KR100662799B1 - 힌더드 알콜 또는 페놀의 수용성 프로드럭 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 조제약을 포함하는 지방족 또는 방향족 힌더드 히드록시기의 새로운 수용성 프로드럭에 관한 것이다.
수용성, 프로드럭
Description
본 발명은 조제약을 함유하는 지방족 또는 방향족 힌더드 히드록시 기의 새로운 수용성 프로드럭에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 캄토세신(camptothecin), 프로포폴(propofol), 에토포시드(etoposide), 비타민 E 및 사이클로스포린(Cyclosporin) A와 같이, 조제약을 함유하는 힌더드 알콜 및 페놀의 새로운 수용성 포스포노옥시메틸 에테르(phosphonooxymethyl ethers)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 새로운 화합물을 함유하는 조제약 성분 뿐아니라 최종 프로드럭을 생산하기 위해 사용된 중간 생성물에 관한 것이다.
조제약을 환자에 성공적으로 투여하는 것은 질병을 치료하는 데 매우 중요하다. 그러나, 공지된 특성을 갖는 많은 임상 약제는 수용성이 매우 낮아서 사용에 제한이 많다. 수용성이 낮음으로 인해, 상기 약제들은 계면 활성제를 포함하여, 공동 용제 약학적 매체(vehicles)에서 제제화되어야 한다. 상기 계면활성제는 인간에 중대한 부작용을 야기시켜 상기 약제의 임상 안정성과 그로 인해 여러 질병 치료를 제한한다.
예를 들면, 캄토세신은 중국 캄토세카 나무의, Camtotheca accuminata, 껍질로부터 유리된 천연물이다. 그것은 폐, 흉부, 난소, 췌장, 결장 및 위암과 악성 흑종(malignant melanoma)과 같은 주요 종양 형태를 포함하는 몇몇 생체내 동물 모델에서 강한 항-종양성을 갖는 것으로 알려져 왔다. 캄토세신은 세포 효소 DNA 토포이소머라제(topoisomerase) Ⅰ을 억제하고, 고사(apoptosis) 및 계획된 세포 소멸을 야기하는 결과의 캐스캐이드(cascade)를 일으킨다. 토포이소머라제 Ⅰ은 세포가 유전 정보를 복제, 전사 및 보상하도록 DNA의 위상 특징의 조직 및 조절을 일으키는 필수적인 핵 효소이다.
캄토세신의 심각한 결점은 물에 대한 용해도가 매우 제한적이라는 것이다. 생물학적 연구에 의하면, 그것은 강한 유기 용제(DMSO)에서 화합물을 분해하거나, 인간 치료에 바람직하지 못한 약제 제제인 트윈(Tween) 80 : 식염수(saline)에 현탁액으로서 약제를 제제화하는데 필요하다. 최근에 적당한 수용성을 갖는 두개의 캄토세신 유사체가 미국에서 진행성 난소암(Hycamtin) 및 결장직장암(colorectal cancer)(Camptosar)의 치료에 승인되었다.
유사한 문제점을 갖고 있는 캄토세신과 유사한 다른 약제로 사이클로스포린 A(cyclosporin A: CsA), 프로포폴, 에토포시드 및 비타민 E(알파-토코페롤)등이 있다. 캄토세신과 유사하게, CsA는 그 구조안에 입체적 힌더드 알콜, 이 경우에 이차 알콜을 갖는다. CsA는 크레모퍼EL(CremophorEL)/에탄올 혼합물에서 제제화된다.
입체적 힌더드, 저 수용성 페놀의 예로는 프로포폴, 마취제를 들 수 있다.
프로포폴은 수중 유탁액으로서 정맥내 임상용으로 제제화된다. 프로포폴은 저 수용성이고, 주사부위에서 고통을 야기한다. 상기 고통은 리도카인(lidocaine)을 사용함으로써 호전되어야 한다. 유탁액으로서 제제화되는 사실로 인해, 다른 약제를 상기 제제에 첨가하는 것 및 기름 방울 크기의 증가가 폐 색전증 등을 야기시킬수 있는 것과 같이 제제에 물리적 변화를 가하는 것은 어렵고 불확실하다. 수용성 및 화학적 안정성을 갖는 프로포폴의 프로드럭은 여러가지 이점이 있다. 그런 제제는 다른 약제와 혼합될 수 있는 간단한 수용액일 수 있다. 상기 프로드럭 자체가 고통이 없다면, 그 프로드럭은 더욱 환자에게 친밀할 수 있는데, 결국 부형제로 인한 독성이 없어야 한다. 다른 저 수용성, 입체적 힌더드 페놀로는 항암성 약제, 에토포시드 및 비타민 E(알파-토코페롤)가 있다.
본 발명은 캄토세신 및 프로포폴과 같은 약제를 함유하는 알콜 및 페놀의 수용성 형태를 제공한다. 캄토세신과 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 유리산 및 그 약학적 수용가능한 염의 형태인 캄토세신의 포스포노옥시메틸 에테르이다. 상기 산과 염의 용해성은 약학적 제제화를 용이하게 한다. 본 발명에 따른 모든 프로드럭은 그들 각각의 모 약제(parent drugs)와 비교하여 높은 수용성을 보인다. 본 발명의 화합물을 위해 개발된 방법은 지방족 또는 방향족 힌더드 히드록시기를 갖는 많은 다른 비 수용성 약제를 수용성 유도체로 전환하는데 유용할 수 있다.
본 명세서에 설명된 발명은 물질의 새로운 조성에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 Ⅰ:
으로 표현되는 조제약을 함유하는 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식 Ⅰ은 ROH의 유도체이다. 여기서 ROH는 캄토세신, 프로포폴, 에토포시드, 비타민 E 및 사이클로스포린 A와 같은 알콜- 또는 페놀-함유 약제를 나타낸다. 상기 화학식 Ⅰ에서 m은 1이상인 정수를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다. n이 2인 경우, ROH는 프로포폴과 같은 페놀-함유 조제약이 바람직하다. 또한 본질적인 저 용해성으로 인해 주사형태가 불가능한 몇몇 약제가 포함된다. 이들은 다나졸(danazol), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 아이오도퀴놀(iodoquinol) 및 아토바퀴온(atovaquone)을 포함한다. R1은 수소 또는 나트륨, 칼륨 또는 리튬을 포함하는 알칼리 금속 이온 또는 양성자 첨가된 아민 또는 양성자 첨가된 아미노산 또는 다른 약학적으로 허용가능한 양성자이다. R2는 수소 또는 나트륨, 칼륨 또는 리튬을 포함하는 알칼리 금속 이온 또는 양성자 첨가된 아민 또는 양성자 첨가된 아미노산 또는 다른 약학적으로 허용가능한 양성자이다. 정맥내 또는 경구 투여후, 화학식 Ⅰ에 따른 유도체는 가수분해 및/또는 탈인산가수분해효소(phosphatase)에 의해 모 약제(parent drugs)로 다시 전환된다.
따라서, 본 발명의 목적은 좋은 활성 및 수용성을 나타내는 비 수용성 약제의 유도체를 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상당양의 화학식 Ⅰ 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)를 포함하는, 상기 수용성 화합물의 약학적 조성물을 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 pH 단계에서 약학적 제제에 적당한 좋은 안정성을 갖으나, 생리적 조건하에 생체내에서 신속히 소멸하여 프로드럭으로서 잠재적으로 활동하는 약제 유도체를 개발하는 것이다.
본 명세서에서, 다른 명기 사항이 없는 한, 다음과 같이 정의한다.
"포스포노-(phosphono-)"는 -P(O)(OH)2기를 의미하고, "포스포노옥시메톡시(phosphonooxymethoxy)" 또는 "포스포노옥시메틸 에테르"는 일 반적으로 -OCH2OP(O)(OH)2를 의미한다. "메틸티오메틸(methylthiomethyl)"은 -CH2SCH3기를 지칭한다. 본 발명은 또한 "포스포노-디(옥시메틸)에테르"가 일반적으로 -OCH2OCH2OP(O)(OH)2기를 의미하는 것과 같이 n이 2인 화합물을 포함한다.
"캄토세신 모이어티(Camtothecin moiety)"는 하기와 같은 명백한 형태의 구조식으로 나타내지는 2개의 질소원소와 4개의 산소원소를 포함하는 20개 탄소 캄토세신 중심 구조를 포함하는 모이어티를 나타낸다.
상기와 같은 번호매김은 종래 캄토세신 유도체에 사용된 것이고, 이후에도 적용된다. 예로, C20의 표기는 "20"으로 라벨된 탄소원자를 지칭한다.
"캄토세신 유사체"는 기본적인 캄토세신 중심 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 캄토세신 유사체는, 스미스클라인 비참(SmithKline Beecham)에서 구할 수 있는 토포테칸(topotecan), 파마시아 & 업존(Pharmacia & Upjohn)에서 구할 수 있는 이리노테칸(Irinotecan)(CPT-11), 글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)에서 구할 수 있는 9-아미노캄토세신(9AC), 9-니트로캄토세신(9NC), GI 147211C, 및 DX-8951f(이전의 6개의 캄토세신 유사체는 현재 임상조사중이고, 클레어 맥도날드에 의해 창시된 퍼시픽 웨스트 암 재단에 의해 수행된 검사(1997년 12월)에 설명되어 있다)와 같은 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에서 인용예로 포함된 몇몇 다른 비-제한 캄토세신 유사체는 사와다 등(Sawada et al.), 현재 약학적 디자인(Current Pharmaceutical Design) vol.1, No.1, pp 113-132, 및 미국 특허 제 5,646,159호, 제 5,559,235호, 제 5,401,747호, 제 5,364,858호, 제 5,342,947호, 제 5,244,903호, 제 5,180,722호, 제 5,122,606호, 제 5,122,526호, 제 5,106,742호, 제 5,053,512호, 제 5,049,668호, 제 4,981,968호 및 제 4,894,456호에 의해 개시되어 있다.
캄토세신의 각각의 유도체를 포함하는 몇몇 약학적 화합물은 하나 이상의 히드록시기, 예로, 10-히드록시캄토세신, 토포테칸 및 상기 몇몇 인용예에 개시된 것을 포함한다. 본 명세서에 의하면 본 발명이 하나 이상의 히드록시기에 적용될 수 있음을 알 수 있다. 이것은 유도화 전에 부가적인 히드록시기를 보호함으로써 성취될 수 있다.
"포스포노 보호기(Phosphono protecting groups)"는 포스포노 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 사용될 수 있는 모이어티(moieties)를 의미한다. 상기 보호기는 나머지 분자에 쉽게 작용하지 않는 방법으로 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 적당한 포스포노옥시 보호기는 예로 벤질("Bn"으로 지칭), t-부틸, 및 알릴(allyl)기를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 양이온이 활성 화합물의 생물학적 활성 또는 독성에 중대한 작용을 하지 않는 산성 포스포노 기(acidic phosphono group)의 금속 또는 아민염을 의미한다. 적당한 금속염은 리튬, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연, 및 알류미늄 염을 포함한다. 바람직한 염은 나트륨 및 칼륨염이다. 적당한 아민염은 예로, 암모니아(ammonia), 트로메타민(tromethamine), 트리에탄올아민(triethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 글루카민(glucamine), N-메틸글루카민, 글리신(glycine), 리신(lysine), 오르니틴(ornithine), 아르기닌(arginine), 에탄올아민(ethanolamine)을 들 수 있다. 바람직한 아민염은 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 및 트로메타민 염이다.
명세서 및 청구범위에서, -OCH2OP(O)(OH)2 용어는 유리산으로 구체적으로 지칭되지 않는한, 유리산 및 그 약학적으로 허용가능한 염 모두를 포함한다.
본 발명의 하나의 모습은 화학식 Ⅰ:
과 같이 조제약을 함유하는 알콜 및 페놀의 유도체를 제공한다.
화학식 Ⅰ에 따른 유도체는 표 1과 같은 연속 반응에 따라 제조될 수 있다.
여기서, ROH는 캄토세신, 프로포폴, 에토포시드, 비타민 E, 및 사이클로스포린 A와 같이 알콜- 또는 페놀- 함유 약제를 나타낸다. 상기 반응 경로는 몇몇 선택적인 반응 경로중 하나이다. 상기 선택적인 반응 경로는 다음의 개시 및 실시예에 서 분명하게 될 것이다.
상기 표 1의 실시예는 화합물 캄토세신을 이용하여 설명될 수 있다. 상기 표는 상기 리스트와 같은, 본 발명의 화학식 Ⅰ로 이루어진 다른 화합물에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 형태는 화학식 Ⅱ:
에 따른 캄토세신 유도체를 제공하는 것이다. 화학식 Ⅱ는 Z가 수소인 경우 유리산, 및 Z가 금속 또는 아민인 경우 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 선택적으로 화학식 Ⅱ는 Z가 금속 또는 아민인 경우 이가산(diacid)을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 리튬, 나트륨, 및 칼륨 염을 포함하는 알칼리 염; 및 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 아르기닌, 리신 및 N-메틸글루카민 염을 포함하는 아민염이다. 화학식 Ⅱ의 캄토세신 유도체의 가장 바람직한 구체예는 다음의 화합물: (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 나트륨 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노 또는 디-칼륨 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 아르기닌 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 리신 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디-N-메틸글루카민 염 및 (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 트리에탄올아민 염을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 표 2:
와 같은 연속 반응에 따른 캄토세신(ⓒ-OH로 나타남)으로 부터 직접 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물(메틸티오메틸 에테르, MTM ether)은 캄토세신을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)/아세트산 무수물(acetic anhydride) /아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다.
표 2의 두번째 단계에서, 메틸티오메틸 에테르는 대응하는 보호된 포스포노옥시메틸 에테르(화학식 Ⅳ의 화합물)로 전환된다. 이것은 MTM에테르를 N-아이오도숙신아미드(iodosuccinamide) 및 보호된 포스페이트(phosphate) HOP(O)(OR)2로 처리함으로써 이루어진다. 세번째 단계에서, 상기 포스포노 보호기는 제거되어 화학식 Ⅱ 화합물을 제공한다. 예를 들면, 적당한 포스포노 보호기는 촉매 수소화 반응(catalytic hydrogenolysis)에 의해 제거될 수 있는 벤질이다.
화학식 Ⅰ 화합물의 제조를 위한 표 2의 일반 공정은 표 3:
에서 보다 구체적으로 예를 들고 있다.
첫번째 단계에서, 캄토세신의 유리 히드록시기는 대응하는 메틸티오메틸 에테르(-OCH2SCH3)기로 전환된다. 상기 전환은 아세트산 무수물 및 아세트산의 존재하에 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)와 반응에 의해 수행될 수 있다.
이와 같은 방법은 펌머 반응(Pumber reaction)에서 일반적으로 공지된 바와 같이, 택솔의 메틸티오메틸화 반응을 위해 블리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 성공적으로 적용되었다. (유럽특허번호 제0604910A1, Bioorg. Med. Chem., Lett., 6,1837, 1996; 또한 유럽특허번호 제0639577A 참조). 상기 반응은 상기 메틸티올메틸 에테르를 생산할 수 있도록 일반적으로 실온에서 24-72 시간동안 수행된다.
반응 시퀀스의 제2단계에서, 상기 메틸티올메틸 에테르는 이에 상응하는 보호된 포스포노옥시메틸 에테르로 전환된다. 이러한 공지된 전환은 택솔의 메틸티올메틸화 반응에 대한 블리스톨-마이어스 스큅에 의해 성공적으로 적용되었다(유럽특허번호 0604910A1, Bioorg. Med. Chem,. Lett., 6,1837, 1996). 따라서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 N-아이오도숙신이미드과 디벤질 포스페이트와 같은 보호된 인산과 함께 처리된다. 상기 반응은 분자체(molcular sieves)가 없는 상태에서 테트라히드로퓨란과 같은 불활성 유기용제와 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소내에서 수행된다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. N-아이오도숙신이미드와 보호된 인산은 메틸티올메틸에 대해 사용되는 것보다 초과(3-5 당량)하여 사용된다.
반응 시퀀스의 3단계에서, 상기 포스포노 보호기가 제거된다. 산- 또는 염기-촉매 가수분해, 가수소분해, 환원 및 이와 유사한 물질에서와 같은 당해 기술에서의 공지된 일반적인 방법에 의해서 제거가 이루어진다. 예를들면, 촉매 가수소분해는 벤질 포스포노-보호기를 제거할 수 있도록 사용될 수 있다. 보호 제거 방법론(deprotecting methodologies)은 뉴욕소재 J. Willey 출판사의 T.W. Green 및 P.G.M. Wutz저 "Protective groups in organic synthesis"의 1991년 판 표준 교과서의 47-67쪽에서 찾을 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 염기성 염은 화학식 Ⅱ의 유리산(free acid) 화합물을 금속 염기 또는 아민과 접촉시키는 것과 관련된 일반적인 기술에 의해서 형성될 수도 있다. 적당한 금속 염기는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연 및 알루미늄의 히드록시이드, 카르보네이트 및 비카르보네이트를 포함하며; 적당한 아민은 트리에틸아민, 암모니아, 리신, 아르기닌, N-메틸클루카민, 에탄올아민, 프로카인, 벤자틴(benzathine), 디벤질아민, 트로메타민(TRIS), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민과 그 유사물을 포함한다. 염기성 염은 크로마토크래피 후에 동결건조 작용 또는 결정화 작용에 의해 보다 더 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 캄토세신, 프로포폴, 토코페롤등과 같은 포스포노옥시메틸 에테르 약품이다. 의학적으로 적용 가능한 염의 형태는 모체 화합물에 대해 개선된 용해성을 나타내고 이에 따라 보다 용이한 의약 제제가 된다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 포스포노옥시메틸 에테르는 모체 의약품의 프로드럭(prodrug)인 것으로 믿어진다; 포스포노-옥시에틸의 일부분 생체내에서 포스페타제(phosphatase)와 접촉하면서 엉켜 붙어서 모체 화합물을 생산한다. 상기 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효과적인 의약품 또는 치료용 약제이다.
예를 들면, 본 발명의 화학식Ⅱ의 화합물은 캄토세신의 화학식의 화합물과 동일한 방법으로 사용될 수가 있다. 캄토세신 프로드럭의 구조는 위에 도시되어 있다. 따라서, 암치료의 기술에서의 숙련된 종양학자는 과도한 시험을 하지않고도 본 발명의 화합물 투여를 위한 적절한 치료 프로토콜을 확신할 수가 있게 된다. 이와 같은 본 발명의 화합물의 투여량, 투여 방법, 투여 일정은 특별히 제한적인 것은 아니며 사용된 특정한 화합물에 따라 변화될 수 있다. 따라서, 화학식Ⅱ의 화합물은 투약의 적절한 루트를 통해 투약될 수도 있는바, 바람직하게는 주사약의 형태로 투여될 수 있다; 투약량은 예를 들면 환자의 단위 체중당 약 0.1-100mg/kg의 범위가 될 수도 있고, 또는 환자의 단위 면적당 약 5-500mg/m2의 범위가 될 수도 있다. 화학식Ⅱ의 화합물은 또한 경구적으로 투여될 수도 있다; 경구 복용량은 단위 체중의 약 5-500mg/kg의 범위가 될 수도 있다. 실제적인 복용량은 제제화된 특정한 화합물과, 투여 루트 및 치료중인 종양의 특정한 장소, 숙주 및 형태에 따라 다양하게 사용될 수가 있다. 약품의 활성을 변화시키는 환자의 나이, 성, 음식, 신체 상태를 포함하는 많은 인자들은 투여량을 결정하는데 있어서 고려될 것이다.
다른 실시예는 본발명의 화학식Ⅰ에 따른 프로포폴 프로드럭이다. 프로포폴 프로드럭의 구조는 아래에 도시되어 있다.
프로포폴 프로드럭에 대한 상기 화학 구조식에 있어서, Z은 화학식 Ⅱ에 대해 상기 정의된 바와 동일하다. 따라서, 마취 기술에서의 숙련된 마취전문가는 과도한 시험을 하지않고도 본 발명의 화합물 투여를 위한 적절한 치료 프로토콜을 확신할 수가 있게 된다. 이와 같은 본 발명의 화합물의 투여량, 투여 방법, 투여 일정은 특별히 제한적인 것은 아니며 사용된 특정한 화합물에 따라 변화될 수 있다. 따라서, 프로포폴 프로드럭과 같은 화학식Ⅰ의 화합물은 투약의 적절한 루트를 통해 투약될 수도 있는바, 바람직하게는 주사약의 형태로 투여될 수 있다; 복용량은 예를들면 일반적인 마취 유도 절차나 일반적인 마취 유지 절차를 따라 환자의 단위 체중당 약 0.5-10mg/kg의 범위가 될 수도 있다. 이와는 다른 방법으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 주사 주입으로 투여될 수가 있고, 투여량은 예를 들면 전신 마취의 유지, MAC 진정 작용 시작 및 유지, ICU 진정작용의 시작 및 유지절차에 따라 2μg/kg/분-800μg/kg/분의 범위에서 투여될 수가 있다.
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 보조약과 결합하는 화학식Ⅰ의 화합물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 정제, 알약, 가루 혼합물, 캡슐, 주사제, 용액, 좌약, 유제, 분산제, 음식 예비 혼합물 및 그 외의 적절한 다른 형태로 형성될 수도 있다. 이들은 무균의 고체 화합물의 형태로 또한 제조될 수도 있는데, 예를 들면, 냉동건조될 수도 있으며 필요한 경우에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합될 수도 있다. 이러한 고체 화합물은 주사제 투여의 사용 바로전에 멸균수와 생리 식염수(saline), 또는 프로필렌, 글리콜, 에탄올 및 이와 유사한 화합물과 같은 유기용제 및 물의 혼합물, 또는 멸균 주사가 가능한 매체로 재구성 될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 전형적인 담체의 전형적인 형태는, 예를 들면 매니톨(manitole), 요소(urea), 덱스트란, 락토스, 비환원당(non-reducing sugar) 감자 및 옥수수 전분, 마그네슘 스테아르산염, 활석, 식물유, 폴리알킨렌 글리콜, 에틸 셀루로스, 폴리(비닐-피로리돈), 칼슘 카르보네이트, 에틸올레이트, 아이소프로필 마이리스테이트(myristate), 벤질 벤조에이트, 소디움 카르보네이트, 젤라틴, 포타슘 카르보네이트, 규소산이다. 약학적 조합제는 유화제, 보존제 및 습윤제 및 그 유사물 예를 들면, 솔비탄(sorbitan), 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레이트, 폴리옥시에틸렌, 모노스테레이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 다이옥틸 소디움 설포숙신네이트 및 그 유사물과 같은 비독성 보조 물질을 또한 포함할 수도 있다.
하기의 실험에서, 모든 온도는 특정되지 않는 이상 섭씨(C)로 이해되어져야만 한다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 특성은 표준적인 기준으로서 테라메티실레인 에 대한 백만분율(ppm)로 표현되는 화학적 이동(δ)을 의미한다. 양성자 NMR 스펙트럼 데이터에서의 다양한 변화로 기록되는 상대적인 면적은 분자의 특정한 기능적 형태의 수소 원자의 수와 일치한다. 다중성에 따른 이동의 특징은 넓은 싱글렛(bs), 넓은 더블렛(bd), 넓은 트리플렛(bt), 넓은 쿼텟(bq), 싱글렛(s), 멀티플렛(m), 더블렛(d), 쿼텟(q), 트리플렛(t), 겹더블렛(dd), 겹트리플렛(dt), 겹쿼텟(dq)으로 기록된다. NMR 스펙트럼을 취하기 위해 채택된 용제는 아세톤-d6(중수소 치환 아세톤) DMSO-d6(과중수소치환디메틸설폭시드), D2O(중수소 치환 수), CDC13(중수소 클로로포름) 및 다른 종래의 중수소로 치환된 용제이다.
본 명세서에 사용된 약어는 본 기술분야에서 광범위하게 채용된 약어이다. 이중들 몇몇은: MS(질량 분광); HRMS(고해상 분광); Ac(아세틸); Ph(페닐); FAB(고속원자충격); min(분); h 또는 hr(시간); NIS(아이오도숙신이미드); DMSO(디메틸설폭시드); THF(테트라히드로퓨란)이다.
하기의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 합성물을 예시하고 있으며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어져서는 않된다. 본 발명의 숙련된 기술자는 과도한 실험을 하지 않고도 이러한 방법을 본 발명의 범위내에서 특별히 개시되지 않은 화합물의 합성에 적용할 수 있을 것이다. 예를 들면, 하기의 실시예에서, 특정한 염이 채택되었지만 이러한 염은 제한적인 것이 아니다. 이러한 상황의 예로서, 디벤질 포스페이트의 은염이 반복적으로 사용된다. 테트라메틸 암모늄염과 같은 테트라킬 암모늄염과 다른 알카리 금속염이 은염 대신에 사용될 수가 있다.
도 1은 생체내에서 프로포폴 프로드럭의 프로포폴로의 효소 전환을 나타낸 것이다.
도 2는 개를 대상으로 프로포폴 프로드럭 또는 디프리반(Diprivan, 등록상표명임)의 투여에 의한 시간에 따른 프로포폴의 혈중 농도 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 생체내에서 캄토세신 프로드럭의 캄토세신으로의 효소 전환을 나타낸 것이다.
도 4는 쥐를 대상으로 유기 공동 용제 내의 캄토세신에 의한 캄토세신의 플라즈마 농도와 캄토세신 프로드럭에 의한 캄토세신의 플라즈마 농도 사이의 상호관계를 나타낸 것이다.
Ⅰ. 포스포노옥시메틸프로포폴의 합성
Ⅰa. O-메틸티올메틸프로포폴의 합성
아르곤 분위기에 보존된 건조 HMPA(10mL)속의 수산화나트륨의 교반된 현탁액에 15분 이상 적하 방식으로 프로포폴(97% 1.1mL, 5.7mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 부가적으로 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 적하 방식으로 클로로메틸 메틸 설파이드(95% 550μl, 6.2mmol)를 첨가하였고, 이후 실온에서 교반하였다. 20시간후에, 상기 반응 혼합물을 교반에 의해 물(10mL)과 벤젠(20mL)으로 분리하였다. 수분층이 벤젠(10mL)과 분리되어 추출되었다. 벤젠 부분은 물(2×3mL)과 결합되어 세척되었고, 소디움 설페이트로 건조되었으며, 감압하에서 증발되었다. 생성된 오일 성분을 갖는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 및 4:1 헥산/클로로폼) 기법에 의해 분류하여 무색의 오일인 표제 화합물 1.15g(85% 수율)을 얻었다.
Ⅰb. O-클로로메틸프로포폴의 합성:
아르곤 분위기 보존된 건조 메틸렌 클로라이드(30mL)속의 O-클로로메틸프로포폴의 교반된 용액(3.00g, 12.5mol)에 메틸렌 클로라이드(12.2mL, 12.2mmol)속의 SO2Cl2 1M 용액을 5℃에서 5분이상 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 10분동안 교반하였으며, 이후 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용제를 감압에 의해 증발시켰고, 갈색의 잔류 오일을 플래쉬 칼럼 크래마토크래피(실리카 겔, 1:20 헥산/아세테이트) 기법에 의해 분류하여 노란색의 오일인 표제 화합물 2.36g(83% 수율)을 얻었다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(루트-1)의 합성:
O-클로로메틸프로포폴(2.20g, 9.7mmol), 은 디벤질포스페이트(3.85g, 10.0mmol) 및 건조 톨루엔(50ml)의 혼합물을 아르곤 분위기에서 45분동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과했다. 용제가 진공에서 증발된 후에, 오일성분의 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 분류하여 노란색 오일인 표제 화합물을 4.43g(98% 수율)을 얻었다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-1)의 합성:
0-5℃ 아르곤 분위기하에서 건조 메틸렌 클로라이드(15mL)속의 O-클로로메틸프로포폴(1.45g, 6.08mmol)의 교반된 용액에 메틸렌 클로라이드(6.5mL, 6.5mmol)속의 SO2Cl2 1M 용액을 5분이상 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분동안 교반하였으며, 이후 3시간동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용제를 감압에 의해 증발시켰다. 잔류 오일을 톨루엔(ACS-등급, 20ml)속에서 용해하였고, 은 디벤질포스페이트(3.50g, 9.1mmol)를 첨가하였으며, 생성된 혼합물을 45동안 환류하였다. 갈색의 잔류 오일을 실온으로 냉각하고, 여과했다. 용제를 진공에서 증발시킨 후에, 오일 성분의 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 분류하여 노란색 오일인 표제 화합물 2.41g(85% 수율)을 얻었다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와 1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-2)의 합성:
아르곤 분위기하에서, 건조 디메톡시에탄(1.5mL)속의 수산화 나트륨(미네랄 오일내의 60% 분산액의 41mg, 1.02mmol)의 교반된 현탁액에 적하 방식으로 프로포폴(97%의 200μl, 1.04mmol)을 5분 이상 첨가하였고, 생성된 화합물을 추가로 15분동안 교반하였다. 생성된 균질 용액을 적하 방식으로 15분이상 건조 디메톡시에탄(4mL, 53mmol)속의 클로로아이오도메탄의 교반된 용액에 첨가하였다. 이와 같은 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과했고, 이후 상기 용제와 과량의 클로로아이오도메탄을 증발시켰다. 잔류 오일을 톨루엔(HPLC-등급, 10ml)내에서 용해하였다. 이 용액에 은 디벤질포스페이트(400mg, 1.04mmol)을 첨가하였으며, 생성된 혼합물을 10분동안 환류하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한 후에, 용제를 진공에서 증발시켰다. 오일 성분의 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 분류하여 노란색 오일인 표제 화합물 205mg(42% 수율)을 얻었다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와 1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
상기 반응Ⅰc(다른 루트-2)에 부가하여, 다른 시약은 요구되는 화합물에 따라 사용될 수도 있다고 이해되어져야 한다. 예를 들면, n=2인 화학식Ⅰ의 화합물이 요구되는 경우에, 클로로아이오도메탄이 X가 우수한 이탈기(leaving group)인 X-CH2-O-CH2-Cl과 같은 화합물로서 대체될 수도 있다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-3)의 합성:
아르곤 분위기하에서의 건조 메틸렌 클로라이드(2mL)속의 O-메틸티오메틸프로포폴(91mg, 0.38mmol)의 교반된 용액에 분말 형태의 활성화된 4Å 분자체(molecular sieves)(100mg)를 첨가하였고, 이후 테트라히드로퓨란(2mL)속의 디벤질포스페이트(127mg, 0.45mmol)와 N-아이오도숙신이미드(95%의 102mg, 0.43 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하고, 여과했으며, 메틸렌 클로라이드(30mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 소디움 티오설페이트(1M 용액의 2mL) 용액과, 소디움 비카르보네이트(3mL)와 간수(5mL)의 포화용액으로 정제하였으며 소디움 황산염과 마그네슘 황산염 위에서 건조 및 여과했고, 진공에서 농축하였다. 오일 성분의 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토크래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 분류하여 노란색 오일인 표제 화합물 120mg(67% 수율)을 얻었다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와 1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-4)의 합성:
메틸렌 클로라이드(1mL)속의 프로포폴(97%의 38mg, 0.21mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(10mg, 0.03 mmol)와 물 속의(0.2mL) 수산화나트륨(40mg, 1mmol)의 용액을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 15분동안 교반하였다. 이후 메틸렌 클로라이드(1mL)속의 클로로메틸 디벤질포스페이트(104mg, 0.32mmol) 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 8시간동안 격렬히 교반하였다. 상기 혼합물을 이후 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하였으며, 물(2mL)로 세정하였고, 소디움 설페이트위에서 건조하고 여과했으며, 진공에서 증발시켰다. 상기 오일 성분의 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토크래피(20:1 헥산/에틸 아세테이트 및 10:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 분류하여 노란색 오일인 표제 화합물 44mg(45% 수율)을 얻었다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와 1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
상기 반응Ⅰc 반응에 부가하여, 시약은 다음과 같이 이해되어져야만 한다:
다음의 일반식으로 표현될 수 있다.
상기 X는 이탈기, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 유기성 기 또는 무기성 기이며, Y는 인산염 보호기이다. 이탈기의 예로 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트(tosylate) 또는 다른 적합한 유리기가 포함된다. 인산염 보호기의 예로, 일시적으로 인산기의 반응성을 방해하고 친핵성 치환 반응으로 선택적 치환을 허용하는 보호기들을 포함한다. 이러한 방해 기들의 예로 벤질, 알릴, 삼차 부틸 및 이소프로필, 에틸 및 β-시아노에틸기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
Ic. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(O-phosphonooxymethyl propofol dibenzyl ester)의 합성(대체 방법-5):
아르곤 분위기하에서 건조 디메톡시에탄(2mL)속의 소디움 하이드라이드의 교반된 현탁액에(미네랄 오일 내 60% 분산의 36mg, 0.91mmol), 프로포폴(97%의 172㎕, 0.90mmol)을 5분간 적하 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 20분간 교반시켰다. 상기 혼합물에, 이후 건조 디메톡시에탄(3mL)속의 포름알데히드 비스-(디벤질포스포노)아세탈(500mg, 0.88mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 이후 70℃에서 2.5시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 이후 여과시키고, 용제는 진공하에 증발시켰다. 유성 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산, 10 : 1 헥산/에틸 아세테이트, 및 이후 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트)로 분류하여 노란색 오일인 표제 화합물 29mg(7% 수율)을 얻었다. 상기 산물은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC) 및 1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)을 가지고 있었다.
Id. O-포스포노옥시메틸 프로포폴(O-phosphonooxymethyl propofol)의 합성:
메탄올(10mL)속의 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디벤질 에스테르(115mg, 0.245mmol)의 용액에 탄소 상 팔라디움(palladium on carbon)(10%, 20mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에서(1기압) 1.5시간 동안 교반시켰다. 촉매는 셀리트(Celite)를 통한 여과에 의해 제거하였으며, 상기 여과액을 감압하에 증발시켜 실온 유지시 불안정한 무색 오일인 표제 화합물 70. 5mg(100% 수율)을 얻었다.
Ie. O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소디움 염(O-phosphonooxymethyl propofol disodium salt)의 합성:
테트라히드로퓨란(100mL)속의 O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(1.05g, 2.24mmol) 용액에 물(5mL) 및 탄소상 팔라디움(10%, 300mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 한시간 동안 수소하에(1 atm) 교반시켰다. 촉매는 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 소디움 카르보네이트 수화물(3mL 물에서의 263mg, 2.12mmol)로 처리하였다. THF를 감압하에 증발시키고 잔여 수용액은 에테르(3 X 3mL)로 처리하였다. 수성 층이 건조될 때까지 증발시키고(아르곤 스트림 또는 로터리 증발기), 생성된 고체를 진공에서 밤새 건조시키고, 에테르(4 X 4mL), 헥산(2 X 4mL)으로 세척시키고, 다시 진공에서 건조시켜 흰색 파우더인 표제 화합물 655mg(93% 수율)을 얻었다.
II. O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤의 합성
IIa. O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디벤질 에스테르의 합성:
벤젠(5mL)속의 클로로메틸 디벤질포스페이트(323mg, 0.98mmol), 알파토코페롤(97%의 409mg, 0.92mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(301mg, 0.92mmol)의 용액에, 소디움 히드록시드(0.2mL 물에서의 150mg, 3.7mmol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온의 아르곤 분위기하에서 격렬히 교반시켰다. 상기 혼합물을 이후 벤젠(10mL)으로 희석시켰고, 물(3 X 3mL)로 세척시켰고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 갈색 유성 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10:1 헥산/에틸 아세테이트)로 분류하여, 노란색 오일인 표제 화합물 336mg(51% 수율)을 얻었다.
FABMS+(NBA): [M]+, m/z 720.
IIb. O-포스포노옥시메틸-알파 토코페롤의 합성 :
테트로히드로퓨란(10mL)속의 O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디벤질 에스테르(88mg, 0.12mmol)의 용액에 탄소 상 팔라디움(10%, 15mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 수소 분위기(1 atm)하에서 교반시켰다(반응은 TLC에 의해 측정되어진 대로 5분후 완결되어졌다). 촉매를 셀리트를 통해 여과로 제거하였고, 상기 여과액을 감압하에 증발시킨 이후 진공에서 건조시켰다. 실온에서 불안정한 갈색을 띤 오일인 표제 화합물 70mg(100% 수율)을 얻었다.
IIc. O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디소디움 염의 합성:
테트라히드로퓨란(10mL)속의 O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디벤질 에스테르(100mg, 0.14mmol)의 용액에, 탄소 상 팔라디움(10%, 18mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소분위기(1 atm)하에서 5분간 교반시켰다. 촉매는 셀리트를 통해 여과로 제거시켰고, 상기 여과액은 실온에서 감압하에 증발시켰으며, 생성된 잔류물을 에테르(2ml)에 용해시켰다. 그 후 상기 에테르 용액을 수산화나트륨 수용액(물 100ml에 11.2mg, 0.28mmol)으로 처리하였고, 그 혼합물을 10분간 실온에서 교반시켰다. 에테르 상(phase)은 제거하였고, 수성 상은 에테르(3 X 3mL)로 세척하였으며, 이후 진공에서 20시간 건조시켜, 회색 고체인 표제 화합물 73mg(89% 수율)을 얻었다.
또한, 캄토세신(camptothecin)의 수용성 유도체의 합성이 아래에서 상세히 설명되어진다.
III. 20-O-포스포로옥시메틸 캄토세신의 합성
IIIa. 20-O-메틸티오메틸 캄토세신의 합성:
디메틸설폭사이드(250mL)속의 캄토세신(5.0g, 14.3mmol)의 현탁액에, 무수아세트산(125mL) 및 아세트산(35mL)을 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반하고, 얼음(800mL)에 부은 후 30분간 교반한 다음 메틸렌 클로라이드(4 X 100mL)로 추출하였다. 혼합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 물(2 X 100mL)로 세척하였고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드를 감압하에 제거하여 갈색을 띤 고체를 얻었다. 상기 고체를 메틸렌 클로라이드의 최소 부피로 용해시켰다. 상기 용액을 여과시키고 10배 과량의 헥산(hexane)으로 희석시킨 다음, 냉동장치에서 밤새 보관하였다. 침전된 고체를 여과시킨 후 헥산으로 여러 번 세척한 다음 건조시켜 밝은 갈색 파우더인 표제 화합물 5.38g(92% 수율)을 얻었다. αD
20-123.6°(c 0.55, CHCl3)
IIIb. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르의 합성:
테트라히드로퓨란(20mL)속의 20-O-메틸티오메틸캄토세신(1.00g, 2.44mmol), 및 가루화되고 활성화된 4Å 분자체(5g)의 잘 교반된 현탁액에, 메틸렌 클로라이드(12mL)속의 N-아이오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)(95%의 2.00g, 8.44mmol) 및 디벤질포스페이트(2.20g, 7.83mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 격렬히 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 수성 소디움 티오설페이트(10%, 2 X 15mL), 물(2 X 20mL), 간수(50mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 용제는 감압하에 증발시켰다. 갈색 유성 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(98 : 2 에틸 아세테이트/메탄올)로 분류하고, 진공에서 밤새 건조시켜, 노란색 거품인 표제 화합물 1.19g(76% 수율)을 얻었다. αD
20-43.1°(c 0.55, CHCl3)
IIIc. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신의 합성:
테트라히드로퓨란(100mL) 및 물(5mL)속의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르(500mg, 0.78mmol) 용액에, 탄소 상 팔라디움(10%, 500mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에서(1 atm) 35분간 교반하였다. 촉매는 셀리트를 통해 여과하여 제거되었다. 셀리트는 이후 테트라히드로퓨란(300mL)으로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 녹색 고체를 에테르(2 X 20mL), 헥산(50mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시킨 다음 뜨거운 메탄올(60mL)에서 용해시켰다. 상기 용액을 여과시키고, 감압하에 ~10mL 부피까지 응축시켰다. 한시간 동안 실온에서 유지시킨 후, 상기 용액을 냉동장치에서 밤새 방치시켰다. 밤새 형성된 결정성 침전물을 여과시키고 진공에서 건조시켜, 노란색 고체인 표제 화합물 155mg을 얻었다. 상기 여과액을 ~1mL 부피까지 응축시키고 한시간 동안 냉동장치에 보관하여 추가로 산물 28mg을 얻었다. 전체 수율 : 183mg(51%).
상기 산물의 화학 구조 및 순도는 또한, D2O에서 산 및 소디움 비카르보네이트의 2몰당량으로부터 형성된 그의 디소디움 염의 1H NMR 스펙트로스코피에 의해 확인되었다.
IIIc. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신의 합성(대체 실행):
테트라히드로퓨란(100mL) 및 물(5mL)속의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르(500mg, 0.78mmol) 용액에, 탄소 상 팔라디움(10%, 500mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에서(1 atm) 30분간 교반하였다. 촉매는 셀리트를 통해 여과하여 제거되었다. 셀리트는 이후 테트라히드로퓨란(2 X 100mL)으로 세척하고, 결합된 여과액을 소디움 카르보네이트 수화물(2mL 물에서 97mg, 0.78mmol)로 처리하였다. THF를 감압하에 증발시켰고, 불균질(heterogeneous) 수성 잔류물을 물(10mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(2 X 3mL)로 추출하였다. 생성된 노란색 균질(homogeneous) 용액을 히드로염소산(10%)으로 pH=1까지 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고 진공에서 밤새 건조시켜, 노란색 고체인 표제 화합물 145mg(41% 수율)을 얻었다.
IIId. 20-O-포스포노옥시메틸 캄토세신 디소디움 염의 합성 :
산화듀테륨(0.5mL)속의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(5mg, 10.9μmol)의 현탁액에, 소디움 비카르보네이트(0.44 M 용액의 50㎕ = 22μmol)의 산화듀테륨 용액을 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물을 수분간 초음파 처리한 결과, 표제 화합물의 노란색 균질 용액을 얻었다.
IIId. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디소디움 염의 합성(대체 실행 1):
테트라히드로퓨란(10mL) 및 물(3mL)속의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르 용액(78mg, 0.122mmol)에, 탄소 상 팔라디움(10%, 80mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기(1 atm)하에서 30분간 교반하였다. 촉매는 셀리트를 통한 여과로 제거시켰고, 여과액을 소디움 비카르보네이트의 수용액(물 0.5mL에서의 20mg, 0.238mmol)으로 처리하였다.
노란색 침전을 여과하여 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 그것의 락톤 형(82%) 및 그것의 카르복실레이트 형(carboxylate form)(18%)(H1 NMR에 의해 확인)의 혼합물인 표제 화합물(밝은 갈색 고체) 35㎎(57% 수율)을 생성하였다.
Ⅲd. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디소디움 염(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin disodium salt)의 합성(번갈아 2를 수행함):
테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)(100㎖) 및 물(5㎖)속의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르 용액(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin dibenzyl ester)(500㎎, 0.78mmol)에 탄소 상 팔라디움(10%, 500㎎)을 첨가했다. 상기 혼합물은 30분 동안 수소 분위기(1 기압)하에서 교반되었다. 상기 촉매는 셀리트(celite)를 통해 여과하어 제거하였다. 셀리트는 테트라히드로퓨란(50㎖)으로 세척하였고, 그러한 후에 상기 결합된 여과액은 소디움 카르보네이트 히드레이트(sodium carbonate hydrate) 수용액(2㎖ 물에 90㎎, 0.72mmol)으로 처리하였다. 테트라히드로퓨란은 감압에서 증발시켰고, 그러한 후에 잔류물을 물(15㎖)에 용해시켰다. 상기 불균질한 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(2 ×15㎖) 및 에테르(20㎖)로 추출하였고 생성된 균질한 수용액은 실온에서 아르곤 기류하에서 증발 건조하였다. 상기 잔류물은 하룻밤 동안 진공에서 건조되어 그것의 락톤 형(60%), 그것의 카르복실레이트 형(40%), 및 소량의 부산물들(H1 NMR에 의해 확인)의 혼합물인 표제 화합물(오렌지색 고체) 290㎎(80% 수율)을 생성하였다.
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Ⅲe. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노소디움 염(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin monosodium salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖)속의 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 소디움 비카르보네이트의 산화듀테륨 용액(0.44M 용액 21μl=9.2μmol)을 적하방식으로 첨가시켰다. 노란색인 상기 표제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅲf. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 리신 염(20-O-phosphonooxymethyl- camptothecin lysine salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖)속의 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 L-리신(L-lysine)의 산화듀테륨 용액(0.43M 용액 25μmol=10.7μmol)을 적하방식으로 첨가하였다. 노란색인 상기 표제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅲg . 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 아르기닌 염(20-O- phosphonooxymethylcamptothecin arginine salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖)속의 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 L-아르기닌(L-arginine)의 산화듀테륨 용액(0.40M의 27μmol, 10.8μmol)을 적하방식으로 첨가하였다. 노란색인 상기 표제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅲh . 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 N-메틸글루카민 염(20-O- phosphonooxymethylcamptothecin N-methylglucamine salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖)속의 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10.9μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 (D)-N-메틸글루카민((D)-N-methylglucamine)의 산화듀테륨 용액(0.51M 용액 21㎕=10.7μmol)을 적하방식으로 첨가하였다. 노란색인 상기 표제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅳ. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드(4'-O-phosphonooxymethyletoposide)의 합성:
Ⅳa. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디벤질 에스테르(4'-O-phosphonooxy-methyletoposide dibenzyl ester)의 합성:
테트라히드로퓨란(0.5㎖) 속의 클로로메틸 디벤질포스페이트(chloromethyl dibenzylphosphate)(670㎎, 2.05mmol), 에토포시드(300㎎, 0.51mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(tetrabutylammonium bromide)(164.4㎎, 0.51mmol) 용액에 분말 포타슘 카르보네이트(352.4㎎, 2.55mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 강하게 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)(30:1 메틸렌클로라이드/메탄올)에 의해 직접 분류하였고 입체화학적으로 트랜스가 95% 이상 유지된 흰색 고체인 상기 표제 화합물 272㎎(61% 수율)이 얻어졌다.
Ⅳb. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드(4'-O-phosphonooxymethyletoposide) 의 합성:
테트라히드로퓨란(2㎖)속의 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디벤질 에스테르(20.5㎎, 0.023mmol) 용액에 탄소 상 팔라디움(10%, 5㎎)을 가했다. 상기 혼합물을 수소 분위기(1 기압)하에서 10분 동안 교반하였다. 상기 촉매는 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하였고, 테트라히드로퓨란은 감압에서 증발시켰다. 생성된 잔류물은 진공에서 건조하였고 흰색 고체인 상기 표제 화합물 16㎎(100% 수율)을 얻었다.
Ⅳc. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디소디움 염(4'-O-phosphonooxy-methyletoposide disodium salt)의 합성:
테트라히드로퓨란(10㎖) 속의 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디벤질 에스테르(200㎎, 0.227mmol) 용액에 탄소 상 팔라디움(10%, 45㎎)을 가했다. 상기 혼합물을 수소 분위기(1 기압)하에서 25분 동안 교반하였다. 상기 촉매는 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액은 감압에서 증발시켰고, 잔류물은 진공에서 건조하였다. 생성된 흰색 고체는 소디움 비카르보네이트(0.136M 2.9㎖=0.394mmol) 수용액에 용해시켰다. 생성된 불균질 혼합물을 활성탄과 혼합시켰고, 수분 동안 교반 시킨 다음 40㎛ 필터 유닛을 통해 여과하였다. 상기 균질한 무색의 여과액을 동결 건조하였고 입체화학적으로 트랜스가 95% 이상 유지된 흰색 고체인 상기 표제 화합물 140㎎(96% 수율)이 얻어졌다.
Ⅴ. 포스포노옥시메틸화 약제(Phosphonooxymethylating Agents)의 합성:
Ⅴa. 클로로메틸디벤질 포스페이트(chloromethyldibenzyl phospate)의 합성:
톨루엔(HPLC-등급, 30㎖)속의 클로로아이오도메탄의 환류 용액(97% 25g. 0.14㏖)에 20분에 걸쳐서 몇 부분으로 나누어 실버 디벤질포스페이트(silver dibenzylphosphate)(7.0g, 0.018㏖)를 가했다. 환류는 1시간 동안 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음 여과하였고, 상기 용제는 감압하에서 증발시켰다. 상기 유성의 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 분류하였고 노란색 유성물인 상기 표제 화합물 3.63g(62% 수율)이 얻어졌다.
Ⅴb. 디벤질 (p-톨루엔설폰메틸)-포스페이트(dibenzyl (p-toluenesulfone-methyl phospate)의 합성:
건조된 아세토니트릴(dry acetonitrile)(3㎖)속의 교반된 실버 p-톨루엔설포네이트(silver p-toluenesulfonate)(600㎎, 2.15mmol) 용액에 클로로메틸 디벤질포스페이트(150㎎, 0.46mmol)를 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였고, 그런 후에 상기 용제를 제거하였고, 상기 잔류물은 에테르(3 X 3ml)로 추출하였다. 상기 결합된 추출물을 여과, 증발, 및 진공에서 건조하였고 흰색 고체인 상기 표제 화합물 210㎎(99% 수율)이 얻어졌다.
상기 반응 Ⅴb를 고려하면, 상기 Ⅰc가 또한 설명되는데, 상기 시약은:
하기의 화학식에 의해 일반적으로 나타낼 수 있다.
여기에서 모든 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다.
Ⅴc. 포름알데히드 비스(디벤질옥시포스포노)-아세탈(formaldehyde bis(dibenzyloxyphosphono)-acetal)의 합성:
건조된 톨루엔(15㎖) 속의 다이아이도메탄(4㎖, 50mmol) 용액에 은(silver) 디벤질포스페이트(dibenzylphosphate)(3.0g, 7.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기하에 15분동안 재환류하였다. 그후, 그 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 그 다음 용제를 진공상태에서 증발시켰다. 유성의 잔류물(oily residue)을 실리카겔 플라쉬 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)(1:1 핵산/에틸 아세테이트 및 그후 에틸 아세테이트)에 의해 분류하여 노르스름한 기름을 산출하고, 결정화하여 mp 39-42℃, 흰색 고체인 표제 화합물 1.97g(90% 수율)을 생성하였다.
Ⅵ. O-포스포노옥시메틸시크로스포린 A의 합성:
Ⅵa. O-메틸티오메틸시크로스포린 A의 합성:
디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)(250㎖)속의 사이클로스포린 에이 (Cyclosporin A) 현탁액에 아세트산 무수물(125㎖) 및 아세트산(35㎖)을 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물은 24시간동안 실온에서 강하게 교반하고, 얼음(800㎖)에 부어 30분동안 교반하고, 그후 메틸렌 클로라이드(4 x 100㎖)로 증류했다. 상기 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 물(2x100㎖)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 염화 메틸렌은 감압하에 제거되어 생성물을 낸다. 그 생성물은 실리카겔 크로매토그래피에 의해 더 정제했다.
Ⅵb. O-포스포노옥시메틸시크로스포린 A 디벤질 에스테르의 합성:
테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran)(20㎖)속의 O-메틸티오메틸사이클로스포린 (0-methylthiomethlcyclosporin) A 와 분말화되고 활성화된 4 Å 분자체(molecular sieves) (5 g)의 잘 교반된 현탁액에, 염화 메틸렌(12㎖)에 N-아이오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)(2.00 g of 95%, 8.44㏖) 및 디벤질포스페이트(dibenzylphosphate) (2.00 g, 7.83㏖)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분동안 실온에서 강하게 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석했다. 그 용액을 수성 나트륨 티오황산염(aqueous sodium thiosulfate)(10%, 2 x 15 ㎖), 물 (2 x 20 ㎖), 간수(brine) (50 ㎖)로 세척하고, 마그네슘 황산염으로 건조시켰다. 그 혼합물을 여과하고, 용제를 감압하에서 증발했다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로매토그래피에 의해 분류했다.
Ⅵc. O-포스포노옥시메틸시크로스포린 A의 합성:
테트라히드로퓨란 (100㎖) 및 물 (5 ㎖)속의 O-포스포노옥시메틸사이클로TM포린 A 디 벤질 에스테르 (O-phosphonooxymethylcyclosporin A dibenzyl ester)의 용액에 카본상 팔라디움(10%, 500㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 35분간 수소분위기(1 atm)에서 교반했다. 촉매를 셀리트(Celite)를 통한 여과에 의해 제거했다. 그후 셀리트를 테트라히드로퓨란(300㎖)으로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에 증발했다. 생성된 고체를 에테르(2 x 20㎖), 핵산(50㎖)으로 세척하고, 진공에서 건조하고, 그후 뜨거운 메탄올(60㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 여과하고, 10㎖ 까지 감압하에서 농축하였다. 실온에서 한시간 동안 방치한 후, 그 용액을 하룻밤 동안 냉장고에 보관했다. 하룻밤 동안 형성된 결정체로 된 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 1㎖ 부피가 될 때까지 농축하고, 한시간 동안 냉장고에 방치하여 추가 산물을 얻었다.
생물학적 평가
본발명의 혼합물은 새로운 종류의 약학적인 약제로서, 화학식 1의 대표적인 화합물은 시험관내 및 생체내에서 전환 연구를 통해 평가되었다. 이들 연구에서 그 프로드럭은 약학적으로 활성이 있는 모 화합물로 전환되었다.
(1) 물에 프로포폴 프로드럭(Propofol Prodrug)의 용해도 측정
프로포폴 프로드럭의 물 용해도는 포화수용액의 HPLC 분석을 기초로 대체로 500㎎/㎖ 이다
(2)시험관내에서 프로포폴 프로드럭의 프로포폴로의 전환
프로포폴 프로드럭의 프로포폴로의 시험관내 전환은 글리신 버퍼(glycine buffer) ph 10.4 매질에서 알카리성 포스파타제(alkaline phosphatase)를 사용하여 수행했다. 글리시린 버퍼안에서 100 ug/㎖ 프로포폴 프로드럭 용액 25㎖를 제조했다. 1 밀리리터는 제로 타임 포인트(zero time point)를 위해 모았고, 남은 24㎖는 37℃ 수조에 놓았다. 글리시린 버퍼 용매 속의 알카리성 포스포타제 0.1mg/㎖ 의 960uL에 프로프롤 프로드러그 용액 24㎖를 첨가했고, 혼합했으며, 수조에 다시 놓았다. 1.5㎖ 의 샘플들은 5, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 300 그리고 360분에서 제거되었다. 각 샘플들에, 빙초산 10uL을 첨가하여 즉시 효소반응을 억제하였다. 샘플들을 프로포폴 프로드럭과 프로포폴 농도를 적량하기위해 HPLC로 분석하였다. 생체내 전환 결과는 도 1에서 보여진다. 이 결과들은 프로포폴 프로드럭이 알카리성 포스포타제 기질임을 나타낸다.
(3) 쥐의 전체 독성 평가
0.9% 염화나트륨 주입액, USP에 68mg/㎖의 농도로 정맥내 주입을 위해 프로포폴 프로드럭을 제조하였다. 이 농도는 프로포폴 36mg/㎖와 동일하다. 상기 프로포폴 프로드럭 용액을 투여 전에 0.22um 나일론 막을 통해 여과하였다.
쥐에 대한 프로포폴 프로드럭 평가는 각 820g과 650g무게의 하렌 스프래규-아우레이라는 두 마리 숫컷쥐에 실시되었다. 820g의 쥐에는 꼬리정맥에 프로포폴 프로드럭 정맥내 제제(프로포폴 9mg/㎖ 당량) 200㎕을 주입했다. 혈액 샘플을 대략 12분후에 꼬리정맥(헤파리니즈드 주사기로)에서 추출하였다. 650g의 쥐에게는 프로포폴 프로드러그 제제를 주입하기 전에 순한 진정제 메타팬(Metphane®)을 1회 주입했다. 650g의 쥐에 꼬리정맥에 프로포폴 프로드럭 포뮬레이션 125uL을 주입하였고, 혈액샘플을 꼬리정맥에서 대략 6분후에 꼬리정맥(헤파리니즈드 주사기로)에서 추출하였다. 두 마리 쥐의 혈액샘플을 프로포폴에 대해 HPLC에의해 분석하였다.
두 마리 쥐에서 프로포폴 프로드럭 주입의 결과는 유사했다. 두 마리 쥐들은 몇분후에 불안정해 졌으나 직립반사(righting reflex)를 잃지는 않았다. 시각적으로 관찰할 때, 쥐들은 프로포폴 프로드럭 주입으로부터 완전히 회복되었다. 두 마리 쥐로부터 제거한 혈액은 HPLC 분석을 통해 프로포폴의 존재를 확인했다. 쥐들은 프로포폴 프로드럭으로 인한 불안한 징후를 보이지 않았다.
(4) 개의 약물 생체 반응평가
디프라이반(Diprivan®)또는 프로포폴 프러드덕을 포함한 약물생체반응연구를 연구 사이에 충분히 세척한 개에게 실시했다. 혈액농도를 HPLC를 이용하여 형광 검출(fluorescence detection)로 결정한 반면에, 뇌 활동은 두 개의 납 뇌파검사장치(electroencephalography) (EEG)로 관찰하였다. 개에게 투약하기 전에, 개는 눈가리개를 하고, 귀에 솜을 막았으며, 다리는 움직임을 최소화하고 다른 외부자극에 최소화하기 위해 묶어서, 개의 뇌파활동에 대한 프로포폴의 효과를 최대한 효과적으로 관찰할 수 있게 하였다.
시간에 대한 프로포폴 혈액 농도 평가를 13kg 무게의 비글(beagle)에 수행했다. 대략 혈액 8㎖는 제로타임(zero time) 혈액 레벨과 표준 커브 표본으로 사용되도록 주입되기 전에 추출했다. 개는 머리 정맥의 주입을 통해 프로포폴 7mg/kg과 동일한 그로포폴 프로드럭 제제 또는 디프라이반(등록상표임)을 투여받았다.
2㎖ 혈액 샘플들은, 주입후 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30분후 머리의 정맥(상기제제주입부위로서 같은 정맥이 아닌), 경정맥, 복제(shhpenous) 정맥에서(헤파린첨가 주사기로) 추출됐다. 혈액 샘플들은 또한 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 그리고 1440분후에 추출됐다. 혈액샘플은 개에게서 추출된 후 프로포폴을 즉시 제거하기 위해 추출됐다. 개는 디프라이반(등록상표임)또는 프로포폴 프로드럭 제제를 투여받기 전에 거의 20시간동안 움직임이 없었다.
120분 후에 샘플이 수집된 후, 상기 개가 물을 마시도록 하였다. 480분 후에 혈액 샘플이 얻어진 다음에 개에게 음식을 주었다. 상기 개의 규칙적인 식이는 힐스 사이언스 다이어트 메인터넌스(Hills' Science Diet Maintenance)에 의해서 하였다. 상기 개는 날마다 12시간 빛이 있는 밝음/어두움 주기로 있었다.
상기 혈액 샘플 안에 있는 프로포폴의 농도는 형광 검출 HPLC를 사용하여 결정하였다. 상기 결과들은 도 2에 보인다. 상기 혈액 추출물 및 사용된 HPLC 방법들은 근소하게 수정된 플루머(Plummer)(1987)에 의해 보고된 연구를 근거로 하였다. 상기 샘플 제조 및 분석 과정은 하기한 바를 사용하였다:
혈액 샘플 1㎖에 내부 표준물질(internal standard)(20μg/㎖)인 티몰(thymol) 10μl 및 포스페이트 완충용액(phosphate buffer)(0.1M, pH 7.2) 1㎖를 가했고, 각각을 가한 후에 와동(vortexing)하여 혼합하였다. 그런 후에 사이클로헥산 5㎖를 가하였고 상기 샘플은 20-30분 동안 75rpm에서 혼합되었다. 약 2000rpm에서 1분간 원심분리하여 유기층이 분리되었다. 상기 유기층의 약 4.5㎖를 약 1.8%(w/v)으로 희석된 테트라메틸암모늄 히드록시드(tetramethylammonium hydroxide, TMAH) 용액 50㎕가 포함되어 있는 튜브에 옮겼다. 상기 용제는 질소 스트림하에서 건조될 때까지 증발시켰고 이동상 A 200㎕로 다시 만들어졌다. 상기 샘플들은 다른 입자들을 제거하기 위해서 30초 동안 15,000rpm에서 원심분리 되었고, 상등액은 상기 HPLC에 주입되었다. 샘플들의 표준 곡선은 5, 1, 0.5, 0.1 및 0.01㎍/㎖ 농도의 프로포폴에 상기 최초 혈액 1㎖를 첨가(spiking)하여 제조하였다. 상기 표준물들은 상기 샘플들과 동일하게 처리되었다.
상기 HPLC 시스템은 하기의 시마쥬의 구성부분으로 이루어졌다: LC-10AT 펌프, SCL-10A 시스템 제어기, RF 353 형광 검출기, 및 SIL-10A 오토 샘플러(auto sampler). 상기 HPLC의 파라미터들은 하기한 바이다: 275㎚에서 여기 및 320㎚에서 방출; 주입 부피는 프로포폴 농도에 따라 3-30㎕이다. 상기 HPLC 컬럼은 조박스(Zorbax) RX-C18이고, 내경이 15㎝ ×4.6㎜이고, 입자 크기는 5㎛이다. 이동상 A는 60:40(v/v) 아세토니트릴: 25mM 포스페이트, pH 7.1인 15mM TBAP 완충용액이다. 이동상 B는 80:10:10(v/v/v) 아세토니트릴: 물: THF 이다. 이동상 B는 이동상 A를 사용해 상기 티몰 및 프로포폴이 용출된 후(각각 4.2 및 7.4분)에 상기 컬럼을 깨끗하게 하기 위해 사용되었다.
상기 개는 시각적 관찰 및 EEG 패턴에 근거한 양쪽 제제를 주입하였을 때 마취의 징후를 보였다. 상기 개는 20-30분 후에 양쪽 제제로부터의 마취에서 회복되었다. 프로포폴 프로드럭 주입에 의한 프로포폴 혈액 레벨은 디프라이반(Diprivan®)(등록상표)의 주입에 의한 것과 근접한 레벨이 된다.
(5) 물에서 캄토세신 프로드럭의 용해도 예측
상기 캄토세신 프로드럭의 용해도는 시각적 및 HPLC 분석에 근거해서 50㎎/㎖ 이상이다.
(6) 캄토세신 프로드럭(p-cpt)의 효소적 연구
p-cpt 16μg/㎖는 에시드 포스파타제(acid phosphatase)(0.02 units/㎖)로 절단되었다. 상기 매질은 pH 4.8인 0.09M 시트레이트 완충용액(citrate buffer)이고 상기 온도는 37℃ 였다. p-cpt로부터 캄토세신으로의 전환은 HPLC로 모니터되었다.
HPLC 파라미터들:
이동상(MP): 24% pH 4인 포타슘 포스페이트 완충용액, 76% 아세토니트릴
칼럼(column): 조박스 RX-C18, 내경 15㎝ ×4.6㎜, 입자 크기 5㎛
입자 크기
검출(detection): 자외선(UV) 370㎚
흐름속도(flowrate): 1㎖/min
소 전립선으로부터의 에시드 포스파타제(시그마). 상기 결과들은 도 3에 보인다. 상기 결과들은 상기 캄토세신 프로드럭이 포스파타제를 위한 기질이라는 것을 명시한다.
(7) 쥐를 이용한 캄토세신 프로드럭의 약물반응 연구
수컷 스프래그-돌리 쥐들(male Sprague-Dawley rats)에게 캄토세신 프로드럭 및 캄토세신의 제제(formulations)를 투약하는 것에 관한 약물반응 실험을 수행하였다. 검사된 캄토세신 프로드럭의 두 개의 제제는 15mM 포스페이트, pH 4.0에 용해된 프로드럭 및 유기 공동 용제(co-solvents)에 용해된 캄토세신으로 이루어졌다. 다음은 약물반응 실험의 요약이다:
많은 양의 캄토세신 프로드럭 제제 또는 캄토세신 제제는 kg 중량 당 1mg 캄토세신에 상당하는 양을 쥐에 제공할 수 있을 정도의 농도로 제조되었다. 상기 제제는 쥐의 왼쪽 경정맥(jugular vein)에 내재하는 캐뉼라(cannula)를 사용하여 쥐에 제공되었다. 혈액 샘플은 쥐의 오른쪽 경정맥에 위치된 내재 캐뉼라를 통해 채취되었다. 양쪽 캐뉼라는 사용되기 전에 해파린첨가 식염수(heparinized saline)로 헹궈지고 연구하는 동안 해파린첨가 식염수를 포함하였다.
상기 쥐들은 경정맥 캐뉼라의 삽입 전에 소디움 펜토바르비탈(sodium pentobarbital)로 마취되었고 연구하는 동안에도 계속해서 소디움 펜토바르비탈로 마취되어 있었다. 상기 쥐들은 연구하는 동안 37℃ 가열 패드상에 놓여 절개되었다. 대략 150 ㎕의 혈액 샘플들은 투여되기 전에 그리고 상기 제제를 쥐에 제공한 후 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 및 90분 후에 채취되었다.
혈액 샘플들을 미세원심분리기 관에 넣고 20분 동안 대략 15000 rpm에서 원심분리하였다. 각 혈액 샘플에서의 50 ㎕의 플라즈마를 또 다른 미세원심분리기 관으로 옮겼다. 150 ㎕의 냉각된 아세토니트릴을 플라즈마에 첨가하였고 표본(preparation)을 5초 동안 와류시킨다. 이어서 450 ㎕의 냉각된 소디움 포스페이트(0.1M, pH 7.2)를 첨가하였다. 미세원심분리기 관의 내용물을 5초 동안 와류시키고 20초 동안 대략 15000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 4℃로 설정된 HPLC 오토샘플러에 옮기고 분석하였다(50 ㎕ 주입).
HPLC 시스템은 다음의 시마쥬 구성 요소로 이루어졌다: LC-10AT 펌프, SCL-10A 시스템 제어기, RF 535 형광 검출기, SIL-10A 오토샘플러(4℃로 설정) 및 CTO-10A 칼럼 오븐(온도는 30℃로 설정). HPLC 파라미터는 다음과 같다: 370nm에서 여기 및 435nm에서 방출; 2mL/분의 유속. HPLC 칼럼은 히페르실(Hypersil) ODS, 15cm x 4.5mm i.d., 5㎛ 입자 크기이었다. 이동상은 25mM 테트라부틸암모늄 디하이드로젠 포스페이트가 이온손상시약(an ion-impairing reagent)으로 첨가된 75% 25nM 소디움 포스페이트, pH 6.5/25% 아세토니트릴(v/v)이었다.
그래프(도 4)에서 볼 수 있듯이, 프로드럭은 유기 공동 용제에서 캄토세신의 직접 주입으로 달성된 것에 상당하는 캄토세신 플라즈마 레벨을 제공한다. 상기 그래프는 프로드럭이 투입된 다섯 마리 쥐와 캄토세신이 투입된 여섯 마리 쥐에 대한 표준 편차에 따른 평균값을 제공한다.
본 명세서에 포함되어 있음.
Claims (31)
- 제 1항에 있어서,상기 페놀 함유 화합물은 프로포폴(propofol), 에토포시드(etoposide) 및 비타민 E로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항에 있어서,상기 R1 및 R2의 알칼리 금속 이온은 각각 독립적으로 나트륨, 칼륨 및 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 4항에 있어서,각각의 Z는 독립적으로 나트륨, 트로메타민(tromethamine), 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 아르기닌, 리신, 에탄올아민 및 N-메틸글루카민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 삭제
- 페놀 함유 화합물이 프로포폴인 유효량의 제 1항에 따른 화합물; 및약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마취제 또는 진정제로서 유용한 약학적 조성물.
- 아세트산 무수물 및 아세트산의 존재하에서 화학식 R-O-H(상기 식에서, R-O-는 페놀 함유 약학적 화합물의 잔기임)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)와 반응시키는 단계; 및산물을 회수하는 단계를 포함하는 제 6항의 화합물의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 11항에 있어서,경구적으로 투여되는 약학적 조성물.
- 제 11항에 있어서,비경구적으로 투여되는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 22항에 있어서,상기 R1 및 R2의 알칼리 금속 이온은 각각 독립적으로 나트륨, 칼륨 및 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 24항에 있어서,n은 1이고, Z는 독립적으로 나트륨, 트로메타민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 아르기닌, 리신, 에탄올아민 및 N-메틸글루카민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 8항에 있어서,R-O가 프로포폴의 잔기인 화합물.
- 제 22항에 따른 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마취제 및 진정제용 약학적 조성물.
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