KR102537018B1 - 카르비도파 및 l-도파 프로드럭 및 파킨슨병을 치료하기 위한 이들의 용도 - Google Patents

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로저 에프. 헨리
라이문도 호
예 황
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러셀 시. 클릭스
스콧 더블유. 크라브
필립 알. 킴
옌빈 라오
샤오춘 러우
신 이. 맥키
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Abstract

본 발명의 개시는 (a) 카르비도파 프로드럭, (b) 카르비도파 프로드럭 및/또는 L-도파 프로드럭을 포함하는 약제학적 병용물 및 조성물, 및 (c) 카르비도파 프로드럭 및 L-도파 프로드럭을 파킨슨병을 갖는 대상자에게 투여함을 포함하는 파킨슨병 및 관련 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

카르비도파 및 L-도파 프로드럭 및 파킨슨병을 치료하기 위한 이들의 용도{CARBIDOPA AND L-DOPA PRODRUGS AND THEIR USE TO TREAT PARKINSON'S DISEASE}
본 발명의 개시는 (a) 카르비도파 프로드럭, (b) L-도파 프로드럭, (c) 카르비도파 프로드럭 및/또는 L-도파 프로드럭을 포함하는 약제학적 병용물 및 조성물, 및 (d) 카르비도파 프로드럭 및 L-도파 프로드럭을 파킨슨병을 갖는 대상자에게 투여함을 포함하는 파킨슨병 및 관련 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
파킨슨병은 신경전달물질 도파민(즉, 3,4-디하이드록시펜에틸아민)의 뇌에서 감소된 수준을 특징으로 하는 만성 및 진행성 신경변성 상태이다. L-도파(즉, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)의 투여는 현재 파킨슨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 가장 효과적인 요법이다. 도파민과 달리 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있는 L-도파는, 뇌에서 도파민으로 효소적으로 전환되어 도파민 수준의 증가를 야기한다:
Figure 112017048087683-pct00001
L-도파의 도파민으로의 전환은 L-도파에서 도파민으로의 중추 뿐만 아니라 주변 물질대사(peripheral metabolism)를 촉진하는 어디에나 존재하는 효소인, 방향족 L-아미노 산 데카복실라제에 의해 촉매화된다. L-도파의 주변 물질대사로 인해, 비교적 대량 용량의 L-도파가 뇌에서 치료학적으로 효과적인 도파민 수준을 성취하는데 요구된다. 이러한 L-도파 대량 용량의 투여는 일부 환자에서 구역을 야기할 수 있는 상승된 주변 도파민 수준을 야기한다. 이들 문제를 극복하기 위해, L-도파는 일반적으로 주변 방향족 L-아미노 산 데카복실라제 억제제, 예를 들면, 카르비도파(즉, (2S)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드라지노-2-메틸프로판산)와 함께 공-투여된다:
Figure 112017048087683-pct00002
카르비도파의 L-도파와의 공-투여는 L-도파의 도파민으로의 주변 물질대사를 억제하고, 이는 치료학적으로 효과적인 반응을 위해 요구되는 L-도파 용량을 유의하게 감소시키고 관련된 부작용을 감소시킨다.
L-도파 및 카르비도파가 공-투여되지만, 그러나, 혈장에서 L-도파의 비교적 짧은 반감기로 인해 뇌에서 목적하는 도파민 수준을 일관되게 유지하는 것은 어렵다. 추가로, 뇌에서 도파민 수준의 가변성에 대한 다수 환자의 허용가능성은 질환이 진행됨에 따라 감소한다. 도파민 수준의 가변성을 감소시키는데 효과적이었던 하나의 접근법은 유럽에서 상표명 DuoDopa®로 그리고 미국에서 Duopa®로 공지된 조절가능한 용량의 L-도파/카르비도파 겔의 연속 장 전달이다. DuoDopa®/Duopa®는 미분된 물질 입자의 균질한 분산을 가능하게 하는 점도를 갖는 L-도파/카르비도파 모노하이드레이트(4:1 비의 L-도파 대 카르비도파 모노하이드레이트)의 수성 겔(카복시메틸 셀룰로스 나트륨) 중 현탁액이다. 상기 겔은 경피 내시경 위조루 포트(port)로 삽입된 근위(proximal) 소장 내지 공장 관에 전달된다. DuoDopa®/Duopa®는 의약 카세트 저장소에 패키징되고, 연속적으로 소프트웨어-제어된 이동 주입 펌프를 통해 투여된다. L-도파 및 카르비도파가 파킨슨병을 치료하기 위해 수십년간 공-투여되었지만, 장 삽입을 요구하지 않는 약동학적으로-일관성 있는 전달 시스템은 시판되지 않았다.
덜 칩습적이고 그렇지 않으면 L-도파 및 카르비도파의 개선된 투여 방식의 개발에 대한 다수의 문제는 이들 화합물의 용해도였다. 이들은 각각 주입을 위해 요구되는 pH 범위에서 낮은 수용해도를 갖는다. L-도파 및/또는 카르비도파(또는 L-도파 및/또는 카르비도파로의 생체내 생물전환을 가능하게 하는 화합물)을 포함하는 안정하고, 보다 고도로 농축되고, 및/또는 덜 점성인 제형을 목적으로 한다. 이러한 제형은 다음을 포함하는 존재하는 장 주입 요법을 넘어서는 이점을 제공할 수 있다: (a) 환자에게 전달되는 제형의 용적을 감소시키고 펌프 능력(pumpability)을 개선시켜서 또한 전달 장치의 크기 및 중량을 감소시킬 수 있음; (b) 분해를 감소시켜 제형의 저장 수명을 연장시키고 제형의 안정성을 개선시킴; 및/또는 (c) 제형에 대해 냉각 저장 요구조건을 감소 또는 제거하여 이들 치료제를 관리시 환자에게 증가된 유연성을 제공함(예를 들면, 냉장고 저장 밖에서 제형을 보다 장시간 취급). 이러한 안정하고, 보다 고도로 농축되고, 및/또는 덜 점성인 제형을 또한 덜 침습적 투여 방식(예를 들면, 피하 주입)으로 사용할 수 있다.
따라서, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병을 효과적으로 치료하기 위해 뇌에서 연속적이고 일관된 도파민 수준을 제공할 수 있는 개선된 조성물 및 방법이 여전히 필요하다. 본 발명의 개시는 이러한 개선된 조성물 및 방법을 제공한다.
발명의 요지
하나의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00003
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00004
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 병용물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정한 측면에서, 약제학적 조성물은 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 병용물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 환자에서 파킨슨병 또는 관련 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 측면에서, 상기 방법은 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물을 단일 약제학적 조성물로 또는 개별적인 약제학적 조성물로 투여함을 포함한다.
본 발명의 개시의 추가의 이점은 본 특허 출원을 판독함으로써 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 하기 단락에 기재된 개시의 실시형태는 본 발명을 예시하는 것을 의도하고 본 발명의 범위를 축소시키는 것으로 여겨서는 안된다.
도 1은 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 pH 7.4에서의 용해도 및 L-도파 및 카르비도파의 용해도의 그래프이다.
도 2는 다양한 pH 수준에서 4:1의 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-포스페이트의 용액으로부터의 하이드라진 방출 그래프이다.
도 3은 Duopa® 및 4:1의 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 용액 간의 하이드라진 방출을 비교하는 그래프이다.
도 4는 래트에서 상이한 투약 비의 L-도파 3',4'-디포스페이트 및 카르비도파 3',4'-디포스페이트의 병용물의 투여 후 L-도파 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 5는 래트에서 상이한 투약 비의 L-도파 3',4'-디포스페이트 및 카르비도파 3',4'-디포스페이트의 병용물의 투여 후 카르비도파 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 6은 래트에서 상이한 투약 비의 L-도파 3',4'-디포스페이트 및 카르비도파 3',4'-디포스페이트의 병용물의 투여 후 L-도파 및 카르비도파의 정상 상태 혈액 수준의 그래프이다.
도 7은 래트에서 4:1의 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 병용물 투여 후 L-도파 혈액 수준 및 L-도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 8은 Duopa®의 투여 후 사람에서 L-도파 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 9는 래트에서 4:1의 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 병용물 투여 후 카르비도파 혈액 수준 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 10은 미니-피그에서 상이한 투약 비의 L-도파 3',4'-디포스페이트 및 카르비도파 3',4'-디포스페이트의 병용물의 투여 후 L-도파 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 11은 미니-피그에서 15:1의 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 병용물 투여 후 L-도파 혈액 수준 및 L-도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 12는 미니-피그에서 15:1의 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 병용물 투여 후 카르비도파 혈액 수준 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준의 시간-농도 프로파일이다.
도 13은 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 14는 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(ii)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 15는 L-도파 3'-모노포스페이트의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 16은 L-도파 3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 17은 카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 18은 카르비도파 4'-모노포스페이트 디하이드레이트의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 19는 카르비도파 4'-모노포스페이트 탈수물의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 20은 카르비도파 3'-모노포스페이트(i)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 21은 카르비도파 3'-모노포스페이트(ii)의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 22는 카르비도파 3',4'-디포스페이트 나트륨 염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
발명의 상세한 설명
이러한 서면 명세서는 개시된 카르비도파 포스페이트 프로드럭 또는 약제학적 조성물 중 어느 것을 제조하고 사용하고, 개시된 방법 또는 프로세스 중 어느 것을 수행하여 가장 좋은 방식을 포함하는 본 발명을 개시하고 당해 기술 분야의 숙련가가 본 발명을 실행할 수 있도록 하기 위한 예를 사용한다. 본 발명의 특허가능한 범위는 청구범위로 한정되고, 당해 기술 분야의 숙련가가 수행하는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는 청구범위의 문자 언어와 상이하지 않는 요소를 갖는 경우 또는 등가 요소를 포함하는 경우 청구범위 내에 속하는 것이 의도된다.
I. 정의
이러한 섹션 및 전체 개시에 사용된 섹션 제목은 제한하는 것을 의도하지 않는다.
수치 범위가 열거되는 경우, 이 범위 내의 각각의 사이의 수는 동일한 정도의 정확도로 분명하게 고려된다. 예를 들면, 6 내지 9의 범위에 대해, 수 7 및 8은 추가로 6 및 9로 고려되고, 6.0 내지 7.0의 범위에 대해, 수 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0은 분명하게 고려된다. 동일한 방식으로, 모든 열거된 비는 또한 더 넓은 비 내에 속하는 모든 하위-비를 포함한다.
단수 형태("a," "an" 및 "the")는 맥락에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
구절 내에 사용된 용어 "및/또는", 예를 들면, "A 및/또는 B"는 "A 및 B", "A 또는 B", "A", 및 "B"를 포함하는 것을 의도한다.
용어 "약"은 일반적으로 당해 기술 분야의 숙련가가 열거된 값에 등가인 것으로 고려될 수 있는 수치 범위를 언급한다(즉, 동일한 기능 또는 결과를 가짐). 다수의 경우, 용어 "약"은 가장 가까운 유의한 수치로 반올림(rounded to)된 수를 포함할 수 있다.
맥락에서 달리 요구하지 않는 한, 용어 포함하다 및 포함하는("comprise", "comprises," 및 "comprising")은 이들을 배타적이기보다는 포함시키는 것으로 해석하고 출원인은 하기 청구범위를 포함하여 이러한 특허를 이해할 때 그렇게 해석되는 단어 각각을 의도한다는 것을 기초로 하고 명백하게 이해하여 사용된다.
용어 개선하다 및 개선하는("improve" 및 "improving")은 약제학 또는 의학 과학 기술 분야의 숙련가에게 평이하고 일상적인 의미를 갖고, 특히 파킨슨병의 효과를 개선시키거나, 파킨슨병의 부작용을 감소 또는 완화시킴을 포함한다.
용어 "환자"는 포유동물 및 사람, 특히 사람을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 투여에 적합한 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 보존제, 항산화제, 코팅, 등장성제제 및 흡수지연제 등을 언급한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 언급한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 무기산, 예를 들면, 염화소수산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등으로부터 형성된 산 부가 염; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸-바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 등으로부터 형성된 산 부가 염; 및 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 염기, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카아민, 디사이클로헥실아민, 등과 조직화되는 경우 형성되는 염.
용어 감소하다 및 감소시킴("reduce" 및 "reducing")은 약제학 또는 의학 과학 기술 분야의 숙련가에게 평이하고 일상적인 의미를 갖고, 특히 파킨슨병 부작용, 예를 들면, 운동이상 또는 환각의 발생의 수, 기간, 또는 강도를 약화 또는 감소시킴을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 파킨슨병 또는 관련 상태를 앓고 있거나 이에 취약한 환자에게 단독으로 또는 추가의 요법과 함께 병용하여 투여되는 경우, 파킨슨병 또는 관련 상태의 치료를 효과적으로 하는데 충분한 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은, 예를 들면, 화합물, 치료될 상태 및 이의 중증도, 및 치료받을 환자의 연령 및 체중에 좌우되어 가변적일 것이다.
용어 치료하다 및 치료하는("treat" 및 "treating")은 약제학 또는 의학 과학 기술 분야의 숙련가에게 평이하고 일상적인 의미를 갖고, 특히 삶의 질을 개선시키거나 파킨슨병의 증상 또는 부작용을 감소시킴을 포함한다.
II. 카르비도파 및 L-도파 프로드럭
이전에 언급한 바와 같이, 주입을 위해 생리학적으로 허용되는 pH에서 L-도파 및 카르비도파의 본질적으로 낮은 수용해도는 개선된 약제학적 조성물 및 치료 방법의 개발에 유의한 기술적 문제를 제기한다. 이러한 문제는, 예를 들면, 요구되는 pH 제한 내에서 적합한 투약 용적 및 제형 안정성을 성취하는데 어려움을 포함한다. 이들 문제는 약제학적 조성물 및 치료 방법이 환자의 뇌에서 도파민 수준의 약동학적으로-적합하고 약동학적으로-일관성 있는 제어를 제공해야 하는 요구 조건에 의해 추가로 복잡해진다.
이전 프로드럭 접근법은 다수의 이유로 이들 기술적 문제(불충분한 화학적 안정성, 불충분한 용해도, 생체내 생물전환 문제 등을 포함함) 때문에 실패하였고, 어떠한 L-도파 프로드럭 또는 카르비도파 프로드럭도 주입을 위해 성공적으로 상업화되지 않았다. 본 발명의 개시의 프로드럭, 약제학적 병용물 및 조성물, 및 치료 방법은, 그러나, 이들 문제를 극복하였다. 이들은 파킨슨병 및 관련 상태를 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용할 수 있고, 항상 침습적 수술을 요구하지 않는다. 본 발명의 개시의 다양한 실시형태에서, 조성물은 L-도파 및 카르비도파로 생체내 전환되어 위내, 근육내, 정맥내, 및 피하 투여를 포함하는 연속 투여 방법으로 전달할 수 있는 L-도파 및 카르비도파 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 개시의 이들 신규한 프로드럭, 병용물, 조성물, 및 방법은 파킨슨병 및 다른 관련 상태의 치료에서 이점을 나타낸다.
A. 카르비도파 프로드럭
하나의 실시형태에서, 따라서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00005
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다. 하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다. 하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I-a
Figure 112017048087683-pct00006
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I-b
Figure 112017048087683-pct00007
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I-c
Figure 112017048087683-pct00008
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 메틸이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 에틸이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 프로필이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 부틸이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 수소이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 수소이고; 단, R1 및 R2 중 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I-d의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I-d
Figure 112017048087683-pct00009
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I-e의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I-e
Figure 112017048087683-pct00010
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 메틸이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 에틸이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 프로필이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 부틸이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 C1-C2-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I-f의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I-f
Figure 112017048087683-pct00011
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
B. L-도파 프로드럭
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00012
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다. 하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다. 하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II-a
Figure 112017048087683-pct00013
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II-b
Figure 112017048087683-pct00014
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II-c
Figure 112017048087683-pct00015
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 메틸이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 에틸이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 프로필이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 부틸이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II-d의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II-d
Figure 112017048087683-pct00016
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II-e의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II-e
Figure 112017048087683-pct00017
하나의 측면에서, 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다. 또다른 측면에서, 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 메틸이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 에틸이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 프로필이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 -P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 부틸이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 여기서, R3은 수소이고; R4는 -P(O)(OH)2이고; R6은 메틸이다.
III. 중간체
L-도파 포스페이트 및 카르비도파 포스페이트를 제조하기 위해 본원에 개시된 신규한 합성 경로는 하기 신규한 중간체 화합물을 야기하였다:
Figure 112017048087683-pct00018
Figure 112017048087683-pct00019
Figure 112017048087683-pct00020
본원에 사용된 "Bn"은 벤질 그룹을 언급하고, "Cbz"는 카복시벤질 그룹을 언급한다.
IV. 약제학적 병용물/조성물
본 발명의 개시는 또한 카르비도파 프로드럭 및/또는 L-도파 프로드럭을 포함하는 약제학적 병용물 및 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 카르비도파 프로드럭을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 L-도파 프로드럭을 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 카르비도파 프로드럭 및 L-도파 프로드럭 둘 다를 포함한다.
본원에 개시된 카르비도파 및 L-도파 프로드럭(및 이들의 약제학적으로 허용되는 염)은 동일한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있거나 개별적인 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 약제학적 병용물은 카르비도파 프로드럭을 제1 약제학적 조성물로 및 L-도파 프로드럭을 개별적으로, 제2 약제학적 조성물로 포함할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 병용물은 카르비도파 프로드럭 및 L-도파 프로드럭을 동일한 약제학적 조성물로 포함할 수 있다.
A. 제1 화합물 및 제2 화합물
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00021
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00022
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 II의 구조에 상응하는 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00023
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00024
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
조성물은 독립적으로 제1 화합물 및 제2 화합물을 화합물의 유리 형태 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 조성물은 제1 화합물의 유리 형태를 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 제2 화합물의 유리 형태를 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 제1 화합물의 유리 형태 및 제2 화합물의 유리 형태를 포함한다. 또다른 측면에서, 조성물은 제1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 제2 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00025
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00026
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00027
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00028
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00029
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-f의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00030
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00031
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고,
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00032
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고,
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00033
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고,
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00034
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고,
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00035
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-a 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 구조에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-f의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-f의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-f의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-f의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-a의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-b의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-c의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-d의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I-f의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고;
제2 화합물은 화학식 II-e의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다.
제1 화합물 및 제2 화합물 둘 다를 포함하는 본 발명의 개시의 약제학적 조성물은 일반적으로 제1 화합물 및 제2 화합물을 약 1:1 내지 약 1:50의 중량 비로 포함할 것이다. 하나의 측면에서, 중량 비는 약 1:2 내지 약 1:15이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:4 내지 약 1:10이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:4이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:7.5이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:10이다.
B. 추가의 부형제
본 발명의 개시의 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 대상자에게 치료제의 전달을 위한 담체 또는 비히클로서 사용되거나 취급 또는 저장 특성을 개선시키거나 조성물의 단위 용량(unit dose)의 제형화를 허용하거나 촉진하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 치료제 자체가 아닌 임의의 물질을 언급한다.
부형제는, 예를 들면, 항산화제, pH 및 삼투압몰농도를 조절하기 위한 제제, 보존제, 농후화제, 착색제, 완충제, 정균제, 및 안정화제를 포함한다. 소정의 부형제는, 존재하는 경우, 일반적으로 중량 기준으로 약 0.001% 내지 약 95%, 약 0.01% 내지 약 80%, 약 0.02% 내지 약 25%, 또는 약 0.3% 내지 약 10%의 양으로 존재할 것이다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 임의로 항산화제를 포함한다. 약제학적 조성물에 사용하기 위한 적합한 항산화제는, 예를 들면, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 칼륨 메타비설파이트, 등을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 임의로 완충제를 포함한다. 완충제는 pH 변화를 감소시키는 제제를 포함한다. 본 발명의 다양한 실시형태에 사용하기 위한 적합한 부류의 완충제는 IA족 금속의 염을 포함하고, 예를 들면, IA족 금속의 비카보네이트 염, IA족 금속의 카보네이트 염, 알칼리 또는 알칼리토 금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 나트륨 완충제, 또는 마그네슘 완충제를 포함한다. 적합한 완충제는 추가로 상기한 것들 중 어느 것의 카보네이트, 포스페이트, 비카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 프탈레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 비카보네이트 및 카보네이트를 포함한다.
C. 투여형(dosage form)
고체 조성물
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고체 조성물이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 조성물이다. 제1 및 제2 화합물은 독립적인, 개별적인 고체 투여형으로서 존재하거나 동일한 고체 투여형으로 병용될 수 있다. 적합한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 알약, 분말 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 제1 및/또는 제2 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 나트륨 카보네이트; e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡착 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에서 잘 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 고체 투여형은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 고체 투여형이 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장 관의 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립된 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
제1 및/또는 제2 화합물은 또한 (개별적으로 또는 함께), 적합한 경우, 상기한 담체 중 하나 이상과 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다.
액체 조성물
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체 조성물이다. 하나의 측면에서, 조성물은 물을 포함하고 주입에 적합하다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 위내, 장(예를 들면, 십이지장내, 공장내(intrajejunum)), 비강내, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여에 적합한 액체 조성물이다. 하나의 측면에서, 조성물은 위내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 근육내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 장 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 십이지장내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 공장내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 조성물은 비강내 투여에 적합하다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 5mg/mL의 L-도파 프로드럭 농도를 갖는 수성 약제학적 조성물이다. 하나의 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 10mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 20mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 30mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 50mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 100mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 150mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 200mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 250mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 300mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 350mg/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 프로드럭 농도는 적어도 약 400mg/mL이다. 특히, 상기한 L-도파 프로드럭 농도는 L-도파 포스페이트 프로드럭 농도, 보다 특히 L-도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, L-도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 L-도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭 농도일 수 있다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 5mg/mL의 카르비도파 프로드럭 농도를 갖는 수성 약제학적 조성물이다. 하나의 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 10mg/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 20mg/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 30mg/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 50mg/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 100mg/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 150mg/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 프로드럭 농도는 적어도 약 200mg/mL이다. 특히, 상기한 카르비도파 프로드럭 농도는 카르비도파 포스페이트 프로드럭 농도, 보다 특히 카르비도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, 카르비도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 카르비도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭 농도일 수 있다.
D. pH 수준
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 ≥ 약 2.0, ≥ 약 2.5, ≥ 약 3.0, ≥ 약 3.5, ≥ 약 4.0, ≥ 약 4.5, ≥ 약 5.0, ≥ 약 5.5, ≥ 약 6.0, ≥ 약 6.2, ≥ 약 6.4, ≥ 약 6.5, ≥ 약 6.6, ≥ 약 6.8, ≥ 약 7.0, ≥ 약 7.1, ≥ 약 7.2, ≥ 약 7.3, ≥ 약 7.4, ≥ 약 7.5, ≥ 약 7.6, ≥ 약 7.7, ≥ 약 7.8, ≥ 약 7.9, ≥ 약 8.0, ≥ 약 8.2, ≥ 약 8.4, ≥ 약 8.6, ≥ 약 8.8, 또는 ≥ 약 9.0의 pH를 가질 수 있다. 특히, pH는 ≥ 약 7.4이다. 분명히 개시된 범위는 상기-열거된 값 중 어느 것의 조합을 포함하고, 예를 들면 하기와 같다: 약 2.0 내지 약 7.5, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.4 내지 약 7.7, 약 7.0 내지 약 7.9, 약 7.3 내지 약 8.2 등. 하나의 측면에서 pH는 약 2 내지 약 8이다. 하나의 측면에서, pH는 약 2.0 내지 약 7.5이다. 또다른 측면에서, pH는 약 3.0 내지 약 7.5이다. 또다른 측면에서, pH는 약 4.0 내지 약 7.5이다. 또다른 측면에서, pH는 약 5.0 내지 약 7.5이다. 또다른 측면에서, pH는 약 6.0 내지 약 7.5이다.
E. 안정성
또다른 실시형태에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 약제학적 조성물에서 유리하게는 ≥ 약 24시간, ≥ 약 36시간, ≥ 약 48시간, ≥ 약 60시간, ≥ 약 72시간, ≥ 약 84시간, ≥ 약 96시간, ≥ 약 108시간, ≥ 약 120시간, ≥ 약 132시간, ≥ 약 136시간, ≥ 약 144시간, ≥ 약 156시간, ≥ 약 168시간, 또는 ≥ 약 180시간 동안 액체 조성물(예를 들면, 수성 용액) 중 상기한 pH에서 안정하게 남아있을 수 있다. 특히, 약제학적 조성물은 수성 용액 중 ≥ 약 24시간 동안 약 6 내지 약 8의 pH에서 안정하게 남아있을 수 있다. 분명히 개시된 범위는 상기-열거된 값 중 어느 것의 조합을 포함하고, 예를 들면 하기와 같다: 약 24시간 내지 약 180시간, 약 24시간 내지 약 168시간, 약 36시간 내지 약 72시간 등. 이러한 증가된 안정성은 약제학적 조성물의 액체 조성물에서 중요한데, 그 이유는 통상적으로 액체 조성물이 투여(예를 들면, 위내, 피하, 공장내, 비강내, 근육내 및/또는 정맥내) 전에 저장되고, 이에 따라, 제1 화합물 및 제2 화합물은 저장 과정 동안 안정하게 남아있어야 하고 유의하게 분해되지 않아야 한다.
F. 용해도
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 예상치 못하게도 액체 조성물(예를 들면, 수성 용액) 중 증가된 용해도를 갖는다. 예를 들면, 제1 화합물 및/또는 제2 화합물은 약 5 내지 약 8의 pH에서, 또는 보다 특히 약 6.9 내지 약 7.5의 약 중성 pH에서, ≥ 약 90mg/mL, ≥ 약 100mg/mL, ≥ 약 110mg/mL, ≥ 약 120mg/mL, ≥ 약 130mg/mL, ≥ 약 140mg/mL, ≥ 약 150mg/mL, ≥ 약 160mg/mL, ≥ 약 170mg/mL, ≥ 약 180mg/mL, ≥ 약 190mg/mL, ≥ 약 200mg/mL, ≥ 약 210mg/mL, ≥ 약 220mg/mL, ≥ 약 230mg/mL, ≥ 약 240mg/mL, ≥ 약 250mg/mL, ≥ 약 260mg/mL, ≥ 약 270mg/mL, ≥ 약 280mg/mL, ≥ 약 290mg/mL, ≥ 약 300mg/mL, ≥ 약 310mg/mL, ≥ 약 320mg/mL, ≥ 약 330mg/mL, ≥ 약 340mg/mL, ≥ 약 350mg/mL, ≥ 약 360mg/mL, ≥ 약 370mg/mL, ≥ 약 380mg/mL, ≥ 약 390mg/mL, ≥ 약 400mg/mL, ≥ 약 410mg/mL, ≥ 약 420mg/mL, ≥ 약 430mg/mL, ≥ 약 440mg/mL, ≥ 약 450mg/mL, ≥ 약 460mg/mL, ≥ 약 470mg/mL, ≥ 약 480mg/mL, ≥ 약 490mg/mL, 또는 ≥ 약 500mg/mL의 용해도를 가질 수 있다. 분명히 개시된 범위는 상기-열거된 값 중 어느 것의 조합을 포함하고, 예를 들면 하기와 같다: 약 90mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 500mg/mL 등. 특히, 제1 화합물은 예를 들면 약 7.4의 중성 pH에서, ≥ 약 160mg/mL, 특히 ≥ 약 200mg/mL의 용해도를 갖는다. 특히, 제2 화합물은 예를 들면 약 7.4의 중성 pH에서, ≥ 약 370mg/mL, 특히 ≥ 약 400mg/mL의 용해도를 갖는다. 이러한 증가된 용해도는 약제학적 조성물 중 더 높은 농도의 제1 화합물 및/또는 제2 화합물을 가능하게 하고, 이는 환자에게 투여되면 제1 화합물 및/또는 제2 화합물의 더 효율적이고 더 높은 전신 수준을 야기한다.
G. 하이드라진 방출
제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및/또는 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 발암물질인 상당량의 하이드라진을 방출할 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물로부터 하이드라진의 방출을 감소시키는 것이 중요한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물이 약 5 내지 약 8의 pH에서(예를 들면, 7.4) ≤ 약 60 ppm/hr, ≤ 약 55 ppm/hr, ≤ 약 50 ppm/hr, ≤ 약 45 ppm/hr, ≤ 약 40 ppm/hr, ≤ 약 35 ppm/hr, ≤ 약 30 ppm/hr, ≤ 약 25 ppm/hr, ≤ 약 20 ppm/hr, ≤ 약 15 ppm/hr, ≤ 약 10 ppm/hr, ≤ 약 5 ppm/hr, ≤ 약 4 ppm/hr, ≤ 약 3 ppm/hr, ≤ 약 2 ppm/hr, ≤ 약 1 ppm/hr, 또는 ≤ 약 0.5 ppm/hr의 양의 하이드라진을 방출함을 예상치 못하게 발견하였다. 분명히 개시된 범위는 상기-열거된 값 중 어느 것의 조합을 포함하고, 예를 들면 하기와 같다: 약 0.5 내지 약 60 ppm/hr, 약 1 ppm/hr 내지 약 40 ppm/hr, 약 1 ppm/hr 내지 약 10 ppm/hr, 약 2 ppm/hr 내지 약 4 ppm/hr 등. 특히, 약제학적 조성물은 약 1 ppm/hr 미만의 하이드라진을 방출한다.
H. 사용할 준비됨(Ready-to-Use)
또한 다른 실시형태에서, 본 발명의 개시는 액체 약제학적 용량 제형의 봉쇄(containment)에 적합한 사용할 준비된 바이알 또는 카트리지 또는 컨테이너 또는 엔클로저(enclosure)에 관한 것이다. 이러한 봉쇄는 하나 이상의 카르비도파 프로드럭 및/또는 하나 이상의 L-도파 프로드럭을 포함하는 액체 제형을 유지하는 기능을 수행할 수 있다. 바이알을 또한 바이알이 포맷을 사용할 준비가 될 수 있도록 카르비도파 프로드럭(들) 및/또는 L-도파 프로드럭(들)의 분말 형태를 위한 저장소로서 역할을 할 수 있고, 여기서, 수성 비히클과의 재구성은 환자에게 주사를 철회하거나 부하할 준비를 야기한다.
I. 약제학적 병용물
상기 언급한 바와 같이, 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 약제학적 병용물은 또한 본원에 개시되어 있다. 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 둘 다 하나의 약제학적 조성물로 존재할 수 있거나 개별적인 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 개별적인 경우, 이들은 본원에서 더욱 충분히 논의된 바와 같이 공-투여될 수 있다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 병용물이 본원에 제공된다:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00036
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고;
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00037
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
V. 치료 방법
본 발명의 개시는 추가로 카르비도파 프로드럭 및 L-도파 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 파킨슨병 및 관련 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 파킨슨병 및 관련 상태의 치료 방법은 파킨슨병 및 관련 상태의 치료를 위한 구제 요법(rescue therapy)을 제공함을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "구제 요법"은 임의의 급성 및 간헐적 요법이고, 이는 운동 증상의 갑작스러운 다시-사라짐(re-immergence)(예를 들면, 갑작스러운 "오프" 에피소드 또는 "용량-말기 웨어링 오프(wearing off)" 및 예측할 수 없는 "온/오프" 에피소드)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 운동 합병증 장애를 갖는 환자는 불량한 움직임, 느림, 및 경직 기간으로서 정의되는 "오프" 타임, 및 고질적인 운동이상 없이 양호한 운동계 제어 기간으로서 정의되는 "온" 타임 사이를 사이를 반복할 수 있다.
일부 실시형태에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 및 L-도파 프로드럭은 환자에게 프로드럭 둘 다를 포함하는 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 다른 실시형태에서, 카르비도파 프로드럭 및 L-도파 프로드럭은 개별적으로 환자에게 투여된다.
A. 제1 화합물 및 제2 화합물 및 이의 병용물
하나의 실시형태에서, 본 발명의 개시는 이러한 치료가 필요한 대상자(예를 들면, 환자)에서 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 방법은 환자에게 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 약제학적 병용물을 투여함을 포함하고, 여기서:
제1 화합물은 화학식 I의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응하고:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00038
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다;
제2 화합물은 화학식 II의 구조 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 상응한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00039
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
하나의 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 대상자(예를 들면, 환자)를 위해 치료학적 효과를 함께 제공하는 양으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응하고, 제2 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다.
B. 치료될 상태
하나의 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병이다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병을 갖는 환자에서 수면 장애이다(즉, 파킨슨병을 갖는 환자에서 수면 장애의 감소 방법).
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 능력 장애이다(즉, 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 능력의 개선 방법).
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병을 갖는 환자에서 야간 장애(nighttime disability)이다(즉, 파킨슨병을 갖는 환자에서 야간 장애의 감소 방법).
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 기복(motor fluctuation)을 치료하기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동이상을 치료하기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 기복의 발병을 지연시키기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동이상의 발병을 지연시키기 위해 투여된다.
C. 약제학적 조성물의 투여
하나의 실시형태에서, 본 발명의 개시는 치료를 필요로 하는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 방법은 대상자(예를 들면, 환자)에서 본 발명의 개시의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-a의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-c의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-d의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-d의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-e의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 투여된 조성물은 화학식 I-f의 구조에 상응하는 제1 화합물, 및 화학식 II-e의 구조에 상응하는 제2 화합물을 포함한다.
D. 치료될 상태
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병을 갖는 환자에서 (즉, 파킨슨병을 갖는 환자에서 수면 장애의 감소 방법) 수면 장애이다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 능력 장애이다(즉, 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 능력의 개선 방법).
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 기복을 치료하기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동이상을 치료하기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동 기복의 발병을 지연시키기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 파킨슨병을 갖는 환자에서 운동이상의 발병을 지연시키기 위해 투여된다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물을 투여하여 치료되는 상태는 파킨슨병을 갖는 환자에서 야간 장애이다(즉, 파킨슨병을 갖는 환자에서 야간 장애의 감소 방법).
E. 중량 비 및 투여 경로
일반적으로, 환자에게 (개별적으로 또는 함께 단일 약제학적 조성물로) 투여되는 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:50이다. 하나의 측면에서, 중량 비는 약 1:2 내지 약 1:15이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:4 내지 약 1:10이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:4이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:7.5이다. 또다른 측면에서, 중량 비는 약 1:10이다.
하나의 실시형태에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 환자에게 고체 조성물(또는 고체 조성물들) 형태로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 경구 투여에 적합하다.
하나의 실시형태에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 환자에게 액체 조성물(또는 액체 조성물들) 형태로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 물을 포함하고 주입에 적합하다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 환자에게 위내, 피하, 비강내, 근육내 또는 정맥내 투여에 적합한 액체 조성물(개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물로)로서 투여된다. 하나의 측면에서, 액체 조성물(들)은 위내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 액체 조성물(들)은 피하 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 액체 조성물(들)은 근육내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 액체 조성물(들)은 정맥내 투여에 적합하다. 또다른 측면에서, 액체 조성물(들)은 비강내 투여에 적합하다.
또다른 실시형태에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 장 투여(예를 들면, 공장내, 십이지장내)를 통해 (개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물로) 투여된다. 이들은 장, 예를 들면, 십이지장 또는 공장 내로 직접적으로, 경피 내시경 위조루를 통해 삽입된 영구적 관에 의해, 예를 들면, 외부 경복부 관 및 내부 장 관으로 투여(또는 "주입")될 수 있다. 하나의 측면에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 방사선 위공장연결로 삽입된 관을 통해 투여된다. 또다른 측면에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 환자가 영구적 관이 삽입되기 전에 치료 방법에 바람직하게 반응하는지 결정하기 위해 처음에 환자에게 삽입된 임시 비십이지장 관을 통해 투여된다.
일부 실시형태에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 장 투여를 통해 투여되는 경우, 투여는 휴대용 펌프를 사용하여 운반될 수 있고, 예를 들면, 펌프는 상표명 CADD-Legacy Duodopa.RTM. pump®하에 시판된다. 특히, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)을 포함하는 카세트, 파우치, 또는 바이알은 전달 시스템을 만들기 위한 펌프에 부착될 수 있다. 이어서, 전달 시스템은 비십이지장 관, 경복부 포트(port), 십이지장 관, 또는 공장 관에 장 투여를 위해 연결된다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)(함께 또는 개별적으로)을 환자에게 실질적으로 연속으로 적어도 약 12시간의 기간에 걸쳐서 투여함을 포함한다. 추가의 측면에서, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 실질적으로 연속으로 적어도 약 16시간, 적어도 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주일 이상의 기간에 걸쳐서 투여된다. 특히, 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)은 실질적으로 연속으로 적어도 약 16시간의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다.
F. 용량(Dosing) 및 혈장 농도
하나의 실시형태에서, 환자에게 투여되는 제1 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭) 및 제2 화합물(예를 들면, 포스페이트 프로드럭)의 용량은 대상자(예를 들면, 환자)에서 성취될 임상적 반응을 최적화하기 위해 조절되고, 이는 오프-타임 에피소드(즉, 운동완만)의 수 및 기간을 최소화화고 장애 운동이상을 갖는 온-타임을 최소화하여 하루 동안 기능적 온-타임을 최소화한다는 의미이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 환자에게 투여되는 L-도파 프로드럭(즉, 제2 화합물)의 1일 용량(daily dose)은, 예를 들면, 1일당 약 20 내지 약 1000000mg, 약 20 내지 약 100000mg, 약 20 내지 약 10000mg, 약 20 내지 약 5000mg, 약 20mg 내지 약 4000mg, 약 20mg 내지 약 3000mg, 약 20mg 내지 약 2000mg, 또는 약 20mg 내지 약 1000mg일 수 있다. 특히, L-도파 포스페이트 프로드럭, 보다 특히 L-도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, L-도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 L-도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭은 상기한 1일 용량으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 환자에게 투여되는 카르비도파 프로드럭(즉, 제1 화합물)의 1일 용량은, 예를 들면, 1일당 0mg 내지 약 2500mg, 0mg 내지 약 1250mg, 0mg 내지 약 1000mg, 0mg 내지 약 750mg, 0mg 내지 약 625mg, 0mg 내지 약 500mg, 0mg 내지 약 375mg, 0mg 내지 약 250mg, 또는 5mg 내지 약 125mg일 수 있다. 특히, 카르비도파 포스페이트 프로드럭, 보다 특히 카르비도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, 카르비도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 카르비도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭은 상기한 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 제1 화합물의 양 및 제2 화합물의 양은 병용물에서 이들이 환자에서 적어도 약 100ng/mL의 L-도파 혈장 수준을 성취하는데 충분하도록 투여된다. 하나의 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 200ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 300ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 400ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 500ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 600ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 700ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 800ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 900ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 1,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 1,500ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 2,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 3,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 4,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 5,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 6,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 7,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 8,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 9,000ng/mL이다. 특히, 제1 화합물은 카르비도파 포스페이트 프로드럭, 보다 특히 카르비도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, 카르비도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 카르비도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭일 수 있다. 특히, 제2 화합물은 L-도파 포스페이트 프로드럭, 보다 특히 L-도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, L-도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 L-도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭일 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 화합물의 양 및 제2 화합물의 양은 병용물에서 이들이 약 10ng/mL 내지 약 9,000ng/mL의 L-도파 혈장 수준을 성취하는데 충분하도록 투여된다. 하나의 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 8,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 6,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 50ng/mL 내지 약 4,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 100ng/mL 내지 약 2,000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 1,200ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 500ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 500ng/mL이다. 특히, 제1 화합물은 카르비도파 포스페이트 프로드럭, 보다 특히 카르비도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, 카르비도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 카르비도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭일 수 있다. 특히, 제2 화합물은 L-도파 포스페이트 프로드럭, 보다 특히 L-도파 3'-모노포스페이트 프로드럭, L-도파 4'-모노포스페이트 프로드럭 및/또는 L-도파 3',4'-디포스페이트 프로드럭일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기한 L-도파 농도 범위는 적어도 약 1시간 간격, 2시간 간격, 3시간 간격, 4시간 간격, 5시간 간격, 6시간 간격, 7시간 간격, 8시간 간격, 9시간 간격, 10시간 간격, 11시간 간격, 12시간 간격, 13시간 간격, 14시간 간격, 15시간 간격, 16시간 간격, 17시간 간격, 18시간 간격, 19시간 간격, 20시간 간격, 21시간 간격, 22시간 간격, 23시간 간격, 또는 24시간 간격 동안 유지될 수 있다.
G. L-도파 포스페이트 프로드럭 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭의 혈액 혈장 수준.
일부 실시형태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물의 투여 후, 제2 화합물, 즉, L-도파 포스페이트 프로드럭의 예상치 못한 농도가 혈장에서 유지되고 L-도파로 전환되지 않는다는 것을 발견하였다. 추가로, 혈장에서 유지되고 카르비도파로 전환되지 않는 제1 화합물, 즉, 카르비도파 포스페이트 프로드럭의 예상치 못한 농도가 존재할 수 있다. 놀랍게도, L-도파 포스페이트 프로드럭 및/또는 카르비도파 포스페이트 프로드럭은 혈장에서 제1 화합물 및/또는 제2 화합물의 연속 주입의 전체 기간 동안 유지될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 화합물의 투여는 약 0ng/mL 내지 약 3600ng/mL, 약 1ng/mL 내지 약 3600ng/mL, 또는 약 10ng/mL 내지 약 3600ng/mL의 L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준을 야기한다. 하나의 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 3200ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 2800ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 50ng/mL 내지 약 2400ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 2000ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 1600ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 1200ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 800ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 400ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 200ng/mL이다. 또다른 측면에서, L-도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 100ng/mL이다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 화합물의 투여는 약 0ng/mL 내지 약 600ng/mL, 약 1ng/mL 내지 약 600ng/mL 또는 약 10ng/mL 내지 600ng/mL의 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준을 야기한다. 하나의 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 500ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 400ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 300ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 200ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 10ng/mL 내지 약 100ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 600ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 500ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 400ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 300ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 200ng/mL이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 수준은 약 25ng/mL 내지 약 100ng/mL이다.
L-도파 포스페이트 프로드럭 농도 범위 및/또는 카르비도파 포스페이트 프로드럭 혈장 농도 범위는 적어도 약 1시간 간격, 2시간 간격, 3시간 간격, 4시간 간격, 5시간 간격, 6시간 간격, 7시간 간격, 8시간 간격, 9시간 간격, 10시간 간격, 11시간 간격, 12시간 간격, 13시간 간격, 14시간 간격, 15시간 간격, 16시간 간격, 17시간 간격, 18시간 간격, 19시간 간격, 20시간 간격, 21시간 간격, 22시간 간격, 23시간 간격, 또는 24시간 간격 동안 유지될 수 있다. 추가로, L-도파 포스페이트 프로드럭 농도 범위 및/또는 카르비도파 포스페이트 프로드럭 농도 범위는 상기 언급된 간격에서 날마다, 예를 들면, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 등으로 유지될 수 있다. 이론에 결부시키지 않고, 이는 제1 및 제2 화합물(함께 또는 개별적으로)의 연속 투여를 도울 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 화합물의 양 및 제2 화합물의 양은 이들이 약 2500ng/mL 미만의 카르비도파 혈장 수준을 유지하기 위해 충분하도록 투여된다. 하나의 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 2000ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 1500ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 1000ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 500ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 250ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 100ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 50ng/mL 미만이다. 또다른 측면에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 25ng/mL 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기한 카르비도파 혈장 농도 범위는 적어도 약 1시간 간격, 2시간 간격, 3시간 간격, 4시간 간격, 5시간 간격, 6시간 간격, 7시간 간격, 8시간 간격, 9시간 간격, 10시간 간격, 11시간 간격, 12시간 간격, 13시간 간격, 14시간 간격, 15시간 간격, 16시간 간격, 17시간 간격, 18시간 간격, 19시간 간격, 20시간 간격, 21시간 간격, 22시간 간격, 23시간 간격, 또는 24시간 간격 동안 유지된다.
H. 인 부하(Load)
일부 실시형태에서, 제1 화합물의 양 및 제2 화합물의 양은 대상자에게 투여되어 약 2000mg/일 미만, 또는 약 2500mg/일 미만 또는 약 3000mg/일 미만의 인 섭취량을 성취할 수 있다. 3000mg/일의 값은 용인된 허용가능한(accepted tolerable) 상위 섭취량 수준이다. 다음을 참조한다: DRI Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Vitamin D and Fluoride at www.nap.edu/ctalog/5776. 추가의 실시형태에서, 대상자에게 제1 및 제2 화합물의 치료학적 농도의 투여는 약 350mg/일 내지 약 550mg/일, 또는 약 400mg/일 내지 약 500mg/일, 또는 약 400mg/일 내지 약 450mg/일, 또는 대략적으로 427mg/일의 총 인 부하를 야기한다. 미국 인구에서 평균 식이 인 섭취량은 대략적으로 1500mg/일이다. 다음을 참조한다: Ervin R.B., et al. 2004. Dietary intake of selected minerals for the United States population: 1999-2000. Adv Data. Apr 27;(341):1-5. 따라서, 제1 및 제2 화합물의 투여로부터 총 인 노출은 약 1850mg/일 내지 약 2000mg/일, 또는 약 1900mg/일 내지 약 1950mg/일 또는 약 1927mg/일일 수 있고, 이는 유의하게 3000mg/일의 용인된 허용가능한 상위 섭취량 수준 미만이다.
VI. 공-투여 및/또는 부가 요법(Add-On Therapy)
본 발명의 개시의 치료 방법은 임의로 추가로 L-도파 프로드럭 및 카르비도파 프로드럭에 추가하여 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 치료제(예를 들면, 항-파킨슨 제제)의 투여를 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 추가의 치료제(들)은 카르비도파(예를 들면, 벤세르아지드) 이외의 데카복실라제 억제제, 카테콜-0-메틸 트랜스퍼라제("COMT") 억제제(예를 들면, 엔타카폰 및 톨카폰), 및 모노아민 옥시다제 A("MAO-A") 또는 모노아민 옥시다제 B("MAO-B") 억제제(예를 들면, 모클로베마이드, 라사길린, 셀레길린, 및 사핀아미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 측면에서, 추가의 치료제(들)은 카르비도파 이외에 데카복실라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 추가의 치료제(들)은 COMT 억제제, 예를 들면, 엔타카폰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 추가의 치료제(들)은 MAO-A 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 추가의 치료제(들)은 MAO-B 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 치료제 및 제1 및 제2 화합물은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고; 실질적으로 동시에 또는 서로에 대해 후속적으로 투여될 수 있다. 추가로, 추가의 치료제 및 제1 및 제2 화합물은 동일하거나 상이할 수 있는 개별적인 투여형일 수 있다. 예를 들면, 엔타카폰은 부가적으로 사용될 수 있고, 경구로 전달될 수 있고, 본원에 논의된 제1 및 제2 화합물은 피하로 투여될 수 있다(개별적으로 또는 함께 동일한 약제학적 조성물로). 추가로, 치료제 및 제1 및 제2 화합물은 임의로, 예를 들면, 단일 외부 패키지 내에 단일 컨테이너 또는 다수의 컨테이너로 공-패키징될 수 있거나, 개별적인 패키징("통상의 프리젠테이션(common presentation)")으로 함께-존재(co-present)할 수 있다.
유사한 방식으로, 본 발명의 개시의 약제학적 조성물은 임의로 추가로 상기한 바와 같이 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
VII. 키트
본 발명의 개시는 또한 카르비도파 포스페이트 프로드럭을 포함하는 하나 이상의 약제학적 투여형을 포함하는 키트; L-도파 포스페이트 프로드럭을 포함하는 하나 이상의 약제학적 투여형을 포함하는 키트; 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭 및 L-도파 포스페이트 프로드럭 둘 다를 포함하는 하나 이상의 약제학적 투여형을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 임의로 하나 이상의 추가의 치료제 및/또는 지시서, 예를 들면, 파킨슨병 및 관련 상태를 갖는 환자를 치료하기 위한 키트를 사용하기 위한 지시서를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 키트는 제1 약제학적 투여형을 포함하고, 여기서, 제1 약제학적 투여형은 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 하나의 측면에서, 키트는 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제2 약제학적 투여형을 포함한다. 또다른 측면에서, 제1 약제학적 투여형은 추가로 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또다른 측면에서, 제1 약제학적 투여형 및, 해당되는 경우, 제2 약제학적 투여형은 액체 약제학적 투여형이다.
도파민은 아키랄 화합물이고, 상기 논의된 다양한 실시형태는 잠재적으로 D-도파 포스페이트 프로드럭 또는 D-도파 포스페이트 및 L-도파 포스페이트 프로드럭의 라세미체를 L-도파 포스페이트 프로드럭 대신에 사용하기 위해 개조될 수 있다.
VIII. L-도파 및 카르비도파 프로드럭 다형체(polymorph)
상기한 L-도파 프로드럭 및 카르비도파 프로드럭의 특정 결정성 형태는 또한 확인되었고, 본원에 기재된다. 보다 특히, 이러한 결정성 형태는 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i), L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(ii), L-도파 3'-모노포스페이트, L-도파 3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트, 카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트, 카르비도파 4'-모노포스페이트 디하이드레이트, 카르비도파 4'-모노포스페이트 탈수물, 카르비도파 3'-모노포스페이트(i), 카르비도파 3'-모노포스페이트(ii), 및 카르비도파 3',4'-디포스페이트 나트륨 염이다.
A. L-도파 프로드럭 다형체
L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i) 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크(characteristic peak)에 의해 확인할 수 있다(도 13). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은(as few as one) 고유 피크에 의해 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i) 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 10.261±0.20, 12.053±0.20, 13.759±0.20, 14.932±0.20, 16.147±0.20, 16.718±0.20, 17.34±0.20, 19.254±0.20, 20.654±0.20, 22.078±0.20, 23.599±0.20, 24.198±0.20, 25.898±0.20, 26.338±0.20, 및 27.117±0.20의 2쎄타(two theta) 값의 분말 X-선 회절 패턴에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i)이 제공된다. L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i)의 결정학적 단위 셀 파라미터가 또한 수득되고, 다음과 같이 측정되고: a는 7.0508 Å이고, b는 10.6253 Å이고, c는 14.7588 Å이고, 1105.68 Å3의 셀 용적을 수득하고, 여기서, a, b, 및 c는 각각 결정 격자의 대표적인 길이이다.
L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(ii) 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 14). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(ii) 고체를 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 8.468±0.20, 10.234±0.20, 11.821±0.20, 13.084±0.20, 13.503±0.20, 15.48±0.20, 15.848±0.20, 16.513±0.20, 18.447±0.20, 19.346±0.20, 20.239±0.20, 21.139±0.20, 24.221±0.20, 24.865±0.20, 25.647±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(ii)이 제공된다.
L-도파 3'-모노포스페이트 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 15). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 L-도파 3'-모노포스페이트 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 8.662±0.20, 11.286±0.20, 15.079±0.20, 15.678±0.20, 16.786±0.20, 17.288±0.20, 18.438±0.20, 19.682±0.20, 20.946±0.20, 22.188±0.20, 22.671±0.20, 23.088±0.20, 24.144±0.20, 24.744±0.20, 및 25.383±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 3'-모노포스페이트가 제공된다.
L-도파 3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 16). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 L-도파 3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 7.118±0.20, 10.342±0.20, 11.355±0.20, 12.161±0.20, 14.201±0.20, 17.36±0.20, 17.632±0.20, 19.196±0.20, 19.444±0.20, 20.83±0.20, 21.504±0.20, 22.491±0.20, 23.085±0.20, 24.487±0.20, 및 25.11±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트가 제공된다.
B. 카르비도파 프로드럭 다형체
카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 17). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 7.484±0.20, 10.05±0.20, 11.971±0.20, 13.085±0.20, 14.923±0.20, 16.095±0.20, 16.85±0.20, 17.359±0.20, 17.635±0.20, 19.269±0.20, 19.544±0.20, 21.842±0.20, 22.578±0.20, 22.921±0.20, 및 23.822±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트가 제공된다. 카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트의 결정학적 단위 셀 파라미터는 또한 수득되고, 다음과 같이 측정되고: a는 7.0226 Å이고, b는 9.4565 Å이고, c는 23.615 Å이고, 1568.25 Å3의 셀 용적을 수득하고, 여기서, a, b, 및 c는 각각 결정 격자의 대표적인 길이이다.
카르비도파 4'-모노포스페이트 디하이드레이트 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 18). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 카르비도파 4'-모노포스페이트 디하이드레이트 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 7.925±0.20, 10.28±0.20, 12.344±0.20, 15.002±0.20, 15.841±0.20, 16.158±0.20, 17.565±0.20, 18.506±0.20, 19.058±0.20, 19.473±0.20, 19.702±0.20, 20.188±0.20, 20.668±0.20, 22.37±0.20, 및 24.167±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 4'-모노포스페이트 디하이드레이트가 제공된다.
카르비도파 4'-모노포스페이트 탈수물 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 19). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 카르비도파 4'-모노포스페이트 탈수물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 9.492±0.20, 10.528±0.20, 15.356±0.20, 15.907±0.20, 16.165±0.20, 17.933±0.20, 18.737±0.20, 19.429±0.20, 21.176±0.20, 및 22.626±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10개의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 4'-모노포스페이트 탈수물이 제공된다.
카르비도파 3'-모노포스페이트(i) 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 20). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 카르비도파 3'-모노포스페이트(i) 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 9.171±0.20, 13.539±0.20, 14.23±0.20, 15.589±0.20, 15.979±0.20, 18.394±0.20, 18.832±0.20, 19.315±0.20, 22.143±0.20, 및 22.81±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10개의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 3'-모노포스페이트(i)를 제공한다.
카르비도파 3'-모노포스페이트(ii) 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 21). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 카르비도파 3'-모노포스페이트(ii) 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 4.433±0.20, 8.917±0.20, 9.654±0.20, 13.192±0.20, 15.288±0.20, 15.747±0.20, 17.886±0.20, 19.291±0.20, 20.554±0.20, 및 21.797의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10개의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 3'-모노포스페이트(ii)가 제공된다.
카르비도파 3',4'-디포스페이트 나트륨 염 결정성 고체는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인할 수 있다(도 22). 분석 화학 기술 분야의 숙련가들은 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 만큼 적은 고유 피크에 의해 카르비도파 3',4'-디포스페이트 나트륨 염 고체를 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 5.852±0.20, 6.861±0.20, 7.338±0.20, 11.159±0.20, 11.729±0.20, 12.953±0.20, 13.714±0.20, 14.381±0.20, 14.686±0.20, 15.479±0.20, 16.676±0.20, 17.179±0.20, 17.592±0.20, 18.861±0.20 및 20.305±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 또는 15개의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 3',4'-디포스페이트 나트륨 염에 제공된다.
상기한 L-도파 및 카르비도파 다형체를 포함하는 조성물 및 병용물이 또한 고려된다. 따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 상기한 L-도파 및 카르비도파 다형체를 포함하는 약제학적 조성물 및 병용물 뿐만 아니라 이러한 약제학적 조성물 및 병용물을 투여하는 파킨슨병의 치료 방법이 제공된다. 특히 도 13 내지 22 중 어느 하나의 분말 X-선 회절 패턴에서 고유 피크에 의해 확인되는 L-도파 및 카르비도파 다형체 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 파킨슨병의 치료 방법이 제공된다.
샘플의 분말 X-선 회절(PXRD) 분석은 하기 방식으로 수행되었다. X-선 회절 분석을 위한 샘플은, 샘플 홀더 위 박층에 샘플을 스프레딩하고 현미경 슬라이드로 샘플을 온화하게 플래트닝하여 제조하였다. 예를 들면, 샘플을 막자와 막사사발로 또는 한정 수량 샘플에 대해 유리 현미경 슬라이드로 미세 분말로 분쇄되도록 할 수 있다. 샘플을 3개 배열 중 하나로 수행하였다: 환형 벌크 홀더, 쿼츠 제로 배경 플레이트, 또는 핫 스테이지 마운트(hot stage mount)(제로 배경 플레이트까지 유사하게 마운팅(mounting)).
회절 패턴을 입사 빔 게르마늄 단색광기가 장착된 Inel G3000 회절기를 사용하여 수집하여 Cu-Kα1 조사를 제공하였다. X-선 생성기를 40kV의 전압 및 30mA의 전류에서 작동하였다. Inel G3000은 모든 회절 데이터를 동시에 모니터링하는 위치 민감성 검출기를 장착한다. 검출기를 약화된 직접 빔을 7초 동안 1도 간격으로 90도 2쎄타 범위에 걸쳐서 수집하여 칼리브레이팅하였다. 칼리브레이션을 실리콘 라인 위치 참조 표준(NIST 640c)에 대해 체크하였다. 샘플을 알루미늄 샘플 홀더에 위치시키고, 유리 슬라이드로 편평하게 하였다.
대안적으로, X-선 분말 회절을 Rigaku Miniflex 회절기(30 kV 및 15 mA; X-선 공급원: Cu; 범위: 2.00-40.00° 2쎄타; 스캔 속도: 1-5 도/분) 또는 Scintag X1 또는 X2 회절기(2 kW 정상 초점 X-선 관, 액체 질소 또는 Peltier 냉각된 게르마늄 고체 상태 검출기를 가짐; 45 kV 및 40 mA; X-선 공급원: Cu; 범위: 2.00-40.00° 2쎄타; 스캔 속도: 1-5 도/분)를 사용하여 수행할 수 있다.
고유 분말 X-선 회절 패턴 피크 위치를 각 위치(2쎄타)에 대해 ±0.20°의 허용되는 가변성을 갖고 보고한다. ±0.10°의 가변성은 2개의 분말 X-선 회절 패턴을 비교한 경우 사용되는 것을 의도한다. 실제로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 피크 위치 ±0.20°로 측정된 각 위치(2쎄타)의 범위로 할당되면, 또다른 패턴으로부터의 회절 패턴 피크는 피크 위치 ±0.20°로 측정된 각 위치(2쎄타)의 범위가 할당되고, 이들 피크 위치의 범위가 중첩되면, 2개의 피크는 동일한 각 위치(2쎄타)를 갖는 것으로 고려된다. 예를 들면, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 5.20°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정되면, 비교 목적을 위해, 허용되는 가변성은 피크가 5.00°내지 5.40°의 범위로 위치가 할당되도록 한다. 다른 회절 패턴으로부터의 비교 피크가 5.35°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정되고, 허용되는 가변성은 피크가 5.15° 내지 5.55°범위로 위치가 할당되도록 하면, 비교되는 2개의 피크는 2개 범위의 피크 위치 사이가 중첩되기 때문에 동일한 각 위치(2쎄타)를 갖는 것으로 고려된다.
샘플의 단일 결정 X-선 회절 분석을 하기 방식으로 수행하였다. X-선 회절 분석을 위한 샘플을 선택된 단결정을 유리 핀에 에폭시 접착제로 부착하여 제조하였다. X-선 회절 데이터를 APEX 면적 검출기(50 kv 및 40 mA; X-선 공급원: Mo)을 갖는 Bruker SMART 시스템을 사용하여 수집하였다. 데이터를 -100℃에서 수집하였다.
IX. 실시예
하기 비-제한적 실시예가 본 발명의 개시를 추가로 예시하기 위해 제공된다. 하기 실시예에서 사용되는 약어는 하기를 포함한다:
"DBU"는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔을 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
"EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미한다.
"FCC"는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 의미한다.
"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
"IPA"는 이소프로판올을 의미한다.
"LC-MS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광계를 의미한다.
"m-CPBA"는 메타-클로로퍼옥시벤조산을 의미한다.
"MTBE"는 메틸 3급 부틸 에테르를 의미한다.
"pa"는 피크 면적을 의미한다.
"THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
"TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
"t1 /2"는 생물학적 반감기를 의미하고, 즉, 살아있는 유기체에 투여되어 약물 또는 다른 물질의 양이 정상 생물학적 프로세스에 의해 대사되거나 제거되어, 반이 되는데 요구되는 시간을 의미한다.
실시예 1: L-도파 모노포스페이트의 합성
L-도파 3'-모노포스페이트 및 L-도파 4'-모노포스페이트를 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 1
Figure 112017048087683-pct00040
Figure 112017048087683-pct00041
특히, L-도파 3'-모노포스페이트 및 L-도파 4'-모노포스페이트를 하기 단계 1 내지 5B에 기술한 바와 같이 제조하였다.
단계 1
수산화나트륨(40g, 1.0mol)의 물(300mL) 중 용액을 화합물 1(100g, 0.5mol)의 물(300mL) 중 현탁액에 20분의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하였다. 디옥산(400mL) 중 벤질클로로포메이트(103.9g, 0.6mol)를 현탁액에 30분의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 이어서, 반응물 매스(reaction mass)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물 매스를 10% 수산화나트륨(200mL)을 사용하여 pH = 10으로 염기성화시키고, MTBE(500mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 폐기하였다. 수성 층을 6 N HCl(150mL)을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, MTBE(500mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(500mL), 포화된 염화나트륨 용액(500mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 45℃ 내지 50℃에서 농축하여 조 화합물 2를 점성 액체(120g, 72%)로서 수득하였다.
단계 2
탄산세슘(123g, 0.37mol)을 2 로트로(in two lots) 화합물 2(250g, 0.75mol)의 디메틸포름아미드(2 L) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 벤질 브로마이드(90.3mL, 0.75mol)를 이 혼합물에 30분의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 이어서, 반응물 매스를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물 매스를 물(5 L)로 희석하고, MTBE(1 L X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1 L), 포화된 염화나트륨 용액(0.5 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 45℃ 내지 50℃에서 진공하에 농축하여 조 화합물 4를 점성 액체(250g)로서 수득하였다.
단계 3
탄산세슘(698.5g, 2.14mol)을 4 로트로(in four lots) 화합물 3(900g, 2.14mol)의 디메틸포름아미드(7.2 L) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 벤질 브로마이드(512mL, 4.28mol)를 이 혼합물에 1시간의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 이어서, 반응물 매스를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물 매스를 물(15 L)로 희석하고, MTBE(3 L X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 L), 포화된 염화나트륨 용액(1.5 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 45℃ 내지 50℃에서 진공하에 농축하여 조 생성물을 점성 액체(1Kg)를 수득하였다.
수득한 조 생성물을 이전 배치의 조 생성물(총 1.6Kg)과 블렌딩하고, 반복적으로 석유 에테르 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상(230 내지 400 메쉬) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4a(270g) 및 4b(255g)를 수득하였다.
단계 4A
칼륨 3급-부톡사이드(65.6g, 0.58mol)를 4 로트로 화합물 4a(200g, 0.39mol)의 테트라하이드로푸란(2.0 L) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 톨루엔 중 10% w/w 디벤질포스포릴 클로라이드 용액(2.31 Kg, 0.78mol)을 이 혼합물에 30분의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 이어서, 반응물 매스를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물 매스를 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 물(1.0 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 톨루엔(500mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1L), 포화된 NaCl 용액(500mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 45℃ 내지 50℃에서 진공하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 석유 에테르 중 30%-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5a를 점성 액체(185g, 61.6%)로서 수득하였다.
단계 4B
칼륨 3급-부톡사이드(68.9g, 0.61mol)를 4 로트로 화합물 4b(210g, 0.41mol)의 테트라하이드로푸란(2.2 L) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 톨루엔 중 10% w/w 디벤질포스포릴 클로라이드 용액(2.43 Kg, 0.82mol)을 이 혼합물에 30분의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물 매스를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응물 매스를 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 물(1.0 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 톨루엔(500mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1L), 포화된 NaCl 용액(500mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 45℃ 내지 50℃에서 진공하에 농축하였다. 이 배치로부터의 수득한 조 생성물을 또다른 배치로부터의 조 생성물(45g)과 블렌딩하고, 석유 에테르 중 30%-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5b를 점성 액체(250g, 65%)로서 수득하였다.
단계 5A
10% Pd/C(30g, 50% 습윤)를 화합물 5a(100g, 0.13mol)의 에탄올 및 물(1L, 4:1) 중 용액에 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고, 수소 기체로 3회 퍼징하고, 이어서, 4 Kg/㎠ 압력(대략적으로 4 대기압)에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응을 완료한 후, 물(500mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 촉매를 K100 셀룰로스 필터 패드(520mm 직경)로 여과하여 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 에탄올(60mL)로 교반하고, 여과하고, 흡입하에 건조시켜 (S-2-아미노-3-(3-하이드록시-4-(포스포노옥시)페닐)-프로판산; L-도파(4-포스페이트)(17g, 47%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00042
단계 5B
10% Pd/C(30g, 50% 습윤)를 화합물 5b(100g, 0.13mol)의 에탄올 및 물(1L, 4:1) 중 용액에 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고, 수소 기체로 3회 퍼징하고, 이어서, 4 Kg/㎠ 압력(대략적으로 4 대기압)에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응을 완료한 후, 물(500mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 촉매를 K100 셀룰로스 필터 패드(520mm 직경)로 여과하여 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 에탄올(60mL)로 교반하고, 여과하고, 흡입하에 건조시켜 (S-2-아미노-3-(4-하이드록시-3-(포스포노옥시)페닐)-프로판산; L-도파(3-포스페이트)(21g, 58.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00043
실시예 2: L-도파 디포스페이트의 합성
L-도파 3',4'-디포스페이트를 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 2
Figure 112017048087683-pct00044
특히, L-도파 3',4'-디포스페이트를 하기 단계 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6
탄산세슘(484g, 1.48mol)을 2 로트로 화합물 3(250g, 0.59mol)의 디메틸포름아미드(2.5 L) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 디벤질포스포릴 클로라이드의 톨루엔 중 10% w/w 용액(3.52 Kg, 1.18mol)을 이 혼합물에 1시간의 기간에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 이어서, 반응물 매스를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물 매스를 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 물(5 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 톨루엔(1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1L), 포화된 염화나트륨 용액(0.5L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 45℃ 내지 50℃에서 진공하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 석유 에테르 중 10%-15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6을 중간체 순도의 구미(gummy) 액체(240g)로서 수득하였다.
단계 7
10% Pd/C(20g, 50% 습윤)를 화합물 6(50g, 0.05mol)의 THF(500mL) 중 용액에 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고, 수소 기체로 3회 퍼징하고, 이어서, 6 Kg 압력에서 8시간 동안 수소화하였다. 반응을 완료한 후, 물(250mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 촉매를 K100 셀룰로스 필터 패드(520mm 직경)로 여과하여 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 에탄올(30mL)로 교반하고, 여과하고, 흡입하에 건조시켜 L-도파(3,4-포스페이트)(12.8g, 64%, 수정된 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00045
실시예 3: 카르비도파 모노포스페이트의 합성
카르비도파 3'-포스페이트 및 카르비도파 4'-포스페이트를 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 3
Figure 112017048087683-pct00046
특히, 카르비도파 3'-포스페이트 및 카르비도파 4'-포스페이트를 하기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조하였다.
단계 1
오산화인(2.325g, 16.38mmol) 및 인산(85% aq., 1.79mL, 26.2mmol)의 농후한 혼합물을 100℃로 15분 동안 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 50℃로 다시 냉각하고, 카르비도파 모노하이드레이트(0.400g, 1.64mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 14시간 동안 교반하고, 이어서, 35℃로 가온하였다. 24시간 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 60시간 동안 교반하였다. 물(2mL, 50℃로 발열)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서, HPLC(Agilent Poroshell 120 EC-C18 # 693975-902 4.6 x 150mm 컬럼, 1mL/분 0.1% aq. H3PO4/CH3CN, 3분 97:3, 4분 구배 70:30까지, 2분 구배 0:100까지, 1분 유지, 220nm에서 검출)로 분석하여 다음을 나타내었다: 카르비도파(6.7분): 2.6 pa%, 포스페이트 1(5.1분): 38.2 pa%, 포스페이트 2(5.7분): 37.7 pa%, 디포스페이트(2.3분): 5.9 pa%. 수성 용액을 물(5X)로 희석하고, 이어서, 분취용 HPLC(Kromasil Phenyl 3 cm ID x 25 cm, 5 micron 컬럼, 30mL/분 0.1% 포름산/CH3CN, 10분 97:3, 5분 구배 93:7까지, 0.5분 구배 100:0까지, 277nm에서 검출)로 정제하였다. 분리된 모노포스페이트의 순수한 분획을 합하고, 회전 증발기(35℃ 욕 온도) 상에서 각각 10mL로 농축시키고, 이어서, 동결건조시켜 카르비도파 4'-포스페이트 1(152mg, 30% 수율) 및 카르비도파 3'-포스페이트 2(137mg, 27% 수율)를 백색 무정형 분말로서 수득하였다. 카르비도파 3'-모노포스페이트:
Figure 112017048087683-pct00047
카르비도파 4'-모노포스페이트:
Figure 112017048087683-pct00048
실시예 4a: 카르비도파 디포스페이트의 합성
카르비도파 3',4'-디포스페이트를 하기 반응식 4a에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 4a
Figure 112017048087683-pct00049
특히, 카르비도파 3',4'-디포스페이트를 하기 단계 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
카르비도파 모노하이드레이트(20.0g, 82mmol), 중탄산나트륨(7.57g, 90mmol), 물(200mL), 및 THF(100mL)의 슬러리를 5℃ 내지 10℃로 냉각하고, N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(20.4g, 82mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 5시간 동안 거의 균질한 용액이 되었고, 이때 LC-MS는 거의 완전한 반응을 나타내었다. 용액을 MTBE(100mL)로 희석하고, 층을 분리시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3(100mL)로 추출하였다. 수성 층을 2 N HCl(160mL)로 산성화시키고, 산성 수성 층을 MTBE(2 x 100mL)로 추출하였다. 제2 역-추출 동안, 소량의 생성물이 침전되기 시작하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 잔류 고체를 분별 깔때기로부터 MTBE(20mL)로 세정하였다. 수득된 혼합물을 43g 총 질량으로 농축하고, 10% THF/MTBE(60mL)를 첨가하였다. 혼합물은 교반하기에 너무 농후하여 추가의 MTBE(60mL 내지 6 vol 5% THF/MTBE)를 첨가하였다. 이어서, 수득된 백색 슬러리를 50℃로 가열하였다. 슬러리를 주위 온도로 1시간 동안 냉각하고, 이어서, 14시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 5% THF/MTBE(20mL)로 세척하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜, (S)-2-(2-((벤질옥시)카보닐)-하이드라지닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-메틸프로판산 화합물을 THF와 함께(4:3)(31.1g, 71.9mmol, 91% 수율) 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00050
단계 2
벤조페논 하이드라존(20.0g, 102mmol)의 DCM(100mL) 중 용액을 < 0℃로 냉각하고, 요오드(0.052g, 0.204mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(25.6mL, 204mmol)을 첨가하였다. m-CPBA(30.5g, 132mmol)를 분획으로 -10℃ 내지 0℃에서 5분 동안 첨가하였다(발열성, 제어를 위한 드라이아이스/아세톤 욕). 혼합물을 0℃ 내지 12℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 물(3 x 200mL)로 세척하였다. 수득된 혼합물을 건조시키고(Na2SO4), 76mL 총 용적으로 농축하고, 125mL 에를렌마이어 플라스크 내로 추가의 16mL의 DCM을 사용하여 세정하여, (디아조메틸렌)디벤젠의 대략적으로 1 M 암자색 용액을 제조하였다. 개별적인 플라스크에서, IPA (300mL) 중 (S)-2-(2-((벤질옥시)카보닐)하이드라지닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-메틸프로판산 화합물의 테트라하이드로푸란(4:3)을 갖는 슬러리(30.7g, 74.0mmol)를 10℃ 미만으로 냉각하고, (디아조메틸렌)디벤젠 용액(78mL, 78mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온하고, LC-MS는 30분 후 정지된 반응을 나타내었다. 추가의 디페닐디아조메탄(0.2 eq, 14mL)을 첨가하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 35분 후, 남아있는 디페닐디아조메탄 용액(9mL)을 첨가하였다. 2시간, 20분 후, 자색이 계속되고, LC-MS는 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 대략적으로 60mL로 농축하고, 20% aq. CH3CN(300mL)을 첨가하였다. 혼합물을 사이클로헥산(10 x 300mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(450mL)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(150mL) 및 염수(60mL)로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, (S)-벤질 2-(1-(벤즈하이드릴옥시)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진-카복실레이트(39.4g, 74.8mmol, >99% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00051
단계 3
(S)-벤질 2-(1-(벤즈하이드릴옥시)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진카복실레이트(39.4g, 74.8mmol) 및 CH3CN(394mL)의 용액을 0℃ 미만으로 냉각하고, DBU(27.1mL, 180mmol) 및 테트라벤질 피로포스페이트(89g, 165mmol)를 0℃ 미만에서 첨가하였다. 40분 후, 물(400mL)을 첨가하여 2상 용액을 수득하였다. 층을 분리시키고, 기저(황색 오일) 층을 (대략적으로 100mL) 냉 1:1 CH3CN/물(2 x 100mL)로 세척하고, 이어서, 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 염수(80mL)로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. FCC(50-100% MTBE/헵탄)로 (S)-벤질 2-(1-(벤즈하이드릴옥시)-3-(3,4-비스((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진-카복실레이트(67.2g, 64.2mmol, 86% 수율)를 맑은 오일로서 수득한다.
Figure 112017048087683-pct00052
단계 4
(S)-벤질 2-(1-(벤즈하이드릴옥시)-3-(3,4-비스((비스(벤질옥시)-포스포릴)옥시)페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진카복실레이트(60.6g, 57.9mmol)의 THF(550mL) 중 용액을 5% Pd/C(습윤 JM#9)(12.1g, 56.9mmol)에 2 L 스테인레스 스틸 압력 병에서 첨가하였다. 혼합물을 수소의 60psi하에 22℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 출발 온도는 12.4℃이고(용액을 냉동고에 저장하였다), Tmax는 31.6℃이다. 이어서, 물(탈이온화, 275mL)을 첨가하고, 수소화를 또다른 17시간 동안 계속하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고 100mL의 1:1 THF-물로 세척하였다. 혼합물을 MTBE(100mL)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 MTBE(3 x 100mL)로 세척하고, 이어서, 회전 증발기(35℃ 욕 온도)를 100g 총 질량으로 농축하고, 3일 동안 백색 유리로 동결건조시켰다. 무정형 고체를 부수고, 1일 동안 동결건조하여 미량의 추가의 물을 제거하여, Karl Fischer 적정에 의해 여전히 10 내지 15 중량% 물을 포함하는 카르비도파 디포스페이트(22.3g, >99%)를 제공한다(85% 수정된 수율).
Figure 112017048087683-pct00053
HPLC(Agilent Poroshell 120 EC-C18 # 693975-902 4.6 x 150mm 컬럼, 1mL/분 0.1% aq H3PO4/CH3CN, 3분 97.5:2.5, 4분 구배 70:30까지, 2분 구배 0:100까지, 1분 유지, 220nm에서 검출)에 의해, 물질은 96.4% 순도이다(피크 면적% 220nm에서; 디포스페이트 체류 시간 = 2.37분).
실시예 4b: 카르비도파 디포스페이트의 합성
카르비도파 3',4'-디포스페이트를 하기 반응식 4b에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 4b
Figure 112017048087683-pct00054
특히, 카르비도파 3',4'-디포스페이트를 하기 단계 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
S(-)-카르비도파(25g, 92mmol)의 물(76mL) 중 현탁액에 수산화나트륨(7.24g, 183mol)의 물(76mL) 중 용액을 20분의 기간에 걸쳐서 <5℃에서 적가하였다. 염기의 첨가 후, 혼합물을 15분 동안 또는 반응 혼합물이 용액이 될 때까지 교반하였다. 이 용액에 THF(101mL) 중 벤질클로로포메이트(18.67g, 110mmol)를 30분의 기간에 걸쳐서 <10℃에서 적가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 추가의 0.2 eq의 벤질클로로포메이트(3.74g, 3.12mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물(pH=5.75)을 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH=9로 염기성화시키고, MTBE(3x150mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 폐기하였다. 수성 층(pH=8.6)을 6 N HCl을 사용하여 pH=2.75로 산성화시키고, MTBE(3x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액(150mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에 건조시키고, 부분적으로(75%) 진공하에 농축하였다. 용액에 250mL의 THF를 첨가하고, 부분적으로(75%) 진공하에 다시 농축하였다. 황색 용액에 250mL의 MTBE를 첨가하고, 50용적%로 농축하였다. 수득된 백색 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 냉 MTBE로 세척하여 32.31g(백색 고체)의 화합물 1(역가 84.5% w/w, 95.6% pa, PAY 83%)을 수득하였다.
단계 2
탄산세슘(2.3g, 7.08mmol)을 화합물 2(5.0g, 11.79mmol)의 DMF(50mL) 중 용액에 2℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 벤질 브로마이드(2.0g, 11.79mmol, 1.4mL)를 10분의 기간에 걸쳐서 2℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 64시간 동안 교반하였다. 64시간 후, 반응 혼합물을 물(150mL)로 희석하고, MTBE(3x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 5.36g의 화합물 2 및 3을 88% 수율로 수득하였다. 화합물 2: MS (ESI) m/z 451 [M+H]+, 화합물 3, MS (ESI) m/z 541 [M+H]+.
단계 3
화합물 2 및 3(9.8g, 21.75mmol)의 ACN(100ml) 중 용액에 테트라벤질 피로포스페이트(29.9g, 54.4mmol)를 -14℃에서 첨가하였다. DBU(8.61ml, 56.6mmol)를 반응 혼합물에 -7℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 <0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(300mL)로 켄칭하고, MTBE(2x 150mL)로 추출하고, 물(150mL), 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 24.69g의 화합물 4 및 5를 92% 수율로 수득하였다. 화합물 4, MS (ESI) m/z 972 [M+H]+.
단계 4
테트라하이드로푸란(10.00mL)을 화합물 4 및 5(1.026g, 0.980mmol) 및 5% Pd/C(50% 습윤 JM#9)(0.199g, 1.870mmol, 0.10g 건조 중량)에 20mL Barnstead w/ 유리 라이너에서 첨가하였다. 혼합물을 수소의 80psig하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(5.00mL)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 1.5시간 동안 수소화하였다. 이어서, 1.5시간 후, 혼합물을 폴리프로필렌 멤브레인으로 여과하고, 2.5mL의 MTBE를 첨가하고, 혼합물을 분별 깔때기에서 진탕하고, 하부 수성 층을 배출하였다. 수성 용액을 2.5mL의 MTBE로 2회 세척하여, 용적의 유의한 감소를 수득하였다(THF 및 톨루엔을 MTBE 내로 풀링함). 무색 수성 용액(물 층)을 3일 동안 동결건조시켜, 385mg의 목적하는 생성물(93.9% pa) 화합물 6을 수득하였다.
실시예 5: L-도파 4'-모노포스페이트의 대안적인 합성
L-도파 4'-모노포스페이트를 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 5
Figure 112017048087683-pct00055
특히, L-도파 4'-모노포스페이트를 하기 단계 1 내지 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
3-(벤질옥시)-4-하이드록시벤즈알데히드, 화합물 1(10.0g, 43.8mmol)의 아세토니트릴(100ml) 중 용액에 테트라벤질 디포스페이트(TBPP)(24.8g, 46.0mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각하고, DBU(7.67g, 50.4mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 실온에서(약 20 내지 25℃) 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(400ml)로 켄칭하고, MTBE(3x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액(150mL), 물(150mL), 포화된 염화나트륨 용액(150mL)으로 세척하고, 농축하여 화합물 2(20.7g, 96.5% 순도, 93% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00056
단계 2
(+/-)-벤질옥시카보닐-알파-포스포노글리신 트리메틸에스테르(31.1g, 94mmol) 및 디벤질 (2-(벤질옥시)-4-포밀페닐) 포스페이트, 화합물 2(44.3g, 94% 순도, 85mmol)의 443mL의 DCM 중 용액에 2℃에서 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG)(11.78g, 102mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 3x 222mL의 물로 세척하고, 농축하여 68.9g의 화합물 3을 수득하였다. 이어서, 화합물 3을 40.5g의 실리카 겔 60으로 689mL의 에틸 아세테이트 중 1시간 동안 슬러리화하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 73.4g의 화합물 3을 오일로서 수득한다. 이어서, 화합물 3은 4℃에서 침전하고, 350mL의 MTBE에서 4℃에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 고체를 냉 MTBE로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 50.4g의 화합물 3(99.6% 순도, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00057
단계 3
2.0 gal 반응기 내로 3.6 L의 THF 중 화합물 3, 메틸 3-(3-(벤질옥시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)아크릴레이트(446.31g, 521mmol)를 채웠다. 이러한 용액을 N2로 30분 동안 살포하였다. 또다른 2.0 gal 반응기 내로 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(3.44g, 5.21mmol)를 채우고, N2로 10회 퍼징하고, 이어서, N2로 30분 동안 살포하였다. 이어서, 출발 물질 용액을 이러한 반응기 내로 N2 압력을 사용하여 옮겼다. 라인을 H2로 퍼징하고, 이어서, 반응기를 H2로 3회 퍼징하였다. 반응물을 35℃에서 H2의 100psig하에 교반하였다. 20시간 후, HPLC는 화합물 4, 99% ee를 나타내었다. 이어서, 반응 용액을 12L 추출기로 옮기로, 3.6L의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 3.7L의 5 wt% 시스테인/8% 중탄산나트륨, 이어서, 3.6L의 5 wt% aq NaCl로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 43.4g의 ENO-PC 활성탄으로 실온에서 N2하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 화합물 4(420.1g, (오일), 88% w/w 순도, 100% 수율, 키랄 순도: 99% ee를 수득하였다. 조 생성물 (S)-메틸 3-(3-(벤질옥시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트, 화합물 4를, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112017048087683-pct00058
단계 4
150-mL Parr 수소화기에 5% Pd/C(1.33g, 촉매는 63.6% H2O를 포함한다)의 건조 기준으로 10 wt% 첨가하였다. 2.9 wt% 수성 중탄산나트륨 용액(20.7g)을 반응기에 채웠다. 화합물 4(5.70g, 85% 역가)를 THF(48.5mL, 10mL/g의 물질)에 용해시키고, 이어서, 반응기로 옮겼다. 반응기를 아르곤으로 60psig까지 가압하고, 압력을 10psig로 통기하고; 아르곤 압력 퍼징을 총 6회 수행하였다. 유사한 방식으로, 압력을 반응기에 수소로 3회 퍼징하였다(50psig로 채우고, 5psig로 통기함). 반응기를 H2의 50psig로 다시 채우고, 750rpm에서 25℃에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 2상 용액을 여과하여 촉매를 제거하였다. 반응기를 세정하고, 필터 케이크를 물(4.1mL, 생성물의 이론적 수율에 대해 2mL/g)로 세정하였다. 2상 반응 혼합물을 16mL의 MTBE로 희석하였다. 수성 층을 제거하고, 16mL의 MTBE로 세척하였다. 이어서, aq 층을 250-mL 플라스크로 옮기고, 충분한 양의 6 M aq HCl을 첨가하여 pH 1.8로 조절하였다. 용액을 격렬하게 혼합하고, 이어서, iPrOH(73mL)를 첨가하여 최종 용매 조성물을 3:1 iPrOH/물에 가하였다. 슬러리를 밤새 교반하였다. 결정화 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크 고체를 iPrOH로 세척하였다. 백색 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 화합물 5(1.72g, 결정성 고체, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00059
단계 5
화합물 5, (S)-메틸 2-아미노-3-(3-하이드록시-4-(포스포노옥시)페닐)프로파노에이트(10.0g, 34.3mmol)의 40mL의 물 중 용액에 15 내지 20℃에서 22.89mL(4.0 eq)의 6 N NaOH를 첨가하였다. pH가 7 내지 8에 도달한 경우, 용액을 정화를 위해 필터로 통과시켰다. 정화 후, pH 조정을 계속하였다. 염기를 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 60분 동안 교반하였다(pH=12.06). 60분 후 반응 혼합물을 4.0 eq 6N HCL(137mmol, 22.89mL)로 산성화시켰다. 최종 pH를 1.8로 조정하였다. 10분 후, 반응 혼합물이 흐리게 되고, 200mL의 IPA를 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, IPA로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 화합물 6, (S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-4-(포스포노옥시)페닐)프로판산(7.85g, 99% 순도, 87% 수율, 99.6% ee)을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00060
실시예 6: L-도파 4'-모노포스페이트의 대안적인 합성
L-도파 4'-모노포스페이트를 하기 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112017048087683-pct00061
단계 1
2-(벤질옥시)페놀(63.7ml, 364mmol)의 MeOH(1050ml) 중 용액을 -10℃로 냉각하고, 나트륨 요오다이드(54.5g, 364mmol) 및 수산화나트륨(382ml, 764mmol)을 첨가하였다(NaOH 5분 동안, 온도 10℃까지 및 NaOH 첨가시 어두운 용액). < 5℃로 다시 냉각하고, 나트륨 하이포클로라이트(247ml, 400mmol)를 적가하고, 온도를 < 5℃에서 유지하였다. 10분 후, 500mL MeOH를 회전 증발로 제거하고, 이어서, MTBE(730mL) 및 2 N HCl(909ml, 1818mmol)를 첨가하고, 1 N Na2S2O3(130mL x 3; 매번 더 밝아짐) 및 염수(64mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 사이클로헥산(100mL)으로 플러슁하여 조 황색 고체로서 수득하였다. 사이클로헥산(130mL)을 첨가하고, 55℃로 가열하고(황색 용액), 이어서, 서서히 냉각하고, 45℃(약 50mg--용액) 및 40℃(약 50mg, 확립된 슬러리)에서 시딩(seeding)하였다. 계속하여 실온(약 20 내지 25℃)으로 냉각하고, 격렬하게 밤새 교반하였다. 여과하고, 사이클로헥산(64mL)으로 세척하여 수확물 1 물질을 수득하였다(69.93g, 59%, 1H NMR에 의해 매우 순수, 약간 회백색 고체). 모액을 약 70mL로 농축하고, 시딩하고, 1시간 숙성하고, 점착성 어두운 물질이 생성물과 함께 침전되었다. MTBE(7mL)를 첨가하고, 초음파처리하고(유색 용해에 대해 양호함), 20분 교반하고, 여과하였다. 10% MTBE/사이클로헥산(32mL)으로 세척하여, 수확물 2 물질을 수득하였다(4.65g, 1H NMR에 의해 약간 소량의 불순물). 전체, 2-(벤질옥시)-4-요오도페놀을 단리하였다(74.6g, 229mmol, 62.9% 수율).
Figure 112017048087683-pct00062
단계 2
(S)-벤질 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(150g, 455mmol)의 DMF(750ml) 중 용액을 0℃로 냉각시키고 메틸트리페녹시포스포늄 요오다이드(247g, 547mmol)를 첨가하였다(발열 없음). 5 내지 -5℃에서 20분 후, LC-MS로 완료하였다. 30분 후, 중탄산나트륨(19.13g, 228mmol) 및 MTBE(750mL, 8℃까지 온도)를 첨가하고, 이어서, 조심스럽게 물(750mL, 조기에 추가로 소량 CO2 발생)을 첨가하고, 온도 < 20℃를 유지하였다. 분별 깔때기 내로 추가의 물(750mL, 총 1.5L, 10 vol) 및 MTBE(750mL, 총 1.5L, 10 vol), aq pH 약 8로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수(300mL)로 세척하고, 층을 LC-MS로 체크하였다. 건조시키고(Na2SO4), 최소 용적으로 농축하여(401g 총 질량), MeOH(3.0 L, 황색 용액)를 첨가하였다. 물(1.5 L)을 30분 동안 첨가하고, 이전에 단리된 결정성 물질(0.1 wt%, 150mg)을 2vol, 300mL 물을 첨가한 후(용해되지 않음) 시딩하였다. 슬러리가 점진적으로 발생하고, 이어서 650mL 물을 첨가한 후 신속하게 농후화하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반 후, 백색 슬러리를 여과하고, 2:1 MeOH/물(300mL 슬러리 세척, 300mL 치환 세척)으로 세척하고, 유리 프릿이 진공하에 12시간 동안 남아있었다. MeOH(2.25 L, 15 vol)를 습윤 케이크로 첨가하고, 격렬하게 30분 동안 교반하여 슬러리를 분쇄하고, 이어서, 물(1.125 L)을 30분 동안 첨가하고, 추가의 15분 교반하고, 여과하고, 2:1 MeOH/물(300mL 치환 세척)로 세척하였다. 백색 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 일정한 중량까지 건조시켜 (R)-벤질 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(173g, 394mmol, 86% 수율)를 수득하였다. Kf 적정은 253 ppm 물을 나타내었다.
Figure 112017048087683-pct00063
단계 3
아연(47.0g, 719mmol) 및 DMF(325ml)의 슬러리를 2 L 3-구 환저 플라스크에서 자석 교반하에 교반하였다. 회색 슬러리를 16℃로 빙욕(ice bath)에서 냉각하고, 요오드(7.60g, 29.9mmol)를 첨가하였다(즉시 황색에서 맑은 상청액으로 16에서 27℃로 발열). 10℃로 다시 냉각하고, (R)-벤질 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(105g, 240mmol)를 분획으로 10분 동안 < 25℃에서 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 추가로 10분 후, LCMS는 아연 삽입이 완료됨을 나타내었다(분취량 2N HCl 켄칭). Pd2(dba)3(0.457g, 0.499mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.410g, 0.998mmol), 및 2-(벤질옥시)-4-요오도페놀(65.1g, 200mmol)을 한 분획으로(발열 없음)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다(출발 = 2:30). 1시간 후, 27℃로 발열이 관찰되고, 그래서 실온의 수욕에서 20 내지 25℃로 다시 냉각하고, 밤새 교반하였다. 15시간 40분 후, LC-MS는 반응이 완료되고 완전함을 나타내었다. MTBE(650mL) 및 실리카(65g)를 첨가하고, 15분 교반하고, 회색 슬러리를 여과하고, 회색 고체를 MTBE(325 + 130mL)로 세척하였다. 황색 여과물을 satd aq NH4Cl(325mL, 27℃까지 온도 소량의 H2 발생, pH 약 5-6에서) 및 염수(130mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, FCC(800 g 컬럼, 50-100% DCM/헵탄, 이어서, 10% MTBE/DCM으로; 단지 비-극성 매우 착색된 불순물 및 기분 물질을 단리함, HPLC pa%를 91에서 93pa%로 업그레이드함)로 (S)-벤질 3-(3-(벤질옥시)-4-하이드록시페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(106g, 207mmol, 104% 수율)를 밝은 갈색 오일로서 수득한다. 1H NMR은 후처리 동안 과량의 알킬아연의 양성자첨가로부터 추가 질량, 주로 CBz 알라닌 Bn 에스테르를 나타내었다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하고, 정량적 수율을 평가하였다.
Figure 112017048087683-pct00064
단계 4
(S)-벤질 3-(3-(벤질옥시)-4-하이드록시페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(102g, 200mmol)의 ACN(510ml) 중 용액을 실온에서 교반하고, 테트라벤질 피로포스페이트(118g, 220mmol)를 첨가하였다. 빙욕에서 냉각하고, DBU(45.2ml, 300mmol)를 10분 동안 첨가하고, 온도를 20 내지 25℃에서 유지하였다. 30분 후, LC-MS는 반응이 완료됨을 나타내었다. MTBE(1.0 L) 및 물(510mL)을 첨가하고, 층을 분리하고(LCMS에 의해 매우 적은 aq 손실), 유기 층을 염수(3 x 200mL)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, FCC(2개 분획으로 분리; 각각을 800 g 컬럼 상에서 25-75% MTBE/헵탄 구배 용리로 정제하고, 이어서, 합하였다)로 (S)-벤질 3-(3-(벤질옥시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(132g, 171mmol, 86% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00065
레보도파 4'-모노포스페이트의 제조를 실시예 1로부터의 단계 5a를 사용하여 완료하였다.
실시예 7: 카르비도파 4'-모노포스페이트의 대안적인 합성
카르비도파 4'-모노포스페이트를 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 7
Figure 112017048087683-pct00066
특히, 카르비도파 4'-모노포스페이트를 하기 단계 1 내지 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
500mL 3-구 환저 플라스크를 화합물 1(25.04g, 90mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(1.23g, 1.343mmol), 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(.875g, 3.02mmol), 및 교반 바로 채웠다. 열전쌍, 완류 응측기, 및 마개를 3구 플라스크에 위치시켰다. 플라스크를 질소로 1시간 동안 퍼징하였다. 이 시간 동안, 제2 플라스크를 디옥산(200.0mL), 2-메틸프로프-2-엔-1-올(8.30mL, 99mmol), 및 N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥산아민(30.0mL, 140mmol)으로 채우고, 이 플라스크를 질소로 1시간 동안 살포하였다. 이어서, 디옥산 용액을 캐뉼라를 통해 화합물 1, 팔라듐 및 리간드 함유 플라스크 내로 이동시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 35℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(250mL) 및 1.0 M HCl(250mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상을 잘랐다(cut). 유기 용액을 반응기로부터 제거하고, 수성 상을 되돌렸다. 에틸 아세테이트(150mL)를 수성 물질에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 반응물로부터 배출시키고, 원래의 에틸 아세테이트를 반응기로 되돌렸다. 이러한 합한 혼합물을 5% N-아세틸시스테인/8% 중탄산나트륨 혼합물로 세척하였다(2 x 10분 교반하면서). 각 세척 후 수성 페기물을 분리 후, 황색 유기 용액을 Celite® 규조토로 여과하였다. 유기 반응 혼합물의 Karl Fischer 적정은 물의 함량이 3.3wt%임을 나타내었다. 황색 유기 용액을 반응기로 되돌리고 교반하고, 나트륨 비설파이트(18.67g, 179mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 13시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 침전물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 세척하여 백색 고체를 64.2% 수율로 수득하였다. 물질의 역가는 Q-NMR 분광계로 60.0%인 것을 측정되었다.
Figure 112017048087683-pct00067
단계 2a
부착된 열전쌍 및 오버헤드 교반기를 갖는 500-mL 3-구 환저 플라스크에 화합물 3(15.05g, 63.3% w/w, 23.2mol), 중탄산나트륨(16.97g, 202mmol), 물(155mL) 및 에틸 아세테이트(140mL)를 채웠다. 수득된 2상 현탁액을 격렬하게 25℃에서 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물을 분별 깔때기로 이동시키고, 층이 분리되었다. 유기 층을 염수(75mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물 2를 백색 고체(6.22g, 62.9%)로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00068
단계 2b
부착된 열전쌍 및 오버헤드 교반기를 갖는 250-mL 3-구 플라스크에 화합물 2(6.29g, 23.22mmol) 이어서, 아세토니트릴(63mL)을 첨가하였다. 이어서, 테트라벤질 피로포스페이트(13.54g, 24.38mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 2.1℃로 빙욕에서 냉각하고, DBU(4.55mL, 30.2mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 수득된 용액을 2℃에서 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응물 매스를 물(65mL)로 희석하고, MTBE(130mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(65mL), 5% 염화나트륨 용액(30mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 화합물 4를 황색 오일(11.38g, 92.4%)로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00069
단계 3
부착된 열전쌍을 갖는 500-mL 3-구 환저 플라스크에 (R)-5-(피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸(0.15g, 1.07mmol) 및 아세토니트릴(40mL)을 첨가하였다. 이어서, TFA(0.084mL, 1.07mmol), 이어서, (E)-디벤질 디아젠-1,2-디카복실레이트(8.25g, 27.7mmol)를 첨가하였다. 이어서, 화합물 4(11.4g, 21.49mmol)의 아세토니트릴(70mL) 중 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 수득된 용액을 25℃에서 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(88mL)로 희석하고, 물(58mL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 수득된 슬러리를 밤새 25℃에서 교반하고, 이어서, 여과하고, 아세토니트릴 중 28 wt% 물(30mL)로 세척하여 화합물 5(8.9g, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00070
단계 4
100mL 3-구 환저 플라스크를 열전쌍으로 피팅하고, 화합물 5(5.10g, 6.15mmol), 아세토니트릴(50.0mL), 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)(1.00mL, 14.1mmol)를 채웠다. 백색 현탁액을 교반하고, 나트륨 이수소포스페이트 모노하이드레이트(1.78g, 12.90mmol)의 2.0mL 물 용액을 제조하고, 반응에 첨가하였다. 이 첨가 후, 나트륨 클로라이트(2.88g(80 wt%), 25.5mmol)의 2.0mL 물 용액을 90초 동안 적가하였다. 흐린 반응물이 밝은 황색으로 변하고 그리고 더욱 진한 황색으로 되고, 반응이 진행됨에 따라 더 맑게 되었다. 90분 후, 반응물을 나트륨 설파이트의 6.0mL 수용액(1.60g, 12.7mmol)으로 켄칭하였다. 설파이트 첨가 후 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 분별 깔때기로 붓고, 환저 플라스크를 50mL의 이소프로필 아세테이트 및 50mL의 물로 세정하였다. 수성 층 및 유기층을 분리시켰다. 유기 층을 50mL의 물로 세척하였다. 층을 진탕시키면 에멀젼이 형성되었다. 이때에, 이어서, 20mL의 염수를 첨가하고, 에멀젼이 사라지면 상이 분리된다. 추가의 50mL의 이소프로필 아세테이트를 반응에 첨가하고, 플라스크를 회전 증발기 상에 반응 혼합물이 흐려질 때까지 넣었다. 증류 후 반응 혼합물의 총 용적은 약 10mL였다. 반응 플라스크를 4℃ 냉장고에 16시간 동안 넣었다. 이 시간 후, 형성된 백색 고체를 수집하고, 20mL의 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 75.0% 수율의 화합물 6을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00071
단계 5
1-갤론 파르(Parr) 반응기를 5% Pd/C(63.6% H2O, 15.0g)의 건조 기준으로 5 wt%, 물(182mL) 및 5 wt% 수성 중탄산나트륨(215mL)로 채웠다. 수성 촉매 슬러리에 화합물 6(109g, 85% 역가)의 THF 용액(1090mL)을 첨가하였다. 반응기를 조립하고, 질소로 불활성시키고, 이어서, 수소로 퍼징하였다(4 x 30psig 압력 퍼징). 이어서, 반응기를 수소로 30psig까지 재-가압하였다. 반응기를 격렬하게 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 완전한 반응 전환을 수득하면, 수소를 통기하고, 반응기를 질소로 불활성화시켰다. 이어서, 2상 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 이어서, 물(93mL)로 세정하였다. 2상 반응 혼합물을 MTBE(370mL)로 희석하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서, 10분 동안 침강되게 하였다(생성물은 수성 층에 함유됨을 주의한다). 층을 분리시키고, 수성 층을 MTBE(370mL)로 상기한 바와 같이 세척하였다.
충분한 양의 6 M 수성 HCl을 사용하여, 용액을 pH 1.9로 산성화한다. 수성 용액을 0.1 wt%의 화합물 7로 시딩하여 핵형성을 유도한다. 이소프로판올(1326mL)을 시드 슬러리로 첨가하고, 적어도 5시간 동안 주위 온도에서 혼합하였다. 슬러리를 여과하여 생성물을 수집하고, 필요한 경우 액체를 재순환시켜 세정하였다. 습윤 케이크 고체를 이소프로판올(370mL)로 세척하였다. 생성물 고체를 펀넬에서 2시간 동안 공기-건조시켰다. 38.5g의 화합물 7을 트리하이드레이트(97.2% 역가 조정된 수율)로서 단리시켰다.
Figure 112017048087683-pct00072
실시예 8: L-도파 3'-포녹시메틸 에스테르의 합성
L-도파 3'-포녹시메틸 에스테르를 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 8
Figure 112017048087683-pct00073
Figure 112017048087683-pct00074
Figure 112017048087683-pct00075
Figure 112017048087683-pct00076
특히, L-도파 3'-포녹시메틸 에스테르를 하기 단계 1 내지 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
4-(벤질옥시)-4-하이드록시벤즈알데히드, 화합물 1(10.0g, 43.8mmol)의 아세토니트릴(133ml) 중 용액에 디-3급-부틸(클로로메틸)포스페이트(12.53g, 46.0mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각하고, DBU(7.67g, 50.4mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고(약 20 내지 25℃), 이어서, 50℃로 39시간 동안 가열하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(400ml)로 켄칭하고, MTBE(3x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액(150mL), 물(150mL), 포화된 염화나트륨 용액(150mL)으로 세척하고, 농축하여 화합물 2를 수득하였다(19.48g, 49% 순도, 50% 수율. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼을 하향 통과시켜 8.08g의 화합물 2를 수득하였다(94% 순도, 40% 수율).
Figure 112017048087683-pct00077
단계 2
(+/-)-벤질옥시카보닐-알파-포스포노글리신 트리메틸에스테르(5.35g, 16.14mmol) 및 2-(벤질옥시)-5-포밀페녹시)메틸 디-3급-부틸 포스페이트, 화합물 2(6.78g, 14.67mmol)의 70mL의 DCM 중 용액에 0℃에서 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG)(2.0g, 17.60mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 3x 35mL의 물로 세척하고, 농축하여 13.11g의 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7.34g의 화합물 3(81% 순도, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00078
단계 3
120ml 파르 반응기 내로 메틸 3-(4-(벤질옥시)-3-(((디-3급-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)아크릴레이트, 화합물 3(7.34g, 9.07mmol) 및 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(0.060g, 0.091mmol) 및 테트라하이드로푸란(59.5ml)을 채웠다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, 반응 혼합물을 35℃에서 H2의 100psig하에 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.44g의 화합물 4(76% 순도, 69% 수율, 98% ee)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00079
단계 4
50mL 파르 반응기 내로 5% Pd/C(JM #9)(0.418g, 2.311mmol)를 채웠다. (S)-메틸 3-(4-(벤질옥시)-3-(((디-3급-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트, 화합물 4(2.0g, 2.311mmol)를 테트라하이드로푸란(15.2ml)에 용해시켰다. 이 용액을 반응기 내로 채우고, 아르곤, 이어서, H2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2의 50psig하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 촉매를 여과제거하고, THF로 세척하였다. 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트-메탄올을 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.04g의 화합물 4(95% 순도, 98% 수율)을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00080
단계 5
10mL의 DCM 중 (S)-메틸 2-아미노-3-(3-(((디-3급-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)-4-하이드록시페닐)프로파노에이트, 화합물 5(1.04g, 2.34mmol)에 5℃에서 876 uL(5.0 eq)의 트리플루오로아세트산을 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 25℃에서 교반하였다. 60분 후, 출발 물질이 소모되고, 생성물이 DCM 층 밖으로 부착되었다(gummed). 생성물, 화합물 6을 DCM 층으로부터 3mL의 물로 추출하였다. 수성 층을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC/MS [M+1]=322.1
단계 6
4mL의 물 중 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-하이드록시-3-((포스포노옥시)메톡시)페닐)프로파노에이트, 화합물 6(752mg, 2.341mmol)에 5℃에서 2.62mL의 6 N NaOH를 5분 동안 pH= 12.5로 되도록 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 25℃에서 교반하였다. 60분 후 반응 혼합물을 6N HCL로 pH=1.9가 되도록 산성화시켰다. 이 용액에 IPA를 생성물이 침전될 때까지 첨가하면서, pH 1.9를 유지하였다. 생성물, 화합물 7을 여과하고, IPA로 세척하여 90%의 순도를 갖는 630mg을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00081
실시예 9: L-도파 4'-포녹시메틸 에스테르(L-Dopa 4'-Phonoxymethyl Ester)의 합성
L-도파 4'-포녹시메틸 에스테르를 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 9
Figure 112017048087683-pct00082
Figure 112017048087683-pct00083
Figure 112017048087683-pct00084
Figure 112017048087683-pct00085
특히, L-도파 4'-포녹시메틸 에스테르를 하기 단계 1 내지 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
3-(벤질옥시)-4-하이드록시벤즈알데히드, 화합물 1(10.0g, 43.8mmol)의 아세토니트릴(133ml) 중 용액에 디-3급-부틸(클로로메틸)포스페이트(12.53g, 46.0mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각하고, DBU(7.67g, 50.4mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고(약 20 내지 25℃) 이어서, 50℃로 22시간 동안 가열하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(400ml)로 켄칭하고, MTBE(3x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액(150mL), 물(150mL), 포화된 염화나트륨 용액(150mL)으로 세척하고, 농축하여 화합물 2(20.0g, 70% 순도, 73% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼을 하향 통과시켜 8.77g의 화합물 2(91% 순도, 41% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00086
단계 2
(+/-)-벤질옥시카보닐-알파-포스포노글리신 트리메틸에스테르(5.51g, 16.64mmol) 및 (2-(벤질옥시)-4-포밀페녹시)메틸 디-3급-부틸 포스페이트, 화합물 2(7.49g, 15.13mmol)의 75mL의 DCM 중 용액에 0℃에서 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(2.09g, 18.16mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 3x 35mL의 물로 세척하고, 농축하여 13.11g의 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8.37g의 화합물 3(85% 순도, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00087
단계 3
120ml 파르 반응기 내로 메틸 3-(3-(벤질옥시)-4-(((디-3급-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)아크릴레이트(8.37g, 10.85mmol) 및 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(0.072g, 0.109mmol) 및 테트라하이드로푸란(70.5ml)을 채웠다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, 반응 혼합물을 35℃에서 H2의 100psig하에 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6.34g의 화합물 4(78% 순도, 69% 수율, 97% ee)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00088
단계 4
50mL 파르 반응기 내로 5% Pd/C(JM #9)(0.429g, 2.372mmol)를 채웠다. (S)-메틸 3-(3-(벤질옥시)-4-(((디-3급-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)페닐)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트, 화합물 4(2.0g, 2.372mmol)를 테트라하이드로푸란(THF)(15.6ml)에 용해시켰다. 이 용액을 반응기 내로 채우고, 아르곤, 이어서, H2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2의 50psig하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 촉매를 여과제거하고, THF로 세척하였다. 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트-메탄올을 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.08g의 화합물 4(94% 순도, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00089
단계 5
11mL의 DCM 중 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-(((디-3급-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)-3-하이드록시페닐)프로파노에이트, 화합물 5(1.08g, 2.34mmol)에 5℃에서 901 uL(5.0 eq)의 트리플루오로아세트산을 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 25℃에서 교반하였다. 60분 후, 출발 물질이 소모되고, 생성물이 DCM 층 밖으로 부착되었다. 생성물, 화합물 6을 DCM 층으로부터 3mL의 물로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC/MS [M+1]=322.1
단계 6
3mL의 물 중 (S)-메틸 2-아미노-3-(3-하이드록시-4-((포스포노옥시)메톡시)페닐)프로파노에이트, 화합물 6(752mg, 2.341mmol)에 5℃에서 6 N NaOH를 5분 동안 pH= 12.5가 되도록 적가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 25℃에서 교반하였다. 60분 후 반응 혼합물을 6N HCL로 pH=1.9이 되도록 산성화시켰다. 이 용액에 IPA를 생성물이 침전될 때까지 첨가하면서, pH 1.9를 유지하였다. 생성물, 화합물 7을 여과하고, IPA로 세척하여 850mg을 순도 88%로 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00090
실시예 10: 카르비도파 3'-포녹시메틸 에스테르 및 카르비도파 4'-포녹시메틸 에스테르의 합성
카르비도파 3'-포녹시메틸 에스테르 및 카르비도파 4'-포녹시메틸 에스테르를 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 10
Figure 112017048087683-pct00091
Figure 112017048087683-pct00092
특히, 카르비도파 3'-포녹시메틸 에스테르 및 카르비도파 4'-포녹시메틸 에스테르를 단계 1 내지 3에 기술한 바와 같이 제조하였다.
단계 1- (S)-벤질 2-벤질-2-(1-(벤질옥시)-3-(3-(벤질옥시)-4-하이드록시페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진카복실레이트(3' 및 4'의 혼합물)(화합물 2)의 제조
500mL 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(1:1)을 갖는 (S)-2-(2-((벤질옥시)카보닐)하이드라지닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-2-메틸프로판산 화합물, 화합물 1(10g, 84 wt%, 19.42mmol) 및 100mL DMF를 첨가하였다. 탄산세슘(11.39g, 35mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 벤질 브로마이드(7.38mL, 62.2mmol)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 물로 혼합하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 220g 실리카 컬럼(헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 무색 농후한 오일(1.20g, 9.8%)로서 수득하였다.
MS (ESI+) 631.1
단계 2- (S)-벤질 2-벤질-2-(1-(벤질옥시)-3-(3-(벤질옥시)-4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메톡시)페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진카복실레이트(3' 및 4'의 혼합물)(화합물 3)의 제조
100mL 환저 플라스크에 디벤질 (클로로메틸) 포스페이트(1.632g, 4.99mmol), (S)-벤질 2-벤질-2-(1-(벤질옥시)-3-(3-(벤질옥시)-4-하이드록시페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진카복실레이트, 화합물 2(2.1g, 3.33mmol) 및 25mL 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0}운데크-7-엔(0.745mL, 4.99mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 30분 동안, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 먼저 120g 실리카 컬럼(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 이어서, RP-HPLC(0.1% TFA/물 중 60-100% 아세토니트릴, Phenonemex C18 5u 컬럼 상)로 정제하여 화합물 3을 무색 오일(247mg, 8%)로서 수득하였다.
LC/MS (APCI+) m/z= 921.2(M+H)
단계 3- (S)-2-하이드라지닐-3-(3-하이드록시-4-((포스포노옥시)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(화합물 4) 및 (S)-2-하이드라지닐-3-(4-하이드록시-3-((포스포노옥시)메톡시)페닐)-2-메틸프로판산(화합물 5)의 제조
(S)-벤질 2-벤질-2-(1-(벤질옥시)-3-(3-(벤질옥시)-4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메톡시)페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진카복실레이트, 화합물 3(240mg, 0.261mmol), 10mL 테트라하이드로푸란 및 5mL 물을 20% Pd(OH)2/C, 습윤(50mg, 0.036mmol)에 50ml 압력 병에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50psi 및 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물로 혼합하고, 메틸 t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 수성 상을 동결건조기로 건조시켰다. 농축물을 RP-HPLC(0.1% 포름산/물 중 0-10% 0.1% 포름산/아세토니트릴, Kromacil Phenyl 3.0 cm IDx25 cm, 5u 컬럼 상)로 정제하였다. 2개의 이성체를 분리시켰다. 수집된 분획을 각각 합하고, 동결건조기로 건조시켜 화합물 4 및 화합물 5을 수득하고, 이들 각각은 루즈한(loose) 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 4(16.5mg, 16.1%):
Figure 112017048087683-pct00093
화합물 5 (30.9mg, 30.2%):
Figure 112017048087683-pct00094
실시예 11: 카르비도파 4'-모노포스페이트 메틸 에스테르의 합성
카르비도파 4'-모노포스페이트 메틸 에스테르를 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
반응식 11
Figure 112017048087683-pct00095
단계 1
100mL 환저 플라스크를 (S)-3-(3-(벤질옥시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)페닐)-2-(1,2-비스((벤질옥시)카보닐)하이드라지닐)-2-메틸프로판산(3.03g, 3.59mmol)(1), DCC(.889g, 4.31mmol), 25mL의 메탄올, 및 교반 바로 채웠다. 교반된 혼합물에, 4-(디메틸아미노)피리딘(88mg, 0.720mmol)을 한 분획으로 첨가하고, 반응물을 추가의 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하면 밝은 황색 잔류물이 남아 있었다. 잔류물을 아세토니트릴(40mL)에 현탁시키고, 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 400mL의 아세토니트릴로 용리하는 실리카 겔 패드로 여과하였다. 아세토니트릴을 회전 증발기 상에서 제거하여 94% 수율의 엷은 황색 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC/MS [M+H]: 859.40.
단계 2
150-ml 파르 반응기를 5% Pd/C(0.794mg, 3.36mmol)로 채웠다. 촉매를 물(4.83ml) 및 5 wt% aq 중탄산나트륨(5.61ml, 3.36mmol)에 슬러리화시켰다. 이 슬러리에 (S)-디벤질 1-(3-(3-(벤질옥시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)페닐)-1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)하이드라진-1,2-디카복실레이트(2.89g, 3.36mmol)(2)의 테트라하이드로푸란(29ml) 용액을 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 아르곤(4 x 40psig), 이어서, H2(4 x 50psig)으로 퍼징하였다. 이어서, 반응기를 H2의 50psig하에 재-가압하고, 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2상 반응 혼합물을 물(2.2mL)을 사용하는 Celite® 규조토로 여과하여 세정하고, 나머지를 반응기에서 여과하였다. 2상 혼합물을 MTBE(8ml)로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 분별 깔때기로 부었다. 수성 층을 분리시키고, DCM(3 x 30mL)로 세척하였다. 수성 층을 수집하고, 동결건조기에서 건조시켜 68% 수율의 화합물 3을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017048087683-pct00096
실시예 12: 포스페이트 프로드럭 안정성 연구
1-일 안정성 연구
L-도파 포스페이트 프로드럭 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭을 안정성 연구에서 평가하였다. 프로드럭의 수성 용액(80㎍/mL)을 pH 값의 범위에 걸쳐서 1일에 걸쳐 주위 저장 조건에서 모닝터링하여 주입 과정 동안 투약 실현가능성을 입증하였다. 하기 표 12-A에서 이 연구의 결과를 보고하고, 프로드럭이 1일 기간에 걸쳐서 실온에서 양호한 안정성을 갖는다는 것을 확인한다.
표 12-A: 안정성 연구 (프로드럭)
Figure 112017048087683-pct00097
추가로, 각 화합물(35mg/mL에서의 L-도파 3',4'-디포스페이트 및 8.7mg/mL에서의 카르비도파 3',4'-디포스페이트)의 디포스페이트를 합한 용액을 1일에 걸쳐서 실온에서 모니터링하였다. 이 샘플을 질소로 퍼징하여 산소를 제거하였다. 하기 표 12-B에서 이 연구의 결과를 보고하고, 1일 기간에 걸쳐서 실온에서 질소 퍼징하에 병용물 용액에 대한 양호한 안정성을 확인한다.
표 12-B: 안정성 연구 (디포스페이트 병용물)
Figure 112017048087683-pct00098
7-일 안정성 연구
추가로, 200mg/mL에서의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 50mg/mL에서의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 합한 용액을 7일에 걸쳐서 실온에서 모니터링하였다. 이들 샘플을 질소 퍼징하에 또는 질소 퍼징 부재하에 제조하여 산소를 제거하였다. 하기 표 12-C에서 이 연구의 결과를 보고하고, 실온에서 7일에 걸쳐서 병용물 용액에 대한 양호한 안정성을 확인한다.
표 12-C: 안정성 연구 (4' 모노포스페이트 병용물)
Figure 112017048087683-pct00099
실시예 13: 포스페이트 프로드럭 용해도 연구
L-도파 포스페이트 프로드럭 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭을 용해도 연구에서 평가하였다. 주위 조건하에 포스페이트 프로드럭의 물 중 용해도 값을 가시적 평가로 결정하였다. 표 13-A에서 이 연구의 결과를 보고하고, L-도파 및 카르비도파에 대한 측정된 값을 포함한다.
표 13-A: 용해도 연구
Figure 112017048087683-pct00100
도 1은 L-도파 및 카르비도파와 비교하여 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 증가된 용해도를 나타낸다.
실시예 14: 하이드라진 방출 연구
50mg/mL에서의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 12.5mg/mL에서의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 합한 용액을 7일에 걸쳐서 하이드라진의 방출에 대해 모니터링하였다. 이들 용액을 pH 5 내지 pH 8에서 제조하고, 질소로 퍼징하여 산소를 제거하고, 실온에서 유지하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 약 7.4의 pH에서 하이드라진 방출의 큰 감소가 있음을 발견하였다. Duopa®로부터 방출된 하이드라진의 양을 또한 비교 목적으로 측정하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 4:1 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 용액은 약 7.4의 pH에서 예상치 못하게도 Duopa®와 비교하여 훨씬 더 낮은 하이드라진의 방출을 갖는다.
실시예 15: 시험관내 생물전환 연구
L-도파 포스페이트 프로드럭에서 L-도파 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭에서 카르비도파의 시험관내 생물전환을 수개의 연구에서 평가하였다. 간단히, L-도파 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭(2.5 ug/mL)을 래트, 미니-피그, 또는 사람으로부터의 조직 호모게네이트 또는 분획을 사용하여 인큐베이팅하는데, 여기에는, 혈액, 피부 호모게네이트(3mg/mL), 간 마이크로솜(1mg/mL), 간 S9 분획(1mg/mL), 신장 S9 분획(1mg/mL), 및 장 S9 분획(1mg/mL)이 포함된다. 반응 혼합물을 37℃에서 5 내지 6 시간 지점 동안 1 내지 2시간 내에 인큐베이팅하였다. 각 시간 지점 말기에, 반응 혼합물을 2 내지 3용적의 물 중 5% 트리클로로아세트산으로 켄칭하였다. 켄칭 후, 혼합물을 3000rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 상청액을 프로드럭, L-도파 또는 카르비도파의 정량화를 위해 LC-MS로 분석하였다. 시험관내 생물전환을 프로드럭의 시간-의존성 고갈 및 상응하는 L-도파 또는 카르비도파의 형성 둘 다를 모니터링하여 평가하였다.
하기 표 15-A에서 혈액 중 연구의 결과를 보고한다. 혈액에서, 모든 4개의 모노-포스페이트 프로드럭을 래트, 미니-피그, 및 사람에서 신속하게 탈포스포릴화하였는데, 시간-의존성 L-도파 또는 카르비도파의 형성에 상응하였다. 일반적으로, t1 /2는 미니-피그에서 가장 짧고, 이어서, 래트, 이어서, 사람이다. 카르비도파 및 L-도파의 디포스페이트 프로드럭을 또한 래트 혈액에서 각각 53분 및 6분의 t1/2로 신속하게 탈포스포릴화하였는데, L-도파 또는 카르비도파의 형성에 상응하였다. L-도파의 디포스페이트 프로드럭의 탈포스포릴화는 사람 및 미니-피그 혈액에서 더 느리고 각각 138분 및 125분의 t1 /2를 가졌다. 상응하는 시간-의존성 L-도파의 형성을 미니-피그 및 사람 혈액 인큐베이션 둘 다에서 관찰하였다. 그러나, 카르비도파의 디포스페이트 프로드럭은 미니-피그에서 및 사람 혈액에서 탈포스포릴화되지 않았다. 어떠한 카르비도파의 형성도 혈액 인큐베이션에서 관찰되지 않았다.
표 15-A: 시험관내 생물전환 연구 (혈액)
Figure 112017048087683-pct00101
하기 표 15-B에서 피부 호모게네이트에서의 연구의 결과를 보고한다. 피부 호모게네이트에서, 4개의 모노-포스페이트 프로드럭을 114분 내지 992분의 범위의 t1/2로 서서히 탈포스포릴화하였는데, L-도파의 형성 또는 카르비도파의 형성에 상응하였다. 2개의 디포스페이트 프로드럭은 래트, 미니-피그, 및 사람의 피부 호모게네이트에서 안정하였다. 어떠한 L-도파의 형성 또는 카르비도파의 형성도 인큐베이션에서 관찰되지 않았다.
표 15-B: 시험관내 생물전환 연구 (피부 호모게네이트)
Figure 112017048087683-pct00102
사람 간 마이크로솜에서, 4개의 프로드럭(L-도파의 3'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭, 및 카르비도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭)은 관찰되는 L-도파의 형성 또는 카르비도파의 형성 없이 안정하였다.
래트, 미니-피그 및 사람의 간 S9 분획에서, 4개의 프로드럭(L-도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭, 및 카르비도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭)은 관찰되는 L-도파의 형성 또는 카르비도파의 형성 없이 안정하였다.
래트 및 사람의 신장 S9 분획에서, 4개의 프로드럭(L-도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭, 및 카르비도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭)은 관찰되는 L-도파의 형성 또는 카르비도파의 형성 없이 안정하였다.
하기 표 14-C는 장 S9 분획에서의 연구의 결과를 보고한다. 래트 및 사람의 장 S9 분획에서, 4개의 프로드럭(L-도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭, 및 카르비도파의 4'-포스페이트 및 디포스페이트 프로드럭)을 신속하게 탈포스포릴화하였다. t1 /2는 래트 장 S9에서 보다 사람 장 S9에서 더 짧게 나타났다. 상응하는 시간-의존성 L-도파의 형성 또는 카르비도파의 형성은 래트 또는 사람 장 S9 분획을 사용한 프로드럭의 인큐베이션에서 관찰되었다. 결과는 래트 및 사람 장에서 유의한 포스파타제 활성을 제시한다.
표 15-C: 시험관내 생물전환 연구 (장 S9 분획)
Figure 112017048087683-pct00103
실시예 16: 래트에서 약동학적 연구
L-도파 포스페이트 프로드럭에서 L-도파 및 카르비도파 포스페이트 프로드럭에서 카르비도파의 생체내 전환을 래트 약동학 연구에서 평가하고, 여기서, 프로드럭을 래트에게 정맥내 또는 피하로 투여하였다. 비교를 위해, L-도파 및 카르비도파를 사용한 래트 약동학 연구를 수행하여 프로드럭의 생체내 전환을 평가하는 것을 도왔다. 연구 설계 및 L-도파 및 카르비도파의 측정된 노출을 표 16-A 및 16-B에 각각 요약한다. 간단히, 3마리의 수컷 스프라그-돌리 래트의 그룹에게 (1) 수성 용액 중 L-도파 및 카르비도파, 또는 (2) 수성 용액 중 개별적인 프로드럭을 정맥내로 또는 피하로 제공하였다. 혈액 샘플을 다중 시간 지점에서 24시간에 걸쳐서 NaAsO4, EDTA, 및 아스코르브산을 포함하는 수집 관으로 수집하였다. 혈장은 혈액으로부터 분리되고, 2 내지 3용적의 물 중 5% 트리클로로아세트산으로 단백질 침전시키고, 이어서, 원심분리하였다. 상청액을 프로드럭, L-도파 또는 카르비도파의 정량화를 위해 LC-MS 분석하였다.
표 16-A: 래트에서 시험관내 노출(L-도파)
Figure 112017048087683-pct00104
표 16-B: 래트에서 시험관내 노출(카르비도파)
Figure 112017048087683-pct00105
프로드럭의 투여로부터 수득된 L-도파 또는 카르비도파의 생체내 노출 대 L-도파 또는 카르비도파 단독의 투여로부터 수득된 것의 비교에 의해, 프로드럭에서 상응하는 L-도파 또는 카르비도파로의 생체내 전환은 66% 초과인 것으로 평가되었다.
실시예 17: L-도파 디포스페이트/카르비도파 디포스페이트 비 연구
L-도파의 정상 상태 수준에 미치는 카르비도파 디포스페이트 대 L-도파 디포스페이트의 다양한 용량 비의 효과를 래트 약동학 연구에서 평가하였다. 연구에서, 래트는 L-도파 디포스페이트(고정된 용량) 및 카르비도파 디포스페이트(다양한 용량)의 수성 용액 중 병용물을 함께 16-시간 피하 주입받았다. 간단히, 3마리의 수컷 스프라그-돌리 래트의 그룹에게 상이한 용량 비를 갖는 L-도파 디포스페이트 및 카르비도파 디포스페이트의 병용물을 제공하였다. 표 17-A는 연구 설계의 요약을 제공한다. 래트에게 처음에 피하 볼루스 용량을 1분에 걸쳐서 1mL/kg의 용량 용적으로 제공하였다. 1.5시간 후, 연속 주입 용량을 하기 14.5시간에 걸쳐서 10mL/kg의 용량 용적에서 투여하였다. 혈액 샘플을 볼루스 투약 후 0.25, 0.5, 1, 6, 16 및 20시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 실시예 16에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 혈액 샘플의 개별적인 분취량을 하이드라진의 측정을 위해 수집하였다.
표 17-A: 래트에서 프로드럭 비 연구의 연구 설계
Figure 112017048087683-pct00106
L-도파 및 카르비도파 수준 둘 다는 연속 주입 기간 동안 1시간 내지 16시간 사이에서 각 용량 그룹에서 잘 유지되었다. 도 4는 상이한 비의 디포스페이트 프로드럭의 병용물의 투여 후 L-도파 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다. 도 5는 상이한 비의 디포스페이트 프로드럭의 병용물의 투여 후 카르비도파 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다.
하기 표 17-B에는 L-도파("LD") 및 카르비도파("CD")의 측정된 정상 상태 혈액 수준을 보고한다. 도 6은 동일한 데이터를 그래프로 나타낸다. L-도파 디포스페이트 대 카르비도파 포스페이트의 비는 L-도파의 정상 상태 수준에 유의한 효과를 미쳤다. 예를 들면, L-도파 디포스페이트 단독 투여 후, L-도파의 평균혈장 농도는 6시간에서(C6h) 0.164㎍/mL이었다. L-도파 디포스페이트 및 카르비도파 디포스페이트의 병용물이 50:1의 용량 비로 투여되는 경우, L-도파의 평균혈장 농도는 6시간에서(C6h) 0.55㎍/mL로 증가하였다. L-도파 디포스페이트 및 카르비도파 디포스페이트의 병용물이 1:1의 용량 비로 투여되는 경우, L-도파의 평균혈장 농도는 6시간에서(C6h) 추가로 1.47㎍/mL로 증가되었다. 모든 그룹에서, 하이드라진 수준은 정량화 한계 아래였다(0.5ng/mL).
표 17-B: L-도파 및 카르비도파(상이한 프로드럭 비)의 정상 상태 수준
Figure 112017048087683-pct00107
실시예 18: 래트에서 L-도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트 약동학적 연구
4:1 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 대 카르비도파 4'-포스페이트의 L-도파의 정상 상태 수준에 미치는 효과를 래트 약동학 연구에서 평가하였다.
16-시간 피하 주입
이 연구에서, 수성 용액 중 4:1의 용량 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 병용물을 함께 처음에 래트에게 피하 볼루스를 통해 60/14mg/kg의 용량에서 1분에 걸쳐서 투여하였다. 1.5시간 후, 병용물을 연속 주입으로 300/71mg/kg의 용량에서 다음 14.5시간에 걸쳐서 다시 투약하였다. 혈액 샘플을 투약 후 1, 0.25, 1, 6, 16, 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 실시예 15에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 혈액 샘플의 개별적인 분취량을 하이드라진의 측정을 위해 수집하였다. 도 7은 4:1 비에서의 4'-모노포스페이트 프로드럭의 병용물의 투여 후 L-도파 및 L-도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다. 도 7에 나타난 바와 같이, 4:1 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 연속 피하 주입은 L-도파의 높은 전신 수준(예를 들면, 약 10㎍/mL)을 전달하고, 도 8에 나타난 바와 같이, 이는 Duopa®를 사용하여 성취된 혈장 수준(예를 들면, 약 3㎍/mL)을 충족 및/또는 초과한다. 약 1㎍/mL의 정상 상태 농도는 카르비도파에 대해 주입 기간 동안 유지되었다. 남아있는 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 노출은 각각 약 22% 및 약 8%의 레보도파 및 카르비도파였다. 용량은 래트에서 잘 허용되고, 어떠한 하이드라진도 래트 혈장 샘플에서 검출되지 않았다. 도 9는 4:1 비의 4'-모노포스페이트 프로드럭의 병용물의 투여 후 카르비도파 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다.
7-일 24-시간 피하 주입
이 연구에서, 래트는 수성 용액 중 함께 4:1의 용량 비로 L-도파(LD) 4'-모노포스페이트 및 카르비도파(CD) 4'-모노포스페이트의 병용물을 24-시간 피하로 7일 동안 주입받았다. 하기 표 18-A는 레보도파의 측정된 정상 상태 농도를 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 4:1 비의 다양한 양에서 보고한다.
표 18-A: L-도파의 정상 상태 농도 수준
Figure 112017048087683-pct00108
실시예 19: 미니-피그에서 L-도파 디포스페이트 및 카르비도파 디포스페이트 약동학적 연구
카르비도파 디포스페이트의 카르비도파로의 생체내 전환을 미니-피그 약동학 연구에서 평가하고, 여기서, 프로드럭을 수성 용액으로 피하로 3마리의 미니-피그의 그룹으로 투여하였다. 비교를 위해, 카르비도파를 사용한 약동학 연구를 또한 실행하여 카르비도파 프로드럭의 생체내 전환을 평가하는 것을 도왔다. 표 19-A는 측정된 카르비도파 노출을 보고한다. 카르비도파 디포스페이트의 카르비도파로의 평가된 생체내 전환은 카르비도파 노출을 기준으로 하여 대략적으로 100%였다.
표 19-A: 미니-피그에서 생체내 카르비도파 노출
Figure 112017048087683-pct00109
카르비도파 디포스페이트 대 L-도파 디포스페이트의 다양한 용량 비의 L-도파의 정상 상태 수준에 미치는 효과를 미니-피그에서 약동학 연구에서 평가하였다. 연구에서, 미니-피그는 수성 용액 중 함께 특정 용량 비에서의 L-도파 디포스페이트 및 카르비도파 디포스페이트의 병용물의 16-시간 피하 주입을 받았다. 워쉬-아웃(wash-out) 기간은 각 용량 비에 후속하였다. 연구 설계를 하기 표 19-B에 요약하고, 초기 피하 볼루스 용량이 없는 것을 제외하고는 이전 기술된 래트 연구의 설계와 비슷하였다. 혈액 샘플을 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 실시예 12에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 혈액 샘플의 개별적인 분취량을 도파민의 측정을 위해 수집하였다.
표 19-B: 미니-피그에서의 프로드럭 비 연구의 연구 설계
Figure 112017048087683-pct00110
도 10은 상이한 비에서의 디포스페이트 프로드럭의 병용물의 투여 후 L-도파 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다. 어떠한 도파민도 미니-피그 혈장 샘플에서 검출되지 않았다.
실시예 20: 미니-피그에서 15:1 L-도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트 약동학적 연구
15:1 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 대 카르비도파 4'-포스페이트의 L-도파의 정상 상태 수준에 미치는 효과를 미니-피그에서 약동학 연구에서 평가하였다.
이 연구에서, 피그는 수성 용액 중 함께 15:1의 용량 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 병용물을 초기 볼루스 용량 없이 16-시간 피하 주입 받았다. 용량은 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 각각에 대해 48/3.2mg/kg이었다. 혈액 샘플을 투약 후 1, 3, 6, 8, 10, 14, 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 실시예 12에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 혈액 샘플의 개별적인 분취량을 하이드라진의 측정을 위해 수집하였다. 표 20-A는 미니-피그에서 L-도파 4'-모노포스페이트 및 L-도파의 측정된 노출의 요약을 제공한다.
표 20-A
Figure 112017048087683-pct00111
도 11은 15:1 비에서의 4'-모노포스페이트 프로드럭의 병용물의 투여 후 L-도파 및 L-도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다. 도 11에 나타난 바와 같이, 15:1 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-포스페이트의 연속 피하 주입은 L-도파의 높은 전신 수준(예를 들면, 약 5.5㎍/mL)을 전달하고, 도 8에 나타난 바와 같이, 이는 Duopa®를 사용하여 성취된 혈장 수준(예를 들면, 약 3㎍/mL)을 충족 및/또는 초과한다. 레보도파의 혈장 농도는 경시적으로 증가하고, 투약 후 약 10시간에 정상 상태에 근접하였다. 정상 상태 레보도파 혈장 농도를 약 5.5㎍/mL에서 성취하였다. 남아있는 L-도파 4'-모노포스페이트의 노출은 약 10%의 레보도파 노출이었다. 카르비도파 혈장 농도는 정상 상태를 투약 후 약 3시간에 약 0.2㎍/mL의 정상 상태 농도로 도달하였다. 남아있는 카르비도파 4'-모노포스페이트의 노출은 약 22%의 카르비도파 노출이었다. 용량은 미니-피그에서 잘 허용되었고, 어떠한 하이드라진도 미니-피그 혈장 샘플에서 검출되지 않았다. 도 12는 15:1 비에서의 4'-모노포스페이트 프로드럭의 병용물 투여 후 카르비도파 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 혈액 수준에 대한 시간-농도 프로파일을 제공한다.
실시예 21: 개에서 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 약동학적 연구
이 연구에서, 개는 수성 용액 중 함께 4:1의 용량 비에서의 L-도파(LD) 4'-모노포스페이트 및 카르비도파(CD) 4'-모노포스페이트의 병용물을 24-시간 피하 주입 받았다. 하기 표 21-A는 다양한 양의 4:1 비의 L-도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트에서 레보도파(L-도파)의 측정된 정상 상태 농도를 보고한다. 치사되지 않았고, 모든 개는 연구 말기까지 생존하였다. (LD) 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 (CD) 4'-모노포스페이트 약물은 잘 허용되었다. 400/100mg/kg에서 임상적 징후에 관련된 시험 항목은 둘 다의 개에서 구토로 이루어졌고, 이는 투약 간격 동안 조기에 일어났다. 레보도파 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 프로드럭에서 임상적 병리학 발견은 다음으로 이루어졌다: 400/100mg/kg에서의 온화하게 증가된 호중구 및 단핵구 카운트; >200/50mg/kg 투여된 동물의 경우 온화하게 감소된 트리글리세라이드; >200/50mg/kg 투여된 동물에 대해 온화하게 증가된 빌리루빈; 모든 용량에서 증가된 소변 비중; 400/100mg/kg에서 최소로 증가된 소변 인 내지 크레아티닌 비 및 분획 배설. 결론: L-도파(LD) 4'-모노포스페이트 및 카르비도파(CD) 4'-모노포스페이트의 투여는 400/100mg/kg 이하의 용량에서 유해한 발견이 야기되지 않았다. 이는 18.3㎍/mL의 레보도파 농도 및 2.88㎍/mL의 카르비도파 농도를 야기하였다.
표 21-A: L-도파의 정상 상태 농도 수준
Figure 112017048087683-pct00112
실시예 22: 인 부하
래트가 L-도파 디포스페이트/카르비도파 디포스페이트 프로드럭 조성물(즉, 디포스페이트 조성물)을 투여받은 경우, ≥300/75mg/kg/일 용량에서 혈청 포스페이트가 증가하였다. 혈청 포스페이트에서 이러한 평가는 L-도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트 조성물(즉, 모노포스페이트 조성물)을 750/187.5mg/kg/일 이하의 용량으로 투여받은 래트에서 발생하지 않았다.
실시예 23: 안전성 및 허용가능성
주사 부위에서 국소 자극 및 통증을 연구하였다.
국소 허용가능성:
주사에 대한 통증을 래빗에서 200/50mg/mL 농도에서 LD/CD 디포스페이트의 정맥내, 부정맥(paravenous), 및 피하 볼루스 주사를 사용하여 평가하였다. 주사 즉시 및 관찰 24시간까지 주사 부위 통증 또는 국소 조직 자극의 징후는 없었다. LD 디포스페이트의 단일 SC 볼루스 용량을 125mg/mL 이하의 농도로 투여받은 래트에서 또는 LD/CD 디포스페이트가 피하로 24시간 동안 200/50mg/mL에서 주입된 미니 피그에서 국소 불내증(intolerance)의 유해한 임상적 징후 또는 현미경적 발견 징후는 없었다.
7-일 SC 주입 연구에서 41/10 및 75/18.75mg/mL 각각에서 18 또는 24시간/일 각각 동안 주입된 경우 래트에서 LD/CD 디포스페이트 또는 LD/CD 모노포스페이트에 대한 주입 부위 자극 또는 허용불능(intolerability)의 징후는 없었다. LD/CD 모노포스페이트(200/50mg/mL)가 피하로 개에게 24시간 동안 주입된 경우, 주사 부위에서 가시적 자극이 나타나지 않았다. 누적 데이터는 동일한 위치에서 24시간 동안 주입된 경우 주사에 대한 통증 또는 국소 조직 자극에 대한 위험이 낮음을 뒷받침한다.
설치류 독성:
7-일 IV 주입 독성 연구를 수성 용액 중 함께 L-도파 및 카르비도파 디포스페이트 프로드럭을 사용하여 수행하였다. 스프라그-돌리 래트(n=5/성별/그룹)는 80/20, 240/60 또는 720/180mg/kg의 용량을 1일당 18시간 동안 7 연속일 동안 투여받았다. 720/180mg/kg 그룹에서 래트가 혈청 인 증가를 나타내었지만, 체중 감소 및 식품 소비 감소 외에 관찰된 유해한 임상적 징후, 임상적 병리학 또는 조직병리학 발견이 없었다. 720/180mg/kg의 L-도파 디스포스페이트 및 카르비도파 디포스페이트 프로드럭 용량은 15.2㎍/mL의 레보도파 혈장 농도를 야기하였다.
7-일 SC 주입 독성 연구를 또한 수성 용액 중 함께 L-도파 및 카르비도파 디포스페이트 프로드럭으로 수행하였다. 스프라그-돌리 래트(n=5/성별/그룹)는 100/25, 300/75 또는 750/187.5mg/kg의 용량을 1일당 18시간 동안 7 연속일에 걸쳐 투여받았다. 300/75에서 수컷 래트 및 750/187.5mg/kg 그룹에서 수컷 및 암컷 래트가 혈청 인 증가를 나타내지만, 체중 감소 및 식품 섭취량 감소 외에 관찰된 유해한 임상적 징후, 임상적 병리학 또는 조직병리학 발견이 없었다. 750/187.5mg/kg의 용량은 19.6㎍/mL의 레보도파 혈장 농도를 야기하였다.
7-일 SC 주입 독성 연구는 또한 수성 용액 중 함께 L-도파 및 카르비도파 혼합된 모노포스페이트로 수행하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트(n= 4 또는 5/그룹)는 100/25, 300/75 또는 750/187.5mg/kg의 용량을 1일당 24시간 동안 7 연속일에 걸쳐 투여받았다. 750/187.5mg/kg 그룹에서 래트는 공격 행동 및 증가된 활성을 포함하는 임상적 징후를 나타내었다. 이러한 발견은 이들이 SC 카테터 위치 및 효능에 영향을 미치고 몇몇 동물이 충분한 용량 일정을 완료하기 전에 연구로부터 제거되었다는 것을 충분히 표명하였다. 연구의 말기에 300/75mg/kg 그룹에서 평균 체중은 1일 투약 시작에 비하여 -18% 감소되었다. 혈청 또는 소변 포스페이트에 미치는 유의한 효과는 없었고, 유해한 임상적 병리학 또는 조직병리학 발견은 없었다. 레보도파 혈장 농도는 300/75mg/kg 그룹에서 9.4㎍/mL였다.
실시예 24: L-도파 및 L-도파 4'-모노포스페이트, 카르비도파 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 뿐만 아니라 인 1일 부하의 정상 상태 노출의 사람 예측
사람 예측을 위한 주요한 인자는 다음을 포함한다:
1) 선형 사람 약동학;
2) 사람에서 프로드럭의 생물전환 비를 전임상 동물에서 관찰된 평균생물전환 비에서 평가한다(L-도파 4'-모노포스페이트에 대해 0.9 및 카르비도파 4'-모노포스페이트에 대해 0.7);
3) 피하 (SC) 투약 후 모노포스페이트 프로드럭의 높은 생체이용률 (F) (L-도파 4'-모노포스페이트에서 0.75 및 카르비도파 4'-모노포스페이트에서 0.65);
4) 프로드럭으로부터 포스페이트의 방출을 SC 투약 후 계산한다. 모노포스페이트 프로드럭 및 활성 약물에 대한 예상된 PK 파라미터를 표 24-A에 나타낸다.
표 24-A. 모노포스페이트 프로드럭 및 활성 약물에 대한 예상된 사람 PK 파라미터
Figure 112017048087683-pct00113
점 추정(Point estimate) 값을 사용하여, 150/38mg/hr(L-도파 4'-모노포스페이트 / 카르비도파 4'-모노포스페이트) 연속 SC 주입의 모사는 표 24-B에 나타낸 바와 같이 3000 ng/ml에서 레보도파의 정상 상태 농도(Css)를 제공하고, 427mg/일의 인 부하를 제공한다.
표 24-B: L-도파 4'-모노포스페이트, 레보도파, 카르비도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파의 PK 파라미터의 점 추정.
Figure 112017048087683-pct00114
L-도파 4'-모노포스페이트의 수용해도는 > 300mg/mL 만큼 높게 도달할 수 있다. 1일당 용량 용액의 하나의 20-mL 바이알은 L-도파 4'-모노포스페이트의 1일당 > 6000mg를 전달할 수 있고, 이는 > 5 ug/mL의 레보도파의 Css를 전달할 수 있고, 이는 선형 사람 약동학을 평가한다.
실시예 25: 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 트리하이드레이트 제조
무정형 카르비도파-4'-모노포스페이트의 95mg 샘플을 8mL 바이알에 칭량하고, 200㎕의 물로 용해시켰다. 500㎕의 이소프로필 알콜을 모든 고체가 용해된 후 첨가하였다. 용액이 이소프로판올 첨가 후 흐려졌다. 흐린 현탁액을 자석 교반 바를 사용하여 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 200㎕의 IPA를 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 습윤 케이크를 1mL의 IPA로 세척하였다. 고체를 밤새 공기-건조하고, 이어서, 분말 X-선 회절(PXRD)로 다음 날에 분석하였다. 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 트리하이드레이트에 대한 PXRD 패턴을 도 17에 나타낸다.
실시예 26a: 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 디하이드레이트 제조
420mg의 카르비도파-4'-모노포스페이트 트리하이드레이트를 20mL 바이알로 칭량하였다. 8.4mL의 n-부탄올을 바이알에 첨가하고, 내용물을 밤새 30℃에서 자석 교반 바로 교반하였다. 습윤 케이크 샘플을 단리하고, PXRD로 분석하였다. 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 디하이드레이트에 대한 PXRD 패턴을 도 18에 나타낸다.
실시예 26b: 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 디하이드레이트 제조
103mg의 무정형 카르비도파-4'-모노포스페이트를 4mL 바이알로 칭량하였다. 200㎕의 물을 첨가하였다. 모든 고체가 용해된 후, 500㎕의 이소프로필 알콜을 첨가하고, 용액을 실온에서 자석 교반 바를 사용하여 교반하였다. 30분 후 고체가 바이알에서 관찰되었다. 이 지점에서 200㎕의 IPA를 첨가하고, 슬러리를 30분 이상 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 단리하고, 습윤 케이크의 PXRD 패턴을 분석하였다. 습윤 케이크의 PXRD 패턴은 도 18에 나타낸 PXRD 패턴과 일치한다.
실시예 27: 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 탈수물 제조
약 10mg의 카르비도파-4'-모노포스페이트 트리하이드레이트를 DVS Advantage의 무게 공제된 알루미늄 팬(Surface Measurement Systems Ltd, Alperton, United Kingdom)에서 부하하였다. 샘플을 하기 습도 조건으로 25℃에서 적용하였다: 10% RH 간격으로 30-0-90-0-30% 상대 습도(RH). 각 단계에 대해, dm/dt(시간에 변화에 따른 질량의 변화) 기준(criteria)은 5분에 걸쳐서 0.001% 및 30분의 최소 dm/dt 시간 및 120분의 최대 dm/dt였다. 분석 동안 질소 유속은 200 cc/min였다. DVS 후 샘플을 PXRD 분석 전 30% RH에서 유지하였다. 결정성 카르비도파-4'-모노포스페이트 탈수물에 대한 PXRD 패턴을 도 19에 나타낸다.
실시예 28: 결정성 L-도파-3'-모노포스페이트 제조
결정성 L-도파-3'-모노포스페이트를 상기한 실시예 1(단계 1, 2, 3, 4b, 5b)에 따라서 제조하였다. 결정성 L-도파-3'-모노포스페이트에 대한 PXRD 패턴을 도 15에 나타낸다.
실시예 29: 결정성 L-도파-4'-모노포스페이트 무수물(i) 제조
결정성 L-도파-4'-모노포스페이트 무수물(i)을 상기한 실시예 5에 따라서 제조하였다. 결정성 L-도파-4'-모노포스페이트 무수물(i)에 대한 PXRD 패턴을 도 13에 나타낸다.
실시예 30: 결정성 L-도파-4'-모노포스페이트 무수물(ii) 제조
204mg의 L-도파-4'-모노포스페이트 무수물(i)을 4-mL 바이알에 칭량하였다. 1mL의 디메틸 설폭사이드 및 1mL의 물을 첨가하였다. 수득된 슬러리를 24℃에서 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 공기-건조시키고, PXRD로 분석하였다. 결정성 L-도파-4'-모노포스페이트 무수물(ii)에 대한 PXRD 패턴을 도 14에 나타낸다.
실시예 31: 결정성 카르비도파-3'-모노포스페이트(i) 제조
100mg의 무정형 카르비도파-3'-모노포스페이트를 4mL 바이알에 칭량하였다. 300㎕의 물을 첨가하였다. 고체가 용해되면, 600㎕의 이소프로판올을 첨가하였다. 수득된 맑은 용액을 고체가 용액에서 나올 때까지 자석 교반 바로 실온에서 밤새 교반하였다. 300㎕의 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 진공 오븐에서 실온에서 건조시켰다. 건조된 고체를 PXRD로 분석하였다. 결정성 카르비도파-3'-모노포스페이트(i)에 대한 PXRD 패턴을 도 20에 나타낸다.
실시예 32: 결정성 카르비도파-3'-모노포스페이트(ii) 제조
25mg의 카르비도파-3'-모노포스페이트(i)를 2ml 바이알에 칭량하였다. 100㎕의 물을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 바이알을 Crystal 16 장치(Avantium Technologies, Amsterdam, Netherlands)에 위치시키고, 하기 가열/냉각 주기에 자석 교반 바로 교반하면서 적용하였다: 10℃/h에서 50℃까지 경사(ramp), 4시간 동안 유지, 20℃/hr에서 -15℃까지 경사, 4시간 동안 유지, 10℃/h에서 50℃까지 경사, 4시간 동안 유지, -15℃까지 10℃/h로 경사, 4시간 동안 유지, 50℃까지 10℃/h로 경사, 4시간 동안 유지, -15℃까지 5℃/h로 경사, 4시간 동안 유지, 25℃까지 10℃/h에서 경사 및 PXRD 분석까지 유지. 이어서, 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 PXRD로 분석하였다. 결정성 카르비도파-3'-모노포스페이트(ii)에 대한 PXRD 패턴을 도 21에 나타낸다.
실시예 33: 결정성 카르비도파-3',4'-디포스페이트 나트륨 염 제조
46mg의 무정형 카르비도파 3',4'-디포스페이트 및 5.6mg의 수산화나트륨 펠릿을 500㎕의 디메틸 설폭사이드 및 200㎕의 물에 용해시켰다. 400mg의 IPA를 첨가하였다. 이어서, 용액을 35℃로 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각되게 하였다. 용액을 니들이 침전될 때까지 자석 교반 바로 교반하였다. 고체를 여과제거하고, PXRD로 분석하였다. 결정성 카르비도파-3',4'-디포스페이트 나트륨 염에 대한 PXRD 패턴을 도 22에 나타낸다.
실시예 34: 결정성 L-도파-3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트 제조
62.1mg의 무정형 L-도파 3',4'-디포스페이트를 2ml 바이알에 칭량하였다. 200㎕의 물을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 바이알을 Crystal 16 장치(Avantium Technologies, Amsterdam, Netherlands)에 위치시키고, 하기 가열/냉각 주기에 자석 교반 바로 교반하면서 적용하였다: 10℃/h에서 50℃까지 경사, 4시간 동안 유지, 20℃/hr에서 -15℃까지 경사, 4시간 동안 유지, 10℃/h에서 50℃까지 경사, 4시간 동안 유지, -15℃까지 10℃/h로 경사, 4시간 동안 유지, 50℃까지 10℃/h로 경사, 4시간 동안 유지, -15℃까지 5℃/h로 경사, 4시간 동안 유지, 25℃까지 10℃/h로 경사 및 PXRD 분석까지 유지. 이어서, 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 PXRD로 분석하였다. 결정성 L-도파-3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트에 대한 PXRD 패턴을 도 16에 나타낸다.
대안적으로, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 물-포화된 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 2-메틸 THF, 디클로로메탄, 3급-트리부틸아민, 이소부틸아세테이트, 1,4-디옥산을 또한 용매로서 사용하여 L-도파-3',4'-디포스페이트 트리하이드레이트를 결정화시킬 수 있다. 1:1 용적 비의 하기 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다: 아세톤/물, 이소프로필 아세테이트/헵탄.
X. 추가의 실시형태
실시형태 1. 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 병용물:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00115
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00116
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 2. 실시형태 1의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물이 다음과 같다:
Figure 112017048087683-pct00117
실시형태 3. 실시형태 1 또는 2의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제2 화합물이 다음과 같다:
Figure 112017048087683-pct00118
실시형태 4. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 개별적인 약제학적 조성물로 존재하거나 둘 다 동일한 약제학적 조성물로 존재한다.
실시형태 5. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 대 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 중량 비가 약 1:1 내지 약 1:50, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:15, 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:10, 및 보다 바람직하게는 약 1:4이다.
실시형태 6. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수성 용액 중 대략 중성 pH에서적어도 약 200mg/ml의 용해도를 갖고, 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수성 용액 중 대략 중성 pH에서 적어도 약 400mg/ml의 용해도를 갖는다.
실시형태 7. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 상기 병용물은 위내, 피하, 근육내, 공장내, 경구, 비강내 또는 정맥내 투여에 적합한 수성 병용물이다.
실시형태 8. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 상기 병용물은 피하 투여에 적합한 수성 병용물이다.
실시형태 9. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-a
Figure 112017048087683-pct00119
화학식 II-a
Figure 112017048087683-pct00120
실시형태 10. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-b
Figure 112017048087683-pct00121
화학식 II-a
Figure 112017048087683-pct00122
실시형태 11. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-c
Figure 112017048087683-pct00123
화학식 II-a
Figure 112017048087683-pct00124
실시형태 12. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-a
Figure 112017048087683-pct00125
화학식 II-b
Figure 112017048087683-pct00126
실시형태 13. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-b
Figure 112017048087683-pct00127
화학식 II-b
Figure 112017048087683-pct00128
실시형태 14. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-c
Figure 112017048087683-pct00129
화학식 II-b
Figure 112017048087683-pct00130
실시형태 15. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-a
Figure 112017048087683-pct00131
화학식 II-c
Figure 112017048087683-pct00132
실시형태 16. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-b
Figure 112017048087683-pct00133
화학식 II-c
Figure 112017048087683-pct00134
실시형태 17. 상기한 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 병용물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고; 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-c
Figure 112017048087683-pct00135
화학식 II-c
Figure 112017048087683-pct00136
실시형태 18. 이를 필요로 하는 대상자에서 파킨슨병의 치료 방법 및/또는 파킨슨병을 갖는 대상자에서 구제 요법의 제공 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상자에게 상기한 실시형태 중 어느 하나에 따른 약제학적 병용물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.
실시형태 19. 실시형태 18의 방법으로서, 여기서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 개별적인 약제학적 조성물로 상기 대상자에게 투여되거나, 제1 화합물 및 제2 화합물은 상기 대상자에게 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 동일한 약제학적 조성물로 투여한다.
실시형태 20. 실시형태 18 또는 19의 방법으로서, 여기서, 상기 방법은 제1 화합물 및 제2 화합물의 위내, 피하, 공장내, 경구, 비강내, 근육내 또는 정맥내 투여를 포함한다.
실시형태 21. 실시형태 18 내지 20 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 방법은 제1 화합물 및 제2 화합물의 피하 투여를 포함한다.
실시형태 22. 실시형태 18 내지 21 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 방법은 적어도 약 12시간의 기간에 걸쳐서 제1 화합물 및 제2 화합물의 실질적으로 연속적 투여를 포함한다.
실시형태 23. 실시형태 18 내지 22 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 투여되는 제1 화합물 대 투여되는 제2 화합물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:50이다.
실시형태 24. 실시형태 18 내지 23 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 투여되는 제1 화합물 대 투여되는 제2 화합물의 중량 비는 약 1:2 내지 약 1:15이다.
실시형태 25. 실시형태 18 내지 24 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 투여되는 제1 화합물 대 투여되는 제2 화합물의 중량 비는 약 1:4 내지 약 1:10이다.
실시형태 26. 실시형태 18 내지 25 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 투여되는 제1 화합물 대 투여되는 제2 화합물의 중량 비는 약 1:4이다.
실시형태 27. 실시형태 18 내지 26 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 투여되는 제1 화합물 대 투여되는 제2 화합물의 중량 비는 약 1:7.5이다.
실시형태 28. 실시형태 18 내지 27 중 어느 하나의 방법으로서, 투여되는 제1 화합물 대 투여되는 제2 화합물의 중량 비는 약 1:10이다.
실시형태 29. 실시형태 18 내지 28 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 제1 화합물은
Figure 112017048087683-pct00137
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
제2 화합물은
Figure 112017048087683-pct00138
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 30. 또다른 항-파킨슨 제제를 상기 대상자에게 투여함을 추가로 포함하는 실시형태 18 내지 29 중 어느 하나의 방법.
실시형태 31. 실시형태 18 내지 30 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 약제학적 병용물은 수성 병용물이다.
실시형태 32. 실시형태 31의 방법으로서, 여기서, 상기 수성 약제학적 병용물은 위내, 피하, 근육내, 비강내, 공장내, 경구 또는 정맥내 투여로 투여된다.
실시형태 33. 실시형태 31 또는 32의 방법으로서, 여기서, 상기 수성 약제학적 병용물은 피하 투여로 투여된다.
실시형태 34. 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00139
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 35. 실시형태 34의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 수소이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 36. 실시형태 34 또는 35의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -P(O)(OH)2이고; R6은 수소이고; R1 및 R2 중 하나는 -P(O)(OH)2이다.
실시형태 37. 실시형태 34 또는 35의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 수소이고; 단, R1 및 R2 중 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 38. 실시형태 34의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 C1-C2-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 39. 실시형태 34 내지 36 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응한다:
화학식 I-a
Figure 112017048087683-pct00140
실시형태 40. 실시형태 34 내지 36 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응한다:
화학식 I-b
Figure 112017048087683-pct00141
실시형태 41. 실시형태 34 내지 36 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응한다:
화학식 I-c
Figure 112017048087683-pct00142
실시형태 42. 실시형태 34, 35 또는 37 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-d의 구조에 상응한다:
화학식 I-d
Figure 112017048087683-pct00143
실시형태 43. 실시형태 34, 35 또는 37 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-e의 구조에 상응한다:
화학식 I-e
Figure 112017048087683-pct00144
실시형태 44. 실시형태 34 또는 38 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-f의 구조에 상응한다:
화학식 I-f
Figure 112017048087683-pct00145
실시형태 45. 화학식 II의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00146
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 46. 실시형태 45의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이고; R5는 C1-C2-알킬이고; R6은 수소이고; 단, R3 및 R4 중 하나는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 47. 실시형태 45 또는 46의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 II-d의 구조에 상응한다:
화학식 II-d
Figure 112017048087683-pct00147
실시형태 48. 실시형태 45 또는 46의 화합물 또는 이의 염으로서, 여기서, 상기 화합물은 화학식 II-e의 구조에 상응한다:
화학식 II-e
Figure 112017048087683-pct00148
실시형태 49. 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
화학식 I
Figure 112017048087683-pct00149
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 50. 실시형태 49의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-a의 구조에 상응한다:
화학식 I-a
Figure 112017048087683-pct00150
실시형태 51. 실시형태 49의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-b의 구조에 상응한다:
화학식 I-b
Figure 112017048087683-pct00151
실시형태 52. 실시형태 49의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I-c의 구조에 상응한다:
화학식 I-c
Figure 112017048087683-pct00152
실시형태 53. 실시형태 49 내지 52 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함한다:
화학식 II
Figure 112017048087683-pct00153
상기 화학식 II에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
실시형태 54. 실시형태 53의 약제학적 조성물로서, 여기서, l제2 화합물은 화학식 II-a의 구조에 상응한다:
화학식 II-a
Figure 112017048087683-pct00154
실시형태 55. 실시형태 53의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제2 화합물은 화학식 II-b의 구조에 상응한다:
화학식 II-b
Figure 112017048087683-pct00155
실시형태 56. 실시형태 53의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제2 화합물은 화학식 II-c의 구조에 상응한다:
화학식 II-c
Figure 112017048087683-pct00156
실시형태 57. 실시형태 37 내지 44 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물 대 제2 화합물의 중량 비가 약 1:1 내지 약 1:50, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:15, 더욱 보다 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:10이다.
실시형태 58. 실시형태 49 내지 57 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물 대 제2 화합물의 중량 비가 약 1:4이다.
실시형태 59. 실시형태 49 내지 57 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물 대 제2 화합물의 중량 비가 약 1:7.5이다.
실시형태 60. 실시형태 49 내지 57 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 여기서, 제1 화합물 대 제2 화합물의 중량 비가 약 1:10이다.
실시형태 61. 실시형태 49 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 물을 추가로 포함하고, 주입에 적합하다.
실시형태 62. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나의 약제학적 병용물을 포함하는 키트.
실시형태 63. 실시형태 49 내지 62 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
실시형태 64. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
Figure 112017048087683-pct00157
Figure 112017048087683-pct00158
Figure 112017048087683-pct00159
실시형태 65. 분말 X-선 회절에 의해 확인되는 L-도파 4'-모노포스페이트의 결정성 다형체로서, 여기서, 상기 결정성 다형체는 하기와 같다:
10.261±0.20, 12.053±0.20, 13.759±0.20, 14.932±0.20, 16.147±0.20, 16.718±0.20, 17.34±0.20, 19.254±0.20, 20.654±0.20, 22.078±0.20, 23.599±0.20, 24.198±0.20, 25.898±0.20, 26.338±0.20, 및 27.117±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(i); 또는
8.468±0.20, 10.234±0.20, 11.821±0.20, 13.084±0.20, 13.503±0.20, 15.48±0.20, 15.848±0.20, 16.513±0.20, 18.447±0.20, 19.346±0.20, 20.239±0.20, 21.139±0.20, 24.221±0.20, 24.865±0.20, 25.647±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 4'-모노포스페이트 무수물(ii).
실시형태 66. 8.662±0.20, 11.286±0.20, 15.079±0.20, 15.678±0.20, 16.786±0.20, 17.288±0.20, 18.438±0.20, 19.682±0.20, 20.946±0.20, 22.188±0.20, 22.671±0.20, 23.088±0.20, 24.144±0.20, 24.744±0.20, 및 25.383±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 3'-모노포스페이트.
실시형태 67. 7.118±0.20, 10.342±0.20, 11.355±0.20, 12.161±0.20, 14.201±0.20, 17.36±0.20, 17.632±0.20, 19.196±0.20, 19.444±0.20, 20.83±0.20, 21.504±0.20, 22.491±0.20, 23.085±0.20, 24.487±0.20, 및 25.11±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 L-도파 3'4-디포스페이트 트리하이드레이트.
실시형태 68. 분말 X-선 회절에 의해 확인되는 카르비도파 4'-모노포스페이트의 결정성 다형체로서, 여기서, 상기 결정성 다형체는 하기와 같다:
7.484±0.20, 10.05±0.20, 11.971±0.20, 13.085±0.20, 14.923±0.20, 16.095±0.20, 16.85±0.20, 17.359±0.20, 17.635±0.20, 19.269±0.20, 19.544±0.20, 21.842±0.20, 22.578±0.20, 22.921±0.20, 및 23.822±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 4'-모노포스페이트 트리하이드레이트;
7.925±0.20, 10.28±0.20, 12.344±0.20, 15.002±0.20, 15.841±0.20, 16.158±0.20, 17.565±0.20, 18.506±0.20, 19.058±0.20, 19.473±0.20, 19.702±0.20, 20.188±0.20, 20.668±0.20, 22.37±0.20, 및 24.167±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 4'-모노포스페이트 디하이드레이트; 또는
9.492±0.20, 10.528±0.20, 15.356±0.20, 15.907±0.20, 16.165±0.20, 17.933±0.20, 18.737±0.20, 19.429±0.20, 21.176±0.20, 및 22.626±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 4'-모노포스페이트 탈수물.
실시형태 69. 분말 X-선 회절에 의해 확인되는 카르비도파 3'-모노포스페이트의 결정성 다형체로서, 여기서, 상기 결정성 다형체는 하기와 같다:
9.171±0.20, 13.539±0.20, 14.23±0.20, 15.589±0.20, 15.979±0.20, 18.394±0.20, 18.832±0.20, 19.315±0.20, 22.143±0.20, 및 22.81±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 3'-모노포스페이트(i); 또는
4.433±0.20, 8.917±0.20, 9.654±0.20, 13.192±0.20, 15.288±0.20, 15.747±0.20, 17.886±0.20, 19.291±0.20, 20.554±0.20, 및 21.797의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 3'-모노포스페이트(ii).
실시형태 70. 5.852±0.20, 6.861±0.20, 7.338±0.20, 11.159±0.20, 11.729±0.20, 12.953±0.20, 13.714±0.20, 14.381±0.20, 14.686±0.20, 15.479±0.20, 16.676±0.20, 17.179±0.20, 17.592±0.20, 18.861±0.20 및 20.305±0.20의 2쎄타 값에서 분말 X-선 회절 패턴에서의 적어도 하나의 고유 피크를 나타내는 결정성 카르비도파 3'4-디포스페이트 나트륨 염.
상기 상세한 설명 및 동반된 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안되고, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물에 의해서 정의된다는 것을 이해하여야 한다.
개시된 실시형태에 대한 다양한 변화 및 개질은 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 조성물, 제형화, 또는 사용 방법에 관련된 것을 제한 없이 포함하는 이러한 변화 및 개질은 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (70)

  1. 화학식 I의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 화학식 II의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 파킨슨병을 갖는 대상자에서 파킨슨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Figure 112022127486927-pct00160

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
    화학식 II
    Figure 112022127486927-pct00161

    상기 화학식 II에서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물이 화학식 I-a, 화학식 I-b, 화학식 I-c, 화학식 I-d, 화학식 I-e 또는 화학식 I-f인, 약제학적 조성물:
    화학식 I-a
    Figure 112020096808580-pct00162

    화학식 I-b
    Figure 112020096808580-pct00163

    화학식 I-c
    Figure 112020096808580-pct00164

    화학식 I-d
    Figure 112020096808580-pct00165

    화학식 I-e
    Figure 112020096808580-pct00166

    화학식 I-f
    Figure 112020096808580-pct00167
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물이 화학식 I-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 약제학적 조성물:
    화학식 I-b
    Figure 112020096808580-pct00240
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2 화합물이 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d 또는 화학식 II-e인, 약제학적 조성물:
    화학식 II-a
    Figure 112020096808580-pct00168

    화학식 II-b
    Figure 112020096808580-pct00169

    화학식 II-c
    Figure 112020096808580-pct00170

    화학식 II-d
    Figure 112020096808580-pct00171

    화학식 II-e
    Figure 112020096808580-pct00172
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 화합물이 화학식 II-b의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 약제학적 조성물:
    화학식 II-b
    Figure 112020096808580-pct00241
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 5 내지 8의 pH의 수성 용액에서 적어도 200mg/ml의 용해도를 갖고, 상기 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 5 내지 8의 pH의 수성 용액에서 적어도 400mg/ml의 용해도를 갖는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 6.4 내지 8의 pH의 수성 용액에서 적어도 200mg/ml의 용해도를 갖고, 상기 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 6.4 내지 8의 pH의 수성 용액에서 적어도 400mg/ml의 용해도를 갖는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 물을 추가로 포함하고, 위내, 장, 십이지장내, 공장내, 비강내, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 피하 투여에 적합한 수성 조성물인, 약제학적 조성물.
  11. 화학식 I-b의 구조에 상응하는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 화학식 II-b의 구조에 상응하는 제2 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 파킨슨병을 갖는 대상자에서 파킨슨병의 치료를 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I-b
    Figure 112022127486927-pct00181

    화학식 II-b
    Figure 112022127486927-pct00182
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 적어도 12시간의 기간에 걸쳐서 상기 제1 화합물 및 상기 제2 화합물의 연속적 투여를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 또 다른 항-파킨슨 제제를 상기 대상자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 화학식 I의 구조에 상응하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112022127486927-pct00197

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -P(O)(OH)2, 및 -R5-O-P(O)(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5는 C1-C4-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -P(O)(OH)2 또는 -R5-O-P(O)(OH)2이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-b의 구조에 상응하는, 화합물 또는 이의 염:
    화학식 I-b
    Figure 112022127486927-pct00199

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