산트론, 트리마조신, 테트라시클린, 부토르파놀, 톨테로딘, 미톡산트론, 벤다칼롤, 비알라미콜, 데메클로시클린, 메타시클린, 니스부테롤, 독시시클린, 메타프로테레놀, 메타시클린, 바메탄, 트라보프로스트, 실로도신, 랄록시펜, 헥소프레날린, 아콜비펜, 아포르모테롤, 아족시펜, 에피테트라시클린, 미노시클린, 난트라돌, 니트로시클린, 옥시테트라시클린, 클로르테트라시클린, 퓨로마이신, 날푸라핀, 테르부탈린, 이다루비신, 클로모시클린, 인데놀롤, 술포브로모프탈레인, 카루비신, 퀴니딘, 살부타몰, 비톨테롤, 다우노루비신, 목살락탐, 라타목세프, 아다프롤롤, 바제독시펜, 보센탄, 롤리테트라시클린, 루르토테칸, 메노가릴, 라소폭시펜, 퀸테레놀, 스테피마이신, 토코페르솔란, 드롤록시펜, 조수퀴다르, 헤스페리딘, 살메테롤, 티제시클린, 풀베스트란트, 아토바쿠온, 에도테카린, 레발부테롤, 옥산텔, 노보비오신, 아포모르핀, 프로카테롤, 에토포시드, 루틴, 메토프롤롤, 로피나비르, 레스시메톨, 베모트리지놀, 레보도부타민, 메트케파미드, 펜부톨롤, 넬피나비르, 이리노테칸, 감마 오리자놀, 에날키렌, 엘사미트루신, 네오카르지노스타틴, 조루비신, 리오트릭스, 메클로시클린, 에스쿨린, 리파마이신, 테니포시드, 마이탄신, 발루비신, 파마톨롤, 테모포르핀, 투보쿠라린, 히드록시진, 트라벡테딘, 프록소르판, 자모테롤, 리파멕실, 리팍시민, 노갈라마이신, 빈데신, 포모테롤, 이펜프로딜, 리파미드, 아클라루비신, 리팜피신, 퀴니딘, 비젤레신, 리파메탄, 라볼티딘, 세글리티드, 리파펜틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 리팔라질, 옥시토신, 아스파르코신, 오베모티드, 디페니돌, 페르페나진, 및 바프레오티드를 포함한다.
카르복실 기를 포함하는 모 약물의 예들은, 제한은 아니지만, 그룹 (II)의 화합물들인 아스피린, 나프록센, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 에타크린산, 시녹사신, 프라노프로펜, 펜클로페낙, 밀록사신, 옥솔린산, 티크리나펜, 티크리나펜, 드록사신(예를 들어, 드록사신 나트륨), 플루페니살, 푸라프로펜, 푸로부펜, 이속세팍, 아니롤락, 베녹사프로펜, 푸레그렐레이트, 살카프로제이트, 틱사녹스, 프로티진산, 페북소스타트, 트레피부톤, 브로크리나트, 파주플록사신, 세트락세이트, 카포벤산, 나페노핀, 술로트로반, 자녹세이트, 트라닐라스트, 톨레스타트, 아시트레틴, 인다크리논, 이오프론산, 미코페놀레이트, 티록신 I-125, 티록신 I-131, 인도메타신, 부메타니드, 피레타니드, 실로밀라스트, 모페졸락, 에파프록시랄, 리피브롤, 티푸락, 세파드록실, 오플록사신, 올로파타딘, 레보티록신, 에파프록시랄, 미노크로밀, 옥사르바졸, 프로비크로밀, 페네티실린, 플루오레세인, 네도크로밀, 지도메타신, 벨리플라폰, 테사글리타자르, 프로피실린, 코독심, 레보프로필실린, 아세메타신, 메티실린, 베라프로스트, 바레스플라딥, 목시플록사신, 발로플록사신, 발살라지드, 시벨레스타트, 프레마플록사신, 그레파플록사신, 아다팔렌, 엘비테그라비르, 티로피반, 사포그렐레이트, 티플라시닌, 메틸도파, 레파글리니드, 소팔콘, 소델글리타자르, 클리노피브레이트, 카페실린(카베니실린 페닐), 티카실린 크레실, 시벨레스타트, 트리메부틴, 아블루카스트, 에르티프로타핍, 모엑시프릴, 피라테그라스트, 칸독사트릴, 카르베니실린 인다닐, 가레녹사신, 폴리페프로산 20, 아트라센탄, 뮤라글리타자르, 페노프로펜, 펠리글리타자르, 파글리타자르, 엘시부콜, 퀴플라폰, 숙시노부콜, 라파퀴스타트, 에코플라딥, 레보플록사신, 및 가티플록사신을 포함한다.
히드록실 기와 카르복실 기를 모두 포함하는 모 약물의 예들은, 제한은 아니지만, 그룹 (III)의 화합물들인 살리실산, 아미노살리실산, 메살라진(메살라민), 옥스페니신, 티로신, 레보도파, 메티로신, 비스무스 서브갈레이트, 이오티로신 I-131, 드록시도파, 디오티로신 I-125, 플루오로도파 F-18, 디플루니살, 살살레이트, 살나세딘, 피레녹신, 리오티로닌 I-125, 리오티로닌 I-131, 미코페놀산, 올살라진(예를 들어, 올살라진 나트륨), 탈리베그론, 세파드록실, 아목시실린, 술파살라진, 데페라시록스, 세프프로질, 펜도살, 베라프로스트, 벤트로미드, 클로프로스테놀, 트레프로스티닐, 카비도파, 세메타신, 메브로민, 세파트리진, 푸목시실린, 알비모판, 세파파롤, 라미피반, 로즈 벤갈, 크로모글리케이트, 프로필렌 글리콜레이트, 스트렙토니그린, 티펠루카스트, 피덱사반, 목살락탐, 독소루비신, 에소루비신, 에피루비신, 에탈로십, 엘트롬보파그, 세프피라미드, 벤조일파스, 라살로시드, 아플라비록, 피라루비신, 리메시클린, 세포페라존, 클로페라스틴, 티모펜틴, 피리디실린, 세노사이드, 비모시아모스, 및 피밤피실린을 포함한다.
어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 오직 하나의 프로드러그 부분을 포함하는 그룹 (III)에 나타낸 어떤 모 약물이며, 이때 프로드러그 부분이 카르복실 기를 통해 연결된다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 오직 하나의 프로드러그 부분을 포함하는 그룹 (III)에 나타낸 어떤 모 약물이며, 이때 프로드러그 부분이 히드록실 기를 통해 연결된다. 어떤 구체예에서, 모 약물 부분은 둘 이상의 프로드러그 부분을 포함하는 그룹 (III)에 나타낸 어떤 모 약물이며, 이때 적어도 하나의 프로드러그 부분은 카르복실 기를 통해 연결되고, 적어도 하나의 프로드러그 부분은 히드록실 기를 통해 연결된다.
어떤 구체예에서, 프로드러그는 식 (IV)를 가진다:
(IV): (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물.
또한, 식 (IV)의 프로드러그의 제약학적으로 허용되는 염도 제공된다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 탄산염 프로드러그는 그것의 모 약물 부분에 비해 증가된 용해도(예를 들어, 증가된 수 용해도)를 가진다. 예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물은 실온에서 아세트아미노펜에 비해 10배가 넘는 수용해도를 가진다(152 mg/mL 및 약 15 mg/mL, 각각)(Tu Lee et al., Pharmaceutical Technology, October 2, 2006 참조). 증가된 수용해도로 인해 프로드러그는 비경구 투여에 더 적합하게 될 수 있고, 또한 원한다면 모 약물 또는 그것의 대사산물의 더 높은 혈중 수준 농도가 얻어지고 및/또는 몰 당량을 기준으로 모 약물 부분과 비교하여 더 낮은 투약량을 사용해도 유사한 혈중 수준 농도를 얻을 수 있다. 어떤 구체예에서, 프로드러그는 동일한 조건에서 그것의 모 약물 부분보다 물에서 2, 3, 5, 10, 15, 25, 50, 100, 200, 500 또는 1000배 이상 넘게 더 가용성이다.
본원에 설명된 프로드러그는 어떤 조건에서는 비교적 안정할 수 있지만(예를 들어, 저장 및/또는 제조 동안 식염수 용액에서), 다른 조건에서는 그것의 모 약물로 전환된다(예를 들어, 시험관내 또는 생체내 시스템에 도입 후, 예를 들어 개체에 투여 후에). 어떤 구체예에서, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 아세트아미노펜 프로드러그, 예를 들어 혈장 중 약 0.3 ng/mL 또는 약 15 ng/mL 또는 약 0.3 ng/mL 내지 약 15 ng/mL에서)는 37℃에서 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 또는 1시간 후에 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 10%, 또는 15%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 35%, 또는 40%, 또는 45%, 또는 50%, 또는 60%, 또는 75% 넘게 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 아세트아미노펜 프로드러그, 예를 들어 사람 혈장 중 약 0.3 ng/mL 또는 약 15 ng/mL 또는 약 0.3 ng/mL 내지 약 15 ng/mL에서)는 37℃에서 약 1분 또는 약 5분 후에 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 약 50% 또는 약 60% 넘게 전환될 수 있다. 이들 구체예들 중 일부에서, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 아세트아미노펜 프로드러그)는 실온에서 물, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 식염수에서는 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로의 상기 전환이 불가능하다. 예를 들어, 이들 구체예들 중 일부에서, 프로드러그는 실온에서 물 또는 폴리에틸렌 글리콜에서 30분 또는 60분째에 모 약물로 약 5%, 또는 10%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 40%, 또는 60%, 또는 70% 이하로 전환될 수 있다. 한 구체예에서, 식 IV의 아세트아미노펜 프로드러그는 37℃에서 사람 혈장 중 약 15 ng/mL(또는 약 0.3 ng/mL, 또는 약 0.3 ng/mL 내지 약 15 ng/mL)의 농도에서 5분 후에 모 약물로 50% 넘게 전환될 수 있고, 동일한 농도에서 실온의 물에서는 30분째에 30% 이하로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 아세트아미노펜 프로드러그)는 동일한 시간 노출 후 실온의 물과 비교하여 37℃의 사람 혈장 중에서 모 약물로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 증가된 전환이 가능하다.
어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그는 실질적으로 순수한 형태이다. 달리 언급되지 않는다면, "실질적으로 순수한"은 15% 이하의 불순물을 함유하는 프로드러그 제조물을 의미하며, 이때 불순물은 탄산염 프로드러그 이외의 다른 화합물들을 의미하지만, 모 약물이나 다른 형태의 프로드러그(예를 들어, 프로드러그의 상이한 염 또는 비-염 버전)를 포함하지는 않는다. 한 변형에서, 실질적으로 순수한 프로드러그 제조물이 제공되며, 이때 제조물은 50% 이하의 불순물을 함유한다. 한 다른 변형에서, 제조물이 25% 이하의 불순물, 또는 10% 이하의 불순물, 또는 5% 이하의 불순물, 또는 3% 이하의 불순물, 또는 1% 이하의 불순물, 또는 0.5% 이하의 불순물을 함유하는, 실질적으로 순수한 프로드러그 제조물이 제공된다.
또한, 본 발명은 본원에 설명된 탄산염 프로드러그의 용매화합물, 수화물 및/또는 염(예를 들어, 제약학적으로 허용되는 염) 형태 전부, 및 이들의 사용 방법을 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 탄산염 프로드러그는 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(즉, 용매화합물)로도 존재할 수 있다. 또한, 프로드러그는 수화된 형태(즉, 수화물)를 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 설명된 탄산염 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그)의 모든 염, 및 프로드러그의 이러한 염의 사용 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 설명된 프로드러그의 어떤 염의 모든 비-염 형태, 및 본원에서 명명된 프로드러그의 어떤 염의 다른 염들도 포함한다. 어떤 구체예에서, 프로드러그의 염은 제약학적으로 허용되는 염이다. "제약학적으로 허용되는 염"은 자유 프로드러그의 생물학적 활성을 보유하고, 개체(예를 들어, 사람)에 약물 또는 제약으로서 투여될 수 있는 염들이다. 어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 의해 일- 또는 이-치환된다. 어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그는 모노알칼리 포스페이트 염이다(예를 들어, 모노나트륨 포스페이트 염). 어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그는 디알칼리 포스페이트 염이다(예를 들어, 디나트륨 포스페이트 염). 화합물의 염기성 작용기의 바람직한 염은 산으로 화합물을 처리함으로써 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 산성 작용기의 바람직한 염은 염기로 화합물을 처리함으로써 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 화합물의 무기 염의 예들은, 제한은 아니지만 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 비스무스염, 및 칼슘염; 암모늄염; 및 알루미늄염을 포함한다. 산 화합물의 유기 염의 예들은, 제한은 아니지만, 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 및 트리에틸아민 염들을 포함한다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 익숙한 여러 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 하기 논의는 탄산염 프로드러그를 조립하는데 사용될 수 있는 어떤 방법들을 예시하기 위해 제공되며, 프로드러그의 제조에 유용한 반응들 또는 반응 순서들 및/또는 조건들의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 어떤 표적 화합물은 하기 반응식 I에 나타낸 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 모 약물 부분을 사용하여 시작함으로써 합성될 수 있다. 염기성 조건(예를 들어, N,N-디에틸아닐린)에서 포스겐으로 처리하여 카르보노클로리데이트 또는 카르보노클로라이드 무수물을 생성할 수 있다(여기서 Z는 각각 결합 또는 -C(O)-이다). 또한, 염기(예를 들어, 트리에틸아민)를 가진 보호된 포스페이트(예를 들어, 디-tert-부틸 히드로겐 포스페이트)에 의한 처리는 보호된 인산 무수물을 제공하며, 이것은 여러 조건에서, 예를 들어 산(예를 들어, 아세트산)을 사용하여 탈보호될 수 있다.
<반응식 I>
본 발명은 또한 본원에 설명된 프로드러그를 제조하는 방법을 포함한다. 한 양태에서, 식 (V)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물을 제조하는 방법이 제공되며,
(상기 식에서, Z는 -C(O)- 또는 결합이다)
상기 방법은
(a) 식 SV-A의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물과 포스겐을 반응시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 형성된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물과 이-보호된 포스페이트를 적합한 용매 중에서 반응시키는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 형성된 화합물의 이-보호된 포스페이트를 탈보호시키는 단계를 포함한다.
식 V의 화합물을 제조하기 위한 과정에서 단계 (a)의 어떤 구체예에서, 반응은 염기를 더 포함한다. 단계 (a)의 어떤 구체예에서, 반응은 N,N-디에틸아닐린 또는 트리에틸아민을 더 포함한다. 식 I의 화합물을 제조하기 위한 과정에서 단계 (b)의 어떤 구체예에서, 이-보호된 포스페이트는 디-tert-부틸 포스페이트 또는 디벤질포스페이트이다. 단계 (b)의 어떤 구체예에서, 적합한 용매는 염소화된 용매이다(예를 들어, 클로로포름). 단계 (b)의 어떤 구체예에서, 반응은 N,N-디에틸아닐린 또는 트리에틸아민을 더 포함한다. 식 V의 화합물을 제조하기 위한 과정에서 단계 (c)의 어떤 구체예에서, 탈보호는 환원 조건을 포함한다. 단계 (c)의 어떤 구체예에서, 탈보호는 Pd(OH)2/H2의 사용을 포함한다. 단계 (c)의 어떤 구체예에서, 탈보호는 산성 조건을 포함한다. 단계 (c)의 어떤 구체예에서, 탈보호는 아세트산 처리를 포함한다. 단계 (c)의 어떤 구체예에서, 적합한 용매는 양성자성 용매(예를 들어, 메탄올)이다. 이들 구체예들 중 일부에서, 식 V의 화합물은 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물이다.
제제
본원에 설명된 탄산염 프로드러그는 부형제(예를 들어, 하나 이상의 부형제), 항산화제(예를 들어, 하나 이상의 항산화제), 안정제(예를 들어, 하나 이상의 안정제), 보존제(예를 들어, 하나 이상의 보존제), pH 조정 및 완충제(예를 들어, 하나 이상의 pH 조정 및/또는 완충제), 장성조정제(예를 들어, 하나 이상의 장성조정제), 증점제(예를 들어, 하나 이상의 증점제), 현탁제(예를 들어, 하나 이상의 현탁제), 결합제(예를 들어, 하나 이상의 결합제), 점도증가제(예를 들어, 하나 이상의 점도증가제) 등과 같은 첨가제와 함께, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 제약 제제와 함께 제제(제약 조성물을 포함한다)를 이룰 수 있으며, 단 추가 성분들은 치료될 특정 질환 또는 상태에서 제약학적으로 허용되어야 한다. 어떤 구체예에서, 제제는 본원에 설명된 추가 성분들 중 둘 이상의 조합을 포함할 수 있다(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상의 추가 성분). 어떤 구체예에서, 첨가제는 가공제 및 약물 송달 변형제 및 증진제, 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 단당류, 이당류, 녹말, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저 융점 왁스, 이온 교환 수지 등 그리고 이들의 어떤 둘 이상의 조합을 포함한다. 다른 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제들이 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Marck Pub. Co., New Jersey 18th edition (1996), 및 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) 및 21st edition (2005)에 설명된다.
제제는 치료될 상태, 투여될 화합물의 양, 개체의 상태, 및 본원에 제공된 교시에 비추어 당업자에게 자명한 다른 변수들에 따라서 변하거나 맞춤 제작될 수 있다.
어떤 구체예에서, 제제(예를 들어, 비경구 투여 가능한 제제)는 약 3.5 내지 약 9.5, 또는 약 4.5 내지 약 8.5, 또는 약 5.0 내지 약 9.0, 또는 약 5.5 내지 약 8.5, 또는 약 6.0 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 8.0, 또는 약 7.0 내지 약 8.0, 또는 약 7.4의 pH를 가진 수성 제제이다.
본원에 설명된 탄산염 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 아세트아미노펜 프로드러그)와 식염수를 포함하는 제제가 제공된다. 한 양태에서, 이러한 제제는 생리학적 pH(약 7.4)이다. 이러한 제제는 연장된 시간 기간 동안(예를 들어, 저장 동안) 프로드러그가 손상되지 않고 유지된 상태로 저장 및 추후 사용이 가능할 수 있으며, 개체(예를 들어, 성인, 아동 또는 유아)에 투여된 후에 아세트아미노펜으로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 프로드러그는 건조 분말로서 저장되며, 제제는 투여 전에 식염수에 건조 분말을 용해함으로써 만들어진다. 한 양태에서, 예를 들어 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)의 약 50 mg/mL, 75 mg/mL, 100 mg/mL, 125 mg/mL, 150 mg/mL, 175 mg/mL, 또는 200 mg/mL의 몰 당량으로 프로드러그를 포함하는 제제와 같은 제제가 제공되며, 이때 프로드러그의 몰 당량은 완전히 전환되었을 때 나타낸 모 약물량이 얻어지는 프로드러그의 양이다. 본원에 설명된 탄산염 프로드러그의 어떤 양(예를 들어, 투약량)에 대해서, 모 약물의 해당 양에 대한 프로드러그의 몰 당량이 또한 고찰된다. 또한, 예를 들어 약 5mL, 10mL, 또는 15mL 이하의 단일 일시주사 제제가 제공된다(예를 들어, 아세트아미노펜과 같은 모 약물의 약 1450mg 내지 약 1600mg의 화학량론적 프로드러그 당량으로).
키트
또한, 본 발명은 모 약물에 반응하는 상태(예를 들어, 통증 및/또는 발열)의 치료 또는 예방에 유용한 물질을 함유하는 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 탄산염 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II)또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나에 대한 본원에 설명된 탄산염 프로드러그)와 사용 설명서를 함유할 수 있다. 키트는 라벨이 붙은 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 바틀, 바이알, 및 시험관을 포함한다. 용기는 유리나 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 탄산염 프로드러그 또는 탄산염 프로드러그의 제제(예를 들어, 하나 이상의 추가의 제약 제제를 더 포함하는 제제)를 보유할 수 있다. 용기의 라벨에는 탄산염 프로드러그 또는 제제가 모 약물(예를 들어, 통증 및/또는 발열)에 반응하는 상태를 치료 또는 억제하기 위해 사용된다는 것이 표시될 수 있고, 또한 본원에 설명된 것들과 같은 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 지시가 표시될 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 설명된 탄산염 프로드러그 중 하나 이상(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II), 또는 (III)로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나에 대한 본원에 설명된 탄산염 프로드러그)를 포함하는 키트를 제공한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 키트는 상기 설명된 용기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 키트는 상기 설명된 용기와 버퍼를 포함하는 제 2 용기를 포함한다. 그것은 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 본원에 설명된 어떤 방법을 수행하기 위한 설명서를 가진 포장 삽입물을 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 소재들을 더 포함할 수 있다.
다른 양태로서, 키트는, 예를 들어 모 약물에 반응하는 하나 이상의 상태를 가진 개체를 치료할 목적, 또는 하나 이상의 이러한 상태를 억제할 목적을 포함하여, 본원에 설명된 방법들 중 어느 것을 위해 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 키트는 본원에 개시된 적어도 하나의 제제의 투약량 양을 포함할 수 있다. 키트는 또한 그것의 제제의 송달을 위한 수단을 포함할 수 있다.
키트는 본원에 설명된 제제와 함께 사용하기 위한 추가의 제약 제제를 포함할 수 있다. 어떤 변형에서, 추가의 제약 제제(들)는 모 약물과 동일한 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 약물(들)일 수 있다. 이들 제제는 분리된 형태로, 또는 본 발명의 화합물과 혼합된 상태로 제공될 수 있으며, 단 이러한 혼합은 제약 제제나 본원에 설명된 제제의 유효성을 감소시키지 않아야 하고, 투여 경로와 양립되어야 한다. 유사하게, 키트는 보조 치료법을 위한 추가 제제 또는 본원에 설명된 상태를 치료 또는 예방하는데 유효하다고 당업자에게 공지된 다른 제제를 포함할 수 있다.
키트는 선택적으로 본 발명의 탄산염 프로드러그를 포함하는 제제의 제조 및/또는 투여를 위한 적절한 설명서를 포함할 수 있다. 또한, 제제의 가능한 부작용을 상세히 나타낸 정보, 및 어떤 다른 관련 정보가 동봉될 수 있다. 설명서는, 제한은 아니지만, 인쇄물, 비디오테이프, 컴퓨터 판독가능한 디스크, 광학 디스크 또는 인터넷-기반 설명서에 대한 지시를 포함해서 어떤 적합한 포맷의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본원에 개시된 조성물의 투약량 양을 포함하는 제 1 용기, 및 사용 설명서를 포함하는, 본원에 설명된 질환 또는 상태로 고통받거나 이들에 민감한 개체를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 용기는 본 분야에 공지된 것들 중 어느 것일 수 있고, 정맥내 제제의 저장 및 송달에 적합할 수 있다. 어떤 구체예에서, 키트는 개체에 투여될 제제의 제조를 위한 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트 등을 포함하는 제 2 용기를 더 포함한다.
또한, 연장된 기간 동안, 예를 들어 1-3일, 1-5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 이상 동안 개체에 효과적인 치료를 제공할 수 있는 본원에 설명된 화합물(그것의 제제를 포함한다)의 충분한 투약량을 함유하는 키트가 제공될 수 있다.
키트는 단위 제형 또는 복수-사용 형태로 포장된 본원에 설명된 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 또한 단위 제형을 여러 단위 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 탄산염 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II), 또는 (III)로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나에 대한 본원에 설명된 탄산염 프로드러그)는 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태(예를 들어, 통증 및/또는 발열)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 탄산염 프로드러그의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 개체는 모 약물에 반응하는 질환 또는 상태가 발생할 위험이 있는 개체이다.
어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상 (예를 들어, 심근 및/또는 대뇌), 또는 신경 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 모 약물이 진통제인 프로드러그(예를 들어, 아세트아미노펜 부분을 포함하는 프로드러그)를 채용할 수 있다. 한 변형에서, 개체는 수술 후의 개체이며, 수술 후 통증을 가지거나, 가진다고 생각되거나, 발생한 개체이다. 한 변형에서, 프로드러그는 수술 후 통증을 위해 예방적으로 투여된다. 한 변형에서, 개체는 아세트아미노펜의 경구 투여가 불가능한 개체이다.
본원에 상세히 설명된 프로드러그의 모 약물이 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜)인 경우와 같은 어떤 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 탄산염 프로드러그(예를 들어, (4-아세트아미노페닐 탄산) 인산 무수물)를 사용하는 급성 및 만성 통증(및, 예를 들어, 아세트아미노펜 및/또는 오피오이드가 처방되는 어떤 통증)을 포함하여, 어떤 병인의 통증을 치료하는 방법을 포함한다. 통증의 예들은 외과수술 후 통증, 수술 후 통증(치과 통증을 포함한다), 편두통, 두통 및 삼차신경통, 화상, 상처 또는 결석 관련 통증, 외상 관련 통증(외상성 두부 손상을 포함한다), 신경병증 통증(예를 들어, 말초 신경병증 및 포진 후 신경통), 근골격 장애 관련 통증, 삠, 접질림, 타박상, 골절, 예를 들어 근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 방광염, 췌장염, 염증성 장질환, 강직성 척추염, 혈청-음성(비-류마티스성) 관절병증, 비-관절형 류마티즘 및 관절 주위 장애, 및 암 관련 통증("돌발 통증" 및/또는 말기암 관련 통증을 포함한다)을 포함한다. 염증 성분을 가진 통증의 예들(상기 설명된 것들 중 일부에 더하여)은 류마티스성 통증, 점막염증 관련 통증, 및 월경통을 포함한다. 어떤 변형에서, 본 발명의 방법 및 제제는 수술 후 통증 및 암 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 어떤 변형에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 수술, 외상, 골관절염, 류마티스 관절염, 요통, 섬유근육통, 대상포진 후 신경통, 당뇨성 신경병증, HIV-관련 신경병증 및 복합 국소 통증 증후군 관련 통증으로 구성되는 군으로부터 선택된 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
어떤 변형에서, 본 발명의 방법 및 조성물(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)은 통증 및/또는 발열(예를 들어, 성인, 아동 및/또는 유아에서)의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)은 급성 통증(예를 들어, 성인, 아동 및/또는 유아의 정형외과 수술 등의 수술 후 급성 통증)과 같은 통증의 치료를 위해 사용된다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)은 내독소-유발 발열(예를 들어, 성인, 아동 및/또는 유아에서 내독소-유발 발열)과 같은 발열의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)은 아동 및/또는 유아에서 발열의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 어떤 구체예에서, 발열은 경증 열, 중등증 열, 중증 열 및 과발열 열로부터 선택된다. 어떤 구체예에서, 발열은 Pel-Ebstein 발열, 연속적 열, 간헐적 열, 및 이장성 열로부터 선택된다. 이러한 방법은 모 약물이 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜)인 프로드러그를 채용할 수 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 모 약물 치료법이 필요한 개체에서 모 약물 작용의 개시를 지연시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 모 약물의 탄산염 프로드러그의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하고, 이때 프로드러그가 모 약물과 비교하여 모 약물 작용의 더 느린 개시를 제공한다. 한 변형에서, 프로드러그의 투여는 모 약물의 투여와 비교하여 약 5분, 또는 10분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 2시간, 또는 3시간, 또는 4시간, 또는 6시간, 또는 8시간, 또는 10시간, 또는 12시간, 또는 18시간, 또는 24시간 넘게까지 모 약물 작용의 개시를 지연시킨다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 모 약물의 개시를 거의 지연시키지 않거나 또는 전혀 지연시키지 않는 것을 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 모 약물 치료법이 필요한 개체에서 모 약물 활성을 연장하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 모 약물의 탄산염 프로드러그의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하고, 이때 프로드러그는 모 약물과 비교하여 연장된 모 약물 활성을 제공한다. 한 변형에서, 프로드러그의 투여는 모 약물의 투여와 비교하여 약 5분, 또는 10분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 2시간, 또는 3시간, 또는 4시간, 또는 6시간, 또는 8시간, 또는 10시간, 또는 12시간, 또는 18시간, 또는 24시간 넘게까지 활성을 연장한다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 모 약물의 투여와 비교하여 활성을 거의 연장하지 않거나 전혀 연장하지 않는 것을 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 개체에 약물을 제공하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 프로드러그)를 투여하는 것을 포함하고, 이때 프로드러그가 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 전환된다. 또한, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 프로드러그)를 투여함으로써 개체에 약물을 제공하는 방법이 제공되며, 이때 프로드러그가 생체내에서 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 전환된다. 한 양태로서, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 프로드러그)는 투여 후 약 1, 5, 10, 15, 또는 30분 이내에 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 전환된다. 전환은 본원의 실험 부문에서 상세히 설명된 것들을 포함하여 본 분야에 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 개체(예를 들어, 필요한 개체)에 약물을 제공하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II), 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나에 대한 본원에 설명된 탄산염 프로드러그)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하고, 이때 프로드러그의 약 10%, 또는 15%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 35%, 또는 40%, 또는 45%, 또는 50%, 또는 60%, 또는 75%, 또는 85%, 또는 90%, 또는 95%를 넘는 양이 투여 후 약 1분, 3분, 5분, 10분, 20분, 또는 30분, 또는 45분, 또는 1시간 미만 후에 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 전환된다. 어떤 구체예에서, 상기 방법은 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 프로드러그)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하며, 이때 프로드러그의 약 45% 또는 약 60%를 넘는 양이 투여 후 약 1분 또는 약 3분 미만 후에 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)로 전환된다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 프로드러그 또는 그룹 (I), (II), 또는 (III)으로부터 선택된 모 약물 중 어느 하나에 대한 본원에 설명된 탄산염 프로드러그)의 유효량을 개체에 투여(예를 들어, 정맥내)하는 것을 포함하는, 개체(예를 들어, 필요한 개체)에 약물을 제공하는 방법을 포함하며, 이때 투여 후 약 10분, 또는 20분, 또는 30분, 또는 45분, 또는 1시간, 또는 2시간, 또는 3시간째에 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜) 또는 그것의 대사산물의 결과의 농도는 동일한 조건에서 모 약물만을 투여하는 것과 비교하여 약 50%, 또는 40%, 또는 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%, 또는 5% 미만 이내이다. 예를 들어, 어떤 구체예에서, 프로드러그(예를 들어, 식 IV의 프로드러그)의 유효량을 개체에 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에 약물을 제공하는 방법이 제공되며, 이때 투여 후 약 30분 또는 1시간째에 모 약물 또는 그것의 대사산물(예를 들어, 아세트아미노펜)의 결과의 농도는 동일한 조건에서 모 약물(예를 들어, 아세트아미노펜)만을 투여하는 것과 비교하여 약 15% 또는 약 5% 미만 이내이다.
조합 치료법
본 발명의 탄산염 프로드러그는 증상의 발생 및/또는 중증도 및/또는 그것의 임상 징후를 더 감소시키기 위한 하나 이상의 추가의 제약 제제, 및 근원 상태를 치료 또는 예방하는 추가의 제약 제제를 포함하여 본원에 설명되고 본 분야에 공지된 하나 이상의 추가의 제약 제제와 함께, 또는 추기의 치료 양식과 함께(예를 들어, 전에, 동시에, 또는 후에), 조제 및/또는 투여될 수 있다. 본원에 설명된 탄산염 프로드러그는 추가의 제약 제제들 중 하나 이상의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 또한, 본원에 설명된 탄산염 프로드러그는 상태 또는 치료 섭생과 관련된 증상을 완화할 수 있는 제제와 함께(예를 들어, 전에, 동시에, 또는 후에) 투여될 수 있다.
한 변형에서, 본 발명의 탄산염 프로드러그는 그것의 상응하는 모 약물과 함께 조제 및/또는 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료법은 모 약물의 초기 치료량을 제공하고, 이어서 지연된 및/또는 연장된 모 약물 활성을 제공할 수 있다. 예를 들어, (4-아세트아미노페닐 탄산) 인산 무수물과 아세트아미노펜의 조합은 아세트아미노펜에 의한 통증의 초기 치료를 제공하고, 이어서 아세트아미노펜 프로드러그에 의한 연장된 통증 치료를 제공할 수 있다. 이러한 제제는 감소된 투약 빈도를 허용할 수 있다.
본 발명의 제제 및 방법의 어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그는 하나 이상의 추가의 제약 제제와 조합하여 사용된다. 추가의 제약 제제는 사용중인 모 약물 부분 이외의 다른 제제이다. 대표적인 추가의 제약 제제는 오피오이드(천연, 반합성, 또는 합성), 비스테로이드계 항염제(NSAID), 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및 카페인과 같은 다른 화합물들을 포함한다. 본 발명의 프로드러그와의 조합을 위해 고려되는 화합물의 예들은, 제한은 아니지만 코데인, 모르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 프로폭시펜, 아스피린, 케토롤락, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 에토돌락, 디클로페낙, 미소프로스톨, 멜록시캄, 피록시캄, 나프록센, 카페인, 트라마돌, 독실라민, 파마브롬, 덱스트로프로폭시펜, 메틸헥시탈, 카리소프로돌, 부탈비탈, 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람을 포함한다. 조합 제제의 한 가능한 이점은 그 제제가 아세트아미노펜의 독성 또는 거의 독성 용량 수준에 근접할 필요 없이 아세트아미노펜의 한계 효과를 넘는 무통각을 유도할 수 있다는 것이다. 아세트아미노펜 프로드러그와 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람 또는 어떤 다른 벤조디아제핀과 같은 벤조디아제핀류의 조합은, 예를 들어 무통각 치료에 더하여 수술 전 및 수술 후 불안의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 조합은 치과 수술에서 특히 유용할 수 있다(예를 들어, 사마귀 추출).
어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그(예를 들어, 식 (IV)의 화합물 또는 그룹 (I), (II), 또는 (III)로부터 선택된 모 약물의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물)는 그룹 (I), (II), 또는 (III)로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 제제, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 전술한 것의 용매화합물과 조합하여 사용된다.
본 발명의 탄산염 프로드러그와 조합하여 사용될 수 있는 상기 추가의 제약 제제는 PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)에 지시된 것들, 또는 당업자에게 공지된 것과 같은 치료적 유효량 등, 치료량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 탄산염 프로드러그 중 하나 이상과 함께 투여되는 추가의 제약 제제는 권장된 최대 임상 투약량으로 또는 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제제 중 추가의 제약 제제의 투약량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 그리고 환자의 특성 및 반응에 따라서 원하는 치료 반응을 얻을 수 있도록 변화될 수 있다. 조합은 분리된 제제로서 또는 두 제제를 모두 함유하는 단일 제형으로서 투여될 수 있다. 조합으로서 투여되었을 때, 탄산염 프로드러그는 분리된 제제로서 조제될 수 있으며, 이것은 동시에 또는 상이한 시간에 제공되고, 또는 프로드러그는 단일 제제로서 제공될 수도 있다.
당업자에게 인정되는 대로, 특정 상태에 맞는 상이한 추가의 제약 제제(들) 및/또는 추가의 치료 양식(들)이 채용될 수 있다.
본원에 설명된 탄산염 프로드러그의 제제 및 방법은 단독으로, 또는 치료/예방될 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 다른 치료 방식(예를 들어, 청구된 화합물의 제약 제제를 참조하여 본원에 설명된 또는 본 분야에 공지된 추가의 제약 제제를 사용한 보조 치료법) 및/또는 추가의 치료 양식의 투여, 또는 전술한 것의 조합과 함께(예를 들어, 전에, 동시에, 또는 후에) 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 설명되고 당업자에게 공지된 하나 이상의 추가의 제약 제제 및/또는, 예를 들어 수술이나 방사선요법을 포함하는 현재 이용가능한 치료 양식과 조합된다. 본원에서 사용된 용어 "추가의 치료 양식"은 제약 제제를 사용하지 않는 본원에 설명된 상태의 치료/예방을 말한다(예를 들어, 수술, 방사선요법 등). 제약 제제(들) 및/또는 추가의 치료 양식(들)의 조합이 사용되었을 때, 이들은 독립적으로 본원에 설명된 탄산염 프로드러그(또는 그것의 제제(들)) 중 하나 이상의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다.
본원에 설명된 제제의 투여와 병용되는 하나 이상의 추가의 치료 양식 및/또는 추가의 제약 제제의 최적 조합은 개체를 기준으로 본원에 설명된 것들을 포함하여 특정 개체에 영향을 미치는 다양한 요인들을 고려하여 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 수 있다.
용량 결정 및 투여 방법
본 발명의 탄산염 프로드러그 및 본원에 설명된 제제는 일반적으로 의도한 결과를 달성할 수 있는 효과적인 양으로, 예를 들어 치료 또는 예방될 특정 상태(예를 들어, 통증 및/또는 발열)를 치료 또는 예방할 수 있는 유효량으로 사용될 것이다. 유효량을 투여하기 위해 투여되는 프로드러그 또는 제제의 양은, 예를 들어 치료될 특정 상태, 투여 빈도, 투여될 특정 제제, 치료될 상태의 중증도, 개체의 나이, 체중 및 일반적인 건강, 치료될 개체가 경험한 부작용 등을 포함하여 여러 요인들에 따를 것이다. 유효 투약량의 결정은, 특히 본원에 제공된 교시에 비추어 당업자의 능력 내이다. 또한, 투약량은 생체내 동물 모델을 사용하여 추정될 수 있다.
단일 제형을 만들기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 탄산염 프로드러그의 양은 상기 설명된 여러 요인들 중 하나 이상에 더하여 프로드러그가 투여될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 선택된 제약 단위 투약량은 혈액, 조직, 장기 또는 신체의 다른 표적 영역에서 규정된 최종 약물 농도를 제공할 수 있도록 제작되어 투여될 수 있다. 주어진 상황에 맞는 유효량은 통상의 실험에 의해서 쉽게 결정될 수 있으며, 당업자의 기술 및 판단 범위 내이다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 탄산염 프로드러그의 독성 투약량(예를 들어, LD50 또는 NOAEL(부작용이 관찰되지 않는 수준))은 모 약물의 몰 당량 독성 투약량보다 더 높을 수 있다. 어떤 구체예에서, 탄산염 프로드러그의 독성 투약량은 모 약물보다 1.2, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 50, 100, 250, 500, 또는 1000배 더 높다.
어떤 구체예에서, 모 약물과 동일한 혈중 수준 농도를 얻기 위해 필요한 탄산염 프로드러그의 투약량은 프로드러그의 증가된 용해도로 인해서 더 낮다. 어떤 구체예에서, 모 약물과 동일한 혈중 수준 농도를 얻기 위해 필요한 탄산염 프로드러그의 투약량은 모 약물보다 1.2, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 50, 또는 100배 더 낮다.
사용될 수 있는 탄산염 프로드러그 투약량(예를 들어, 단독으로 또는 추가의 제약 제제와 조합하여)의 예들은 약 0.1 μg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 1.0 μg/kg 내지 약 40 mg/kg 체중 이내, 또는 약 1.0 μg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 이내, 또는 약 1.0 μg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 이내, 또는 약 10.0 μg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 이내, 또는 약 100 μg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 이내, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 이내, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중 이내, 또는 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 체중 이내, 또는 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중 이내, 또는 약 150 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중 이내, 또는 약 200 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 체중 이내, 또는 약 250 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 체중 이내의 투약량 범위 이내에 있는 유효량이다. 사용될 수 있는 다른 투약량은 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 체중, 약 75 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 체중, 약 125 mg/kg 체중, 약 150 mg/kg 체중, 약 175 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 체중, 약 225 mg/kg 체중, 약 250 mg/kg 체중, 약 275 mg/kg 체중, 또는 약 300 mg/kg 체중이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 단독으로 또는 조합하여 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투약량이 하루 2, 3, 4, 5, 또는 6회 분량으로 나눠서 투여될 수 있다.
탄산염 프로드러그의 투여 빈도 및 기간은 치료될 상태, 개체의 상태 등에 따를 것이다. 제제는 1회 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20회, 또는 그 이상의 횟수로 개체에 투여될 수 있다. 제제는, 예를 들어 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회 이상, 이와 동등하게, 또는 미만으로, 또는 하루 3회 이상, 또는 하루 1-6회, 하루 2-6회, 또는 하루 4-6회 개체에 투여될 수 있다. 또한, 제제는, 예를 들어 하루 1회 미만으로, 예를 들어 격일로, 3일마다, 매주, 또는 더 낮은 빈도로 개체에 투여될 수 있다. 제제는 수일, 수주, 또는 수 개월의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
본 발명의 탄산염 프로드러그는 장내(예를 들어, 경구 또는 직장), 비경구(예를 들어, 주사(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내), 또는 흡입(예를 들어, 미스트 또는 스프레이)), 또는 국소 경로에 의해서, 원한다면 종래의 제약학적으로 허용되는 비독성 담체, 애쥬번트, 및 비히클을 함유하는 투약량 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 경점막, 이온토포레시스, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비내(예를 들어, 코점막을 통해), 경막하, 직장, 위장 등, 및 특정 또는 침범된 장기나 조직에의 직접 투여를 포함한다. 중추신경계로의 송달을 위해서, 척수 및 경막외 투여, 또는 뇌실 투여가 사용될 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치 또는 이온토포레시스 장치와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 프로드러그는 원하는 투여 경로에 적합한 제약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 및 비히클과 혼합될 수 있다. 투여 경로는 치료될 상태에 따라서 변할 수 있다. 추가의 투여 방법들도 본 분야에 공지되어 있다.
본 방법의 어떤 구체예에서, 본 발명의 탄산염 프로드러그에 적합한 투여 경로는 경구 경로이다. 어떤 구체예에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 본원에서 사용하기 위해 설명된 프로드러그는 고체 형태, 액체 형태, 에어로졸 형태, 또는 정제, 알약, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사제, 크림, 용액, 좌약, 관장제, 결장 관주액, 에멀젼, 분산제, 식품 프레믹스의 형태, 및 다른 적합한 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스, 또는 녹말과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가로 장 코팅제로 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 물과 같은 본 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘리시르를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 또한 애쥬번트, 예를 들어 습윤제, 유화 및 현탁제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 향료제를 포함할 수 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 탄산염 프로드러그(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)는 비경구 투여된다(예를 들어, 정맥내 또는 근육내). 주사가능한 제조물, 예를 들어 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 주사가능한 멸균 제조물은 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에 용해된 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜에 용해된 용액일 수 있다. 또한, 주사가능한 멸균 제조물은 투여 전에 허용되는 비히클을 사용하여 복원될 수 있는 멸균 분말일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 종래대로 사용된다. 이 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 어떤 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 저 부피 중의(예를 들어, 식염수 저 부피 중의) 고 용량 탄산염 프로드러그가 제공된다. 유효량(예를 들어, 비경구 투여용, 예를 들어 정맥내 또는 근육내)의 비제한적 예들은 1일 약 20 mg 내지 1일 약 8 g, 또는 1일 약 60 mg 내지 약 6 g, 또는 1일 약 200 mg 내지 약 4 g, 또는 1일 약 300 mg 내지 약 2.6 g, 또는 1일 약 500 mg 내지 약 2 g의 투약량 범위의 프로드러그(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)를 포함한다. 어떤 구체예에서, 비경구(예를 들어, 정맥내 또는 근육내) 투여를 위한 유효량은 약 0.01 μmol 내지 약 100 mmol, 또는 약 0.1 μmol 내지 약 75 mmol, 또는 약 0.5 μmol 내지 약 50 mmol, 또는 약 1 μmol 내지 약 50 mmol, 또는 약 5 μmol 내지 약 50 mmol, 또는 약 10 μmol 내지 약 25 mmol, 또는 약 100 μmol 내지 약 10 mmol, 또는 약 500 μmol 내지 약 5 mmol, 또는 약 0.01 mg 내지 약 20 g, 또는 약 0.1 mg 내지 약 20 g, 또는 약 0.5 mg 내지 약 15 g, 또는 약 1 mg 내지 약 15 g, 또는 약 2 mg 내지 약 10 g, 또는 약 5 mg 내지 약 10 g, 또는 약 10 mg 내지 약 10 g, 또는 약 50 mg 내지 약 7.5 g, 또는 약 100 mg 내지 약 7.5 g, 또는 약 200 mg 내지 약 5 g, 또는 약 500 mg 내지 약 4 g, 또는 약 750 mg 내지 약 3 g, 또는 약 1 g 내지 약 2.5 g, 또는 약 1.3 g 내지 약 1.9 g의 용량 범위이며, 약 1 mL 내지 약 1000 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 500 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 100 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 50 mL, 약 1 mL 내지 약 30 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 25 mL, 또는 약 5 mL 내지 약 20 mL, 또는 약 5 mL 내지 약 15 mL, 또는 약 10 mL 내지 약 15 mL, 또는 약 5 mL 내지 약 10 mL로 투여될 수 있다. 이들 구체예들 중 일부에서, 프로드러그(예를 들어, (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물)는 약 10 mg/mL 내지 약 1000 mg/mL, 또는 약 25 mg/mL 내지 약 750 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도의 용액으로 투여된다.
또한, 본 발명은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여되는 탄산염 프로드러그의 제제를 포함한다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 녹아서 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또한, 본 발명의 탄산염 프로드러그는 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 본 분야에 공지된 대로, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단층 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 어떤 비독성의 생리학적으로 허용되는 및/또는 대사될 수 있는 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 제제는 프로드러그에 더하여 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 어떤 구체예에서, 지질은 인지질 및/또는 포스파티딜 콜린(레시틴), 천연 및/또는 합성이다. 리포솜을 형성하는 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)를 참조한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 쉽게 이해될 것이며, 실시예는 예시를 위해 제공되는 것으로서, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
1: (4-
아세트아미도페닐
탄산) 인산 무수물의 합성
4-
아세트아미도페닐
카르보노클로리데이트
4-아세트아미도페놀(75.0 g), 포스겐 용액(450 mL, 톨루엔 중 20%), 및 에틸 아세테이트(1875 mL)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. N,N-디에틸아닐린(94.7 mL)을 적가하고, 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반했다. 다음에, 반응물을 실온까지 가온시켰다. NMR 분석을 위한 알리쿼트를 첨가 후 4시간 뒤에 취했다. 반응은 여전히 완료되지 않았으며, 실온에서 하룻밤 교반했다. 하룻밤 교반 후 NMR 분석을 위한 알리쿼트는 이전 알리쿼트 이래로 반응에 변화가 일어나지 않았다는 것을 나타냈다. 반응물을 포스겐 기체 방출이 중단될 때까지(대략 30분) 40℃로 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과된 고체의 NMR 분석은 그것이 N,N-디에틸아닐린 관련 물질이라는 것을 나타냈다. 여과물을 0.1N HCl(375 mL)로 세척했다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 다음, 진공에서 농축하여 담황색 고체를 수득했다. 이 고체를 실온에서 20분간 에테르(375 mL)를 사용하여 분쇄했다. 고체를 여과하고 에테르로 세척했다. NMR 분석은 생성물에 잔류 에테르가 남은 것을 나타냈다. 고체를 주변 온도의 진공 오븐에서 하룻밤 건조시켜 77.55 g(73.3% 수율)을 수득했다. NMR 및 MS 분석은 생성물임을 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 2.18 (s, 3H); MS m/z : 214 (M+H)+
디-
tert
-부틸
히드로겐
포스페이트
디-tert-부틸 포스파이트(175 g), 중탄산칼륨(54.2 g), 및 탈이온수(788 mL)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 칼륨 퍼망가네이트(99.7 g)를 33.2 g씩 동일한 세 부분으로 나누고, 각 부분을 1시간에 걸쳐 첨가했다. 첨가하는 동안 관찰된 최대 온도는 21.6℃였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온까지 가온시키고, 30분간 교반했다. 탈색 탄소(13.4 g)를 첨가하고, 반응물을 50분 동안 60℃까지 가열했다. 현탁액을 여과하고(매우 서서히), 탈이온수(250 mL)로 세척했다. 여과물을 다시 탈색 탄소(22.4 g)와 함께 20분간 60℃로 가열했다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 탈이온수(250 mL)로 세척했다. 여과물을 얼음/수조에서 0℃까지 냉각시켰다. 용액의 pH는 8-9였다. 진한 HCl(157.2 mL)을 첨가하여 용액을 pH = 1까지 산성화했다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 슬러리를 10분간 0℃에서 계속 교반했다. 백색 고체를 여과하고, 차가운 탈이온수(219 mL)로 세척했다. 필터 케이크를 클로로포름(500 mL)에 용해하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 클로로포름으로 세척한 다음, 진공에서 농축하여 백색 고체(87.4 g, 46.2% 수율)를 수득했다. NMR 분석은 순수한 생성물임을 나타냈다. 1H NMR (300 MHz): δ 1.45 (s, 18H) ; 31P NMR (121 MHz): δ -604.30.
(4-
아세트아미도페닐
탄산)(디-
tert
-부틸 인산) 무수물
디-tert-부틸 포스페이트(100.3 g)의 용액을 클로로포름(1530 mL)에 용해하고 0℃까지 냉각시킨 후, 트리에틸아민(33.2 mL)을 첨가했다. 발열이 8.6℃까지 관찰되었다. 4-아세트아미도페닐 카르보노클로리데이트(51 g)를 반응물에 조금씩 첨가했다(5분마다 17 g). 첨가 후, 반응물을 실온까지 가온시켰다. NMR 분석을 위한 알리쿼트를 첨가 후 50, 80, 120분 뒤에 취했다. 반응은 2시간 후 완료된 것으로 보였다. 반응물을 탈이온수(3092 mL)로 세척하고, 5% 시트르산 삼나트륨 이수화물로 3번 세척했다(각각 2068 mL). 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 다음, 주위 온도에서 진공에서 농축하여 회백색 고체를 수득했다. NMR 분석은 20% 불순물을 나타냈다. 고체를 염화메틸렌(500 mL)에 용해하고 1N NaOH(500 mL)로 세척했다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 다음, 주위 온도에서 진공에서 농축했다. 얻어진 회백색 고체(71.9 g; 77.4% 수율)는 NMR 분석에 의해 생성물인 것으로 확인되었다. 1H NMR (300 MHz): δ 8.80 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (s, 18H); 31P NMR (121 MHz): δ -2226.10.
(4-
아세트아미도페닐
탄산) 인산 무수물
(4-아세트아미도페닐 탄산)(디-tert-부틸 인산) 무수물(17.5 g), TFA(67.2 mL), 및 아세트산(100.8 mL)의 현탁액을 실온에서 교반했다. 반응물은 빠르게 균질해졌으며, 첨가 후 20분 이내에 침전물이 형성되었다. NMR 분석을 위한 알리쿼트를 교반 후 15분 및 30분 뒤에 취하여 반응 완료를 확인했다. MTBE(1750 mL)에 슬러리를 붓고 실온에서 15분간 교반했다. MTBE를 황산마그네슘을 사용하여 하룻밤 건조시켰다. 고체를 250 mL 질소-가압 깔대기(Praxair 5.0 초고순도 등급 질소)를 통해 여과했다. 백색 필터 케이크를 MTBE(350 mL)로 세척했다. 고체를 깔대기에서 질소하에 2시간 동안 건조시킨 다음, 크리스탈 플레시로 옮겨서 질소하에 2.5시간 더 건조를 계속했다. 얻어진 백색 고체(7.15 g, 57.5% 수율)는 NMR 분석에 의하면 대략 97.9% wt.의 순수한 생성물이었다(아세트아미노펜(2.0% wt.) 및 MTBE(0.1% wt. 1000 ppm)). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 2.05 (s, 3H); 31P NMR (121 MHz): δ -997.96.
실시예
2: 탄산염
프로드러그
용해도: (4-
아세트아미도페닐
탄산) 인산 무수물
프로드러그 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물의 용해도를 물, 글리세롤, 및 폴리에틸렌 글리콜에서 결정했다. (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물 10 mg을 바이알에 넣어 칭량하고, 소량의 용매를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하여 용액을 만들었다.
9.9 mg (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물은 65 μL 물에 용해됨 = 152 mg/mL.
10 mg (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물은 0.608 g 글리세롤에 용해됨 = 20.6 mg/mL (글리세롤 d = 1.25 g/mL).
10.1 mg (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물은 65.6 mg 프로필렌 글리콜에 용해됨 = 154 mg/mL (프로필렌 글리콜 d = 1.036 g/mL).
실시예
3:
D
2
O
중에서 탄산염
프로드러그
안정성: (4-
아세트아미도페닐
탄산) 인산 무수물
(4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물(29.5 mg)을 D2O(0.7 mL)에 용해하고 양성자 NMR로 모니터했다. 7.8 ppm((4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물에 해당)과 6.9 ppm(아세트아미노펜에 해당)에 나타난 피크들의 적분을 비교했다. 이들 조건에서 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물의 반감기는 약 90분인 것으로 나타났다. 데이터를 표 1에 요약한다.
실시예
4: 프로필렌 글리콜-
d8
중에서 탄산염
프로드러그
안정성: (4-
아세트아미도페닐
탄산) 인산 무수물
(4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물 (20.4 mg)을 600 mg 프로필렌 글리콜-d8에 용해하고, 1H 및 31P NMR 스펙트럼을 실온에서 기록했다. (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물(d -766 ppm)에 더하여, 피크가 d +334,265(H3PO4 같음)와 +203 ppm에서 나타났다. 이들 조건에서 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물의 반감기는 약 6.3시간인 것으로 나타났다. 데이터를 표 2에 요약한다.
실시예
5: 저온 프로필렌 글리콜-
d8
중에서 탄산염
프로드러그
안정성: (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물
(4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물의 2개 샘플(각각 20 mg)을 프로필렌 글리콜-d8(600 mg)에 용해하고, 샘플을 4℃ 및 -20℃에 저장했다. 1H NMR을 사용하여 안정성의 척도로서 아세트아미노펜의 형성에 대해 샘플을 주기적으로 검사했다. 4℃ 및 -20℃에서 형성된 아세트아미노펜의 양을 기록하고 표 3에 요약한다. 표에 나타낸 대로, 저온 저장은 프로드러그의 안정성을 개선했다.
실시예
6:
아세트아미노펜
프로드러그의
아세트아미노펜으로의
시험관내
전환
기지량의 (4-아세트아미도페닐 탄산) 인산 무수물을 생리학적 온도에서 유지된 사람 혈장 샘플과 함께 인큐베이션했다. 소량씩의 알리쿼트를 정해진 시점(0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60 및 120분)에서 인출하여 아세트아미노펜 함량에 대해 분석했다. 37℃에서 모여진 사람 혈장 중에서 두 상이한 농도의 프로드러그(15 μg/mL 및 0.3 μg/mL)에 대해 실험을 수행하여 대사 반응의 반응속도학과 프로드러그의 아세트아미노펜으로의 전환에 수반되는 효소 시스템의 포화가 발생하는지의 여부를 결정했다. 도 1 및 2에 나타낸 대로, 아세트아미노펜은 제0분에서 제 1 샘플 수집시에 나타났으며, 농도가 60분에 걸쳐 점진적으로 감소한 것으로 밝혀졌다.
실시예
7:
아세트아미노펜
프로드러그의
아세트아미노펜으로의
생체내
전환
체내 대사를 통한 아세트아미노펜 프로드러그의 아세트아미노펜으로의 전환을 래트에서 연구하였다. 시험관내 연구에 대해 상기 설명된 실험 디자인과 유사하게, 식 (IV)의 화합물을 시험 동물에 정맥내 투여하고, 정해진 시점에서 채혈했다. 혈액을 아세트아미노펜 함량에 대해 분석하고, 프로드러그의 반감기를 결정했다.
아세트아미노펜과 식 (IV)의 화합물의 약동학을 정맥(IV) 투여 후 평가하여 결과의 혈장 아세트아미노펜 농도를 측정했다. 아세트아미노펜과 식 (IV)의 화합물을 등몰 기준으로 투약하여 아세트아미노펜에 대해 동일한 노출 수준(25 mg/kg)을 제공하고, 화합물 (IV)의 아세트아미노펜으로의 생체내 전환에 대한 프로파일을 획득했다. 시험 동물은 7-8주령 된 220-270g의 수컷 및 암컷 Sprague Dawley (CD® IGS) 래트(Charles River Laboratories)였다. 투약 후 7 시점, 즉 5, 15, 30분 및 1, 4, 8 및 24시간에서 연속하여 래트에서 채혈했다. 리튬 헤파린 마이크로용기 안에 정맥으로부터 전혈 샘플(300μL)을 채혈하여 넣고, 원심분리하여 혈장을 얻은 후, 혈장을 분석시까지 -70℃에서 냉동 저장했다. 아세트아미노펜 함량에 대한 혈장 분석의 결과를 도 3 및 표 4에 나타낸다.
Claims (32)
- 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염; 및
담체;를 포함하는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 제제. - 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염의 유효량; 및
담체;를 포함하는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 제제. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 담체는 제약학적으로 허용되는 담체인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염; 및
오피오이드, 비스테로이드계 항염제(NSAID), 벤조디아제핀, 및 바르비투레이트로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물;을 포함하는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 제제. - 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염; 및
코데인, 모르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 프로폭시펜, 아스피린, 케토롤락, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 에토돌락, 디클로페낙, 미소프로스톨, 멜록시캄, 피록시캄, 나프록센, 카페인, 독실라민, 파마브롬, 트라마돌, 덱스트로프로폭시펜, 메틸헥시탈, 카리소프로돌, 부탈비탈, 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물;을 포함하는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 제제. - 15% 이하의 불순물을 함유하는 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염의 형태.
- 제 8 항에 있어서, 프로드러그를 비경구 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 프로드러그를 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 프로드러그를 근육내 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 프로드러그를 피하 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로드러그의 투약량이 300 mg 내지 2.6 g인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 프로드러그의 투약량이 1.3 g 내지 1.9 g인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투약량의 부피가 1 mL 내지 25 mL인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 투약량의 부피가 10 mL 내지 20 mL인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 투약량의 부피가 1 mL 내지 10 mL인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 투약량의 부피가 5 mL 내지 10 mL인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
- 제 1 항에 있어서, 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되기 위한 것을 특징으로 하는 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
- 제 1 항에 있어서, 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료에 사용되기 위한 것을 특징으로 하는 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
- 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염; 및
통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 설명서;를 포함하는, 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료 또는 예방을 위한 키트. - 제 1 항의 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염; 및
제약학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
주어진 부피의 담체가 모 약물을 사용하여 이용할 수 있거나 얻을 수 있는 것보다 더 높은 몰 농도의 프로드러그를 함유하는 통증, 발열, 염증, 허혈성 손상, 또는 신경 손상의 치료를 위한 제제. - 삭제
- 삭제
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