DD230865B1

DD230865B1 - Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DD230865B1
Application number: DD82242333A
Authority: DD
Inventors: Ernst Schmitz; Siegfried Andreae; Siegfried Schramm; Frank-Michael Albert; Dieter Lohmann
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1982-08-09
Filing date: 1982-08-09
Publication date: 1987-05-20
Also published as: YU217982A; YU43527B; HU188807B; JPS6011448A; DD230865A1

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

, Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivaten.

Hydrazinocarbonsäuren und deren Derivate sind als Zwischenprodukte, z. B. für die Synthese von Peptidanalogen, bzw. als biologisch aktive Verbindungen von Interesse (W. Knobloch u.a., J. prakt. Chem.,36 [1967], 29).

Zum Beispiel ist L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure ein wirksamer L-DOPA-Decarboxylaseinhibitor, der nicht die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist in der DD-PS 240818 bereits vorgeschlagen worden, optisch aktive Hydrazinocarbonsäuren der allgemeinen Formel I, in

R¹ bis R⁴ = H, Alkyl (C₁ bis C₈, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert), Aryl oder Aralkyl (wie z. B.

Phenyl, Benzyl, auch substituiert,ζ. B. durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Alkoxyalkylidenoxy- und

Alkylidendioxygruppen, vorzugsweise in 4- oder 3,4-Stellung), η =0 (α-Hydrazinocarbonsäurederivate), 1 bis 6,

R⁵ = COOR⁶, CN, CONH₂,

R^e = H, Alkyl (C₁ bis C₁₈, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert), Aryl oder Aralkyl

(gegebenenfalls substituiert),

bedeuten, durch N-Aminierung von Aminosäurederivaten der allemeinen Formel II, in der R⁷ bis R¹⁰ bzw. R¹¹ die für R¹ bis R⁴ bzw.

R⁵ angegebene Bedeutung haben (R" Φ COOH), mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formel III, in der R¹² und R¹³ = H, Alkyl (Ci bis C₁₈, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes) bedeuten, darzustellen.

Als Ausgangsprodukte dieses Verfahrens wurden bisher Aminocarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel Il mit in jedem Strukturfall derivatisierter Carboxylfunktion R¹¹ (z. B. Carbonsäureester, -amide oder -nitrile) eingesetzt.

Die Anwendung der im Aminierungsmittel unlöslichen bzw. schwerlöslichen freien Aminocarbonsäuren führte dagegen nicht zu Hydrazinocarbonsäuren, sondern unter beschleunigtem thermischem Zerfall des Oxaziridins zur Bildung stickstofffreier Verbindungen und chemisch nicht definierter, stark gefärbter Zersetzungsprodukte.

Enthielt der Substituent R⁷ außerdem phenolische Hydroxygruppen, mußten diese zur Vermeidung von Nebenreaktionen in veretherter oder veresterter Form vorliegen, um überhaupt bzw. ohne aufwendige und für eine technische Anwendung unökonomische Reinigungsschritte (chromatographische Trenn verfahren) Produkte in z.B. für pharmazeutische Anwendungen geeigneter Qualität zu erhalten.

Wenn bei der Isolierung der Zielverbindungen I auch eine Abspaltung dieser Schutzgruppen gewünscht wurde, war die mit Ausbeuteverlusten verbundene Anwendung von zum Teil drastischen Reaktionsbedingungen (z. B. konzentrierte Bromwasserstoffsäure, höhere Temperaturen) erforderlich.

Auf diese Weise war es erstmals möglich, aus der veresterten L-a-Methyl-DOPA-Vorstufe der Formel IV den schon erwähnten wirksamen Decarboxylaseinhibitor L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure mit Hilfe weniger technologischer Schritte in guter Ausbeute und Qualität herzustellen.

Weiterhin ist bekannt, daß sich o-Dihydroxybenzen-Derivate wegen der sterisch bedingten Stabilität der entstehenden cyclischen Orthoborsäureester (Fünf- und Sechsring-Strukturen) leicht mit Borsäure oder Borsäureverbindungen umsetzen lassen (Houben-Weyl, Meth. d. Org. Ch., Bd. VI/2 [1963], 205).

Die Veresterung ist auch in wäßriger Lösung mit Borsäuresalzen durchführbar (Houben-Weyl, Meth. d. Org. Ch., Bd. VI/2 [1963], 209,221 bis 225).

So lassen sich aus wäßriger Lösung mit Brenzcatechin und Borsäure in Gegenwart von Natriumionen'sogar die entsprechenden 2,2-Dihydroxy-benzo-1,3,2,-dioxa-borolate der Formel V (Monobrenzcatechinborate) isolieren (H. Schäfer, Z. anorg. Ch.

250 [1942],127).

Verbindungen dieser Art sind zum temporären Schutz orthoständiger phenolischer Hydroxygruppen geeignet und wurden deshalb zur Erhöhung der Selektivität von N-Acetylierungsreaktionen an Phenylalaninderivaten eingesetzt (DE-OS 21 53823 vom 28.10.1971).

Demgegenüber wurden zur Darstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten, insbesondere durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivaten, bisher keine Ausgangsprodukte mit durch Borsäure veresterten phenolischen Hydroxygruppen angewendet und Borsäure sowie deren Verbindungen auch nicht als Hilfsstoffe bei derartigen Reaktionen zugesetzt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch ein neuartiges Verfahren zur N-Aminierung von leicht zugänglichen, N-ungeschützten 3,4-dihydroxybenzylsubstituierten Aminosäuren bzw. Aminosäureestern in rationeller Arbeitsweise Hydrazinocarbonsäuren bzw. deren Ester herzustellen, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Asymmetriezentrum erhalten bleibt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein allgemein anwendbares, technisch einfaches und sicheres Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäuren zu entwickeln, das durch entsprechende Wahl der Reaktionsbedingungen die Nachteile des bisher bekannten Verfahrens nicht aufweist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel Vl, in der

R¹ = 3,4-Dihydroxybenzyl,

R² bis R⁴ = H, Alkyl (C₁ bis C₁₈, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert),

η = O(a-Hydrazinocarbonsäurederivate), 1 bis 6,

R⁵ =COOR⁶,

R⁶ = H, Alkyl (C₁ bis C₁₈, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert),

bedeuten, gefunden, indem man ein Aminosäurer'erivat der allgemeinen Formel VII, in der R⁷ bis R¹⁰ bzw. R¹¹ die für R¹ bis R⁴ bzw. R⁵ angegebene Bedeutung haben, aber nicht mit diesen identisch sein müssen, und R¹¹ ein Carboxylrest, bei dem der Wasserstoff durch ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom ersetzt ist, bedeuten können, mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formel VIII, in der R¹² und R¹³ = H, Alkyl mit C₁ bis C₁₈, die verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert sind oder Gliedereines gemeinsamen Ringes darstellen, bedeuten, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von -20 bis +200°C und anschließender Zugabe von wäßriger Mineralsäure umsetzt, wobei durch Entfernung des Wassers und überschüssiger Mineralsäure und/oder durch Einstellen eines bestimmten pH-Bereiches, gegebenenfalls in einem weiteren Lösungsmittel, die Zielprodukte Vl in Substanz, meist in kristalliner Form, isoliert werden, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart von Orthoborsäure oder einer Borsäureverbindung, wie z. B. Natriumtetraborat oder einem Orthoborsäurealkylester, gegebenenfalls

unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators, durchgeführt wird. ;?'

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird also die Reaktion des Aminosäurederivates der allgemeinen Formel VII mit dem Oxaziridin VIII in einem Zweiphasenlösungsmittel (z. B. Toluen und Wasser) in Anwesenheit einer zur temporären Komplexierung der phenolischen Hydroxygruppen geeigneten Borsäureverbindung und gegebenenfalls, insbesondere wenn R¹¹ ein Carboxylatanion bedeutet, unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators (wie z. B. quartemäre Ammoniumsalze) durchgeführt.

Die bei dieser Verfahrensweise nur intermediär gebildeten wasserlöslichen komplexen Borsäureester der Verbindungen VII bzw. Vl sind in schwach saurem Medium (pH 1 bis 4) nicht mehr beständig und werden, soweit sie nicht bereits während der Bildung des primären Reaktionsproduktes aus Aminocarbonsäurederivat und Oxaziridin (Phasenübergang) zerfallen, bei der erfindungsgemäßen extraktiven Isolierung der Zielverbindungen Vl aus der Reaktionsmischung mit verdünnten wäßrigen Mineralsäuren bei Raumtemperatur hydrolytisch gespalten.

Die bei der Herstellung von o-dihydroxybenzylsubstituierten Verbindungen nach dem bisherigen Verfahren notwendige Abspaltung teilweise sehr resistenter Schutzgruppen in einem zu Ausbeuteminderungen bis zu 20% führendem Verfahrensschritt (z. B. Etherspaltung mit siedender 48%iger Bromwasserstoffsäure) konnte damit umgangen werden.

Aus der wäßrigen Phase der Reaktionsmischung können die als Hilfsstoff verwendete Borsäure sowie eine kleine Menge unumgesetzten Ausgangsproduktes durch geeignete Maßnahmen nahezu quantitativ zurückgewonnen und wieder im Verfahren eingesetzt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zielprodukte werden, ohne daß bei ihrer Isolierung besondere Reinigungsschritte erforderlich sind, überraschenderweise frei von störenden Nebenprodukten, gefärbten Beimengungen und unumgesetzten Ausgangsverbindungen erhalten.

Dabei kann auf die bei herkömmlichen Verfahren mit o-dihydroxybenzylgruppenhaltigen Verbindungen üblichen Schutzmaßnahmen vor Nebenreaktionen, wie Sauerstoffausschluß, Zusatz von Antioxidantien, Ausschluß von Schwermetallionen usw. verzichtet werden.

Dadurch wurde es möglich, auch die technisch verfügbare, optisch aktive Aminosäure L-2-Methyl-DOPA bzw. ihre niederen Alkylester oder ihre Alkali- bzw. Erdalkalisalze zum schon erwähnten Decarboxylaseinhibitor L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyDpropionsäure mit Hilfe weniger technologischer Schritte in guter Ausbeute und Qualität umzusetzen.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure

10g (44mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester werden unter schwacher Erwärmung zu einer Suspension von 18g Natriumtetraborat · Dekahydrat (Borax) in 55ml dest. Wasser gegeben und bis zur Auflösuncj-des Aminosäureesters gerührt.

Diese Mischung wird mit einertoluenischen Lösung von 8OmM 3,3-Pentamethylenoxaziridin 1 Stunde bei 7O⁰C und 2 Stunden bei 85⁰C intensiv gerührt und nach Abkühlung die Phasentrennung vorgenommen.

Die organische Phase wird mit 100ml 6N HCI extrahiert und die vereinigten Auszüge 2 Stunden auf 95⁰C erwärmt.

Der durch Eindampfen unter vermindertem Druck gewonnene Rückstand wird mit 95% Ethanol aufgenommen und aus dieser Lösung das Zielprodukt mit Diethylamin durch Einstellen des pH-Wertes von 6 bis 6,5 in Form des kristallinen Monohydrates abgeschieden.

Ausbeute: 5,2g (48%) bzw. 78,2% ber. auf umgesetztes Ausgangsprodukt.

Schmp. 192 bis 194°C (Zers.)

Umkristallisation des Rohproduktes aus Wasser, das eine kleine Menge Natriumbisulfit enthält, ergibt eine reinere Fraktion vom Schmp. 203 bis 205°C (Zers.).

Beispiel 2

L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure

10g (42 mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure · 1,5H₂O werden zu einer Suspension von 17g Natriumtetraborat · Dekahydrat in 50 ml dest. Wasser gegeben und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 30 Minuten auf ca.

40°C erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht.

Nach Zugabe von 10ml 4n Natriumhydroxidlosung und 0,2g Triethylbenzylammoniumchlorid (TEBA) wird die Mischung mit einertoluenischen Lösung von 84mM 3,3-Pentamethylenoxaziridin 1 Stunde bei 70⁰C und 3 Stunden bei 85⁰C intensiv gerührt.

Nach Abkühlung wird die Phasentrennung vorgenommen und die organische Phase mit 30ml 6N Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird zu der alkalischen wäßrigen Phase des Reaktionsgemisches gegeben und gemeinsam unter vermindertem Druck eingeengt und nach Abfiltrieren der ausgeschiedenen Borsäure zurTrockne eingedampft.

Der Rückstand wird in der Kälte mit 80 ml absolutem Ethanol digeriert und aus dieser alkoholischen Lösung nach Zugabe von 0,5 ml dest. Wasser das Zielprodukt mit Diethylamin durch Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 in Form des kristallinen Monohydrates abgeschieden.

Ausbeute: 6,1 g (59%), Schmp. 192 bis 194⁰C (Zers.).

Beispiel 3

L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl !-propionsäure

10g (44mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester werden zu einer Lösung von 2,9g Orthoborsäure in 90ml destilliertem Wasser gegeben und unter schwacher Erwärmung bis zur Auflösung des Aminosäurederivates gerührt.

Anschließend gibt man eine toluenische Lösung von 55mM 3,3-Pentamethylenoxaziridin zu und rührt das Gemisch 4 Stunden intensiv bei 80 bis 85⁰C.

Nach Abkühlung wird die Phasentrennung vorgenommen und die organische Phase mit 100ml 6N HCI extrahiert.

Die vereinigten salzsauren Auszüge werden 2 Stunden auf 95⁰C erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so gewonnene Rückstand wird mit 95%igem Ethanol aufgenommen und aus dieser Lösung das Zwlprodukt mit Diethylamin durch Einstellen des pH-Wertes auf 6,4 in Form des kristallinen Monohydrates abgeschieden.

Ausbeute: 6,7g (62%), Schmp. 192-194⁰C (Zers.).

Beispiel 4

L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester

10g (44mM) L-2-Amino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäuremethylester werden zu einer Losung von 2,9g Orthoborsäure in 90ml Wasser gegeben und unter schwacher Erwärmung bis zur Auflosung des Aminosäurederivates gerührt. Abschließend gibt man eine toluenische Lösung von 5OmM 3,3-Pentamethylenoxaziridin zu und rührt das Gemisch 4 Stunden intensiv bei 85°C.

Nach Abkühlung auf 65 bis 70⁰C nimmt man die Phasentrennung vor und extrahiert die organische Phase mit 25ml 2 N Chlorwasserstoff saure.

Aus dem salzsauren Extrakt wird das Zielprodukt durch Zugabe von 6 N Natriumhydroxidlösung bis zum pH-Wert 8,0 und Sattigen der Lösung mit Natriumchlorid in kristalliner Form abgeschieden

Ausbeute: 7,0g (66,2%), Schmp. 156-158°C /a/l^s = +5,6° (c = 2, Methanol)

R²

С - (CR³R⁴), I ³

NH -

-В? (D

-С - (CR⁹R¹⁰)_n - R¹¹(И)

,12

NH

,13

(III)

MeO -L - MeO -

соомѳ

(IV)

о он

O^ ^OHNa

(V)

R²

R¹ - С - (CR³R⁴) I NH -

-В? (VI)

В? - σ - (CR⁹E¹⁰)_д - R¹¹

,12

,13 (VII) (VIII)

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren гиг Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel Vl, in der R¹ =3,4-Dihydroxybenzyl,

R² bis R⁴ = H, Alkyl mit C₁ bis C₁₈, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert,

η =Ofüra-Hydrazinocarbonsäurederivate, 1 bis6,

R⁵ = COOR⁶,

R⁶ = H, Alkyl mit C₁ bis Ci₃, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert,

bedeuten, durch N-Aminierung von Aminocarbonsäurederivaten der aI!gemeinen Formel VII, in der R⁷ bis R¹⁰ bzw. R¹¹ die für R¹ bis R⁴ bzw. R⁵ angegebene Bedeutung haben, aber nicht mit diesen identisch sein müssen, und R¹¹ ein Carboxylrest, bei dem der Wasserstoff durch ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom ersetzt ist, bedeuten können, mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formel VIII, in der R¹² und R¹³ = H, Alkyl mit C₁ bis C₁₈, die verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert sind oder Glieder eines gemeinsamen Ringes darstellen, bedeuten, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von -20 bis +20O⁰C und anschließender Zugabe von wäßriger Mineralsäure, wobei durch Entfernung des Wassers und überschüssiger Mineralsäure und/oder durch Einstellen eines bestimmten pH-Bereiches, gegebenenfalls in einem weiteren Lösungsmittel, die Zielprodukte V) in Substanz isoliert werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart von Orthoborsäure oder einer Borsäureverbindung, wie z. B. Natriumtetraborat oder einem Orthoborsäurealkylester, gegebenenfalls unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators, durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phasentransferkatalysator ein quarternäres Ammoniumsalz verwendet wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxaziridin 3,3-Pentamethylenoxaziridin VIII in der Bedeutung R¹² und R¹³ = -(CH₂Is- eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis3, dadurch gekennzeichnet, daß 0,8 bis 2,0mol, vorzugsweise 1,1 bis1,4mol 3,3-Pentamethylenoxaziridin pro mol Aminosäurederivat VII eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel für das Erwärmen von VII und VIII Toluen oder ein Gemisch aus Wasser und Toluen verwendet wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß VII und VIII bis zu 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden, unter Rückfluß oder teilweisem Abdestillieren des Lösungsmittels erwärmt werden.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen Vl in salzartiger, gelöster Form durch ein Extraktionsverfahren gewonnen werden, wobei als Extraktionsmittel vorzugsweise wäßrige Halogenwasserstoffsäuren eingesetzt werden.
8. .Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrig-mineralsauren Extrakte vor der Isolation der Verbindungen Vl bei einem Druck bis 20at, vorzugsweise bei Normaldruck, gegebenenfalls unter einem Schutzgas, einer Temperatur bis zu 16O⁰C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 120⁰C, ausgesetzt werden.